ES2710152T3 - Formulaciones oculares para el suministro de fármaco al segmento posterior del ojo - Google Patents

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Abstract

Una formulación ocular tópica, que comprende: a. un agente activo de la Fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b. excipientes farmacéuticamente aceptables; en la que el agente activo o la sal farmacéuticamente aceptable está presente en 0.1% a 2.0% p/v de tal manera que la formulación forma una suspensión.

Description

DESCRIPCION
Formulaciones oculares para el suministro de farmaco al segmento posterior del ojo
Campo de la invencion
Las realizaciones divulgadas en este documento se dirigen en general a la administracion topica de un compuesto farmaceutico o una sal del mismo para tratar enfermedades o afecciones oculares. Las realizaciones divulgadas incluyen formulaciones oculares de un compuesto farmaceutico o sal del mismo, en el que la formulacion es una suspension.
Antecedentes
El tratamiento de enfermedades o trastornos del segmento posterior del ojo con agentes activos aplicados topicamente no ha sido efectivo debido al suministro ineficiente del agente activo al sitio objetivo. La gran mayona de los farmacos topicos penetran a traves de la cornea. Sin embargo, la cornea no es igualmente permeable a todos los agentes activos aplicados topicamente, ya que la estructura basica de la cornea determina la penetracion relativa del agente activo. Efectivamente, la mayor barrera para la penetracion del agente activo es el epitelio de cornea, que es rico en membranas celulares y, por lo tanto, es mas susceptible a la penetracion por agentes activos que son lipofilos. En contraste, como el estroma de cornea esta constituido en gran parte por agua, los agentes activos pasan mas facilmente a traves de este componente mas grueso de la cornea si son hidrofilos. El endotelio representa una monocapa que, una vez mas, es lipofila. Los agentes activos que son lipofilos o anfifflicos, en el sentido de que pueden comportarse como cargados o no cargados, penetran mejor en la cornea. Similar a la cornea, el epitelio conjuntival y los vasos sangumeos dentro o debajo del epitelio conjuntival pueden ser penetrados por el mismo tipo de agentes lipofilos o bifasicos. Sin embargo, debido a la naturaleza de las membranas lipofilas en la conjuntiva y su vasculatura inherente, la mayona de los agentes activos tipicamente no penetran a traves de la conjuntiva y hacia el ojo. Los agentes con penetracion limitada en los tejidos vasculares en las regiones conjuntival y subconjuntival se drenan en la circulacion sistemica. Si un agente activo obtiene acceso a traves de la cornea hacia la camara anterior, aun existen barreras para el suministro de farmacos exitoso a los tejidos del segmento posterior, tales como retina y coroides. Estas barreras consisten, por lo menos en parte, en barreras pasivas tales como la dinamica del flujo del humor acuoso, cristalino y zonulas de cristalino, y un gran volumen vftreo, asf como barreras activas, tales como transportadores celulares o bombas ubicadas en el epitelio ciliar o en gradientes ionicos establecidos en el ojo.
A pesar de los desaffos en el suministro de farmacos por via topica al segmento posterior del ojo, existen varias ventajas de esta ruta de administracion sobre el suministro sistemico y sobre el suministro intravftreo o subconjuntivo. Las inyecciones intravftreas y subconjuntivales normalmente se basan en el uso de una aguja colocada en una jeringa para penetrar en la pared del ojo o el tejido conjuntival para suministrar agentes farmacologicos acuosos o suspensiones acuosas de agentes (por ejemplo, esteroides) para tratamiento agudo. Sin embargo, tambien se debe tener en cuenta que un numero creciente de modalidades puede suministrar una carga util sostenida a traves de dispositivos de vetnculos tales como polfmeros, celulas organicas o nanopartfculas para suministrar el agente terapeutico del agente activo durante un penodo de tiempo sostenido o prolongado. El suministro topico permite la aplicacion directa al organo objetivo: el ojo, con una relativa facilidad de aplicacion para la mayona de los pacientes, y debido a la aplicacion espedfica, la necesidad de dosis mas pequenas del agente activo asociado con el inicio de la accion, a menudo resulta en una exposicion sistemica reducida o inexistente. Las desventajas de la administracion topica incluyen: la contaminacion de las gotas topicas, los requisitos potenciales para los conservantes, la toxicidad potencial del farmaco o el conservante para la superficie ocular, la limitacion de la penetracion de la mayona de los agentes activos topicos a traves de la conjuntiva, la cornea y la camara anterior y el riesgo, aunque significativamente menor en comparacion con el suministro sistemico, de la absorcion sistemica de farmacos que pueden actuar en otros organos, tales como el corazon y los pulmones. Las complicaciones bien conocidas de la inyeccion intravttrea incluyen infeccion, desprendimiento de retina, hemorragia y cicatrizacion. Las complicaciones de la inyeccion subconjuntival tambien incluyen infeccion, cicatrizacion, hemorragia y penetracion inadvertida del globo.
Debido a la limitada permeabilidad de muchas gotas topicas a las barreras de la cornea y la conjuntiva, una desventaja importante de las gotas topicas puede ser la necesidad de una alta concentracion de agentes activos en la formulacion topica para lograr niveles significativos de farmacos terapeuticos en el ojo. Dependiendo del agente activo, la concentracion en la formulacion topica puede ser altamente toxica para el segmento anterior del ojo, que incluyen la cornea y el cristalino. Por lo tanto, el tratamiento de enfermedades o trastornos del segmento posterior del ojo se beneficiana de las formulaciones que permiten una baja biodisponibilidad del agente activo en el segmento anterior, al tiempo que proporciona la disponibilidad de una concentracion efectiva del activo en el segmento posterior.
Las realizaciones actuales proporcionan formulaciones novedosas que evitan los problemas encontrados en el suministro ocular de agentes terapeuticos topicos existentes. La presente invencion logra los efectos combinados de la disminucion de la exposicion al farmaco del segmento anterior y la cornea, al tiempo que aumenta la biodisponibilidad del segmento posterior. Al disminuir la exposicion de la cornea y aumentar la biodisponibilidad del segmento posterior, la formulacion de la presente invencion mejora la tolerabilidad ocular y aumenta el mdice terapeutico del agente activo. El documento US-A-2005/074497 divulga hidrogeles utilizados para suministrar medicamentos al ojo para el tratamiento de enfermedades del segmento posterior.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas en forma de una suspension, que reduce la exposicion al agente activo en el segmento anterior del ojo, por ejemplo, la cornea, mientras que aumenta la biodisponibilidad del agente el segmento posterior del ojo, por ejemplo en la coroides central y/o en la retina central.
Dos formas distintas de formulacion que comprenden el agente activo se describen en este documento - una solucion (no de acuerdo con la presente invencion) y una suspension (de acuerdo con la presente invencion) - con caractensticas superiores en comparacion con otra composicion formada como un gel. El agente activo formulado como una suspension es superior en comparacion a cuando el mismo ingrediente activo se formula como una forma en gel para suministrar el activo en el segmento posterior del ojo, al reducir la exposicion en la parte delantera del ojo. Los niveles en aumento del agente activo en la parte delantera del ojo limitan la tolerabilidad ocular de gotas topicas que contienen el activo. Por lo tanto, se reduce la biodisponibilidad del agente activo en la superficie de la cornea o la conjuntiva, mientras se mantienen las concentraciones adecuadas necesarias para unir los receptores relevantes en los tejidos objetivo y conferir un efecto terapeutico en el segmento posterior del ojo, tal como coroides y retina, son altamente deseables y son los resultados obtenidos a partir de las realizaciones espedficas descritas en este documento.
La presente invencion se refiere a formulaciones y metodos utiles para tratar estados patologicos que surgen o se exacerban por angiogenesis ocular y fuga vascular, por ejemplo, en retinopatfa diabetica (que incluye retinopatfa diabetica de fondo, retinopatfa diabetica proliferativa y edema macular diabetico); degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) (que incluye AMD neovascular (humeda/exudativa), AMD seca, y Atrofia geografica); neovascularizacion coroidea patologica (CNV) de cualquier mecanismo (es decir alta miopfa, trauma, enfermedad de celula falciforme; histoplasmosis ocular, estnas angioides, rotura coroidea traumatica, drusas del nervio optico, y algunas distrofias retinales); neovascularizacion retiniana patologica de cualquier mecanismo (es decir, retinopatfa de celulas falciformes, enfermedad de Eales, smdrome isquemico ocular, fistula cavernosa carotida, vitreorretinopatfa exudativa familiar, smdrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopatica, retinocoroidopatfa de aves, vasculitis retiniana, sarcoidosis, o toxoplasmosis); uveitis; oclusion de la vena retiniana (central o ramificacion); trauma ocular; edema inducido por cirugfa; neovascularizacion inducida por cirugfa; edema macular cistoide; isquemia ocular; retinopatfa de prematuridad; enfermedad de Coat; retinopatfa de celulas falciformes y/o glaucoma neovascular. La formulacion de la presente invencion tieno, por lo menos, un agente antiangiogenico, agente antiinflamatorio, o agente de permeabilidad antivascular para uso en el tratamiento de trastornos oculares angiogenicos.
De acuerdo con las realizaciones de la invencion, el agente activo es un inhibidor de quinasa de la Formula II.
La presente invencion proporciona una formulacion ocular topica, que comprende:
a. un agente activo de la Formula II:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y
b. excipientes farmaceuticamente aceptables;
en la que el agente activo o la sal farmaceuticamente aceptable esta presente en aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2.0% p/v de tal manera que la formulacion forma una suspension.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la formulacion comprende aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1% de trometamina.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la formulacion comprende un polfmero lfquido no ionico del tipo de alcohol de polieter de alquil arilo.
En algunas realizaciones de la presente invencion, el poKmero Kquido no ionico del tipo de alcohol de polieter de alquil arilo es tiloxapol.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la formulacion comprende una superficie no ionica hidrofilica.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la superficie no ionica hidrofilica es poloxamero.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la formulacion comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 2% de glicerina.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la formulacion comprende aproximadamente 0.6% de trometamina y aproximadamente 1% a aproximadamente 2% de glicerina.
En algunas realizaciones de la presente invencion, la formulacion comprende adicionalmente un agente espesante. En algunas realizaciones de la presente invencion, el agente espesante es hidroxi etil celulosa (HEC) o hidroxi propil metil celulosa (HPMC).
En algunas realizaciones de la presente invencion, el agente espesante es HPMC o una sal del mismo.
En algunas realizaciones de la presente invencion, el agente espesante es carboximetil celulosa o una sal del mismo. En algunas realizaciones de la presente invencion, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de clorhidrato del
Figure imgf000004_0001
agente activo de la Formula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el Compuesto-I. En algunas realizaciones, la concentracion del Compuesto-I o su base libre (formula II) en la formulacion es 0.1% -aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.2% - aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.3% - aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.4% - aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.5% - aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.6% - aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.7% - aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.8% - aproximadamente 0.9%, aproximadamente 0.9% - aproximadamente 1.0%, o aproximadamente 1.1 - 2.0% p/v para administracion topica. En algunas realizaciones, la formulacion comprende 0.1% a aproximadamente 1.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la formulacion comprende aproximadamente 1.0% a 2.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones las formulaciones incluyen 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o 2.0% p/v de Compuesto- I o su base libre (formula II). En algunas realizaciones, la formulacion comprende 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o 2.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y aproximadamente 0.6% p/v trometamina.
La formulacion puede incluir uno o mas agentes de solubilizacion.
La formulacion que comprende 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o 2.0% p/v de la Formula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el Compuesto-I, puede incluir un agente de solubilizacion. El agente de solubilizacion en la formulacion puede ser ciclodextrina, por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina metilada aleatoriamente, p-ciclodextrina etilada aleatoriamente, triacetil-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina peracetilada, carboximetilp-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina, 2-hidroxi-3-(trimetilamonio)propil-p-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, eter de sulfobutilo-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina ramificada, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, y-ciclodextrina metilada aleatoriamente, trimetil-Y-ciclodextrina, o combinaciones de las mismas.
En realizaciones adicionales, la formulacion que comprende 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o 2.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede incluir a buffer, por ejemplo, trometamina. En una realizacion, la formulacion que comprende 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o 2.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede incluir aproximadamente 0.3% - aproximadamente 1.0% p/v trometamina, y opcionalmente puede incluir adicionalmente aproximadamente 0.005% p/v de cloruro de benzalconio (BAK).
La formulacion puede tener un valor de pH de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.5 a o por debajo de aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, el valor de pH de la formulacion esta entre aproximadamente pH 5.0 a aproximadamente 7.0 a o por debajo de aproximadamente 40°C. En una realizacion el valor de pH de la formulacion es aproximadamente 6.0 a o por debajo de aproximadamente 40°C.
Las realizaciones actuales proporcionan una formulacion del Compuesto-I o su base libre (formula II) para uso en el acceso al segmento posterior del ojo y/o para tratar y/o mejorar una enfermedad del segmento posterior enfermedad vasculopatica o inflamatoria del ojo, seleccionada de retinopatfa diabetica (que incluye retinopatfa diabetica de fondo, retinopatfa diabetica proliferativa y edema macular diabetico); degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) (que incluye AMD neovascular (humeda/exudativa), AMD seca, y Atrofia geografica); neovascularizacion coroidea patologica (CNV) de cualquier mecanismo (es decir alta miopfa, trauma, enfermedad de celula falciforme; histoplasmosis ocular, estnas angioides, rotura coroidea traumatica, drusas del nervio optico, y algunas distrofias retinales); neovascularizacion retiniana patologica de cualquier mecanismo (es decir, retinopatfa de celulas falciformes, enfermedad de Eales, smdrome isquemico ocular, fistula cavernosa carotida, vitreorretinopatfa exudativa familiar, smdrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopatica; retinocoroidopatfa de aves, vasculitis retiniana, sarcoidosis y toxoplasmosis); uveftis; oclusion de la vena retiniana (central o ramificacion); trauma ocular; edema inducido por cirugfa; neovascularizacion inducida por cirugfa; edema macular cistoide; isquemia ocular; retinopatfa de prematuridad; enfermedad de Coat; retinopatfa de celulas falciformes y/o glaucoma neovascular.
En algunas realizaciones, el tiempo de exposicion del Compuesto-I esta entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones, el regimen de dosificacion implica diversos cursos de administracion ocular topica de una formulacion que comprende el Compuesto-I a un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o cuatro veces al dfa de administracion de la formulacion durante entre 1 y 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica la administracion de la formulacion una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en dfas alternativos (es decir, en el dfa 1, 3, 5, 7 etc.) para un maximo de 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez en el dfa 1, una vez o dos veces en el dfa 2 - dfa 90. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en el dfa 1, seguido por una vez al dfa durante 2-90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces en el dfa 1, seguido por una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en dfas alternativos (es decir, en el dfa 1, 3, 5, 7 etc.) para un maximo de 90 dfas. Por ejemplo, un regimen de dosificacion implica una vez por dfa o dos veces por dfa durante 1, 2, 3, 4, o 5 dfas consecutivos. Para el regimen de dosificacion de dos veces o tres veces al dfa, los sujetos reciben dosis ocular topica de una formulacion del Compuesto-I en los dfas 1 y 4 aproximadamente alrededor de 4, 6, o 8 horas aparte. En otra realizacion, los sujetos reciben dosis oculares topicas de una formulacion del Compuesto-I aproximadamente alrededor de 4, 6, o 8 horas aparte durante cuatro dfas consecutivos. En algunas realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I por dfa durante 5 dfas consecutivos. En aun otras realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I durante 5-90 dfas consecutivos. En algunas realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I durante por lo menos 25 dfas consecutivos. En una realizacion, los sujetos reciben una o dos dosis oculares topicas durante por lo menos 90 dfas consecutivos o mas. En una realizacion, la formulacion se administra 1, 2, 3, o 4 veces al dfa en dfas consecutivos o en dfas alternativos. En una realizacion, la formulacion se administra una vez o dos veces al dfa en dfas consecutivos o en dfas alternativos. En una realizacion, la formulacion que contiene aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o aproximadamente 2.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra dos veces al dfa en dfas consecutivos o en dfas alternativos. En una realizacion, la formulacion se administra a un ojo o ambos ojos.
Por ejemplo, una formulacion que comprende aproximadamente 2 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 3 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 3 mg/mL QD del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 4 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 4 mg/mL QD del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 5 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 5 mg/mL QD del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 6 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 6 mg/mL QD del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. El regimen de dosificacion durante entre 1 y 90 dfas puede ser cualquiera de los regfmenes que implican los dfas consecutivos o alternativos descritos en el parrafo anterior.
En algunas realizaciones, la formulacion de la Formula (II) o Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0.2% - aproximadamente 0.6% (p/v) del compuesto de la Formula (II) o aproximadamente 0.1% - 0.7% (p/v) del Compuesto-I que comprende la formulacion de la divulgacion actual se administra una vez al dfa (QD) o dos veces al dfa (BID) a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones, el compuesto o Compuesto-I de la Formula (II) forma complejo con un agente complejante, por ejemplo, ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB) (%)) en relacion de aproximadamente 1:8, en la que aproximadamente 2% - 13% (p/v) de ciclodextrina (por ejemplo, KLEPTOSE® HPB (%)) se agrega a la formulacion. La formulacion comprende adicionalmente aproximadamente 0.1% - aproximadamente 0.2% de tampon, por ejemplo, tampon de fosfato 10 mM. La osmolalidad deseada de la formulacion es aproximadamente 200 - aproximadamente 300 mOsm, lograda al agregar cantidad suficiente para alcanzar la osmolalidad con una sal, por ejemplo, cloruro de sodio. El pH de la formulacion es aproximadamente 6.0.
Descripcion detallada de la invencion
Los materiales, compuestos, composiciones, artfculos y metodos descritos en el presente documento se pueden entender mas facilmente por referencia a la siguiente descripcion detallada de aspectos espedficos de la materia objeto divulgada y los ejemplos incluidos en la misma. Antes de que se describan y describan los presentes materiales, compuestos, composiciones, artfculos, dispositivos y metodos, se debe entender que los aspectos descritos a continuacion no se limitan a metodos sinteticos espedficos o reactivos espedficos, ya que los mismos pueden variar. Tambien se debe entender que la terminologfa utilizada en este documento tiene el proposito de describir solo aspectos particulares y no pretende ser limitante.
La presente invencion proporciona composiciones o formulaciones de acuerdo con la reivindicacion 1 que contienen un agente activo para uso en el tratamiento de trastornos oculares provocados por la proliferacion de celulas endoteliales, la permeabilidad vascular aumentada, la inflamacion o la angiogenesis. Las formulaciones de la invencion son utiles para prevenir o inhibir la neovascularizacion y la fuga vascular asociada con dichos trastornos oculares. En algunos casos, las formulaciones de la invencion provocan la regresion de la neovascularizacion.
Definiciones generales
En esta especificacion y en las reivindicaciones que siguen, se hace referencia a una serie de terminos, que se definiran para que tengan los siguientes significados: Todos los porcentajes, relaciones y proporciones en este documento son en peso, a menos que se especifique lo contrario. Todas las temperaturas estan en grados Celsius (°C) a menos que se especifique lo contrario.
Por "farmaceuticamente aceptable" se entiende un material que no es biologicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto activo relevante sin causar efectos biologicos clmicamente inaceptables o interactuar de forma perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composicion farmaceutica o formulacion en la que esta contenida.
Un porcentaje en peso de un componente, a menos que se indique espedficamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulacion o composicion en la que se incluye el componente.
Por "cantidad efectiva" como se utiliza en este documento significa "una cantidad de uno o mas de los compuestos divulgados, efectivos en las dosificaciones y durante los penodos de tiempo necesarios para lograr el resultado deseado o terapeutico”. Una cantidad efectiva puede variar de acuerdo con los factores conocidos en la tecnica, tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del humano o animal que se esta tratando. Aunque los regfmenes de dosificacion particulares se pueden describir en los ejemplos en el presente documento, un experto en la tecnica apreciara que el regimen de dosificacion puede alterarse para proporcionar una respuesta terapeutica optima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente segun lo indiquen las exigencias de la situacion terapeutica. Adicionalmente, las formulaciones de esta divulgacion se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario para lograr una cantidad terapeutica.
