JP2004352666A - 安定な点眼剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合する点眼剤に防腐剤としてパラベン類（特に、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はパラオキシ安息香酸ブチルから選ばれた１種又は２種以上）を配合することにより、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
【効果】本発明により、クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合し、安全かつ長期間安定である点眼剤を提供することが可能となった。
【効果】本発明により、クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合し、安全かつ長期間安定である点眼剤を提供することが可能となった。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを配合する点眼剤に関し、詳しくは防腐剤としてパラベン類を配合することにより、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロモグリク酸ナトリウムは、抗原抗体反応に伴う肥満細胞からのヒスタミンやＳＲＳ−Ａ等の化学伝達物質の遊離を抑制することから、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼疾患の治療剤として有用であることが知られており、点鼻剤、点眼剤等の外用液剤に用いられている。一方、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、体組織を強固にすると同時に組織における個々の細胞の新陳代謝を促進する酸性ムコ多糖類であり、組織修復作用、角膜保護作用、粘稠作用を有することから多くの点眼剤に使用されている成分である。これら抗アレルギー作用と角膜保護作用を併せ持ち、抗アレルギー剤の治療効果を高めた点眼剤、すなわち、クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤は予てから望まれていたが、種々の問題があるため開発は困難であった。
【０００３】
点眼剤に使用される防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムに代表される第４級アンモニウム塩類が第一選択とされているが、これらをクロモグリク酸ナトリウムやコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する点眼液に使用した場合、反応を起こし、著しい白濁及び沈殿を生じるという問題が発生する。この反応を抑制する手段としては、特定の非イオン界面活性剤を特定量添加する方法（特開昭６３−２５５２２１号公報）、非イオン性界面活性剤とグリチルリチン酸塩を配合する方法（特開２０００−３１９１８０号）等が知られているが、非イオン性界面活性剤は長期間の保存により劣化し、可溶化能の低下を起こすことから、前述の白濁・沈澱を長期間にわたって防止するためには、非イオン性界面活性剤の相当量を配合する必要がある。しかしながら、非イオン界面活性剤は連用すると溶血作用、粘膜刺激作用等の副作用があることが知られており、眼科領域においては、角膜障害の原因となることが示唆（日本コンタクトレンズ学会誌３８ （２） ８２−８５ １９９６）されているため、点眼剤への使用は極力少量に抑えるか、配合しないことが望ましい。他方、塩化ベンザルコニウムにおいても、角膜上皮に対し障害を引き起こすことが報告（日本眼科紀要４２ （５） ７８０−７８３ １９９１）されており、アレルギー症状を惹起し、正常状態と異なる眼部に対する安全性が懸念される。
クロモグリク酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤の防腐剤として、ソルビン酸やクロロブタノールを使用する場合、防腐剤としての効力が不充分であったり、液中で分解し易いため経時的に点眼剤のｐＨを変動させてしまう等、上記問題を解決する点眼剤として満足のいくものではなかった。
一方、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はパラオキシ安息香酸ブチル等のパラベン類は毒性の少ない防腐剤であり（点眼剤（本瀬賢治著）南山堂 ７７ １９８４）、安全性が高いため食品、化粧品等幅広い分野で汎用されているものである。
しかしながら、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパラベン類を同時に配合した点眼剤はこれまでに開発されていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤において、安全かつ長期間安定である点眼剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意研究した結果、パラベン類の配合が第４級アンモニウム塩類や非イオン性界面活性剤の使用による安定性及び安全面の問題等を解決するに最適な防腐剤であることを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、クロモグリク酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸ナトリウム及びパラベン類を含有する点眼剤で、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
【０００６】
本発明に使用されるクロモグリク酸ナトリウムの配合量は、通常０．４〜５．０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは１．０〜２．０％（ｗ／ｖ）である。
【０００７】
本発明に使用されるコンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量は、通常０．０５〜２．０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）である。
【０００８】
本発明で用いられるパラベン類としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はパラオキシ安息香酸ブチルが好ましく、これらの１種又は２種以上を混合したものも使用することができる。また、本発明におけるパラベン類の配合量としては通常０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、特に好ましくは０．０１〜０．０３％（ｗ／ｖ）である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の点眼剤は、通例、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えばコンドロイチン硫酸ナトリウム及びパラベン類を精製水に溶解し、次いでクロモグリク酸ナトリウムを添加溶解し、必要に応じて他の薬剤の添加、ｐＨの調整、メンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を行うことによって得られる。また、ｐＨの調整に関しては、本発明を達成し得る範囲に調整すればよく、特にｐＨ値が４．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、また長期保存によっても白濁や沈殿は起こらず安定である。
