TW202308703A - 用於降解免疫球蛋白及其他蛋白質之有效asgpr結合化合物 - Google Patents
用於降解免疫球蛋白及其他蛋白質之有效asgpr結合化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202308703A TW202308703A TW111116735A TW111116735A TW202308703A TW 202308703 A TW202308703 A TW 202308703A TW 111116735 A TW111116735 A TW 111116735A TW 111116735 A TW111116735 A TW 111116735A TW 202308703 A TW202308703 A TW 202308703A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- compound according
- seq
- extracellular protein
- Prior art date
Links
- 238000009739 binding Methods 0.000 title claims abstract description 134
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 133
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 367
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 91
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 90
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title abstract description 123
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title abstract description 123
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title description 20
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title description 19
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 title description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 340
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 claims abstract description 215
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 claims abstract description 52
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 109
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 98
- -1 C0 - C6 alkyl-cyano Chemical group 0.000 claims description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 64
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 52
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 21
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 21
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 20
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 20
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 20
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 18
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 16
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 claims description 16
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 claims description 15
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 claims description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 claims description 14
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 14
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 13
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 13
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 12
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 claims description 11
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 claims description 11
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 claims description 10
- 229940125415 protein degrader Drugs 0.000 claims description 10
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 claims description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 8
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 7
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 6
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 claims description 3
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 3
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043782 Thyroiditis fibrous chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012791 Alpha-heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002921 Aortitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015865 IgA pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015617 IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021330 IgG4-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012440 IgG4-related submandibular gland disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037142 IgG4-related systemic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004187 Immunoglobulin G4-Related Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007866 Immunoproliferative Small Intestinal Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068331 Inflammatory pseudotumour Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001244 Linear IgA Bullous Dermatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002805 Mediastinal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019611 Mikulicz disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002462 Mikulicz' Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017281 Morvan syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010055024 Pancreatic enlargement Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027086 Pemphigus foliaceus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007720 Plasma Cell Granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025751 alpha chain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016328 anti-p200 pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 208000010325 limbic encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033829 multifocal fibrosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051251 xanthogranuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 101150075175 Asgr1 gene Proteins 0.000 claims 22
- 101710172072 Kexin Proteins 0.000 claims 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 claims 1
- 102100030563 Coagulation factor XI Human genes 0.000 claims 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims 1
- 102100034622 Complement factor B Human genes 0.000 claims 1
- 102100035436 Complement factor D Human genes 0.000 claims 1
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 claims 1
- 208000029067 Neuromyelitis optica spectrum disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 claims 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000034943 Primary Sjögren syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002502 anti-myelin effect Effects 0.000 claims 1
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 claims 1
- 229940105772 coagulation factor vii Drugs 0.000 claims 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 claims 1
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 claims 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 claims 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 abstract description 50
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 abstract description 50
- 239000001064 degrader Substances 0.000 abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 199
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 113
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 110
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 91
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 56
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 56
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 55
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 43
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 28
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 24
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 23
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 15
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 15
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 15
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 14
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 14
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 14
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 14
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 229940029303 fibroblast growth factor-1 Drugs 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 13
- 102100022133 Complement C3 Human genes 0.000 description 13
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 13
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 13
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 13
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 13
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 13
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 13
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 13
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 13
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 13
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 13
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 13
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 12
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 12
- 102100031506 Complement C5 Human genes 0.000 description 12
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 12
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 12
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 11
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 11
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 11
- 101001126009 Homo sapiens Secretory phospholipase A2 receptor Proteins 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 11
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 11
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 11
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 11
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 11
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 11
- 102100029392 Secretory phospholipase A2 receptor Human genes 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 11
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 11
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 11
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 10
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 10
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 10
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 10
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 10
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 10
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 10
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 10
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 10
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 9
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 9
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 9
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 9
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 9
- 101710118890 Photosystem II reaction center protein Ycf12 Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 9
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 8
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 8
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 7
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 7
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 7
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 6
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 6
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 6
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 6
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 6
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 6
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 5
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 5
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000983077 Homo sapiens Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 5
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 4
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 4
- 101000737574 Homo sapiens Complement factor H Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 102100026831 Phospholipase A2, membrane associated Human genes 0.000 description 4
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 4
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 4
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000029574 C3 glomerulopathy Diseases 0.000 description 3
- 101100243399 Caenorhabditis elegans pept-2 gene Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 3
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 101000901154 Homo sapiens Complement C3 Proteins 0.000 description 3
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 3
- 101000983161 Homo sapiens Phospholipase A2, membrane associated Proteins 0.000 description 3
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 102100035018 Interleukin-17 receptor A Human genes 0.000 description 3
- 101710186083 Interleukin-17 receptor A Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 3
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 3
- 102100026061 Mannan-binding lectin serine protease 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010042484 Mannose-Binding Protein-Associated Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010013731 Myelin-Associated Glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 102100021831 Myelin-associated glycoprotein Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039087 Peptidyl-alpha-hydroxyglycine alpha-amidating lyase Human genes 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 208000027134 non-immunoglobulin-mediated membranoproliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 3
- 229940072041 transforming growth factor beta 2 Drugs 0.000 description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane Chemical group CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical group CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane Chemical group CCC(C)CC PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 101100189913 Caenorhabditis elegans pept-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100243401 Caenorhabditis elegans pept-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025406 Complement C1s subcomponent Human genes 0.000 description 2
- 102100035432 Complement factor H Human genes 0.000 description 2
- 102100035321 Complement factor H-related protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710101165 Complement factor H-related protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100035325 Complement factor H-related protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 2
- 241000272185 Falco Species 0.000 description 2
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026929 Group II Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 2
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 101001039207 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 8 Proteins 0.000 description 2
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000659879 Homo sapiens Thrombospondin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000635958 Homo sapiens Transforming growth factor beta-2 proprotein Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 108030003287 L-dopachrome isomerases Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100040705 Low-density lipoprotein receptor-related protein 8 Human genes 0.000 description 2
- 206010027280 Meningococcal sepsis Diseases 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090000770 Neuropilin-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030737 Transforming growth factor beta-2 proprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 2
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100039066 Very low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710177612 Very low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 102000045512 human CFH Human genes 0.000 description 2
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 2
- 229940116886 human interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 108010063864 phenylpyruvate tautomerase Proteins 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N tricosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CRFFPDBJLGAGQL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CRFFPDBJLGAGQL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- ORPZALWAWWEEDP-NXXUBLNKSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-acetamido-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O ORPZALWAWWEEDP-NXXUBLNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVFDTCSVFBOTL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazetidine Chemical compound C1NCN1 MFVFDTCSVFBOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ABMVKTZVISYDNS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(1-phenylethyl)urea Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 ABMVKTZVISYDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2':6',2''-terpyridine Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 101000818123 Acholeplasma phage L2 Uncharacterized 17.2 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001742 Allergy to animal Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010089414 Anaphylatoxins Proteins 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101710085469 CD2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102100036364 Cadherin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 102000004510 Collagen Type VII Human genes 0.000 description 1
- 108010017377 Collagen Type VII Proteins 0.000 description 1
- 102000030746 Collagen Type X Human genes 0.000 description 1
- 108010022510 Collagen Type X Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100035326 Complement factor H-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710101149 Complement factor H-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035324 Complement factor H-related protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710101162 Complement factor H-related protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710101146 Complement factor H-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 241000372734 Delphinium denudatum Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021066 Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000033694 Generalised erythema Diseases 0.000 description 1
- 101710103262 Glandular kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000818121 Haemophilus phage HP1 (strain HP1c1) Uncharacterized 18.2 kDa protein in rep-hol intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000714537 Homo sapiens Cadherin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946518 Homo sapiens Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 101000943274 Homo sapiens Cholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000710032 Homo sapiens Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 101000737554 Homo sapiens Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- 101000878134 Homo sapiens Complement factor H-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000846416 Homo sapiens Fibroblast growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001052035 Homo sapiens Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000818410 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000960969 Homo sapiens Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000605522 Homo sapiens Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000619884 Homo sapiens Lipoprotein lipase Proteins 0.000 description 1
- 101000923835 Homo sapiens Low density lipoprotein receptor adapter protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000950847 Homo sapiens Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 101001052490 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000896414 Homo sapiens Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Proteins 0.000 description 1
- 101000609255 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000987310 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 101500025614 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101500025624 Homo sapiens Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101000611185 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000638886 Homo sapiens Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 101000790842 Klebsiella pneumoniae Uncharacterized 65.4 kDa protein in cps region Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710105045 Lipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 108010061306 Lipoprotein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011965 Lipoprotein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100034389 Low density lipoprotein receptor adapter protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000009777 Majeed syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100026046 Mannan-binding lectin serine protease 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710117460 Mannan-binding lectin serine protease 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical group CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004207 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028492 Neuropilin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004213 Neuropilin-2 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 101000781204 Orgyia pseudotsugata multicapsid polyhedrosis virus Uncharacterized 36.6 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070594 PFAPA syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710180553 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032491 Serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710151387 Serine protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100027939 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007103 Spondylolisthesis Diseases 0.000 description 1
- 206010041857 Squamous cell carcinoma of the oral cavity Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- XGCKHIOYCGKJPR-BJLIEENSSA-N ac-icv(2nal)qdwgahrct-nh2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)OC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 XGCKHIOYCGKJPR-BJLIEENSSA-N 0.000 description 1
- KSDNMEGNCSHTNC-MZUDAGKNSA-N ac-icvwqd(5fw)gahrct-nh2 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C1=CNC=N1 KSDNMEGNCSHTNC-MZUDAGKNSA-N 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930189262 anabaenopeptin Natural products 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019250 autoimmune pancreatitis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N biphenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000009058 cervical adenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012751 cervical lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001268 chyle Anatomy 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940105784 coagulation factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000007688 edging Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000371 effect on dementia Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003532 endogenous pyrogen Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019097 eosinophilic gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 108010071249 factor H-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940125397 factor b inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009067 heart development Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 102000046768 human CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000045507 human CFD Human genes 0.000 description 1
- 102000052624 human CXCL8 Human genes 0.000 description 1
- 102000045742 human FN1 Human genes 0.000 description 1
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 description 1
- 102000052620 human IL10 Human genes 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000045312 human LPL Human genes 0.000 description 1
- 102000043537 human PLA2G1B Human genes 0.000 description 1
- 102000043496 human PLA2G2A Human genes 0.000 description 1
- 102000043283 human SERPINE1 Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 229960000027 human factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940099816 human factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229940005809 human factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000014796 hyper-IgE recurrent infection syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FNRMXORIKJLSGX-UHFFFAOYSA-N isotalatisidine Natural products OC1C2C3C4(C5C6O)C(O)CCC5(COC)CN(CC)C4C6C2(O)CC(OC)C1C3 FNRMXORIKJLSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSZCNOWHDHRFZ-JPAZAREGSA-N isotalatizidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H]2[C@@H]3[C@@]4([C@@H]5C6)[C@@H](O)CC[C@@]5(COC)CN(CC)C4[C@H]6[C@@]2(O)C[C@H](OC)[C@H]1C3 RBSZCNOWHDHRFZ-JPAZAREGSA-N 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 108010052620 leukocyte endogenous mediator Proteins 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940007667 lnp023 Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 108010053062 lysyl-arginyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical class C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000017511 neuron migration Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 208000010655 oral cavity squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000024155 regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BDCURAWBZJMFIK-XFFYPZHLSA-N talatisamine Natural products CCN1C[C@@]2(COC)CC[C@H](OC)[C@@]34[C@@H]5C[C@H]6[C@H](O)[C@@H]5[C@](O)(C[C@@H]6OC)[C@@H](C[C@H]23)[C@@H]14 BDCURAWBZJMFIK-XFFYPZHLSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical class C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本發明提供胞外蛋白質降解劑及組合物,其具有有效去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合配體,該結合配體結合至胞外蛋白質靶向配體以用於在活體內使目標胞外蛋白質(例如免疫球蛋白)選擇性降解,從而治療由該胞外蛋白質介導之病症。
Description
本發明提供胞外蛋白質降解劑及組合物,其具有有效去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合配體,該結合配體結合至胞外蛋白質靶向配體以用於在活體內使目標胞外蛋白質(例如免疫球蛋白或其他胞外蛋白質)選擇性降解,從而治療由該蛋白質介導之病症。
以引用方式併入創建於2022年4月29日且大小為106.2 KB的命名為「19121-007WO1_SequenceListing_ST26」的文本文件之內容在此以全文引用之方式併入。
歷史上,用於抑制蛋白質之治療策略採用小分子抑制劑,其在酶口袋中或在異位位置處進行結合。彼等非酶蛋白質難以控制,且一些被視為「無藥可靶向」。然而,許多非酶蛋白質由於其在信號傳導路徑中之作用仍為藥物開發之重要目標。免疫球蛋白由於其在整個身體中信號傳導免疫反應之作用而代表重要的非酶藥物目標。
去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)為一種Ca
2+依賴性凝集素,其主要在實質肝細胞中表現。ASGPR之主要作用為藉由介導去唾液酸化糖蛋白之胞吞來幫助調節血清糖蛋白含量。受體與具有末端半乳糖或N-乙醯基半乳胺糖之配體結合。去唾液酸糖蛋白結合至ASGPR,且隨後藉由受體介導之胞吞經清除。受體及蛋白質在酸性胞內隔室中解離,且蛋白質最終由溶酶體降解。描述ASGPR機制之各種利用的公開案包括:讓與給Pfizer Inc.之美國專利第9,340,553號、第9,617,293號、第10,039,778號、第10,376,531號及第10,813,942號;Sanhueza等人(
JACS, 2017, 139, 3528);Petrov等人(
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28, 382);讓與給Pfizer Inc.及Wave Life Sciences Ltd.之WO 2018/223073及WO2018/223081;讓與給Wave Sciences Ltd.之WO 2018/223056;Schmidt等人(
Nucleic Acids Research, 2017, 45, 2294);Huang等人(
Bioconjugate Chem.2017, 28, 283);讓與給耶魯大學(Yale University)之WO 2019/199621、WO 2019/199634、WO 2021/072246及WO 2021/072269;讓與給小利蘭斯坦福大學董事會(The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University)之WO2020/132100;Banik等人(
Nature, 2020, 584, 291);及發佈於自然化學生物學雜誌(journal Nature Chemical Biology)中的來自Bertozzi團隊之論文,其名稱為「LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation」(Ahn等人Nat. Chem. Biol. (2021))。
儘管已在胞外蛋白質之靶向降解領域中取得一些進展,但仍需要用於使胞外蛋白質降解以治療由彼等蛋白質介導之病症的額外治療性化合物以及其使用及製造方法。
本文提供使目標胞外蛋白質(例如IgG、IgA、IgE、TNF-α、因子XIa、補體因子D、補體因子B或如下文所描述之其他蛋白質)降解的新穎胞外蛋白質降解劑及其醫藥學上可接受之鹽及其組合物,以及此類胞外蛋白質降解劑之起始物質及中間體,及其使用及製造方法。本發明之胞外蛋白質降解劑含有藉由連接子共價連接至胞外蛋白質靶向配體之ASGPR結合配體。用於本文所描述之降解劑中的ASGPR結合配體包括六碳吡喃糖部分之衍生物,特定言之半乳糖及塔羅糖(talose)。下方展示的此兩種糖僅在C
2取代基之立體化學方面不同。「向下」的C
2構型對應於半乳糖之立體化學,而呈「向上」構型之C
2取代基對應於塔羅糖之立體化學。已發現,此兩種糖之C
2位置處之某些取代基改良配體ASGPR之結合。
在本發明之一些態樣中,胞外蛋白質靶向配體靶向免疫球蛋白,例如IgG、IgA或IgE。
本文所描述之免疫球蛋白降解化合物藉由經由特定連接基團將所選免疫球蛋白之配體連接至有效ASGPR結合劑而使目標免疫球蛋白(例如IgG或IgA)降解。在本發明之一個實施例中,所選免疫球蛋白降解劑使IgG降解。
在一些實施例中,其他胞外蛋白質可如下文進一步所描述降解。舉例而言,在非限制性的說明性實施例中,本文中一般所描述之所選胞外蛋白質可例如在相關時使用圖1至圖7之所選靶向配體或其他已知靶向配體來靶向。
在本發明之一些態樣中,胞外蛋白質降解劑使用3:1或2:1比率之ASGPR結合配體與胞外蛋白質靶向配體。藉由使用多個ASGPR結合配體,降解劑可更緊密地結合ASGPR且因此可具有增加之降解功效。
在本發明之其他態樣中,本發明之胞外蛋白質降解劑具有1:1比率之ASGPR結合配體與胞外蛋白質靶向配體。在一些態樣中,胞外蛋白質降解劑在C
2位置處包括對ASGPR具有高結合效率之雜芳基胺取代基。利用此等新近發現之取代基,配體具有足夠的ASGPR結合功效,使得能夠在1:1比率之ASGPR結合配體與胞外蛋白質靶向配體的情況下使分子降解。
雖然用以治療與胞外蛋白質相關之疾病的傳統醫學化學方法由於其胞外循環、尺寸及/或缺乏活性位點而失敗,但本發明之胞外蛋白質降解劑可藉由將目標胞外蛋白質運輸至肝細胞而使該蛋白質降解。在一些實施例中,此等免疫球蛋白降解劑之特徵為對ASGPR具有高結合親和力之所選ASGPR配體(參見表4A及4B之非限制性實例)。由於此高ASGPR結合親和力,相較於先前所揭示之免疫球蛋白降解劑,本發明之胞外蛋白質降解劑通常可以較低劑量投與,具有較少副作用、降低之副作用、增加之功效、較快治療效果、較長代謝穩定性及/或較長治療效益。
在本發明之一些態樣中,提供免疫球蛋白G (IgG)之選擇性降解劑。在某些實施例中,此等免疫球蛋白降解劑具有Fc結合肽,如Fc-III及Fc-BP2或其衍生物。Fc結合肽結合IgG之Fc部分且因此促進IgG選擇性募集至肝細胞以進行降解。舉例而言,在某些實施例中,免疫球蛋白降解劑為:
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之一些態樣中,本發明之IgG降解劑使用2:1比率之ASGPR結合配體與胞外蛋白質靶向配體。
當本發明用於治療已知主要由IgG引起之疾病,諸如甲狀腺眼病、重症肌無力、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、溫抗體型自體免疫溶血性貧血或1型自體免疫胰臟炎時,IgG之選擇性靶向可為特別有益的。
在某些態樣中,提供由IgG介導之病症之治療,其包含向患者投與有效量的IgG降解劑或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中,IgG病症係選自抗磷脂Ab症候群、Behcet症候群、橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)、MGUS、壞死性黃肉芽腫、類風濕性關節炎、癌症(例如多發性骨髓瘤或外周多發性骨髓瘤)、副蛋白血症、慢性蕁麻疹、硬皮病、硬化性黏液水腫、血小板減少症(例如肝素誘導之血小板減少症)、冷球蛋白血症、肉芽腫病伴多血管炎(例如ANCA相關血管炎)、特發性血小板減少性紫癜症、血小板減少症、IgG4-RD、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、橫紋肌溶解、狼瘡性腎炎、急性彌漫性腦脊髓炎、格巴二氏症候群(Guillaine-Barre syndrome)、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、米勒費雪症候群(Miller Fisher syndrome)、視神經脊髓炎譜系病症、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、鏈球菌感染相關性兒童自體免疫神經精神障礙(PANDAS)、周邊神經病變、橫貫性脊髓炎、纖維化、IPF/纖維化及移植排斥反應。
在本發明之其他態樣中,提供一種免疫球蛋白A (IgA)之選擇性降解劑。在某些實施例中,免疫球蛋白降解劑具有來自Opt類別之肽的IgA靶向配體。Opt類別之配體對IgA具有高選擇性且因此促進IgA選擇性募集至肝細胞以進行降解。舉例而言,在某些實施例中,免疫球蛋白降解劑為:
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之一些態樣中,IgA降解劑使用2:1比率之ASGPR結合配體與IgA結合配體。
當本發明用於治療已知主要由IgA引起之疾病,諸如Henoch-Schönlein二氏紫癜症(亦稱為IgA血管炎)時,IgA之選擇性靶向可為特別有益的。由IgA介導之額外病症包括冷球蛋白血症、肉芽腫病伴多血管炎、血小板減少症、周邊神經病變、MGUS、IgA腎病、Henoch Schönlein二氏紫癜症。
本文所描述之免疫球蛋白降解劑可用於治療由免疫球蛋白(例如IgG或IgA)介導之病症,包括(例如)自體免疫病症、其他免疫功能障礙、異常細胞增殖(諸如腫瘤及癌症)、血液學相關病症、腎臟病症、過敏性病況或肝臟病症。在本發明之某些態樣中,提供一種用於治療由免疫球蛋白介導之病症的方法,其包括向有需要之宿主投與有效量的本文所描述之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、N-氧化物,及/或視情況於醫藥學上可接受之載劑中的其醫藥學上可接受之組合物。
雖然用以治療與免疫球蛋白相關之疾病的傳統醫學化學方法由於其較大尺寸、胞外循環及/或缺乏活性位點而失敗,但本發明之免疫球蛋白降解劑可使經靶向之免疫球蛋白降解。在一些實施例中,此等免疫球蛋白降解劑之特徵為對ASGPR具有高結合親和力之新近發現的ASGPR配體(參見表4)。由於此高ASGPR結合親和力,相較於先前所揭示之免疫球蛋白降解劑,本發明之免疫球蛋白降解劑可以較低劑量投與,具有較少副作用、增加之功效、較快治療效果、較長代謝穩定性及/或降低之副作用。
在另一態樣中,提供式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII之ASGPR結合配體:
或其醫藥學上可接受之鹽;
其中:
R
1及R
5獨立地選自氫、雜烷基、C
0-C
6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C
0-C
6烷基-OR
6、C
0-C
6烷基-SR
6、C
0-C
6烷基-NR
6R
7、C
0-C
6烷基-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-O-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-C(S)R
3、-N=S(O)(R
3)
2、C
0-C
6烷基N
3及C
0-C
6烷基-O-S(O)
2R
3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代;
R
3在每次出現時獨立地選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR
8及-NR
8R
9;
R
6及R
7在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、-烷基-OR
8、-烷基-NR
8R
9、C(O)R
3、S(O)R
3、C(S)R
3及S(O)
2R
3;
R
8及R
9在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環;
R
10係選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、C(O)R
3、S(O)R
3、C(S)R
3及S(O)
2R
3;
R
25係選自由以下組成之群:雜烷基、C
0-C
6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C
0-C
6烷基-OR
6、C
0-C
6烷基-SR
6、C
0-C
6烷基-NR
6R
7、C
0-C
6烷基-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-O-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-C(S)R
3、-N=S(O)(R
3)
2、C
0-C
6烷基N
3及C
0-C
6烷基-O-S(O)
2R
3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代;
R
65、R
66及R
67獨立地選自氫、雜烷基、C
0-C
6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C
0-C
6烷基-OR
6、C
0-C
6烷基-SR
6、C
0-C
6烷基-NR
6R
7、C
0-C
6烷基-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-O-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-C(S)R
3、-N=S(O)(R
3)
2、C
0-C
6烷基N
3及C
0-C
6烷基-O-S(O)
2R
3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代;
R
68、R
69及R
70獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C
0-C
6烷基-OR
6、C
0-C
6烷基-SR
6、C
0-C
6烷基-NR
6R
7、C
0-C
6烷基-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-O-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-C(S)R
3、-N=S(O)(R
3)
2、C
0-C
6烷基N
3、雜芳基、芳基及C
0-C
6烷基-O-S(O)
2R
3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代;且
當化合物「視情況經取代」時,其可在價數允許之情況下經一或多個選自以下之基團取代:烷基(包括C
1-C
4烷基)、烯基(包括C
2-C
4烯基)、炔基(包括C
2-C
4炔基)、鹵烷基(包括C
1-C
4鹵烷基)、-OR
6、F、Cl、Br、I、-NR
6R
7、雜烷基、雜環、雜芳基、芳基、氰基、硝基、羥基、疊氮基、醯胺、-SR
3、-S(O)(NR
6)R
3、-NR
8C(O)R
3、-C(O)NR
6R
7、-C(O)OR
3、-C(O)R
3、-SF
5、
,其中視情況選用之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。
在某些態樣中,提供式IX、式X或式XI之胞外蛋白質降解化合物:
其中
ASPGR結合配體為選自以下之化合物:
其中R
1或R
5經連至連接子
A之鍵置換,且所有其他變數如本文所定義;
連接子
A為將連接子
B、連接子
C或連接子
D共價連接至ASGPR結合配體之鍵或部分;
連接子
B為將連接子
A共價連接至胞外蛋白質靶向配體之鍵或部分;
連接子
C為將各連接子
A連接至胞外蛋白質靶向配體之化學基團;
連接子
D為將各連接子
A連接至胞外蛋白質靶向配體之化學基團;且
胞外蛋白質靶向配體為結合至胞外蛋白質之配體。
在某些實施例中,本發明之胞外蛋白質降解劑以具有其量高於同位素之天然豐度的原子之至少一個所需同位素取代的同位素增濃胞外蛋白質降解劑(例如免疫球蛋白降解劑)之形式提供。舉例而言,氘可置換胞外蛋白質降解劑中之一或多個氫,且
13C可置換一或多個碳原子。在一個實施例中,同位素置換位於ASGPR配體之一或多個位置中。在另一實施例中,同位素置換位於分子之連接子部分之一或多個位置中。在另一實施例中,同位素置換位於分子之胞外蛋白質靶向配體部分之一或多個位置中。
本發明因此包括至少以下特徵:
(i) 一種本文所描述之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、N-氧化物及/或如本文所描述之其醫藥組合物;
(ii) 一種本文所描述之胞外蛋白質降解劑,其用於治療與免疫球蛋白相關之醫學病症,諸如自體免疫病症、其他免疫功能障礙、血液學相關病症、腎臟病症、過敏性病況或肝臟病症;
(iii) 一種本文所描述之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、N-氧化物及/或醫藥組合物之同位素增濃衍生物;
(iv) 一種用於製造藥劑之方法,該藥劑意欲用於治療或預防由胞外蛋白質介導之病症之治療用途,該方法之特徵在於在製造中使用本文所描述之胞外蛋白質降解劑;
(v) 一種呈純或實質上純形式(例如至少90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%)的上文所描述之胞外蛋白質降解劑或如本文所描述之其鹽;
(vi) 一種本文所描述之胞外蛋白質降解劑,其用以治療本文所描述之病症;
(vii) 一種用於製造本文所描述之胞外蛋白質降解劑的方法;
(viii) 一種本文所描述之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、N-氧化物及/或如本文所描述之其醫藥組合物;
(ix) 一種本文所描述之免疫球蛋白降解劑,其用於治療與免疫球蛋白相關之醫學病症,諸如自體免疫病症、其他免疫功能障礙、血液學相關病症、腎臟病症、過敏性病況或肝臟病症;
(x) 一種本文所描述之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、N-氧化物及/或醫藥組合物之同位素增濃衍生物;
(xi) 一種用於製造藥劑之方法,該藥劑意欲用於治療或預防由免疫球蛋白介導之病症之治療用途,該方法之特徵在於在製造中使用本文所描述之免疫球蛋白降解劑;
(xii) 一種呈純或實質上純形式(例如至少90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%)的上文所描述之免疫球蛋白降解劑或如本文所描述之其鹽;
(xiii) 一種本文所描述之免疫球蛋白降解劑,其用以治療本文所描述之病症;
(xiv) 一種用於製造本文所描述之免疫球蛋白降解劑的方法;及
(xv) 一種本文所描述之ASGPR結合配體。
相關申請案之交叉參考本申請案主張2022年4月15日提交之美國臨時申請案第63/331,592號、2021年12月23日提交之美國臨時申請案第63/293,447號、2021年7月31日提交之美國臨時申請案第63/228,067號及2021年5月3日提交之美國臨時申請案第63/183,450號的權益。此等申請案中之各者的全部內容出於所有目的在此以引用之方式併入。
提供了使目標胞外蛋白質(例如IgG)降解的新穎胞外蛋白質降解劑及其醫藥學上可接受之鹽及其組合物,以及此類胞外蛋白質降解劑之起始物質及中間體,及其使用及製造方法。此等胞外蛋白質降解劑為ASGPR及其各別胞外蛋白質目標之高度有效結合劑。一些本發明之胞外蛋白質降解劑使用高結合性的ASGPR結合配體。此針對ASGPR之結合親和力增加會產生相比於先前已知的胞外蛋白質降解劑具有各種優點的胞外蛋白質降解劑。舉例而言,當與其他胞外蛋白質降解劑相比時,本發明之胞外蛋白質降解劑可以較低劑量、較低頻率給藥,具有較小副作用及/或具有增加之效力。在一些實施例中,併有如本文所描述之高結合性ASGPR配體中之一者的胞外蛋白質降解劑在呈單牙化合物(亦即,治療性分子中胞外蛋白質配體與ASGPR配體為1:1)形式時可具有足夠的活性。
在某些實施例中,胞外蛋白質降解化合物使免疫球蛋白降解。本文所描述之免疫球蛋白降解劑藉由經由所選連接基團將所選免疫球蛋白之配體共價結合至有效ASGPR結合劑而使所選免疫球蛋白降解。根據本發明可靶向之免疫球蛋白包括(但不限於) IgA、IgG、IgD、IgE及IgM及其突變體。在本發明之某些態樣中,所選免疫球蛋白降解劑使IgG降解。
I. 化合物術語使用標準命名法來描述胞外蛋白質降解劑。除非另外定義,否則本文所用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。
除非上下文另外指明或另外排除,否則本文所描述之所有胞外蛋白質降解劑獨立地包括鏡像異構物、鏡像異構物混合物、非鏡像異構物、互變異構物、外消旋物及其他異構物,諸如旋轉異構物,如同各者經特定描述一般。
術語「一(a/an)」不表示數量之限制,而是表示存在所提項目中之至少一者。術語「或」意謂「及/或」。除非本文另外指明,否則數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法,且各獨立值併入本說明書中,如同其在本文中個別敍述一般。所有範圍之端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾,否則本文所描述之所有方法均可以任何適合之次序進行。除非另外主張,否則實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅旨在更好地說明本發明且對本發明之範疇不構成限制。除非另外定義,否則本文中所用之技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。
本發明包括具有其量高於同位素之天然豐度(亦即增濃)的原子之至少一個所需同位素取代的胞外蛋白質降解劑。
可併入本發明之胞外蛋白質降解劑中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素,分別諸如
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
15N、
17O、
18O、
18F、
31P、
32P、
35S、
36Cl及
125I。在一個實施例中,經同位素標記之胞外蛋白質降解劑可用於代謝研究(使用例如
14C);反應動力學研究(使用例如
2H或
3H);偵測或成像技術,諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT),包括藥物或受質組織分佈分析;或用於患者之放射性治療。經同位素標記的本發明之胞外蛋白質降解劑及其前藥通常可藉由實施下文所描述之流程中或實例及製備中所揭示之程序,藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑代替未經同位素標記之試劑來製備。
藉助於一般實例且不受其限制,可在所描述結構中達成所要結果之任何位置視情況使用氫同位素,例如氘(
2H)及氚(
3H)。替代地或另外,可使用碳同位素,例如
13C及
14C。在一個實施例中,同位素取代係藉由在分子上之一或多個位置處用氘置換氫來實現,從而改良藥物效能,例如藥效學、藥物動力學、生物分佈、半衰期、穩定性、AUC、T
max、C
max等。舉例而言,氘可在代謝期間在鍵斷裂之位置結合至碳(α-氘動力學同位素效應)或緊靠或靠近鍵斷裂位點處結合至碳(β-氘動力學同位素效應)。
同位素取代,例如氘取代可為部分的或完全的。部分同位素取代意謂至少一個氫經氘取代。在某些實施例中,在所關注之任何位置處的同位素中,該同位素增濃80%、85%、90%、95%或99%或更高。在某些實施例中,氘在所需位置增濃80%、85%、90%、95%或99%。除非另外說明,否則任一點處的增濃高於天然豐度,且在一實施例中,足以改變藥物在人體中之可偵測特性。
本發明之胞外蛋白質降解劑可與溶劑(包括水)形成溶劑合物。因此,在一個實施例中,本發明包括活性胞外蛋白質降解劑之溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指本發明之胞外蛋白質降解劑(包括其鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。溶劑之非限制性實例為水、乙醇、二甲亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明之胞外蛋白質降解劑及水的分子複合物。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物,例如D
2O、d
6-丙酮、d
6-DMSO。溶劑合物可呈液體或固體形式。
「劑型」意謂活性劑之投與單元。劑型之實例包括錠劑、膠囊、注射液、懸浮液、液體、乳液、植入物、粒子、球粒、乳膏、軟膏、栓劑、可吸入形式、經皮形式、經頰、舌下、局部、凝膠、黏膜、植入物及其類似形式。
「醫藥組合物」為包含至少一種活性劑及至少一種其他物質(諸如載劑)的組合物。本發明包括所描述之胞外蛋白質降解劑之醫藥組合物。
「醫藥組合」為至少兩種活性劑之組合,該等活性劑可合併於單一劑型中或在各別劑型中一起提供。
「醫藥學上可接受之鹽」為所揭示之胞外蛋白質降解劑之衍生物,其中母體胞外蛋白質降解劑藉由製備其無機及有機的醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽而改性。本發明之胞外蛋白質降解劑之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體胞外蛋白質降解劑合成。一般而言,此類鹽可藉由使此等胞外蛋白質降解劑之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應,或藉由使此等胞外蛋白質降解劑之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中進行。本發明之胞外蛋白質降解劑之鹽進一步包括胞外蛋白質降解劑及胞外蛋白質降解劑鹽之溶劑合物。
醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽;酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽;及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括人類食用可接受的鹽及例如由無機酸或有機酸形成之母體胞外蛋白質降解劑之四級銨鹽。該等鹽之實例包括衍生自無機酸的鹽及由有機酸或使用產生相同相對離子之酸製備的鹽,該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似酸;該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH
2)
1-4-COOH及其類似酸。其他適合鹽之清單可見於例如
Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第1418頁(1985)。
應用於本發明之醫藥組合物/組合的術語「載劑」係指藉以提供活性胞外蛋白質降解劑之稀釋劑、賦形劑或媒劑。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備醫藥組合物/組合的賦形劑,其對於人類食用而言一般係安全、可接受的,且對於向宿主(通常為人類)投與而言既無生物學不當、亦無其他不當。在一個實施例中,使用獸醫學用途可接受的賦形劑。
「患者」或「宿主」或「個體」為需要治療或預防如本文特定描述之病症中之任一者的人類或非人類動物。通常,宿主、患者或個體為人類。「患者」或「宿主」或「個體」亦指例如哺乳動物、靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、鳥類及其類似動物。
本發明之胞外蛋白質降解劑、醫藥組合物或組合之「治療有效量」意謂在向宿主投與時提供諸如改善疾病症狀或減輕或減弱疾病自身之治療效益的量。
在一個實施例中,氫原子對氘原子之取代發生在任何可變基團中。舉例而言,當任何可變基團例如經由取代為或含有甲基、乙基或甲氧基時,烷基殘基可經氘化(在非限制性實施例中,CDH
2、CD
2H、CD
3、CD
2CD
3、CHDCH
2D、CH
2CD
3、CHDCHD
2、OCDH
2、OCD
2H或OCD
3等)。在某些其他實施例中,可變基團具有「'」或「a」標識,其在一個實施例中可經氘化。在某些其他實施例中,當中央核心環的兩個取代基組合而形成環丙基環時,未經取代之亞甲基碳可經氘化。
術語「免疫球蛋白」通常係指一種大型的Y形蛋白質(例如抗體),其識別及中和外來化合物或外物,諸如病原體或疾病組織。免疫球蛋白蛋白質之非限制性實例包括IgA、IgD、IgE、IgG及IgM。如本文所使用之免疫球蛋白亦可包括如熟習此項技術者已知之結合片段。
不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言,-(C=O)NH
2經由酮基(C=O)之碳連接。
如本文所使用,術語「取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫經選自指定基團之部分置換,其限制條件為不超過指定原子的正常價數且所得化合物係穩定的。舉例而言,當取代基為側氧基(亦即=O)時,則該原子上的兩個氫經置換。舉例而言,經側氧基取代之吡啶基為吡啶酮。取代基及/或變數之組合為容許的,只要該等組合產生穩定化合物或有用的合成中間體即可。
「烷基」為支鏈、直鏈或環狀飽和脂族烴基。在一個實施例中,烷基含有1至約12個碳原子,更一般而言,1至約6個碳原子、1至約4個碳原子或1至3個碳原子。在一個實施例中,烷基含有1至約8個碳原子。在某些實施例中,烷基為C
1-C
2、C
1-C
3、C
1-C
4、C
1-C
5或C
1-C
6。如本文所使用之指定範圍指示被認為明確揭示為個別物種之烷基,該範圍內之各成員經描述為獨特物種。舉例而言,如本文所使用之術語C
1-C
6烷基指示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或支鏈烷基,以及具有3、4、5或6個碳原子之碳環烷基,且意欲意謂將此等烷基中之各者描述為獨立物種。舉例而言,如本文所使用之術語C
1-C
4烷基指示具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或支鏈烷基,且意欲意謂將此等烷基中之各者描述為獨立物種。當C
0-C
n烷基在本文中與另一基團結合使用時,例如(C
3-C
7環烷基)C
0-C
4烷基或-C
0-C
4烷基(C
3-C
7環烷基),指定基團(在此情況下為環烷基)係藉由單一共價鍵(C
0烷基)直接結合或利用烷基鏈(在此情況下為1、2、3或4個碳原子)連接。烷基亦可經由其他基團(諸如雜原子)連接,如在-O-C
0-C
4烷基(C
3-C
7環烷基)中。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、三級戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷及己基。
除非上下文明確地排除,否則當使用包括「alk」之術語時,應理解「環烷基」或「碳環」可被視為定義之一部分。舉例而言而非限制,除非由上下文明確排除,否則術語烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷醯基、烯氧基、鹵烷基等可皆視為包括烷基的環狀形式。
「烯基」為具有一或多個碳-碳雙鍵之支鏈或直鏈脂族烴基,該等雙鍵可出現於沿著鏈的穩定點。非限制性實例為C
2-C
8烯基、C
2-C
7烯基、C
2-C
6烯基、C
2-C
5烯基及C
2-C
4烯基。如本文所用之指定範圍指示描述為獨立物種的具有該範圍內之各成員的烯基,如上文針對烷基部分所描述。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基及丙烯基。
「炔基」為具有一或多個碳-碳參鍵的支鏈或直鏈脂族烴基,該等參鍵可出現於沿著鏈的任何穩定點,例如C
2-C
8炔基或C
2-C
6炔基。如本文所用之指定範圍指示描述為獨立物種的具有該範圍內之各成員的炔基,如上文針對烷基部分所描述。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。
「烷氧基」為經由氧橋(-O-)共價結合的如上文所定義之烷基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基。類似地,「烷硫基」或「硫烷基」為經由硫橋(-S-)共價結合的具有指定數目個碳原子的如上文所定義之烷基。在一個實施例中,烷氧基視情況如上文所描述經取代。
「鹵烷基」指示經1個或更多個鹵素原子(直多最大可允許數目個鹵素原子)取代之支鏈及直鏈烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、單氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基及五氟乙基。
「芳基」指示芳環中僅含有碳的芳族基團。在一個實施例中,芳基含有1至3個單獨環或稠環,且具有6至14或18個環原子,但無雜原子作為環成員。術語「芳基」包括其中飽和或部分不飽和碳環基團與芳環稠合之基團。術語「芳基」亦包括飽和或部分不飽和雜環基團與芳環稠合之基團,只要連接點為芳環即可。該等化合物可包括與4至7員或5至7員飽和或部分不飽和環狀基團稠合的芳基環,該環狀基團視情況含有1、2或3個獨立地選自N、O、B、P、Si及S之雜原子,以形成例如3,4-亞甲基二氧基苯基。芳基包括例如苯基及萘基,包括1-萘基及2-萘基。在一個實施例中,芳基為側接的。側接環之實例為經苯基取代之苯基。
