JP2003002837A

JP2003002837A - 水性外用剤組成物及び液体組成物の白濁防止方法

Info

Publication number: JP2003002837A
Application number: JP2001188410A
Authority: JP
Inventors: Reiko Ishii; 玲子石井; Akito Odaka; 明人小高; Misao Koide; 操小出
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2003-01-08

Abstract

(57)【要約】【解決手段】ヒアルロン酸又はその塩を含有する水性
外用剤組成物に、カチオン基を有する防腐剤と、グリチ
ルリチン酸類とを配合したことを特徴とする水性外用剤
組成物、及びヒアルロン酸又はその塩を含有する水性外
用剤組成物に、ソルビン酸及び／又はその塩と、テルペ
ノイド化合物、多価アルコール、抗酸化剤から選ばれる
１種以上の防腐力向上剤とを含有することを特徴とする
水性外用剤組成物。【効果】ヒアルロン酸類を含有し、優れた防腐力を有
する水性外用剤組成物が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒアルロン酸類を
含有する水性外用剤組成物に関し、より詳しくは、防腐
力及び外観に優れ、特に眼科用組成物、コンタクトレン
ズ用溶液として有用な水性外用剤組成物及び眼に対する
刺激性などがなく、且つ優れた防腐力を有し、特に眼科
用組成物、コンタクトレンズ用溶液として有用な水性外
用剤組成物に関する。また、本発明は、ヒアルロン酸類
を含有する液体組成物の白濁化を防止する液体組成物の
白濁防止方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヒアル
ロン酸及びヒアルロン酸ナトリウム等のヒアルロン酸塩
などのヒアルロン酸類は、高分子多糖類であり、高い粘
性や保水力等の物理化学的特性を有するため、涙液を安
定化するムチンの代用物として働き、涙の保持、安定性
を増したり、薬物の滞留性を向上させることができる。
更に、種々の生理活性を持つことが知られており、例え
ば、特開平１−２３８５３０号公報では、ヒアルロン酸
又はヒアルロン酸塩の角膜上皮層の伸展を促進する作用
を利用した角膜上皮層障害治療剤が開示されている。ま
た、特開昭６０−８４２２５号公報、特再平１−８００
０４４号公報及び特開平８−１６９８３５号公報には、
ヒアルロン酸又はヒアルロン酸塩が角膜乾燥症を治療す
る目的で利用されることが開示されている。更に、上記
ヒアルロン酸類は、ラジカル消去能を持つことから、炎
症部位に対して生体防御的にも作用するので、コンタク
ト装用者やドライアイ患者にはヒアルロン酸類を配合し
た点眼剤が有効である。

【０００３】ところで、ヒアルロン酸を含有する水性製
剤は、菌の発生がしやすいことから、ヒアルロン酸を含
有する水性製剤には、製剤の防腐、抗菌力を保つため
に、防腐剤が使用されており、防腐剤としては、塩化ベ
ンザルコニウムやグルコン酸クロルヘキシジンなどのカ
チオン系防腐剤、ソルビン酸などの酸類などが挙げられ
る。

【０００４】これらの中でもカチオン系防腐剤は、幅広
い抗菌スペクトルを持ち、少量の配合量でもより効果的
に働く優れた防腐剤として好ましく用いられている。し
かしながら、ヒアルロン酸又はその塩を含む溶液にカチ
オン基を有する防腐剤を添加すると、水性組成物の安定
性が劣化し、白濁現象などの問題が生じていた。そこ
で、このような白濁を解消するために、非イオン性界面
活性剤を添加する方法（特開平１１−２６９０９５号公
報）などが提案されているが、安定性は未だ満足できる
ものではなかった。更に、特開平１１−２６９０９５号
公報に記載された方法で使用される非イオン性界面活性
剤は、一般的には可溶化能力に優れた物質であるが、眼
科用組成物に使用する場合には、溶血作用、粘膜刺激作
用などの副作用が懸念され、更には、組成物の抗菌力を
低下させたり、防腐剤を不活性化させるという弊害が生
じる可能性がある。一方、ソルビン酸類は、カチオン系
防腐剤と比較し、防腐力が低く、十分な抗菌力が得られ
ない場合がある。そこで、十分な防腐力を有する安定な
ヒアルロン酸類含有水性組成物の開発が望まれていた。

