KR101906631B1

KR101906631B1 - 히알루론산 또는 그의 염 및 프로필렌글리콜을 함유하는 점안액

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Publication number: KR101906631B1
Application number: KR1020137034299A
Authority: KR
Inventors: 고지 이나가키; 도시히로 오가와; 요시히데 호리베; 아츠요시 도타; 다카시 나가노; 마사츠구 나카무라; 유이치로 나카다
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2011-06-23
Filing date: 2012-06-22
Publication date: 2018-10-10
Also published as: TW201309306A; TW201742620A; US20140088039A1; WO2012176865A1; MX2013015273A; SG10201605080VA; AU2017203905B2; JP5981783B2; MX345216B; NZ618822A; AU2017203905A1; BR112013033060A2; JP2013028599A; EA201490127A1; MY176112A; HK1190089A1; CA2839822A1; EA025078B1; EP2684560A1; CN103608000B

Abstract

0.03∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염 및 0.1∼1.0%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜을 함유하는 수성 점안액으로서, 상기 점안액이 0.001∼0.002%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물을 유일한 방부제로서 함유하고, 또한 상기 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제를 함유하는 점안액.

Description

히알루론산 또는 그의 염 및 프로필렌글리콜을 함유하는 점안액{OPHTHALMIC SOLUTION CONTAINING HYALURONIC ACID OR SALT THEREOF AND PROPYLENE GLYCOL}

본 발명은, 0.03∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염 및 0.1∼1.0%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜을 함유하는 수성 점안액으로서, 상기 점안액이 0.001∼0.002%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물을 유일한 방부제로서 함유하고, 또한 상기 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제를 함유하는 수성 점안액에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 0.1 또는 0.3%(w/v)의 농도의 히알루론산나트륨 및 유일한 방부제로서 벤잘코늄염화물을 함유하는 점안액의 보존 효력을 향상시키고, 상기 점안액의 동점도를 3.0∼4.0 또는 17∼30 ㎟/s로 하고, 또한 상기 점안액의 드립을 방지하는 방법으로서, 상기 점안액 중의 농도가 0.1 또는 0.3%(w/v)가 되는 양의 히알루론산나트륨, 상기 점안액 중의 농도가 0.001∼0.002%(w/v)가 되는 양의 벤잘코늄염화물, 상기 점안액 중의 농도가 0.1∼1.0%(w/v)가 되는 양의 프로필렌글리콜, 및 상기 점안액의 삼투압비가 0.9∼1.1이 되는 양의 이온성 등장화제를 혼합하는 단계(a), 상기 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 조정하는 단계(b) 및 상기 점안액을 점안 용기에 충전하는 단계(c)를 포함하는 방법에 관한 것이기도 하다.

드라이아이는 눈이 건조하고, 이물감과 같은 불쾌감 정도의 증상으로부터 시작하여, 악화되면 일상생활에 큰 지장을 초래하는 질환이다. 드라이아이 환자수는, 고령화 사회의 도래나 퍼스널 컴퓨터 등의 VDT(video display terminal) 작업의 증대에 따라서 해마다 증가하고 있고, 미국내의 추정 환자수는 1,000만명 이상, 일본에서도 800만명 이상이라고 한다.

드라이아이의 병태에 관해서는 완전히 분명해지지는 않았지만, 드라이아이는 각결막 상피 장애를 야기하고, 궁극적으로는 시각 이상이 생기는 것이 알려져 있다. 따라서 드라이아이에 의한 각결막 상피 장애를 조기에 적절하게 치료하는 것은 매우 중요하다.

현재, 드라이아이의 치료법으로는 점안 치료가 가장 일반적이며, 일본에서는, 히알루론산나트륨을 함유하는 점안액이 드라이아이 치료에 범용되고 있다.

히알루론산나트륨을 함유하는 점안액(이하, 단순히 「히알루론산나트륨 점안액」이라고도 함)에 관해서는, 복수회에 걸쳐서 사용하는 것을 목적으로 하며, 캡 등의 개봉 및 재밀봉을 자유롭게 행할 수 있는 멀티도우즈형(히아레인^{(등록상표)} 점안액 0.1%, 히아레인^{(등록상표)} 점안액 0.3% 등), 및 1회의 사용을 목적으로 한 유닛도우즈형(히아레인^{(등록상표)} 미니 점안액 0.1%, 히아레인^{(등록상표)} 미니 점안액 0.3% 등)이 존재한다.

멀티도우즈형의 히알루론산나트륨 점안액에 관해서는, 캡의 개봉 및 재밀봉을 행하기 때문에 방부제로서 벤잘코늄염화물이 첨가되어 있는 한편, 유닛도우즈형은 1회의 사용(1회용)이기 때문에, 방부제는 첨가되어 있지 않다.