術語「雜環」係指飽和及部分飽和的含雜原子環基,其中雜原子可選自N、S及O。術語「雜環」包括單環3至12員環以及雙環5至16員環系統(其可包括稠環、橋連環或螺環、雙環系統)。其不包括含有-O-O-或-S-S-部分之環。飽和雜環基團之實例包括含有1至4個氮原子之飽和4至7員單環基團[例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、氮雜環丁烷基、哌𠯤基及吡唑啶基];含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和4至6員單環基團[例如𠰌啉基];含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如噻唑啶基]。部分飽和雜環基團之實例包括(但不限於)二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。部分飽和及飽和雜環基團之實例包括(但不限於)吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[l,4]二㗁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異𠳭烷基、𠳭烷基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-lH-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-l,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[l,4]㗁𠯤基、苯并[l,4]二㗁烷基、2,3-二氫-lH-lλ'-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。「雙環雜環」包括其中雜環基團與芳基稠合之基團,其中連接點為雜環。「雙環雜環」亦包括與碳環基團稠合或橋連之雜環基團。舉例而言,含有1至5個氮原子之部分不飽和縮合雜環基團,例如吲哚啉、異吲哚啉;含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之部分不飽和縮合雜環基團;含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之部分不飽和縮合雜環基團;及含有1至2個氧原子或硫原子之飽和縮合雜環基團。
在某些替代實施例中,術語「雜環」係指飽和及部分飽和的含雜原子環基,其中雜原子可選自N、S、O、B、Si及P。
「雜芳基」係指含有1至3個或在一些實施例中含有1、2或3個選自N、O、S、B或P (且通常選自N、O及S)之雜原子且其餘環原子為碳的穩定單環、雙環或多環芳環,或含有至少一個5、6或7員芳環(該芳環含有1至3個或在一些實施例中1至2個選自N、O、S、B或P之雜原子且其餘環原子為碳)的穩定雙環或三環系統。在一個實施例中,唯一雜原子為氮。在一個實施例中,唯一雜原子為氧。在一個實施例中,唯一雜原子為硫。單環雜芳基通常具有5或6個環原子。在一些實施例中,雙環雜芳基為8至10員雜芳基,亦即含有8或10個環原子之基團,其中一個5、6或7員芳環與第二芳環或非芳環稠合,其中連接點為芳環。當雜芳基中S及O原子之總數超過1時,此等雜原子互不相鄰。在一個實施例中,雜芳基中S及O原子之總數不超過2。在另一實施例中,芳族雜環中之S及O原子之總數不超過1。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基、四氫呋喃基及呋喃并吡啶基。雜芳基視情況獨立地經一或多個本文所描述之取代基取代。「雜芳基氧基」為經由氧、-O-、連接子結合至其所取代之基團的如所描述之雜芳基。
「雜芳基烷基」為經如本文所描述之雜芳基取代的如本文所描述之烷基。
「芳基烷基」為經如本文所描述之芳基取代的如本文所描述之烷基。
「雜環烷基」為經如本文所描述之雜環基團取代的如本文所描述之烷基。
術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基、烯基、炔基或鹵烷基部分,其中CH
2基團經雜原子置換或碳原子經雜原子取代,例如胺、羰基、羧基、側氧基、硫基、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、矽或硼。在一個實施例中,唯一雜原子為氮。在一個實施例中,唯一雜原子為氧。在一個實施例中,唯一雜原子為硫。在一個實施例中,「雜烷基」用於指示具有1至20個碳原子之雜脂族基(環狀、非環狀、經取代、未經取代、支鏈或非支鏈)。雜烷基部分之非限制性實例為聚乙二醇、聚伸烷二醇、醯胺、聚醯胺、聚乳酸交酯(polylactide)、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-雜環-烷基、-O-烷基-O-烷基、烷基-O-鹵烷基等。
當化合物「視情況經取代」時,其可在價數允許之情況下經選自以下之基團取代:烷基(包括C
1-C
4烷基)、烯基(包括C
2-C
4烯基)、炔基(包括C
2-C
4炔基)、鹵烷基(包括C
1-C
4鹵烷基)、-OR
6、F、Cl、Br、I、-NR
6R
7、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R
3、
,其中視情況選用之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。舉例而言,
可經1或2個獨立地選自以下之基團取代:烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-OR
6、F、Cl、Br、I、-NR
6R
7、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R
3,只要產生穩定化合物;但僅經一個選自以下之基團取代:
,只要產生穩定化合物。另一方面,
可僅經1或2個選自
之基團取代。
「烷基」之實施例在一個實施例中,「烷基」為C
1-C
10烷基、C
1-C
9烷基、C
1-C
8烷基、C
1-C
7烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
5烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷基。
在一個實施例中,「烷基」具有一個碳。
在一個實施例中,「烷基」具有兩個碳。
在一個實施例中,「烷基」具有三個碳。
在一個實施例中,「烷基」具有四個碳。
在一個實施例中,「烷基」具有五個碳。
在一個實施例中,「烷基」具有六個碳。
「烷基」之非限制性實例包括:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。
「烷基」之額外非限制性實例包括:異丙基、異丁基、異戊基及異己基。
「烷基」之額外非限制性實例包括:二級丁基、二級戊基及二級己基。
「烷基」之額外非限制性實例包括:三級丁基、三級戊基及三級己基。
「烷基」之額外非限制性實例包括:新戊基、3-戊基及活性戊基。
在一替代實施例中,「烷基」視情況經取代。
在一替代實施例中,「烯基」視情況經取代。
在一替代實施例中,「炔基」視情況經取代。
「鹵烷基」之實施例在一個實施例中,「鹵烷基」為C
1-C
10鹵烷基、C
1-C
9鹵烷基、C
1-C
8鹵烷基、C
1-C
7鹵烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
5鹵烷基、C
1-C
4鹵烷基、C
1-C
3鹵烷基及C
1-C
2鹵烷基。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有一個碳。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有一個碳及一個鹵素。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有一個碳及兩個鹵素。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有一個碳及三個鹵素。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有兩個碳。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有三個碳。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有四個碳。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有五個碳。
在一個實施例中,「鹵烷基」具有六個碳。
「雜芳基」之實施例5員「雜芳基」之非限制性實例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、異㗁唑、㗁唑、㗁二唑、㗁三唑、異噻唑、噻唑、噻二唑及噻三唑。
在一個實施例中,「雜芳基」為含有1、2或3個氮原子之6員芳族基團(亦即,吡啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、嘧啶基及吡𠯤基)。
在一個實施例中,「雜芳基」為含有1或2個選自氮、氧及硫之原子的9員雙環芳族基團。
雙環「雜芳基」之非限制性實例包括吲哚、苯并呋喃、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮雜吲哚、氮雜吲唑、嘌呤、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并異㗁唑、苯并異噻唑、苯并㗁唑及苯并噻唑。
在一個實施例中,「雜芳基」為含有1或2個選自氮、氧及硫之原子的10員雙環芳族基團。
雙環「雜芳基」之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹喏啉、呔𠯤、喹唑啉、㖕啉及㖠啶。
「雜環」之實施例在一個實施例中,「雜環」係指具有一個氮及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
在一個實施例中,「雜環」係指具有一個氮及一個氧及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
在一個實施例中,「雜環」係指具有兩個氮及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
在一個實施例中,「雜環」係指具有一個氧及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
在一個實施例中,「雜環」係指具有一個硫及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
「雜環」之非限制性實例包括氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、1,3-二氮雜環丁烷、氧雜環丁烷及硫雜環丁烷。
「雜環」之額外非限制性實例包括吡咯啶、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑啶及咪唑啶。
「雜環」之額外非限制性實例包括四氫呋喃、1,3-二氧雜環戊烷、四氫噻吩、1,2-氧硫雜環戊烷及1,3-氧硫雜環戊烷。
「雜環」之額外非限制性實例包括哌啶、哌𠯤、四氫哌喃、1,4-二㗁烷、噻烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、𠰌啉及硫代𠰌啉。
「雜環」之額外非限制性實例包括吲哚啉、四氫喹啉、四氫異喹啉及二氫苯并呋喃,其中各基團之連接點在雜環上。
芳基在一個實施例中,「芳基」為6碳芳族基團(苯基)。
在一個實施例中,「芳基」為10碳芳族基團(萘基)。
在一個實施例中,「芳基」為與雜環稠合之6碳芳族基團,其中連接點為芳環。「芳基」之非限制性實例包括吲哚啉、四氫喹啉、四氫異喹啉及二氫苯并呋喃,其中各基團之連接點在芳環上。
在一個實施例中,「芳基烷基」係指經芳基取代之2碳烷基。
II. 胞外蛋白質降解廣泛範圍之熟知及經表徵胞外蛋白質可活體內引起、調控或放大疾病,諸如異常細胞增殖,諸如腫瘤及癌症、自體免疫病症、炎症及衰老相關疾病。舉例而言,諸如生長因子、細胞介素及趨化因子之胞外蛋白質結合至細胞表面受體,常常在諸如癌症及炎症之多種疾病中引發異常信號傳導。
本文所描述之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或其醫藥學上可接受之組合物可用於治療由結合至胞外蛋白質靶向配體之目標胞外蛋白質介導的病症。所描述降解劑能夠靶向介導病理性病症之特定胞外蛋白質以進行溶酶體降解。目標胞外蛋白質可經由諸如改變生物路徑、致病性信號傳導或調控信號級聯或細胞進入的作用機制來調控人類之病症。在一個實施例中,目標胞外蛋白質為在傳統意義上無藥可靶向之蛋白質,因為該蛋白質不具有可受抑制或以其他方式結合且無法容易地異位控制之結合袋或活性位點。在另一實施例中,目標胞外蛋白質為在傳統意義上有藥可靶向之蛋白質,但出於治療目的,降解蛋白質比抑制更佳。目標胞外蛋白質藉由作為目標胞外蛋白質之配體的胞外蛋白質靶向配體募集。通常,胞外蛋白質靶向配體以非共價方式結合目標胞外蛋白質。在一替代實施例中,目標胞外蛋白質以不可逆或可逆的共價方式共價結合至胞外蛋白質靶向配體。
因此,在一些實施例中,提供一種治療患有由目標胞外蛋白質介導之病症之宿主的方法,其包括視情況以醫藥學上可接受之組合物形式向宿主(通常人類)投與有效量的靶向該目標胞外蛋白質之降解劑。
目標胞外蛋白質可為包含胞外蛋白質靶向配體之降解劑可結合之任何胺基酸序列,該目標胞外蛋白質經由其降解產生有益治療效益。在一個實施例中,目標胞外蛋白質為非內源肽,諸如來自病原體或毒素之非內源肽。在另一實施例中,目標胞外蛋白質可為介導病症之內源蛋白。內源蛋白可為蛋白質之正常形式或異常形式。舉例而言,目標胞外蛋白質可為胞外突變蛋白或例如其中部分或完整的功能獲得或功能損失由核苷酸多型性編碼之蛋白質。在一些實施例中,降解劑靶向蛋白質之異常形式,且不靶向蛋白質之正常形式。
胞外蛋白質靶向配體為共價或非共價結合至目標胞外蛋白質之配體,該目標胞外蛋白質已經選擇進行溶酶體降解。在某些實施例中,胞外蛋白質靶向配體為結合至目標胞外蛋白質之小分子或部分(例如,肽、核苷酸、抗體片段、適體、生物分子或其他化學結構),且其中該目標胞外蛋白質為宿主中之疾病介體,如下文詳細描述。例示性胞外蛋白質靶向配體提供於圖式中。
錨鍵胞外蛋白質靶向配體(「EPTL」)經由錨鍵(其為EPTL與連接子B、連接子C或連接子D之間的化學鍵)共價結合至結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑化合物中之連接子。此鍵可位於配體上不會不可接受地破壞EPTL與目標胞外蛋白質之結合能力的任何位置處。錨鍵在圖式中之胞外蛋白質目標配體之非限制性實例中經描繪為:
下文所描述之用於醫學療法之多種例示性目標胞外蛋白質在眾所周知的蛋白質資料庫(「PDB」)中具有特徵化結構資訊,該資料庫為大生物分子(諸如蛋白質及核酸)之三維結構資訊的資料庫。PDB包括全世界科學家提交之x射線結晶學及其他資訊,且可自由訪問。參見例如
www.rcsb.org;
www.wwpdb.org;及
www.uniprot.org。使用例如在部分**或資料庫自身中所提供之PDB代碼以及本文所提供或以其他方式公開可用的技術參考,熟習此項技術者可確定可經由連至連接子B、連接子C或連接子D之錨鍵將EPTL連接至ASGPR結合部分的適當位置。對於此等蛋白質中之多種而言,公開之參考文獻描述一系列配體如何結合至目標胞外蛋白質,且吾人可根據此資訊確定適當的錨鍵位置。
舉例而言,熟習此項技術者可使用可獲得的可視化工具(包括PDB網站上可獲得的可視化工具)來確定胞外蛋白質靶向配體與目標胞外蛋白質對接之位置。熟習此項技術者亦可將晶體結構及所關注的所選胞外蛋白質靶向配體引入建模軟體(包括例如PyMOL、Glide、Maestro、RasMol、Visual Molecular Dynamics、Jmol及AutoDock)中以確定胞外蛋白質靶向配體之哪個部分結合至目標胞外蛋白質。ASGPR配體隨後在不會過度不利地影響與目標胞外蛋白質之結合的點處經由連接子及錨鍵結合。
視情況選用之取代基在某些實施例中,例如圖式中之一者中的本文所描述之胞外蛋白質靶向配體視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代:烷基(包括C
1-C
4烷基)、烯基(包括C
2-C
4烯基)、炔基(包括C
2-C
4炔基)、鹵烷基(包括C
1-C
4鹵烷基)、-OR
6、F、Cl、Br、I、-NR
6R
7、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R
3、
,其中視情況選用之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。
在某些實施例中,目標胞外蛋白質係選自IgA、IgG、IgE、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ、VEGF、TGF-β1、PCSK-9、CPB2、ChE、CCL2、因子VII、因子IX、CD40L、因子Xa、因子XI、因子XIa、因子XII、因子XIII、FGF1、FGF2、FN1、IL-5、IL-8、IL-10、IL-21、IL-22、激肽釋放素1、LPL、MMP1、MIF、GIF、L-多巴色素異構酶或苯丙酮酸互變異構酶、嗜中性球彈性蛋白酶、凝血酶原、KLKB1、PLG、PAI-1、內皮纖維蛋白溶酶原活化因子抑制物、絲胺酸蛋白酶抑制蛋白E1、磷脂酶A2、PLA2、PA21B、PLA2G1B、PLA2-IB、PLA2、PLA2A、PA2IIA、PLA2G2A、PLA2-IIA、PGF、組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(tPA、PLAT)、轉化生長因子β2 (TGF-β2、TGFB2)、凝血酶致敏蛋白1、尿激酶、尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子、補體因子B、補體因子D、目標補體因子H及補體組分5。
在某些實施例中,當目標胞外蛋白質具有受體時,可使用該目標胞外蛋白質使該受體降解。
在某些實施例中,胞外蛋白質靶向配體係選自IgA、IgG、IgE、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ、VEGF、TGF-β1、PCSK-9、CPB2、ChE、CCL2、因子VII、因子IX、CD40L、因子Xa、因子XI、因子XIa、因子XII、因子XIII、FGF1、FGF2、FN1、IL-5、IL-8、IL-10、IL-21、IL-22、激肽釋放素1、LPL、MMP1、MIF、GIF、L-多巴色素異構酶或苯丙酮酸互變異構酶、嗜中性球彈性蛋白酶、凝血酶原、KLKB1、PLG、PAI-1、內皮纖維蛋白溶酶原活化因子抑制物、絲胺酸蛋白酶抑制蛋白E1、磷脂酶A2、PLA2、PA21B、PLA2G1B、PLA2-IB、PLA2、PLA2A、PA2IIA、PLA2G2A、PLA2-IIA、PGF、組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(tPA、PLAT)、轉化生長因子β2 (TGF-β2、TGFB2)、凝血酶致敏蛋白1、尿激酶、尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子、補體因子B、補體因子D、目標補體因子H及補體組分5。
胺基酸在某些實施例中,胞外蛋白質靶向配體包含一或多個胺基酸。本發明涵蓋使用天然胺基酸、非天然胺基酸或其任何組合來達成所需靶向配體特性。
術語「天然胺基酸」係指選自丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸之胺基酸。
在某些實施例中,天然胺基酸經對應的非天然胺基酸置換,例如用4-氯-苯丙胺酸取代苯丙胺酸。非天然胺基酸之非限制性實例包括:4-氯-苯丙胺酸、3-氟-苯丙胺酸、4-三氟甲基-苯并胺酸、3,4-二氯-苯丙胺酸、4-苯基-苯丙胺酸、N-甲基丙胺酸、N-甲基麩胺酸、N-甲基苯丙胺酸及高絲胺酸。
在某些實施例中,胞外蛋白質靶向配體為胺基酸序列。在某些實施例中,該胺基酸序列藉由連至末端胺之鍵連接至分子之連接子部分。在某些實施例中,該胺基酸序列藉由連至末端羧酸(例如酯或醯胺)之鍵連接至分子之連接子部分。在某些實施例中,肽包括胺、羥基或羧酸側鏈,且連接子可結合至此等側鏈中之一者。
胺基酸序列可藉由本文所描述及此項技術中另外已知之化學方法連接至連接子。舉例而言,當所要連接基團為醯胺時,連接子可提供有胺、羧酸、酯或其他醯胺前驅體,且靶向配體可藉由醯胺偶合反應(諸如HATU或HBTU偶合反應)連接。
為胺基酸序列之胞外蛋白質靶向配體之非限制性實例包括適體、抗體及肽。在某些實施例中,序列表中列出之最左側胺基酸為C端。在其他實施例中,序列表中列出之最右側胺基酸為C端。
在某些實施例中,胺基酸序列係指無指定對掌性之序列。在其他實施例中,胺基酸序列全部為D-胺基酸,全部為L-胺基酸,或為D-胺基酸及L-胺基酸之混合物。
為清楚起見,作為醯胺之一部分的NH為脯胺酸之一部分且CO為連接子之一部分。
為清楚起見,結合至離胺酸之NH為連接子之一部分,且離胺酸藉由作為C端之一部分的羰基結合至NH。
TNF-α (TNF-alpha)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類TNF-α (UniProtKB - P01375 (TNFA_HUMAN))。TNF-α在身體免疫反應及嚴重發炎性疾病中具有促發炎性細胞介素活性。TNF-α已涉及多種病症,包括(但不限於)類風濕性關節炎、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、僵直性脊椎炎、牛皮癬、化膿性汗腺炎、難治性哮喘、全身性紅斑狼瘡、糖尿病及惡病體質之誘發。
蛋白質資料庫網站提供6RMJ (Valentinis, B.等人, Int. J. Mol. Sci., 2019, 20);5UUI (Carrington等人, Biophys J., 2017, 113 371-380);6OOY、6OOZ及6OPO (O'Connell, J.等人, Nat. Commun., 2019, 10 5795-5795);及5TSW (Cha, S. S., J Biol Chem., 1998, 273 2153-2160)可搜尋之TNF-α之晶體結構;以及結合至5YOY (Ono等人, Protein Sci., 2018, 27 1038-1046);2AZ5 (He., M. M.等人, Science, 2005, 310: 1022-1025);5WUX (Lee, J. U., Int J Mol Sci., 2017, 18);5MU8 (Blevitt等人, J Med Chem., 2017, 60 3511-3517);4Y6O (Feldman J. L.等人, Biochemistry, 2015, 54 3037-3050);3WD5 (Hu, S.等人, J Biol Chem, 2013, 288 27059-27067);及4G3Y (Liang, S. Y., J Biol Chem., 2013, 288 13799-13807)可搜尋之各種化合物的TNF-α之晶體結構。
代表性TNF-α靶向配體提供於圖1中。額外TNF-α靶向配體可見於例如美國專利8541572;J Chem Inf Model. 2017年5月22日; 57(5): 1101-1111;其中之各者以引用之方式併入本文中。
IL-1在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-1 (IL-1) (UniProtKB - P01584 (IL1B_HUMAN))。IL-1為有效促發炎性細胞介素。最初發現為主要內源熱原質,誘導前列腺素合成、嗜中性球流入及活化、T細胞活化及細胞介素產生、B細胞活化及抗體產生以及纖維母細胞增殖及膠原蛋白產生。IL-1促進T細胞之Th17分化,且與IL12/介白素-12協同作用以誘導來自T-輔助1 (Th1)細胞之IFNG合成。IL-1已涉及多種自體發炎性及自體免疫病症,包括(但不限於) Blau症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群、家族性地中海熱、瑪吉德症候群(Majeed syndrome)、甲羥戊酸激酶缺乏症候群、化膿性關節炎-壞疽性膿皮病-痤瘡症候群、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群、Behcet氏病、休格倫氏症候群(Sjogren's Syndrome)、痛風及軟骨鈣質沈著病、週期性發熱、口瘡性口炎、咽炎及子宮頸腺炎(或PFAPA)症候群、類風濕性關節炎、2型糖尿病、急性心包炎、慢性間質性肺病(ILD)、史迪爾氏病(Still's Disease)。
蛋白質資料庫網站提供9ILB (Yu, B.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96 103-108);1I1B (Finzel, B. C.等人, J Mol Biol., 1989, 209 779-791);及3O4O (Wang等人, Nat.Immunol., 2010, 11: 905-911)可搜尋之IL-1之晶體結構;以及結合至4G6J (Blech, M.等人, J Mol Biol., 2013, 425 94-111);5BVP (Rondeau等人, MAbs, 2015, 7 1151-1160);及3LTQ (Barthelmes, K.等人, J Am Chem. Soc., 2011, 133 808-819)可搜尋之各種化合物的IL-1之晶體結構。另外,Guy等人提供對結合至1型介白素-1受體的小拮抗劑肽之晶體結構的深刻理解(Guy等人, The Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 36927-36933)。
潛在的IL-1直接或間接抑制劑描述於圖1中。額外IL-1靶向配體可見於例如美國專利9694015中,其中之各者以引用之方式併入本文中。額外結合配體包括利納西普(rilanocept)或其結合片段(J Rheumatol. 2012;39:720-727 (2012));及卡那吉努單抗(Canakinumab)或其結合片段(J Rheumatol. 2004;31:1103-1111)。
IL-2在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-2 (IL-2) (UniProtKB - P60568 (IL2_HUMAN))。IL-2為有效促發炎性細胞介素。IL-2已涉及移植物抗宿主排斥反應及其他自體免疫病症。
蛋白質資料庫網站提供1M4C及1M47 (Arkin, M. R.等人, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 2003, 100: 1603-1608)可搜尋之IL-2之晶體結構;以及結合至4NEJ及4NEM (Brenke, R.等人);1QVN (Thanos, C. D.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103 15422-15427);1PW6及1PY2 (Thanos, C. D.等人, J Am Chem Soc., 2003, 125 15280-15281);1NBP (Hyde, J.等人, Biochemistry, 2003, 42 6475-6483);及1M48、1M49、1M4A、1M4B及1M4C (Arkin, M. R.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100 1603-1608)可搜尋之各種化合物的IL-2之晶體結構。另外,Stauber, D. J.提供對IL-2信號傳導複合物之晶體結構的深刻理解:異三聚體細胞介素受體之範例(Stauber, D. J.等人, PNAS, 2006, 103(8), 2788-2793)。
代表性IL-2靶向配體提供於圖1中。額外IL-2靶向配體可見於例如美國專利8802721;美國專利9682976、美國專利9708268;Eur J Med Chem 83: 294-306 (2014)、J Med Chem 60: 6249-6272 (2017);Nature 450: 1001-1009 (2007)中;其中之各者以引用之方式併入本文中。
IL-6在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-6 (IL-6) (UniProtKB - P05231 (IL6_HUMAN))。IL-6為具有廣泛多種生物功能之細胞介素。其為急性期反應之有效誘導因子,且在B細胞最終分化為Ig分泌細胞中起重要作用。其亦涉及淋巴球及單核球分化。其亦作用於B細胞、T細胞、肝細胞、造血祖細胞及CNS細胞,且為生成T(H)17細胞所需的。IL-6已涉及多種發炎性疾病及癌症,包括(但不限於)卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、轉移性去勢相關性前列腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巢癌、類風濕性關節炎、哮喘。
蛋白質資料庫網站提供1P9M (Boulanger, M. J.等人, Science, 2003, 300: 2101-2104);1ALU (Somers等人, EMBO J., 1997, 16, 989-997);1IL6及2IL6 (Xu, G. Y.等人, J Mol Biol., 1997, 268 468-481)及1N26 (Varghese等人, Proc Natl Acad Sci U S A., 2002, 99 15959-15964)可搜尋之IL-6之晶體結構;以及結合至4CNI (Shaw, S.等人, Mabs, 2014, 6: 773);及4NI7及4NI9 (Gelinas等人, J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734)可搜尋之各種化合物的IL-6之晶體結構。另外,Gelinas等人提供對介白素-6與經修飾之核酸配體之複合物的晶體結構的深刻理解(Gelinas, A. D.等人, J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734);且Somers等人提供對介白素6之晶體結構的深刻理解:受體二聚合及信號傳導之新穎模式的影響。
潛在的IL-6直接或間接抑制劑提供於圖1中。額外的潛在IL-6直接或間接抑制劑可見於例如美國專利8901310;美國專利10189796;美國專利9694015中;其各自以引用之方式併入本文中。在另一實施例中,IL-6胞外靶向配體為AvimarC326或其結合片段,其描述於Nat Biotechnol 23, 1556-1561 (2005)中。
IFN-γ在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類干擾素-γ (IFN-γ) (UniProtKB - Q14609 (Q14609_HUMAN))。IFN-γ為免疫調節細胞介素。IFN-γ已涉及多種自體免疫病症,包括(但不限於)類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)、角膜移植排斥反應及各種自體免疫皮膚病,諸如牛皮癬、斑禿、白斑病、尋常性痤瘡(acne vulgaris)及其他疾病。
蛋白質資料庫網站提供1HIG (Ealick, S. E.等人, Science 252, 1991, 698-702)可搜尋之IFN-γ之晶體結構;以及結合至6E3K及6E3L (Mendoza, J. L.等人, Nature, 2019, 567 56-60)可搜尋之各種化合物的IFN-γ之晶體結構。另外,Randal等人提供對單體干擾素-γ之結構及活性的深刻理解:α鏈受體信號傳導複合物(Randal, M.等人, Structure, 2001, 9(2), 155-163)。
代表性IFN-γ靶向配體描述於圖1中。額外IFN-γ靶向配體可見於例如J Med Chem 57: 4511-20 (2014)中;其以引用之方式併入本文中。
血管上皮生長因子 (VEGF)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類血管上皮生長因子(VEGF) (UniProtKB - P15692 (VEGFA_HUMAN))。VEGF為在血管新生、血管生成及內皮細胞生長中具有活性之生長因子。VEGF誘導內皮細胞增殖,促進細胞遷移,抑制細胞凋亡,且誘導血管滲透。VEGF已涉及腫瘤之血管形成及血管新生。
蛋白質資料庫網站提供3QTK (Mandal, K.等人, Angew Chem Int Ed Engl., 2011, 50 8029-8033);及4KZN (Shen等人)可搜尋之VEGF之晶體結構;以及結合至5O4E (Lobner, E.等人, MAbs, 2017, 9 1088-1104);4QAF (Giese, T.等人,);5DN2 (Tsai, Y.C.I.等人, FEBS, 2017, J 283 1921-1934);4GLS (Mandal, K.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109 14779-14784);及1KMX (Stauffer, M. E.等人, J Biomol NMR, 2002, 23 57-61)可搜尋之各種化合物的VEGF之晶體結構。另外,Mueller, Y. A.等人提供對VEGF之激酶域受體結合位點之晶體結構及功能性映射的深刻理解(Mueller, Y. A.等人, Proc Natl Acad Sci U S A., 1997年7月8日; 94(14): 7192-7197)。
代表性VEGF靶向配體提供於圖1中。額外VEGF靶向配體包括(但不限於) (所有引用皆以引用之方式併入本文中)肽VEPNCDIHVMWEWECFERL-NH
2(Biochemistry 1998, 37, 17754-177764)。額外VEGF靶向配體提供於例如J Med Chem 57: 3011-29 (2014)、美國專利9884843、美國專利9446026、J Med Chem 53: 1686-99 (2010)、J Med Chem 48: 8229-36 (2005)、J Nat Prod 76: 29-35 (2013)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
轉化生長因子 -β1 (TGF-β1)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類轉化生長因子-β1 (TGF-β1) (UniProtKB - P01137 (TGFB1_HUMAN))。TGF-β1為調節各種細胞類型之生長及分化且涉及各種過程,諸如正常發育、免疫功能、微神經膠質細胞功能及對神經退化之反應的多功能性蛋白質。TGF-β1可以濃度依賴性方式促進T-輔助17細胞(Th17)或調節性T細胞(Treg)譜系分化。腫瘤微環境中之TGF-β1表現已與不良預後相關,且經由T細胞排斥涉及TGF-β1介導之腫瘤抑制。TGF-β1表現亦已涉及血液惡性病及纖維化。
蛋白質資料庫網站提供5E8S、5E8T及5E8U (Tebben, A. J.等人, Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72 658-674);2L5S (Zuniga, J. E.等人, J Mol Biol., 2011, 412 601-618);及2PJY (Groppe, J.等人, Mol Cell, 2008, 29 157-168)可搜尋之TGF-β1之晶體結構;以及結合至5QIK、5QIL及5QIM (Zhang, Y.等人, ACS Med Chem Lett., 2018, 9 1117-1122);6B8Y (Harikrishnan, L. S.等人, Bioorg Med Chem., 2018, 26 1026-1034);5E8W、5E8X、5E8Z及5E90 (Tebben, A. J.等人, Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72 658-674);3TZM (Ogunjimi, A.A.等人, Cell Signal, 2012, 24 476-483);2X7O (Roth, G. J.等人, J Med Chem., 2010, 53 7287);3KCF (Guckian, K.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20 326-329);3FAA (Bonafoux, D.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19 912-916);1VJY (Gellibert, F, J.等人, J Med Chem., 2004 47 4494-4506);及1PY5 (Sawyer, J. S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2004, 14 3581-3584)可搜尋之各種化合物的TGF-β1之晶體結構。另外,Hinck等人提供對TGF-β及其受體之結構研究的深刻理解,且進一步提供對TGF-β超家族之演變的深刻理解(Hinck, A., FEBS, 2012, 586(14), 1860-1870)。
代表性TGF-β1靶向配體提供於圖1中。在一些實施例中,TGF-β1靶向配體為肽KRFK肽(J. Biol. Chem.第274卷(第19期)第13586-13593頁(1999) (以引用之方式併入本文中)。額外TGF-β1靶向配體提供於例如Bioorg Med Chem Lett 21: 5642-5 (2011)中,其以引用之方式併入本文中。
9 型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 / 克新 (PCSK-9)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類9型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克新(PCSK-9) (UniProtKB - Q8NBP7 (PCSK9_HUMAN))。PCSK-9為調節血漿膽固醇穩態之重要參與者。PCSK-9結合至低密度脂質受體家族成員:低密度脂蛋白受體(LDLR)、極低密度脂蛋白受體(VLDLR)、脂蛋白元E受體(LRP1/APOER)及脂蛋白元受體2 (LRP8/APOER2),且在酸性胞內隔室中促進其降解。其經由非蛋白水解機制起作用以增強肝LDLR經由網格蛋白LDLRAP1/ARH介導之路徑降解,且可防止LDLR自胞內體再循環至細胞表面,或將其引導至溶酶體以進行降解。PCSK-9已涉及高血膽固醇以及心血管疾病之發展。
蛋白質資料庫網站提供2P4E (Cunningham, D.等人, Nat Struct Mol Biol., 2007, 14 413-419)可搜尋之PCSK-9之晶體結構;以及結合至3BPS (Kwon, H. J.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105 1820-1825);6U26、6U2N、6U2P、6U36、6U38及6U3X (Petrilli, W. L.等人, Cell Chem Biol., 2019, 27 32-40.e3);5OCA (Gustafsen, C.等人, Nat Commun., 2017, 8 503-503);4NE9 (Schroeder, C. I.等人, Chem Biol., 2014, 21 284-294);4OV6 (Mitchell, T.等人, J Pharmacol Exp Ther., 2014, 350 412-424);及4NMX (Zhang, Y.等人, J Biol Chem., 2014, 289 942-955)可搜尋之各種化合物的PCSK-9之晶體結構。另外,Piper等人提供對PCSK9之晶體結構的深刻理解(Piper, D. E.等人, Structure, 2007, 15(5), 545-52)。
代表性PCSK-9靶向配體提供於圖1中。在一些實施例中,PCSK-9靶向配體為肽TVFTSWEEYLDWV (J. Bio. Chem. 2014年1月; 289(2):942-955,其以引用之方式併入本文中)。額外PCSK-9靶向配體提供於例如美國專利9227956、J Biol Chem 289: 942-55 (2014)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中,PCSK-9配體為WO2021/156792中所描述之任何PCSK-9配體,該文獻以引用之方式併入。
在某些實施例中,PCSK9靶向配體為下式化合物:
其中,
R
B1為H;
R
B2為(C
1-C
6)烷氧基、-L
B1-或經-C(=O)OH取代之(C
1-C
6)烷基;
R
B3為H或(C
1-C
6)烷基;
R
B6為H、(C
1-C
6)烷基或L
B1;
R
B7為H、(C
1-C
6)烷基或L
B1;
或R
B6及R
B7與其所連接之碳原子一起形成(C
3-C
7)環烷基;
R
B9為H或視情況經一或多個R
B27取代之(C
1-C
6)烷基;
R
B9'為H或(C
1-C
6)烷基;
R
B10為經OR
B13取代且視情況經一或多個R
B14取代之(C
6-C
10)芳基;
R
11為(C
1-C
6)烷基或L
B1;
R
B12為鹵素、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
1-C
6)鹵烷基、(C
1-C
6)鹵烷氧基、-OH或CN;
R
B13為經R
B16取代之(C
6-C
10)芳基;
各R
B14在每次出現時獨立地為鹵素、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
1-C
6)鹵烷基、(C
1-C
6)鹵烷氧基、側氧基、-OH或CN;
R
B16為視情況經一或多個R
B26取代的包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜芳基;
各R
B26在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R
B29取代之(C
1-C
6)烷基;
各R
B27在每次出現時獨立地為(C
6-C
10)芳基;
各R
B29在每次出現時獨立地為-NR
B31R
B32或包含1至3個選自N、O及S之雜原子的4至7員雜環基;
各R
B31獨立地選自手性(C
1-C
6)烷基;
各R
B32獨立地選自手性(C
1-C
6)烷基;
L
B1為-(CH
2)
pNH-*,其中L
B1之*指示與連接子(L
A)之連接點,且其中R
B11、R
B6或R
B7中之至少一者為-L
B1-;且
n為1。
在某些實施例中,PCSK9靶向配體為下式化合物:
其中,
R
C1為經-OR
C10及一或多個R
C11取代之(C
6-C
10)芳基;
R
C2為H、(C
1-C
6)烷基、-L
C1或(C
3-C
9)碳環基,其中該烷基經一個R
C18取代,且該碳環基經一或多個R
C19取代;
R
C3為H或(C
1-C
6)烷基;
R
C4為H或(C
1-C
6)烷基;或
R
C3及R
C4與其所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基;
R
C5為H或(C
1-C
6)烷基;
R
C6為(C
1-C
6)烷基或-L
C1,其中該烷基視情況經一或多個各自獨立地選自-OH或(C
1-C
6)烷氧基之取代基取代;
R
C8為H、(C
1-C
6)烷基或-L
C1,
R
C9為鹵素;
R
C10為經一個R
C22取代之(C
6-C
10)芳基;
各R
C11在每次出現時獨立地為鹵素、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
1-C
6)鹵烷基、(C
1-C
6)鹵烷氧基、-OH或CN;
R
C18為(C
6-C
10)芳基;
各R
C19在每次出現時獨立地為鹵素、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
1-C
6)鹵烷基、(C
1-C
6)鹵烷氧基、-OH或CN;
R
C22為經一或多個R
C23取代的包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基;
各R
C23在每次出現時獨立地為視情況經-NR
C24R
C25取代之(C
1-C
6)烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子的4至7員雜環基;
R
C24為H、(C
1-C
6)烷基;
R
C25為H、(C
1-C
6)烷基,
L
C1為-(CH
2)
pNH-*,其中L
C1之*指示與連接子(L
A)之連接點,且其中R
C2、R
C6或R
C8中之至少一者為-L
C1;且
p為1、2、3、4、5或6。
FHR3人類補體因子H相關蛋白3 (FHR-3)屬於補體因子H (FH)家族。因子H (FH) (替代補體路徑活化之主要負調節因子)所屬之家族亦包括五個認為由非等位同源重組及基因座間基因轉化產生之其他相關家族成員,包括:補體因子H相關蛋白1 (FHR1)、補體因子H相關蛋白2 (FHR2)、補體因子H相關蛋白3 (FHR3)、補體因子H相關蛋白4同功型4A及4B (FHR4A及FHR4B)及補體因子H相關蛋白5 (FHR5)。
不同於因子H,FHR3缺乏補體滅活所必需的補體調節域且亦與因子H競爭,使得補體過度活化。因此,本發明提供用於調控補體因子H蛋白(特定言之FHR3)之濃度以移除因子H之競爭物且藉此恢復因子H介導之調節以治療由過度補體活化所引起之病症的化合物。
歸因於因子H在補體調節中所起之核心作用,存在許多由異常FH活性產生之臨床意義。因子H之功能損失型突變增加對腎病、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)及密度沈積病(ODD)之易感性,而補體因子H之多型性變異與重要人類疾病密切相關,包括年齡相關黃斑變性(AMO)及腦膜炎球菌敗血症(
Clin Exp lmmunol 151(2):210-230 ; lmmunobiology 217(11):1034-1046)。
在某些實施例中,本發明提供在FHR3介導之疾病或病症之治療中的用途。
在某些實施例中,FHR3介導之疾病或病症為補體相關疾病、補體失調病症、自體免疫疾病、腎病、視網膜退化性疾病、風濕性疾病、相關退化性疾病、自體免疫腎病、密度沈積病(ODD)及全身性自體免疫疾病。
在某些實施例中,FHR3介導之疾病或病症之非限制性實例包括腎病變、年齡相關黃斑變性、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、自體免疫形式之溶血性尿毒症候群、肝細胞癌(HCC)、C3腎絲球病變、陣發性夜間血紅素尿症、風濕性多肌痛、類風濕性關節炎、腦膜炎球菌敗血症及SLE (全身性紅斑狼瘡)。
在某些實施例中,本發明提供利用受體介導之胞吞自血漿消除補體因子H相關蛋白3 (FHR3)或降低其含量的化合物。
Tau 蛋白在一些實施例中,目標胞外蛋白質為tau蛋白。tau在腦中之積聚引起與阿茲海默氏病及其他tau蛋白病相關之聚集體。
IL-21在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-21 (IL-21) (UniProtKB - Q9HBE4 (IL21_HUMAN))。IL-21為免疫調節細胞介素。IL-21已涉及多種自體免疫病症,包括休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡、1型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎及發炎性腸病。
蛋白質資料庫網站提供2OQP (Bondensgaard, K.等人, J Biol Chem., 2007, 282 23326-23336);及4NZD (Hamming等人)可搜尋之IL-21之晶體結構;以及結合至3TGX (Hamming, O. J.等人, J Biol Chem., 2012, 287(12), 9454-9460)可搜尋之各種化合物的IL-21之晶體結構。
代表性IL-21靶向配體描述於圖1中。額外IL-21靶向配體可見於例如美國專利9701663中,其以引用之方式併入本文中。
IL-22在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-22 (IL-22) (UniProtKB - Q9GZX6 (IL22_HUMAN))。IL-22為IL-10家族細胞介素之成員,其藉由多種不同類型之淋巴球產生,包括先天性及後天性免疫系統之淋巴球兩者。IL-22已涉及多種自體免疫病症,包括(但不限於)移植物抗宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、類風濕性關節炎、異位性皮炎及哮喘。
蛋白質資料庫網站提供1M4R (Nagem, R.A.P.等人, Structure, 2002, 10 1051-1062)可搜尋之IL-22之晶體結構;以及結合至3DGC (Jones, B. C.等人, Structure, 2008, 16 1333-1344)可搜尋之各種化合物的IL-22之晶體結構。
代表性IL-22靶向配體描述於圖1中。額外IL-22靶向配體可見於例如美國專利9,701,663中,其以引用之方式併入本文中。
IL-10在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-10 (IL-10) (UniProtKB - P22301 (IL10_HUMAN))。IL-10為發炎性細胞介素。IL-10已涉及腫瘤存活及對細胞毒性化學治療藥物之保護。
蛋白質資料庫網站提供2ILK (Zdanov, A等人, Protein Sci., 1996, 5 1955-1962);1ILK (Zdanov, A.等人, Structure, 1995, 3 591-601);2H24 (Yoon, S. I.等人, J Biol Chem., 2006, 281 35088-35096)及3LQM (Yoon, S. I.等人, Structure, 2010, 18 638-648)可搜尋之IL-10之晶體結構。另外,Zdanov, A.等人提供對IL-10之晶體結構的深刻理解(Zdanov A., Current Pharmaceutical design, 2004, 10, 3873-3884)。
代表性IL-10靶向配體提供於圖1中。額外IL-10靶向配體可見於例如ACS Chem Biol 11: 2105-11 (2016)中,其以引用之方式併入本文中。
IL-5在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-5 (IL-5) (UniProtKB - P05113 (IL5_HUMAN))。IL-5為調節嗜伊紅性成熟、募集及存活之細胞介素。IL-5已涉及多種過敏性病症,包括(但不限於)哮喘、鼻息肉、異位性皮炎、嗜伊紅性食道炎、嗜伊紅性白血球增多症候群及查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)。
蛋白質資料庫網站提供1HUL (Milburn, M. V., Nature, 1993, 363, 172-176)及3VA2 (Kusano等人, Protein Sci., 2012, 21(6), 850-864)可搜尋之IL-5之晶體結構;以及結合至1OBX及1OBZ (Kang, B. S.等人, Structure, 2003, 11, 845)可搜尋之各種化合物的IL-5之晶體結構。
代表性IL-5靶向配體提供於圖1中。額外IL-5靶向配體可見於例如Bioorg Med Chem 18: 4441-5 (2010);Bioorg Med Chem 18: 4625-9 (2011);Bioorg Med Chem 21: 2543-50 (2013);Eur J Med Chem 59: 31-8 (2013);Bioorg Med Chem 23: 2498-504 (2015);Bioorg Med Chem 20: 5757-62 (2012)中;其中之各者以引用之方式併入本文中。
IL8在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-8 (IL-8) (UniProtKB - P10145 (IL8_HUMAN))。IL-8為吸引嗜中性球、嗜鹼性球及T細胞但不吸引單核球之趨化因子。其亦涉及嗜中性球活化。其回應於發炎性刺激自若干細胞類型釋放。IL-8已涉及促進腫瘤惡化、免疫逃逸、上皮-間葉轉化及骨髓衍生之抑制細胞之募集。研究已證實,高血清IL-8含量與許多惡性腫瘤之不良預後相關。臨床前研究已表明,IL-8阻斷可減少腫瘤細胞中之間葉特點,使其對治療具有更低耐受性。
蛋白質資料庫網站提供3IL8 (Baldwin, E. T.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1991, 88, 502-506);及1IL8及2IL8 (Clore, G. M.等人, Biochemistry, 1990, 29, 1689-1696)可搜尋之IL-8之晶體結構;以及結合至1ILP及1ILQ (Skelton, N, J.等人, Structure, 1999, 7, 157-168);及1ROD (Sticht, H.等人, Eur J Biochem., 1996, 235, 26-35);4XDX (Ostrov等人)及5WDZ (Beckamp, S., J Biomol NMR, 2017, 69, 111-121)可搜尋之各種化合物的IL-8之晶體結構。
代表性IL-8靶向配體提供於圖1中。額外IL-8靶向配體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 19: 4026-30 (2009)中,其以引用之方式併入本文中。
膽鹼酯酶在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類膽鹼酯酶(UniProtKB - P06276 (CHLE_HUMAN))。膽鹼酯酶有助於神經傳遞質乙醯膽鹼之失活。膽鹼酯酶之抑制使得乙醯膽鹼在突觸間隙(兩個神經末梢之間的空間)中之含量增加。膽鹼酯酶抑制劑之主要用途為用於治療患有阿茲海默氏病之患者的癡呆。患有阿茲海默氏病之人的腦中之乙醯膽鹼之含量減少。膽鹼酯酶抑制劑已展示對諸如認知之癡呆症狀具有效果。
蛋白質資料庫網站提供1P0I及1P0Q (Nicolet, Y.等人, J Biol Chem., 2003, 278, 41141-41147)可搜尋之膽鹼酯酶之晶體結構;以及結合至1P0M及1P0P (Nicolet, Y.等人, J Biol Chem., 2003, 278, 41141-41147);2J4C (Frasco, M. F.等人, FEBS J., 2007, 274 1849);4BDT、4BDS (Nachon, F.等人, Biochem J, 2013, 453, 393-399);1GQR及1GQS (Bar-on, P.等人, Biochemistry, 2002, 41, 3555);3DJY及3DKK (Carletti, E.等人, J Am Chem Soc., 2008, 130, 16011-16020);4AXB、4B0O、4B0P及4BBZ (Wandhammer, M.等人, Chem Biol Interact., 2013, 203, 19);1DX6 (Greenblatt, H. M.等人, FEBS Lett., 1999, 463 321);1GPK及1GPN (Dvir, H.等人, Biochemistry, 2002, 41, 10810);6CQY (Bester, S. M.等人, Chem Res Toxicol., 2018, 31, 1405-1417 );1XLV及1XLW (Nachon, F.等人, Biochemistry, 2005, 44, 1154-1162);2Y1K (Carletti, E.等人, Chem Res Toxicol., 2011, 24, 797);及2WIG、2WIJ、2WIK、2WIL及2WSL (Carletti, E.等人, Biochem J., 2009, 421, 97-106)可搜尋之各種化合物的膽鹼酯酶之晶體結構。另外,Ahmad等人提供對來自禿莖翠雀花(delphinium denudatum)之異塔拉定(isotalatizidine)水合物之分離、晶體結構測定及膽鹼酯酶抑制潛能的深刻理解(Ahmad H.等人, Journal Pharmaceutical Biology, 2016, 55(1), 680-686)。
代表性膽鹼酯酶靶向配體提供於圖1中。額外靶向配體可見於例如ACS Med Chem Lett 4: 1178-82 (2013);J Med Chem 49: 3421-5 (2006);Eur J Med Chem 55: 23-31 (2012);J Med Chem 51: 3154-70 (2008);J Med Chem 46: 1-4 (2002);Eur J Med Chem 126: 652-668 (2017);Biochemistry 52: 7486-99 (2013);Bioorg Med Chem 23: 1321-40 (2015)中;其各自以引用之方式併入本文中。
C-C 模體趨化因子配體 2 (CCL2)Grygiel等人提供對人類CCL2之天然化學連接合成及晶體結構的深刻理解(Grygiel, T.L.等人, Biopolymers, 2010, 94(3), 350-9)。
在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類C-C模體趨化因子配體2 (CCL2) (UniProtKB - P13500 (CCL2_HUMAN))。CCL2充當C-C趨化因子受體CCR2之配體。CCL2經由CCR2之結合及活化傳導信號,且誘導強的趨化性反應及胞內鈣離子之移動。CCL2針對單核球及嗜鹼性球但不針對嗜中性球或嗜伊紅性呈現趨化性活性。
CCL2已涉及在動脈粥樣硬化之疾病過程期間單核球至動脈壁中之募集。
代表性CCL2靶向配體提供於圖1中。額外CCL2靶向配體可見於例如J Med Chem 56: 7706-14 (2013)中,其以引用之方式併入本文中。
羧肽酶 B2在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類羧肽酶B2 (UniProtKB - Q96IY4 (CBPB2_HUMAN))。羧肽酶B2亦稱為凝血酶啟動纖溶抑制物(TAFIa),其在循環中自諸如激肽或過敏毒素之生物活性肽裂解C端精胺酸或離胺酸殘基,從而調節其活性。其藉由自已經部分地由纖維蛋白溶酶降解之纖維蛋白移除C端離胺酸殘基下調纖維蛋白溶解。羧肽酶B2已涉及且以抑制血栓形成為目標。
蛋白質資料庫網站提供3D66 (Marx, P. F.等人, Blood, 2008, 112, 2803-2809);3DGV (Anand, K.等人, JBC, 2008, 283, 29416-29423);及1KWM (Barbosa Pereira, P.J.等人, J Mol Biol., 2002, 321, 537-547)可搜尋之羧肽酶B2 (亦稱為凝血酶啟動纖溶抑制物(TAFI))之晶體結構;以及結合至3D67 (Marx, P. F.等人, Blood, 2008, 112, 2803-2809);5HVF、5HVG、5HVH (Zhou, X.等人, J Thromb Haemost., 2016, 14, 1629-1638);及3LMS (Sanglas, L.等人, J Thromb Haemost., 2010, 8, 1056-1065)可搜尋之各種化合物的TAFI之晶體結構。另外,Schreuder等人提供對TAFI與環形魚腥藻肽(anabaenopeptin) (一種TAFI之高效抑制物)之相互作用的深刻理解(Schreuder, H.等人, Sci Rep., 2016, 6, 32958)。
代表性羧肽酶B2靶向配體提供於圖1中。額外羧肽酶B2靶向配體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 20: 92-6 (2010)、J Med Chem 50: 6095-103 (2007)、Bioorg Med Chem Lett 14: 2141-5 (2004)、J Med Chem 58: 4839-44 (2015)、J Med Chem 55: 7696-705 (2012)、J Med Chem 59: 9567-9573 (2016)、Bioorg Med Chem Lett 17: 1349-54 (2007)、美國專利9662310、美國專利8609710、美國專利9688645、J Med Chem 46: 5294-7 (2003)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
嗜中性球彈性蛋白酶在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類嗜中性球彈性蛋白酶(UniProtKB - P08246 (ELNE_HUMAN))。嗜中性球彈性蛋白酶改變自然殺手細胞、單核球及顆粒球之功能。抑制C5a依賴性嗜中性球酶的釋放及趨化性。
嗜中性球彈性蛋白酶已涉及多種病症,包括肺病、慢性阻塞性肺病、肺炎、呼吸窘迫及急性肺損傷(ALI)及囊腫纖維化以及慢性腎病。
蛋白質資料庫網站提供結合至3Q76及3Q77 (Hansen, G.等人, J.Mol.Biol., 2011, 409, 681-691);5ABW (Von Nussbaum等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 4370-4381);1B0F (Cregge, R. J.等人, J Med Chem., 1998, 41, 2461-2480);1H1B (Macdonald, S.J.F.等人, J Med Chem., 2002, 45, 3878);2Z7F (Koizumi, M.等人, J Synchrotron Radiat., 2008, 15 308-311);5A09、5A0A、5A0B及5A0C (Von Nussbaum, F.等人, Chem Med Chem., 2015, 10, 1163-1173);5A8X、5A8Y及5A8Z (Von Nussbaum, F.等人, ChemMedChem., 2016, 11, 199-206);1HNE (Navia, M. A.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86, 7-11);6F5M (Hochscherf, J.等人, Acta Crystallogr F Struct Biol Commun., 2018, 74, 480-489);及4WVP (Lechtenberg, B. C.等人, ACS Chem Biol., 2015, 10, 945-951)可搜尋之各種化合物的人類嗜中性球彈性蛋白酶之晶體結構。
代表性嗜中性球彈性蛋白酶靶向配體提供於圖1中。額外靶向嗜中性球彈性蛋白酶之配位體可見於例如J Med Chem 53: 241-53 (2010)、J Med Chem 38: 739-44 (1995)、J Med Chem 37: 2623-6 (1994)、J Med Chem 38: 4687-92 (1995)、J Med Chem 45: 3878-90 (2002)、Bioorg Med Chem Lett 5: 105-109 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 11: 243-6 (2001)、J Med Chem 40: 1906-18 (1997)、Bioorg Med Chem Lett 25: 4370-81 (2015)、美國專利8569314、美國專利9174997、美國專利9290457中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 Xa在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類因子Xa (UniProtKB - P00742 (FA10_HUMAN))。因子Xa為維生素K依賴性糖蛋白,其在血液凝固期間在因子Va、鈣及磷脂存在之情況下將凝血酶原轉化為凝血酶。
因子X已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展,以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
蛋白質資料庫網站提供結合至1G2L及1G2M (Nar, H.等人, Structure, 2001, 9, 29-38);2PR3 (Nan huis, C. A.等人, Chem Biol Drug Des., 2007, 69, 444-450);2UWP (Young, R. J.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 2927);2VVC、2VVV、2VVU、2VWL、2VWM、2VWN及2VWO (Zbinden, K. G.等人, Eur J Med Chem., 2009, 44, 2787);4Y6D、4Y71、4Y7A、4Y7B、4zh8、4ZHA (Convery, M.A.等人);4Y76、4Y79、2J94及2J95 (Chan, C.等人, J Med Chem., 2007, 50 1546-1557);1FAX (Brandstetter, H.等人, J Biol Chem., 1996, 271, 29988-29992);2JKH (Salonen, L. M.等人, Angew Chem Int Ed Engl., 2009, 48, 811);2PHB (Kohrt, J. T.等人, Chem Biol Drug Des., 2007, 70, 100-112);2W26 (Roehrig, S.等人, J Med Chem., 2005, 48, 5900);2Y5F、2Y5G及2Y5H (Salonen, L.M.等人, Chemistry, 2012, 18, 213);3Q3K (Yoshikawa, K.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 2133-2140);2BMG (Matter, K.等人, J Med Chem., 2005, 48, 3290);2BOH、2BQ6、2BQ7及2BQW (Nazare, M.等人, J Med Chem., 2005, 48, 4511);2CJI (Watson, N.S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3784);2J2U、2J34、2J38、2J41 (Senger, S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16 5731);3IIT (Yoshikawa, K.等人, Bioorg Med Chem., 2009, 17 8221-8233);1EZQ、1F0R及1F0S (Maignan, S.等人, J Med Chem., 2000, 43, 3226-3232);1FJS (Adler, M.等人, Biochemistry, 2000, 39, 12534-12542);1KSN (Guertin, K. R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2002, 12, 1671-1674);1NFU、1NFW、1NFX及1NFY (Maignan, S.等人, J Med Chem., 2003, 46, 685-690);2XBV、2XBW、2XBX、2XBY、2XC0、2XC4及2XC5 (Anselm, L.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 5313);4A7I (Nazare, M.等人, Angew Chem Int Ed Engl., 2012, 51, 905);4BTI、4BTT及4BTU (Meneyrol, L.等人, J Med Chem., 2013, 56, 9441);3FFG、3KQB、3KQC、3KQD及3KQE (Quan, M. L.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 1373-1377);2P93、2P94及2P95 (Qiao, J. X.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 4419-4427);1V3X (Haginoya, N.等人, J Med Chem., 2004, 47, 5167-5182);2P16 (Pinto, D.J.P.等人, J Med Chem., 2007, 50, 5339-5356);2RA0 (Lee, Y.K.等人, J Med Chem., 2008, 51, 282-297);3SW2 (Shi, Y.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 7516-7521);2VH6 (Young, R.J.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 23);2WYG及2WYJ (Kleanthous, S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 618);2Y7X (Watson, N.S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 1588);2Y7Z、2Y80、2Y81及2Y82 (Young, R.J.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 1582);3KL6 (Fujimoto, T.等人, J Med Chem., 2010, 53, 3517-3531);3LIW (Meuller, M.M.等人, Biol.Chem., 2003, 383, 1185);5K0H (Schweinitz, A.等人, Med Chem., 2006, 2, 349-361);1XKA及1XKB (Kamata, K.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95, 6630-6635);2EI6及2EI7 (Nagata, T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 4683-4688);2P3T (Ye, B.等人, J Med Chem., 2007, 50, 2967-2980);1MQ5及1MQ6 (Adler, M.等人, Biochemistry, 2002, 41, 15514-15523);3K9X及3HPT (Shi, Y.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 6882-6889);3CEN (Corte, J.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 2845-2849);2W3I及2W3K (Van Huis, C.A.等人, Bioorg Med Chem., 2009, 17, 2501);2H9E (Murakami, M.T.等人, J Mol Biol., 2007, 366, 602-610);1WU1及2D1J (Komoriya, S.等人, Bioorg Med Chem., 2005, 13, 3927-3954);2G00 (Pinto, D.J.P.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 5584-5589);3M36及3M37 (Pruitt, J.R.等人, J Med Chem., 2003, 46, 5298-5315);3CS7 (Qiao, J.X.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 4118-4123);1Z6E (Quan, M.L.等人, J Med Chem., 2005, 48, 1729-1744);2FZZ (Pinto, D.J.P.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 4141-4147);及3ENS (Shi, Y.等人, J Med Chem., 2008, 51, 7541-7551)可搜尋之各種化合物的因子Xa之晶體結構。
代表性因子Xa靶向配體提供於圖1中。額外因子Xa靶向配體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 20: 5313-9 (2010)、Bioorg Med Chem Lett 13: 679-83 (2003)、J Med Chem 44: 566-78 (2001)、J Med Chem 50: 2967-80 (2007)、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 18: 2845-9 (2008)、J Med Chem 53: 6243-74 (2010)、Bioorg Med Chem Lett 18: 2845-9 (2008)、Bioorg Med Chem 16: 1562-95 (2008)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 XI在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類因子XI UniProtKB - P03951 (FA11_HUMAN)。因子XI藉由活化因子IX觸發血液凝結之內在路徑的中間階段。
因子XI已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展,以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
蛋白質資料庫網站提供結合至1ZSL、1ZTJ、1ZTK及1ZTL (Nagafuji, P.等人);1ZOM (Lin, J.等人, J Med Chem., 2006, 49, 7781-7791);5EOK及5EOD (Wong, S.S.等人, Blood, 2016, 127, 2915-2923);1ZHM、1ZHP及1ZHR (Jin, L.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2005, 61, 1418-1425);1ZMJ、1ZLR、1ZML及1ZMN (Lazarova, T.I., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 5022-5027);1ZRK、1ZSJ及1ZSK (Guo, Z.等人);4CRA、4CRB、4CRC、4CRD、4CRE、4CRF及4CRG (Fjellstrom, O.等人, PLoS One, 2015, 10, 13705);3SOR及3SOS (Fradera, X.等人, Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2012, 68, 404-408);1ZPB、1ZPC、2FDA (Deng, H.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3049-3054);5WB6 (Wang, C.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 4056-4060);4NA7及4NA8 (Quan, M.L.等人, J Med Chem., 2014, 57, 955-969);4WXI (Corte, J.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 925-930);5QTV、5QTW、5QTX及5QTY (Fang, T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2020, 126949-126949);6C0S (Hu, Z.等人, Bioorg Med Chem Lett., 28, 987-992);5QQP及5QQO (Clark, C.G.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2019, 29, 126604-126604);5Q0D、5Q0E、5Q0F、5Q0G及5Q0H (Corte, J.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 3833-3839);5QCK、5QCL、5QCM及5QCN (Pinto, D.J.P.等人, J Med Chem., 2017, 60, 9703-9723);5TKS及5TKU (Corte, J.R.等人, J Med Chem., 2017, 60, 1060-1075);1XXD及1XX9 (Jin, L.等人, J Biol Chem., 2005, 280, 4704-4712);5QTT及5QTU (Corte, J. R.等人, J Med Chem., 2019, 63, 784-803);4TY6、4TY7 (Hangeland, J.J.等人, J Med Chem., 2014, 57, 9915-9932);4X6M、4X6N、4X6O及4X6P (Pinto, D.J.P.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 1635-1642);及5EXM (Corte, J.R.等人, Bioorg Med Chem., 2016, 24, 2257-2272)可搜尋之各種化合物的因子XI之晶體結構。另外,Al-Horani等人提供對關於因子Xia抑制物之專利文獻之綜述的深刻理解(Al-Horani等人, Expert Opin Ther Pat. 2016; 26(3), 323-345)。
代表性因子XI靶向配體提供於圖1中。額外因子XI靶向配體可見於例如美國專利9783530、美國專利10143681、美國專利10214512、ACS Med Chem Lett 6: 590-5 (2015)、J Med Chem 60: 9703-9723 (2017)、J Med Chem 60: 9703-9723 (2017)、美國專利9453018 (2016)、J Med Chem 60: 1060-1075 (2017)、J Med Chem 57: 955-69 (2014)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中,因子XI靶向配體描述於J Med Chem 61 (17), 7425-7447 (2018)或J Med Chem (2020) Structure-based design and pre-clinical characterization of selective and orally bioavailable Factor Xia inhibitors: demonstrating the power of an integrated S1 protease family approach中。
因子 XII在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類因子XII (UniProtKB - P00748 (FA12_HUMAN))。因子XII為參與引發血液凝結、纖維蛋白溶解以及舒緩肽及血管收縮素之生成的血清糖蛋白。前激肽釋放素由因子XII裂解以形成激肽釋放素,其隨後首先將因子XII裂解為α-因子XIIa,且隨後胰蛋白酶將其裂解為β-因子XIIa。α-因子XIIa將因子XI活化為因子XIa。
因子XII已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展,以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
蛋白質資料庫網站提供結合至4XDE及4XE4 (Pathak, M.等人, J Thromb Haemost., 2015, 13(4), 580-591);6GT6及6QF7 (Pathak, M.等人, Acta Crystallogr D Struct Biol., 2019, 75, 578-591);及6B74及6B77 (Dementiev, A.A.等人, Blood Adv., 2018, 2, 549-558)可搜尋之各種化合物的因子XII之晶體結構。另外,Pathak等人提供對因子XII之晶體結構的深刻理解(Pathak, M.等人, J Thromb Haemost., 2015, 13(4), 580-591)。
代表性因子XII靶向配體提供於圖1中。額外因子XII靶向配體可見於例如J Med Chem 60: 1151-1158 (2017)、J Med Chem 48: 2906-15 (2005)、J Med Chem 50: 5727-34 (2007)、J Med Chem 50: 1876-85 (2007)、Chembiochem 18: 387-395 (2017)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 XIII在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類因子XIII UniProtKB - P00488 (F13A_HUMAN)。因子XIII藉由凝血酶及鈣離子活化為轉麩醯胺酸酶,其催化在纖維蛋白鏈之間形成γ-麩胺醯基-ε-離胺酸交聯鍵,因此使纖維蛋白塊穩定。亦使α-2-纖維蛋白溶酶抑制物或纖維接合素與纖維蛋白之α鏈交聯。
因子XIII已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展,以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
蛋白質資料庫網站提供1FIE (Yee, V.C.等人, Thromb Res., 1995, 78, 389-397);及1F13 (Weiss, M.S.等人, FEBS Lett., 1998, 423, 291-296)可搜尋之因子XIII之晶體結構;以及結合至1DE7 (Sadasivan, C.等人, J Biol Chem., 2000, 275, 36942-36948);及5MHL、5MHM、5MHN及5MHO (Stieler, M.等人)可搜尋之各種化合物的因子XIII之晶體結構。另外,Gupta等人自結構/功能觀點提供對凝血因子XIII活化及調節之機制的深刻理解(Gupta, S.等人, Sci Rep., 2016; 6, 30105);且Komaromi等人提供對因子XIII之新穎結構及功能態樣的深刻理解(Komaromi, Z.等人, J Thromb Haemost 2011, 9, 9-20)。
代表性因子XIII靶向配體提供於圖1中。額外因子XIII靶向配體可見於例如Eur J Med Chem 98: 49-53 (2015)、J Med Chem 55: 1021-46 (2012)、J Med Chem 48: 2266-9 (2005)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
凝血酶原在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類凝血酶原(UniProtKB - P00734 (THRB_HUMAN))。使Arg及Lys後面的鍵裂解的凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白且活化因子V、VII、VIII、XIII並且與凝血酶調節素(thrombomodulin)蛋白C複合。該凝血酶在血液穩態、炎症及傷口癒合中起作用。
凝血酶涉及血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及與心房震顫相關之血栓栓塞。
蛋白質資料庫網站提供3NXP (Chen, Z.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 19278-19283)可搜尋之凝血酶原之晶體結構;以及結合至2HPP及2HPQ (Arni, R.K.,等人, Biochemistry, 1993, 32, 4727-4737);6BJR、6C2W (Chinnaraj, M.,等人, Sci Rep., 2018, 8, 2945-2945);5EDK、5EDM (Pozzi, N.,等人, J Biol Chem., 2016, 291, 6071-6082);3K65 (Adams, T.E.,等人, Biochimie, 2016, 122, 235-242);及6BJR及6C2W (Chinnaraj, M.等人, Sci Rep., 2018, 8, 2945-2945)可搜尋之各種化合物的凝血酶原之晶體結構。另外,Pozzi等人提供對凝血酶原之晶體結構之機制及構形可撓性的深刻理解(Pozzi, N.等人, J Biol Chem., 2013, 288(31), 22734-22744);且Zhiwei等人提供對凝血酶原-1之晶體結構的深刻理解(Zhiwei, C.等人, PNAS, 2010, 107(45), 19278-19283)。
凝血酶原轉化為凝血酶,因此蛋白質資料庫網站提供結合至1XMN (Carter, W.J.等人, J.Biol.Chem., 2005, 280, 2745-2749);4CH2及4CH8 (Lechtenberg, B.C.等人, J Mol Biol., 2014, 426, 881);3PO1 (Karle, M.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2012, 22, 4839-4843);3DA9 (Nilsson, M.等人, J Med Chem., 2009, 52, 2708-2715);2H9T及3BF6 (Lima, L.M.T.R.等人, Biochim Biophys Acta., 2009, 1794, 873-881);3BEF及3BEI (Gandhi, P.S.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105, 1832-1837);3BV9 (Nieman, M.T.等人, J Thromb Haemost., 2008, 6, 837-845);2HWL (Pineda, A.O.等人, Biophys Chem., 2007, 125, 556-559);2AFQ (Johnson, D.J.D.等人, Biochem J., 2005, 392, 21-28);1SHH (Pineda, A.O.等人, J Biol Chem., 2004, 279, 31842-31853);1JWT (Levesque, S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 3161-3164);1G37 (Bachand, B.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 287-290);1EOJ及1EOL (Slon-Usakiewicz, J.J.等人, Biochemistry, 2000, 39, 2384-2391);1AWH (Weir, M.P.等人, Biochemistry, 1998, 37, 6645-6657);1DIT (Krishnan, R.等人, Protein Sci., 1996, 5, 422-433);1HAO及1HAP (Padmanabhan, K.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 1996, 52, 272-282);及1HBT (Rehse, P.H.等人, Biochemistry, 1995, 34, 11537-11544)可搜尋之化合物的凝血酶之晶體結構。
代表性凝血酶原靶向配體提供於圖1中。額外凝血酶原靶向配體可見於例如J Med Chem 46: 3612-22 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 12: 1017-22 (2002)、J Med Chem 40: 830-2 (1997)、Bioorg Med Chem Lett 15: 2771-5 (2005)、J Med Chem 42: 3109-15 (1999)、J Med Chem 47: 2995-3008 (2004)、Bioorg Med Chem 16: 1562-95 (2008)、J Med Chem 42: 3109-15 (1999)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
凝血因子 VII在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類凝血因子VII (UniProtKB - P08709 (FA7_HUMAN))。因子VII引發血液凝結之外在路徑。其為以酶原形式在血液中循環之絲胺酸蛋白酶。因子VII藉由次要蛋白水解利用因子Xa、因子XIIa、因子IXa或凝血酶轉化為因子VIIa。在組織因子及鈣離子存在之情況下,因子VIIa隨後藉由有限蛋白水解將因子X轉化為因子Xa。因子VIIa亦將在組織因子及鈣存在之情況下將因子IX轉化為因子IXa。
因子VII涉及血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及與心房震顫相關之血栓栓塞。
