JP2023531725A - ジクアホソルを含む点眼組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ジクアホソルを含む点眼組成物に関し、具体的には、ジクアホソル、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物に関する。

Description

本発明は、ジクアホソルを含む点眼組成物に関し、具体的には、ジクアホソル、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物に関する。
ジクアホソルは、Ｐ２Ｙ２プリン受容体作用薬であり、ドライアイの治療に用いられる。ジクアホソルを有効成分として含む点眼液としては、ジクアス（Ｄｉｑｕａｓ）（登録商標）が市販されている。前記点眼剤は、ジクアホソルナトリウムを３ｗ／ｖ％の濃度で含み１日６回投与する。ドライアイは、最低１ヶ月から最大数ヶ月もしくは生涯にわたる長期間の薬物投与が必要な慢性疾患であることを考えると、頻繁な投与は患者の服薬順応度を低下させる要因となり得る。そのため、投与回数を減らして服薬順応度を高めたジクアホソルを含む組成物を提供する必要がある。
一方、点眼剤は、デリケートな眼の粘膜に直接投与されるものであるため、眼組織への適用に適した物理化学的性質（例えば、粘度、ｐＨ、浸透圧など）を示す必要があり、特に、保管の際に性状、物理化学的性質、有効成分の含有量を保持できるなど、安定性が求められる。また、類縁物質が発生すると薬物透過量などが低くなる可能性があるため、類縁物質の発生を最小限に抑えることも求められる。
また、ジクアホソルは、親水性が強いことから、眼球での吸収率及び持続性が弱いという欠点がある。そのため、市販のジクアス製品の用法は１日６回である。この問題を解決するためには、眼球での薬効の持続時間を延ばした組成物を提供する必要がある。その方法としては、一般的に製品の粘度を上げることが考えられるが、単に粘度を上げることによる薬物送達率の向上は、灼熱感、異物感などによる患者の不快感を増加させ、かえって服薬順応度を下げる恐れがある。そのため、優れた点眼感を維持しつつもジクアホソルを遅延放出する組成物を提供する必要がある。
したがって、保管の際に性状、物理化学的性質、有効成分の含有量などを保持でき、類縁物質の発生を最小限に抑えて優れた安定性を示し、優れた点眼感を維持しつつも遅延放出の効果を有し、かつ１日の投与回数を減らすことのできる新たな点眼薬の開発が求められている。
大韓民国登録特許 第１０－１８６７７９１号
本発明は、ジクアホソル、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物を提供する。
本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含む点眼組成物を提供する。
前記点眼組成物は、保管の際に性状、物理化学的性質、有効成分の含有量などを保持で
き、類縁物質の発生を最小限に抑えて優れた安定性を示し、優れた点眼感を維持しつつも有効成分の遅延放出効果により持続的なドライアイ治療効果を示し、患者の利便性を向上できる。
本明細書で用いられた用語「第１」、「第２」などは、複数の構成要素や複数のステップを区別するために用いたものであり、優先順位を示すものではない。
本発明において「ジクアホソル（Ｄｉｑｕａｆｏｓｏｌ）」とは、下記化学式Ｉで表される化合物を意味し、一般にドライアイの治療に有用に用いられる。
［化学式Ｉ］

本発明の組成物は、有効成分として、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩を含み、具体的には、ジクアホソルナトリウムを含んでもよいが、これに限定されない。
本明細書において「ジクアホソル」とは、前記化学式Ｉで表される化合物だけでなく、その薬学的に許容可能な塩を全て指すものであり得る。
前記ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩は、ドライアイの予防、改善又は治療のために、治療的に有効な量で点眼組成物に含有されてもよい。具体的には、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩は、全点眼組成物中、０．１ｗ／ｖ％～１８ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、より具体的には、２ｗ／ｖ％～１８ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％、４ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％、４．５ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％、３ｗ／ｖ％～６ｗ／ｖ％、又は５ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、さらに具体的には、４．５ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％又は５ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ジクアホソルは、全点眼組成物中、０．１ｗ／ｖ％以上、１ｗ／ｖ％以上、２ｗ／ｖ％以上、３ｗ／ｖ％以上、より具体的には、４ｗ／ｖ％以上、さらに具体的には、４．５ｗ／ｖ％以上又は５ｗ／ｖ％以上の含有量で含まれてもよい。前記ジクアホソルは、全点眼組成物中、１８ｗ／ｖ％以下、１０ｗ／ｖ％以下、６ｗ／ｖ％以下の含有量で含まれてもよい。
本発明の組成物は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩を含むことから、ドライアイ又はそれに関連する症状（例えば、角結膜上皮障害）などの予防、改善又は治療に有用に用いることができる。また、涙液層破壊時間の短いドライアイや閉塞性マイボーム腺機能不全（Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＭＧＤ）の治療にも有効に用いることができる。前記ドライアイ又はそれに関連する症状としては、限定されるものではないが、目の乾燥感、不快感、疲労感、目が重い、痛いなどの症状を含むことができる。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が、ｓａｌｉｎｅ溶液投与群と比較してＴＢＵＴ（Ｔｅａｒ ｂｒｅａｋ－ｕｐ ｔｉｍｅ）及び角膜の蛍光色素染色実験において有意な効果を示し、ドライアイ又はそれに関連する症状などの予防
、改善又は治療に有用に用いられることを確認した（図５）。
本発明の組成物は、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ）を含む。
前記キサンタンガムは、組成物の粘度、組成物の安定性、有効成分の放出遅延のために含まれる。前記キサンタンガムは、具体的には、全点眼組成物中、０．１５ｗ／ｖ％～０．６ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、より具体的には、０．１５ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％～０．４ｗ ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％～０．３ｗ／ｖ％、０．２