벤잘코늄염화물 등의 방부제는 각막 장애를 유발하는 위험성이 지적되어 있고, 예컨대, 벤잘코늄염화물에 관해서는, Clinical and Experimental Ophthalmology, 32, 180-184(2004)(비특허문헌 1)에 개시되어 있는 바와 같이, 농도 의존적으로 각막 상피 장애를 야기할 가능성이 있는 것이 알려져 있다. 전술한 바와 같이 드라이아이가 원래 각막 상피 장애를 수반하는 질환이기 때문에, 중증의 드라이아이 환자에게는 유닛도우즈형의 히알루론산나트륨 점안액이 이용되고 있다. 한편, 생산 비용의 문제 등 때문에, 모든 드라이아이 환자에게 유닛도우즈형의 히알루론산나트륨 점안액을 처방하는 것은 곤란하므로, 멀티도우즈형의 점안액 중의 방부제 농도를 감소시킴으로써 각막 상피 장애의 발생 리스크를 저감화하는 것도 고려된다. 그러나, 실제로는, 점안액 중의 방부제 농도를 감소시키면 멀티도우즈형으로서 사용하기에 충분한 보존 효력을 얻을 수 없고, 또, 방부제의 저감화에 따른 배합 성분의 변화에 의해, 상기 점안액의 물리 화학적 성질이 종래의 히알루론산나트륨 점안액과 상이한 것이 되는 것도 우려된다.

그런데, 일본 특허 공개 제2004-359629호 공보(특허문헌 1), 일본 특허 공개 제2009-196903호 공보(특허문헌 2), 일본 특허 공개 제2009-161454호 공보(특허문헌 3)에는, 히알루론산나트륨, 벤잘코늄염화물 및 프로필렌글리콜을 함유하는 점안제가 개시되어는 있지만, 상기 점안액 중의 벤잘코늄염화물 농도가 0.0025% 이하이면서 충분한 보존 효력을 가지며, 또한 종래의 히알루론산나트륨 점안액과 동일한 물리 화학적 성질을 갖는 것에 관해서는 전혀 기재되어 있지 않다.

특허문헌 1 : 일본 특허 공개 제2004-359629호 공보 특허문헌 2 : 일본 특허 공개 제2009-196903호 공보 특허문헌 3 : 일본 특허 공개 제2009-161454호 공보

비특허문헌 1 : Clinical and Experimental Ophthalmology, 32, 180-184(2004)

이상과 같이, 벤잘코늄염화물 농도를 감소시키면서도 충분한 보존 효력을 가지며, 또한 종래의 히알루론산나트륨 점안액과 동일한 물리 화학적 성질을 갖는 점안액을 탐색하는 것은 흥미로운 과제이다.

본 발명자들은, 0.002%(w/v) 벤잘코늄염화물이 첨가된 히알루론산나트륨 점안액에서는 충분한 보존 효력을 얻을 수 없는 한편, 프로필렌글리콜을 첨가한 경우에는, 벤잘코늄염화물 농도를 0.001%(w/v)까지 저감화하더라도 충분한 보존 효력을 얻을 수 있는 것을 발견했다.

한편, 본 발명자들은, 히알루론산나트륨 점안액에 첨가하는 프로필렌글리콜을 1%(w/v) 초과로 하면, 「2010년 11월(개정 제7판) 히아레인^{(등록상표)} 점안액 0.1%, 히아레인^{(등록상표)} 점안액 0.3%, 히아레인^{(등록상표)} 미니 점안액 0.1%, 히아레인^{(등록상표)} 미니 점안액 0.3% 의약품 인터뷰폼(이하, 「히아레인 인터뷰폼」이라고도 함)」에 기재된 히알루론산나트륨 점안액의 동점도 및/또는 삼투압비의 허용폭을 초과하는 것을 발견하여, 프로필렌글리콜의 첨가량의 상한을 1%(w/v)로 하는 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

또한, 본 발명자들은, 후술하는 바와 같이, 프로필렌글리콜 함유 히알루론산나트륨 점안액이 드립하기 어렵고, 또 각막 상피 세포를 건조로부터 보호한다고 하는 효과를 겸비한다는 것도 발견했다.

즉, 본 발명은, 0.03∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염 및 0.1∼1.0%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜을 함유하는 수성 점안액으로서, 상기 점안액이 0.001∼0.002%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물을 유일한 방부제로서 함유하고, 또한 상기 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제를 함유하는 점안액(이하, 단순히 「본 점안액」이라고도 함)이다.

또, 본 발명의 다른 양태는, pH를 6.0∼7.0으로 하는 양의 완충제 및 pH 조절제를 함유하는 본 점안액이다.

또, 본 발명의 다른 양태는, 0.001∼0.1%(w/v)의 농도의 에데트산염을 함유하는 본 점안액이다.

또, 본 발명의 다른 양태는, 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.1∼0.3%(w/v)인 본 점안액이다.

또, 본 발명의 다른 양태는, 프로필렌글리콜의 농도가 0.25∼0.75%(w/v)인 본 점안액이다.

