SA516380321B1 - مستحضرات للعين لتوصيل الدواء إلى الجزء الخلفي من العين - Google Patents

مستحضرات للعين لتوصيل الدواء إلى الجزء الخلفي من العين Download PDF

Info

Publication number
SA516380321B1
SA516380321B1 SA516380321A SA516380321A SA516380321B1 SA 516380321 B1 SA516380321 B1 SA 516380321B1 SA 516380321 A SA516380321 A SA 516380321A SA 516380321 A SA516380321 A SA 516380321A SA 516380321 B1 SA516380321 B1 SA 516380321B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
cyclodextrin
eye
approx
day
Prior art date
Application number
SA516380321A
Other languages
English (en)
Inventor
جي. شاني باول
بي. بانوبتكا ديفيد
بي. واكس مارتين
Original Assignee
بانوبتيكا، انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بانوبتيكا، انك filed Critical بانوبتيكا، انك
Publication of SA516380321B1 publication Critical patent/SA516380321B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمستحضرات موضعية مشتملة على مركب بالصيغة التالية: (المركب - I) لعلاج حدوث توّلد أوعية جديدة في العين ocular neovascularization. يوجد المركب - I في محلول أو معلق بمقدار من حوالي 0.005٪ إلى حوالي 5.0٪ وزن/حجم، بحيث يقوم المحلول أو المعلق بتوصيل المركب عند الجزء الخلفي من العين لتثبيط عامل النمو البطاني الوعائي Vascular endothelial growth factor (VEGF) في الشبكية retina و/أو المشيمة choroid.

Description

ye ‏لتوصيل الدواء إلى الجزء الخلفي من العين‎ Gall ‏مستحضرات‎ ‎Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye ‏الوصف الكامل‎
خلفية الاختراع
إن هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم ‎١57 NIV‏ والذي تم إيداعه في المملكة
العربية السعودية بتاريخ ‎/١١7 /١‏ 4736 ١ه‏ الموافق 6 ‎٠١٠ /4 /١‏ م.
يتم توجيه النماذج التي تم الكشف عنها في هذا الطلب بشكل عام إلى الإعطاء الموضعي لمركب
© صيدلاني أو ملح منه لعلاج الأمراض أو الحالات الخاصة بالعين. تتضمن النماذج التي تم
الكشف عنها مستحضرات للعين من مركب صيدلاني أو ملح منه؛ حيث يكون المستحضر هو
محلول أو معلق. يشتمل المحلول على عامل إذابة ‎solubilizing agent‏ ويكون ملاثمًا للتوصيل
إلى الجزء الخلفي من عين ‎AE‏
لم تكن علاج الأمراض أو الاضطرابات الخاصة ‎ally‏ الخلفي من العين مع عوامل نشطة يتم ‎٠‏ تطبيقها موضعيًا فعالة بسبب التوصيل غير الفعال للعامل الفعال إلى الموقع المستهدف. تتغلغل
الغالبية العظمى من العقاقير الموضعية عبر القرنية ‎cornea‏ بالرغم من ذلك؛ لا تكون القرنية ‎ALE‏
للإنفاذ على نحو مساوي لكل العوامل الفعالة التي يتم تطبيقها موضعيًا؛ حيث إن الهيكل الأساسي
للقرنية يملي الاختراق النسبي للعامل الفعال. على نحو فعال؛ يتمثل العائق الأكبر بالنسبة لاختراق
العامل الفعال في ظهارة القرنية ‎corneal epithelium‏ التي تكون غنية بالأغشية الخلوية ‎cellular‏ ‎membranes ٠‏ وعلى هذا تكون أكثر عرضة للاختراق بواسطة العوامل الفعالة التي تكون آلفة
للشحم. على النقيض»؛ حيث إن سدى القرنية يتكون إلى حدٍ كبير من الماء؛ تمر العوامل الفعالة
بسرعة أكبر من خلال هذا المكون الأكثر ‎Kal‏ الخاص بالقرنية إذا كانت آلفة للماء. تمتل الظهارة
المبطنة طبقة أحادية تكون» مرة ‎cg al‏ آلفة للشحم. تخترق العوامل الفعالة التي تكون آلفة للشحم
أو مزدوجة ‎(AY)‏ من حيث إنها يمكن أن تتصرف إما باعتبارها مشحونة أو غير مشحونة. القرنية ‎٠‏ بالصورة الأفضل. على نحو مشابه ‎du ill‏ يمكن اختراق ظهارة الملتحمة ‎conjunctival‏
‎epithelium‏ والأوعية الدموية ‎blood vessels‏ داخل أو تحت ظهارة الملتحمة بواسطة نفس النوع
‏من العوامل الآلفة للشحم أو ثنائية الأطوار. بالرغم من ذلك؛ بسبب طبيعة الأغشية الآلفة للشحم
‎lipophilic membranes‏ في الملتحمة ‎conjunctive‏ والجملة الوعائية المتأاصلة الخاصة بهاء لا
‎TYvy
ب
تخترق غالبية العوامل الفعالة نمطيًا من خلال الملتحمة وإلى العين. يتم تصريف العوامل ذات الاختراق المحدود إلى الأنسجة الوعائية ‎vascular tissues‏ في مناطق الملتحمة وتحت الملتحمة
إلى الجهاز الدوري. إذا اكتسب عامل فعال وصولاً من خلال القرنية إلى الحجرة الأمامية؛ لا تزال تتواجد عوائق أمام © توصيل العقار الناجح إلى أنسجة الجزء الخلفي مثل الشبكية ‎retina‏ والمشيمة ‎choroid‏ تتكون هذه العوائق من؛ بشكل جزئي على الأقل؛ عوائق غير فاعلة مثل ديناميكيات تدفق الخلط المائي ‎caqueous humor flow dynamics‏ العدسات ‎lens‏ ونطيقات العدسات 2000168 ‎dens‏ وحجم كبير للجسم الزجاجي؛ إضافة إلى العوائق الفاعلة؛ مثل النواقل الخلوية ‎cellular transporters‏ أو المضخات ‎pumps‏ الموضوعة في الظهارة الهدبية ‎ciliary epithelium‏ أو في التدرجات الأيونية
‎yy‏ المتكونة في العين. بالرغم من أن التحديات فيما يتعلق بتوصيل العقاقير موضعيًا إلى الجزء الخلفي من العين؛ هناك العديد من الفوائد الخاصة بطريقة الإعطاء هذه مقارنة بالتوصيل الجهازي ومقارنة بالتوصيل داخل الجسم الزجاجي ‎Intravitreal‏ أو تحت الملتحمة. تعتمد عمليات الحقن داخل الجسم الزجاجي أو تحت الملتحمة نمطيًا على استخدام إبرة ملحقة بسرنجة لاختراق إما جدار العين أو نسيج الملتحمة ‎Vo‏ لتوصيل العوامل الدوائية المائية أو المعلقات المائية الخاصة بالعوامل (على سبيل المثال» مركبات الستيرويد ‎(steroids‏ لعلاج حاد. بالرغم من ذلك؛ ينبغي ملاحظة أنه يمكن أن يوصل عدد متزايد من الوسائل العلاجية حمل مستمر عبر الأجهزة الناقلة ‎vehicle devices‏ مثل البوليمرات ‎polymers‏ الخلايا العضوية:1» ‎organic‏ ؛ أو جسيمات بحجم النانو لتوصيل العامل العلاجي للعامل الفعال لفترة مستمرة أو مطوّلة من الزمن. يسمح التوصيل الموضعي بالتطبيق المباشر على ‎٠‏ - العضو المستهدف - العين؛ بسهولة تطبيق نسبية لغالبية المرضى؛ وبسبب التطبيق المستهدف؛ غالبًا ما تؤدي الحاجة إلى جرعات أصغر من العامل الفعال المصاحب إلى بداية التأثيرء إلى تعرض منظم ‎Galil‏ أو غير متواجد. تتضمن عيوب التوصيل الموضعي: تلوث القطرات الموضعية؛ الحاجة المحتملة لمواد حافظة؛ السمية المحتملة الخاصة بالعقار أو المادة الحافظة لسطح العين» محدودية اختراق غالبية العوامل الفعالة الموضعية عبر الملتحمة؛ القرنية؛ والحجرة ‎Yo‏ الأمامية ‎canterior chamber‏ والخطورة؛ بالرغم من أنه أصغر بشكل كبير مقارنة بالتوصيل الجهازي؛ الخاصة بالامتصاص المنظم للعقاقير التي يمكن أن تعمل على الأعضاء الأخرى -
‎TYVY
مثل القلب ‎heart‏ والرئتين 8ع100. تتضمن المضاعفات المتعارف عليها جيدًا الخاصة بالحقن داخل الجسم الزجاجي العدوى» انفصال الشبكية ‎retinal detachment‏ النزف ‎hemorrhage‏ والتتندب 8. تتضمن مضاعفات الحقن تحت الملتحمة ‎Lad subconjunctival injection‏ العدوى» التتدب؛ النزف والاختراق غير المتعمد للمقلة عداماع. © بسبب القابلية للنفاذ المحدودة الخاصة بالعديد من القطرات الموضعية إلى العوائق الخاصة بالقرنية والملتحمة؛ قد يتمثل أحد العيوب الرئيسية الخاصة بالقطرات الموضعية؛ في الحاجة إلى تركيز عالي من العوامل الفعالة في المستحضر الموضعي من أجل تحقيق مستويات عقار علاجية ذو تأثير في العين. اعتمادًا على العامل الفعال» يمكن أن يكون التركيز في المستحضر الموضعي عالية السمية للجزء الأمامي من العين؛ ‎Ley‏ في ذلك القرنية والعدسات ‎lens‏ لهذاء سيستفيد علاج ‎٠‏ الأمراض أو الاضطرابات الخاصة بالجزء الخلفي من العين من المستحضرات التي تسمح بإتاحة حيوية منخفضة خاصة بالعامل الفعال عند الجزء الأمامي؛ بينما يتم توفير إتاحة لتركيز فعال من العامل الفعال عند الجزء الخلفي. توفر النماذج الحالية مستحضرات جديدة تدور حول المشكلات التي تتم مواجهتها في التوصيل العيني الخاص بالعوامل العلاجية الموضعية الموجودة. يحقق الاختراع الحالي التأثيرات المجمعة ‎١٠‏ الخاصة بتقليل تعرض القرنية والجزء الأمامي للعقار؛ بينما تتم زيادة الإتاحة الحيوية للجزء الخلفي. عن طريق خفض تعرض القرنية وزيادة الإتاحة الحيوية الخاصة بالجزء الخلفي؛ يُحسن المستحضر الخاص بالاختراع الحالي قابلية العين للتحمل ويزيد من المعامل العاتجي ‎therapeutic index‏ الخاص بالعامل الفعال. الوصف العام للاختراع ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي بمستحضرات صيدلانية في صورة محلول و/ أو معلق؛ تعمل على خفض التعزض إلى العامل الفعال في الجزء الأمامي من العين؛ على سبيل المثال القرنية؛ بينما تتم زيادة الإتاحة الحيوية الخاصة بالعامل عند الجزء الخلفي من العين؛ على سبيل ‎JU‏ عند المشيمة المركزية ‎central choroid‏ و/ أو الشبكية المركزية ‎.central retina‏ توفر النماذج اثنتين من الصور المنفصلة الخاصة بالمستحضر المشتمل على العامل الفعال؛ ‎YO‏ محلول ومعلق؛ بسمات مميزة فائقة مقارنة بتركيبة أخرى متكونة في صورة جل. تشترط النماذج أن العامل الفعال المصاخ باعتباره محلول و/ أو معلق يكون فائقًا مقارنة بالحالة عندما تتم صياغة ‎TYvy‏
Coo نفس المكون الفعال في صورة جل في عملية توصيل العامل الفعال عند الجزء الخلفي من العين؛ بينما يتم خفض التعرّض أمام العين. يحد المستويات المتزايدة من العامل الفعال أمام العين من قابلية العين لتحمل القطرات الموضعية المحتوية على العامل الفعال. لهذاء تكون الإتاحة الحيوية المخفضة الخاصة بالعامل الفعال عند سطح القرنية أو الملتحمة؛ بينما يتم الحفاظ على التركيزات © الملائمة الضرورية لربط المستقبلات ذات الصلة عند الأنسجة المستهدفة ومنح تأثير علاجي في الجزء الخلفي من العين؛ مثل المشيمة والشبكية؛ أمز مرغوبًا فيه للغاية وتعتبر نتائج متحققة من النماذج النوعية التي تم توصيفها في هذا الطلب. يتعلق الاختراع الحالي بالمستحضرات والطرق المفيدة لعلاج الحالات المرضية التي تنشأ من أو تتفاقم بواسطة ‎Ay‏ الأوعية في العين ‎ocular angiogenesis‏ والتسريب الوعائي ‎«vascular leakage‏ ‎٠‏ على سبيل ‎(JB‏ في ‎Pie)‏ الشبكية السكري ‎Ly) diabetic retinopathy‏ في ذلك اعتلال شبكية سكري خلفي ‎diabetic retinopathy‏ 10000ع5801؛ اعتلال شبكية سكري تكائري ‎proliferative‏ ‎diabetic retinopathy‏ واستسقاء بقعي سكري ‎¢(diabetic macular edema‏ الضمور البقعي المتعلق بالسن ‎La) (AMD) age-related macular degeneration‏ في ذلك الضمور البقعي المتعلق بالسن الناتج عن تؤّلد الأوعية ‎neovascular‏ (الرطب/ النضحي)؛ الضمور البقعي المتعلق بالسن جاف»؛ وضمور جغرافي ‎¢(Geographic Atrophy‏ حدوث تؤلد أوعية جديدة في المشيمة مسبب للمرض ‎(CNV) choroidal neovascularization‏ من أية آلية (أي؛ قصر النظر الشديد ‎cmyopia‏ إصابة رضحية ‎trauma‏ مرض بخلية منجلية ‎¢sickle cell disease‏ داء التسوجات العيني ‎cocular histoplasmosis‏ الأتلام وعائية الشكل في الشبكية ‎cangioid streaks‏ التمزق في الشبكية بسبب إصابة رضحية ‎traumatic choroidal rupture‏ براريق شفافة ‎drusen‏ خاصة ‎Yo‏ بالعصب البصري ‎optic nerve‏ وبعض من حالات ضمور الشبكية ‎¢(retinal dystrophies‏ حدوث ‎al‏ أوعية جديدة في الشبكية مسبب للمرض من أية آلية (أيء؛ اعتلال الشبكية بالخلية المنجلية ‎«sickle cell retinopathy‏ داء إيلز ‎Eales disease‏ متلازمة قصور الدم الموضعي في العين ‎cocular ischemic syndrome‏ ناسور كيهفي ‎ccarotid cavernous fistula (Slew‏ اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي ‎familial exudative vitreoretinopathy‏ متلازمة فرط اللزوجة ‎chyperviscosity syndrome Yo‏ التهاب الشرايين الانسدادي مجهول السبب ‎idiopathic occlusive‏ ‎carteriolitis‏ اعتلال المشيمة الشبكي بسبب الإصابة برصاصة ‎<birdshot retinochoroidopathy‏
TYvy
الالتهاب الوعائي الشبكي ‎cretinal vasculitis‏ الساركويد ‎csarcoidosis‏ أو داء المقؤسات ‎¢(toxoplasmosi‏ التهاب العنبية ‎¢uveitis‏ انسداد الأوردة في الشبكية ‎retinal vein occlusion‏ (مركزي أو متفرع)؛ الإصابة الرضحية في العين ‎focular trauma‏ استسقاء ناتج بواسطة جراحة ‎¢surgery induced edema‏ حدوث تؤلد أوعية جديدة بواسطة جراحة ‎surgery induced‏ ‎tneovascularization ©‏ الاستسقاء البقعي الكيسي ‎teystoid macular edema‏ قصور الدم الموضعي بالعين ‎¢ocular ischemia‏ اعتلال الشبكية ‎(sal‏ الأطفال المبتسرين ‎retinopathy of prematurity‏ ¢ مرض كوت ‎¢Coat's disease‏ اعتلال الشبكية بالخلية المنجلية و/ أو المياه الزرقاء بسبب حدوث تؤلد أوعية جديدة ‎glaucoma‏ 06078800107. يشتمل المستحضر الخاص بالاختراع الحالي على؛ على ‎(JS‏ عامل مضاد لتؤلد الأوعية ‎anti-angiogenic agent‏ واحدء عامل مضاد للالتهابات ‎canti-inflammatory agent) +‏ أو عامل مضاد للقابلية للنفاذ ‎anti-vascular permeability Ailes)‏ ‎agent‏ للاستخدام في علاج الاضطرابات وعائية المنشاً ‎angiogenic ocular disorders‏ الخاصة بالعين. وفقًا لنماذج خاصة بالاختراع» يكون العامل الفعال هو مثبط لكيناز ‎Kinase inhibitor‏ تتضمن أمثلة على بعض من مثبطات كيناز ‎kinase inhibitors‏ يمكن استخدامها لجلب نتائج علاجية ‎Vo‏ مفيدة مثبطات لإنزيمات كيناز التيروسين المستقبل ‎receptor tyrosine kinases‏ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ مستقبل عامل نمو البطاني الوعاثي ‎vascular endothelial growth factor‏ ‎«((VEGFR) receptor‏ مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية ‎fibroblast growth factor receptor‏ ‎«(FGFR)‏ تي أى ‎Tie-2 Y=)‏ ومستقبلات كيناز ‎.Ephrin kinase receptors‏ توفر النماذج الخاصة بالاختراع الحالي مستحضر عيني ‎ophthalmic formulation‏ لعلاج حدوث ‎٠‏ تؤلد أوعية جديدة في العين ‎ocular neovascularization‏ مع عامل فعال بالصيغة 1: ‎Oa NI‏ ‎N NRIg?‏ يلب . ‎CX 7 |]‏ سس )0 ‎TYVY‏
ل
أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ والسواغات المقبولة صيدلانيًا؛ يوجد العامل الفعال أو الملح المقبول صيدلانيًا في حوالي 720.07 إلى حوالي 70:7 وزن/ حجم بحيث يُكوّن المستحضر محلول أو المعلق» وحيث يتم تعريف العامل الفعال باعتباره: 1 ‎X‏ تكون © أو 5؛ 81 تكون 11 ‎Cl -C10‏
- «C2 ‏ه-‎ alkynyl ‏ألكينيل‎ C2 -C10 «Ca -Cio alkenyl ‏ألكنيل‎ 2 -C10 ‏ه0- ن»‎ alkyl ‏الكيل‎
‎C1 -C10)C(0) ٠‏ ألكيل)» - ‎C6 -C10)(CH2)‏ أريل)؛ - (0112))(حلقة غير متجانسة مكون من ؛ - ‎٠١‏ ذرات)» ‎«(Sul ©6 -C10)H(CH2)C(O)=‏ أو -(112(©)0©) (حلقة غير متجانسة مكونة
‏من 0 - ‎٠١‏ ذرات)» حيث + تكون عددًا صحيحًا من صفر إلى ©؛ مجموعة الألكيل ‎alkyl‏ ‏تتضمن اختياريًا ‎١‏ أو ¥ من الشقوق غير المتجانسة المختارة من ©0؛ 5 و - ‎(RON‏ - شريطة
‏أن اثنتين من ذرات ©؛ اثنتين من ذرات 8؛ أو ذرة 0 أو 8 لا تكون متصلة بشكل مباشر ببعضها
‎C6 -C10 ‏و1 الحلقية غير المتجانسة بمجموعة‎ aryl ‏البعض؛ يتم اختياريًا دمج مجموعات الأريل‎ ٠ ٠ ‏حلقية مشبعة؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مكونة من‎ C5 -08 ‏مجموعة‎ «Co-Croaryl ‏أريل‎
‎٠١ -‏ ذرات؛ يتم اختياريًا استبدال ‎١‏ أو ؟ من ذرات الكربون في الشقوق غير المتجانسة السابقة
‏بشق أوكسو ‎oxo‏ (0-) أو أنيون خاص بأكسجين؛ تتضمن شقوق -(0112) - من مجموعات
‏1 السابقة اختياريًا رابطة ثنائية أو ثلاثية كربون - كربون حيث ؛ تكون عددًا صحيحًا من ؟ ؛
‎Vo‏ ©؛ ويتم اختياريًا استبدال مجموعات ‎RT‏ السابقة؛ فيما عدا 11؛ بعدد من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات ‎R2 ¢R4‏ تكون 1؛ ‎R3‏ تكون - (010(1)0012- 6© أريل)؛ حيث + تكون عددًا صحيحًا من صفر
‏إلى ©؛ اختياريًا مدمج مع مجموعة 10©- 06 أريل؛ مجموعة 8©- 05 حلقية مشبعة؛ أو مجموعة
‏حلقية غير متجانسة مكونة من 0 - ‎٠١‏ ذرات؛ تتضمن الشقوق - (6112)) - اختياريًا رابطة
‏ثنائية أو ثلاثية كربون - كربون حيث ‎t‏ تكون عددًا صحيحًا من ؟ إلى ©؛ ويكون بها استبدال
‎Cl -C10 ‏تكون مختارة على حدة من‎ RA ‏كل‎ RE ‏إلى © مجموعات‎ ١ ‏اختياريًا بواسطة من‎ | ٠ ‏سيانو‎ chalo ‏هالو‎ «C2 -Croalkynyl ‏ألكينيل‎ C2 -C10 «Cz -Croalkenyl ‏ألكنيل‎ €2 -C10 ‏ألكيل»‎ ‏تراي فلورو ميثوكسي‎ trifluoromethyl ‏فلورو ميثيل‎ (gly 5 nitro ‏نيترو‎ ccyano - «OR5(O)NR6C - «C(O)ORS5— «C(O)R5— «ORS — ¢azido ‏أزيدو‎ strifluoromethoxy
‎- «C(O)NR5R6~ (R5(O)NR6C - «(SO2NR5 ~~ R6 = ‏معتل‎ ~~ 50285 - «R5(0)OC
‎NRS5 - «SO3 H - 7 ‏تكون عددًا صحيحًا يتراوح من صفر إلى‎ j ‏حيث‎ jR7(0)S - (NRSR6 Yo - (df 6 -C10)¢(CH2)SO2 - «(Jl C6 -C10)t(CH2) - «tOR6 (CR6 R7)
‎TYVY
A
‏غير متجانسة مكونة‎ Aila)((CH2) - «(Jul C6 -C10)((CH2)O - «(Jul C6 -C10)((CH2)S t5° ‏إلى‎ ١ ‏تكون عددًا صحيحًا من من‎ m ‏حيث‎ (CRE 8700186 - ‏ذرات)؛ و‎ ٠١ - © ‏من‎ ‏أو ؟ من الشقوق‎ ١ ‏على‎ Glial ‏تكون عددًا صحيحًا من صفر إلى ©؛ تحتوي مجموعة الألكيل‎ ‏شريطة أن اثنتين من ذرات ©؛ اثنتين من ذرات‎ - (RON - ‏غير المتجانسة المختارة من 0< 5 و‎ ‏أو ذرة 0 أو 5 لا تكون متصلة بشكل مباشر ببعضها البعض؛ يتم اختياريًا دمج مجموعات‎ »# 5 الأريل والمجموعات الحلقية غير المتجانسة 4 بمجموعة ‎-C10‏ 6© أريل» مجموعة 8©- 05 ‎Lila‏ ‏مشبعة؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مكونة من 0 - ‎٠١‏ ذرات؛ يتم اختياريًا استبدال ‎١‏ أو ؟ من ذرات الكربون في الشقوق غير المتجانسة السابقة بشق أوكسو (0-) أو أنيون خاص بأكسجين ‎toxygen‏ ويتم اختياريًا استبدال شقوق الألكيل؛ الأريل والحلقية غير المتجانسة الخاصة ‎٠‏ بالمجموعات السابقة ‎RA‏ بعدد من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من هالو ملم سيانو ‎«cyano‏ نيترو ‎¢nitro‏ تراي فلورو ميثيل ‎ctrifluoromethyl‏ تراي فلورو ميثوكسي ‎«trifluoromethoxy‏ أزيدر مهف - ‎«SO2 NR5 R6 - <NR6 502 RS5‏ -كارمي.؛ - ‎(NRSR6 - (C(O)NR5R6— «R5(O)NR6C - <R5(0)OC - <«C(O)ORS5‏ - 6 )) حيث ‎m‏ تكون عددًا صحيحًا من من ‎١‏ إلى © - ‎ORS‏ ومجموعات الاستبدال ‎٠‏ المدرجة في التعريف الخاص ب 85؛ وكل ‎¢R6 RS‏ و87 تكون على حدة 11 أو 6©- ‎C1‏ ألكيل ‎.C1-Cs alkyl‏ في نموذج إضافي من الاختراع الحالي؛ ‎R3‏ في الصيغة ‎T‏ تكون - ‎C6 -C0)(CH2)‏ أريل) حيث ؛ تكون عدذًا صحيحًا من من ‎١‏ إلى ؟ ويتم اختياريًا استبدال المجموعة ‎R3‏ بواسطة من ‎١‏ إلى ؛ مجموعات ‎R4‏ ‎٠‏ في نموذج آخرء 83 في الصيغة 1 الخاصة بالاختراع الحالي تكون بنزيل ‎benzyl‏ اختياريًا بها استبدال بواسطة من ‎١‏ إلى ؛ مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من هالو و4©- ‎CL‏ ألكيل اله ت- ©. إن 83 في الصيغة 1 الخاصة بالاختراع ‎Jad)‏ تكون بنزيل به استبدال بواسطة من ‎١‏ إلى ؛ من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من ميثيل ‎methyl‏ فلورو ‎fluoro‏ كلورو ‎chloro‏ وبرومو ‎bromo‏ ‎Yo‏ في بعض النماذج؛ ‎ARI‏ الصيغة ‎T‏ الخاصة بالاختراع الحالي تكون - ‎((CH2)‏ (حلقة غير متجانسة مكونة من © - ‎٠١‏ ذرات)؛ حيث + تكون عددًا صحيحًا من صفر إلى 0 اختياريًا بها ‎TYvy
‎q —_‏ _ استبدال بواسطة ‎١‏ أو ‎١‏ مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من ‎C1 -C4‏ ألكيل ‎«C1 -Caalkyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ وهيدروكسي ميثيل الإطاعتتن:0ل:رط. ‎jig‏ الكشف الحالي ‎Gila Ba‏ غير متجانس من المجموعة #1 في الصيغة 1 مختار من مورفولينو ‎cmorpholino‏ بيروليدينيل ‎¢pyrrolidinyl‏ إيميدازوليل 001020171 بيبرازيتئيل ‎«piperazinyl‏ ‏© بيبريدينيل ‎cpiperidinyl‏ و8 - داي آنا - باي سيكلو ‎]7,7,١[‏ هبت - ؟ - يل ‎2,5-diaza-‏ ‎cbicyclo[2.2.1]hept-2‏ يتراوح المتغير ؛ من المجموعة ‎RI‏ من ‎AY‏ ©؛ و يتم اختياريًا استبدال المجموعة 1 بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات هيدروكسي. على سبيل المثال؛ يكون ‎Gall‏ الحلقي غير المتجانس ‎heterocyclic moiety‏ من المجموعة ‎R1‏ ‏في الصيغة 1 الخاصة بالاختراع الحالي عبارة عن بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‎٠‏ في نماذج إضافية خاصة بالاختراع الحالي؛ يكون العامل الفعال هو: ‎NH‏ ‏2 0 ‎H H‏ ‎F ~ N N ~~ N‏ ‎oT TY @‏ 1 ‎r N—S 0‏ ‎F‏ (1). في بعض نماذج خاصة بالاختراع الحالي؛ يكون العامل الفعال هو ملح هيدرو كلوريد ‎hydrochloride salt‏ لمركب بالصيغة ‎oT‏ تحديدًا المركب - 1: ‎JN Ha TE.‏ 3 ‎PR Gl + nH‏ 7 " ااا ذا ‎Br ~ = o wy : re EE‏ ‎N 5 3 Lv‏ الات ل ‎F‏ (المركب - 1( ‎Ve‏ توفر النماذج الخاصة بالاختراع الحالي مستحضرات من حوالي 70.005 إلى حوالي ‎Joos 78.٠‏ ‎ana‏ من العامل الفعال بالصيغ (1)؛ ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه على سبيل ‎(Jha)‏ المركب -1. في بعض النماذج؛ يبلغ تركيز المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة ]1) في المستحضرات حوالي 70.0605 - حوالي 720.01 حوالي 70,01 - حوالي 70.05 حوالي - حوالي ‎de)‏ حوالي ‎70.١‏ = حوالي 0,7 7؛ حوالي 70,7 = ‎Mea‏ 0,7 7؛ حوالي ‎A VY ٠‏ حوالي 8 , ‎A‏ حوالي 8 , ‎A‏ حوالي ©, ‎A‏ حوالي ©, ‎J‏ - حوالي , ‎A‏ حوالي ‎TYvy‏
“yam ‏حوالي‎ Zed ‏حوالي‎ - To A ‏حوالي‎ Toh ‏حوالي ,» 7» حوالي 0,7 7 - حوالي‎ - 17 - 7,١ ‏حوالي 77.0 حوالي ١,؟ - حوالي 727,0 حوالي‎ - PA ‏حوالي 71.80 حوالي‎ - 4 ‏للإعطاء الموضعي. في بعض النماذج‎ aaa ‏وزن/‎ 75,٠ ‏حوالي‎ - 4,١ ‏أو حوالي‎ JE ‏حوالي‎ ‏حوالي 0,7 7؛ حوالي‎ 7 0.١ ‏تتضمن المستحضرات حوالي 0.005 7؛ حوالي 720.05 حوالي‎ 70,5 ‏حوالي 0,4 7؛ حوالي 8, 7؛ حوالي 0,1 7 حوالي 7,7 حوالي 8 7؛ حوالي‎ 20,7 ‏وزن/ حجم من‎ 75,٠0 ‏أو حوالي‎ edge ‏حوالي 7100 حوالي 77.80؛ حوالي 77,0 حوالي‎ .)1] ‏المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة‎ ‏يتضمن واحدًا أو‎ oT - ‏يوفر الكشف الحالي محلولاً من العامل الفعال (على سبيل المثال؛ المركب‎ .solubilizing agents ‏من عوامل الإذابة‎ SSI ‏حوالي‎ LY ‏حوالي‎ 70.١ ‏يشتمل المستحضر على حوالي 720.005 حوالي 70.05 حوالي‎ ٠ 760,5 ‏حوالي 8 7» حوالي‎ 7,١7 ‏7؛ حوالي 0,1 7 حوالي‎ ٠,8 ‏؛ حوالي 7,4 حوالي‎ 0" ‏وزن/ حجم من الصيغ‎ 75,٠ ‏أو حوالي‎ 74,٠ ‏حوالي‎ JV ‏حوالي 77,0 حوالي‎ AY, ‏حوالي‎ ‏عامل إذابة‎ d= ‏يتضمن المركب‎ (JU ‏(11)؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ على سبيل‎ (1) ‏ع«نعتااط:10ه». يمكن أن يكون عامل الإذابة في المستحضر عبارة عن سيكلو ديكسترين‎ agent 2- ‏؟ - هيدروكسي بروبيل - م - سيكلو ديكسترين‎ JU ‏على مسبيل‎ coyclodextrin ٠ cmethyl-B-cyclodextrin ‏مييل - 8م - سيكلو ديكسترين‎ chydroxypropyl-B-cyclodextrin - 8 «randomly methylated-B-cyclodextrin ‏عشوائيًا م - سيكلو ديكسترين معاتج بالميقيل‎ ‏تراي أسيتيل - 8 - سيكلو ديكسترين‎ cethylated-B-cyclodextrin ‏سيكلو ديكسترين معالج با لإيثيل‎ peracetylated-B- ‏معالج بفوق أسيتيل - 8 - سيكلو ديكسترين‎ ctriacetyl-B-cyclodextrin «carboxymethyl-B-cyclodextrin ‏سيكلو ديكسترين‎ - f= ‏كربوكسي ميثيل‎ ceyclodextrin ٠ - ‏هيدروكسي‎ - Y chydroxyethyl -B-cyclodextrin ‏هيدروكسي إيثيل - 8 - سيكلو ديكسترين‎ 2-hydroxy-3- ‏أمينو) بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين‎ Je ‏؟ - (تراي‎ glucosyl -8- ‏ديكسترين‎ Kaw - ‏جلوكوزيل - م‎ ¢(trimethylammonio)propyl-B-cyclodextrin - ‏مالتوزيل - 8 - سيكلو ديكسترين هتنت *عل02110571-8-0100» سلفو بيتويل إيثر‎ cyclodextrin ‏سيكلو ديكسترين متفرع‎ - Bocsulfobutyl ether-B-cyclodextrin ‏سيكلو ديكسترين‎ - 8 © hydroxypropyl-y- ‏سيكلو ديكسترين‎ - y - ‏هيدروكسي بروبيل‎ cbranched-B-cyclodextrin
TYvy
-١١- randomly ~~ methylated-y- ‏سيكلو ديكسترين معالج بالميثيل‎ - y ‏عشوائيًا‎ cyclodextrin ‏أو توليفات منها.‎ ctrimethyl-y-cyclodextrin ‏سيكلو ديكسترين‎ - y - ‏تراي ميثيل‎ cyclodextrin ‏في أحد النماذج؛ يكون عامل الإذابة في المستحضر هو ؟ - هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو‎ ‏يشتمل‎ .B-cyclodextrin sulfobutyl ether si) ‏ديكسترين أو 8 - سيكلو ديكسترين سلفو بيتويل‎ ‏كلوريد‎ ¢(BAK) benzalkonium chloride ‏المستحضر على واحد أو أكثر من كلوريد بنزالكونيوم‎ 0 .pH adjusting agent ‏وعامل لضبط الرقم الهيدروجيني‎ csodium chloride ‏الصوديوم‎ ‎Jo) ‏حوالي‎ ave ‏في نماذج إضافية؛ يشتمل المستحضر على حوالي 0.005 7؛ حوالي‎ ‏حوالي‎ ZV ‏حوالي‎ TT ‏حوالي‎ cde ‏حوالي 0,7 7؛ حوالي 0,7 7؛ حوالي 0,4 7» حوالي‎ ‏»؛ حوالي 0,9 7؛ حوالي 71.0 حوالي 77.0 حوالي 77,0 حوالي 4.0 7» أو حوالي‎ buffer ‏وزن/ حجم من العامل الفعال أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ يتضمن عامل منظم‎ 75,0 ٠ ‏في أحد النماذج؛ يشتمل المستحضر على حوالي‎ romethamine ‏على سبيل المثال؛ تروميثامين‎ ‏حوالي 0,7 7» حوالي 0,7 7 حوالي 0.4 7» حوالي‎ »7 0.١ ‏حوالي 20.05 حوالي‎ 8 27,0 ‏حوالي 0,4 7» حوالي 71.0 حوالي‎ NV ‏حوالي 0,1 7» حوالي‎ »7 A SO PONY ‏وزن/ حجم من العامل الفعال أو ملح مقبول‎ 725,٠ ‏حوالي 77,0؛ حوالي 4,0 72؛ أو حوالي‎ ‏وزن/ حجم تروميثامين؛ واختياريًا يتضمن‎ 7٠٠١ ‏صيدلانيًا منه؛ يتضمن حوالي 70,7 - حوالي‎ ٠ ‏بشكل إضافي حوالي 70.006 وزن/ حجم كلوريد بنزالكونيوم.‎ ‏عند‎ Vio ‏يوفر الكشف الحالي مستحضرًا له قيمة رقم هيدروجيني تبلغ من حوالي 5,5 إلى حوالي‎ ‏م. في بعض النماذج؛ تكون قيمة الرقم الهيدروجيني الخاصة بالمستحضر‎ 5٠0 ‏أو أقل من حوالي‎ ‏في أحد النماذج تكون قيمة الرقم‎ .7,١ ‏إلى حوالي‎ 5,٠ pH ‏فيما بين حوالي الرقم الهيدروجيني‎ ‏الهيدروجيني الخاصة بالمستحضر حوالي 1,0 عند أو أقل من حوالي 560 م.‎ Yo (I ‏توفر النماذج الحالية استخدام مستحضر من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة‎ ‏اعتلال‎ Gare ‏لتصنيع عقار للوصول إلى الجزء الخلفي من العين و/ أو لعلاج و/ أو تحسين‎ ‏وعائي متعلق بالجزء الخلفي أو مرض التهابي خاص بالعين. وهي تتضمن على سبيل المثال؛‎ ‏(بما في ذلك اعتلال شبكية سكري خلفي؛ اعتلال‎ diabetic retinopathy ‏اعتلال الشبكية السكري‎ ‏في ذلك‎ Lay) ‏شبكية سكري تكائري واستسقاء بقعي سكري)؛ الضمور البقعي المتعلق بالسن‎ Yo ‏(الرطب/ النضحي)؛ الضمور البقعي‎ de Vals ‏الضمور البقعي المتعلق بالسن الناتج عن‎
TYVY
-١؟-‎ المتعلق بالسن جاف؛ وضمور جغرافي ‎¢(Geographic Atrophy‏ حدوث تؤلد أوعية جديدة في المشيمة مسبب للمرض من ‎A‏ آلية (أي؛ قصر النظر الشديد؛ إصابة رضحية؛ مرض بخلية منجلية؛ داء التسوجات العيني؛ الأتلام وعائية الشكل في الشبكية؛ التمزق في الشبكية بسبب إصابة رضحية؛ براريق شفافة خاصة بالعصب البصري؛ وبعض من حالات ضمور الشبكية)؛ حدوث تؤلد © أوعية جديدة في الشبكية مسبب للمرض من أية آلية ‎gl)‏ اعتلال الشبكية بالخلية المنجلية؛ داء ‎LY)‏ متلازمة قصور الدم الموضعي في العين؛ ناسور كهفي سباتي؛ اعتلال الشبكية النجاجي النضحي العائلي؛ متلازمة فرط اللزوجة؛ التهاب الشرايين الانسدادي مجهول السبب؛ اعتلال المشيمة الشبكي بسبب الإصابة برصاصة؛ الالتهاب الوعائي الشبكي؛ الساركويد وداء المقؤسات)؛ التهاب العنبية؛ انسداد الأوردة في الشبكية (مركزي أو متفرع)؛ الإصابة الرضحية في العين؛ ‎٠‏ اسشقاء ناتج بواسطة جراحة؛ حدوث تؤلد أوعية جديدة بواسطة جراحة؛ الاستسقاء البقعي الكيسي؛ قصور الدم الموضعي بالعين؛ اعتلال الشبكية لدى الأطفال المبتسرين؛ مرض كوت؛ اعتلال الشبكية بالخلية المنجلية و/ أو المياه الزرقاء بسبب حدوث تؤّلد أوعية جديدة. في بعض النماذج؛ يكون زمن التعرّض الخاص بالمركب - 1 ‎led‏ بين ‎١‏ و50 يوم. في بعض ‎or Mall‏ ينطوي نظام الجرعة على العديد من طرق الإعطاء الموضعي في العين لمستحضر ‎Ve‏ مشتمل على المركب - 1 إلى كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. على سبيل المثال؛ ينطوي نظام الجرعة على إعطاء المستحضر مرة ‎«Last‏ مرتين ‎(lias‏ ثلاث مرات يوميًا أو أربع مرات ‎Gass‏ ‏لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام الجرعة على إعطاء المستحضر مرة؛ مرتين» ثلاث مرات أو أربع مرات في أيام متعاقبة ‎gl)‏ في اليوم ‎oF ٠‏ 0 ا... إلى غير ذلك) لمدة تصل إلى 50 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام الجرعة على إعطاء مرة في اليوم ١؛‏ مرة ‎٠‏ أو مرتين في اليوم ؟ = اليوم 290 على سبيل ‎(JU)‏ ينطوي نظام الجرعة على إعطاء مرة؛ مرتين» ثلاث مرات» أو أربع مرات في اليوم ) متبوعًا بمرة يوميًا لمدة ‎=F‏ 50 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام الجرعة على إعطاء ‎pe‏ مرتين» ثلاث مرات؛ أربع مرات في اليوم ١؛‏ متبوعًا بمرة» مرتين» ثلاث مرات؛ أو أربع مرات في أيام متعاقبة (أي»؛ في اليوم ‎Ve 7 ٠‏ غير ذلك) لمدة تصل إلى 50 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام جرعة واحد على مرة في اليوم ‎YO‏ أو مرتين في اليوم لمدة ‎cf oF OY ٠‏ أو © أيام متتابعة. لنظام جرعة لمدة مرتين أو ثلاث يوميًا؛ تتلقى الكائنات جرعة موضعية في العين من مستحضر المركب - 1 في اليوم ‎١‏ و5 ‎Li‏ بفاصل
TYvy
س١‏ زمني حوالي ‎A SCT of‏ ساعات. في نموذج آخرء تتلقى الكائنات جرعات موضعية في العين من مستحضر المركب - 1 تقريبًا بفاصل زمني حوالي ‎eT of‏ أو ‎A‏ ساعات ‎sad‏ أربعة أيام متتابعة. في بعض ‎or Mall‏ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب - ‎AT‏ اليوم ‎sad‏ © أيام متتابعة. في نماذج أخرى أيضاء تتلقى
‎o‏ الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب -] لمدة 0 - 90 يوم متتابعة. في بعض النماذج؛ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب ‎sad T=‏ على الأقل ‎Yo‏ يوم متتابعة. في أحد ‎or lal)‏ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الموضعية في العين لمدة على الأقل ‎٠‏ يوم متتابعة أو أكثر.
‎twice ‏يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ¥ مجم/ مل مرتين في اليوم‎ (JOB ‏على سبيل‎ ٠ ‏و90 يوم. في‎ ١ ‏من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين‎ (BID) day ‏بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؟ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب‎ ‏و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء‎ ١ ‏في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين‎ 1- ‏من المركب - 1 في‎ (QD) once day ‏مستحضر مشتمل على حوالي ؟ مجم/ مل مرة في اليوم‎
‎Vo‏ عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؛ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؛ مجم/ مل مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني ‎AIS‏ لمدة فيما بين ‎Tos)‏ ‏يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي © مجم/ مل مرتين في اليوم من
‎٠‏ المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني ‎GIS‏ لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي © مجم/ مل مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي 7 مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة ‎Led‏ بين ‎١‏ و0 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ‎١‏ مجم/ مل
‎YO‏ مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. قد
‎TYvy vem ‏و90 يوم عبارة عن أي من النظم التي تنطوي على الأيام‎ ١ ‏يكون نظام الجرعة لمدة فيما بين‎ ‏المتتابعة أو المتعاقبة الموصفة في الفقرة السابقة.‎ ‏في بعض النماذج؛ يتم إعطاء المستحضر بالصيغة )11( أو المركب - 1 في عين واحدة أو كلا‎ ‏عيني كائن. على سبيل المثال» يتم إعطاء حوالي 0,7 7# - حوالي 0.1 7 (وزن/ حجم) من‎ ‏أو حوالي 7001 - 0.7 7 (وزن/ حجم) من المركب - 1 مشتمل على‎ (I) ‏المركب بالصيغة‎ 5 ‏المستحضر الخاص بالكشف الحالي مرة في اليوم أو مرتين في اليوم في عين واحدة أو كلا عيني‎ - ‏و90 يوم. في بعض النماذج؛ يتم تعقيد المركب بالصيغة (1) أو المركب‎ ١ ‏بين‎ Lad ‏كائن لمدة‎ ‏(على سبيل المثال؛‎ cyclodextrin ‏على سبيل المثال؛ سيكلو ديكسترين‎ cages ‏باستخدام عامل‎ 1 «CD - B - HP) hydroxypropyl-p-cyclodextrin ‏هيدروكسي بروبيل - م - سيكلو ديكسترين‎
LAY = 77 ‏حيث تتم إضافة حوالي‎ cA :١ ‏بنسبة تبلغ حوالي‎ (7) (KLEPTOSE® HPB ٠ ‏(7))إلى المستحضر.‎ Kleptose® HPB ‏سبيل المثال؛‎ (Ae) ‏(وزن/ حجم) سيكلو ديكسترين‎ ‏المنظم؛ على سبيل‎ Jalal) 750.7 ‏حوالي‎ = 750,١ ‏يشتمل المستحضر بشكل إضافي على حوالي‎ ‏تبلغ الأسمولية المرغوب فيها‎ phosphate buffer ‏ملي مولار عامل منظم بالفوسفات‎ ٠١ ‏المثال»‎ ‏ملي أسمول» متحققة عن طريق إضافة مقدار‎ 7٠0٠0 ‏حوالي‎ - 0١80 ‏الخاصة بالمستحضر حوالي‎ sodium chloride ‏كافي لتحقيق الأسمولية باستخدام ملح على سبيل المثال؛ كلوريد الصوديوم‎ ١
Tor ‏يبلغ الرقم الهيدروجيني الخاص بالمستحضر حوالي‎ ‏يمكن إدراك المواد؛ المركبات؛ التركيبات؛ الأدوات؛ والطرق الموصفة في هذا الطلب بسرعة أكبر‎ ‏بالإشارة إلى الوصف التفصيلي التالي الخاص بجوانب خاصة من الموضوع الذي تم الكشف عنه‎ ‏والأمثلة المتضمنة فيه. قبل أن يتم الكشف عن وتوصيف المواد؛ المركبات؛ التركيبات؛ الأدوات؛‎ ٠ ‏الأجهزة؛ والطرق الحالية؛ ينبغي إدراك أن الجوانب الموصفة فيما يلي لا تكون قاصرة على الطرق‎ ‏التخليقية المحددة أو المواد المتفاعلة المحددة؛ إذ أنها يمكن أن تتتوع. ينبغي أيضًا إدراك أن‎ ‏المصطلحات الفنية المستخدمة في هذا الطلب تكون بهدف توصيف جوانب بعينها فقط وغير‎ ‏مقصود أن تكون محددة للطلب.‎ ‏خلال هذه المواصفة؛ تتم الإشارة إلى نشرات متنوعة. يتم تضمين الكشوف الخاصة بهذه‎ (Unf Yo ‏النشرات بأكملها كمراجع في هذا الطلب من أجل توصيف أكثر اكتمالاً لحالة الفن الذي ينتمي‎
TYVY vo
إلأيه الموضوع الذي تم الكشف عنه. يتم أيضًا تضمين المراجع التي تم الكشف عنها على نحو
فردي وبشكل خاص كمراجع في هذا الطلب للمادةالمتضمنة فيها التي تتم مناقشتها حيث يتم
الاعتماد على المرجع.
