CN103608000B - 含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液 - Google Patents

含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液 Download PDF

Info

Publication number
CN103608000B
CN103608000B CN201280029945.5A CN201280029945A CN103608000B CN 103608000 B CN103608000 B CN 103608000B CN 201280029945 A CN201280029945 A CN 201280029945A CN 103608000 B CN103608000 B CN 103608000B
Authority
CN
China
Prior art keywords
eye drops
concentration
propane diols
amount
eye
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280029945.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103608000A (zh
Inventor
稻垣孝司
小川敏弘
堀部吉伟
堂田敦义
长野敬
中村雅胤
中田雄一郎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN103608000A publication Critical patent/CN103608000A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103608000B publication Critical patent/CN103608000B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种滴眼液，其是含有0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，其中，该滴眼液含有0.001～0.002％(w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使该滴眼液的渗透压比为0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂。

Description

含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液
技术领域
本发明涉及一种含有0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，该滴眼液含有0.001～0.002％(w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使该滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂。另外，本发明也涉及一种方法，该方法使含有0.1或0.3％(w/v)的浓度的透明质酸钠及含有苯扎氯铵作为唯一防腐剂的滴眼液的保存效力提高，并且该方法使该滴眼液的运动粘度达到3.0～4.0或17～30mm2/s、且防止该滴眼液的滴液（drip），该方法包括：将该滴眼液中的浓度达到0.1或0.3％(w/v)的量的透明质酸钠、该滴眼液中的浓度达到0.001～0.002％(w/v)的量的苯扎氯铵、该滴眼液中的浓度达到0.1～1.0％(w/v)的量的丙二醇以及使该滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的量的离子性等渗剂混合的步骤(a)；将该滴眼液的pH调整至6.0～7.0的步骤(b)；以及将该滴眼液填充于滴眼容器的步骤(c)。
背景技术
干眼症是从眼睛干涩、有异物摩擦感之类的不快感程度的症状开始发展、如果恶化则会对日常生活带来莫大的障碍的疾病。干眼症患者数随着老龄化社会的到来、个人电脑等VDT(视频显示终端(videodisplayterminal))作业的增大而逐年增加，美国国内的推定患者数为1000万人以上，在日本国内也据说为800万人以上。
虽然对于干眼症的病理尚未完全阐明，但已知干眼症引起角膜结膜上皮损伤，最终产生视觉异常。因此，早期且适当地治疗由干眼症引起的角膜结膜上皮损伤是极为重要的。
现在，作为干眼症的治疗方法，最常规的是滴眼治疗，在日本国内，在干眼症的治疗中通常使用含有透明质酸钠的滴眼液。
关于含有透明质酸钠的滴眼液(以下也简称为“透明质酸钠滴眼液”)，存在为了多次使用而能自由地进行盖子等的开封及再封盖的多剂量型(Hyalein(注册商标)滴眼液0.1％、Hyalein(注册商标)滴眼液0.3％等)以及为了单次使用的单位剂量型(Hyalein(注册商标)迷你滴眼液0.1％、Hyalein(注册商标)迷你滴眼液0.3％等)。
关于多剂量型的透明质酸钠滴眼液，由于要进行盖子的开封及再封盖，因此添加有苯扎氯铵作为防腐剂，而另一方面，单位剂量型由于是单次使用(用完)，因此不添加防腐剂。
苯扎氯铵等防腐剂被指出有诱发角膜损伤的危险性，例如关于苯扎氯铵，如ClinicalandExperimentalOphthalmology,32,180－184(2004)(非专利文献1)所公开的，已知存在依赖于浓度而引起角膜上皮损伤的可能性。如上所述，干眼症原本就是伴随着角膜上皮损伤的疾病，因此对于严重的干眼症患者，使用单一剂量型的透明质酸钠滴眼液。另一方面，由于生产成本等问题，很难将单一剂量型的透明质酸钠滴眼液开处方给所有干眼症患者，因此也想到通过减少多剂量型的滴眼液中的防腐剂浓度来降低角膜上皮损伤的发生风险。然而，实际上，如果减少滴眼液中的防腐剂浓度，则在以多剂量型的形式进行使用时无法获得充足的保存效力，而且，伴随着防腐剂的减少，配合成分发生变化，因此也担心由此导致该滴眼液的物理化学性质会与现有的透明质酸钠滴眼液不同。