【００１０】
本発明の点眼剤には、必要に応じてエタノール、プロピレングリコール等のアルコール類、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム等の緩衝剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎成分、グルタミン酸、タウリン、アスパラギン酸マグネシウム等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン類、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等の充血除去成分、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、硫酸亜鉛等の収斂成分、さらにはメントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤も添加することができる。
【００１１】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比較例にはパラベン類の代わりに第４級アンモニウム塩類、非イオン性界面活性剤を添加した点眼剤を用いた。
【００１２】
実施例１
ホウ酸１．２ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１３】
実施例２
ホウ酸０．８ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１４】
実施例３
ホウ酸１．０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１５】
実施例４
Ｌ−グルタミン酸０．２５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、アラントイン０．２ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１６】
実施例５
リン酸二水素ナトリウム０．１６ｇ、リン酸二ナトリウム０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及び塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１７】
実施例６
ホウ酸１．０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム０．２５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１８】
実施例７
ホウ酸０．８ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを溶解した。これに、９５％エタノール０．５ｍＬにＬ−メントール０．００５ｇ、ｄ−カンフル０．０１ｇ及びｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加した。さらに、滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１９】
比較例１
ホウ酸１．２ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解し、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２０】
比較例２
ホウ酸０．８ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを溶解し、塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２１】
比較例３
ホウ酸１．０ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解し、ポリソルベート８０ ０．０１ｇ及び塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２２】
比較例４
Ｌ−グルタミン酸０．２５ｇ、アラントイン０．２ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解し、ポリソルベート８００．０２ｇ及び塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２３】
比較例５
リン酸二水素ナトリウム０．１６ｇ、リン酸二ナトリウム０．０５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及び塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを溶解し、グルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２４】
比較例６
ホウ酸１．０ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム０．２５ｇを溶解し、ポリソルベート８０ ０．０２ｇ及び塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２５】
比較例７
ホウ酸０．８ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０６ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを溶解し、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．２ｍＬを加えて混和した。これに、９５％エタノール０．５ｍＬにＬ−メントール０．００５ｇ、ｄ−カンフル０．０１ｇ及びｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加した。さらに、滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２６】
試験例
上記の方法で製造した実施例及び比較例の各点眼剤の製造直後、５０℃の苛酷条件下で８週間保存後及び４０℃相対湿度７５％条件下で６箇月間保存後の沈殿又は懸濁の発生を蛍光灯下、肉眼で観察した。結果を表１及び表２に示した。なお、沈殿又は懸濁の判定基準は、沈殿及び懸濁が全く認められないものを−、若干の懸濁が認められるものを＋、明確な沈殿及び懸濁が認められるものを＋＋とした。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
表１及び表２より明らかなように、実施例の点眼剤は、比較例の点眼剤に比べて外観の変化が見られず、非常に安定であることが確認された。
【００３０】
【発明の効果】
本発明は、従来困難であったクロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤において、防腐剤としてパラベン類を配合することにより、安全かつ長期間安定となり、アレルギー性眼疾患の患者に極めて有用な点眼剤の提供を可能にした。