또, 본 발명의 다른 양태는, 벤잘코늄염화물의 농도가 0.001∼0.0015%(w/v)인 본 점안액이다.

또, 본 발명의 다른 양태는, 0.03∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염, 0.1∼1.0%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜, 0.001∼0.002%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물, 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제, 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 하는 양의 완충제 및 pH 조절제, 및 0.001∼0.1%(w/v)의 농도의 에데트산염으로 실질적으로 이루어진 수성 점안액이다.

또, 본 발명의 다른 양태는, 0.1∼0.3%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염, 0.25∼0.75%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜, 0.001∼0.0015%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물, 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제, 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 하는 양의 완충제 및 pH 조절제, 및 0.001∼0.1%(w/v)의 농도의 에데트산염으로 실질적으로 이루어진 수성 점안액이다.

또, 본 발명은, 0.1 또는 0.3%(w/v)의 농도의 히알루론산나트륨 및 유일한 방부제로서 벤잘코늄염화물을 함유하는 수성 점안액의 보존 효력을 향상시키고, 상기 점안액의 동점도를 3.0∼4.0 또는 17∼30 ㎟/s로 하고, 또한 상기 점안액의 드립을 방지하는 방법으로서, 상기 점안액 중의 농도가 0.1 또는 0.3%(w/v)가 되는 양의 히알루론산나트륨, 상기 점안액 중의 농도가 0.001∼0.002%(w/v)가 되는 양의 벤잘코늄염화물, 상기 점안액 중의 농도가 0.1∼1.0%(w/v)가 되는 양의 프로필렌글리콜, 및 상기 점안액의 삼투압비가 0.9∼1.1이 되는 양의 이온성 등장화제를 혼합하는 단계(a), 상기 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 조정하는 단계(b), 및 상기 점안액을 점안 용기에 충전하는 단계(c)를 포함하는 방법(이하, 이들을 총칭하여 단순히 「본 방법」이라고도 함)이기도 하다.

또, 본 방법의 단계(a)에서는, 상기 점안액 중의 농도가 0.001∼0.1%(w/v)가 되는 양의 에데트산염을 더 혼합하는 것이 바람직하다.

또, 본 방법의 단계(a)에서는, 상기 점안액 중의 농도가 0.25∼0.75%(w/v)가 되는 양의 프로필렌글리콜을 혼합하는 것이 바람직하다.

또, 본 방법의 단계(a)에서는, 상기 점안액 중의 농도가 0.001∼0.0015%(w/v)가 되는 양의 벤잘코늄염화물을 혼합하는 것이 바람직하다.

본 점안액은, 상기 점안액 중의 벤잘코늄염화물 농도가 0.002%(w/v) 이하임에도 불구하고, 프로필렌글리콜을 함유함으로써 충분한 보존 효력을 발휘하는 한편, 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 점안액(이하, 단순히 「히알루론산 점안액」이라고도 함)으로서 허용되는 동점도 및 삼투압비를 갖는다. 또한, 후술하는 드립 확인 시험 및 각막 상피 세포 보호 작용 확인 시험의 결과에서 분명한 바와 같이, 본 점안액은 드립하기 어렵고, 또 각막 상피 세포를 건조로부터 보호한다고 하는 효과도 겸비한다.

도 1은 프로필렌글리콜 함유 히알루론산나트륨 점안액이 건조 부하에 의한 각막 상피 세포 장애에 미치는 영향을 나타내는 그래프이고, 종축은 생세포 활성이다.

본 점안액은, 0.03∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염 및 0.1∼1.0%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜을 함유하는 수성 점안액으로서, 상기 점안액이 0.001∼0.002%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물을 유일한 방부제로서 함유하고, 또한 상기 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명에서 「수성 점안액」이란 물을 기제로 하는 점안액을 의미한다.

본 점안액은, 드라이아이(안구 건조 증후군), 쉐그렌 증후군, 스티븐스ㆍ존슨 증후군 등의 내인성 질환에 따른 각결막 상피 장애뿐만 아니라, 수술후, 약제성, 외상, 컨택트렌즈 착용 등에 의한 외인성 질환에 따른 각결막 상피 장애의 치료에도 이용할 수 있다. 이러한 본 점안액은, 상기 점안액 중의 벤잘코늄염화물 농도가 0.002%(w/v) 이하임에도 불구하고, 프로필렌글리콜을 함유함으로써 충분한 보존 효력을 나타내는 한편, 히알루론산 점안액으로서 허용되는 동점도 및 삼투압비를 갖는다. 또한 본 점안액은, 드립하기 어렵고, 또 각막 상피 세포를 건조로부터 보호한다는 효과도 겸비한다.

본 발명에서의 히알루론산은, 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물이다.

[식 중, n은 자연수를 나타낸다]

본 발명에서의 「히알루론산」으로서 바람직한 것은, 평균 분자량이 50만∼390만인 히알루론산이고, 보다 바람직한 것은, 평균 분자량이 50만∼120만인 히알루론산이다.