【０００５】本発明は、上記事情に鑑みなされたもの
で、ヒアルロン酸又はその塩を含有し、防腐力に優れる
水性外用剤組成物であって、防腐剤としてカチオン基を
有する防腐剤を含有しても白濁現象が生じない水性外用
剤組成物及びヒアルロン酸又はその塩にカチオン基を有
する防腐剤を添加することによる白濁現象を、容易、且
つ安全性を損なうことなく解消することができる液体組
成物の白濁防止方法を提供することを目的とする。ま
た、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩を含有し、防腐
力に優れる水性外用剤組成物であって、眼に対する刺激
などがなく、特に眼科用組成物、コンタクトレンズ用溶
液として好適に使用される水性外用剤組成物を提供する
ことを目的とする。更に、本発明は、ヒアルロン酸類と
併用しても安定な製剤が得られるソルビン酸類に着目
し、ヒアルロン酸含有組成物へ配合した場合の防腐力を
向上させた水性外用剤組成物であって、特に眼科用組成
物、コンタクトレンズ用溶液として好適に使用される水
性外用剤組成物を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者らは、上記目的を達成するために、まず、ヒアル
ロン酸又はその塩及びカチオン基を有する防腐剤を含有
する系の安定性を向上すべく鋭意検討を加えた結果、ヒ
アルロン酸又はその塩及びカチオン基を有する防腐剤を
含有する水性組成物にグリチルリチン酸類を添加する
と、上記組成物の白濁化が防止され、安定性が著しく向
上するのみならず、有効性も向上することを知見し、本
発明を完成するに至った。また、本発明者らは、ヒアル
ロン酸類を含有する水性外用剤組成物の眼に対する刺激
性の低減及び防腐力の向上について鋭意検討を加えた結
果、ソルビン酸類に着目するに至り、ソルビン酸類の防
腐力を例えば上記カチオン系防腐剤と同等乃至はそれ以
上に向上させるべく、更に鋭意検討した結果、ソルビン
酸類と、テルペノイド化合物、多価アルコール、抗酸化
剤のいずれかの化合物とを併用すると、これらの化合物
がソルビン酸類の防腐力向上剤として機能し、ソルビン
酸類の防腐力が格段に向上することを見出し、従って、
ヒアルロン酸類を含有する水性外用剤組成物に、ソルビ
ン酸類及びテルペノイド化合物、多価アルコール、抗酸
化剤の少なくとも１種以上の化合物を配合すると、コン
タクト装用者やドライアイ患者の涙の保持や創傷治癒に
効果があり、防腐効果が高く、眼刺激性などもなく、点
眼剤等の眼科用組成物、特にコンタクトレンズ用溶液と
して好適な水性外用剤組成物が得られることを知見し、
本発明をなすに至った。

【０００７】即ち、本発明は、（１）ヒアルロン酸又は
その塩を含有する水性外用剤組成物に、カチオン基を有
する防腐剤と、グリチルリチン酸類とを配合したことを
特徴とし、特に眼科用組成物、コンタクトレンズ用溶液
として好適な水性外用剤組成物、及び（２）ヒアルロン
酸又はその塩と、カチオン基を有する防腐剤とを含有す
る液体組成物に、グリチルリチン酸類を配合することに
よって、上記液体組成物の白濁化を防止することを特徴
とする液体組成物の白濁防止方法を提供する。また、本
発明は、（３）ヒアルロン酸又はその塩を含有する水性
外用剤組成物に、ソルビン酸及び／又はその塩と、テル
ペノイド化合物、多価アルコール、抗酸化剤から選ばれ
る１種以上の防腐力向上剤とを配合したことを特徴と
し、特に眼科用組成物、コンタクトレンズ用溶液として
好適な水性外用剤組成物を提供する。なお、本発明にお
いて、眼科用組成物とは、点眼剤、洗眼剤、コンタクト
レンズ装着液等の眼に適用する各種製剤であり、コンタ
クトレンズ用溶液とは、眼科用組成物の中でも特にコン
タクトレンズ装着時に適用可能なコンタクトレンズ用点
眼剤、コンタクトレンズ装着液等のようにコンタクトレ
ンズ使用時に使用する各種製剤である。