另外，日本专利特开2004－359629号公报(专利文献1)、日本专利特开2009－196903号公报(专利文献2)、日本专利特开2009－161454号公报(专利文献3)中虽然公开了含有透明质酸钠、苯扎氯铵及丙二醇的滴眼剂，但对于该滴眼液中的苯扎氯铵浓度虽然为0.0025％以下、但仍具有足够的保存效力、且具有与现有的透明质酸钠滴眼液相同的物理化学性质这一点没有任何记载。
专利文献1：日本专利特开2004－359629号公报
专利文献2：日本专利特开2009－196903号公报
专利文献3：日本专利特开2009－161454号公报
非专利文献1：ClinicalandExperimentalOphthalmology,32,180－184(2004)
发明内容
如上所述，对虽然减少苯扎氯铵浓度但仍具有充分的保存效力、且具有与现有的透明质酸钠滴眼液相同的物理化学性质的滴眼液进行探索，是很有意思的课题。
本发明人等发现，添加有0.002％(w/v)苯扎氯铵的透明质酸钠滴眼液无法得到充分的保存效力，但在添加了丙二醇的情况下，即使将苯扎氯铵浓度降低至0.001％(w/v)，也能得到充分的保存效力。
另一方面，本发明人等发现，如果透明质酸钠滴眼液中添加的丙二醇超过1％(w/v)，则会超出“2010年11月(修订第7版)Hyalein(注册商标)滴眼液0.1％、Hyalein(注册商标)滴眼液0.3％、Hyalein(注册商标)迷你滴眼液0.1％、Hyalein(注册商标)迷你滴眼液0.3％医药品概要说明书(interviewform)(以下也称为“Hyalein概要说明书”)”中记载的透明质酸钠滴眼液的运动粘度及/或渗透压比的允许范围，故将丙二醇的添加量的上限设定为1％(w/v)，从而完成了本发明。
进而，本发明人等还发现，如上所述，含有丙二醇的透明质酸钠滴眼液不易发生滴液，而且也兼具保护角膜上皮细胞不会干燥的效果。
即，本发明涉及一种滴眼液，该滴眼液是含有0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，该滴眼液含有0.001～0.002％(w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使该滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂(以下也简称为“本滴眼液”)。
另外，本发明的其它方案是含有使pH达到6.0～7.0的量的缓冲剂及pH调节剂的本滴眼液。
另外，本发明的其它方案是含有0.001～0.1％(w/v)的浓度的依地酸盐的本滴眼液。
另外，本发明的其它方案是透明质酸或其盐的浓度为0.1～0.3％(w/v)的本滴眼液。
另外，本发明的其它方案是丙二醇的浓度为0.25～0.75％(w/v)的本滴眼液。
另外，本发明的其它方案是苯扎氯铵的浓度为0.001～0.0015％(w/v)的本滴眼液。
另外，本发明的其它方案是一种水性滴眼液，其实质上由0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐、0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇、0.001～0.002％(w/v)的浓度的苯扎氯铵、使滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂、使滴眼液的pH达到6.0～7.0的量的缓冲剂及pH调节剂、以及0.001～0.1％(w/v)的浓度的依地酸盐形成。
另外，本发明的其它方案是一种水性滴眼液，其实质上由0.1～0.3％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐、0.25～0.75％(w/v)的浓度的丙二醇、0.001～0.0015％(w/v)的浓度的苯扎氯铵、使滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂、使滴眼液的pH达到6.0～7.0的量的缓冲剂及pH调节剂、以及0.001～0.1％(w/v)的浓度的依地酸盐形成。
另外，本发明也涉及一种方法，该方法使含有0.1或0.3％(w/v)的浓度的透明质酸钠及含有苯扎氯铵作为唯一防腐剂的水性滴眼液的保存效力提高、并且使该滴眼液的运动粘度达到3.0～4.0或17～30mm2/s、且防止该滴眼液的滴液，该方法包括：将该滴眼液中的浓度达到0.1或0.3％(w/v)的量的透明质酸钠、该滴眼液中的浓度达到0.001～0.002％(w/v)的量的苯扎氯铵、该滴眼液中的浓度达到0.1～1.0％(w/v)的量的丙二醇以及使该滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的量的离子性等渗剂混合的步骤(a)；将该滴眼液的pH调整至6.0～7.0的步骤(b)；以及将该滴眼液填充于滴眼容器的步骤(c)(以下也将它们简单地总称为“本方法”)。
另外，本方法的步骤(a)中，优选进一步混合使在该滴眼液中的浓度为0.001～0.1％(w/v)的量的依地酸盐。
另外，本方法的步骤(a)中，优选混合使在该滴眼液中的浓度为0.25～0.75％(w/v)的量的丙二醇。
另外，本方法的步骤(a)中，优选混合使在该滴眼液中的浓度为0.001～0.0015％(w/v)的量的苯扎氯铵。