ｗ／ｖ％～０．２５ｗ／ｖ％、又は０．２２ｗ／ｖ％～０．２５ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、さらに具体的には、０．２２５ｗ ／ｖ％～０．２４ｗ／ｖ％の含有量で含
まれてもよいが、これに限定されない。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、０．１５ｗ／ｖ％以上、０．２ｗ／ｖ％以上、０．２２ｗ／ｖ％以上、０．２２５ｗ／ｖ％以上、０．２３ｗ／ｖ％以上、０．２４ｗ／ｖ％以上の含有量で含まれてもよい。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、０．６ｗ／ｖ％以下、０．４ｗ／ｖ％以下、０．３ｗ／ｖ％以下、０．２５ｗ／ｖ％以下、０．２４ｗ／ｖ％以下の含有量で含まれてもよい。前記キサンタンガムは、全点眼組成物中、０．２２ｗ／ｖ％、０．２２５ｗ／ｖ％、０．２３ｗ／ｖ％、又は０．２４ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよい。
本発明の組成物は、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ；Ｐ
ＶＡ）を含む。
前記ポリビニルアルコールは、組成物の粘度、有効成分の放出遅延のために含まれる。前記ポリビニルアルコールは、具体的には、全点眼組成物中、０．０１ｗ／ｖ％～１．８ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、より具体的には、０．０３ｗ／ｖ％～１．４ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％～１ ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％、０．０５ｗ／ｖ
％～１ｗ／ｖ％、又は０．０３ｗ／ｖ％～０．２８ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、さらに具体的には、０．１ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、０．０１ｗ／ｖ％以上、０．０３ｗ／ｖ％以上、０．０５ｗ／ｖ％以上、０．１ｗ／ｖ％以上の含有量で含まれてもよい。前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、１．８ｗ／ｖ％以下、１．４ｗ／ｖ％以下、１ｗ／ｖ％以下、０．５ｗ／ｖ％以下、０．３ｗ／ｖ％以下、０．２８ｗ／ｖ％以下、０．１ｗ／ｖ％以下の含有量で含まれてもよい。
ポリビニルアルコールは、時間が経つにつれ分解されて発生する物質であるアセトアルデヒド、酢酸などにより酸味や不快な臭いなどが発生することがあり、点眼時に味覚、嗅覚などの面で好ましくない問題が発生し得る。また、ポリビニルアルコールの含有量が多すぎると、有効成分を溶解させ難いなど、製造工程上に問題が発生し安定性が低下することがある。
製造が容易で、点眼感及び安定性に優れた点眼組成物を製造するために、前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、１ｗ／ｖ％以下、具体的には０．１ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％含んでもよい。
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含み、ジクアホソルの放出を遅延させ、点眼感及び安定性に優れる。」
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含み、粘度が２０ｍＰａ・ｓ以上である安定した組成物であり得る。
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含み、
粘度が２０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓである安定した組成物であり得る。
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを含み、ジクアホソルの放出を遅延させ、粘度が２０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓである安定した組成物であり得る。
本発明の組成物は、ジクアホソル、キサンタンガム、及びポリビニルアルコールを含み、ジクアホソルの放出を遅延させ、少ない回数で投与することができる。
本発明は、ジクアホソル、０．１５ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％のキサンタンガム、及び０．１ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％のポリビニルアルコールを含み、粘度が２０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ sである組成物を提供することができる。本発明は、０．１ｗ／ｖ％～１８ｗ／ｖ％のジクアホソル、０．１５ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％のキサンタンガム、及び０．１ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％のポリビニルアルコールを含み、粘度が２０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓである組成物を提供することができる。本発明は、０．１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％のジクアホソル、０．１５ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％のキサンタンガム、及び０．１ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％のポリビニルアルコールを含み、粘度が２０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓである組成物を提供することができる。
本発明の組成物は、安定性及び点眼感に優れ、製造が容易であり、適正な粘度を有し、ジクアホソルの放出を遅延させる効果がある。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が安定性に優れていることを確認し（図１～３、表６～９、表１１～１４）、ジクアホソルの放出を遅延させることを確認した（図４、図６～８）。また、本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物がまばたきなどのせん断速度において一定の粘度を保持し、高い粘性を示すことを確認した（図９及び１０）。
本発明の組成物は、有効成分の放出遅延のために、ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ；ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ；ＰＥＧ）又
はこれらの混合物をさらに含んでもよい。