"Excipiente" se utiliza en el presente documento para incluir cualquier otro compuesto que pueda estar contenido en o combinado con uno o mas de los inhibidores divulgados que no sea un compuesto terapeutico o biologicamente activo. Como tal, un excipiente debe ser farmaceuticamente o biologicamente aceptable o relevante (por ejemplo, un excipiente generalmente no debe ser toxico para el sujeto). "Excipiente" incluye solo dicho compuesto y tambien pretende incluir una pluralidad de excipientes. Para los propositos de la presente divulgacion, el termino "excipiente" y "portador" se utilizan indistintamente a lo largo de la descripcion de la presente divulgacion y dichos terminos se definen en este documento como "ingredientes que se utilizan en la practica de formular una composicion farmaceutica segura y efectiva".
Como se utiliza en el presente documento, por un "sujeto" se entiende un individuo. Por lo tanto, el "sujeto" puede incluir animales domesticados (por ejemplo, gatos, perros, etc.), ganado (por ejemplo, vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, raton, conejo, rata, conejillo de indias, etc.), y aves. "Sujeto" tambien puede incluir un primate o un humano.
Por "reduce" u otras formas de la palabra, como "reducir" o "reduccion", se entiende la reduccion de un evento o caractenstica (por ejemplo, fuga vascular o hinchazon del tejido). Se entiende que esto esta normalmente en relacion con algun valor estandar o esperado, en otras palabras, es relativo, pero que no siempre es necesario que se haga referencia al valor estandar o relativo.
El termino "tratar" u otras formas de la palabra tal como "tratado" o "tratamiento" se utiliza en el presente documento para indicar que la administracion de un compuesto de la presente invencion mitiga y/o reduce una enfermedad o un trastorno en un anfitrion, inhibe, o elimina una caractenstica o evento particular asociado con un trastorno (p. ej., fuga vascular).
En la medida en que los metodos de la presente invencion se dirigen a prevenir trastornos, se entiende que el termino "prevenir" no requiere que el estado de la enfermedad se vea completamente frustrado. Mas bien, como se utiliza en el presente documento, el termino prevencion se refiere a la capacidad del experto para identificar una poblacion que es susceptible a trastornos, de tal manera que la administracion de los compuestos de la presente invencion puede ocurrir antes del inicio de una enfermedad. El termino no implica que el estado de la enfermedad sea completamente evitado. El termino "mejorar" u otras formas de la palabra tal como "mejora" se utilizan en este documento para indicar que la administracion de un agente terapeutico de la presente invencion mitiga y/o reduce uno o mas smtomas de una enfermedad o un trastorno en un anfitrion, inhibe, o elimina un smtoma particular asociado con la enfermedad o trastorno antes y/o posterior a la administracion del agente terapeutico.
Los compuestos divulgados afectan la fuga vascular o neovascularizacion patologica por inhibicion de un receptor tirosina quinasa.
A lo largo de la descripcion y reivindicaciones de esta especificacion la palabra "comprender" y otras formas de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", significa que incluyen, entre otros, y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos o componentes.
Como se utiliza en la descripcion y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede o no puede ocurrir, y que la descripcion incluye instancias donde ocurre el evento o circunstancia e instancias donde no ocurre. El termino "aproximadamente" se refiere a cualquier alteracion minima en la concentracion o cantidad de un agente terapeutico que no cambia la eficacia del agente en la preparacion de una formulacion y en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Por ejemplo, sin ser limitante, la concentracion de un agente terapeutico sena efectiva si la concentracion vana entre el 0.005% y el 5.0% (±0.0005%). El termino "aproximadamente" con respecto al rango de concentracion de los agentes terapeuticos/activos de la presente invencion tambien se refiere a cualquier variacion de una cantidad o rango establecido que sena una cantidad o rango efectivo.
El termino "halo", como se utiliza en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.
El termino “alquilo”, como se utiliza en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos de hidrocarburos alifaticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el numero espedfico de atomos de carbono. Por ejemplo, se entiende que alquilo C1-6 incluye grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene seis o pocos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C1-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada), y en otra realizacion, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene cuatro o pocos atomos de carbono. Del mismo modo, los cicloalquilos tienen de tres a ocho atomos de carbono en su estructura de anillo, y en otras realizaciones, los cicloalquilos tienen cinco o seis carbonos en la estructura de anillo. El alquilo se puede sustituir al reemplazar el hidrogeno en uno o mas carbonos de la estructura principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilosulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una fraccion aromatica o heteroaromatica. Los cicloalquilos se pueden sustituir adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Una fraccion “alquilarilo” o una fraccion "aralquilo” es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
El termino “alquenilo”, como se utiliza en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustitucion a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen por lo menos un enlace doble. Por ejemplo, el termino “alquenilo” incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, alidclico) (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos por alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos por cicloalquilo o cicloalquenilo. En ciertas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o pocos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada). Del mismo modo, los grupos cicloalquenilo pueden tener desde tres hasta ocho atomos de carbono en su estructura de anillo, y en algunas realizaciones, los grupos cicloalquenilo tienen cinco o seis carbonos en la estructura de anillo. El termino "C2-C6" incluye grupos alquenilo que contienen dos a seis atomos de carbono. El termino "C3-C6" incluye grupos alquenilo que contienen tres a seis atomos de carbono. El alquenilo se puede sustituir al reemplazar hidrogeno en uno o mas atomos de carbono de la estructura principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilosulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una fraccion aromatica o heteroaromatica.
El termino “alquinilo”, como se utiliza en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustitucion a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen por lo menos un enlace triple. Por ejemplo, “alquinilo” incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o pocos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada). El termino "C2-C6" incluye grupos alquinilo que contienen dos a seis atomos de carbono. El termino "C3-C6" incluye grupos alquinilo que contienen tres a seis atomos de carbono. Alquinilo se puede sustituir al reemplazar hidrogeno en uno o mas atomos de carbono de la estructura principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilosulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una fraccion aromatica o heteroaromatica.
El termino “alcoxi," como se utiliza en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos O-alquilo en los que “alquilo” es como se definio anteriormente.
El termino "arilo”, como se utiliza en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos aromaticos de 5 y 6 miembros “no conjugados” o de un solo anillo que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroatomos, asf como tambien sistemas "conjugados", o multidclicos con por lo menos un anillo aromatico. Ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el termino "arilo” incluye grupos arilo multidclicos, por ejemplo, tridclico, bidclico, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, o indolizina. Aquellos grupos arilo que tienen heteroatomos en la estructura de anillo tambien se pueden mencionar como " heterociclos de arilo", "heterociclos," "heteroarilos" o "heteroaromaticos". El anillo aromatico se puede sustituir en una o mas posiciones del anillo con dichos sustituyentes como se describio anteriormente, como por ejemplo, halogeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilosulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una fraccion aromatica o heteroaromatica. Los grupos arilo se pueden fusionar o puentear con anillos alidclico o heterodclico, que no son aromaticos con el fin de formar un sistema multidclico (por ejemplo, tetralina, metilenodioxifenilo).
El termino "heterodclico de 4 a 10 miembros" como se utiliza en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye gripos heterodclicos aromaticos y no aromaticos que contienen uno o mas heteroatomos cada uno seleccionado de O, S y N, en los que cada grupo heterodclico tiene desde 4-10 atomos en su sistema de anillos. Los grupos heterodclicos no aromaticos incluyen grupos que tienen solo 4 atomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterodclicos aromaticos deben tener por lo menos 5 atomos en su sistema de anillos. Un ejemplo de un grupo heterodclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterodclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterodclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterodclicos no aromaticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranoilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterodclicos aromaticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranoilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores que se derivan de los compuestos enumerados anteriormente, pueden ser unidos a Co unidos a N en los que dichos sean posibles. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Se puede sustituir la fraccion " heterodclica de 4-10 miembros".
La frase "sal o sales farmaceuticamente aceptables", como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos acidos o basicos que pueden estar presentes en los compuestos de Formula (I) o (II). Los compuestos de Formula (I) o (II) que son de naturaleza basica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos acidos inorganicos y organicos. Los acidos que se pueden utilizar para preparar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos basicos de Formula (I) o (II) son aquellos que forman sales de adicion de acido no toxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacologicamente aceptables, como sales de clorhidrato. bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato acido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, carbonato, sacarato formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de Formula (I) que son de naturaleza acida son capaces de formar sales basicas con diversos cationes farmacologicamente aceptables. Ejemplos de tales dichas incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinoterreos y, en particular, las sales de sodio y potasio. En algunas realizaciones, la sal es una sal de adicion de acido, por ejemplo, sal de HCl.
Ciertos compuestos de Formula (I) pueden tener centros asimetricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiomericas. Esta invencion se refiere al uso de todos los isomeros opticos y estereoisomeros de los compuestos de Formula (I) y mezclas de los mismos. Los compuestos de Formula (I) tambien pueden existir como isomeros geometricos E/Z o tautomeros. Esta invencion se refiere al uso de todos estos isomeros geometricos y tautomeros y mezclas de los mismos.
La invencion objeto tambien incluye compuestos marcados con isotopos y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que son identicas a aquellos enumerados en la Formula (I), pero por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 17O, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invencion, conjugados de los mismos y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos conjugados que contienen los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance de esta invencion. Ciertos compuestos marcados con isotopos de la presente invencion, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en ensayos de distribucion de tejidos de farmacos y/o sustratos. Los isotopos tritiados, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar deltas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de los requisitos de vida media in vivo o de dosificacion reducida y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de Formulas (I) de esta invencion y esteres o conjugados lipfdicos de los mismos se pueden preparar generalmente al realizar los procedimientos divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuacion, al sustituir un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible por un reactivo no marcado isotopicamente.
El termino "quinasa" se refiere a cualquier enzima que cataliza la adicion de grupos fosfato a un residuo de protema; por ejemplo, la serina y treonina quinasas catalizan la adicion de grupos fosfato a los residuos de serina y treonina.
Los terminos "quinasa VEGFR", "VEGFR" se refieren a cualquiera de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular.
Los terminos "senalizacion VEGF" y "cascada VEGF" se refieren a los componentes en direccion ascendente y descendente de la cascada de senalizacion VEGF.
El termino "farmaceuticamente aceptable" se refiere al hecho de que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el receptor de la misma.
Los terminos "administracion de un compuesto" o "administrar un compuesto" se refieren al acto de proporcionar un compuesto de la invencion o formulacion farmaceutica al sujeto en necesidad del tratamiento.
El termino "vasculostasis" se refiere al mantenimiento del funcionamiento vascular homeostatico que conduce al funcionamiento fisiologico normal.
El termino "agentes vasculostaticos" se refiere a los agentes que buscan abordar las condiciones en que la vasculostasis se ve comprometida al prevenir la perdida o restaurar o mantener la vasculostasis.
En la presente divulgacion se utilizan "composicion" y "formulacion" indistintamente y se refieren a la comprension convencional, como se conoce en la tecnica, de una composicion o formulacion.
La presente invencion se refiere a una formulacion oftalmica. En algunas realizaciones, la formulacion oftalmica de la presente invencion es una formulacion de gel o una formulacion de semigel, o ambas.
"Gel" de acuerdo con la presente invencion es una forma de dosificacion semisolida de la presente invencion, que contiene partfculas suspendidas. Un semisolido no es vertible; no fluye ni se ajusta a su recipiente a temperatura ambiente. Un semisolido no fluye con un esfuerzo de corte bajo y generalmente muestra un comportamiento de flujo plastico. Una dispersion coloidal es un sistema en el que las partfculas de dimension coloidal (es decir, normalmente entre 1 nm y 1 pm) se distribuyen uniformemente a traves del lfquido.
En algunas realizaciones, "gel" es un sistema semisolido que consiste en suspensiones de pequenas partfculas inorganicas o en moleculas organicas interpenetradas por un lfquido. Los "geles" se clasifican como sistemas monofasicos o bifasicos. Los "geles" tambien consisten en una mesofase, o estado de materia intermedia entre un lfquido y un solido que representa una estructura parcialmente ordenada, que es el estado de los agentes activos en la "Gota de gel" de las realizaciones actuales. Un gel de dos fases consiste en una red de pequenas partfculas discretas. En un sistema de dos fases, la masa de gel a veces se denomina magma (por ejemplo, magma de bentonita) si el tamano de partfcula del material suspendido es grande. Tanto los geles como los magmas son tixotropicos, formando semisolidos en reposo y se vuelven lfquidos en la agitacion. Las formulaciones semisolidas se deben agitar antes de la administracion para garantizar la homogeneidad y se deben marcar (vease Suspensiones). Los geles monofasicos consisten en macromoleculas organicas distribuidas uniformemente a traves del lfquido de tal manera que no existen lfmites aparentes entre las macromoleculas dispersas y el lfquido. Los geles monofasicos tambien pueden consistir en moleculas organicas de bajo peso molecular (LMW) en las que el componente responsable de la gelificacion es el ingrediente activo real. Estos llamados "hidrogeles LMW" son diferentes de los gelatores tradicionales de agua tales como los polfmeros sinteticos de alto peso molecular, los polisacaridos y las protemas. Los gelatores de alto peso molecular son altamente ordenados y unidireccionales debido a los enlaces de hidrogeno, mientras que las fuerzas que gobiernan los hidrogeles LMW son interacciones en gran parte no direccionales de las fuerzas de van der Waals (hidrofobas). En la practica, los hidrogeles LMW se observan como estructuras altamente anisotropicas (normalmente fibrilares) que se propagan a lo largo del lfquido produciendo una red ffsicamente ramificada o enredada. Por lo tanto, los geles pueden estar no ordenados o ligeramente ordenados, mostrando algo de birrefringencia, el caracter del cristal lfquido. Los geles se administran por via topica o, despues de agitar, en forma de hidrogel como gota para los ojos. El "gel" semisolido de acuerdo con la presente invencion es un semisolido segun las definiciones de la USP y la literatura que se referencia en este documento. La viscosidad aparente de la formulacion semisolida aumenta con la concentracion. La concentracion de la dosis clmica de la formulacion actual vana desde una concentracion baja de <1 mg/mL (0.1%) hasta una concentracion alta de <6 mg/mL (0.6%). Las dosis de baja intensidad son las menos viscosas y caen dentro de la categona de "solucion", mientras que las concentraciones mas altas son mas viscosas y se ajustan a la definicion de un gel.
La "gelatina" de acuerdo con la presente invencion es una clase de geles, que son sistemas semisolidos que consisten en suspensiones compuestas por pequenas partfculas inorganicas o grandes moleculas organicas interpenetradas por un lfquido, en la cual la matriz coherente estructural contiene una porcion alta de lfquido, generalmente agua
La "solucion" es una forma de dosificacion lfquida clara y homogenea que contiene una o mas sustancias qmmicas disueltas en un solvente o mezcla de solventes mutuamente miscibles. Una solucion es una preparacion lfquida que contiene una o mas sustancias qmmicas disueltas en un solvente adecuado o mezcla de solventes mutuamente miscibles. Debido a que las moleculas de una sustancia de farmaco en solucion se dispersan uniformemente, el uso de soluciones como formas de dosificacion generalmente garantiza la administracion uniforme y una buena precision cuando la solucion se diluye o se mezcla de otra manera.
El "Uquido" es una forma de dosificacion que consiste en un producto qmmico puro en su estado l^quido. Un l^quido es vertible; fluye y se adapta a su recipiente a temperatura ambiente. Los lfquidos muestran un comportamiento de flujo newtoniano o pseudoplastico.
La "suspension" de acuerdo con la presente invencion es una forma de dosificacion lfquida que contiene partfculas solidas dispersadas en un vetuculo Kquido.
Los compuestos de la invencion se formulan en formulaciones terapeuticas como formas naturales o de sal. Las sales no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen las sales de adicion de base (formadas con grupos carboxilo libres u otros grupos anionicos) que se derivan de bases inorganicas tales como, por ejemplo, hidroxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o hierro, y bases organicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procama y similares. Dichas sales se forman como sales de adicion de acido con cualquier grupo cationico libre y generalmente se forman con acidos inorganicos como, por ejemplo, acidos clortudrico, sulfurico o fosforico, o acidos organicos tales como acido acetico, citrico, p-toluenosulfonico, metanosulfonico, oxalico, tartarico, mandelico y similares. Las sales de la invencion incluyen sales de aminas formadas por la protonacion de un grupo amino con acidos inorganicos tales como acido clortudrico, acido bromtudrico, acido yodtudrico, acido sulfurico, acido fosforico y similares. Las sales de la invencion tambien incluyen sales de amina formadas por la protonacion de un grupo amino con acidos organicos adecuados, tales como acido p-toluensulfonico, acido acetico y similares. Los excipientes adicionales que se contemplan para uso en la practica de la presente invencion son aquellos disponibles para aquellos expertos en la tecnica, por ejemplo, aquellos que se encuentran en la Farmacopea de Estados Unidos Vol. XXII y Convencion de Farmacopea de los Estados Unidos, Inc. Formulario Nacional vol. XVII, Rockville, Md. (1989).
La presente invencion proporciona una formulacion ocular topica, que comprende:
a. un agente activo de la Formula II:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y
b. excipientes farmaceuticamente aceptables;
en la que el agente activo o la sal farmaceuticamente aceptable esta presente en aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2.0% p/v de tal manera que la formulacion forma una suspension.
Un compuesto de la presente invencion es clorhidrato de 3-[(4-bromo-2,6-difluorofenil)metoxi]-5-[[[[4-(1-pirrolidinil) butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolcarboxamida, de formula molecular: C20H24BrF2N5O3S ■ HCl, peso molecular: 568.86 g/mol, y con la propiedad de que la molecula no contiene un centro asimetrico y no es quiral. Un compuesto de la presente invencion se representa por el Compuesto-I:
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El Compuesto I de la presente invencion es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de VEGFR-2, que bloquea la autofosforilacion de este receptor estimulada por VEGF, asf como la proliferacion de celulas endoteliales. Es selectivo (>500x) en relacion con la concentracion requerida para inhibir las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) y del receptor de insulina (IR). El Compuesto I se describe en la Patente de Estados Unidos 6,235,764.
Propiedades generales
El Compuesto I de la presente invencion tiene las caractensticas que se muestran en la Tabla 1. Las realizaciones proporcionan tres formulaciones de Compuesto I o su base libre: el compuesto de Formula II.
Tabla 1A: Propiedades generales de la sustancia de farmaco del compuesto I
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La composicion de las formulaciones del Compuesto I se enumera en la Tabla 1B. Los materiales de formulacion se enumeran en la Tabla 1C.
Tabla 1B: Formulaciones del Compuesto I: Gota de Gel, la suspension y solucion.
Formas de Formulacion Composicion
Gotas oftalmicas en gel (no de acuerdo con Fosfato de sodio al 0.05%, monobasico, monohidrato
la presente invencion) Glicerina al 1.0-2.0%°
con o sin 0.005% de cloruro de benzalconio , NF
(BAK) pH ~6,0-7.0
Suspensiones a base de tris Trometamina al 0.6%, USP (Tris)
Glicerina al 1.0-2.0%, USP
con o sin cloruro de benzalconio al 0.005%, NF
(BAK) pH ~6,0-7.0
Soluciones a base de ciclodextrina (no de hidroxipropil-p-ciclodextrina al 1% a 20% (HP-p-CD, KLEPTOSE® acuerdo con la presente invencion) HPB)
Cloruro de sodio al 0.1% al 0.9%
pH ~6.0-7.0
o
1% a 20% de sulfobutileter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD, CAPTISOL®) con o sin trometamina al 0.122% (Tris)
Fosfato de sodio al 0.1-0.2%, dibasico, anhidro
Cloruro de sodio al 0%-0.6%
pH ~6.0-7.0
o
HP-p-CD al 1% a 20% (KLEPTOSE® HPB o KLEPTOSE® HP) fosfato de sodio al 0.1- 0.2%, dibasico, anhidro
cloruro de sodio al 0.50%-0.6%
Tabla 1C: Materiales de formulacion.