يوفر الاختراع الحالي التركيبات أو المستحضرات التي تحتوي على عامل فعال للاستخدام في
© علاج الاضطرابات الخاصة بالعين الناتجة بواسطة تكاثر الخلايا البطانتية ‎endothelial cell‏
‎«proliferation‏ القابلية للإنفاذ الوعائية المعززة؛ الالتهاب؛ أو ‎als‏ الأوعية. تكون المستحضرات
‏الخاصة بالاختراع مفيدة في منع أو تثبيط حدوث تلد الأوعية الجديدة والتسريب الوعائي
‏المصاحب للاضطرابات الخاصة بالعين هذه. في بعض الحالات؛ تتسبب المستحضرات الخاصة
‏بالاختراع في انحسار حدوث تؤلد أوعية جديدة. بإيجازء في سياق الاختراع الحالي؛ ينبغي إدراك ‎٠‏ أن العوامل الفعالة قد تكون عبارة عن أي جزيء؛ إما تخليقي أو طبيعي الحدوث؛ يعمل على تثبيط
‏النمو الوعائي؛ يقلل من القابلية للنفاذ الوعائية؛ و/ أو يقلل من الالتهاب. بشكل محدد؛ يوفر
‏الاختراع الحالي مستحضرات مشتملة على عامل فعال بمقدار فعال ‎Ladle‏
‏التعريفات العامة
‏في هذه المواصفة وفي عناصر الحماية التالية؛ تتم الإشارة إلى عدد من المصطلحات؛ التي سيتم ‎٠‏ تعريفها ليكون لها المعاني التالية: تكون كل النسب المئوية؛ النسب والحصص في هذا الطلب
‏بالوزن؛ ما لم يتم تحديد شيء بخلاف ذلك. تكون كل درجات الحرارة بالدرجة الثوية (م) ما لم يتم
‏تحديد شيء بخلاف ذلك.
‏يُعنى ب 'مقبول ‎sale "WV ana‏ تكون غير مرغوب فيها بيولوجيًا أو بخلاف ذلك؛ أي؛ يمكن إعطاء
‏المادة إلى فرد مع المركب الفعال ذي الصلة بدون التسبب في تأثيرات بيولوجية غير مقبولة ‎US) ٠‏ أو التفاعل بطريقة ضارة مع أي من المكونات الأخرى الخاصة بالتركيبة الصيدلانية أو
‏المستحضر حيث يتم تضمينها.
‏تكون نسبة مئوية بالوزن من مكون؛ ما لم يتم ذكر شيء بخلاف ذلك تحديدًا؛ معتمدة على إجمالي
‏وزن المستحضر أو التركيبة حيث يتم تضمين المكون.
‏يُعنى ب 'مقدار فعال" كما هو مستخدم في هذا الطلب ‎laid’‏ من واحد أو أكثر من المركبات التي ‎YO‏ تم الكشف عنهاء الفعالة بجرعات ولفترات زمنية ضرورية لتحقيق النتيجة المرغوب فيها أو
‏العلاجية". يمكن أن يتنوع مقدار فعال ‎By‏ للعوامل المعروفة في الفن؛ مثل الحالة المرضية؛ ‎(Cm‏
‎TYvy
-١-
جنس؛ وزن الإنسان أو الحيوان الخاضع للعلاج. بالرغم من أنه يمكن توصيف نظم جرعات معينة في الأمثلة في هذا الطلب» سيدرك أحد ذوي المهارة في الفن أنه يمكن تبديل نظام الجرعة لتوفير الاستجابة العلاجية المتلى. على سبيل ‎oJ‏ يمكن إعطاء العديد من الجرعات المقسمة ‎Gags‏ أو يمكن تقليل الجرعة نسبيًا كما هو موضح بواسطة مقتضيات الموقف العلاجي. بالإضافة إلى ذلك؛ © يمكن إعطاء المستحضرات الخاصة بهذا الكشف على نحو متكرر حسب الحاجة لتحقيق مقدار
علاجي. يتم استخدام "سواغ ‎"Excipient‏ في هذا الطلب لتضمين أي مركب آخر يمكن تضمينه في أو دمجه مع واحد أو أكثر من عوامل التثبيط ‎inhibitors‏ التي تم الكشف ‎Lie‏ التي لا تعتبر مركب فعال علاجيًا أو بيولوجيًا. بهذه الكيفية؛ ينبغي أن يكون سواغ مقبول صيدلانيًا أو بيولوجيًا أو ذي
"Els ‏صلة (على سبيل المثال؛ ينبغي أن يكون سواغ بصورة عامة غير سام للكائن). يتضمن‎ ٠ ‏مخصصًا لتضمين العديد من السواغات. لأغراض تتعلق بالكشف‎ Wad ‏مركب فردي ويكون‎ ‏على نحو تبادلي خلال الوصف‎ “carrer ‏و'مادة حاملة‎ "Elsa ‏الحالي يتم استخدام المصطلح‎ ‏الخاص بالكشف الحالي ويتم تعريف المصطلحات المذكورة في هذا الطلب باعتبارهاء 'مكونات يتم‎ ‏استخدامها في تطبيق صياغة تركيبة صيدلانية آمنة وفعالة".‎
‎V0‏ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يُعنى ب "كائن" فرد. ومن ‎a‏ يمكن أن يتضمن "الكائن" الحيوانات المنزلية ‎le)‏ سبيل المثال؛ القطط؛ الكلاب؛... إللى غير ذلك)؛ الدواجن (على سبيل المثال؛ الماشية؛ ‎(Lal)‏ الخنازير؛ الخراف؛ الماعزء... إلى غير ذلك)؛ الحيوانات المعملية (على سبيل المثال؛ ‎Ql‏ الأرنب؛ ‎dad‏ خنزير غينياء... إلى غير ذلك)؛ والطيور. يمكن أن يتضمن "الكائن" ‎Lay‏ أحد المقدمات (أعلى رتب الثدييات) أو إنسان.
‎٠‏ يُعنى ب 'ينقص” أو صور ‎AT‏ من الكلمة؛ مثل ‎Gait!‏ أو ‎Cali‏ تقليل حدث أو سمة مميزة (على سبيل ‎(JU‏ التسريب الوعائي ‎evascular leakage‏ أو تورم نسيج ‎(tissue swelling‏ يتم إدراك أن هذا يكون ‎Led Blast‏ يتعلق ببعض من القيمة القياسية أو المتوقعة؛ بصياغة أخرى يكون نسبيًا؛ ولكنه ليس ضروريًا أن تتم الإشارة إلى القيمة القياسية أو النسبية. يتم استخدام المصطلح "علاج” أو الصور الأخرى من الكلمة ‎Jie‏ 'معالج” أو 'معالجة" في هذا
‎Yo‏ الطلب ليعني أن إعطاء مركب الاختراع الحالي يخفف من مرض أو اضطراب في عائل و/ أو
‎TYvy
-١١/-
يقلل؛ يثبط» أو يزيل سمة ‎Shee‏ بعينها أو حدث مصاحب لاضطراب (على سبيل المثال؛ التسريب
الوعائي).
إلى الآن؛ إذ يتم توجيه الطرق الخاصة بالاختراع الحالي إلى منع الاضطرابات؛ يتم إدراك أن
المصطلح ‎"pied‏ لا يتطلب أن تتم إعاقة الحالة المرضية بشكل تام. بدلاً من ذلك؛ كما هو
© مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح منع إلى قدرة الشخص المتمرس على تحديد مجموعة
تكون معرّضة للاضطرابات؛ بحيث يمكن أن يحدث إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع الحالي
قبل بدء مرض. لا يتضمن المصطلح أن يتم تجنب الحالة المرضية بشكل تام.
يتم استخدام المصطلح "تحسين" أو الصور الأخرى من الكلمة مثل 'يحسن"” في هذا الطلب ليعني
أن إعطاء عامل علاجي خاص بالاختراع الحالي يخفف من واحد أو أكثر من أعرارض مرض أو ‎٠‏ اضطراب في عائل و/ أو يقلل من؛ ‎cai‏ أو يزيل عرض بعينه مصاحب للمرض أو الاضطراب
قبل و/ أو بعد إعطاء العامل العلاجي.
تؤثر المركبات التي تم الكشف عنها على التسريب الوعائي أو حدوث ‎ali‏ الأوعية الجديدة
المرضي عن طريق تثبيط إنزيم كيناز تيروسين المستقبل ‎receptor tyrosine kinase‏
خلال التوصيف وعناصر الحماية الخاصين بهذه المواصفة تعني الكلمة 'يشتمل على" والصور ‎Ve‏ الأخرى الخاصة بالكلمة؛ ‎Jie‏ 'مشتمل على" و'تشتمل على" بما في ذلك إلا أن الأمر ليس قاصرًا
‎ole‏ ولا يُقصد استثناء؛ على سبيل المثال؛ مواد الإضافة ‎og AY‏ أو المكونات.
‏كما هو مستخدم في التوصيف وعناصر الحماية الملحقة؛ تتضمن الصور المفردة الإشارات للجمع
‏ما لم يملي السياق بوضوح شيء بخلاف ذلك.
‏يعني "اختياري" أو "اختياريًا" أن الحدث أو الظرف المؤصف لاحقًا يمكن أو لا يمكن أن يقع؛ وأن ‎٠‏ التوصيف يتضمن حالات حيث يقع الحدث أو الظرف وحالات حيث لا يقع.
‏يشير المصطلح "حوالي" إلى أي تغير طفيف في التركيز أو مقدار عامل علاجي لا يُغير من
‏فعالية العامل في تحضير مستحضر وفي علاج مرض أو اضطراب. على سبيل المثال؛ بدون
‏تحديد؛ سيكون تركيز عامل علاجي فعال إذا تم تنويع التركيز فيما بين 70.0605 و 75,0
‏(05 0.00 7). يشير المصطلح "حوالي" بالنسبة إلى نطاق التركيز الخاص بالعوامل الفعالة/ ‎Yo‏ العلاجية الخاصة بالاختراع الحالي ‎Und‏ إلى أي تغيير يتعلق بمقدار محدد أو نطاق محدد سيكون
‏عبارة عن مقدار أو نطاق فعال.
‎TYvy
-م١-‏ يمكن التعبير عن النطاقات في هذا الطلب باعتبارها من ‎dad" pa!‏ محددة بعينهاء و/ أو إلى "حوالي" قيمة محددة أخرى. عندما يتم التعبير عن نطاق؛ يتضمن جانب آخر من القيمة المحددة بعينها و/ أو إلى القيمة المحددة الأخرى. بالمتل؛ عندما يتم التعبير عن القيم باعتبارها قيم تقريبية؛ عن طريق استخدام السابقة "حوالي” يتم إدراك أن القيمة المحددة تكوّن جانبًا آخر. يتم بشكل © إضافي إدراك أن النقاط الطرفية الخاصة بكل من النطاقات تكون مؤثرة فيما يتعلق بالنقطة الطرفية الأخرى؛ وعلى نحو مستقل عن النقطة الطرفية الأخرى. يتم أيضنًا إدراك أن هناك عدد من القيم التي تم الكشف عنها في هذا الطلب؛ وأنه يتم الكشف عن كل قيمة ‎Wad‏ في هذا الطلب باعتبارها "حوالي" من تلك القيمة المحددة بالإضافة إلى القيمة في حد ذاتها. على سبيل ‎(JU‏ إذا تم الكشف عن القيمة ‎٠١"‏ فإنه يتم ‎Wad‏ الكشف عن "حوالي ‎."٠١‏ يتم ‎Wad‏ إدراك أنه عندما يتم ‎٠‏ الكشف عن قيمة؛ فإن ‎JY‏ من أو تساوي" القيمة؛ "أكبر من أو تساوي القيمة؛” ويتم ‎Unf‏ الكشف عن النطاقات المحتملة فيما بين القيم؛ كما يُفهم على نحو ملائم بواسطة أحد ذوي المهارة. على سبيل المثال؛ إذا تم الكشف عن القيمة ‎"٠١"‏ فإنه يتم ‎Wal‏ الكشف عن "أقل من أو تساوي ‎"٠١‏ ‏إضافة إلى "أكبر من أو تساوي ‎."٠١‏ يتم ‎Wad‏ إدراك أنه خلال الطلب يتم توفير بيانات في عدد من التنسيقات المختلفة وأن هذه البيانات تمثل نقاط طرفية ونقاط بداية ونطاقات لأية توليفة من ‎١‏ تقاط البيانات. على سبيل المثال؛ إذا تم الكشف عن نقطة بيانات بعينها ‎"٠١"‏ ونقطة بيانات بعينها ‎"٠"‏ يتم إدراك أنه يتم اعتبار أكبر من؛ أكبر من أو تساوي؛ أقل منء أقل من أو تساويء وتساوي ‎٠١‏ و5١‏ قد تم الكشف عنها إضافة إلى فيما بين ‎Vo 5 ٠١‏ يتم ‎Wad‏ إدراك أنه يتم أيضًا الكشف عن كل وحدة فيما بين اثنتين من الوحدات المحددة. على سبيل المثال؛ إذا تم الكشف عن ‎٠‏ و9١‏ فإنه يتم ‎Wad‏ الكشف عن ‎NEST OY 1١‏ ‎٠‏ يتضمن المصطلح "هالو كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ فلورو ‎«fluoro‏ كلورو ‎«chloro‏ برومو ‎bromo‏ أو يودو ‎iodo‏ تتضمن مجموعات الهالو المفضلة فلورو؛ كلورو وبرومو. يتضمن المصطلح ‎SSI‏ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ كل من مجموعات هيدروكربون أليفاتية مشبعة ‎saturated aliphatic hydrocarbon‏ ذات سلسلة ‎Yo‏ متفرعة ومستقيمة تحتوي على العدد المحدد من ذرات الكربون. على سبيل المثال؛ يكون ‎C1-6‏ ‏ألكيل مخصصًا لتضمين مجموعات ‎«C2 «Cl‏ 3©؛ ‎«C5 «C4‏ و66 ألكيل. تتضمن أمثلة على ‎TYvy‏
-١4-
ألكيل» إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎lo‏ ¢ ميثيل ‎methyl‏ إيثيل ‎cethyl‏ « - بروبيل ‎i n-propyl‏ - بروبيل ‎n ¢i-propyl‏ - بيوتيل نا-0 ¢ 8 - بيوتيل ‎t ¢s-butyl‏ - بيوتيل 1نرا-)؛ « - بنتيل ‎n-‏ ‏01م 8 — بنتيل ‎es-pentyl‏ و« - هكسيل 0-16*71. في نماذج معينة؛ يشتمل ألكيل بسلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة على ست أو أقل من ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ في المكون الرئيسي
© الخاص به (على سبيل ‎JU)‏ 6©- 61 للسلسلة المستقيمة؛ 63-66 للسلسلة المتفرعة)؛ وفي نموذج آخرء يشتمل ألكيل بسلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة على أربعة أو ‎OF‏ من ذرات الكربون. بالمتل» تشمل مركبات سيكلو ألكيل ‎cycloalkyls‏ من ثلاث إلى ثمان من ذرات الكربون في الهيكل ‎ila)‏ الخاص بهاء وفي نماذج أخرى» تشمل مركبات سيكلو ألكيل خمس أو ست ذرات كربون في الهيكل الحلقي. يمكن استبدال ألكيل عن طريق استبدال هيدروجين ‎hydrogen‏ على واحدة أو أكثر
‎٠‏ من ذرات الكربون الخاصة بمكون الهيدروكربون الرئيسي ‎‘hydrocarbon backbone‏ يمكن أن تتضمن مجموعات الاستبدال ‎coda‏ على سبيل المثال؛ ‎(SH‏ ألكنيل» ألكينيل ‎calkynyl‏ هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ ألكيل كربونيل أوكسي ‎calkylcarbonyloxy‏ أريل كربونيل
‏أوكسي ‎arylcarbonyloxy,‏ ألكوكسي كربونيل أوكسي ‎Jul calkoxycarbonyloxy‏ أوكسي كربونيل أوكسي ‎caryloxycarbonyloxy‏ كربوكسيلات ‎carboxylate‏ ألكيل كربونيل ‎calkylearbonyl‏ أريل
‎caminocarbonyl ‏كربونيل‎ sind calkoxycarbonyl ‏ألكوكسي كربونيل‎ carylcarbonyl ‏كربونيل‎ ١٠ «dialkylaminocarbonyl ‏داي ألكيل أمينو كربونيل‎ calkylaminocarbonyl ‏ألكيل أمينو كربونيل‎ ‏فوسفوناتو‎ phosphate ‏فوسفات‎ alkoxyl ‏ألكوكسيل‎ calkylthiocarbonyl ‏ألكيل تيو كربونيل‎ ‏(بما في ذلك ألكيل أمينو‎ amino ‏أمينو‎ ccyano ‏سيانو‎ phosphinato ‏فوسفيناتو‎ cphosphonato ‏داي أريل أمينو‎ carylamino ‏أريل أمينو‎ edialkylamino ‏داي ألكيل أمينو‎ calkylamino
‎cdiarylamino | ٠‏ وألكيل أريل أمينو ‎٠ ( alkylarylamino‏ أسيل أمينو ‎acylamino‏ (بما في ذلك ألكيل كربونيل أمينو ‎calkylcarbonylamino‏ أريل كربونيل أمينو ‎carylcarbonylamino‏ كربامويل ‎carbamoyl‏ ويوريدور ‎(ureido‏ ؛ أميدينى ‎imino sed camidino‏ سلفهيدريل ‎csulfhydryl‏ ألكيل تيو ‎calkylthio‏ أريل شيو ‎carylthio‏ تيو كربوكسيلات ‎cthiocarboxylate‏ مركبات سلفات ‎csulfates‏ ‏ألعكيل ستفينيل ‎calkylsulfinyl‏ سلفوناتو ‎csulfonato‏ سلفامويل ‎csulfamoyl‏ سلفوناميدو
‎cazido ‏سيانو مصدن؛ أزيدر‎ ctrifluoromethyl (fie ‏نيترو 00نص» تراي فلورو‎ «sulfonamido ~~ Yo ‏أو شق عطري أو عطري‎ calkylaryl Ju) ‏ألكيل‎ cheterocyelyl ‏مجموعة حلقية غير متجانسة‎
‎TYVY
Cy. غير متجانس. يمكن استبدال مركبات سيكلو ألكيل بشكل إضافي؛ على سبيل المثال؛ باستخدام مجموعات الاستبدال الموصفة فيما سبق. يكون شق "الكيل أريل ‎"alkylaryl‏ أو "رألكيل ‎"aralkyl‏ عبارة عن ألكيل به استبدال بأريل ‎Je) aryl‏ سبيل المثال؛ فينيل ميثيل ‎phenylmethyl‏ (بنزيل)). يتضمن المصطلح ‎Jus‏ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ © مجموعات أليفاتية غير مشبعة متشابهة في الطول واستبدال محتمل لمركبات الألكيل ‎alkyls‏ ‏الموصفة فيما سبق ولكنها تحتوي على الأقل على رابطة مزدوجة واحدة. على سبيل المثال؛ يتضمن المصطلح 'ألكنيل" مجموعات ألكنيل ذات سلسلة مستقيمة (على سبيل المثال؛ إيثنيل ‎cethenyl‏ بروبنيل ‎«propenyl‏ بيوتنيل ‎cbutenyl‏ بنتتيل ‎¢pentenyl‏ هكسئيل ‎chexenyl‏ هبتنيل ‎cheptenyl‏ أوكتنيل ‎coctenyl‏ نونيل ‎cnonenyl‏ ديسنيل ‎٠ (decenyl‏ مجموعات ألكنيل ذات سلسلة ‎٠‏ متفرعة ‎branched-chain alkenyl‏ مجموعات سيكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ (على سبيل ‎«JEL‏ ‏دهني حلقي) ‎Ao)‏ سبيل المثال؛ سيكلو بروبنيل ‎ccyclopropenyl‏ سيكلو بنتتيل ‎«cyclopentenyl‏ ‏سيكلو هكسئيل ‎ccyclohexenyl‏ سيكلو هبتنيل ‎ceycloheptenyl‏ سيكلو أوكتنيل ‎¢(cyclooctenyl‏ ‏مجموعات سيكلو ألكنيل بها استبدال بألكيل أو ألكنيل» ومجموعات ألكنيل بها استبدال بسيكلو ألكيل أو سيكلو ألكنيل. في نماذج معينة؛ تشتمل مجموعة ألكنيل بسلسلة مستقيمة أو سلسلة ‎Vo‏ متفرعة على ست أو أقل من ذرات الكربون في المكون الرئيسي الخاص به (على سبيل ‎(Jal‏ ‏02-6 للسلسلة المستقيمة؛ 03-06 للسلسلة المتفرعة). ‎Jil‏ يمكن أن تشمل مجموعات سيكلو ألكنيل من ثلاث إلى ثمان من ذرات الكربون في الهيكل الحلقي الخاص بهاء وفي بعض النماذج؛ تشمل مجموعات سيكلو ألكنيل خمس أو ست ذرات كربون في الهيكل الحلقي. يتضمن المصطلح ‎"C2-C6'‏ مجموعات ألكنيل تتضمن من اثنتين إلى ست من ذرات الكربون. يتضمن المصطلح ‎٠٠‏ 3-06" مجموعات ألكنيل تتضمن من ثلاث إلى ست من ذرات الكربون. يمكن استبدال ألكنيل عن طريق استبدال هيدروجين على واحدة أو أكثر من ذرات الكربون الخاصة بمكون الهيدروكربون الرئيسي. يمكن أن تتضمن مجموعات الاستبدال هذه؛ على سبيل المثال؛ مجموعات ألكيل؛ مجموعات ألكينيل» مركبات هالوجين ‎halogens‏ هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ ألكيل كربونيل أوكسي؛ أريل كربونيل أوكسي؛ ألكوكسي كربونيل أوكسي؛ أريل أوكسي كربونيل أوكسي؛ كربوكسيلات؛ ‎Yo‏ ألكيل كربونيل؛ ‎Jul‏ كربونيل؛ ألكوكسي كربونيل؛ أمينو كربونيل؛ ألكيل أمينو كربونيل؛ داي ألكيل أمينو كربونيل؛ ألكيل ثيو كربونيل؛ ألكوكسيل؛ فوسفات؛ فوسفوناتو؛ فوسفيناتو؛ سيانو؛ أمينو (بما
TYVY yy ‏في ذلك ألكيل أمينو؛ داي ألكيل أمينو؛ أريل أمينو؛ داي أريل أمينو؛ وألكيل أريل أمينو)؛ أسيل‎ sited ‏أمينو (بما في ذلك ألكيل كربونيل أمينو؛ أريل كربونيل أمينو؛ كربامويل ويوريدو)؛ أميدينو؛‎ ‏سلفهيدريل» ألكيل ثيوء أريل ثيو؛ ثيو كربوكسيلات؛ مركبات سلفات؛ ألكيل سلفينيل؛ سلفوناتو؛‎ ‏مجموعة حلقية غير متجانسة؛‎ cou) ‏سلفامويل؛ سلفوناميدو؛ نيتروء تراي فلورو ميثيل؛ سيانو؛‎ ‏أو شق عطري أو عطري غير متجانس.‎ Jol ‏ألكيل‎ يتضمن المصطلح ‎Cl‏ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ‎cells‏ مجموعات أليفاتية غير مشبعة متشابهة في الطول واستبدال محتمل لمركبات الألكيل الموصفة ‎Lad‏ سبق؛ ولكنها تتضمن على الأقل رابطة ثلاثية واحدة. على سبيل المثال؛ يتضمن "الكينيل” مجموعات ألكينيل بسلسلة مستقيمة (على سبيل المثال؛ إيثينيل ‎cethynyl‏ بروبينيل ‎cpropynyl ٠‏ بيوتينيل ‎cbutynyl‏ بنتينيل ‎¢pentynyl‏ هكسينيل ‎chexynyl‏ هبتيثيل ‎cheptynyl‏ ‏أوكتينيل ‎coctynyl‏ تونينيل ‎cnonynyl‏ ديسينيل ‎(decynyl‏ « مجموعات ألكينيل بسلسلة متفرعة؛ ومجموعات ألكينيل بها استبدال بسيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ في نماذج معينة؛ تشمل مجموعة ألكينيل بسلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة ست أو أقل من ذرات الكربون في المكون الرئيسي الخاص به (على سبيل ‎(JU‏ 62-66 للسلسلة المستقيمة؛ ‎C3-C6‏ ‏5 _ للسلسلة المتفرعة). يتضمن المصطلح "2-06" مجموعات ألكينيل تتضمن من اثنتين إلى ست من ذرات الكربون. يتضمن المصطلح "23-06" مجموعات ألكينيل تتضمن من ثلاث إلى ست من ذرات الكربون. يمكن استبدال ألكينيل عن طريق استبدال هيدروجين على واحدة أو أكثر من ذرات الكربون الخاصة بمكون الهيدروكربون الرئيسي. يمكن أن تتضمن مجموعات الاستبدال هذه؛ على سبيل ‎(Jal‏ مجموعات ألكيل؛ مجموعات ألكينيل؛ مركبات هالوجين؛ هيدروكسيل؛ ألكيل كربونيل ‎٠٠‏ أوكسي؛ أريل كربونيل أوكسي؛ ألكوكسي كربونيل أوكسي؛ أريل أوكسي كربونيل أوكسي؛ كربوكسيلات؛ ألكيل كربونيل؛ أريل كربونيل؛ ألكوكسي كربونيل؛ أمينو كربونيل؛ ألكيل أمينو كربونيل» داي ألكيل أمينو كربونيل؛ ألكيل ثيو كربونيل؛ ألكوكسيل؛ فوسفات؛ فوسفوناتو؛ فوسفيناتو؛ سيانو؛ أمينو (بما في ذلك ألكيل أمينو؛ داي ألكيل أمينوء أريل ‎«sisal‏ داي أريل أمينو؛ وألكيل أريل أمينو)؛ أسيل أمينو (بما في ذلك ألكيل كربونيل أمينو؛ أريل كربونيل أمينو؛ كربامويل وبوريدو)؛ ‎Yo‏ أميدينو؛ إيمينو؛ سلفهيدريل؛ ألكيل ‎of‏ أريل ثيو؛ ثيو كربوكسيلات؛ مركبات سلفات؛ ألكيل
TYVY
ل سلفينيل» سلفوناتو؛ سلفامويل» سلفوناميدو» نيترو» تراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ سيانو آزيدو؛ مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ألكيل أريل؛ أو شق عطري أو ‎whe‏ غير متجانس. يتضمن المصطلح "ألكوكسي؛" كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك مجموعات © - ألكيل ‎Gua O-alkyl‏ يكون ‎JIT‏ كما هو معرّف فيما سبق. © يتضمن المصطلح "أريل؛" كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ مجموعات عطرية مكونة من © - و3 - ذرات "غير مترافقة"؛ أو حلقة فردية؛ يمكن أن تتضمن من صفر إلى أربعة من الذرات غير المتجانسة؛ إضافة إلى نظم 'مترافقة' أو حلقية متعددة؛ بها حلقة عطرية واحدة على الأقل. تتضمن ‎ABS‏ على مجموعات أريل بنزين ‎benzene‏ فينيل ‎«phenyl‏ بيرول ‎pyrrole‏ فيوران ‎cthiophene (pis cfuran‏ تيازول ‎thiazole‏ أيزو تيازول ‎cisothiazole ٠‏ إيميدازول ‎<imidazole‏ ترايازول ‎ctriazole‏ تترازول ‎ctetrazole‏ بيرازول ‎«pyrazole‏ ‏أوكسازول ‎oxazole‏ أيزو أوكسازول ‎cisooxazole‏ بيريدين ‎pyridine‏ بيرازين ‎«pyrazine‏ ‏بيريدازين ‎epyridazine‏ وبيريميدين ‎cpyrimidine‏ وما شابه. علاوة على ذلك؛ يتضمن المصطلح 'أريل" مجموعات أريل متعددة الحلقات ‎emulticyclic aryl‏ على سبيل المثال؛ ثلاثية الحلقات؛ ثنائية الحلقات؛ على سبيل المثال؛ نافثالين ‎naphthalene‏ بنزوكسازول عا20ه«6020»؛ بنزو داي ‎٠‏ أوكسازول ‎cbenzodioxazole‏ بنزو تيازول ‎cbenzothiazole‏ بنزو إيميدازول ‎<benzoimidazole‏ ‏بنزو ثيوفين ‎cbenzothiophene‏ ميثيلين داي أوكسي ‎¢methylenedioxyphenyl Jud‏ كينولين ‎«quinoline‏ أيزو كينولين ‎cisoquinoline‏ نافثيريدين ‎naphthyridine‏ إندول ‎«indole‏ بنزو فيوران ‎<benzofuran‏ بيورين ‎«purine‏ بنزو فيوران ‎cbenzofuran‏ ديازا بيورين ‎cdeazapurine‏ أو إندوليزين 8ذا1000. تشمل مجموعات الأريل هذه ذرات غير متجانسة في الهيكل الحلقي يمكن الإشارة ‎Ye‏ إليها أيضًا باعتبارها "حلقات أريل غير متجانسة ‎(aryl heterocycles‏ "حلقات غير متجانسة ‎heterocycles‏ 'مركبات أريل غير متجانسة ‎"heteroaryls‏ أو 'مركبات عطرية غير متجانسة ‎"heteroaromatics‏ يمكن استبدال الحلقة العطرية ‎aromatic ring‏ عند واحد أو أكثر من مواضع الحلقة باستخدام مجموعات الاستبدال هذه كما هو موصف فيما سبق؛ على سبيل المثال؛ هالوجين؛ هيدروكسيل؛ ألكوكسي؛ ألكيل كربونيل أوكسي؛ أريل كربونيل أوكسي؛ ألكوكسي كربونيل ‎Yo‏ أوكسي؛ أريل أوكسي كربونيل أوكسي؛ كربوكسيلات؛ ألكيل كربونيل؛ ألكيل أمينو كربونيل؛ أرألكيل أمينو كربونيل؛ ألكنيل أمينو كربونيل؛ ألكيل كربونيل» أريل كربونيل؛ أرألكيل كربونيل؛ ألكنيل ‎TYVY‏
اس كربونيل؛ ألكوكسي كربونيل؛ أمينو كربونيل؛ ألكيل ثيو كربونيل؛ فوسفات؛ فوسفوناتو؛ فوسفيناتو؛ سيانو؛ أمينو (بما في ذلك ألكيل أمينو؛ داي ألكيل أمينوء أريل ‎«sisal‏ داي أريل أمينو؛ وألكيل أريل أمينو)؛ أسيل أمينو (بما في ذلك ألكيل كربونيل أمينو؛ أريل كربونيل أمينو؛ كربامويل وبوريدو)؛ أميدينو؛ إيمينو؛ سلفهيدريل؛ ألكيل ثيوء أريل ثيو؛ ثيو كربوكسيلات؛ مركبات سلفات؛ ألكيل © سلفينيل؛ سلفوناتو؛ سلفامويل؛ سلفوناميدو؛ نيترو؛ تراي فلورو ميثيل؛ سيانو؛ )923 ¢ مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ألكيل أريل» أو شق عطري أو عطري غير متجانس. يمكن ‎Und‏ دمج مجموعات أريل أو تجسيرها باستخدام حلقات ثنائية الحلقات أو حلقية غير متجانسة؛ لا تكون عطرية بحيث يتم تكوين نظام متعدد الحلقات (على سبيل المثال؛ تترالين ‎ctetralin‏ ميثيلين داي أوكسي فينيل ال ‎٠‏ يتضمن المصطلح "حلقة غير متجانسة مكون من ؛ - ‎Lehi ٠١‏ هو مستخدم في هذا الطلب» ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك» مجموعات حلقية غير متجانسة عطرية وغير عطرية محتوية على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة المختارة من ©0؛ 8 ‎N35‏ حيث تشمل كل مجموعة حلقية غير متجانسة من ؛ - ‎٠١‏ ذرات في النظام الحلقي لها. تتضمن المجموعات الحلقية غير المتجانسة غير العطرية مجموعات ‎Jedi‏ فقط § ذرات في النظام الحلقي ‎ring‏ ‎system ٠‏ لهاء ولكن يتحتم أن تشمل المجموعات الحلقية غير المتجانسة العطرية على الأقل ‎o‏ ‏ذرات في النظام الحلقي لها. يكمن مثال على مجموعة حلقية غير متجانسة مكونة من 4 ذرات في أزيتيدينيل ‎azetidingl‏ (مشتق من أزيتيدين ‎(azetidine‏ يكمن مثال على مجموعة حلقية غير متجانسة مكونة من © ذرات في ثيازوليل ‎thiazolyl‏ ويكمن مثال على مجموعة حلقية غير متجانسة مكونة من ‎٠١‏ ذرات في كينولينيل انإصناه«نهو. تتضمن أمثلة على المجموعات الحلقية غير المتجانسة غير العطرية: بيروليدينيل ‎cpyrrolidinyl‏ تترا هيدرو فيورانيل ‎ctetrahydrofuranyl‏ ‏تترا هيدرو ثينيل ‎ctetrahydrothienyl‏ تترا هيدرو بيرانيل ‎ctetrahydropyranyl‏ تترا هيدرو ثيو بيراتيل ‎ctetrahydrothiopyranyl‏ بيبريدينو ‎¢piperidino‏ مورفولينو ‎cmorpholino‏ ثيومورفولينو ‎cthiomorpholino‏ تيوزائيل ‎cthioxanyl‏ بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ أزيتيدينيل ‎cazetidinyl‏ أوكسيتانيل ‎coxetanyl‏ تايتاتئيل ‎cthietanyl‏ هومو بيبريدينيل ‎chomopiperidinyl‏ أوكسبائيل ‎coxepanyl‏ ‎Yo‏ ثايبانيل ‎cthiepanyl‏ أوكسازيبينيل ‎coxazepinyl‏ داي ‎cdiazepinyl Juin‏ تيازيبنيل ‎cthiazepinyl‏ ‎TF (VF ¢)‏ — تترا هيدرو بيريدينيل ‎Y «1,2,3,6-tetrahydropyridinyl‏ — بيروليئيل -2
TYvy
ل «2H-pyranyl ‏بيراتيل‎ - HY ‏إتدولينيل الإصمتاماعمن‎ «3-pyrrolinyl ‏بيروليتيل‎ - ١ ¢pyrrolinyl ¢1,3-dioxolanyl Jus oS ‏داي‎ - ٠١١ cdioxanyl ‏داي أوزانيل‎ «4H-pyranyl ‏بيرانيل‎ - 54 ‏داي ثيولاتيل الإ0مامنط0ته» داي هيدرو بيرانيل‎ «dithianyl ‏داي ثياتيل‎ epyrazolinyl ‏بيرازولينيل‎ ‎«dihydrofuranyl ‏داي هيدرو فيورائيل‎ cdihydrothienyl ‏داي هيدرو ثينيل‎ «dihydropyranyl - Y ‏إيميدازوليدينيل الإمتهناه2ملنسة‎ ¢imidazolinyl ‏ولينيل‎ asa) cpyrazolidinyl ‏بيرازوليدينيل‎ © ‏؟ - أزا باي سيكلو‎ 3-azabicyclo[3.1.0Thexanyl ليتازم]",٠.١[ ‏آنا باي سيكلو‎ ‏وكينوليزينيل‎ 3H-indolyl ‏إندوليل‎ — HY «3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl ‏]هبتاتنيل‎ 5,٠0١[ aromatic heterocyclic ‏أمثلة على المجموعات الحلقية غير المتجانسة العطرية‎ .quinolizinyl «pyrazolyl ‏بيريميدينيل 1رمتانصتدرم؛ بيرازوليل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ cpyridinyl ‏بيريدينيل‎ ‎cthienyl ‏ثينيل‎ «furyl ‏فيوريل‎ ctetrazolyl ‏تترازوليل‎ cpyrazinyl ‏بيرازينيل‎ ctriazolyl ‏ترايازوليل‎ ٠ ‏أيزو تيازوليل‎ coxazolyl ‏أوكسازوليل‎ cthiazolyl ‏تيازوليل‎ cisoxazolyl ‏أيزوكسازوليل‎ ‏إندوليل‎ disoquinolinyl ‏أيزو كينولينيل‎ cquinolinyl ‏بيروليل اهتدم كينولينيل‎ cisothiazolyl ccinnolinyl ‏سينولينيل‎ cbenzofuranyl ‏بنزو فيورانيل‎ cbenzimidazolyl ‏بنزايميدازوليل‎ ¢indolyl ‏بيريدازينيل‎ ephthalazinyl ‏فتا لازينيل‎ cindolizinyl ‏إندازوليل 2011ه00؛ إندوليزينيل‎ ‏بيورينيل‎ epteridinyl ‏بتريدينيل‎ cisoindolyl ‏أيزو إندوليل‎ ctriazinyl ‏ترايازينيل‎ epyridazinyl ٠ ‏بنزو‎ cfurazanyl ‏فيورازانيل‎ cthiadiazolyl ‏ثيادايازوليل‎ coxadiazolyl ‏أوكسا دايازوليل‎ cpurinyl «<benzothiazolyl ‏بنزو ثيازوليل‎ cbenzothiophenyl ‏بنزو ثيوفينيل‎ cbenzofurazanyl ‏فيورازانيل‎ ‏نافثيريدينيل‎ cquinoxalinyl ‏كينازوليل 1اجصتاه2مقصزبو» كينوكسالينيل‎ <benzoxazolyl ‏بنزوكسازوليل‎ ‏وفيوروبيريدينيل 071ن0ة10م00. يمكن أن تكون المجموعات السابقة؛ عند‎ cnaphthyridinyl (JE ‏سبق؛ ملحقة ب © أو 17 حيثما يكون ممكنًا. على سبيل‎ Lad ‏اشتقاقها من المركبات المدرجة‎ ٠ pyrrol-1-yl ‏يل‎ - ١ = ‏عبارة عن بيرول‎ pyrrole ‏يمكن أن تكون مجموعة مشتقة من بيرول‎ ‏(ملحق ب ©). يمكن أن يكون شق "حلقة غير‎ pymrol-3-yl ‏أو بيرول - ؟ - يل‎ (N ‏(ملحق ب‎ متجانسة مكون من ؛ - ‎٠١‏ ذرات” به استبدال. تتضمن العبارة "ملح (أملاح) مقبول (مقبولة) صيدلانيًا"؛ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم ‎YO‏ يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ أملاح خاصة بمجموعات حمضية أو قاعدية يمكن أن توجد في المركبات بالصيغة )1( أو (1). تكون المركبات بالصيغة )1( أو )11( التي تكون قاعدية بطبيعتها
TYVY
ه0١"‏ قادرة على تكوين مجموعة متنوعة واسعة من الأملاح مع الأحماض غير العضوية والعضوية المتنوعة. تكون الأحماض التي قد يتم استخدامها لتحضير أملاح إضافة حمض مقبولة صيدلانيًا خاصة بهذه المركبات القاعدية بالصيغة (1) أو )10( هي تلك التي تُكوّن أملاح إضافة حمض غير سامة؛ أي؛ الأملاح المحتوية على أنيونات مقبولة صيدلانيًا؛ ‎Jie‏ هيدرو كلوريد ‎chydrochloride‏ ‏© هيدرو بروميد ‎chydrobromide‏ هيدرو يوديد ‎chydroiodide‏ نيترات ‎nitrate‏ سلفات ‎«sulfate‏ ‏بيسلفات ‎chisulfate‏ فوسفات ‎phosphate‏ فوسفات حمض ‎acid phosphate‏ أيزو نيكوتينات ‎disonicotinate‏ أسيتات ‎cacetate‏ لاكتات ‎clactate‏ ساليسيلات ‎¢salicylate‏ سيترات ‎«citrate‏ ‏سيترات حمض ‎acid citrate‏ طرطرات ‎ctartrate‏ بانتوثينات ‎cpantothenate‏ باي طرطرات ‎cbitartrate‏ أسكوربات ‎cascorbate‏ سكسينات ‎csuccinate‏ ماليات 0216018 جنتيزينات
‎cgentisinate ٠‏ فيومارات ‎fumarate‏ جلوكونات ‎cgluconate‏ جلوكارونات ع1:6070021ع» سَكارات ‎¢saccharate‏ فورمات ‎(formate‏ بنزوات ‎cbenzoate‏ جلوتامات ‎¢glutamate‏ ميثان سلفونات ‎cmethanesulfonate‏ إيثان سلفونات ‎cethanesulfonate‏ بنزين سلفونات ‎«benzenesulfonate‏ م - تولوين سلفونات ‎p-toluenesulfonate‏ وباموات ‎pamoate‏ [أي؛ أملاح ‎Ye)‏ - ميثيلين - بيس - (7 - هيدروكسي - ‎١‏ - نافثوات) ‎.[1,1-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate‏
‎Yo‏ تكون تلك المركبات بالصيغة )1( التي تكون حمضية في الطبيعة قادرة على تكوين أملاح قاعدة مع كاتيونات مقبولة صيدلانيًا متنوعة. تتضمن أمثلة على هذه أملاح الفلز القلوي ‎alkali metal‏ أو أملاح الفلز الأرضي القلوي ‎alkaline earth metal‏ وتحديدًاء أملاح الصوديوم ‎sodium‏ وأملاح الماغنسيوم ‎potassium salts‏ في بعض النماذج؛ يكون الملح عبارة عن ملح إضافة حمض؛ على سبيل المثال» ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ ([10).
‎٠‏ قد تشتمل المركبات المعينة بالصيغة )1( على مراكز لامتمائلة وعلى هذا توجد في صور تشاكلية مختلفة. يتعلق هذا الاختراع باستخدام كل الأيزومرات الضوئية والمتجاسمات الخاصة بالمركبات بالصيغة )1( وخلائط منها. يمكن أن توجد المركبات بالصيغة ([) أيضنًا في صورة أيزومرات ‎E/Z‏ ‏هندسية أو مركبات صنوية. يتعلق هذا الاختراع باستخدام كل هذه الأيزومرات الهندسية والمركبات الصنوية وخلائط منها.