【０００８】以下、本発明を詳細に説明すると、本発明
の水性外用剤組成物は、ヒアルロン酸又はその塩を含有
するものである。そして、本発明の第一の水性外用剤組
成物は、更に、カチオン基を有する防腐剤及びグリチル
リチン酸類を含有するものであり、本発明の液体組成物
の白濁防止方法は、ヒアルロン酸又はその塩と、カチオ
ン基を有する防腐剤とを含有する液体組成物に、グリチ
ルリチン酸類を配合するものである。また、本発明の第
二の水性外用剤組成物は、更に、ソルビン酸類及び特定
の防腐力向上剤を含有するものである。

【０００９】ここで、本発明のヒアルロン酸塩として
は、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリ
ウム等が挙げられる。本発明において使用するヒアルロ
ン酸及びヒアルロン酸塩は、その分子量が特に制限され
るものではないが、通常、重量平均分子量が５０万〜４
００万のものが好ましく、より好ましくは８０万〜２０
０万である。分子量が小さすぎると涙液を安定化させる
効果が低くなる場合があり、大きすぎると製剤化が困難
になるなどの場合がある。

【００１０】上記ヒアルロン酸及びヒアルロン酸ナトリ
ウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸塩とし
て、具体的には、マルハ株式会社製ヒアルロン酸ナトリ
ウム「マルハ」、キューピー株式会社製「ヒアルロンサ
ンＨＡ−ＡＭ」などが市販されており、これらのいずれ
も好適に使用することができる。

【００１１】本発明の組成物における上記ヒアルロン酸
又はその塩の濃度は、特に制限されるものではないが、
通常、組成物全量に対して０．００１〜１ｗ／ｖ％（質
量／容量％、以下同様）の範囲にあることが好ましく、
より好ましくは０．０５〜０．５ｗ／ｖ％、更に好まし
くは０．０５〜０．３ｗ／ｖ％である。配合量が少なす
ぎると、ヒアルロン酸又はその塩の効果が十分に発揮さ
れ難い場合があり、多すぎると、組成物の粘度が高くな
り、例えば点眼容器からの滴下が困難になるなど、使用
性に問題が生じる場合がある。

【００１２】本発明の組成物に配合するカチオン基を有
する防腐剤（カチオン系防腐剤）としては、塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニ
ウム、グルコン酸クロルヘキシジンなどが挙げられる。
これらの中でも、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウムなどがより好ましい。これらは１種単独で又は２
種以上を適宜組み合わせて使用することができる。具体
的には、甘糟化学産業株式会社製日本薬局方塩化ベンザ
ルコニウム液、山田製薬株式会社製日本薬局方１０％塩
化ベンザルコニウム液（トリゾン液．ＹＩ）などが市販
されており、これらのいずれも好適に使用することがで
きる。また、本発明の第一の水性外用剤組成物には、そ
の他の薬学的に許容しうる防腐剤、例えば、メチルパラ
ベン，エチルパラベン，プロピルパラベンもしくはブチ
ルパラベン等のパラベン類、クロロブタノール、フェニ
ルエチルアルコール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、本発明の第二の水性外用剤組成物の必須
成分であるソルビン酸，ソルビン酸カリウム，ソルビン
酸ナトリウム等のソルビン酸類などを併用することがで
きる。

【００１３】本発明の組成物における上記カチオン基を
有する防腐剤の配合量は、特に制限されるものではない
が、通常、組成物全量に対して０．００１〜０．０５ｗ
／ｖ％であり、好ましくは０．００２〜０．０２ｗ／ｖ
％、より好ましくは０．００２〜０．０１ｗ／ｖ％であ
る。カチオン基を有する防腐剤の配合量が０．００１ｗ
／ｖ％より少ないと、防腐力が低下する場合があり、ま
た０．０５ｗ／ｖ％より多いと、粘膜刺激や皮膚刺激等
を生じて使用感が損なわれる場合がある。

【００１４】本発明の組成物に配合する上記グリチルリ
チン酸類は、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、
グリチルリチン酸誘導体などであり、グリチルリチン酸
塩としては、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリ
チン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グ
リチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノア
ンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム等が挙げ
られる。上記グリチルリチン酸類は、１種単独で又は２
種以上を適宜組み合わせて配合することができ、これら
の中でも特にグリチルリチン酸二カリウムは、水に対す
る溶解性に優れているので、より好適に使用することが
できる。具体的には、丸善製薬株式会社製局外規グリチ
ルリチン酸二カリウムなどが市販されている。

