JP5500162B2 - 点眼剤 - Google Patents

Description

本発明は、プラノプロフェンおよびカチオン性薬物を配合した点眼剤およびその製造方法に関する。

プラノプロフェン（化学名：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸）は、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制し、かゆみ、充血などの症状を緩和し、外眼部および前眼部の炎症性疾患(眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症)の治療のため、点眼剤として臨床的に広く用いられている。プラノプロフェンは、分子内にカルボキシル基を持つアリールカルボン酸であり、カルボキシル基の解離の程度により、水への溶解性が大幅に変化する。そのためプラノプロフェンはカルボキシル基が解離しやすいｐＨが７．１以上では、水への溶解性が非常に高いが、酸性領域においては水に溶解しないことが報告されている。（非特許文献１）。そのため、プラノプロフェンを点眼剤として提供する場合、通常はｐＨ７〜８の範囲で点眼剤として使用されている。

一般的に点眼剤のｐＨは、その使用感の点から弱酸性が好まれる。しかしながらプラノプロフェンを配合した弱酸性の点眼剤は報告されていない。

ここで、点眼剤は無菌製剤であり、従来から２次汚染防止のため防腐剤を使用して防腐性を確保してきた。しかし、防腐剤として汎用される塩化ベンザルコニウムは、結膜充血、流涙、異物感などが生じる場合がある。そこで、生体への影響が緩和で、十分な防腐効果を示す成分としてクロロブタノールが注目されている。しかし、クロロブタノールは、プラノプロフェンの溶解するｐＨ７〜８では不安定であり、速やかに分解してしまうことから防腐効果を発揮できないことが知られている。

従来、プラノプロフェンとカチオン性薬物を配合した液剤はいくつか報告がある（特許文献１、２）が、プラノプロフェンを配合した弱酸性の点眼剤は報告されていない。

国際特許公開ＷＯ０１／０８７３０４号 特開２００２−１９３８０５

医薬品研究、７巻２号、２００〜２１０頁、１９７６年

本発明の目的は、弱酸性下でプラノプロフェンを配合しても、析出や白濁が生じず、経時的に安定な点眼剤を提供することにある。

また、本発明の目的はプラノプロフェン配合点眼剤において、クロロブタノールを配合しても十分な防腐効果を得られる点眼剤を提供することにある。

本発明者らは、課題を解決するために検討した結果、ｐＨ６．８以上でプラノプロフェンを溶解し、その溶液にカチオン性薬物を溶解させた後、ｐＨを５以上６．５以下に調整すると、驚くべきことに、通常はプラノプロフェンが析出や溶液が白濁してしまうｐＨ６．５以下であってもプラノプロフェンが溶解しており、クロロブタノールの安定性も経時的に保持された点眼剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
１．プラノプロフェンおよびカチオン性薬物を配合し、ｐＨが５〜６．５の点眼剤。
２．カチオン性薬物が、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリンおよび塩酸エピネフリンから選ばれる１種または２種以上である１記載の点眼剤。
３．カチオン性薬物がマレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸テトラヒドロゾリンから選ばれる１種または２種である１記載の点眼剤。
４．さらにクロロブタノールを配合したことを特徴とする１または２に記載の点眼剤。
５．プラノプロフェン１質量部に対して、カチオン性薬物が0.01〜10質量部である１〜４のいずれかに記載の点眼剤。
６．下記の工程
（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．８以上に調整して水に溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
（ｂ）カチオン性薬物またはその水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた水溶液をｐＨ調整剤でｐＨ５〜６．５に調整する工程、
により製造されたことを特徴とする、１記載の点眼剤。
７．下記の工程
（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．８以上に調整して水に溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
（ｂ）カチオン性薬物またはその水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた水溶液をｐＨ調整剤でｐＨ５〜６．５に調整する工程、
からなる、１記載の点眼剤の製造方法。である。

本発明により、弱酸性下においてもプラノプロフェンが澄明に溶解している点眼剤を提供することができた。

本発明で、プラノプロフェンの配合量は、製剤全体の0.005w/v%〜2.0w/v%が好ましく、0.05w/v%〜0.1w/v%がさらに好ましい。配合量が少ないと薬効が不十分になり、配合量が多すぎると沈殿が発生する可能性があるからである。

本発明で、カチオン性薬物とは、通常水溶液中でカチオン（正電荷）性を示す薬物を指す。点眼剤に配合するこのような薬物としては、一部の抗ヒスタミン剤や血管収縮剤などがある。

これらの抗ヒスタミン剤や血管収縮剤などのカチオン性薬物とプラノプロフェンを配合した点眼剤は、アレルギー反応の際のかゆみ症状などを有効に抑え、さらにそれに伴う炎症や充血などを効率よく取り除くことができることが考えられる。