前記ポビドンは、０．０１ｗ／ｖ％～４ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、具体的には、０．０１ｗ／ｖ％～１．８ｗ／ｖ％、０．０４ｗ／ｖ％～０．６ｗ／ｖ％又は０．０４ｗ／ｖ％～０．１２ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、より具体的には、０．１２ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ポビドンは、０．０１ｗ／ｖ％以上、０．０４ｗ／ｖ％以上、０．１ｗ／ｖ％以上、０．１２ｗ／ｖ％以上の含有量で含まれてもよい。前記ポビドンは、４ｗ／ｖ％以下、１．８ｗ／ｖ％以下、０．６ｗ／ｖ％以下、０．１２ｗ／ｖ％以下の含有量で含まれてもよい。
前記ポリエチレングリコールは、０．０１ｗ／ｖ％～２ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、具体的には、０．１ｗ／ｖ％～２ｗ／ｖ％又は１ｗ／ｖ％～２ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよく、より具体的には、１ｗ／ｖ％の含有量で含まれてもよいが、これに限定されない。前記ポリエチレングリコールは、０．０１ｗ／ｖ％以上、０．１ｗ／ｖ％以上、１ｗ／ｖ％以上の含有量で含まれてもよい。前記ポリエチレングリコールは、２ｗ／ｖ％以下、１ｗ／ｖ％以下の含有量で含まれてもよい。
本発明の組成物は、有効成分の透過率を高めるために、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などのポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ポリオキシルヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ Ｃａｓｔｏｒ Ｏｉｌ）、デクスパンテノール（Ｄｅｘｐａｎｔｅｎ
ｏｌ）又はこれらの混合物をさらに含んでもよい。
本発明の組成物は、さらに添加剤を含んでもよい。
本発明の組成物は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、粘度調整剤、溶解補助剤、安定化剤及び保存剤から選択される１種以上の添加剤をさらに含んでもよい。
前記ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸などを用いてもよく、適切なｐＨを得るために当業者に公知の方法で必要な量を添加して用いることができる。
前記緩衝剤としては、酢酸及び／又はその塩、クエン酸及び／又はその塩、リン酸及び／又はその塩（例えば、リン酸水素ナトリウム及び／又はその水和物、リン酸二水素ナトリウム及び／又はその水和物）、ホウ酸及び／又はその塩などを用いてもよく、具体的には、リン酸塩、クエン酸及び／又はその塩、又はこれらの混合物を用いてもよいが、これに限定されない。
前記等張化剤としては、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸などを用いてもよい。
前記粘度調整剤としては、アルギン酸又はその塩、カルボマー、ベントナイト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを用いてもよく、適切な粘度を得るために当業者に公知の方法で必要な量を添加して用いることができる。
前記溶解補助剤としては、塩化ベンザルコニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテート、ノンオキシノール１０、オキシノール９、チロキサポール、ポロキサマー類、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール類、ポリオキシル１５水素化ステアリン酸などを用いてもよい。
前記安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、アミノカプロン酸、カルニチン、ビタミンＥ及び／又は誘導体（例：トコフェロール酢酸エステルなど）、ソルビトール、アスコルビン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー、ポリプロピレングリコール、グアーガム、カルボマー、アルギン酸及びその塩、ジェランガム、カラギーナン、キトサンなどを用いてもよい。
前記保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、ポリクオタニウム－１（例えば、ポリクアッド）などを含む第４級アンモニウム化合物；ＰＨＭＢ、クロロヘキシジンなどを含むグアニジン系化合物；クロロブタノール；チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀などを含む水銀防腐剤；並びに安定化オキシクロロ錯体（例えば、ピュライト）、パラオキシ安息香酸アルキル類（例えば、パラオキシ安息香酸メチル（ＰＭ））などを含む酸化防止剤などを用いてもよい。
本発明の組成物は、高濃度のジクアホソルを含み、その放出を遅延させ、かつ点眼感及び安定性に優れる。
本発明の組成物は、高濃度のジクアホソルを含み、その放出を遅延させ、かつ粘度が２０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓである安定した組成物である。
本発明の組成物は、高濃度のジクアホソルを含み、その放出を遅延させることによって投与回数を減らすことができる。
本発明の組成物は、１日４回以下で投与してもよく、具体的には、１日３回以下、１日２回以下、より具体的には、１日２回～４回、さらに具体的には、１日３回以下で投与してもよいが、これに限定されない。
本発明において、１回の投与は、１回の点滴を意味するものであり得る。
本発明の組成物は、投与回数を減らすことによって服薬順応度を高めることができる。
本発明は、４ｗ／ｖ％～１８ｗ／ｖ％のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．１５ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物を提供する。
本発明は、４ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物を提供する。
前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。
前記組成物は、さらにポビドン又はポリオキシルヒマシ油を含んでもよい。
前記組成物は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、粘度調整剤、溶解補助剤、安定化剤及び保存剤から選択される１種以上の添加剤をさらに含んでもよい。
本発明は、５ｗ／ｖ％のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、５ｗ／ｖ％のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、１日３回投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２ｗ／ｖ％超、０．４ｗ／ｖ％以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２２～０．４ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２ｗ／ｖ％超、０．２５ｗ／ｖ％以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２２～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