蛋白質資料庫網站提供結合至2F9B (Rai, R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 2270-2273);5U6J (Wurtz, N.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 2650-2654);5L2Y、5L2Z及5L30 (Ladziata, .U.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26, 5051-5057);5I46 (Glunz, P. W.等人, J Med Chem., 2016, 59, 4007-4018);4YLQ、4Z6A及4ZMA (Sorensen, A.B.等人, J Biol Chem., 2016, 291, 4671-4683);4YT6及4YT7 (Glunz, P.W.等人, Bioorg Med Chem Lett, 2015, 25, 2169-2173);4NA9 (Quan, M.L.等人, J Med Chem., 2014, 57, 955-969);4NG9 (hang, X.等人, ACS Med Chem Lett., 2014, 5, 188-192);4JZD、4JZE及4JZF (Bolton, S. A.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 5239-5243);4JYU及4JYV (Glunz, P.W.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 5244-5248);4ISH (Priestley, E.S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 2432-2435);4ISI (Zhang, X.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 1604-1607);2ZZU (Shiraishi, T.等人, Chem Pharm Bull (Tokyo), 2010, 58, 38-44);1WV7及1WUN (Kadono, S.等人, Biochem Biophys Res Commun., 2005, 327, 589-596);2ZWL、2ZP0 (Kadono, S.等人);2EC9 (Krishan, R.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2007, 63, 689-697);2PUQ (Larsen, K. S.等人, Biochem J., 2007, 405, 429-438);2FLR (Riggs, J. R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3197-3200);2C4F (Kohrt, J.T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 1060);2AEI (Kohrt, J.T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 4752-4756);1WTG (Kadono, S.等人, Biochem Biophys Res Commun., 2005, 326, 859-865);1WSS (Kadono, S.等人, Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2005, 61, 169-173);1W7X及1W8B (Zbinden, K.G.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 5344);1WQV (Kadono, S.等人, Biochem Biophys Res Commun., 2004, 324, 1227-1233);1Z6J (Schweitzer, B. A.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 3006-3011);1YGC (Olivero, A. G.等人, J Biol Chem., 2005, 280, 9160-9169);6R2W (Sorensen, A.B.等人, J Biol Chem., 2019, 295, 517-528);5PA8、5PA9、5PAA、5PAB、5PAC、5PAE、5PAF、5PAG、5PAI、5PAJ、5PAK、5PAM、5PAN、5PAO、5PAQ、5PAR、5PAS、5PAT、5PAU、5PABV、5PAW、5PAX、5PAY、5PB0、5PB1、5PB2、5PB3、5PB4、5PB5及5PB6 (Mayweg, A.V.等人);及5L0S (Li, Z.等人, Nat Commun., 2017, 8, 185-185)可搜尋之各種化合物的因子VII之晶體結構。另外,Kemball-Cook等人提供對活性位點受抑制之因子VIIa之晶體結構的深刻理解(Kemball-Cook, G.等人, J Struct Biol., 1999, 127(3), 213-23)。
代表性因子VII靶向配體提供於圖1中。額外因子VII靶向配體可見於例如美國專利9174974、Bioorg Med Chem Lett 26: 5051-5057 (2016)、Bioorg Med Chem Lett 11: 2253-6 (2001)、Bioorg Med Chem Lett 15: 3006-11 (2005)、Bioorg Med Chem Lett 12: 2883-6 (2002)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
凝血因子 IX在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類凝血因子IX (UniProtKB - P00740 (FA9_HUMAN))。因子IX為維生素K依賴性血漿蛋白,其藉由在Ca2+離子、磷脂及因子VIIIa存在之情況下將因子X轉化為其活性形式來參與血液凝結之內在路徑。
因子IX涉及血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及與心房震顫相關之血栓栓塞。
蛋白質資料庫網站提供結合至6MV4 (Vadivel, K.等人, J Thromb Haemost., 2019, 17, 574-584);4ZAE (Zhang, T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 4945-4949);4YZU及4Z0K (Parker, D.L.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 2321-2325);5TNO及5TNT (Sakurada, I.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 2622-2628);5JB8、5JB9、5JBA、5JBB及5JBC (Kristensen, L.H.等人, Biochem J., 2016, 473, 2395-2411);3LC3 (Wang, S.等人, J Med Chem., 2010, 53, 1465-1472);3LC5 (Wang, S.等人, J Med Chem., 2010, 53, 1473-1482);3KCG (Johnson, D.J.D.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 645-650);1NL0 (Huang, M.等人, J Biol Chem., 2004, 279, 14338-14346);1RFN (Hopfner, K.P.等人, Structure, 1999, 7, 989-996);及6RFK (Sendall, T.J.等人)可搜尋之各種化合物的因子IX之晶體結構。
代表性因子IX靶向配體提供於圖1中。額外因子IX靶向配體可見於例如美國專利9409908、Bioorg Med Chem Lett 25: 5437-43 (2015)、美國專利10189819中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維母細胞生長因子 1 (FGF1)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類纖維母細胞生長因子1 (FGF1) (UniProtKB - P05230 (FGF1_HUMAN))。FGF1在調節細胞存活、細胞分裂、血管新生、細胞分化及細胞遷移中起重要作用。FGF1充當FGFR1及整合素之配體,且在肝素存在之情況下結合至FGFR1,從而經由對酪胺酸殘基進行連續自體磷酸化而引起FGFR1二聚合及活化,該等酪胺酸殘基用作相互作用蛋白質之對接位點,引起若干信號傳導級聯之活化。FGF1誘導FGFR1、FRS2、MAPK3/ERK1、MAPK1/ERK2及AKT1之磷酸化及活化。FGF1可誘導血管新生。FGF1已涉及瘤形成、癌細胞增殖、對抗癌療法之耐受性及新血管生成。
蛋白質資料庫網站提供2AFG (Blaber, M.等人, Biochemistry, 1996, 35, 2086-2094);及1BAR (Zhu, X.等人, Science, 1991, 251, 90-93)可搜尋之FGF1之晶體結構;以及結合至1AFC (Zhu, X.等人, Structure, 1993, 1, 27-34);1AXM及2AXM (DiGabriele, A. D.等人, Nature, 1998, 393, 812-817);1EVT (Plotnikov, A.N.等人, Cell, 2000, 101, 413-424);1E0O (Pellegrini, L.等人, Nature, 2000, 407, 1029);及2ERM (Canales, A.等人, FEBS J, 2006, 273, 4716-4727)可搜尋之各種化合物的FGF1之晶體結構。
代表性FGF1靶向配體提供於圖1中。額外FGF1靶向配體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 18: 344-9 (2008)、Chembiochem 6: 1882-90 (2005)、J Med Chem 55: 3804-13 (2012)、J Med Chem 47: 1683-93 (2004)、J Med Chem 53: 1686-99 (2010)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維母細胞生長因子 2 (FGF2)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類纖維母細胞生長因子2 (FGF2) (UniProtKB - P09038 (FGF2_HUMAN))。FGF2充當FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4之配體。FGF2亦充當FGF2信號傳導所需之整合素配體,且在調節細胞存活、細胞分裂、細胞分化及細胞遷移中起重要作用。FGF2亦誘導血管新生。FGF2已涉及瘤形成、癌細胞增殖、對抗癌療法之耐受性及新血管生成。
蛋白質資料庫網站提供結合至4OEE、4OEF及4OEG (Li, Y.C.等人, ACS Chem Biol., 2014, 9, 1712-1717);1EV2 (Plotnikov, A.N.等人, Cell, 2000, 101, 413-424);及5X1O (Tsao, Y.H.)可搜尋之各種化合物的FGF2之晶體結構。
代表性FGF2靶向配體提供於圖1中。額外FGF2靶向配體可見於例如美國專利8933099、Bioorg Med Chem Lett 12: 3287-90 (2002)、Chem Biol Drug Des 86: 1323-9 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 25: 1552-5 (2015)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維接合素-
1在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類纖維接合素1 (FN1) (UniProtKB - P02751 (FINC_HUMAN))。纖維接合素(FN)聚合為膠原蛋白基質沈積所必需的,且為心臟損傷之後心臟肌纖維母細胞(MF)之豐度增加的關鍵促成因素。干擾FN聚合可在缺血/再灌注(I/R)損傷之後緩解MF及纖維化且改善心臟功能。
蛋白質資料庫網站提供結合至3M7P (Graille, M.等人, Structure, 2010, 18, 710-718);3MQL (Erat, M.C.等人, J Biol Chem., 2010, 285, 33764-33770);及3EJH (Erat, M.C.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106, 4195-4200)可搜尋之各種化合物的纖維接合素-1之晶體結構。
代表性FN靶向配體提供於圖1中。額外FN靶向配體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 18: 2499-504 (2008)中,其以引用之方式併入本文中。
激肽釋放素 -1 (KLK1)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類激肽釋放素-1 (UniProtKB - P06870 (KLK1_HUMAN))。腺體激肽釋放素裂解激肽原中之Met-Lys及Arg-Ser鍵以釋放Lys-舒緩肽。激肽釋放素已涉及遺傳性血管水腫(HAE)中之不良反應。
蛋白質資料庫網站提供1SPJ (Laxmikanthan, G.等人, Proteins, 2005, 58, 802-814)可搜尋之KLK1之晶體結構;以及結合至5F8Z、5F8T、5F8X (Xu, M.等人);及6A8O (Xu, M.等人, FEBS Lett., 2018, 592, 2658-2667)可搜尋之各種化合物的KLK1之晶體結構。另外,Katz等人提供對激肽釋放素之晶體結構的深刻理解(Katz, B.A.等人, Protein Sci., 1998, 7(4), 875-85)。
代表性激肽釋放素靶向配體提供於圖1中。額外激肽釋放素靶向配體可見於例如美國專利9783530、J Med Chem 38: 2521-3 (1995)、美國專利9234000、美國專利10221161、美國專利9687479、美國專利9670157、美國專利9834513、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、美國專利10214512中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
血漿激肽釋放素在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類血漿激肽釋放素(UniProtKB - P03952 (KLKB1_HUMAN))。血漿激肽釋放素裂解Lys-Arg及Arg-Ser鍵。其在與帶負電表面結合之後以逆反應活化因子XII。其亦自HMW激肽原釋放舒緩肽,且亦可藉由將腎素原轉化為腎素而在腎素-血管收縮素系統中起作用。血漿激肽釋放素已涉及視網膜功能異常、糖尿病性黃斑水腫及遺傳性血管水腫(HAE)之發展。
蛋白質資料庫網站提供結合至5TJX (Li, Z.等人, ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 185-190);6O1G及6O1S (Patridge, J. R.等人, J Struct Biol., 2019, 206, 170-182);4OGX及4OGY (Kenniston, J. A.等人, J Biol Chem., 2014, 289, 23596-23608);及5F8T、5F8X及5F8Z (Xu, M.等人)可搜尋之各種化合物的血漿激肽釋放素之晶體結構。
代表性血漿激肽釋放素靶向配體提供於圖1中。額外血漿激肽釋放素靶向配體可見於例如J Med Chem 61: 2823-2836 (2018)、J Med Chem 55: 1171-80 (2012)、美國專利8598206、美國專利9738655、Bioorg Med Chem Lett 16: 2034-6 (2006)、美國專利9409908、美國專利10144746、美國專利9290485中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
脂蛋白脂肪酶在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類脂蛋白脂肪酶(UniProtKB - P06858 (LIPL_HUMAN))。脂蛋白脂肪酶為三酸甘油酯代謝中關鍵的酶。其催化三酸甘油酯自循環乳糜微粒及極低密度脂蛋白(VLDL)水解,且因此在血流中之脂質清除率、脂質利用率及儲存中起重要作用。脂蛋白脂肪酶介導毛細管中富含三酸甘油酯之脂蛋白顆粒之趨邊現象。脂蛋白脂肪酶已涉及心血管疾病及肥胖症之發展。
蛋白質資料庫網站提供結合至6E7K (Birrane, G.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2018 116 1723-1732)可搜尋之各種化合物的脂蛋白脂肪酶之晶體結構。
代表性脂蛋白脂肪酶靶向配體提供於圖1中。額外脂蛋白脂肪酶靶向配體可見於例如J Med Chem 47: 400-10 (2004)中,其以引用之方式併入本文中。
基質金屬肽酶 1 ( MMP-1 )在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類基質金屬肽酶1 (MMP-1) (UniProtKB - P03956 (MMP1_HUMAN))。MMP-1在螺旋域中之一個位點處裂解I型、II型及III型膠原蛋白。其亦裂解VII型及X型膠原蛋白。MMP-1已涉及心血管疾病。
蛋白質資料庫網站提供3SHI (Bertini, I.等人, FEBS Lett., 2012, 586, 557-567)可搜尋之MMP-1之晶體結構;以及結合至4AUO (Manka, S. W.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109, 12461);3MA2 (Grossman, M.等人, Biochemistry, 2010, 49, 6184-6192);及2J0T (Iyer, S.等人, J.Biol.Chem., 2007, 282, 364)可搜尋之各種化合物的MMP-1之晶體結構。另外,Iyer等人提供對MMP-1 (Iyer, S.等人, J Mol Biol., 2006, 362(1), 78-88)之活性形式之晶體結構的深刻理解;且Lovejoy等人提供對MMP1之晶體結構及膠原蛋白酶抑制劑之選擇性的深刻理解(Lovejoy, B.等人, Nat Struct Mol Biol., 1999, 6, 217-221)。
代表性MMP-1靶向配體提供於圖1中。額外MMP-1靶向配體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 5: 1415-1420 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 16: 2632-6 (2006)、Bioorg Med Chem Lett 8: 837-42 (1999)、Eur J Med Chem 60: 89-100 (2013)、J Med Chem 54: 4350-64 (2011)、Bioorg Med Chem Lett 8: 3251-6 (1999)、J Med Chem 42: 4547-62 (1999)、J Med Chem 61: 2166-2210 (2018)、J Med Chem 41: 1209-17 (1998)中,其以引用之方式併入本文中。
巨噬細胞遷移抑制因子 (MIF)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類巨噬細胞遷移抑制因子(MIF) (UniProtKB - P14174 (MIF_HUMAN))。MIF為涉及對細菌病原體之先天性免疫反應的促發炎性細胞介素。MIF在炎症部位處之表現表明在調節巨噬細胞在宿主防禦中之功能中作為介體的作用。其抵消糖皮質激素之抗發炎活性。
MIF已涉及腫瘤惡化;全身性炎症;動脈粥樣硬化;類風濕性關節炎;及全身性紅斑狼瘡以及其他疾病。
蛋白質資料庫網站提供1MIF (Sun, H-W.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, 93, 5191-5196)可搜尋之MIF之晶體結構;以及結合至6PEG (Cirillo, P.F.等人);5XEJ (Fukushima, K);6FVE及6FVH (Sokolov, A.V.等人, Biochemistry (Mosc), 2018, 83, 701-707);6CB5、6CBF、6CBG及6CBH (Trivedi-Parmar, V.等人, ChemMedChem., 2018, 13, 1092-1097);6B1C、6B1K、6B2C (Dawson, T.K.等人, ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 1287-1291);4Z15、4Z1T及4Z1U (Singh, A.K.等人, J Cell Mol Med., 2017, 21, 142-153);5HVS及5HVT (Cisneros, J.A.等人, J Am Chem Soc., 2016, 138, 8630-8638);4PKK (Pantouris, G.等人);5J7P及5J7Q (Cisneros, J. A.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26, 2764-2767);5B4O (Kimura, H.等人, Chem Biol., 2010, 17, 1282-1294);4PLU、4TRF、4P0H及4P01 (Pantouris, G.等人, Chem Biol., 2015, 22, 1197-1205);4WR8及4WRB (Dziedzic, P.等人, J Am Chem Soc., 2015, 137 2996-3003);4K9G (Ioannou, K.等人, Int J Oncol., 2014, 45, 1457-1468);4OSF、3WNR、3WNS及3WNT (Spencer, E.S.等人, Eur J Med Chem., 2015, 93, 501-510);4OYQ (Spencer, E.S.等人);3SMB及3SMC (Crichlow, G.V.等人, Biochemistry, 2012, 51, 7506-7514);3U18 (Bai, F.等人, J Biol Chem., 2012, 287, 30653-30663);4F2K (Tyndall, J.D.A.等人, Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2012, 68, 999-1002);3IJG及3IJJ (Cho, Y.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 11313-11318);3L5P、3L5R、3L5S、3L5T、3L5U及3L5V (McLean, L.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 1821-1824);3JSF、3JSG及3JTU (McLean, L.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 6717);3HOF (Crawley, L.等人);3CE4及3DJI (Crichlow G.V.等人, Biochemistry, 2009, 48, 132-139);3B9S (Winner, M.等人, Cancer Res., 2008, 68, 7253-7257);2OOH、2OOW及2OOZ (Crichlow, G.V.等人, J Biol Chem., 2007, 282, 23089-23095);1GCZ及1GD0 (Orita, M.等人, J Med Chem., 2001, 44, 540-547);及1CA7、1CGQ及1P1G (Lubetsky, J.B.等人, Biochemistry, 1999, 38, 7346-7354)可搜尋之各種化合物的MIF之晶體結構。另外,Sun等人提供對MIF之晶體結構的深刻理解(Proc Natl Acad Sci U S A., 1996, 28;93(11), 5191-6)。
代表性MIF靶向配體提供於圖1中。額外MIF靶向配體可見於例如ACS Med Chem Lett 8: 124-127 (2017)、J Med Chem 44: 540-7 (2001)、J Med Chem 52: 416-24 (2009)、J Med Chem 50: 1993-7 (2007)中,其以引用之方式併入本文中。
轉化生長因子 -β2 (TGF-β2)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類轉化生長因子-β2 (TGF-β2) (UniProtKB - P61812 (TGFB2_HUMAN))。TGF-β2為調節各種過程,諸如血管新生及心臟發育之多功能蛋白質。一旦在釋放LAP之後活化,則TGF-β-2藉由與轉導信號之TGF-β受體(TGFBR1及TGFBR2)結合起作用。腫瘤微環境中之TGF-β2表現已與不良預後相關,且經由T細胞排斥涉及TGF-β2介導之腫瘤抑制。TGF-β2表現亦已涉及血液惡性病及纖維化。
蛋白質資料庫網站提供6I9J (Del Amo-Maestro L.等人, Sci Rep. 2019, 9, 8660-8660)可搜尋之TGF-β2之晶體結構;以及結合至1M9Z (Boesen, C.C.等人Structure, 2002, 10, 913-919);5QIN (Zhang, Y.等人, ACS Med Chem Lett., 2018, 9, 1117-1122);5E8V、5E8Y、5E91及5E92 (Tebben, A.J.等人, Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72, 658-674);4P7U (Wangkanont, K.等人, Protein Expr Purif., 2015, 115, 19-25);4XJJ (Wangkanont等人);及1KTZ (Hart, P.J.等人, Nat Struct Biol., 2002, 9, 203-208)可搜尋之各種化合物的TGF-β2之晶體結構。
代表性TGF-β2靶向配體提供於圖1中。
凝血酶致敏蛋白 -1 (TSP-1)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類凝血酶致敏蛋白-1 (TSP-1) (UniProtKB - P61812 (TGFB2_HUMAN))。TSP1藉由刺激內皮細胞凋亡、抑制內皮細胞遷移及增殖及調節血管內皮生長因子生物可用性及活性充當血管生成抑制物。TSP1影響腫瘤免疫反應、腫瘤細胞特性,包括黏附、侵襲、遷移、細胞凋亡及增殖。
TSP-1表現已涉及多種疾病,包括涉及促進某些癌症,諸如乳癌、前列腺癌、黑色素瘤、SCLC、骨肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、甲狀腺癌、髓母細胞瘤及纖維化病症,諸如糖尿病、肝纖維化,且涉及多發性骨髓瘤。
蛋白質資料庫網站提供1LSL (Tan, K.等人, J Cell Biol., 2002, 159, 373-382);2ES3 (Tan, K.等人, J Biol Chem., 2008, 283, 3932-3941);1Z78及2ERF (Tan, K.等人, Structure, 2006, 14, 33-42);及3R6B (Klenotic, P.A.等人, Protein Expr Purif., 2011, 80, 253-259)可搜尋之TSP-1之晶體結構;以及結合至2OUH及2OUJ (Tan, K.等人, J Biol Chem., 2008, 283, 3932-3941);及1ZA4 (Tan, K.等人, Structure, 2006, 14, 33-42)可搜尋之各種化合物的TSP-1之晶體結構。
代表性TSP-1靶向配體提供於圖1中。
CD40 配體 (CD40L)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類CD40配體(CD40L) (UniProtKB - P29965 (CD40L_HUMAN))。CD40L為充當CD40/TNFRSF5之配體的細胞介素。其協同刺激T細胞增殖及細胞介素產生。其在T細胞上之交聯產生協同刺激信號,該協同刺激信號與TCR/CD3接合及CD28協同刺激結合增強IL4及IL10之產生。CD40L誘導T細胞中NF-κ-B以及激酶MAPK8及PAK2之活化。其亦誘導CD28之同功異型物3之酪胺酸磷酸化。CD40L在協同刺激物不存在之情況下介導B細胞增殖,以及在IL4存在之情況下介導IgE產生,且涉及免疫球蛋白類別轉換。
蛋白質資料庫網站提供1ALY (Karpusas, M.等人, Structure, 1995, 3, 1031-1039)可搜尋之CD40L之晶體結構;以及結合至3QD6 (An, H.J.等人, J Biol Chem., 2011, 286, 11226-11235);及6BRB (Karnell, J.L.等人, Sci Transl Med., 2019, 11(489), 6584)可搜尋之各種化合物的CD40L之晶體結構。
CD40L之表現已涉及HIV相關神經認知病症及心血管併發症。代表性CD40L靶向配體提供於圖1中。
尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子 (UPA)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子(UPA) (UniProtKB - P00749 (UROK_HUMAN))。尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子(uPA)為存在於血液中且存在於許多組織之胞外基質中之絲胺酸蛋白酶。此酶之主要生理受質為纖維蛋白溶酶原,其為絲胺酸蛋白酶纖維蛋白溶酶之非活性形式(酶原)。纖維蛋白溶酶之活化觸發蛋白水解級聯,其視生理環境而定參與血栓溶解或胞外基質降解。此級聯已涉及血管疾病及癌症惡化。纖維蛋白溶酶原活化系統之尿激酶及若干種其他組分之表現量升高經發現與腫瘤惡性病相關。
蛋白質資料庫網站提供結合至5ZA7、5ZAJ、5ZA8、5ZA9、5ZAE、5ZAF、5ZAG、5ZAH及5ZC5 (Buckley, B.J.等人, J Med Chem., 2018, 61, 8299-8320);5LHP、5LHQ、5LHR及5LHS (Kromann-Hansen, T.等人, Sci Rep., 2017, 7, 3385-3385);2VNT (Fish, P.V.等人 J Med Chem., 2007, 50, 2341);1OWD、1OWE、1OWH、1OWI、1OWJ及1OWK (Wendt, M.D.等人, J Med Chem., 2004, 47, 303-324);1SQA、1SQO及1SQT (Wendt, M.D.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2004, 14, 3063-3068);1U6Q (Bruncko, M.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 93-98);3OX7、3OY5及3OY6 (Jiang, L.G.等人, J Mol Biol., 2011, 412, 235-250);4OS1、4OS2、4OS4、4OS5、4OS6及4OS7 (Chen, S.等人, Nat Chem., 2014, 6, 1009-1016);3IG6 (West, C.W.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 5712-5715);4X0W及4X1P (Jiang, L.等人, Int J Biochem Cell Biol., 2015, 62, 88-92);4X1N、4X1Q、4X1R及4X1S (Zhao, B.等人, PLoS One, 2014, 9, e115872-e115872);5WXO及5WXP (Jiang, L.等人, Biochim Biophys Acta., 2018, 1862, 2017-2023);4MNV、4MNW、4MNX及4MNY (Chen, S.等人, Angew Chem Int Ed Engl., 2014, 53, 1602-1606);4GLY (Chen, S.等人, J Am Chem Soc., 2013, 135, 6562-6569);4JK5及4JK5 (Chen, S.等人, Chembiochem., 2013, 14, 1316-1322);3QN7 (Angelini, A.等人, ACS Chem Biol., 2012, 7, 817-821);2NWN (Zhao, G.等人, J Struct Biol., 2007, 160, 1-10);6NMB (Wu, G.等人, Blood Adv., 2019, 3, 729-733);1W0Z、1W10、1W11、1W12、1W13及1W14 (Zeslawska, E.等人, J Mol Biol., 2003, 328, 109);4DVA (Jiang, L等人, Biochem J., 2013, 449, 161-166);6A8G、6A8N (Wang, D.等人, J Med Chem., 2019, 62, 2172-2183);2VIN、2VIO、2VIP、2VIQ、2VIV及2VIW (Frederickson, M.等人, J Med Chem., 2008, 51, 183);1EJN (Speri, S.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2000, 97, 5113-5118);3PB1 (Lin, Z.等人, J Biol Chem., 2011, 286, 7027-7032);3U73 (Xu, X.等人, J Mol Biol., 2012, 416, 629-641);1C5W、1C5X、1C5Y及IC5Z (Katz, B.A.等人, Chem Biol., 2000, 7, 299-312);5XG4 (Xue, G.等人, Food Funct., 2017, 8, 2437-2443);5WXF (Jiang, L.等人, Biochim Biophys Acta., 2018, 1862, 2017-2023);5WXS、4ZKS、5WXQ、5WXT、5YC6、5YC7、5Z1C (Jiang, L.等人);4H42 (Yu, H.Y.等人);6AG3及6AG9 (Buckley, B.等人);3KGP、3KHV、3KID、3M61、3MHW及3MWI (Jiang, L.G.等人);4ZKN、4ZKO及4ZKR (Jiang, L.等人);2O8T、2O8U、2O8W (Zhao, G.等人);及4FU7、4FU8、4FU9、4FUB、4FUC、4FUD、4FUE、4FUF、4FUG、4FUH、4FUI及4FUJ (Kang, Y.N.等人)可搜尋之各種化合物的UPA之晶體結構。
代表性UPA靶向配體提供於圖1中。額外UPA靶向配體提供於例如J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 11: 2253-6 (2001)、Bioorg Med Chem Lett 14: 3063-8 (2004)、J Med Chem 52: 3159-65 (2009)、CSAR 1: (2012)、Bioorg Med Chem 22: 3187-203 (2014)、J Med Chem 50: 2341-51 (2007)、J Mol Biol 329: 93-120 (2003)、Bioorg Med Chem Lett2:1399-1404 (1992)、J Med Chem 35: 4297-305 (1992)、J Med Chem 35: 4150-9 (1992)、J Med Chem 49: 5785-93 (2006)、Bioorg Med Chem 23: 3696-704 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 10: 983-7 (2000)、J Med Chem 49: 5785-93 (2006)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
組織型纖維蛋白溶酶原活化因子 (TPA)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(TPA) (UniProtKB - P00750 (TPA_HUMAN))。TPA藉由水解纖維蛋白溶酶原中之單個Arg-Val鍵將充足的但非活性的酶原纖維蛋白溶酶原轉化為纖維蛋白溶酶。藉由控制纖維蛋白溶酶介導之蛋白水解,TPA在組織重塑及降解中、在細胞遷移及許多其他生理病理事件中起重要作用。TPA在促進神經元遷移中起直接作用。PLA已展示在包括口腔惡性病之各種癌症中活化。
蛋白質資料庫網站提供1VR1 (Dekker, R.J.等人, J Mol Biol., 1999, 293, 613-627)可搜尋之TPA之晶體結構;以及結合至1RTF (Lamba, D.等人, J Mol Biol., 1996, 258, 117-135);1A5H (Renatus, M.等人, J Biol Chem., 1997, 272, 21713-21719);及1BDA (Renatus, M.等人, EMBO J., 1997, 16, 4797-4805)可搜尋之各種化合物的TPA之晶體結構。
代表性TPA靶向配體提供於圖1中。額外TPA靶向配體提供於例如Bioorg Med Chem Lett 15: 4411-6 (2005)、Bioorg Med Chem Lett 13: 2781-4 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 6: 2913-2918 (1996)、J Med Chem 44: 2753-71 (2001)、J Med Chem 41: 5445-56 (1999)、Bioorg Med Chem Lett 12: 3183-6 (2002)、美國專利10118930、J Biol Chem 285: 7892-902 (2010)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維蛋白溶酶原 (PLG)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類纖維蛋白溶酶原(PLG) (UniProtKB - P00747 (PLMN_HUMAN))。PLG使血凝塊之纖維蛋白溶解,且在包括胚胎發育、組織重塑、腫瘤侵襲及炎症之多種其他過程中充當蛋白水解因子。其活化尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物、膠原蛋白酶及若干種補體酶原,諸如C1及C5。其在組織重塑及腫瘤侵襲中之作用可由CSPG4調控。
蛋白質資料庫網站提供1DDJ (Wang, X.等人, J.Mol.Biol., 2000, 295, 903-914);及4DUR及4DUU (Law, R.H.P.等人, Cell Rep., 2012, 1, 185-190)可搜尋之PLG之晶體結構。
代表性PLG靶向配體提供於圖1中。額外PLG靶向配體提供於例如J Med Chem 35: 4297-305 (1992)、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、J Med Chem 56: 820-31 (2013)、美國專利8598206、美國專利8921319、J Med Chem 55: 1171-80 (2012)、Bioorg Med Chem Lett 12: 3183-6 (2002)、Bioorg Med Chem 23: 3696-704 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 13: 723-8 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 7: 331-336 (1997)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維蛋白溶酶原活化因子抑制物 -1 (PAI-1)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類纖維蛋白溶酶原活化因子抑制物1 (PAI-1) (UniProtKB - P05121 (PAI1_HUMAN))。PAI-1為絲胺酸蛋白酶抑制物及組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(PLAT)及尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子(PLAU)之主要抑制物。作為PLAT抑制物,其為纖維蛋白溶解下調所需的,且負責血凝塊之受控降解。作為PLAU抑制物,其獨立於其作為蛋白酶抑制物之作用涉及細胞黏附及擴散之調節,且充當細胞遷移之調節物。PAI-1之過表現會促進包括(但不限於)口腔癌及乳癌之腫瘤中的血管新生、癌細胞轉移及不良預後。
蛋白質資料庫網站提供3Q02及3Q03 (Jensen, J.K.等人, J Biol Chem., 2011, 286, 29709-29717);1B3K (Sharp, A.M.等人, Structure, 1999, 7, 111-118);1C5G (Tucker, H.M.等人, Nat Struct Biol., 1995, 2, 442-445);1DVM (Stout, T.J.等人, Biochemistry, 2000, 39, 8460-8469);及3UT3 (Lin, Z.H.等人)可搜尋之PAI-1之晶體結構;以及結合至4AQH (Fjellstrom, O.等人, J Biol Chem., 2013, 288, 873);3R4L (Jankun, J.等人, Int J Mol Med., 2012, 29 61-64);1A7C (Xue, Y.等人, Structure, 1998, 6, 627-636);1OC0 (Zhou, A.等人, Nat Struct Biol., 2003, 10, 541);6I8S (Vousden, K.A.等人, Sci Rep., 2019, 9, 1605-1605 );4G8O及4G8R (Li, S.H.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110, E4941-E4949);6GWQ、6GWN及6GWP (Sillen, M.等人, J Thromb Haemost, 2019);及4IC0 (Hong, Z.B.等人)可搜尋之各種化合物的PAI-1之晶體結構。
代表性PAI-1靶向配體提供於圖1中。額外PAI-1靶向配體提供於例如J Biol Chem 285: 7892-902 (2010)、美國專利9120744、Bioorg Med Chem Lett 13: 3361-5 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 12: 1063-6 (2002)、Bioorg Med Chem Lett 13: 1705-8 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 11: 2589-92 (2001)、美國專利9718760中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
胎盤生長因子 (PIGF)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類胎盤生長因子(PGF) (UniProtKB - P49763 (PLGF_HUMAN))。PGF為在血管新生及內皮細胞生長中具有活性,從而刺激其增殖及遷移的生長因子。其結合至受體FLT1/VEGFR-1。同功異型物PlGF-2以肝素依賴性方式結合NRP1/神經纖毛蛋白-1及NRP2/神經纖毛蛋白-2。PGF亦促進細胞腫瘤生長,且已涉及年齡相關黃斑變性(AMD)及脈絡膜新生血管(CNV)。
蛋白質資料庫網站提供1FZV (Iyer, S.等人, J Biol Chem., 2001, 276, 12153-12161)可搜尋之PIGF之晶體結構;以及結合至1RV6 (Christinger, H. W., J Biol Chem., 2004, 279, 10382-10388)可搜尋之各種化合物的PIGF之晶體結構。另外,De Falco提供對胎盤生長因子之發現及生物活性的深刻理解(De Falco, Exp Mol Med., 2012, 44, 1-9)。
代表性PGF靶向配體提供於圖1中。額外PGF靶向配體提供於例如J Med Chem 54: 1256-65 (2011)、J Nat Prod 76: 29-35 (2013)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
IB 組 磷脂酶 A2 (PA21B)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類IB組磷脂酶A2 (PA21B) (UniProtKB - P04054 (PA21B_HUMAN))。PA21B優先在sn-2位置處裂解磷脂,釋出游離脂肪酸及溶血磷脂。PA21B已涉及多種疾病,包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫病症及癌症。
蛋白質資料庫網站提供3FVJ及3FVI (Pan, Y.H.等人, Biochim.Biophys.Acta., 2010, 1804, 1443-1448)可搜尋之PA21B之晶體結構。
代表性PA21B靶向配體提供於圖1中。額外PA21B靶向配體提供於例如J Med Chem 39: 3636-58 (1996)、Chembiochem 4: 181-5 (2003)、J Med Chem 39: 5159-75 (1997)、J Med Chem 51: 4708-14 (2008)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
IIA 組 磷脂酶 A2 (PA2GA)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類IIA組磷脂酶A2 (PA2GA) (UniProtKB - P04054 (PA21B_HUMAN))。PA2GA在3-sn-甘油磷脂中催化2-醯基之鈣依賴性水解。其被認為參與調節生物膜中之磷脂代謝,包括類二十烷酸生物合成。獨立於其催化活性,其亦充當整合素之配體。PA2GA以整合素依賴性方式誘導細胞增殖。PA2GA已涉及多種疾病,包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫病症及癌症。
蛋白質資料庫網站提供結合至2ARM及1SV3 (Singh, N.等人, Proteins, 2006, 64, 89-100);5G3M及5G3N (Giordanetto, F.等人ACS Med Chem Lett., 2016, 7, 884);1KQU (Jansford, K.A.等人, Chembiochem., 2003, 4 ,181-185);及1ZYX (Singh, N.等人)可搜尋之各種化合物的PA2GA之晶體結構。另外,Singh等人提供對IIA組磷脂酶A2與兩種天然消炎劑:大茴香酸(anisic acid)及阿托品(atropine)之複合物之晶體結構的深刻理解,揭示一種類似的結合模式(Singh, N.等人, Proteins, 2006, 64(1):89-100);且Kitadokoro等人亦提供對人類分泌性磷脂酶A2-IIA與強效吲哚𠯤抑制物120-1032之複合物之晶體結構的深刻理解(Kitadokoro, K.等人, J Biochem., 1998, 123(4), 619-23)。
代表性PA2GA靶向配體提供於圖1中。額外PA2GA靶向配體提供於例如J Med Chem 48: 893-6 (2005)、J Med Chem 39: 5159-75 (1997)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 B在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類補體因子B (UniProtKB - P00751 (CFAB_HUMAN))。補體因子B作為補體系統之替代路徑之一部分,由因子D裂解為2個片段:Ba及Bb。Bb為絲胺酸蛋白酶,隨後與補體因子3b組合以生成C3或C5轉化酶。其亦已涉及預活化B-淋巴球之增殖及分化、周邊血液單核球之快速擴散、淋巴球芽生之刺激及紅血球之裂解。Ba抑制預活化B-淋巴球之增殖。
蛋白質資料庫網站提供2OK5 (Milder, F.J.等人, Nat Struct Mol Bio 2007, 14, 224-228)可搜尋之補體因子B之晶體結構;以及結合至6QSW、6QSX及6RAV (Schubart, A.等人, Proc Natl Acad Sci 2019, 116, 7926-7931);6T8U、6T8W及6T8V (Mainolfi, N.等人, J Med Chem 2020, 63, 5697-5722);及7JTN (Xu, X.等人, J Immunol 2021, 206, 數位物件識別碼(doi):10.4049/jimmunol.2001260)可搜尋之各種化合物的補體因子B之晶體結構。
代表性補體因子B靶向配體提供於圖5中。額外補體因子B靶向配體提供於例如美國專利9682968B2、美國專利9475806B2、美國專利9452990B2、Proc Natl Acad Sci 116: 7926-7931 (2019)、J Med Chem 52: 6042-6052 (2009)及J Med Chem 63: 5697-5722 (2020)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中,因子B靶向配體係選自以下中所描述之配體:Mainolfi, N.等人Discovery of 4-((2 S ,4 S)-4-Ethoxy-1-((5-Methoxy-7-Methyl-1 H -Indol-4-Yl)Methyl)Piperidin-2-Yl)Benzoic Acid (LNP023), a Factor B Inhibitor Specifically Designed To Be Applicable to Treating a Diverse Array of Complement Mediated Diseases. J. Med. Chem. 2020, 63 (11), 5697-5722;WO2020/016749;WO2018/005552;WO2013/192345;或WO2015009616。
因子 D在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類補體因子D (UniProtKB - P00746 (CFAD_HUMAN))。因子D在因子B與因子C3b複合,從而活化C3bbb複合物時裂解因子B,該C3bbb複合物隨後變為替代路徑之C3轉化酶。其功能與C1s在經典路徑中之功能同源。
蛋白質資料庫網站提供結合至6FTZ、6FUT、6FUH、6FUG、6FUJ及6FUI (Vulpetti, A.等人, ACS Med Chem Lett 2018, 9, 490-495);5TCA及5TCC (Yang, C. Y.等人, ACS Med Chem Lett 2016, 7, 1092-1096);5MT4 (Vulpetti, A.等人, J Med Chem 2017, 60, 1946-1958);1DFP (Cole, L. B.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1997, 53, 143-150);1DIC (Cole, L. B.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1998, 54, 711-717);6QMR及6QMT (Karki, R.G.等人, J Med Chem 2019, 62, 4656-4668)可搜尋之各種化合物的補體因子D之晶體結構。
代表性補體因子D靶向配體提供於圖6中。額外補體因子D靶向配體提供於例如J Med Chem 60: 5717-5735 (2017)、Nat Chem Biol 12: 1105-1110 (2016)、美國專利9598446B2、美國專利9643986B2、美國專利US9663543B2、美國專利US9695205B2、美國專利9732103B2、美國專利9732104B2、美國專利9758537B2、美國專利9796741B2、美國專利9828396B2、美國專利10000516B2、美國專利10005802B2、美國專利10011612B2、美國專利10081645B2、美國專利10087203B2、美國專利10092584B2、美國專利10100072B2、美國專利10106563B2、美國專利10138225B2、美國專利10189869B2、美國專利10253053B2、美國專利10287301B2、美國專利10301336B2、美國專利10370394B2、美國專利10385097B2、美國專利10428094B2、美國專利10428095B2、美國專利10464956B2、美國專利10550140B2、美國專利10660876B2、美國專利10662175B2、美國專利10689409B2、美國專利10807952B2、美國專利10822352B2、美國專利9464081B2及Hematological 102: 466-475 (2017)中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中,胞外靶向配體係選自:
;
其中:
R
21a、R
21b、R
21c、R
21d、R
21e、R
21f及R
21g在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR
6R
7、-NR
8SO
2R
3、-NR
8S(O)R
3、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-SR
3、-C(O)OR
3、-C(O)NR
6NR
7、-OR
3及雜環;
R
201、R
202、R
202'及R
203獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
1-C
6烷氧基、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烷醯基、C
1-C
6硫烷基、羥基C
1-C
6烷基、胺基C
1-C
6烷基、-C
0-C
4烷基NR
9R
10、-C(O)OR
9、-OC(O)R
9、-NR
9C(O)R
10、-C(O)NR
9R
10、-OC(O)NR
9R
10、-O(雜芳基)、-NR
9C(O)OR
10、C
1-C
2鹵烷基、-C
0-C
4烷基(C
3-C
7環烷基)及-O-C
0-C
4烷基(C
3-C
7環烷基)及C
1-C
2鹵烷氧基,其中R
209及R
210在每次出現時獨立地選自氫、C
1-C
6烷基及(C
3-C
7環烷基)C
0-C
4烷基;
或R
202及R
202'可連在一起以形成3至6員螺環,其視情況經1個或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、羥基、氰基、-COOH、C
1-C
4烷基(尤其包括甲基)、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷醯基、羥基C
1-C
4烷基、(單及二-C
1-C
4烷基胺基)C
0-C
4烷基、-C
0-C
4烷基(C
3-C
7環烷基)、-O-C
0-C
4烷基(C
3-C
7環烷基)、C
1-C
2鹵烷基及C
1-C
2鹵烷氧基;
或R
201及R
202可連在一起以形成3員碳環,其視情況經1、2或3個選自R
21之取代基取代;
或R
201及R
202可連在一起以形成4至6員碳環或含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環,其視情況經1、2或3個選自R
21之取代基取代;
R
202及R
203可連在一起以形成3至6員碳環或3至6員雜環,其視情況經1、2或3個選自R
21之取代基取代;
L
100係選自
,其中R
217為氫或C
1-C
6烷基,且R
218及R
218'獨立地選自氫、鹵素、羥甲基及甲基;且m為0、1、2或3;
B
100為環烷基、具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環基團、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、-(C
0-C
4烷基)(芳基)、-(C
0-C
4烷基)(雜芳基)或-(C
0-C
4烷基)(聯二苯),其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
21之取代基取代。
在某些實施例中,因子D靶向配體係選自以下中所描述之配體:美國專利9,796,74;美國專利10,011,612;WO2018/160889;WO2019/195720;WO2019/057946;Karki, R. G.等人Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of Selective Factor D Inhibitors Targeting the Alternative Complement Pathway. J. Med. Chem. 2019, 62 (9), 4656-4668;或Belanger, D. B.等人;WO2015/009977。
因子 H在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類補體因子H (UniProtKB - P08603 (CFAH_HUMAN))。補體因子H為在藉由調控補體活化維持平衡良好的免疫反應中起重要作用的糖蛋白。充當補體之可溶性抑制物,其中其與自身標記(諸如聚醣結構)之結合阻止細胞表面上之補體活化及放大。補體因子H加快補體替代路徑(AP) C3轉化酶C3bBb之衰變,因此阻止局部形成更多C3b,亦即補體放大迴路之主要參與者。作為絲胺酸蛋白酶因子I之輔因子,CFH亦調節已經沈積之C3b的蛋白水解降解。另外,其經由與特定受體之相互作用介導若干種細胞反應。舉例而言,CFH與CR3/ITGAM受體相互作用,且因此介導人類嗜中性球與不同病原體之黏附。此等病原體繼而被吞噬及破壞。
蛋白質資料庫網站提供3KXV及3KZJ (Bhattacharjee, A.等人, Mol Immunol 2010, 47, 1686-1691)可搜尋之補體因子H的高度類似突變體之晶體結構;以及結合至2UWN (Prosser, B.E.等人, J Exp Med 2007, 204, 2277);5WTB (Zhang, Y.等人, Biochem J 2017, 474, 1619-1631);5O32及5O35 (Xue, X.等人, Nat Struct Mol Biol 2017, 24, 643-651);4ONT (Blaum, B.S.等人, Nat Chem Biol 2015, 11, 77-82);及4ZH1 (Blaum, B.S.等人, Glycobiology 2016, 26, 532-539)可搜尋之各種化合物的野生型補體因子H之晶體結構。
代表性補體因子H靶向配體提供於圖7中。額外補體因子H靶向配體提供於例如J Immunol 182: 6394-6400 (2009)、PLoS Pathogens 4: e1000250 (2008)、PLoS Pathogens 6: e1001027 (2010)、美國專利10865238B1、美國專利8962795B2、美國專利申請案20160317573A1及美國專利申請案20190315842A1中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
補體組分 5 (C5)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類補體組分5 (C5) (UniProtKB - P01031 (CO5_HUMAN))。C5轉化酶活化C5會引發遲補體組分C5-C9自發組裝為膜攻擊複合物。C5b具有針對C6之短暫結合位點。C5b-C6複合物為裂解複合物在其上組裝之基礎。
蛋白質資料庫網站提供3CU7 (Fredslund, F., Nat Immunol 2008, 9, 753-760)可搜尋之補體組分5之晶體結構;以及結合至5I5K (Schatz-Jakobsen, J.A.等人, J Immunol 2016, 197, 337-344);3PVM及3PRX (Laursen, N.S.等人, EMBO J 2011, 30, 606-616);及3KLS (Laursen, N. S.等人, Proc Natl Acad Sci 2010, 107, 3681-3686)可搜尋之各種化合物的補體組分5之晶體結構。
代表性補體組分5靶向配體提供於圖8中。額外補體組分5靶向配體提供於例如J Immunol 197: 337-344 (2016)、Ther Adv Hematol 10: 1-11 (2019)、BioDrugs 34: 149-158 (2020)、Blood 135: 884-885 (2020)、美國專利申請案20170342139A1及美國專利申請案20200095307A1中,其中之各者以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中,補體C5靶向配體係選自以下中所描述之配體:Jendza, K.等人. A Small-Molecule Inhibitor of C5 Complement Protein. Nat Chem Biol 2019, 15 (7), 666-668;或Zhang, M.;Yang, X.-Y.;Tang, W.;Groeneveld, T. W. L.;He, P.-L.;Zhu, F.-H.;Li, J.;Lu, W.;Blom, A. M.;Zuo, J.-P.;Nan, F.-J. Discovery and Structural Modification of 1-Phenyl-3-(1-Phenylethyl)Urea Derivatives as Inhibitors of Complement. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3 (4), 317-321。
補體 C1s在某些實施例中,胞外靶向配體為C1s靶向配體。
在某些實施例中,補體C1s靶向配體係選自WO2020/198062或美國專利6,683,055中所描述之配體。
MASP在某些實施例中,胞外靶向配體為MASP靶向配體。
在某些實施例中,MASP靶向配體係選自以下中所描述之配體:Héja, D.等人. Monospecific Inhibitors Show That Both Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-1 (MASP-1) and -2 Are Essential for Lectin Pathway Activation and Reveal Structural Plasticity of MASP-2. Journal of Biological Chemistry 2012, 287 (24), 20290-20300;Dobó, J.;Kocsis, A.;Gál, P. Be on Target: Strategies of Targeting Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-Mediated Diseases. Front. Immunol. 2018, 9, 1851;或WO 2014/144542。
在某些實施例中,MSAP-1靶向配體為經由N端或C端連接之SGMI-1肽。
在某些實施例中,MSAP-1靶向配體為經由N端或C端連接之SGMI-2肽。
在某些實施例中,MSAP-1靶向配體為經由N端或C端連接之TFMI-3肽。
因子 XIa在某些實施例中,胞外靶向配體為因子XIa靶向配體。
在某些實施例中,因子XIa靶向配體係選自以下中所描述之配體:Lorthiois, E.等人Structure-Based Design and Preclinical Characterization of Selective and Orally Bioavailable Factor XIa Inhibitors: Demonstrating the Power of an Integrated S1 Protease Family Approach. J. Med. Chem. 2020, 63 (15), 8088-8113。
在某些實施例中,因子XIa靶向配體係選自以下中所描述之配體:Quan, M. L.等人Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants. J. Med. Chem. 2018, 61 (17), 7425-7447。
在某些實施例中,因子XIa靶向配體係選自以下中所描述之配體:Yang, W.等人Discovery of a High Affinity, Orally Bioavailable Macrocyclic FXIa Inhibitor with Antithrombotic Activity in Preclinical Species. J. Med. Chem. 2020, 63 (13), 7226-7242。
免疫球蛋白降解免疫球蛋白(例如IgG)可活體內引起、調控或放大疾病,諸如異常細胞增殖,諸如腫瘤及癌症、自體免疫病症、炎症及衰老相關疾病。舉例而言,免疫球蛋白結合至細胞表面受體,常常在諸如癌症及炎症之多種疾病中引發異常信號傳導。
本文所描述之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或其醫藥學上可接受之組合物可用於治療由結合至免疫球蛋白靶向配體之免疫球蛋白介導之病症。所描述降解劑能夠靶向介導病理性病症之免疫球蛋白以進行溶酶體降解。所選免疫球蛋白可經由諸如改變生物路徑、致病性信號傳導或調控信號級聯或細胞進入的作用機制來調控人類之病症。免疫球蛋白藉由作為免疫球蛋白之配體的免疫球蛋白靶向配體募集。
因此,在一些實施例中,提供一種治療患有由免疫球蛋白介導之病症之宿主的方法,其包括向宿主(通常人類)投與有效量的本文所描述之靶向免疫球蛋白之降解劑或其醫藥學上可接受之鹽,視情況呈醫藥學上可接受之組合物形式。
免疫球蛋白可為蛋白質之正常形式或異常形式。舉例而言,免疫球蛋白可為突變蛋白或例如其中部分或完整的功能獲得或功能損失由核苷酸多型性編碼之蛋白質。
本發明經由使用特異性免疫球蛋白靶向配體來實現靶向特異性免疫球蛋白。本發明之目標免疫球蛋白可包括(但不限於)免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白A (IgA)及免疫球蛋白E (IgE)。此等免疫球蛋白介導可用有效量的本文所描述之所揭示之結合ASGPR之免疫球蛋白降解劑治療的一系列疾病。
免疫球蛋白 A (IgA)免疫球蛋白A (IgA)之異常表現介導一系列自體免疫及免疫介導之病症,包括IgA腎病變(亦稱為柏格氏病(Berger's disease))、乳糜瀉、克隆氏病、Henoch-Schönlein二氏紫癜症(HSP) (亦稱為IgA血管炎)、IgA天疱瘡、疱疹樣皮炎、發炎性腸病(IBD)、休格倫氏症候群、僵直性脊椎炎、酒精性肝硬化、後天免疫缺乏症候群、IgA多發性骨髓瘤、α鏈病、IgA單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、線性IgA大皰性皮膚病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎及原發性腎絲球腎炎以及其他病症。
IgA之特異性降解可經由使用IgA特異性免疫球蛋白靶向配體來實現。在某些實施例中,所用免疫球蛋白靶向配體為Opt肽。適用作IgA特異性免疫球蛋白靶向配體之IgA特異性Opt肽之變化形式及衍生物描述於Hatanaka等人
Journal of Biological Chemistry, 287(51) 43126-43136中。在某些實施例中,IgA特異性免疫球蛋白靶向配體為Opt-1。在某些實施例中,IgA特異性免疫球蛋白靶向配體為Opt-2。在某些實施例中,IgA特異性免疫球蛋白靶向配體為Opt-3。
蛋白質資料庫網站提供IgA之晶體結構;以及結合至5E8E (Baglin, T.P.等人, J. Thromb. Haemost., 2016, 14: 137-142)及2QTJ (Bonner, A.等人, J. Immunol., 2008, 180: 1008-1018)可搜尋之各種化合物的IgA之晶體結構。另外,Hatanaka T.等人提供對IgA對OPT-1肽之特異性及高結合親和力的深刻理解(J Biol Chem., 2012, 287(51), 43126-43136.)。
代表性IgA靶向配體提供於圖1中。
額外代表性IgA靶向配體包括:
SEQ ID NO:1 MLKKIE (Jerlstrom等人 Infect. Immun. 1996年7月; 64(7):2787-2793;
SEQ ID NO:2 Opt-1 - HMVCLAYRGRPVCFAL (Hatanaka等人 J. Biol. Chem. 第287卷, 第51期, 第43126-43136頁, 2012年12月14日)
SEQ ID NO:3 Opt-2 - HMVCLSYRGRPVCFSL (Hatanaka等人 J. Biol. Chem. 第287卷, 第51期, 第43126-43136頁, 2012年12月14日)
SEQ ID NO:4 Opt-3 - HQVCLSYRGRPVCFST (Hatanaka等人 J. Biol. Chem. 第287卷, 第51期, 第43126-43136頁, 2012年12月14日)
SEQ ID NO:5 QMRCLSYKGRRVCLWL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:6 KRLCLQYKGSKVCFRL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:7 RMRCLTYRGRRVCLEL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:8 SMRCLQYRGSRVCLTL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:9 HLRCLRYKGTRVCFSL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:10 HVRCLSYKGREVCVQL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:11 PRMCLFIYKGRRVCIPY (美國專利9593147)
SEQ ID NO:12 HMRCLHYKGRRVCFLL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:13 HKRCLHYRGRMVCFLI (美國專利9593147)
SEQ ID NO:14 QKRCLKYKGSRVCFFL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:15 HVRCLRYRGKNVCFLL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:16 SDVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:17 RDVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:18 HDVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:19 SMVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:20 SAVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:21 SDVCLNYRGRPVCFQV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:22 SDVCLHYRGRPVCFQV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:23 SDVCLAYRGRPVCFQV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:24 SDVCLRYRGRPVCFAV (美國專利9593147)
SEQ ID NO:25 SDVCLRYRGRPVCFQL (美國專利9593147)
SEQ ID NO:26 SDVCLRYRGRPVCFQA (美國專利9593147)
SEQ ID NO:27 HMVCLSYRGRPVCF (美國公開案第20150044701號)
SEQ ID NO:28 HMVCLSYRGRPVCFS (美國公開案第20150044701號)
SEQ ID NO:29 HQVCLSYRGQPVCFSL (美國公開案第20150044701號)
SEQ ID NO:30 HQVCLSYRGRPTCFSL (美國公開案第20150044701號)
SEQ ID NO:31 HQVCLSYRGRPVCYSL (美國公開案第20150044701號)
SEQ ID NO:32 HQVCLSYRGQPVCFST (美國公開案第20150044701號)
SEQ ID NO:33 HQVCLSYRGRPTCFST (美國公開案第20150044701號)
SEQ ID NO:34 HQVCLSYRGQPTCFST (美國公開案第20150044701號)
免疫球蛋白 G (IgG)免疫球蛋白G (IgG)介導一系列自體免疫、感染及代謝疾病,包括全身性纖維發炎性疾病。另外,IgG4之過度表現與通常包括多個器官之IgG4相關疾病相關聯,且該等病症包括1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎(Riedel's thyroiditis)、渦紋樣纖維化、米庫利茲氏病(Mikulicz's disease)、庫特納氏腫瘤(Küttner's tumor)、發炎性假瘤(在身體之各個部位中)、縱隔纖維化、腹膜後纖維化(奧蒙德氏病(Ormond's disease))、主動脈炎及主動脈周炎、近端膽道狹窄、特發性補體結合不足性腎小管與組織間隙腎炎、多病灶性纖維硬化、硬腦膜炎、胰臟腫大、腫瘤樣病變、心包炎、類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病、多發性硬化症、重症肌無力、僵直性脊椎炎、原發性休格倫氏症候群、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬化性膽管炎、IgG單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、黑色素瘤、大皰性類天疱瘡、古巴士德氏病(Goodpasture disease)、腦炎、栓塞性血小板減少性紫癜症、免疫性血小板減少症、慢性發炎性多發性神經病變、邊緣腦炎、神經肌強直、Morvan氏症候群、落葉型天疱瘡、尋常天疱瘡、REM及非REM類睡症及膜性腎病變、多發性硬化症、甲狀腺機能亢進性葛瑞夫氏病(hyperthyroid Grave's disease)、後天性水皰性表皮鬆解症、妊娠期類天疱瘡、抗p200類天疱瘡及伴腫瘤性天疱瘡以及其他病症。
IgG之特異性降解可經由使用IgG特異性免疫球蛋白靶向配體來實現。在某些實施例中,免疫球蛋白靶向配體結合至IgG之Fc區。在某些實施例中,IgG特異性免疫球蛋白靶向配體為Fc結合肽。在某些實施例中,IgG特異性免疫球蛋白靶向配體為Fc-BP2。在某些實施例中,IgG特異性免疫球蛋白靶向配體為Fc-III。
蛋白質資料庫網站提供1H3X (Krapp, S.等人, J. Mol. Biol., 2003, 325: 979);及5V43 (Lee, C.H.等人, Nat. Immunol., 2017, 18: 889-898)可搜尋之IgG之晶體結構;以及結合至5YC5 (Kiyoshi M.等人, Sci. Rep., 2018, 8: 3955-3955);5XJE (Sakae Y.等人, Sci. Rep.,2017, 7: 13780-13780);5GSQ (Chen, C. L.等人, ACS Chem. Biol., 2017, 12: 1335-1345);及1HZH (Saphire E. O.等人, Science, 2001, 293: 1155-1159)可搜尋之各種化合物的IgG之晶體結構。另外,Kiyoshi, M.等人提供對人類IgG1與其高親和力人類受體FcγRI之結合之結構基礎的深刻理解(Kiyosi M.等人, Nat Commun., 2015, 6, 6866)。
代表性IgG靶向配體提供於圖1中。
在某些實施例中,IgG靶向配體係選自:
其中X
100係選自O、CH
2、NH、N-C
1-C
3烷基、NC(O)C
1-C
3烷基、S(O)、S(O)
2、-S(O)
2O、-OS(O)
2或OS(O)
2O。
在一些實施例中,IgG靶向配體為肽。IgG靶向配體肽之非限制性實例包括:
SEQ ID NO:35 PAM (RTY)
4K
2KG (Fassina等人, J. Mol. Recognit. 1996, 9, 564-569)
;
D-PAM,其中PAM序列之胺基酸均為D-胺基酸(Verdoliva等人, J. Immunol. Methods, 2002, 271, 77-88) SEQ ID NO:36 (RTY)
4K
2KG
D-PAM-Φ,其中PAM序列之胺基酸均為具有其他修飾之D-胺基酸,其中四個N端精胺酸經苯乙酸乙醯化(Dinon等人 J. Mol. Recognit. 2011, 24, 1087-1094) SEQ ID NO:37 (RTY)
4K
2KG
SEQ ID NO:38 TWKTSRISIF (Krook等人, J. Immunol. Methods 1998, 221, 151-157)
SEQ ID NO:39 FGRLVSSIRY (Krook等人, J. Immunol. Methods 1998, 221, 151-157)
SEQ ID NO:40 Fc-III (DCAWHLGELVWCT-NH2) (DeLano等人, Science 2000, 287, 1279-1283)
;
SEQ ID NO:41 FCBP-Ser DSAWHLGELWST (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:42 DCHKRSFWADNCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:43 DCRTQFRPNQTCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:44 DCQLCDFWRTRCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:45 DCFEDFNEQRTCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:46 DCLAKFLKGKDCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:47 DCWHRRTHKTFCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:48 DCRTIQTRSCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:49 DCIKLAQLHSVCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:50 DCWRHRNATEWCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:51 DCQNWIKDVHKCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:52 DCAWHLGELVWCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:53 DCAFHLGELVWCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:54 DCAYHLGELVWCT (參見WO2014010813)
SEQ ID NO:55 FcBP- 1 PAWHLGELVWP (Kang等人, J. Chromatogr. A 2016, 1466, 105-1 12)
;
SEQ ID NO:56 FcBP-2 PDCAWHLGELVWCTP (Dias等人, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2726-2732)
;
SEQ ID NO:57 Fc-lll-4c CDCAWHLGELVWCTC (Gong等人, Bioconjug. Chem. 2016, 27, 1569-1573)
;
SEQ ID NO: 58 EPIHRSTLTALL (Ehrlich等人, J. Biochem. Biophys. Method 2001, 49, 443- 454)
SEQ ID NO: 59 APAR (Camperi等人, Biotechnol. Lett. 2003, 25, 1545-1548)
SEQ ID NO:60 FcRM (CFHH)
2KG (Fc受體模擬物,Verdoliva等人, ChemBioChem 2005, 6, 1242-1253)
;
SEQ ID NO: 61 HWRGWV (Yang等人, J Peptide Res. 2006, 66, 1 1 0-137)
SEQ ID NO: 62 HYFKFD (Yang等人, J. Chromatogr. A 2009, 1216, 910-918)
SEQ ID NO: 63 HFRRHL (Menegatti等人, J. Chromatogr. A 2016, 1445, 93-104)
SEQ ID NO: 64 HWCitGWV (Menegatti等人, J. Chromatogr. A 2016, 1445, 93-104)
SEQ ID NO:65 HWmetCitGWmetV (US10,266,566)
SEQ ID NO:66 D
2AAG (小合成肽配體,Lund等人, J. Chromatogr. A 2012, 1225, 158- 167)
SEQ ID NO:67 DAAG (小合成肽配體,Lund等人, J. Chromatogr. A 2012, 1225, 158- 167);
SEQ ID NO: 68 環[(Nα-Ac) S(A)-RWHYFK-Lact-E] (Menegatti等人, Anal. Chem. 2013, 85, 9229-9237);
SEQ ID NO: 69 環[(Nα-Ac)-Dap(A)-RWHYFK-Lact-E] (Menegatti等人, Anal. Chem. 2013, 85, 9229-9237);
SEQ ID NO: 70 環[Link M-WFRHYK] (Menegatti等人, Biotechnol. Bioeng. 2013, 110, 857-870);
SEQ ID NO: 71 NKFRGKYK (Sugita等人, Biochem. Eng. J. 2013, 79, 33-40);
SEQ ID NO: 72 NARKFYKG (Sugita等人, Biochem. Eng. J. 2013, 79, 33-40);
SEQ ID NO: 73 FYWHCLDE (Zhao等人, Biochem. Eng. J. 2014, 88, 1-11);
SEQ ID NO: 74 FYCHWALE (Zhao等人, J Chromatogr. A 2014, 1355, 107-114);
SEQ ID NO: 75 FYCHTIDE (Zhao等人, Z Chromatogr. A 2014, 1359, 100-111);
SEQ ID NO:76 雙1/3 (FYWHCLDE-FYCHTIDE) (Zhao等人, J. Chromatogr. A 2014, 1369, 64-72);
SEQ ID NO: 77 RRGW (Tsai等人, Anal. Chem. 2014, 86, 293 1-2938);
SEQ ID NO: 78 KHRFNKD (Yoo及Choi, BioChip J. 2015, 10, 88-94);
SEQ. ID NO: 79 CPSTHWK (Sun等人 Polymers 2018, 10, 778);
SEQ. ID NO: 80 NVQYFAV (Sun等人 Polymers 2018, 10, 778);
SEQ. ID NO: 81 ASHTQKS (Sun等人 Polymers 2018, 10, 778);
SEQ. ID NO: 82 QPQMSHM (Sun等人 Polymers 2018, 10, 778);
SEQ. ID NO: 83 TNIESLK (Sun等人 Polymers 2018, 10, 778);
SEQ. ID NO: 84 NCHKCWN (Sun等人 Polymers 2018, 10, 778);
SEQ. ID NO: 85 SHLSKNF (Sun等人 Polymers 2018, 10, 778)。
在一些實施例中,IgG靶向配體對IgG4具有特異性。
在一些實施例中,IgG4特異性靶向配體描述於Gunnarsson等人 Biomolecular Engineering 2006, 23, 111-117中。
在一些實施例中,IgG4特異性靶向配體係選自
SEQ ID NO:86 FDLLEHFY及
SEQ ID NO:87 DLLHHFDYF。
免疫球蛋白 E (IgE)免疫球蛋白E (IgE)為過敏性疾病之強介體,包括(但不限於)異位性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、皮膚接觸性過敏症、IgE介導之食物過敏、IgE介導之動物過敏、過敏性結膜炎、過敏性蕁麻疹、過敏性休克、鼻息肉、角膜結膜炎、肥大細胞增多症、嗜伊紅性胃腸道疾病、大皰性類天疱瘡、化療誘導之過敏反應、季節性過敏性鼻炎、間質性膀胱炎、嗜伊紅性食道炎、血管性水腫、急性間質性腎炎、異位性濕疹、嗜伊紅性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、胃腸炎、高IgE症候群(賈伯斯氏症候群(Job's Syndrome))、IgE單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、尋常天疱瘡、黏液膜類天疱瘡、慢性蕁麻疹、自體免疫葡萄膜炎、類風濕性關節炎、自體免疫胰臟炎及過敏性鼻結膜炎以及其他病症。
抗 MAG IgM 自體抗體在一些實施例中,目標胞外蛋白質為抗MAG IgM自體抗體。髓磷脂相關糖蛋白(MAG)為在神經系統中之神經膠質-軸突相互作用中起作用的跨膜糖蛋白。在一些患者中,IgM抗MAG抗體發育,引起神經病變。抗體含量可比正常高至四倍,引起潛在腎病變。降低抗MAG抗體之含量與多發性神經病變中之臨床反應相關。
結合至抗MAG IgM自體抗體之代表性靶向配體包括
HSO
3-3GlcAβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glcβ1-Cer;
HSO
3-3GlcAβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glcβ1-Cer;
HSO
3-3GlcAβ1-3Galβ1-4GlcNAc-X;
可用於本發明中之額外IgM自體抗體描述於Herrendorff, R.等人 2017 PNAS Early Edition, doi/10.1073/pnas.1619386114;及WO2018/167,230中。
磷脂酶 A
2 受體 -1 (PLA2R) 自體抗體在一些實施例中,目標胞外蛋白質為結合PLA2R之自體抗體。磷脂酶A2受體-1 (PLA2R)為自體免疫膜性腎病變中之主要目標。膜性腎病變為腎病症候群之主要病因之一,其中大部分患者發展為末期腎病。利用抗CD20抗體之當前治療方案可能對產生完全緩解無效。PLA2R為具有富含半胱胺酸之N端胞外域的跨膜糖蛋白。此域含有自體抗體所結合之抗原決定基。減少自體抗體含量可為患者提供暫時緩解,且可需要完全消除自體抗體來產生持久緩解。
蛋白資料庫提供PLA2R之CTLD7域(自體抗體所結合之區域)之晶體結構(6JLI;Yu等人 J. Struct. Biol. 207, 295-300)。代表性PLA2R自體抗體結合配體包括(但不限於)
SEQ ID NO:88 GIFVIQSESLKKC (Fresquet等人 J. Am. Soc. Nephrol 2015, 26, 302)
SEQ. ID NO:89 SVLTLENCK (Fresquet等人 J. Am. Soc. Nephrol 2015, 26, 302)