对于本滴眼液，尽管该滴眼液中的苯扎氯铵浓度为0.002％(w/v)以下，但通过含有丙二醇能够发挥出充分的保存效力，另一方面，具有作为含有透明质酸或其盐的滴眼液(以下也简称为“透明质酸滴眼液”)可接受的运动粘度及渗透压比。进而，由下述滴液确认试验及角膜上皮细胞保护作用确认试验的结果可知，本滴眼液不易发生滴液，而且也兼具保护角膜上皮细胞不会干燥的效果。
附图说明
图1是表示含有丙二醇的透明质酸钠滴眼液对由干燥负荷导致的角膜上皮细胞损伤带来的影响的图，纵轴为活细胞活性。
具体实施方式
本滴眼液是含有0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，其特征在于，该滴眼液含有0.001～0.002％(w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使该滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂。需要说明的是，本发明中，“水性滴眼液”是指以水作为基质的滴眼液。
本滴眼液不仅可以用于伴随着干眼症(眼球干燥综合征)、斯耶格伦综合征（SjogranSyndrome）、史蒂芬斯－强森综合征（Stevens-JohnsonSyndrome）等内源性疾病而发生的角膜结膜上皮损伤的治疗，还可以用于伴随着因术后、药物性、外伤、佩戴隐形眼镜等而导致的外源性疾病而发生的角膜结膜上皮损伤的治疗。对于上述本滴眼液来说，尽管该滴眼液中的苯扎氯铵浓度为0.002％(w/v)以下，但通过含有丙二醇能够发挥出充分的保存效力，另一方面，具有作为透明质酸滴眼液可接受的运动粘度及渗透压比。进而，本滴眼液不易发生滴液，而且也兼具保护角膜上皮细胞不会干燥的效果。
本发明的透明质酸是下述通式(1)表示的化合物。
[式中，n表示自然数。]
作为本发明的“透明质酸”，优选平均分子量为50万～390万的透明质酸，更优选平均分子量为50万～120万的透明质酸。
作为透明质酸的盐，只要是作为医药可接受的盐就没有特别限制，可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2－乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、单宁酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂醇酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2－氨基乙醇、2,2－亚氨基双(乙醇)、1－脱氧－1－(甲氨基)－2－D－山梨糖醇、2－氨基－2－(羟甲基)－1,3－丙二醇、普鲁卡因、N,N－双(苯基甲基)－1,2－乙二胺等有机胺形成的盐等。
作为本发明的“透明质酸的盐”，优选下述通式(2)表示的钠盐(以下也称为“透明质酸钠”)。
[式中，m表示自然数。]
本发明的“透明质酸或其盐”可以采取水合物或溶剂化物的形态。
透明质酸存在几何异构体或光学异构体的情况下，该异构体或它们的盐也包含在本发明的范围内。另外，透明质酸存在质子互变异构性的情况下，该互变异构体或它们的盐也包含在本发明的范围内。
透明质酸或其盐、水合物或溶剂化物存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)的情况下，这些多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明的范围内。这里，多晶型组(多晶型体系)是指由于这些晶体的制造、晶析、保存等的条件及状态(需要说明的是，该状态也包含制剂化的状态)而导致晶型发生变化时的各阶段的各种晶型及其过程整体。
“透明质酸或其盐”既可以按照有机合成化学领域的常规方法来制造，也可以按照日本专利特开平1－115902号公报中记载的方法来制造。另外，本发明的“透明质酸或其盐”也可以使用由Sigma公司等在市场上销售的透明质酸或其盐，例如“透明质酸钠”由Sigma公司在市场上销售(目录号:H5388)。
本滴眼液也可以含有“透明质酸或其盐”以外的有效成分，但优选含有“透明质酸或其盐”作为唯一的有效成分。
本滴眼液中的“透明质酸或其盐”的浓度为0.03～0.5％(w/v)，优选为0.1～0.3％(w/v)，更优选为0.1％(w/v)或0.3％(w/v)。
上述“透明质酸或其盐的浓度”是指“透明质酸(游离体)”及“透明质酸的盐”的浓度这两者。例如，“0.1％(w/v)透明质酸或其盐”是指滴眼液中的“透明质酸(游离体)”的浓度为0.1％(w/v)的情况和“透明质酸的盐”的浓度为0.1％(w/v)的情况这两者。
本滴眼液中的“丙二醇”的浓度为0.1～1.0％(w/v)，优选为0.25～0.75％(w/v)。
苯扎氯铵是下述通式(3)表示的化合物。
[式中，R表示碳原子数8～18的烷基。]
作为本发明的“苯扎氯铵”，优选上述通式(3)中R表示“C12H25”的化合物(以下也称为“苯扎氯铵(C12)”)。
本滴眼液中的“苯扎氯铵”的浓度为0.001～0.002％(w/v)，优选为0.001～0.0015％(w/v)。
本发明中，“含有苯扎氯铵作为唯一的防腐剂”是指本滴眼液含有苯扎氯铵，而不含有苄索氯铵、葡糖酸氯己定、对羟基苯甲酸酯类（parabens）、山梨酸及其盐、氯丁醇、硼酸、硼砂以及亚氯酸盐中的任一种。
本发明中，“含有使滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂”是指在本滴眼液中除了丙二醇等以外通过进一步添加离子性等渗剂，从而将本滴眼液的渗透压比调整至“0.9～1.1”的范围内。需要说明的是，本滴眼液的渗透压比可以使用自动渗透压分析装置容易地测定。