本発明は、４．５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、４．５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、１日４回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２～０．４ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサン
タンガムは、０．２～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、４．５～１８ｗ／ｖ％、４．５～１０ｗ／ｖ％、４．５～９ｗ／ｖ％、４．５～８ｗ／ｖ％、４．５～７ｗ／ｖ％又は４．５～６ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
本発明は、４．５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．１５ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、４．５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．１５ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、１日４回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．１５～０．４ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．１５～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、４．５～１８ｗ／ｖ％、４．５～１０ｗ／ｖ％、４．５～９ｗ／ｖ％、４．５～８ｗ／ｖ％、４．５～７ｗ／ｖ％又は４．５～６ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
本発明は、５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、１日３回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２～０．４ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、５～１８ｗ／ｖ％、５～１０ｗ／ｖ％、５～９ｗ／ｖ％、５～８ｗ／ｖ％、５～７ ｗ／ｖ％又は５～６ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物は、さらにデ
クスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
本発明は、５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、１日３回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２ｗ／ｖ％超、０．４ｗ／ｖ％以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２ｗ／ｖ％超、０．２５ｗ／ｖ％以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２２～０．４ｗ／ｖ％又は０．２２～０．２５ｗ／
ｖ％含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、５～１８ｗ／ｖ％、５～１０ｗ／ｖ％、５～９ｗ／ｖ％、５～８ｗ／ｖ％、５～７ ｗ／ｖ％
又は５～６ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
本発明は、４．５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、４．５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．２ｗ／ｖ％を超えるキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、１日３回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２ｗ／ｖ％超、０．４ｗ／ｖ％以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２ｗ／ｖ％超、０．２５ｗ／ｖ％以下で含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２２～０．４ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２２～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、４．５～１８ｗ／ｖ％、４．５～１０ｗ／ｖ％、４．５～９ｗ／ｖ％、４．５～８ｗ／ｖ％、４．５～７ｗ／ｖ％又は４．５～６ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物は、さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
本発明は、４ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．１５ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む組成物を提供することができる。本発明は、４ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、０．１５ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含み、１日４回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．１５～０．４ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．１５～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、４～１８ｗ／ｖ％、４～１０ｗ／ｖ％、４～９ｗ／ｖ％、４～８ｗ／ｖ％、４～７ ｗ／ｖ％又は４～６ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物は、
さらにデクスパンテノールを含んでもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
本発明は、４ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩；０．１５ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム；ポリビニルアルコール及び／又はポリエチレングリコール；並びにポリソルベート及び／又はデクスパンテノールを含む組成物を提供することができる。本発明は、４ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩；０．１５ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム；ポリビニルアルコール及び／又はポリエチレングリコール；並びにポリソルベート及び／又はデクスパンテノールを含み、１日４回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物