SEQ ID NO:90 SVLTLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:91 SVLTLDNCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:92 SVLTEENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:93 SVLTEENS (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:94 SVLTDENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:95 SVLTDENS (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:96 PIQSESLKK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:97 VIDSESLKK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:98 PIDSESLKK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:99 VIQSESLKK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:100 PIESES-PEG-K-PEG-SVLTEENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:101 VIQSES-PEG-K-PEG-SVL TLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:102 VIQSES-PEG-K-PEG-SVL TEENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:103 PIDDES-PEG-K-PEG-SVLTLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:104 PIDDES-PEG-KPEG-SVLTEENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:105 VIQSESLKKCKSVLTLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:106 PIQSESLKKCKSVLTLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:107 VIESESLKKCKSVLTLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:108 VIDSESLKKCKSVLTLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:109 PIESESLKKCKSVLTLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:110 VIQSESLKKCIQAGKLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:111 PIQSESLKKCIQAGKLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:112 VIESESLKKCIQAGKLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:113 VIDSESLKKCIQAGKLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:114 PIESESLKKCIQAGKLENC (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:115 PIQSESLKKCKSVLTLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:116 VIESESLKKCKSVLTLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:117 VIDSESLKKCKSVLTLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:118 PIESESLKKCKSVLTLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:119 VIQSESLKKCIQAGKLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:120 PIQSESLKKCIQAGKLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:121 VIESESLKKCIQAGKLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:122 VIDSESLKKCIQAGKLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:123 PIESESLKKCIQAGKLENK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:124 PIESESGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:125 PIESESGGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:126 PIESESGGGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:127 PIESESGGGGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:128 PIESESGGGGGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:129 VIQSESGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:130 VIQSESGGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:131 VIQSESGGGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:132 VIQSESGGGGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:133 VIQSESGGGGGSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:134 KGCFVIQSESLKKSIQAGKSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:135 LKKCIQAGKSVLTLENCKQAN (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:136 WQDKGIFVIQSESLKKCIQAGK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:137 KGIFVIQSESLKKCIQAGKSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2019/081912)
SEQ ID NO:138 GIFVIQSESLKKC (Brenchley等人 WO2015/185949)
SEQ ID NO:139 WSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2015/185949)
SEQ ID NO:140 WQDKGIFVIQSESLKKCIQAGKSVLTLENCK (Brenchley等人 WO2015/185949)
SEQ ID NO: 141 YDWIPSSAW (Glee等人, the journal of immunology, 1999, 163:826-833)
SEQ ID NO: 142 AGAIWQRDW
SEQ ID NO: 143 AGAIWQKDW
SEQ ID NO: 144 VIQSESLK
SEQ ID NO: 145 PIQSESLK
SEQ ID NO: 146 PIESESLK
SEQ ID NO: 147 SVLTEENCK
在某些實施例中,PLA2R自體抗體具有下式:
SEQ ID NO: 148:S-V-L-T-XH1-E-N-XH2;
SEQ ID NO: 149:XH3-I-XH4-XH5-E-XH6;
SEQ ID NO: 150:XH1-E-N-XH2-K;
SEQ ID NO: 151:S-V-L-T-XH1-E-N-C-K;
SEQ ID NO: 152:XH3-IXH4-XH5-E-XH6-L-K;或
或經由連接子-B基團連接的SEQ ID No: 148、149、150、151或152之肽,在某些實施例中,所連接之序列為SEQ ID: 148及SEQ ID NO: 149或SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 152;
其中XH1、XH2、XH3、XH4、XH5及XH6獨立地為任何天然胺基酸或本文所描述之其他胺基酸;
且其中序列在末端胺或羧酸處連接至本文所描述之連接子。
補體 C3在一些實施例中,目標胞外蛋白質為補體C3。補體C3為涉及補體反應之主要蛋白質之一,補體反應為先天性及後天性免疫中之重要因素。C3升高與陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、免疫複合體性膜增生性腎絲球腎炎(IC-MPGN)、C3腎絲球病變(C3G)、地圖狀萎縮(GA)、年齡相關黃斑變性(AMD)、牙周炎、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病變(HSCT-TMA)、冷凝集素病(CAD)及基因療法中之宿主攻擊相關。C3含量之減少可改善由此等發炎性疾病產生之一些症狀或併發症。
蛋白質資料庫網站提供2A73 (Janssen, B. J. Nature, 2005, 505-511)可搜尋之補體C3之晶體結構。結合至奈米抗體抑制劑之補體C3可用PDB寄存編號6EHG查詢(Jensen, R.K.等人 J Biol Chem, 2018, 293, 6269-6281)。補體C3結合配體之非限制性實例包括
SEQ ID NO:153 D-Tyr-Ile-[Cys-Val-1MeTrp-Gln-Asp-Trp-Sar-Ala-His-Arg-Cys]-meIle (Zhang, Y.等人 2015, Immunobiology, 220, 993-998)
SEQ ID NO:154 I
CVVQDWGHHR
CTAGMANLTSHASAI, (Sahu, A.等人 The Journal of Immunology, 1996, 157, 884-891)。
SEQ ID NO:155 I
CVVQDWGHHR
CT (Sahu, A.等人 The Journal of Immunology, 1996, 157, 884-891)。
SEQ ID NO:156 CVVQDWGHHAC (Sahu, A.等人 The Journal of Immunology, 1996, 157, 884-891)。
SEQ ID NO:157 Ac-I
CVVQDWGHHR
CT-NH
2(Sahu, The Journal of Immunology, 2000, 165, 2491-2499);
SEQ ID NO:158
CVVQDWGHHR
CT-NH
2(Sahu, The Journal of Immunology, 2000, 165, 2491-2499);
SEQ ID NO:159
CVVQDWGHHR
C-NH
2(Sahu, The Journal of Immunology, 2000, 165, 2491-2499);
SEQ ID NO:160 Ac-I
CVVGDWGHHR
CT-NH2 (Sahu, The Journal of Immunology, 2000, 165, 2491-2499);
SEQ ID NO:161 Ac-I*CVVQPWGHHRC*T-NH2 (Sahu, The Journal of Immunology, 2000, 165, 2491-2499);
SEQ ID NO:162 生物素-KYSSI*CVVQDWGHHRC*T-NH2 (Sahu, The Journal of Immunology, 2000, 165, 2491-2499);
SEQ ID NO:163 Ac-I*CVVQDWGHHRC*TAGHMANLTSHASAK-生物素(Sahu, The Journal of Immunology, 2000, 165, 2491-2499);
SEQ ID NO:164 Ac-ICV(1mW)QDWGAHRCT (Risitano等人 Blood, 2014, 123, 2094)
SEQ ID NO:165 yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI (Risitano等人 Blood, 2014, 123, 2094)
SEQ ID NO:166 PEG-yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI (Risitano等人 Blood, 2014, 123, 2094)
SEQ ID NO:167 Ac-Ile-[Cys-Val-Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys]-Thr-NH
2(Qu, H.等人 Immunobiology (2012) http://dx.doi.org/10.1016/j.imbio.2012.06.003)
SEQ ID NO:168 Ac-Ile-[Cys-Val-Trp(Me)-Gln-Asp-Trp-Sar-Ala-His-Arg-Cys]-Ile-NH
2(Qu, H.等人 Immunobiology (2012) http://dx.doi.org/10.1016/j.imbio.2012.06.003)
SEQ ID NO:169 Ac-Ile-[Cys-Val-Trp(Me)-Gln-Asp-Trp-Sar-Ala-His-Arg-Cys]-mIle-NH
2(Qu, H.等人 Immunobiology (2012) http://dx.doi.org/10.1016/j.imbio.2012.06.003)
SEQ ID NO:170 Ac-Ile-[Cys-Val-Trp(Me)-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys]-Thr-NH
2) (Qu, H.等人 Molecular Immunology, 2011, 48, 481)
SEQ ID NO:171 Ac-Xaa1-[Cys2-Val3-Xaa4-Gln5-Asp6-Trp7-Gly8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Cys12]-Thr13-NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:172 Ac-I[CVVQDWGHHRC]T- NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:173 Ac-I[CVVQDWGAHRC]T- NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:174 Ac-I[CVTQDWGHHRC]T- NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:175 Ac-I[CVSQDWGHHRC]T- NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:176 Ac-I[CVHQDWGHHRC]T- NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:177 Ac-I[CVFQDWGHHRC]T- NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:178 Ac-I[CVYQDWGAHRC]T- NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:179 Ac-I[CVWQDWGWHRC]T-NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:180 Ac-I[CVWQDWGHHRC]T-NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:181 Ac-I[CVWQDWGAHRC]T (Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:182 Ac-I[CVWQDWGAHRC]T-NH
2(Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:183 Ac-I[CVWQDWGAdHRC]T (Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:184 Ac-I[CVWQDWGdAHRC]T (Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:185 Ac-dI[CVWQDWGAHRC]T (Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:186 Ac-I[CVWQDWGAHRC]dT (Mallik等人 J. Med. Chem., 2005, 48, 274-286)
SEQ ID NO:187 Ac-I[CVWQDWGAHRC]T-NH
2(Lopez de Victoria, A.等人 Chem Biol Drug Des 2011, 77, 431-440)
SEQ ID NO:188 W[CVWQDWGTNRC]W-NH
2(Lopez de Victoria, A.等人 Chem Biol Drug Des 2011, 77, 431-440)
SEQ ID NO:189 Ac-D[CVWQDWGTNKC]W-NH
2(Lopez de Victoria, A.等人 Chem Biol Drug Des 2011, 77, 431-440)
SEQ ID NO:190 Q[CVWQDWGQNQC]W-NH
2(Lopez de Victoria, A.等人 Chem Biol Drug Des 2011, 77, 431-440)
SEQ ID NO:191 Ac-I[CVWQDWGAHRC]W-NH
2(Lopez de Victoria, A.等人 Chem Biol Drug Des 2011, 77, 431-440)
SEQ ID NO:192 Ac-W[CVWQDWGAHRC]T-NH
2(Lopez de Victoria, A.等人 Chem Biol Drug Des 2011, 77, 431-440)
SEQ ID NO:193 Ac-W[CVWQDWGAHRC]W-NH
2(Lopez de Victoria, A.等人 Chem Biol Drug Des 2011, 77, 431-440)
SEQ ID NO:194 Ac-Ile-[Ala-Val-Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Hcy]-Thr-NH
2(Knerr, P.等人 ACS Chem. Biol., 2011, 6, 753-760)
SEQ ID NO:195 Ac-Ile-[Cys-Val-Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys]-(NMeIle)-NH
2(Knerr, P.等人 ACS Chem. Biol., 2011, 6, 753-760)
SEQ ID NO:196 Ac-Ile-[Ala-Val-Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Hcy]-(NMeIle)-NH
2(Knerr, P.等人 ACS Chem. Biol., 2011, 6, 753-760)
SEQ ID NO:197 Ac-ICV(5fW)QDWGAHRCT-NH2 (Katragadda等人 J. Med. Chem. 2006, 49, 4616-4622)。
SEQ ID NO:198 Ac-ICV(5MeW)QDWGAHRCT-NH2 (Katragadda等人 J. Med. Chem. 2006, 49, 4616-4622)。
SEQ ID NO:199 Ac-ICV(2Nal)QDWGAHRCT-NH2 (Katragadda等人 J. Med. Chem. 2006, 49, 4616-4622)。
SEQ ID NO:200 Ac-ICVWQD(5fW)GAHRCT-NH2 (Katragadda等人 J. Med. Chem. 2006, 49, 4616-4622)。
SEQ ID NO:201 Ac-ICVWQD(5MeW)GAHRCT-NH2 (Katragadda等人 J. Med. Chem. 2006, 49, 4616-4622)。
SEQ ID NO:202 Ac-ICVWQD(1MeW)GAHRCT-NH2 (Katragadda等人 J. Med. Chem. 2006, 49, 4616-4622)。
SEQ ID NO:203 Ac-ICVYQDWGAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:204 Ac-ICVWQDWGAHRCT-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:205 Ac-ICVWQDWGAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:206 Ac-ICVWQDWGAHRCdT-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:207 Ac-ICV(2-Nal)QDWGAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:208 Ac-ICV(2-Nal)QDWGAHRCT-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:209 Ac-ICV(1-Nal)QDWGAHRCT-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:210 Ac-ICV(2-lal)QDWGAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:211 Ac-ICV(2-lal)QDWGAHRCT-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:212 Ac-ICVDhtQDWGAHRCT-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:213 Ac-ICV(Boa)QDWGAHRCT-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:214 Ac-ICV(Bpa)QDWGAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:215 Ac-ICV(Bta)QDWGAHRCT-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:216 Ac-ICV(Bta)QDWGAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:217 Ac-ICVWQDWG(2-Abu)HRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:218 H-GICVWQDWGAHRCTAN-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:219 Ac-ICV(5fW)QDWGAHRCT- CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:220 Ac-ICV(5-甲基-W)QDWGAHRCT- CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:221 Ac-ICV(1-甲基-W)QDWGAHRCT- CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:222 Ac-ICVWQD(5fW)GAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:223 Ac-ICV(5fW)QD(5fW)GAHRCT- CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:224 Ac-ICV(5-甲基-W)QD(5fW)GAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:225 Ac-ICV(1-甲基-W)QD(5fW)GAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:226 H-GICV(6fW)QD(6fW)GAHRCTN-COOH (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:227 Ac-ICV(1-甲醯基-W)QDWGAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:228 Ac-ICV(1-甲氧基-W)QDWGAHRCT-CONH2 (WO 2021/007,111)
SEQ ID NO:229 H-GICV(5fW)QD(5fW)GAHRCTN-COOH (WO 2021/007,111)
補體 C1q在一些實施例中,目標胞外蛋白質為補體C1q。補體系統為先天性免疫系統之一部分且清除凋亡細胞及病原體。此路徑之活化始於C1複合物與已結合至抗原之免疫球蛋白之結合。C1複合物由C1q及蛋白酶(C1r及C1s)之四聚體組成。C1q介導補體與IgG或IgM之結合。在結合事件之後,蛋白酶經活化,且其裂解C4,其引起以調理作用結束之路徑之其餘部分。此路徑之過度活性可導致多種發炎性病變,包括同種異體移植排斥反應、視神經脊髓炎、廣泛性重症肌無力及冷凝集素病。C1q之降解可減少與此等發炎性疾病相關之症狀。
蛋白質資料庫網站提供2JG9 (Paidassi, H.等人, J. Immunol, 2008, 180, 2329-2338)、1PK6 (Gaboriaud, C., J. Biol. Chem, 2003, (278) 46974-46982)、5HZF (Moreau, C.等人, Front. Immunol, 2016, (7) 79)、2WNV及2WNU (Garlatti, V.等人, J. Immunol. 2010, (185), 808)可搜尋之補體C1q之晶體結構。PDB網站上亦提供了6Z67 (Laursen, N.等人 Front. Immunol., 2020, (11), 1504)可搜尋的與配體結合之補體C1q之結構。
補體C1q結合配體之非限制性實例包括
SEQ ID NO:230 Ac-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-CONH2 (WO 88/07054)
SEQ ID NO:231 IALILEPICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:232 IALILEPICCQERAA-dPEG24 (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:233 dPEG24-IALILEPICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:234 RALILEPICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:235 IRLILEPICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:236 IARILEPICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:237 IALIREPICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:238 IALILEPICCRERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:239 IALILEPICCQRRAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:240 IELILEPICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:241 IAEILEPICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:242 IALILEPICCQEEAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:243 IALILEPICCQEREA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:244 IALILEEICCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:245 IALILEPECCQERAA (Sharp, J. A.等人 PLoS ONE 10(7), e0132446)
SEQ ID NO:246 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTAIEACILL (Sharp, J. A.等人 Frontiers in Immunology (2014) 5, 406)
SEQ ID NO:247
CEGPFGPRHDLTF
CW (Roos, A.等人 The Journal of Immunology, 2001, 167, 7052)
SEQ ID NO:248
XbEGPFGPRHDLTF
CW (Roos, A.等人 The Journal of Immunology, 2001, 167, 7052)
SEQ ID NO:249 QYYPFSX (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:250 NPFNLAR (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:251 QLQDMTSSPFWL (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:252 NPFVIGRWHPPH (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:253 SLAKFLNPFLYR (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:254 ASTPRFEPFQLD (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:255 SLHSQPYSPFML (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:256 NILSSWSSPFVF (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:257 NLPSSWTNPFYL (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:258 SPFMLHP (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:259 PSPFMLT (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:260 IGPFHLH (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:261 TNPFMLN (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:262 NTTFLYP (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:263 SHYTQYL (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:264 NHHPNYW (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:265 VHYPLSW (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:266 HHLKYSDTSPPI (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:267 SHMHERWDTSPPI (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:268 SHMHERWDTSYQ (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:269 SHIHSNAAWRIT (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:270 WHYPHWQ (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:271 SHYLYTQ (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:272 AHYSFTQ (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:273 THYPTFY (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:274 EHNTSFW (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:275 NHYKLTW (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:276 NHSPYFQ (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:277 SHYQHYQ (Messmer B.T.等人 Molecular Immunology, 2000, 37, 343)
SEQ ID NO:278 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (Gronemus, J.Q.等人 Molecular immunology, 2010, 48, 305)
SEQ ID NO:279 WLGLGGGYGW (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:280 FYGPFFLNDSLRGIW (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:281 LRFLNPFSLDGSGFW (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:282 HSPFCLGVLECFGLV (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:283 TCGAFYLYHDPFICG (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:284 MQHCLASHELYLPWC (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:285 FFVFGSGDAFAFSDM (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:286 PCVIIDTGSSRWCYL (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:287 HSPFCLGVLECFGLV (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:288 HAAFEPRGDVRHTLL (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:289 CRWDGSWGEVRC (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:290 CYWVGTWGEAVC (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:291 RWFPCPNKEGCCSISV (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:292 RSTYCNKNKDSCHIPE (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:293 QPPQCIKDGGFVICRV (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:294 KGKKCKPEEHPCNEPM (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:295 NKMTCSDDGKLCWEHL (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:296 PLGRPCPTCPLAPS (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:297 QRMRPCPSCPLAPW (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:298 WPSRPCPSCPEVPP (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
SEQ ID NO:299 SCTKDCPTCPLVPV (Lauvrak V., Biol. Chem. 1997, 378, 1509)
C1qNb75奈米抗體(Laursen, N. S.等人 Frontiers in Immunology, 2020, 11, 1504)
SEQ ID NO:300 IALILEPICCQERAA (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:301 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:302 PAIAQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:303 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEAAILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:304 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTAIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:305 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIAACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:306 PAICQRAEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:307 PAICQRAEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:308 PAIAQRAEIEAAILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:309 IALILEPICCQERAA (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:310 PAICQRATATLGTNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:311 PAICQRATATLSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:312 PAICQRATATTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:313 PAICQRAEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:314 AICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:315 ICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:316 CQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:317 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACIL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:318 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACI (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:319 PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEAC (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:320 Ac-IALILEPICCQERAA (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:321 Ac-PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:322 Ac-PAIAQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:323 Ac-PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEAAILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:324 Ac-PAICQRATATLGTVGSNTSGTTAIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:325 Ac-PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIAACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:326 Ac-PAICQRAEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:327 Ac-PAICQRAEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:328 Ac-PAIAQRAEIEAAILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:329 Ac-IALILEPICCQERAA (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:330 Ac-PAICQRATATLGTNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:331 Ac-PAICQRATATLSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:332 Ac-PAICQRATATTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:333 Ac-PAICQRAEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:334 Ac-AICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:335 Ac-ICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:336 Ac-CQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACILL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:337 Ac-PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACIL (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:338 Ac-PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEACI (USP 8,906,845)
SEQ ID NO:339 Ac-PAICQRATATLGTVGSNTSGTTEIEAC (USP 8,906,845)
IL-17在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-17 (IL-17) (UniProtKB - Q16552 (IL17_HUMAN))。介白素-17為35 kDa之均二聚糖蛋白且為發炎反應之重要細胞介素。IL-17由介導組織發炎之獨特類別之輔助T細胞(稱為Th17細胞)分泌。IL-17產生之特性效應為嗜中性球之擴增,且在健康組織中其負責嗜中性球穩態。IL-17已涉及作為牛皮癬以及其他自體免疫疾病中之主要因素。其中IL-17療法可具有益處之其他疾病包括(但不限於)哮喘、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、克隆氏病及發炎性腸病。已證明IL-17引起之發炎妨礙中風後恢復。
蛋白質資料庫網站提供4NUX (Zhang, B.等人 (2014) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 70: 1476-1483)、4HSA (Liu, S.等人 (2013) Nat Commun 4: 1888-1888)、4QHU (
未出版)、6WIR (Lieu, R.等人 (2020) PLoS One 15: e0232311-e0232311)、5VB9 (Ting, J.P.等人 (2018) PLoS One 13: e0190850-e0190850)、4NUX (Zhang等人 (2014) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 70: 1476-1483)、3JVF (Ely, L.K.等人 (2009) Nat Immunol 10: 1245-1251)、5N9B (未出版)、2VXS (Gerhardt, S.等人 (2009) J Mol Biol 394: 905)可搜尋之IL-17之晶體結構。
IL-17靶向配體之非限制性實例可見於例如WO2012101263A1、WO2020163554A1、WO2021055376A1、WO2020146194A1、WO2020127685A1、US20150005319、WO2014066726A2、WO2019223718A1、WO2020135872A1、WO2020146194A1、WO2021027721A1、WO2021027724、WO2021027729A1、WO2021067191A1、CN104069102A、CN105601617B、CN108299256B、Liu等人 「Binding site elucidation and structure guided design of macrocyclic IL-17A antagonists」 2016, Scientific Reports, 6:30859.、Liu等人「Inhibiting complex IL-17AA and IL-17RA interactions with a linear peptide」 2016, Scientific Reports 6:26071.、Wang, W.等人「Artificial macrocycles as IL-17A/IL-17RA antagonists」 Med. Chem. Comm. 2018, 9, 22.、Liu, C.等人「The flavonoid cyanidin blocks binding of the cytokine interleukin-17A to the IL-17RA subunit to alleviate inflammation in vivo」 Science Signaling 10, eaaf8823 (2017)中。
額外結合配體包括
SEQ ID NO:340 IVVTAPADLWDWIRA (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:341 ITVTMPADLWDWIRA (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:342 IVVTIPADLWDWIRA (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:343 IVVTLPADLWDWIRA (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:344 IVVTVPADLWDWIRA (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:345 IVVTMPADLWDWIMA (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:346 IVVTMPADLWDWINA (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:347 IVVTMPADLWDWIQA (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:348 IHVTIPADLWDWINK (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
SEQ ID NO:349 IHVTIPADLWDWIN (Liu等人 2016, Scientific Reports 6:26071)
;
其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
21之取代基取代。
在某些實施例中,提供具有下式之化合物
;
或其醫藥學上可接受之鹽;
其中
IL-17靶向配體為WO2020/146,194;WO2020/163,554;WO2020/127,685;及WO2021/055,376中所描述之任何IL-17配體;其中之各者以引用之方式併入。
在某些實施例中,IL-17靶向配體具有下式:
其中,
X
D為CH或N;
R
D1為-CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
3、-CH
2CF
3、-CH(CH
3)
2、CH
2CHF
2、CH
2CH
2F、-CF(CH
3)
2、CF
2CH
3、-OCH
3、
;
R
D2為-H或-CH
2OCH
3。
在某些實施例中,IL-17靶向配體具有下式:
其中,
R
E1為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基-OR
E8或-NR
E9R
E10或F口袋取代基;
R
E2為烷基、經取代之烷基、雜環、經取代之雜環、芳基、經取代之芳基、稠合環烷基芳基、經取代之稠合環烷基芳基、雜芳基、經取代之雜芳基或D口袋取代基;
各R
E3獨立地為氫、(C
1-C
7)烷基、(C
1-C
7)經取代之烷基或-OR
E32;
m
E為0、1或2;
各R
E4獨立地為氫、(C
1-C
7)烷基、(C
1-C
7)經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環或經取代之雜環;
k
E為0或1;
X
E1、X
E2、X
E3及X
E4獨立地為-N-或-CR
E11-,其限制條件為X
E1、X
E2、X
E3及X
E4中不超過兩者為氮;
各R
E5獨立地為氫、(C
1-C
7)烷基、(C
1-C
7)經取代之烷基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、-NR
E12R
E13、-NR
E14C(O)R
E15、-NHSO
2R
E31、OH或B口袋取代基;
R
E6為氫或烷基;
R
E7為雜環、經取代之雜環、-(CHR
E16)
oR
E17或-(CHR
E18)
pR
E19,或R
E6及R
E7與其所連接之氮原子一起形成哌𠯤、經取代之哌𠯤、雜環或經取代之雜環、
或A口袋取代基;
R
E8為(C
1-C
7)烷基、(C
1-C
7)經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基;
各R
E11獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、-OR
E20、-N
RE21R
E22、鹵基、-CN、-CO
2R
E23、-CONR
E24R
E25或-SR
E26;
n
E為1、2或3;
o
E為1、2或3;
p
E為1、2或3;
各R
E16獨立地為氫、(C
1-C
7)烷基或(C
1-C
7)經取代之烷基
R
E17為
;
各R
E18獨立地為氫、(C
1-C
7)烷基或(C
1-C
7)經取代之烷基;
R
E19為-NR
E27R
E28;
R
E27及R
E28與其所連接之氮原子一起形成雜環或經取代之雜環或
R
E9、R
E10、R
E12、R
E13、R
E14、R
E15、R
E18、R
E19、R
E20、R
E21、R
E22、R
E23、R
E24、R
E25、R
E26、R
E30、R
E31及R
E32在各情況下獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、雜環、經取代之雜環、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基,或替代地,獨立地,R
E9及R
E10、R
E21及R
E22以及R
E24及R
E25與其所連接之原子一起形成環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基或經取代之環雜烷基環;
R
E28為氫或烷基;
A口袋取代基係選自由以下組成之群:
B口袋取代基係選自由以下組成之群:
D口袋取代基係選自由以下組成之群:
F口袋取代基係選自由以下組成之群:
其中上式之各視情況選用之取代基獨立地選自鹵素、-OR
F12、-SR
F12、-N(R
F12)
2、-C(O)R
F12、-C(O)N(R
F12)
2、N(R
F12)C(O)R
F12、-C(O)OR
F12、-OC(O)R
F12、-S(O)R
F12、-S(O)
2R
F12、-NO
2、=O、=S、=N(R
F12)、-CN、C
3-
10碳環及3至10員雜環;其中C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F12、-N(R
F12)
2、-C(O)R
F12、-C(O)N(R
F12)
2、-N(R
F12)C(O)R
F12、-C(O)OR
F12、-OC(O)R
F12、-NO、=O、=N(R
F11)及-CN。
在某些實施例中,IL-17靶向配體具有下式:
其中,
係選自視情況經取代之C
3-
12碳環及視情況經取代之3至12員雜環,其中環AF上之取代基在每次出現時獨立地選自:
鹵素、-OR
F11、-SR
F11、-N(R
F11)
2、-C(O)R
F11、-C(O)N(R
F11)
2、N(R
F11)C(O)R
F11、-N(R
F11)S(O)
2R
F11、-C(O)OR
F11、-OC(O)R
F11、-S(O)R
F11、-S(O)
2R
F11、-NO
2、=O、=S、=N(R
F11)、-CN;及
C
1-
10烷基、C
2-
10烯基、C
2-
10炔基,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F11、-SR
F11、-N(R
F11)
2、-C(O)R
F11、-C(O)N(R
F11)
2、N(R
F11)C(O)R
F11、-C(O)OR
F11、-OC(O)R
F11、-S(O)R
F11、-S(O)
2R
F11、-NO
2、=O、=S、=N(R
F11)、-CN、C
3-
10碳環及3至10員雜環;其中C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F11、-N(R
F11)
2、-C(O)R
F11、-C(O)N(R
F11)
2、-N(R
F11)C(O)R
F11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NO 2、=O、=N(R11及-CN;及
C
3-
12碳環及3至12員雜環,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F11、-SR
F11、-N(R
F11)
2、-C(O)R
F11、-C(O)N(R
F11)
2、N(R
F11)C(O)R
F11、-C(O)OR
F11、-OC(O)R
F11、-NO
2、-CN、C
1-
6烷基及C
1-
6鹵烷基;
係選自視情況經取代之C
3-
10碳環及視情況經取代之3至12員雜環,環B上之各取代基在每次出現時獨立地選自:
鹵素、-ORF12、-SRF12、-N(RF12)2、-C(O)RF12、-C(O)N(RF12)2、-N(RF12)C(O)RF12、-C(O)ORF12、-OC(O)RF12、-S(O)RF12、-S(0)2RF12、-N02、=O、=S、=N(RF12)、-CN;及
C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F12、-SR
F12、-N(R
F12)
2、-C(O)R
F12、-C(O)N(R
F12)
2、N(R
F12)C(O)R
F12、-C(O)OR
F12、-OC(O)R
F12、-S(O)R
F12、-S(O)
2R
F12、-NO
2、=O、=S、=N(R
F12)、-CN、C
3-
10碳環及3至10員雜環;其中C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F12、-N(R
F12)
2、-C(O)R
F12、-C(O)N(R
F12)
2、-N(R
F12)C(O)R
F12、-C(O)OR
F12、-OC(O)R
F12、-NO、=O、=N(R
F11)及-CN;
R
F4係選自-C(O)N(R
F23)(R
F24)及C(O)雜環,其中雜環視情況經1、2、3或4個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F13、-SR
F13、-N(R
F13)
2、-C(O)R
F13、-C(O)N(R
F13)
2、-N(R
F13)C(O)R
F13、-C(O)OR
F13、-OC(O)R
F13、-S(O)R
F13、-S(O)
2R
F13、-NO
2、=O、=S、=N(R
F13)、-CN;及
C
1-10烷基、C
2-
10烯基、C
2-
10炔基,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F13、-SR
F13、-N(R
F13)
2、-C(O)R
F13、-C(O)N(R
F13)
2、N(R
F13)C(O)R
F13、-C(O)OR
F13、-OC(O)R
F13、-S(O)R
F13、-S(O)
2R
F13、-NO
2、=O、=S、=N(R
F13)、-CN、C
3-
10碳環及3至10員雜環,其中C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F13,-N(R
F13)
2、-C(O)R
F13、-C(O)N(R
F13)
2、-N(R
F13)C(O)R
F13、-C(O)OR
F13、-OC(O)R
F13、-NO
2、=O、=N(R
F13)及-CN;
L
F為鍵或選自-O-及-NH-;
R
FA係選自氫、鹵素、-OR
F14、-N(R
F14)
2、-C(O)R
F14、-C(O)N(R
F14)
2、N(R
F14)C(O)R
F14、-C(O)O
RF14、-OC(O)R
F14、-NO
2、-CN及C
1-
6烷基,其中C
1-
6烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、OR
F14、-N(R
F14)
2、-C(O)R
F14、NO
2、=O及-CN;
R
FB係選自氫、鹵素、-OR
F15、-N(R
F15)
2、-C(O)R
F15、-C(O)N(R
F15)
2、N(R
F15)C(O)R
F15、-C(O)OR
F15、-OC(O)R
F15、-NO2、-CN及C
1-
6烷基,其中C
1-
6烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、OR
F15、-N(R
F15)
2、-C(O)R
F15、NO
2、=O及-CN,其中R
A或R
B中之至少一者不為氫;
R
F'及R
F''獨立地選自:氫、鹵素、-OR
F16及C
1-
6烷基;其中C
1-
6烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F16、-N(R
F16)
2、-C(O)R
F16、-NO
2、=O及-CN;
R
F1係選自-OR
F21、-N(R
F21)(R
F22)、-N(R
F21)C(O)R
F22、-N(R
F21)C(O)O
RF22、-N(R
F21)C(O)N(R
F21)(R
F22)、-N(R
F21)S(=O)
2N(R
F21)(R
F22)及-N(R
F21)S(=O)
2(R
F22);
各R
F2及R
F3獨立地選自:氫、鹵素、-OR
F17、C
1-
6烷基及C
3-
6環烷基;其中C
1-
6烷基及C
3-
6環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F17、-N(R
F17)
2、-C(O)
RF17、-NO
2、=O及-CN;或
結合至同一碳之R
F2及R
F3結合在一起形成C
3-
6環烷基,其視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F17、-N(R
F17)
2、-C(O)R
F17、-NO
2、=O及-CN;
R
F21在每次出現時獨立地選自氫及C
1-C
6烷基,其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F17、-N(R
F17)
2、-C(O)R
F17、-NO
2、=O及-CN;
R
F22係選自:C
1-
10烷基、C
2-
10烯基、C
2-
10炔基,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F18、-SR
F18、-N(R
F18)
2、-C(O)
RF18、-C(O)N(R
F18)
2、-N(R
F18)C(O)R
F18、-C(O)OR
F18、-OC(O)R
F18、-S(O)R
F18、-S(O)
2R
F18、-NO
2、=O、=S、=N(R
F18)、-CN、C
3-
10碳環及3至10員雜環;其中C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F18、-N(R
F18)
2、-C(O)R
F18、-C(O)N(R
F18)
2、N(R
F18)C(O)R
F18、-C(O)OR
F18、-OC(O)R
F18、-NO
2、=O、=N(R
F18)及-CN;及C
3-
12碳環及3至I2員雜環,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:
鹵素、-OR
F18、-SR
F18、-N(R
F18)
2、-C(O)R
F18、-C(O)N(R
F18)
2、-N(R
F18)C(O)R
F18、-C(O)OR
F18、-OC(O)R
F18、-S(O)R
F18、-S(O)
2R
F18、-NO
2、=O、=S、=N(R
F18)、-CN;及
C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F18、-SR
F18、-N(R
F18)
2、-C(O)R
F18、-C(O)N(R
F18)
2、-N(R
F18)C(O)R
F18、-C(O)OR
F18、-OC(O)R
F18、-S(O)R
F18、-S(O)
2R
F18、-NO
2、=O、=S、=N(R
F18)、-CN、C
3-
10碳環及3至10員雜環;其中C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F18、-N(R
F18)
2、-C(O)R
F18、-C(O)N(R
F18)
2、-N(R
F18)C(O)R
F18、-C(O)OR
F18、-OC(O)R
F18、-NO、=O、=N(R
F18)及-CN;及
C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F18、-N(R
F18)
2、-C(O)R
F18、-C(O)N(R
F18)
2、N(R
F18)C(O)R
F18、-C(O)OR
F18、-OC(O)R
F18、-NO
2、=O、=N(R
F18)及-CN;
R
F23係選自:
C
1-
6烷基,其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F19、-SR
F19、-N(R
F19)
2、-NO
2、-CN、C3-
10碳環及3至10員雜環;其中C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F19、-N(R
F19)
2、=O、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基及-CN;及
C
3-
12碳環及3至10員雜環,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F19、-N(R
F19)
2、=O、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基及-CN;
R
F24係選自氫及C
1-
6烷基,其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OR
F19、-SR
F19、-N(R
F19)
2、-NO
2、-CN、C
3-
6碳環及3至6員雜環;
R
F11、R
F12、R
F13、R
F14、R
F15、R
F16、R
F17、R
F18及R
F19在每次出現時獨立地選自
氫;及
C
1-
6烷基,其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OH、-O-C
1-C
6烷基、-O-C
1-C
6鹵烷基、-NH2、-NO2、=O、-CN、C
3-
10碳環及3至10員雜環;其中C
3-
10碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵素、-OH、-O-C
1-C
6烷基、-O-C
1-C
6鹵烷基、-NH
2、-NO
2、=O及-CN;及
C
3-
12碳環及3至12員雜環,其中之各者視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:
鹵素、-OH、-O-C
1-C
6烷基、-O-C
1-C
6鹵烷基、-NH
2、-NO
2、=O、-CN;及
C
1-
6烷基,其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、-OH、-O-C
1-C
6烷基、-O-C
1-C
6鹵烷基、-NH
2、-NO
2、=O及-CN;
n
F係選自0及1;且
m
F係選自0、1及2。
在某些實施例中,IL-17靶向配體具有下式:
其中,
RG1係選自由以下組成之群:5員或6員雜芳基、9員或10員雙環雜芳基、苯基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
3-C
7)環烷氧基、(C
1-C
6)烷基、苯基-(C
1-C
4)烷基、(C
3-C
7)環烷基、4至6員雜環烷基及-NR
GCR
GD,其中該5員或6員雜芳基、9員或10員雙環雜芳基、苯基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
3-C
7)環烷氧基、(C
1-C
6)烷基、苯基-(C
1-C
4)烷基、(C
3-C
7)環烷基及4至6員雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自R
GA之取代基取代;
R
GA表示氘、鹵素、羥基、-NR
GCR
GD、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷基羰基、(C
3-C
7)環烷基、苯基、5員或6員雜芳基或4至6員雜環烷基,其中該(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷基羰基、(C
3-C
7)環烷基、苯基、5員或6員雜芳基或4至6員雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:氘、鹵素、羥基、氰基、(C
1-C
4)烷基、(C
3-C
7)環烷基、(C
1-C
4)烷氧基、-SO
2-(C
1-C
4)烷基及-NR
GCR
GD;
R
G2係選自由5員或6員雜芳基組成之群,其中該5員或6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自R
GB之取代基取代,其中該5員或6員雜芳基可視情況含有-CO-作為環成員,且其中當該5員雜芳基含有氮作為環原子時,該氮可視情況經選自R
G8之取代基取代;
R
GB表示氘、鹵素、氰基、羥基、-NR
GCR
GD、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
1-C
6)烷基-CO-O-(CH
2)
n-或(C
3-C
7)環烷基,其中n為1至4,且其中該(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基或(C
3-C
7)環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:氘、鹵素、氰基、羥基、-NR
GCR
GD及(C
1-C
4)烷氧基;
R
GC及R
GD各自獨立地選自由氫及(C
1-C
6)烷基組成之群,或R
GC及R
GD一起形成吡咯啶基或哌啶基,其中該(C
1-C
6)烷基、吡咯啶基或哌啶基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、氰基及羥基之取代基取代;
R
G8係選自由以下組成之群:-L
G-PO(OH)
2及-CHR
GGO-(CO-A-NR
GH))
0 或 1)-CO-A-NR
GHR
GI;
L
G係選自由鍵或-CHR
GGO-組成之群;
其中各-CO-A-NR
GH-獨立地表示胺基酸殘基,其中該胺基酸殘基係選自呈D或L形式或呈D及L形式之混合物形式的天然胺基酸,且其中該胺基酸殘基可在a-胺基上經取代基R
GH取代;
R
GG、R
GH及R
GI獨立地選自氫及(C
1-C
6)烷基;
R
G3係選自由氫、氘、羥基及鹵素組成之群;
R
G4係選自由氫、氘及鹵素組成之群;
R
G5係選自由-CHR
G6R
G7、(C
3-C
10)環烷基及GG組成之群,其中該(C
3-C
10)環烷基及GG視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:氘、鹵素、氰基、羥基、(C
1-C
4)烷基及鹵基(C
1-C
4)烷基;
GG表示
;且
R
G6及R
G7各自獨立地表示氫、苯基、(C
1-C
6)烷基或(C
3-C
7)環烷基,其中該苯基、(C
1-C
6)烷基或(C
3-C
7)環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:鹵素、氰基、羥基及(C
1-C
4)烷基。
介白素 -6 (IL-6)在一些實施例中,目標胞外蛋白質為人類介白素-6 (IL-6) (UniProtKB - P05231 (IL6_HUMAN))。IL-6為具有廣泛多種生物功能之細胞介素。其為急性期反應之有效誘導因子,且在B細胞最終分化為Ig分泌細胞中起重要作用。其亦涉及淋巴球及單核球分化。其亦作用於B細胞、T細胞、肝細胞、造血祖細胞及CNS細胞,且為生成T(H)17細胞所需的。IL-6已涉及多種發炎性疾病及癌症,包括(但不限於)卡斯爾曼氏病、轉移性去勢相關性前列腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巢癌、類風濕性關節炎、哮喘。
蛋白質資料庫網站提供1P9M (Boulanger, M. J.等人, Science, 2003, 300: 2101-2104);1ALU (Somers等人, EMBO J., 1997, 16, 989-997);1IL6及2IL6 (Xu, G. Y.等人, J Mol Biol., 1997, 268 468-481)及1N26 (Varghese等人, Proc Natl Acad Sci U S A., 2002, 99 15959-15964)可搜尋之IL-6之晶體結構;以及結合至4CNI (Shaw, S.等人, Mabs, 2014, 6: 773);及4NI7及4NI9 (Gelinas等人, J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734)可搜尋之各種化合物的IL-6之晶體結構。另外,Gelinas等人提供對介白素-6與經修飾之核酸配體之複合物的晶體結構的深刻理解(Gelinas, A. D.等人, J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734);且Somers等人提供對介白素6之晶體結構的深刻理解:受體二聚合及信號傳導之新穎模式的影響。
IL-6直接或間接抑制劑之非限制性實例提供於圖1中。額外IL-6直接或間接抑制劑可見於例如美國專利8901310;美國專利10189796;美國專利9694015中;其各自以引用之方式併入本文中。在另一實施例中,IL-6胞外靶向配體為AvimarC326或其結合片段,其描述於Nat Biotechnol 23, 1556-1561 (2005)中。
在一些實施例中,目標胞外蛋白質為介白素-6。介白素-6 (IL-6)為細胞介素,其為急性期免疫反應之關鍵組分。IL-6配體結合至IL-6受體,且雜二聚體接著與IL6ST及gp130締合,從而刺激反應。在感染期間,來自病原體之某些分子結合至鐸樣受體,其活化巨噬細胞以產生IL-6。除了刺激B細胞及嗜中性球之分化以外,IL-6亦介導發熱反應。
IL-6已涉及許多發炎性疾病,包括多發性硬化症、視神經脊髓炎譜系病症、糖尿病、動脈粥樣硬化、抑鬱症、阿茲海默氏病、全身性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤、前列腺癌、Behcet氏病、類風濕性關節炎、全身性幼年特發性關節炎及卡斯爾曼氏病。
IL-6信號傳導對於肌肉骨骼系統亦為重要的。在骨骼中,其與VEGF相互作用,從而刺激血管新生。在肌肉細胞中,IL-6在運動期間大量產生。與其在刺激免疫系統方面之作用相比,在運動期間IL-6為消炎的。
蛋白質資料庫網站提供1ALU (Somers, W.S.等人 1.9 A crystal structure of interleukin 6: implications for a novel mode of receptor dimerization and signaling. (1997) EMBO J. 16: 989-997)、1IL6 (Xu, G. Y.等人 Solution structure of recombinant human interleukin-6 (1997) J Mol Biol 268: 468-481)可搜尋之介白素-6之晶體結構,以及結合於1P9M (Boulanger, M.J.等人 Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/IL-6-alpha-Receptor/gp130 Complex. (2003) Science 300: 2101-2104)可搜尋之活性六聚複合物中的IL-6之結構。
IL-6靶向配體之非限制性實例可見於例如USP 10633423、USP 10669314、US 2004/0092720及Ranganath, S.等人 Discovery and Characterization of a Potent Interleukin-6 Binding Peptide with Neutralizing Activity
In Vivo. PLoS ONE 10(11):e0141330中。
SEQ ID NO:350 QSDChaDCIHRLLEAF(4-F)LDPNLTEEQRWEKIGlaKINDECE (Ranganath, S.等人 PLoS ONE 10(11):e0141330)
SEQ ID NO:351 QSDChaDCIHRLLEAF(4-F)LDPNLTEEQRWERIGlaK(PEG30L)INDECE (Ranganath, S.等人 PLoS ONE 10(11):e0141330)
SEQ ID NO:352 QSDChaDCIHRLLEAF(4-F)LDPNLTEEQRWERIGlaK(PEG20Br)INDECE (Ranganath, S.等人 PLoS ONE 10(11):e0141330)
SEQ ID NO:353 QSDChaDCIHRLLEAF(4-F)LDPNLTEEQRWERIGlaK(PEG40Br)INDECE (Ranganath, S.等人 PLoS ONE 10(11):e0141330)
SEQ ID NO:354 FDhLDCIHRLLEAFLDPNLTEQQRWEKIDKINDECE (Ranganath, S.等人 PLoS ONE 10(11):e0141330)
SEQ ID NO:355 QSDChaDCIHRLLEAF(4-F)LDPNLTEEQRWERIGlaKINDECE (Ranganath, S.等人 PLoS ONE 10(11):e0141330)
SEQ ID NO:356 SWQSDChaDCIHRLLEAFLDK-AcNLTEEQRWERIDKINDECE (Ranganath, S.等人 PLoS ONE 10(11):e0141330)
SEQ ID NO:357 SWQSDChaDCIHRLLEAFLDK-PEG40BrNLTEEQRWERIDKINDECE (Ranganath, S.等人 PLoS ONE 10(11):e0141330)
在某些實施例中,IL-6靶向配體為SEQ ID NO:343,其經由聚乙二醇化離胺酸殘基結合至連接子。
SEQ ID NO:358 EEX
3X
4AWX
7EIHX
11LPNLX
16X
17X
18QX
20X
21AFIX
25X
26LX
28X
29(USP 10, 633,423)
其中,彼此獨立地,
X
3係選自A、F、H、K、Q、R、S、W及Y;
X
4係選自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V及Y;
X
7係選自F、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、W及Y;
X
11係選自A、I、K、L、M、N、R、S、T及V;
X
16係選自N及T;
X
17係選自A、I、T及V;
X
18係選自D、E、G、H、K、N、Q、R、S及T;
X
20係選自I、L、M、R、T及V;
X
21係選自A、S、T及V;
X
25係選自I、M、Q、S、T、V及W;
X
26係選自K及S,
X
28係選自F、L、M及Y;且
X
29係選自D及R;
SEQ ID NO: 359 EEX
3X
4AWX
7EIHX
11LPNLX
16X
17X
18QX
20X
21AFIX
25X
26LX
28X
29(USP 10, 669,314)
其中,彼此獨立地,
X
3係選自A、F、H、K、Q、R、S、W及Y;
X
4係選自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V及Y;
X
7係選自F、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、W及Y;
X
11係選自A、I、K、L、M、N、R、S、T及V;
X
16係選自N及T;
X
17係選自A、I、T及V;
X
18係選自D、E、G、H、K、N、Q、R、S及T;
X
20係選自I、L、M、R、T及V;
X
21係選自A、S、T及V;
X
25係選自I、M、Q、S、T、V及W;
X
26係選自K及S;
X
28係選自F、L、M及Y;且
X
29係選自D及R。
在某些實施例中,用於治療IL-6介導之疾病的靶向配體結合至gp130。gp130靶向配體之非限制性實例可見於例如Ahn, S-H.等人
In vitroand
in vivopharmacokinetic characterization of LMT-28 as a novel small molecular interleukin-6 inhibitor 2020 Asian-Australas J Anim Sci.33:670-677;Aqel, S.I. Novel small molecule IL-6 inhibitor suppresses autoreactive Th17 development and promotes Treg development. (2019) Clinical and Experimental Immunology, 196:215-225;Hong, S.-S.等人 A Novel Small-Molecule Inhibitor Targeting the IL-6 Receptor beta Subunit, Glycoprotein 130. 2015 J Immunol 195:237-245中。
免疫球蛋白 A1 (IgA1)免疫球蛋白A為一類抗體,其通常發現於分泌物中,但亦存在於血清中。IgA含有呈二聚形式之四個重鏈及四個輕鏈。IgA以兩種同型存在:IgA1及IgA2。IgA1在鉸鏈區中含有更多重複序列且為血清中發現之主要形式。雖然IgA之產生維持強黏膜免疫性且抵禦病原體,但其可變為有毒的。IgA腎病變(亦稱為柏格氏病)為IgA抗體之病理性堆積,其降低腎功能。疾病之病因仍不明確,然而已表明鉸鏈區上之糖基化模式起作用。由於適當腎功能對於總體健康為重要的,因此IgA腎病變與全身性疾病相關,諸如肝臟衰竭、癌症、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、心臟衰竭、反應性關節炎及僵直性脊椎炎。
蛋白質資料庫網站提供IgA1之晶體結構,且代表性實例包括PDB寄存編號1IGA (Boehm, M.K. 1999, J. Mol. Bio. 286 1421-1447)、2ESG (Almogren, A. 2006 J. Mol. Biol. 356, 413-431)、6XJA、7JGJ (Eisenmesser, E.Z. 2020, Nat. Commun, 11, 6063-6063)及3CHN (Bonner, A. 2009, Mucosal Immunol., 2, 74-84)。
直接或間接IgA1結合分子包括木菠蘿凝集素(jacalin)及
SEQ ID NO:360 YYALSDAKEEEPRYKALRGENQDLREKERKYQDKIKKLEEKEKNLEKKS。
連接子之實施例在非限制性實施例中,連接子
A及連接子
B獨立地選自:
;
其中:
R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19及R
20在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:鍵、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR
6-、-NR
6C(O)-、-O-、-S-、-NR
6-、-C(R
21R
21)-、-P(O)(R
3)O-、-P(O)(R
3)-、天然或非天然胺基酸之二價殘基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜環、雜芳基、-CH
2CH
2-[O-(CH
2)
2]
n-O-、-CH
2CH
2-[O-(CH
2)
2]
n-NR
6-、-CH
2CH
2-[O-(CH
2)
2]
n-、-[-(CH
2)
2-O-]
n-、-[O-(CH
2)
2]
n-、-[O-CH(CH
3)C(O)]
n-、-[C(O)-CH(CH
3)-O]
n-、-[O-CH
2C(O)]
n-、-[C(O)-CH
2-O]
n-、脂肪酸之二價殘基、不飽和或飽和單羧酸或二羧酸之二價殘基;其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
21之取代基取代;
n在各情況下獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;
R
21在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR
6R
7、-NR
8SO
2R
3、-NR
8S(O)R
3、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環;
且其餘變數如本文所定義。
如本文實施例中所使用,xx獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25。
如本文實施例中所使用,yy獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25。
飽和單羧酸之二價殘基之非限制性實施例係選自丁酸(-OC(O)(CH
2)
2CH
2-)、己酸(-OC(O)(CH
2)
4CH
2-)、辛酸(-OC(O)(CH
2)
5CH
2-)、癸酸(-OC(O)(CH
2)
8CH
2-)、月桂酸(-OC(O)(CH
2)
10CH
2-)、肉豆蔻酸(-OC(O)(CH
2)
12CH
2-)、十五烷酸(-OC(O)(CH
2)
13CH
2-)、棕櫚酸(-OC(O)(CH
2)
14CH
2-)、硬脂酸(-OC(O)(CH
2)
16CH
2-)、二十二烷酸(-OC(O)(CH
2)
20CH
2-)及二十四烷酸(-OC(O)(CH
2)
22CH
2-);
脂肪酸之二價殘基之非限制性實施例包括選自以下之殘基:亞麻油酸、棕櫚油酸、異油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨頭鯨魷酸(gondoic acid)、鱈油酸(gadoleic acid)、神經酸、肉豆蔻油酸及芥子酸:
;
脂肪酸之二價殘基之非限制性實施例係選自亞麻油酸(-C(O)(CH
2)
7(CH)
2CH
2(CH)
2(CH
2)
4CH
2-)、二十二碳六烯酸(-C(O)(CH
2)
2(CHCHCH
2)
6CH
2-)、二十碳五烯酸(-C(O)(CH
2)
3(CHCHCH
2)
5CH
2-)、α-次亞麻油酸(-C(O)(CH
2)
7(CHCHCH
2)
3CH
2-)、十八碳四烯酸(-C(O)(CH
2)
4(CHCHCH
2)
4CH
2-)、y-次亞麻油酸(-C(O)(CH
2)
4(CHCHCH
2)
3(CH
2)
3CH
2-)、二十碳四烯酸(-C(O)(CH
2)
3,(CHCHCH
2)
4(CH
2)
4CH
2-)、二十二碳四烯酸(-C(O)(CH
2)
5(CHCHCH
2)
4(CH
2)
4CH
2-)、棕櫚油酸(-C(O)(CH
2)
7CHCH(CH
2)
5CH
2-)、牛油酸(-C(O)(CH
2)
9CHCH(CH
2)
5CH
2-)、二十烯酸(-C(O)(CH
2)
11CHCH(CH
2)
5CH
2-)、油酸(-C(O)(CH
2)
7CHCH(CH
2)
7CH
2-)、反油酸(-C(O)(CH
2)
7CHCH(CH
2)
7CH
2-)、巨頭鯨魷酸(-C(O)(CH
2)
9CHCH(CH
2)
7CH
2-)、鱈油酸(-C(O)(CH
2)
7CHCH(CH
2)
9CH
2-)、神經酸(-C(O)(CH
2)
13CHCH(CH
2)
7CH
2-)、二十碳三烯酸(-C(O)(CH2)
3(CHCHCH
2)
3(CH
2)
6CH
2-)、肉豆蔻油酸(-C(O)(CH
2)
7CHCH(CH
2)
3CH
2-)及芥子酸(-C(O)(CH
2)
11CHCH(CH
2)
7CH
2-)。
在某些實施例中,連接子
C係選自:
,
其中:
R
22在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:烷基、-C(O)N-、-NC(O)-、-N-、-C(R