本发明中使用的离子性等渗剂是指氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等离子性的等渗剂。
本滴眼液优选含有使该滴眼液的pH达到6.0～7.0的量的缓冲剂及pH调节剂。本发明中，“含有使滴眼液的pH达到6.0～7.0的量的缓冲剂及pH调节剂”是指通过在本滴眼液中添加缓冲剂及pH调节剂，从而将本滴眼液的pH调整至“6.0～7.0”的范围内，只要能将本滴眼液的pH调整至该范围内即可，对缓冲剂及pH调节剂的添加量(浓度)无特别限制。
本发明的“缓冲剂”的具体例，可例举磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乙酸钠、ε－氨基己酸等，特别优选ε－氨基己酸。这里，硼酸及硼砂不包含在本发明的“缓冲剂”中。
作为本发明的“pH调节剂”，只要能调节本滴眼液的pH就没有特别限制，作为具体例，可例举稀盐酸、氢氧化钠等。
本滴眼液具有与现有的透明质酸钠滴眼液同等程度的运动粘度。例如，本滴眼液中的透明质酸或其盐的浓度为0.1％(w/v)的情况下，其运动粘度在Hyalein(注册商标)滴眼液0.1％或Hyalein(注册商标)迷你滴眼液0.1％医药品概要说明书中记载的“3.0～4.0mm2/s”的范围内。另外，本滴眼液中的透明质酸或其盐的浓度为0.3％(w/v)的情况下，其运动粘度在Hyalein(注册商标)滴眼液0.3％或Hyalein(注册商标)迷你滴眼液0.3％医药品概要说明书中记载的“17～30mm2/s”的范围内。
本滴眼液优选含有0.001～0.1％(w/v)的浓度的依地酸盐。这里，本发明的“依地酸盐”是指依地酸一钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸四钠等依地酸(乙二胺四乙酸)的盐及它们的水合物。作为本发明的“依地酸盐”，优选依地酸二钠二水合物(以下也称为“依地酸钠水合物”)。
本滴眼液可以根据需要添加制药学上可接受的添加剂，但本滴眼液优选不含有未明确记载含有、且对本滴眼液的效果造成影响的添加剂，更优选不含有未明确记载含有的添加剂。
作为上述本滴眼液的优选方案，本发明提供一种水性滴眼液，其实质上由0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐、0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇、0.001～0.002％(w/v)的浓度的苯扎氯铵、使滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂、使滴眼液的pH达到6.0～7.0的量的缓冲剂及pH调节剂、以及0.001～0.1％(w/v)的浓度的依地酸盐形成。本方案的水性滴眼液中，也优选透明质酸或其盐的浓度为0.1～0.3％(w/v)，丙二醇的浓度为0.25～0.75％(w/v)，苯扎氯铵的浓度为0.001～0.0015％(w/v)。
本方法中，所谓“提高保存效力”是指对于含有浓度为0.002％(w/v)以下的苯扎氯铵的透明质酸钠滴眼液，在不增加防腐剂的添加量的情况下使该滴眼液在规定的保存效力试验(例如第十五次修订日本药典的保存效力试验)中合格。
本方法中，所谓“防止滴液”是指将透明质酸钠滴眼液填充于滴眼容器后，在进行滴眼操作的情况下，与不含有丙二醇的透明质酸钠滴眼液相比，能够降低滴眼液从滴眼容器的前端滴流至外部的现象(滴液)的发生频率。
本方法的步骤(a)中，也可以混合除透明质酸钠、苯扎氯铵、丙二醇及离子性等渗剂以外的成分，特别优选混合在透明质酸钠滴眼液中的浓度为0.001～0.1％(w/v)的量的依地酸盐。
本方法的步骤(b)是指在透明质酸钠滴眼液中添加缓冲剂及pH调节剂，将其pH调整至“6.0～7.0”的范围内。只要能将透明质酸钠滴眼液的pH调整至该范围内，则缓冲剂及pH调节剂的添加量(浓度)无特别限制。
本方法的步骤(c)中，填充透明质酸钠滴眼液的滴眼容器只要是通常作为滴眼容器使用的容器即可，没有特别限制，特别优选聚乙烯制滴眼容器。
本方法中也可以包括除步骤(a)、(b)及(c)以外的步骤。
以下示出保存效力试验、运动粘度测定试验、滴液确认试验及角膜上皮细胞保护作用确认试验的结果以及制剂例，这些例子是为了更好地理解本发明，不是限定本发明的范围。
实施例
[保存效力试验]
为了确认丙二醇对透明质酸滴眼液的保存效力所带来的影响，进行了保存效力试验。
(试样制备)
<比较配方1、2>
将透明质酸钠0.3g、氯化钠0.7g、氯化钾0.15g、ε－氨基己酸0.2g、依地酸钠水合物0.01g及苯扎氯铵(C12)0.0025g溶解于水，定容至100mL，添加稀盐酸及/或氢氧化钠，将pH为6.0的液体作为比较配方1，将pH为7.0的液体作为比较配方2。
<比较配方3、4>
除了苯扎氯铵(C12)的添加量为0.002g以外，与上述比较配方1及2同样地制备。
<配方1>
将透明质酸钠0.3g、氯化钠0.7g、丙二醇0.25g、ε－氨基己酸0.2g、依地酸钠水合物0.01g及苯扎氯铵(C12)0.001g溶解于水，定容至100mL，添加稀盐酸及/或氢氧化钠，使pH为6.0。
<配方2>
除了透明质酸钠的添加量为0.1g、苯扎氯铵(C12)的添加量为0.0012g以外，与上述配方1同样地制备。
(试验方法)
保存效力试验以第十五次修订日本药典(以下也简称为“日本药典”)的保存效力试验法为基准来进行。本试验中，使用大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌（Pseudomonas.aeruginosa）(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、白色念珠菌(C.albicans)及黑曲霉(A.niger)作为试验菌。