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを配合する点眼剤に関し、詳しくは防腐剤としてパラベン類を配合することにより、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロモグリク酸ナトリウムは、抗原抗体反応に伴う肥満細胞からのヒスタミンやＳＲＳ−Ａ等の化学伝達物質の遊離を抑制することから、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼疾患の治療剤として有用であることが知られており、点鼻剤、点眼剤等の外用液剤に用いられている。一方、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、体組織を強固にすると同時に組織における個々の細胞の新陳代謝を促進する酸性ムコ多糖類であり、組織修復作用、角膜保護作用、粘稠作用を有することから多くの点眼剤に使用されている成分である。これら抗アレルギー作用と角膜保護作用を併せ持ち、抗アレルギー剤の治療効果を高めた点眼剤、すなわち、クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤は予てから望まれていたが、種々の問題があるため開発は困難であった。
【０００３】
点眼剤に使用される防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムに代表される第４級アンモニウム塩類が第一選択とされているが、これらをクロモグリク酸ナトリウムやコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する点眼液に使用した場合、反応を起こし、著しい白濁及び沈殿を生じるという問題が発生する。この反応を抑制する手段としては、特定の非イオン界面活性剤を特定量添加する方法（特開昭６３−２５５２２１号公報）、非イオン性界面活性剤とグリチルリチン酸塩を配合する方法（特開２０００−３１９１８０号）等が知られているが、非イオン性界面活性剤は長期間の保存により劣化し、可溶化能の低下を起こすことから、前述の白濁・沈澱を長期間にわたって防止するためには、非イオン性界面活性剤の相当量を配合する必要がある。しかしながら、非イオン界面活性剤は連用すると溶血作用、粘膜刺激作用等の副作用があることが知られており、眼科領域においては、角膜障害の原因となることが示唆（日本コンタクトレンズ学会誌３８ （２） ８２−８５ １９９６）されているため、点眼剤への使用は極力少量に抑えるか、配合しないことが望ましい。他方、塩化ベンザルコニウムにおいても、角膜上皮に対し障害を引き起こすことが報告（日本眼科紀要４２ （５） ７８０−７８３ １９９１）されており、アレルギー症状を惹起し、正常状態と異なる眼部に対する安全性が懸念される。
クロモグリク酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤の防腐剤として、ソルビン酸やクロロブタノールを使用する場合、防腐剤としての効力が不充分であったり、液中で分解し易いため経時的に点眼剤のｐＨを変動させてしまう等、上記問題を解決する点眼剤として満足のいくものではなかった。
一方、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はパラオキシ安息香酸ブチル等のパラベン類は毒性の少ない防腐剤であり（点眼剤（本瀬賢治著）南山堂 ７７ １９８４）、安全性が高いため食品、化粧品等幅広い分野で汎用されているものである。
しかしながら、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパラベン類を同時に配合した点眼剤はこれまでに開発されていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
クロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤において、安全かつ長期間安定である点眼剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意研究した結果、パラベン類の配合が第４級アンモニウム塩類や非イオン性界面活性剤の使用による安定性及び安全面の問題等を解決するに最適な防腐剤であることを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、クロモグリク酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸ナトリウム及びパラベン類を含有する点眼剤で、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
【０００６】
本発明に使用されるクロモグリク酸ナトリウムの配合量は、通常０．４〜５．０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは１．０〜２．０％（ｗ／ｖ）である。
【０００７】
本発明に使用されるコンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量は、通常０．０５〜２．０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）である。
【０００８】
本発明で用いられるパラベン類としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はパラオキシ安息香酸ブチルが好ましく、これらの１種又は２種以上を混合したものも使用することができる。また、本発明におけるパラベン類の配合量としては通常０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、特に好ましくは０．０１〜０．０３％（ｗ／ｖ）である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の点眼剤は、通例、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えばコンドロイチン硫酸ナトリウム及びパラベン類を精製水に溶解し、次いでクロモグリク酸ナトリウムを添加溶解し、必要に応じて他の薬剤の添加、ｐＨの調整、メンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を行うことによって得られる。また、ｐＨの調整に関しては、本発明を達成し得る範囲に調整すればよく、特にｐＨ値が４．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、また長期保存によっても白濁や沈殿は起こらず安定である。
【００１０】
本発明の点眼剤には、必要に応じてエタノール、プロピレングリコール等のアルコール類、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム等の緩衝剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎成分、グルタミン酸、タウリン、アスパラギン酸マグネシウム等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン類、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等の充血除去成分、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、硫酸亜鉛等の収斂成分、さらにはメントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤も添加することができる。