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Soluciones oftalmologicas (no de acuerdo con la presente invencion)
Las formulaciones de Compuesto I y/o su base libre (compuesto de Formula II), se pueden formar como una solucion con una viscosidad similar a la del agua. La solucion incluye agentes/excipientes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, sin limitacion, ciclodextrina. La solucion formada de esta manera es una solucion clara e incolora, adecuada para la administracion topica en el ojo.
Las soluciones reducen la exposicion del segmento anterior del agente activo; por lo tanto, permiten una mayor concentracion del agente activo en la solucion y una mayor frecuencia de suministro, promoviendo de esta manera una alta concentracion mantenida del agente activo en el segmento posterior del ojo.
Las soluciones comprenden aproximadamente 0.005% a aproximadamente 5.0% p/v del agente activo de la Formulas I, 0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el Compuesto-I. La concentracion de Compuesto-I o su base libre (formula II) en las soluciones puede ser aproximadamente 0.005% - aproximadamente 0.01%, aproximadamente 0.01% - aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.05% - aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.1% - aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.2% - aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.3% - aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.4% - aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.5% -aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.6% - aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.7% - aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.8% - aproximadamente 0.9%, aproximadamente 0.9% - aproximadamente 1.0%, aproximadamente 1.0 - aproximadamente 2.0%, aproximadamente 2.0 - aproximadamente 3.0%, aproximadamente 3.0 - aproximadamente 4.0%, o aproximadamente 4.0 - aproximadamente 5.0% p/v para administracion topica. En algunas realizaciones, las soluciones incluyen aproximadamente 0.005%, aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, aproximadamente 2.0%, aproximadamente 3.0%, aproximadamente 4.0%, o aproximadamente 5.0% p/v de Compuesto-1 o su base libre (formula II).
La formulacion puede comprender ciclodextrina para mejorar la solubilidad del Compuesto-I. La ciclodextrina, un oligosacarido compuesto por seis a ocho unidades de dextrosa unidas a traves de uno o cuatro enlaces, aumenta la solubilidad de los agentes activos que tienen una solubilidad pobre o baja en agua o soluciones acuosas (por ejemplo, en tampon PBS). Las ciclodextrinas forman complejos hidrofilos con agentes activos hidrofobos.
Se pueden utilizar una o mas ciclodextrinas en la solucion. Ejemplos no limitantes de ciclodextrinas para uso en la formulacion son, por ejemplo: 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina metilada aleatoriamente, p-ciclodextrina etilada aleatoriamente, triacetil-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina peracetilada, carboximetilp-ciclodextrina, hidroxietil -p-ciclodextrina, 2-hidroxi-3-(trimetilamonio)propil-p-ciclodextrina, glucosil -p-ciclodextrina, maltosil-p- ciclodextrina, eter de sulfobutilo-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina ramificada, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, yciclodextrina metiladas aleatoriamente, trimetil-Y-ciclodextrina, o combinaciones de las mismas.
La solucion del compuesto o Compuesto I de Formula II que comprende ciclodextrina es una solucion clara e incolora y tiene una viscosidad similar al agua. Una solucion que comprende el Compuesto I y una o mas ciclodextrinas para aplicacion topica y se aplica topicamente al ojo.
La solucion oftalmica que comprende ciclodextrina puede incluir excipientes farmaceuticos seleccionados en o a bajas concentraciones optimas para la solucion oftalmica. Los excipientes son, por ejemplo, cloruro de benzalconio (BAK) y NaCl. La solucion oftalmica puede comprender aproximadamente 0.001 - aproximadamente 0.005% p/v de cloruro de benzalconio (BAK). La cantidad de BAK vana dependiendo de la necesidad de la invencion.
La solucion oftalmica comprende, por ejemplo, sin ser limitante, aproximadamente 0.005% - 5.0% del Compuesto-I o su base libre, aproximadamente 2 - aproximadamente 25% de ciclodextrina, por ejemplo, sin ser limitante, Hidroxipropil-pciclodextrina (HPpCD) o metilciclodextrina (KLEPTOSE® HPB), y/o eter de sulfobutilo-p-ciclodextrina (CAPTIs Ol®), aproximadamente 0.1 - aproximadamente 0.7% de sal, por ejemplo, sin ser limitante, NaCl, y/o aproximadamente 0.005% de un agente antimicrobiano, por ejemplo, sin ser limitante, cloruro de benzalconio (BAK). La formulacion comprende la relacion del Compuesto-I o su base libre con ciclodextrina 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, o entre 1:10 y 1:20. La solucion oftalmica que comprende ciclodextrina puede comprender adicionalmente trometamina (tambien conocida como Tris, Tris(Hidroximetil)aminometano, o tampon Tris). La solucion oftalmica puede comprender aproximadamente 1% de Tris.
Soluciones oftalmicas incluyen, por ejemplo, sin ser limitante: aproximadamente 0.3% - aproximadamente 5.0% del Compuesto-I (aproximadamente 3 mg/mL - aproximadamente 50.0 mg/mL), aproximadamente 0.05% de monohidrato monobasico de sulfato de sodio, aproximadamente 2% de glicerina; aproximadamente 0.4% del Compuesto-I, aproximadamente 7% de HPpCD, aproximadamente 0.7% de NaCl, aproximadamente 0.005% de BAK; aproximadamente 0.4% del Compuesto-I, aproximadamente 4% de HPpCD, aproximadamente 0.7% de NaCl, aproximadamente 0.005% de BAK; aproximadamente 0.4% del Compuesto-I, aproximadamente 7% de HPpCD, aproximadamente 1% de trometamina, aproximadamente 0.4% de NaCl, aproximadamente 0.005% de BAK; y aproximadamente 0.6% del Compuesto-I, aproximadamente 7% de HPpCD, aproximadamente 0.7% de NaCl, aproximadamente 0.005% de BAK. Para el Compuesto-I de entre aproximadamente concentraciones de 0.005% a aproximadamente 5.0%, la ciclodextrina esta presente en una relacion molar correspondiente.
Las soluciones oftalmicas adicionales incluyen, por ejemplo, sin ser limitante: aproximadamente 0.4% del compuesto de la Formula II (base libre), aproximadamente 7.15% de HPpCD, aproximadamente 0.7% de NaCl; aproximadamente 0.1% del compuesto de la Formula II (base libre), aproximadamente 1.79% de HPpCD, aproximadamente 0.85% de NaCl; aproximadamente 0.2% del compuesto de la Formula II (base libre), aproximadamente 3.57% de HPpCD, aproximadamente 0.8% de NaCl; aproximadamente 0.6% del compuesto de la Formula II (base libre), aproximadamente 10.72% de HPpCD, aproximadamente 0.6% de NaCl; aproximadamente 0.4% del compuesto de la Formula II (base libre), aproximadamente 8.41% de HPpCD, aproximadamente 0.65% de NaCl; aproximadamente 0.4% del Compuesto-I, aproximadamente 10.51 de HPpCD, aproximadamente 0.65% de NaCl; aproximadamente 0.4% del compuesto de la Formula II (base libre), aproximadamente 10.51% de HPpCD, aproximadamente 0.15% de NaCl, aproximadamente 1.0% de trometamina (Tris); y/o aproximadamente 0.1% del compuesto de la Formula II (base libre), aproximadamente 2.63% de HPpCD, aproximadamente 0.8% de NaCl; aproximadamente 0.6% del Compuesto- I (como base libre), aproximadamente 15.77% de HPpCD, aproximadamente 0.37% de NaCl. Para la Formula II de entre aproximadamente 0.005% a aproximadamente 5.0% concentraciones, ciclodextrina esta presente en una relacion molar correspondiente. Las soluciones oftalmicas del Compuesto-I pueden incluir entre aproximadamente 1.0% - aproximadamente 25% de ciclodextrina. Por ejemplo, sin ser limitante, las formulaciones del Compuesto I incluyen aproximadamente 2.0% -aproximadamente 3.0% de HPpCD, aproximadamente 3.0% - aproximadamente 5.0% de HPpCD, aproximadamente 5.0% - aproximadamente 10% de HPpCD, o aproximadamente 10% - aproximadamente 25% de HPpCD.
Las soluciones oftalmicas del Compuesto-I o su base libre se pueden formular como, por ejemplo, sin ser limitante: aproximadamente 8.41% de KLEPTOSE® HPB y aproximadamente 0.142% de fosfato; aproximadamente 8.9% de KLEPTOSE® HPB y aproximadamente 0.142% de fosfato; aproximadamente 4.88% de CAPTISOL® y aproximadamente 0.142 de fosfato; y/o aproximadamente 4.88% de CAPTISOL® y aproximadamente 0.122% de fosfato.
Las soluciones oftalmicas que comprenden ciclodextrinas pueden ser claras e incoloras y pueden ser extremadamente viscosas, moderadamente viscosas, o tener una viscosidad similar a la del agua.
La solucion oftalmica puede tener un valor de pH de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.5 a o por debajo de aproximadamente 40°C.
Por ejemplo, la solucion oftalmica tiene un valor de pH de aproximadamente 6.0 a o por debajo de aproximadamente 40°C.
La solucion oftalmica puede tener un valor de pH de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 7.0 a o por debajo de aproximadamente 40°C.
Las soluciones oftalmicas de la presente divulgacion contienen diversos aditivos incorporados normalmente, tales como agentes de tamponamiento (por ejemplo, tampones de fosfato, tampones de borato, tampones de citrato, tampones de tartrato, tampones de acetato, aminoacidos, acetato de sodio, citrato de sodio y similares), agentes de tonicidad (por ejemplo, sacaridos tales como sorbitol, glucosa y manitol, alcoholes polihndricos tales como glicerina, glicerina concentrada, PEG y propilenglicol, sales tales como cloruro de sodio, etc.), conservantes o antisepticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzatonio, p-oxibenzoatos tales como p-oxibenzoato de metilo o p-oxibenzoato de etilo, alcohol bendlico, alcohol fenetflico, acido sorbico o su sal, timerosal, clorobutanol, etc.), auxiliares de solubilizacion o agentes estabilizadores (por ejemplo, polfmeros hidrosolubles, tales como polivinilpirrolidona, surfactantes tales como tiloxapol, polisorbatos, etc.), modificadores del pH (por ejemplo, acido clorlddrico, acido acetico, acido fosforico, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de amonio y similares), agentes espesantes (por ejemplo, HEC, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y sus sales), agentes quelantes (por ejemplo, edetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio condensado, etc.).
Las soluciones oftalmicas que comprenden ciclodextrina adicionalmente comprenden excipientes adicionales, por ejemplo, sin ser limitante, aproximadamente 0.5% - aproximadamente 3% de surfactante y emulsionante, por ejemplo, sin ser limitante, polisorbato 80 o excipientes equivalentes de los mismos; aproximadamente 0.05 - aproximadamente 0.4% de polfmero lfquido no ionico del tipo de alcohol de polieter de alquil arilo, por ejemplo, sin ser limitante tiloxapol; y/o aproximadamente 0.05% - aproximadamente 0.6% de superficie no ionica hidrofflica, por ejemplo, sin ser limitante, poloxamero, tal como poloxamero 407.
Concentracion en varios tejidos oculares suministrada como una solucion oftalmica (no de acuerdo con la presente invencion)
La solucion ocular que comprende ciclodextrina mejora la biodisponibilidad de los agentes activos de la presente invencion en el segmento posterior del ojo. Sin estar limitado por la teona, la formulacion que comprende ciclodextrina puede formar una solucion transparente e incolora, que reduce la exposicion a la cornea del agente activo, por ejemplo, la exposicion del Compuesto I, en aproximadamente 5 a 15 veces en comparacion con la exposicion a la cornea con una formulacion equimolar de Gota de Gel.
Sin estar limitado por la teona, una solucion oftalmica que comprende ciclodextrina puede aumentar el mdice terapeutico del Compuesto I durante la administracion ocular topica. Tras la administracion, el complejo hidrofflico de ciclodextrina-Compuesto-I es farmacologicamente inerte en la cornea. Sin estar limitado por la teona, el complejo ciclodextrina-Compuesto-I puede aumentar la tolerabilidad de cornea del Compuesto-I. Sin estar limitado por la teona, la disociacion espontanea de ciclodextrina del Compuesto I en la vasculatura periferica puede aumentar la biodisponibilidad en el tejido objetivo, por ejemplo, en la coroides o la retina.
A diferencia de otras formulaciones del Compuesto I, que pueden contribuir a la toxicidad de cornea, la solucion oftalmica a base de ciclodextrina comprende una concentracion similar del Compuesto I reduce las exposiciones de las corneas y, por lo tanto, aumenta el mdice terapeutico y los beneficios correspondientes para los pacientes. El uso de una solucion a base de ciclodextrina del Compuesto I proporciona una reduccion de aproximadamente 10x en la exposicion de la cornea, en comparacion con las concentraciones equimolares de Gota de gel. La solucion a base de ciclodextrina del Compuesto-I reduce la exposicion de la cornea del Compuesto-I en 5x, 20x, 30x, 40x o 50x. Por ejemplo, 1-90 dfas o 3-9 meses de dosificacion ocular topica de aproximadamente 0.005% - aproximadamente 5.0% del Compuesto-I como una solucion a base de ciclodextrina que no tiene ningun efecto adverso o toxico en la cornea, coroides, y/o la retina. Por ejemplo, 1-90 dfas de dosificacion ocular topica de aproximadamente 0.6% -aproximadamente 5.0% del Compuesto-I ya que una solucion a base de ciclodextrina no tiene ningun efecto adverso o toxico n la cornea, coroides, y/o la retina.
La reduccion de la exposicion de la cornea se correlaciona con el aumento de biodisponibilidad e mdice terapeutico del agente activo en el segmento posterior, por ejemplo, en la retina o coroides, del ojo. Por ejemplo, no se observa efecto toxico atribuible con el agente activo o un portador adecuado a la cornea u otras partes del ojo cuando se administra por via topica aproximadamente 0.1% - aproximadamente 5.0% de formulacion del Compuesto-I que comprende ciclodextrina administrada al ojo durante por lo menos 30 dfas o mas de 60 dfas.
Cuando se administra por via topica una formulacion que comprende aproximadamente 0.4% (aproximadamente 4 mg/mL) de Compuesto-I o su base libre, y ciclodextrina, al ojo, la concentracion en la coroides central puede estar entre aproximadamente 0.2 pM - aproximadamente 0.9 pM, concentracion en la retina central del agente activo puede estar entre aproximadamente 0.02 pM - aproximadamente 0.4 pM, concentracion en el humor acuoso del agente activo puede ser aproximadamente 0.003 pM - aproximadamente 0.009 pM, y concentracion de la cornea del agente activo puede estar entre 6 pM - 30 pM. La ciclodextrina utilizada en la formulacion es, por ejemplo, sin ser limitante ejemplo, KLEPTOSE® HPB o CAPTISOL®.
Una solucion a base de ciclodextrina del Compuesto-I o su base libre puede aumentar la biodisponibilidad del agente activo en la coroides central y la retina central, mientras que reduce la concentracion en la cornea. El suministro topico del Compuesto-1 o su base libre formulado en presencia de ciclodextrina puede reducir la concentracion de la cornea en aproximadamente 5 - aproximadamente 15 veces sobre la concentracion de la cornea de Gota de Gel equimolar.
Sin estar limitado por la teona, los efectos combinados disminuyen la exposicion a los farmacos de la cornea para evitar una mala tolerabilidad ocular mientras que al aumentar la biodisponibilidad en el segmento posterior puede aumentar el mdice terapeutico y los beneficios correspondientes a los pacientes.
El tiempo de exposicion del Compuesto-I puede estar entre 1 y 90 dfas. El regimen de dosificacion puede implicar diversos cursos de administracion ocular topica de una formulacion que comprende el Compuesto-I a un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o cuatro veces al dfa de administracion de la formulacion durante entre 1 y 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica la administracion de la formulacion una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en dfas alternativos (es decir, en el dfa 1, 3, 5, 7 etc.) para un maximo de 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez en el dfa 1, una vez o dos veces en el dfa 2 - dfa 90. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en el dfa 1, seguido por una vez al dfa durante 2-90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces en el dfa 1, seguido por una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en dfas alternativos (es decir, en el dfa 1, 3, 5, 7 etc.) para un maximo de 90 dfas. Por ejemplo, un regimen de dosificacion implica una vez por dfa o dos veces por dfa durante 1, 2, 3, 4, o 5 dfas consecutivos. Para el regimen de dosificacion de dos veces o tres veces al dfa, los sujetos reciben dosis ocular topica de una formulacion del Compuesto-I en los dfas 1 y 4 aproximadamente alrededor de 4, 6, o 8 horas aparte. En un ejemplo, los sujetos reciben dosis oculares topicas de una formulacion del Compuesto-I aproximadamente alrededor de 4, 6, o 8 horas aparte durante cuatro dfas consecutivos. En un ejemplo, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I por dfa durante 5 dfas consecutivos. En aun otros ejemplos, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I durante 5-90 dfas consecutivos. Los sujetos pueden recibir una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I durante por lo menos 25 dfas consecutivos. Los sujetos pueden recibir una o dos dosis oculares topicas durante por lo menos 90 d^as consecutivos o mas.
Por ejemplo, una formulacion que comprende aproximadamente 2 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Una formulacion que comprende aproximadamente 3 mg/mL BID del Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Una formulacion que comprende aproximadamente 3 mg/mL QD del Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Una formulacion que comprende aproximadamente 4 mg/mL BID del Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Una formulacion que comprende aproximadamente 4 mg/mL QD del Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Una formulacion que comprende aproximadamente 5 mg/mL BID del Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Una formulacion que comprende aproximadamente 5 mg/mL QD del Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Una formulacion que comprende aproximadamente 6 mg/mL BID del Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Una formulacion que comprende aproximadamente 6 mg/mL QD del Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. El regimen de dosificacion durante entre 1 y 90 dfas puede ser cualquiera de los regfmenes que implican los dfas consecutivos o alternativos descritos en el parrafo anterior.
Las soluciones a base de ciclodextrina que contienen hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB) o CAPTISOL® que son bien toleradas cuando se administran por via topica durante 30 - 90 dfas o durante 4 - 6 meses. En algunos ejemplos, una vez o dos veces al dfa de administracion de en aproximadamente 0.005% - aproximadamente 5.0% p/v del Compuesto-I o su base libre en una solucion que contiene aproximadamente 1.0% - aproximadamente 25% de HP-p-CD o CAPTISOL® se tolera bien por el sujeto.
La formulacion de la Formula (II) o Compuesto-I se puede administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0.2% - aproximadamente 0.6% (p/v) del compuesto de la Formula (II) o aproximadamente 0.1% -0.7% (p/v) del Compuesto-I que comprende la formulacion de la divulgacion actual se administra una vez al dfa (QD) o dos veces al dfa (BID) a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. El compuesto o Compuesto-I de la Formula (II) puede formar complejo con un agente complejante, por ejemplo, ciclodextrina (por ejemplo, KLEPTOSE® HPB (%)) en relacion de aproximadamente 1:8, en el que aproximadamente 2% - 13% (p/v) de ciclodextrina (por ejemplo, KLEPTOSE® HPB (%)) se agrega a la formulacion. La formulacion comprende adicionalmente aproximadamente 0.1% - aproximadamente 0.2% de tampon, por ejemplo, tampon de fosfato 10 mM. La osmolalidad deseada de la formulacion es aproximadamente 200 - aproximadamente 300 mOsm, lograda al agregar cantidad suficiente para alcanzar la osmolalidad con una sal, por ejemplo, cloruro de sodio. El pH de la formulacion es aproximadamente 6.0 a o por debajo de aproximadamente 40°C. El regimen de dosificacion durante entre 1 y 90 dfas puede ser cualquiera de los regfmenes que implican los dfas consecutivos o alternativos descritos en el parrafo anterior. Suspensiones oftalmicas
Las realizaciones actuales proporcionan las suspensiones del Compuesto-I que incluyen el compuesto y excipientes farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, las suspensiones del Compuesto-I incluyen, sin ser limitantes, agentes de tamponamiento, acidos y bases, por ejemplo, sin ser limitante, HCl y NaOH. En una realizacion, las suspensiones del Compuesto-I o su base libre incluyen agente de tamponamiento, por ejemplo, sin ser limitante, trometamina (Tris). La suspension con base en trometamina del compuesto de la Formula II o Compuesto-I es util para administracion topica al ojo.