‎Yo‏ يتضمن الاختراع ‎Und‏ المركبات ‎Aad)‏ بالنظائرء والأملاح المقبول صيدلانيًا منهاء تكون مطابقة لتلك المذكورة في الصيغة (1)؛ ولكن للحقيقة التي تفيد أنه يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات
‎TYvy yr بواسطة ذرة لها كتلة ذرية أو رقم كتلة مختلفة عن الكتلة الذرية أو رقم الكتلة المتواجد ‎Sale‏ بصورة طبيعية. تتضمن أمثلة على النظائر التي يمكن تضمينها في المركبات الخاصة بالاختراع النظائر الخاصة بهيدروجين» كربون ‎carbon‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ فوسفور ‎«phosphorous‏ فلور ‎¢15N 146 132 «3H «2H Jie «chlorine ss fluorine‏ 180 170 ‎¢18F 355 ©‏ و©36؛ على التوالي. تكون المركبات الخاصة بالاختراع الحالي؛ مترافقات منهاء وأملاح مقبولة صيدلانيًا خاصة بالمركبات المذكورة أو خاصة بالمترافقات المذكورة التي تحتوي على النظائر المذكورة فيما سبق و/ أو نظائر أخرى خاصة بالذرات الأخرى واقعة في نطاق هذا الاختراع. تكون المركبات المعينة المعلّمة بالنظائر الخاصة بالاختراع الحالي؛ على سبيل المثال تلك التي يتم تضمين النظائر النشطة إشعاعيًا فيها ‎(14C 5 311 Jie‏ مفيدة في تجارب العقار و/ أو ‎٠‏ توزيع نسيج الركيزة. يتم تفضيل نظائر ‎dalle isotopes‏ بالتريتيوم ‎«deuterium‏ أي؛ ‎3H‏ وكربون ‎14C of VE -‏ تحديدًا لسهولة تحضيرها والكشف عنها. بشكل إضافي»؛ يمكن أن يوفر الاستبدال بنظائر أثقل مثل ذُوتيريُوم؛ أي؛ ‎OH‏ فوائد علاجية معينة ناتجة من الثبات الأيضي ‎SY)‏ على سبيل المثال فترة نصف العمر في الكائن ‎all‏ المتزايدة أو متطلبات جرعة أقل و؛ من ‎ad‏ يمكن تفضيلها في بعض الحالات. يمكن بشكل عام تحضير المركبات المعلّمة بالنظائر ‎١‏ الخاصة بالصيغ ‎(I)‏ الخاصة بهذا الاختراع وإسترات أو مترافقات شحمية منها عن طريق تنفيذ الإجراءات التي تم الكشف عنها في المخططات و/ أو في الأمثلة والمستحضرات التالية؛ عن طريق استبدال ‎sale‏ متفاعلة معلّمة بالنظائر متاحة بالفعل لمادة غير متفاعلة معلّمة بالنظائر. يشتمل هذا الاختراع ‎Lad‏ على مستحضرات صيدلانية محتوية على مشتقات من المركبات بالصيغة ‎(I)‏ أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منها. يمكن تحويل المركبات بالصيغة ([)؛ أو أملاح ‎Yo‏ مقبولة صيدلانيًا منهاء المشتملة على أمينو حرء أو مجموعات ‎amido sud‏ إلى مشتقات مترافقة؛ حيث يتم ربط وحدة بنائية من حمض أميني ‎camino acid residue‏ أو سلسلة بولي ببتيد ‎polypeptide chain‏ من اثنتين أو أكثر (على سبيل ‎(JU)‏ اثنتين؛ ثلاثة أو أربعة) الوحدات البنائية من الحمض الأميني تساهميًا من خلال رابطة أميد ‎amide‏ أو إستر ‎ester‏ بمجموعة أمينو حر خاصة بالمركبات بالصيغة ‎oI)‏ أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منها. تتضمن الوحدات البنائية من ‎Yo‏ الحمض الأميني إلا أن الأمر ليس قاصرًا على ‎٠١‏ من الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ طبيعية الحدوث يتم التدليل عليها على نحو شائع بواسطة رموز حروف ثلاثة وأيضًا تتضمن 4 -
TYVY
_yy— «demosine ‏ديموزين‎ chydroxylysine ‏هيد روكسيلزين‎ 4-hydroxyproline ‏هيدروكسي برولين‎ ‏بيتا‎ cnorvalin ‏نورفالين‎ », 3-methylhistidine ‏أيزو ديموزين 5000:0106 - ميثيل هيستيدين‎ ‏سيثرولين‎ cgamma-aminobutyric acid ‏بيوتيريك‎ sind — ‏حمض جاما‎ cbeta-alanine ‏ألانين‎ - ornithine ‏أوزنيثين‎ <homoserine ‏هومو سيرين‎ citrulline homocysteine ‏هومو سيستين‎ .methionine sulfone ‏ومثيونين سلفون‎ © ‏يتم أيضًا تضمين أنواعًا إضافية من المشتقات. يمكن أن تتضمن شقوق الأميد والإستر مجموعات‎ ‏وحمض كربوكسيلي‎ amine ‏أمين‎ cether ‏بما في ذلك إلا أن الأمر ليس قاصرًا على وظائف إيثر‎ ‏اشتقاق مجموعات هيدروكسي حرة باستخدام مجموعات بما في ذلك إلا‎ Sa carboxylic acid ‏إسترات فوسفات‎ chemisuccinates ‏أن الأمر ليس قاصرًا على مركبات سكسينات نصفية‎ ‏ومركبات‎ «dimethylaminoacetates ‏مركبات داي ميقيل أمينو أسيتات‎ phosphate esters ٠ ‏كما هو موضح‎ cphosphoryloxymethyloxycarbonyls ‏فوسفوريل أوكسي ميثيل أوكسي كربونيل‎ ‏يتم‎ . ١١ 14 (19497) Advanced Drug Delivery Reviews «(uals Fleisher .© ‏في‎ ‏الخاصة بمجموعات هيدروكسي‎ Carbamate conjugates ‏أيضًا تضمين مترافقات الكربامات‎ ‏من‎ sulfate esters ‏واسترات سلفات‎ carbonate 005 ‏وأمينو؛ مثل مترافقات الكربون‎ ‏تضمين اشتقاق مجموعات هيدروكسي مثل (أسيل أوكسي) ميثيل‎ Und ‏مجموعات هيدروكسي. يتم‎ V0 ‏حيث يمكن أن تكون‎ (acyloxy)ethyl ethers ‏و(أسيل أوكسي) إيثرات إيقيل‎ (acyloxy)methyl ‏اختياريًا به استبدال بمجموعات بما في ذلك‎ alkyl ester ‏مجموعة الأسيل عبارة عن إستر ألكيل‎ ‏أو‎ «carboxylic acid ‏أمين وحمض كربوكسيلي‎ cether ‏إلا أن الأمر ليس قاصرًا على وظائف إيثر‎ ‏حيث تكون مجموعة الأسيل عبارة عن إستر لحمض أميني كما هو موصف فيما سبق. يتم‎
Medicinal Chemistry .J ‏وآخرين»‎ Robinson .P .R ‏توصيف مشتقات من هذا النوع في‎ Yo ٠١ ( ١7 ) phosphate groups ‏إلى أي إنزيم يحفز إضافة مجموعات فوسفات‎ kinase JUS ‏يشير المصطلح‎ ‏على سبيل المثال»؛ سيرين وإنزيمات كيناز ثريونين‎ tprotein residue ‏إلى وحدة بروتين بنائية‎ ‏من سيرين‎ Aly ‏إلى وحدات‎ phosphate ‏تحفز إضافة مجموعات فوسفات‎ threonine kinases .threonine ‏وثريونين‎ serine
TYVY
“YX A—
تشير المصطلحات "كيناز ‎CVEGFR' ¢'VEGFR‏ إلى أي من مستقبلات عامل نمو البطانة الوعائية ‎.vascular endothelial growth factor receptors‏
تشير المصطلحات "إصدار إشارات عامل نمو البطاني الوعاثي ‎vascular endothelial growth‏ ‎(VEGF) factor receptors‏ وتسلسل عامل نمو البطاني الوعائي " إلى كل من المكونات
© السابقة والتالية الخاصة بتسلسل إصدار إشارات عامل نمو البطاني الوعائي.
يشير المصطلح ‎Jai’‏ صيدلانيًا” إلى الحقيقة التي تفيد أن المادة الحاملة؛ عامل التخفيف ‎diluent‏ ‏أو السواغ ‎excipient‏ يتحتم أن يكون متوافقًا مع المكونات الأخرى الخاصة بالمستحضر ويكون غير ضار بمتلقيه.
تشير المصطلحات "إعطاء مركب" أو 'يتم إعطاء مركب" إلى ‎Jad‏ توفير مركب الاختراع أو
‎٠‏ المستحضر الصيدلاني إلى الكائن الذي يكون في ‎dala‏ للعلاج. يشير المصطلح "الركود الوعاثئي ‎"vasculostasis‏ إلى الحفاظ على الاستقرار الوظيفي ‎Sle‏ مما يؤدي إلى تنفيذ الوظائف الفسيولوجية بصورة طبيعية. يشير المصطلح "عوامل الركود ‎'vasculostatic agents (Sle)‏ إلى العوامل التي تهدف إلى التعامل مع الحالات حيث تتم تسوية الركود الوعائي عن طريق منع فقد أو استعادة أو الحفاظ على
‎٠‏ الركود الوعائي. في الكشف الحالي يتم استخدام ‎aS‏ وامستحضر” على نحو تبادلي وتشير إلى الإدراك التقليدي؛ كما هو معروف في الفن؛ لتركيبة أو مستحضر. يتعلق الاختراع الحالي بمستحضر خاص بالعين. في بعض النماذج. يكون مستحضر العين الخاص بالاختراع الحالي عبارة عن مستحضر جل أو مستحضر شبه جل؛ أو كلاهما.
‎٠‏ يكون "جل" وفقًا للاختراع ‎Jal‏ عبارة عن صورة جرعة شبة صلبة من الاختراع الحالي؛ محتوية على جسيمات معلقة. لا يكون مركب شبه صلب قابلاً للصب؛ ولا يتدفق أو يتوافق مع الحاوية الخاصة به عند درجة حرارة الغرفة. لا يتدفق مركب شبه صلب عند إجهاد قص منخفض وبشكل عام يُظهر سلوك تدفق لدن. يكون مشتت غرواني عبارة عن نظام حيث يتم توزيع جسيمات ببعد غرواني (أي؛ نمطيًا ‎Led‏ بين ‎١‏ نانو مولار و١‏ ميكرو مولار) على نحو منتظم خلال سائل.
‎YO‏ في بعض النماذج؛ يكون "الجل" عبارة عن نظام شبه صلب يتكون إما من معلقات من جسيمات غير عضوية صغيرة أو من جزيئات عضوية مقحمة بينيًا بواسطة سائل. يتم تصنيف "أنواع الجل"
‎TYvy va إما باعتبارها نظم أحادية الطور أو ثنائية الأطوار. تتكون ‎Wand‏ "أنواع الجل" من طور متوسط؛ أو ‎Als‏ مادة وسط فيما بين ‎Jil‏ وصلب تمثل بنية منظمة ‎(Liha‏ وهي الحالة الخاصة بالعوامل الفعالة في "قطرات ‎Jal)‏ الخاصة بالنماذج الحالية. يتكون جل ثنائي الأطوار من شبكة من جسيمات منفصلة صغيرة. في نظام ثنائي الأطوار؛ تتم الإشارة إلى ‎ABS‏ الجل في بعض الأحيان © باعتبارها صهارة ‎Je) magma’‏ سبيل المثال» صهارة من بنتونيت ‎(Bentonite Magma‏ إذا كان حجم الجسيم الخاص بالمادة المعلقة كبيرًا. يكون كل من أنواع الجل وأنواع الصهارة متميع ‎Glia‏ يُكوّن مواد شبه صلبة عند تركه ويتحول إلى سائل عند التقليب. ينبغي رج المستحضرات شبه الصلبة قبل الإعطاء لضمان التجانس وينبغي تصنيفها بذلك (انظر المعلقات). تتكون أنواع الجل أحادية الطور من جزيئات عضوية بحجم الماكرو ‎organic macromolecules‏ موزعة على ‎٠‏ نحو منتظم خلال سائل بطريقة بحيث لا توجد حدود واضحة ‎Led‏ بين الجزيئات العضوية بحجم الماكرو المشتتة والسائل. يمكن ‎Ua‏ أن تتكون أنواع الجل أحادية الطور من جزيئات عضوية بوزن جزيئي منخفض ‎(LMW) low molecular weight‏ حيث يكون المكون المسئول عن التحويل إلى جل هو المكون الفعال فعليًا. ويكون ما يُطلق عليه "أنواع الجل المائية ‎hydrogels‏ ذات الوزن الجزيئي المنخفض" مختلقًا عن عوامل التحويل إلى جل التقليدية الخاصة بالماء مثل البوليمرات ‎٠‏ التخليقية ذات الوزن ‎gall‏ العالي؛ مركبات بولي سكاريد ‎polysaccharides‏ والبروتينات ‎proteins‏ تكون عوامل التحويل إلى جل ذات الوزن الجزيئي العالي مرتبة بدرجة كبيرة وأحادية الاتجاه بسبب رابطة الهيدروجين بينما تكون القوى الحاكمة لأنواع الجل المائية ذات الوزن الجزيئي المنخفض عبارة عن تفاعلات قوى فان در فالس غير اتجاهية إلى حدٍ كبير (غير آلفة للماء). عند التطبيق تتم ملاحظة أنواع الجل المائية ذات الوزن الجزيئي المنخفض باعتبارها بنى متباينة ‎Ye‏ الخواص بشكل كبير (نمطيًا ليفية) تنتشر خلال السائل ما يؤدي إلى الحصول على شبكة متفرعة فيزيائيًا أو معقدة. وعلى هذاء يمكن أن تكون أنواع الجل غير منظمة إلى منظمة نوعًا ما تُظهر بعضًا من الانكسار المزدوج؛ سمة بلورة سائل. يتم إعطاء أنواع الجل موضعيًا أو؛ بعد الرج؛ في صورة جل ‎hydrogel le‏ مثل قطرة للعين ‎«eye drop‏ يكون "الجل" شيه الصلب ‎Wy‏ للاختراع الحالي شبه صلب لكل تعريفات يو إس بي ‎USP‏ ومما ‎YO‏ سبق نشره عن هذا الموضوع في هذا الطلب. تتزايد اللزوجة الواضحة للمستحضر شبه الصلب بازدياد التركيز. تتراوح قوة الجرعة الإكلينية الخاصة بالمستحضر الحالي من قوة منخفضة تبلغ >
TYVY
ل
‎١‏ مجم/ مل (70,1) إلى قوة عالية تبلغ > 1 مجم/ مل (70,3). تكون الجرعات منخفضة القوة
‏أقل لزوجة وتقع في فئة ‎Malad’‏ بينما تكون قيم القوة الأعلى أكثر لزوجة وتتلاءم مع التعريف
‏الخاص بجل.
‏يعتبر "هلام" وفقًا للاختراع الحالي فئة من أنواع الجل؛ تكون عبارة عن نظم شبه صلبة تتكون من
‏© المعلقات المتكونة إما من جسيمات غير عضوية صغيرة أو جزيئات عضوية كبيرة مقحمة ‎is‏
‏بواسطة سائل؛ حيث يحتوي قالب التماسك البنيوي على نسبة عالية من السائل؛ ‎Bale‏ ما يكون
‏الماء.
‏يكون "مطول" ‎Uy‏ للاختراع الحالي عبارة عن صورة جرعة سائلة متجانسة رائقة تحتوي على
‏واحدة أو أكثر من المواد الكيميائية المذابة في مذيب أو خليط من المذيبات القابلة للخلط ‎re‏ ‎٠‏ يكون محلول عبارة عن مستحضر سائل يحتوي على واحدة أو أكثر من المواد الكيميائية المذابة
‏في مذيب ملائم أو خليط من المذيبات القابلة للخلط معًا. لأنه يتم تشتيت جزيئات مادة عقار في
‏محلول على نحو منتظم؛ ‎ig‏ استخدام محاليل كصور جرعات بشكل عام ضمان لجرعة منتظمة
‏عند الإعطاء ودقة جيدة عندما يتم تخفيف المحلول أو خلطه.
‏يكون ‎Ey "OILY‏ للاختراع الحالي عبارة عن صورة جرعة تتكون من مادة كيميائية نقية في الحالة ‎١‏ السائلة لها. يكون سائل قابلاً للصب؛ يتدفق ويتوافق مع حاويته عند درجة حرارة الغرفة. تُظهر
‏السوائل سلوك تدفق نيوتيني أو سلوك تدفق لدن كاذب.
‏يكون "المعلق" وفقًا للاختراع الحالي عبارة عن صورة ‎deja‏ سائلة تحتوي على جسيمات صلبة
‏مشتتة في ‎sale‏ ناقلة سائلة ‎liquid vehicle‏
‏تتم صياغة المركبات الخاصة بالاختراع في مستحضرات علاجية في صورة صور طبيعية أو ‎Yo‏ صور ملح. تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانيًا غير السامة أملاح إضافة القاعدة (المتكونة مع
‏مجموعات كربوكسيل ‎carboxyl‏ حرة أو مجموعات أنيونية أخرى) تكون مشتقة من قواعد غير
‏عضوية ‎inorganic bases‏ مثل؛ على سبيل المثال» صوديوم ‎sodium‏ الماغنسيوم ‎«potassium‏
‏أمونيوم ‎cammonium‏ كالسيوم ‎«calcium‏ أو مركبات هيدروكسيد حديديك ‎«ferric hydroxides‏
‏وقواعد عضوية ‎organic bases‏ مثل أيزو بروبيل أمين ‎cisopropylamine‏ تراي ميثيل أمين ‎Y «trimethylamine 2‏ = إيقيل أمينو — إيثانول ‎2-ethylamino-ethanol‏ ¢ هيستيدين ‎chistidine‏
‏بروكايين ‎procaine‏ وما شابه. يتم تكوين هذه الأملاح باعتبارها أملاح إضافة حمض مع أية
‎TYvy
و مجموعات كاتيونية حرة ‎free cationic groups‏ وبشكل عام يتم تكوينها باستخدام أحماض غير عضوية ‎inorganic acids‏ مثلء؛ على سبيل المثال» هيدروكلوريك ‎chydrochloric‏ سلفوريك ‎sulfuric‏ أو أحماض فوسفوريك ‎phosphoric acids‏ أو أحماض عضوية ‎organic acids‏ مثل أسيتيك ‎acetic‏ سيتريك ‎«citric‏ م - تولوين سلفونيك ع0-01:06801]001» حمض ميثان سلفونيك ‎cmethanesulfonic acid ~~ ©‏ أوكساليك عزلهة«ه؛ طرطريك عنتماته» ماندليك 1اء01200؛ وما شابه. تتضمن أملاح خاصة بالاختراع أملاح أمين متكونة بواسطة إدخال بروتونات إلى مجموعة أمينو باستخدام أحماض غير عضوية مثل حمض هيدروكلوريك ‎asa chydrochloric acid‏ هيدروبروميك ‎chydrobromic acid‏ حمض هيدرويوديك ‎chydroiodic acid‏ حمض سلفوريك ‎¢sulfuric acid‏ حمض فوسفوريك ‎«phosphoric acid‏ وما شابه. تتضمن أملاح خاصة بالاختراع ‎٠‏ أيضًا أملاح أمين متكونة بواسطة إدخال بروتونات إلى مجموعة أمينو باستخدام أحماض عضوية ملائمة؛ ‎Jie‏ حمض م - تولوين سلفونيك ‎acid‏ 20-10118085101 حمض أسيتيك ‎cacetic acid‏ وما شابه. تعتبر السواغات الإضافية التي تتم دراستها للاستخدام في تطبيق الاختراع الحالي هي تلك المتاحة لهؤلاء من ذوي المهارة العادية في الفن؛ على سبيل ‎«Jal‏ تلك الموجودة في ‎United‏ ‎States Pharmacopoeia Vol.
XXII and National Formulary Vol.
XVII, U.S.‏ ‎«Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1989) ٠‏ الذي تم تضمين محتواه ذي الصلة في هذا الطلب كمرجع. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم تضمين الصور المتعددة من مركبات الاختراع في الاختراع الحالي. توفر النماذج الخاصة بالاختراع الحالي تركيبة خاصة بالعين أو مستحضر خاص بالعين لعلاج حدوث تؤلد أوعية جديدة في العين مع عامل فعال بالصيغة 1: ‎NH»‏ يبس" ‎Oa‏ ‏واج 1 1 ‎N Ne NRIR‏ يب 5 0 ب ‎(I Ye‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ والسواغات المقبولة صيدلانيًا؛ يوجد العامل الفعال أو الملح المقبول صيدلانيًا في حوالي 70.07 إلى حوالي ‎7٠١‏ وزن/ حجم؛ وحيث يتم تعريف العامل الفعال ‎TYvy‏
الا
باعتباره: ‎X 118 O‏ أو 8؛ 81 تكون 1 ‎«JH C1-C10‏ 010- €2 ألكنيل» 010- 2 ألكينيل» - ‎«(day C6 -©10()002( - «(JH C1 -C10)C(0)‏ - (012))(حلقة غير متجانسة مكون من
؛ - ‎٠١‏ ذرات)» ‎«(Sul ©6 -C10)H(CH2)C(O)=‏ أو -(112(©)0©) (حلقة غير متجانسة مكونة
من 0 = ‎٠١‏ ذرات)؛ حيث + تكون عددًا صحيحًا من صفر إلى £0 مجموعة الألكيل تتضمن
© اختياريًا ‎١‏ أو ؟ من الشقوق غير المتجانسة المختارة من 0؛ 5 و- ‎(REIN‏ - شريطة أن اثنتين من ذرات ©؛ اثنتين من ذرات ©؛ أو ذرة 0 أو 5 لا تكون متصلة بشكل مباشر ببعضها البعض؛ مجموعات الأريل و يتم اختياربًا دمج 1ج الحلقية غير المتجانسة مع مجموعة 10©- 66 ‎(Jol‏ ‏مجموعة 8©- 05 حلقية مشبعة؛ أو يتم اختياريًا استبدال مجموعة حلقية غير متجانسة مكونة من
‎٠١ - 5‏ ذرات؛ ‎١‏ أو ؟ من ذرات الكربون في الشقوق غير المتجانسة السابقة بشق أوكسو )= 0)
‎٠‏ أو أنيون خاص بأكسجين؛ تتضمن شقوق -(0112)) - من مجموعات ‎RT‏ السابقة اختياريًا رابطة ثنائية أو ثلاثية كربون - كربون حيث + تكون عددًا صحيحًا من ؟ إلى ©؛ ويتم اختياريًا استبدال مجموعات ‎R1‏ السابقة؛ فيما عدا 11؛ بعدد من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات ‎R2 (RA‏ تكون ‎R3is tH‏
‏- (10(1)012©- 66 أريل)؛ حيث + تكون عددًا صحيحًا من صفر إلى ©؛ اختياريًا مدمجة مع مجموعة ‎-C10‏ 6© أريل» مجموعة 8©- 05 حلقية مشبعة؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مكونة
‏5 .من 0 = ‎٠١‏ ذرات؛ تتضمن الشقوق - ‎((CH2)‏ - اختياريًا رابطة ثنائية أو ثلاثية كربون - كربون ‎Ea‏ تكون عددًا صحيحًا من ؟ إلى ©؛ ويكون بها استبدال اختياريًا بواسطة من ‎١‏ إلى © مجموعات 84؛ كل ‎RA‏ تكون مختارة على حدة من 010- ‎C1‏ ألكيل» ‎-C10‏ ده ألكنيل ‎C2 Cro‏ ‎C2 -C10 «alkenyl‏ ألكينيل ‎alkynyl‏ م©- ‎«Ca‏ هالوء سيانو؛ نيتروء تراي فلورو ميثيل ‎strifluoromethyl‏ تراي فلورو ميثوكسي ‎ctrifluoromethoxy‏ أزيدوء - ‎«C(O)R5— «ORS‏ —
‎- «SO2NR5 ‏مع‎ «NR6 SO2R5 - «R5(0)OC - «OR5(0O)NR6C - «C(O)OR5 ٠ ‏تكون عددًا صحيحًا يتراوح‎ j ‏حيث‎ jR7(0)S - ‏مقعلا‎ - «C(O)NRSR6- (R5(O)NR6C
‎- «(Jul 66 -C10)t(CH2) - ‏متم‎ (CR6 R7) NR5 = 503 H = 7 ‏من صفر إلى‎
‎- «(Sul 6 -C10)¢(CH2)0 - «(Jul 66 -C10)¢(CH2)S - ‏أريك)»‎ C6 -C10)t(CH2)SO2
‏(0112)(حلقة غير متجانسة مكونة من © = ‎٠١‏ ذرات)» و- ‎RTMORG‏ 086)؛ حيث 0 تكون
‎Yo‏ عددًا صحيحًا من ‎١‏ إلى © وا تكون ‎Buna hae‏ من صفر إلى 0 تحتوي مجموعة الألكيل اختياربًا على ‎١‏ أو ؟ من الشقوق غير المتجانسة المختارة من 0؛ 5 و- ‎(RON‏ - شريطة أن
‎TYVY
الاج اثنتين من ذرات ©؛ اثنتين من ذرات ‎eS‏ أو ذرة 0 أو 8 لا تكون متصلة بشكل مباشر ببعضها البعض؛ يتم اختياريًا دمج الأريل والمجموعات الحلقية غير المتجانسة ‎RA‏ مع مجموعة ‎C6 -C10‏ ‎«Jaf‏ مجموعة 08- 05 حلقية مشبعة؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مكونة ‎٠١ - pe‏ ذرات؛ ‎١‏ أو ؟ من ذرات الكربون في الشقوق غير المتجانسة السابقة يتم اختياريًا استبدال بشق © أوكسو )= 0) أو أنيون خاص بأكسجين؛ ويتم اختياريًا استبدال شقوق الألكيل؛ الأريل والحلقية
غير المتجانسة الخاصة بالمجموعات السابقة ‎R4‏ بعدد من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من ‎lla‏ سيانوء نيترو» تراي فلورو ميثيل؛ تراي فلورو ميثوكسي؛ أزيدوء - ‎«C(0)OR5— «C(O)R5— «SO2 NR5 R6 - «NR6 502 RS‏ - عورف )فق - 0112626 )قل ‎«C(O)NRSR6-‏ - متفعلل - 08687(0086) حيث « تكون عددًا صحيحًا من من ‎١‏ إلى
‎٠‏ #؛ - ‎ORS‏ ومجموعات الاستبدال المدرجة في التعريف الخاص ب ‎(RS‏ وكل ‎R5‏ 6 و 87 تكون على حدة 11 أو 6©- 01 ألكيل. في نموذج إضافي من الاختراع الحالي؛ 83 في الصيغة ‎T‏ الخاصة بالاختراع الحالي تكون - ‎C6 -©10(1)072(‏ أريل) ‎Cua‏ تكون عددًا صحيحًا من ‎١‏ إلى ؟ ويتم اختياريًا المجموعة ‎R3‏ ‏استبدال بواسطة من ‎١‏ إلى ؛ مجموعات 14.
‎V0‏ في نموذج آخرء 83 في الصيغة ‎T‏ الخاصة بالاختراع الحالي تكون بنزيل اختياريًا به استبدال بواسطة من ‎١‏ إلى ؛ مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من هالو و4©- ‎CI‏ ألكيل ب©- .© ‎alkyl‏ على سبيل ‎(JU‏ 13 في الصيغة 1 الخاصة بالاختراع الحالي تكون بنزيل ‎benzyl‏ به استبدال بواسطة من ‎١‏ إلى ؛ مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من ميثيل؛ فلورو؛ كلورو وبرومو .
‎© ‏(حلقة غير متجانسة مكونة من‎ ((CH2) - ‏في الصيغة ] الخاصة بالاختراع الحالي تكون‎ 81 Vo ١ ‏أو‎ ١ ‏صحيحًا من صفر إلى © اختياريًا بها استبدال بواسطة‎ Bae ‏ذرات)؛ حيث + تكون‎ ٠١ - ‏مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من 4©- 01 ألكيل؛ هيدروكسي وهيدروكسي ميثيل‎ -hydroxymethyl ‏الخاصة بالاختراع الحالي‎ T ‏يتم اختيار الشق الحلقي غير المتجانس من المجموعة 1 في الصيغة‎
‎YO‏ من مورفولينو ‎¢morpholino‏ بيروليدينيل ‎<pyrrolidinyl‏ إيميدازوليل ‎<imidazolyl‏ بيبرازينئيل ‎cpiperazinyl‏ بيبريدينيل ‎Yeo cpiperidinyl‏ - داي آزا - باي سيكلو ‎[VV]‏ هبت - ؟ - يل
‎TYVY
‎2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl‏ يتراوح المتغير ) الخاص بالمجموعة ‎RI‏ من ؟ إلى ©« ويتم اختياريًا استبدال المجموعة 1 بواسطة واحد أو أكثر من مجموعات هيدروكسي. على سبيل المثال؛ يكون الشق الحلقي غير المتجانس من المجموعة ‎R1‏ في الصيغة 1 الخاصة بالاختراع الحالي عبارة عن بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‏© في نماذج إضافية خاصة بالاختراع الحالي؛ يكون العامل الفعال هو: ‎NH,‏ ‏0 ‎H H‏ بحص حص حار ‎Br 0 ٍ‏ ‎F‏ )(). يكون مركب الاختراع الحالي هو هيدرو كلوريد ؟ - [(؛ - برومو - ‎TY‏ - داي فلورو فينيل) ميثوكسي] = © = [[[[؟ = ‎١(‏ - بيروليدينيل) بيوتيل] أمينو] كربونيل] أمينو] - 4 - أيزو ثيازول ‎3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[[[[4-(1- debe KK‏ ‎¢«pyrrolidinyl)butyl]amino]carbonyl]Jamino]-4-isothiazolecarboxamide hydrochloride ٠‏ بالصيغة الجزيئية: ‎«C20H24BrF2NS03S ٠ HCI‏ الوزن الجزيئي: 871:87 جم/ ‎(Js‏ ‏وبالخاصية المتمثلة في أن الجزيء لا يحتوي على مركز لامتمائل ولا يكون ‎LIS‏ يتم تمقيل مركب الاختراع الحالي بواسطة المركب - 1: لحر 2 ‎RN‏ ‎HCE‏ ع« ‎Day 5 H‏ = الحا حي اع ب ‎MN No MN‏ 1 19 يم 0 ب“ 7ل ”> ‎I‏ ال ل ‎Bee‏ ‎RS ) 4 0 5 i 0‏ ال 1 ب ‎Be‏ - ‎F‏ ‎٠‏ (المركب - 1). يكون المركب - 1 الخاص بالاختراع الحالي عبارة عن مثبط لنشاط تيروسين كيناز الخاص بمستقبل عامل نمو البطاني الوعائي ‎vascular endothelial growth factor receptor 2 Y=‏ ‎¢(VEGER - 2)‏ الذي يعيق عملية إدخال مجموعة فوسفوريل ذاتية مستحثة بواسطة عامل نمو البطاني الوعائي لهذا المستقبل إضافة إلى تكاثر الخلايا البطانية. يكون انتقائيًا (> + ‎(x00‏ بالنسبة ‎٠‏ إلى التركيز المطلوب لتثبيط إنزيمات تيروسين كيناز لمستقبل عامل النمو البطاني ‎epidermal‏ ‎TYvy‏
د ‎(EGFR) growth factor receptor‏ ومستقبل الأنسولين ‎(IR) insulin receptor‏ يتم توصيف المركب - 1 في طلب البراءة الأمريكية رقم 5 16778071. الخصائص العامة يكون للمركب - 1 الخاص بالاختراع الحالي السمات المميزة كما هو معروض في جدول ‎.١‏ توفر © النماذج ثلاثة من مستحضرات المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه - المركب بالصيغة ‎I‏ ‏جدول ١أ:‏ الخصائص العامة لمادة عقار المركب - 1 الامم الكيميائي | هيدرو كلوريد ؟ - [(4 - برومو - ‎TY‏ - داي ‎[CAS No]‏ ظورو فيتيل) ‎EI - * [Se‏ - )= ‎Codes‏ المركب - 1 | بيروليدينيل) بيوتيل] أمينو] كربونيل] أمينو] - ؛ - أيزو ثيازول كربوكساميد ‎3-[(4-bromo-2,6-‏ ‎difluorophenyl)methoxy]-5-[[[[4-(1-‏ ‎pyrrolidinyl)butyl]amino]carbonyl]amino]-4-‏ ‎YoY + + ¥] isothiazolecarboxamide hydrochloride‏ ‎[Vv - vy -‏ المظهر ‎eos U)‏ | مادة صلبة متبلرة بيضاء اللون لد ‎I‏ ‎Melting range‏ ميثانول ‎¢,Y :Methanol‏ إيثانول ‎«,Y :Ethanol‏ أسيتو نيتريل ‎v, + 6 Acetonitrile‏ القابلية للذوبان تترا هيدرو فيوران ‎v,+Y :Tetrahydrofuran‏ (مجم/ مل) مركبات هكسان ‎:Hexanes‏ > )+,« هيدروكسيد الصوديوم )+ عياري: ‎٠06‏ ‏الرقم الهيدروجيني ‎:(m Na2HPO4 +,+2) 5.٠‏ اا ‎TYvy‏
الرقم الهيدروجيني ‎٠٠١ :)21 110112004 +,+2) V,0‏ هيدروكلوريد ١.؛‏ عياري: ‎٠.04‏ ‏ما ءتم نزع الأيونات ‎bY,Y - 8 die‏ يتم إدراج التركيبة الخاصة بمستحضرات المركب - 1 في جدول ١ب.‏ يتم إدراج مواد المستحضر في جدول ١ج.‏ جدول اب: مستحضرات المركب - 1: قطرة من جل معلق؛ ومحلول. أنواع قطرة للعين من جل 8 فوسفات صوديوم | ‎Sodium‏ ‎«Phosphate‏ أحادي القاعدة؛ مونو هيدرات ‎Monohydrate‏ ‎77,٠ = Vs‏ جليسيرين ‎Glycerin‏ ‏مع أو بدون 7,008 كلوريد بنزالكونيوم»إن إف ‎NF‏ ‏الرقم الهيدروجيني ~ ‎Vio = Te‏ المعلقات التي أساسها تريس 7 تروميثامين ‎USP «Tromethamine‏ ‎(Tris)‏ ‎77,١ = 3,0‏ جليسيرين ‎USP «Glycerin‏ مع أو بدون 5 0.0 7 كلوريد بنزالكونيوم؛ ‎NF‏ ‏الرقم الهيدروجيني ‎Vor = 1,٠7‏ المحاليل التي أساسها سيكلو | من ‎7١‏ إلى 770 هيدروكسي بروبيل - 8 ديكسترين - سيكلو ديكسترين - 8 ‎hydroxypropyl-‏ ‎«HP- B -CD) cyclodextrin‏ ‎(KLEPTOSE® HPB‏ ‎TYvy‏
الا من 70.1 إلى 70,9 كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ الرقم الهيدروجيني ‎Vor = ٠-7‏ أو من ‎72٠‏ إلى ‎27٠0‏ سلفو بيوتيل ‎B= i‏ - سيكلو ديكسترين - م ‎sulfobutylether-‏ ‎«SBE- 8 -CD) cyclodextrin‏ ‎(CAPTISOL®‏ ‏مع أو بدون 70,177 تروميشامين ‎(Tris) Tromethamine‏ ‎١‏ - 70,7 فوسفات صوديوم ‎sodium‏ ‎AW phosphate‏ القاعدة؛ لامائي ‎٠‏ - 2,1 كلوريد الصوديوم الرقم الهيدروجيني ‎Tem‏ = ,ل أو من ‎7١‏ إلى 778 هيدروكسي بروبيل ‎B=‏ ‏- سيكلو ديكسترين ( ‎KLEPTOSE®‏ ‎(KLEPTOSE® HP si HPB‏ ‎١‏ - 20,7 فوسفات صوديوم؛ ثتائي القاعدة؛ ‎SY‏ ‏6 - 7,1 كلوريد الصوديوم الرقم الهيدروجيني ‎Tem‏ = ,ل جدول ١ج:‏ مواد المستحضر
TYvy
Er ‏كلوريد الصوديوم معدل التقوتر‎
Tonicity Modifier ‏سلفو بيتويل إيشثر - 8 - سيكلو ديكسترين | عوامل الإذابة‎
Sulfobutyl ether- B -cyclodextrin (SBECD «CAPTISOL®) 2- ‏هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين‎ - Y
KLEPTOSE®) hydroxypropyl- 8 -cyclodextrin (HPBCD <HPB Parenteral Grade
Dp
Dibasic ‏القاعدة عامل منظم بالفوسفات‎ ALS phosphate buffer ‏الرقم‎ Ly Sodium ‏,”ص عياري هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏الهيدروجيني‎ (NaOH) hydroxide ‏المحاليل الخاصة بالعين‎ (I ‏يوفر الاختراع الحالي مستحضرات المركب - 1 و/ أو القاعدة الحرة منه (المركب بالصيغة‎ ‏المتكونة في صورة محلول بلزوجة على نحو مشابه للماء. يتضمن المحلول سواغات/ عوامل‎ ‏متبولة صيدلانيًا؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ سيكلو ديكسترين. يكون المحلول المتكون عبارة‎ © . ‏للإعطا عِ الموضعي للعين‎ ale cad ‏عن محلول )3 ولا لون‎ ‏تقلل محاليل الاختراع الحالي من تعرض الجزء الأمامي إلى العامل الفعال؛ وبالتالي تسمح بتركيز‎ ‏متزايد من العامل الفعال في المحلول وتكرار متزايد للتوصيل؛ ومن م؛ يتم تعزيز الحفاظ على‎ ‏تركيز عالي من العامل الفعال في الجزء الخلفي من العين.‎ ‏إلى حوالي 86 وزن/ حجم من العامل الفعال‎ 7. veo ‏تشمل محاليل الاختراع من حوالي‎ ٠٠١ ‏المركب - ], في بعض النماذج؛ يبلغ‎ JE ‏على سبيل‎ TED ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا‎ I ‏بالصيغ‎ ‏محفت‎
و تركيز المركب - ] أو القاعدة ‎yall‏ منه (الصيغة ‎(IT‏ في المحاليل حوالي 70.005 - حوالي 20.601 حوالي 70,01 - حوالي ‎devo‏ حوالي 20,05 - حوالي ‎ey‏ حوالي 750,1 - حوالي ‎ZY‏ حوالي 70,7 - حوالي ‎AY‏ حوالي 70,9 - حوالي ‎dt‏ حوالي 760,4 - حوالي 0,8 7» حوالي 70,8 - حوالي 0.6 7» حوالي 70,1 - حوالي 7,1 حوالي 76,7 - 0 حوالي ‎dA‏ حوالي 70,8 - حوالي 70,9 حوالي 70,4 - حوالي 71.0 حوالي ‎٠.١‏ - حوالي ‎AY,‏ حوالي 7,0 = حوالي ‎AY‏ حوالي ‎Fe‏ - حوالي 4.0 7» أو حوالي ‎4,٠‏ - حوالي ‎٠‏ وزن/ حجم للإعطاء الموضعي. في بعض النماذج؛ تتضمن المحاليل حوالي 70.006 حوالي 0.05 7؛ حوالي ‎odo)‏ حوالي 0.7 7» حوالي ‎oY‏ حوالي 0,4 7» حوالي ‎lve‏ حوالي 1 ؛ حوالي ‎LY‏ حوالي 8, 7» حوالي ‎ded‏ حوالي ‎TY‏ حوالي 77.0 حوالي 27,0 ‎٠‏ حوالي 74,0 أو حوالي ‎75,٠‏ وزن/ حجم من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة ‎(IT‏ ‏في بعض النماذج؛ يشتمل المستحضر على سيكلو ديكسترين لتحسين القابلية للذوبان الخاصة بالمركب - 1. يزيد سيكلو ديكسترين؛ قليل السكاريد ‎oligosaccharide‏ متكون من ست إلى ثمان وحدات دكستروز ‎dextrose‏ مرتبطة من خلال رابطة واحدة أو أربع روابط من القابلية للذوبان الخاصة بالعوامل الفعالة التي لها قابلية للذوبان في الماء أو المحاليل المائية ضعيفة أو منتخفضة ‎٠‏ (على سبيل المثال؛ في العامل المنظم بي بي إس ‎(PBS‏ تُكوّن مركبات سيكلو ديكسترين ‎Cyclodextrins‏ معقدات ألفة للماء ‎hydrophilic complexes‏ مع العوامل الفعالة غير آلفة للماء. يتم استخدام واحد أو أكثر من مركبات سيكلو ديكسترين في المحلول الخاص بالاختراع الحالي. تتضمن الأمثلة غير الحصرية على مركبات سيكلو ديكسترين للاستخدام في مستحضر الاختراع ‎Joo Js)‏ سبيل المثال: ‎YF‏ - هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين؛ ميثيل - 8 - سيكلو ‎٠‏ ديكسترين؛ عشوائيًا م - سيكلو ديكسترين معالج بالميثيل» 8 - سيكلو ديكسترين معالج ‎(EYL‏ ‏تراي أسيتيل - 8 - سيكلو ديكسترين؛ معالج بفوق أسيتيل - 8 - سيكلو ديكسترين» كربوكسي ‎Jie‏ - 8 - سيكلو ديكسترين» هيدروكسي إيثيل - 8 - سيكلو ديكسترين» ‎١‏ - هيدروكسي - ؟ - (تراي ميثيل أمينو) بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين؛ جلوكوزيل - 8 - سيكلو ديكسترين؛ مالتوزيل - 8 - سيكلو ديكسترين؛ سلفو بيتويل إيثر - 8 - سيكلو ديكسترين؛ 8م - سيكلو ‎Yo‏ ديكسترين متفرع؛ هيدروكسي بروبيل - 7 - سيكلو ديكسترين» عشوائثيًا ‎oy‏ - سيكلو ديكسترين معالج بالميثيل؛ تراي ميثيل - 7 - سيكلو ديكسترين؛ أو توليفات منها. ‎TYVY‏
2م في بعض النماذج؛ يكون المحلول بالمركب بالصيغة ]1 أو المركب - 1 مشتمل على سيكلو ديكسترين عبارة عن محلول رائق ولا لون له وله لزوجة على نحو مشابه للماء. يوفر الكشف الحالي محلولاً مشتملاً على المركب - 1 وواحدًا أو أكثر من سيكلو ديكسترين للتطبيق الموضعي ويتم تطبيقه موضعيًا على العين. © يتضمن المحلول الخاص بالعين المشتمل على سيكلو ديكسترين الخاص بالاختراع الحالي سواغات صيدلانية مختارة عند أو أقل من التركيزات ‎Bl‏ للمحلول الخاص بالعين. تتضمن السواغات الخاصة بالاختراع الحالي؛ على سبيل ‎(JU‏ كلوريد بنزالكونيوم و كلوريد الصوديوم ‎Sodium‏ ‎(NaCl) chloride‏ في بعض النماذج؛ يشتمل المحلول الخاص بالعين على حوالي 0.001 - حوالي 7000608 وزن/ حجم كلوريد بنزالكونيوم. يتنوع مقدار كلوريد بنزالكونيوم اعتماذًا على الحاجة ‎٠‏ للاختراع. يشتمل المحلول الخاص بالعين؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ على حوالي ‎Foye = Levee‏ المركب - 1 أو القاعدة الحرة الخاصة به؛ حوالي ؟ - حوالي 775 سيكلو ديكسترين» على سبيل ‎(JU‏ بدون تحديد؛ هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين أو ميثيل سيكلو ديكسترين ‎((KLEPTOSE® HPB) methylcyclodextrin‏ و/ أو سلفو بيتويل إيثر - 8 - سيكلو ديكسترين ‎((CAPTISOL®) sulfobutyl ether-B-cyclodextrin ٠‏ حوالي ‎١‏ - حوالي ‎١,7‏ 7 من ملح؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ كلوريد الصوديوم؛ و/ أو حوالي 720.005 من عامل مضاد للميكروبات؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ كلوريد بنزالكونيوم. يشتمل المستحضر على نسبة المركب - ]1 أو القاعدة الحرة منه إلى سيكلو ديكسترين كن ‎oY‏ نك نيك نعف ‎CT)‏ )2 ‎٠١:١ Gn) A) GY‏ أو فيما بين ‎٠١ :١‏ و1: 70. في بعض النماذج؛ يحتوي المحلول ‎Ye‏ الخاص بالعين المشتمل على سيكلو ديكسترين بشكل إضافي على تروميثامين ‎tromethamine‏ ‎Lind)‏ معروف باعتباره ‎(Tris‏ تروميثامين (هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان؛ أو العامل المنظم تروميثامين). في بعض النماذج؛ يشتمل المحلول الخاص بالعين على حوالي ‎7١‏ تروميثامين. تتضمن محاليل العين الخاصة بالنماذج الحالية؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد: حوالي 708,7 - حوالي 75,0 المركب - 1 (حوالي © مجم/ مل - حوالي 50.0 مجم/ مل)؛ حوالي 10.06 ‎YO‏ فوسفات صوديوم ‎PAN‏ القاعدة مونو هيدرات ‎«sodium phosphate monobasic monohydrate‏ حوالي 77 جليسيرين 81760:0؛ حوالي 70,4 المركب - ]؛ حوالي 797 هيدروكسي بروبيل - 8 - ‎TYVY‏
Ley ‏كلوريد بنزالكونيوم؛ حوالي‎ 7 0.0 ٠# ‏سيكلو ديكسترين» حوالي 7,7 كلوريد الصوديوم» حوالي‎ ‏كلوريد‎ 7 ٠,7 ‏حوالي ؛ 7 هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين» حوالي‎ dd - ‏المركب‎ 4 ‏الصوديوم» حوالي 0# 0.0 7 كلوريد بنزالكونيوم؛ حوالي 70,4 المركب - ]؛ حوالي 79 هيدروكسي‎ ‏تروميثامين» حوالي 0,4 7 كلوريد الصوديوم» حوالي‎ 7١ Moa ‏بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين؛‎ - 8 - ‏كلوريد بنزالكونيوم؛ وحوالي 70.6 المركب - ]» حوالي 797 هيدروكسي بروبيل‎ 20,008 0 ‏سيكلو ديكسترين» حوالي 7,7 كلوريد الصوديوم» حوالي 70.005 كلوريد بنزالكونيوم. بالنسبة‎ ‏يوجد سيكلو‎ Zoe ‏للمركب - 1 ذي التركيزات البالغة فيما بين من حوالي 70.0605 إلى حوالي‎ ‏ديكسترين عند نسبة مولارية مناظرة.‎ ‏على سبيل المثال» بدون تحديد: حوالي 70.4 المركب بالصيغة‎ Amy) ‏تتضمن محاليل العين‎ ‏كلوريد‎ 7 ٠,7 ‏(قاعدة حرة)؛ حوالي 797,15 هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين» حوالي‎ 1 ٠ - ‏(قاعدة حرة)؛ حوالي 71,179 هيدروكسي بروبيل‎ TT ‏المركب بالصيغة‎ 7 0,١ ‏الصوديوم؛ حوالي‎ ‏(قاعدة‎ IT ‏المركب بالصيغة‎ 7 ١.7 ‏م - سيكلو ديكسترين» حوالي 7,85 كلوريد الصوديوم؛ حوالي‎ ‏حرة)» حوالي 77,57 هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين»؛ حوالي 70.8 كلوريد‎ - ‏هيدروكسي بروبيل‎ 21١77 ‏الصوديوم؛ حوالي 74,1 المركب بالصيغة ]1 (قاعدة حرة)» حوالي‎ ‏سيكلو ديكسترين» حوالي 7,6 كلوريد الصوديوم؛ حوالي 70,4 المركب بالصيغة ]1 (قاعدة‎ - 8 Vo ‏هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين» حوالي 70,16 كلوريد‎ TALE) ‏حرة)؛ حوالي‎ ‏هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو‎ ٠١,5١ pad - ‏الصوديوم؛ حوالي 70.4 المركب‎ ‏(قاعدة حرة)؛‎ I ‏ديكسترين» حوالي 70,15 كلوريد الصوديوم؛ حوالي 70,4 المركب بالصيغة‎ ‏كلوريد الصوديوم؛‎ Tv Ve ‏هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين» حوالي‎ 715١ isa 77,17 ‏المركب بالصيغة ]1 (قاعدة حرة)» حوالي‎ 70,١ ‏تروميثامين ؛ و/ أو حوالي‎ 7٠.0 ‏حوالي‎ ٠ 7 0,1 ‏كلوريد الصوديوم؛ حوالي‎ 70 A ‏سيكلو ديكسترين» حوالي‎ - B= ‏هيدروكسي بروبيل‎ ‏المركب - 1 (في صورة قاعدة حرة)؛ حوالي 715,707 هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو‎ ‏بالتركيزات البالغة فيما‎ TT ‏كلوريد الصوديوم. بالنسبة للمركب بالصيغة‎ 70,7١ ‏ديكسترين؛ حوالي‎ ‏يوجد سيكلو ديكسترين عند نسبة مولارية مناظرة.‎ 725,٠ ‏بين من حوالي 70.0005 إلى حوالي‎ ‏بين حوالي 71080 - حوالي‎ Led 1 - ‏في بعض النماذج؛ تتضمن محاليل العين الخاصة بالمركب‎ Yo ‏سيكلو ديكسترين. على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ تتضمن مستحضرات المركب - 1 حوالي‎ Yo
TYVY