21)-、-P(O)O-、-P(O)-、-P(O)(NR
6R
7)N-、烯基、鹵烷基、芳基、雜環及雜芳基,其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
21之取代基取代;
且其餘變數如本文所定義。
在某些實施例中,連接子
D係選自:
;
其中:
R
32在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:烷基、N
+X
-、-C-、烯基、鹵烷基、芳基、雜環及雜芳基,其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
21之取代基取代;
X
-為陰離子基團,例如Br
-或Cl
-;且
所有其他變數係如本文中所定義。
在某些實施例中,連接子
B、連接子
C或連接子
D係選自:
及
;
其中在價數允許之情況下,各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代;且tt及ss如本文所定義。
在某些實施例中,連接子
B、連接子
C或連接子
D係選自:
及
;
其中在價數允許之情況下,各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代;且tt及ss如本文所定義。
在某些實施例中,連接子
B、連接子
C或連接子
D係選自:
及
;
其中在價數允許之情況下,各雜芳基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代;且tt及ss如本文所定義。
在某些實施例中,連接子
B、連接子
C或連接子
D係選自:
及
;
其中在價數允許之情況下,各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代。
在某些實施例中,連接子
B、連接子
C或連接子
D係選自:
及
;
其中在價數允許之情況下,各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代。
在某些實施例中,連接子
B、連接子
C或連接子
D係選自:
;
其中在價數允許之情況下,各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代。
在某些實施例中,ASGPR結合配體具有下式:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中若ASGPR結合配體為胞外蛋白質降解化合物之一部分,則R
5*經連至連接子
A之鍵置換;且
R
5*為烷基、C(O)R
3或氫。
R
1 之實施例在某些實施例中,R
1為氫。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜烷基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之C
0-C
6烷基-氰基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烷基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烯基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之炔基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之鹵烷基。
在某些實施例中,R
1為F。
在某些實施例中,R
1為Cl。
在某些實施例中,R
1為Br。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基烷基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜芳基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜芳基烷基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環烷基。
在某些實施例中,R
1為視情況經1、2、3或4個取代基取代之鹵烷氧基。
在某些實施例中,R
1為-O-烯基、-O-炔基、C
0-C
6烷基-OR
6、C
0-C
6烷基-SR
6、C
0-C
6烷基-NR
6R
7、C
0-C
6烷基-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-O-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-C(S)R
3、-N=S(O)(R
3)
2、C
0-C
6烷基N
3或C
0-C
6烷基-O-S(O)
2R
3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代。
R
5 之實施例在某些實施例中,R
5為氫。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜烷基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之C
0-C
6烷基-氰基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烷基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烯基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之炔基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之鹵烷基。
在某些實施例中,R
5為F。
在某些實施例中,R
5為Cl。
在某些實施例中,R
5為Br。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基烷基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜芳基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜芳基烷基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環烷基。
在某些實施例中,R
5為視情況經1、2、3或4個取代基取代之鹵烷氧基。
在某些實施例中,R
5為-O-烯基、-O-炔基、C
0-C
6烷基-OR
6、C
0-C
6烷基-SR
6、C
0-C
6烷基-NR
6R
7、C
0-C
6烷基-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-O-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-C(S)R
3、-N=S(O)(R
3)
2、C
0-C
6烷基N
3或C
0-C
6烷基-O-S(O)
2R
3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代。
R
10 之實施例在某些實施例中,R
10為氫。
在某些實施例中,R
10為烷基。
在某些實施例中,R
10為鹵烷基。
在某些實施例中,R
10為C(O)R
3。
R
25 之實施例在某些實施例中,R
25為氫。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜烷基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之C
0-C
6烷基-氰基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烷基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烯基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之炔基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之鹵烷基。
在某些實施例中,R
25為F。
在某些實施例中,R
25為Cl。
在某些實施例中,R
25為Br。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基烷基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜芳基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜芳基烷基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環烷基。
在某些實施例中,R
25為視情況經1、2、3或4個取代基取代之鹵烷氧基。
R
65 、 R
66 及 R
67 之實施例1. 在某些實施例中,提供一種本發明之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65、R
66及R
67獨立地選自氫、雜烷基、C
0-C
6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C
0-C
6烷基-OR
6、C
0-C
6烷基-SR
6、C
0-C
6烷基-NR
6R
7、C
0-C
6烷基-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3、C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3、C
0-C
6烷基-O-C(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-S(O)R
3、C
0-C
6烷基-O-C(S)R
3、-N=S(O)(R
3)
2、C
0-C
6烷基N
3及C
0-C
6烷基-O-S(O)
2R
3,其中之各者視情況經1、2或3個取代基取代。
2. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65未經視情況選用之取代基取代。
3. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65經1個視情況選用之取代基取代。
4. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65經2個視情況選用之取代基取代。
5. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65經3個視情況選用之取代基取代。
6. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為氫。
7. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為-CF
3。
8. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為氰基。
9. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為F。
10. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為Cl。
11. 如實施例1之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為Br。
12. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為鹵烷基。
13. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為雜環。
14. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為鹵烷氧基。
15. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-OR
6。
16. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-SR
6。
17. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-NR
6R
7。
18. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-C(O)R
3。
19. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-S(O)R
3。
20. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-C(S)R
3。
21. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3。
22. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3。
23. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3。
24. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3。
25. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3。
26. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基N
3。
27. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為C
0-C
6烷基-氰基。
28. 如實施例15至27中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
0烷基(亦即鍵)。
29. 如實施例15至27中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
1烷基。
30. 如實施例15至27中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
2烷基。
31. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為-N=S(O)(R
3)
2。
32. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為雜環烷基。
33. 如實施例1至5中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
65為雜烷基。
34. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66未經視情況選用之取代基取代。
35. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66經1個視情況選用之取代基取代。
36. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66經2個視情況選用之取代基取代。
37. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66經3個視情況選用之取代基取代。
38. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為氫。
39. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為-CF
3。
40. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為氰基。
41. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為F。
42. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為Cl。
43. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為Br。
44. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為鹵烷基。
45. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為雜環。
46. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為鹵烷氧基。
47. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-OR
6。
48. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-SR
6。
49. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-NR
6R
7。
50. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-C(O)R
3。
51. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-S(O)R
3。
52. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-C(S)R
3。
53. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3。
54. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3。
55. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3。
56. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3。
57. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3。
58. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基N
3。
59. 如實施例1至37中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為C
0-C
6烷基-氰基。
60. 如實施例47至59中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
0烷基(亦即鍵)。
61. 如實施例47至59中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
1烷基。
62. 如實施例47至59中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
2烷基。
63. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為-N=S(O)(R
3)
2。
64. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為雜環烷基。
65. 如實施例1至33中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
66為雜烷基。
66. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67未經視情況選用之取代基取代。
67. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67經1個視情況選用之取代基取代。
68. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67經2個視情況選用之取代基取代。
69. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67經3個視情況選用之取代基取代。
70. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為氫。
71. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為-CF
3。
72. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為氰基。
73. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為F。
74. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為Cl。
75. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為Br。
76. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為鹵烷基。
77. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為雜環。
78. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為鹵烷氧基。
79. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-OR
6。
80. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-SR
6。
81. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-NR
6R
7。
82. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-C(O)R
3。
83. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-S(O)R
3。
84. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-C(S)R
3。
85. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-S(O)
2R
3。
86. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(O)R
3。
87. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)R
3。
88. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-N(R
8)-C(S)R
3。
89. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-N(R
8)-S(O)
2R
3。
90. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基N
3。
91. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為C
0-C
6烷基-氰基。
92. 如實施例79至91中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
0烷基(亦即鍵)。
93. 如實施例79至91中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
1烷基。
94. 如實施例79至91中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中C
0-C
6烷基為C
2烷基。
95. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為-N=S(O)(R
3)
2。
96. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為雜環烷基。
97. 如實施例1至65中任一者之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
67為雜烷基。
98. 在某些實施例中,提供一種本發明之ASGPR結合配體或胞外蛋白質降解化合物,其中R
68、R
69及R
70獨立地選自如上文所描述之R
65、R
66及R
67,其中R
68、R
69及R
70不為氰基或CF
3。
在某些實施例中,R
65、R
66或R
67為芳基。
在某些實施例中,R
65、R
66或R
67為雜芳基。
在某些實施例中,R
65、R
66或R
67為雜環。
額外實施例1. 在某些實施例中,提供一種選自表1A或表1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
2. 如實施例1之化合物,其係選自:
或其醫藥學上可接受之鹽。
3. 如實施例1之化合物,其係選自:
或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 如實施例1之化合物,其係選自:
5. 如實施例1之化合物,其係選自:
或其醫藥學上可接受之鹽。
6. 如實施例1之化合物,其係選自:
或其醫藥學上可接受之鹽。
7. 一種醫藥組合物,其包含如實施例1至6中任一者之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
8. 一種治療由免疫球蛋白介導之病症的方法,其包含向有需要之患者投與有效量的如實施例1至6中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例7之醫藥組合物。
9. 如實施例8之方法,其中該病症係由免疫球蛋白G (IgG)介導。
10. 如實施例9之方法,其中該病症係選自1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎、渦紋樣纖維化、米庫利茲氏病、庫特納氏腫瘤、發炎性假瘤、縱隔纖維化、腹膜後纖維化(奧蒙德氏病)、主動脈炎及主動脈周炎、近端膽道狹窄、特發性補體結合不足性腎小管與組織間隙腎炎、多病灶性纖維硬化、硬腦膜炎、胰臟腫大、腫瘤樣病變、心包炎、類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病、多發性硬化症、重症肌無力、甲狀腺眼病、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、僵直性脊椎炎、原發性休格倫氏症候群、牛皮癬性關節炎及全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬化性膽管炎及IgG單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)。
11. 如實施例8之方法,其中該病症係由免疫球蛋白A (IgA)介導。
12. 如實施例11之方法,其中該病症係選自IgA腎病變(柏格氏病)、乳糜瀉、克隆氏病、Henoch-Sconiein二氏紫癜症(HSP)、線性IgA大皰性皮膚病、IgA天疱瘡、疱疹樣皮炎、發炎性腸病(IBD)、休格倫氏症候群、僵直性脊椎炎、酒精性肝硬化、後天免疫缺乏症候群、IgA多發性骨髓瘤、α鏈病、IgA單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)及線性IgA大皰性皮膚病。
13. 如實施例8至12中任一者之方法,其中該患者為人類。
14. 在某些實施例中,提供一種表2A或表2B之化合物或其鹽。
III. 本發明之胞外蛋白質降解劑之醫藥組合物及劑型如本文所揭示之本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥可以純的化學物質形式投與,但更通常以包括對於需要此類治療之宿主(通常為人類)有效的量之醫藥組合物形式投與,以治療由如本文所描述之目標胞外蛋白質介導或對於該目標胞外蛋白質以其他方式所熟知之病症。
在某些實施例中,本發明提供醫藥組合物,其包含本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物(諸如氘化衍生物)或前藥,及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中,胞外蛋白質降解劑係以有效量,例如治療有效量或預防有效量存在。
本發明之結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑可以通常在血流中使降解劑結合至免疫球蛋白,且將其運載至肝臟上帶有ASGPR之肝細胞以進行胞吞及降解的任何方式進行投與。因此,遞送本發明之降解劑的方法之實例包括(但不限於)經口、靜脈內、舌下、皮下、非經腸、經頰、經直腸、主動脈內、顱內、真皮下或經鼻,或視需要藉由其他方式在含有一或多種習知醫藥學上可接受之載劑的劑量單位調配物中。
在某些實施例中,本發明之胞外蛋白質降解劑經靜脈內投與。通常,胞外蛋白質降解劑將以用於靜脈內注射之液體劑型形式調配,諸如緩衝溶液。用於靜脈內注射之溶液之非限制性實例包括磷酸鹽緩衝溶液及生理鹽水緩衝溶液。在某些實施例中,溶液用多種鹽緩衝。
在某些實施例中,本發明之胞外蛋白質降解劑經口投與。通常,胞外蛋白質降解劑將以用於經口投與之固體劑型形式或以含有凝膠之膠囊形式調配。固體劑型之非限制性實例包括膠囊、錠劑及粉末。
在某些實施例中,本發明之胞外蛋白質降解劑經皮下投與。通常,胞外蛋白質降解劑將以用於皮下注射之液體劑型形式調配,諸如緩衝溶液。用於皮下注射之溶液之非限制性實例包括磷酸鹽緩衝溶液及生理鹽水緩衝溶液。在某些實施例中,溶液用多種鹽緩衝。
因此,本發明提供包含有效量之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之鹽連同至少一種醫藥學上可接受之載劑一起的醫藥組合物以用於其任何適當用途。醫藥組合物可含有作為唯一活性劑之胞外蛋白質降解劑或鹽,或在一替代實施例中含有胞外蛋白質降解劑及至少一種額外活性劑。
在某些實施例中,術語醫藥學上可接受之鹽係指所描述胞外蛋白質降解劑之鹽,其在合理醫療判斷之範疇內適用於向諸如人類之宿主投與而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者,滿足合理的效益/風險比,且對其預期用途有效。因此,術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明所揭示之胞外蛋白質降解劑之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在胞外蛋白質降解劑之最終分離及純化期間製備,或藉由單獨使呈游離形式之經純化胞外蛋白質降解劑與合適的有機或無機酸反應且接著分離由此形成之鹽而製備。鹼性胞外蛋白質降解劑能夠與各種無機及有機酸一起形成各種不同鹽。鹼性胞外蛋白質降解劑之酸加成鹽藉由以習知方式使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備。游離鹼形式可藉由以習知方式使鹽形式與鹼接觸且分離游離鹼而再生。游離鹼形式可在某些物理特性,諸如在極性溶劑中之溶解度方面不同於其對應鹽形式。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可與金屬或胺形成,諸如鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物或有機胺。用作陽離子之金屬之實例包括但不限於鈉、鉀、鎂、鈣及其類似物。適合之胺之實例包括(但不限於) N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺及普魯卡因(procaine)。酸性胞外蛋白質降解劑之鹼加成鹽藉由以習知方式使游離酸形式與足夠量之所需鹼接觸以產生鹽來製備。游離酸形式可藉由以習知方式使鹽形式與酸接觸且分離游離酸來再生。游離酸形式可在某些物理特性,諸如在極性溶劑中之溶解度方面不同於其各別鹽形式。
鹽可由無機酸硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷及其類似物製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及羥乙磺酸鹽及其類似鹽。鹽亦可由有機酸,諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族磺酸及芳族磺酸等及其類似酸製備。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽可包括基於以下之陽離子:鹼金屬及鹼土金屬,諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似金屬;以及無毒銨、四級銨及胺,包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。亦涵蓋胺基酸之鹽,諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽及其類似鹽。參見例如Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19,其以引用之方式併入本文中。
醫藥學上可接受之賦形劑包括惰性稀釋劑、分散劑及/或成粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。額外可接受賦形劑包括可可脂及栓劑蠟、著色劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑等,及其組合。
例示性稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、糖粉等,及其組合。
例示性成粒劑及/或分散劑包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、海藻酸、瓜爾膠、柑桔渣、瓊脂、膨潤土、纖維素及木製品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚(乙烯基吡咯啶酮) (交聯聚維酮)、羧甲基澱粉鈉(羥基乙酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素)、甲基纖維素、預膠凝化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(Veegum)、月桂基硫酸鈉、四級銨化合物等,及其組合。
例示性表面活性劑及/或乳化劑包括天然乳化劑(例如,阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍膠、交叉膠(chondrux)、膽固醇、三仙膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟及卵磷脂)、膠質黏土(例如,膨潤土[矽酸鋁]及Veegum [矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇(例如,硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、三醋精單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯及丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer) (例如,羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧基乙烯基聚合物)、角叉菜膠、纖維素衍生物(例如,羧甲基纖維素鈉、粉末纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如,聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯[Tween 20]、聚氧乙烯山梨糖醇酐[Tween 60]、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯[Tween 80]、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯[Span 40]、山梨糖醇酐單硬脂酸酯[Span 60]、山梨糖醇酐三硬脂酸酯[Span 65]、單油酸甘油酯、山梨糖醇酐單油酸酯[Span 80])、聚氧乙烯酯(例如,聚氧乙烯單硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如,Cremophor)、聚氧乙烯醚(例如,聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚(乙烯基吡咯啶酮)、二甘醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、Pluronic F 68、Poloxamer 188、溴化十六烷基三甲基銨、氯化鯨蠟基吡錠、苯紮氯銨、多庫酯鈉(docusate sodium)等,及/或其組合。
例示性黏合劑包括澱粉(例如,玉米澱粉及澱粉糊)、明膠、糖(例如,蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然及合成膠(例如,阿拉伯膠、海藻酸鈉、角叉菜提取物、龐沃膠(panwar gum)、甘地膠(ghatti gum)、艾沙婆樹皮(isapol husks)膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乙酸纖維素、聚(乙烯基吡咯啶酮)、矽酸鎂鋁32 (Veegum)及落葉松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸鹽、聚氧化乙烯、聚乙二醇、無機鈣鹽、矽酸、聚甲基丙烯酸酯、蠟、水、乙醇等,及/或其組合。
例示性防腐劑包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑等,及/或其組合。
例示性抗氧化劑包括α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及亞硫酸鈉。
可使用達成所需結果之任何劑型。在某些實施例中,醫藥組合物呈一劑型,其在單位劑型中含有約0.1 mg至約1500 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg活性胞外蛋白質降解劑及視情況存在之約0.1 mg至約1500 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg額外活性劑。實例為具有至少約0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800、850、900、950或1,000 mg活性胞外蛋白質降解劑或其鹽之劑型。在某些實施例中,劑型具有至多約0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800、850、900、950或1,000 mg活性胞外蛋白質降解劑或其鹽。
在某些實施例中,劑量在約0.01-100 mg/kg患者體重之範圍內,例如約0.01 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。
在一些實施例中,一天一次(QD)、一天兩次(BID)或一天三次(TID)投與本文所揭示或如所描述來使用之胞外蛋白質降解劑。在一些實施例中,一天至少一次投與本文所揭示或如所描述來使用之胞外蛋白質降解劑持續至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天或更久。
在某些實施例中,一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次投與本發明之胞外蛋白質降解劑。
醫藥組合物可經調配為任何醫藥學上適用之形式,例如藥丸、膠囊、錠劑、注射或輸注溶液、糖漿、吸入調配物、栓劑、經頰或舌下調配物、非經腸調配物或在醫療裝置中。一些劑型(諸如錠劑及膠囊)可細分成含有適當量之活性組分(例如達成所需目的之有效量)的適當尺寸化單位劑量。
載劑包括賦形劑及稀釋劑,且必須具有足夠高純度及足夠低毒性以使其適於向正在治療之患者投與。載劑可為惰性的或其本身可具有醫藥益處。結合胞外蛋白質降解劑使用之載劑之量足以為每單位劑量之胞外蛋白質降解劑之投與提供可行量之材料。若如以液體形式提供,則其可為溶液或懸浮液。
代表性載劑包括磷酸鹽緩衝鹽水、水、溶劑、稀釋劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、懸浮劑、濕潤劑、黏度劑、張力劑、穩定劑及其組合。在一些實施例中,載劑為水性載劑。水性載劑之實例包括但不限於:水性溶液或懸浮液,諸如生理鹽水、血漿、骨髓抽出物;緩衝液,諸如漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's Buffered Salt Solution;HBSS)、HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)、林格氏緩衝液(Ringers buffer)、ProVisc®、稀釋ProVisc®、用PBS稀釋之Provisc®、克里勃氏緩衝液(Krebs buffer)、達爾伯克氏PBS (Dulbecco's PBS)、標準PBS、玻尿酸鈉溶液(HA,5 mg/mL於PBS中)、檸檬酸鹽緩衝液、模擬體液、血漿血小板濃縮物及組織培養基或包含有機溶劑之水性溶液或懸浮液。可接受之溶液包括例如水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。調配物亦可為於無毒稀釋劑或溶劑(諸如1,3-丁二醇)中之無菌溶液、懸浮液或乳液。
可將黏度劑添加至醫藥組合物中以視需要增大組合物之黏度。適用黏度劑之實例包括但不限於玻尿酸、玻尿酸鈉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸、纖維素衍生物、聚卡波非(polycarbophil)、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、糊精、多醣、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇(包括部分水解之聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、其衍生物及其混合物。
用於投與之溶液、懸浮液或乳液可用維持適合於選定投與之pH所必需的有效量進行緩衝。適合緩衝液為熟習此項技術者所熟知。適用緩衝液之一些實例為乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽緩衝液。用於局部,例如眼部投與之溶液、懸浮液或乳液亦可含有一或多種張力劑以調整調配物之等張範圍。適合張力劑為此項技術中所熟知。一些實例包括丙三醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉及其他電解質。
載劑類別包括(但不限於)黏合劑、緩衝劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、調味劑、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、界面活性劑、製錠劑及濕潤劑。一些載劑可列入超過一種類別中,例如植物油可在一些調配物中用作潤滑劑且可在其他調配物中用作稀釋劑。例示性醫藥學上可接受之載劑包括糖、澱粉、纖維素、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石及植物油。視情況選用之活性劑可包括在醫藥組合物中,該等活性劑不會實質上干擾本發明之胞外蛋白質降解劑之活性。
醫藥組合物/組合可經調配以用於經口投與。此等組合物可含有達成所需結果的任何量之活性胞外蛋白質降解劑,例如介於0.1與99重量% (wt.%)之間的胞外蛋白質降解劑且通常至少約5重量%的胞外蛋白質降解劑。一些實施例含有約25重量%至約50重量%或約5重量%至約75重量%的胞外蛋白質降解劑。包覆腸溶包衣口服錠劑亦可用以增強用於投與之經口途徑之胞外蛋白質降解劑的生物可用性。
適用於直腸投與之調配物通常以單位劑量栓劑呈遞。此等物可藉由將活性胞外蛋白質降解劑與一或多種習知固體載劑(例如可可脂)混合且接著使所得混合物成形來製備。
本發明之胞外蛋白質降解劑及其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥可調配成單位劑型以便於投與及劑量均一性。然而,應瞭解,包含如本文所描述之胞外蛋白質降解劑之組合物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內來決定。用於任何特定個體或生物體之特定治療有效劑量將取決於各種因素,包括所治療之疾病、病症或病況及病症之嚴重程度;所採用之特定胞外蛋白質降解劑之活性;所採用之特定組合物;個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食;投與時間、投與途徑及所採用之特定胞外蛋白質降解劑之排泄速率;治療持續時間;與所採用之特定胞外蛋白質降解劑組合使用或同時使用之藥物;及醫學技術中熟知之類似因素。
本文所提供之胞外蛋白質降解劑及組合物可藉由任何途徑投與,包含經腸(例如經口)、非經腸、靜脈內、肌肉內、動脈內、髓內、鞘內、皮下、心室內、經皮、皮內、經直腸、陰道內、腹膜內、局部(作為散劑、軟膏、乳膏及/或滴劑)、經黏膜、經鼻、經頰、舌下;藉由氣管內滴注、支氣管滴注及/或吸入;及/或呈經口噴霧、經鼻噴霧及/或氣溶膠形式。確切考慮的途徑為經口投與、靜脈內投與(例如全身性靜脈內注射)、經由血液及/或淋巴供應而區域性投與及/或直接投與至患病部位。一般而言,最適當的投與途徑將視多種因素而定,包括藥劑性質(例如其在胃腸道環境中的穩定性)、個體的狀況(例如個體是否能夠忍受經口投與)。
為達成有效量所需之胞外蛋白質降解劑之確切量將隨各個體而變化,取決於例如個體之物種、年齡及一般狀況;副作用或病症之嚴重程度;特定胞外蛋白質降解劑之身分;投與模式;及類似者。所需劑量可使用健康照護提供者確定適用的任何頻率遞送,包括一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每隔三天、每週、每兩週、每三週或每四週。在某些實施例中,所需劑量可使用多次投藥遞送(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投藥)。
亦應瞭解,如本文所描述之胞外蛋白質降解劑或組合物可與一或多種額外治療活性劑組合投與。胞外蛋白質降解劑或組合物可與提高其生物可用性、減少及/或改變其代謝、抑制其排泄及/或改變其在體內之分佈的額外治療活性劑組合投與。亦應瞭解,所採用之療法可達成對相同病症之所需作用(例如,胞外蛋白質降解劑可與消炎劑、抗癌劑、免疫抑制劑等組合投與),及/或其可達成不同作用(例如,控制不良副作用,例如藉由止吐劑控制嘔吐)。
胞外蛋白質降解劑或組合物可與一或多種額外治療活性劑同時、在其之前或之後投與。一般而言,各藥劑將以根據彼藥劑所確定的劑量及/或時程來投與。另外應瞭解,此組合中所用之額外治療活性劑可在單一組合物中一起投與或在不同組合物中分開投與。在方案中採用之特定組合將考慮本發明胞外蛋白質降解劑與額外治療活性劑之相容性及/或待達成之所需治療作用。一般而言,預期組合中所用之額外治療活性劑的用量不超過其單獨使用時的量。在一些實施例中,組合中之用量將低於單獨使用之量。
例示性額外治療活性劑包括(但不限於)有機小分子,諸如藥物化合物(例如,美國聯邦法規(CFR)中所提供之經食品藥物管理局批准之化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、連接於蛋白質之小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素、維生素及細胞。在某些實施例中,額外治療活性劑為抗癌劑,例如輻射療法及/或一或多種化學治療劑。
在某些態樣中,提供一種治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合投與或交替投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物(諸如氘化衍生物)或前藥。可組合及/或交替投與以用於目標胞外蛋白質介導之病症之治療中的有益、附加或協同作用。
IV. 治療方法本發明之所靶向胞外蛋白質可包括(但不限於)免疫球蛋白、細胞介素、趨化因子、生長因子、凝血因子、胞外基質蛋白及涉及胞外基質之形成及/或降解的蛋白質、酯酶、脂肪酶、肽酶、轉化酶以及其他蛋白質。此等蛋白質介導可用有效量之本文所描述之所揭示之結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑治療的一系列疾病。
免疫球蛋白介導之病症在某些態樣中,提供一種治療,其包含向患有免疫球蛋白介導之疾病的患者投與有效量的本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
免疫球蛋白 G IgG免疫球蛋白G (IgG)為所有體液(例如血液及胞外流體)中發現之主要類型的抗體且預防細菌及病毒感染。其表示人類中之大約75%之血清抗體,且因此為在循環中發現之最常見類型之抗體。IgG抗體在抗體反應之類別轉換及成熟之後產生,因此其主要參與二級免疫反應。(Vidarsson, Gestur等人, 「IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions」. Frontiers in Immunology, 2014, 5: 520)。
IgG可劃分為4種不同亞類(IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。在此兩種物種中之每一者內,IgG亞類在胺基酸層級上95%一致。相對較小差異具有重要的功能差異。IgG亞類轉換之演變係藉由與T細胞之相互作用調節且遵循單向方向(IgG3 → IgG1 → IgG2 → IgG4)。(Valenzuela等人, 「The Biology of IgG Subclasses and Their Clinical Relevance to Transplantation」, Transplantation, 2018年1月;102(1S增刊1):S7-S13)。差異主要在於鉸鏈區之大小及組態、糖基化位點及結構,以及影響與補體及Fc受體相互作用之能力的一些關鍵胺基酸變化。此等變化,尤其鉸鏈區之大小,對鉸鏈處抗體之可撓性具有影響。
IgG1及IgG3為單體的(2個重鏈及2個輕鏈)及二價的(2個可變區)。IgG2具有獨特的二硫鍵模式,其允許兩個單體IgG2抗體經由獨特的分子間二硫鍵形成二聚(及四價)結構。IgG4具有甚至更獨特的結構(再次由重鏈鏈內二硫鍵指定)。鏈內二硫鍵(存在兩個)可經還原,產生單價結構。另外,單價結構可重新形成二硫鍵,但可不為相同IgG4單價鏈;意謂所得IgG4將為二價單體但將具有兩個不同可變區。
藉由結合多種病原體,諸如病毒、細菌及真菌,IgG幫助保護身體免於感染。然而,異常IgG活性與多種病症相關,在此等病症中,當本發明用於治療已知主要由IgG引起之疾病,諸如甲狀腺眼病、重症肌無力、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、溫抗體型自體免疫溶血性貧血及1型自體免疫胰臟炎時,IgG之選擇性靶向可為特別有益的。
在某些態樣中,提供由IgG介導之病症之治療,其包含向患者投與有效量的IgG降解劑或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中,IgG病症係選自抗磷脂Ab症候群、Behcet症候群、橋本甲狀腺炎、MGUS、壞死性黃肉芽腫、類風濕性關節炎、癌症(例如多發性骨髓瘤或外周多發性骨髓瘤)、副蛋白血症、慢性蕁麻疹、硬皮病、硬化性黏液水腫、血小板減少症(例如肝素誘導之血小板減少症)、冷球蛋白血症、肉芽腫病伴多血管炎(例如ANCA相關血管炎)、特發性血小板減少性紫癜、血小板減少症、IgG4-RD、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、橫紋肌溶解、狼瘡性腎炎、急性彌漫性腦脊髓炎、格巴二氏症候群、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、米勒費雪症候群、視神經脊髓炎譜系病症、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、鏈球菌感染相關性兒童自體免疫神經精神障礙(PANDAS)、周邊神經病變、橫貫性脊髓炎、纖維化、IPF/纖維化及移植排斥反應。
在某些實施例中,疾病係由IgG介導。
免疫球蛋白G (IgG)介導一系列自體免疫、感染及代謝疾病,包括全身性纖維發炎性疾病。另外,IgG4之過度表現與通常包括多個器官之IgG4相關疾病相關聯,且該等病症包括1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎、渦紋樣纖維化、米庫利茲氏病、庫特納氏腫瘤、發炎性假瘤(在身體之各個部位中)、縱隔纖維化、腹膜後纖維化(奧蒙德氏病)、主動脈炎及主動脈周炎、近端膽道狹窄、特發性補體結合不足性腎小管與組織間隙腎炎、多病灶性纖維硬化、硬腦膜炎、胰臟腫大、腫瘤樣病變、心包炎、類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病、多發性硬化症、重症肌無力、僵直性脊椎炎、原發性休格倫氏症候群、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬化性膽管炎、IgG單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、黑色素瘤、大皰性類天疱瘡、古巴士德氏病、腦炎、栓塞性血小板減少性紫癜症、慢性發炎性多發性神經病變、邊緣腦炎、神經肌強直、Morvan氏症候群、落葉型天疱瘡、尋常天疱瘡、REM及非REM類睡症及膜性腎病變、多發性硬化症、甲狀腺機能亢進性葛瑞夫氏病、後天性水皰性表皮鬆解症、妊娠期類天疱瘡、抗p200類天疱瘡及伴腫瘤性天疱瘡以及其他病症。
在某些實施例中,疾病係由IgA介導。
免疫球蛋白A (IgA)之異常表現介導一系列自體免疫及免疫介導之病症,包括IgA腎病變(亦稱為柏格氏病)、乳糜瀉、克隆氏病、Henoch-Schönlein二氏紫癜症(HSP) (亦稱為IgA血管炎)、IgA天疱瘡、疱疹樣皮炎、發炎性腸病(IBD)、休格倫氏症候群、僵直性脊椎炎、酒精性肝硬化、後天免疫缺乏症候群、IgA多發性骨髓瘤、α鏈病、IgA單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、線性IgA大皰性皮膚病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎及原發性腎絲球腎炎以及其他病症。
免疫球蛋白 E IgG在某些實施例中,疾病係由IgE介導。
免疫球蛋白E (IgE)為過敏性疾病之強介體,包括(但不限於)異位性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、皮膚接觸性過敏症、IgE介導之食物過敏、IgE介導之動物過敏、過敏性結膜炎、過敏性蕁麻疹、過敏性休克、鼻息肉、角膜結膜炎、肥大細胞增多症、嗜伊紅性胃腸道疾病、大皰性類天疱瘡、化療誘導之過敏反應、季節性過敏性鼻炎、間質性膀胱炎、嗜伊紅性食道炎、血管性水腫、急性間質性腎炎、異位性濕疹、嗜伊紅性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、胃腸炎、高IgE症候群(賈伯斯氏症候群)、IgE單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、尋常天疱瘡、黏液膜類天疱瘡、慢性蕁麻疹、自體免疫葡萄膜炎、類風濕性關節炎、自體免疫胰臟炎及過敏性鼻結膜炎以及其他病症。
額外免疫球蛋白病症在某些實施例中,疾病係由多種免疫球蛋白介導。
免疫球蛋白介導之疾病之非限制性實例包括:全身性纖維發炎性疾病、1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎、渦紋樣纖維化、米庫利茲氏病、庫特納氏腫瘤、發炎性假瘤(在身體之各個部位中)、縱隔纖維化、腹膜後纖維化(奧蒙德氏病)、主動脈炎及主動脈周炎、近端膽道狹窄、特發性補體結合不足性腎小管與組織間隙腎炎、多病灶性纖維硬化、硬腦膜炎、胰臟腫大、腫瘤樣病變、心包炎、類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病、多發性硬化症、重症肌無力、僵直性脊椎炎、原發性休格倫氏症候群、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬化性膽管炎、IgG單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、黑色素瘤、大皰性類天疱瘡、古巴士德氏病、腦炎、栓塞性血小板減少性紫癜症、慢性發炎性多發性神經病變、邊緣腦炎、神經肌強直、Morvan氏症候群、落葉型天疱瘡、尋常天疱瘡、REM及非REM類睡症及膜性腎病變、多發性硬化症、甲狀腺機能亢進性葛瑞夫氏病、後天性水皰性表皮鬆解症、妊娠期類天疱瘡、抗p200類天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、IgA腎病變(亦稱為柏格氏病)、乳糜瀉、克隆氏病、Henoch-Schönlein二氏紫癜症(HSP) (亦稱為IgA血管炎)、IgA天疱瘡、疱疹樣皮炎、發炎性腸病(IBD)、休格倫氏症候群、僵直性脊椎炎、酒精性肝硬化、後天免疫缺乏症候群、IgA多發性骨髓瘤、α鏈病、IgA單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、線性IgA大皰性皮膚病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、原發性腎絲球腎炎、異位性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、皮膚接觸性過敏症、IgE介導之食物過敏、IgE介導之動物過敏、過敏性結膜炎、過敏性蕁麻疹、過敏性休克、鼻息肉、角膜結膜炎、肥大細胞增多症、嗜伊紅性胃腸道疾病、大皰性類天疱瘡、化療誘導之過敏反應、季節性過敏性鼻炎、間質性膀胱炎、嗜伊紅性食道炎、血管性水腫、急性間質性腎炎、異位性濕疹、嗜伊紅性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、胃腸炎、高IgE症候群(賈伯斯氏症候群)、IgE單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、尋常天疱瘡、黏液膜類天疱瘡、慢性蕁麻疹、自體免疫葡萄膜炎、類風濕性關節炎、自體免疫胰臟炎及過敏性鼻結膜炎,以及其他病症。
額外病症免疫球蛋白亦與各種複雜蛋白質信號傳導級聯(例如補體級聯)相關,且因此其降解可治療由此等蛋白質信號傳導級聯介導之疾病。可由本發明之化合物治療的病症之額外實例包括自體免疫、其他免疫功能障礙、補體介導之病症、異常細胞增殖、癌症、腫瘤、血液學相關病症、腎病及肝病。在某些實施例中,病症由除免疫球蛋白外之胞外蛋白質介導,且向有需要之患者投與使該胞外蛋白質降解之本發明化合物。
在某些實施例中,如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物用於治療自體免疫病症。在一些態樣中,胞外蛋白質為Ig,諸如IgA或IgG。IgG降解可治療例如甲狀腺眼病、重症肌無力、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變及溫抗體型自體免疫溶血性貧血。
自體免疫病症之非限制性實例包括:狼瘡、同種異體移植排斥反應、自體免疫甲狀腺病(諸如葛瑞夫氏病及橋本氏甲狀腺炎)、自體免疫性葡萄膜視網膜炎、巨大細胞動脈炎、發炎性腸病(包括克隆氏病、潰瘍性結腸炎、區域性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠端回腸炎、區域性回腸炎及末端回腸炎)、糖尿病、多發性硬化症、惡性貧血、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病及硬皮病。
在一實施例中,如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物用於治療狼瘡。狼瘡之非限制性實例包括紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、凍瘡紅斑狼瘡或紅斑狼瘡-扁平苔癬重疊症候群。紅斑狼瘡為一般疾病類別,其包括全身性與皮膚病症兩者。疾病之全身性形式可具有皮膚以及全身性表現。然而,亦存在僅受累皮膚、但無全身性受累之疾病形式。舉例而言,SLE為病源學未知之發炎性病症,其主要出現在女性中,且特徵為關節症狀、蝶形紅斑、復發性肋膜炎、心包炎、泛發性淋巴結腫大、脾腫大以及CNS受累及進行性腎衰竭。大部分患者(超過98%)之血清含有抗核抗體,包括抗DNA抗體。抗DNA抗體之高效價基本上對SLE具有特異性。此疾病之習知治療已為投與皮質類固醇或免疫抑制劑。
皮膚狼瘡存在三種形式:慢性皮膚狼瘡(亦稱為盤狀紅斑狼瘡或DLE)、亞急性皮膚狼瘡及急性皮膚狼瘡。DLE為主要影響皮膚之毀容慢性疾病,其具有尖銳環繞痣及斑,顯示紅斑、濾泡性堵塞、鱗屑、毛細管擴張症及萎縮。該病況通常因日曬而沈澱,且早期病變為紅斑性圓鱗屑丘疹,其直徑為5至10 mm且顯示濾泡性堵塞。DLE病變最常出現於面頰、鼻、頭皮及耳朵,但其亦可廣泛出現於軀幹上部、肢端之伸肌表面及口腔黏膜上。若不治療,則中心病變萎縮且留下疤痕。不同於SLE,針對雙股DNA之抗體(例如結合DNA之測試)在DLE中幾乎始終不存在。
多發性硬化症為自體免疫去髓鞘病症,咸信其具有T淋巴球依賴性。MS一般展現復發緩解過程或慢性進行性過程。然而MS病源學未知,病毒感染、遺傳傾向性、環境及自體免疫力似乎皆導致該病症。MS患者之病變含有主要為T淋巴球介導之小神經膠質細胞及浸潤性巨噬細胞的浸潤物。CD4+ T淋巴球為此等病變中存在之主要細胞類型。MS病變標誌為斑,亦即MRI掃描中所見之與普通白質分界明顯的去髓鞘區域。MS斑之組織學外觀因疾病之階段不同而變化。在活動性病變中,血-腦障壁受損,從而允許血清蛋白質外滲至胞外空間中。發炎細胞可見於血管周圍套膜及整個白質中。CD4+ T細胞(特別是Th1)在斑塊邊緣圍繞毛細血管後微靜脈積聚且亦散射於白質中。在活動性病變中,亦已觀測到黏附分子之上調以及淋巴球及單核球活化之標記,諸如IL2-R及CD26。活動性病變之去髓鞘未伴隨寡樹突神經膠質細胞之破壞。相比之下,在疾病之慢性階段期間,病變之特徵為寡樹突神經膠質細胞之損失,以及因此血液中髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白(MOG)抗體之存在。
糖尿病可指1型或2型糖尿病。在一些實施例中,如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物以有效劑量提供以治療患有1型糖尿病之患者。在某些態樣中,如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物以有效劑量提供以治療患有2型糖尿病之患者。
1型糖尿病為自體免疫疾病。當對抗感染的身體系統(免疫系統)轉而針對身體的一部分時,產生自體免疫疾病。1型糖尿病常常在胰臟因免疫系統而受損時發生。受損之胰臟隨後產生極少或不產生胰島素。
作為實例,如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物適用於治療或預防選自以下之病症:自體免疫卵巢炎、子宮內膜異位、自體免疫睾丸炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、自體免疫腸病、乳糜瀉、橋本氏腦病變、抗磷脂症候群(APLS) (休斯氏症候群(Hughes syndrome))、再生不全性貧血、自體免疫淋巴增生症候群(加勒史密斯症候群(Canale-Smith syndrome))、自體免疫嗜中性球減少症、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、惡性貧血、純紅血球發育不全、血小板減少症、痛性肥胖病(德康氏病(Dercum's disease))、成年發病型史迪爾氏病、僵直性脊椎炎、CREST症候群、藥物誘發之狼瘡、嗜伊紅性筋膜炎(肖曼氏症候群(Shulman's syndrome))、費爾蒂症候群(Felty syndrome)、IgG4相關疾病、混合型結締組織疾病(MCTD)、陣發性風濕症(亨奇羅森堡症候群(Hench-Rosenberg syndrome))、帕瑞隆伯格症候群(Parry-Romberg syndrome)、帕森吉-特納症候群(Parsonage-Turner syndrome)、復發性多軟骨炎(梅陽伯格艾瑟優靈格症候群(Meyenburg-Altherr-Uehlinger syndrome))、腹膜後纖維化、風濕熱、施尼茲勒症候群(Schnitzler syndrome)、肌肉纖維疼痛、神經肌強直(伊薩氏病(Isaac's disease))、副腫瘤退化症、自體免疫內耳疾病、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、間質性膀胱炎、自體免疫胰臟炎、茲卡病毒(zika virus)相關病症、屈公病毒(chikungunya virus)相關病症、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、IgA腎病、IgA血管炎、風濕性多肌痛、類風濕性血管炎、斑禿、自體免疫孕酮皮炎、疱疹樣皮炎、結節性紅斑、妊娠期類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線性IgA疾病(LAD)、硬斑病、肌炎、急性苔蘚痘瘡樣糠疹(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)、白斑後心肌梗塞症候群(卓斯勒症候群(Dressler's syndrome))、心包膜切開後症候群、自體免疫視網膜病變、科岡症候群(Cogan syndrome)、葛瑞夫氏眼病變(Graves opthalmopathy)、木質結膜炎、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、眼陣攣-肌陣攣症候群、視神經炎、視網膜耳蝸腦血管病變(蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome))、交感神經眼炎、托洛薩亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、間質性肺病、抗合成酶症候群、阿狄森氏病(Addison's disease)、I型自體免疫多內分泌症候群(APS)、II型自體免疫多內分泌症候群(APS)、III型自體免疫多內分泌症候群(APS)、播散性硬化症(多發性硬化症,模式II)、急進性腎絲球腎炎(RPGN)、幼年型類風濕性關節炎、起止點炎相關關節炎、反應性關節炎(萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome))、自體免疫肝炎或類狼瘡肝炎、原發性膽汁性肝硬化(PBS)、原發性硬化性膽管炎、顯微鏡下結腸炎、潛伏性狼瘡(未分化結締組織疾病(UCTD))、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性運動軸突神經病變、抗正甲基-D-天冬胺酸受體腦炎、巴洛同心硬化症(Balo concentric sclerosis) (希爾德氏病(Schilders disease))、比克塔夫氏腦炎(Bickerstaff's encephalitis)、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、特發性發炎性髓鞘脫失病、蘭伯特伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton mysathenic syndrome)、奧拓蘭症候群(Oshtoran syndrome)、與鏈球菌關聯之兒童自體免疫神經精神異常(PANDAS)、進行性發炎性神經病變、腿不寧症候群、僵體症候群、悉頓漢姆症候群(Sydenhem syndrome)、橫貫性脊髓炎、狼瘡血管炎、白血球破裂性血管炎、顯微多血管炎、多發性肌炎或眼睛之缺血再灌注損傷。
在一些態樣中,由如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療之病症係選自脂肪肝及源於脂肪肝之病況,諸如非酒精性脂性肝炎(NASH)、肝炎、肝硬化及肝衰竭。
在其他實施例中,如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物用於在手術或其他醫學程序之前或期間調控免疫反應。非限制性實例為結合急性或慢性移植物抗宿主疾病之用途,該疾病為同種異體組織移植所致之常見併發症,且亦可能因輸血而出現。
在某些實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防皮肌炎的方法。
在某些實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防肌肉萎縮性側索硬化的方法。
在某些實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防腹部主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血或血液透析的方法。
在某些實施例中,提供一種治療或預防宿主之響應於投與醫藥或生物治療劑(例如CAR T細胞療法或單株抗體療法)之細胞介素或發炎性反應的方法,其藉由投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物。各種類型之細胞介素或發炎性反應可響應於多種因素,諸如生物治療劑之投與而出現。在某些態樣中,細胞介素或發炎性反應為細胞介素釋放症候群。在一個實施例中,細胞介素或發炎性反應為腫瘤裂解症候群(其亦導致細胞介素釋放)。細胞介素釋放症候群之症狀範圍為發熱、頭痛及皮膚皮疹至支氣管痙攣、低血壓及甚至心跳驟停。重度細胞介素釋放症候群描述為細胞介素風暴且可為致命的。
在另一實施例中,病症為上鞏膜炎、特發性上鞏膜炎、前上鞏膜炎或後上鞏膜炎。在一個實施例中,病症為特發性前眼色素層炎、HLA-B27相關眼色素層炎、疱疹性角膜眼色素層炎、青光眼睫狀體症候群(Posner Schlossman syndrome)、福斯氏異色虹膜睫狀體炎(Fuch's heterochromic iridocyclitis)或巨細胞病毒前眼色素層炎。
在另一實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防C3腎絲球病變的方法。在一個實施例中,病症選自密度沈積病(DDD)及C3腎絲球腎炎(C3GN)。
在又另一實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防IC-MPGN的方法。
在另一實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防陣發性夜間血紅素尿症(PNH)的方法。
在另一實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防年齡相關黃斑變性(AMD)的方法。
在一個實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防類風濕性關節炎的方法。
在一個實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防多發性硬化症的方法。
在一個實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防重症肌無力的方法。
在一個實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防非典型性溶血性尿毒性症候群(aHUS)的方法。
在一個實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防視神經脊髓炎(NMO)的方法。
在又其他實施例中,本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防如下文所述之病症的方法,該病症包括:例如:玻璃體炎、類肉瘤病、梅毒、肺結核或萊姆病(Lyme disease);視網膜血管炎、伊爾斯氏病(Eales disease)、肺結核、梅毒或弓蟲病;視神經視網膜炎、病毒性視網膜炎或急性視網膜壞死;水痘帶狀疱疹病毒(varicella zoster virus)、單純疱疹病毒(herpes simplex virus)、巨細胞病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、扁平苔癬或登革熱(Dengue)相關性疾病(例如出血性登革熱);偽裝症候群(Masquerade syndrome)、接觸性皮炎、創傷誘發之炎症、UVB誘發之炎症、濕疹、環狀肉芽腫或痤瘡。
在額外實施例中,病症係選自:急性心肌梗塞、動脈瘤、心肺繞通、擴張型心肌症、心肺繞通手術期間的補體活化、冠狀動脈疾病、支架置入後的再狹窄,或經皮管內冠狀動脈血管成形術(PTCA);抗體介導之移植排斥反應、過敏性休克、全身性過敏反應、同種異體移植、體液及血管移植排斥反應、移植物功能異常、移植物抗宿主疾病、葛瑞夫氏病、有害藥物反應或慢性移植物血管病變;過敏性支氣管肺麴黴病、過敏性神經炎、藥物過敏、輻射誘導性肺損傷、嗜伊紅性肺炎、放射照相顯影劑過敏、阻塞性細支氣管炎或間隙性肺炎;巴金森氏症-癡呆症複合症(parkinsonism-dementia complex)、偶發性額顳葉型癡呆症、額顳葉型癡呆症伴染色體17關聯巴金森氏症、額顳葉變性、唯纏結癡呆症、大腦澱粉樣蛋白血管病變、腦血管病症、額顳葉型癡呆症的某些形式、慢性創傷性腦病變(CTE)、PD伴癡呆症(PDD)、嗜銀顆粒癡呆症、拳擊員癡呆症、路易體癡呆(dementia with Lewy Bodies;DLB)或多梗塞性癡呆;庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多病灶性運動神經病變(MMN)、朊病毒蛋白質大腦澱粉樣蛋白血管病變、多發性肌炎、腦炎後巴金森氏症、亞急性硬化性全腦炎、非關島運動神經元疾病伴神經原纖維纏結、神經再生或彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化。
在其他實施例中,病症係選自:異位性皮炎、皮炎、皮肌炎大皰性類天疱瘡、硬皮病、硬皮病性皮肌炎、牛皮癬性關節炎、尋常天疱瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、凍瘡紅斑狼瘡或紅斑狼瘡-扁平苔癬重疊症候群;球蛋白性血管炎、腸系膜/腸血管病症、周邊血管病症、抗嗜中性球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)、IL-2誘導性血管滲漏症候群或免疫複合體性血管炎;血管性水腫、低血小板(HELLP)症候群、鐮狀細胞疾病、血小板輸注無效、紅血球管型(red cell cast),或典型或感染性溶血性尿毒症症候群(tHUS);血尿、出血性休克、藥物誘導之血小板減少症、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、氮質血症、血管及/或淋巴管發炎、旋轉動脈粥樣硬塊切除或延遲性溶血性輸注反應;英國型澱粉樣蛋白血管病變、伯格氏病、大皰性類天疱瘡、C1q腎病變、癌症或劇症型抗磷脂症候群。
在其他實施例中,病症係選自:濕性(滲出性) AMD、乾性(非滲出性) AMD、視網膜脈絡膜變性、脈絡膜新生血管(CNV)、脈絡膜炎、RPE功能喪失、視力喪失(包括視敏度或視野喪失)、AMD所致之視力喪失、回應於曝光之視網膜損傷、視網膜變性、視網膜剝離、視網膜功能異常、視網膜新血管生成(RNV)、早產兒視網膜病、病理性近視或RPE變性;假晶狀體大皰性角膜病變、症狀性黃斑變性相關病症、視神經變性、感光體變性、錐變性、感光體細胞損失、睫狀體扁平部炎、鞏膜炎、增生性玻璃體視網膜病變,或眼脈絡膜小疣形成; 慢性蕁麻疹、查格-施特勞斯症候群、冷凝集素病(CAD)、皮質基底核退化症(CBD)、冷球蛋白血症、睫狀體炎、布魯赫膜(Bruch's membrane)損傷、德戈斯疾病(Degos disease)、糖尿病性血管病變、肝酶升高、內毒素血症、大皰性表皮鬆解症,或後天性水皰性表皮鬆解症;原發性混合型冷球蛋白血症、過度血尿素氮-BUN、病灶性節段腎小球硬化、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、巨大細胞動脈炎、痛風、霍勒沃頓-斯帕茲疾病(Hallervorden-Spatz disease)、橋本氏甲狀腺炎、Henoch-Schonlein氏紫癜腎炎,或異常泌尿沈積物;肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎或人類免疫缺乏病毒(HIV);病毒感染,更一般而言例如選自黃病毒科(Flaviviridae)、反轉錄病毒、冠狀病毒科(Coronaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、正黏病毒科(Orthomyxoviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)或肝DNA病毒科(Hepadnaviridae);腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、志賀樣毒素大腸桿菌相關溶血性尿毒症症候群(shiga toxin E. coli-related hemolytic uremic syndrome;STEC-HUS)、溶血性尿毒症症候群(HUS);鏈球菌或鏈球菌感染後腎絲球腎炎。
在其他實施例中,病症係選自:高脂質血症、高血壓、低白蛋白血症、低血容性休克、低補體症血管炎蕁麻疹症候群、低磷酸酯酶症、低血容性休克、特發性肺炎症候群,或特發性肺纖維化;包涵體肌炎、腸缺血、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、幼年型慢性關節炎、川崎氏病(Kawasaki's disease) (動脈炎)或脂尿症;膜增生性腎絲球腎炎(MPGN) I、顯微多血管炎、混合型冷球蛋白血症、A型鉬輔因子缺乏(MoCD)、胰臟炎、脂層炎、匹克病(Pick's disease)、結節性多動脈炎(PAN)、漸進性皮層下神經膠樣變性、蛋白尿、腎小球濾過率減小(GFR),或腎血管病症;多重器官衰竭、多發性系統萎縮症(MSA)、肌緊張性營養不良、C型尼曼-匹克疾病(Niemann-Pick disease type C)、慢性去髓鞘疾病,或進行性核上麻痹;脊髓損傷、脊髓性肌萎縮、脊椎關節病、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、自發性流產、復發性流產、子癇前症、突觸核蛋白病、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、分娩後甲狀腺炎、甲狀腺炎、I型冷球蛋白血症、II型混合型冷球蛋白血症、III型混合型冷球蛋白血症、潰瘍性結腸炎、尿毒症、蕁麻疹、靜脈氣體血栓(VGE)或韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis);凡希培-林道氏病(von Hippel-Lindau disease)、眼部組織漿菌病、硬脈絡膜小疣、軟脈絡膜小疣、色素凝集,或感光體及/或視網膜色素上皮(RPE)損失。
可根據本文所揭示之組合物及方法治療的眼睛病症之實例包括阿米巴性角膜炎(amoebic keratitis)、真菌角膜炎、細菌角膜炎、病毒角膜炎、盤尾絲蟲屬角膜炎、細菌角膜結膜炎、病毒角膜結膜炎、角膜營養不良疾病、福赫氏內皮營養不良(Fuchs' endothelial dystrophy)、休格倫氏症候群、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、自體免疫乾眼病、環境乾眼病、角膜新血管生成疾病、角膜移植後排斥反應預防及治療、自體免疫眼色素層炎、感染性眼色素層炎、後眼色素層炎(包括弓蟲病)、泛眼色素層炎、玻璃體或視網膜之發炎性疾病、內眼炎預防及治療、黃斑水腫、黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、增生性及非增生性糖尿病性視網膜病變、高血壓視網膜病變、視網膜自體免疫疾病、原發性及轉移性眼內黑色素瘤、其他眼內轉移性腫瘤、開角型青光眼、閉角型青光眼、色素青光眼及其組合。
在其他實施例中,該病症係選自青光眼、糖尿病性視網膜病變、水皰性皮膚病(包括大皰性類天疱瘡、天疱瘡及大皰性表皮鬆解症)、眼部瘢痕性類天疱瘡、葡萄膜炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網膜病變色素性視網膜炎、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、Behcet氏眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、原田氏症候群(Vogt-Koyangi-Harada syndrome)、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感神經眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、手術後炎症及視網膜靜脈栓塞或中心性視網膜靜脈栓塞(CVRO)。
可藉由如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防的病症亦包括(但不限於):遺傳性血管水腫、毛細血管滲漏症候群、溶血性尿毒症症候群(HUS)、神經病症、格巴二氏症候群、中樞神經系統疾病及其他神經退化性病況、腎絲球腎炎(包括膜增生性腎絲球腎炎)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、組織再生及神經再生,或巴拉克-西蒙症候群(Barraquer-Simons Syndrome);敗血症之發炎效應、全身性發炎反應症候群(SIRS)、不當或非所需補體活化之病症、在IL-2療法期間介白素-2誘導之毒性、發炎性病症、自體免疫疾病之發炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、關節炎、免疫複合體病症及自體免疫疾病、全身性狼瘡或紅斑狼瘡;缺血/再灌注損傷(I/R損傷)、心肌梗塞、心肌炎、缺血後再灌注病況、球囊血管成形術、動脈粥樣硬化、心肺繞通或腎繞通術中之泵吸後症候群、腎缺血、主動脈重建之後的腸系膜動脈再灌注、抗磷脂症候群、自體免疫心臟病、缺血再灌注損傷、肥胖或糖尿病; 阿茲海默氏癡呆症、中風、精神分裂症、創傷性腦損傷、創傷、帕金森氏病、癲癇症、移植排斥反應、預防流產、生物材料反應(例如在血液透析、植入中)、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、移植、牛皮癬、燒傷、熱損傷(包括燒傷或凍傷)或擠壓傷;哮喘、過敏、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊腫性纖維化、成人呼吸窘迫症候群、呼吸困難、咯血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、纖維發生性粉塵病、惰性粉塵及礦物質(例如矽、煤塵、鈹及石棉)、肺纖維化、有機粉塵疾病、化學損傷(由於刺激性氣體及化學物質,例如氯氣、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨氣及鹽酸)、煙霧損傷、熱損傷(例如燒傷、冷凍)、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生疾病、古巴士德氏症候群(抗腎絲球基底膜腎炎)、肺血管炎、少免疫性血管炎,或免疫複合體相關發炎。
在另一實施例中,提供治療宿主之鐮狀細胞的方法,該方法包括投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中,提供治療宿主之免疫性血小板減少性紫癜症(ITP)、血栓性血小板減少性紫癜症(TTP)或特發性血小板減少性紫癜症(ITP)的方法,該方法包括投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中,提供治療宿主之ANCA血管炎的方法,該方法包括投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中,提供治療宿主之IgA腎病的方法,該方法包括投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中,提供治療宿主之急進性腎絲球腎炎(RPGN)的方法,該方法包括投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中,提供治療宿主之狼瘡性腎炎的方法,該方法包括投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中,提供治療宿主之出血性登革熱的方法,該方法包括投與有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物。
在其他態樣中,使用有效量之如本文所描述之降解劑或其鹽或組合物來治療異常增殖病症,諸如腫瘤或癌症。
可根據本發明治療之癌症的非限制性實例包括(但不限於):聽神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤(例如,淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、血管肉瘤)、闌尾癌、良性單株γ球蛋白症、膽道癌(例如,膽管癌瘤)、膀胱癌、乳癌(例如,乳房腺癌、乳房乳頭狀癌、乳腺癌、乳房髓質癌)、腦癌(例如,腦膜瘤;神經膠質瘤,例如星形細胞瘤、少突神經膠質瘤;神經管胚細胞瘤)、支氣管癌、類癌腫瘤、子宮頸癌(例如,子宮頸腺癌)、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、大腸直腸癌(例如,大腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤(例如,卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性特發性出血肉瘤)、子宮內膜癌(例如,子宮癌、子宮肉瘤)、食道癌(例如,食道腺癌、巴雷特氏腺癌(Barrett's adenocarinoma))、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、眼癌(例如,眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤)、家族性嗜伊紅球過多、膽囊癌、胃癌(例如,胃腺癌)、胃腸基質腫瘤(GIST)、頭頸癌(例如,頭頸部鱗狀細胞癌、口腔癌(例如,口腔鱗狀細胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如,喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血癌症(例如,白血病,諸如急性淋巴球性白血病(ALL) (亦稱為急性淋巴母細胞性白血病或急性淋巴性白血病) (例如B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML) (例如B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML) (例如B細胞CML、T細胞CML)及慢性淋巴球性白血病(CLL) (例如B細胞CLL、T細胞CLL);淋巴瘤,諸如霍奇金淋巴瘤(HL) (例如B細胞HL、T細胞HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL) (例如B細胞NHL,諸如彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL) (例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(例如黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、淋巴漿細胞淋巴瘤(亦即,「瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)」)、毛細胞白血病(HCL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅體B淋巴母細胞性淋巴瘤及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤;及T細胞NHL,諸如前驅體T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病、外周T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL) (例如蕈樣黴菌病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome))、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、結外自然殺手T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎狀T細胞淋巴瘤及多形性大細胞淋巴瘤);如上文所描述之一或多種白血病/淋巴瘤之混合物;及多發性骨髓瘤(MM))、重鏈疾病(例如,α鏈疾病、γ鏈疾病、μ鏈疾病)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、免疫細胞澱粉樣變性、腎癌(例如,腎母細胞瘤(亦稱為威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor))、腎細胞癌)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC)、惡性肝細胞瘤)、肺癌(例如,支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大細胞增多症(例如,全身性肥大細胞增多症)、骨髓發育不良症候群(MDS)、間皮瘤、骨髓增生性病症(MPD) (例如,真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓細胞化生(AMM) (亦稱為骨髓纖維化(MF))、慢性特發性骨髓纖維化、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、嗜伊紅白血球增多症候群(HES))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如,1型或2型神經纖維瘤(NF)、許旺細胞瘤病(schwannomatosis));神經內分泌癌(例如,胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌腫瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如,囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、乳頭狀腺癌、胰臟癌(例如,胰臟腺癌、導管內乳頭狀黏液性贅瘤(IPMN)、胰島細胞瘤)、陰莖癌(例如,陰莖及陰囊之佩吉特氏病(Paget's disease))、松果體瘤、原始神經外胚層腫瘤(PNT)、前列腺癌(例如,前列腺癌)、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌(例如,鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例如,闌尾癌)、軟組織肉瘤(例如,惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睪丸癌(例如,精原細胞瘤、睪丸胚胎性癌)、甲狀腺癌(例如,甲狀腺乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、甲狀腺髓質癌)、尿道癌、陰道癌及外陰癌(例如,外陰之佩吉特氏病)。