Las suspensiones de la invencion comprenden 0.1 % a 2.0% p/v de un agente activo de la Formula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el Compuesto-I. La concentracion de Compuesto-I o su base libre (formula II) en las suspensiones es 0.1% - aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.2% - aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.3% - aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.4% - aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.5% - aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.6% - aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.7% -aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.8% - aproximadamente 0.9%, aproximadamente 0.9% - aproximadamente 1.0%, o aproximadamente 1.0 - 2.0% p/v para administracion topica. En algunas realizaciones, las suspensiones incluyen 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o 2.0% p/v de Compuesto-I o su base libre (formula II).
Las suspensiones oftalmicas pueden contener diversos aditivos incorporados normalmente, tales como agentes tamponadores (por ejemplo, tampones de fosfato, tampones de borato, tampones de citrato, tampones de tartrato, tampones de acetato, aminoacidos, acetato de sodio, citrato de sodio y similares), agentes de tonicidad (por ejemplo, sacaridos tales como sorbitol, glucosa y manitol, alcoholes polihndricos tales como glicerina, glicerina concentrada, PEG y propilenglicol, sales tales como cloruro de sodio), conservantes o antisepticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzatonio, p-oxibenzoatos tales como p-oxibenzoato de metilo o p-oxibenzoato de etilo, alcohol bendlico, alcohol fenetflico, acido sorbico o su sal, timerosal, clorobutanol y similares, auxiliares solubilizantes o agentes estabilizantes (por ejemplo, ciclodextrinas y sus derivados, polfmeros solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona, surfactantes) tales como tiloxapol, polisorbatos), modificadores del pH (por ejemplo, acido clorfndrico, acido acetico, acido fosforico, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de amonio y similares), agentes espesantes (por ejemplo, HEC, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y sus sales), agentes quelantes (por ejemplo, edetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio condensado) y similares.
La suspension oftalmica de la presente invencion incluye excipientes farmaceuticos escogidos en o por debajo de concentraciones optimas para solucion oftalmica. Los excipientes de la presente invencion incluyen, por ejemplo, sin ser limitante, monohidrato de fosfato de sodio, glicerina, y cloruro de benzalconio (BAK).
En algunas realizaciones, 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o 2.0% p/v de la Formula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el Compuesto-I, esta en una solucion de trometamina acuosa. La suspension con base en trometamina del Compuesto-I o su base libre incluye tampones y excipientes adicionales, por ejemplo, sin ser limitante, tampon de fosfato. Las suspensiones preparadas en aproximadamente 0.2% - aproximadamente 1.0% de Tris puede comprender adicionalmente uno o mas del surfactante y emulsionante, por ejemplo, sin ser limitante, polisorbato 80 o excipientes equivalentes de los mismos; uno o mas polfmeros lfquidos no ionicos del tipo de alcohol de polieter de alquil arilo, por ejemplo, sin ser limitante tiloxapol; y/o una o mas superficies no ionicas hidrofflicas, por ejemplo, sin ser limitante, poloxamero, tal como poloxamero 407.
La presente divulgacion proporciona suspensiones de los agentes de la presente invencion formulados en presencia de excipientes tales como, sin ser limitante, Povidona, polisorbato 80 (PS80), polietilenglicol (PEG) 400, tiloxapol, poloxamero, glicerina, y BAK en un tampon Tris.
En una realizacion la suspension del Compuesto-I o su base libre comprende aproximadamente 0.1 - 0.5% de tampon de fosfato. En algunas realizaciones, el pH de la suspension con base en trometamina esta entre pH 4-7, por ejemplo, pH 6.0. En algunas realizaciones, las suspensiones preparadas en Tris comprenden adicionalmente aproximadamente 0.5% - aproximadamente 2% de polisorbato 80; aproximadamente 0.05 - aproximadamente 0.2% de tiloxapol; y/o aproximadamente 0.05% - aproximadamente 0.4% de poloxamero 407.
En algunas de dichas realizaciones, las suspensiones de la invencion comprenden adicionalmente aproximadamente 0.01 - aproximadamente 1%, o aproximadamente 1 - aproximadamente 2.0% p/v glicerina. En una realizacion espedfica, las suspensiones comprenden aproximadamente 2% p/v glicerina.
En algunas realizaciones, las suspensiones de la invencion adicionalmente comprenden aproximadamente 0.001-aproximadamente 0.005% p/v de cloruro de benzalconio (BAK). La cantidad de BAK se puede variar dependiendo de cualquier efecto adverso observado. El BAK puede ser perjudicial para las celulas en la superficie ocular y, por lo tanto, la cantidad en la formulacion puede variar para lograr un nivel optimo de penetracion ocular del Compuesto I, sin comprometer la integridad de la capa de celulas oculares y aumentar la toxicidad.
En algunas realizaciones, la suspension opcionalmente comprende tampones. Cuando se utilizan tampones, por ejemplo, pueden ser monofosfato de sodio basico, acido fosforico y tampon Tris. La concentracion del Compuesto-I en suspension es aproximadamente 0.005% - aproximadamente 5.0% p/v. La suspension preparada sin tampon adicional comprende adicionalmente aproximadamente 0.005% de BAK y aproximadamente 2% de glicerina y con un pH 6.0. En otra realizacion la suspension preparada sin tampon adicional comprende aproximadamente 1% de polisorbato 80, aproximadamente 0.1% de tiloxapol, aproximadamente 0.2% de Poloxamero 407, aproximadamente 0.005% de BAK, aproximadamente 2.0% de glicerina, y con un pH 6.0.
En las suspensiones preparadas en acido fosforico/Tris, la suspension comprende aproximadamente 0.14% de acido fosforico, aproximadamente 0.2% de base de Tris, aproximadamente 1.0% de polisorbato 80, aproximadamente 0.005% de BAK, aproximadamente 2.0% de glicerina y con un pH 6.0. En una realizacion, la suspension comprende adicionalmente aproximadamente 0.2% de tiloxapol. El pH de la suspension vana entre aproximadamente pH 6.0 y 7.2. Las suspensiones preparadas en solo trometamina (Tris) comprenden aproximadamente 1% de polisorbato 80, aproximadamente 0.1% de tiloxapol, aproximadamente 0.2% de Poloxamero 407, aproximadamente 0.6% de Tris, aproximadamente 0.005% de BAK, y aproximadamente 2.0% de glicerina con pH 6.0. En otra realizacion, una suspension preparada en Tris comprende, aproximadamente 1% de Tris, aproximadamente 0.45% de NaCl, aproximadamente 0.025% de EDTA, aproximadamente 0.2% de HPMC, aproximadamente 0.1% de polisorbato 80, aproximadamente 0.005% de BAK, con un pH 6.0. En estas suspensiones se utilizan HCl 1 N y/o NaOH 1N para titulacion a pH apropiado.
La suspension de la invencion comprende aproximadamente 0.005%, aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, aproximadamente 2.0%, aproximadamente 3.0%, aproximadamente 4.0%, o aproximadamente 5.0% de un agente activo de la Formulas (I), (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el Compuesto-I, y aproximadamente 0.01% - aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.05 - aproximadamente 0.09%, o aproximadamente 0.09 - aproximadamente 0.2% p/v de monohidrato monobasico de fosfato de amonio y/o aproximadamente 0.3% - aproximadamente 1.0% de Tris. En una realizacion espedfica, la suspension comprende aproximadamente 0.14% o aproximadamente 0.2% p/v de tampon de Tris. En realizaciones adicionales, las suspensiones se preparan en aproximadamente 0.6% de Tris o aproximadamente 1.0% de Tris. Otros sistemas de tamponamiento equivalentes bien conocidos en la tecnica tambien se utilizan en las suspensiones de la presente invencion. En una realizacion, el compuesto de la Formula II o Compuesto-I se formula como aproximadamente 0.4% de agente activo, aproximadamente 5% de Cremophor RH40, aproximadamente 2.0% de glicerina, y aproximadamente 0.005% de BAK.
En algunas realizaciones, la suspension de la invencion tiene un valor de pH de aproximadamente 4.0 a 7.5 a o por debajo de aproximadamente 40°C.
Por ejemplo, la suspension de la invencion tiene un valor de pH de aproximadamente 6.0 a o por debajo de aproximadamente 40°C.
En algunas realizaciones, la suspension de la invencion tiene un valor de pH de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 7.0 a o por debajo de aproximadamente 40°C.
Concentracion en varios tejidos oculares suministrados como una Suspension oftalmica
En algunas realizaciones, la suspension del Compuesto-I o su base libre proporciona concentracion similar del agente activo en la coroides central y la retina central en comparacion con la concentracion del agente activo suministrado en forma de Gota de Gel (se discute infra).
En algunas realizaciones, la suspension con base en Tris de Compuesto-I o su base libre aumenta la biodisponibilidad del agente activo en la coroides central y la retina central, mientras que reduce la concentracion en la cornea. En algunas realizaciones, el suministro topico del Compuesto-I o su base libre formulada en base de Tris reduce la concentracion de la cornea en aproximadamente 5-10x, 10-20x, 20-30x, 30-40x, o aproximadamente 50-100x en comparacion con la concentracion de la cornea del Compuesto-1 equimolar o su base libre suministrada como una Gota de Gel.
Los efectos combinados de la disminucion de la exposicion a los farmacos a la cornea para evitar una mala tolerabilidad ocular al tiempo que mantienen o aumentan la biodisponibilidad del segmento posterior con el fin de aumentar la inhibicion del receptor tirosina quinasa (RTK), por ejemplo, VEGF, aumentan significativamente el mdice terapeutico y los beneficios correspondientes para los pacientes.
Una vez o dos veces al dfa de administracion de aproximadamente 0.005% - aproximadamente 5.0% p/v de la suspension del Compuesto-I de la presente invencion durante 30-90 dfas o 4 - 6 meses se tolera bien en el ojo.
Gota de Gel (no de acuerdo con la presente invencion)
La composicion o formulacion oftalmica se puede formular como una Gota de Gel. La formulacion de Gota de Gel incluye no mas de aproximadamente 0.05% de monohidrato monobasico de fosfato de amonio para proporcionar la capacidad de tamponamiento requerida y flujo libre, formulaciones filtrables en aproximadamente 0.005% -aproximadamente 2.0% del Compuesto-I sin la necesidad de aditivos surfactantes.
La formulacion de Gota de Gel comprende aproximadamente 0.005% a aproximadamente 2.0% p/v del agente activo de la Formulas (I), (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el Compuesto-I. La concentracion de Compuesto-I o su base libre (formula II) en la Gota de Gel puede ser aproximadamente 0.005% - aproximadamente 0.01%, aproximadamente 0.01% - aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.05% - aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.1% - aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.2% - aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.3% - aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.4% - aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.5% -aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.6% - aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.7% - aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.8% - aproximadamente 0.9%, aproximadamente 0.9% - aproximadamente 1.0%, o aproximadamente 1.0% - aproximadamente 2.0% p/v para administracion topica. La Gota de Gel puede incluir aproximadamente 0.005%, aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o aproximadamente 2% p/v de Compuesto-I o su base libre (formula II).
La composicion oftalmica de Gota de Gel puede incluir glicerina como un agente de tonicidad. En algunos ejemplos la composicion oftalmica incluye manitol. El contenido de glicerina o manitol en una cantidad para evitar cualesquier cambios en la solubilidad del Compuesto-I, y a un nivel de aproximadamente 2.0 - aproximadamente 2.5%, la glicerina proporciona una osmolalidad de aproximadamente 225 - aproximadamente 300 mOsm/kg dependiendo de la concentracion de fosfato. La glicerina puede ser aproximadamente 2% y el fosfato puede ser aproximadamente 0.05% de la composicion oftalmica de Gota de Gel. Las concentraciones de glicerina y fosfato estan en una cantidad que el nivel de toxicidad de la composicion oftalmica es aproximadamente 240 mOsm/kg.
La composicion oftalmica de Gota de Gel incluye Cloruro de benzalconio (BAK). En algunos ejemplos, el contenido de BAK es aproximadamente 0.005%, suficiente para conservacion de la composicion oftalmica contra combinacion microbiana. En algunos ejemplos, BAK no se requiere para uso de composicion oftalmica en un producto de un solo uso, esteril.
La formulacion oftalmica de Gota de Gel del Compuesto-I incluye: aproximadamente 0.005% - aproximadamente 2.0%, el Compuesto-I o su base libre, aproximadamente 0.05% de fosfato de sodio, aproximadamente 2% de glicerina como el agente que ajusta la tonicidad, aproximadamente 0.005% de BAK como un conservante, agua (purificada, es decir, destilada, o desionizada) como un veldculo, y hidroxido de sodio para ajustar el pH a 6.0. En una realizacion, se agregan otros excipientes.
La Gota de Gel comprende aproximadamente 0.005% - aproximadamente 2.0% del agente activo de la Formulas (I), (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el Compuesto-I, y aproximadamente 0.01% -aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.05 - aproximadamente 0.09%, o aproximadamente 0.09 -aproximadamente 0.2% p/v de monohidrato monobasico de fosfato de amonio. En un ejemplo, la Gota de Gel comprende aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.2%, o aproximadamente 0.2% p/v de tampon de monohidrato monobasico de fosfato de amonio. Otros sistemas de tamponamiento equivalentes bien conocidos en la tecnica tambien se utilizan en la Gota de Gel. El Compuesto-I o su base libre se puede formular como aproximadamente 0.4% -aproximadamente 2.0% de agente activo, aproximadamente 5% de Cremophor RH40, aproximadamente 2.0% de glicerina, y aproximadamente 0.005% de BAK.
La Gota de Gel de Compuesto-I puede incluir aproximadamente 0.3% - aproximadamente 2.0% (3-20 mg/mL) del Compuesto-I, aproximadamente 0.05% - aproximadamente 0.2% de fosfato de sodio, y aproximadamente 2% de glicerina. El pH de la composicion esta entre pH 5.0 - 7.0.
La presente divulgacion proporciona una formulacion de Gota de Gel en presencia de excipientes tales como, sin ser limitante ejemplo, Povidona, polisorbato 80 (PS80), polietilenglicol (PEG) 400, tiloxapol, poloxamero, glicerina, y BAK en un tampon de fosfato.
Gotas para los ojos
En el presente documento se divulga una formulacion que comprende los compuestos descritos como gotas oculares, una forma de suministro de farmacos que es farmaceuticamente aceptable para los pacientes, conveniente, segura, con un inicio de accion de varios minutos. Una gota de ojo estandar utilizada en la terapia de acuerdo con la practica reguladora federal de EE.UU. es esteril, tiene un pH de aproximadamente 6.0 a 7.4 y, si se utiliza mas de una vez, contiene un conservante pero tiene una vida util limitada despues de la apertura, generalmente un mes. Si las gotas para los ojos se empacan en un dispensador de dosis unitaria, esteril y de un solo uso, se puede omitir el conservante. Un metodo de formulacion de gotas oculares comprende la forma mas pura del compuesto divulgado (por ejemplo, mas del 99% de pureza) y mezcla el compuesto con reguladores de tonicidad y tampon, para ajustar el pH fisiologico y la osmolaridad. Los ejemplos de agentes de tamponamiento para mantener o ajustar el pH incluyen, pero no se limitan a, tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Ejemplos de ajustadores de tonicidad son cloruro de sodio, manitol y glicerina. En algunas realizaciones, tambien se agregan otros ingredientes farmaceuticamente aceptables.
La solucion formulada luego se divide en alfcuotas ya sea en una pluralidad de cartuchos desechables, esteriles y discretos, cada uno de los cuales es adecuado para la dosificacion unitaria, o un cartucho unico para la dosificacion unitaria. Un solo cartucho desechable de este tipo es, por ejemplo, un dispensador de volumen espedfico conico o cilmdrico, con un contenedor que tiene paredes laterales que se pueden apretar en una direccion radial a un eje longitudinal para dispensar el contenido del contenedor desde un extremo del contenedor.
La presente divulgacion proporciona suspensiones oftalmicas para gotas oculares empacadas en forma de dosis multiples o en forma de dosis unica, por ejemplo, como una botella de plastico con un cuentagotas. En formulaciones de dosis multiples, se requieren conservantes para prevenir la contaminacion microbiana despues de abrir el recipiente. Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletilico, edetato de disodio, acido sorbico, policuatemato-1, u otros agentes conocidos por aquellos expertos en la tecnica, y todos los que se contemplan para uso en la presente invencion. Dichos conservantes se emplean normalmente a un nivel de 0.001 a aproximadamente 1.0% en peso/volumen.
Sin desear estar limitado por la teona, la formulacion de la presente invencion en una gota ocular proporciona una entrada de pulso del farmaco. La ruta por la cual el compuesto I obtiene acceso al segmento posterior no es por difusion directa a traves de la cornea, con difusion subsiguiente a traves del humor acuoso, el humor vttreo, la retina y, en ultima instancia, la coroides. Por el contrario, el compuesto del Compuesto-I logra notable biodisponibilidad posterior a la instilacion topica utilizando una ruta circunferencial alrededor del globo.
En ciertas condiciones clmicas, las suspensiones para gotas oculares se pueden formular con otros agentes farmaceuticos, con el fin de atenuar la irritacion del otro ingrediente y facilitar la respuesta clmica. Dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, un vasoconstrictor tal como fenilefrina, oximetazolina, naftazolina o tetrahidrozolina; un estabilizador de mastocitos tales como la olopatadina; un antihistammico tal como azelastina; un antibiotico tal como la tetraciclina; un medicamento antiinflamatorio esteroide tal como la betametasona; un medicamento antiinflamatorio no esteroide tal como el diclofenaco; un inmunomodulador tal como imiquimod o interferones; y agentes antivirales tales como valaciclovir, cidofovir y trifluridina. Las dosis utilizadas para los propositos descritos anteriormente vanan, pero se encuentran en una cantidad efectiva para eliminar el malestar, la picazon, la irritacion o el dolor en el ojo. Cuando las composiciones se dosifican por via topica, la "cantidad farmaceuticamente efectiva" del compuesto generalmente puede estar en un rango de concentracion de 0.05 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, con 1 a 4 gotas administradas como una dosis unitaria de 1 a 4 veces por dfa. El metodo mas comun de suministro de farmacos oculares es la instilacion de gotas en la cornea (es decir, "gotas para los ojos").
Un requisito clave es que la formulacion sea esteril y se produzca en un entorno esteril. Un compuesto ideal descrito para uso en suspensiones oftalmicas debe ser soluble y/o miscible en medios acuosos a pH y tonicidad ocular normal. Mas aun, los compuestos descritos deben ser estables, no toxicos, de accion prolongada y suficientemente potentes para contrarrestar la dilucion de la concentracion del farmaco mediante parpadeo y lagrimeo.
Formas de dosificacion
La formulacion de la presente invencion puede ser adecuada para uso oftalmico. La solucion como se describe en este documento puede ser una preparacion lfquida de flujo libre, transparente, incolora, esteril, isotonica, acuosa y tamponada. El producto de farmaco tiene un pH de aproximadamente 6,0 y puede almacenarse a 5°C. El producto de farmaco se puede proporcionar en un sistema de cierre de recipiente que consiste en un frasco dispensador oftalmico semitransparente con una punta de gotero y una tapa.