히알루론산의 염으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 락트산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 철, 아연 등과의 금속염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.

본 발명에서의 「히알루론산의 염」으로는, 하기 일반식(2)로 표시되는 나트륨염(이하, 「히알루론산나트륨」이라고도 함)이 바람직하다.

[식 중, m은 자연수를 나타낸다]

본 발명에서의 「히알루론산 또는 그의 염」은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.

히알루론산에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 상기 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다. 또, 히알루론산에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 상기 호변 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다.

히알루론산 또는 그의 염, 수화물 혹은 용매화물에, 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함)에 의해, 결정형이 변화하는 경우의 각 단계에서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.

「히알루론산 또는 그의 염」은, 유기 합성 화학의 분야에서의 통상의 방법에 따라서 제조할 수도 있고, 일본 특허 공개 평1-115902호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조할 수도 있다. 또, 본 발명의 「히알루론산 또는 그의 염」은, 시그마사 등에 의해 시판되고 있는 것을 이용할 수도 있고, 예컨대, 「히알루론산나트륨」은 시그마사에서 시판하고 있다(카타로그 번호 : H5388).

본 점안액은 「히알루론산 또는 그의 염」 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있지만, 바람직하게는, 「히알루론산 또는 그의 염」을 유일한 유효 성분으로서 함유한다.

본 점안액 중의 「히알루론산 또는 그의 염」의 농도는, 0.03∼0.5%(w/v)이고, 바람직하게는 0.1∼0.3%(w/v)이고, 더욱 바람직하게는 0.1%(w/v) 또는 0.3%(w/v)이다.

상기 「히알루론산 또는 그의 염의 농도」는, 「히알루론산(프리체)」 및 「히알루론산의 염」의 농도의 양쪽을 의미하는 것으로 한다. 예컨대, 「0.1%(w/v) 히알루론산 또는 그의 염」이란, 점안액 중의 「히알루론산(프리체)」의 농도가 0.1%(w/v)인 경우와, 「히알루론산의 염」의 농도가 0.1%(w/v)인 경우의 양쪽을 의미한다.

본 점안액 중의 「프로필렌글리콜」의 농도는, 0.1∼1.0%(w/v)이고, 바람직하게는 0.25∼0.75%(w/v)이다.

벤잘코늄염화물은, 하기 일반식(3)으로 표시되는 화합물이다.

[식 중, R은 탄소수 8∼18의 알킬기를 나타낸다.]

본 발명의 「벤잘코늄염화물」로서 바람직한 것은, 상기 일반식(3)에서 R이 「C₁₂H₂₅」를 나타내는 것(이하, 「벤잘코늄염화물(C12)」이라고도 함)이다.

본 점안액 중의 「벤잘코늄염화물」의 농도는, 0.001∼0.002%(w/v)이고, 바람직하게는 0.001∼0.0015%(w/v)이다.

본 발명에서, 「벤잘코늄염화물을 유일한 방부제로서 함유한다」란, 본 점안액이 벤잘코늄염화물을 함유하는 한편, 벤제토늄염화물, 클로르헥시딘글루콘산염, 파라벤류, 소르브산 및 그의 염, 클로로부탄올, 붕산, 붕사 및 아염소산염의 어느 것도 함유하지 않는 것을 의미한다.

본 발명에서, 「점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제를 함유한다」란, 본 점안액에, 프로필렌글리콜 등에 더하여, 이온성 등장화제를 더 첨가함으로써, 본 점안액의 삼투압비가 「0.9∼1.1」의 범위로 조정되는 것을 의미한다. 또한, 본 점안액의 삼투압비는 자동 삼투압 분석 장치를 이용하여 용이하게 측정할 수 있다.

본 발명에 이용되는 이온성 등장화제란, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등의 이온성의 등장화제를 의미한다.

본 점안액은, 상기 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 하는 양의 완충제 및 pH 조절제를 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명에서, 「점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 하는 양의 완충제 및 pH 조절제를 함유한다」란, 본 점안액에 완충제 및 pH 조절제를 첨가함으로써, 본 점안액의 pH가 「6.0∼7.0」의 범위로 조정되는 것을 의미하고 있고, 본 점안액의 pH를 상기 범위로 조정할 수 있는 것이라면, 완충제 및 pH 조절제의 첨가량(농도)은 특별히 한정되지 않는다.

본 발명에서의 「완충제」의 구체예로는, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨, 입실론-아미노카프론산 등을 들 수 있지만, 입실론-아미노카프론산이 특히 바람직하다. 단, 붕산 및 붕사는 본 발명에서의 「완충제」에는 포함되지 않는다.

본 발명에서의 「pH 조절제」로는, 본 점안액의 pH를 조절할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체예로는, 묽은 염산, 수산화나트륨 등을 들 수 있다.