(试验结果)
试验结果示于表1。表1中，“N.D.”表示未检出菌。
[表1]
(讨论)
如表1所示，可知透明质酸钠滴眼液在0.0025％(w/v)苯扎氯铵的存在下在可接受的pH的范围内(pH6.0及7.0)符合“日本药典参考信息保存效力试验类别IA”的判定标准，但在0.002％(w/v)苯扎氯铵的存在下在pH6.0下不符合该判定标准，不具有充分的保存效力。接着，在0.25％(w/v)丙二醇的存在下，对保存效力变得较弱的在pH6.0下的保存效力进行评价，结果可知，0.1％(w/v)透明质酸钠滴眼液在苯扎氯铵浓度0.0012％(w/v)下符合“日本药典参考信息保存效力试验类别IA」的判定标准，并且0.3％(w/v)透明质酸钠滴眼液在苯扎氯铵浓度0.001％(w/v)下也符合该标准，分别具有充分的保存效力。综上所述，透明质酸滴眼液通过添加丙二醇，即使苯扎氯铵浓度为0.002％(w/v)以下也能发挥出充分的保存效力。
[运动粘度测定试验]
为了确认将配合有丙二醇的透明质酸滴眼液的渗透压比调整至0.9～1.1时的该滴眼液的运动粘度，进行运动粘度测定试验。
(试样制备)
<比较配方>
将透明质酸钠0.3g、ε－氨基己酸0.2g、氯化钠0.8g、苯扎氯铵(C12)0.0015g及依地酸钠水合物0.01g溶解于水，定容至100mL，添加稀盐酸及/或氢氧化钠，使pH为6.5、渗透压比为1.0，将其作为比较配方。
<配方1～5>
除了适当改变氯化钠和丙二醇的添加量来将渗透压比调整至1.0这一点(参照表2)以外，与上述比较配方同样地制备。
(试验方法)
在Hyalein概要说明书的第4页中记载，0.3％(w/v)透明质酸钠滴眼液的渗透压比及运动粘度的允许范围分别为“0.9～1.1”及“17～30mm2/s”。于是，使用丙二醇及离子性等渗剂将透明质酸钠滴眼液的渗透压比调整至“0.9～1.1”后，测定该滴眼液的运动粘度。需要说明的是，运动粘度测定试验是按照“日本药典常规试验法粘度测定法第一法毛细管粘度计法”测定在测定温度30℃下的运动粘度。另外，渗透压比是按照“日本药典常规试验法渗透压测定法”用自动渗透压分析装置(ARKRAY公司制)来测定。
(结果)
结果示于表2。
[表2]
配合成分 比较配方 配方1 配方2 配方3 配方4 配方5
透明质酸钠 0.3％ 0.3％ 0.3％ 0.3％ 0.3％ 0.3％
ε-氨基己酸 0.2％ 0.2％ 0.2％ 0.2％ 0.2％ 0.2％
氯化钠 0.8％ 0.7％ 0.6％ 0.5％ 0.4％ 0.3％
丙二醇 - 0.25％ 0.5％ 0.75％ 1％ 1.25％
苯扎氯铵(C12) 0.0015％ 0.0015％ 0.0015％ 0.0015％ 0.0015％ 0.0015％
依地酸钠水合物 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％9 -->
稀盐酸/氢氧化钠 适量 适量 适量 适量 适量 适量
纯净水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
pH 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5
渗透压比 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
运动粘度(mm2/s) 25 26 27 28 30 34
(讨论)
由表2可知，丙二醇的配合浓度为1％(w/v)以下时，0.3％(w/v)透明质酸钠滴眼液的运动粘度在允许范围内(17～30mm2/s)，而另一方面，在其以上的浓度下，超出运动粘度的允许范围。另外，由上述结果可以推测，如果丙二醇的配合浓度为1％(w/v)以下，则0.1％(w/v)透明质酸钠滴眼液的运动粘度也在允许范围内(3.0～4.0mm2/s)。综上所述，在透明质酸滴眼液中配合丙二醇的情况下，有必要使其配合浓度为1.0％(w/v)以下。
[滴液确认试验]
为了确认丙二醇对透明质酸滴眼液的滴液带来的影响，进行滴液确认试验。
(试剂制备)
·不含丙二醇的配方
使用市售的“Hyalein(注册商标)滴眼液0.1％”。
·含有丙二醇的配方
将透明质酸钠(0.1g)、缓冲剂(ε－氨基己酸)、氯化钠、丙二醇、苯扎氯铵(C12)及依地酸钠水合物溶解于水，定容至100mL(渗透压比:0.9～1.1)，添加稀盐酸及/或氢氧化钠，使pH达到6.5。
(试验方法)
在聚乙烯制滴眼容器中填充不含丙二醇的配方或含有丙二醇的配方5mL，由5名健康人各实施6次与进行滴眼时相同的操作。对于每一次操作分别评价是否发生了滴液(滴眼液从滴眼容器的前端滴流至外部的现象)。
(结果)
结果示于表3。
[表3]
(讨论)
由表3可知，在不含丙二醇的配方中有时发生滴液，而在含有丙二醇的配方中完全未确认到滴液。综上所述，本滴眼液与现有的未配合丙二醇的透明质酸滴眼液相比，滴液性有所改善。
[角膜上皮细胞保护作用确认试验]
为了研究含有丙二醇的透明质酸滴眼液对由干燥负荷导致的角膜上皮细胞损伤产生的影响，进行了角膜上皮细胞保护作用确认试验。
(试验方法)
将SV40永生化人角膜上皮细胞:(HCE－T:理化学研究所、生物资源中心、细胞编号:RCB2280)接种于96孔板(1×104个细胞/孔)，用SHEM培养基培养1天。第二天，将培养基交换成含有0.25％(w/v)丙二醇、0.03％(w/v)透明质酸钠或0.25％(w/v)丙二醇及0.03％(w/v)透明质酸钠的D－MEM/F12培养基后，将上述角膜上皮细胞培养1小时(以下也分别称为“丙二醇单独组”、“透明质酸单独组”或“丙二醇/透明质酸并用组”)。需要说明的是，交换成不含受试物质的D－MEM/F12培养基后，将上述角膜上皮细胞培养1小时，将该组记作“基质组”。培养后，将各组的培养基换成不含受试物质的D－MEM/F12培养基，然后进行7.5分钟的干燥负荷。负荷后，用细胞增殖试验试剂盒(CellProliferationAssayKit)(Promega公司制、目录号:G3580)测定活细胞活性(相当于490nm的吸光度)