【００１５】本発明の組成物における上記グリチルリチ
ン酸類の配合量は、特に制限されるものではないが、通
常、組成物全量に対して０．０２５ｗ／ｖ％以上、好ま
しくは０．０５ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．１ｗ
／ｖ％以上が好ましい。０．０２５ｗ／ｖ％より低い
と、本発明の目的である組成物の白濁を解消することが
十分にできない場合がある。なお、本発明の場合、上記
グリチルリチン酸類の濃度が、上記濃度以上であれば、
その上限は特に制限されるものではないが、いずれのグ
リチルリチン酸類であっても安全性等を考慮すれば、組
成物全量に対して３ｗ／ｖ％以下、特に２ｗ／ｖ％以下
であることが望ましい。

【００１６】なお、本発明の第一の水性外用剤組成物に
は、本発明の効果を損なわない範囲で上記成分に加えて
以下に詳述する本発明の第二の水性外用剤組成物の必須
成分であるメントール、カンフル、ボルネオール、ハッ
カ油等のテルペノイド化合物を清涼化剤として、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール等の多価アル
コールを溶解補助剤、粘稠剤として配合することもでき
る。

【００１７】本発明の第二の水性外用剤組成物に配合さ
れるソルビン酸類としては、ソルビン酸そのものの他
に、そのナトリウム塩、カリウム塩等のソルビン酸塩が
挙げられる。具体的には、和光純薬工業株式会社製特級
ソルビン酸、第一製薬株式会社製ソルビン酸カリウム等
が市販されており、これらのいずれも好適に使用するこ
とができる。

【００１８】本発明の第二の水性外用剤組成物における
ソルビン酸類の濃度は、特に制限されるものではない
が、通常、組成物全量に対して０．０１〜３ｗ／ｖ％配
合することができ、好ましくは０．０５〜１ｗ／ｖ％、
より好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲である。
ソルビン酸類の配合量が０．０１ｗ／ｖ％より少ない
と、防腐力が低下する場合があり、また、３ｗ／ｖ％よ
り多いと、粘膜刺激や皮膚刺激等を生じて使用感が損な
われる場合がある。

【００１９】本発明の第二の水性外用剤組成物は、防腐
力向上剤として、テルペノイド化合物、多価アルコー
ル、抗酸化剤から選ばれる化合物を１種以上、好ましく
は２種以上用いるものである。テルペノイド化合物とし
ては、メントール類、カンフル類、ボルネオール類等が
挙げられる。具体的には、高砂香料工業株式会社製日本
薬局方ｌ−メントール、同ｄｌ−カンフル等が市販され
ている。多価アルコールとしては、プロピレングリコー
ル、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げら
れ、ポリエチレングリコールの場合、重量平均分子量が
２００〜２００００、特に４００〜６０００のものが好
適である。具体的には、昭和電工株式会社製の日本薬局
方プロピレングリコール等が市販されている。抗酸化剤
としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロ
キシアニソール等が挙げられ、具体的には、武田薬品工
業株式会社製食品添加物ジブチルヒドロキシトルエン等
が市販されている。

【００２０】本発明の第二の水性外用剤組成物における
上記防腐力向上剤の濃度は、特に制限されるものではな
いが、テルペノイド化合物の場合、通常、組成物全量に
対して０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％、好ましくは０．
０００５〜０．０５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００
１〜０．０２ｗ／ｖ％の範囲が好適である。多価アルコ
ール類の場合、通常、組成物全量に対して０．０１〜１
０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜５ｗ／ｖ％、より好
ましくは０．０５〜２ｗ／ｖ％の範囲が好適である。抗
酸化剤の場合、通常、組成物全量に対して、０．０００
１〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％、
より好ましくは０．００３〜０．５ｗ／ｖ％の範囲が好
適である。上記防腐力向上剤の配合量が少なすぎると、
ソルビン酸類の防腐力を十分に向上させることが困難と
なる場合があり、多すぎると粘膜刺激や皮膚刺激等を生
じて使用感が損なわれる場合がある。