ده ‎IY,‏ - حوالي 77.0 هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين» حوالي 77,0 - حوالي 75,0 هيدروكسي بروبيل ‎B=‏ - سيكلو ديكسترين» حوالي ‎78,٠‏ - حوالي ‎7٠‏ هيدروكسي بروبيل - م - سيكلو ديكسترين؛ أو حوالي ‎7٠١‏ - حوالي 775 هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين. في نماذج إضافية؛ تتم صياغة محاليل العين الخاصة بالمركب - 1 أو قاعدة حرة منها في صورة؛ © على سبيل المثال؛ بدون تحديد: حوالي ‎KLEPTOSE® HPB 77,4١‏ وحوالي ‎0,١57‏ 7 فوسفات؛ حوالي ‎KLEPTOSE® HPB ZA,‏ وحوالي ‎7,١67‏ فوسفات؛ حوالي 8//,ر؟ 7 ‎CAPTISOL®‏ ‏وحوالي ‎0,٠57‏ فوسفات؛ و/ أو حوالي 4,878 7 ‎CAPTISOL®‏ وحوالي ‎0,١77‏ 7 فوسفات. في بعض النماذج؛ تكون محاليل العين المشتملة على مركبات سيكلو ديكسترين رائقة ولا لون لهاء وتكون لزجة للغاية؛ لزجة على نحو معتدل؛ أو لها لزوجة على نحو مشابه للماء. ‎٠‏ في بعض النماذج» يكون لمحلول العين الخاص بالاختراع قيمة رقم هيدروجيني تبلغ من حوالي £10 إلى حوالي ‎Vo‏ عند أو أقل من حوالي 46 م. على سبيل المثال؛ يكون لمحلول العين الخاص بالاختراع قيمة رقم هيدروجيني تبلغ حوالي ‎Ue‏ ‏عند أو أقل من حوالي 56 م. في بعض ‎ep al‏ يكون لمحلول العين الخاص بالاختراع قيمة رقم هيدروجيني تبلغ من حوالي ‎8,١ 5‏ إلى حوالي 70 عند أو أقل من حوالي 46 م. تحتوي محاليل العين الخاصة بالكشف الحالي على مواد إضافة متنوعة متضمنة على نحو طبيعي؛ مثل العوامل المنظمة ‎(Ae) buffering agents‏ سبيل ‎(JEL‏ عوامل منظمة بالفوسفات ‎buffers‏ ع1هطم105م عوامل منظمة بالبورات ‎cborate buffers‏ عوامل منظمة بالسيترات ‎citrate‏ ‎buffers‏ عوامل منظمة بالطرطرات ‎tartrate buffers‏ عوامل منظمة بالأسيتات ‎buffers‏ عامادعق ‎٠‏ الأحماض الأمينية ‎camino acids‏ أسيتات الصوديوم ‎csodium acetate‏ سيترات الصوديوم ‎sodium‏ ‎citrate‏ وما شابه)؛ عوامل التوتر ‎tonicity agents‏ (على سبيل المثال؛ مركبات سكاريد ‎Jie saccharides‏ سوربيتول ‎sorbitol‏ جلوكوز ‎glucose‏ ومانيتول ‎mannitol‏ مركبات كحولية عديدة الهيدروكسيل ‎polyhydric alcohols‏ مثل جليسيرين» جليسيرين مركز ‎concentrated‏ ‎cglycerin‏ بولي إيثيلين جليكول ‎(PEG) polyethylene glycol‏ وبروبيلين جليكول ‎Propylene‏ ‎«glycol +‏ الأملاح مثل كلوريد الصوديوم ‎chloride‏ «00:017؟؛... إلى غير ذلك)؛ المواد الحافظة ‎preservatives‏ أو المطهرات ‎le) antiseptics‏ سبيل المثال؛ كلوريد بنزالكونيوم؛ كلوريد ‎TYvy‏
اسه
بنزاتكونيوم ‎«Benzatkonium chloride‏ مركبات ‎P‏ - أوكسي بنزوات ‎P-oxybenzoates‏ مثل ميثيل ‎-P‏ أوكسي بنزوات ‎Methyl p-oxybenzoate‏ أو إيقيل م - أوكسي بنزوات -م ‎Ethyl‏ ‎coxybenzoate‏ كحول بنزيل ‎Benzyl alcohol‏ كحول ‎Phenethyl alcoholJ-fié‏ ¢ حمض سوربيك ‎Sorbic acid‏ أو ملح خاص ‎cay‏ ثيمّيروسال ‎«Thimerosal‏ كلورو بيوتانول ‎...cChlorobutanol ©‏ إلى غير ذلك)؛ أحماض إذابة ‎solubilizing aids‏ أو عوامل تثبيت ‎stabilizing agents‏ (على سبيل المثال؛ البوليمرات القابلة للذوبان في الماء مثل بولي فينيل بيروليدون ‎cpolyvinyl pyrrolidone‏ العوامل الخافضة للتوتر السطحي ‎surfactants‏ مثل تيلوكسابول ‎ctyloxapol‏ مركبات بولي سوربات 001750:08088... إلى غير ذلك)» عوامل تعديل الرقم الهيدروجيني (على سبيل ‎(Jd‏ حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ حمض أسيتيك ‎acid ٠‏ عتامعهء ‎(aes‏ فوسفوريك ‎Phosphoric acid‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎«Sodium hydroxide‏ هيدروكسيد الماغنسيوم ‎Potassium hydroxide‏ هيدروكسيد الأمونيوم ‎Ammonium hydroxide‏ وما شابه)» عوامل إكساب الثخانة ‎thickening agents‏ (على سبيل ‎(JU‏ هيدروكسيل إيثيل سليلوز ‎(HEC) hydroxy ethyl cellulose‏ هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎Hydroxypropyl‏ ‎«cellulose‏ ميثيل سيليلوز ‎Methyl cellulose‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز ‎hydroxy propyl‏ ‎¢((HPMC) methyl cellulose ٠‏ كربوكسي ميثيل سيليلوز ‎Carboxymethyl cellulose‏ والأملاح الخاصة بها)؛ العوامل المخلبية ‎chelating agents‏ (على سبيل المثال؛ إيديتات الصوديوم ‎sodium‏ ‎cedetate‏ سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ فوسفات صوديوم مكثف ‎condensed sodium‏
‎...phosphate‏ إلى غير ذلك). تشتمل محاليل العين المشتملة على سيكلو ديكسترين الخاصة بالكشف الحالي؛ بشكل إضافي على ‎Yo‏ سواغات إضافية؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ حوالي 70,5 - حوالي 77 العامل الخافض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ وعامل استحلاب ‎emulsifier‏ على سبيل ‎(JE‏ بدون تحديد؛ بولي سوربات ‎(PS80) polysorbate 80 A+‏ أو سواغات مكافئة منها؛ حوالي 0,05 - حوالي 6.4 7 بوليمر سائل غير أيوني ‎nonionic liquid polymer‏ من نوع كحول بولي إيثر ألكيل ‎alkyl Jol‏ ‎caryl polyether alcohol‏ على سبيل ‎«JU‏ بدون تحديد تيلوكسابول ‎ttyloxapol‏ و/ أو حوالي ‎Yo‏ 74,00 = حوالي 70.7 العامل الخافض للتوتر السطحي غير الأيوني الآلف للماء ‎hydrophilic‏
‎TYVY
‎non-ionic surfactant‏ على سبيل ‎JUS‏ بدون تحديد؛ بولوكسامير ‎cpoloxamer‏ مثل بولوكسامير 509 . التركيز في الأنسجة العينية المتنوعة - الذي يتم توصيله في صورة محلول للعين يقوم المحلول الخاص بالعين المشتمل على سيكلو ديكسترين بتحسين الإتاحة الحيوية للعوامل © الفعالة الخاصة بالاختراع الحالي عند الجزء الخلفي من العين. بدون التقيد بنظرية؛ في أحد النماذج؛ يُكوّن المستحضر المشتمل على سيكلو ديكسترين محلول رائق ولا لون له؛ يقلل من تعرض القرنية للعامل ‎(Jail)‏ على سبيل المثال؛ التعئض للمركب ‎d=‏ بمقدار حوالي ‎Vo =o‏ ضعف مقارنة بتعرض القرنية باستخدام قطرة من جل مستحضر مساوية المولية. بدون التقيد بنظرية؛ في أحد النماذج؛ يزيد محلول للعين مشتمل على سيكلو ديكسترين من المعامل ‎٠‏ العلاجي الخاص بالمركب - 1 أثناء الإعطاء الموضعي في العين. عند الإعطاء؛ يكون المعقد الآلف للماء من سيكلو ديكسترين - المركب - 1 خاملاً دوائيًا عند القرنية. بدون التقيد بنظرية؛ في بعض النماذج؛ يزيد المعقد المكون من سيكلو ديكسترين - المركب ‎T=‏ من احتمال القرنية للمركب -1. بدون التقيد بنظرية؛ في بعض النماذج؛ يزيد الفصل الفوري للسيكلو ديكسترين عن المركب - 1 عند الجملة الوعائية المحيطية من الإتاحة الحيوية عند النسيج المستهدف؛ على سبيل المثال؛ ‎Vo‏ عند المشيمة ‎choroid‏ أو الشبكية ‎retina‏ ‏على النقيض من مستحضرات المركب - 1 الأخرى؛ التي هم في بعض النماذج في سمية القرنية؛ يقلل المحلول الخاص بالعين الذي أساسه سيكلو ديكسترين المشتمل على تركيز مشابه من المركحب ‎T=‏ من حالات تعرض القرنية 5 ¢ بالتالي يزيد من المعامل العلاجي والفوائد المناظرة للمرضى. في أحد النماذج؛ يوفر استخدام محلول أساسه سيكلو ديكسترين من المركب - 1 ‎٠‏ انخفاضًا يُقدر تقريبًا ‎٠١‏ أضعاف في تعرض القرنية؛ مقارنة بالتركيزات مساوية المولية الخاصة بقطرة من جل. في بعض النماذج؛ يقلل المحلول الذي أساسه سيكلو ديكسترين من المركب - 1 من تعرض القرنية للمركب - 1 بمقدار فين ‎١‏ تين ‎٠ Shady xP‏ 2». في أحد النماذج؛ لم يكن هناك أي تأثير عكسي أو سمي ل ‎١‏ - 50 يوم أو * - 4 شهور من الجرعة الموضعية في العين البالغة حوالي 70,005 = حوالي ‎75,٠‏ من المركب - 1 باعتباره محلول أساسه سيكلو ‎Yo‏ ديكسترين عند القرنية؛ المشيمة؛ و/ أو الشبكية. في نموذج آخر ‎(Wad‏ لم يكن هناك أي تأثير ‎TYvy‏
دع عكسي أو سمي ل ‎١‏ - 50 يوم من الجرعة الموضعية في العين البالغة حوالي 70,16 = حوالي 6 المركب - 1 كمحلول أساسه سيكلو ديكسترين عند القرنية؛ المشيمة؛ و/ أو الشبكية. يرتبط خفض تعرض القرنية بعلاقة متبادلة مع زيادة الإتاحة الحيوية والمعامل العلاجي الخاص بالعامل الفعال عند الجزء الخلفي؛ على سبيل ‎(JU‏ عند الشبكية أو المشيمة؛ الخاصة بالعين. © على سبيل المثال؛ لم تتم ملاحظة أي تأثير سام يُعزى إلى العامل الفعال أو مادة حاملة ملائمة على القرنية أو الأجزاء الأخرى من العين عندما يتم إعطاء حوالي 70,1 - حوالي 75,0 المستحضر المركب - 1 مشتمل على سيكلو ديكسترين موضعيًا في العين لمدة على الأقل ‎Vo‏ يوم أو أكثر من ‎٠١‏ يوم. في أحد النماذج؛ عندما يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي 70,4 (حوالي ؛ مجم/ مل) من ‎٠‏ المركب - 1 أو القاعدة ‎all‏ منه؛ وسيكلو ديكسترين؛ موضعيًا في العين؛ يبلغ تركيز المشيمة المركزية ‎Lad‏ بين حوالي ‎١,7‏ ميكرو مولار - حوالي 0,9 ميكرو مولار؛ يكون تركيز المشيمة المركزية الخاص بالعامل الفعال ‎Led‏ بين حوالي 8507 ميكرو مولار - حوالي 6,4 ميكرو مولار؛ يكون تركيز الخلط المائي الخاص بالعامل الفعال حوالي 850607 ميكرو مولار - حوالي ‎vend‏ ‏ميكرو مولار؛ ويكون تركيز القرنية الخاص بالعامل الفعال ‎Led‏ بين ‎١‏ ميكرو مولار - ‎Ve‏ ميكرو ‎٠‏ ._مولار. يكون السيكلو ديكسترين المستخدم في المستحضر؛ على سبيل المثال؛ بدون مثال تحديد؛ فر ‎.CAPTISOL® | KLEPTOSE® HPB‏ في بعض النماذج؛ يزيد محلول أساسه سيكلو ديكسترين من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه من الإتاحة الحيوية الخاصة بالعامل الفعال عند المشيمة المركزية ‎central choroid‏ والشبكية المركزية ‎«central retina‏ بينما يقلل من التركيز عند القرنية. في بعض النماذج؛ يقلل التوصيل الموضعي ‎٠‏ للمركب - 1 أو القاعدة الحرة منه المصاغ في وجود سيكلو ديكسترين من تركيز القرنية بمقدار حوالي © - حوالي ‎Vo‏ ضعف مقارنة بركيز القرنية الخاص بقطرة من جل مساوية المولية. بدون التقيد بنظرية؛ في بعض النماذج؛ تزيد التأثيرات المجمعة الخاصة بتقليل تعرّض القرنية للعقار بحيث يتم تجنب قابلية العين الضعيفة للتحمل بينما تتم زيادة الإتاحة الحيوية الخاصة بالجزء الخلفي من المعامل العلاجي والفوائد المناظرة للمرضى. ‎YO‏ في بعض النماذج؛ يكون زمن التعرّض الخاص بالمركب - 1 ‎led‏ بين ‎١‏ و50 يوم. في بعض ‎or Sail‏ ينطوي نظام الجرعة على العديد من طرق الإعطاء الموضعي في العين لمستحضر ‎TYvy‏
مشتمل على المركب - 1 إلى كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. على سبيل المثال؛ ينطوي نظام الجرعة على إعطاء المستحضر مرة ‎«Last‏ مرتين ‎(lias‏ ثلاث مرات يوميًا أو أربع مرات ‎Gass‏ ‏لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. على سبيل ‎(Jal‏ ينطوي نظام الجرعة على إعطاء المستحضر ‎ya‏ ‏مرتين» ثلاث مرات أو أربع مرات في أيام متعاقبة (أي؛ في اليوم ‎oF ٠‏ 0 ا... إلى غير ذلك) © المدة تصل إلى 980 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام الجرعة على إعطاء مرة في اليوم )¢ مرة أو مرتين في اليوم ؟ = اليوم 960. على سبيل ‎(JU‏ ينطوي نظام الجرعة على إعطاء مرة؛ مرتين» ثلاث مرات» أو أربع مرات في اليوم ) متبوعًا بمرة يوميًا لمدة ‎=F‏ 50 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام الجرعة على إعطاء ‎pe‏ مرتين» ثلاث مرات؛ أربع مرات في اليوم ١؛‏ متبوعًا ‎pa‏ مرتين» ثلاث مرات؛ أو أربع مرات في أيام متعاقبة (أي؛ في اليوم ‎٠‏ ؛ ©؛ 7... إلى غير ‎٠‏ ذلك) لمدة تصل إلى 980 يوم. على سبيل ‎(Ja)‏ ينطوي نظام جرعة واحد على مرة في اليوم أو مرتين في اليوم ‎cf oF OY 0) sad‏ أو © أيام متتابعة. لنظام جرعة لمدة مرتين أو ثلاث يوميّا؛ تتلقى الكائنات جرعة موضعية في العين من مستحضر المركب - 1 في اليوم ‎١‏ و5 ‎Li‏ بفاصل زمني حوالي ‎A SCT of‏ ساعات. في نموذج آخرء تتلقى الكائنات جرعات موضعية في العين من مستحضر المركب - 1 تقريبًا بفاصل زمني حوالي ‎eT of‏ أو ‎A‏ ساعات ‎sad‏ أربعة أيام ‎Vo‏ متتابعة. في بعض ‎or Sal)‏ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب - ‎AT‏ اليوم ‎sad‏ © أيام متتابعة. في نماذج أخرى أيضاء تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب - ] لمدة 0 - 90 يوم متتابعة. في بعض النماذج؛ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب ‎sad T=‏ على الأقل ‎Yo‏ يوم متتابعة. ‎٠‏ في أحد النماذج؛ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الموضعية في العين على الأقل ‎Ve‏ يوم متتابعة أو أكثر. على سبيل المثال؛ يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؟ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني ‎GIS‏ لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ¥ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة ‎Yo‏ أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ¥ مجم/ مل مرةٍ في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما
TYvy
7ج بين ‎١‏ و٠9‏ يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؛ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؛ مجم/ مل مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر © مشتمل على حوالي © مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي * مجم/ مل مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني ‎AIS‏ لمدة فيما بين ‎Tos)‏ ‏يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ‎١‏ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني ‎GIS‏ لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم ‎٠‏ إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي 6 مجم/ مل مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. يمكن أن يكون نظام الجرعة لمدة فيما بين ‎١‏ و10 يوم عبارة عن أي من النظم المشتملة على الأيام المتتابعة أو المتعاقبة الموصفة في الفقرة السابقة. يوفر الكشف الحالي محاليل أساسها سيكلو ديكسترين محتوية على هيدروكسي بروبيل - بيتا - سيكلو ديكسترين ‎HP)‏ - م - ‎CAPTISOL® | (KLEPTOSE® HPB «CD‏ يتم احتمالها ‎VO‏ بصورة ‎Sam‏ عند إعطائها موضعيًا لمدة 38 - 90 يوم أو لمدة ؛ - 7 شهور. في بعض النماذج؛ يتم احتمال الإعطاء مرة أو مرتين ‎Gas‏ عند حوالي 70.0605 - حوالي ‎728,٠‏ وزن/ حجم المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه في محلول محتوي على حوالي 7100 - حوالي 775 هيدروكسي بروبيل - بيتا - سيكلو ديكسترين أو ‎CAPTISOL®‏ بواسطة الكائن. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء المستحضر بالصيغة )11( أو المركب - 1 في عين واحدة أو كلا ‎Yo‏ عيني كائن. على سبيل المثال؛ حوالي 0,7 7 = حوالي 7007 (وزن/ حجم) من المركب بالصيغة (11) أو حوالي 75001 - ‎٠.7‏ 7 (وزن/ حجم) من المركب - 1 مشتمل على المستحضر الخاص بالكشف الحالي يتم إعطاء مرة في اليوم أو مرتين في اليوم في عين واحدة أو كلا عيني كائن ‎sad‏ ‎Lad‏ بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج؛ المركب بالصيغة ‎(I)‏ أو المركب - 1 يتم تعقيد باستخدام عامل تعقيد؛ على سبيل المثال» سيكلو ديكسترين (على سبيل المثال» ‎Kleptose® HPB‏ ‎Ye‏ (0)) بنسبة تبلغ حوالي ‎:١‏ 4؛ حيث حوالي 77 - ‎١3‏ 7 (وزن/ حجم) سيكلو ديكسترين (على سبيل ‎Kleptose® HPB «JU‏ (7)) تتم إضافة إلى المستحضر. يشتمل المستحضر بشكل ‎TYvy‏
م إضافي على حوالي ‎70,١‏ = حوالي 70,7 العامل المنظم؛ على سبيل ‎٠١ (JU‏ ملي مولار عامل منظم بالفوسفات. تبلغ الأسمولية المرغوب فيها الخاصة بالمستحضر ‎٠٠0٠0 Joa‏ - حوالي ملي ‎(send‏ متحققة عن طريق إضافة مقدار كافي لتحقيق الأسمولية باستخدام ملح؛ على سبيل المثال؛ كلوريد الصوديوم. يبلغ الرقم الهيدروجيني الخاص بالمستحضر حوالي 6.0 عند أو أقل من حوالي ‎5٠0‏ م. يمكن أن يكون نظام الجرعة لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم عبارة عن أي من النظم المتطوية على الأيام المتتابعة أو المتعاقبة الموصفة في الفقرة السابقة. المعلقات الخاصة بالعين ‎Ophthalmic Suspensions‏ توفر النماذج الحالية المعلقات الخاصة بالمركب - 1 بما في ذلك المركب والسواغات المقبولة صيدلانيًا. على سبيل المثال؛ تتضمن المعلقات من المركب - 1؛ بدون تحديد؛ عوامل منظمة ‎buffering agents ٠‏ أحماض ‏ قواعد؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ هيدروكلوريد وهيدروكسيد الصوديوم. في أحد النماذج؛ تتضمن المعلقات الخاصة بالمركب - 1 أو القاعدة الحرة منه عاملاً منظمًا؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ تروميثامين. يكون المعلق الذي أساسه التروميثامين من المركب بالصيغة ‎IT‏ أو المركب - 1 مفيدًا للإعطاء الموضعي في العين. تشمل المعلقات الخاصة بالاختراع من حوالي 7000608 إلى حوالي ‎78,٠0‏ وزن/ حجم من عامل ‎Vo‏ فعال ‎of‏ الصيغ ‎oI) ¢(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ على سبيل المثال؛ المركب - 1. يبلغ تركيز المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة ‎(IT‏ في المعلقات حوالي 70.0056 - حوالي ‎Jaa‏ 70,01 - حوالي 0.05 7» حوالي 70,05 - حوالي ‎dey‏ حوالي ‎76,١‏ - حوالي 0,7 7» حوالي 70.7 - حوالي 70,7 حوالي 70,7 - حوالي 70.4 حوالي 76,4 - حوالي 7,5 حوالي 70,5 - حوالي 70,1 حوالي 70.1 - حوالي 0,7 7 حوالي 78,7 - ‎٠‏ حوالي ‎dA‏ حوالي 70,8 - حوالي 70,9 حوالي 70,9 = حوالي 71.0 حوالي ‎٠,١‏ - حوالي ‎AY,‏ حوالي 7,0 = حوالي ‎AY‏ حوالي ‎Fe‏ - حوالي 4.0 7» أو حوالي ‎4,٠‏ - حوالي وزن/ حجم للإعطاء الموضعي. في بعض النماذج؛ تتضمن المعلقات حوالي 75.6605 حوالي ‎dave‏ حوالي ‎0,١‏ 7 حوالي 0,7 7» حوالي ‎oY‏ حوالي ‎vg‏ حوالي 0,8 7؛ حوالي 1 حوالي ‎ZY‏ حوالي ‎dA‏ حوالي ‎Zed‏ حوالي 71.0 حوالي 77.0 ‎Mea‏ 27,0 ‎Yo‏ حوالي ‎En‏ أو حوالي ‎75,٠‏ وزن/ حجم من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة ‎(IT‏ ‎TYVY‏ ga ‏يمكن أن تحتوي المعلقات الخاصة بالعين على مواد إضافة متنوعة متضمنة على نحو طبيعي؛‎ ‏عوامل منظمة بالفوسفات؛ عوامل منظمة بالبورات؛‎ (JU ‏مثل العوامل المنظمة (على سبيل‎ ‏عوامل منظمة بالسيترات؛ عوامل منظمة بالطرطرات؛ عوامل منظمة بالأسيتات؛ الأحماض‎ ‏الأمينية؛ أسيتات الصوديوم؛ سيترات الصوديوم وما شابه)؛ عوامل التوتر (على سبيل المثال؛‎ ‏مركبات سكاريد مثل سوربيتول» جلوكوز ومانيتول؛ مركبات كحولية عديدة الهيدروكسيل مثل‎ © ‏جليسيرين؛ جليسيرين مركز؛ بولي إيثيلين جليكول وبروبيلين جليكول؛ الأملاح مثل كلوريد‎ ‏كلوريد بنزالكونيوم» كلوريد بنزاتكونيوم؛‎ (J) ‏سبيل‎ Ao) ‏الصوديوم)؛ مواد حافظة أو المطهرات‎ ‏ميثيل © - أوكسي بنزوات أو إيثيل © - أوكسي بنزوات؛ كحول‎ Jie ‏مركبات © - أوكسي بنزوات‎ ‏بنزيل؛ كحول فينيثيل؛ حمض سوربيك أو ملح خاص به؛ ثيمّيروسال؛ كلورو بيوتانول وما شابه)؛‎ ‏مركبات سيكلو ديكسترين والمشتقات الخاصة‎ (Jia) ‏سبيل‎ Je) ‏أحماض إذابة أو عوامل تثبيت‎ ٠ ¢ polyvinyl pyrrolidone ysaals ym ‏بهاء البوليمرات القابلة للذوبان في الماء مثل بولي فينيل‎ ‏مركبات بولي سوربات‎ ctyloxapol ‏العوامل الخافضة للتوتر السطحي مثل تيلوكسابول‎ ‏حمض هيدروكلوريك؛ حمض‎ (JE ‏عوامل تعديل الرقم الهيدروجيني (على سبيل‎ ¢(polysorbates ‏حمض فوسفوريك؛ هيدروكسيد الصوديوم؛ هيدروكسيد الماغنسيوم؛ هيدروكسيد الأمونيوم‎ eli ‏سبيل المثال؛ هيدروكسيل إيثيل‎ Je) ‏وما شابه)؛ عوامل إكساب الثخانة‎ ammonium hydroxide ٠ ‏هيدروكسي بروبيل سيليلوز؛ ميثيل سيليلوزء هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوزء كربوكسي‎ «shila ‏الصوديوم‎ lind ‏سبيل المثال؛‎ Ao) ‏ميثيل سيليلوز والأملاح الخاصة بها)؛ العوامل المخلبية‎ condensed ‏فوسفات صوديوم مكثشف‎ sodium citrate ‏سيترات الصوديوم‎ sodium edetate ‏وما شابه.‎ (sodium phosphate ‏يتضمن المعلق للاستخدام في العين الخاص بالاختراع الحالي سواغات صيدلانية مختارة عند أو‎ ٠ ‏أقل من التركيزات المثلى للمحلول الخاص بالعين. تتضمن السواغات الخاصة بالاختراع الحالي؛‎ ‏على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ فوسفات صوديوم مونو هيدرات؛ جليسيرين»؛ وكلوريد بنزالكونيوم.‎ ‏7؛ حوالي 0,7 7» حوالي‎ 0.١ ‏حوالي‎ veo ‏في بعض النماذج» يكون حوالي 0.008 7» حوالي‎
AA ‏حوالي‎ TA ‏حوالي‎ LY ‏حوالي‎ Jet ‏حوالي 7,4 حوالي 0,5 7 حوالي‎ 0," ‏وزن/ حجم من الصيغ‎ 75,٠ ‏7؛ أو حوالي‎ 4,٠ ‏حوالي‎ JV ‏حوالي 71.0 حوالي 77.0 حوالي‎ Yo ‏عبارة عن محلول‎ df - ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ على سبيل المثال؛ المركب‎ (ID) ‏()؛‎ ‎TYvy
مه
تروميثامين مائي. يتضمن المعلق الذي أساسه التروميثامين من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه
عوامل منظمة وسواغات إضافية؛ على سبيل ‎(JU‏ بدون تحديد؛ عامل منظم بالفوسفات
‎phosphate buffer‏ يمكن أن تشتمل المعلقات التي تم تحضيرها بمقدار حوالي 0,7 7 = حوالي
‏تروميثامين بشكل إضافي على واحد أو أكثر من العامل الخافض للتوتر السطحي وعامل
‏0 استحلاب؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ بولي سوربات 80 أو سواغات مكافئة منها؛ واحد أو
‏أكثر من بوليمر سائل غير أيوني من نوع كحول بولي إيثر ألكيل أريل؛ على سبيل المثال؛ بدون
‏تحديد تيلوكسابول 001ه»10؛ و/ أو واحد أو أكثر من ‎Jalal)‏ الخافض للتوتر السطحي غير
‏الأيوني الآلف للماء؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ بولوكسامير؛ ‎Jie‏ بولوكسامير 5017 .
‏يوفر الكشف الحالي معلقات من العوامل الخاصة بالاختراع الحالي مصاغة في وجود السواغات ‎٠‏ مثلء؛ بدون تحديد؛ بوفيدون ‎Povidone‏ بولي سوربات ‎chr‏ بولي إيثيلين جليكول 4060 ؛
‏تيلوكسابول؛ بولوكسامير؛ جليسيرين»؛ وكلوريد بنزالكونيوم في عامل منظم تروميثامين.
‏في أحد النماذج يشتمل المعلق من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه على حوالي ‎Zoo - 0,١‏
‏عامل منظم بالفوسفات. في بعض النماذج؛ يكون الرقم الهيدروجيني الخاص بالمعلق الذي أساسه
‏التروميثامين ‎Lad‏ بين الرقم الهيدروجيني ؛ - 7؛ على سبيل المثال؛ الرقم الهيدروجيني 00. في ‎Vo‏ بعض النماذج؛ تشتمل المعلقات التي تم تحضيرها في تروميثامين بشكل إضافي على حوالي
‏58 - حوالي 77 بولي سوربات 0 8؛ حوالي 0,05 - حوالي 0,7 7 تيلوكسابول؛ و/ أو حوالي
‏58 - حوالي 70.4 بولوكسامير 509.
‏في بعض من النماذج؛ تشتمل المعلقات الخاصة بالاختراع بشكل إضافي على حوالي 0,01 -
‏حوالي ١7؛‏ أو حوالي ‎١‏ - حوالي ‎77.٠0‏ وزن/ حجم جليسيرين. في نموذج بعينه؛ تشتمل المعلقات ‎٠‏ على حوالي 77 وزن/ حجم جليسيرين.
‏في بعض النماذج؛ تشتمل المعلقات الخاصة بالاختراع بشكل إضافي على حوالي 0.001 -
‏حوالي 70.005 وزن/ حجم كلوريد بنزالكونيوم. يمكن أن يتنوع مقدار كلوريد بنزالكونيوم اعتمادًا
‏على أية تأثيرات عكسية ملاحظة. قد يكون كلوريد بنزالكونيوم متلقًا للخلايا على سطح العين؛ و؛
‏لهذاء يمكن أن يتنوع المقدار في المستحضر لتحقيق مستوى أمثل من الانفاذ العيني للمركب ‎I=‏ ‎YO‏ -بدون التعرض لمستوى تكامل الخلية العينية وزيادة السمية.
‎TYvy
في بعض النماذج؛ يشتمل المعلق اختياريًا على عوامل منظمة. يمكن أن تكون العوامل المنظمة عند استخدامهاء على سبيل المثال؛ مونو فوسفات صوديوم قاعدي ‎sodium monophosphate‏ © حمض فوسفوريك ‎phosphoric acid‏ وعامل ‎alate‏ تروميثامين. ‎ay‏ تركيز المركب - 1 في المعلق حوالي 70,005 = حوالي ‎75,٠‏ وزن/ حجم. يشتمل المعلق الذي تم تحضيره بدون عامل © منظم إضافي بشكل إضافي على حوالي 70.006 كلوريد بنزالكونيوم وحوالي 77 جليسيرين ومع رقم هيدروجيني 1080. في نموذج آخر يشتمل المعلق الذي تم تحضيره بدون عامل منظم إضافي على حوالي ‎7١‏ بولي سوربات 80 8؛ حوالي ‎70,١‏ تيلوكسابول» حوالي 70,7 بولوكسامير ‎EY‏ ‏حوالي 720.005 كلوريد بنزالكونيوم؛ حوالي 77.80 جليسيرين»؛ ومع رقم هيدروجيني ‎Tr‏ ‏في المعلقات التي تم تحضيرها في حمض فوسفوريك/ تروميثامين؛ يشتمل المعلق على حوالي ‎20,140٠‏ حمض فوسفوريك»؛ حوالي ‎١,7‏ 7 قاعدة تروميثامين» حوالي ‎7٠00‏ بولي سوربات ‎Av‏ ‏حوالي 5 0,0 7 كلوريد بنزالكونيوم»؛ حوالي 7730 جليسيرين ومع رقم هيدروجيني 1.0. في أحد النماذج؛ يشتمل المعلق بشكل إضافي على حوالي 70,7 تيلوكسابول. يتنوع الرقم الهيدروجيني الخاص بالمعلق ‎Led‏ بين حوالي الرقم الهيدروجيني ‎٠٠١0‏ و ‎YoY‏ ‏تشتمل المعلقات التي تم تحضيرها في تروميثامين فقط على حوالي ‎7١‏ بولي سوربات ‎Av‏ حوالي ‎20,١ Ve‏ تيلوكسابول؛ حوالي 760.7 بولوكسامير 45097 حوالي 70,1 تروميثامين» حوالي 70.0606 كلوريد بنزالكونيوم؛ وحوالي 77.80 جليسيرين مع رقم هيدروجيني 0.. في نموذج ‎AT‏ يشتمل معلق تم تحضيره في تروميثامين على حوالي ‎7١‏ تروميثامين» حوالي ‎fo‏ 7 كلوريد الصوديوم؛ حوالي 70,0728 ثنائي أمين الإيثيلين رباعي حمض الأسيتيك ‎Ethylenediaminetetraacetic acid‏ ‎(EDTA)‏ حوالي 7007 هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز؛ حوالي 7801 بولي سوربات ‎Av‏ ‎٠٠‏ حوالي 20.005 كلوريد بنزالكونيوم» مع رقم هيدروجيني 00. في هذه المعلقات يتم استخدام هيدروكلوريد ‎١‏ عياري و/ أو هيدروكسيد الصوديوم ‎١‏ عياري للمعايرة وصللاً إلى الرقم الهيدروجيني ملائم. يشتمل معلق الاختراع على حوالي 70.0058 حوالي ‎veo‏ حوالي ‎cde)‏ حوالي ‎oY‏ ‏حوالي 0,3 7» حوالي 0,4 7» حوالي ‎dee‏ حوالي 0,1 7» حوالي ‎TY‏ حوالي 0,8 7 حوالي ‎Yo‏ 720,4 حوالي 71.0» حوالي 77.,0» حوالي 77.0؛ حوالي 24,0 أو حوالي ‎75,٠0‏ من عامل فعال من الصيغ (1)؛ )11( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ على سبيل المثال؛ المركب ‎d=‏ وحوالي ‎TYvy‏
7ن 60,601 - حوالي 70,06 حوالي ‎vive‏ - حوالي 20.08 أو حوالي 0,04 - حوالي ‎ZY‏ ‏وزن/ حجم فوسفات صوديوم أحادي القاعدة مونو هيدرات و/ أو حوالي 70,3 - حوالي 7100 من تروميثامين. في نموذج بعينه؛ يشتمل المعلق على حوالي ‎70.٠4‏ أو حوالي 7007 وزن/ حجم ‎Jalal)‏ المنظم تروميثامين. في نماذج إضافية؛ يتم تحضير المعلقات بمقدار حوالي 70.7 © تروميثامين أو حوالي ‎7٠.80‏ تروميثامين. يتم ‎Wad‏ استخدام نظم ‎Jalal)‏ المنظم المكافئة الأخرى المعروفة جيدًا في الفن في المعلقات الخاصة بالاختراع الحالي. في أحد النماذج؛ تتم صياغة المركب بالصيغة ‎IT‏ أو المركب - 1 في صورة حوالي 70.4 العامل الفعال؛ حوالي 75 ‎«Cremophor 0‏ حوالي ‎727.١0‏ جليسيرين» وحوالي ‎٠#‏ 0.0 7 كلوريد بنزالكونيوم. في بعض النماذج؛ يكون لمعلق الاختراع قيمة رقم هيدروجيني تبلغ من حوالي ‎5.٠‏ إلى 7,5 عند ‎٠١‏ أو أقل من حوالي 560 م. على سبيل المثال» يكون ‎Glad‏ الاختراع قيمة رقم هيدروجيني تبلغ حوالي 1.0 عند أو أقل من حوالي 50 م. في بعض النماذج؛ يكون لمعلق الاختراع قيمة رقم هيدروجيني تبلغ من حوالي ‎5,٠‏ إلى حوالي ‎٠٠‏ عند أو أقل من حوالي ‎rex‏ ‎١‏ التركيز في الأنسجة العينية المتنوعة - الذي يتم توصيله في صورة معلق للعين في بعض النماذج؛ يوفر المعلق من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه تركيزًا مشابهًا للعامل الفعال عند المشيمة المركزية والشبكية المركزية مقارنة بتركيز العامل الفعال الذي يتم توصيله في صورة قطرة من جل (مناقش لاحقًا). في بعض النماذج؛ يزيد المعلق الذي أساسه تروميثامين من المركب - 1 أو القاعدة الحرة ‎ade‏ من ‎Yo‏ الإتاحة الحيوية الخاصة بالعامل الفعال عند المشيمة المركزية والشبكية المركزية؛ بينما يقلل من التركيز عند القرنية. في بعض النماذج؛ يقلل التوصيل الموضعي للمركب - 1 أو القاعدة الحرة منه المصاغ في قاعدة تروميثامين من تركيز القرنية بمقدار حوالي * - لسن ‎٠١‏ - يتين ‎7٠١‏ - ‎٠‏ اي 0 = ين أو حوالي +8 - ‎٠٠١‏ مقارنة بتركيز القرنية الخاص بالمركب - 1 أو القاعدة الحرة منه مساوي المولية الذي يتم توصيله في صورة قطرة من جل. ‎Ye‏ _تزيد التأثيرات المجمعة الخاصة بتقليل تعرّض القرنية للعقار بحيث يتم تجنب قابلية العين الضعيفة للتحمل بينما الحفاظ على أو زيادة الإتاحة الحيوية الخاصة بالجزء الخلفي بحي ثتتم زيادة تثبيط ‎TYvy‏
سجن إنزيم كيناز تيروسين المستقبل ‎¢(RTK) receptor tyrosine kinase‏ على سبيل ‎(JBL‏ عامل نمو البطاني الوعائي؛ بشكل مؤثر من المعامل العلاجي والفوائد المناظرة للمرضى. يتم احتمال مرة أو مرتين ‎Gas‏ إعطاء حوالي 70.005 - حوالي ‎78,٠0‏ وزن/ حجم المركب ‎I=‏ ‏معلق الاختراع الحالي لمدة 36 - 50 يوم أو ؛ - ‎١‏ أشهر جيدًا في العين. © قطرة من جل في بعض النماذج تتم صياغة التركيبة الخاصة بالعين أو مستحضر الاختراع الحالي في صورة قطرة من جل. يتضمن مستحضر القطرة من جل ما لا يزيد عن حوالي 70.06 من مونو هيدرات فوسفات صوديوم ‎PAN‏ القاعدة ‎sodium phosphate monobasic monohydrate‏ لتوفير سعة العامل المنظم المطلوبة والتدفق الحرء المستحضرات القابلة للترشيح عند حوالي 70,006 - ‎٠‏ حوالي ‎77,٠‏ المركب - 1 بدون الحاجة إلى مواد إضافة خافضة للتوتر السمطحي. يشمل مستحضر القطرة من جل الخاص بالاختراع من حوالي 700005 إلى حوالي 77.00 وزن/ حجم من العامل الفعال بالصيغ (1)؛ )11( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ على سبيل المثال؛ المركب - 1. قد يبلغ تركيز المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة ‎(IT‏ في القطرات من جل حوالي 70,005 - حوالي 0.01 7» حوالي 70,09 - حوالي 0.05 7؛ حوالي 70,05 - حوالي ‎vy 5‏ حوالي )70 - حوالي 70.7 حوالي 70,7 - حوالي ‎oY‏ حوالي 70,7 = حوالي ‎sat‏ 70,4 - حوالي ‎ve‏ حوالي 70,8 - حوالي 0,1 7» حوالي 70,7 = ‎sa‏ ‎dy‏ حوالي ‎7,١‏ = حوالي 0,8 7» حوالي 7,8 - حوالي ‎Zed‏ حوالي 70,9 - حوالي ) أو حوالي 71.0 = حوالي 77.0 وزن/ حجم للإعطاء الموضعي. في بعض النماذج؛ تتضمن القطرات من جل حوالي 0.005 7؛ حوالي ‎deve‏ حوالي ‎0,١‏ 7» حوالي 0.7 7» حوالي ‎YY.‏ حوالي ‎det‏ حوالي ‎dee‏ حوالي ‎ZT‏ حوالي 0.7 7؛ حوالي ‎doh‏ حوالي ‎Tod‏ ‏حوالي ‎71٠00‏ أو حوالي 77 وزن/ حجم من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة ]1). في بعض النماذج؛ تتضمن تركيبة قطرة العين من الجل الخاصة بالاختراع الحالي جليسيرين كعامل توتر ‎tonicity agent‏ توفر بعض من النماذج الخاصة بالاختراع تركيبة خاصة بالعين متضمنة مانيتول ‎mannitol‏ يوفر محتوى الجليسيرين أو المانيتول بمقدار ليمنع ‎a‏ تغييرات في ‎Yo‏ القابلية للذوبان الخاصة بالمركب - ‎oJ‏ وعند مستوى يبلغ حوالي ‎Moa - ٠,٠‏ 727,8؛ جليسيرين أسمولية تبلغ حوالي 778 - حوالي ‎٠١0‏ ملي أسمول/ كجم اعتمادًا على تركيز الفوسفات. في ‎TYvy‏
وه نماذج إضافية؛ يبلغ الجليسيرين حوالي 77 ويبلغ الفوسفات حوالي 70.05 من تركيبة قطرة العين من الجل. تكون تركيزات الجليسيرين والفوسفات الخاصة بالاختراع الحالي بمقدار بحيث يبلغ مستوى التوتر الخاص بالتركيبة الخاصة بالعين ‎6٠0 Joa‏ 7 ملي أسمول/ كجم. تتضمن تركيبة قطرة العين من الجل الخاصة بالاختراع الحالي كلوريد بنزالكونيوم. في بعض © النماذج؛ يكون محتوى كلوريد بنزالكونيوم ‎o/h vv oon‏ كافيًا للحفاظ على التركيبة الخاصة بالعين ضد التلوث الميكروبي. في بعض النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ لا يكون كلوريد بنزالكونيوم مطلوبًا لاستخدام تركيبة خاصة بالعين في منتج معقم أحادي الاستخدام. يتضمن مستحضر قطرة العين من جل من المركب - ‎Meal‏ 750,005 - حوالي 77.0 المركب - 1 أو القاعدة الحرة ‎cate‏ حوالي 0,08 7 فوسفات صوديوم ‎Sodium Phosphate‏ حوالي ‎٠‏ 27 جليسيرين باعتباره عامل ضبط ‎gill‏ حوالي 70.005 كلوريد بنزالكونيوم كمادة حافظة؛ الماء (منقى؛ أي؛ مقطرء أو تم نزع الأيونات منه) كمادة ناقلة؛ وهيدروكسيد صوديوم ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ لضبط الرقم الهيدروجيني على 1.0. في أحد النماذج؛ لا تتم إضافة أية سواغات أخرى. تشتمل القطرة من جل الخاصة بالاختراع على حوالي 70.0605 = حوالي 77380 من العامل الفعال ‎Vo‏ بالصيغ )1( (11)؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ على سبيل المثال؛ المركب = ‎of‏ وحوالي 70.009 - حوالي ‎RP TORR‏ - حوالي ‎RY SRL‏ أو حوالي 0,04 - حوالي 7007 وزن/ حجم مونو هيدرات فوسفات صوديوم أحادي القاعدة. في نموذج بعينه؛ تشتمل القطرة من الجل على حوالي 0,05 7» حوالي 0.7 7؛ أو حوالي 70.7 وزن/ حجم عامل منظم من مونو هيدرات فوسفات صوديوم أحادي القاعدة. يتم ‎Wal‏ استخدام نظم العامل المنظم المكافئة الأخرى المعروفة جيذًا في ‎٠‏ الفن في القطرة من الجل الخاصة بالاختراع الحالي. في أحد النماذج؛ تتم صياغة المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه في صورة حوالي 8 ‎J‏ — حوالي ‎٠,٠‏ العامل الفعال»؛ حوالي 72 ‎Cremophor‏ ‎(RH40‏ حوالي 7730 جليسيرين» وحوالي 0.005 7 كلوريد بنزالكونيوم. في أحد النماذج؛ تتضمن القطرة من جل الخاصة بالمركب ‎T=‏ حوالي 70,7 - حوالي 77,0 ‎VY‏ ‎Yo -‏ مجم/ مل) المركب ‎d=‏ حوالي 70,05 - حوالي 0,7 7 فوسفات صوديوم» وحوالي 77 جليسيرين. يكون الرقم الهيدروجيني الخاص بالتركيبة ‎Led‏ بين الرقم الهيدروجيني ‎Nov - 9,٠‏ ‎TYvy‏
هه يوفر الكشف الحالي قطرة من جل من العوامل الخاصة بالاختراع الحالي المضاغة في وجود السواغات مثل؛ بدون مثال تحديد؛ بوفيدون؛ بولي سوربات ‎Av‏ بولي إيثيلين جليكول 50560 ؛ تيلوكسابول؛ بولوكسامير؛ جليسيرين»؛ وكلوريد بنزالكونيوم في عامل منظم بالفوسفات ‎phosphate‏ ‎buffer‏ ‎oo‏ قطرات العين يتم في هذا الطلب الكشف عن مستحضر؛ مشتمل على المركبات التي تم الكشف عنها في صورة قطرات للعين» صورة لتوصيل عقار يكون مقبولاً صيدلانيًا بالنسبة للمرضىء ملائمًاء آمنّاء مع بداية التأثير خلال عدة دقائق. تكون قطرة العين القياسية المستخدمة في العلاج وفقًا للممارسات المنظمة الفيدرالية الأمريكية معقمة؛ لها رقم هيدروجيني يبلغ حوالي 600 - ‎Vie‏ وء إذا كان سيتم ‎٠‏ استخدامها لأكثر من مرة؛ تحتوي على ‎sale‏ حافظة ولكن لها عمر تخزين محدود بعد الفتح؛ ‎Sale‏ ‏ما يكون ‎Bed‏ واحدًا. إذا تمت تعبئة قطرات العين في موزع وحدة جرعة معقم للاستخدام لمرة واحدة فقط» يمكن التخلص من المادة الحافظة. تشتمل إحدى الطرق الخاصة بصياغة قطرة للعين على الصورة الأنقى من المركب الذي تم الكشف عنه (على سبيل ‎(Jl)‏ أكبر من 799 نقاءًا)؛ وخلط المركب مع العامل المنظم وعوامل ضبط ‎Vo‏ التوتر ‎conicity adjusters‏ لضبط الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي والأسمولية. تتضمن أمثلة على ‎Jalal‏ المنظمة للحفاظ على أو ضبط الرقم الهيدروجيني, إلا أن الأمر ليس قاصرًا على» عوامل منظمة بالأسيتات ‎cacetate buffers‏ عوامل منظمة بالسيترات ‎citrate buffers‏ عوامل منظمة بالفوسفات ‎phosphate buffers‏ وعوامل منظمة بالبورات ‎borate buffers‏ تتضمن أمثلة على عوامل ضبط التوتر كلوريد الصوديوم؛ مانيتول ‎mannitol‏ وجليسيرين. في بعض النماذج؛ تتم ‎Wad ٠‏ إضافة مكونات أخرى مقبولة صيدلانيًا. ثم يتم تقسيم المحلول المصاغ إلى إما العديد من الخراطيش المعقمة المنفصلة التي تُستخدم لمرة واحدة كل منها يكون ملائمًا لوحدة ‎dea‏ أو خرطوشة فردية لوحدة جرعة. تكون هذه الخرطوشة الفردية التي تُستخدم لمرة واحدة؛ على سبيل ‎(JB)‏ عبارة عن موزع بحجم محدد مخروطي أو أسطواني الشكل؛ بحاوية لها جدران جانبية قابلة للعرض في اتجاه قطري إلى محور طولي من ‎Yo‏ أجل توزيع محتويات الحاوية منها عند طرف واحد من الحاوية. ‎TYVY‏
يوفر الكشف الحالي محاليل قطرة عين خاصة بالعين/ معلقات معبأة في صورة جرعة متعددة أو صورة جرعة فردية؛ على سبيل ‎JB‏ في صورة زجاجة بلاستيكية مع قطارة للعين. في صورة مستحضرات بجرعة متعددة؛ تكون المواد الحافظة مطلوبة لمنع التلوث الميكروبي بعد فتح الحاوية. تتضمن المواد الحافظة الملائمة؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على: كلوريد بنزالكونيوم» ثيشيروسال ‎cthimerosal ©‏ كلورو بيوتانول ‎chlorobutanol‏ ميثيل بارابين ‎«methylparaben‏ بروبيل بارابين ‎propyl paraben‏ كحول فينيل ‎cphenylethyl alcohol Jub)‏ إيديتات داي صوديوم ‎edetate‏ ‏0180070 حمض سوربيك ‎sorbic acid‏ بولي كاتيميوم - ‎polyquatemium-1 ١‏ أو عوامل أخرى معروفة بالنسبة لذوي المهارة في الفن؛ ونتم دراستها كلها للاستخدام في الاختراع الحالي. يتم
استخدام هذه المواد الحافظة نمطيًا عند مستوى يبلغ من ‎١.00١‏ إلى حوالي ‎7٠0١‏ وزن/ حجم.