のキサンタンガムは、０．１５～０．４ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．１５～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、４～１８ｗ／ｖ％、４～１０ｗ／ｖ％、４～９ｗ／ｖ％、４～８ｗ／ｖ％、４～７ ｗ／ｖ％又は４～６ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のデ
クスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
本発明は、５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩；０．２ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム；ポリビニルアルコール及び／又はポリエチレングリコール；並びにポリソルベート及び／又はデクスパンテノールを含む組成物を提供することができる。本発明は、５ｗ／ｖ％以上のジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩；０．２ｗ／ｖ％以上のキサンタンガム；ポリビニルアルコール及び／又はポリエチレングリコール；並びにポリソルベート及び／又はデクスパンテノールを含み、１日３回以下で投与する組成物を提供することができる。前記組成物のポリビニルアルコールは、０．１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリエチレングリコールは、０．０１～２ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のポリソルベートは、０．０１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２～０．４ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のキサンタンガムは、０．２ｗ／ｖ％超、０．４ｗ／ｖ％以下、０．２２～０．４ｗ／ｖ％、０．２２～０．２５ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のジクアホソル及びその薬学的に許容可能な塩は、５～１８ｗ／ｖ％、５～１０ｗ／ｖ％、５～９ｗ／ｖ％、５～８ｗ／ｖ％、５～７ｗ／ｖ％又は５～６ｗ／ｖ％含まれてもよい。前記組成物のデクスパンテノールは、０．０００１～１ｗ／ｖ％含まれてもよい。
前記組成物に含まれる各成分や効果などは、前記説明と同様である。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が市販の製品と比べて少ない投与回数でも持続的なドライアイ治療効果を示すことを確認した（図５）。
本発明の組成物は、眼組織への適用に適した物理化学的性質（例えば、粘度、ｐＨ、浸透圧など）を示す。
本発明の組成物の粘度は、単一円筒型回転粘度計及びスピンドルＳ６１を用いて測定した場合、１ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓであってもよく、具体的には、１０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓ、２０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓ、１０ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ、より具体的には、２０ｍＰａ・ｓ～７０ｍＰａ・ｓであってもよいが、これに限定されない。本発明の組成物の粘度は、１ｍＰａ・ｓ以上、１０ｍＰａ・ｓ以上であってもよく、より具体的には、２０ｍＰａ・ｓ以上であってもよい。本発明の組成物の粘度は、４５０ｍＰａ・ｓ以下、２００ｍＰａ・ｓ以下であってもよく、より具体的には、７０ｍＰａ・ｓ以下であってもよい。
本発明の組成物のｐＨは、５～９であってもよく、具体的には、６～８であってもよいが、これに限定されない。
本発明の組成物の浸透圧は、２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってもよく、具体的には、２７０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってもよいが、これに限定されない。
本発明の組成物は、保管の際に性状、物理化学的性質及び有効成分の含有量を保持でき、類縁物質の発生量を最小限に抑えて優れた安定性を示すことができる。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が保管の際にｐＨ、浸透圧、粘度及び有効成分の含有量が安定的に保持でき、優れた安定性を示すことを確認し（図３、表６～９、表１１～１４）、かつ類縁物質の発生量が少なく、優れた安定性を示すことを確認した（図２）。
また、本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物において保管の際に性状に変化はなく、性状安定性が改善されたことを確認した（図１）。
本発明の組成物は、優れた点眼感を維持しつつも優れた持続力と遅延放出効果を示すことができる。
これに関連して本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が優れた点眼感を示すことを確認した（表２０）。
また、本発明の具体的な一実施形態では、本発明の組成物が優れた持続力を示し（図９及び図１０）、遅延放出効果を示すことを確認した（図４、図６～８）。
本発明の組成物は、局所適用のために特別に製剤化され、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、ゲル剤、又は軟膏剤などの剤形によって局所投与してもよい。
本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールを含む点眼組成物を提供する。
前記組成物に含まれる各成分、各成分の含有量、効果などは、前記説明と同様である。
本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート及びデクスパンテノールを含む点眼組成物を提供する。
前記組成物に含まれる各成分、各成分の含有量、効果などは、前記説明と同様である。
本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート及びデクスパンテノールを含む点眼組成物を提供する。
前記組成物に含まれる各成分、各成分の含有量、効果などは、前記説明と同様である。
本発明は、ジクアホソル、キサンタンガム、及びポリビニルアルコールを混合することを含む点眼組成物の製造方法を提供することができる。
前記製造方法は、ポリエチレングリコール、ポビドン、ポリソルベート、デクスパンテノールなどの添加剤又は担体を添加することをさらに含んでもよい。
本発明は、前述の点眼組成物を個体に投与することを含む、ドライアイの予防又は治療方法を提供する。
例えば、本発明は、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物を個体に投与することを含む、ドライアイの予防又は治療方法を提供する。
本発明はまた、ドライアイの予防又は治療用薬剤の製造のための、前述の点眼組成物の用途を提供する。
例えば、本発明は、ドライアイの予防又は治療用薬剤の製造のための、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物の用途を提供する。
本発明はまた、ドライアイの予防又は治療のための、前述の点眼組成物の用途を提供する。