En algunas realizaciones, la concentracion clmica de la suspension oftalmica del Compuesto-I es 1.0 -aproximadamente 2.0 mg/mL, aproximadamente 2.0 - aproximadamente 3.0 mg/mL, aproximadamente 3.0 -aproximadamente 4.0 mg/mL, aproximadamente 4.0 - aproximadamente 5.0 mg/mL, aproximadamente 5.0 -aproximadamente 6.0 mg/mL, aproximadamente 5.0 - aproximadamente 10.0 mg/mL, aproximadamente 10 - 20 mg/mL. La concentracion del compuesto es 0.1% - 2.0% (1 mg/mL - 20 mg/mL). Una actividad farmacologica deseada (o concentracion) de la formulacion de la presente invencion contra neovascularizacion patologica coroidea y retiniana se logra luego de administracion ocular de formulaciones que contienen 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1.0%, o 2.0% p/v de Compuesto-I. La presente invencion que proporciona luego de administracion ocular topica con una dosis optima (por ejemplo, entre 0.1% y 2.0%) la concentracion farmacologicamente activa se logra y mantiene en el tejido objetivo de coroides central. En una realizacion el agente activo (Formula II o Compuesto-I) se formula como 0.1 - 2.0% p/v de concentracion y se dosifica una vez o dos veces al dfa por ojo durante mas de 60 dfas consecutivos. Las concentraciones en plasma observadas luego de la administracion topica estan sustancialmente por debajo del nivel esperado para producir toxicidad sistemica.
T l 2: R m n in vir r i f rm l i r l m -I
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En algunas realizaciones, el Compuesto-I exhibe actividad de inhibicion de tirosina quinasa potente para varios receptores proangiogenicos del factor de crecimiento, con IC50 de menos de aproximadamente 100 nM (vease Tabla 3). El Compuesto-I tambien bloquea los receptores VEGF de alta afinidad, por ejemplo, VEGFR-1/Flt-1, pero con baja potencia (con IC50 de aproximadamente 122 nM (69.41 ng/mL)).
Tabla 3: Inhibicion in vitro de tirosina quinasas utilizando una Curva de Titulacion de 10 puntos (257 nM - 5000 nM) para el Com uesto-I
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Aunque la inhibicion de VEGFR parece ser esencial para reducir la permeabilidad vascular y prevenir el crecimiento neovascular, la inhibicion simultanea de la senalizacion de VEGF con la inhibicion de otras rutas de senalizacion del factor de crecimiento (por ejemplo, PDGF y angiopoyetinas/Tie2) se pueden vincular a los resultados terapeuticos unicos. Los resultados terapeuticos de una inhibicion mas amplia de las rutas de senalizacion pueden contribuir a la regresion de los vasos patologicos recientemente establecidos en el segmento posterior del ojo.
En algunas realizaciones, aproximadamente 300 nM (aproximadamente 170.67 ng/mL) del Compuesto I inhibe la funcion de la quinasa VEGFR-2 (vease Tabla 4). Tambien se observa un bloqueo sustancial de un conjunto similar de receptores proangiogenicos del factor de crecimiento, que incluyen los FGFRs1-3, Tie-2 y EphB-4. Un hallazgo inesperado es que aproximadamente 300 nM de la concentracion del Compuesto I inhibe la funcion de la quinasa VEGFR-2, que se encuentra dentro del rango tfpico encontrado en la coroides central y la retina despues de cinco dfas de administracion ocular topica.
Tabla 4: Inhibicion in vitro de tirosina quinasas por 300 nM (170.67 ng/mL) del Compuesto I
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Tabla 5: Inhibicion in vitro de tirosina quinasas por 1 pM (568.9 ng/mL) del Compuesto I
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Descripcion general de la sustancia de farmaco y producto de farmaco
Producto de farmaco: Las formulaciones oftalmicas del Compuesto-I para estudios clmicos se fabrican en concentraciones de dosificacion entre 0.05% - 1.0% (como Compuesto-I). En algunas realizaciones, la dosificacion del Compuesto-I en la formulacion es 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, o 1.0%. Las formulaciones oftalmicas del Compuesto-I (soluciones o suspensiones) son para uso diario unico, la administracion topica al ojo en un entorno clmico. Ademas del ingrediente activo, en algunas realizaciones el producto de farmaco contiene aproximadamente 0.005% de BAK como un conservante, agua purificada como vehnculo, y se ajusta el pH con hidroxido de sodio a pH 6.0.
Gota de Gel basada en fosfato de sodio (no de acuerdo con la presente invencion)
Los beneficios oftalmicos del Compuesto I en una formulacion a base de fosfato de sodio (enumerados en la Tabla 6) resultan de las propiedades de auto-gelificacion del API en los tampones, tales como fosfato de sodio. La formacion espontanea de gel tixotropico autoformante del Compuesto I a partir de una solucion transparente se forma al aumentar la concentracion de agente activo en fosfato de sodio. Una vez que la concentracion de agente activo en el tampon fosfato alcanza un estado supersaturado, se observan partfculas insolubles del Compuesto I dentro del gel.
El estado actual de la tecnica predice que la aplicacion de un gel con mayor viscosidad a la superficie del ojo aumentana el tiempo de residencia de cornea. El aumento del tiempo de residencia de cornea a su vez facilita la absorcion ocular del farmaco. Como resultado, las concentraciones de farmaco intraocular de los geles viscosos se aumentanan en comparacion con formulaciones no viscosas, tales como las soluciones tipo agua. Una forma de aumentar la viscosidad es utilizar varios excipientes que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa, que en efecto logra una mayor absorcion intraocular de diferentes sustancias farmacologicas despues de la administracion ocular topica. La presente divulgacion proporciona un gel tixotropico del Compuesto-I formado en ausencia de cualquier excipiente potenciador de la viscosidad. Por ejemplo, cuando el Compuesto I se disuelve en un simple tampon, tal como el fosfato de sodio, se forma un gel tixotropico. El gel tixotropico, que se forma sin excipientes que aumentan la viscosidad, se formula como una gota de gel.
La presente divulgacion proporciona suministro dependiente de dosis y dependiente de frecuencia de dosis del Compuesto I a los tejidos oculares del segmento posterior.
Las formulaciones de la Gota de Gel de la presente divulgacion (enumeradas en la Tabla 6) difieren entre sf en varios aspectos, como agentes de concentracion activa, concentracion de fosfato de sodio, presencia o ausencia de tonicidad (glicerina) o agentes conservantes (cloruro de benzalconio/BAK), surfactantes solubilizantes (polisorbato 80, tiloxapol y/o poloxamero) y pH.
Suspension a base de trometamina
La presente divulgacion proporciona una suspension del Compuesto I en una formulacion a base de trometamina. En algunas realizaciones, la suspension del Compuesto I en una formulacion a base de trometamina tiene igual o mas del 95% de la sustancia activa del farmaco en una forma insoluble. Esta caractenstica se distingue del estado soluble o semisoluble del Compuesto I en la Gota de gel (Gota de Gel (gel), que no es un estado totalmente soluble a medida que aumenta la concentracion del agente activo) o en una formulacion a base de ciclodextrina. Las formulaciones a base de trometamina del Compuesto I muestran un aumento de la turbidez al aumentar la concentracion de agente activo. La administracion de una gota topica de suspension del Compuesto I al ojo, que es una combinacion de componentes de agente activo solubles e insolubles, es beneficiosa con respecto tanto a la seguridad/tolerabilidad como la eficacia.
La presente divulgacion proporciona el Compuesto I en la suspension a base de trometamina, suministrada en concentraciones a los tejidos objetivo entre 10-1000x de la IC50 celular para los diversos RTK pro-angiogenicos. Vease, por ejemplo, la Tabla 7.
La seguridad y tolerabilidad de la cornea del Compuesto I topico es una consecuencia directa de la cantidad de agente activo soluble (en oposicion al insoluble) aplicado a la superficie de la cornea y la concentracion de tejido de cornea resultante. En algunas realizaciones, los sujetos que reciben administracion ocular topica de la suspension a base de trometamina pueden tolerar hasta un nivel mas alto de la concentracion de agente activo en la formulacion, en comparacion con las formulaciones equimolares de la Gota de gel a base de fosfato de sodio.
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La presente divulgacion proporciona biodisponibilidad ocular del Compuesto I en el segmento posterior tras la administracion de una suspension a base de trometamina. La biodisponibilidad ocular del Compuesto I en el segmento posterior es directamente proporcional a la cantidad total de farmaco administrado (insoluble mas soluble, vease Tabla 7). Aunque las partmulas de farmaco insoluble no estan facilmente disponibles para los tejidos del segmento anterior; Las propiedades fisicoqmmicas inherentes y unicas del Compuesto I permiten que tanto los componentes insolubles como los solubles entren en los tejidos del segmento posterior, como la coroides y la retina. En consecuencia, con la suspension a base de trometamina se alcanzan concentraciones de farmaco incluso mas altas que las logradas con formulaciones de Gota de Gel que contienen cantidades equivalentes del agente activo. Por lo tanto, la suspension a base de trometamina proporciona: a) mejor tolerabilidad de la cornea y b) mayor biodisponibilidad en el segmento posterior, particularmente en la coroides, el tejido objetivo principal para el tratamiento de la DMS neovascular (humeda).
Solucion a base de ciclodextrina (no de acuerdo con la presente invencion)
Las ciclodextrinas, que son oligosacaridos dclicos formados por seis a ocho unidades de dextrosa (a, p y y-CD) unidas por uno a cuatro enlaces, son bien conocidos por su capacidad para actuar como agente solubilizante para farmacos relativamente insolubles. Vease Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol, 36: 30-42 (2008).
La 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD, tambien conocida como KLEPTOSE® HPB) a una relacion molar igual o mayor a 1:6 o Sulfobutileter-p-ciclodextrina (SBE-P-CD, tambien conocida como CAPTISOL®) con una relacion p igual o superior a 1:2 en la formulacion clmica propuesta, el Compuesto-I o su solucion oftalmica de base libre, pueden proporcionar una solubilidad que cumple con las concentraciones de dosis clmicas de 0.1-1.0% del Compuesto-I.
Las soluciones a base de ciclodextrina del Compuesto I o su base libre no solo tienen una solubilidad mejorada del agente activo en una solucion uniforme, sino que, despues de la administracion ocular topica, tambien tienen una caractenstica nueva y no observada previamente de un mdice terapeutico significativamente mayor del agente activo en el segmento posterior del ojo. Las soluciones del Compuesto I de la presente divulgacion reducen la exposicion del segmento anterior, por lo tanto, aumentan la concentracion del activo en la solucion y aumentan la frecuencia de su suministro con el fin de mantener altas concentraciones del segmento posterior. Estas dos caractensticas beneficiosas estan relacionadas con la propiedad conocida de la ciclodextrina para formar complejos hidrofilos con farmacos hidrofobos. Vease Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol, 36: 30-42 (2008). Cuando se formulo con el Compuesto I o su base libre, la ciclodextrina formo una solucion transparente e incolora que exhibio una viscosidad similar al agua. Despues de la administracion ocular topica, el complejo de Compuesto I/ciclodextrina tiene la apariencia de ser farmacologicamente inactivo y metabolicamente inerte. El complejo de Compuesto-I/ciclodextrina confiere tolerabilidad a la cornea hasta que la ciclodextrina se disocia espontaneamente del agente activo, lo que hace disponible una alta concentracion de Compuesto I en su sitio de accion en el segmento posterior del ojo, por ejemplo, coroides y retina.
En algunos ejemplos, las soluciones a base de ciclodextrina del Compuesto-I reducen las exposiciones de cornea del Compuesto-I en comparacion con formulaciones de Gota de Gel en concentraciones de farmaco similares. El uso de soluciones a base de ciclodextrina del Compuesto-I proporciona aproximadamente reduccion 10x en las concentraciones de cornea, como en comparacion con dosificacion con formulaciones equimolares de la Gota de Gel. En algunos ejemplos, despues de 20 - 30 dfas de dosificacion ocular topica de aproximadamente 0.2 - 2.0%, por ejemplo, aproximadamente 0.6%, el Compuesto-1 como una solucion a base de ciclodextrina, no se atribuyen hallazgos adversos al artmulo de prueba o vehmulo. La presente divulgacion proporciona mayores concentraciones del Compuesto-I dentro de los tejidos objetivo del segmento posterior, tal como en la coroides central y la retina central, cuando se aplica por via topica solucion a base de ciclodextrina del Compuesto-I. En algunos ejemplos, los efectos combinados de reducir la exposicion del farmaco a la cornea con el fin de evitar pobre tolerabilidad ocular, mientras que aumenta la biodisponibilidad del segmento posterior con el fin de aumentar la inhibicion de RTK, aumenta significativamente el mdice terapeutico y los beneficios correspondientes a los sujetos tratados.
La presente divulgacion proporciona la expansion de la ventana terapeutica para ambas formulaciones con base en suspension (vease Ejemplo 3) y las formulaciones de ciclodextrina debido a una exposicion significativamente reducida (aproximadamente 10-100 o 1-2 reduccion logantmica). La exposicion reducida mejora la seguridad/tolerabilidad de la cornea, lo que permite que se administren topicamente concentraciones mas altas o frecuencia de dosificacion del Compuesto-I. La concentracion mas alta permite que el Compuesto-I consiga una mayor concentracion de tejido objetivo en la parte posterior del ojo, lo que mejora la eficacia terapeutica del Compuesto-I.
La dosificacion ocular topica de gotas de gel oftalmico se asocia con una exposicion elevada al tejido de cornea (> 100 uM) y las correspondientes observaciones desfavorables en el segmento anterior, tal como molestias, inflamacion de cornea y conjuntival, erosion epitelial de cornea y/o adelgazamiento y degeneracion. En contraste, la dosificacion ocular topica repetida de la solucion oftalmica del Compuesto I produce una exposicion de la cornea que es aproximadamente de 5 a 10 veces menor que una dosis equimolar de gotas de gel oftalmico y esta libre de hallazgos clmicos o histopatologicos adversos. La dosificacion ocular topica con solucion oftalmica del Compuesto I tambien alcanza una exposicion terapeutica objetivo igual o mayor en la coroides central en comparacion con una dosis equimolar de la gota de gel oftalmico. En general, la combinacion de una menor exposicion a la cornea y la correspondiente mejor tolerabilidad ocular, al mismo tiempo que mantiene o promueve el suministro del farmaco a los tejidos objetivo del segmento posterior, junto con una estabilidad fisicoqmmica mejorada, proporciona un mayor beneficio a los sujetos en comparacion con la formulacion de la gota de gel oftalmica.
Resultados de PK de 1- 5 dfas con el Compuesto I ocular topico en soluciones a base de ciclodextrina
La presente divulgacion proporciona farmacocinetica ocular de diversas formulaciones y regfmenes de dosis del Compuesto I despues de la administracion de dosis ocular topica. Se utilizan tres concentraciones de dosificacion en nueve (9) formulaciones oculares topicas diferentes del Compuesto I para una dosis una vez al dfa (q.d.) o dos veces al dfa (b.i.d.) durante 1, 2, 3, 4 o 5 dfas consecutivos. Cada sujeto recibe aproximadamente 30 pL de dosis ocular topica bilateral de una de tres (3) formulaciones de Compuesto I, o formulacion de vehffculo, utilizando una pipeta de desplazamiento positivo.
La composicion de cada formulacion del Compuesto-I se describe en la Tabla 8A. Todas las dosis se administraron dentro de ± 1 horas del tiempo de dosis programado. En el dfa 1, los Grupos 1, 2, 4-6, 8, 10, 11, 13, 15, y 17 reciben una dosis (q.d.) para ya sea (1) o cuatro (4) dfas. En los dfas 1 a 4, los Grupos 3, 7, 9, 12, 14, y 16 reciben dosificacion b.i.d. aproximadamente 8 horas aparte a 7:00 AM y 3:00 PM durante cuatro (4) dfas. Algunos sujetos reciben dosificacion b.i.d de vehffculo solo formulaciones para cinco (5) dfas consecutivos.
En algunos ejemplos, se realiza muestreo ocular a aproximadamente 0.5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, o aproximadamente 24 horas posterior a dosis con relacion al dfa de 1 dosis. El humor acuoso, la cornea, la retina central y periferica y las muestras de coroides central y periferica se recolectan para monitorizar los efectos del tratamiento. Se ensayan muestras de humor acuoso, cornea, retina central y coroides central.
La Tabla 8A-C enumera los resultados de PK de 1- a 5 dfas con el Compuesto-I ocular topico en soluciones a base de ciclodextrina.
Tabla 8A: Formulaciones oculares
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La Tabla 8B enumera las concentraciones de Compuesto I promedio en humor acuoso, retina, coroides y cornea (LLOQ: Lfmite inferior de cuantificacion; el LLOQ es la concentracion de analito mas baja que se puede cuantificar con precision y precision aceptables).
Tabla 8B
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La Tabla 8C enumera el resumen de las concentraciones promedio en el tejido ocular del Compuesto I en humor acuoso, retina central y periferica, coroides central y periferica, y cornea para los Grupos del 1 al 10. Cualquier valor <LLOQ se excluyo de los calculos estadfsticos. Cuando todos los valores son <LLOQ para un punto de tiempo determinado, <LLOQ se reporta como el promedio.
Tabla 8C
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Resultados de PK de 5 dfas con Compuesto-I ocular topico en soluciones a base de ciclodextrina (no de acuerdo con la presente invencion)
La presente divulgacion proporciona farmacocinetica ocular de diversos regfmenes de dosis de soluciones oculares topicas del Compuesto I que contienen hidroxipropil-p-ciclodextrina ("HDpCD") despues de la administracion de la dosis ocular. Se administran diferentes soluciones oculares topicas del Compuesto I una vez al dfa (q.d.) o dos veces al dfa (b.i.d.) durante 4 o 5 dfas consecutivos. Cada uno de los sujetos recibe una dosis ocular topica bilateral de 30 pL de una de las cuatro concentraciones de dosificaciones del Compuesto-I.
Todas las dosis se administraron con ± 1 hora del tiempo de dosis programada, excepto algunos sujetos que recibieron el dfa 1. El muestreo ocular despues de la administracion del Compuesto I se realiza una hora despues de la primera dosis diaria en el dfa 5 para los sujetos, excepto en unos pocos, en los que el muestreo ocular se realiza 24 horas despues de la primera dosis diaria en el dfa 4.
Se recogen muestras de humor acuoso, cornea, retina central y periferica, y coroides central y periferica. Se analizan muestras de cornea, retina central y coroides centrales; El humor acuoso, la retina periferica y las muestras de coroides perifericas no se analizan.
La Tabla 9 (A-B) enumera los resultados de la PK a 5 dfas con el Compuesto I ocular topico en soluciones a base de ciclodextrina.
Tabla 9A: Formulaciones oculares
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La Tabla 9B enumera un resumen de las concentraciones promedio en el tejido ocular del Compuesto I en la retina central, la coroides central y la cornea. Cualquier valor <LLOQ se excluyo de los calculos estad^sticos. Cuando todos los valores fueron <LLOQ para un punto de tiempo dado, <LLOQ se reporto como el promedio.
Tabla 9B: Concentraciones de Compuesto I promedio en la retina, coroides y cornea.
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Concentraciones de Compuesto-I (en pM) en diversos fluidos y tejidos oculares
En algunas realizaciones, la concentracion el agente activo en diversos fluidos y tejidos oculares se mide luego de administracion ocular topica de una solucion de aproximadamente 0.4% (aproximadamente 4 mg/mL) del Compuesto-I y ciclodextrina. La concentracion promedio del Compuesto-I se mide en la coroides central, retina central, humor acuoso, y cornea. El Compuesto-1 esta en una solucion (0.4% o 4 mg/mL) con 8.41% de KLEPTOSE® y 0.142% de tampon de fosfato; 8.9% de KLEPTOSE® HPB y 0.142% de fosfato; 4.88% de CAPTISOL® y 0.142% de fosfato; o 4.88% de CAPTISOL® y 0.122% de fosfato. Vease Tabla 10A-B.
En algunas realizaciones, luego de administracion ocular topica de una solucion de aproximadamente 0.4% (aproximadamente 4 mg/mL) del Compuesto- I y ciclodextrina, la concentracion del Compuesto-I en la coroides central esta entre aproximadamente 0.2 pM y aproximadamente 0.8 pM. La concentracion del Compuesto-I en la retina central esta entre aproximadamente 0.05 pM - aproximadamente 0.15 pM. En algunas realizaciones, luego de administracion ocular topica de una solucion de aproximadamente 0.4% (aproximadamente 4 mg/mL) del Compuesto-I y ciclodextrina, la concentracion del Compuesto-I en el humor acuoso esta entre aproximadamente 0.003 pM - aproximadamente 0.008 pM. y la concentracion del Compuesto-I en la cornea es aproximadamente 6.0 pM - aproximadamente 40 pM. Se utiliza KLEPTOSE® HPB o CAPTISOL® en la solucion de Compuesto-I administrada por via topica al ojo.