具体的に本発明のカチオン性薬物の好ましいものとして、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリンおよび塩酸エピネフリンから選ばれる１種または２種以上をあげることができる。

それらの中でも特にマレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸テトラヒドロゾリンから選ばれる１種または２種が好ましい。

本発明でカチオン性薬物の配合量は、プラノプロフェン１質量部に対して、0.01〜10質量部が好ましく、0.1〜5質量部がさらに好ましい。配合量が少ないと沈殿の抑制効果が不十分であるが、過剰に配合する必要も無いからである。

本発明でクロロブタノールを配合する場合の配合量は、0.05〜0.4w/v%であり、好ましくは、0.06w/v%〜0.3w/v%である。配合量が少ないと防腐効果が不十分になるが、過剰に配合する必要もないからである。

本発明の点眼剤は以下のように製造する。

はじめに、プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．８以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る。次にカチオン性薬物またはその水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合し、得られた水溶液をｐＨ調整剤でｐＨ５以上、６．５以下に調整する。必要があれば、さらにクロロブタノールを配合することにより点眼剤を製造することができる。

ここで、プラノプロフェンをｐＨ６．８以上にして溶解して、そのままｐＨを６．５以下にすると、プラノプロフェンが析出してしまうが、プラノプロフェン水溶液にカチオン性薬物を配合すると、ｐＨを下げても析出が生じない。そこで、さらにクロロブタノールを配合することにより、防腐性が十分確保された点眼剤とすることができる。

ｐＨ調整剤は、点眼剤に使用する一般的なものを使用することができ、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸とそれらの塩や塩酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。

本発明の点眼剤には、本発明の効果に影響を与えない範囲で、必要に応じて、医薬上許容される他の成分を配合することができる。そのような成分としては、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム等の抗炎症薬、塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラビン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェノール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミン類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤、メントール、カンフル、ユーカリ油等の精油、その他基剤成分として、ホウ砂、ホウ酸、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）などをあげることができる。

本発明の点眼剤は、１日１回〜数回、１回１滴から数滴投与して使用する。

以下に、実施例、参考例および試験例により、本発明を詳細に説明する。

処方 100mL中
プラノプロフェン 50mg
マレイン酸クロルフェニラミン 40mg
クロロブタノール 100mg
クエン酸 24mg
クエン酸ナトリウム 230mg
ホウ酸 500mg
希塩酸 適量
精製水 全100mL
製造方法
滅菌精製水(80mL)にクエン酸ナトリウムを溶解しｐＨが６．８以上になったことを確認し、プラノプロフェンを添加し、溶解させた。次にマレイン酸クロルフェニラミンを添加し溶解させ、クエン酸およびホウ酸を添加した。このときのｐＨは６程度であることを確認し、さらに、クロロブタノールを添加し溶解後、希塩酸を用いてｐＨ５．５に調製し、滅菌精製水を用いて全量を100mLとした。その後、ろ過滅菌を行い、点眼剤を得た。

参考例１
処方 100mL中
プラノプロフェン 50mg
マレイン酸クロルフェニラミン 40mg
クロロブタノール 100mg
クエン酸 24mg
クエン酸ナトリウム 230mg
ホウ酸 500mg
希塩酸 適量
精製水 全100mL

製造方法
滅菌精製水(80mL)に各成分を添加し撹拌した。このときのｐＨは６程度であることを確認したが、プラノプロフェンは完全には溶解せず、希塩酸によりｐＨを５．５に調製しても溶解しなかった。

試験例１
表１に示した処方の実施例２および比較例１の点眼液を実施例１と同様の製造方法を用いて調製し、２５℃１ヶ月での結晶などの沈殿生成の有無を目視観察により調べ、その有無を表１に示した。結晶などの沈殿生成が有る場合×を、無い場合○として記した。

表に示したとおり、本発明の点眼剤は２５℃１ヶ月後においてもプラノプロフェンの沈殿を生じなかった。

試験例２
表２に示した処方の実施例および比較例の点眼液を実施例１と同様の製造方法を用いて調製し、５℃１週間での結晶などの沈殿生成の有無を目視観察により調べ、その有無を表２に示した。結晶などの沈殿生成が有る場合×を、無い場合○として記した。

表に示したとおり、本発明の点眼剤は５℃１週間後においてもプラノプロフェンの沈殿を生じなかった。

本発明の点眼剤は、アレルギー症状の予防や改善のためや充血除去のための点眼剤として用いることができる。

Claims (2)

1. ａ）プラノプロフェンおよびｂ）マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、及び塩酸ナファゾリンから選ばれる１種または２種以上であるカチオン性薬物、及びｃ）クロロブタノールを配合し、ｐＨが５〜６．５の点眼剤（ただし、ソルビン酸又はその塩を含まない）。
2. プラノプロフェン１質量部に対して、カチオン性薬物が0.01〜10質量部である請求項１に記載の点眼剤。