例えば、本発明は、ドライアイの予防又は治療のための、ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む点眼組成物の用途を提供する。
本発明において前記「個体」とは、ドライアイと診断された又は診断される可能性があるヒトを含む全ての動物を意味し得る。前記動物は、ヒトだけでなく、同様の症状で治療を必要とするウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、レイヨウ、イヌ、ネコなどの哺乳動物であってもよいが、これに限定されない。
本発明において前記「投与」とは、任意の適切な方法で患者に本発明の点眼組成物を導入することを意味し、本発明の投与経路は、組成物が点眼剤であることから、眼球に局所的に投与するものであってもよい。本発明のドライアイの治療方法は、本発明の点眼組成物を治療学的有効量で投与することを含む。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与することができる。前記薬学的に有効な量は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵/リスク比で疾患を治療するのに十分で、かつ
副作用を引き起こさない程度の量を意味し、有効用量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、配合又は同時に使用される薬物を含む要素、及びその他医学分野で周知の要素に応じて決定することができる。具体的には、医師又は薬剤師の判断により一定時間毎に１日１回～数回に分けて投与してもよく、１回の投与当たり０．０１ｍｌ～０．１ｍｌ投与してもよいが、これに限定されない。
本発明の点眼組成物、用途、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り同様に適用される。
本発明の組成物は、保管の際に性状、物理化学的性質、有効成分の含有量を保持でき、類縁物質の発生を最小限に抑えて優れた安定性を示し、有効成分の遅延放出により持続的な効果を示すことができる。本発明の組成物は、優れた点眼感を維持し、優れた持続力を示すことができる。本発明の組成物は、投与回数を減らすことによって服薬順応度を向上することができる。したがって本発明の組成物は、ドライアイ又はそれに関連する症状などの予防又は治療に有用に用いることができる。
図１は、実験例１の安定性評価（１）の結果（性状評価）を示した写真である。 図２は、実験例１の安定性評価（１）の結果（類縁物質の発生量評価）を示すグラフである。 図３は、実験例２の安定性評価（２）の結果を示すグラフである。 図４は、実験例３の遅延放出評価（１）の結果を示すグラフである。 図５は、実験例４のドライアイの治療効果評価の結果を示すグラフである。 図６は、実験例７の遅延放出評価（２）の結果を示すグラフである。 図７は、実験例８の遅延放出評価（３）の結果を示すグラフである。 図８は、実験例９の遅延放出評価（４）の結果を示すグラフである。 図９は、実験例１１の持続力評価（イ）の結果を示すグラフである。 図１０は、実験例１１の持続力評価（ロ）の結果を示すグラフである。
以下、実験例によって本発明をより詳しく説明する。これらの実験例は、単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実験例によって制限されないことは、当業界において通常の知識を有する者にとって自明であろう。
＜実験例１＞安定性評価（１）‐性状安定性及び類縁物質の発生量
下記表１の組成に従って実施例１及び比較例１の組成物を製造した。
実施例１：滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及びリン酸水素二ナトリウム二水和物を加えて溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合し、ｐＨが約７．２±０．２である実施例１の組成物を製造した。
比較例１：キサンタンガムの投入を省略した以外は、実施例１と同様の方法でｐＨが約７．２±０．２である比較例１の組成物を製造した。
前記の通りに製造された実施例１及び比較例１を７０℃（湿度５５％）で４週間保管した後、性状を観察し、類縁物質の含有量を測定し、その結果を図１及び図２に示した。
図１の結果から分かるように、比較例１は、性状が黄色に変化しているのに対し（右写真）、実施例１は、性状が変化しないことを確認した（左写真）。これにより本発明の組成物は、性状安定性が改善されることが分かった。
図２の結果から分かるように、比較例１は、相対的に類縁物質が多く発生するのに対し、本発明による実施例１は、相対的に類縁物質が少なく発生した。
これにより本発明の組成物は、類縁物質の発生量が減少することが分かった。
＜実験例２＞安定性評価（２）－ｐＨ、浸透圧及び粘度の変化
下記表２の組成に従って実施例２の組成物を製造した。
実施例２：滅菌精製水にキサンタンガム及びポビドンを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温（６０～７０℃以上）で溶解し、次いで、デクスパンテノール、リン酸水素二ナトリウム二水和物、ポリソルベート、ジクアホソルナトリウム及び等張化剤を加えて溶解した後、０．２ μｍメンブレン
フィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合し、実施例２の組成物を製造した。
製造した実施例２を５５℃（湿度７５％）で１４日間保管しながらｐＨ、浸透圧、粘度を測定し、その結果を図３に示した。図３から分かるように、本発明による実施例２のｐＨ、浸透圧及び粘度は、安定的に保持されることを確認した。これにより本発明の組成物は、優れた物理化学的安定性を示すことが分かった。
＜実験例３＞遅延放出（１）
下記表３の組成に従って実施例３及び比較例２の組成物を製造した。
実施例３：滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を加えて溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合し、ｐＨが約７．２±０．２である実施例３の組成物を製造した。
比較例２：滅菌精製水にジクアホソルナトリウム、緩衝剤を溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過してｐＨが約７．２±０．２である組成物を製造した。
前記の通りに製造された実施例３及び比較例２の組成物を半透過性膜（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ）と溶出器（ＳＯＴＡＸＴＭ）を用いて経時的な有効成分の放出様相を観察した。具体的には、半透過性膜に組成物を入れ、ＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液の入った溶出器に入れ、液体クロマトグラムを用いて有効成分の放出量を測定した。
図４から分かるように、本発明による実施例３は、比較例２に比べて有効成分の放出が遅延されることを確認した（図４）。
＜実験例４＞ドライアイの治療効果
下記表４の組成に従って実施例４－１及び４－２の組成物を製造した。