En algunas realizaciones, las concentraciones medias del Compuesto-I en el tejido ocular luego de dosificacion topica dos veces al dfa con 0.3% de las formulaciones oftalmicas de Gota de Gel del Compuesto-I con y sin cloruro de benzalconio sin mayores en la cornea con entre aproximadamente 200 pM - aproximadamente 350 pM en la cornea, entre aproximadamente 2.0 pM - aproximadamente 5.0 en la coroides periferica, entre aproximadamente 0.2 pM -aproximadamente 0.7 pM en la coroides central, entre aproximadamente 0.05 pM - aproximadamente 0.5 pM en la retina periferica, y entre aproximadamente 0.01 pM - aproximadamente 0.05 pM en el humor acuoso.
En algunas realizaciones, las formulaciones en suspension con base en Tris del Compuesto-I se tolera bien, sin hallazgos en la cornea, y solo con algunas incidencias esporadicas de conjuntivitis leve. En algunas realizaciones, las concentraciones medias del Compuesto-I en el tejido ocular, se evaluan a 1 hora ± 15 minutos despues de la primera dosis diaria ocular topica en el dfa 30 durante la dosificacion topica de dos veces al dfa con 0.3% de las suspensiones con base en Tris del Compuesto-I con y sin cloruro de benzalconio, son mas altas en la cornea, por ejemplo, entre aproximadamente 2.00 pM - aproximadamente 4.0 pM. La concentracion en la coroides periferica de la misma dosis esta entre aproximadamente 0.7 pM - aproximadamente 1.5 pM; la concentracion en la coroides central esta entre aproximadamente 0.3 pM - aproximadamente 0.4 pM; la concentracion en la retina periferica esta entre aproximadamente 0.08 pM - aproximadamente 0.09 pM);la concentracion en la retina central esta entre aproximadamente 0.04 pM - aproximadamente 0.07 pM; y la concentracion en el humor acuoso es aproximadamente 0.001 pM - aproximadamente 0.002 pM.
La presente divulgacion proporciona soluciones a base de ciclodextrina (por ejemplo, soluciones que comprenden hidroxipropil-betaciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB)) del Compuesto-I que se toleraron bien cuando se administraron por via topica para un maximo de 30 dfas, dos veces al dfa en aproximadamente 0.1% del Compuesto-I (en una solucion con aproximadamente 2.0% - aproximadamente 2.5% de HP-p-CD), dos veces al dfa en aproximadamente 0.2% del Compuesto-I (en una solucion con aproximadamente 4.0% - aproximadamente 4.5% de HP-p-CD), una vez o dos veces al dfa en aproximadamente 0.4% del Compuesto-I (en una solucion con aproximadamente 8.0% - aproximadamente 8.5% de HP-p-CD), y una vez o dos veces al dfa en aproximadamente 0.6% del Compuesto-1 (en solucion con hasta aproximadamente 14% de HP-p-CD) en sujetos. Mas aun, en ejemplos adicionales, las soluciones a base de ciclodextrina de aproximadamente 0.4% p/v del Compuesto-I en KLEPTOSE® HPB, KLEPTOSE® HP, o CAPTISOL® se toleran buen cuando se dosifican dos veces al dfa para un maximo de 24 dfas.
La presente divulgacion proporciona toxicidad en cornea limitante de dosis observada con las formulaciones oftalmicas de Gota de Gel del Compuesto-I. En algunos ejemplos, la Gota de Gel oftalmica hace aproximadamente cinco veces a aproximadamente quince veces mas altas las concentraciones del Compuesto-I en cornea en comparacion con la solucion a base de ciclodextrina, y aproximadamente cincuenta veces a aproximadamente cien veces mas altas las concentraciones del Compuesto-I en la cornea en comparacion con las suspensiones con base en Tris. Las suspensiones con base en Tris del Compuesto-I y soluciones a base de ciclodextrina de la presente divulgacion se toleran bien con sin evidencia de toxicidad ocular manifiesta. En algunas realizaciones, una vez o dos veces al dfa de administracion durante por lo menos 30 dfas de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 5.0% p/v de una solucion a base de ciclodextrina o una suspension con base en Tris de Compuesto-I se tolera bien en sujetos. La presente divulgacion proporciona mas altas concentraciones de Compuesto-I en la coroides central utilizando soluciones a base de ciclodextrina en comparacion con dosis equimolares de los geles y/o formulaciones a base de Tris.
T l 1A: n nr i n r m i l m -I n M n ivr fl i i lr
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Tabla 10B: Diseno de estudio
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La Tabla 11 muestra las concentraciones de las formulaciones del Compuesto-I en cornea y coroides central.
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Protocolo de fase I para el estudio de escalado de dosis en pacientes con AMD neovascular
La presente divulgacion proporciona un estudio de Fase I que incluye un ensayo multicentrico de doce semanas, de marca abierta, de escalado de dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinetica despues de la administracion ocular topica del Compuesto I en pacientes con degeneracion macular relacionada con la edad neovascular (AMD). Hasta 60 pacientes en total se tratan una a dos veces al dfa con dosificaciones oculares topicas de solucion oftalmica del Compuesto I durante tres meses, en las que se planean tres grupos de monoterapia con dosis en aumento y un grupo de terapia adjunta que utiliza una sola inyeccion intravftrea de LUCENTIS® mas la dosis de monoterapia tolerada al maximo (15 pacientes por grupo de tratamiento). Los pacientes que cumplen con los criterios de vision y lesion por CNV previamente confirmados por un centro de lectura independiente pueden suspender simultaneamente la dosificacion ocular topica y recibir tratamiento con un estandar de atencion.
La presente divulgacion proporciona 3 concentraciones de dosificacion, que vanan desde 0.1% a 1.0% (p/v) (como Compuesto-I) de solucion oftalmica para estudios clmicos. Las concentraciones con aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.6%, y aproximadamente 1.0% (p/v) del Compuesto-I HCl.
Preparacion de la formulacion
Ejemplos no limitantes de formulaciones de la presente divulgacion se representan en la Tabla 12.
T l 12: R m n l m i i n r r n i l i n r
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Dosis de tratamiento
La formulacion de la presente invencion es efectiva en el tratamiento prevencion (es decir, regresion) de la neovascularizacion (NV) coroidea y retiniana en el ojo de un sujeto mairnfero. El Compuesto I de la presente invencion, a una dosis espedfica, inhibe un receptor tirosina quinasa. En algunas realizaciones, la formulacion del Compuesto I, a una dosis espedfica, inhibe el receptor tirosina quinasa, que incluye VEGFR, FGFR, Tie2 y EphB-4. La inhibicion de varios RTK por la formulacion de la presente invencion, a una dosis espedfica, simultanea tiene un efecto sinergico, y es efectiva en el tratamiento o regresion de NV en el segmento posterior del ojo.
En una realizacion adicional, la formulacion de la presente invencion es efectiva en el tratamiento de la NV cuando se administra una, dos, tres y cuatro veces al dfa mediante suministro ocular topico de 0.1% - 2.0% 1 mg/mL - 20 mg/mL) del Compuesto-I. La formulacion del Compuesto I o su base libre (Formula II), para el tratamiento o la regresion de NV, es una solucion que comprende ciclodextrina o en una suspension que comprende Tris. La solucion o suspension cuando se administra a un sujeto expuesto a oxfgeno atmosferico para inducir la retinopatfa inducida por oxfgeno (OIR) o NV, por ejemplo, puede reducir efectivamente el area media de NV prerretinal por retina. La prevencion o el tratamiento de la NV mediante la formulacion y/o suspension del Compuesto I se logra mediante la inhibicion de diversos receptores tirosina quinasas (RTK), que incluyen el VEGFR-2.
Cualquiera de las enfermedades o afecciones divulgadas en el presente documento se pueden tratar o prevenir logrando una concentracion en el tejido objetivo de aproximadamente 200 nM - aproximadamente 2 pM de los compuestos divulgados o sales, formulaciones y/o suspensiones farmaceuticamente aceptables de los mismos. En una realizacion la formulacion de la invencion es para uso en el tratamiento de la angiogenesis patologica en el segmento posterior del ojo, logrando una concentracion en el tejido objetivo de aproximadamente 200 nM - aproximadamente 2 pM de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos. Otra iteracion de esta realizacion se refiere al logro de una concentracion en el tejido objetivo de aproximadamente 300 nM, aproximadamente 2 pM de uno o mas de los compuestos divulgados o sales, y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion de la presente invencion, aproximadamente 0.2 - aproximadamente 1.0% (aproximadamente 2 -aproximadamente 10 mg/ml) del Compuesto I formulado como una suspension, tras la administracion, puede inhibir efectivamente la funcion quinasa VEGFR-2 y proporcionar un bloqueo sustancial de un conjunto de receptores de factores de crecimiento proangiogenicos, que incluyen FGFRs1-3, Tie-2 y EphB-4. La concentracion de 2 a 10 mg/mL del Compuesto I en la formulacion proporciona concentraciones farmacologicamente efectivas del farmaco en la coroides central y la retina despues de 1 a 5 dfas de suministro ocular topico.
En algunas realizaciones, el tiempo de exposicion del Compuesto-I esta entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones, el regimen de dosificacion implica diversos cursos de administracion ocular topica de una formulacion que comprende el Compuesto-I a un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o cuatro veces al dfa de administracion de la formulacion durante entre 1 y 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica la admimstracion de la formulacion una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en dfas alternos (es decir, en el dfa 1, 3, 5, 7 etc.) para un maximo de 90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez en el dfa 1, una vez o dos veces en el dfa 2 - dfa 90. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en el dfa 1, seguido por una vez al dfa durante 2-90 dfas. Por ejemplo, el regimen de dosificacion implica administrar una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces en el dfa 1, seguido por una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces en dfas alternos (es decir, en el dfa 1, 3, 5, 7 etc.) para un maximo de 90 dfas. Por ejemplo, un regimen de dosificacion implica una vez por dfa o dos veces por dfa durante 1, 2, 3, 4, o 5 dfas consecutivos. Para el regimen de dosificacion de dos veces o tres veces al dfa, los sujetos reciben dosis ocular topica de una formulacion del Compuesto-I en los dfas 1 y 4 aproximadamente alrededor de 4, 6, o 8 horas aparte. En otra realizacion, los sujetos reciben dosis oculares topicas de una formulacion del Compuesto-I aproximadamente alrededor de 4, 6, o 8 horas aparte durante cuatro dfas consecutivos. En algunas realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I por dfa durante 5 dfas consecutivos. En aun otras realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I durante 5-90 dfas consecutivos. En algunas realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular topica de formulacion del Compuesto-I durante por lo menos 25 dfas consecutivos. En una realizacion, los sujetos reciben una o dos dosis oculares topicas durante por lo menos 90 dfas consecutivos o mas.
En algunas realizaciones, la presente divulgacion proporciona una formulacion del Compuesto-I o su base libre administrada por via topica al segmento anterior del ojo del sujeto a tratar por AMD, CNV patologica, y/o NV patologica. Por ejemplo, la formulacion se administra al ojo de un sujeto 1, 2, 3, o 4 veces al dfa. En realizaciones espedficas, la formulacion se administra al ojo de un sujeto 2 o 3 veces al dfa. Por ejemplo, la formulacion se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 1 mg/ml de un agente activo que comprende la formulacion de la divulgacion actual se administra dos veces al dfa (BID) a un ojo o ambos ojos de un sujeto. En algunas realizaciones, aproximadamente 2 mg/mL BID, aproximadamente 3 mg/mL una vez al dfa (Qd ) o BID, aproximadamente 4 mg/mL QD o BID, aproximadamente 5 mg/mL QD o BID, o aproximadamente 6 mg/mL QD o BID de se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto.
Por ejemplo, una formulacion que comprende aproximadamente 2 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 3 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 3 mg/mL QD del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 4 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 4 mg/mL QD del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 5 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 5 mg/mL QD del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 6 mg/mL BID del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones una formulacion que comprende aproximadamente 6 mg/mL QD del Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. El regimen de dosificacion durante entre 1 y 90 dfas puede ser cualquiera de los regfmenes que implican los dfas consecutivos o alternativos descritos en el parrafo anterior.
La presente divulgacion proporciona formulaciones como se muestra en la Tabla 13 para administrar a un ojo o ambos ojos de un sujeto.
Tabla 13
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En algunas realizaciones, la formulacion de la Formula (II) o Compuesto-I se administra a un ojo o a ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0.2% - aproximadamente 0.6% (p/v) del compuesto de la Formula (II) o aproximadamente 0.1% - 0.7% (p/v) del Compuesto-I que comprende la formulacion de la divulgacion actual se administra una vez al dfa (QD) o dos veces al dfa (BID) a un ojo o ambos ojos de un sujeto durante entre 1 y 90 dfas. En algunas realizaciones, el compuesto o Compuesto-I de la Formula (II) forma complejo con un agente complejante, por ejemplo, ciclodextrina (por ejemplo, KLEpTOSE® HPB (%)) en relacion de aproximadamente 1:8, en el que aproximadamente 2% - 13% (p/v) de ciclodextrina (por ejemplo, KLEPTOSE® HPB (%)) se agrega a la formulacion. La formulacion comprende adicionalmente aproximadamente 0.1% - aproximadamente 0.2% de tampon, por ejemplo, tampon de fosfato 10 mM. La osmolalidad deseada de la formulacion es aproximadamente 200 - aproximadamente 300 mOsm, lograda al agregar cantidad suficiente para alcanzar la osmolalidad con una sal, por ejemplo, cloruro de sodio. El pH de la formulacion es aproximadamente 6.0 a o por debajo de aproximadamente 40°C. El regimen de dosificacion durante entre 1 y 90 dfas puede ser cualquiera de los regfmenes que implican los dfas consecutivos o alternativos descritos en el parrafo anterior.
Los metodos de la presente divulgacion se combinan con el estandar de atencion, que incluye, pero no se limita a, el tratamiento con laser y el tratamiento con agentes antineovasculares inyectables. Formulaciones para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones del ojo.
Se divulgan formulaciones para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones oculares. Las formulaciones divulgadas se utilizan para tratar, prevenir o controlar la neovascularizacion ocular (NV), o para tratar una enfermedad o afeccion relacionada con el inicio de la NV mediante la administracion a un sujeto de uno o mas de los compuestos divulgados y formulaciones de los mismos.
Un aspecto del uso divulgado de la formulacion se refiere al tratamiento o prevencion de la NV mediante la administracion a un sujeto de una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos. Una realizacion de este aspecto se refiere a un metodo para tratar NV al administrar a un sujeto de una composicion de: a) una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente b) uno o mas portadores o excipientes compatibles.
Los usos divulgados se refieren a la prevencion o el control de la neovascularizacion ocular patologica (NV), o al tratamiento de una enfermedad o afeccion relacionada con el inicio de la NV al administrar a un sujeto uno o mas de los compuestos divulgados y formulaciones de los mismos.
Las realizaciones actuales proporcionan una formulacion del Compuesto-I o su base libre (formula II) para uso en un metodo para tratar un sujeto con una enfermedad del segmento posterior enfermedad vasculopatica o inflamatoria del ojo. Estas incluyen por ejemplo, retinopatfa diabetica (que incluye retinopatfa diabetica de fondo, retinopatfa diabetica proliferativa y edema macular diabetico); degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) (que incluye AMD neovascular (humeda/exudativa), AMD seca, y Atrofia geografica); neovascularizacion coroidea patologica (CNV) de cualquier mecanismo (es decir alta miopfa, trauma, enfermedad de celula falciforme; histoplasmosis ocular, estnas angioides, rotura coroidea traumatica, drusas del nervio optico, y algunas distrofias retinales); neovascularizacion retiniana patologica de cualquier mecanismo (es decir, retinopatfa de celulas falciformes, enfermedad de Eales, smdrome isquemico ocular, fistula cavernosa carotida, vitreorretinopatfa exudativa familiar, smdrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopatica; retinocoroidopatfa de aves, vasculitis retiniana, sarcoidosis, o toxoplasmosis); uveftis; oclusion de la vena retiniana (central o ramificacion); trauma ocular; edema inducido por cirugfa; neovascularizacion inducida por cirugfa; edema macular cistoide; isquemia ocular; retinopatfa de prematuridad; enfermedad de Coat; retinopatfa de celulas falciformes y/o glaucoma neovascular.
En un aspecto de la presente invencion la formulacion es para uso en el tratamiento de degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) (que incluye AMD neovascular (humeda/exudativa), AMD seca, y Atrofia geografica). Las soluciones o suspensiones pueden ser para uso en el tratamiento de AMD neovascular (exudativa o humeda). En otra realizacion, las soluciones o suspensiones son para uso en tratar AMD seca. En aun otra realizacion, las soluciones o suspensiones son para uso en tratar Atrofia geografica.
La formulacion de la presente invencion previene, retarda o tratale inicio de neovascularizacion coroidea patologica (CNV) de cualquier mecanismo (es decir alta miop^a, trauma, enfermedad de celula falciforme; histoplasmosis ocular, estnas angioides, rotura coroidea traumatica, drusas del nervio optico, y algunas distrofias retinales) en sujetos.
La formulacion de la presente invencion retrasa la aparicion, previene la progresion, o trata la formacion de neovascularizacion coroidea patologica (CNV) debajo de la retina neurosensorial. La formulacion de la presente invencion es efectiva en el tratamiento de CNV.
La formulacion en un aspecto es para uso en el metodo para tratar o prevenir neovascularizacion ocular al administrar a un sujeto una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Una realizacion de este aspecto se refiere a un metodo para tratar edema ocular y neovascularizacion al administrar a un sujeto una composicion de: a) una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente b) uno o mas portadores o excipientes compatibles.
La formulacion en un aspecto es tambien para uso en el metodo de prevenir o controlar edema ocular o tratar una enfermedad o afeccion que se refiere a la aparicion de edema ocular al administrar a un sujeto uno o mas de los compuestos divulgados.
La formulacion en un aspecto es para uso en el metodo para tratar o prevenir edema ocular al administrar a un sujeto una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Una realizacion de este aspecto se refiere a un metodo para tratar edema ocular al administrar a un sujeto una composicion de: a) una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente b) uno o mas portadores o excipientes compatibles. La formulacion en un aspecto es para uso en el metodo de prevenir o controlar edema retiniano o neovascularizacion retiniana o tratar una enfermedad o afeccion que se refiere a la aparicion de edema retiniano o neovascularizacion retiniana al administrar a un sujeto uno o mas de los compuestos divulgados. Un aspecto de este metodo se refiere a tratar o prevenir edema retiniano o neovascularizacion retiniana al administrar a un sujeto una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Una realizacion de este aspecto se refiere a un metodo para tratar edema retiniano o neovascularizacion retiniana al administrar a un sujeto una composicion de: a) una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente b) uno o mas portadores o excipientes compatibles. Otra realizacion de este aspecto se refiere a una formulacion para uso en retrasar o prevenir el progreso de retinopatfa no proliferativa a retinopatfa proliferativa al administrar a un sujeto una composicion de: a) una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente b) uno o mas portadores o excipientes compatibles.
La formulacion en un aspecto es para uso en el tratamiento de enfermedades que son un resultado directo o indirecto de diabetes, entre otras, el edema macular diabetico y la retinopatfa diabetica. La vasculatura ocular del diabetico se vuelve inestable con el tiempo, lo que conduce a afecciones tales como retinopatfa no proliferativa, edema macular y retinopatfa proliferativa. A medida que el lfquido se filtra hacia el centro de la macula, la parte del ojo en la que se produce una vision aguda y recta, la acumulacion de lfquido y la protema asociada comienzan a depositarse sobre o debajo de la macula. Esto resulta en una inflamacion que provoca que la vision central del sujeto se distorsione gradualmente. Esta afeccion se conoce como "edema macular”. Otra afeccion que puede ocurrir es la retinopatfa no proliferativa en la que se pueden observar cambios vasculares, tales como microaneurismas, fuera de la region macular del ojo. Durante la RD proliferativa, los nuevos vasos sangumeos patologicos crecen dentro y hacia arriba desde la retina hasta el cuerpo vttreo, en el que estos vasos anormales pueden alterar la morfologfa retiniana en la macula y/o la hemorragia en el vftreo y ocultar el eje visual.