(结果)
试验结果示于图1。
(讨论)
由图1可知，通过丙二醇或透明质酸的单独处理，由干燥负荷导致的角膜上皮细胞的活细胞活性的降低(参照基质组)未被充分抑制(参照丙二醇单独组、透明质酸单独组)。另一方面，令人惊讶的是，在丙二醇/透明质酸钠并用组中，确认该活细胞活性的降低被显著地抑制。根据以上结果，认为含有丙二醇的透明质酸滴眼液具有保护角膜上皮细胞不会干燥的作用。
[制剂例]
举出制剂例对本发明的药剂进行更具体的说明，但本发明不限于这些制剂例。
(配方例1)
在灭菌纯净水中添加透明质酸钠及其以外的上述成分，将它们充分地混合，从而能制备成pH6.0～7.0、渗透压比0.9～1.1的0.1％(w/v)透明质酸钠滴眼液。
(配方例2)
在灭菌纯净水中添加透明质酸钠及其以外的上述成分，将它们充分地混合，从而能制备成pH6.0～7.0、渗透压比0.9～1.1的0.3％(w/v)透明质酸钠滴眼液。
产业上的可利用性
本发明的透明质酸滴眼液，尽管该滴眼液中的苯扎氯铵浓度为0.002％(w/v)以下，但通过含有丙二醇仍能发挥出充分的保存效力，另一方面，具有作为透明质酸滴眼液可接受的渗透压比及运动粘度。而且，本发明的透明质酸滴眼液不易发生滴液，而且也兼具保护角膜上皮细胞不会干燥的效果，因此可期待成为能更有效地治疗干眼症的滴眼液。

Claims (10)

1.一种滴眼液，其是含有0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，所述滴眼液含有0.001～0.0015％(w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使所述滴眼液的渗透压比为0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂。
2.如权利要求1所述的滴眼液，其中含有使所述滴眼液的pH为6.0～7.0的量的缓冲剂及pH调节剂。
3.如权利要求1或2所述的滴眼液，其中含有0.001～0.1％(w/v)的浓度的依地酸盐。
4.如权利要求1所述的滴眼液，其中，透明质酸或其盐的浓度为0.1～0.3％(w/v)。
5.如权利要求1所述的滴眼液，其中，丙二醇的浓度为0.25～0.75％(w/v)。
6.一种水性滴眼液，其实质上由0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐、0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇、0.001～0.0015％(w/v)的浓度的苯扎氯铵、使滴眼液的渗透压比为0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂、使滴眼液的pH为6.0～7.0的量的缓冲剂及pH调节剂、以及0.001～0.1％(w/v)的浓度的依地酸盐形成。
7.一种使含有0.1％(w/v)的浓度的透明质酸钠及含有苯扎氯铵作为唯一防腐剂的水性滴眼液的保存效力提高、并且使所述滴眼液的运动粘度达到3.0～4.0mm2/s、且防止所述滴眼液的滴液的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤(a)：将所述滴眼液中的浓度达到0.1％(w/v)的量的透明质酸钠、所述滴眼液中的浓度达到0.001～0.0015％(w/v)的量的苯扎氯铵、所述滴眼液中的浓度达到0.1～1.0％(w/v)的量的丙二醇以及使所述滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的量的离子性等渗剂混合；
步骤(b)：将所述滴眼液的pH调整至6.0～7.0；以及
步骤(c)：将所述滴眼液填充于滴眼容器中。
8.一种使含有0.3％(w/v)的浓度的透明质酸钠及含有苯扎氯铵作为唯一防腐剂的水性滴眼液的保存效力提高、并且使所述滴眼液的运动粘度达到17～30mm2/s、且防止所述滴眼液的滴液的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤(a)：将所述滴眼液中的浓度达到0.3％(w/v)的量的透明质酸钠、所述滴眼液中的浓度达到0.001～0.0015％(w/v)的量的苯扎氯铵、所述滴眼液中的浓度达到0.1～1.0％(w/v)的量的丙二醇以及使所述滴眼液的渗透压比达到0.9～1.1的量的离子性等渗剂混合；
步骤(b)：将所述滴眼液的pH调整至6.0～7.0；以及
步骤(c)：将所述滴眼液填充于滴眼容器中。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中，在步骤(a)中，进一步混合使在所述滴眼液中的浓度为0.001～0.1％(w/v)的量的依地酸盐。
10.如权利要求7或8所述的方法，其中，在步骤(a)中，混合使在所述滴眼液中的浓度为0.25～0.75％(w/v)的量的丙二醇。
CN201280029945.5A 2011-06-23 2012-06-22 含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液 Active CN103608000B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011139566 2011-06-23