実施例４－１及び４－２：滅菌精製水にキサンタンガム及びポビドンを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温（６０～７０℃以上）で溶解し、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合して混合液を製造した。別の滅菌精製水にジクアホソルナトリウム、緩衝剤、デクスパンテノール、ポリソルベート及び等張化剤を加えて溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第３溶液を製造した。前記製造した混合液と前記第３溶液を混合し、ｐＨが約７．２±０．２である実施例４－１及び４－２の組成物を製造した。
Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂｉｔドライアイ動物モデルにおいて、
市販の製品であるジクアス点眼液３％（ＤＩＱＵＡＳ（登録商標） ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ３％）、ｓａｌｉｎｅ溶液、実施例４－１及び４－２のドライアイ治療効果を確認し、その結果を図５に示した。ジクアス点眼液（Ｇ１）は６回点滴し、実施例４－１（Ｇ２）、実施例４－２（Ｇ３）及びｓａｌｉｎｅ溶液はそれぞれ３回点滴した。
図５から分かるように、ジクアス点眼液及び本発明による実施例４－１及び４－２投与群は、何れもｓａｌｉｎｅ溶液投与群に比べてＴＢＵＴ（Ｔｅａｒ ｂｒｅａｋ－ｕｐ ｔｉｍｅ）及び角膜蛍光色素染色実験で有意な効果を示すことを確認した。
これにより本発明の組成物は、市販の製品に比べて少ない投与回数でも持続的なドライアイ治療効果を示すことが分かった。
＜実験例５＞安定性評価（３）
下記表５の成分及び含有量に従って実施例５～７の組成物を製造した。
実施例５～７：滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解して溶解液を製造した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合し、ｐＨが約７．２±０．２である実施例５～７の組成物を製造した。
製造した実施例５～７を５５℃（湿度７５％）で２８日間及び７０℃（湿度５５％）で１４日間保管した後、性状、ｐＨ、浸透圧、粘度、ジクアホソルの含有量を評価し、その結果を下記表６～９に示した。粘度は、単一円筒型回転粘度計及びスピンドルＳ６１を用いて２５℃及びトルク値が８０％以上の条件で測定した。
その結果、５５℃及び７０℃で保管した後も、実施例５～７は、何れも性状が変化することなく透明で澄んだ状態を保持しており、性状安定性に優れることを確認した。
下記表６～９の結果から分かるように、本発明による実施例５～７は、前記条件で保管した後もｐＨ、浸透圧及び粘度に大きな変化はなく、優れた安定性を示し（表６～８）、ジクアホソルの含有量の変化も非常に少なく、安定していることを確認した（表９）。
＜実験例６＞安定性評価（４）
下記表１０の組成に従って実施例８～１０の組成物を製造した。
実施例８～１０：滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温
（６０～７０℃以上）で水和し、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合し、ｐＨが約７．２±０．２である実施例８～１０の組成物を製造した。
実施例８～１０を５５℃（湿度７５％）で２８日間及び７０℃（湿度５５％）で１４日間保管した後、性状、ｐＨ、浸透圧、粘度、ジクアホソルの含有量を評価し、その結果を下記表１１～１４に示した。粘度は、実験例５と同様の方法で測定した。
その結果、５５℃及び７０℃で保管した後も、実施例８～１０は、何れも性状が変化することなく透明で澄んだ状態を保持しており、性状安定性に優れることを確認した。
実施例８～１０は、前記条件で保管した後もｐＨ、浸透圧及び粘度に大きな変化はなく、優れた安定性を示し（表１１～１３）、有効成分の含有量の変化も非常に少なく安定していることを確認した（表１４）。実施例８～９は、実施例１０に比べて浸透圧及びｐＨの変動幅が少なく、向上した安定性を示し、粘度も高く維持されており、より好ましいことが分かる。
＜実験例７＞遅延放出評価（２）
下記表１５の組成に従って比較例３及び実施例１１～１２の組成物を製造した。
比較例３：滅菌精製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過してｐＨが約７．２±０．２である比較例３の組成物を製造した。
実施例１１及び１２：滅菌精製水にポリビニルアルコール及びキサンタンガムを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精
製水にジクアホソルナトリウム及び緩衝剤を溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合し、ｐＨが約７．２±０．２である実施例１１及び１２の組成物を製造した。
半透過性膜（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ）と溶出器（ＳＯＴＡＸＴＭ）を用いて、製造した比較例３及び実施例１１～１２の経時的な有効成分の放出様相を観察した。具体的には、半透過性膜に組成物を入れ、ＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液の入った溶出器に入れ、液体クロマトグラムを用いて有効成分の放出量を評価し、その結果を図６に示した。
図６から分かるように、本発明による実施例１１及び１２は、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを全く含まない比較例３よりも有効成分の放出が効果的に遅延されることを確認した。
＜実験例８＞遅延放出評価（３）
下記表１６の組成に従って比較例４及び実施例１３の組成物を製造した。比較例４は、比較例３と同様の方法で、実施例１３は、実施例１１と同様の方法で製造し、製造された組成物のｐＨは、約７．２±０．２であった。
実験例７と同様の方法で半透過性膜（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ）と溶出器（ＳＯＴＡＸＴＭ）を用いて、比較例４及び実施例１３の経時的な有効成分の放出様相を観察し、その結果を図７に示した。
図７から分かるように、本発明による実施例１３は、キサンタンガム及びポリビニルアルコールを全く含まない比較例４よりも有効成分の放出が効果的に遅延されることを確認した。
＜実験例９＞遅延放出評価（４）
下記表１７の組成に従って比較例５及び実施例１４～１５の組成物を製造した。比較例５及び実施例１５は、それぞれ比較例３及び実施例１１と同様の方法で製造し、製造された組成物のｐＨは、約７．２±０．２であった。
実施例１４：滅菌精製水にキサンタンガム及びポビドンを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温（６０～７０℃以上）で溶解し、次いで、緩衝剤、ジクアホソルナトリウムを溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過し、前記製造した溶液と混合してｐＨが約７．２±０．２である実施例１４の組成物を製造した。
製造した実施例１４～１５及び比較例５を半透過性膜（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ）に入れ、ＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液の入った溶出器（ＳＯＴＡＸＴＭ）に入れ、液体クロマトグラムを用いて有効成分の放出量を評価し、その結果を図８に示した。
図８から分かるように、本発明による実施例１４及び１５は、比較例５よりも有効成分の放出が効果的に遅延されることを確認した。