La formulacion en un aspecto es adicionalmente para uso en el metodo de tratar, prevenir o controlar retinopatfa diabetica o tratar una enfermedad o afeccion que se refiere a la aparicion de retinopatfa diabetica al administrar a un sujeto uno o mas de los compuestos divulgados.
La formulacion en un aspecto es para uso en el metodo para tratar o prevenir retinopatfa diabetica al administrar a un sujeto una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Una realizacion de este aspecto se refiere a un metodo para tratar retinopatfa diabetica al administrar a un sujeto una composicion de: a) una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente b) uno o mas portadores o excipientes compatibles.
La retinopatfa proliferativa diabetica se caracteriza por la neovascularizacion. Los nuevos vasos sangumeos son fragiles y son susceptibles a sangrar. El resultado es la cicatrizacion de la retina, asf como la oclusion o el bloqueo total de la ruta de la luz a traves del ojo debido a la formacion anormal de nuevos vasos sangumeos. Normalmente los sujetos que tienen edema macular diabetico sufren de la etapa no proliferativa de la retinopatfa diabetica; sin embargo, no es raro que los sujetos solo comiencen a manifestar un edema macular al inicio de la etapa proliferativa.
Aun adicionalmente la formulacion en un aspecto es para uso en el metodo de prevenir o controlar edema macular diabetico o tratar una enfermedad o afeccion que se refiere a la aparicion de edema macular diabetico al administrar a un sujeto uno o mas de los compuestos divulgados.
La formulacion en un aspecto es para uso en el metodo para tratar o prevenir edema macular diabetico al administrar a un sujeto una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales farmaceuticamente aceptables, o formulaciones de los mimos. Una realizacion de este aspecto se refiere a un metodo para tratar edema macular diabetico al administrar a un sujeto una composicion de: a) una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos divulgados o sales y/o formulaciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, y b) uno o mas portadores o excipientes compatibles.
Kits
Tambien se divulgan kits de los compuestos y composiciones divulgados para el suministro de farmacos en un humano, marnffero o celula. Los kits pueden comprender una o mas dosis unitarias empacadas de una composicion que comprende uno o mas compuestos para ser suministrados en un humano, marnffero o celula. Las ampollas de dosificacion unitaria o los recipientes de dosis multiples, en los cuales los compuestos que se administraran se empacan antes de su uso, pueden comprender un recipiente hermeticamente cerrado que contiene una cantidad del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable, o una formulacion de los mismos, adecuada para una dosis farmaceuticamente efectiva de los mismos, o multiples dosis efectivas. Los compuestos se pueden empacar como una formulacion esteril, y el recipiente hermeticamente sellado esta disenado para preservar la esterilidad de la formulacion hasta uso.
El kit de la presente invencion tiene una botella dispensadora de gotas oculares de un solo uso para el suministro de formulacion oftalmica. En una realizacion alternativa, el kit de la presente invencion tiene una botella dispensadora de gotas para los ojos de uso multiple. La botella dispensadora de dosis multiples tiene una cantidad adecuada de agente antiinfeccioso y/o conservante, por ejemplo, sin limitarse a un 0.005% de BAK. El dispensador oftalmico de la presente invencion tiene un cierre y una tapa. El empaque de la presente invencion tiene una botella dispensadora oftalmica de LDPE semitransparente con una punta de gotero de LDPE y una tapa de HDPE. El recipiente puede ser de otro tipo y forma segun sea necesario y/o como se utiliza en la tecnica.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, de los metodos y composiciones de la presente invencion. Ejemplos
El Compuesto I es un inhibidor de molecula pequena potente y selectivo de VEGFR-2, junto con otros RTK proangiogenicos tales como los receptores de FGF (FGFR-1-3), Tie-2 y el receptor de efrina B4 (EPHB-4). Se mostro que el Compuesto I inhibe la fosforilacion de RTK espedfico, la proliferacion de celulas endoteliales y la angiogenesis patologica despues de la administracion sistemica en modelos de placa de crecimiento de rata y cornea murina, asf como el crecimiento de xenograffas de tumores humanos en ratones atfmicos. Con respecto a las posibles indicaciones oftalmicas, los Ejemplos de la presente invencion descritos a continuacion demostraron que el suministro ocular topico del Compuesto I proporciono una inhibicion significativa de la neovascularizacion patologica retiniana y coroidea en modelos de roedores clmicamente relevantes. A continuacion, se presenta un resumen de estos datos.
Los siguientes estudios se realizaron para medir el efecto de los compuestos divulgados sobre la fuga vascular y la neovascularizacion del tejido de la retina.
Ejemplo 1
Farmacodinamica primaria
Farmacologfa de eficacia in vitro del Compuesto-I. El Compuesto I inhibe potentemente la actividad tirosina quinasa del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-2), asf como un subconjunto selecto de otros RTK proangiogenicos, durante varios ensayos in vitro. Espedficamente, el compuesto del Compuesto I bloqueo la fosforilacion de VEGFR-2 estimulada con VEGA en celulas enteras junto con la proliferacion de celulas endoteliales cultivadas. El Compuesto I inhibio la actividad tirosina quinasa recombinante de VEGFR-2 y FGFR-2 con una concentracion inhibidora del 50% (IC50) de 10.55 nM (6 ng/mL) y 8.79 nM (5 ng/mL), respectivamente; e inhibio la autofosforilacion de VEGFR-2 en celulas intactas con un IC50 = 5.27 nM (3 ng/mL). Esta inhibicion fue selectiva frente a muchas otras tirosina quinasas, por ejemplo, el VEGFR-2 IC50 fue aproximadamente 500x y 1000x mas bajo que para las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) y del receptor de insulina (IR), respectivamente (vease Tabla 2).
Al utilizar una curva de titulacion de 10 puntos que vario entre 257 y 5000 nM (146 - 2845 ng/mL), el Compuesto I mostro una potente inhibicion de la actividad de la tirosina quinasa para varios receptores proangiogenicos del factor de crecimiento, segun lo evidenciado por un IC50 < 100 nM (56.89 ng/mL) (vease Tabla 3). Los IC50 para este grupo selecto de quinasas fueron los siguientes: KDR recombinante (isoforma humana de VEGFR-2) = 1.27 nM (0.72 ng/mL), Tie-2 = 10.10 nM (5.75 ng/mL), y FGFRs 1-3 = 8.50 nM (4.84 ng/mL), 3.08 nM (1.75 ng/mL), y 33.9 nM (19.29 ng/mL), respectivamente. El compuesto tambien bloqueo el otro receptor de VEGF de alta afinidad, VEGFR-1/Flt-1, pero con una potencia mas baja: 1C50 = 122 nM (69.41 ng/mL).
Aunque la inhibicion de VEGFR parece ser esencial para reducir la permeabilidad vascular y prevenir un crecimiento neovascular adicional, la inhibicion simultanea de la senalizacion de VEGF con la inhibicion de otras rutas de senalizacion del factor de crecimiento (por ejemplo, PDGF y angiopoyetinas/Tie2) se puede vincular a resultados terapeuticos unicos. Los resultados terapeuticos de una inhibicion mas amplia de las rutas de senalizacion pueden contribuir a la regresion de los vasos patologicos recientemente establecidos en el segmento posterior del ojo.
300 nM (170.67 ng/mL) del Compuesto I inhibieron completamente la funcion de la quinasa VEGFR-2 (vease Tabla 4) y proporcionaron un bloqueo sustancial de un conjunto similar de receptores de factores de crecimiento proangiogenicos, que incluyen FGFRs 1-3, Tie-2 y EphB -4. Un hallazgo inesperado fue que la concentracion de 300 nM fue capaz de inhibir completamente la funcion de quinasa VEGFR-2. Esta concentracion se encuentra dentro del rango tfpico encontrado en la coroides central y la retina despues de cinco dfas de administracion ocular topica en conejos y perros. Descripcion general de la sustancia de farmaco y el producto farmaceutico
Sustancia de farmaco: El ingrediente farmaceutico activo (API), clorhidrato de formula II (compuesto I, CP-547,632-01), es una pequena molecula de un solo polimorfo. La sustancia API se fabrica consistentemente con una pureza superior al 99.7%. Cualquier impureza en la sustancia del farmaco > 0.15% esta adecuadamente calificada en estudios de toxicologfa y la especificacion actual para nuevas impurezas individuales desconocidas se establece en NMT 0.2%. La sustancia de farmaco final y el producto de farmaco se analizan utilizando metodos estandar.
Producto de farmaco: Se fabrican formulaciones oftalmicas del Compuesto-I para estudios clmicos en concentraciones de dosificacion entre 0.05% - 1.0% (como Compuesto-I). Las concentraciones utilizadas para las tandas GLP son 0% (placebo), 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, y 1.0% del Compuesto-I. Las formulaciones oftalmicas del Compuesto-I (soluciones o suspensiones) se utilizan para administracion topica diariamente, de unico uso al ojo en el ensayo clmico. Ademas del ingrediente activo, el producto de farmaco contiene 0.005% de BAK como un conservante, agua purificada vehfculo, y se ajusta el pH- con hidroxido de sodio a pH 6.0.
Ejemplo 2
Gota de Gel a base de Fosfato de sodio (no de acuerdo con la presente invencion)
Los beneficios oftalmicos del Compuesto I en una formulacion a base de fosfato de sodio (enumerados en la Tabla 6) resultan de las propiedades de auto-gelificacion de la API en los tampones, tales como el fosfato de sodio. La formacion espontanea de un gel tixotropico autoformante de Compuesto I a partir de una solucion transparente se formo al aumentar la concentracion de API en fosfato de sodio. Este gel aparecio inicialmente transparente y luego demostro un aumento de espesor/viscosidad a concentraciones de API mas altas, ademas de volverse cada vez mas opacos, es decir, turbios. Una vez que la concentracion de API en el tampon fosfato alcanzo un estado supersaturado, tambien se observaron partfculas insolubles del Compuesto I dentro del gel.
La aplicacion de un gel con viscosidad aumentada a la superficie del ojo aumenta el tiempo de residencia de cornea. El aumento del tiempo de residencia de cornea a su vez facilita la absorcion ocular del farmaco. Como resultado, las concentraciones de farmaco intraocular de los geles viscosos aumentan en comparacion con las formulaciones no viscosas, tales como las soluciones similares al agua. Una forma de aumentar la viscosidad es utilizar varios excipientes que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa, que en efecto logra una mayor absorcion intraocular de diferentes sustancias de farmaco despues de la administracion ocular topica. En este estudio, sin embargo, inesperadamente se formo un gel tixotropico de Compuesto-I en ausencia de cualquier excipiente que aumentara la viscosidad. Por ejemplo, cuando el Compuesto I se disolvio en un simple tampon, tal como el fosfato de sodio, se formo un gel tixotropico. El gel tixotropico, que se formo sin excipientes que aumentan la viscosidad, se formulo como una gota de gel en este Ejemplo.
La Gota de Gel del Compuesto-I se aplico en ojos de conejos pigmentados holandeses. Las gotas de gel del Compuesto I se administraron a conejos pigmentados holandeses durante 4 o 5 dfas consecutivos, con una dosificacion de tres veces al dfa. Las concentraciones de Compuesto I en los tejidos objetivo se midieron a la hora siguiente a la ultima dosis administrada. El suministro de Compuesto I a los tejidos del segmento posterior fue dependiente de la dosis y dependiente de la dosis-frecuencia.
Las formulaciones de Gota de Gel (enumeradas en la Tabla 6) difenan en varios aspectos, tales como la concentracion de API, la concentracion de fosfato de sodio, la presencia o ausencia de tonicidad (glicerina) o agentes conservantes (cloruro de benzalconio/BAK), surfactantes solubilizantes (polisorbato 80, tiloxapol, y/o poloxamero), y pH.
Ejemplo 3
Suspension a base de trometamina
El compuesto I (aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL) en una formulacion a base de trometamina formo una suspension. La suspension del Compuesto I en una formulacion a base de trometamina tema >95% de la sustancia de farmaco activa en una forma insoluble. Esta caractenstica es distinguible del estado soluble o semisoluble del Compuesto I en la Gota de Gel (la Gota de Gel (gel) no es un estado completamente soluble a medida que aumenta la concentracion del agente activo) o en una formulacion a base de Ciclodextrina. Las formulaciones a base de trometamina del Compuesto I mostraron un aumento de la turbidez al aumentar la concentracion de agente activo. Se esperaba que la administracion de una gota topica de la suspension del Compuesto I al ojo (que es una combinacion de componentes de agente activo solubles e insolubles) proporcione beneficios unicos relevantes tanto para la seguridad/tolerabilidad como para la eficacia.
La suspension a base de trometamina del Compuesto I se administro a conejos pigmentados holandeses durante 4 o 5 dfas consecutivos con una dosificacion de tres veces al dfa. Las concentraciones de tejido ocular y plasma del Compuesto I se midieron a la hora despues de la ultima dosis administrada. El Compuesto I en la suspension a base de trometamina suministro concentraciones a los tejidos objetivo entre 10 y 1000x de su IC50 celular para los diversos RTK proangiogenicos. Vease tabla 7.
La seguridad y tolerabilidad de la cornea del Compuesto I topico fue una consecuencia directa de la cantidad de agente activo soluble (en oposicion al insoluble) aplicado a la superficie de la cornea y la concentracion de tejido de cornea resultante. Los animales que recibieron administracion ocular topica de la suspension a base de trometamina fueron capaces de tolerar hasta un nivel mas alto de la concentracion de agente activo en la formulacion, en comparacion con las formulaciones equimolares de la gota de gel a base de fosfato de sodio. Los resultados obtenidos tanto de los conejos pigmentados holandeses como de los perros beagle sugirieron que los efectos secundarios oculares, tales como molestias e inflamacion y, en algunos casos, adelgazamiento de la cornea, se observaron de manera mas constante cuando la concentracion en cornea del Compuesto I supero los 100 |jM.
La administracion de la suspension a base de trometamina tuvo un efecto inesperado sobre la biodisponibilidad ocular del Compuesto I en el segmento posterior. Se observo que la biodisponibilidad ocular del Compuesto I en el segmento posterior es directamente proporcional a la cantidad total de farmaco administrado (insoluble mas soluble, vease Tabla 7). Aunque las partfculas del farmaco insoluble no estaban facilmente disponibles para los tejidos del segmento anterior; Las propiedades fisicoqmmicas inherentes y unicas del Compuesto I permitieron que tanto los componentes insolubles como los solubles ingresaran a los tejidos del segmento posterior, como la coroides y la retina. En consecuencia, se lograron concentraciones de farmaco incluso mas altas que aquellas logradas con formulaciones de Gota de Gel que conteman cantidades equivalentes del agente activo con la suspension a base de trometamina. Por lo tanto, la suspension a base de trometamina proporciono: a) una mejor tolerabilidad de la cornea y b) mayor biodisponibilidad en el segmento posterior, particularmente en la coroides, el tejido objetivo principal para el tratamiento de la DMS neovascular (humeda).
Ejemplo 4
Solucion a base de ciclodextrina (no de acuerdo con la presente invencion)
Las ciclodextrinas, que son oligosacaridos dclicos formados por seis a ocho unidades de dextrosa (a-, p- y y-CD) unidas por uno a cuatro enlaces, son bien conocidas por su capacidad para actuar como un agente solubilizante para farmacos relativamente insolubles. Vease Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol, 36: 30-42 (2008).
Una formulacion clmica del Compuesto I o su solucion oftalmica de base libre en 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB) con una relacion molar igual o superior a 1:6 o Sulfobutileter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD, CAPTISOL®) en p en una proporcion igual o superior a 1:2 proporciono solubilidad con concentraciones de dosis clmicas de 0.1-1.0% del Compuesto-I.
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Las soluciones a base de ciclodextrina del Compuesto I o su base libre no solo mejoraron la solubilidad del agente activo en una solucion uniforme, pero luego de la administracion ocular topica tambien tema una caractenstica nueva y no observada previamente de un mdice terapeutico significativamente mayor del agente activo en el segmento posterior del ojo. La solucion redujo la exposicion del segmento anterior, proporcionando de esta manera una mayor concentracion del activo en la solucion y una mayor frecuencia de suministro, lo que mantuvo altas concentraciones del segmento posterior. Ambas caractensticas beneficiosas estan relacionadas con la propiedad conocida de la ciclodextrina para formar complejos hidrofilos con farmacos hidrofobos. Vease Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol, 36: 30-42 (2008). Cuando se formulo con el Compuesto I o su base libre, la ciclodextrina formo una solucion transparente e incolora y mostro una viscosidad similar al agua. Tras la administracion ocular topica, el complejo Compuesto I/ciclodextrina tema la apariencia de ser farmacologicamente inactivo y metabolicamente inerte. El complejo del Compuesto-I/ciclodextrina confirio tolerabilidad a la cornea hasta que la ciclodextrina se disocio espontaneamente del agente activo, por lo que ofrece una alta concentracion de Compuesto-I en su sitio de accion en el segmento posterior del ojo, por ejemplo, la coroides y retina.
Durante los estudios de dosificacion ocular topica que duraron de 1 a 30 dfas en conejos pigmentados holandeses, las soluciones a base de ciclodextrina del Compuesto I demostraron una exposicion a la cornea dramaticamente reducida en comparacion con las formulaciones de Gota Gel (vease Ejemplo 2) en concentraciones similares de farmaco. El uso de soluciones a base de ciclodextrina del Compuesto I proporciono una reduccion aproximada de 10x en las concentraciones en corneas, en comparacion con la dosificacion con formulaciones equimolares de Gota de Gel. En consecuencia, despues de 30 dfas de dosificacion ocular topica de 0.6% del Compuesto I como una solucion a base de ciclodextrina, no se atribuyeron hallazgos adversos al artfculo o vetnculo de prueba. La solucion a base de ciclodextrina del Compuesto I tambien logro concentraciones iguales o significativamente mayores de farmaco dentro de los tejidos objetivo del segmento posterior, tales como en la coroides central y la retina central. Los efectos combinados de la disminucion de la exposicion a los farmacos en las corneas con el fin de evitar una mala tolerabilidad ocular, mientras aumentan la biodisponibilidad del segmento posterior para aumentar la inhibicion del RTK, pueden aumentar significativamente el mdice terapeutico y los beneficios correspondientes que experimentan los pacientes.
Tanto para las formulaciones con base en suspension (vease Ejemplo 3) como para las formulaciones de ciclodextrina, la ventana terapeutica se expande debido a una exposicion significativamente reducida (10-100X o reduccion logantmica de 1-2). La exposicion reducida mejora la seguridad/tolerabilidad de la cornea, lo que permite mayores concentraciones o frecuencia de dosificacion del Compuesto-I para ser administrado por via topica. Las concentraciones mas altas permiten que el farmaco alcance las concentraciones de tejido objetivo mas altas en la parte posterior del ojo, lo que mejora la eficacia terapeutica del Compuesto-I.
Este estudio demostro que, en conejos y perros, la dosificacion ocular topica de gotas de gel oftalmico se asocio con una alta exposicion del tejido de cornea (>100 uM) y las correspondientes observaciones desfavorables en el segmento anterior, tales como molestias, inflamacion de cornea y conjuntival, erosion epitelial de cornea y/o adelgazamiento y degeneracion. En contraste, la dosificacion ocular topica repetida de la solucion oftalmica del Compuesto I produjo una exposicion de la cornea que es aproximadamente de 5 a 10 veces mas baja que una dosis equimolar de gotas de gel oftalmico y esta libre de hallazgos clmicos o histopatologicos adversos. Adicionalmente, la dosificacion ocular topica con solucion oftalmica del Compuesto I logro una exposicion terapeutica objetivo igual o mayor en la coroides central en comparacion con una dosis equimolar de la gota de gel oftalmico. En general, la combinacion de una menor exposicion a la cornea y la correspondiente mejor tolerabilidad ocular, al mismo tiempo que mantiene o promueve el suministro del farmaco a los tejidos objetivo del segmento posterior, junto con una estabilidad fisicoqmmica mejorada, proporcionara un mayor beneficio a los pacientes en comparacion con la formulacion de la gota de gel oftalmica.