‎٠‏ بدون الرغبة في ‎adil‏ بآية نظرية؛ يوفر المستحضر الخاص بالاختراع الحالي في قطرة للعين دخول نبضي للعقار. لا تكون الطريقة التي يتم بواسطتها الحصول وصول المركب - 1 إلى الجزء الخلفي عن طريق الانتشار المباشر من خلال القرنية مع انتشار تالي من خلال الخلط المائي؛ الخلط ‎(alas)‏ الشبكية وأخيرًا المشيمة. ‎Yay‏ من ذلك؛ يحقق المركب - 1 إتاحة حيوية ملحوظة على نحو تالي للتستيل (إدخال العلاج قطرة بقطرة) الموضعي باستخدام طريقة محيطية حول» بدلا
‎ge 5‏ كونها من ‎AR (PA‏ في حالات إكلينيكية معينة؛ يمكن صياغة محاليل/ مغلقات قطرة العين مع عوامل صيدلانية ‎(al‏ من أجل توهين تهيج المكون الآخر ولتيسير الاستجابة الإكلينيكية. تتضمن هذه العوامل؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ مضيق للأوعية ‎Jie‏ فينيليفرين ‎phenylephrine‏ أوكسي ميتازولين ‎coxymetazoline‏ نافثازولين ‎napthazoline‏ أو تترا هيدرو زولين ع10:020110ط0)؛ عامل مثبت
‎٠٠‏ للخلايا البدينة ‎Jie mast-cell stabilizer‏ أولوباتادين ‎¢olopatadine‏ مضاد للهيستامين ‎antihistamine‏ مثل أزيلاستين ‎tazelastine‏ مضاد حيوي مثل تتراسيكلين ‎tetracycline‏ عقار ستيرويدي مضاد للالتهاب ‎J steroidal anti-inflammatory drug‏ بيتاميثازون ‎¢betamethasone‏ عقار غير ستيرويدي مضاد للالتهاب ‎non-steroidal anti-inflammatory drug‏ مثل ديكأوفيناك ‎tdiclofenac‏ معدل مناعي ‎Jie immunomodulator‏ إيميكيميود ‎imiquimod‏ أو
‎Yo‏ أنواع الإنترفيرون ‎interferons‏ والعوامل المضادة للفيروسات ‎antiviral agents‏ مثل فالاسيكلوفير ‎cvalaciclovir‏ سيدوفوفير ‎cidofovir‏ وتري فلوريدين ‎trifluridine‏ تتنوع الجرعات المستخدمة
‎TYvy
—ov-— ‏سبق؛ ولكنها تكون بمقدار فعال للحد من عدم الإحساس بالراحة؛ الحك؛‎ Lad ‏للأغراض الموصفة‎ ‏التهيج؛ أو الألم في العين. عندما يتم وضع التركيبات بجرعات موضعيًا؛ يمكن أن يكون "المقدار‎ ‏الفعال صيدلانيًا" من مركب بشكل عام في نطاق التركيز الخاص بقيمة من 05 مجم/ مل إلى‎ ‏إلى ؛ مرات في‎ ١ ‏إلى ؛ قطرة معطاة في صورة وحدة جرعة من‎ ١ ‏مجم/ مل؛ مع من‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏اليوم. تتمثل الطريقة الأكثر شيوعًا الخاصة بتوصيل العقار الخاص بالعين في تستيل القطرات في‎ © ‏القرنية (أي؛ 'قطرات العين").‎ ‏يكمن أحد المتطلبات الرئيسية في أن يكون المستحضر معتمًا ويتم إنتاجه في بيئة معقمة. ينبغي‎ ‏أن يكون مركب أمثل تم الكشف عنه للاستخدام في المحاليل/ المعلقات الخاصة بالعين قابلاً‎ ‏وتوتر عادي. علاوة‎ gale ‏للذوبان و/ أو قابلاً للخلط في أوساط مائية عند رقم هيدروجيني غيني‎ ‏على ذلك؛ ينبغي أن تكون المركبات التي تم الكشف عنها ثابتة؛ غير سامة؛ ممتدة المفعول»‎ ٠ ‏وفعالة بالقدر الكافي لمعادلة تخفيف تركيز العقار عن طريق تطرف العين وذرف الدموع.‎ ‏صور الجرعة‎ ‏قد يكون المستحضر الخاص بالاختراع الحالي ملائمًا للاستخدام في العين. في أحد النماذج يكون‎ ‏المستحضر هو محلول. قد يكون المحلول الخاص بالاختراع الحالي عبارة عن مستحضر سائل‎ ‏معقم؛ لا لون له؛ رائق. يكون لمنتج‎ sll ‏حر التدفق مائي منظم الرقم الهيدروجيني؛ متساوي‎ Ve ‏م. يمكن توفير منتج العقار في‎ OF ‏العقار رقم هيدروجيني يبلغ تقريبًا 1.8 ويمكن تخزينه عند‎ ‏نظام إغلاق حاوية يتكون من زجاجة موزع خاصة بالعين شبه شفافة بطرف تتقيط وغطاء.‎ ‏في بعض النماذج؛ يكون التركيز الإكلينيكي الخاص بالمحلول أو المعلق الخاص بالعين من‎ ‏مل؛‎ fame ١7 ‏تساوي أو أقل من حوالي‎ da ‏المركب - 1 مساويًا ل أو أقل من حوالي )+ مجم/‎ ‏مجم/ مل؛ حوالي 0,4 - حوالي‎ ٠٠١ ‏مجم/ مل؛ حوالي “,؛ - حوالي‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ - ١,7 ‏حوالي‎ ٠ ‏مجم/ مل؛ حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ - ١,7 ‏مجم/ مل؛ حوالي‎ ٠١ ‏مجم/ ملء حوالي ©,؛ - حوالي‎ ٠ ٠٠١ ‏مجم/ مل؛ حوالي 0,4 - حوالي‎ ٠٠١ ‏-حوالي‎ A ‏مجم/ مل؛ حوالي‎ ٠٠١ ‏لار؛ - حوالي‎
For ‏حوالي‎ ede ‏مجم/‎ Yor ‏حوالي‎ - ٠.١ ‏مجم/ ملء حوالي‎ Yor ‏حوالي‎ - ٠٠١ ‏مجم/ مل؛ حوالي‎ ‏مجم/‎ Tr ‏حوالي ,© - حوالي‎ ce ‏حوالي 5.0 مجم/ مل؛ حوالي 5.0 - حوالي 5,0 مجم/‎ - - 3١ ‏مجم/ مل؛ حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ - ٠١ ‏مجم/ مل؛ حوالي‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ - 5,١ ‏ملء حوالي‎ Ye ‏مجم/ مل.‎ ٠ ‏حوالي‎ - tr ‏مجم/ مل أو حوالي‎ tr ‏حوالي‎ - 7٠ ‏حوالي‎ ce ‏مجم/‎ Te ‏حوالي‎ ‎TYvy
-مه- في أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي تبلغ قوة المركب حوالي 70.006 - حوالي 75,0 (حوالي 0,5 - حوالي ‎٠‏ © مجم/ مل). يتم تحقيق نشاط دوائي مرغوب فيه (أو تركيز) للمستحضر الخاص بالاختراع الحالي ضد حدوث ‎Al‏ للأوعية الجديدة في المشيمة والشبكية بالعين بعد إعطاء المستحضرات الخاصة بالعين المحتوية على حوالي 0,005 7» حوالي 0,08 7» حوالي ‎Je)‏ ‏© حوالي 0,7 72؛ حوالي 720,7 حوالي 0,4 7 حوالي 0,8 7؛ حوالي 0,1 7؛ حوالي ‎١,7‏ 7» حوالي »؛ حوالي 0,9 7؛ حوالي 71.0 حوالي 77.0 حوالي 77,0 حوالي 4.0 7» أو حوالي 4 وزن/ حجم من المركب - 1. يشترط الاختراع الحالي أنه؛ بعد الإعطاء الموضعي في العين باستخدام جرعة مثلى (على سبيل المثال؛ ‎Led‏ بين حوالي 70.005 وحوالي 75,0) يتم تحقيق التركيز الفعال دوائيًا والحفاظ عليه في نسيج المشيمة المركزية المستهدف. في أحد النماذج تتم ‎٠‏ صياغة العامل الفعال (الصيغة ]1 أو المركب - 1) في تركيز حوالي 0,005 - حوالي 75,0 وزن/ حجم ويتم إعطاؤه بجرعة مرة أو مرتين في اليوم لكل عين لأكثر من 0 ‎ag‏ متتابعة. تكون تركيزات البلازما التي تمت ملاحظتها بعد الإعطاء الموضعي أقل إلى حدٍ كبير من المستوى المتوقع لإنتاج السمية المجموعية. جدول 7: ملخص الخصائص الديناميكية الدوائية للمركب = 1 في المعمل تركيز متبط 75860 750 ‎inhibitory concentration =‏ لتجربة في المعمل )150( 5 مولار (نانو جرام/ مل) تثبيط كيناز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-؟ ‎TT‏ فدرم لناتج عودة الارتباط الجيني باستخدام م تثبيط كيناز تيروسين لمستقبل عامل النمو لأورمة ليفية- ‎Fibroblast growth‏ ‎AYA‏ )°( ‎(FGFR - 2) factor receptor 2‏ لناتج عودة الارتباط الجيني باستخدام ركيزة بف
‎q —‏ جم تركيز مشبط +10 750 ‎inhibitory concentration =‏ التجربة فى المعمل ‎wad‏ في ‎(IC50)‏ نانو مولار (نانو جرام/ ‎(Je‏ ‎I‏ ‏تثبيط كيناز تيروسين مستقبل عامل نمو مشتق من الصفيحات ‎Platelet-derived‏ ‎(PDGFR) growth factor receptor‏ | حآر 7 ‎(Yor)‏ ‏لناتج عودة الارتباط الجيني باستخدام ركيزة خارجية ‎Land)‏ ‏تثبيط كيناز تيروسين مستقبل عامل النمو البطاني لناتج عودة الارتباط الجيني | 8857,660 ‎)"7١(‏ ‏باستخدام ركيزة خارجية ‎Land)‏ ‏تثبيط كيناز تيروسين مستقبل الأنسولين لناتج عودة الارتباط الجيني باستخدام | ‎(OAS) ٠0787.06‏ ركيزة خارجية ‎Land)‏ ‎i} 1 five‏ . اا التلقائية ‎i‏ تقب عامل نمو البطانى الوعائى-؟ المستحثة بواسطة 1 1 ا (7) عامل نمو البطاني ‎Sesh‏ في الخلايا السليمة تت 8 ‎i‏ حدوث ا لانقسام أ تب ٍ أ اه ب بواسطة عامل نمو البطاني الوعائي في خلايا بطانية للوريد السري البشري 4( ‎Human umbilical vein endothelial‏ ‎(HUVECs) cells‏ ‎TYvYy‏
=« أ — في بعض النماذج؛ يُظهر المركب — 1 تثبيطًا فعالاً لتشاط كيناز تيروسين بالنسبة للعديد من مستقبلات عامل نمو طليعة تكوّن الأوعية؛ مع تركيز مثبط ‎٠‏ 75 بقيمة أقل من حوالي ‎٠٠١‏ نانو مولار (انظر جدول 7). يعيق المركب - 1 ‎Wad‏ مستقبلات عامل نمو البطاني الوعائي ذات الألفة العالية على سبيل ‎JE‏ مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-١ ‎vascular endothelial‏ ‎/(VEGFR - 1) growth factor receptor-1 ٠‏ إف إل تى-١‏ 1 - 11 ولكن بفعالية أقل (بقمة تركيز لي متبط 756 تبلغ حوالي ‎VYY‏ نانو مولار (19,51 نانو جرام/ مل)). جدول ؟: تثبيط إنزيمات كيناز تيروسين في المعمل باستخدام منحنى معايرة على ‎٠١‏ نقاط ‎Yov)‏ ‏نانو مولار - ‎©00١0‏ نانو مولار) للمركب - 1 تركيز مثبط + 78 نانو مولار كيناز (نانو جرام/ مل) للمركب = ‎ry‏ ‏مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية-١‏ ‎fibroblast growth factor receptor-1‏ ‎(£,A8) Aon (FGFR — 1)‏ مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية-؟ من ‎(V,V2)‏ ‏مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية-؟ ‎fibroblast growth factor receptor-‏ ‎(19,Y4) Yv¥,4 (FGFR -3)3‏ مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية-؛ ‎fibroblast growth factor receptor-4‏ ‎(YAE,80) ou. (FGF R4)‏ إف إل تي ‎11.11١‏ (مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي ‎YY )١٠-‏ )19,81( ‎al‏ إل تي ؟ ‎(YVFAYY) £14 FLT3‏ إف إل تي؛ 11.14 (مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-؟ ‎vascular‏ ‎endothelial growth factor receptor 3‏ ال 1 م "0 ‎TYvYy‏
-١؟-‏ “ااا كيناز (نانو جرام/ مل) للمركب - 1 ا كيه دي ‎KDR‏ (مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي ‎٠١ (Y=‏ (7ا) مستقبل عامل نمو مشتق من الصفيحات- ألفا ‎platelet-derived‏ ‎growth factor receptor alpha‏ ‎(YYY£,9Y) ٠ (PDGFR alpha) (PDGFRA)‏ مستقبل عامل نمو مشتق من الصفيحات-بيتا ‎platelet-derived‏ ‎growth factor receptor beta‏ ‎(Yeo ANT) VATS (PDGEFR beta) (PDGFRB)‏ بالرغم من أن تثبيط مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي يبدو ضروريًا لتقليل القابلية للنفاذ الوعائية ومنع بشكل إضافي نمو الأوعية الجديدة ‎neovascular growth‏ يمكن ربط التثبيط المتزامن لإصدار إشارات عامل نمو البطاني الوعائي مع تثبيط مسارات إصدار الإشارات لعامل النمو هه الأخرى (على سبيل المثال؛ عامل نمو مشتق من الصفيحات ‎Platelet-derived growth factor‏ ‎(PDGF)‏ ومكونات الأوعية/ تي أى إي ‎(Tie2 ١‏ بالنتائج العلاجية المتميزة. قد هم النتائج العلاجية الخاصة بتثبيط أشمل لمسارات إصدار إشارات في انحسار الأوعية المرضية المتكونة ‎Bias‏ في الجزء الخلفي من العين. في بعض النماذج؛ يثبط حوالي ‎0٠‏ نانو مولار (حوالي ‎١70,17‏ نانو جرام/ مل) من المركب - ‎٠‏ 1 وظيفة الكيناز_لمستقبل عامل نمو البطاني الوعائي ‎Y=‏ (انظر جدول 4). تتم ‎Wag‏ ملاحظة محفت yy proangiogenic ‏انحصار كبير لمجموعة مشابهة من مستقبلات عامل نمو طليعة تكوّن الأوعية‎ fibroblast growth factor 7-١ ‏بما في ذلك مستقبلات عامل النمو لأورمة ليفية‎ growth factor
EphB - ( ephrin receptor B4 ‏ومستقبل الأبيفرين ب‎ «Tie-2 « (FGFRs1 - 3) receptors1-3 ‏نانو مولار من المركب - 1 يثبط وظيفة‎ 70٠0 ‏يتمثل اكتشاف غير متوقع في أن تركيز حوالي‎ (4 ‏كيناز لمستقبل عامل نمو البطاني الوعائي -7؛ يقع في حدود النطاق النمطي الموجود في‎ 5 ‏المشيمة المركزية والشبكية بعد خمس أيام من التوصيل الموضعي في العين.‎ ‏نانو‎ ١7017( ‏نانو مولار‎ Ten ‏جدول 6 تثبيط إنزيمات كيناز تيروسين في المعمل بواسطة‎ = ‏جرام/ مل) من المركب‎ ‏سس‎ ‏كيناز‎ ‎1 - ‏نانو مولار المركب‎ Vo ‏عند‎ ‏مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية-؟‎ ‏(مستقبل عامل نمو البطاني‎ 4 a (Y= ‏الوعائي‎ ‎(Y= ‏الوعائي‎ ‏نانو جرام/‎ 0TAQ) ‏ميكرو مولار‎ ١ ‏تثبيط إنزيمات كيناز تيروسين في المعمل بواسطة‎ to ‏جدول‎ ‎1 - ‏من المركب‎ (de ٠
TYvy
ا م لمتوسط تثبيط عند ‎١‏ ميكرو مولار كيناز المركب - 1 مستقبل الأبيفرين ‎ephrin Vi‏ ‎AY (EPHA - 1) receptor Al‏ مستقبل الأبيفرين ‎ephrin Al‏ ‎(EPHA - 8) receptor A8‏ مم مستقبل الأبيفرين ب١ ‎ephrin‏ ‎AY (EPHB - 1) receptor 1‏ مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية- ‎aA ١‏ مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية- ‎a9 0‏ مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية- مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية- ‎٠ K650E Y‏
TYvy i 7 لمتوسط تثبيط عند ‎١‏ ميكرو مولار كيناز المركب - 1 ‎FLT - 1‏ (مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي ‎M )١-‏ 4 - 71/1( مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-3) ‎ie‏ ‏608(مستقبل عامل نمو البطاني ‎AA (Y- ile‏ مستقبل عامل نمو مشتق من الصفيحات- ألفا تي 7174-أى ‎T6741‏ .
TYvy
و1 م لمتوسط تثبيط عند ‎١‏ ميكرو مولار استعراض مادة العقار ومنتج العقار منتج العقار: يتم تصنيع المستحضرات الخاصة بالعين من المركب - 1 للدراسات الإكلينيكية بقيم قوة جرعة فيما بين 70,05 - 71.0 (في صورة المركب - 1). في بعض النماذج؛ تبلغ جرعة المركب - 1 في المستحضر .أت لل تال امال كال تال ار ل أو ١ل‏ تكون المستحضرات الخاصة بالعين من المركب - 1 (محاليل أو المعلقات) للإعطاء يوميّاء الاستخدام لمرة واحدة؛ موضعيًا في العين في الإعداد الإكلينيكي. بالإضافة إلى المكون الفعال» في بعض النماذج يحتوي منتج العقار على حوالي 70.005 كلوريد بنزالكونيوم كمادة حافظة؛ ماء منقى كمادة ناقلة؛ ويتم ضبط الرقم الهيدروجيني باستخدام هيدروكسيد الصوديوم وصولاً إلى رقم ‎٠‏ هيدروجيني 1.0. قطرة من جل أساسه فوسفات صوديوم تنتج الفوائد الخاصة بالعين للمركب -1 في مستحضر أساسها فوسفات صوديوم (المدرجة في جدول ‎)١‏ من خصائص تكوين الجل الذاتية الخاصة بالمكون الفعال صيدلانيًاً | ‎active‏ sodium ‏في العوامل المنظمة؛ مثل فوسفات صوديوم‎ (API) pharmaceutical ingredient ‏يتم إعداد التكوين التلقائي للجل ذاتي التكوين المتميع بالاهتزاز من المركب - 1 من‎ phosphate Ve محلول رائق بواسطة زيادة تركيز العامل الفعال في فوسفات صوديوم. بمجردٍ أن يصل تركيز العامل الفعال في العامل المنظم بالفوسفات إلى حالة فوق المتشبعة؛ تتم ملاحظة الجسيمات الدقائقية غير القابلة للذوبان من المركب - 1 داخل الجل. تتنباً حالة الفن الحالية ‎ol‏ تطبيق جل بلزوجة متزايدة على سطح العين سيزيد من زمن البقاء على ‎٠‏ القرنية. بُيسر زمن البقاء على القرنية المتزايد بدوره من امتصاص العقار في العين. كنتيجة؛ ستتزايد تركيزات العقار في باطن العين الخاصة بأنواع الجل اللزجة مقارنة بالمستحضرات غير اللزجة؛ مثل المحاليل التي تشبه الماء. تتمثل ‎(san)‏ طرق زيادة اللزوجة في استخدام سواغات معززة للزوجة متنوعة؛ على سبيل المثال؛ كربوكسي ميثيل سيليلوز ‎«carboxymethylcellulose‏
TYvy re
تحقق فعليًا امتصاص متزايد في باطن العين لمواد العقار المختلفة بعد الإعطاء الموضعي في
العين. يوفر الكشف الحالي جل متميع بالاهتزاز من المركب - 1 المتكون في ظل عدم وجود أية
سواغات معززة للزوجة. على سبيل المثال؛ عندما تتم إذابة المركب - 1 في عامل منظم ‎dares‏
‎Jie‏ فوسفات صوديوم؛ يتم تكوين جل متميع بالاهتزاز. تتم صياغة الجل المتميع بالاهتزازء الذي
‏© يتم تكوينه بدون ‎A‏ سواغات معززة للزوجة» في صورة قطرة من جل.
‏يوفر الكشف الحالي توصيل معتمد على الجرعة ومعتمد على عدد مرات إعطاء الجرعة من
‏المركب - 1 إلى الجزء الخلفي من أنسجة العين.
‏تختلف مستحضرات القطرة من الجل الخاصة بالكشف الحالي (المدرجة في جدول ‎)١‏ بين بعضها
‏البعض في عدة جوانب؛ مثل التركيز الفعال» تركيز فوسفات صوديوم؛ وجود أو عدم وجود التوترية ‎٠‏ (جليسيرين ‎(glycerin‏ أو مواد حافظة (كلوريد بنزالكونيوم)؛ العوامل الخافضة للتوتر السطحي
‏القابلة للذوبان ‎surfactants‏ 010128 (بولي سوربات ‎(Av‏ تيلوكسابول ‎ctyloxapol‏ و/ أو
‏بولوكسامير ‎¢(poloxamer‏ والرقم الهيدروجيني.
‏معلق أساسه تروميثامين ‎Tromethamine-based Suspension‏
‏يوفر الكشف الحالي معلقًا من المركب - 1 في مستحضر أساسه تروميثامين. في بعض النماذج؛ ‎Vo‏ يشتمل المعلق من المركب - 1 في مستحضر أساسه تروميثامين على ما يساوي أو أكثر من 795
‏من مادة العقار الفعالة في صورة غير قابلة للذوبان. تكون هذه الميزة قابلة للتمييز عن الحالة
‏القابلة للذوبان أو شبه القابلة للذوبان الخاصة بالمركب - 1 في القطرة من الجل (القطرة من الجل
‏(الجل)؛ التي لا تكون في حالة قابلة للذوبان بشكل تام إذ يزداد تركيز العامل الفعال) أو في
‏مستحضر أساسه سيكلو ديكسترين. يُظهر مستحضر أساسه تروميثامينات المركب - 1 تعكر ‎٠‏ . متزايد بزيادة تركيز العامل الفعال. يكون إعطاء قطرة موضعية من المركب ‎T=‏ المعلق في العين؛
‏تكون عبارة عن توليفة من مكونات ‎Jalal)‏ الفعال القابلة وغير القابلة للذوبان؛ مفيدًا بالنسبة إلى
‏كل من الأمان/ القدرة على الاحتمال والفعالية.
‏يوفر الكشف الحالي المركب - ‎AT‏ المعلق الذي أساسه التروميثامين؛ الذي يتم توصيله بتركيزات
‏إلى الأنسجة المستهدفة ‎Lad‏ بين ‎#٠٠٠١ - ٠١‏ من تركيز مثبط ‎٠‏ 75 الخلوي لإنزيمات كيناز © تيروسين المستقيل ‎(RTKs)receptor tyrosine kinases‏ طليعة تكوين الأوعية المتتوعة. انظرء
‏على سبيل ‎JB‏ جدول 7.
‎TYvy
يعتبر أمان القرنية والقدرة على احتمال المركب - 1 الموضعي نتيجة مباشرة للمقدار القابل للذوبان (في مقابل غير القابل للذوبان) من العامل الفعال الذي يتم تطبيقه على سطح القرنية؛ وتركيز نسيج القرنية الناتج. في بعض النماذج؛ تكون الكائنات التي تتلقى الإعطاء الموضعي في العين من المعلق الذي أساسه التروميثامين قادرة على تحمل ما يصل إلى مستوى أعلى من تركيز العامل © الفعال في المستحضر؛ مقارنة بمستحضرات متساوية المولية من القطرة من الجل التي أساسها فوسفات الصوديوم . جدول ‎:١‏ نتائج الحركية الدوائية ‎(PK) Pharmacokinetic‏ مع المستحضر الموضعي الخاص بالعين من المركب - 1 في قطرة من الجل أساسها فوسفات الصوديوم الرقم ‎NE‏ ولي
لمركب * الهيدره ‎no‏ نزالكونيوار01 7 لموربات :7716 اماو تامسو
مجم/ مل ين ‎١‏ 1 7
اذ قن عع ‎EE‏ د ‎HE SR‏ نس
ما ا ننه ‎EE‏ كن ل ا أ ‎I‏
ا ا
اذ ‎EE EE I‏ د ل أن نه ‎IEE:‏
‎I EO I I‏ ا ا ا
‎I SS I EEE
‎AE I EE IE I ‏اا‎
‎TEE HE HR HE I I
‎I SS I EES I
‎I I A ١# # ‏فة‎
‏من د أ ‎ee‏ لقنس
‎IA ‏أ‎ I EE ‏ان كنا‎
‏من ا ‎EE‏ دن أن ل أنه ‎IA‏
‏ا
‏ةا ‎EE EC‏ اا
‏ا
‏0 131 1 || | ال
‎TYVY
م - الرقم ‎sid‏ ولي المركب * ‎Phos‏ ‎Gly] si If 33 1 se) fond‏ 7 ورباتل:«1710 7ل«ما0ط #امسوه ّ بين 1 ‎LAs‏ ‏سه م ع ان أن أن لسن ‎AE I‏ م هن ا كن أن أن أ أن ل ا ‎REE‏ ا ا سه ل عن اط دن أن ل أن ‎AEE‏ ‎I‏ ا اا هن ع ‎ES,‏ دن أن ل أ سس 6 كن ا ‎EEE‏ أن أن أ أن ‎AE‏ ‏م ‎REE I I‏ أن أن أ أ ‎IES‏ ‏سه اع ان أن أن ل اس ‎I‏ قم ف ا ا ل ل أن د اه لسن هه سس م كن هد كن أن أن أ أ ل ست ‎EEE I‏ ا ا ا 1و ا الجرعلتوسطاودطم ) ‎SD‏ ِ ‎of‏ د ا ذا لاس لانن الجرعا [الشبكية] | ‎[AH]‏ نانو . نو نو دو نو مولار نانو مولار : ا نو مولار | ‎EP‏
J sq ‏يوم‎ ‎I I I RE IE ‏ع‎ ‎EEE ‎IES I ‏لت‎ I I SG I ‏ع‎ ‎I ECE
ESE EE
IEE ESE IES ‏ا‎ EG EE ‏ف أ ار‎
HEE
EE
TEV
Cao i SD ) Dolla side yall ‏لاسي لانن‎ Tafa] of ‏نانو‎ [AH] . ‏الجرعا [الشبكية]‎ ‏نو نو نو نو مولار نانو مولار‎ ٍِ ‏لو لاد ير بلار‎ BN 0 -
J ‏يوم إمولار‎
IEE ET, ‏و قا كد و‎ IS ‏د اه‎
RS SE I ‏ف كه كله د كعد‎ a ali — °,¢) 9 oAql ‏كي‎ ‏تحديد‎ ‎8588 ‎IEE ‏ف ا قت له ادا ل‎ I ‏اا ا‎
IEE ES I IE I I ‏لا لش شف‎
RE NRE AE SE AE ‏عند‎ I I ‏ع‎ ‎IRE SS ES ES I It ‏قفا‎ I ‏تا‎ ‎- ‏تا ا‎ 0 HE EE ‏4ه‎ I
ES RE I SE
HEE
EES ES IST Hat A I ‏لفق‎ I
ES I GE ‏تنا‎ ‎ES ‏مت 4ت‎ HES HE I I I ‏ف‎ ‎HELE ‎I EO A I I ‏فاع‎ ‎IEEE I EE I ES I I I ‏ان‎ ‎HEE ‎- EE ITS HS I I I
HEE a ali 8,1 ‏أي — م‎ xy ‏تحديد‎ ‏ا‎
لل الج رلطتوسطاة0 | ‎sp‏ ‎of‏ ل ا ذا لاسي لانن الجرعا [الشبكية] | ‎[AH]‏ نانو ٍِ نو نو دو نو مولار ‎$d‏ مولار ‎BN 0 -‏ لو لاد ير بلار يوم إمولار ‎J‏ ‎EEE.‏ ‎BEES SE ES EE EE‏ ‎EEE‏ ‎CD‏ *: المركب ‎١‏ ‏جدول ‎iV‏ نتائج الحركية الدوائية مع المركب - 1 الخاص بالعين الموضعي في معلق أساسه تروميثامين المركبالرقم . وريد إ: ولي:1:10 ‎Polox|‏ ‏0 الهيد ‎Phos‏ 7 تروميثامين نزالكونيو ‎Osmo 1 Hei, 7 Gl‏ ما ع ل ل ‎EE EEE EEE‏ ا ا ا ا ل ا ماع ل ‎ES‏ ان لان أن سس ف 4 ف ا فل 4 ف ا م ع عن ا ‎EY‏ أن أن نه ‎IE‏ ‏نا ان نا عت كن أن أن أ أل ‎EEE‏ ف م ا ‎EEE‏ ف ا لت 4 ف ا ا ا مه سه ‎ES I‏ أن أن ‎HES)‏ ا ان ‎EEE‏ 4 ف ا م ع ‎EES IE EE‏ أن أن أن فس شن ان ان نا تت هن أن ان أ أل حلست و ل ل ل طحت
-١ل١-‏ ‎EEE EE‏ ا ‎Dose‏ زم _مزاناة ‎ad‏ رط ناد ب 5 ال فيل ‎aa], Redd] ,‏ زلا ‎[AH‏ (81][البلازما] ‎Dos‏ [المشيمة] لس [الشبكية] ا ‎[[AH‏ نانو نو مولار لانو مولار ع اليوم ‎gfe‏ إن لانو مولار ‎gd‏ ‏كن لس ‎EE‏ ا ‎A‏ ل ا ف م ‎ee ne‏ .اه ‎wet‏ ضار اد ‎re]‏ ‏م ‎ee]‏ اهز ‎ne ma va]‏ كن نس قن نه ‎TSE I IE I A‏ ‎EET BEES EEE‏ ع كم ‎JE HE HATS AE I IR‏ ‎pf er‏ كن نس ‎I I I I A NE‏ ع ‎IEE IY I IE‏ مه ‎TR HA I‏ ‎ET EE‏ زه جار ‎IE EE OES IC‏ ا ‎ea er en ven eed ee x]‏ ‎I EE A I I I‏ ‎IEE EYE ES EE EE EE‏ >الحد الأنى ‎Yox| xv‏ 13 8 لتحديد ‎a‏ ا كم ‎IE IRE IG‏ ىك لاد ‎IE‏ - ‎EERE ER‏ م ل ف إلا ‎CD‏ *: المركب ‎١‏ ‏يوفر الكشف الحالي ‎dal)‏ حيوية خاصة بالعين للمركب - 1 في الجزء الخلفي عند إعطاء معلق © أساسه تروميثامين. تكون الإتاحة الحيوية الخاصة بالعين للمركب - 1 في الجزء الخلفي متناسبة بشكل مباشر مع إجمالي مقدار العقار المعطى (غير القابل للذوبان إضافة إلى القابل للذوبان؛ ا
—vy— ‏بالرغم من أن جسيمات العقار الدقائقية غير القابلة للذوبان تكون غير متاحة‎ L(Y ‏انظر جدول‎ ‏بالفعل إلى أنسجة الجزء الأمامي؛ تسمح الخصائص الفيزيائية الكيميائية المتأصلة والمميزة الخاصة‎ ‏بالمركب - 1 لكل من المكونات غير القابلة للذوبان والقابلة للذوبان بالحصول على دخول إلى‎ ‏على ذلك؛ يتم تحقيق حتى تركيزات العقار‎ SL ‏أنسجة الجزء الخلفي؛ مثل المشيمة والشبكية.‎ ‏الأعلى من تلك المتحققة باستخدام مستحضرات قطرة من جل محتوية على مقادير مكافئة من‎ 0 ‏العامل الفعال باستخدام المعلق الذي أساسه التروميثامين. ومن ثَم؛ يوفر معلق أساسه تروميثامين:‎ ‏أ) القدرة على احتمال للقرنية محسنة وب) إتاحة حيوية متزايدة للجزء الخلفي؛ تحديدًا للمشيمة؛‎ ‏النسيج المستهدف الرئيسي لعلاج الضمور البقعي المتعلق بالسن الناتج عن تكوّن الأوعية الحديثة‎ ‏(على الرطب).‎ ‏محلول أساسه سيكلو ديكسترين‎ >٠٠ ‏التي تكون عبارة عن مركبات أوليجو سكاريد حلقية‎ «Cyclodextring ‏مركبات سيكلو ديكسترين‎ - 0) dextrose units ‏متكونة من ست إلى ثمانية من وحدات دكستروز‎ cyclic oligosaccharides ‏مرتبطة من خلال من واحد إلى أربعة من الروابط» كما هو معروف جيدًا‎ (CDs - ‏ور‎ - +
Stella. & He, ai ‏لقدرتها للعمل كعامل إذابة للعقاقير غير القابلة للذوبان نسبيًا.‎ .Cyclodextrins, Toxicol. Pathol., 36: 30-42 (2008) Vo ‏في بعض النماذج؛ يوفر ؟ - هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين (المعروف أيضًا‎ ‏أو سلفو بيوتيل إيثر‎ 1 :١ ‏عند نسبة مولارية تساوي أو أكثر من‎ (KLEPTOSE® HPB ‏باعتباره‎ ‎Lad ‏المعروف‎ <SBE-B-CD) Sulfobutylether-B-cyclodextrin ‏سيكلو ديكسترين‎ - 8 - ‏؟ في المستحضر الإكلينيكي‎ :١ ‏عند نسبة 8 تساوي أو أكثر من‎ (CAPTISOL® ‏باعتباره‎ ‏المقترح؛ المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه؛ قابلية للذوبان تفي بقيم قوة‎ ٠ .1 - ‏من المركب‎ 71,٠6 - 8,١ ‏الجرعة الإكلينيكية البالغة‎
Hall ‏في بعض النماذج؛ لا يكون لمحاليل أساسها سيكلو ديكسترين من المركب - 1 أو القاعدة‎ ‏منه فحسب قابلية للذوبان محسنة خاصة بالعامل الفعال في محلول منتظم؛ ولكن؛ عند الإعطاء‎ ‏الموضعي في العين؛ يكون لها أيضًا ميزة جديدة وغير ملحوظة من قبل تتعلق بمعامل علاجي‎ 1 - ‏الخلفي من العين. تقلل محاليل المركب‎ gal) ‏كبير خاص بالعامل الفعال عند‎ aa ‏متزايد إلى‎ Yo ‏الخاص بالكشف الحالي من تعرض الجزء الأمامي؛ بالتالي تزيد من تركيز العامل الفعال في‎
TYvy
اسل المحلول وتزيد عدد مرات توصيله من أجل الحفاظ على تركيزات عالية للجزء الخلفي. يتعلق كل من هذه السمات المميزة المفيدة بالخاصية المعروفة المتعلقة بسيكلو ديكسترين لتكوين معقدات آلفة للماء باستخدام عقاقير غير آلفة للماء. ‎Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol.