在另一個實施例中,病症為骨髓發育不良症候群(MDS)。
在某些實施例中,癌症為造血癌。在某些實施例中,造血癌為淋巴瘤。在某些實施例中,造血癌為白血病。在某些實施例中,白血病為急性骨髓細胞性白血病(AML)。
在某些實施例中,增生性病症為骨髓增生性腫瘤。在某些實施例中,骨髓增生性腫瘤(MPN)為原發性骨髓纖維化(PMF)。
在某些實施例中,癌症為實體腫瘤。如本文所用,實體腫瘤係指通常不含囊腫或液體區域之異常組織塊。不同類型之實體腫瘤以形成其之細胞類型而命名。如上文所述,實體腫瘤類別之實例包括但不限於肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。實體腫瘤之額外實例包括但不限於鱗狀細胞癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰臟癌及黑色素瘤。
異常細胞增殖,尤其過度增殖可由於各種因素,包括基因突變、感染、暴露於毒素、自體免疫病症及良性或惡性腫瘤誘發而出現。
存在多種與細胞過度增殖相關聯之皮膚病症。舉例而言,牛皮癬為良性人類皮膚病,其特徵一般為由增厚鱗屑覆蓋之斑。該疾病由未知原因之表皮細胞的增殖增加引起。慢性濕疹亦與表皮之顯著過度增殖相關聯。由皮膚細胞過度增殖引起之其他疾病包括異位性皮炎、扁平苔癬、疣、尋常性天疱瘡、光化性角化症、基底細胞癌及鱗狀細胞癌。
其他過度增殖細胞病症包括血管增殖病症、纖維化病症、自體免疫病症、移植物抗宿主排斥反應、腫瘤及癌症。
血管增生性病症包括血管生成及血小管生成病症。平滑肌細胞在血管組織中之斑塊的發展過程中之增殖引起例如再狹窄、視網膜病變及動脈粥樣硬化。細胞遷移及細胞增殖兩者在動脈粥樣硬化病變形成中起作用。
纖維化病症通常歸因於胞外基質之形成異常。纖維化病症之實例包括肝硬化及腎小球膜增生性細胞病症。肝硬化之特徵在於胞外基質組分增加,導致形成肝臟疤痕。肝硬化(hepatic cirrhosis)會引起疾病,諸如肝硬化(cirrhosis of the liver)。胞外基質增加導致肝臟疤痕亦可由諸如肝炎之病毒感染引起。脂細胞似乎在肝硬化中起主要作用。
腎小球膜病症由腎小球膜細胞之增殖異常引起。腎小球膜過度增殖性細胞病症包括各種人類腎病,諸如腎絲球腎炎、糖尿病性腎病變、惡性腎硬化、血栓性微血管病變症候群、移植排斥反應及腎絲球病變。
具有增生性組分之另一種疾病為類風濕性關節炎。類風濕性關節炎一般被視為自體免疫疾病,其被認為與自體反應性T細胞之活性相關聯,且由針對膠原蛋白及IgE產生之自體抗體引起。
一般而言,可包括異常細胞增殖性組分之其他病症包括Bechet氏症候群、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、缺血性心臟病、透析後症候群、白血病、後天免疫缺乏症候群、血管炎、脂質組織細胞增多病、敗血性休克及炎症。
在某些實施例中,病況與免疫反應相關聯。
皮膚接觸性過敏症及哮喘恰好為可與相當大的發病率相關聯之免疫反應之兩個實例。其他疾病包括異位性皮炎、濕疹、休格倫氏症候群,包括繼發於休格倫氏症候群之乾性角膜結膜炎、斑禿、歸因於節肢動物叮咬反應之過敏反應、克隆氏病、口瘡潰瘍、虹膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、潰瘍性結腸炎、皮膚紅斑狼瘡、硬皮病、陰道炎、直腸炎及藥疹。此等病況可導致以下症狀或病徵中之任一者或多者:發癢、腫脹、發紅、水皰、結痂、潰瘍、疼痛、起鱗屑、龜裂、脫髮、結疤或涉及皮膚、眼睛或黏膜之體液滲泌。
在異位性皮炎及濕疹中,一般而言,免疫介導之白血球浸潤(特定言之單核球、淋巴細胞、嗜中性球及嗜伊紅性浸潤)至皮膚中對此等疾病之發病機制有重要意義。慢性濕疹亦與表皮之顯著過度增殖相關聯。免疫介導之白血球浸潤亦在除皮膚外之部位,諸如在哮喘之氣管中及在乾燥性角膜結膜炎之眼睛之淚腺中發生。
在其他非限制性實施例中,本發明之降解劑用作治療接觸性皮炎、異位性皮炎、濕疹性皮炎、牛皮癬、休格倫氏症候群(包括繼發於休格倫氏症候群之乾性角膜結膜炎)、斑禿、歸因於節肢動物叮咬反應之過敏反應、克隆氏病、口瘡潰瘍、虹膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、潰瘍性結腸炎、哮喘、過敏性哮喘、皮膚紅斑狼瘡、硬皮病、陰道炎、直腸炎及藥疹的局部藥劑。新穎方法亦可適用於在諸如蕈狀肉芽腫之疾病中減少惡性白血球浸潤皮膚。此等化合物亦可用於藉由向眼睛局部投與該化合物來治療罹患其之患者之缺水型乾眼狀態(諸如免疫介導之角膜結膜炎)。
可藉由單獨或與至少一種額外抗癌劑組合的本發明所揭示化合物治療的例示性癌症包括鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌及腎細胞癌;膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌及胃癌;白血病;良性及惡性淋巴瘤,尤其伯基特氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤;良性及惡性黑色素瘤;骨髓增生性疾病;肉瘤,包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神經上皮瘤、滑膜肉瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、松果體細胞腫瘤、脊膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤及神經鞘瘤;腸癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、食道癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、大腸癌、黑色素瘤;癌肉瘤、霍奇金氏病、威爾姆斯氏腫瘤及畸胎癌。可使用根據本發明之所揭示化合物治療的額外癌症包括例如急性顆粒球性白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、腎上腺癌、腎上腺皮質癌、肛門癌、多形性星形細胞瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、B細胞淋巴瘤、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、腸癌、腦癌、腦幹神經膠質瘤、乳癌、三(雌激素、孕酮及HER-2)陰性乳癌、二陰性乳癌(雌激素、孕酮及HER-2中之兩者為陰性的)、單陰性(雌激素、孕酮及HER-2中之一者為陰性的)、雌激素受體陽性、HER2陰性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、雌激素受體陽性乳癌、轉移性乳癌、管腔A型乳癌、管腔B型乳癌、Her2陰性乳癌、HER2陽性或陰性乳癌、孕酮受體陰性乳癌、孕酮受體陽性乳癌、復發性乳癌、類癌腫瘤、子宮頸癌、膽管癌瘤、軟骨肉瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚淋巴瘤、皮膚黑色素瘤、彌漫性星形細胞瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、子宮內膜癌、室管膜瘤、上皮樣肉瘤、食道癌、尤文氏肉瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、纖維肉瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、胃腸道類癌、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤多形性膠質母細胞瘤(GBM)、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、血管內皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸潤性導管癌(IDC)、浸潤性小葉癌(ILC)、發炎性乳癌(IBC)、腸癌、肝內膽管癌、侵襲性/浸潤性乳癌、胰島細胞癌、頜癌、卡波西氏肉瘤、腎癌、喉癌、平滑肌肉瘤、軟腦膜轉移、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小葉原位癌、低級星形細胞瘤、肺癌、淋巴結癌、淋巴瘤、男性乳癌、髓質癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌、間質軟骨肉瘤、間質瘤、間皮瘤轉移性乳癌、轉移性黑色素瘤、轉移性頸部鱗癌、混合型神經膠質瘤、單胚層畸胎瘤、口癌、黏液癌、黏膜黑色素瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、鼻腔癌、鼻咽癌、頸癌、神經母細胞瘤、神經內分泌腫瘤(NET)、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、燕麥細胞癌、眼癌、眼部黑色素瘤、寡樹突神經膠質瘤、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨原性肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮細胞癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢原發性腹膜癌、卵巢性索基質腫瘤、佩吉特氏病、胰臟癌、乳頭狀癌、鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、外周神經癌、腹膜癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、松果體區腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂腺癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻竇癌、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髓癌、鱗狀細胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲狀腺癌、舌癌、扁桃體癌、移行細胞癌、輸卵管癌、管狀癌、未確診癌症、輸尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、T細胞譜系急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、T細胞譜系淋巴母細胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、前B ALL、前B淋巴瘤、大B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、B細胞ALL、費城染色體(Philadelphia chromosome)陽性ALL、費城染色體陽性CML、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、急性前髓細胞性白血病(AML之亞型)、大顆粒淋巴球性白血病、成人T細胞慢性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤;黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、小細胞淋巴球性淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL);脾邊緣區淋巴瘤(SMZL);血管內大B細胞淋巴瘤;原發性滲出性淋巴瘤;或淋巴瘤樣肉芽腫病;B細胞前淋巴球性白血病;不可分類之脾淋巴瘤/白血病、脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤;淋巴漿細胞淋巴瘤; 重鏈疾病,例如α重鏈疾病、γ重鏈疾病、μ重鏈疾病,漿細胞骨髓瘤、骨骼孤立性漿細胞瘤;骨外漿細胞瘤;原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含T細胞/組織細胞之大B細胞淋巴瘤、與慢性發炎相關之DLBCL;老年之埃-巴二氏病毒(EBV) + DLBCL;原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、原發性皮膚DLBCL (腿型)、ALK+大B細胞淋巴瘤、漿母細胞性淋巴瘤;由HHV8相關多中心卡斯爾曼氏病引起之大B細胞淋巴瘤;特徵介於彌漫性大B細胞淋巴瘤之間的不可分類之B細胞淋巴瘤,或特徵介於彌漫性大B細胞淋巴瘤與典型霍奇金淋巴瘤之間的不可分類之B細胞淋巴瘤。
由胞外蛋白質介導之病症之非限制性一般實例亦包括(但不限於): AMD、黃斑水腫、DME、糖尿病性視網膜病變、mCNV;神經退化性病症、轉移性大腸直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、GMB、轉移性腎細胞癌、子宮頸癌、AA澱粉樣變性、澱粉樣蛋白輕鏈(AL)澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗磷脂Ab症候群、哮喘、寄生蟲曼氏吸血蟲(schistosoma mansoni)感染(IL-13)之惡化、ATTR澱粉樣變性、Behcet症候群、敗血症、發炎、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷; MGUS、壞死性黃肉芽腫、JIA、牛皮癬性關節炎、斑塊型牛皮癬、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、化膿性汗腺炎葡萄膜炎;GvH疾病;卡索氏病(Castleman's disease)、肝纖維化、史迪爾氏病;皮膚病(包括異位性皮炎)、移植排斥反應、多發性骨髓瘤、骨硬化性多發性骨髓瘤伴周邊神經病變;胰臟腫瘤;副蛋白血症(NR)、前列腺、胃癌;多形性膠質母細胞瘤;急性冠狀動脈症候群;高脂質血症(罕見型/廣泛性)、慢性蕁麻疹、硬皮病、硬化性黏液水腫、遺傳性血管水腫、凝血障礙、肝素誘導之血小板減少症;獲得性馮威里氏病(Acquired Von Willebrand disease;AVWD)、抗磷脂抗體症候群(APS或APLS);冷球蛋白血症;肉芽腫病伴多血管炎(韋格納氏) (ANCA相關血管炎之亞型);特發性(免疫);血小板減少性紫癜症;IgG4-RD;非IgM MGUS;X性聯低磷酸鹽血症;多發性系統萎縮症(MSA)、帕金森氏病、惡病質、肌肉減少症、偶發性包涵體肌炎、肌肉萎縮症、COPD;橫紋肌溶解症;透析相關澱粉樣變性;病灶性節段腎小球硬化(FSGS);IgA腎病變(IgAN)及Henoch Schönlein二氏紫癜症(HSP);急性播散性腦脊髓炎(ADEM);急性發炎去髓鞘型多發性神經病變(AIDP);格-巴二氏症候群;阿茲海默氏病及FTD;慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變(CIDP);庫賈氏病(CJD);亨廷頓氏症;米勒費雪症候群;視神經脊髓炎譜系病症(NMOSD);斜視眼陣攣肌陣攣症候群;PANDAS症候群(與鏈球菌感染相關之兒童自體免疫神經精神病症);橫貫性脊髓炎;肺氣腫、呼吸衰竭;炭疽病;肉毒中毒;敗血症;金黃色葡萄球菌毒性休克症候群;破傷風;移植;肢端肥大症;庫欣氏症(Cushing's disease);朊病毒病;繼發性膜性腎病變;及血管炎。
由其他胞外蛋白質介導之病症在某些實施例中,本發明之胞外蛋白質降解化合物使除免疫球蛋白以外之蛋白質降解以治療上文所描述之病症。病症及胞外蛋白質之非限制性實例包括:
細胞介素 / 趨化因子1) TNF-α介導多種病症,包括但不限於類風濕性關節炎、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、僵直性脊椎炎、牛皮癬、化膿性汗腺炎、難治性哮喘、全身性紅斑狼瘡、糖尿病及惡病質之誘發。
2) IL-2介導移植中之宿主抗移植物排斥反應及自體免疫病症,包括但不限於多發性硬化症、特發性關節炎、虹膜炎、前眼色素層炎、IL-2誘發之低血壓、牛皮癬及其他自體免疫病症。
3) IL-1介導多種自體發炎性及自體免疫病症,包括但不限於Blau症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群、家族性地中海熱、瑪吉德症候群(Majeed syndrome);甲羥戊酸激酶缺乏症候群、化膿性關節炎-壞疽性膿皮病-痤瘡症候群、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群、Behcet氏病、休格倫氏症候群、痛風及軟骨鈣質沈著病、週期性發熱、口瘡性口炎、咽炎及子宮頸腺炎(或PFAPA)症候群、類風濕性關節炎、2型糖尿病、急性心包炎、慢性間質性肺病(ILD)及史迪爾氏病以及其他病症。
4) IFN-γ介導廣泛範圍之自體免疫病症,包括但不限於類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)、角膜移植排斥反應及各種自體免疫皮膚病,諸如牛皮癬、斑禿、白斑病、尋常性痤瘡及其他疾病。
5) IL-21介導多種自體免疫病症,包括休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、1型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎及發炎性腸病。
6) IL-22介導多種自體免疫病症,包括但不限於移植物抗宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、類風濕性關節炎、異位性皮炎及哮喘。
7) IL-10已涉及腫瘤存活及對細胞毒性化學治療藥物之保護。
8) IL-5已涉及多種過敏性病症,包括但不限於哮喘、鼻息肉、異位性皮炎、嗜伊紅性食道炎、嗜伊紅白血球增多症候群及查格-施特勞斯症候群。
9) IL-6已涉及多種發炎性疾病及癌症,包括但不限於卡斯爾曼氏病、轉移性去勢相關性前列腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巢癌、類風濕性關節炎、哮喘。
10) IL-8已涉及促進腫瘤惡化、免疫逃逸、上皮-間葉轉化及骨髓衍生之抑制細胞之募集。研究已證實,高血清IL-8含量與許多惡性腫瘤之不良預後相關。臨床前研究已表明,IL-8阻斷可減少腫瘤細胞中之間葉特點,使其對治療具有更低耐受性。
11) C-C模體趨化因子配體2 (CCL2)已涉及在動脈粥樣硬化之疾病過程期間將單核球募集至動脈壁中。
12) 巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)為腫瘤惡化;全身性炎症;動脈粥樣硬化;類風濕性關節炎;及全身性紅斑狼瘡以及其他疾病之介體。
生長因子1) 纖維母細胞生長因子1 (FGF1)可誘導血管新生。FGF1已涉及瘤形成、癌細胞增殖、對抗癌療法之耐受性及新血管生成。
2) 纖維母細胞生長因子2 (FGF2)已涉及瘤形成、癌細胞增殖、對抗癌療法之耐受性及血管新生。
3) 血管上皮生長因子(VEGF-A)已涉及腫瘤之血管形成及血管新生。
4) 腫瘤微環境中之轉化生長因子-β1 (TGF-β1)表現已與不良預後相關聯,且經由T細胞排斥涉及TGF-β1介導之腫瘤抑制。TGF-β1表現亦已涉及血液惡性病及纖維化。
5) 腫瘤微環境中之轉化生長因子-β2 (TGF-β2)表現已與不良預後相關聯,且經由T細胞排斥涉及TGF-β2介導之腫瘤抑制。TGF-β2表現亦已涉及血液惡性病及纖維化。
6) 胎盤生長因子(PGF)促進細胞腫瘤生長,且已涉及年齡相關黃斑變性(AMD)及脈絡膜新生血管(CNV)。
酯酶1) 膽鹼酯酶已涉及認知障礙,諸如癡呆及阿茲海默氏病。
凝血因子1) 羧肽酶B2已涉及且以抑制血栓形成為目標。
2) 凝血因子Xa為深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞之風險的介體。
3) 凝血因子XI為深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞之風險的介體。
4) 凝血因子XII已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展,以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
5) 凝血因子XIII已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展,以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
6) 凝血酶原涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
7) 凝血因子VII涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
8) 凝血因子IX涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
胞外基質蛋白1) 嗜中性球彈性蛋白酶-嗜中性球彈性蛋白酶已涉及多種病症,包括肺病、慢性阻塞性肺病、肺炎、呼吸窘迫及急性肺損傷(ALI)及囊腫纖維化以及慢性腎病。
2) 纖維接合素-1 - 干擾FN聚合可在缺血/再灌注(I/R)損傷之後緩解肌纖維母細胞及纖維化,且改善心臟功能。
3) 凝血酶致敏蛋白-1 - TSP-1已涉及多種疾病,包括涉及促進某些癌症,諸如乳癌、前列腺癌、黑色素瘤、SCLC、骨肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、甲狀腺癌、髓母細胞瘤及纖維化病症,諸如糖尿病、肝纖維化,且涉及多發性骨髓瘤。
4) 尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子(UPA) - UPA已涉及血管疾病及癌症惡化。纖維蛋白溶酶原活化系統之尿激酶及若干種其他組分之表現量升高經發現與腫瘤惡性病相關。
5) 組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(TPA) - PLA已展示在包括口腔惡性病之各種癌症中活化。
6) 纖維蛋白溶酶原(PLG) - PLG已涉及腫瘤侵襲及炎症。
7) 纖維蛋白溶酶原活化因子抑制物-1 (PAI-1) - PAI-1已涉及包括但不限於口腔癌及乳癌之腫瘤中的血管新生、癌轉移及不良預後。
肽酶1) 激肽釋放素-1 - 激肽釋放素已涉及遺傳性血管水腫(HAE)中之不良反應。
2) 血漿激肽釋放素 - 血漿激肽釋放素已涉及視網膜功能異常、糖尿病性黃斑水腫及遺傳性血管水腫(HAE)之發展。
3) 基質金屬肽酶-1 - MMP-1已涉及心血管疾病、纖維化之發展及某些癌症(諸如膀胱癌)之生長。
4) IIA組磷脂酶A2 (PA2GA) - PA2GA已涉及多種疾病,包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫病症及癌症。
脂肪酶1) 脂蛋白脂肪酶 - 脂蛋白脂肪酶已涉及心血管疾病及肥胖症之發展。
2) IB組磷脂酶A2 (PA21B) - PA21B已涉及多種疾病,包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫病症及癌症。
轉化酶1) 9型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克新(PCSK-9) - PCSK-9已涉及高血膽固醇以及心血管疾病之發展。
某些所靶向之胞外蛋白質包括但不限於:SAA (血清澱粉樣蛋白A)、澱粉樣蛋白輕鏈、抗克雷伯氏菌(Klebsiella)二肽酶蛋白之抗體;抗陰離子磷脂及β-2-糖蛋白-I之Ig抗體;IL-13;MIF;甲狀腺素運載蛋白(摺疊異常)、抗甲狀腺過氧化酶、甲狀腺球蛋白及TSH受體之IgG自體抗體;TNF-α;蛋白質精胺酸脫亞胺酶(PAD,PAD4);抗瓜胺酸蛋白抗體之抗體(ACPA);抗DNA抗體;IL-17;離胺醯氧化酶2 (LOXL2);IL-18;Blys;B細胞活化因子(BAFF);CD40 (可溶);CXCL12;可溶性PSMA;基質金屬蛋白酶IX (MMP-9);激素敏感性脂肪酶;脂蛋白相關磷脂酶A2;因子Xa;DPP4;凝血酶;PCSK9;ApoB-100;補體組分C3b;PKK (前激肽釋放素);因子XI;PF4;抗vWF抗體;抗心脂抗體及狼瘡抗凝血劑;FGF23 (纖維母細胞生長因子23);1型纖維蛋白溶酶原活化因子抑制物(PAI-1);胞外髓過氧化酶(MPO);肌肉抑制素(Myostatin);β2-m;suPAR (可溶性尿激酶纖維蛋白溶酶原活化因子受體);抗神經節苷脂IgG;澱粉樣蛋白β;Tau;CJD締合之朊病毒;抗神經節苷脂IgG;HTT;抗神經節苷脂IgG;突觸核蛋白(synuclein);彈性蛋白酶;PABA (炭疽芽孢桿菌之保護性抗原);水腫因子;肉毒桿菌毒素(Botulinum toxin);艱難梭菌毒素B (C. difficile toxin B);溶血素(hemolysin);破傷風毒素(tetanus toxin);IL-2;生長激素及ACTH。
V. 組合治療在某些態樣中,提供一種治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與有效量的本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥,以用於治療由目標胞外蛋白質(例如免疫球蛋白)介導之病症。本文所揭示之組合及/或交替投與可用於胞外蛋白質介導之病症之治療中的有益、附加或協同作用。
在某些實施例中,提供一種用於治療IgA腎病變之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為ACE抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為AT1R拮抗劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為血管收縮素受體阻斷劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為ω-3脂肪酸。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為士他汀(statin)。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為利尿劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自AVB-S6-500、伊普可泮(iptacopan)、阿塞西普(atacicept)、利妥昔單抗(rituximab)、BION-1301、黴酚酸、黴酚酸嗎啉乙酯、安樂普利諾(allopurinol)、布里莫德(blisibimod)、硼替佐米(bortezomib)、帕利骨化醇(paricalcitol)、他克莫司(tacrolimus)、阿力克倫(aliskiren)、依那普利(enalapril)、西姆地侖(cemdisiran)、依貝沙坦(irbesartan)、雷帕黴素、促鈣三醇、拉瓦利單抗(ravulizumab)。
在某些實施例中,提供一種用於治療乳糜瀉之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為銅補充劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為鋅補充劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為鐵補充劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為葉酸補充劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為維生素B12補充劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為維生素D補充劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為維生素K補充劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自硫唑嘌呤(azathioprine)、布地奈德(budesonide)及達普松(dapsone)。
在某些實施例中,提供一種用於治療IgA血管炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為消炎劑。
在某些實施例中,提供一種用於治療IgA天疱瘡之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類視黃素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自達普松、秋水仙鹼、黴酚酸嗎啉乙酯及阿達木單抗(adalimumab)。
在某些實施例中,提供一種用於治療疱疹樣皮炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為四環素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自達普松、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、磺胺吡啶(sulphapyridine)、磺胺甲氧基嗒嗪、環孢素A、硫唑嘌呤、秋水仙鹼、肝素、菸鹼醯胺、黴酚酸酯及利妥昔單抗。
在某些實施例中,提供一種用於治療發炎性腸病之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為胺基水楊酸鹽。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自美塞拉明(mesalamine)、巴柳氮(balsalazide)、奧沙拉嗪(olsalazine)、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、甲胺喋呤(methotrexate)、英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗、戈利木單抗(golimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)及烏司奴單抗(ustekinumab)。
在某些實施例中,提供一種用於治療休格倫氏症候群之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為非類固醇消炎藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自環孢靈(cyclosporine)、立他司特(lifitegrast)、匹魯卡品(pilocarpine)、西維美林(cevimeline)、羥基氯喹及甲胺喋呤。
在某些實施例中,提供一種用於治療僵直性脊椎炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為非類固醇消炎藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為TNF阻斷劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為IL-17抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、阿達木單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗、依那西普(etanercept)、戈利木單抗、英利昔單抗、塞庫金單抗(secukinumab)、伊科奇單抗(ixekizumab)及托法替尼(tofacitinib)。
在某些實施例中,提供一種用於治療酒精性肝硬化之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為糖皮類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗氧化劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自配妥西菲林(pentoxifylline)及英利昔單抗。
在某些實施例中,提供一種用於治療後天免疫缺乏症候群之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為非核苷反轉錄酶抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為蛋白酶抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為整合酶抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為進入或融合抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自依法韋侖(efavirenz)、利匹韋林(rilpivirine)、多拉韋林(doravirine)、阿巴卡韋(abacavir)、替諾福韋(tenofovir)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、齊多夫定(zidovudine)、阿紮那韋(atazanavir)、達盧那韋(darunavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、比克替拉韋(bictegravir)、拉替拉韋(raltegravir)、多替拉韋(dolutegravir)、恩夫韋肽(enfuvirtide)及馬拉韋羅(maraviroc)。
在某些實施例中,提供一種用於治療IgA多發性骨髓瘤之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為HDAC抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫調節藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗體藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為BCL2抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為蛋白酶體抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為核輸出之選擇性抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自普賴蘇(prednisone)、環磷醯胺、美法侖(melphalan)、長春新鹼(vincristine)、小紅莓(doxorubicin)、地塞米松(dexamethasone)、沙立度胺(thalidomide)、硼替佐米、來那度胺(lenalidomide)、卡非佐米(carfilzomib)、泊利度胺(pomalidomide)、達雷木單抗(daratumumab)、帕諾司他(Panobinostat)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、依薩佐米(ixazomib)、艾薩妥昔單抗(isatuximab)、維奈托克(venetoclax)、馬瑞佐米(marizomib)、奧普洛佐米(oprozomib)及塞利尼索(Selinexor)。
在某些實施例中,提供一種用於治療IgA重鏈疾病之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗生素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為化學治療藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自小紅莓、環磷醯胺、長春新鹼、普賴蘇、替尼泊苷(teniposide)、博萊黴素(bleomycin)、長春鹼(vinblastine)、丙卡巴肼(procarbazine)及普賴蘇穠(prednisolone)。
在某些實施例中,提供一種用於治療線性IgA大皰性皮膚病之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為四環素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫球蛋白。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自紅黴素(erythromycin)、磺胺吡啶、秋水仙鹼及黴酚酸嗎啉乙酯。
在某些實施例中,提供一種用於治療意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自阿侖膦酸鹽(alendronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)及唑來膦酸(zoledronic acid)。
在某些實施例中,提供一種用於治療全身性纖維發炎性疾病之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為糖皮質激素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為鈣調神經磷酸酶抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自普賴蘇穠、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、黴酚酸酯、黴酚酸嗎啉乙酯、6-巰基嘌呤、環磷醯胺及利妥昔單抗。
在某些實施例中,提供一種用於治療立得氏甲狀腺炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為糖皮質激素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自他莫昔芬(tamoxifen)、普賴蘇及黴酚酸嗎啉乙酯。
在某些實施例中,提供一種用於治療發炎性假瘤之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為環加氧酶2抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為消炎劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為沙立度胺。
在某些實施例中,提供一種用於治療縱隔纖維化之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為利妥昔單抗。
在某些實施例中,提供一種用於治療腹膜後纖維化之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自黴酚酸嗎啉乙酯、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺、他莫昔芬、普賴蘇及環孢素A。
在某些實施例中,提供一種用於治療主動脈炎或主動脈周炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為糖皮質激素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自普賴蘇、甲胺喋呤、托珠單抗(tocilizumab)、環磷醯胺、硫唑嘌呤及環孢素A。
在某些實施例中,提供一種用於治療近端膽道狹窄之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中,提供一種用於治療胃腸炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中,提供一種用於治療IgA單株γ球蛋白症之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中,提供一種用於治療IgG單株γ球蛋白症之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中,提供一種用於治療IgE單株γ球蛋白症之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中,提供一種用於治療特發性補體結合不足性腎小管與組織間隙腎炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自普賴蘇、利妥昔單抗及黴酚酸。
在某些實施例中,提供一種用於治療多病灶性纖維硬化之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自環孢靈及普賴蘇穠。
在某些實施例中,提供一種用於治療硬腦膜炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自普賴蘇、硫唑嘌呤、環磷醯胺、甲胺喋呤及利妥昔單抗。
在某些實施例中,提供一種用於治療胰臟腫大之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中,提供一種用於治療腫瘤樣病變之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自利妥昔單抗及環磷醯胺。
在某些實施例中,提供一種用於治療類風濕性關節炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為非類固醇消炎劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為改善疾病之抗風濕性藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為生物藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為Janus相關激酶抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類鴉片。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自布洛芬(ibuprofen)、萘普生鈉、普賴蘇、甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶、阿巴西普(abatacept)、阿達木單抗、阿那白滯素(anakinra)、巴瑞替尼(baricitinib)、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、英利昔單抗、利妥昔單抗、沙瑞盧單抗(sarilumab)、托珠單抗、托法替尼、米諾環素(minocycline)、塞內昔布(celecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、吡羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、吲哚美辛、酮基布洛芬、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲芬那酸(mefenamic)、美洛昔康(meloxicam)、奧沙普嗪(oxaprozin)、舒林酸(sulindac)、雙水楊酸酯(salsalate)、托美丁(tolmetin)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡(morphine)、嘜啶(meperidine)、羥考酮(oxycodone)、曲馬多(tramadol)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松、可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇穠及普賴蘇穠。
在某些實施例中,提供一種用於治療多發性硬化症之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為干擾素β藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為生物藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為肌肉鬆弛劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自普賴蘇、甲基普賴蘇穠、奧克珠單抗(ocrelizumab)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)、干擾素β-1a、干擾素β-1b、芬戈莫德(fingolimod)、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸地羅西美(diroximel fumarate)、特立氟胺(teriflunomide)、西尼莫德(siponimod)、克拉屈濱(cladribine)、奧克珠單抗、那他珠單抗(natalizumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、氯苯胺丁酸(baclofen)、替紮尼定(tizanidine)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、三環癸胺(amantadine)、莫達非尼(modafinil)、哌醋甲酯(methylphenidate)及達方吡啶(dalfampridine)。
在某些實施例中,提供一種用於治療重症肌無力之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為膽鹼酯酶抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為單株抗體。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自吡啶斯的明(pyridostigmine)、新斯的明(neostigmine)、硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯、環孢靈、甲胺喋呤、他克莫司、利妥昔單抗及艾庫組單抗(eculizumab)。
在某些實施例中,提供一種用於治療牛皮癬性關節炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為非類固醇消炎劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為改善疾病之抗風濕性藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為生物藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自阿普司特(apremilast)、布洛芬、萘普生鈉、甲胺喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、環孢靈、阿巴西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、英利昔單抗、伊科奇單抗、塞庫金單抗、托法替尼及烏司奴單抗。
在某些實施例中,提供一種用於治療全身性紅斑狼瘡(SLE)之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為非類固醇消炎劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗瘧疾藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為生物藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自伏環孢素(voclosporin)、阿巴西普、阿尼富路單抗(anifrolumab)、萘普生鈉、布洛芬、羥基氯喹、甲基普賴蘇穠、硫唑嘌呤、黴酚酸酯、甲胺喋呤、環孢靈、來氟米特、貝利單抗(belimumab)及利妥昔單抗。
在某些實施例中,提供一種用於治療硬化性膽管炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為膽酸扣押劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗生素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類鴉片拮抗劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、利福平(rifampin)、那曲酮(naltrexone)、消膽胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)及考來維侖(colesevelam)。
在某些實施例中,提供一種用於治療異位性哮喘之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為支氣管擴張劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為白三烯調節劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為β促效劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自奧馬珠單抗(omalizumab)、氟替卡松(fluticasone)、布地奈德、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、齊留通(zileuton)、沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅(formoterol)。
在某些實施例中,提供一種用於治療皮膚接觸性過敏症之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。
在某些實施例中,提供一種用於治療過敏性結膜炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為色甘酸(cromolyn)。
在某些實施例中,提供一種用於治療過敏性蕁麻疹之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為組織胺阻斷劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗抑鬱劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為單株抗體。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自他克莫司、環孢靈、奧馬珠單抗、紮魯司特、孟魯司特、多慮平(doxepin)、普賴蘇、西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、洛拉他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(cetirizine)及地氯雷他定(desloratadine)。
在某些實施例中,提供一種用於治療過敏性休克之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為β-促效劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自腎上腺素、可的松及沙丁胺醇(albuterol)。
在某些實施例中,提供一種用於治療鼻息肉之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自度匹魯單抗(dupilumab)、普賴蘇、氟替卡松、布地奈德、莫米松、曲安西龍(triamcinolone)、倍氯米松(beclomethasone)及環索奈德。
在某些實施例中,提供一種用於治療角膜結膜炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為肥大細胞穩定劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為非類固醇消炎劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗病毒劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自西多福韋(cidofovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、色甘酸鈉、奈多羅米(nedocromil)、鈉、洛度沙胺(lodoxamide)、環孢靈A、他克莫司、立他司特、多西環素(doxycycline)及維生素A。
在某些實施例中,提供一種用於治療肥大細胞增多症之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為白三烯調節劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為肥大細胞穩定劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為化學治療藥物。
在某些實施例中,提供一種用於治療嗜伊紅性胃腸道疾病之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為質子泵抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫調節劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為生物藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為白三烯D4受體拮抗劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自孟魯司特、色甘酸鈉、奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德、普賴蘇、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、替馬蘭特(timapiprant)、美泊利單抗(mepolizumab)、德克單抗(dectrekumab)及申達奇單抗(cendakimab)。
在某些實施例中,提供一種用於治療大皰性類天疱瘡之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯、利妥昔單抗、甲胺喋呤及四環素。
在某些實施例中,提供一種用於治療化療誘導之過敏反應之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為組織胺1拮抗劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為組織胺2拮抗劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗驚厥劑。
在某些實施例中,提供一種用於治療季節性過敏性鼻炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為解充血劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,其他治療劑中之至少一者為白三烯調節劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自非索非那定、苯海拉明(diphenhydramine)、地氯雷他定、洛拉他定、左旋西替利嗪(levocetirizine)、西替利嗪、氧美佐林(oxymetazoline)、假麻黃素(pseudoephedrine)、苯腎上腺素、色甘酸鈉、孟魯司特及異丙托銨(ipratropium)。
在某些實施例中,提供一種用於治療間質性膀胱炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為非類固醇消炎劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為三環抗抑鬱劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自戊聚糖聚硫酸鈉、洛拉他定、阿米曲替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、布洛芬、萘普生鈉、二甲亞碸及肝素。
在某些實施例中,提供一種用於治療嗜伊紅性食道炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為質子泵抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫調節劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為生物藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為白三烯D4受體拮抗劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自孟魯司特、色甘酸鈉、奧美拉唑、蘭索拉唑、右蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑、丙酸氟替卡松、布地奈德、普賴蘇、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、替馬蘭特、美泊利單抗、德克單抗及申達奇單抗。
在某些實施例中,提供一種用於治療血管性水腫之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗組織胺劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為免疫抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。
在某些實施例中,提供一種用於治療急性間質性腎炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自環磷醯胺、環孢靈及黴酚酸嗎啉乙酯。
在某些實施例中,提供一種用於治療異位性濕疹之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為鈣調神經磷酸酶抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為生物藥物。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自度匹魯單抗、普賴蘇、他克莫司及吡美莫司(pimecrolimus)。
在某些實施例中,提供一種用於治療嗜伊紅性支氣管炎之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為白三烯受體拮抗劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自布地奈德、氟替卡松及孟魯司特。
在某些實施例中,提供一種用於治療慢性阻塞性肺病之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為支氣管擴張劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為磷酸二酯酶-4抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗生素。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者係選自茶鹼(theophylline)、阿奇黴素(azithromycin)、羅氟司特(roflumilast)、氟替卡松、布地奈德、沙丁胺醇、異丙托銨、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、阿地銨(aclidinium)、阿福特羅(arformoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、噻托銨(tiotropium)、沙美特羅及蕪地溴銨(umeclidinium)。
在某些實施例中,提供一種治療高IgE症候群(賈伯斯氏症候群)之治療方案,其包含與至少一種額外治療劑組合或交替地投與本發明之免疫球蛋白降解劑或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為皮質類固醇。在某些實施例中,額外治療劑中之至少一者為抗生素。
VI. 製造製程本發明之胞外蛋白質降解劑可根據以下工作實例中所描述或如專利或科學文獻中另外已知且適當時由普通工作人員之知識或公共常識支持的途徑製造。
本文所描述之胞外蛋白質降解劑中的一些碳以指定立體化學繪製。其他碳在無立體化學指定之情況下繪製。在無指定立體化學之情況下繪製時,該碳可呈達成所需目的之任何所需立體化學組態。熟習此項技術者將認識到,純鏡像異構物、鏡像異構性增濃化合物、外消旋物及非鏡像異構物可藉由此項技術中已知之方法如由本文所提供之資訊指導來製備。獲得光學活性材料之方法之實例至少包括以下:
i) 對掌性液相層析 - 非鏡像異構物藉助於其與固定相之不同相互作用(包括經由對掌性HPLC)以液體移動相分離的技術。固定相可由對掌性物質製得或行動相可含有另一對掌性物質以引起不同相互作用;
ii) 非鏡像異構物之非對掌性層析 - 通常,非鏡像異構物可使用標準非對掌性管柱條件分離;
iii) 對掌性氣相層析 - 外消旋物揮發且鏡像異構物藉助於其在氣體移動相中與含有固定非外消旋對掌性吸附劑相之管柱之不同相互作用分離的技術;
iv) 同時結晶 - 個別非鏡像異構物自溶液中單獨地結晶之技術;
v) 酶促解析 - 藉助於與酶之反應速率不同而分離非鏡像異構物之部分或完全分離的技術;
vi) 化學不對稱合成 - 在於產物中產生不對稱性(亦即對掌性)之條件下自非對掌性前驅體合成所需非鏡像異構物的合成技術,其可藉由對掌性催化劑或對掌性助劑達成;
vii) 非鏡像異構物分離 - 使外消旋化合物與將個別鏡像異構物轉化為非鏡像異構物之鏡像異構性純的試劑(對掌性助劑)反應的技術。隨後所得非鏡像異構物藉由層析或結晶藉助於其現在更明顯之結構差異分離且稍後移除對掌性助劑,獲得所需鏡像異構物;及
viii) 用對掌性溶劑萃取 - 藉助於使非鏡像異構物優先溶解於特定對掌性溶劑中來分離非鏡像異構物的技術。
應用於合成之工作實例之通用程序:除非另外陳述,否則所有試劑購自商業供應商(Sigma-Aldrich、Alfa、Acros等),且不經進一步純化即使用。THF連續地回流且在氮氣下自鈉及二苯甲酮新鮮蒸餾,二氯甲烷連續地回流且在氮氣下自CaH
2新鮮蒸餾。
反應經由TLC在矽膠60 HSGF254滲透板(0.15-0.2 mm SiO
2)上監測且使用UV光(254 nm或365 nm)觀測,及/或用磷鉬酸乙醇溶液(10 g於100 mL乙醇中)染色且隨後加熱或經由LCMS監測。
LCMS在SHIMADZU LCMS-2010EV (Chromolith SpeedROD,RP-18e,50×4.6 mm,移動相:溶劑A:CH
3CN/H
2O/HCOOH=10/90/0.05,溶劑B:CH
3CN/H
2O/HCOOH=90/10/0.05,10% B下0.8 min,2.7 min梯度(10-95% B),隨後95% B下0.8 min,流動速率:3 mL/min,溫度:40℃)上進行。
製備型HPLC在
方法 A:SHIMADZU LC-8A (管柱:YMC Pack ODS-A (150*30 mm,10 μm))或
方法 B:LC-6AD (管柱:Shim=Pack PREP-ODS-H (250*20 mm,10 μm))上在藉由LC solution Chemstation軟體控制之UV偵測下進行。H
2O (0.1% HCOOH)及MeOH (MeCN)在經指示流動速率下作為移動相。
分析型HPLC在SHIMADZU LC-2010A (Chromolith SpeedROD,RP-18e,50×4.6 mm,移動相:溶劑A:CH
3CN/H
2O/HCOOH=10/90/0.05,溶劑B:CH
3CN/H
2O/HCOOH=90/10/0.05,10% B下0.8 min,2.7 min梯度(10-95% B),隨後95% B下0.8 min,流動速率:3 mL/min,溫度:40℃)上進行。
對掌性HPLC在SHIMADZU LC-2010A (對掌性管柱,移動相:溶劑A:己烷(或含有0.1%二乙胺),溶劑B:乙醇或異丙醇;流動速率:0.8 mL/min,溫度:30℃)上進行。
1H光譜在Bruker Avance II 400MHz上記錄,化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷(δ = 0.000 ppm)之ppm報導,且光譜經校準成氯仿(δ = 7.26)、二甲亞碸(δ = 2.50)、甲醇(δ = 3.30)之殘餘溶劑信號。
1H NMR光譜之資料報導如下:化學位移(多重性,氫之數目)。縮寫描述如下:s (單重峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quant (五重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。
靶向配體之合成
中間體
1
:
(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(2-
羧乙基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺甲醯基
)-5,21-
二側氧基
-8,11,14,17-
四氧雜
-4,20-
二氮雜二十六碳
-25-
炔
-1-
酸之製備
步驟 1 :固相肽合成:使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1) 樹脂製備:將含AM樹脂(66.67 g,20.00 mmol,0.30 mmol/g)之DMF (600 mL)在15℃下在N
2鼓泡下混合30分鐘。用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (600 mL),且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2) 偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Thr(
tBu)-OH (23.82 g,60.00 mmol,3.00
eq)、HBTU (21.60 g,57 mmol,2.85
eq)於DMF (300 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (22.11 mL,120 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗(ninhydrin test)監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂。
3) 去保護:將含20%哌啶之DMF (600 mL)添加至樹脂中,且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4) 針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(下表中之2至15)。
編號 | 材料 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Thr( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
2 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Gly-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Fmoc-His(Trt)-OH (2.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
10 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
11 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
12 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
13 | Fmoc-Asp(O tBu)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
14 | Fmoc-Peg 4-OH (1.5 eq) | HATU (1.425 eq)及DIEA (3.00 eq) |
15 | 己-5-炔酸(1.5 eq) | HATU (1.425 eq)及DIEA (3.00 eq) |
步驟 2 : 肽裂解及純化 :1) 在室溫下將裂解緩衝液(92.5% TFA/2.5% TIS/2.5% H
2O/2.5% 3-巰基丙酸)添加至含有側鏈受保護之肽的燒瓶中,且攪拌2小時。
2) 用冷的異丙醚沈澱肽且離心(以3000 rpm離心3分鐘)。
3) 用異丙醚洗滌另外兩次。
4) 將粗肽真空乾燥2小時。
5) 將粗肽與MeCN (10 L)及H
2O (10 L)混合,將碘(0.1 M於AcOH中)逐滴添加至劇烈攪拌的肽溶液中,直至保持黃色。2分鐘後,逐滴添加硫代硫酸鈉(0.1 M於水中),直至黃色消失。將混合物凍乾,得到粗物質粉末。
6) 粗肽藉由製備型HPLC (A:含0.075% TFA之H
2O,B:ACN)純化,得到呈白色固體狀之目標產物49 (5.9 g,95.1%純度,14.99%產率)。化學式:C
86H
123N
19O
24S
2;LCMS實驗值:[M+H]
+= 1871.00; [M+2H]
2+= 936.10; [M+3H]
3+= 624.38;
步驟 4 : 純化條件。純化條件描述為下表。
分離條件 | |
溶解條件 | 溶解於ACN/H 2O中 |
儀器 | HANBON |
移動相 | A:H 2O (TFA 0.075%) |
B:CH 3CN | |
梯度 | 20-50%-60 min。滯留時間:42 min |
管柱 | Luna 100*25 mm,C18,10 μm,100Å + Gemini® 150*30 mm,C18,5 μm,110Å |
流動速率 | 20 mL/min |
波長 | 220/254 nm |
烘箱溫度 | 室溫 |
所得化合物表徵如下:
中間體編號 | 材料 | 結構及分析資料 |
中間體1 | AM 樹脂 Fmoc 胺基酸 | 產率:5.9 g,14.99%,95.1%純度,白色固體。LCMS實驗值:[M+H] += 1871.00; [M+2H] 2+= 936.10; [M+3H] 3+= 624.38; |
以下化合物係使用中間體1之相同程序合成
中間體編號 | 材料 | 結構及分析資料 |
中間體2 | AM 樹脂 Fmoc 胺基酸 | 產率:367.2 mg,19.03%,95.5%純度,白色固體。LCMS實驗值:[M+H] += 1842.19; [M+2H] 2+= 921.55; [M+3H] 3+= 614.68; |
中間體3 | AM 樹脂 Fmoc 胺基酸 | 建構組元 : 產率:750 mg,46.67%,89.0%純度,白色固體。LCMS實驗值:[M+H] += 715.24; 產率:259.3 mg,19.13%,95.2%純度,白色固體。LCMS實驗值:[M+H] += 1843.90; [M+2H] 2+= 921.98; [M+3H] 3+= 614.89; |
中間體
4
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R, 42S,44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-42-(
羧甲基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基
-46-(17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十二碳
-21-
炔醯胺基
)
四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :用於製備 4-4 之 通用程序 固相肽合成:使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1) 樹脂製備:向含有含CTC樹脂(61.70 g,50.00 mmol,0.81 mmol/g)及Fmoc-D-Pro-OH (16.87 g,50.00 mmol,1.00
eq)之DCM (500 mL)的容器中逐滴添加DIEA (34.60 mL,200.00 mmol,4.00
eq),且在15℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (50.00 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (1 L) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (1 L),且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (1 L) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2) 偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Thr(
tBu)-OH (59.63 g,150.00 mmol,3.00
eq)、HBTU (16.11 g,142.50 mmol,2.85
eq)於DMF (500 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (51.60 mL,300 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (1 L) *5洗滌樹脂。
3) 去保護:將含20%哌啶之DMF (1 L)添加至樹脂中,且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (1 L) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4) 針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:
編號 | 材料 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-D-Pro-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-Thr( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Trp(Boc)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-Gly-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
10 | Fmoc-His(Trt)-OH (2.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
11 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
12 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
13 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
14 | Fmoc-Asp(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
15 | BOC-(2S,4S)-4-胺基-1-FMOC-吡咯啶-2-甲酸(1.00 eq) | HATU (0.95 eq)及DIEA (2.00 eq) |
肽裂解及純化 :1) 將裂解緩衝液(20% HFIP/DCM,1.2 L)添加至含有側鏈受保護之粗肽的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌1小時且在過濾之後收集溶液。再重複一次裂解步驟。
2) 過濾後合併溶液。
3) 藉由旋轉蒸發濃縮溶液。
4) 將粗肽凍乾乾燥。
5) 獲得呈白色固體狀之
4-3(47.00 g,粗物質)。
6) 將
4-3(47.00 g,16.00 mmol,1.00
eq)、HOBT (6.49 g,48.00 mmol,3.00
eq)、DMAP (5.80 g,48.00 mmol,3.00
eq)及EDCI (9.17 g,48.00 mmol,3.00
eq)於DMF (16 L)中之混合物在25℃下攪拌72小時。
7) 過濾後合併溶液。
8) 將混合物添加至0.50 M HCl (冷,2 L)中且沈澱出白色固體。過濾後,將固體凍乾乾燥,得到呈白色固體狀之
4-4(50.00 g,粗物質)。化學式:C
159H
192N
20O
26S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1338.62;
步驟 2 :用於製備中間體 5 之 通用程序將化合物
4-4(50.0 g,16.83 mmol,1.00
eq)於TFA/TIS/H
2O (95%/2.5%/2.5%,v/v/v,600 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。用冷的異丙醚(3 L)沈澱混合物。過濾後,將固體真空乾燥2小時,得到3-5 (32.00 g)。將
3-5(32.00 g)溶於ACN/H
2O (1/1,v/v,17 L)中。在15℃下將I
2/HOAc (0.1 M)逐滴添加至混合物中直至保持淡黃色,接著用0.1 M Na
2S
2O
3逐滴淬滅混合物直至淡黃色消失。過濾後,濾液藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之中間體5 (5.00 g,2.15 mmol,10.00%產率,85%純度)。化學式:C
79H
108N
20O
20S
2,LCMS實驗值:[M+H]
1+= 1722.00, [M+2H]
2+= 861.61。
相關Fmoc胺基酸 | 中間體5 | 產率:5 g,4.93%,85.0%純度,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] 1+= 1722.00, [M+2H] 2+= 861.61。 |
步驟 3 : 用於製備 4-2 之 通用程序將
4-1(8.00 g,22.25 mmol,1.00
eq)、2,3,5,6-四氟苯酚(11.08 g,66.75 mmol,4.00
eq)及EDCI (9.52 g,33.23 mmol,2.00
eq)於DMF (224 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。混合物藉由急驟(Flash) (TFA條件)純化且凍乾,得到呈黃色油狀物之
4-2(9.00 g,17.73 mmol,79.69%產率)。化學式:C
23H
29F
4NO
7,LCMS實驗值:[M+H]
1+= 508.15。
步驟 4 : 用於製備中間體 4 之 通用程序將化合物
4-6(705.61 mg,0.4 mmol,1.00
eq)、化合物
4-2(416.12 mg,0.80 mmol,2.00
eq)及DIEA (0.725 ml,4 mmol,10.00
eq)於DMF (10 mL)中之混合物在0℃下攪拌8小時。LCMS顯示反應完成。將混合物調節至pH=5,且藉由製備型HPLC (TFA條件)直接純化,得到呈白色固體狀之
中間體 4(477.40 mg,0.23 mmol,57.50%產率,97.9%純度)。化學式:C
96H
135N
21O
26S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1032.14, [M+3H]
3+= 688.41。
步驟 5 : 純化條件。純化條件描述為下表。
分離條件 | |
溶解條件 | 溶解於ACN/H 2O中 |
儀器 | GX-281 |
移動相 | A:H 2O (TFA 0.075%) |
B:CH 3CN | |
梯度 | 31-51%-51 min。滯留時間:22 min |
管柱 | Luna 100*25 mm,C18,10 μm,100Å + Gemini® 150*30 mm,C18,5 μm,110Å |
流動速率 | 20 mL/min |
波長 | 220/254 nm |
烘箱溫度 | 室溫 |
化合物
中間體 6 、中間體 7 、中間體 8 及中間體 9係根據與
中間體 4相同的程序製備。
起始酸 | 中間體ID | 結構及分析資料 |
相關Fmoc胺基酸 | 4 | 產率:477.4 mg,2.73%,97.9%純度,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:1032.14 [M+2H] 2+, 688.41 [M+3H] 3+ |
相關Fmoc胺基酸 | 6 | 產率:636.7 mg,2.37%,97.0%純度,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:988 [M+2H] 2+, 659 [M+3H] 3+。 |
相關Fmoc胺基酸 | 7 | 產率:363.1 mg,2.20%,95.1%純度,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:1931 [M+H] +966 [M+2H] 2+, 644 [M+3H] 3+。 |
相關Fmoc胺基酸 | 8 | 產率:312.8 mg,2.19%,96.1%純度,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:1815 [M] +, 908 [M+2H] 2+, 605 [M+3H] 3+。 |
相關Fmoc胺基酸 | 9 | 產率:296 mg,1.74%,95.1%純度,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:1010 [M+2H] 2+, 673 [M+3H] 3+。 |
步驟 1 :在0℃下向2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(5.0 g,33 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液中逐份添加TEA (61.5 mL,442 mmol)及二碳酸二三級丁酯(8.6 mL,40 mmol)。劇烈攪拌混合物且使其緩慢升溫至室溫後保持過夜(16小時)。將溶劑真空蒸發,且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,溶劑梯度:DCM至1:9之MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之(2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(4.5 g,55%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:250 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向呈無色油狀物之(2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(72 g,288 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐份添加2-碘乙酸(160 g,866 mmol)及NaOH (69 g,1.7 mol)。將混合物在室溫下攪拌2天。真空移除溶劑,接著添加NaOH於水中之溶液。使用DCM來洗滌混合物。接著在劇烈攪拌下用3 N HCl溶液酸化水相,直至pH 4。用DCM萃取且濃縮,得到呈淡黃色油狀物之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸(80 g,90%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:308 [M+H]
+。
步驟 3 :在0℃下向呈淡黃色油狀物之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸(42 g,136 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液中添加TFA (51 mL,683 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(28 g,99%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:208 [M+H]
+。
步驟 4 :在0℃下向2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(28 g,135 mmol)於H
2O (300 mL)中之溶液中逐份添加NaHCO
3(34 g,405 mmol)及1-氯-2,4-二硝基苯(41 g,203 mmol)。將混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物調節至pH 6,用DCM萃取,用鹽水洗滌,濃縮且藉由矽膠管柱純化,得到呈黃色油狀物之2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(
中間體 10,20 g,40%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:374 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 10H)。
中間體
11
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S, 44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-46-
胺基
-42-(
羧甲基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 : 固相肽合成 :使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
5) 樹脂製備:向含有含CTC樹脂(200.00 g,200.00 mmol,1.00 mmol/g)及Fmoc-D-Pro-OH (67.40 g,200.00 mmol,1.00
eq)之DCM (3 L)的容器中逐滴添加DIEA (139.46 mL,800.00 mmol,4.00
eq),且在15℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (200.00 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (3 L) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (5 L),且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (3 L) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
6) 偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Thr(
tBu)-OH (238.20 g,600.00 mmol,3.00
eq)、HBTU (216.03 g,570.00 mmol,2.85
eq)於DMF (500 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (209.18 mL,1200.00 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (3 L) *5洗滌樹脂。
7) 去保護:將含20%哌啶之DMF (5 L)添加至樹脂中,且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (3 L) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
8) 針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表X中之2至15)。
表X.