본 점안액은, 종래의 히알루론산나트륨 점안액과 동일한 정도의 동점도를 갖는다. 예컨대, 본 점안액 중의 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.1%(w/v)의 경우, 그 동점도는, 히아레인^{(등록상표)} 점안액 0.1% 또는 히아레인^{(등록상표)} 미니 점안액 0.1% 의약품 인터뷰폼에 기재된 「3.0∼4.0 ㎟/s」의 범위내에 있다. 또한, 본 점안액 중의 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.3%(w/v)의 경우, 그 동점도는, 히아레인^{(등록상표)} 점안액 0.3% 또는 히아레인^{(등록상표)} 미니 점안액 0.3% 의약품 인터뷰폼에 기재된 「17∼30 ㎟/s」의 범위내에 있다.

본 점안액은, 0.001∼0.1%(w/v)의 농도의 에데트산염을 함유하는 것이 바람직하다. 여기서, 본 발명에서의 「에데트산염」이란, 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산사나트륨 등의 에데트산(에틸렌디아민사아세트산)의 염 및 이들의 수화물을 의미한다. 본 발명의 「에데트산염」으로서 바람직한 것은, 에데트산이나트륨이수화물(이하, 「에데트산나트륨수화물」이라고도 함)이다.

본 점안액에는, 필요에 따라서 제약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가할 수 있지만, 본 점안액은, 바람직하게는, 함유되는 것이 명기되어 있지 않은 첨가제로서, 본 점안액의 효과에 영향을 미치는 것을 함유하지 않고, 더욱 바람직하게는, 함유되는 것이 명기되어 있지 않은 첨가제를 함유하지 않는다.

본 발명은, 전술한 본 점안액의 바람직한 양태로서, 0.03∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염, 0.1∼1.0%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜, 0.001∼0.002%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물, 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제, 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 하는 양의 완충제 및 pH 조절제, 및 0.001∼0.1%(w/v)의 농도의 에데트산염으로 실질적으로 이루어진 수성 점안액을 제공한다. 본 양태의 수성 점안액에서도, 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.1∼0.3%(w/v)이고, 프로필렌글리콜의 농도가 0.25∼0.75%(w/v)이고, 벤잘코늄염화물의 농도가 0.001∼0.0015%(w/v)인 것이 바람직하다.

본 방법에서, 「보존 효력을 향상시킨다」란, 0.002%(w/v) 이하의 농도의 벤잘코늄염화물을 함유하는 히알루론산나트륨 점안액에 대해, 방부제의 첨가량을 증대시키지 않고, 상기 점안액을 규정의 보존 효력 시험(예컨대, 제15 개정 일본약국방의 보존 효력 시험)에 합격시키는 것을 의미한다.

본 방법에서, 「드립을 방지한다」란, 히알루론산나트륨 점안액을 점안 용기에 충전한 후, 점안 조작을 행한 경우에, 프로필렌글리콜을 함유하지 않는 히알루론산나트륨 점안액과 비교하여, 점안액이 점안 용기의 선단으로부터 외부를 타고 떨어지는 현상(드립)의 발생 빈도를 저감시키는 것을 의미한다.

본 방법의 단계(a)에서는, 히알루론산나트륨, 벤잘코늄염화물, 프로필렌글리콜 및 이온성 등장화제 이외의 성분을 혼합할 수도 있지만, 특히, 히알루론산나트륨 점안액 중의 농도가 0.001∼0.1%(w/v)가 되는 양의 에데트산염을 혼합하는 것이 바람직하다.

본 방법의 단계(b)는, 히알루론산나트륨 점안액에 완충제 및 pH 조절제를 첨가하여, 그 pH를 「6.0∼7.0」의 범위로 조정하는 것을 의미한다. 히알루론산나트륨 점안액의 pH를 상기 범위로 조정할 수 있는 것이라면, 완충제 및 pH 조절제의 첨가량(농도)은 특별히 한정되지 않는다.

본 방법의 단계(c)에서, 히알루론산나트륨 점안액을 충전하는 점안 용기는, 통상, 점안 용기로서 이용되는 용기라면 특별히 한정되지 않지만, 폴리에틸렌제 점안 용기가 특히 바람직하다.

본 방법에서는, 단계(a), (b) 및 (c) 이외의 단계를 포함할 수도 있다.

이하에, 보존 효력 시험, 동점도 측정 시험, 드립 확인 시험 및 각막 상피 세포 보호 작용 확인 시험의 결과 및 제제예를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예

[보존 효력 시험]

프로필렌글리콜이 히알루론산 점안액의 보존 효력에 미치는 영향을 확인하기 위해, 보존 효력 시험을 행했다.

(시료 조제)

<비교 처방 1, 2>

히알루론산나트륨 0.3 g, 염화나트륨 0.7 g, 염화칼륨 0.15 g, 입실론-아미노카프론산 0.2 g, 에데트산나트륨수화물 0.01 g 및 벤잘코늄염화물(C12) 0.0025 g을 물에 용해하여 100 mL로 하고, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.0으로 한 것을 비교 처방 1, pH 7.0으로 한 것을 비교 처방 2로 했다.