Pathol., ail‏ 2008( 3042 :36). عند الصياغة باستخدام المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه؛ كوّن سيكلو © ديكسترين محلولاً رائقًا لا لون له أظهر لزوجة ‎Jie‏ الماء. بعد الإعطاء الموضعي في العين؛ يكون للمعقد من المركب - 1/ سيكلو ديكسترين مظهر كونه غير فعال دوائيًا وخامل من حيث التمثيل الغذائي. يمنح المعقد من المركب ‎[T=‏ سيكلو ديكسترين القرنية القدرة على الاحتمال حتى تتفكك مركبات سيكلو ديكسترين تلقائيًا من العامل الفعال؛ وبالتالي تتيح تركيز عالي من المركب - 1 عند موقع التأثير المقصود في الجزء الخلفي من العين» على سبيل المثال؛ المشيمة والشبكية. في بعض النماذج؛ تخفض محاليل أساسها سيكلو ديكسترين من المركب - 1 من حالات تعرض القرنية للمركب - 1 مقارنة بمستحضرات قطرة من جل عند نفس تركيزات العقار. يوفر استخدام محاليل أساسها سيكلو ديكسترين من المركب - 1 حوالي ‎«٠١‏ من الانخفاض في تركيزات القرنية؛ مقارنة بجرعة باستخدام مستحضرات متساوية المولية من القطرة من الجل. في بعض النماذج؛ بعد ‎٠‏ - 0 يوم من الجرعة الموضعية في العين البالغة حوالي ‎١7‏ - 77.0 على سبيل المثال؛ حوالي 0,3 2؛ المركب - 1 كمحلول أساسه سيكلو ديكسترين؛ لم يُعزى أي من الاكتشافات غير المرغوب فيها إلى المنتج أو المادة الحاملة الخاصين بالاختبار. يوفر الكشف الحالي تركيزات أعلى من المركب - 1 داخل الأنسجة المستهدفة من الجزء الخلفي؛ مثل عند المشيمة المركزية والشبكية المركزية؛ عندما يتم تطبيق محلول أساسه سيكلو ديكسترين من المركب - 1 موضعيًا. في بعض النماذج؛ تزيد التأثيرات المجمعة الخاصة بتقليل تعرّض القرنية للعقار بحيث يتم تجنب قابلية ‎٠‏ العين للتحمل الضعيفة؛ بينما تتم زيادة الإتاحة الحيوية الخاصة بالجزء الخلفي بحيث تتم زيادة تثبيط إنزيم كيناز تيروسين المستقبل» على نحو مؤثر من المعامل العلاجي والفائدة (الفوائد) المناظرة للكائنات المعالجة. يوفر الكشف الحالي توسعًا للإطار العلاجي لكل من المستحضرات التي أساسها المعلق (انظر ‎JU.‏ 7( ومستحضرات السيكلو ديكسترين بسبب التعرض المخفض على نحو كبير (انخفاض ‎Yo‏ بنسبة حوالي ‎6٠00 - ٠١‏ أو ‎١‏ - ؟ لوغاريتم). يحسن ‎(mal)‏ المخفض من أمان القرنية/ القدرة على الاحتمال؛ مما يسمح بتركيزات أعلى أو عدد جرعات من المركب - 1 يتم إعطاؤها ‎TYvy‏
يل موضعيًا. يسمح التركيز الأعلى للمركب - 1 بتحقيق تركيز أعلى في النسيج المستهدف في خلفية العين» مما يحسن من الفعالية العلاجية الخاصة بالمركب - 1. في بعض النماذج؛ تكون الجرعة الموضعية في العين من أنواع قطرة للعين من جل مصحوبة بتعرض عالي لنسيج القرنية (> ‎٠٠١‏ ميكرو مولار) وملاحظات صعبة المراس مناظرة في الجزء © الأمامي»؛ مثل عدم الإحساس بالراحة؛ التهاب القرنية والملتحمة؛ تأكل ظهارة القرنية ‎corneal‏ ‎epithelial‏ و/ أو الترقق والضمور. على النقيض؛ تنتج الجرعة الموضعية في العين المتكررة من المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 تعرض قرنية يكون أقل تقريبًا بنسبة من © إلى ‎٠١‏ ‏أضعاف جرعة مساوية المولية من أنواع قطرة للعين من جل؛ وتكون خالية من الاكتشافات الإكلينيكية أو المتعلقة بأمراض الأنسجة صعبة المراس. تحقق الجرعة الموضعية في العين ‎٠‏ باستخدام المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 ‎Wad‏ تعرض علاجي مستهدف مساوي أو أعلى في المشيمة المركزية مقارنة بجرعة مساوية المولية من قطرة العين من الجل. إجمالاً؛ توفر التوليفة من تعرض القرنية المخفض وقابلية العين للتحمل المتحسنة المناظرة؛ بينما يتم في نفس الوقت الحفاظ على أو تعزيز توصيل عقار إلى الأنسجة المستهدفة من الجزء الخلفي؛ مع ثبات فيزيائي كيميائي محسن؛ ميزة أكبر للكائنات مقارنة بقطرة العين من الجل مستحضر. ‎٠‏ تتائج الحركية الدوائية من ‎١‏ إلى * أيام باستخدام المركب - 1 الخاص بالعين الموضعي في المحاليل التي أساسها سيكلو ديكسترين يوفر الكشف الحالي حركيات دوائية عينية خاصة بالمستحضرات المتنوعة ونظم الجرعة الخاصة بالمركب - 1 بعد الإعطاء الموضعي للجرعة الخاصة بالعين. يتم استخدام ثلاثة من قيم قوة جرعة في تسع (9) من مستحضرات العين الموضعية المختلفة من المركب - 1 لتحديد الجرعات إما مرة ‎٠‏ في اليوم أو مرتين في اليوم ‎cf oF 7 ٠ sad‏ أو © أيام متتابعة. يتلقى كل من الكائنات حوالي ‎٠‏ ميكرو لتر جرعة موضعية ثنائية في العين من واحد من ثلاثة () من المستحضرات من المركب - ‎I‏ أو مستحضر من مادة ناقلة؛ باستخدام ماصة إزاحة إيجابية. يتم توصيف التركيبة الخاصة بكل المستحضر المركب - 1 في جدول +#أ. تم إعطاء كل الجرعات خلال + ‎١‏ ساعة من زمن الجرعات المجدول. في اليوم ‎١١‏ تلقت المجموعات ‎ACT - EY)‏ ‎YY 50 AY VY ٠١ Yo‏ جرعة واحدة لمدة إما يوم واحد ‎)١(‏ أو أربعة أيام (4). في الأيام من ‎١‏ حتى ‎of‏ تلقت المجموعات ‎VE OY 4 VF‏ و11 جرعات مرتين في اليوم بفترة فاصلة تبلغ ‎TYvy‏
—vo- ‏مساءًا لمدة أربعة أيام )8( يتلقى بعض من‎ ٠0 aT 5 ‏ساعات عند 7: 80 صباحًا‎ A ‏تقريبًا‎ ‏الكائنات جرعات مرتين في اليوم من مستحضرات من مادة ناقلة فقط لمدة خمس (2) أيام متتابعة.‎ ‏حوالي‎ oF ‏في بعض النماذج؛ يتم إجراء أخذ عينات من العين عند حوالي 60,5 حوالي ١؛ حوالي‎
OY ‏حوالي 9؛ حوالي ١٠؛ حوالي‎ A dea ‏حوالي‎ oT ‏©؛ حوالي‎ deaf ‏حوالي‎ oF ‏حوالي 19؛‎ OA ‏حوالي‎ OY ‏حوالي‎ OT ‏حوالي‎ ve ‏حوالي‎ VE ‏حوالي‎ VF ‏حوالي‎ OY ‏حوالي‎ 0 ‏ساعة بعد الجرعة بالنسبة لجرعة‎ YE ‏أو حوالي‎ YF ‏حوالي‎ YY ‏حوالي ١٠»؛ حوالي ١7؛ حوالي‎ ‏يتم تجميع عينات الخلط المائي؛ القرنية؛ الشبكية المركزية والمحيطية؛ والمشيمة المركزية‎ .١ ‏اليوم‎ ‏القرنية؛ الشبكية المركزية؛‎ (SL ‏والمحيطية لمراقبة تأثيرات العلاج. يتم اختبار عينات الخلط‎ ‏والمشيمة المركزية.‎ ‏إلى © أيام باستخدام المركب - 1 الخاص‎ ١ ‏ج قائمة بنتائج الحركية الدوائية من‎ - TA ‏يدرج جدول‎ Ve ‏بالعين الموضعي في المحاليل التي أساسها سيكلو ديكسترين.‎ ‏مستحضرات للعين‎ 1A ‏جدول‎ ‎- ‏تركيبة: 7 من المركب - 1 (7 مجم/ مل المركب‎ 0 ‏فوسفات صوديوم؛ أحادي القاعدة؛ مونو‎ 5
USP «yam
USP ‏جليسيرين»‎ ٠٠ ‏الرقم الهيدروجيني أ‎ - ‏تركيبة: 7 من المركب - 1 (7 مجم/ مل المركب‎ 0 ‏فوسفات صوديوم؛ أحادي القاعدة؛ مونو‎ 5
USP «yam
USP ‏جليسيرين»‎ ٠٠ 5,5 ‏الرقم الهيدروجيني‎
TYvy yi - ‏تركيبة: 4 من المركب - 1 )£ مجم/ مل المركب‎ ‏واه الس سس‎ ‏هيدروكسي بروبيل - 0 - سيكلو ديكسترين»‎ LY ‏كلوريد الصوديوم؛‎ 7 ١,١
NF ‏كلوريد بنزالكونيوم»‎ 720, v0 (USP
Vir ‏الرقم الهيدروجيني‎ - ‏تركيبة: 4 من المركب - 1 )£ مجم/ مل المركب‎ ‏باه الس سس‎ ‏؛ هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين»‎ ‏كلوريد‎ 70.0605 (USP ‏كلوريد الصوديوم»‎ 7 ١,١
NF ‏بنزالكونيوم»‎ ‎Vir ‏الرقم الهيدروجيني‎ - ‏تركيبة: 4 من المركب - 1 )£ مجم/ مل المركب‎ ‏باه الس سس‎ ‏؛ هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين»‎ ‏كلوريد‎ 70.0605 (USP ‏كلوريد الصوديوم»‎ 7 ١,١
NF ‏بنزالكونيوم»‎ ‏الرقم الهيدروجيني أ‎ - ‏تركيبة: 4 من المركب - 1 )£ مجم/ مل المركب‎ ‏باه الس سس‎ ‏سقيس اس‎ 0 ‏بي"‎
١/7 ‏كلوريد الصوديوم؛‎ 7 ١,4 (USP ‏تروميثامين»‎ 7١ (NF ‏كلوريد بنزالكونيوم؛‎ 7 0. v0 (USP
Vir ‏الرقم الهيدروجيني‎ - ‏مجم/ مل المركب‎ ١( T= ‏تركيبة: 17 من المركب‎ ‏الس سس‎ I ‏هيدروكسي بروبيل - 0 - سيكلو ديكسترين»‎ LY ‏كلوريد‎ 70.0605 (USP ‏كلوريد الصوديوم»‎ 7 ١,١
NF ‏بنزالكونيوم»‎ ‎Vir ‏الرقم الهيدروجيني‎ - ‏مجم/ مل المركب‎ ١( T= ‏تركيبة: 17 من المركب‎ ‏باه الس سس‎ ‏هيدروكسي بروبيل - 0 - سيكلو ديكسترين»‎ LY ‏كلوريد‎ 70.0605 (USP ‏كلوريد الصوديوم»‎ 7 ١,١ (NF ‏بنزالكونيوم»‎ ‎Te ‏الرقم الهيدروجيني‎ - ‏تركيبة: 4 من المركب - 1 )£ مجم/ مل المركب‎ ‏باه الس سس‎ ‏جليسيرين»‎ 7.١ «Cremophor 11140 ‏د‎ ‏الرقم‎ (NF ‏كلوريد بنزالكونيوم»؛‎ 70 ovo (USP 1٠٠0 ‏الهيدروجيني‎ ‏بي"‎
يدرج جدول هب قائمة بمتوسط تركيزات المركب - 1 في الخلط ‎caqueous humor Sed)‏ الشبكية؛ المشيمة؛ والقرنية ‎(LLOQ)‏ الحد ا لأدنى لتحديد الكمية ‎(Lower Limit of Quantitation‏ يعتبر ‎LLOQ‏ هو تركيز ناتج التحليل الأدنى الذي يمكن تحديده ‎LS‏ بدقة وضبط مقبولين). جدول هب متوسط تركيز المركب - 1 (ميكرو مولار) النقطة المجموعة الخلط | الشبكية | الشبكية | المشيمة | المشيمة الزمنية القرنية ‎Ahad | Ags | AL‏ | المركزية | المحيطية >الحد | >الحد ا ‎١‏ لأأنى الأأنى ‎VY‏ اد د ل اد ‎a,‏ للست ‎a‏ 27,1 ساعة لتحديد | لتحديد الكمية الكمية >الحد >الحد ‎١‏ الأأنى الأأنى ‎ZN oe ١1‏ 0ح ‎Yy,v ve AOE‏ ساعة لتحديد لتحديد الكمية الكمية >الحد ‎١‏ ا لأأنى ‎YA Vo ١‏ اعرف 0 د/لام .. ا ساعة لتحديد الكمية >الحد ‎A‏ الأأنى تلب ‎«YE‏ | الل 0 ‎NAR‏ 8#" ساعات لتحديد الكمية >الحد >الحد ‎Y¢‏ الأأنى الأأنى ‎ve AA oe yo) oe Yay‏ 1,4¢ ساعة لتحديد لتحديد الكمية الكمية ‎١‏ ‎IRL BI Y‏ لاف ب الس 0 *#لخن كب ‎١‏ اخكلات ‎١١‏ ‎dell‏ ‎TYvYy‏
-١4- ‏متوسط تركيز المركب - 1 (ميكرو مولار)‎ ‏النقطة‎ ‏المجموعة الخلط | الشبكية | الشبكية | المشيمة | المشيمة‎ ‏الزمنية القرنية‎ ‏المحيطية | المركزية | المحيطية‎ | god | ‏الماني‎ ‎A ‎Yy,v TAY | «YY VY LeOaA | YA ve Yo ‏ساعات‎ ‏>الحد‎ ‏الأدن‎ Y¢
Y¥4a,Y AI ¢ Yok YA ‏م‎ YY ‏ساعة لتحديد‎ ‏الكمية‎ ‎١ ‎yo) Yo +, Yoo ١ «A oe say Vey ‏ساعة‎ ‎y ‎Y¢ ‎AY 7 ‏الل‎ a ‏لل‎ 4, a YAY ‏لاد د‎ ‏ساعة‎ ‎١ ‎YAY ‏اكت‎ 17 Ge AAY | ‏الى‎ | e044 ‏ساعة‎ ‏>الحد | >الحد >الحد | >الحد‎ — | ‏الأفكنى‎ | sa ‏م‎ ‎Y ١ ‏ب‎ “on Y Y 7 ‏ساعة التحديد ا لتحديد لتحديد | لتحديد‎ ‏الكمية الكمية الكمية الكمية‎ ‏>الحد‎ ‎A ١
Yi,4 veg VY Le YOY | ae YYY | ‏رب لاد د‎ ‏ساعة لتحديد‎ ‏الكمية‎ ‏>الحد‎ ‏الأأنى‎ Y
YAN +, 2004 0 YoY "7.4 ‏الى م‎ ‏ساعة لتحديد‎ ‏الكمية‎ ‎TYvy
“Asm ‏متوسط تركيز المركب - 1 (ميكرو مولار)‎ ‏النقطة‎ ‏بكر لشبكبية المشيمة المشيمة‎ Has ‏الشبكي ل‎ Lo Wy ‏المجموعة‎ ‏الزمنية القرنية‎ ‏الماني المركزية المحيطي لمحبطبة المركزية المحيطية‎ ‏ساعة الأدن‎ ‏لتحديد‎ ‏الكمية‎ ‏>الحد‎ ‎A A ‏لا لبلا‎ 0 1 1 NO - ‏و د أل الف‎ ‏ساعات لتحديد‎ ‏الكمية‎ ‏>الحد >الحد‎ ‏الأدن‎ ay ‏ل‎ ‏اا‎ DARN ve Ya #* veo YYA ‏ساعة لتحديد لتحديد‎ ‏لكمية‎ ١ ‏لكمية‎ ١ ١ ‏ا‎ NAR +, YY4 Le AYE | ‏7ل‎ | ١ ‏ساعة‎ ‏>الحد‎ ‎A A q,) + Yov eV Ed | ‏د‎ 0FY | fea VEY ‏ساعات لتحديد‎ 0 ‏الكمية‎ ‏>الحد‎ ‏الأدن‎ Y¢ 77 ‏ا‎ LOFTY | a a YOY | ‏لذ د د‎ ‏ساعة لتحديد‎ ‏الكمية‎ ‎١ ‎717 Weg 78 0 ‏محل 4 ا‎ TEA ‏ساعة‎ ‏و"‎ ‏9ص‎ ‎٠ «oY +, 879 0 YY Le YY ‏)أ مح‎ ‏ساعة‎ ‎TYvy
متوسط تركيز المركب - 1 (ميكرو مولار) النقطة المجموعة الخلط | الشبكية | الشبكية | المشيمة | المشيمة الزمنية القرنية الماني المركزية | المحيطية ‎١‏ المركزية | المحيطية ‎١‏ ‎Yay YY Le AY | a, e890 | ven AYA‏ 177 ساعة ‎A‏ ‎AR‏ ‎[a YAY | er AY‏ الى ‎Vv, ¢ ٠ «+. YYA‏ ساعة ‎١‏ ‎q‏ ال الست ‎١ A IN| 1 AN‏ ساعة ‎١‏ ‎ATY ye‏ ىن | ‎av, A IN| «Yo A IN|, eTIV‏ ساعة ‎AH‏ الحد الأدنى لتحديد الكمية = اا ا ميكرو مولار الحد الأدنى لتحديد الكمية الشبكية المركزية = 001481 ميكرو مولار الحد الأدنى لتحديد الكمية الشبكية المحيطية = 7 ‎AY‏ ل ميكرو مولار (المجموعات ‎(A _ ١‏ ¢ الحد الأدنى لتحديد الكمية = ‎١00894‏ ميكرو مولار (المجموعات ‎(O71 - ١١‏ 0 الحد الأدنى لتحديد الكمية المشيمة المركزية = ‎Ve‏ ,+ ميكرو مولار الحد الأدنى لتحديد الكمية المشيمة المحيطية = 0.0749 ميكرو مولار (المجموعات ‎(A=)‏ ‏الحد الأدنى لتحديد الكمية = 0.0754 ميكرو مولار (المجموعة ‎(OT - ١١‏ القرنية الحد الأدنى لتحديد الكمية = ‎v0 VA)‏ ميكرو مولار (المجموعة ‎١‏ - 0( الحد الأدنى لتحديد الكمية = ‎6,٠658997‏ ميكرو مولار (المجموعة 11 = ‎YoY T = Aye‏ احلا ( ؛ الحد ‎٠‏ الأدنى لتحديد الكمية = 0897© ميكرو مولار (المجموعة 09017 ؛كب) "هم = غير قابل للتطبيق؛ عيناتغير مختبرة في كل بروتوكول دراسة. * المتوسط اعتمادًا على « - ‎.١‏ ‏المائي؛ الشبكية المركزية والمحيطية؛ المشيمة المركزية والمحيطية؛ والقرنية للمجموعات من ‎١‏ حتى ‎TYVY‏
—AY— ‏تم استبعاد أية قيم > الحد الأدنى لتحديد الكمية من العمليات الحسابية الإحصائية. عندما‎ .٠ ‏تكون كل القيم < الحد الأدنى لتحديد الكمية لنقطة زمنية معينة؛ يتم توضيح < الحد الأدنى لتحديد‎ ‏الكمية باعتبارها المتوسط.‎ ‏جدول 4ج‎ ‏تركيز المركب - ! (ميكرو مؤلار)‎ lia] ‏الشبكية | الشبكية | المشيمة | المشيمة‎ | PR FN ‏المجموعة‎ ‏الزمنية القرنية‎ ‏المركزية المحيطية | المركزية | المحيطية‎ all ١
Yo | AN] ‏كك‎ ١ AN ‏.ىا الاك‎ YAS ‏ساعة‎ ‎١١ ‎Y¢ ‎VL EAY A IN LYVaE A IN ve YAO® vee Yok ‏ساعة‎ ‎١ ‎YV,¢ +, 0 +, OYA a ALY 07١ م1١‎ "7 ‏ساعة‎ ‎١ ‎"77 ‏زو ل 7.6" تحرط افظرد تحرط‎ ‏ساعة‎ ‎VY ‎Y¢ ‎van A/N| 4 A IN| YET] ‏دلا د‎ ‏ساعة‎ ‎١ ‎YY ‏ميا‎ 74 Vo) ‏ا ل 0 ااال‎ ١ ‏ساعة‎ ‎١ ‏و تحرط ار تحرط كم‎ IER REA Yo ‏ساعة‎ ‎١ ‎١14 ATA +, 890 7 ve EA eV Ve 1 ‏ساعة‎ ‎١ ‎77 ‏تحرط‎ +, Yay A IN ve ETA vee gto VY ‏ساعة‎ ‏طحت‎
‎A Ad —_‏ _ ‎AH‏ الحد الأدنى لتحديد الكمية = اا ا ميكرو مولار الحد الأدنى لتحديد الكمية الشبكية المركزية = 001481 ميكرو مولار الحد الأدنى لتحديد الكمية الشبكية المحيطية = 7 ‎AY‏ ل ميكرو مولار (المجموعات ‎(A _ ١‏ ¢ الحد الأدنى لتحديد الكمية = ‎١00894‏ ميكرو مولار (المجموعات ‎(O71 - ١١‏ 0 الحد الأدنى لتحديد الكمية المشيمة المركزية = ‎Ve‏ ,+ ميكرو مولار الحد الأدنى لتحديد الكمية المشيمة المحيطية = ‎VE‏ ,+ ميكرو مولار (المجموعات ‎(N=)‏ ‏الحد الأدنى لتحديد الكمية = 0.0754 ميكرو مولار (المجموعة ‎(OT - ١١‏ القرنية الحد الأدنى لتحديد الكمية = ‎v0 VA)‏ ميكرو مولار (المجموعة ‎١‏ - 0( الحد الأدنى لتحديد الكمية = ‎6,٠658997‏ ميكرو مولار (المجموعة 11 = ‎YoY T = Aye‏ احلا ( ؛ الحد
‎٠‏ الأدنى لتحديد الكمية = 0897© ميكرو مولار (المجموعة 09017 ؛كب)
‎A= N‏ غير قابل للتطبيق؛ عينا تغير مختبرة في كل بروتوكول دراسة.
‏* المتوسط اعتمادًا على « - ‎.١‏
‏نتائج الحركية الدوائية في اليوم © باستخدام المركب - 1 الخاص بالعين الموضعي في محاليل أساسها سيكلو ديكسترين
‎Veo‏ يوفر الكشف ‎Jal)‏ حركيات دوائية عينية خاصة بنظم جرعة متنوعة خاصة بالمحاليل الموضعية للعين من المركب - 1 المحتوي على هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين بعد إعطاء الجرعة الخاصة بالعين. يتم إعطاء المحاليل المختلفة الموضعية للعين من المركب ‎T=‏ إما مرة في اليوم أو مرتين في اليوم لمدة إما ؛ أو © أيام متتابعة. يتلقى كل من الكائنات جرعة موضعية ثنائية في العين ‎To‏ ميكرو لتر بواحدة من أربعة من قيم قوة جرعة المركب - 1.
‎٠١‏ تم إعطاء كل الجرعات خلال + ‎١‏ ساعة من زمن الجرعات المجدول؛ ‎Lad‏ عدا بعض الكائنات التي تتلقى في اليوم ‎.١‏ يتم إجراء أخذ عينات من العين بعد إعطاء المركب - 1 عند ساعة واحدة بعد الجرعة اليومية الأولى في اليوم © للكائنات؛ ‎Leg‏ عدا بضع منهاء حيث يتم إجراء أخذ عينات من العين بعد ‎del YE‏ من الجرعة اليومية الأولى في اليوم 4. يتم تجميع عينات ‎Lal‏ المائي القرنية الشبكية المركزية والمحيطية والمشيمة المركزية
‎Yo‏ والمحيطية. يتم اختبار عينات القرنية؛ الشبكية المركزية؛ والمشيمة المركزية؛ لا يتم اختبار عينات ‎Sed LAY‏ الشبكية المحيطية؛ والمشيمة المحيطية .
‎TYvy
Ng ‏يدرج جدول 9 ( - ب) قائمة بنتائج الحركية الدوائية في اليوم © باستخدام المركب - 1 الخاص‎ ‏بالعين الموضعي في المحاليل التي أساسها سيكلو ديكسترين.‎ ‏جدول ؟أ: مستحضرات للعين‎ ‏تركيبة: 64 من المركب - 1 (في صورة‎ ١ ‏(أ)‎ ١ ‏المستحضر‎ ‏لني‎ ‎- 8 - ‏مهيدروكسي بروبيل‎ 88 ‏سيكلو ديكسترين‎ ‏كلوريد الصوديوم‎ 7, 1,0 ‏الرقم الهيدروجيني‎ ‏التوصيف‎ ‏من المركب - 1 (في صورة‎ 260١ ‏المستحضر ؟ (ب) | تركيبة:‎ ‏قاعدة حرة)‎ - 8 - ‏همهيدروكسي بروبيل‎ 4 ‏سيكلو ديكسترين‎ ‏كلوريد الصوديوم‎ Ao 1,0 ‏الرقم الهيدروجيني‎ ‏التوصيف‎ ‎EE ‏تركيبة: 7 من المركب - 1 (في صورة‎ ١ ‏المستحضر ؟ (ج)‎ ‏قاعدة حرة)‎ - 8 - ‏هيدروكسي بروبيل‎ 77,81 ‏سيكلو ديكسترين‎ ‏كلوريد الصوديوم‎ 7 A 1,0 ‏الرقم الهيدروجيني‎ ‏نم‎
اج ‎A‏ _ لا . له الفيزيائي: رادق و؛ لون المستحضر ؛ (د) ‎١‏ تركيبة: 17 من المركب - 1 (في صورة قاعدة حرة) ‎7٠7‏ هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين 1 كلوريد الصوديوم الرقم الهيدروجيني 1,0 25 لا + له الفيزيائي: رادق و؛ لون المستحضر © (ه) | تركيبة: 4 من المركب - 1 (في صورة قاعدة حرة) 21 هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين 58 كلوريد الصوديوم الرقم الهيدروجيني 1,0 25 لا + له الفيزيائي: رادق و؛ لون المستحضر 1 (و) تركيبة ‎v, 4 H‏ / من المركحب "- 1 (في صورة قاعدة حرة) ‎71٠5١‏ هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين 58 كلوريد الصوديوم الرقم الهيدروجيني 1,0 25 لا . له الفيزيائي: رادق و؛ لون ‎TYvy‏
المستحضر 7 )0( تركيبة : 4 ‎٠‏ / من المركحب - | (في صورة قاعدة حرة) ‎2٠5١‏ هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين كلوريد الصوديوم تروميثامين الرقم الهيدروجيني 1,0 لا + له الفيزيائي: ‎SHED)‏ لون المستحضر ‎IN‏ ( تركيبة : ‎٠ ١‏ / من المركحب - | (في صورة قاعدة حرة) 77 مهيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين ‎A ٠ A‏ كلوريد الصوديوم الرقم الهيدروجيني 1,0 25 لا + له الفيزيائي: ‎SHED)‏ لون المستحضر 9 (ط) | تركيبة: 7 من المركب - 1 (في صورة قاعدة حرة) 718,09 هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين ‎A ٠ ,YV‏ كلوريد الصوديوم الرقم الهيدروجيني 1,0 25 لا + له الفيزيائي: ‎SHED)‏ لون ‎TYvVY‏
لا- يدرج جدول 1ب قائمة بملخص لمتوسط تركيزات نسيج العين الخاصة بالمركب - ‎AT‏ الشبكية المركزية؛ المشيمة المركزية؛ والقرنية. تم استبعاد ‎A‏ قيم > الحد الأدنى لتحديد الكمية من العمليات الحسابية الإحصائية. عندما كانت كل القيم < الحد الأدنى لتحديد الكمية لنقطة زمنية معينة؛ تم توضيح < الحد الأدنى لتحديد الكمية باعتبارها المتوسط. جدول ‎td‏ متوسط تركيزات المركب - 1 في الشبكية؛ المشيمة؛ والقرنية. م ا سنا خا المشيمة المركزية | القرنية المركزية هذ كاه ا سه ا دب ‎Lag dela YE‏ افف لتحديد الكمية ‎EERE‏ ‎RATS dela Ye 1‏ 71 لتحديد الكمية ‎EE‏ ‎١ 7‏ ساعة 7 ‎Ys‏ ‏لتحديد الكمية الحد الأدنى لتحديد الكمية الشبكية المركزية = ‎٠507148‏ ميكرو مولار لحد الأدنى لتحديد الكمية المشيمة المركزية = ‎٠,175‏ ميكرو مولار القرنية الحد الأدنى لتحديد الكمية = ‎٠١.0174‏ ميكرو مولار با
CAA
EC a ‏مس اح‎ ‏المشيمة المركزية | القرنية‎ ‏المركزية‎ * المتوسط اعتمادًا على 8 - ‎١‏ ‏تركيزات المركب - 1 (بالميكرو مولار) في الموائع والأنسجة المتنوعة الخاصة بالعين في بعض النماذج؛ يتم قياس تركيز العامل الفعال في الأنسجة والموائع المتنوعة الخاصة بالعين عند الإعطاء الموضعي في العين لمحلول من حوالي 7,4 (حوالي ؛ مجم/ مل) من المركب - 1 وسيكلو ديكسترين. يتم قياس متوسط تركيز المركب - 1 في المشيمة المركزية؛ الشبكية المركزية؛ الخلط المائي» والقرنية. يبلغ المركب -1 في محلول )70,8 أو ؛ مجم/ مل) مع ‎TAY‏ ‎KLEPTOSE®‏ و 70.157 عامل منظم بالفوسفات؛ 778,9 ‎Z+,Y¢Y s KLEPTOSE® HPB‏ فروسفات؛ 75,448 ‎7+,Y £Y CAPTISOL®‏ فروسفات؟ ‎Zo 7١7ر CAPTISOL® 75,44 of‏ فوسفات. انظر جدول ١٠أ‏ - ب.
Jone ‏في بعض النماذج؛ عند الإعطاء الموضعي في العين لمحلول من حوالي 70,4 (حوالي ؛‎ ٠ ‏مل) من المركب - 1 وسيكلو ديكسترين؛ يكون تركيز المشيمة المركزية الخاص بالمركب - 1 فيما‎ ‏ميكرو مولار. يكون تركيز المشيمة المركزية الخاص‎ A ‏ميكرو مولار وحوالي‎ ١.7 ‏بين حوالي‎ ‏بين حوالي 0.05 ميكرو مولار - حوالي 0,15 ميكرو مولار. في بعض‎ Led 1 - ‏بالمركب‎ ‏عند الإعطاء الموضعي في العين لمحلول من حوالي 70,4 (حوالي ؛ مجم/ مل) من‎ oz dail) ‎Ve‏ المركب - 1 وسيكلو ديكسترين؛ يكون تركيز الخلط المائي الخاص بالمركب - 1 ‎Led‏ بين حوالي 7 ميكرو مولار - حوالي 00608 ميكرو مولار. ويبلغ تركيز القرنية الخاص بالمركب - 1 حوالي 6,0 ميكرو مولار - حوالي £0 ميكرو مولار. يتم استخدام ‎KLEPTOSE® HPB‏ أو ‎CAPTISOL®‏ في المحلول الخاص بالمركب - 1 المعطى موضعيًا في العين. في بعض النماذج؛ يكون متوسط تركيزات الأنسجة العينية للمركب - 1 بعد جرعة موضعية مرتين ‎٠‏ يوميًّا باستخدام 70,7 من مستحضرات قطرة للعين من جل من المركب ‎T=‏ باستخدام وبدون كلوريد بنزالكونيوم أعلى في القرنية بمقدار ‎lad‏ بين حوالي ‎Yoo‏ ميكرو مولار - حوالي ‎You‏ ‏ميكرو مولار في القرنية؛ ‎Led‏ بين حوالي ‎٠.١‏ ميكرو مولار - حوالي ‎5,٠‏ في المشيمة المحيطية؛ ‎Ladd‏ بين حوالي ‎١,7‏ ميكرو مولار - حوالي ‎١,7‏ ميكرو مولار في المشيمة المركزية؛ فيما بين ‎TYvy
A= ‏ميكرو مولار في الشبكية المحيطية؛ وفيما بين حوالي‎ ١,5 ‏حوالي 65 ميكرو مولار - حوالي‎ ‏ميكرو مولار - حوالي 0.05 ميكرو مولار في الخلط الماثي.‎ 60 ‏في بعض النماذج؛ يتم احتمال مستحضرات من المعلق الذي أساسه تروميثامين الخاصة بالمركب‎ ‏جيدًاء بدون أية نتائج في القرنية؛ مع حدوث بضع حالات متقطعة من التهاب الملتحمة‎ 1- ‏المتوسط فحسب. في بعض النماذج» يكون متوسط تركيزات المركب - 1 لأنسجة العين؛ المقيم عند‎ 0 ‏للجرعة الموضعية‎ Vo ‏دقيقة بعد جرعة العين الموضعية اليومية الأولى في اليوم‎ ١5 + ‏ساعة‎ ١ ‏المعلقات من المركب - 1 التي أساسها تروميثامين‎ 7 ١,7 ‏باستخدام‎ Gas ‏التي يتم إعطاؤها مرتين‎ ٠.٠١8 ‏باستخدام وبدون كلوريد بنزالكونيوم؛ الأعلى في القرنية؛ على سبيل المثال؛ فيما بين حوالي‎ ‏بين‎ Led ‏ميكرو مولار. يبلغ تركيز المشيمة المحيطية من نفس الجرعة‎ 5.٠ ‏ميكرو مولار - حوالي‎ ‏بين حوالي‎ Led ‏ميكرو مولار؛ يبلغ تركيز المشيمة المركزية‎ ٠,5 ‏ميكرو مولار - حوالي‎ ١,7 ‏حوالي‎ ٠ ‏بين حوالي‎ Led ‏ميكرو مولار - حوالي 6,4 ميكرو مولار؛ يبلغ تركيز الشبكية المحيطية‎ oF ‏بين حوالي‎ Lad ‏ميكرو مولار - حوالي 009 ميكرو مولار)؛ يبلغ تركيز المشيمة المركزية‎ 64
Gee) ‏ميكرو مولار - حوالي 0.09 ميكرو مولار؛ ويبلغ تركيز الخلط المائي حوالي‎ 4 ‏ميكرو مولار - حوالي 0607 ميكرو مولار.‎ ‏_يوفر الكشف الحالي محاليل أساسها سيكلو ديكسترين (على سبيل المثال؛ محاليل مشتملة على‎ Ve ‏من المركب -1 تم‎ ((KLEPTOSE® 1108 ¢) ‏هيدروكسي بروبيل - بيتا - سيكلو ديكسترين‎ ‏عند حوالي 7001 من‎ Lass ‏يوم؛ مرتين‎ Vo ‏احتمالها جيذًا عند الإعطاء موضعيًا لمدة تصل إلى‎ ‏هيدروكسي بروبيل - بيتا - سيكلو‎ 77,5 Moa - 77.0 ‏المركب - 1 (في محلول مع حوالي‎ - 75.0 ‏عند حوالي 760.7 من المركب - 1 (في محلول مع حوالي‎ Les ‏ديكسترين)»؛ مرتين‎ ‏عند حوالي‎ Vas ‏حوالي 75,5 هيدروكسي بروبيل - بيتا - سيكلو ديكسترين)» مرة أو مرتين‎ Yo - ‏من المركب - 1 (في محلول مع حوالي 77.0 - حوالي 78,5 هيدروكسي بروبيل - بيتا‎ 4 ‏عند حوالي 70.7 من المركب - 1 (في محلول مع ما‎ Lass ‏سيكلو ديكسترين)؛ ومرة أو مرتين‎ ‏هيدروكسي بروبيل - بيتا - سيكلو ديكسترين) في الكائنات. علاوة على‎ 71٠6 ‏يصل إلى حوالي‎ ‏ذلك؛ في نماذج إضافية؛ يتم احتمال محاليل أساسها سيكلو ديكسترين من حوالي 0,4 7 وزن/ حجم‎ ‏عند إعطاء جرعة‎ Jia Captisol® ‏أو‎ «Kleptose® HP ¢Kleptose® HPB ‏المركب -1 في‎ Yo ‏يوم.‎ YE ‏تصل إلى‎ sad Lag ‏مرتين‎ ‎TYvy qo ‏يوفر الكشف الحالي جرعة تحد من سمية القرنية تمت ملاحظتها مع مستحضرات قطرة للعين من‎ ‏جل من المركب - 1. في بعض النماذج؛ تقدم قطرة للعين من جل تركيزات قرنية أعلى بمقدار‎ ‏حوالي خمسة أضعاف إلى حوالي خمسة عشر ضعقًا من المركب - 1 مقارنة بمحلول أساسه‎ ‏سيكلو ديكسترين؛ وتركيزات قرنية أعلى بمقدار حوالي خمسين ضعف إلى حوالي مائة ضعف من‎ ‏المركب - 1 مقارنة بالمعلقات التي أساسها تروميثامين. يتم احتمال المعلقات من المركب - 1 التي‎ © ‏أساسها تروميثامين والمحاليل التي أساسها سيكلو ديكسترين الخاصة بالكشف الحالي جيذًا بدون‎ ‏لمدة‎ Gas ‏يتم احتمال الإعطاء مرة أو مرتين‎ ez hail ‏دليل على سمية واضحة للعين. في بعض‎ ‏وزن/ حجم من محلول‎ 75,٠ ‏يوم بجرعة تبلغ من حوالي 700005 إلى حوالي‎ Ve ‏على الأقل‎ ‏أساسه سيكلو ديكسترين أو معلق أساسه تروميثامين من المركب - 1 جيدًا في الكائنات. يوفر‎ ‏باستخدام محاليل أساسها سيكلو‎ T= ‏الكشف الحالي تركيزات مشيمة مركزية أعلى من المركب‎ ٠ ‏ديكسترين مقارنة بالجرعات مساوية المولية من المستحضرات من أنواع الجل و/ أو التي أساسها‎ ‏تروميثامين.‎ ‏جدول ١٠أ: متوسط تركيز المركب - 1 بالميكرو مولار في الموائع والأنسجة المتنوعة الخاصة‎ ‏بالعين‎ ‏اا‎ ‏المجموعة المشيمة المركزية الخلط المائى القرنية‎ ‏المركزية‎ ‎RE Re 7
I
A
‏تم استبعاد القيم > الحد الأدنى لتحديد الكمية من العمليات الحسابية‎ ‏الإحصائية.‎ ‏المشيمة الحد الأدنى لتحديد الكمية = 1484© ميكرو مولار‎
TYvy
Aga ‏السشيمة ال كزية الخلط المائي القرنية‎ ةعومجملا‎ ‏المركزية‎ ‏الشبكية الحد الأدنى لتحديد الكمية = 0779© ميكرو مولار‎ ‏الحد الأدنى لتحديد الكمية = 0009© ميكرو مولار‎ AH ‏القرنية الحد الأدنى لتحديد الكمية = 0914© ميكرو مولار‎ ‏اب : تصميم الدراسة‎ ٠ ‏جدول‎ ‎Aco ‏إجمالي‎ Wo aa # ‏المجموعة إجمالي التركيز‎ ‏اليومية* احجم) | (ميكروفي اليوم الجرعة امن‎ ‏(ميكرو الذكور‎ / i ‏(مجم/‎ ‏ليوم) الجرعة) لتر/ اليوم)‎
Y YY. Y ‏عين‎ /٠ v2 ٠,6 ‏المجموعحة‎ ‏المركب‎ LA ‏في‎ 1-
KLEPTOS
E® «HPB** 77 ‏فوسفات‎ ‎Y YY. Y ‏عين‎ /٠ v2 ٠,6 ‏المجموعحة‎ ‏المركب‎ .4 ‏في‎ 1-
LAA
KLEPTOS
TYVY
Cayo المجموعة (إجمالي التركيز * اح جم ‎le‏ ‏الجرعةا(7وزن/ الجرعة الجرعات احج الحيوانات اليومية* احجم) | (ميكروفي اليوم الجرعة امن (مجدر ٍ / (ميكرو الذكور اليوم) الجرعة) لتر/ اليوم) (E® HPB
AREA
فوسفات — ee ‎.٠‏ المركب ‏-[في ‎1 ‎CAPTISO ‎L@% ‎AREA ‏فوسفات ‎— ee ‎.١‏ المركب ‏-[في ‎1 ‎CAPTISO ‎(L® ‎77 ‏فوسفات ‏طحت
سو المجموعة ‎SE‏ التركيز *اح جم اعد إجمالي أعدد الجرعحةا(#وزن/ الجرعة الجرعات حجر الحيوانات البومية* ‎(ed‏ |إسكده في لبي الجرعة من ‎[i Jd)‏ (ميكرو الذكور اليوم) الجرعة) ‎A‏ / اليوم) للمركب - 1 (الصيغة ‎(II‏ ‏** هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين من ‎.Roquette‏ ‎CAPTISOL®‏ *** يكون عبارة عن مشتق 8 - سيكلو ديكسترين متعدد أنيوني مع ملح سلفونات صوديوم ‎sodium sulfonate salt‏ مفصول عن التجويف ‎Cal)‏ للشحم بواسطة مجموعة مباعد من بيوتيل إيثر ‎butyl ether‏ ‎espacer‏ أو سلفو بيوتيل ‎-(SBE) sulfobutylether ji‏ يعرض جدول ‎١١‏ تركيزات القرنية والمشيمة المركزية لمستحضرات المركب - 1. جدول ‎:١١‏ ‏المركب -1 | نوع المستحضر | عدد مرت | لقرنية | لمشيمة المركزية وزن/ حجم 7 إعطاء الجرعة | [المركب ]1] | [المركب ]] & الفترة (ميكوو | (ميكرو مولار) مولار) »7 قطرة للعين من | مرتين بويا ني انان و ل ‎es‏ أن ل ‎Lay‏ المعلق | ‎Cass ipo‏ 714 113" ون ‎TE I es ve‏ ‎Tore‏ | لمطول الخاص | مرين ‎Gost‏ ‏بالعين يوم 14 17" ‎Tore‏ | لمطول الخاص | مرين ‎Gost‏ ‏هن اكه دم ند ا ‎TYvy‏
4g
EEE
Kleptose®HP (
Bose ‏المحلول الخاص | مرتين‎ AR
AL YY,Y NRT ‏بالعين‎ ‎Kleptose®HP ‎(B ‏بروتوكول الطور 1 لدراسة الجرعة - التصعيد في المرضى الذين يعانون من الضمور البقعي‎ ‏المتعلق بالسن ناتج من حدوث تؤلد أوعية جديدة‎ ‏أسبوع؛ غير محددة التصنيف؛‎ VY ‏يوفر الكشف الحالي دراسة طور 1 منطوية على تجربة لمدة‎ ‏القدرة على الاحتمال؛ والحركيات الدوائية بعد‎ (glad) ‏متزايدة الجرعة؛ متعددة المراكز لتقييم‎ © ‏الإعطاء الموضعي في العين للمركب - 1 في المرضى الذين يعانون من الضمور البقعي المتعلق‎ ‏مريض مرة إلى مرتين‎ Tr ‏بالسن الناتج عن توّلد أوعية جديدة. يتم علاج ما يصل إلى إجمالي‎ ‏باستخدام الجرعة الموضعية في العين من المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 لمدة‎ Lies ‏ثلاثة أشهر»؛ حيث يتم تخطيط العلاج الأحادي عن طريق الأذرع بثلاث جرعات متزايدة وعلاج‎ ‏إضافة‎ Lucentis® ‏مساعد عن طريق الذراع باستخدام عملية حقن فردية داخل الجسم الزجاجي ب‎ ٠ ‏إلى جرعة العلاج الأحادي المحتملة للحد الأقصى )10 مريض لكل علاج عن طريق الذراع).‎ ‏يُسمح للمرضى الذين يفون بالرؤية المحددة مسبقًا ومعايير آفة تّلد أوعية جديدة في المشيمة‎ ‏عليها بواسطة مركز قراءة مستقل بالتوقف في نفس الوقت عن الجرعة الموضعية في‎ liad) ‏العين ويتلقون العلاج باستخدام المعيار القياسي للرعاية.‎ ‏يوفر الكشف الحالي ¥ من قيم قوة الجرعة؛ تتراوح من 70,1 إلى 7100 (وزن/ حجم) (باعتباره‎ Ve ‏المحلول الخاص بالعين للدراسات الإكلينيكية. تبلغ قيم القوة حوالي 70.1 حوالي‎ (T= ‏المركب‎ ‏(وزن/ حجم) المركب - 1 حمض الهيدروكلوريد.‎ 7٠00 ‏؛ حوالي 72,1 وحوالي‎ ‏تحضير المستحضر‎
AY ‏يتم توضيح الأمثلة غير الحصرية على مستحضرات الكشف الحالي في جدول‎ ‏استعراض تركيبات المنتج المختبر في دراسات فحص المنتج‎ DY ‏جدول‎ Yo
TYvy
اج ‎q‏ _ نوع سيكلو ‎i oo‏ اللرقم ‎١‏ | نطاق تركيز سيكلو | تركيز المركب نوع العامل ديكسترين ونطاق الهيدروجيذ ديكسترين -1 المنظم والمستوى النسبج يي هيدروكسي بروبيل - 0 - سيكلو ‎bp finn‏ من 1,9 إلى 7 , ‎Aaa‏ ‏بي نبي ناتغل وتروميثامين ‎YY :١ ٠‏ هيدروكسي بروبيل - 0 - سيكلو ‎Aaa — 84‏ ديك ثرين ‎Tas ١‏ 1 ‎ALS‏ وتروميثامين ‎$Y AY 2‏ ‎٠١‏ ‏هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو | 1,8 إلى لايوجد ‎a A‏ 1,0 لا ديكسترين لد وتروميثامين ‎٠١:١ 0) ١‏ - يكلو ‎CaS‏ ‎sulfobutylether‏ إل ‎Tos a) -cyclodextrin‏ 1 فوسفات ‎AR (SBECD)‏ ان 7 ‎$Y 7 :١‏ ل ا كت ‎JAY‏ ‎٠١‏ ‏سافو بيوتيل إيشر | ‎REF IN‏ . درف 1,0 - يكلو ‎ANIA‏ تروميثامين ديكسترينه م ‎ANE‏ 0,0( 1,0 هيدروكسي بروبيل ‎١‏ و ب طحت
نوع سيكلو الرقم نطاق تركيز سيكلو | تركيز ‎Cd‏ نوع العامل النسبتج $ - 8 - سيكلو تروميثامين سا ‎I | I‏ ‎a‏ النسبة المولارية الخاصة بالمركب - 1: سيكلو ديكسترين. ‎b KLEPTOSE® 3‏ ‎c CAPTISOL®‏ جرعات العلاج © يكون المستحضر الخاص بالاختراع الحالي ‎Vlad‏ في علاج أو منع ‎sl)‏ تراجع) حدوث تؤلد أوعية جديدة في المشيمة والشبكية ‎(NV) choroidal and retinal neovascularization‏ في عين ‎AS‏ ‏ثديي. يثبط المركب - 1 الخاص بالاختراع الحالي» عند جرعة محددة؛ إنزيم كيناز تيروسين مستقبل. في بعض النماذج؛ يثبط المستحضر من المركب - ‎od‏ عند جرعة محددة؛ إنزيم كيناز تيروسين مستقبل بما في ذلك مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي؛ مستقبلات عامل النمو لأورمة ‎٠‏ ا ليفية ‎«(FGFRs) fibroblast growth factor receptors‏ 2 و مستقبل الأبيفرين ب؛. يكون تثبيط العديد من إنزيمات كيناز التيروسين المستقبل بواسطة المستحضر الخاص بالاختراع الحالي؛ عند جرعة محددة؛ متزامنًا ويكون له تأثير تآزري؛ ويكون فعالاً في علاج أو انحسار ‎als‏ أوعية جديدة في الجزء الخلفي من العين. في نموذج إضافي؛ يكون المستحضر الخاص بالاختراع الحالي فعالاً في علاج تؤلد أوعية جديدة ‎٠‏ عندما يتم إعطاء مر اثنتين» ثلاثة؛ وأربعة مرات ‎Gags‏ عن طريق التوصيل العيني الموضعي لحوالي 70.005 - حوالي 75,0 (حوالي ‎٠.05‏ - حوالي ‎٠+‏ مجم/ مل) من المركب - 1 يكون المستحضر من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة ‎(IT‏ لعلاج أو انحسار تؤلد أوعية جديدة؛ عبارة عن محلول مشتمل على سيكلو ديكسترين أو في معلق مشتمل على تروميثامين. يكون المحلول أو المعلق عند توصيله إلى كائن معرّض إلى الأكسجين الجوي للحث اعتلال شبكية ‎٠‏ مستحث بالأكسجين ‎oxygen induced retinopathy‏ (018) أو تؤلد ‎apa ded‏ على سبيل المثال؛ قادرًا على نحو فعال على تقليل متوسط مساحة ‎al‏ أوعية جديدة ما قبل الشبكية بطريق الشبكية. يتم تحقيق منع أو علاج تّلد أوعية جديدة بواسطة المستحضر المركب - 1 و/ أو المعلق ‎TYvy‏
_qy-— ‏في ذلك مستقبل عامل نمو‎ Lay ¢(RTKS) ‏عبر تثبيط العديد من إنزيمات كيناز التيروسين المستقبل‎
X= ‏البطاني الوعائي‎ ‏يمكن علاج أو منع أي من الأمراض أو الحالات التي تم الكشف عنها الموصفة في هذا الطلب‎ ‏نانو مولار - حوالي ؟ ميكرو مولار من‎ 7٠١0 ‏عن طريق تحقيق تركيز نسيج مستهدف من حوالي‎ ‏المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا؛ مستحضر و/ أو معلق منها. يتعلق‎ 0 ‏الخلفي من العين؛ مما‎ gall ‏أحد نماذج هذا الاختراع بطريقة لعلاج توّلد أوعية مسبب للمرض في‎ ‏نانو مولار - حوالي ؟ ميكرو مولار من المركبات‎ 7٠0١0 ‏يحقق تركيز نسيج مستهدف يبلغ حوالي‎ ‏التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا؛ و/ أو مستحضر منها. يتعلق تكرار آخر لهذا‎ ‏نانو مولار - حوالي ؟ ميكرو مولار من واحد‎ 5٠00 ‏النموذج بتحقيق تركيز نسيج مستهدف حوالي‎ ‏أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا؛ و/ أو مستحضر منها.‎ ٠ ٠١ ‏(حوالي 7 - حوالي‎ 7٠080 ‏في أحد نماذج الاختراع الحالي يمكن أن يثبط حوالي 0,7 - حوالي‎ ‏مجم/ مل) من المركب - 1 المصاغ كمحلول أو المعلق؛ عند الإعطاء؛ على نحو فعال وظيفة‎ ‏الكيناز لمستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-؟ ويوفر حصار كبير لمجموعة من مستقبلات‎ ‏و‎ «Tie ؛؟-١ةيفيل ‏عامل نمو طليعة تكوّن الأوعية؛ بما في ذلك مستقبلات عامل النمو لأورمة‎ ‏مل المركب - 1 في المستحضر تركيزات‎ fame ٠١ - ١ ‏مستقبل الأبيفرين ب4. يوفر التركيز‎ ١٠ ‏يوم من التوصيل الموضعي في‎ © - ١ ‏فعالة دوائيًا من العقار للمشيمة المركزية والشبكية بعد‎ ‏العين.‎ ‏و50 يوم. في بعض‎ ١ ‏بين‎ led 1 - ‏الخاص بالمركب‎ dail ‏في بعض النماذج؛ يكون زمن‎ ‏ينطوي نظام الجرعة على العديد من طرق الإعطاء الموضعي في العين لمستحضر‎ or Sail ‏و60 يوم. على سبيل المثال؛ ينطوي نظام‎ ١ ‏مشتمل على المركب - 1 إلى كائن لمدة فيما بين‎ ٠