JP2011-139566 2011-06-23
PCT/JP2012/065957 WO2012176865A1 (ja) 2011-06-23 2012-06-22 ヒアルロン酸またはその塩およびプロピレングリコールを含有する点眼液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103608000A CN103608000A (zh) 2014-02-26
CN103608000B true CN103608000B (zh) 2016-05-11

Family

ID=47422693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280029945.5A Active CN103608000B (zh) 2011-06-23 2012-06-22 含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20140088039A1 (zh)
EP (1) EP2684560A4 (zh)
JP (1) JP5981783B2 (zh)
KR (1) KR101906631B1 (zh)
CN (1) CN103608000B (zh)
AU (2) AU2012274367A1 (zh)
BR (1) BR112013033060A2 (zh)
CA (1) CA2839822A1 (zh)
EA (1) EA025078B1 (zh)
GE (1) GEP20166459B (zh)
HK (1) HK1190089A1 (zh)
MX (1) MX345216B (zh)
MY (1) MY176112A (zh)
SG (1) SG10201605080VA (zh)
TW (2) TW201309306A (zh)
WO (1) WO2012176865A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI745287B (zh) * 2015-03-06 2021-11-11 日商參天製藥股份有限公司 眼科用組成物
EP3395348A4 (en) * 2015-12-22 2019-08-14 NOF Corporation STABILIZER FOR LACRIMALE OILY LAYER AND EYE DROPS WITH IT
FR3063649B1 (fr) 2017-03-07 2021-05-21 Laboratoire De Rhumatologie Appliquee Nouvelle solution visco-elastique et son utilisation en rhumatologie
KR102268002B1 (ko) 2018-12-26 2021-06-23 (주)휴온스 효과 지속성 점안제 조성물
KR20230126522A (ko) * 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 스카이테라퓨틱스 고분자 히알루론산의 구조체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 점안 조성물

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5322667A (en) * 1987-03-31 1994-06-21 Sherman Pharmaceuticals, Inc. Preservative system for ophthalmic and contact lens solutions and method for cleaning disinfecting and storing contact lenses
JPH01115902A (ja) 1987-10-30 1989-05-09 Showa Sangyo Co Ltd ヒアルロン酸の製造法
JP2530491B2 (ja) * 1988-12-20 1996-09-04 参天製薬株式会社 ヒアルロン酸点眼液
JPH1072376A (ja) * 1996-09-02 1998-03-17 Ofutekusu:Kk ヒアルロン酸含有点眼水溶液
KR20020069224A (ko) * 1999-12-27 2002-08-29 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 누액층의 안정화 시스템
DK1339418T3 (da) * 2000-11-08 2009-12-14 Fxs Ventures Llc Forbedret ophthalmiske og kontaktlinseoplösninger indeholdende simple saccharider som konserverende forstærkere
JP2002193815A (ja) * 2000-12-25 2002-07-10 Ophtecs Corp 眼手術用角膜乾燥防止点眼剤
JP2003002837A (ja) * 2001-06-21 2003-01-08 Lion Corp 水性外用剤組成物及び液体組成物の白濁防止方法
JP4694773B2 (ja) * 2003-06-06 2011-06-08 ロート製薬株式会社 粘膜適用液状組成物
PL2522365T3 (pl) * 2004-11-24 2017-05-31 Meda Pharmaceuticals Inc. Kompozycje zawierające azelastynę i sposoby ich zastosowania