Ejemplo 5
Resultados de PK de 1 a 5 dfas con Compuesto I ocular topico en soluciones a base de ciclodextrina (no de acuerdo con la presente invencion)
Despues de la administracion de dosis oculares topicas de diversas formulaciones y regfmenes de dosificacion del Compuesto I en conejos pigmentados holandeses, se investigo la farmacocinetica ocular. Nueve (9) formulaciones oculares topicas diferentes que tienen tres dosis del Compuesto I se administraron una vez al dfa (q.d.) o dos veces al dfa (b.i.d.) durante 1, 4 o 5 dfas consecutivos. El diseno del estudio (vease Tablas 10A-C) consistio en setenta y dos (72) conejos, cada uno de los cuales recibio una dosis ocular topica bilateral de 30 pL de una de tres (3) formulaciones de Compuesto-I, o formulacion de vetnculo, utilizando una pipeta de desplazamiento positivo.
La composicion de cada formulacion del Compuesto I se describe en la Tabla 8A. Todas las dosis se administraron dentro de ± 1 hora del tiempo de la dosis programada. En el dfa 1, los Grupos 1, 2, 4-6, 8, 10, 11, 13, 15 y 17 recibieron una dosis (q.d.) durante uno (1) o cuatro (4) dfas. En los dfas 1 a 4, los grupos 3, 7, 9, 12, 14 y 16 recibieron dosificacion de b.i.d. de aproximadamente 8 horas a las 7:00 AM y 3: 00 PM durante cuatro (4) dfas. Los animales de los Grupos 18 y 19 recibieron dosificacion de b.i.d de formulaciones de solo vetnculo durante cinco (5) dfas consecutivos.
Se produjo un muestreo ocular para el Grupo 1 a las 0.5, 1, 2, 4, 8 o 24 horas despues de la dosis en relacion con la dosis del dfa 1. Se produjo un muestreo ocular para los Grupos 2 y 6 a las 1, 8 y 24 horas despues de la dosis en relacion con la dosis del dfa 5 por la manana. Se realizo muestreo ocular para los grupos 3, 7, 8, 11, y 13 a la 1 y 24 horas despues de la dosis en relacion con la dosis del dfa 5 por la manana. Se realizo el muestreo ocular para los Grupos 4, 9, 10, 12, 14, 15, 16 y 17 1 hora despues de la dosis en relacion con la dosis del dfa 5 por la manana. El muestreo del grupo 5 ocular se realizo a las 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas despues de la dosis en relacion con la dosis del dfa 1. Los animales de los Grupos 18 y 19 fueron seguidos solo por observaciones clmicas durante cinco (5) dfas. Se recogieron muestras de humor acuoso, cornea, retina central y periferica, y coroides central y periferica. Luego se analizaron muestras de humor acuoso, cornea, retina central y coroides centrales. Las muestras de retina periferica y de coroides perifericas se analizaron solo para los grupos 1-8, 12, 14 y 16 por protocolo de estudio.
Se analizaron muestras de humor acuoso, cornea, retina central y periferica, y coroides central y periferica de conejo. Las curvas de calibracion se prepararon en la matriz de control para determinar la concentracion del Compuesto I en los diversos tejidos.
Ejemplo 6
Resultados de PK de 5 dfas con el Compuesto I ocular topico en soluciones a base de ciclodextrina (no de acuerdo con la presente invencion)
Despues de la administracion de dosis oculares de diversos regfmenes de dosis de soluciones oculares topicas de Compuesto I que contienen hidroxipropil-p-ciclodextrina ("HDpCD") en conejos pigmentados holandeses, se calculo la farmacocinetica ocular. Se administraron nueve (9) soluciones oculares topicas diferentes que teman cuatro dosis diferentes de Compuesto I una vez al dfa (q.d.) o dos veces al dfa (b.i.d.) durante 4 o 5 dfas consecutivos. El diseno del estudio consistio en cuarenta (40) conejos, cada uno de los cuales recibio una dosis ocular topica bilateral de 30 pL de una de las cuatro (4) concentraciones de dosificacion del Compuesto I, utilizando una pipeta de desplazamiento positivo. Todas las dosis se administraron con ± 1 hora del tiempo de dosis programada, excepto el dfa 1 para los Grupos 1,4 y 10. La primera dosis en el dfa 1 se administro a las 12:00 PM, y la segunda dosis (para los Grupos 1 y 10) se administro aproximadamente 4 horas despues. Esto se debio al retraso en la llegada de formulaciones. Todas las demas dosificaciones para estos grupos fueron segun lo programado. En el dfa 1, los grupos 4-8 y 11-12 recibieron una dosis (q.d.) durante cuatro (4) dfas. En los dfas 1 a 4, los grupos 1-3 y 9-10 recibieron dosificacion b.i.d. de aproximadamente 8 horas de diferencia durante cuatro (4) dfas.
El muestreo ocular se produjo una hora despues de la primera dosis diaria en el dfa 5 para todos los grupos, excepto los Grupos 5b y 6b, en los que el muestreo ocular ocurrio 24 horas despues de la primera dosis diaria en el dfa 4.
Las muestras de sangre para la recoleccion de plasma se obtuvieron justo antes de la eutanasia programada para todos los animales. Se recogieron muestras de humor acuoso, cornea, retina central y periferica, y coroides central y periferica. Se analizaron muestras de cornea, retina central y coroides centrales de los grupos 1-12. No se analizaron el humor acuoso, la retina periferica y las muestras de coroides perifericas.
Ejemplo 7
Concentraciones de compuesto I (en pM) en diversos fluidos y tejidos oculares
La solucion ocular del Compuesto I que comprende ciclodextrina se preparo y probo en diferentes grupos de animales. Tras la administracion ocular topica de una solucion de 0.4% (4 mg/mL) de Compuesto I y ciclodextrina, se midio la concentracion del agente activo en varios tejidos y lfquidos del ojo. La concentracion promedio del Compuesto I se midio en la coroides central, la retina central, el humor acuoso y la cornea. El Compuesto I estaba en una solucion (0.4% o 4 mg/mL) con 8.41% de KLEPTOSE® y 0.142% de tampon de fosfato; 8.9% de KLEPTOSE® HPB y 0.142% de fosfato; 4.88% de CAPTISOL® y 0.142% de fosfato; o 4.88% de CAPTISOL® y 0.122% de fosfato. Vease la Tabla 10A-B. La concentracion de coroides central del Compuesto I estuvo entre 0.259 pM y 0.769 pM. Vease Tabla 10A. La concentracion central de retina del Compuesto I estaba entre 0.0531 pM - 0.124 pM. Vease Tabla 10A. La concentracion de humor acuoso del Compuesto I estaba entre 0.00313 pM - 0.00656 pM. Vease Tabla 10A. Y la concentracion en cornea del Compuesto I fue de 6.49 pM - 30 pM. Vease Tabla 10A. Las ciclodextrinas utilizadas para preparar las soluciones fueron KlEpTOSE® HPB o CAPTISOL®. Vease Tabla 10B.
Ejemplo 8
Estudios de toxicologfa ocular
La toxicidad ocular limitante de la dosis se caracterizo por hallazgos en corneas y conjuntivales en conejos pigmentados holandeses y perros beagle. Estos hallazgos oculares de estudios de toxicologfa a dosis repetidas con gotas de gel oftalmico del Compuesto I se basaron en evaluaciones clmicas oftalmologicas e histopatologicas y se limitaron a hiperemia conjuntival, quemosis, congestion y secrecion, opacificacion de cornea y erosion epitelial, y queratoconjuntivitis. No se observaron alteraciones adversas que involucren estructuras mas profundas del ojo (iris, cristalino, cuerpo ciliar, retina, coroides, esclera) o el nervio optico. La funcion de la retina fue normal en todos los artfculos de prueba y en los grupos tratados con vehfculo durante los electrorretinogramas de campo completo realizados en conejos.
Los objetivos de los estudios exploratorios de toxicologfa ocular fueron identificar: a) una formulacion ocular topica que fuera bien tolerada y b) una que pudiera alcanzar las concentraciones terapeuticas objetivo del Compuesto I en la coroides central.
La concentracion media en el tejido ocular del Compuesto I despues de la administracion topica dos veces al d^ a con un 0.3% de formulaciones de gotas de gel oftalmico del Compuesto I con y sin cloruro de bencilalconio fueron mas altas en la cornea (236-260 j M) >> coroides perifericas (2.79-4.10) coroides centrales (0.340-0.496 j M), retina periferica (0.150­ 0.309 j M) y humor acuoso (0.0197-0.0395 j M) en conejos pigmentados holandeses.
Las formulaciones de suspension con base en Tris fueron bien toleradas, en las que los examenes oftalmologicos clmicos revelaron una notable ausencia de hallazgos de corneas con solo unas pocas incidencias esporadicas de conjuntivitis leve en conejos pigmentados holandeses. Mas aun, los ojos de animales que habfan recibido un 0.3% p/v de suspension a base de Tris del Compuesto I dos veces al dfa durante 30 dfas se consideraron normales durante las evaluaciones microscopicas. Las concentraciones medias del Compuesto I en el tejido ocular, evaluadas a 1 hora ± 15 minutos despues de la primera dosis ocular topica diaria en el dfa 30 para la dosificacion topica dos veces al dfa con 0.3% de suspensiones con base en Tris del Compuesto-I con y sin cloruro de bencilalconio, fueron las mas altas en La cornea (2.69- 3.10 j M) »coroides perifericas (0.781-1.21 j M), coroides centrales (0.303-0.319 j M), retina periferica (0.0819-0.0868 j M), retina central (0.0495-0.0592 j M) y humor acuoso (0.00127-0.00145 j M).
Las soluciones a base de ciclodextrina, que utilizan hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB), fueron bien toleradas cuando se administraron por via topica durante 30 dfas, dos veces al dfa a 0.1% del Compuesto I (2.1% de HP-p-CD) , dos veces al dfa a 0.2% del Compuesto I (4.21% de HP-p-CD), una o dos veces al dfa a 0.4% del Compuesto I (8.41% HP de-p-CD), y una o dos veces al dfa a 0.6% de Compuesto-I (hasta el 12,62% de HP-p-CD) en conejos pigmentados holandeses. Mas aun, en un estudio de dosificaciones repetidas similares, las soluciones a base de ciclodextrina de 0.4% p/v del Compuesto-I en KLEPTOSE® HPB, KLEpTo SE® HP o CAPTISOL® fueron bien toleradas cuando se administraron dos veces al dfa durante 24 dfas. No se encontro toxicidad ocular manifiesta relacionada con el tratamiento con compuesto I o vehmulo durante los examenes clmicos oftalmicos o microscopicos en cualquiera de los estudios.
En el estudio de 24 dfas, las concentraciones de tejido ocular de los ojos tratados con soluciones a base de ciclodextrina del Compuesto I se evaluaron en 1 hora ± 15 minutos despues de que la primera dosis ocular topica diaria en el dfa 24 estuviera en el orden descendente mas alto en la cornea (6.49 -30 j M) >>coroides de puncion central (0.212-0.769 j M)> retina de puncion central (0.0531-0.124)> humor acuoso (0.002-0.007).
En resumen, la toxicidad de cornea limitante de la dosis se observo con las formulaciones de gotas de gel oftalmicas del Compuesto I. La gota de gel oftalmico produce concentraciones en corneas de Compuesto I de cinco a quince veces mas altas en comparacion con la solucion a base de ciclodextrina, y concentraciones en corneas de Compuesto I de cincuenta a cien veces mas altas en comparacion con suspensiones con base en Tris. Las suspensiones a base de Tris del Compuesto I y las soluciones a base de ciclodextrina fueron bien toleradas sin evidencia de toxicidad ocular manifiesta. Los niveles de dosis que fueron bien tolerados para las soluciones a base de ciclodextrina o las suspensiones con base en Tris del Compuesto I cuando se administraron una o dos veces al dfa variaron entre aproximadamente el 0.005% y aproximadamente el 5,0% p/v durante por lo menos 30 dfas. Las soluciones a base de ciclodextrina tambien proporcionaron las concentraciones de coroides centrales mas altas del Compuesto I cuando se utilizaron dosis equimolares de las tres formulaciones, y cumplieron o excedieron las concentraciones terapeuticas objetivo.
Ejemplo 9
Protocolo de fase I para el estudio de escalado de dosis en pacientes con AMD neovascular
El estudio de Fase I es un ensayo multicentrico, abierto, de dos semanas y escalado, disenado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinetica despues de la administracion ocular topica del Compuesto I en pacientes con degeneracion macular relacionada con la edad neovascular (AMD). Hasta 60 pacientes en total se tratan de una a dos veces al dfa con dosificaciones oculares topicas de solucion oftalmica del Compuesto I durante tres meses, en el que se planean tres grupos de monoterapia de dosis aumentada y un grupo de terapia adjunta con una sola inyeccion intravftrea de LUCENTIS® mas la dosis de monoterapia tolerada al maximo (15 pacientes por grupo de tratamiento). Los pacientes que cumplan con los criterios de vision y lesion por CNV previamente especificados confirmados por un centro de lectura independiente pueden interrumpir simultaneamente la dosificacion ocular topica y recibir tratamiento con el estandar de atencion.
La solucion oftalmica del Compuesto-I para estudios clmicos se fabrica en por lo menos 3 concentraciones de dosificacion, que vanan desde 0.1% al 1.0% (como el Compuesto-I). Los puntos fuertes de los lotes de GLP son 0% (placebo), 0.1%, 0.3%, 0.6% y 1.0% del Compuesto-I-HCl. Se administran hasta 2 a 3 dosis incrementales (aproximadamente etapas de unidad de registro de 1/2) a cohortes sucesivas.
Ejemplo 10
Se preparo una formulacion topica de solucion oftalmica homogenea "no gel", "no viscosa" que es ffsica y qmmicamente estable sobre las concentraciones de farmaco de 0.1 a 1.0% (1 a 10 mg/mL) se preparo al medir la concentracion del Compuesto-I, concentracion de agente formador de ciclodextrina, pH y tonicidad, en solubilidad y estabilidad del Compuesto-I. Un sistema de tamponamiento adecuado previene la desviacion del pH en la estabilidad a concentraciones inferiores a 1 mg/mL. Tanto el fosfato como el trometamol (Tris) se evaluaron como agentes tamponantes. Se utilizo cloruro de sodio para ajustar la tonicidad.
Los atributos de calidad del producto se muestran en la Tabla 14.
T l 14: Ari li l r
Figure imgf000045_0001
Preparacion de la formulacion
Las formulaciones resumidas en las Tablas 12 y 13 se prepararon utilizando el procedimiento general enumerado. La formulacion se completo a volumen con agua para inyeccion y se agito durante 30 minutos a 500 rpm. El pH final se verifico y se ajusto con NaOH o HCl al rango objetivo. Aproximadamente 5 ml de alfcuotas se filtran directamente en botellas de LDPE de 5 ml semitransparentes mientras se agitan continuamente a velocidad constante con la ayuda de la tubena Watson Marlow Pumpsil D, que se ajusta a un relleno Flexicon y se une a un filtro de capsula de PVDF de 0.2 micras. Las muestras se almacenan a 2-8°C hasta que se completa toda la preparacion de la muestra. Todas las muestras luego se enviaran a analisis para su almacenamiento y prueba.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Una formulacion ocular topica, que comprende:
a. un agente activo de la Formula II:
Figure imgf000046_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y
b. excipientes farmaceuticamente aceptables;
en la que el agente activo o la sal farmaceuticamente aceptable esta presente en 0.1% a 2.0% p/v de tal manera que la formulacion forma una suspension.
2. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende 0.2% a 1% de trometamina.
3. La formulacion de la reivindicacion 2, que comprende un poffmero ffquido no ionico del tipo de alcohol de polieter de alquil arilo.
4. La formulacion de la reivindicacion 3, en la que el poffmero ffquido no ionico del tipo de alcohol de polieter de alquil arilo es tiloxapol.
5. La formulacion de la reivindicacion 2, que comprende una superficie no ionica hidrofflica.
6. La formulacion de la reivindicacion 5, en la que la superficie no ionica hidrofflica es poloxamero.
7. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende 1% a 2% de glicerina.
8. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende 0.6% de trometamina y 1% a 2% de glicerina.
9. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende un agente espesante.
10. La formulacion de la reivindicacion 9, en la que el agente espesante es hidroxi etil celulosa (HEC) o hidroxi propil metil celulosa (HPMC).
11. La formulacion de la reivindicacion 9, en la que el agente espesante es HPMC o una sal del mismo.
12. La formulacion de la reivindicacion 9, en la que el agente espesante es carboximetil celulosa o una sal del mismo.
13. La formulacion de la reivindicacion 1, en el que la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de clorhidrato de la formula:
Figure imgf000046_0002
14. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende 0.1% a 1.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
15. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende 1.0% a 2.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
16. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende uno o mas de un agente de tamponamiento, un agente de tonicidad, un conservante, un agente de solubilizacion, un modificador de pH, un agente espesante, y un agente quelante.
17. La formulacion de la reivindicacion 16, en la que el agente de tamponamiento es un tampon de citrato.
18. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, o 2.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y 0.6% p/vtrometamina.
19. La formulacion de la reivindicacion 1, que tiene un valor de pH de 4.5 a 7.5 a o bajo 40°C, o un valor de pH de 5.0 a 7.0 a o bajo 40°C, preferiblemente un valor de pH de 6.0 a o bajo 40°C.
20. La formulacion de la reivindicacion 1 para uso en acceder al segmento posterior del ojo y/o para uso en tratar y/o mejorar una enfermedad del segmento posterior del ojo, seleccionada del grupo que consiste de: retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), neovascularizacion coroidea patologica (CNV), neovascularizacion retiniana patologica, uveitis, oclusion de la vena retiniana, trauma ocular, edema inducido por cirugfa, neovascularizacion inducida por cirugfa, edema macular cistoide, isquemia ocular, retinopatfa de prematuridad, enfermedad de Coat, retinopatfa de celulas falciformes, y glaucoma neovascular,
preferiblemente en la que la retinopatfa diabetica es el antecedente de retinopatfa diabetica, retinopatfa diabetica proliferativa, o edema macular diabetico, o
preferiblemente en la que la AMD es AMD neovascular, AMD seca, o Atrofia geografica, mas preferiblemente en la que la AMD neovascular es humeda o AMD exudativa, o
preferiblemente en la que la CNV se refiere a alta miopfa, trauma, enfermedad de celula falciforme, histoplasmosis ocular, estnas angioides, rotura coroidea traumatica, drusas del nervio optico, o algunas distrofias retinales, preferiblemente en el que la neovascularizacion retiniana patologica se refiere a retinopatfa de celulas falciformes, enfermedad de Eales, smdrome isquemico ocular, fistula cavernosa carotida, vitreorretinopatfa exudativa familiar, smdrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopatica, retinocoroidopatfa de aves, vasculitis retiniana, sarcoidosis, o toxoplasmosis,
preferiblemente en la que la oclusion de la vena retiniana es oclusion central o de rama.
21. La formulacion para uso de acuerdo con la reivindicacion 20, que comprende administrar la formulacion 1, 2, 3, o 4 veces al dfa en dfas consecutivos o en dfas alternativos, preferiblemente administrar la formulacion una vez o dos veces al dfa en dfas consecutivos o en dfas alternativos.
22. La formulacion para uso de acuerdo con la reivindicacion 20, que comprende administrar dos veces al dfa en dfas consecutivos o en dfas alternativos la formulacion que contiene 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, o 2.0% p/v del agente activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
23. La formulacion para uso de acuerdo con la reivindicacion 22, en la que la formulacion se administra a un ojo o ambos ojos.
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