Gass ‏ثلاث مرات يوميًا أو أربع مرات‎ (lias ‏مرتين‎ «Last ‏الجرعة على إعطاء المستحضر مرة‎ ‏و90 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام الجرعة على إعطاء المستحضر مرة؛‎ ١ ‏لمدة فيما بين‎ ‏إلى غير ذلك)‎ ...7 © 7 ٠ ‏بعد يوم (أي؛ في اليوم‎ Logs ‏مرتين» ثلاث مرات أو أربع مرات‎ ‏لمدة تصل إلى 50 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام الجرعة على إعطاء مرة في اليوم ١؛ مرة‎ ‏ينطوي نظام الجرعة على إعطاء مرة؛‎ (JU ‏أو مرتين في اليوم ؟ = اليوم 90. على سبيل‎ YO ‏يوم. على سبيل‎ 50 =F ‏مرتين» ثلاث مرات» أو أربع مرات في اليوم ) متبوعًا بمرة يوميًا لمدة‎
TYvy
-م4- المثال» ينطوي نظام الجرعة على إعطاء ‎pe‏ مرتين» ثلاث مرات؛ أربع مرات في اليوم ١؛‏ متبوعًا بمرة؛ مرتين» ثلاث مرات؛ أو أربع مرات ‎Les‏ بعد يوم (أي؛ في اليوم ‎٠‏ 7 © ... إلى غير ذلك) ‎sad‏ تصل إلى 90 يوم. على سبيل المثال» ينطوي نظام جرعة واحد على مرة في اليوم أو مرتين في اليوم ‎cf oF OY 0) sad‏ أو © أيام متتابعة. لنظام جرعة لمدة مرتين أو ثلاث يوميّا؛ © تتلقى الكائنات جرعة موضعية في العين من مستحضر المركب - 1 في اليوم ‎١‏ و؟ تقريبًا بفاصل زمني حوالي ‎A SCT of‏ ساعات. في نموذج آخرء تتلقى الكائنات جرعات موضعية في العين من مستحضر المركب - 1 تقريبًا بفاصل زمني حوالي ‎eT of‏ أو ‎A‏ ساعات ‎sad‏ أربعة أيام متتابعة. في بعض ‎or Mall‏ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب - ‎AT‏ اليوم ‎sad‏ © أيام متتابعة. في نماذج أخرى أيضاء تتلقى ‎٠‏ الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب - ] لمدة 0 - 90 يوم متتابعة. في بعض النماذج؛ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الخاصة بجرعة موضعية في العين من المستحضر المركب ‎sad T=‏ على الأقل ‎Yo‏ يوم متتابعة. في أحد ‎or lal)‏ تتلقى الكائنات واحدة أو اثنتين من الجرعات الموضعية في العين لمدة على الأقل ‎٠‏ يوم متتابعة أو أكثر. ‎Vo‏ في بعض النماذج؛ يوفر الكشف الحالي مستحضرًا من المركب - 1 أو القاعدة الحرة ‎ade‏ تم إعطاؤه موضعيًا إلى الجزء الأمامي من عين الكائن لعلاج الضمور البقعي المتعلق بالسن؛ تؤّلد أوعية جديدة في المشيمة المسبب للمرض؛ و/ أو توّلد أوعية جديدة المسبب للمرض. على سبيل المثال؛ يتم إعطاء المستحضر إلى عين ‎FY OS‏ أو ؛ مرات ‎Ges‏ في نماذج خاصة؛ يتم إعطاء المستحضر إلى عين كائن ؟ أو مرات ‎Gem‏ على سبيل ‎(Jill‏ يتم إعطاء المستحضر ‎٠‏ في عين واحدة أو كلا عيني كائن. على سبيل المثال؛ يتم إعطاء حوالي ‎١‏ مجم/ مل من عامل فعال مشتمل على المستحضر الخاص بالكشف الحالي مرتين في اليوم في عين واحدة أو كلا عيني كائن. في بعض النماذج, يتم إعطاء حوالي ؟ مجم/ مل مرتين في اليوم؛ حوالي ¥ مجم/ مل مرة في اليوم أو مرتين في اليوم» حوالي ؛ مجم/ مل مرة في اليوم أو مرتين في اليوم؛ حوالي © مجم/ مل مرة في اليوم أو مرتين في اليوم؛ أو حوالي 7 مجم/ مل مرة في اليوم أو مرتين في ‎YO‏ اليوم في عين واحدة أو كلا عيني كائن. ‎TYvy‏
على سبيل المثال؛ يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؟ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني ‎GIS‏ لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ¥ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل © على حوالي ؟ مجم/ مل مرةٍ في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و٠9‏ يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؛ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ؛ مجم/ مل مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر ‎٠‏ مشتمل على حوالي © مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي * مجم/ مل مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني ‎AIS‏ لمدة فيما بين ‎Tos)‏ ‏يوم. في بعض النماذج يتم إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي ‎١‏ مجم/ مل مرتين في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني ‎GIS‏ لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. في بعض النماذج يتم ‎Vo‏ إعطاء مستحضر مشتمل على حوالي 6 مجم/ مل مرة في اليوم من المركب - 1 في عين واحدة أو كلا عيني كائن لمدة فيما بين ‎١‏ و90 يوم. يمكن أن يكون نظام الجرعة لمدة فيما بين ‎١‏ و10 يوم عبارة عن أي من النظم المنطوية على الأيام المتتابعة أو المتعاقبة الموصفة في الفقرة السابقة. يوفر الكشف الحالي المستحضرات كما هو معروض في ‎VY Joan‏ للإعطاء في عين واحدة أو كلا عيني كائن. ‎Ye‏ جدول ‎١١‏ ‏الجرء | الصيغة | المركب - | الصيغة العا ‎٠‏ اكلوريد|الرقم ‎J Jill (Z)1] () 11 [5‏ ملي | الصوديوم | الههدروج اليوم المركب = | (7) | مولار | ‎HI)‏ يني ‎I: CD‏ فوسفا ت )7( ‎VE AED As) GEYY | te [5‏ امقدار ‎EEE‏ ‎TYvy‏
_ \ a= ‏كلووريد | الرقم‎ ٠١١ Klept | ‏الصيغة | المركب - | الصيغة‎ | opal 0se® ‏ملي | الصوديوم | الههدروج‎ ١ HPB Jill (Z)1] () 11 [5 ‏يني‎ (I) | ‏اليوم المركب -|(2) إمولار‎ ‏فو فا‎ 1: CD (7) ‏ت‎ ‎quantity ‏اليوم‎ ‎sufficie ‏لتحقية‎ nt ‏الأسمولية‎ ‎osmolal ‏إلى‎ ity ‏حوالي‎ ‏ملي‎ YAO ‏أسمول‎ ‎1 ‏مقدار‎ AR YY, A) TEA ١ IS SY ‏كافي‎ Y Al! ‏فشي‎ ‏اليوم لتحقيق‎ ‏الأسمولية‎ ‏إلى‎ ‏حوالي‎ ‏ملي‎ YAO ‏أسمول‎ ‎1 ‏مقدار‎ AR ٠ ‏لاف ا‎ ٠١ | ‏مرتين‎ ‏كافي‎ Y Y ‏فشي‎ ‏اليوم لتحقيق‎ ‏الأسمولية‎ ‏إلى‎ ‏حوالي‎ ‏ملي‎ YAO ‏أسمول‎ ‎TYvy yey ‏اكلوريد | الرقم‎ ٠ ‏الجرء | الصيغة | المركب - | الصيغة العا‎ ‏ملي | الصوديوم | الههدروج‎ J Jill (Z)1] () 11 [5 ‏يني‎ (I) | ‏اليوم المركب -|(2) إمولار‎ ‏فوسفا‎ I. CD (7) ‏ت‎ ‎As] ١ ‏في‎ ‏لتحقيق‎ psd ‏الأسمولية‎ ‏إلى‎ ‏حوالي‎ ‏ملي‎ YAO ‏أسمول‎ ‎| ‏أمقدار‎ oe | Tr. A EY |r | ‏مرتين‎ ‏كافي‎ A A ‏فشي‎ ‏لتحقيق‎ psd ‏الأسمولية‎ ‏إلى‎ ‏حوالي‎ ‏ملي‎ YAO ‏أسمول‎ ‎| ‏أمقدار‎ REF 41 ‏اام‎ EY | Ee | ‏مرتين‎ ‏كافي‎ A ١ ‏فشي‎ ‏لتحقيق‎ psd ‏الأسمولية‎ ‏إلى‎ ‏حوالي‎ ‏ملي‎ YAO ‏أسمول‎ ‎osmolality ‏لتحقيق الأسموتية‎ quantity sufficient SS ‏مقدار‎ < 5
TYVY
-١ ‏في بعض النماذج؛ يتم إعطاء المستحضر بالصيغة )11( أو المركب - 1 في عين واحدة أو كلا‎ ‏يتم إعطاء حوالي 0,7 7 = حوالي 0,1 7 (وزن/ حجم) من‎ (Jl) ‏عيني كائن. على سبيل‎ ‏أو حوالي 7001 - 7 7 (وزن/ حجم) من المركب - 1 مشتمل على‎ (I) ‏المركب بالصيغة‎ ‏المستحضر الخاص بالكشف الحالي مرة في اليوم أو مرتين في اليوم في عين واحدة أو كلا عيني‎ - ‏و90 يوم. في بعض النماذج؛ يتم تعقيد المركب بالصيغة (1) أو المركب‎ ١ ‏كائن لمدة فيما بين‎ ©
Kleptose® ‏سبيل المثال»‎ (Ao) ‏سيكلو ديكسترين‎ (JUL ‏على سبيل‎ caged ‏آ باستخدام عامل‎ ‏(وزن/ حجم) سيكلو‎ ZY - 77 ‏حيث تتم إضافة حوالي‎ oA :١ ‏بنسبة تبلغ حوالي‎ ))2( 8 ‏إلى المستحضر. يشتمل المستحضر بشكل‎ ))7( Kleptose® 11015 ‏ديكسترين (على سبيل المثال»‎ ‏ملي مولار‎ ٠١ (JU ‏حوالي 70,7 العامل المنظم؛ على سبيل‎ = 70,١ ‏إضافي على حوالي‎ ‏حوالي‎ - Yoo ‏عامل منظم بالفوسفات. تبلغ الأسمولية المرغوب فيها الخاصة بالمستحضر حوالي‎ ٠ ‏ملي أسمول» متحققة عن طريق إضافة مقدار كافي لتحقيق الأسمولية باستخدام ملح؛ على‎ ‏سبيل المثال؛ كلوريد الصوديوم. يبلغ الرقم الهيدروجيني الخاص بالمستحضر حوالي 6.0 عند أو‎ ‏و90 يوم عبارة عن أي من‎ ١ ‏م. يمكن أن يكون نظام الجرعة لمدة فيما بين‎ Er ‏أقل من حوالي‎ ‏النظم المنطوية على الأيام المتتابعة أو المتعاقبة الموصفة في الفقرة السابقة.‎ ‏الطرق الخاصة بالكشف الحالي يتم دمج مع المعيار القياسي للعناية؛ بما في ذلك إلا أن الأمر‎ Ye ‏ليس قاصرًا على العلاج بالليزر والعلاج باستخدام العوامل المضادة لتكوّن الأوعية الجديدة القابلة‎ ‏دواعي الاستعمال والطرق الخاصة بالعلاج‎ ‏يتم الكشف عن طرق لعلاج الأمراض أو الحالات الخاصة بالعين. تتعلق الطرق التي تم الكشف‎ ‏عنها بعلاج؛ منع؛ أو التحكم في حدوث تؤلد أوعية جديدة في العين؛ أو علاج مرض أو حالة‎ ٠ ‏يكون متعلقًا ببدء توّلد أوعية جديدة عن طريق إعطاء إلى كائن واحد أو أكثر من المركبات التي تم‎ ‏الكشف عنهاء ومستحضرات منها.‎ ‏يتعلق أحد جوانب الطريقة التي تم الكشف عنها بعلاج أو منع تؤّلد أوعية جديدة عن طريق إعطاء‎ ‏إلى كائن مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة‎ ‏أوعية جديدة‎ Al ‏صيدلانيًاء و/ أو مستحضرات منها. يتعلق أحد نماذج هذا الجانب بطريقة لعلاج‎ Yo ‏عن طريق إعطاء إلى كائن تركيبة من: أ) مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم‎
TYvy
ا ‎١‏ ‏الكشف عنها أو أملاح مقبولة ‎(GV ana‏ و/ أو مستحضرات منهاء واختياريًا ب) واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو السواغات المتوافقة. ‎le‏ الطرق التي تم الكشف عنها بمنع أو التحكم في حدوث ‎AF‏ أوعية جديدة مسبب للمرض في العين؛ أو علاج مرض أو حالة يكون متعلقًا ببدء تّلد أوعية جديدة عن طريق إعطاء إلى كائن © واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنهاء ومستحضرات منها. توفر النماذج الحالية استخدام مستحضر من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه (الصيغة ‎(I‏ ‏لتصنيع عقار لعلاج كائن يعاني من مرض اعتلال وعائي متعلق بالجزء الخلفي أو مرض التهابي خاص بالعين. تتضمن على سبيل المثال؛ اعتلال الشبكية السكري (بما في ذلك اعتلال شبكية سكري خلفي؛ اعتلال شبكية سكري تكاثري واستسقاء بقعي سكري)؛ الضمور البقعي المتعلق بالسن ‎٠‏ (بما في ذلك الضمور البقعي المتعلق بالسن الناتج عن تؤلد الأوعية (الرطب/ النتضحي)؛ الضمور البقعي المتعلق بالسن جاف؛ وضمور جغرافي)؛ حدوث تؤّلد أوعية جديدة في المشيمة مسبب للمرض من ‎A‏ آلية (أي؛ قصر النظر الشديد؛ إصابة رضحية؛ مرض بخلية منجلية؛ داء التسوجات العيني؛ الأتلام وعائية الشكل في الشبكية؛ التمزق في الشبكية بسبب إصابة رضحية؛ براريق شفافة خاصة بالعصب البصري؛ وبعض من حالات ضمور الشبكية)؛ حدوث ‎alg‏ أوعية ‎٠‏ جديدة في الشبكية مسبب للمرض من أية آلية (أي؛ اعتلال الشبكية بالخلية المنجلية؛ داء ‎Ol‏ ‏متلازمة قصور الدم الموضعي في العين؛ ناسور كهفي سباتي؛ اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي» متلازمة فرط اللزوجة؛ التهاب الشرايين الانسدادي مجهول السبب؛ اعتلال المشيمة الشبكي بسبب الإصابة برصاصة؛ الالتهاب الوعائي الشبكي؛ الساركويد؛ أو داء المقؤسات)؛ التهاب العنبية؛ انسداد الأوردة في الشبكية (مركزي أو متفرع)؛ الإصابة الرضحية في العين؛ ‎٠‏ اسشقاء ناتج بواسطة جراحة؛ حدوث تؤلد أوعية جديدة بواسطة جراحة؛ الاستسقاء البقعي الكيسي؛ قصور الدم الموضعي بالعين؛ اعتلال الشبكية لدى الأطفال المبتسرين؛ مرض كوت؛ اعتلال الشبكية بالخلية المنجلية و/ أو المياه الزرقاء بسبب حدوث تؤّلد أوعية جديدة. في أحد جوانب الاختراع الحالي يتم استخدام المستحضر في علاج الضمور البقعي المتعلق بالسن ‎Ly)‏ في ذلك الضمور البقعي المتعلق بالسن الناتج عن تؤلد الأوعية (الرطب/ النتضحي)؛ الضمور ‎Yo‏ البقعي المتعلق بالسن ‎cla‏ وضمور جغرافي). يتم استخدام المحاليل أو المعلقات في علاج الضمور البقعي المتعلق بالسن الناتج عن تؤلد الأوعية (الرطب/ النضحي). في نموذج آخر؛ يتم ‎TYvy‏ yg ‏استخدام المحاليل أو المعلقات لعلاج الضمور البقعي المتعلق بالسن جاف. في نموذج آخر أيضاء‎ ‏يتم استخدام المحاليل أو المعلقات لعلاج ضمور جغرافي.‎ ‏يمنع المستحضر الخاص بالاختراع الحالي؛ يؤخر؛ أو يعالج بدء حدوث توؤّلد أوعية جديدة في‎ ‏آلية (أي؛ قصر النظر الشديد؛ إصابة رضحية؛ مرض بخلية‎ A ‏المشيمة مسبب للمرض من‎ ‏منجلية؛ داء التسوجات العيني؛ الأتلام وعائية الشكل في الشبكية؛ التمزق في الشبكية بسبب إصابة‎ © ‏وبعض من حالات ضمور الشبكية) في‎ (rad) ‏رضحية؛ براريق شفافة خاصة بالعصب‎ ‏الكائنات.‎ ‏أوعية‎ Al ‏يؤخر المستحضر الخاص بالاختراع الحالي بداية؛ يمنع تقدم؛ أو يعالج تكوّن حدوث‎ ‏جديدة في المشيمة مسبب للمرض تحت الشبكية الحسية العصبية. يكون المستحضر الخاص‎ ‏بالاختراع الحالي فعالاً في علاج تؤّلد أوعية جديدة في المشيمة.‎ ٠ ‏أوعية جديدة في العين عن طريق إعطاء‎ al ‏يتعلق أحد جوانب هذه الطريقة بعلاج أو منع حدوث‎ ‏إلى كائن مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة‎ ‏صيدلانيًا منها. يتعلق أحد نماذج هذا الجانب بطريقة لعلاج الاستسقاء العيني وحدوث تؤّلد أوعية‎ ‏جديدة عن طريق إعطاء إلى كائن تركيبة من: أ) مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي‎ ‏.تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا؛ و/ أو مستحضرات منهاء واختياريًا ب) واحدة أو أكثر‎ ٠5 ‏من المواد الحاملة أو السواغات المتوافقة.‎ ‏بمنع أو التحكم في الاستسقاء العيني أو علاج مرض أو‎ Un ‏تتعلق الطرق التي تم الكشف عنها‎ ‏حالة يكون متعلقًا ببدء الاستسقاء العيني عن طريق إعطاء إلى كائن واحد أو أكثر من أو‎ ‏المركبات التي تم الكشف عنها.‎ ‏يتعلق أحد جوانب هذه الطريقة بعلاج أو منع الاستسقاء العيني عن طريق إعطاء إلى كائن مقدار‎ Yo ‏فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منها. يتعلق‎ ‏أحد نماذج هذا الجانب بطريقة لعلاج الاستسقاء العيني عن طريق إعطاء إلى كائن تركيبة من: أ)‎ ‏مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا و/ أو‎ ‏مستحضرات منهاء واختياريًا ب) واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو السواغات المتوافقة.‎ ‏أوعية‎ Al ‏تم الكشف عنها بمنع أو التحكم في استسقاء الشبكية أو حدوث‎ gyal ‏تتعلق طريقة‎ Yo ‏جديدة في الشبكية أو علاج مرض أو حالة يكون متعلقًا ببدء استسقاء الشبكية أو حدوث تؤلد‎
TYvy
م ‎-١‏ ‏أوعية جديدة في الشبكية عن طريق إعطاء إلى كائن واحد أو أكثر من أو المركبات التي تم الكشف عنها. يتعلق أحد جوانب هذه الطريقة بعلاج أو منع استسقاء الشبكية أو حدوث توّلد أوعية جديدة في الشبكية عن طريق إعطاء إلى كائن مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منها. يتعلق أحد نماذج هذا الجانب بطريقة لعلاج استسقاء © الشبكية أو حدوث توؤّلد أوعية جديدة في الشبكية عن طريق إعطاء إلى كائن تركيبة من: أ) مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا و/ أو مستحضرات منهاء واختياريًا ب) واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو السواغات المتوافقة. يتعلق نموذج آخر خاص بهذا الجانب بطريقة لتأخير أو منع تقدم اعتلال الشبكية غير ‎EAS‏ ‎non-proliferative retinopathy‏ إلى اعتلال الشبكية التكاثري ‎proliferative retinopathy‏ عن ‎٠‏ طريق إعطاء إلى كائن تركيبة من: أ) مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة ‎(liana‏ و/ أو مستحضرات منهاء واختياريًا ب) واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو السواغات المتوافقة. يتعلق أحد جوانب الطرق التي تم الكشف عنها بالأمراض التي تعتبر نتيجة مباشرة أو غير مباشرة لمرض ‎SU‏ من بين أشياء أخرى؛ استسقاء بقعي سكري واعتلال الشبكية السكري. تصبح ‎١‏ الجملة الوعائية العينية الخاصة بمريض السكر غير ثابتة بمرور الوقت مما يؤدي إلى حالات ‎Jie‏ ‏اعتلال الشبكية غير التكاثري؛ الاستسقاء البقعي ‎macular edema‏ واعتلال الشبكية التكاثري. عندما يتسرب المائع إلى مركز البقعة؛ الجزء الخاص بالعين حيث تحدث الرؤية المستقيمة الحادة؛ يبدا تراكم المائع والبروتين المصاحب في الترسب على أو تحت البقعة. يؤدي هذا إلى تورم يتسبب في أن تصبح الرؤية المركزية للكائن مشوهة تدريجيًا. تتم الإشارة إلى هذه الحالة باعتبارها ‎٠‏ "الاستسقاء البقعي". تتمثل حالة أخرى يمكن أن تحدث في اعتلال الشبكية غير التكاثري حيث يمكن ملاحظة تغير الأوعية؛ ‎Jie‏ أم الدم المجهرية؛ خارج المنطقة البقعية من العين. أثناء دي آر ‎DR‏ التكاثري؛ نمو أوعية دموية جديدة مسببة للمرض في وأعلى الشبكية إلى الجسم الزجاجي؛ حيث يمكن أن تقوم هذه الأوعية غير الطبيعية بتغيير شكل الشبكية في البقعة؛ و/ أو النزف إلى الجسم الزجاجي واعتام محور الرؤية. ‎TYvy‏ yore
تتعلق طريقة تم الكشف عنها بشكل إضافي بعلاج؛ منع أو التحكم في اعتلال الشبكية السكري
‎diabetic retinopathy‏ أو علاج مرض أو ‎Alla‏ يكون متعلقًا ببدء اعتلال الشبكية السكري عن
‏طريق إعطاء إلى كائن واحد أو أكثر من أو المركبات التي تم الكشف عنها.
‏يتعلق أحد جوانب الطريقة التي تم الكشف عنها بعلاج أو منع اعتلال الشبكية السكري عن طريق © إعطاء إلى كائن مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة
‏صيدلانيًا منها. يتعلق أحد نماذج هذا الجانب بطريقة لعلاج اعتلال الشبكية السكري عن ‎Gob‏
‏إعطاء إلى كائن تركيبة من: أ) مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها
‏أو أملاح مقبولة صيدلانيًا؛ و/ أو مستحضرات منهاء واختياريًا ب) واحدة أو أكثر من المواد
‏الحاملة أو السواغات المتوافقة.
‎٠‏ يتم تمييز اعتلال الشبكية التكاثري المتعلق بمرض السكر بواسطة حدوث ‎al‏ أوعية جديدة. تكون الأوعية الدموية الجديدة هشة وتكون ‎Shee‏ للنزف. تكمن النتيجة في تندب الشبكية؛ إضافة إلى إعتام أو انسداد مسار الضوء بشكل كلي من خلال العين بسبب تكوّن الأوعية الدموية الجديدة غير الطبيعية. نمطيًا تعاني الكائنات التي بها استسقاء بقعي سكري من المرحلة غير التكاثرية من اعتلال الشبكية السكري؛ بالرغم من ذلك؛ فإنه من غير الشائع بالنسبة إلى الكائنات أن تبدأ في
‎proliferative stage ‏إظهار الاستسقاء البقعي عند بداية المرحلة التكائزية‎ ٠ ‏تتعلق طريقة أخرى تم الكشف عنها بشكل إضافي بمنع أو التحكم في استسقاء بقعي سكري‎ ‏يكون متعلقًا ببدء استسقاء بقعي سكري عن‎ Ala ‏أو علاج مرض أو‎ diabetic macular edema ‏طريق إعطاء إلى كائن واحد أو أكثر من أو المركبات التي تم الكشف عنها.‎ ‏يتعلق أحد جوانب هذه الطريقة بعلاج أو منع استسقاء بقعي سكري عن طريق إعطاء إلى كائن‎
‎Yo‏ مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا؛ أو مستحضرات منها. يتعلق أحد نماذج هذا الجانب بطريقة لعلاج استسقاء بقعي سكري عن طريق إعطاء إلى كائن تركيبة من: أ) مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنها أو أملاح مقبولة صيدلانيًا؛ و/ أو مستحضرات منهاء وب) واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو السواغات المتوافقة.
‎Yo‏ المجموعات العلاجية
‎TYvy
-١ ‏ل‎
أيضًا يتم الكشف عن مجموعات علاجية من المركبات التي تم الكشف عنها والتركيبات لتوصيل عقار إلى إنسان؛ حيوان ثديي؛ أو خلية. يمكن أن تشتمل المجموعات العلاجية على واحد أو أكثر من وحدات الجرعة المعبأة المكونة من تركيبة مشتملة على واحد أو أكثر من المركبات التي سيتم توصيلها إلى إنسان؛ حيوان ثديي؛ أو خلية. يمكن أن تشتمل أمبولات وحدة الجرعة أو الحاويات © متعددة الجرعات؛ حيث تتم تعبئة المركبات التي سيتم توصيلها قبل الاستخدام» على حاوية محكمة الإغلاق مائعة لتسريب الهواء تحيط بمقدار من العامل الفعال أو ملح مقبول صيدلانيًا؛ أو مستحضر منه؛ ملائمة لجرعة فعالة صيدلانيًا منه؛ أو مضاعفات من جرعة فعالة. يمكن تعبئة المركبات في صورة مستحضر معقم؛ ويتم تصميم الحاوية محكمة الإغلاق المانعة لتسريب الهواء
للحفاظ على تعقيم المستحضر حتى الاستخدام.
‎٠‏ تشتمل المجموعة العلاجية الخاصة بالاختراع الحالي على زجاجة بموزع لقطرة العين أحادية الاستخدام لتوصيل مستحضر خاص بالعين. في نموذج بديل؛ تشتمل المجموعة العلاجية الخاصة بالاختراع الحالي على زجاجة بموزع لقطرة العين متعددة الاستخدامات. تشتمل الزجاجة ذات الموزع متعدد الجرعات على مقدار ملائم من عامل مضاد للإصابة بالعدوى و/ أو مادة حافظة؛ على سبيل المثال بدون القصر على؛ 70.005 كلوريد بنزالكونيوم. يشتمل الموزع الخاص بالعين
‎Ve‏ المتعلق بالاختراع الحالي على ‎dad‏ وغطاء. تشتمل الحاوية الخاصة بالاختراع الحالي على زجاجة بموزع خاصة بالعين من البولي اثيلين منخفض الكثافة ‎(LDPE) Low-density polyethylene‏ شبه شفافة بطرف قطارة من البولي اثيلين منخفض الكثافة وغطاء من البولي اثيلين مرتفع الكثافة ‎(HDPE) High-density polyethylene‏ قد تكون الحاوية من نوع ‎Al‏ وتتشكل حسب الحاجة و/ أو كما هو مستخدم في الفن.
‎٠‏ تكون الأمثلة التالية توضيحية؛ ولكنها غير محددة؛ للطرق والتركيبات الخاصة بالاختراع الحالي. تكون التعديلات والتكييفات ‎ADL‏ الأخرى الخاصة بمجموعة متنوعة من ظروف ومتغيرات تتم ملاقاتها بصورة طبيعية في العلاج وتعتبر واضحة بالنسبة لذوي المهارة في الفن واقعة في نطاق وروح النماذج. الأمثلة
‎Yo‏ يعتبر ‎I - Spall‏ بمثابة مثبط بجزيء صغير ‎SLE‏ وفعال لمستقبل عامل نمو البطاني ‎Y= lel‏ مع إنزيمات كيناز التيروسين المستقبل طليعة تكوّن الأوعية الأخرى ‎Jie‏ مستقبلات
‎TYvy
“vA ‏ومستقبل الأبيفرين ب4. تم عرض المركب - 1 لتثبيط إدخال‎ (Tie2 ‏عامل النمو لأورمة ليفية؛‎ ‏الخلايا البطانية؛ وتؤلد‎ ASS ‏مجموعة فوسفوريل على إنزيمات كيناز التيروسين المستقبل نوعية؛‎ ‏أوعية مسبب للمرض بعد الإعطاء الجهازي في نماذج قرنية فأرية وصفائح نمو جرذ؛ إضافة إلى‎ ‏يتعلق بدزاعي الاستعمال‎ Led ‏نمو صور مغايرة من ورم إنساني في فتثران منزوعة الغدة الصعترية.‎ ‏يلي أن التوصيل العيني‎ Led ‏العينية المحتملة؛ أوضحت الأمثلة على الاختراع الحالي الموصفة‎ © ‏الموضعي الخاص بالمركب - 1 وفر تثبيطًا كبيرًا لحدوث توّلد لأوعية جديدة مسبب للمرض في‎ ‏الشبكية والمشيمة في نماذج القوارض ذات الصلة الإكلينيكية. فيما يلي ملخص لهذه البيانات.‎ ‏تم إجراء الدراسات التالية لقياس تأثير المركبات التي تم الكشف عنها على التسرب الوعائي وحدوث‎ ‏أوعية جديدة لأنسجة الشبكية.‎ Al ١ ‏مثال‎ Yo ‏الديناميكيات الدوائية الرئيسية‎ ‏الفعالية الدوائية في المعمل للمركب - 1. يثبط المركب - 1 بفعالية نشاط تيروسين كيناز الخاص‎
VEGF - ( vascular endothelial growth factor 2 ١ - ‏بمستقبل عامل نمو البطاني الوعاثية‎ ‏2)؛ إضافة إلى مجموعة فرعية منتقاة من إنزيمات كيناز التيروسين المستقبل طليعة تكوّن الأوعية‎ ‏الأخرىء أثناء التجارب المتنوعة في المعمل. بشكل خاص؛ إدخال مجموعة فوسفوريل لمستقبل‎ Ne ‏مستحثة بواسطة عامل نمو البطاني الوعائي معاق بواسطة‎ Y= dle ‏عامل نمو البطاني‎ ‏المركب - 1 في الخلايا بأكملها مع تكاثر خلايا البطاني المستنبتة. قام المركب - 1 بتثبيط نشاط‎ ‏كيناز تيروسين لناتج عودة الارتباط الجيني الخاص بمستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-؟ و‎ ‏نانو مولار (6 نانو جرام/‎ ٠١,95 ‏ل‎ Jon ‏مستقبل عامل النمو لأورمة ليفية-7 مع تركيز مثبط‎ ‏مل)؛ على التوالي؛ وقام بتثبيط إدخال مجموعة فوسفوريل‎ faba ‏مولار (* نانو‎ UAV ‏مل) و‎ Yo 5,77 = 756 ‏في الخلايا السليمة بتركيز متبط‎ Y= Jeg) ‏تلقائيًا لمستقبل عامل نمو البطاني‎ ‏انتقائيًا في مقابل العديد من إنزيمات كيناز‎ Jap fill ‏نانو مولار (؟ نانو جرام/ مل). كان هذا‎ ‏لمستقبل عامل نمو البطاني‎ 75 ٠ ‏تيروسين الأخرى؛ على سبيل المثال؛ بلغت قمية تركيز مثبط‎ ‏تقريبًا 808 و١٠٠٠« أقل من تلك الخاصة بمستقبل عامل نمو البطاني وإنزيمات‎ Y= Sle) (Y ‏كيناز تيروسين لمستقبل الأنسولين؛ على التوالي (انظر جدول‎ Yo
TYVY a. 7855 — VET) ‏نانو مولار‎ 5٠٠٠ NYOV ‏نقاط تراوح من‎ ٠١ ‏عند استخدام متحنى معايرة على‎ ‏نانو جرام/ مل)؛ أظهر المركب - 1 تثبينًا فعالاً لنشاط كيناز تيروسين بالنسبة للعديد من‎ > 7256 ‏على ذلك بواسطة تركيز مثبط‎ gap ‏مستقبلات عامل النمو طليعة تكوّن الأوعية؛ كما‎ ‏لهذه‎ 75 ٠ ‏كانت قيم تركيز مثبط‎ L(Y ‏(انظر جدول‎ (de ‏نانو جرام/‎ 0T,A9) ‏تانو مولار‎ ٠ ‏لناتج عودة الترابط الجيني (متشاكل بشري‎ KDR ‏المجموعة المنتقاة من إنزيمات الكيناز كالتالي:‎ © 1:68-2 «(Je ‏نانو جرام/‎ VY) ‏تانو مولار‎ ٠,77 = ‏من مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-؟)‎ - 3 - ١ ‏نانو مولار (2,75 نانو جرام/ مل)؛ ومستقبلات عامل النمو لأورمة ليفية‎ ٠0٠١ =
SOYA (da faba ‏ثانو‎ ٠,7 ©( ‏نانو مولار‎ Yo A ‏مل)»‎ [aba ‏نانو‎ EAE) ‏نانو مولار‎ ‏نانو جرام/ مل)؛ على التوالي. أعاق المركب أيضًا مستقبل عامل نمو البطاني‎ ١9,79( ‏مولار‎ ‏ولكن بفعالية أقل:‎ Flt - 1 /١-يئاعولا ‏الألفة الآخرء مستقبل عامل نمو البطاني‎ Je ‏الوعائي‎ ٠ ‏مل).‎ faba ‏نانو مولار (19,51 نانو‎ ١١7 = 756 ‏تركيز مثبط‎ ‏بالرغم من أن تثبيط مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي يبدو ضروريًا لتقليل القابلية للنفاذ الوعائية‎ ‏ومنع نمو الأوعية الجديدة بشكل إضافي؛ يمكن ربط التثبيط المتزامن لإصدار إشارات عامل نمو‎ ‏البطاني الوعائي مع تثبيط مسارات إصدار الإشارات لعامل النمو الأخرى (على سبيل المثال؛‎ ‏بالنتائج العلاجية المتميزة. قد نهم‎ (Tie2 ‏عامل نمو مشتق من الصفيحات ومكونات الأوعية/‎ VO ‏النتائج العلاجية الخاصة بتثبيط أشمل لمسارات إصدار إشارات في انحسار الأوعية المرضية‎ ‏المتكونة حديثًا في الجزء الخلفي من العين.‎ ‏مل) من المركب - 1 بتثبيط وظيفة الكيناز ل‎ faba ‏نانو‎ IY TY) ‏نانو مولار‎ Taw ‏لقد قام‎ ‏مستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-؟ بشكل تام (انظر جدول 2( ووفر انحصارًا كبيرًا لمجموعة‎ ‏مشابهة من مستقبلات عامل نمو طليعة تكوّن الأوعية؛ بما في ذلك مستقبلات عامل النمو لأورمة‎ Yo ‏؛ 1718-2 و ومستقبل الأبيفرين ب؟. تمثل اكتشاف غير متوقع في أن التركيز البالغ‎ 7-١ ‏ليفية‎ ‏كان قادرًا على تثبيط وظيفة كيناز لمستقبل عامل نمو البطاني الوعائي-؟ بشكل تام. يقع هذا‎ ‏التركيز في النطاق النمطي الموجود في المشيمة المركزية والشبكية بعد خمس أيام من التوصيل‎ ‏الموضعي في العين في الأرانب والكلاب.‎ ‏استعراض مادة العقار ومنتج العقار‎ ©
TYVY
AY
‏مادة العقار: يكون المكون الفعال صيدلانيًا؛ هيدرو كلوريد الصيغة ]1 (المركب - ] براءة الاختراع‎ ‏عن جزيء صغير من صورة متعددة الأشكال فردية. يتم‎ Sle ؛)»٠-8597,177-‎ CP ‏رقم‎ ‏تصنيع الركيزة المكون الفعال صيدلانيًا على نحو متناسق بنقاء يتجاوز 799,7. يتم تحديد أية‎ ‏العقار > 75,15 على نحو ملائم في دراسات السمية ويتم ضبط المواصفة الحالية‎ sale ‏شائبة في‎ ‏يتم تحليل مادة العقار ومنتج‎ .2 0:7 NMT ‏للشوائبالفردية غير المعروفة الجديدة على إن إم تي‎ © ‏العقار النهائيين باستخدام الطرق القياسية.‎ ‏منتج العقار: تم تصنيع المستحضرات الخاصة بالعين من المركب - 1 للدراسات الإكلينيكية بقيم‎ ‏بلغت قيم القوة المستخدمة لدفعات جي إل‎ (I= ‏قوة جرعة فيما بين 70.05 - 71,0 (كالمركب‎ ‏كل تال‎ AY GY ‏بل‎ ee (iil) ‏صفر 7 (خالية من المواد‎ GLP ‏بي‎ ‎1 - ‏هرم اء و 71,0 من المركب - 1. يتم استخدام المستحضرات الخاصة بالعين من المركب‎ ٠ ‏(محاليل أو المعلقات) للإعطاء يوميّاء الاستخدام لمرة واحدة؛ موضعيًا في العين في التجربة‎ ‏الإكلينيكية. بالإضافة إلى المكون الفعال» يحتوي منتج العقار على 05 720,0 كلوريد بنزالكونيوم‎ ‏كمادة حافظة؛ ماء منقى كمادة ناقلة؛ ويتم ضبط الرقم الهيدروجيني باستخدام هيدروكسيد الصوديوم‎
To ‏وصولاً إلى رقم هيدروجيني‎ ١ ‏مثال‎ Yo ‏قطرة من جل أساسه فوسفات صوديوم‎ ‏تنتج الفوائد الخاصة بالعين من المركب - 1 في مستحضر أساسه فوسفات صوديوم (المدرجة في‎ ‏جدول 1( من خصائص تكوين الجل الذاتية الخاصة ب المكون الفعال صيدلانيًا في العوامل‎ ‏التكوين التلقائي لجل ذاتي التكوين متميع بالاهتزاز من‎ Las ‏فوسفات صوديوم. لقد‎ Jie ‏المنظمة؛‎ ‏المركب - 1 من محلول رائق بواسطة زيادة تركيز المكون الفعال صيدلانيًا في فوسفات صوديوم.‎ ٠ ‏متزايدًا/ لزوجة متزايدة عند تركيزات المكون الفعال‎ Wal ‏بدا هذا الجل بشكل أولي رائقًا ثم أظهر‎ ‏معكر. بمجرد أن‎ esl ‏صيدلانيًا أعلى؛ إضافة إلى أنه أصبح غير شفاف على نحو اكثر تزايدًاء‎ ‏وصل تركيز المكون الفعال صيدلانيًا في العامل المنظم بالفوسفات إلى الحالة فوق المتشبعة؛ تمت‎ ‏داخل الجل.‎ Kad 1 - ‏ملاحظة الجسيمات الدقائقية غير القابلة للذوبان من المركب‎ ‏يزيد تطبيق جل بلزوجة متزايدة على سطح العين من زمن البقاء على القرنية. بُيسر زمن البقاء‎ Yo ‏على القرنية المتزايد بدوره من امتصاص العقار في العين. كنتيجة؛ تزيد تركيزات العقار في باطن‎
TYvy
ARR
‏العين الخاصة بأنواع الجل اللزجة مقارنة بالمستحضرات غير اللزجة؛ مثل المحاليل التي تشبه‎ ‏طرق زيادة اللزوجة في استخدام سواغات معززة للزوجة متنوعة؛ على سبيل‎ (saa) ‏الماء. تتمثل‎ ‏كربوكسي ميثيل سيليلوز؛ تحقق فعليًا امتصاصًا متزايذًا في باطن العين لمواد العقار‎ (JU ‏المختلفة بعد الإعطاء الموضعي في العين. في هذه الدراسة؛ بالرغم من ذلك؛ تم تكوين جل متميع‎ ‏بالاهتزاز من المركب - 1 على نحو غير متوقع في ظل عدم وجود أية سواغات معززة للزوجة.‎ © ‏فوسفات صوديوم؛‎ Jie caw ‏عندما تمت إذابة المركب - 1 في عامل منظم‎ (Jil ‏على سبيل‎ ‏تم تكوين جل متميع بالاهتزاز. تمت صياغة الجل المتميع بالاهتزازء الذي تم تكوينه بدون أية‎ ‏سواغات معززة للزوجة؛ في صورة قطرة من جل في هذا المثال.‎ ‏القطرة من جل المكونة من المركب - 1 تم تطبيق على عيون أرانب مطوقة هولندية. تم إعطاء‎ ‏قطرات من جل مكونة من المركب - 1 إلى أرانب مطوقة هولندية لمدة ؛ أو © أيام متتابعة؛‎ ٠ ١ ‏بجرعات تبلغ ثلاث مرات يوميًّا. تم قياس تركيزات المركب - 1 عند الأنسجة المستهدفة عند‎ ‏ساعة بعد الجرعة المعطاة الأخيرة. كان توصيل المركب - 1 إلى أنسجة الجزء الخلفي معتمدًا على‎ ‏الجرعة ومعتمدًا على عدد مرات إعطاء الجرعة.‎ ‏جوانب؛ مثل تركيز المكون‎ sae ‏في‎ )١ ‏اختلفت مستحضرات القطرة من جل (المدرجة في جدول‎ ‏الفعال صيدلانيًا؛ تركيز فوسفات صوديوم؛ وجود أو عدم وجود عوامل توتر (جليسيرين) أو مادة‎ Ne
Av ‏حافظة (كلوريد بنزالكونيوم)؛ العوامل الخافضة للتوتر السطحي القابلة للذوبان(بولي سوربات‎ ‏تيلوكسابول»؛ و/ أو بولوكسامير)؛ والرقم الهيدروجيني.‎ ¥ ‏مثال‎ ‏معلق أساسه تروميثامين‎ ‏مجم/ مل) في مستحضر أساسه تروميثامين‎ ٠١ ‏مجم/ مل إلى حوالي‎ ١ ‏كون المركب - 1 (حوالي‎ ٠ sale ‏من المركب - 1 في مستحضر أساسه تروميثامين على > 795 من‎ lead) ‏معلقًا. اشتمل‎ ‏العقار الفعالة في صورة غير قابلة للذوبان. تكون هذه الميزة قابلة للتمييز عن الحالة القابلة للذوبان‎ ‏أو شبه القابلة للذوبان الخاصة بالمركب - 1 في القطرة من الجل (لا تكون القطرة من الجل‎ ‏في حالة قابلة للذوبان بشكل تام إذ يزداد تركيز العامل الفعال) أو في مستحضرأساسه‎ (Ja) ‏سيكلو ديكسترين. أظهرت مستحضرات أساسها تروميثامين من المركب - 1 تعكرًا متزايدًا بزيادة‎ Yo ‏المعلق إلى العين‎ T= ‏تركيز العامل الفعال. يُتوقع أن يوفر إعطاء قطرة موضعية من المركب‎
TYvy
-١١١- ‏(الذي يكون عبارة عن توليفة من مكونات العامل الفعال القابلة وغير القابلة للذوبان) فوالئد متميزة‎ ‏فيما يتعلق بكل من الأمان/ القدرة على الاحتمال والفعالية.‎ ‏مطوقة هولندية لمدة ؛ أو 5 أيام‎ call ‏تم إعطاء معلق أساسه تروميثامين من المركب - 1 إلى‎ ‏متتابعة بجرعات تبلغ ثلاث مرات يوميًا. تم قياس تركيزات النسيج العيني والبلازما الخاصة‎ ‏ساعة بعد الجرعة المعطاة الأخيرة. تكون تركيبزات المركب - 1 في المعلق‎ ١ ‏بالمركب - 1 عند‎ © ‏من قيمة‎ «٠٠٠١ - ٠١ ‏الذي أساسه التروميثامين المؤؤصل إلى الأنسجة المستهدفة فيما بين‎ ‏الخلوية الخاصة بها لإنزيمات كيناز التيروسين المستقبل طليعة تكوين الأوعية‎ 75 ٠ ‏تركيز مثبط‎ .7 ‏المتنوعة. انظر جدول‎ ‏كان أمان القرنية والقدرة على احتمال المركب - 1 الموضعي نتيجة مباشرة للمقدار القابل للذوبان‎ ‏(في مقابل غير القابل للذوبان) من العامل الفعال الذي تم تطبيقه على سطح القرنية؛ وتركيز نسيج‎ ٠ ‏القرنية الناتج. كانت الحيوانات التي تلقت الإعطاء الموضعي في العين من المعلق الذي أساسه‎ ‏التروميثامين قادرة على احتمال ما يصل إلى مستوى أعلى من تركيز العامل الفعال في‎ ‏المستحضر؛ مقارنة بمستحضرات متساوية المولية من القطرة المكونة من الجل التي أساسها‎ ‏فوسفات الصوديوم. أوحت النتائج التي تم الحصول عليها من كل من الأرانب المطوقة الهولندية‎ ‏وكلاب الصيد (بيجل) أنه تمت ملاحظة الآثار الجانبية الخاصة بالعين» مثل عدم الإحساس‎ ١ ‏عندما تجاوز تركيز‎ BLE ‏بالراحة والالتهاب وفي بعض الحالات؛ ترقق القرنية؛ على نحو أكثر‎ ‏ميكرو مولار.‎ ٠٠١ ‏الخاص بالقرنية‎ T= ‏المركب‎ ‏كان لإعطاء المعلق الذي أساسه التروميثامين تأثير غير متوقع على الإتاحة الحيوية الخاصة‎ 1 - ‏بالعين للمركب - 1 في الجزء الخلفي. تمت ملاحظة الإتاحة الحيوية الخاصة بالعين للمركب‎ ‏في الجزء الخلفي باعتبارها متناسبة بشكل مباشر مع إجمالي مقدار العقار المعطى (غير القابل‎ ٠ ‏للذوبان إضافة إلى القابل للذوبان» انظر جدول 7). بالرغم من أن جسيمات العقار الدقائقية غير‎ ‏القابلة للذوبان لم تكن متاحة بالفعل إلى أنسجة الجزء الأمامي؛ سمحت الخصائص الفيزيائية‎ ‏الكيميائية المتأصلة والمميزة الخاصة بالمركب - 1 لكل من المكونات غير القابلة للذوبان والقابلة‎ ‏للذوبان بالدخول إلى أنسجة الجزء الخلفي؛ مثل المشيمة والشبكية. بناءً على ذلك؛ تم تحقيق‎ ‏تركيزات العقار الأعلى من تلك المتحققة باستخدام مستحضرات قطرة من جل محتوية على مقادير‎ Yo ‏وفُر معلق أساسه‎ (a ‏الفعال باستخدام المعلق الذي أساسه التروميثامين. ومن‎ Jalal) ‏مكافئة من‎