【００１１】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比較例にはパラベン類の代わりに第４級アンモニウム塩類、非イオン性界面活性剤を添加した点眼剤を用いた。
【００１２】
実施例１
ホウ酸１．２ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１３】
実施例２
ホウ酸０．８ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１４】
実施例３
ホウ酸１．０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１５】
実施例４
Ｌ−グルタミン酸０．２５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、アラントイン０．２ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１６】
実施例５
リン酸二水素ナトリウム０．１６ｇ、リン酸二ナトリウム０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及び塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１７】
実施例６
ホウ酸１．０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム０．２５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１８】
実施例７
ホウ酸０．８ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを溶解した。これに、９５％エタノール０．５ｍＬにＬ−メントール０．００５ｇ、ｄ−カンフル０．０１ｇ及びｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加した。さらに、滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００１９】
比較例１
ホウ酸１．２ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解し、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２０】
比較例２
ホウ酸０．８ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを溶解し、塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２１】
比較例３
ホウ酸１．０ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解し、ポリソルベート８０ ０．０１ｇ及び塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２２】
比較例４
Ｌ−グルタミン酸０．２５ｇ、アラントイン０．２ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解し、ポリソルベート８００．０２ｇ及び塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２３】
比較例５
リン酸二水素ナトリウム０．１６ｇ、リン酸二ナトリウム０．０５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及び塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを溶解し、グルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２４】
比較例６
ホウ酸１．０ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム０．２５ｇを溶解し、ポリソルベート８０ ０．０２ｇ及び塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２５】
比較例７
ホウ酸０．８ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０６ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを溶解し、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．２ｍＬを加えて混和した。これに、９５％エタノール０．５ｍＬにＬ−メントール０．００５ｇ、ｄ−カンフル０．０１ｇ及びｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加した。さらに、滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓し、点眼剤とした。
【００２６】
試験例
上記の方法で製造した実施例及び比較例の各点眼剤の製造直後、５０℃の苛酷条件下で８週間保存後及び４０℃相対湿度７５％条件下で６箇月間保存後の沈殿又は懸濁の発生を蛍光灯下、肉眼で観察した。結果を表１及び表２に示した。なお、沈殿又は懸濁の判定基準は、沈殿及び懸濁が全く認められないものを−、若干の懸濁が認められるものを＋、明確な沈殿及び懸濁が認められるものを＋＋とした。
【００２７】
【表１】
【表２】
表１及び表２より明らかなように、実施例の点眼剤は、比較例の点眼剤に比べて外観の変化が見られず、非常に安定であることが確認された。
【００３０】
【発明の効果】
本発明は、従来困難であったクロモグリク酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤において、防腐剤としてパラベン類を配合することにより、安全かつ長期間安定となり、アレルギー性眼疾患の患者に極めて有用な点眼剤の提供を可能にした。
Claims (5)
- クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパラベン類を配合した点眼剤。
- パラベン類がパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はパラオキシ安息香酸ブチルから選ばれた１種又は２種以上である請求項１記載の点眼剤。
- クロモグリク酸ナトリウムの配合量が０．４〜５．０％（ｗ／ｖ）である請求項１又は２記載の点眼剤。
- コンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量が０．０５〜２．０％（ｗ／ｖ）である請求項１又は２記載の点眼剤。
- パラベン類の配合量が０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項１又は２記載の点眼剤。
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005187407A (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Lion Corp | アレルギー眼疾患用眼科組成物 |
| JP2005289900A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | クロモグリク酸ナトリウムを含有する液状外用剤 |
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