【００２１】なお、本発明の第二の水性外用剤組成物
は、その効果が損なわれない範囲で上記必須成分以外
に、例えば本発明の第一の水性外用剤組成物の必須成分
であるグリチルリチン酸類を配合することもできる。

【００２２】本発明の水性外用剤組成物の製剤ｐＨは、
皮膚外用剤、例えば医薬として許容される範囲であれば
特に制限はなく、通常ｐＨ３〜９、特に５〜８が望まし
い。

【００２３】本発明の水性外用剤組成物は、本発明の効
果を妨げない限り、上記成分の他に粘膜に適用する粘膜
外用液剤、皮膚外用剤又は注射液などのその他の剤形の
外用液などの製剤の調製に通常使用する全ての緩衝剤、
溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、粘稠剤、キレート
剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤等の各種の添加剤及びその他
の薬学的有効成分を通常使用量において配合することが
できる。

【００２４】緩衝剤、ｐＨ調整剤としては、例えば、ホ
ウ酸又はその塩（ホウ砂等）、トリス緩衝液（トロメタ
モールと希塩酸）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナト
リウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウ
ム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グ
ルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸
又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸、塩
酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等又はそれらの組み合わせが挙
げられる。この中で、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝液、
トリス緩衝液を用いると防腐力向上の点で特に好まし
い。

【００２５】等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム等が挙げられる。安定化剤としては、
例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜
硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。粘稠剤と
しては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース、コンドロ
イチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。

【００２６】キレート剤としては、例えば、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。清涼化
剤としては、例えば、ゲラニオール、リモネン、オイゲ
ノール、ユーカリ油等が挙げられる。

【００２７】薬学的有効成分としては、例えば、充血除
去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩
酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオ
スチグミン、イプシロン−アミノカプロン酸、アラント
イン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム
等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸
イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、
ビタミン類［ビタミンＡ及びそのエステル（例えば酢酸
エステル、パルミチン酸エステル）、活性型ビタミンＢ
₂、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＥ及びそのエ
ステル（例えば酢酸エステル）等］、アミノ酸類（Ｌ−
アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシ
ウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナ
トリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（イオウ、イソプロ
ピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔
剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩
酸ジブカイン等）を適宜配合することができる。

【００２８】本発明において、水性外用剤組成物の製造
方法は特に制限されるものではなく、各剤型の常法に従
って調製することができ、通常上記各配合成分を精製水
（必要に応じて滅菌精製水）に溶解することにより調製
される。ここで、本発明の第一の水性外用剤組成物の場
合、グリチルリチン酸類の配合順序に特に制限はなく、
あらかじめグリチルリチン酸類を溶解した後に、ヒアル
ロン酸又はその塩及びカチオン基を有する防腐剤を配合
しても良く、また、ヒアルロン酸又はその塩とカチオン
基を有する防腐剤によって溶液が白濁した後にグリチル
リチン酸類を添加しても溶液を澄明にすることができ
る。なお、用途が点眼剤の場合には調製した液剤を滅菌
する（例えば無菌ろ過による）。

【００２９】本発明の水性外用剤組成物は、その用途が
特に制限されるものではなく、例えば点眼剤、点鼻剤、
点耳剤、喉スプレー等の粘膜に適用する粘膜外用液剤、
皮膚外用液剤又は注射液などのその他の剤形の外用液剤
として用いることができる。これらの中でも特に点眼
剤、点鼻剤として調製することが好ましく、特に本発明
の第一、第二の水性外用剤組成物の場合、ドライアイ用
点眼剤やアレルギー用点眼剤、洗眼剤等の眼科用組成物
として調製したり、コンタクトレンズを装着したまま点
眼するコンタクトレンズ用点眼剤、ソフトコンタクトレ
ンズやハードコンタクトレンズを装着する時に使用する
コンタクトレンズ装着液等のコンタクトレンズ用溶液と
して調製すると、好適である。