TYvy
-١- ‏تروميثامين: أ) القدرة على احتمال للقرنية محسنة وب) إتاحة حيوية متزايدة للجزء الخلفي؛ تحديدًا‎ ‏للمشيمة؛ النسيج المستهدف الرئيسي لعلاج الضمور البقعي المتعلق بالسن الناتج عن تؤلد الأوعية‎ ‏(الرطب).‎ ‎> ‏مثال‎ ‏محلول أساسه سيكلو ديكسترين‎ © مركبات سيكلو ديكسترين؛ التي تعتبر مركبات أوليجو سكاريد حلقية متكونة من ست إلى ثمانية وحدات دكستروز (ه ‎Be‏ -» و7 - ‎(CDs‏ مرتبطة من خلال من واحد إلى أربعة من الروابط؛ معروفة جيدًا لقدرتها للعمل كعامل إذابة للعقاقير غير القابلة للذوبان نسبيًا. انظر ‎Stella & He,‏ ‎.(Cyclodextrins, Toxicol. Pathol., 36: 30-42 (2008‏
Y ‏وفر مستحضر إكلينيكي من المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه في‎ Vo ‏عند نسبة مولارية تساوي‎ (KLEPTOSE® HPB) ‏هيدروكسي بروبيل - 8 = سيكلو ديكسترين‎ - ‏عند 8 تساوي‎ (CAPTISOL®) ‏أو سلفو بيوتيل إيثر - 8 - سيكلو ديكسترين‎ 1 :١ ‏أو أكثر من‎ - ‏من المركب‎ 721.0 - ٠,١ ‏للذوبان بقيم قوة جرعة إكلينيكية تبلغ‎ ALE ‏؟‎ :١ ‏أو أكثر من نسبة‎ 1 لالم تحسن محاليل أساسها سيكلو ديكسترين من المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه من القابلية للذوبان الخاصة بالعامل الفعال في محلول منتظم فحسب؛ ولكن؛ عند الإعطاء الموضعي في العين؛ ‎Wad‏ كان لها ميزة جديدة وغير ملحوظة من قبل تتعلق بمعامل علاجي متزايد إلى حدٍ كبير خاص بالعامل الفعال عند الجزء الخلفي من العين. خفّض المحلول من تعرض الجزء الأمامي؛ بالتالي تم توفير تركيز متزايد من العامل الفعال في المحلول وزيادة عدد مرات التوصيل؛ مما أدى ‎٠‏ إلى الحفاظ على تركيزات عالية للجزء الخلفي. يتعلق كل من هذه السمات المميزة المفيدة بالخاصية المعروفة المتعلقة بسيكلو ديكسترين لتكوين معقدات آلفة للماء باستخدام عقاقير غير آلفة للماء. انظر 2008( 30-42 :36 ‎(Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol.,‏ . عند الصياغة باستخدام المركب - 1 أو القاعدة الحرة منه؛ كوّن سيكلو ديكسترين محلولاً رائقًا لا لون له وأظهر لزوجة مشابهة للماء. بعد الإعطاء الموضعي في العين؛ كان للمعقد من المركب - 1/ سيكلو ‎Yo‏ ديكسترين مظهر باعتباره غير فعال دوائيًا وخاملاً من حيث التمثيل الغذائي. منح المعقد من المركب - 1/ سيكلو ديكسترين القرنية القدرة على الاحتمال حتى يتفكك سيكلو ديكسترين ‎Oe BOE‏ ‎TYVY
-؟١١-‏ العامل الفعال؛ وبالتالي تتيح ‎Bai‏ عاليًّا من المركب - 1 عند موقع التأثير المقصود في الجزء الخلفي من العين؛ على سبيل المثال؛ المشيمة والشبكية. أثناء دراسات الجرعة الموضعية في العين الممتدة من ‎١‏ إلى ‎Vo‏ يوم في أرانب مطوقة هولندية؛ أظهرت محاليل أساسها سيكلو ديكسترين من المركب - 1 حالات تعرض مخفضة بشكل جذري © للقرنية مقارنة بمستحضرات قطرة من جل (انظر مثال ؟) عند نفس تركيزات العقار. وٌفر استخدام محاليل أساسها سيكلو ديكسترين من المركب - 1 ما يعادل ‎«٠١ Gi‏ من الانخفاض في تركيزات ‎(iy jl‏ مقارنة بجرعة باستخدام مستحضرات متساوية المولية من القطرة من الجل. بناءً على ذلك؛ بعد ‎Vo‏ يوم من الجرعة الموضعية في العين البالغة 750,7 من المركب - 1 كمحلول أساسه سيكلو ديكسترين؛ لم 35 أية اكتشافات صعبة المراس إلى منتج الاختبار أو المادة الناقلة. حقق المحلول ‎٠‏ الذي أساسه سيكلو ديكسترين من المركب - 1 ‎Wad‏ تركيزات تساوي أو على نحو مؤثر أعلى من العقار داخل الأنسجة المستهدفة من الجزء الخلفي؛ ‎Jie‏ عند المشيمة المركزية والشبكية المركزية. يمكن أن تزيد التأثيرات المجمعة الخاصة بتقليل تعرّض القرنية للعقار بحيث يتم تجنب قابلية العين للتحمل الضعيفة؛ بينما زيادة الإتاحة الحيوية الخاصة بالجزء ‎AIRY‏ بحيث تتم زيادة تثبيط إنزيم كيناز تيروسين المستقبل» على نحو مؤثر من المعامل العلاجي والفائدة (الفوائد) المناظرة المختبرة ‎Vo‏ بواسطة المرضى. لكل من المستحضرات التي أساسها المعلق (انظر مثال 7) ومستحضرات السيكلو ديكسترين؛ يتم توسيع الإطار العلاجي بسبب التعض المخفض على نحو مؤثر (انخفاض بنسبة ‎20٠٠ - ٠١‏ أو ‎١‏ - ؟ لوغاريتم). يحسن التعئزض المخفض من أمان القرنية/ القدرة على الاحتمال؛ مما يسمح بتركيزات أعلى أو عدد جرعات من المركب - 1 يتم إعطاؤها موضعيًا. تسمح التركيزات الأعلى ‎٠‏ _للعقار بتحقيق تركيزات أعلى في النسيج المستهدف في خلفية العين» مما يحسن من الفعالية العلاجية الخاصة بالمركب - 1. أوضحت هذه الدراسة أنه في الأرانب والكلاب؛ تم ربط الجرعة الموضعية في العين من أنواع قطرة للعين من جل؛ بتعرض عالي لنسيج القرنية (> ‎٠٠١‏ ميكرو مولار) وملاحظات صعبة المراس مناظرة في الجزء ‎Jie (ald)‏ عدم الإحساس بالراحة؛ التهاب القرنية والملتحمة؛ تأكل ظهارة ‎Ye‏ القرنية و/ أو الترقق والضمور. على النقيض؛ أنتجت الجرعة الموضعية في العين المتكررة من المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 تعرض قرنية يكون أقل تقريبًا بنسبة من © إلى ‎٠١‏ ‎TYvy‏ yon ‏أضعاف جرعة مساوية المولية من أنواع قطرة للعين من جل؛ وتكون خالية من الاكتشافات‎ ‏الإكلينيكية أو المتعلقة بأمراض الأنسجة صعبة المراس. علاوة على ذلك؛ حققت الجرعة الموضعية‎ ‏في العين باستخدام المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 تعرضًا علاجيًا مستهدقًا مساويًا أو‎ ‏في المشيمة المركزية مقارنة بجرعة مساوية المولية من قطرة العين من الجل. إجمالاً؛ سوف‎ lef ‏توفر التوليفة من تعرض القرنية المخفض وقابلية العين للتحمل المتحسنة المناظرة؛ بينما يتم في‎ © ‏نفس الوقت الحفاظ على أو تعزيز توصيل عقار إلى الأنسجة المستهدفة من الجزء الخلفي»؛ مع‎ ‏ثبات فيزيائي كيميائي محسنء فائدة أكبر للمرضى مقارنة بقطرة العين من الجل مستحضر.‎ o ‏مثال‎ ‏إلى 0 أيام باستخدام المركب - 1 الخاص بالعين الموضعي في‎ ١ ‏نتائج الحركية الدوائية من‎ ‏المحاليل التي أساسها سيكلو ديكسترين‎ ٠ - ‏بعد إعطاء الجرعة العينية الموضعية من المستحضرات المتنوعة ونظم الجرعة الخاصة بالمركب‎ ‏في الأرانب المطوقة الهولندية؛ تم فحص الحركيات الدوائية العينية. اشتمل تسع )3( من‎ 1 ‏مستحضرات العين الموضعية المختلفة على ثلاث جرعات من المركب - 1 تم إعطاؤها إما مرة في‎ أ٠١ ‏اليوم أو مرتين في اليوم لمدة )0 4؛ أو © أيام متتابعة. تكوّن تصميم الدراسة (انظر الجداول‎ ‏ميكرو‎ 7١ ‏أرنب يتلقى كل منها جرعة موضعية ثنائية في العين‎ (VY) ‏ج) من اثنين وسبعين‎ - VO ‏لتر من واحد من ثلاثة (7) مستحضرات المركب - ]؛ أو مستحضر من مادة ناقلة؛ باستخدام‎ ‏ماصة إزاحة إيجابية.‎ ‏يتم توصيف التركيبة الخاصة بكل المستحضر المركب - 1 في جدول +#أ. تم إعطاء كل الجرعات‎
A= ‏ى ؛‎ تاعومجم‎ cli) ‏ساعة من زمن الجرعات المجدول. في اليوم‎ ١ + ‏خلال‎ ‏أو أربعة أيام (؛). في الأيام من‎ )١( ‏إما يوم واحد‎ sad ‏جرعة واحدة‎ ١7و‎ 00 AY OY OY ‏مرتين في اليوم جرعات بفترة فاصلة تبلغ‎ ١3و‎ VE OY 4 YF ‏حتى 4؛ تلقت مجموعات‎ ١ ‏مساءًا لمدة أربعة أيام (؛). تلقى الحيوانات في‎ vv ‏صباحًا و:‎ vr :7 ‏ساعات عند‎ A ‏تقريبًا‎ ‎(©) ‏جرعات مرتين في اليوم من مسحضرات من مادة ناقلة فقط لمدة خمس‎ ١5و‎ ١8 ‏المجموعات‎ ‏أيام متتابعة.‎ ‏ساعة بعد‎ YE ‏أو‎ GA cf 7 OY 0,0 ‏عند‎ ١ ‏أخذ عينات من العين للمجموعة‎ dle ‏حدثت‎ Yo
A) ‏من العين للمجموعات ؟ و1 عند‎ lie ‏حدثت عملية أخذ‎ .١ ‏الجرعة بالنسبة لجرعة اليوم‎
TYvy
-١١1- ‏ساعة بعد الجرعة بالنسبة إلى الجرعة في صباح اليوم ©. حدثت عملية أخذ عينات من‎ Yi ‏و4 ؟ ساعة بعد الجرعة بالنسبة إلى الجرعة في‎ ١ ‏عند‎ ١و‎ ١١ AY oF ‏العين للمجموعات‎
AT ‏م‎ OE OY ‏ىب‎ df ‏عملية أخذ عينات من العين للمجموعات‎ cian .© ‏صباح اليوم‎ ‏ساعة بعد الجرعة بالنسبة إلى الجرعة في صباح اليوم ©. حدثت عملية أخذ عينات‎ ١ ‏عند‎ VV .١ ‏ساعة بعد الجرعة بالنسبة لجرعة اليوم‎ YE 5 eA ‏4؛‎ (YF ء١‎ 0,0 ‏.من العين للمجموعة 0 عند‎ © ‏بخمس عمليات ملاحظة إكلينيكية فقط لمدة‎ ١9و‎ ١8 ‏تمت متابعة الحيوانات في المجموعات‎ ‏خمس (2) أيام.‎ ‏تم تجميع عينات الخلط المائي؛ القرنية؛ الشبكية المركزية والمحيطية؛ والمشيمة المركزية‎ ‏والمحيطية. ثم تم اختبار عينات الخلط المائي؛ القرنية؛ الشبكية المركزية؛ والمشيمة المركزية. تم‎ ١١و‎ 154 AY A - ١ ‏اختبار عينات الشبكية المحيطية والمشيمة المحيطية فقط للمجموعات‎ ٠ ‏لكل بروتوكول دراسة.‎ ‏تم تحليل عينات الخلط المائي؛ القرنية؛ الشبكية المركزية والمحيطية؛ والمشيمة المركزية والمحيطية‎ ‏الخاصة بالأرانب. تم تحضير منحنيات المعايرة في قالب مقارنة لتحديد تركيز المركب - 1 في‎ ‏الأنسجة المتنوعة.‎ ١ ‏مثال‎ Ye ‏نتائج الحركية الدوائية في اليوم © باستخدام المركب - 1 الخاص بالعين الموضعي في محاليل‎ ‏أساسها سيكلو ديكسترين‎ 1 - ‏بعد إعطاء الجرعة العينية لنظم جرعة متنوعة خاصة بالمحاليل الموضعية للعين من المركب‎ ‏المحتوية على هيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو ديكسترين في أرانب مطوقة هولندية؛ تم حساب‎ ‏الحركيات الدوائية العينية. اشتمل تسع )9( من المحاليل الغينية الموضعية المختلفة على أربعة‎ ٠ © ‏جرعات مختلفة من المركب - 1 تم إعطاؤها إما مرة في اليوم أو مرتين في اليوم لمدة إما ؛ أو‎ ‏يتلقى كل منها جرعة موضعية ثنائية في‎ Un) (£1) ‏أيام متتابعة. تكوّن تصميم الدراسة من أربعين‎ ‏باستخدام ماصة إزاحة إيجابية.‎ of - ‏ميكرو لتر بواحدة من أربعة (4) قيم قوة للمركب‎ To ‏العين‎ ‎١ ‏عدا في اليوم‎ Lad ‏ساعة من زمن الجرعات المجدول؛‎ ١ + ‏تم إعطاء كل الجرعات خلال‎ ‏مساءًاء وتم إعطاء‎ vv VY ‏عند‎ ١ ‏للمجموعات ١ء ؛؛ و١٠. تم إعطاء الجرعة الأولى في اليوم‎ Yo ‏تقريبًا بعد ؛ ساعات. كان هذا بسبب الوصول المتأخر‎ )٠١و‎ ١ ‏الجرعة الثانية (للمجموعات‎
TYVY
-١١- ‏للمستحضرات. كانت كل الجرعات الأخرى لهذه المجموعات كما هو مجدول. في اليوم ١؛ تلقت‎ ‏حتى 4؛‎ ١ ‏جرعة واحدة لمدة أربعة أيام (؛). في الأيام من‎ VY - ١١و‎ 8 - ‏المجموعات ؛‎ ‏جرعات مرتين في اليوم بفترة فاصلة تبلغ تقريبًا ساعات‎ ٠١ - ‏؟؛ و5‎ - ١ ‏تلقت المجموعات‎ (8) ‏لمدة أربعة أيام‎ ‏حدثت عملية أخذ عينات من العين بعد ساعة واحدة من الجرعية اليومية الأولى في اليوم © لكل‎ ©
YE ‏عدا المجموعتين هب و7ب؛ حيث حدثت عملية أخذ عينات من العين بعد‎ Lad ‏المجموعات؛‎ ‎asd) ‏ساعة من الجرعية اليومية الأولى في‎ ‏تم الحصول على عينات الدم لتجميع البلازما مباشرة قبل القتل الرحيم المجدول لكل الحيوانات. تم‎ ‏تجميع عينات الخلط المائي؛ القرنية؛ الشبكية المركزية والمحيطية؛ والمشيمة المركزية والمحيطية.‎ ‏لم تتم‎ VY - ١ ‏تمت تجربة عينات القرنية؛ الشبكية المركزية؛ والمشيمة المركزية من مجموعات‎ ٠ ‏تجربة عينات الخلط المائي؛ الشبكية المحيطية؛ والمشيمة المحيطية.‎
VY ‏مثال‎ ‏تركيزات المركب - 1 (بالميكرو مولار) في الموائع والأنسجة المتنوعة الخاصة بالعين‎ ‏تم تحضير المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 المشتمل على سيكلو ديكسترين واختباره في‎ ‏مجم/‎ 8) 7 ١,4 ‏مجموعات مختلفة من الحيوانات. عند الإعطاء الموضعي في العين لمحلول من‎ VO ‏الفعال في الأنسجة والموائع‎ Jalal) ‏مل) من المركب - 1 وسيكلو ديكسترين»؛ تم قياس تركيز‎ ‏المتنوعة الخاصة بالعين. تم قياس متوسط تركيز المركب - 1 في المشيمة المركزية؛ الشبكية‎ ‏المركزية؛ الخلط المائي؛ والقرنية. كان المركب -1 في محلول )70,8 أو ؛ مجم/ مل) مع‎
KLEPTOSE® ‏و 70.17 عامل منظم بالفوسفات؛ 78.5 3ط‎ KLEPTOSE® 751
CAPTISOL® 7 ¢,AA ‏فوسفات؟ أر‎ 7.١7 ‏رو‎ CAPTISOL® 7 §,AA tli wg 7+, V6Y 5 ٠ ‏فوسفات. انظر جدول ١٠أ - ب.‎ ANNE & It ‏بين 7849 ميكرو مولار و7169 ميكرو‎ Led 1 - ‏كان تركيز المشيمة المركزية الخاص بالمركب‎ ٠.0571 ‏مولار. انظر جدول ١٠أ. كان تركيز المشيمة المركزية الخاص بالمركب - 1 فيما بين‎ ‏ميكرو مولار. انظر جدول ١٠أ. كان تركيز الخلط المائي الخاص‎ ١174 - ‏ميكرو مولار‎
Ve ‏بين 600717 ميكرو مولار - 0007687 ميكرو مولار. انظر جدول‎ lad 1 - ‏بالمركب‎ Yo ‏ميكرو مولار. انظر جدول‎ Vo - ‏وبلغ تركيز القرنية الخاص بالمركب 1-7 1,59 ميكرو مولار‎
TYvy
حا - ‎HY‏ كانت مركبات السيكلو ديكسترين المستخدمة لتحضير المحاليل عبارة عن ‎KLEPTOSE®‏ ‏8 أو ‎.CAPTISOL®‏ انظر جدول ١٠ب.‏ مثال ‎A‏ ‏دراسات السمية الخاصة بالعين ‎Ocular Toxicology Studies‏ © تم تمييز السمية العينية المحددة للجرعة بواسطة الاكتشافات الخاصة بالقرنية والملتحمة في الأرانب المطوقة الهولندية وكلاب الصيد (بيجل). هذه الاكتشافات الخاصة بالعين من كانت دراسات السمية الخاصة بتكرار الجرعة باستخدام أنواع قطرة للعين من جل من المركب - 1 معتمدة على التقييمات الخاصة بالعين وعلم الأنسجة الإكلينيكية وقاصرة على تبيغ الملتحمة؛ وذمة الملتحمة؛ الاحتقان» والتفريغ» إعتام القرنية وتآكل الظهارة» والتِهابُ ‎ASE‏ و المُلْتَحِمَة. لم تتم ملاحظة ‎A‏ ‎٠‏ تعديلات صعبة امراس متضمنة الهياكل العميقة الخاصة بالعين (القزحية ‎ciris‏ العدسات؛ الجسم الهدبي ‎cciliary body‏ الشبكية؛ المشيمة ‎«choroid‏ الصلبة ‎sclera‏ "غشاء العين الخارجي") أو العصب البصري ‎optic nerve‏ كانت وظيفة الشبكية طبيعية في كل المجموعات ‎dalled)‏ بمنتج الاختبار والمادة الناقلة أثناء ‎electroretinograms La Les caleba‏ للمجال بأكمله الت يتم إجراؤها في الأرانب. ‎Vo‏ كانت أهداف الدراسات الاستكشافية للسمية الخاصة بالعين لتحديد: أ) مستحضر موضعي للعين يتم احتماله بصورة جيدة وب) واحد يمكنه تحقيق التركيزات العلاجية المستهدفة من المركب - 1 في المشيمة المركزية ‎.central choroid‏ كان متوسط تركيزات الأنسجة العينية للمركب - 1 بعد جرعة موضعية مرتين ‎Plainly Legs‏ 7 من مستحضرات قطرة للعين من جل من المركب - 1 باستخدام وبدون كلوريد بنزالكونيوم ‎٠‏ هو الأعلى في القرنية ‎YY)‏ = 710 ميكرو مولار) > > المشيمة المحيطية (79,؟ = ‎4,٠0‏ ‏ميكرو مولار)؛ المشيمة المركزية ‎TE)‏ 4 - 0,597 ميكرو مولار)؛ الشبكية المحيطية (60 19 - 7098 ميكرو مولار) والخلط المائي ‎1AY)‏ 00 - 0795 ميكرو مولار) في أرانب مطوقة تم احتمال المستحضرات من المعلق الذي أساسه تروميثامين ‎iin‏ حيث أظهرت عمليات الفحص ‎Yo‏ الإكلينيكية الخاصة بالعين غيابًا ملحوظًا لاكتشافات القرنية مع بضع حالات حدوث متقطعة لالتهاب ملتحمة متوسط في أرانب مطوقة هولندية. علاوة على ذلك؛ اعتبرت العيون من الحيوانات ‎TYVY‏
-١١- التي قد تلقت 7,7 وزن/ حجم المعلق الذي أساسه تروميثامين الخاص بالمركب - 1 مرتين يوميّا لمدة ‎To‏ يوم طبيعية أثناء عمليات التقييم المجهرية. كان متوسط تركيزات المركب - 1 لأنسجة العين؛ المقيم عند ‎١‏ ساعة + ‎١١‏ دقيقة بعد جرعة العين الموضعية اليومية الأولى في اليوم ‎Vo‏ ‏للجرعة الموضعية التي يتم إعطاؤها مرتين ‎Gag‏ باستخدام 0,7 7 المعلقات من المركب - 1 التي 0 أساسها تروميثامين باستخدام وبدون كلوريد بنزالكونيوم»؛ هو الأعلى في القرنية ‎3,٠١ = YT)‏ ميكرو مولار) > > المشيمة المحيطية ‎1,7١ - 0 VAY)‏ ميكرو مولار)؛ المشيمة المركزية ‎FYE - 4 FAY)‏ ,+ ميكرو مولار)؛ الشبكية المحيطية ‎ATA = 00 AY)‏ + ميكرو مولار)؛ الشبكية المركزية )£90 0,0 - 0,008 ميكرو مولار)؛ والخلط المائي ‎YY)‏ - 05+ ميكرو مولار). - ‏”تم احتمال المحاليل التي أساسها سيكلو ديكسترين؛ التي تستخدم هيدروكسي بروبيل - بيتا‎ ٠ ‏يوم؛ مرتين‎ 7١ ‏جيدًا عندما يتم إعطاؤها موضعيًا لمدة‎ ((KLEPTOSE® HPB) ‏سيكلو ديكسترين‎ ‏هيدروكسي بروبيل - بيتا - سيكلو ديكسترين)؛ مرتين‎ IY) 1 - ‏من المركب‎ 70,١ ‏عند‎ Leg ‏هيدروكسي بروبيل - بيتا - سيكلو ديكسترين)؛ مرة أو‎ LEY) 1 - ‏عند 720.7 من المركب‎ bag ‏هيدروكسي بروبيل - بيتا = سيكلو ديكسترين)؛‎ TALE) 1 - ‏مرتين يوميًا عند 760,4 من المركب‎ = ‏ومرة أو مرتين يوميّا عند 70,3 من المركب - 1 (ما يصل إلى 717,17 هيدروكسي بروبيل‎ V0 ‏بيتا - سيكلو ديكسترين) في أرانب مطوقة هولندية. علاوة على ذلك؛ في دراسة جرعة متكررة‎ ‏مشابهة؛ تم احتمال محاليل أساسها سيكلو ديكسترين من 0.4 7 وزن/ حجم المركب - 1 في‎
Less ‏جيدًا عندما يم إعطاء جرعات مرتين‎ Captisol® ‏أو‎ «Kleptose® HP ¢Kleptose® 8 ‏لمدة ؛ 7 يوم. لم يتم إيجاد سمية عينية واضحة خاصة بالعلاج بالمركب - 1 أو المادة الناقلة أثناء‎ ‎٠‏ عمليات الفحص العينية أو المجهرية الإكلينيكية في أية دراسة. في الدراسة المتكون من ‎YE‏ يوم تم تقييم تركيزات النسيج العيني من عيون معالجة باستخدام محاليل أساسها سيكلو ديكسترين من المركب - 1 عند ‎١‏ ساعة + ‎١١‏ دقيقة بعد أن كانت جرعات العين الموضعية اليومية الأولى في اليوم ‎YE‏ بمقدار أقل لتكون الأعلى في القرنية (6,45 - ‎3١‏ ‏ميكرو مولار) > > مشيمة ‎QE‏ المركزي ‎VTA - 0 YY)‏ ,+ ميكرو مولار) > شبكية ‎CE‏ ‎.). 00 - ee) ‏الخلط المائي‎ > (4,08 - vey) ‏المركزي‎ Ye ‎TYVY
AY. ‏تلخيصًاء تمت ملاحظة جرعة تحد من سمية القرنية مع مستحضرات قطرة عين من الجل من‎ ‏المركب - 1. تقدم قطرة العين من الجل تركيزات قرنية أعلى من خمسة أضعاف إلى خمسة عشر‎ ‏ضعقًا خاصة بالمركب - 1 مقارنة بمحلول أساسه سيكلو ديكسترين» وتركيزات قرنية أعلى من‎ ‏خمسين ضعقًا إلى مائة ضعف خاصة بالمركب - 1 مقارنة بالمعلقات التي أساسها تروميثامين. تم‎ ‏احتمال المعلقات من المركب - 1 التي أساسها تروميثامين ومحاليل أساسها سيكلو ديكسترين جيدًا‎ 0 ‏بدون دليل على سمية واضحة للعين. تراوحت مستويات الجرعة التي تم احتمالها جيدذًا للمحاليل‎ ‏التي أساسها سيكلو ديكسترين أو المعلقات التي أساسها تروميثامين الخاصة بالمركب - 1 عندما‎ ‏وزن/ حجم لمدة على‎ 75,٠ ‏يتم إعطاؤها مرة أو مرتين يوميّا من حوالي 70.006 إلى حوالي‎ ‏يوم. وفرت محاليل أساسها سيكلو ديكسترين أيضًا تركيزات المشيمة المركزية الخاصة‎ 7٠ ‏الأقل‎ ‏بالمركب - 1 الأعلى عند استخدام جرعات مساوية المولية من المستحضرات الثلاثة؛ ووفت ب أو‎ ٠ ‏تجاوزت التركيزات العلاجية المتسهدفة.‎ 4 Jb ‏بروتوكول الطور 1 لدراسة الجرعة - التصعيد في المرضى الذين يعانون من الضمور البقعي‎ ‏المتعلق بالسن ناتج من حدوث تؤلد أوعية جديدة‎ ‏أسبوع؛ غير محددة التصنيف؛ متزايدة‎ VY ‏تمتد دراسة الطور 1 تكون عبارة عن تجربة لفترة‎ ٠ ‏القدرة على الاحتمال؛ والحركيات الدوائية بعد‎ (gla) ‏الجرعة؛ متعددة المراكز مصممة لتقييم‎ ‏الإعطاء الموضعي في العين للمركب - 1 في المرضى الذين يعانون من الضمور البقعي المتعلق‎ ‏مريض مرة إلى مرتين‎ Tr ‏بالسن الناتج عن توّلد أوعية جديدة. يتم علاج ما يصل إلى إجمالي‎ ‏باستخدام الجرعة الموضعية في العين من المحلول الخاص بالعين من المركب - 1 لمدة‎ Lies ‏حيث يتم تخطيط العلاج الأحادي عن طريق الأذرع بثلاث جرعات متزايدة وعلاج‎ ell ‏ثلاثة‎ ٠ ‏إضافة‎ Lucentis® ‏مساعد عن طريق الذراع باستخدام عملية حقن فردية داخل الجسم الزجاجي ب‎ ‏إلى جرعة العلاج الأحادي المحتملة للحد الأقصى )10 مريض لكل علاج عن طريق الذراع).‎ ‏يُسمح للمرضى الذين يفون بالرؤية المحددة مسبقًا ومعايير آفة تّلد أوعية جديدة في المشيمة‎ ‏عليها بواسطة مركز قراءة مستقل بالتوقف في نفس الوقت عن الجرعة الموضعية في‎ liad) ‏العين ويتلقون العلاج باستخدام المعيار القياسي للرعاية.‎ Yo
TYvy
-٠١؟١-‏ يتم تصنيع المحلول الخاص بالعين من المركب - ‎T‏ للدراسات الإكلينيكية في ؟ على الأقل من قيم قوة الجرعة؛ تتراوح من 70.1 إلى 71.0 (كالمركب - 1). تكون ‎ad‏ القوة لدفعات ‎GLP‏ صفر 7 (خال من المواد الفعالة)» ‎Yn)‏ 1ر20 و 21,0 من المركب - 1 الهيدروكلوريد. يتم إعطاء جرعات متزايدة بما يصل إلى ؟ - ؟ ضعف (خدوات وحدة تقريبًا ١/؟‏ لوغاريتم) إلى © مجموعات ناجحة. مثال ‎٠١‏ ‏تم تحضير مستحضر موضعي لمحلول خاص بالعين متجانس "ليس جل" "غير لزج ثابت فيزيائيًا وكيميائيًا مقارنة بقيم قوة العقار ‎٠,١ ARI‏ - 71,0 (من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مجم/ مل) عن طريق قياس تركيز المركب - ]؛ تركيز عامل التعقيد سيكلو ديكسترين» الرقم الهيدروجيني؛ ‎٠‏ والتوترية؛ على قابلية المركب - 1 للذوبان وثباته. يمنع نظام عامل منظم ملائم انسياق الرقم الههدروجيني على الثبات عند تركيزات أقل من ‎١‏ مجم/ مل. تم تقييم كل من فوسفات ‎(Tris) Trometamol s‏ كعوامل منظمة. تم استخدام كلوريد الصوديوم لضبط التوترية. يتم عرض خصائص جودة المنتج في جدول ‎NE‏ ‏جدول ‎VE‏ خصائص جودة المنتج ‎Vo‏ تحضير المستحضر تم تحضير المستحضرات الموضحة في جدولي ‎١١‏ و١‏ باستخدام الإجراء العام المدرج. ‎TYVY‏
تم إعداد المستحضر وصولاً إلى حجم باستخدام الماء للحقن والتقليب لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند ‎٠0٠0‏ لفة في الدقيقة. تم فحص الرقم الهيدروجيني النهائي وضبطه باستخدام إما هيدروكسيد الصوديوم أو هيدروكلوريد وصولاً إلى النطاق المستهدف. يتم ترشيح أجزاء تقريبًا © مل بشكل مباشر إلى زجاجات من البولي اثيلين منخفض الكثافة سعة © مل شبه شفافة بينما يتم الاستمرار في التقليب © عند سرعة ثابتة بمساعدة شبكة أنابيب ‎(Watson Marlow Pumpsil D‏ متواعمة مع مادة مالئة ‎Flexicon‏ وملحقة بمرشح كبسولة بي في دي إف ‎PVDF‏ يتم تخزين العينات عند ‎١‏ - 4 م حتى يتم إتمام تحضير كل العينات. سيتم إخضاع كل العينات بعد ذلك للتحليل من أجل التخزين والاختبار. التضمين كمرجع يتم تضمين الكشف الكامل الخاص بكل من مستندات البراءة والأدوات العلمية المشار إليها في هذا الطلب كمرجع لكل الأغراض. في الكشف الحالي يتم تعريف المستتد المضيف بخصوصية كافية ويتم تفسير المواد المتعلقة بالكشف اعتمادذًا على سياق المرجع. لا يُقصد أن الاستشهاد بالنشرات ومستندات البراءات بمثابة اعتراف أن أي منها يعتبر فنا ‎Bila‏ وثيق الصلة؛ كما أنه لا يُسهم في أي اعتراف بالمحتويات والتاريخ الخاص بها. لقد تم الآن توصيف الاختراع بواسطة الوصف ‎٠‏ المكتوب؛ سيدرك هؤلاء من ذوي المهارة في الفن أنه يمكن تطبيق الاختراع بنماذج متنوعة وأن الوصف السابق والأمثلة السابقة تكون بأغراض التوضيح وليس الحد من عناصر الحماية ‎All‏ ‏المكافئات ‏يمكن تجسيد الاختراع في صور نوعية أخرى بدون الخروج عن الروح أو السمات المميزة الأساسية الخاصة به. وعلى هذا تعتبر النماذج السابقة توضيحية في كل الجوانب بدلاً من كونها قاصرة ‎٠‏ على الاختراع الموصف في هذا الطلب. ومن ‎oad‏ يتم توضيح نطاق الاختراع بواسطة عناصر الحماية الملحقة بدلاً من الوصف السابق؛ ‎ually‏ أن يتم تضمين كل التغييرات التي ترد في حدود معنى ونطاق تكافؤ عناصر الحماية في هذا الطلب. ‎TYVY‏

Claims (1)

  1. ١+ ‏عناصر الحمابة‎ ‏تشتمل على:‎ «topical ocular formulation ‏صيغة موضعية للعين‎ ١ :1] ‏للصيغة‎ active agent ‏عامل فعال‎ o NH, F NN Br = 1 > N-S ‏و‎ ‎‘ 0 F ‏أو ملح مقبول منه صيدلانياً‎ ‏وزن/‎ Yor ‏إلى‎ # 0.١ ‏أو الملح المقبول منه صيدلانياً في‎ active agent ‏حيث يوجد العامل الفعال‎ © ¢ ‏حجم‎ ‎«tromethamine ‏تروميثامين‎ 7 ١ ‏إلى‎ 7 «,¥ ‏و‎ sglycerin ‏جليسيرين‎ 7 ١ ‏إلى‎ 7 ١ ‏أو هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز‎ (HEC) hydroxy ethyl cellulose ‏هيدروكسيل إيثيل سليلوز‎ .suspension ‏(©117110)؛ بحيث تشكل الصيغة مستعلق‎ hydroxy propyl methyl cellulose) + .solubilizing agent ‏أيضاً على عامل تثبيت‎ Jai) ‏الصيغة وفقاً لعنصر الحماية‎ LY ‏حيث يكون الملح المقبول صيدلانياً ملح هيدروكلوريد‎ ١١ ‏الصيغة وفقاً لعنصر الحماية‎ ." ‏للصيغة:‎ hydrochloride salt ٠٠ NH,» 0 H H * HCI F o~T ١ Br N—S 0 3 ‏وزن/ حجم من العامل الفعال‎ 7٠080 ‏الصيغة وفقاً لعنصر الحماية ١؛ تشتمل على 70.1 إلى‎ 6 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.‎ active agent ‏9ص‎ ‎TYVY
    -١6- ‏الصيغة وفقاً لعنصر الحماية ١؛ تشتمل على واحد أو أكثر من كلوريد بنزالكونيوم‎ Lo ‏وعامل ضبط الرقم‎ sodium chloride ‏كلوريد صوديوم‎ ¢(BAK) benzalkonium chloride ‏11م.‎ adjusting agent ‏الهيدروجيني‎ ‏كب ل قب ل‎ EVER REAR ‏تشتمل على تك‎ ١١ ‏الصيغة وفقاً لعنصر الحماية‎ A ° ‎yb a ,4 A A Jo LV A A‏ 1 أو ‎7X yr‏ وزن/ حجم من العامل الفعال أو ملح مقبول منه صيد لانياً و ‎٠.6‏ وزن/ حجم من تروميثامين ‎.tromethamine‏ ‏ل الصيغة وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ تشتمل على تك ‎EVER REAR‏ كب ل قب ل ‎yb a ,4 A A Jo LV A A Ye‏ 1 أو ‎7X yr‏ وزن/ حجم من العامل الفعال أو ملح مقبول منه صيدلانياً و ‎+1١‏ وزن/ حجم من تروميثامين ‎ctromethamine‏ و ‎ZY‏ جليسيرين ‎.glycerin‏ ‎A‏ الصيغة وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ تتضمن قيمة رقم هيدروجيني 0,£ إلى ‎V,0‏ عند أو تحت 60 ع ‎Vo ‏عند أو تحت 50 م.‎ 1,١ ‏رقم هيدروجيني‎ ded ‏تتضمن‎ oO) ‏الصيغة وفقاً لعنصر الحماية‎ . ‏عند أو تحت‎ ١.١0 ‏إلى‎ ©, ٠ ‏تتضمن قيمة رقم هيدروجيني‎ ٠ ‏الصيغة وفقاً لعنصر الحماية‎ LY ‏م‎ ¢ ٠ ‏9ص
    ‎.١١‏ الصيغة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تكون الصيغة مناسبة لمعالجة توسع الأوعية الدموية الحديث بالعين ‎.ocular neovascularization‏ ‎TYvy
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516380321A 2013-03-14 2015-09-14 مستحضرات للعين لتوصيل الدواء إلى الجزء الخلفي من العين SA516380321B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361784681P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2014/027589 WO2014152661A1 (en) 2013-03-14 2014-03-14 Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516380321B1 true SA516380321B1 (ar) 2019-01-16

Family

ID=50625096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516380321A SA516380321B1 (ar) 2013-03-14 2015-09-14 مستحضرات للعين لتوصيل الدواء إلى الجزء الخلفي من العين

Country Status (23)

Country Link
US (7) US9446026B2 (ar)
EP (2) EP3520773A1 (ar)
JP (3) JP6542193B2 (ar)
KR (2) KR102433489B1 (ar)
CN (2) CN105142686B (ar)
AU (3) AU2014239252B2 (ar)
BR (1) BR112015021334B1 (ar)
CA (1) CA2900840C (ar)
DK (1) DK2968650T3 (ar)
ES (1) ES2710152T3 (ar)
HK (1) HK1216236A1 (ar)
HU (1) HUE042528T2 (ar)
IL (2) IL240510B (ar)
MX (1) MX360888B (ar)
PH (2) PH12015501938B1 (ar)
PL (1) PL2968650T3 (ar)
PT (1) PT2968650T (ar)
RU (2) RU2665953C2 (ar)
SA (1) SA516380321B1 (ar)
SG (2) SG10201710928PA (ar)
TR (1) TR201901462T4 (ar)
WO (1) WO2014152661A1 (ar)
ZA (2) ZA201505447B (ar)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013314303B2 (en) 2012-09-12 2018-01-18 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
KR101874219B1 (ko) 2012-09-12 2018-07-03 노바리크 게엠베하 부분불소화 알칸의 혼합물을 포함하는 조성물
JP6657193B2 (ja) * 2014-09-17 2020-03-04 パンオプティカ，インコーポレイテッド 薬物送達および前眼部保護のための眼用製剤
US20170087100A1 (en) 2015-09-30 2017-03-30 Novaliq Gmbh Semifluorinated compounds and their compositions
CA3016602A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Georgia-Pacific Gypsum Llc Gypsum panels, systems, and methods
KR102351816B1 (ko) * 2017-04-21 2022-01-17 노바리크 게엠베하 요오드 조성물
EP3621601A1 (en) 2017-05-12 2020-03-18 Novaliq GmbH Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
RU2652342C1 (ru) * 2017-07-13 2018-04-25 Наталья Александровна Гаврилова Композиция для лечения ретинальной неоваскуляризации в эксперименте и способ лечения с ее использованием
CA3076776A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases
US11896559B2 (en) 2017-10-04 2024-02-13 Novaliq Gmbh Opthalmic compositions comprising F6H8
AT522609B1 (de) 2019-05-28 2022-06-15 Miba Frictec Gmbh Reibvorrichtung
TW202308703A (zh) 2021-05-03 2023-03-01 美商亞維拉治療公司 用於降解免疫球蛋白及其他蛋白質之有效asgpr結合化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2201134A1 (en) 1994-10-10 1996-04-18 Alfred Sallmann Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium
JPH10203960A (ja) 1997-01-24 1998-08-04 Ofutekusu:Kk 点眼液組成物
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6254860B1 (en) 1999-04-13 2001-07-03 Allergan Sales, Inc. Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives
MXPA02002452A (es) 1999-09-06 2004-09-10 Ono Pharmaceutical Co Agentes preventivos y terapeuticos para enfermedades de oftalmicas.
SK5862003A3 (en) * 2000-11-28 2004-05-04 Pfizer Prod Inc Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents
WO2004011461A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
EP1542164A1 (en) * 2002-08-29 2005-06-15 Kistem Co. Ltd. Vision aid network server, vision aid network system, vision aid method, vision aid system, color sense function reporting system, program for reporting color sense function, method for reporting color sense function, color sense aid system, color sense aid program, and color sense aid method
US20050074497A1 (en) * 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050234018A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
US7483533B2 (en) * 2004-08-05 2009-01-27 King Fahd University Of Petroleum Elliptic polynomial cryptography with multi x-coordinates embedding
JP2006111621A (ja) 2004-09-15 2006-04-27 Santen Pharmaceut Co Ltd ピレノキシン懸濁型点眼剤
CA2578176C (en) * 2004-11-09 2013-09-24 Novagali Pharma Sa Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent
WO2006133411A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
JP2007012937A (ja) * 2005-06-30 2007-01-18 Seiko Epson Corp 表示ドライバ
JP2007011785A (ja) * 2005-06-30 2007-01-18 Toshiba Corp 情報処理装置、およびタッチパネルの振動制御方法
US7893040B2 (en) * 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
CN101282714B (zh) * 2005-10-10 2012-12-12 诺瓦加利制药公司 包含前列腺素的眼用乳剂
DE102006051512A1 (de) * 2005-12-06 2007-06-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
CN101687786B (zh) * 2007-02-22 2013-05-22 奥特拉控股公司 羟胺化合物及其用法
PL391002A1 (pl) * 2007-08-09 2010-10-25 Senju Pharmaceutical Co, Ltd Dwuskładnikowe krople do oczu zawierające pirenoksynę
WO2010119942A1 (ja) 2009-04-17 2010-10-21 参天製薬株式会社 レボカバスチン懸濁型点眼剤
JP2012250918A (ja) 2011-05-31 2012-12-20 Rohto Pharmaceutical Co Ltd ニューキノロン剤含有水性組成物
EP2817031A4 (en) 2012-02-22 2015-08-05 Tufts College COMPOSITIONS AND METHODS FOR OCULAR DELIVERY OF A THERAPEUTIC AGENT

Also Published As

Publication number Publication date
HUE042528T2 (hu) 2019-07-29
US20190247368A1 (en) 2019-08-15
US10092549B2 (en) 2018-10-09
IL240510B (en) 2020-08-31
PH12019501902A1 (en) 2021-03-01
MX2015012653A (es) 2016-08-18
PH12015501938A1 (en) 2016-01-11
HK1216236A1 (zh) 2016-10-28
ZA201907176B (en) 2022-12-21
IL240510A0 (en) 2015-10-29
US20210196690A1 (en) 2021-07-01
CN111789814A (zh) 2020-10-20
KR20210132205A (ko) 2021-11-03
JP2016517427A (ja) 2016-06-16
TR201901462T4 (tr) 2019-02-21
CN105142686A (zh) 2015-12-09
IL276016B (en) 2022-04-01
AU2017210543A1 (en) 2017-08-17
PH12015501938B1 (en) 2016-01-11
RU2768489C2 (ru) 2022-03-24
AU2019202857B2 (en) 2021-02-18
BR112015021334A2 (pt) 2017-07-18
WO2014152661A1 (en) 2014-09-25
US20160354349A1 (en) 2016-12-08
US9446026B2 (en) 2016-09-20
PT2968650T (pt) 2019-02-12
AU2017210543B2 (en) 2019-01-31
CA2900840A1 (en) 2014-09-25
JP6542193B2 (ja) 2019-07-10
US20190183864A1 (en) 2019-06-20
IL276016A (en) 2020-08-31
AU2014239252B2 (en) 2017-07-06
US20140303219A1 (en) 2014-10-09
JP2019167377A (ja) 2019-10-03
EP2968650B1 (en) 2019-01-16
MX360888B (es) 2018-11-20
RU2015143898A (ru) 2017-04-19
EP3520773A1 (en) 2019-08-07
CN111789814B (zh) 2022-07-19
BR112015021334B1 (pt) 2020-04-07
US20160022646A1 (en) 2016-01-28
JP2022009275A (ja) 2022-01-14
US20190240201A1 (en) 2019-08-08
SG10201710928PA (en) 2018-02-27
SG11201507316UA (en) 2015-10-29
ES2710152T3 (es) 2019-04-23
DK2968650T3 (en) 2019-03-11
KR20150127256A (ko) 2015-11-16
PL2968650T3 (pl) 2019-05-31
CA2900840C (en) 2023-03-28
RU2665953C2 (ru) 2018-09-05
RU2018128980A3 (ar) 2022-01-11
CN105142686B (zh) 2020-04-10
AU2014239252A1 (en) 2015-08-13
KR102433489B1 (ko) 2022-08-17
JP6965308B2 (ja) 2021-11-10
US10307404B1 (en) 2019-06-04
ZA201505447B (en) 2022-06-29
AU2019202857A1 (en) 2019-05-16
RU2018128980A (ru) 2018-11-05
EP2968650A1 (en) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516380321B1 (ar) مستحضرات للعين لتوصيل الدواء إلى الجزء الخلفي من العين
US20190314343A1 (en) Ocular formulations for drug-delivery and protection of the anterior segment of the eye
NZ729142B2 (en) Ocular formulations for drug-delivery and protection of the anterior segment of the eye