CN1939534B (zh) * 2005-09-27 2010-12-01 长春金赛药业股份有限公司 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂
WO2007074904A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. 水性医薬組成物
BRPI0714587A2 (pt) * 2006-07-25 2013-05-07 Osmotica Corp suluÇço oftÁlmica aquosa e uso da nesna
KR20090064572A (ko) * 2006-10-12 2009-06-19 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 가티플록사신을 포함하는 수성 액제
JP2009161454A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp 眼科用組成物
JP2009196903A (ja) 2008-02-19 2009-09-03 Lion Corp 眼科用組成物
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
JP5518608B2 (ja) * 2010-07-09 2014-06-11 ロート製薬株式会社 粘膜適用液状組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN103608000A (zh) 2014-02-26
CA2839822A1 (en) 2012-12-27
TWI704931B (zh) 2020-09-21
GEP20166459B (en) 2016-04-11
AU2012274367A1 (en) 2014-01-23
KR101906631B1 (ko) 2018-10-10
BR112013033060A2 (pt) 2017-01-24
NZ618822A (en) 2015-07-31
EA201490127A1 (ru) 2014-04-30
WO2012176865A1 (ja) 2012-12-27
AU2017203905B2 (en) 2019-07-11
JP2013028599A (ja) 2013-02-07
JP5981783B2 (ja) 2016-08-31
US20140088039A1 (en) 2014-03-27
MX2013015273A (es) 2014-04-14
SG10201605080VA (en) 2016-08-30
TW201309306A (zh) 2013-03-01
AU2017203905A1 (en) 2017-06-29
EP2684560A4 (en) 2014-08-06
KR20140041586A (ko) 2014-04-04
EA025078B1 (ru) 2016-11-30
MX345216B (es) 2017-01-18
EP2684560A1 (en) 2014-01-15
HK1190089A1 (zh) 2014-06-27
MY176112A (en) 2020-07-24
TW201742620A (zh) 2017-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103608000B (zh) 含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液
CN109310687B (zh) 含有阿托品的水性组合物
ES2710152T3 (es) Formulaciones oculares para el suministro de fármaco al segmento posterior del ojo
KR101867791B1 (ko) 수성 점안액
BRPI0607447B1 (pt) Composição oftálmica de bimatoprosta aprimorada
KR102607126B1 (ko) 안과용 조성물
JP6335927B2 (ja) フェントラミンの水性点眼液およびそれらの医学的用途
JP5843975B2 (ja) 後発性白内障抑制用組成物およびその製造方法
JP2021073209A (ja) リファマイシンの眼科用組成物およびその使用
JPWO2016072440A1 (ja) 眼科用水性組成物
CN108601763A (zh) 含有多佐胺和溴莫尼定的药物组合物
CN104661682A (zh) 水性液剂
TWI743858B (zh) 使水性點眼液中之洛赫西定類安定化之方法
ES2358884T3 (es) Procedimiento para la preparación de una inyección acuosa isotónica de ropivacaína.
TW201309343A (zh) 經改善親水性藥物之藥物移行性之水性組成物
CN105188700A (zh) 通过玻璃体内和前房内途径用于治疗眼内压和眼部疾病的α-2肾上腺素能激动剂
WO2022138639A1 (ja) リファマイシンの眼科用組成物およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1190089

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1190089

Country of ref document: HK