編號 | 材料 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-D-Pro-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-Thr( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Trp(Boc)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-Gly-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
10 | Fmoc-His(Trt)-OH (2.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
11 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
12 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
13 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
14 | Fmoc-Asp(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
15 | Boc-(2S,4S)-4-胺基-1-Fmoc-吡咯啶-2-甲酸(1.00 eq) | HATU (0.95 eq)及DIEA (2.00 eq) |
肽裂解及純化 :1) 將裂解緩衝液(20% HFIP/DCM,8.0 L)添加至含有側鏈受保護之粗肽的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌1小時且在過濾之後收集溶液。再重複一次裂解步驟。
2) 過濾後合併溶液。
3) 藉由旋轉蒸發濃縮溶液。
4) 將粗肽凍乾乾燥。
5) 獲得呈白色固體狀之N-(N-((S)-5-(三級丁氧基)-2-(2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((R)-2-((S)-4-(三級丁氧基)-2-((2S,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-4-側氧基丁醯胺基)-3-(三苯甲基硫基)丙醯胺基)丙醯胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺基)乙醯胺基)-5-側氧基戊醯基)-L-白胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-S-三苯甲基-L-半胱胺醯基)-O-(三級丁基)-L-蘇胺醯基-D-脯胺酸(231.00 g,粗物質)。
6) 在25℃下向N-(N-((S)-5-(三級丁氧基)-2-(2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((R)-2-((S)-4-(三級丁氧基)-2-((2S,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-4-側氧基丁醯胺基)-3-(三苯甲基硫基)丙醯胺基)丙醯胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺基)乙醯胺基)-5-側氧基戊醯基)-L-白胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-S-三苯甲基-L-半胱胺醯基)-O-(三級丁基)-L-蘇胺醯基-D-脯胺酸(13.58 g,4.99 mmol,1.00
eq)、2,4,6-三甲基吡啶(3.62 g,29.98 mmol,6.00
eq)於DMF (5.0 L)中之混合物中添加HATU (2.84 g,7.49 mmol,1.50
eq)。接著將混合物在25℃下攪拌3小時。逐一製備總共17個批次。
7) 藉由旋轉蒸發濃縮溶液。
8) 將殘餘物添加至0.50 M HCl (冷,10 L)中且沈澱出白色固體。過濾後,將固體凍乾乾燥,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-11-((R)-1-(三級丁氧基)乙基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-35-((1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-14,44-雙((三苯甲基硫基)甲基)四十八氫-5H-二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28, 31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸三級丁酯(245.00 g,粗物質,17個批次)。化學式:C
159H
192N
20O
26S
2,LCMS實驗值:[M+Na]
2+= 1370.88; [M+H-242]
+= 1239.42;
步驟 2 :將3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-11-((R)-1-(三級丁氧基)乙基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43,46,49-十五側氧基-35-((1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-14,44-雙((三苯甲基硫基)甲基)四十八氫-5H-二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸三級丁酯(245.00 g,粗物質)於TFA/TIS/H
2O/3-巰基丙酸(92.5%/2.5%/2.5%/2.5%,v/v/v,5 L)中之混合物在20℃下攪拌1.5小時。用冷的異丙醚(30 L)沈澱混合物。過濾後,將固體真空乾燥2小時,得到3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-胺基-47-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-14,44-雙(巰基甲基)-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(170.50 g,粗物質),將其溶解於MeCN/H
2O (1/1,v/v,100 L)中。在25℃下將0.1 M I
2/HOAc逐滴添加至混合物中直至保持淡黃色,接著用0.1 M Na
2S
2O
3逐滴淬滅混合物直至淡黃色消失。過濾後,濾液藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之
中間體 11(21.10 g,6.15%產率,87.06%純度)。化學式:C
79H
108N
20O
20S
2,LCMS實驗值:[M+H]
1+= 1722.70, [M+2H]
2+= 861.50。
中間體
12
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S, 39R,42S,44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-46-
胺基
-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36,42-
二甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 : 固相肽合成 :使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1) 樹脂製備:向含有含CTC樹脂(0.50 g,0.50 mmol,1.00 mmol/g)及Fmoc-Gly-OH (148.50 mg,0.50 mmol,1.00
eq)之DCM (10 mL)的容器中逐滴添加DIEA (348.64 mL,2.00 mmol,4.00
eq),且在25℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (0.50 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (20 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (20 mL),且將混合物在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (20 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2) 偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Glu(O
tBu)-OH (637.5 mg,1.50 mmol,3.00
eq)、HBTU (540.07 mg,1.425 mmol,2.85
eq)於DMF (10 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (522.97 mL,3.00 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (20 mL) *5洗滌樹脂。
3) 去保護:將含20%哌啶之DMF (20 mL)添加至樹脂中,且將混合物在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (20 mL) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4) 針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表Y中之2至15)。
表Y.
編號 | 材料 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Gly-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Thr( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-D-Pro-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Boc-(2S,4S)-4-胺基-1-Fmoc-吡咯啶-2-甲酸(1.00 eq) | HATU (0.95 eq)及DIEA (2.00 eq) |
10 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
11 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
12 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
13 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
14 | Fmoc-His(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
15 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
肽裂解及純化 :1) 將裂解緩衝液(1% TFA/DCM,30 mL)添加至含有側鏈受保護之粗肽的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘且在過濾之後收集溶液。再重複一次裂解步驟。
2) 將合併之溶液用DCM稀釋至500 mL。
3) 添加TBTU (321.00 mg,1.00 mmol,2.00
eq)及HOBt (135.00 mg,1.00 mmol,2.00
eq),且將混合物在25℃下攪拌2小時。
4) 反應混合物用1 M HCl (200 mL)、H
2O (200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且真空濃縮,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-((R)-1-(三級丁氧基)乙基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41,47-二甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-35-((1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-14,44-雙((三苯甲基硫基)甲基)四十八氫-5H-二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸三級丁酯(1.20 g,粗物質)。化學式:C
148H
176N
20O
20S
2,LCMS實驗值:[M+Na]
2+= 1320.77。
步驟 2 :將3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-((R)-1-(三級丁氧基)乙基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41,47-二甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-35-((1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-14,44-雙((三苯甲基硫基)甲基)四十八氫-5H-二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸三級丁酯(1.20 g,粗物質)於TFA/TIS/H
2O/3-巰基丙酸(92.5%/2.5%/2.5%/2.5%,v/v/v,25 mL)中之混合物在25℃下攪拌1.5小時。用冷的異丙醚(150 mL)沈澱混合物且離心(以3000 rpm離心3分鐘)。將固體用異丙醚洗滌兩次,真空乾燥2小時,得到化合物3 (900.0 mg,粗物質)。接著將化合物3 (900.0 mg,粗物質)溶解於MeCN/H
2O (1/1,v/v,500 mL)中。在25℃下將I
2/HOAc (0.1 M)逐滴添加至混合物中直至保持淡黃色,接著用0.1 M Na
2S
2O
3逐滴淬滅混合物直至淡黃色消失。過濾後,濾液藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-胺基-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41,47-二甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 12 ,144.00 mg,16.64%產率,97.00%純度)。化學式:C
78H
108N
20O
18S
2,LCMS實驗值:[M+H]1+ = 1677.79, [M+2H]2+ = 839.39, [M+3H]3+ = 559.95。
中間體 13 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R, 47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -47-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41- 甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 ) 丙酸產率:230.3 mg,97.5%純度,26.0%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1720.82, [M+2H]
2+=860.90, [M+3H]
3+=574.18。
中間體 14 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S, 44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -47-( 羧甲基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-41-( 羥甲基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 ) 丙酸產率:252 mg,95.4%純度,27.6%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1737.80, [M+2H]
2+=869.43, [M+3H]
3+=579.86。
中間體 15 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -11-((R)-1- 羥乙基 )-41-( 羥甲基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -47- 甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 ) 丙酸產率:144.7 mg,96.1%純度。16.4%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1693.80, [M+2H]
2+=847.42, [M+3H]
3+=565.19。
中間體 16 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -47-( 羧甲基 )-11,41- 雙 ((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 ) 丙酸產率:276.3 mg,96.9%純度,30.5%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1751.87, [M+2H]
2+=876.47, [M+3H]
3+=584.7。
中間體 17 : 2-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -26,41- 二甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -47- 基 ) 乙酸產率:223.4 mg,95.0%純度,25.5%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1663.77, [M+2H]
2+=832.40, [M+3H]
3+=555.01。
中間體 18 : 2-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -26-(3- 胺基 -3- 側氧基丙基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41- 甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25, 28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -47- 基 ) 乙酸產率:230.5 mg,96.2%純度,25.7%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1720.89, [M+2H]
2+=861.00, [M+3H]
3+=574.29。
中間體 19 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-38-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -47-( 羧甲基 )-17-((6- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41- 甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 ) 丙酸產率:215.7 mg,95.1%純度,23.3%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1755.81, [M+2H]
2+=878.50。
中間體 20 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-38-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -47-( 羧甲基 )-17-((5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41- 甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 ) 丙酸產率:161.7 mg,97.9%純度,18.0%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1756.80, [M+2H]
2+=878.41, [M+3H]
3+=585.97。
中間體 21 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -47-( 羧甲基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-41-(2- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34, 37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 ) 丙酸產率:163.7 mg,98.0%純度,18.3%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1751.81, [M+2H]
2+=876.41, [M+3H]
3+=584.62。
中間體 22 : 2-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41- 甲基 -26-(3-( 甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -47- 基 ) 乙酸產率:153.3 mg,95.4%純度,16.8%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1734.80, [M+2H]
2+=867.92, [M+3H]
3+=578.99。
中間體 23 : 2-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -26-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41- 甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25, 28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -47- 基 ) 乙酸產率:120.5 mg,96.2%純度,13.2%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1748.90, [M+2H]
2+=874.96, [M+3H]
3+=583.60
中間體 24 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17R,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -47-( 羧甲基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41- 甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 ) 丙酸產率:188.5 mg,95.6%純度,20.9%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1721.80, [M+2H]
2+=861.34, [M+3H]
3+=574.61。
中間體 25 : (2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -26,41,47- 三甲基三十四氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五酮產率:163.5 mg,95.9%純度,19.1%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1619.60, [M+2H]
2+=810.50。
中間體 26 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41,47- 二甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'd][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺產率:34.9 mg,94.4%純度,6.4%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1704.60, [M+2H]
2+=853.00。
中間體 27 : 3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -47-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -41- 甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -26- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺產率:119 mg,96.9%純度,22.0%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1747.70, [M+2H]
2+=874.60。
中間體 28 : 2-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-17,38- 雙 ((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-2- 胺基 -11-((R)-1- 羥乙基 )-23,32- 二異丁基 -20- 異丙基 -26,41- 二甲基 -5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49- 十五側氧基四十八氫 -5H-14,44-( 橋亞甲基二硫代橋亞甲基 ) 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43] 十五氮雜環四十五烷 -47- 基 ) 乙醯胺產率:159.8 mg,97.0%純度,18.6%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H]
+=1662.60, [M+2H]
2+=832.10。
步驟 1 :向
2-(4- 溴苯基 ) 乙 -1- 醇(30 g,149.21 mmol,20.83 mL,1當量)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加BPD (45.47 g,179.05 mmol,1.2當量)、KOAc (29.29 g,298.42 mmol,2當量)及Pd(dppf)Cl
2(5.46 g,7.46 mmol,0.05當量)。將反應混合物在85℃下攪拌12小時。殘餘物用
水 (200mL)稀釋且用
EtOAc(300 mL × 2)萃取。經合併之有機層用
鹽水 (100mL)洗滌,接著經
Na
2SO
4 乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物不經純化即用於下一步驟反應。獲得呈黑色油狀物之(35 g,粗物質)。
步驟 1 :向
2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇(35 g,141.06 mmol,1當量)及8-溴異喹啉(32.28 g,155.16 mmol,1.1當量)於二㗁烷(300 mL)中之溶液中添加碳酸銫(dicesium carbonate) (91.92 g,282.12 mmol,2當量)及Pd(dppf)Cl
2(2.06 g,2.82 mmol,0.02當量)。將混合物在95℃下攪拌2小時。將反應混合物用
水 (100mL)稀釋且用
EtOAc(
100mL ×
3)萃取。合併之有機層用
鹽水 (100mL)洗滌,經
Na
2SO
4 乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析
(ISCO® ; 220 g SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱 , 0~60% 乙酸乙酯 / 石油醚梯度之溶離劑 , 80 mL/min)來純化。獲得呈白色固體狀之(13 g,52.14 mmol,36.97%產率)。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.33 (s, 1H), 8.55 (d,
J=5.6 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.83 (d,
J=8.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 3.98 (t,
J=6.6 Hz, 2H), 3.00 (t,
J=6.6 Hz, 2H)。
步驟 1 :在0℃下向2-(4-(異喹啉-8-基)苯基)乙-1-醇(12.0 g,48.13 mmol,1當量)、4-溴-3-羥基-苯甲酸甲酯(13.35 g,57.76 mmol,1.2當量)、三苯基磷雜環戊二烯(25.25 g,96.27 mmol,2當量)於THF (120 mL)中之混合物中添加DEAD (16.77 g,96.27 mmol,17.50 mL,2當量),接著脫氣且用N
2吹掃3次。將混合物在N
2氛圍下在15℃下攪拌12小時。將反應混合物用
水(80 mL)稀釋且用
150mL
EtOAc(50 mL × 3)萃取。合併之有機層用60 mL鹽水(20 mL × 3)洗滌,經
Na
2SO
4 乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析
(ISCO® ; 120 g SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱 , 0~50% 乙酸乙酯 / 石油醚梯度之溶離劑 , 50 mL/min)來純化。獲得呈白色固體狀之(16 g,34.61 mmol,71.90%產率)。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.34 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 7H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.30 (t, J=6.5 Hz, 2H)。
步驟 1 :將
4- 溴 -3-(4-( 異喹啉 -8- 基 ) 苯乙氧基 ) 苯甲酸 甲 酯(50 mg,108.15 µmol,1當量)、8-異喹啉基硼酸(28.06 mg,162.23 µmol,1.5當量)、Na
2CO
3(28.66 mg,270.38 µmol,2.5當量)、二環己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]磷烷(8.88 mg,21.63 µmol,0.2當量)及二乙醯氧基鈀(2.43 mg,10.82 µmol,0.1當量)於EtOH (4 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次,接著將混合物在N
2氛圍下在95℃下攪拌12小時。將反應混合物用
1mL
水稀釋且用
20mL
EtOAc(
10mL ×
2)萃取。合併之有機層用
鹽水 (4mL)洗滌,經
Na
2SO
4 乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,
EtOAc)純化。獲得呈白色固體狀之(30 mg,58.76 µmol,54.33%產率)。
步驟 1 :在0℃下向4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲酸乙酯(20 mg,39.17 µmol,1當量)於THF (1 mL)中之混合物中添加LAH (2.97 mg,78.34 µmol,2當量)。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次,接著將混合物在N
2氛圍下在20℃下攪拌1小時。藉由在0℃下添加0.04 mL MgSO
4之溶劑淬滅反應混合物,接著經由矽藻土墊過濾混合物,且濾液經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,EtOAc)純化,得到呈白色固體狀之
中間體 25(2 mg,3.81 µmol,9.73%產率,92%純度)。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.18 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 - 8.47 (m, 2H), 7.89 - 7.73 (m, 6H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 1H)。
步驟 1 :在0℃下向
(2-(2-(2- 羥乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯(1 g,4.01 mmol,1
eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MsCl (689.23 mg,6.02 mmol,465.69 µL,1.5
eq)及TEA (811.77 mg,8.02 mmol,1.12 mL,2
eq)。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次,接著將混合物在N
2氛圍下在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用5 mL NaHCO
3飽和溶液淬滅,接著用20 mL EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到粗產物。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。獲得呈淡黃色油狀物之
甲烷磺酸 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11- 三氧雜 -5- 氮雜十三烷 -13- 基酯(1.1 g,3.36 mmol,83.76%產率)。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)位移 = 4.92 (br s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.78 (dd,
J=3.6, 5.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.54 (t,
J=5.2 Hz, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2 :在0℃下向(4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯基)甲醇(100 mg,207.22 µmol,1
eq)及
甲烷磺酸 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11- 三氧雜 -5- 氮雜十三烷 -13- 基酯(135.69 mg,414.44 µmol,2
eq)於DMF (1 mL)中之混合物溶液中添加NaH (33.15 mg,828.88 µmol,60%純度,4
eq)。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次,接著將混合物在N
2氛圍下在20℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在0℃下添加水(2 mL)淬滅,接著用水(4 mL)稀釋且用30 mL EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,EtOAc= 1)純化。獲得呈黃色固體狀之標題(2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg,112.07 µmol,54.0%產率)。
1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.45 - 4.36 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.54 (t,
J= 5.3 Hz, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LCMS :714.5。
步驟 3 :向(2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg,98.06 µmol,1
eq)之溶液中添加TFA (4.62 g,40.52 mmol,3 mL,413.21
eq)。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次,接著將混合物在N
2氛圍下在20℃下攪拌1小時。過濾反應混合物且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化。獲得呈白色固體狀之2-(2-(2-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(10 mg,16.29 µmol,16.6%產率)。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)位移 = 9.36 - 9.36 (m, 1H), 9.36 - 9.34 (m, 1H), 9.36 - 9.34 (m, 1H), 9.42 - 9.29 (m, 1H), 8.65 (br d,
J=6.3 Hz, 1H), 8.40 (br d,
J=6.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 7H), 7.85 (t,
J=6.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (br d,
J=7.6 Hz, 2H), 6.96 (br d,
J=7.8 Hz, 2H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.43 (br d,
J=8.3 Hz, 1H), 4.23 (br d,
J=9.1 Hz, 1H), 3.79 (br d,
J=9.8 Hz, 6H), 3.68 (br d,
J=7.0 Hz, 4H), 3.17 (br s, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 2H)。
LCMS:614.2。
步驟 1 :將4-溴-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲酸甲酯(3 g,6.49 mmol,1當量)溶解於THF (30 mL)中之溶液冷卻至0℃,接著在0℃下添加LAH (1 M,7.14 mL,1.1當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。LC-MS上顯示若干新峰(ET44471-11-P1A1、ET44471-11-P1X1),偵測到所需化合物。TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1,Rf = 0.32)。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚:乙酸乙酯=0:1)純化。獲得呈白色固體狀之(4-溴-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯基)甲醇(1.64 g,3.78 mmol,58.19%產率)。
步驟 2 :在0℃下向(4-溴-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯基)甲醇(200 mg,460.49 µmol,1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加SOCl
2(547.84 mg,4.60 mmol,334.05 µL,10當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將殘餘物用5 mL H
2O稀釋且用DCM (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層減壓濃縮,得到殘餘物。獲得呈黃色固體狀之8-(4-(2-(2-溴-5-(氯甲基)苯氧基)乙基)苯基)異喹啉(200 mg,粗物質)。
步驟 3 :向8-(4-(2-(2-溴-5-(氯甲基)苯氧基)乙基)苯基)異喹啉(200 mg,441.73 µmol,1當量)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(246.81 mg,1.33 mmol,3當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將殘餘物用H
2O
(10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,石油醚:乙酸乙酯= 0
:1,Rf = 0.28)純化。獲得呈黃色固體狀之4-(4-溴-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg,331.92 µmol,75.14%產率)。
步驟 4 :將4-(4-溴-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(133 mg,220.72 µmol,1當量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(113.96 mg,331.09 µmol,1.5當量)、二三級丁基(環戊基)磷烷;Pd(dtbpf)Cl
2(14.39 mg,22.07 µmol,0.1當量)、K
3PO
4(93.70 mg,441.45 µmol,2當量)於THF (4 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次,接著將混合物在N
2氛圍下在80℃下攪拌18小時。將反應混合物用H
2O (4 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,石油醚:乙酸乙酯= 0:1,Rf = 0.47)純化。獲得呈黑棕色油狀物之3-(4-((4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-2-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg,216.25 µmol,97.97%產率)。
步驟 5:將3-(4-((4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-2-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸酯(150 mg,202.73 µmol,1當量)、TFA (69.35 mg,608.19 µmol,45.03 µL,3當量)於DCM (5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。處理且將合併之有機層減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件(管柱:Phenomenex luna C18 100*40 mm*5 µm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:5%-35%,8 min))純化。獲得呈白色固體狀之8-(4-(2-(5-(哌𠯤-1-基甲基)-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙基)苯基)異喹啉(14.55 mg,22.26 µmol,10.98%產率,TFA)。
1 H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 13.18 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (d,
J=6.0 Hz, 1H), 8.47 (d,
J=6.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 2H), 8.08 - 7.99 (m, 3H), 7.68 (dd,
J=2.7, 7.1 Hz, 2H), 7.43 (t,
J=7.9 Hz, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 4.41 (br t,
J=6.7 Hz, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.36 (br s, 3H), 3.27 - 3.07 (m, 5H), 1.33 - 1.18 (m, 1H)。
步驟 1 :向8-[4-[2-[5-(哌𠯤-1-基甲基)-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯氧基]乙基]苯基]異喹啉(50 mg,92.65 µmol,1當量)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加甲醛(3.34 mg,111.18 µmol,3.06 μL,1.2當量),接著在0℃下添加NaBH
3CN (17.47 mg,277.95 µmol,3當量)及AcOH (5.56 mg,92.65 µmol,5.30 µL,1當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。處理反應混合物,且將合併之有機層減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化。獲得呈白色固體狀之8-[4-[2-[5-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯氧基]乙基]苯基]異喹啉(10.81 mg,16.19 µmol,17.4%產率,TFA鹽)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.11 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.64 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.68 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (br t, J=6.5 Hz, 5H), 3.94 (br s, 2H), 3.15 (br t, J=6.5 Hz, 4H), 2.83 (s, 4H)。
步驟 1 :在0℃下向2,2'-氧基雙(乙-1-醇) (10.0 g,90 mmol)於吡啶(50 mL)中之溶液中添加DMAP (22.0 g,180.0 mmol)及TBSCl (1.35 g,9.0 mmol)。將混合物在N
2下在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.47 g,7%產率),LC-MS (ESI)實驗值:221 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.47 g,6.7 mmol)於THF (50.0 mL)中之溶液中添加3-乙炔基苯酚(790.6 mg,6.7 mmol)、PPh
3(2.1 g,8.0 mmol)及DEAD (1.4 g,8.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到三級丁基(2-(2-(3-乙炔基苯氧基)乙氧基)乙氧基)二甲基矽烷(1.2 g,60%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:321 [M+H]
+。
步驟 3 :向三級丁基(2-(2-(3-乙炔基苯氧基)乙氧基)乙氧基)二甲基矽烷(1.2 g,4.0 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.5 g,4.0 mmol)、CuSO
4(64.0 mg,0.4 mmol)、抗壞血酸鈉(72.0 mg,0.4 mmol)及THPTA (144.0 mg,0.4 mmol)。將混合物在N
2下在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(900.0 mg,32%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:701 [M+H]
+。
步驟 4 :向N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(900.0 mg,1.29 mmol)於THF (40.0 mL)中之溶液中添加TBAF (2.58 mL,1 M於THF中),將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(60 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(586 mg,77%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:587 [M+H]
+。
步驟 5 :向N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(586.0 mg,1.0 mmol)於DCM (30.0 mL)中之溶液中添加TEA (303 mg,3.0 mmol)、DMAP (122.0 mg,1.0 mmol)及TsCl (229.0 mg,1.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(50 mL × 3)洗滌,將有機層減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到4-甲基苯磺酸2-(2-(3-(1-(((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-7-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)乙氧基)乙酯(584 mg,79%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:741 [M+H]
+。
步驟 6 :向4-甲基苯磺酸2-(2-(3-(1-(((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-7-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)乙氧基)乙酯(584 mg,0.79 mmol)於DMF (30.0 mL)中之溶液中添加NaN
3(513.0 mg,7.9 mmol),將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(150.0 mL)稀釋且用水(100.0 mL × 3)洗滌,將有機層減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(427 mg,88%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:612 [M+H]
+。
步驟 7 :將N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(427.0 mg,0.70 mmol)於NH
3/MeOH (20 mL,7 M)中之溶液在80℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗物質(3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-胺(309 mg,85%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:516 [M+H]
+。
步驟 8 :向(3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-胺(30.9 mg,0.06 mmol)於
i-PrOH (30.0 mL)中之溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(10.9 mg,0.06 mmol)及DIEA (23.6 mg,1.8 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由管柱純化,得到N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(36.3 mg,93%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:662 [M+H]
+。
步驟 9 :向N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(36.3 mg,0.056 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (2 mL,2 N於水中)。將混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A1,3.0 mg,10%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:662 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 27.9, 14.3 Hz, 3H), 4.74 - 4.66 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.34 (s)。
A2
:
3,3'-((2-(6-
疊氮基己醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 :向(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(800 mg,2.6 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加咪唑(352 mg,5.2 mmol)及TBDPSCl (0.9 mL,3.5 mmol)。將反應物攪拌過夜,用水淬滅,用EA萃取三次。合併之有機層經乾燥且濃縮,藉由管柱用80% EA/PE純化,得到呈黃色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(613 mg,43%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:548 [M+H]
+。
步驟 2 :向(2R,3R,4R,5S)-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(613 mg,1.12 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(20 mg,0.11 mmol),且將反應物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由管柱用30% EA/PE純化,得到呈淡黃色油狀物之N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(570 mg,87%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:588 [M+H]
+。
步驟 3 :向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(1.4 g,2.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (3 mL,1 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮混合物且藉由層析(矽膠,0-10%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈固體狀之((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇(750 mg,90%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:350 [M+H]
+。
步驟 4 :在0℃下向含((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇(750 mg,2.1 mmol)之DMF (10 mL)中添加NaH (126 mg,3.2 mmol,60重量%於礦物油中)。1小時後,向溶液中添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(962 mg,2.6 mmol),將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用H
2O淬滅且用EA萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾。濃縮濾液且藉由層析(矽膠,0-10%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈固體狀之N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(200 mg,87%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:551 [M+H]
+。
步驟 5 :向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(200 mg,0.4 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg,10% wt,60%濕潤)。將混合物在H
2氣球下在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(191 mg,100%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:525 [M+H]
+。
步驟 6 :在0℃下向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(71 mg,0.2 mmol)、HATU (152 mg,0.4 mmol)及DIEA (77 mg,0.6 mmol)之溶液中添加N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(191 mg,0.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H
2O淬滅且用EA萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾。濃縮濾液且藉由層析(矽膠,0-20%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈白色固體狀之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (80 mg,29%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1387 [M+H]
+。
步驟 7 :向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (80 mg, 0.05 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl (0.1 ml,1 M),將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由C18純化,得到呈白色固體狀之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A2,60 mg, 80%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1307 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 4.33 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 36H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.48 (ddd, J = 19.2, 9.7, 5.5 Hz, 4H), 3.37 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 4H), 3.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 6.7, 5.5 Hz, 4H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.25。
A3
:
1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
酸之製備
步驟 1 :在室溫下向15-((2-羧乙氧基)甲基)-3,13-二側氧基-1-苯基-2,5,8,11,17-五氧雜-14-氮雜二十烷-20-酸(0.56 g,1.06 mmol)及HATU (1.2 g,3.18 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.54 g,4.24 mmol)及(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1.07 g,2.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分離所得混合物且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(C18,0~80%,MeOH/H
2O)純化,得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(1.1 g,73%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1463 [M+H]
+。
步驟 2 :向1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(1.07 g,0.75 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加p-TsOH (0.03 g,0.14 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(1.56 g,15 mmol),且將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析(C18,0~80%,MeOH/H
2O)純化,得到呈白色固體狀之1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸甲酯(0.8 g, 72%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1467 [M+H]
+。
步驟 3 :向1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸甲酯(0.8 g, 0.54mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(20 mg,0.82 mmol),且將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物調節至pH 5且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋,接著用水(50 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到呈白色固體狀之1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(
A3,0.6 g, 75%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1453 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (dt, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 4H), 3.78 - 3.59 (m, 41H), 3.52 (ddd, J = 13.4, 10.2, 4.6 Hz, 8H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.30 (d, J = 13.2 Hz, 6H)。
A5
:
(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)-6-(
烯丙氧基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將THPTA (20 mg)及CuSO
4(3 mg)溶解於水(0.5 mL)中。將混合物添加至N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(50 mg,0.15 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(29 mg,0.3 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(6 mg)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40 mg,61%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:439 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40 mg, 0.09 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1 mL,1 M於THF中)。將混合物在40℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由層析(矽膠,0-20%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(25 mg, 76%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:367 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.67 (ddd, J = 22.5, 10.9, 5.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 22.9, 5.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 3H), 4.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -77.01。
步驟 3 :將N-((2S,3R,4R,5R,6R)-6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(20 mg, 0.05 mmol)於NH
3/MeOH (3 mL,7 mol/L)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-胺基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(14 mg, 100%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:271 [M+H]
+。
步驟 4 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-胺基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(14 mg, 0.05 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(18 mg,0.1 mmol)及DIEA (26 mg,0.2 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由C18層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A5,8.8 mg, 42%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:417 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.35。
步驟 1 :將N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40 mg, 0.11 mmol)於NH
3/MeOH (3 mL,7 mol/L)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(疊氮基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(28 mg, 100%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:245 [M+H]
+。
步驟 2 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(疊氮基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(28 mg,0.11 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(27 mg,0.15 mmol)及DIEA (26 mg,0.2 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18管柱層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-(疊氮基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A6,8.8 mg, 20%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:391 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.22 (ddt, J = 13.0, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 12.8, 8.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.35。
步驟 1 :在N
2下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(500 mg,3.1 mmol)於i-PrOH (3.0 mL)中之混合物中添加2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.84 mL,6.1 mmol)及DIEA (1.5 mL,9.2 mmol)。在室溫下攪拌過夜之後,濃縮混合物且藉由層析(矽膠,0-30%甲醇/DCM)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-((2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(160 mg, 15%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:344 [M+1]
+。
步驟 2 :在N
2下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-5-((2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(20 mg,0.058 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物中添加Zn(CN)
2(4.1 mg,0.035 mmol)、dppf (16.2 mg,0.028 mmol)、Zn (3.3 mg,0.31 mmol)及Pd
2(dba)
3(26.6 mg,0.18 mmol)。在120℃下攪拌過夜之後,濃縮反應混合物且藉由製備型TLC純化,得到呈白色固體狀之4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲腈(
A7,2.4 mg, 12%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:333 [M-H]
-。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.97 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.08 (dd,
J= 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd,
J= 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd,
J= 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd,
J= 10.6, 3.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.14 (t,
J= 10.9 Hz, 1H)。
步驟 1 :向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(200.0 mg,0.462 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加6-氯-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(91.9 mg,0.462 mmol)、Ruphos.Pd.G3 (38.0 mg,0.046 mmol)、Ruphos (21.5 mg,0.046 mmol)及Cs
2CO
3(450.5 mg,1.386 mmol)。將混合物在N
2下在70℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.1 mg, 36%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:597 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.1 mg, 0.168 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加BCl
3(1.68 mL,1 N於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5S)-5-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A8,6.0 mg, 11%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:327 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.40 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 2H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 15.1, 5.7 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -66.95 (d, J = 18.0 Hz), -141.07 - -145.72 (m)。
步驟 1 :向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(200.0 mg,0.462 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(84.1 mg,0.462 mmol)、Ruphos.Pd.G3 (38.0 mg,0.046 mmol)、Ruphos (21.5 mg,0.046 mmol)及Cs
2CO
3(450.5 mg,1.386 mmol)。將混合物在N
2下在70℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(95 mg, 34%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:580 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(95 mg,0.168 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加BCl
3(1.68 mL,1 N於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5R)-2-(羥甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A9,2.0 mg, 4%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:310[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 4.6, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.1, 1.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.42 (s)。
步驟 1 :將(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(20 mg,0.11 mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡𠯤(19 mg,0.11 mmol)及DIPEA (20 mg,0.16 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。混合物藉由製備型HPLC純化,得到呈黃色固體狀之(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羥甲基)-4-((5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(
A10,5.4 mg, 15%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:338 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 10.6, 6.5 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
A11
:
1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,2-
二甲基四氫
-4,7-
環氧基
[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-d]
㗁呯
-4(5H)-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
醇之製備
步驟 1 :在0℃下向((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)甲醇(100 mg, 0.29 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (23 mg,0.58 mmol,60重量%於礦物油中)。在0℃下攪拌20分鐘之後,添加4-甲基苯磺酸2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基酯(145 mg,0.31 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著用EA及H
2O萃取。濃縮有機層,且殘餘物藉由急驟管柱純化,得到呈無色油狀物之3-氯-N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-4-(15,15,16,16-四甲基-2,5,8,11,14-五氧雜-15-矽雜十七烷基)六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(80 mg, 43%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:640 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向3-氯-N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-4-(15,15,16,16-四甲基-2,5,8,11,14-五氧雜-15-矽雜十七烷基)六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(80 mg, 0.12 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (0.1 mL,1 N於THF中)。將混合物在0℃下攪拌1小時,接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-醇(
A11,10.7 mg, 16%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 5.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 18.4, 9.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 15H), 3.56 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
A12
:
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(
苯胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 :向2-(2-(2-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯(550 mg,1.32 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加苯胺(368 mg,3.95 mmol)及DIEA (0.87 mL,5.26 mmol),且將反應物在100℃下攪拌16小時。用EA及水稀釋反應物。分離有機層且真空濃縮。使用矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(40%)溶離來純化殘餘物。收集有機層,真空濃縮且乾燥,得到標題化合物2-(2-(2-(2-(苯胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯(380 mg, 85%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:340 [M+H]
+。
步驟 2 :向2-(2-(2-(2-(苯胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯(380 mg,1.12 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL),且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮,得到標題化合物2-(2-(2-(2-(苯胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(300 mg, 95%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:284 [M+H]
+。
步驟 3 :向2-(2-(2-(2-(苯胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(300 mg,1.06 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.5 mL,3.18 mmol)及HATU (483 mg,1.27 mmol),且將反應物在0℃下攪拌30分鐘。添加3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二三級丁酯(441 mg,1.27 mmol),將反應物在室溫下攪拌16小時。用EA及水稀釋反應物。分離有機層且真空濃縮。殘餘物藉由急驟純化,得到13-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-11-側氧基-1-(苯胺基)-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八烷-18-酸三級丁酯(400 mg, 62%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:613 [M+H]
+。
步驟 4 :向13-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-11-側氧基-1-(苯胺基)-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八烷-18-酸三級丁酯(120 mg,0.20 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL,13 mmol),且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮,得到標題化合物13-((2-羧乙氧基)甲基)-11-側氧基-1-(苯胺基)-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八烷-18-酸(98 mg, 99%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:501 [M+H]
+。
步驟 5 :向13-((2-羧乙氧基)甲基)-11-側氧基-1-(苯胺基)-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八烷-18-酸(113 mg,0.226 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (197 mg,0.52 mmol)及DIEA (0.26 mL,1.58 mmol),且將反應物在0℃下攪拌30分鐘。添加N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(250 mg, 0.50 mmol),且將反應物在室溫下攪拌18小時。用EA及水稀釋反應物。分離有機層且真空濃縮。使用矽膠管柱層析用(DCM:MEOH=20:1)溶離來純化殘餘物,得到標題化合物3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(苯胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (110 mg, 30%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1470 [M+H]
+。
步驟 6 :向3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(苯胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (100 mg, 0.068 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (1.5 mL,2 M於H
2O中),且將反應物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應物。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到標題化合物3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(苯胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A12,11 mg, 12%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1389[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 3H), 5.25 (d,
J= 1.3 Hz, 2H), 4.20 (p,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd,
J= 11.9, 9.4 Hz, 6H), 3.90 (q,
J= 4.0 Hz, 4H), 3.81 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 3.69 (dd,
J= 9.0, 4.1 Hz, 18H), 3.66 - 3.59 (m, 24H), 3.56 - 3.48 (m, 8H), 3.37 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 3.28 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 2.44 (t,
J= 6.2 Hz, 4H)。
A13
:
3,3'-((2-
胺基丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 :在室溫下向3,3'-((2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(0.72 g,1.96 mmol)及HATU (2.23 g,5.88 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.0 g,7.84 mmol)及(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(2.1 g,4.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分離所得混合物且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(C18,0~80%,MeOH/H
2O)純化,得到呈白色固體狀之(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)胺基甲酸苯甲酯(1.2 g, 48%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1303[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 10.9, 5.2Hz, 2H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 36H), 3.55 - 3.42 (m, 8H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.1, 4H)。
步驟 2 :在室溫下向(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)胺基甲酸苯甲酯(1.2 g, 0.92 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (120 mg,10% wt,60%濕潤)。將反應混合物在H
2氣球下在室溫下攪拌過夜。分離所得混合物且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(C18,0~40%,MeOH/H
2O)純化,得到呈白色固體狀之3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (800 mg, 74%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1169[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 17.0 Hz, 2H),3.79 - 3.52 (m, 40H), 3.46 (dt, J = 20.7, 10.3 Hz, 2H), 3.37 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 6H), 3.13 (dt, J = 10.3, 8.0 Hz, 3H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 4H)。
A14
:
3,3'-((2-(6-
疊氮基己醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 :將3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(28 mg,0.08 mmol)及HATU (62.7 mg,0.17 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(98 mg, 0.19 mmol)及DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol)。將反應物攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (50 mg, 48%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1389 [M+H]
+。
步驟 2 :向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (50 mg, 0.04 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (1 mL,2 M於H
2O中)。將反應物在室溫下攪拌過夜。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-10% MeOH/DCM)純化,得到呈白色固體狀之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (30 mg, 64%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1309 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.39 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 3.93 (d,
J= 4.1 Hz, 2H), 3.83 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 3.77 (dd,
J= 9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 35H), 3.56 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.39 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 3.28 (s, 1H), 2.46 (dd,
J= 6.6, 5.4 Hz, 4H), 2.23 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H)。
A15
:
6-
疊氮基
-N-(1,3-
雙
((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
甲氧基
)
丙
-2-
基
)
己醯胺之製備
步驟 1 :向(1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(80 mg,0.27 mmol)及(2R,3R,4R,5S)-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(300 mg,0.58 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加含CuSO
4(4.2 mg,0.03 mmol)及THPTA (20 mg,0.004 mmol)之H
2O (0.5 mL)及含抗壞血酸鈉(11 mg,0.05 mmol)之H
2O (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜且濃縮。殘餘物藉由急驟純化,得到呈無色油狀物之(1,3-雙((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(320 mg, 91%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1322 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.49 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.47 - 7.19 (m, 5H), 6.88 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (dd,
J= 9.5, 4.6 Hz, 8H), 4.35 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 4.06 (dd,
J= 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 7H), 3.69 - 3.63 (m, 6H), 3.62 - 3.51 (m, 30H), 3.13 (t,
J= 10.9 Hz, 2H)。
步驟 2 :將(1,3-雙((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(300 mg, 0.23 mmol)及Pd/C (30 mg,10% wt,60%濕潤)於MeOH (5 mL)中之溶液在H
2氣球下在室溫下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物,且濃縮濾液,得到呈無色油狀物之(2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-2,2'-(((((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))雙(2,5,8,11-四氧雜十三烷-13,1-二基))雙(5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇) (160 mg, 60%產率)。C-MS (ESI)實驗值:1188 [M+H]
+。
步驟 3 :向6-疊氮基己酸(13 mg,0.08 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (35 mg,0.09 mmol)及DIPEA (22 mg,0.17 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後,添加(2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-2,2'-(((((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))雙(2,5,8,11-四氧雜十三烷-13,1-二基))雙(5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇) (147 mg, 0.12 mmol)。將混合物在N
2下在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由製備型HPLC (方法A)純化,得到呈白色固體狀之6-疊氮基-N-(1,3-雙((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)己醯胺(36 mg, 33%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1327 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 6.89 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 8H), 4.35 (td,
J= 10.4, 5.2 Hz, 2H), 4.19 (p,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J= 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.89 (t,
J= 4.9 Hz, 5H), 3.69 - 3.50 (m, 37H), 3.26 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t,
J= 10.9 Hz, 2H), 2.21 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 2H)。
A18
:
3,3'-((2-(6-
疊氮基己醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 :將6-疊氮基己酸(0.54 g,3.45 mmol)及HATU (1.3 g,3.45 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二三級丁酯(1 g,2.88 mmol)及DIPEA (0.95 mL,5.76 mmol)。將反應物攪拌過夜。所得混合物用DCM (100 mL)稀釋,用H
2O (50 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。分離有機層且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~80% EA/PE)純化,得到呈無色油狀物之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二三級丁酯(800 mg, 93%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:487 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 6.28 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.58 (dd,
J= 9.6, 4.0 Hz, 2H), 3.40 (dd,
J= 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.26 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 2.20 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 20H)。
步驟 2 :在0℃下向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸酯(800 mg,1.64 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL,26.93 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。過濾所得混合物且真空濃縮。粗物質3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(470 mg,76%產率)不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值:375 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 12.14 (s, 2H), 7.64 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.57 (t,
J= 6.3 Hz, 4H), 3.34 (d,
J= 5.8 Hz, 4H), 3.29 (d,
J= 6.9 Hz, 2H), 2.43 (t,
J= 6.3 Hz, 4H), 2.07 (t,
J= 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 2H)。
步驟 3 :將3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(70 mg,0.19 mmol)及HATU (163 mg,0.43 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(208 mg, 0.43 mmol)及DIPEA (73 mg, 0.56 mmol)。將反應物攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈白色固體狀之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (65 mg, 28%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:654 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 6.90 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 4.36 (td,
J= 10.6, 5.3 Hz, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (d,
J= 2.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 36H), 3.56 (dt,
J= 10.6, 3.0 Hz, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.38 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 3.17 (t,
J= 10.9 Hz, 2H), 2.45 (dd,
J= 6.7, 5.4 Hz, 4H), 2.23 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, MeOD): δ -72.30 (s)。
A16
:
1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
酸之製備
步驟 1 :在室溫下向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.7 g, 4.59 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.1 mL,22.97 mmol)及DMAP (0.56 g,4.59 mmol)。接著,向反應物中添加二碳酸二三級丁酯(4.91 mL,22.97 mmol),且在室溫下攪拌18小時。TLC (PE/EA = 5/1)顯示起始物質耗盡,且偵測到一個主要斑點。濃縮反應物且藉由矽膠用PE/EA = 5/1純化,得到呈無色油狀物之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2.4 g, 76%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:710 [M+Na]
+。
步驟 2 :在室溫下向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2.4 g, 3.48 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加TBAF (8.4 mL,1 M於THF中)。將反應物在室溫下攪拌1小時。TLC顯示起始物質耗盡,且偵測到一個主要斑點。濃縮反應物且藉由矽膠用PE/EA = 1/1純化,得到呈無色油狀物之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.3 g, 93%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:472 [M+Na]
+。
步驟 3 :在0℃下向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.44 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加NaH (35.6 mg,0.89 mmol,60重量%於礦物油中)。接著將反應物在0℃下攪拌30分鐘。接著添加2-(2-(2-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯(150.9 mg, 0.40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到所需質量。反應物接著用NH
4Cl淬滅且用EA萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥,過濾且濃縮,且藉由矽膠用DCM/MeOH = 7/3純化,得到粗產物(60 mg)。接著粗物質藉由製備型HPLC純化,得到1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(
A16,18.5 mg, 7%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:540 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.60 (s, 1H), 7.96 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 6.99 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 3H), 3.50 - 3.80 (m, 17H), 3.00-3.20 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
A17
:
2-(4-((((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)
甲氧基
)
甲基
)
苯氧基
)
乙酸及
A19
:
2-(4-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲氧基
)
甲基
)
苯氧基
)
乙酸之製備
步驟 1 :在室溫下向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(4 g, 6.8 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (137 mg,13.6 mmol)、DMAP (83 mg,0.68 mmol)及Boc
2O (7.4 g,34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(4 g, 87%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:688 [M+H]
+。
步驟 2 :向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(4 g, 5.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加TBAF (11.6 mL,1 M於THF中)。將反應物在室溫下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈白色固體狀之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2 g, 77%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:450 [M+H]
+。
步驟 3 :在0℃下向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg, 0.22 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (18 mg,0.45 mmol,60重量%於礦物油中)。1小時後,向溶液中添加2-(4-(溴甲基)苯氧基)乙酸甲酯(75 mg,0.29 mmol),且將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用H
2O淬滅且用EA萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾。濃縮濾液且藉由C18純化,得到呈固體狀之2-(4-((((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸(
A17,15 mg, 13%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:514 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 4H), 3.60 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -69.91。
步驟 4 :向2-(4-((((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸(9.2 mg, 0.02 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (0.1 mL,2 N)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由C18純化,得到呈白色固體狀之2-(4-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸(
A19,5 mg, 57%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:474 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.04。
A20
:
1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
酸之製備
步驟 1 :在H
2氣球下在室溫下,向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(230 mg,0.42 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (20 mg,10重量%,60%濕潤)。將反應物在室溫下攪拌0.5小時。過濾所得混合物且真空濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值:525 [M+H]
+。
步驟 2 :將15-((2-羧乙氧基)甲基)-3,13-二側氧基-1-苯基-2,5,8,11,17-五氧雜-14-氮雜二十烷-20-酸(75 mg,0.14 mmol)、DIPEA (0.1 mL,0.57 mmol)及HATU (118.5 mg,0.31 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(163.4 mg, 0.31 mmol)。將反應物攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(120 mg, 55%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1543 [M+H]
+。
步驟 3 :在H
2氣球下在室溫下,向1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(120 mg, 0.08 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (12 mg,10重量%,60%濕潤)。將反應物在室溫下攪拌2小時。過濾所得混合物且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-15% MeOH/DCM)純化,得到呈白色固體狀之1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(A20,50 mg, 44%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1453 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 4H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.14 (dd,
J= 8.8, 5.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (dd,
J= 12.2, 6.5 Hz, 6H), 3.75 - 3.62 (m, 40H), 3.57 - 3.51 (m, 8H), 3.38 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 3.14 (t,
J= 11.2 Hz, 2H), 2.46 (t,
J= 6.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.33 (s, 6H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.31 (s)。
A21
:
(2R,3R,4R,5S)-2-(13-
疊氮基
-2,5,8,11-
四氧雜十三烷基
)-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :在N
2氛圍下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(200 mg,0.55 mmol)及DIPEA (209 mg,1.65 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液中添加2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(199 mg,1.1 mmol)及CsF (166 mg,1.1 mmol)。在添加完成之後,將反應物在100℃下攪拌過夜。在起始物質耗盡(TLC監測)時,將反應容器冷卻至室溫。將混合物減壓濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-10% MeOH/DCM)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A21,150 mg, 54%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:511 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.33 (td, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 19H), 3.36 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
A22
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27-
七氧雜
-14,21-
二氮雜二十九烷
-29-
酸之製備
步驟 1 :將2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙酸(1.0 g,5.62 mmol)及TEA (1.0 g,9.9 mmol)溶解於DMF (10 mL)中,且將混合物冷卻至0℃。向此溶液中添加溶解於DMF (10 mL)中之苯甲基溴(860 mg,5.03 mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌16小時。移除溶劑,將殘餘物溶解於1 M HCl中且藉由EA萃取,經Na
2SO
4乾燥。殘餘物藉由矽膠(PE:EA = 1:2)純化,得到2-(2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(350 mg,26%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:269 [M+H]
+。
步驟 2 :向2-(2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(5.8 mg,0.02 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (12.3 mg,0.03 mmol)及DIPEA (39.42 mg,0.06 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著添加含3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (21.2 mg, 0.02 mmol)之DMF (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物藉由製備型HPLC直接純化,得到1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27-七氧雜-14,21-二氮雜二十九烷-29-酸苯甲酯(10 mg, 39%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:710 [M+2H]
2+。
步驟 3 :向1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27-七氧雜-14,21-二氮雜二十九烷-29-酸苯甲酯(15 mg, 0.01 mmol)於THF/H
2O (3:1,4 mL)中之溶液中添加LiOH·H
2O (3 mg,0.07 mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27-七氧雜-14,21-二氮雜二十九烷-29-酸(
A22,7.2 mg, 51%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:665 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.17 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.61 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.28 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 52.9 Hz, 9H), 3.81 - 3.51 (m, 43H), 3.44 (d, J = 26.8 Hz, 8H), 3.10 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.26 (s, 2H)。
A23
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
酸之製備
步驟 1 :向1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(110 mg, 0.08 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (1 mL,2 N於H
2O中)。將反應物在室溫下攪拌3小時。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(A23,53 mg, 51%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1373 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d,
J= 4.5 Hz, 2H), 6.90 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 4.36 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (d,
J= 2.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 44H), 3.57 - 3.50 (m, 8H), 3.38 (t,
J= 5.4 Hz, 4H), 3.17 (t,
J= 10.9 Hz, 2H), 2.46 (t,
J= 6.1 Hz, 4H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.30 (s)。
A24
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27-
七氧雜
-14,21-
二氮雜二十九烷
-29-
酸之製備
步驟 1 :在室溫下向12-((2-羧乙氧基)甲基)-3,10-二側氧基-1-苯基-2,5,8,14-四氧雜-11-氮雜十七烷-17-酸(200 mg,0.41 mmol)及HATU (467 mg,1.23 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (209 mg,1.65 mmol)及(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(440 mg, 0.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分離所得混合物且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(C18,0~60%,MeOH/H
2O)純化,得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27-七氧雜-14,21-二氮雜二十九烷-29-酸苯甲酯(400 mg, 68%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1419 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27-七氧雜-14,21-二氮雜二十九烷-29-酸苯甲酯(400 mg, 0.28 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiOH·H
2O (14 mg,0.56 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。分離所得混合物且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(C18,0~40%,MeOH/H
2O)純化,得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27-七氧雜-14,21-二氮雜二十九烷-29-酸(
A24,300 mg, 80%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1329 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 4.33 (td, J = 10.8, 5.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 14.8, 9.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.45 (m, 48H), 3.37 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
A25
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
酸之製備
步驟 1 :在室溫下向1-((2R,3R,4R,5S)-5-胺基-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(100 mg,0.28 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(52 mg,0.28 mmol)及DIEA (0.14 mL,0.85 mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。直接濃縮反應物,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈無色油狀物之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(
A25,10 mg, 7%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:450 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 3H), 3.91 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.55-3.75(m, 16H), 3.17 (t,
J= 11.2, 1H)。
A26
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
酸之製備
步驟 1 :在H
2氣球下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(300 mg,0.59 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg,10重量%,60%濕潤)。將反應物在室溫下攪拌0.5小時。過濾所得混合物且真空濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值:485 [M+H]
+。
步驟 2 :將15-((2-羧乙氧基)甲基)-3,13-二側氧基-1-苯基-2,5,8,11,17-五氧雜-14-氮雜二十烷-20-酸(125 mg,0.24 mmol)、DIPEA (0.16 mL,0.94 mmol)及HATU (197 mg,0.52 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(296 mg, 0.52 mmol)。將反應物攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈無色油狀物之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(250 mg, 0.17 mmol)。LC-MS (ESI)實驗值:1463 [M+H]
+。
步驟 3 :在室溫下向1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(250 mg, 0.17 mmol)於THF (5 mL)及H
2O (1.5 mL)中之溶液中添加LiOH (21.5 mg,0.51 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。用2 N HCl將反應物調節至酸性。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(A26,160 mg, 68%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1373 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ: 8.12 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 4.34 (td,
J= 10.6, 5.1 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 44H), 3.57 - 3.50 (m, 8H), 3.38 (t,
J= 5.4 Hz, 4H), 3.12 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.45 (t,
J= 6.1 Hz, 4H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.26 (s)。
A27
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
酸之製備
步驟 1 :在室溫下向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(7 g,14.53 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加TEA (2.06 mL,14.83 mmol)、DMAP (0.12 g,0.98 mmol)及二碳酸二三級丁酯(3.17 mL,14.83 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之乙醯基((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(7 g, 83%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:584 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向乙醯基((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(7 g,11.9 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加NaOH (40%,10 mL,59.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,緩慢添加水(20 mL)。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(20 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(6 g, 93%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:542 [M+H]
+。
步驟 3 :向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(6 g, 11 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加TBAF溶液(22 mL,1 M於THF中)。將反應物在室溫下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析(矽膠,0-10% DCM/MeOH)純化,得到呈白色固體狀之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(2.5 g, 76%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:304 [M+H]
+。
步驟 4 :在0℃下向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(2.5 g,8.2 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (0.47 g,60重量%於礦物油中,12.3 mmol)及2-(2-(2-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯(2.6 g,7.38 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,將反應容器再次冷卻至0℃,緩慢添加水(10 mL),且攪拌反應混合物15分鐘。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(20 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之1-((3aR,4R,7S,7aR)-7-((三級丁氧基羰基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(2.0 g, 51%)。LC-MS (ESI)實驗值:494 [M+H]
+。
步驟 5 :在室溫下向1-((3aR,4R,7S,7aR)-7-((三級丁氧基羰基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(2.0 g,4.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4 mL,2 N於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮,得到呈無色油狀物之粗物質1-((2R,3R,4R,5S)-5-胺基-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(1.0 g, 71%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:354 [M+H]
+。
步驟 6 :在N
2氛圍下在室溫下,向1-((2R,3R,4R,5S)-5-胺基-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(200 mg,0.55 mmol)及DIPEA (209 mg,1.65 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶(199 mg,1.1 mmol)。在添加完成之後,將反應物在100℃下攪拌過夜。在起始物質耗盡(TLC監測)時,將反應容器再次冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(20 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(
A27,10 mg, 3.5%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:500 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.33 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.52 (m, 16H), 3.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
A28
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24-
六氧雜
-14,21-
二氮雜二十六烷
-26-
酸之製備
步驟 1 :將1,4-二㗁烷-2,6-二酮(4.0 g,34.5 mmol)溶解於DCM (40 mL)中且添加BnOH (3.7 g,34.5 mmol),接著添加TEA (3.48 g,34.5 mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌4小時。移除溶劑,且殘餘物藉由矽膠管柱純化,得到2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基)乙酸(3.5 g,45%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:225 [M+H]