<비교 처방 3, 4>

벤잘코늄염화물(C12)의 첨가량을 0.002 g으로 한 점을 제외하고는 상기 비교 처방 1 및 2와 동일하게 하여 조제되었다.

<처방 1>

히알루론산나트륨 0.3 g, 염화나트륨 0.7 g, 프로필렌글리콜 0.25 g, 입실론-아미노카프론산 0.2 g, 에데트산나트륨수화물 0.01 g 및 벤잘코늄염화물(C12) 0.001 g을 물에 용해하여 100 mL로 하고, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.0으로 했다.

<처방 2>

히알루론산나트륨의 첨가량을 0.1 g, 벤잘코늄염화물(C12)의 첨가량을 0.0012 g으로 한 점을 제외하고는 상기 처방 1과 동일하게 하여 조제되었다.

(시험 방법)

보존 효력 시험은, 제15 개정 일본약국방(이하, 단순히 「일본약국방」이라고도 함)의 보존 효력 시험법에 준거하여 행했다. 본 시험에서는, 시험균으로서, 에스케리치아 콜라이(Esherichia Coli(E. coli)), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa(P. aeruginosa)), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus(S.aureus)), 칸디다 알비칸스(Candida albicans(C. albicans)) 및 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger(A. niger))를 이용했다.

(시험 결과)

시험 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1 중, 「N.D.」는 균이 검출되지 않은 것을 나타낸다.

(고찰)

표 1에 나타낸 바와 같이, 히알루론산나트륨 점안액은, 0.0025%(w/v) 벤잘코늄염화물 존재하에서는 허용되는 pH의 범위내(pH 6.0 및 7.0)에서, 「일본약국방 참고정보 보존효력시험 카테고리 IA」의 판정 기준에 적합했지만, 0.002%(w/v) 벤잘코늄염화물 존재하에서는 pH 6.0에서 동판정 기준에 부적합하여, 충분한 보존 효력을 갖지 않는 것이 분명해졌다. 이어서, 0.25%(w/v) 프로필렌글리콜 존재하에, 보존 효력이 보다 약해지는 pH 6.0에서의 보존 효력을 평가한 바, 0.1%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액에서는, 벤잘코늄염화물 농도 0.0012%(w/v)에서 「일본약국방 참고정보 보존효력시험 카테고리 IA」의 판정 기준에 적합하고, 또, 0.3%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액에서는, 벤잘코늄염화물 농도 0.001%(w/v)에서도 동기준에 적합하여, 각각 충분한 보존 효력을 갖는 것이 분명해졌다. 이상으로부터, 히알루론산 점안액에서는, 프로필렌글리콜을 첨가함으로써, 벤잘코늄염화물 농도를 0.002%(w/v) 이하로 하더라도 충분한 보존 효력을 발휘하는 것이 나타났다.

[동점도 측정 시험]

프로필렌글리콜을 배합한 히알루론산 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 조정한 경우의 상기 점안액의 동점도를 확인하기 위해, 동점도 측정 시험을 행했다.

(시료 조제)

<비교 처방>

히알루론산나트륨 0.3 g, 입실론-아미노카프론산 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, 벤잘코늄염화물(C12) 0.0015 g 및 에데트산나트륨수화물 0.01 g을 물에 용해하여 100 mL로 하고, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.5, 삼투압비 1.0으로 한 것을 비교 처방으로 했다.

<처방 1∼5>

염화나트륨과 프로필렌글리콜의 첨가량을 적절하게 변화시켜 삼투압비를 1.0으로 조정한 점(표 2 참조)을 제외하고는, 상기 비교 처방과 동일하게 하여 조제되었다.

(시험 방법)

히아레인 인터뷰폼의 4페이지에는, 0.3%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액의 삼투압비 및 동점도의 허용폭이, 각각 「0.9∼1.1」 및 「17∼30 ㎟/s」인 것이 기재되어 있다. 따라서, 프로필렌글리콜 및 이온성 등장화제를 이용하여 히알루론산나트륨 점안액의 삼투압비를 「0.9∼1.1」로 조정한 후, 상기 점안액의 동점도를 측정했다. 또한, 동점도 측정 시험은, 「일본약국방 일반시험법 점도 측정법 제1법 모세관 점도계법」에 따라서, 측정 온도 30℃에서의 동점도를 측정했다. 또, 삼투압비는, 「일본약국방 일반시험법 삼투압 측정법」에 따라서, 자동 삼투압 분석 장치(아크레이사 제조)를 이용하여 측정했다.

(결과)

결과를 표 2에 나타낸다.