＜実験例１０＞点眼感評価－刺激性
下記表１８の組成に従って実施例１６の組成物を製造した。
実施例１６：滅菌精製水にキサンタンガム及びポビドンを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温（６０～７０℃以上）で溶解し、次いで、デクスパンテノール、ポリソルベート、緩衝剤及びジクアホソルナトリウムを溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合し、ｐＨが約７．２±０．２である実施例１６の組成物を製造した。
製造した実施例１６を用いて刺激性を評価した。２３人の健康な成人の両眼に実施例１６の組成物をそれぞれ３０μＬずつ投与し、３分間感じられる灼熱感、異物感、かすみ及び６時間後に感じられる残留感を表１９の基準に従って評価した。
表２０は、評価スコアの平均値を示したものである。評価の結果、灼熱感、異物感、かすみ及び残留感が感じられないか、又は微小なレベルで表れ、本発明の点眼組成物は、点眼感に非常に優れていることが分かった（表２０）。
＜実験例１１＞持続力評価
下記表２１の組成に従って実施例１７の組成物を製造した。
実施例１７：滅菌精製水にキサンタンガムを加えて高温（６０～７０℃以上）で水和し、ポリエチレングリコールを加えて溶解した後、高温高圧滅菌して第１溶液を製造した。別の滅菌精製水にポリビニルアルコールを加えて高温（６０～７０℃以上）で溶解し、次いで、デクスパンテノール、ポリソルベート、緩衝剤及びジクアホソルナトリウムを溶解した後、０．２μｍメンブレンフィルターで濾過して第２溶液を製造した。第１溶液と第２溶液を混合し、ｐＨが約７．２±０．２である実施例１７の組成物を製造した。
（イ）
製造した実施例１７及び前述のジクアス点眼液をそれぞれＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ
Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液と３０：７の割合で混合した後、３５℃の条件でせん断速度（ｓｈｅａｒ ｒａｔｅ）を増加させながらレオメーター（Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ ＭＣＲ
３０２）で粘度を測定し、その結果を図９に示した。
図９から分かるように、本発明による実施例１７の組成物は、せん断速度約３０００
Ｓ－１でも一定の粘度を保持するのに対し、ジクアス点眼液は、せん断速度約９００ Ｓ
－１から一定の粘度を保持できなくなることを確認した。また、実施例１７の組成物は、一般的なまばたきによる最低せん断速度１０００ Ｓ－１以上でも高い粘性を示すことを
確認した。
（ロ）
また、実施例１７の組成物をＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液と３０：７の割合で混合した後、一定時間毎にせん断速度（ｓｈｅａｒ ｒａｔｅ）を１ Ｓ－１から５０００ Ｓ－１に、そして再び５０００ Ｓ－１から１ Ｓ－１に変更しながら、３５℃の条件で粘度を測定し、その結果を図１０に示した。
図１０から分かるように、本発明による実施例１７の組成物は、高いせん断速度で瞬間的に低下した粘度が迅速かつ完全に回復することを確認した。これにより本発明の点眼組成物は、まばたきなどのせん断応力下においても、持続的で優れた粘性を保持できることが分かった。
以上、本発明の特定の部分について詳しく記述したが、当業界で通常の知識を有した者
にとってこのような具体的な記述は単に好ましい実現例に過ぎず、これらに本発明の範囲が制限されないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求項とその等価物により定義されると言える。

Claims (16)

  1. ４ｗ／ｖ％～１８ｗ／ｖ％のジクアホソル（ｄｉｑｕａｆｏｓｏｌ）又はその薬学的に許容可能な塩、０．１５ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％のキサンタンガム（ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）及びポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）を含む点眼組成物。
  2. 前記ジクアホソル又はその薬学的に許容可能な塩は、ジクアホソルナトリウムであるものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  3. 前記ポリビニルアルコールは、全点眼組成物中、０．１ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％の含有量で含まれるものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  4. 前記ポリエチレングリコールは、全点眼組成物中、０．０１ｗ／ｖ％～２ｗ／ｖ％の含有量で含まれるものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  5. 前記ポリソルベートは、全点眼組成物中、０．０１～５ｗ／ｖ％で含まれるものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  6. 前記組成物は、さらにデクスパンテノール（ｄｅｘｐａｎｔｅｎｏｌ）を含むものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  7. 前記デクスパンテノールは、全点眼組成物中、０．０００１～１ｗ／ｖ％で含まれるものである、請求項６に記載の点眼組成物。
  8. 前記組成物は、１日４回以下で投与されるものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  9. 前記組成物は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、粘度調整剤、界面活性剤、安定化剤及び保存剤から選択される１種以上の添加剤をさらに含むものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  10. 前記組成物の粘度は、２０ｍＰａ・ｓ～４５０ｍＰａ・ｓであるものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  11. 前記組成物のｐＨは、５～９であるものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  12. 前記組成物の浸透圧は、２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであるものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  13. 前記組成物は、ドライアイ治療用のものである、請求項１に記載の点眼組成物。
  14. 請求項１～１３の何れかの項に記載の点眼組成物を個体に投与することを含む、ドライアイの予防又は治療方法。
  15. ドライアイの予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項１～１３の何れかの項に記載の点眼組成物の用途。
  16. ドライアイの予防又は治療のための、請求項１～１３の何れかの項に記載の点眼組成物の用途。
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