【００３０】

【発明の効果】本発明によれば、安全性を損なうことな
く、十分な防腐力を有するヒアルロン酸類含有の水性組
成物が得られ、また、ヒアルロン酸類とカチオン系防腐
剤との併用による液体組成物の白濁化を安全に、且つ容
易に防止することができる。従って、本発明の第一の水
性外用剤組成物によれば、ヒアルロン酸類配合の効果を
有し、且つ十分な防腐力を有する澄明な水性外用剤組成
物が得られ、本発明の液体組成物の白濁防止方法によれ
ば、安全性を損なうことなく、澄明な液剤を提供するこ
とが可能となり、上記組成物は、特に眼科用組成物、コ
ンタクトレンズ用溶液として有用である。また、本発明
の第二の水性外用剤組成物によれば、ヒアルロン酸類配
合の効果を有し、且つ優れた防腐力を有しながら、特に
眼に対する刺激等が抑制された水性外用剤組成物が得ら
れ、上記組成物は、特に眼科用組成物、コンタクトレン
ズ用溶液として有用である。

【００３１】

【実施例】以下、実施例及び比較例を示して、本発明を
より具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に限定
されるものではない。

【００３２】［実施例１〜１４及び比較例１、２］表１
〜３に示す組成に従って、精製水にヒアルロン酸塩とし
てヒアルロン酸ナトリウム、カチオン基を有する防腐剤
として塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムを
加え、更に、グリチルリチン酸類としてグリチルリチン
酸二カリウムを種々の濃度で加え、実施例１〜１４及び
比較例１、２の水性外用剤組成物を調製した。各水性外
用剤組成物の外観を目視観察した結果を表１〜３に併記
する。また、各水性外用剤組成物の防腐効力及び眼に対
する刺激性（眼刺激）を下記評価方法に従って評価し
た。結果を表１〜３に併記する。

【００３３】＜評価方法＞防腐効力は、石崎の試験方法
（防菌防黴、１２，２９３（１９８４））により評価し
た。培地に添加する菌の種類としては、Ｐ．ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ．、Ａ．ｎｉｇｅｒを使用し
た。表中の凡例は、◎：添加した各菌数に対する２週間
放置後の菌数の割合が０．１％未満、○：同０．１％以
上４％未満、△：同４％以上２０％未満、×：同２０％
以上を各々表わす。

【００３４】また、眼に対する刺激性の評価は、厚生省
科学研究報告（昭和４５年）における点眼用保存剤粘膜
刺激性試験短期試験方法に準じて行なった。表中の凡例
は、○：Ｄｒａｉｚｅ法による平均評点が０以上２点未
満、△：同２点以上５点未満、×：同５点以上を表わ
す。

【００３５】

【表１】

【００３６】

【表２】

【００３７】

【表３】

【００３８】表１〜３の結果によれば、本発明の実施例
の水性外用剤組成物は、グリチルリチン酸塩の配合によ
って、ヒアルロン酸塩を含有する液体組成物に塩化ベン
ザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムを添加することに
よる白濁が解消されるのみならず、塩化ベンザルコニウ
ム又は塩化ベンゼトニウムの防腐力が向上し、更に、眼
に対する刺激性も緩和されることが認められる。

【００３９】［実施例１５〜４１及び比較例３〜５］表
４〜８の組成に従って、常法に準じて水性組成物を調製
し、実施例１５〜４１及び比較例３〜５の水性外用剤組
成物を得た。各組成物の防腐効力及び眼に対する刺激性
を上記評価方法に従って評価した。また、各組成物の外
観を目視観察し、澄明であれば○、白濁していれば×と
して評価した。結果を表４〜８に併記する。

【００４０】

【表４】

【００４１】

【表５】

【００４２】

【表６】

【００４３】

【表７】

【００４４】

【表８】

【００４５】［実施例４２］成分配合量ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇＬ−アスパラギン酸カリウム１．０ｇタウリン１．０ｇメチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇマレイン酸クロルフェニランミン０．０３ｇ酢酸ｄ−α−トコフェロール０．０５ｇホウ酸０．５ｇホウ砂０．０５ｇエデト酸ナトリウム０．０１ｇポリオキシエチレン硬化ひまし油６００．２ｇプロピレングリコール０．５ｇＬ−メントール０．００５ｇソルビン酸カリウム０．１ｇ上記組成となるように、各成分を適宜量の精製水に溶解
させ、水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した後、精製水
で全量１００ｍＬとなるようにメスアップした。