(고찰)

표 2에서 분명한 바와 같이, 프로필렌글리콜의 배합 농도가 1%(w/v) 이하에서는, 0.3%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액의 동점도가 허용 범위내(17∼30 ㎟/s)가 된 한편, 그 이상의 농도에서는 동점도의 허용 범위를 넘는 것이 나타났다. 또, 상기 결과에서, 프로필렌글리콜의 배합 농도가 1%(w/v) 이하이면, 0.1%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액의 동점도도 허용 범위내(3.0∼4.0 ㎟/s)가 되는 것으로 추측된다. 이상에서, 히알루론산 점안액에 프로필렌글리콜을 배합하는 경우, 그 배합 농도를 1.0%(w/v) 이하로 할 필요성이 있는 것이 나타났다.

[드립 확인 시험]

프로필렌글리콜이 히알루론산 점안액의 드립에 미치는 영향을 확인하기 위해, 드립 확인 시험을 행했다.

(시약 조제)

ㆍ프로필렌글리콜 비함유 처방

시판의 「히아레인^{(등록상표)} 점안액 0.1%」를 사용했다.

ㆍ프로필렌글리콜 함유 처방

히알루론산나트륨(0.1 g), 완충제(입실론-아미노카프론산), 염화나트륨, 프로필렌글리콜, 벤잘코늄염화물(C12) 및 에데트산나트륨수화물을 물에 용해하여 100 mL(삼투압비 : 0.9∼1.1)로 하고, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.5로 했다.

(시험 방법)

폴리에틸렌제 점안 용기에 프로필렌글리콜 비함유 처방 또는 프로필렌글리콜 함유 처방 5 mL을 충전하고, 건강한 사람 5명이 점안시에 행하는 것과 동일한 조작을 6회씩 실시했다. 조작마다, 드립(점안액이 점안 용기의 선단으로부터 외부를 따라서 떨어지는 현상)이 생겼는지의 여부를 평가했다.

(결과)

결과를 표 3에 나타낸다.

(고찰)

표 3에서 분명한 바와 같이, 프로필렌글리콜 비함유 처방에서는 드립하는 경우가 있었던 데 비해, 프로필렌글리콜 함유 처방에서는 드립은 전혀 보이지 않았다. 이상으로부터, 본 점안액에서는 종래의 프로필렌글리콜이 배합되어 있지 않은 히알루론산 점안액에 비교하여, 드립성이 개선되어 있는 것이 나타났다.

[각막 상피 세포 보호 작용 확인 시험]

프로필렌글리콜 함유 히알루론산 점안액이 건조 부하에 의한 각막 상피 세포 장애에 미치는 영향을 검토하기 위해, 각막 상피 세포 보호 작용 확인 시험을 행했다.

(시험 방법)

SV40 불사화 인간 각막 상피 세포 : (HCE-T : 이화학연구소, 바이오리소스센터, Cell No. : RCB2280)를 96웰 플레이트에 파종(1×10⁴ 세포/웰)하고, SHEM 배지에서 1일 배양했다. 다음날, 배지를 0.25%(w/v) 프로필렌글리콜, 0.03%(w/v) 히알루론산나트륨 또는 0.25%(w/v) 프로필렌글리콜 및 0.03%(w/v) 히알루론산나트륨 함유 D-MEM/F12 배지로 교환한 후, 상기 각막 상피 세포를 1시간 배양했다(이하, 각각 「프로필렌글리콜 단독군」, 「히알루론산 단독군」 또는 「프로필렌글리콜/히알루론산 병용군」이라고도 함). 또한, 피험 물질 불함유 D-MEM/F12 배지로 교환한 후, 상기 각막 상피 세포를 1시간 배양한 군을 「기제군」으로 했다. 배양후, 각 군의 배지를 피험 물질 불함유 D-MEM/F12 배지로 교환하고 나서, 건조 부하를 7.5분간 행했다. 부하후, Cell Proliferation Assay Kit(Promega사 제조, 카타로그 번호 : G3580)를 이용하여, 생세포 활성(490 nm의 흡광도에 상당함)을 측정했다.

(결과)

시험 결과를 도 1에 나타낸다.

(고찰)

도 1에서 분명한 바와 같이, 건조 부하에 의한 각막 상피 세포의 생세포 활성의 저하(기제군 참조)는, 프로필렌글리콜 또는 히알루론산의 단독 처치에서는 충분하게는 억제되지 않았다(프로필렌글리콜 단독군, 히알루론산 단독군 참조). 한편, 프로필렌글리콜/히알루론산나트륨 병용군에서는, 놀랍게도 상기 생세포 활성의 저하가 유의하게 억제되는 것이 확인되었다. 이상의 결과에서, 프로필렌글리콜 함유 히알루론산 점안액은, 각막 상피 세포를 건조로부터 보호하는 작용을 갖는 것으로 생각된다.

[제제예]

제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것은 아니다.

(처방예 1)

점안제(0.1%(w/v)) 100 ml 중

히알루론산나트륨 0.1 g

입실론-아미노카프론산 0.2 g

염화나트륨 0.6 g

프로필렌글리콜 0.5 g

벤잘코늄염화물(C12) 0.001∼0.002 g

에데트산나트륨수화물 0.001∼0.1 g

묽은 염산 적량

수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, pH 6.0∼7.0, 삼투압비 0.9∼1.1인 0.1%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있다.

(처방예 2)

점안제(0.3%(w/v)) 100 ml 중

히알루론산나트륨 0.3 g

입실론-아미노카프론산 0.2 g

염화나트륨 0.5 g

프로필렌글리콜 0.75 g

벤잘코늄염화물(C12) 0.001∼0.002 g

에데트산나트륨수화물 0.001∼0.1 g

묽은 염산 적량

수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, pH 6.0∼7.0, 삼투압비 0.9∼1.1인 0.3%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있다.

본 발명의 히알루론산 점안액은, 상기 점안액 중의 벤잘코늄염화물 농도가 0.002%(w/v) 이하임에도 불구하고, 프로필렌글리콜을 함유함으로써 충분한 보존 효력을 발휘하는 한편, 히알루론산 점안액으로서 허용되는 삼투압비 및 동점도를 갖는다. 또한, 본 발명의 히알루론산 점안액은 드립하기 어렵고, 또 각막 상피 세포를 건조로부터 보호한다는 효과도 겸비하기 때문에, 보다 유효하게 드라이아이를 치료할 수 있는 점안액이 되는 것이 기대된다.

Claims

0.03∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염 및 0.1∼1.0%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜을 함유하는 수성 점안액으로서, 상기 점안액이 0.001∼0.0015%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물을 유일한 방부제로서 함유하고, 또한 상기 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제를 함유하는 점안액.
제1항에 있어서, 상기 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 하는 양의 완충제 및 pH 조절제를 함유하는 점안액.
제1항 또는 제2항에 있어서, 0.001∼0.1%(w/v)의 농도의 에데트산염을 함유하는 점안액.
제1항에 있어서, 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.1∼0.3%(w/v)인 점안액.
제1항에 있어서, 프로필렌글리콜의 농도가 0.25∼0.75%(w/v)인 점안액.
0.03∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그의 염, 0.1∼1.0%(w/v)의 농도의 프로필렌글리콜, 0.001∼0.0015%(w/v)의 농도의 벤잘코늄염화물, 점안액의 삼투압비를 0.9∼1.1로 하는 농도의 이온성 등장화제, 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 하는 양의 완충제 및 pH 조절제, 0.001∼0.1%(w/v)의 농도의 에데트산염, 및 물로 이루어진 수성 점안액.
제6항에 있어서, 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.1∼0.3%(w/v)이고, 프로필렌글리콜의 농도가 0.25∼0.75%(w/v)이고, 벤잘코늄염화물의 농도가 0.001∼0.0015%(w/v)인 점안액.
0.1%(w/v)의 농도의 히알루론산나트륨 및 유일한 방부제로서 벤잘코늄염화물을 함유하는 수성 점안액의 보존 효력을 향상시키고, 상기 점안액의 동점도를 3.0∼4.0 ㎟/s로 하고, 또한 상기 점안액의 드립을 방지하는 방법으로서,
상기 점안액 중의 농도가 0.1%(w/v)가 되는 양의 히알루론산나트륨, 상기 점안액 중의 농도가 0.001∼0.0015%(w/v)가 되는 양의 벤잘코늄염화물, 상기 점안액 중의 농도가 0.1∼1.0%(w/v)가 되는 양의 프로필렌글리콜, 및 상기 점안액의 삼투압비가 0.9∼1.1이 되는 양의 이온성 등장화제를 혼합하는 단계(a);
상기 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 조정하는 단계(b); 및
상기 점안액을 점안 용기에 충전하는 단계(c)를 포함하는 방법.
0.3%(w/v)의 농도의 히알루론산나트륨 및 유일한 방부제로서 벤잘코늄염화물을 함유하는 수성 점안액의 보존 효력을 향상시키고, 상기 점안액의 동점도를 17∼30 ㎟/s로 하고, 또한 상기 점안액의 드립을 방지하는 방법으로서,
상기 점안액 중의 농도가 0.3%(w/v)가 되는 양의 히알루론산나트륨, 상기 점안액 중의 농도가 0.001∼0.0015%(w/v)가 되는 양의 벤잘코늄염화물, 상기 점안액 중의 농도가 0.1∼1.0%(w/v)가 되는 양의 프로필렌글리콜, 및 상기 점안액의 삼투압비가 0.9∼1.1이 되는 양의 이온성 등장화제를 혼합하는 단계(a);
상기 점안액의 pH를 6.0∼7.0으로 조정하는 단계(b); 및
상기 점안액을 점안 용기에 충전하는 단계(c)를 포함하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 단계(a)에 있어서, 상기 점안액 중의 농도가 0.001∼0.1%(w/v)가 되는 양의 에데트산염을 더 혼합하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 단계(a)에 있어서, 상기 점안액 중의 농도가 0.25∼0.75%(w/v)가 되는 양의 프로필렌글리콜을 혼합하는 방법.
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