【００４６】［実施例４３］ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇアスパラギン酸カリウム１．０ｇタウリン１．０ｇグリチルリチン酸二カリウム０．１ｇホウ酸０．５ｇホウ砂０．０５ｇエデト酸ナトリウム０．０１ｇトロメタモール０．５ｇプロピレングリコール０．５ｇＬ−メントール０．００５ｇソルビン酸カリウム０．１ｇ上記組成となるように、各成分を適宜量の精製水に溶解
させ、水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した後、精製水
で全量１００ｍＬとなるようにメスアップした。

【００４７】［実施例４４］ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇＬ−アスパラギン酸カリウム１．０ｇタウリン１．０ｇグリチルリチン酸二カリウム０．１ｇホウ酸０．５ｇホウ砂０．０２ｇイプシロンアミノカプロン酸０．５ｇトロメタモール０．５ｇプロピレングリコール０．５ｇＬ−メントール０．００５ｇソルビン酸カリウム０．１ｇ上記組成となるように、各成分を適宜量の精製水に溶解
させ、水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した後、精製水
で全量１００ｍＬとなるようにメスアップした。

【００４８】［実施例４５］ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇ塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇタウリン１．０ｇグリチルリチン酸二カリウム０．２５ｇホウ酸０．５ｇホウ砂０．０２ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇトロメタモール０．５ｇプロピレングリコール０．５ｇＬ−メントール０．００５ｇｄｌ−カンフル０．００３ｇソルビン酸カリウム０．１ｇ上記組成となるように、各成分を適宜量の精製水に溶解
させ、水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した後、精製水
で全量１００ｍＬとなるようにメスアップした。

【００４９】［実施例４６］ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇＬ−アスパラギン酸カリウム０．５ｇタウリン１．０ｇグリチルリチン酸二カリウム０．２５ｇトロメタモール１．０ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇプロピレングリコール０．５ｇＬ−メントール０．００５ｇｄｌ−カンフル０．００３ｇソルビン酸カリウム０．１ｇ上記組成となるように、各成分を適宜量の精製水に溶解
させ、希塩酸でｐＨ７に調整した後、精製水で全量１０
０ｍＬとなるようにメスアップした。

【００５０】実施例１〜４６の水性外用剤組成物を、ポ
リエチレンテレフタレート製の１０ｍｌ容積の点眼容器
（点眼口ポリエチレン、口径１ｍｍ）に無菌充填した。
この製剤は、良好な粘度を有し、点眼のしやすさ（滴下
の容易性）に優れ、使用感がよい点眼剤であることが確
認された。また、ソフトコンタクトレンズ及びハードコ
ンタトレンズ装用中に点眼しても眼刺激などがなく、レ
ンズ装用中の不快感がなく、使用感も良好であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 27/04 27/04 Ｇ０２Ｃ 13/00 Ｇ０２Ｃ 13/00 (72)発明者小出操東京都墨田区本所１丁目３番７号ライオン株式会社内Ｆターム(参考） 2H006 DA08 DA09 4C076 AA12 BB24 CC10 DD19R DD37 DD38 DD41R DD69 FF36 FF39 4C086 AA01 AA02 EA25 MA03 MA05 MA08 MA09 MA10 MA17 MA58 NA02 NA06 NA14 ZA33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒアルロン酸又はその塩を含有する水性
外用剤組成物に、カチオン基を有する防腐剤と、グリチ
ルリチン酸類とを配合したことを特徴とする水性外用剤
組成物。
【請求項２】眼科用組成物である請求項１記載の水性
外用剤組成物。
【請求項３】コンタクトレンズ用溶液である請求項２
記載の水性外用剤組成物。
【請求項４】ヒアルロン酸又はその塩と、カチオン基
を有する防腐剤とを含有する液体組成物に、グリチルリ
チン酸類を配合することによって、上記液体組成物の白
濁化を防止することを特徴とする液体組成物の白濁防止
方法。
【請求項５】ヒアルロン酸又はその塩を含有する水性
外用剤組成物に、ソルビン酸及び／又はその塩と、テル
ペノイド化合物、多価アルコール、抗酸化剤から選ばれ
る１種以上の防腐力向上剤とを配合したことを特徴とす
る水性外用剤組成物。
【請求項６】眼科用組成物である請求項５記載の水性
外用剤組成物。
【請求項７】コンタクトレンズ用溶液である請求項６
記載の水性外用剤組成物。