+。
步驟 2 :向2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基)乙酸(42 mg,0.19 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (107 mg,0.28 mmol)及DIPEA (72 mg,0.56 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著添加含3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (200 mg, 0.17 mmol)之DMF (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物藉由C18管柱直接純化,得到1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十六烷-26-酸苯甲酯(140 mg, 60%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1375 [M+H]
+。
步驟 3 :向1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十六烷-26-酸苯甲酯(140 mg, 0.10 mmol)於THF/H
2O (3:1,4 mL)中之溶液中添加LiOH·H
2O (7 mg,0.17 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十六烷-26-酸(
A28,65 mg, 50%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1285 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.49 (m, 44H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 4H)。
A29
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24-
六氧雜
-14,21-
二氮雜二十六烷
-26-
酸之製備
步驟 1 :將2-[2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基]乙酸(50 mg,0.22 mmol)、DIPEA (0.1 mL,0.67 mmol)及HATU (101.8 mg,0.27 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (261 mg, 0.22 mmol)。將反應物攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由C18管柱純化,得到呈無色油狀物之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十六烷-26-酸苯甲酯(160 mg, 0.12 mmol)。LC-MS (ESI)實驗值:1375 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十六烷-26-酸苯甲酯(160 mg, 0.12 mmol)於THF (4 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH·H
2O (15 mg,0.35 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。用2 N HCl將反應物調節至酸性。濃縮混合物,且粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十六烷-26-酸(A29,117 mg, 78%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1285 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.12 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 4.34 (td,
J= 10.6, 5.1 Hz, 2H), 4.19 (d,
J= 6.2 Hz, 3H), 4.14 - 4.08 (m, 4H), 3.93 (d,
J= 2.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 36H), 3.53 (dt,
J= 12.2, 4.8 Hz, 8H), 3.37 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 3.12 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.45 (t,
J= 6.1 Hz, 4H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.26 (s)。
A30
:
2-(2-(2-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)
胺基
)-2-
側氧基乙氧基
)
乙氧基
)
乙酸之製備
步驟 1 :在室溫下向2-(2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(69 mg,0.26 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (148 mg,0.39 mmol)及DIPEA (33 mg,0.26 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後,添加(2R,3R,4R,5S)-2-(胺基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(80 mg, 0.26 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著濃縮。殘餘物藉由急驟純化,得到呈黃色油狀物之2-(2-(2-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙酸苯甲酯(100 mg, 69%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:559 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向2-(2-(2-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙酸苯甲酯(100 mg, 0.18 mmol)於THF (2 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH·H
2O (15 mg,0.36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著用HCl (1 N)酸化至pH = 3。濃縮混合物,且殘餘物藉由C18管柱純化,得到呈白色固體狀之2-(2-(2-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(A30,54 mg, 66%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:469 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.32 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.64 (dd,
J= 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (dd,
J= 14.8, 8.4 Hz, 2H), 3.43 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 3.11 (d,
J= 10.8 Hz, 1H)。
A31
:
(1,39-
雙
((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15,25-
二側氧基
-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-
十氧雜
-14,26-
二氮雜三十九烷
-20-
基
)
甘胺酸之製備
步驟 1 :在N
2下在室溫下,向3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (1.1 g, 0.94 mmol)及2-側氧基乙酸乙酯(0.56 mL,2.83 mmol)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加AcOH (0.03 mL,0.47 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。在0℃下添加NaBH(OAc)
3(595.9 mg, 2.83 mmol)。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈無色油狀物之(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)甘胺酸乙酯(850 mg, 72%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1255 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)甘胺酸乙酯(1 g, 0.8 mmol)於THF (6 mL)及H
2O (3 mL)中之溶液中添加LiOH·H
2O (0.1 g,2.4 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。用2 N HCl將反應物調節至pH = 6。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)甘胺酸(
A31,600 mg, 62%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1227 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.13 (s, 2H), 7.99 (s, 2H), 4.33 (td, J = 10.5, 5.1 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 38.8, 7.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.49 (m, 43H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.12 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.8 Hz, 4H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.20 (s)。
A32
:
3-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)
胺基
)-3-
側氧基丙酸之製備
步驟 1 :將3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙酸(272.5 mg, 1.72 mmol)及HATU (818.7 mg,2.15 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。向上述混合物中添加N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(500 mg, 1.46 mmol)及DIEA (371.04 mg, 1.87 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析(EA/PE = 1:1)純化,得到呈棕色油狀物之3-((((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-側氧基丙酸三級丁酯(600 mg, 85%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:489 [M+H]
+。
步驟 2 :將3-((((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-側氧基丙酸三級丁酯(800 mg, 1.64 mmol)及HCl水溶液(5 mL,2 N於H
2O中)於THF (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析(5%至30%之MeOH/水)純化,得到3-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-3-側氧基丙酸(
A32,274 mg, 42%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:395 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.32 (td,
J= 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.12 (dd,
J= 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.64 (dd,
J= 10.6, 3.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.10 (t,
J= 10.8 Hz, 1H)。
A33
:
3-((1,15-
雙
((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-3,13-
二側氧基
-6,10-
二氧雜
-2,14-
二氮雜十五烷
-8-
基
)
胺基
)-3-
側氧基丙酸之製備
步驟 1 :在室溫下向3,3'-((2-(3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(100 mg,0.24 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (277 mg,0.73 mmol)及DIPEA (125 mg,0.97 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後,添加N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(186 mg, 0.54 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著濃縮。殘餘物藉由急驟純化,得到呈白色固體狀之3-((1,15-雙((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-3,13-二側氧基-6,10-二氧雜-2,14-二氮雜十五烷-8-基)胺基)-3-側氧基丙酸苯甲酯(150 mg, 58%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1072 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向3-((1,15-雙((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-3,13-二側氧基-6,10-二氧雜-2,14-二氮雜十五烷-8-基)胺基)-3-側氧基丙酸苯甲酯(150 mg, 0.14 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (0.5 mL,2 N於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著濃縮。殘餘物藉由急驟純化,得到呈白色固體狀之3-((1,15-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3,13-二側氧基-6,10-二氧雜-2,14-二氮雜十五烷-8-基)胺基)-3-側氧基丙酸苯甲酯(100 mg, 72%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:992 [M+H]
+。
步驟 3 :將3-((1,15-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3,13-二側氧基-6,10-二氧雜-2,14-二氮雜十五烷-8-基)胺基)-3-側氧基丙酸苯甲酯(100 mg, 0.10 mmol)、NH
4OH (0.1 mL)及Pd/C (10 mg,10重量%,60%濕潤)於MeOH (3 mL)中之溶液在H
2氣球下在室溫下攪拌30分鐘。經由矽藻土墊過濾混合物,且濃縮濾液,得到粗產物。粗產物藉由急驟純化,得到呈白色固體狀之3-((1,15-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3,13-二側氧基-6,10-二氧雜-2,14-二氮雜十五烷-8-基)胺基)-3-側氧基丙酸(
A33,27 mg, 30%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:902 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 4.32 (td,
J= 10.6, 5.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 7H), 3.52 (t,
J= 7.0 Hz, 8H), 3.34 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.46 (d,
J= 5.4 Hz, 4H)。
A34
:
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十四烷
-24-
酸之製備
步驟 1 :將3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙酸(2.3 g,11.8 mmol)、DIPEA (5.9 mL,35.5 mmol)及HATU (6.76 g,17.8 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二三級丁酯(4.12 g, 11.8 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。混合物用DCM (200 mL)稀釋,用H
2O (60 mL × 2)及鹽水(60 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。將混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-20% EA/PE)純化,得到呈無色油狀物之3,3'-((2-(3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二三級丁酯(850 mg, 14%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:525 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向3,3'-((2-(3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二三級丁酯(850 mg, 1.6 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL,40.4 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈無色油狀物之3,3'-((2-(3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(260 mg, 37%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:412 [M+H]
+。
步驟 3 :將3,3'-((2-(3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(160 mg, 0.4 mmol)、DIPEA (0.321 mL,1.945 mmol)及HATU (443.6 mg,1.2 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(414.5 mg, 0.9 mmol)。將反應物攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈無色油狀物之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十四烷-24-酸苯甲酯(210 mg, 50%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1345 [M+H]
+。
步驟 4 :在室溫下向1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十四烷-24-酸苯甲酯(210 mg, 0.2 mmol)於THF (6 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (20 mg,0.5 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。用2 N HCl將反應物調節至酸性。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十四烷-24-酸(
A34,96 mg, 49%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1255 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.12 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 4.34 (td,
J= 10.4, 5.1 Hz, 2H), 4.12 (dd,
J= 10.7, 5.0 Hz, 3H), 3.93 (d,
J= 2.6 Hz, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 38H), 3.57 - 3.47 (m, 8H), 3.38 (t,
J= 5.3 Hz, 4H), 3.12 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.45 (t,
J= 5.9 Hz, 4H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.26 (s)。
A35
:
2-(4-((4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
甲基
)
苯氧基
)
乙酸之製備
步驟 1 :向2-(4-(溴甲基)苯氧基)乙酸甲酯(300 mg,1.158 mmol)於CH
3CN (3 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(259 mg,1.389 mmol)及TEA (0.5 mL,3.597 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時且藉由LC-MS確保完成。接著將其濃縮且藉由10% MeOH/DCM純化,得到呈白色固體狀之4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg, 95%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:365 [M+H]
+。
步驟 2 :向4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg, 1.098 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (80 μL,1.077 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。接著將其濃縮,得到呈無色油狀物之粗物質2-(4-(哌𠯤-1-基甲基)苯氧基)乙酸甲酯(250 mg, 86%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:265 [M+H]
+。
步驟 3 :向2-(4-(哌𠯤-1-基甲基)苯氧基)乙酸甲酯(250 mg, 0.946 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(160 mg, 0.318 mmol)、K
2CO
3(44 mg, 0.318 mmol)及NaI (48 mg, 0.318 mmol)。將反應物在80℃下攪拌3天。移除溶劑,且殘餘物藉由50% MeOH/DCM純化,得到呈無色油狀物之2-(4-((4-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(100 mg, 54%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:581 [M+H]
+。
步驟 4 :向2-(4-((4-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(100 mg, 0.172 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (20 μL,2 N於H
2O中)。攪拌反應物2小時且藉由LCMS確保完成。接著將其濃縮,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之2-(4-((4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(
A35,45 mg, 48%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:541 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 30.3, 18.1 Hz, 3H), 3.13 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 2.92 (s, 8H)。
A36
:
3-[[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-[[6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
]
胺基
]-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
]
甲氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基胺基
]-3-
側氧基
-
丙氧基
]-1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-[[6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
]
胺基
]-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
]
甲氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基胺基
]-3-
側氧基
-
丙氧基
]
甲基
]
乙基
]
胺基
]-3-
側氧基
-
丙酸之製備
步驟 1 :在20℃下將HATU (617.65 mg,1.62 mmol,3
eq)之溶液添加至3-[2-(苯甲氧羰基胺基)-3-(2-羧乙氧基)丙氧基]丙酸(200 mg,541.47 µmol,1
eq)、N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-7-基]-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(839.17 mg,1.25 mmol,82%純度,2.3
eq)及DIPEA (279.92 mg,2.17 mmol,377.25 µL,4
eq)於DMF (8 mL)中之混合物中,接著將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示化合物1耗盡,且偵測到所需質量。混合物藉由製備型HPLC (FA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 µm;移動相:[水(FA)-ACN];B%:30%-70%,8 min)純化。獲得呈白色固體狀之N-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]-1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]甲基]乙基]胺基甲酸苯甲酯(250 mg, 173.80 μmol, 32.10%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:720.0 [M/2+H]
+。
步驟 2 :在N
2下向N-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]-1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]甲基]乙基]胺基甲酸苯甲酯(250 mg, 173.80 µmol, 1
eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg,10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在H
2(15 psi)下在20℃下攪拌4小時。過濾混合物且濃縮濾液。獲得呈白色固體狀之3-[2-胺基-3-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]丙氧基]-N-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺(200 mg,粗物質)。LC-MS (ESI)實驗值:652.9 [M/2+H]
+。
步驟 3 :在20℃下將HATU (64.14 mg, 168.68 µmol, 2
eq)之溶液添加至3-[2-胺基-3-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]丙氧基]-N-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺(110 mg, 84.34 µmol, 1
eq)、3-乙氧基-3-側氧基-丙酸(13.37 mg, 101.21 µmol, 1.2
eq)及DIEA (21.80 mg, 168.68 µmol, 29.38 µL, 2
eq)於DMF (2 mL)中之混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示化合物4耗盡且偵測到所需化合物。將水(10 ml)添加至混合物中,且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥且過濾。將濾液減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,EtOAc:MeOH = 10:1)純化。獲得呈白色固體狀之3-[[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]-1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]甲基]乙基]胺基]-3-側氧基-丙酸乙酯(100 mg, 70.50 µmol, 83.60%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:710.0 [M/2+H]
+。
步驟 4 :在20℃下將NaOH/H
2O (1 M,112.80 µL,2
eq)之溶液添加至3-[[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]-1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]甲基]乙基]胺基]-3-側氧基-丙酸乙酯(80 mg, 56.40 µmol, 1
eq)於THF (1 mL)中之溶液中,接著將混合物在20℃下攪拌1小時。3-[[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]-1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]甲基]乙基]胺基]-3-側氧基-丙酸(78 mg,粗物質)於THF (1 mL)中之混合物(黃色液體)不經處理即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值:696.0 [M/2+H]
+。
步驟 5 :在20℃下將HCl (2 M,1 mL, 35.65
eq)之溶液添加至3-[[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]-1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-7-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0
2,6]十一烷-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]甲基]乙基]胺基]-3-側氧基-丙酸(78 mg, 56.10 µmol, 1
eq)於THF (1 mL)中之溶液中,且攪拌2小時。混合物藉由製備型HPLC純化。獲得呈無色油狀物之3-[[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-4-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]-1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-4-[[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基-丙氧基]甲基]乙基]胺基]-3-側氧基-丙酸(
A36,32 mg, 22.48 µmol, 40.08%產率,92.06%純度)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 8.17 (s, 2 H) 8.01 (s, 2 H) 5.35 (d,
J=1.22 Hz, 2 H) 4.20 (d,
J=9.90 Hz, 2 H) 4.10 - 4.17 (m, 1 H) 4.01 (d,
J=9.54 Hz, 2 H) 3.96 (d,
J=4.28 Hz, 2 H) 3.81 - 3.87 (m, 4 H) 3.60 - 3.74 (m, 33 H) 3.46 - 3.58 (m, 8 H) 3.38 (t,
J=5.38 Hz, 4 H) 2.45 (t,
J=6.05 Hz, 4 H)。
A37
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(
羥甲基
)-4-((3-(
三氟甲基
)-1H-
吡唑并
[3,4-d]
嘧啶
-6-
基
)
胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及6-氯-3-(三氟甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(174.62 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A37 :(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羥甲基)-4-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:84 mg,43.1%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:378 [M+H]
+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.86 (s, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 6H), 3.74 (d,
J=7.9 Hz, 1H)。
A38
:
2-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-4-
基
]
胺基
]-6-
甲基
-
嘧啶
-4-
甲腈之製備
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及2-氯-6-甲基-嘧啶-4-甲腈(120.49 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙基酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A38 :2-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-甲腈,產率:60.8 mg, 37.7%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:309 [M+H]
+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 6.92 (br s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.04 - 3.65 (m, 7H), 2.40 (br s, 3H)。
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及3-氯嗒𠯤-4-甲腈(109.48 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A39 :3-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基]嗒𠯤-4-甲腈,產率:28.5 mg, 18.5%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:295 [M+H]+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.67 (d,
J=4.9 Hz, 1H), 7.74 (d,
J=4.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.56 (dd,
J=1.4, 9.9 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J=4.3, 9.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.76 (d,
J=7.9 Hz, 1H)。
A40
:
2-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-4-
基
]
胺基
]-5-
氟
-
吡啶
-3-
甲腈及
A41
:
2-
氯
-5-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-4-
基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈之製備
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及2-氯-5-氟-吡啶-3-甲腈(122.82 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A40 : 2-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3- 二羥基 -1-( 羥甲基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 氟 - 吡啶 -3- 甲腈,產率:20.13 mg, 12.36%,黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:312 [M+H]
+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.23 (d,
J=3.0 Hz, 1H), 7.78 (dd,
J=3.1, 7.9 Hz, 1H), 5.40 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 4.34 (br d,
J=8.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.73 (d,
J=8.0 Hz, 1H)。
A41 : 2- 氯 -5-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3- 二羥基 -1-( 羥甲基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲腈,產率:9.5 mg, 5.5%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:328 [M+H]
+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.08 (d,
J=3.1 Hz, 1H), 7.50 (d,
J=3.1 Hz, 1H), 5.31 (d,
J=1.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 5H), 3.63 - 3.57 (m, 1H)。
A42
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-[[3-
氟
-4-(
三氟甲基
)-2-
吡啶基
]
胺基
]-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇及
A43
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-[[2-
氯
-4-(
三氟甲基
)-3-
吡啶基
]
胺基
]-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(156.13 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。A116:(1S,2R,3R,4R,5S)-4-[[3-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:8 mg, 4.3%,黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:355 [M+H]+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.03 (d,
J=5.0 Hz, 1H), 7.51 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 5.44 (d,
J=1.1 Hz, 1H), 4.35 (br d,
J=10.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 6H)。
A117 :(1S,2R,3R,4R,5S)-4-[[2-氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:20 mg, 10.3%,黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:371 [M+H]+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (d,
J=5.3 Hz, 1H), 6.76 (t,
J=4.8 Hz, 1H), 5.40 (d,
J=1.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.34 (br d,
J=8.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.73 (d,
J=7.9 Hz, 1H)。
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及2,5-二氯-3-氟-吡啶(130.23 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A44 :(1S,2R,3R,4R,5S)-4-[(2,5-二氯-3-吡啶基)胺基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,
產率:12.9 mg, 7.3%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:337 [M+H]
+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.62 (d,
J=2.3 Hz, 1H), 7.35 (d,
J=2.1 Hz, 1H), 5.32 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.76 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H)。
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及2-氯-1,3-苯并㗁唑(120.49 mg,784.60 μmol,89.25 μL)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A45 :(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(苯并[d]㗁唑-2-基胺基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:38.13 mg, 23.65%產率,淺黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:309 [M+H]
+。
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.41 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.92 (d,
J=1.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.76 (d,
J=8.1 Hz, 1H)。
A46
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(
羥甲基
)-4-((4-
甲氧基
-6-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
步
驟 1 :將(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(50 mg,0.26 mmol)、2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(164 mg,0.78 mmol)及DIPEA (169 mg,1.3 mmol)於i-PrOH (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由製備型TLC純化,得到呈黃色固體狀之(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羥甲基)-4-((4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(
A46,12 mg, 13%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:368 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 6.34 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 5H), 3.87 - 3.77 (m, 3H), 3.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
A47
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(
羥甲基
)-4-((6-
甲氧基
-2-(
三氟甲基
)
嘧啶
-4-
基
)
胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
步驟 1 :將(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(50 mg,0.26 mmol)、2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(164 mg,0.78 mmol)及DIPEA (169 mg,1.3 mmol)於i-PrOH (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由製備型TLC純化,得到呈黃色固體狀之(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羥甲基)-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(
A47,6 mg, 7%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:368 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 5.97 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.24 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 5H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
步驟 1 :在N
2氛圍下在室溫下,向2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(30 mg,0.01 mol)於MeOH (5 mL)中之經攪拌溶液中添加CH
3ONa (36 mg,0.2 mmol)。在添加完成之後,將反應物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,真空濃縮混合物。粗產物藉由製備型HPLC在鹼性條件下直接純化,得到呈白色固體狀之2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(
A48,1.5 mg, 5%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:329 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 6.43 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 23.7 Hz, 4H), 3.73 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H)。
步驟 1 :向(2R,3R,4R,5S)-5-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(50 mg,0.20 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg,10% wt,60%濕潤)。將混合物在H
2氣球下在室溫下攪拌過夜。過濾之後,濃縮溶劑,且殘餘物藉由層析(矽膠,0-20%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A49,7.1 mg, 16%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:281 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.80 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 4.3, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dtd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.26 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
步驟 1 :在0℃下向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(5 g,12.00 mmol)及TMSN
3(4.14 g,36.01 mmol)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中依序添加PhI(OCOCF
3)
2(10.32 g,24.00 mmol)、TEMPO (0.37 g,2.40 mmol)、Bu
4NHSO
4(0.81 g,2.40 mmol)及H
2O (10.81 mL,600.21 mmol)。添加完成後,將反應混合物在0℃溫度下攪拌35分鐘。在起始物質耗盡(TLC檢測,且反應混合物之猩紅色變為淺黃色)時,添加飽和NaHCO
3水溶液,且將反應混合物在0℃下進一步攪拌15分鐘。用CH
2Cl
2(3×50 mL)萃取反應物,且合併之有機萃取物用水(1×50 mL)及鹽水(1×50 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,且蒸發溶劑。粗產物藉由管柱層析純化,得到粗產物(3.3 g,37%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:498 [M+Na]
+。
步驟 2 :向(3R,4R,5R,6R)-3-疊氮基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-醇(3.3 g,6.95 mmol)於DMSO (16 mL)中之溶液中添加Ac
2O (16 mL)。將反應物在室溫下攪拌18小時。用EA及水稀釋反應物。分離有機層,真空濃縮。使用矽膠管柱層析用[PE:EA=5:1]溶離來純化殘餘物,得到標題化合物(3R,4R,5R,6R)-3-疊氮基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-醇(1.8 g,53%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:496 [M+Na]
+。
步驟 3 :將(3R,4R,5R,6R)-3-疊氮基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-醇(1.77 g,3.74 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液冷卻至-78℃。在劇烈攪拌下逐滴添加MeLi (3.27 mL,1.6 M於THF中)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時,接著藉由添加飽和NH
4Cl溶液淬滅。用醚萃取混合物,且有機層經乾燥且濃縮,得到粗產物(1.8 g)。LC-MS (ESI)實驗值:490 [M+H]
+。
步驟 4 :在-40℃下向(2S,3S,4R,5R,6R)-3-疊氮基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲基四氫-2H-哌喃(1.82 g,3.72 mmol)於MeCN (40 mL)中之溶液中緩慢添加三乙基矽烷(2.16 g,18.60 mmol)。攪拌反應物5分鐘,接著添加BF
3OEt
2(3.17 g,22.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。用DCM及飽和NaHCO
3水溶液稀釋反應物。分離有機層,且真空濃縮。使用矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物,得到標題化合物(1.37 g,78%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:496 [M+Na]
+。
步驟 5 :向(2S,3S,4R,5R,6R)-3-疊氮基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲基四氫-2H-哌喃(10 mg,0.021 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BCl
3(7.93 mL,1 M於DCM中)。將反應物在0℃下攪拌3小時。用飽和Na
2CO
3水溶液稀釋反應物。用EA及水稀釋反應物。分離有機層且真空濃縮。使用矽膠管柱層析用甲醇/二氯甲烷溶離來純化殘餘物,得到標題化合物(2R,3R,4R,5R,6S)-5-疊氮基-2-(羥甲基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A50,120 mg, 0.59 mmol, 74%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:226 [M+Na]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 3.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.67 (qd, J = 11.3, 6.1 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 6.6, 5.3, 1.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 1.30 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
步
驟 1 :向(2R,3R,4R,5R,6S)-5-疊氮基-2-(羥甲基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(120 mg,0.59 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (12 mg,10重量%,60%濕潤)。將反應物在H
2氣球下在室溫下攪拌1小時。過濾反應物。將殘餘物真空濃縮,得到標題化合物(2R,3R,4R,5R,6S)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲基㗁烷-3,4-二醇(
A51,70 mg, 66%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:178 [M+H]
+。
A52
:
(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(
烯丙氧基
)-5-
胺基
-2-(
羥甲基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇及
A53
:
(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(
烯丙氧基
)-5-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2-(
羥甲基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(200 mg,0.6 mmol)於NH
3/MeOH (6 mL,7 M)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18管柱純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A52 ,50 mg, 36%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:220 [M+H]
+。
步驟 2 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(30 mg,0.1 mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(31 mg,0.2 mmol)及DIEA (39 mg,0.3 mmol)於異丙醇(3 mL)中之混合物在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由矽膠管柱(0-20%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A53,1.1 mg, 2%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:338 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 5.93 (ddd, J = 21.9, 10.8, 5.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H)。
步驟 1 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(100 mg,0.60 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(206 mg,0.90 mmol)及DIEA (232 mg,1.8 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在試管中在120℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由層析(矽膠,0-20%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈白色固體狀之2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(
A54,1.7 mg, 1%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:358 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 4.15 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
步驟 1 :在室溫下向(2R,3R,4R,5R,6S)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(35 mg,0.20 mmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.03 mL,0.24 mmol)及DIEA (0.10 mL,0.59 mmol),且將混合物在120℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由製備型TLC用10% MeOH/DCM純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(羥甲基)-6-甲基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A55,10 mg, 16%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:324 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 16.5, 11.3, 6.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
步驟 1 :向(2R,3R,4R,5R,6S)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(35 mg,0.20 mmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加二氯-1,2,4-噻二唑(0.02 mL,0.24 mmol)及DIEA (0.10 mL,0.59 mmol),且將混合物在100℃下攪拌過夜。濃縮混合物以進行管柱層析,用40% MeOH/H
2O純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A56,6 mg, 11%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:296 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 3.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 22.4, 4.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
A57
:
N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(
烯丙氧基
)-4,5-
二羥基
-6-((4-(3-
甲氧基苯基
)-1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3-
基
)-2,2,2-
三氟乙醯胺
之製備
步驟 1 :在0℃下向N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2.5 g,7.9 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(40 mL)中之溶液中添加TsOH (0.14 g,0.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。剩餘TsOH藉由TEA中和。濃縮混合物,且殘餘物藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈固體狀之N-((3aR,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.7 g, 60%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:354 [M-H]
-。
步驟 2 :在0℃下向N-((3aR,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.7 g, 4.8 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TsCl (0.9 g,4.8 mmol)及TEA (2 mL,14.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮混合物,且殘餘物藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈固體狀之4-甲基苯磺酸((3aR,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-7-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(1.8 g, 74%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:509 [M-H]
-。
步驟 3 :向4-甲基苯磺酸((3aR,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-7-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(1.8 g, 3.5 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加含NaN
3(2.3 g,35 mmol)之H
2O (4 mL)。將混合物在100℃下攪拌36小時。混合物用H
2O稀釋,用EA萃取,藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈固體狀之N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(640 mg, 48%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:379 [M-H]
-。
步驟 4 :向N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(640 mg, 1.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加HCl (1 mL,2 M於H
2O中),將混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用飽和NaHCO
3水溶液中和,用EA萃取,經Na
2SO
4乾燥,藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(300 mg, 52%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:339 [M-H]
-。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 9.38 (s, 1H), 5.86 (dddd, J = 15.3, 10.5, 5.7, 4.8 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 17.3, 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-
d 6): δ -73.84。
步驟 5 :將THPTA (10 mg,0.020 mmol)及CuSO
4(1 mg,0.0040 mmol)溶解於水(0.5 mL)中。將混合物添加至N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(20 mg,0.060 mmol)及1-乙炔基-3-甲氧基苯(12 mg,0.090 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(2 mg,0.010 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(
A57,18 mg, 67%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:473 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.55 - 7.22 (m, 3H), 6.91 (ddd, J = 7.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 5.65 (ddt, J = 16.6, 10.4, 5.8 Hz, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD) δ -77.00。
A58
:
N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(
烯丙氧基
)-4,5-
二羥基
-6-((4-(3-
甲氧基苯基
)-1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3-
基
)-2,2,2-
三氟乙醯胺
之製備
步驟 1 :向N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(15 mg, 0.030 mmol)於NH
3/MeOH溶液(3 mL, 7 M)中之溶液。將混合物在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-((4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(12 mg)。LC-MS (ESI)實驗值:377 [M+H]
+。
步驟 2 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-((4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(12 mg,0.030 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(9 mg,0.050 mmol)及DIEA (12 mg,0.10 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在密封管中在120℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由層析(矽膠,0-20%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-((4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A58,1.7 mg, 1%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:523 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.48 - 7.18 (m, 3H), 7.02 - 6.78 (m, 2H), 5.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 28.5, 14.0 Hz, 3H), 4.74 - 4.69 (m, 2H), 4.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD) δ -72.34。
步驟 1 :在N
2氛圍下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(200 mg,0.65 mol)於吡啶(20 mL)中之經攪拌溶液中添加TsCl (123 mg,0.65 mmol)。在添加完成之後,將反應物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,真空濃縮混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸(((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(100 mg, 33%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:464 [M+H]
+。
步驟 2 :在N
2氛圍下在室溫下,向4-甲基苯磺酸(((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(200 mg,0.22 mol)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN
3(140 mg,2.2 mmol)。在添加完成之後,將反應物在100℃下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,將反應容器再次冷卻至室溫。過濾混合物且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到(2R,3R,4R,5S)-2-(疊氮基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A59,10 mg, 14%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:335 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 2.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 1H)。
步驟 1 :向(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1 g,3.2 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加咪唑(0.44 g,6.46 mmol)及TBDPSCl (1.26 g,4.85 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(150 mL)稀釋且用水(50 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由矽膠管柱純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.8 g, 45%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:548 [M+H]
+。
步驟 2 :向(2R,3R,4R,5S)-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.8 g,1.46 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(20 mL)中之溶液中添加TsOH (0.03 g,0.14 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由矽膠管柱純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(0.6 g, 70%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:588 [M+H]
+。
步驟 3 :向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100.0 mg,0.307 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加NaH (25.0 mg,0.614 mmol,60重量%於礦物油中)、MeI (52.0 mg,0.368 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-N-甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(75 mg, 40%產率),LC-MS (ESI)實驗值:602 [M+H]
+。
步驟 4 :向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-N-甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(75.1 mg, 0.125 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (5 mL,1 N於THF中)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-(甲基(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇(36 mg, 80%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:364 [M+H]
+。
步驟 5 :向((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-(甲基(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇(36.3 mg, 0.100 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (5 mL,2 N於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,其藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-(甲基(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A60,5 mg, 15%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:324[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, D
2O): δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。
A61
:
(2R,3R,4R,5S)-2-(1-(3-
甲氧基苯基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(300 mg,1.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液用DMSO (0.6 mL,8.6 mmol)及Et
3N (345 mg,3.4 mmol)處理。將混合物冷卻至0℃。添加吡啶三氧化硫(584 mg,3.7 mmol),且將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物用鹽水淬滅且用DCM稀釋。用DCM萃取水相三次,且合併之有機層用鹽水洗滌,乾燥(Na
2SO
4),過濾且蒸發,得到呈黃色油狀物之粗物質N-((3aR,4S,7S,7aR)-4-甲醯基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(160 mg, 54%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:244 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((3aR,4S,7S,7aR)-4-甲醯基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(160 mg,0.66 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(109 mg,0.79 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後,添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)磷酸二甲酯(189 mg,0.98 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由急驟管柱純化,得到呈無色油狀物之N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-乙炔基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(80 mg, 51%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:240 [M+H]
+。
步驟 3 :向N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-乙炔基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(80 mg,0.33 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加Et
3N (101 mg,1.0 mmol)、(Boc)
2O (0.715 mL,3.344 mmol)及DMAP (4.08 mg,0.033 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著濃縮。殘餘物藉由急驟管柱純化,得到呈無色油狀物之乙醯基((3aS,4R,7S,7aR)-4-乙炔基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg, 70%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:340 [M+H]
+。
步驟 4 :向乙醯基((3aS,4R,7S,7aR)-4-乙炔基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg, 0.23 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加含NaOH (24 mg,0.59 mmol)之H
2O (1 mL)。將混合物在60℃下攪拌2小時,接著用EA及H
2O萃取。濃縮有機層,得到呈無色油狀物之粗物質((3aS,4R,7S,7aR)-4-乙炔基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg, 68%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:298 [M+H]
+。
步驟 5 :向((3aS,4R,7S,7aR)-4-乙炔基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg, 0.17 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (1 mL,2 N於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著濃縮,得到呈無色油狀物之粗物質((2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-乙炔基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg, 38%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:158 [M+H]
+。
步驟 6 :將(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-乙炔基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg,0.06 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(11 mg,0.06 mmol)及DIPEA (9 mg,0.07 mmol)於無水i-PrOH (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜,接著蒸發。殘餘物藉由急驟管柱純化,得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5S)-2-乙炔基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg, 52%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:304 [M+H]
+。
步驟 7 :向(2R,3R,4R,5S)-2-乙炔基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg,0.03 mmol)及1-疊氮基-3-甲氧基苯(5 mg,0.03 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加CuSO
4(1 mg,0.003 mmol)、THPTA (7 mg,0.017 mmol)及抗壞血酸鈉(A61,1.3 mg,0.007 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著藉由C18管柱純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1.8 mg, 12%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:453 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.57 (s, 2H), 7.48 (t,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (dd,
J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 4.83 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.22 (dd,
J= 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (d,
J= 11.8 Hz, 1H)。
A62
:
(2R,3R,4R,5S)-2-((4-(
羥甲基
)-1H-
吡唑
-1-
基
)
甲基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.2 g, 3.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (5.6 mL,1 M於THF中)。將反應物在室溫下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析(矽膠,0-10% DCM/MeOH)純化,得到呈白色固體狀之((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇(1.1 g, 85%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:350 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇(1.1 g, 3.1 mmol)於吡啶(100 mL)中之溶液中添加TsCl (0.83 g,4.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(1.1 g, 73%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:504 [M+H]
+。
步驟 3 :將4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(120 mg, 0.2 mmol)、1H-吡唑-4-甲醛(28 mg,0.3 mmol)及Cs
2CO
3(196 mg,0.6 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在100℃下攪拌過夜。將混合物用H
2O淬滅且用EA萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾。濃縮混合物,且藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈白色固體狀之1-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(90 mg, 89%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:428 [M+H]
+。
步驟 4 :在0℃下向1-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(80 mg, 0.19 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaBH
4(80 mg,0.19 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H
2O淬滅且用EA萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾。濃縮混合物,且藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈白色固體狀之(1-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(50 mg, 63%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:430 [M+H]
+。
步驟 5 :在0℃下向(1-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(50 mg, 0.12 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl (0.5 mL,2 M於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A62,2.5 mg, 5%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:390 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD) δ -72.39。
A63
:
N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(
烯丙氧基
)-4,5-
二羥基
-6-((4-(
羥甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3-
基
)-2,2,2-
三氟乙醯胺之製備
步 驟 1 :將THPTA (10 mg)及CuSO
4(1 mg)溶解於水(0.5 mL)中。將混合物添加至N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(20 mg,0.06 mmol)及丙-2-炔-1-醇(5 mg,0.09 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(2 mg)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(
A63,18 mg, 78%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:397 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.92 (s, 1H), 5.77 - 5.59 (m, 1H), 5.14 (ddd, J = 17.3, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J = 10.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.67 (ddt, J = 13.1, 6.2, 1.3 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD) δ -77.01。
A64
:
(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(
烯丙氧基
)-2-((4-(
羥甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(15 mg,0.03 mmol)於NH
3/MeOH (3 mL,7 M於MeOH中)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(11 mg)。LC-MS (ESI)實驗值:301 [M+H]
+。
步驟 2 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(11 mg,0.03 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(9 mg,0.05 mmol)及DIEA (12 mg,0.1 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在密封管中在120℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A64,8.8 mg, 68%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:447 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.10 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 2H), 4.69 - 4.64 (m, 4H), 4.55 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.36。
A65
:
(2R,3R,4R,5S)-2-((4-(3-
甲氧基苯基
)-1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將THPTA (35 mg,0.081 mmol)及CuSO
4(4 mg,0.025 mmol)溶解於水(0.3 mL)中,接著添加至(2R,3R,4R,5S)-2-(疊氮基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(25 mg,0.081 mmol)及1-乙炔基-3-甲氧基苯(13 mg,0.01 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(32 mg,0.162 mmol)於水(0.1 mL)中之溶液,且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑,且殘餘物藉由管柱層析用20% MeOH/DCM純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A65,13 mg, 34%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:467 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (td, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.72 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
A66
:
(2R,3R,4R,5S)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-2-((4-(
三甲基矽基
)-1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇及
A67
:
(2R,3R,4R,5S)-2-((1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將THPTA (5.20 mg,0.012 mmol)及CuSO
4(0.59 mg,0.006 mmol)溶解於水(0.1 mL)中,接著添加至(2R,3R,4R,5S)-2-(疊氮基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(20 mg,0.060 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(7.1 mg,0.072 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(5.94 mg,0.03 mmol)於水(0.1 mL)中之溶液,且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑,且產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A66,6 mg, 26%產率)及(2R,3R,4R,5S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A67,3 mg, 13%產率)。
A66 :LC-MS (ESI)實驗值:433 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 17.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 0.40 - 0.17 (m, 9H)。
A67 :LC-MS (ESI)實驗值:361 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 19.9, 9.0 Hz, 1H)。
步驟 1 :將THPTA (5.20 mg,0.012 mmol)及CuSO
4(0.59 mg,0.006 mmol)溶解於水(0.1 mL)中,接著添加至(2R,3R,4R,5S)-2-(疊氮基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(20 mg,0.060 mmol)及丙-2-炔-1-醇(4.0 mg,0.072 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(5.94 mg,0.03 mmol)於水(0.1 mL)中之溶液,且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑,且產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A68,10 mg, 43%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:391 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 6.9, 5.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.5, 3.1 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
A69
:
(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)-6-(
烯丙氧基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將THPTA (20 mg)及CuSO
4(3 mg)溶解於水(0.5 mL)中。將混合物添加至N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(50 mg,0.15 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(29 mg,0.3 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(6 mg)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40 mg, 61%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:439 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40 mg, 0.09 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1 mL,1 M於THF中)。將混合物在40℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由層析(矽膠,0-20%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(25 mg, 76%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:367 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.67 (ddd, J = 22.5, 10.9, 5.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 22.9, 5.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 3H), 4.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -77.01。
步驟 3 :將N-((2S,3R,4R,5R,6R)-6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(20 mg, 0.05 mmol)於NH
3/MeOH (3 mL,7 mol/L)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-胺基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(14 mg, 100%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:271 [M+H]
+。
步驟 4 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-胺基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(14 mg, 0.05 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(18 mg,0.1 mmol)及DIEA (26 mg,0.2 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A69,8.8 mg, 42%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:417 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.35。
A70
:
N-((2S,3R,4R,5R,6R)-6-((1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)-2-(
烯丙氧基
)-4,5-
二羥基四氫
-2H-
哌喃
-3-
基
)-2,2,2-
三氟乙醯胺及
A71
:
(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-
三唑
-1-
基
)
甲基
)-6-(
烯丙氧基
)-5-
胺基四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將THPTA (20 mg)及CuSO
4(3 mg)溶解於水(0.5 mL)中。將混合物添加至N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(50 mg,0.15 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(29 mg,0.3 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(6 mg)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40 mg, 61%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:439 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40 mg, 0.09 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1 mL,1 M於THF中)。將混合物在40℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由層析(矽膠,0-20%甲醇/二氯甲烷)純化,得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(
A70 ,25 mg, 76%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:367 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.67 (ddd, J = 22.5, 10.9, 5.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 22.9, 5.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 3H), 4.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -77.01。
步驟 3 :將N-((2S,3R,4R,5R,6R)-6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(20 mg, 0.05 mmol)於NH
3/MeOH (3 mL,7 mol/L)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-胺基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(14 mg, 100%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:271 [M+H]
+。
步驟 4 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-胺基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(14 mg, 0.05 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(18 mg,0.1 mmol)及DIEA (26 mg,0.2 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-(烯丙氧基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(8.8 mg, 42%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:417 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.35。
步驟 1 :將N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40 mg, 0.11 mmol)於NH
3/MeOH (3 mL,7 mol/L)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(疊氮基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(28 mg, 100%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:245 [M+H]
+。
步驟 2 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(疊氮基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(28 mg, 0.11 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(27 mg,0.15 mmol)及DIEA (26 mg,0.2 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18管柱層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-(疊氮基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A72,8.8 mg, 20%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:391 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.22 (ddt, J = 13.0, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 12.8, 8.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.35。
步驟 1 :向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(400.0 mg, 0.923 mmol)於二㗁烷(10.0 mL)及H
2O (1.0 mL)中之溶液中添加N-({[(三級丁氧基)羰基]胺基}(三氟甲烷磺醯亞胺基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(360.9 mg,0.923 mmol)、TEA (932.2 mg,9.23 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-[(1Z)-{[(1S,2R,3S,4R)-2,3-雙(苯甲氧基)-4-[(苯甲氧基)甲基]環己基]胺基}({[(三級丁氧基)羰基]亞胺基})甲基]胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg, 0.296 mmol)。LC-MS (ESI)實驗值:676[M+H]
+。
步驟 2 :向於燒瓶(50 mL)中之N-[(1Z)-{[(1S,2R,3S,4R)-2,3-雙(苯甲氧基)-4-[(苯甲氧基)甲基]環己基]胺基}({[(三級丁氧基)羰基]亞胺基})甲基]胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg, 0.296 mmol)中添加HCl/二㗁烷(10 mL,1 M)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到1-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胍(
A73,20.0 mg, 0.042 mmol)。LC-MS (ESI)實驗值:476 [M+H]
+。
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 9.03 (s, 1H), 7.60 (s, 3H), 7.43 - 7.17 (m, 15H), 4.77 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 18.7, 12.5 Hz, 3H), 4.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 10.3 Hz, 1H)。
A74
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(
疊氮基甲基
)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
步驟 1 :將2,2,2-三氟-N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)乙醯胺(300 mg,0.92 mmol)於氨甲醇溶液(5 mL,7 M)中之溶液在60℃下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗物質((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-胺基-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)甲醇(270 mg, 76%產率)不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值:232 [M+H]
+。
步驟 2 :在N
2下在室溫下,向((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-胺基-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)甲醇(270 mg, 1.2 mmol)於i-PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.4 mL,2.3 mmol)。將反應物在80℃下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)甲醇(130 mg, 32%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:350 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 5.42 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 4.35 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.21 (t,
J= 6.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.80 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
步驟 3 :在N
2氛圍下在0℃下,向((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)甲醇(120 mg,0.3 mmol)於TEA (0.1 mL,0.7 mmol)及無水DCM (5 mL)中之溶液中添加甲苯磺醯氯(85 mg,0.5 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。過濾所得混合物,且用DCM (50 mL)稀釋,用H
2O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。分離有機層,且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~80% EA/PE)純化,得到呈無色固體狀之4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)甲酯(120 mg, 70%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:504 [M+H]
+。
步驟 4 :在N
2下在室溫下,向4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)甲酯(120 mg, 0.24 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.1 mL,2.4 mmol)。將反應物在100℃下攪拌24小時。所得混合物用EA (100 mL)稀釋,用H
2O (30 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。分離有機層,且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~80% EA/PE)純化,得到呈無色固體狀之N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(75 mg, 84%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:375 [M+H]
+。
步驟 5 :向N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(75 mg, 0.2 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl溶液(1 mL,2 M於H
2O中)。將反應物在室溫下攪拌過夜。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(疊氮基甲基)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(A74,40 mg, 60%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:335 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 5.41 (s, 1H), 3.86 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 3H), 3.69 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 12.9 Hz, 1H)。
步驟 1 :向配備有磁攪拌棒之乾燥玻璃反應管中裝入2-(甲基硫基)嘧啶-4-醇(2.0 g,14.1 mmol)、1-(三氟甲基)-1l3-苯并[d][1,2]碘氧雜戊環-3(1H)-酮(1.5 g,4.7 mmol)及CH
3NO
2(20.0 mL)。接著將反應混合物在100℃下攪拌5小時。藉由TLC來監測反應。完成後,將反應混合物冷卻至室溫,且經由矽藻土墊過濾,並且用乙酸乙酯洗滌。將合併之有機溶劑真空濃縮。殘餘物藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈固體狀之2-(甲基硫基)-4-(三氟甲氧基)嘧啶(80 mg, 3%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:211 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向2-(甲基硫基)-4-(三氟甲氧基)嘧啶(40 mg,0.2 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加m-CPBA (69 mg,0.4 mmol),將混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮混合物,且藉由層析(矽膠,0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈固體狀之2-(甲基磺醯基)-4-(三氟甲氧基)嘧啶(40 mg, 87%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:243 [M+H]
+。
步驟 3 :將(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(50 mg,0.3 mmol)、2-(甲基磺醯基)-4-(三氟甲氧基)嘧啶(20 mg,0.1 mmol)及DIEA (39 mg,0.3 mmol)於異丙醇(3 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((4-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A75,1.7 mg, 5%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:326 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 28.4, 16.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -57.54。
A76
:
(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(
羥甲基
)-6-(
環氧乙烷
-2-
基甲氧基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :向(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-(羥甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(200.0 mg, 0.548 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加m-CPBA (177.6 mg,1.096 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(羥甲基)-6-(環氧乙烷-2-基甲氧基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A76 ,20.0 mg, 9%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:382[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.91 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.68 (s)。
步驟 1 :向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(200.0 mg,0.462 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加2-溴-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶(112.2 mg,0.462 mmol)、Ruphos.Pd.G3 (38.0 mg,0.046 mmol)、Ruphos (21.5 mg,0.046 mmol)、Cs
2CO
3(450.5 mg,1.386 mmol)。將混合物在N
2下在70℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.0 mg, 41%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:597[M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.0 mg, 0.168 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加BCl
3(1.68 mL,1 N於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5S)-5-((3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A77,10.0 mg, 18%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:327[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.35 (dd, J = 10.7, 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.47 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -69.34 (s), -137.35 (s)。
A78
:
(2R,3R,4R,5S)-5-((2-
氯
-6-(
三氟甲基
)
嘧啶
-4-
基
)
胺基
)-2-(
羥甲基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇及
A79
:
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-
二羥基
-6-(
羥甲基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3-
基
)
胺基
)-6-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
甲腈之製備
步驟 1 :在N
2下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(500 mg,3.1 mmol)於i-PrOH (3.0 mL)中之混合物中添加2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.84 mL,6.1 mmol)及DIEA (1.5 mL,9.2 mmol)。在室溫下攪拌過夜之後,濃縮混合物且藉由層析(矽膠,0-30%甲醇/DCM)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-((2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A78,160 mg, 15%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:344 [M+1]
+。
步驟 2 :在N
2下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-5-((2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(20 mg,0.058 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物中添加Zn(CN)
2(4.1 mg,0.035 mmol)、dppf (16.2 mg,0.028 mmol)、Zn (3.3 mg,0.31 mmol)及Pd
2(dba)
3(26.6 mg,0.18 mmol)。在120℃下攪拌過夜之後,濃縮反應混合物且藉由製備型TLC純化,得到呈白色固體狀之4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲腈(A79,2.4 mg, 12%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:333 [M-H]
-。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.97 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.08 (dd,
J= 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd,
J= 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd,
J= 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd,
J= 10.6, 3.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.14 (t,
J= 10.9 Hz, 1H)。
A80
:
((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)
甲醇之製備
步驟 1 :向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(50 mg, 0.085 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (108 μL,1 M於THF中)。將反應物在室溫下攪拌三小時且藉由LCMS確保完成。接著濃縮反應物,且藉由管柱層析用20%甲醇/DCM純化,得到呈白色固體狀之((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇(
A80,18 mg, 61%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:350 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.91 (dt, J = 44.5, 22.2 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 3H), 3.16 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.32 (s, 2H)。
步驟 1 :在N
2下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(500 mg,3.1 mmol)於i-PrOH (3.0 mL)中之混合物中添加2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.84 mL,6.1 mmol)及DIEA (1.5 mL,9.2 mmol)。在室溫下攪拌過夜之後,濃縮混合物,且藉由層析(矽膠,0-30%甲醇/DCM)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-((2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(160 mg, 15%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:344 [M+1]
+。
步驟 2 :在N
2下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-5-((2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(20 mg,0.058 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物中添加Zn(CN)
2(4.1 mg,0.035 mmol)、dppf (16.2 mg,0.028 mmol)、Zn (3.3 mg,0.31 mmol)及Pd
2(dba)
3(26.6 mg,0.18 mmol)。在120℃下攪拌過夜之後,濃縮反應混合物且藉由製備型TLC純化,得到呈白色固體狀之4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲腈(A81,2.4 mg, 12%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:333 [M-H]
-。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.97 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.08 (dd,
J= 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd,
J= 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd,
J= 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd,
J= 10.6, 3.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.14 (t,
J= 10.9 Hz, 1H)。
步驟 1 :向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(200.0 mg,0.462 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加6-氯-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(91.9 mg,0.462 mmol)、Ruphos.Pd.G3 (38.0 mg,0.046 mmol)、Ruphos (21.5 mg,0.046 mmol)及Cs
2CO
3(450.5 mg,1.386 mmol)。將混合物在N
2下在70℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.1 mg, 36%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:597 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.1 mg, 0.168 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加BCl
3(1.68 mL,1 N於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5S)-5-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A82 ,6.0 mg, 11%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:327 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.40 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 2H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 15.1, 5.7 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -66.95 (d, J = 18.0 Hz), -141.07 - -145.72 (m)。
步驟 1 :向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(200.0 mg,0.462 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(84.1 mg,0.462 mmol)、Ruphos.Pd.G3 (38.0 mg,0.046 mmol)、Ruphos (21.5 mg,0.046 mmol)及Cs
2CO
3(450.5 mg,1.386 mmol)。將混合物在N
2下在70℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(95 mg, 34%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:580 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(95 mg, 0.168 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加BCl
3(1.68 mL,1 N於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5R)-2-(羥甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A83,2.0 mg, 4%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:310[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 4.6, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.1, 1.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.42 (s)。
步驟 1 :將(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(20 mg,0.11 mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡𠯤(19 mg,0.11 mmol)及DIPEA (20 mg,0.16 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。混合物藉由製備型HPLC純化,得到呈黃色固體狀之(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羥甲基)-4-((5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(
A84,5.4 mg, 15%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:338 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 10.6, 6.5 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
步驟 1 :在0℃下向2,2'-氧基雙(乙-1-醇) (10.0 g,90 mmol)於吡啶(50 mL)中之溶液中添加DMAP (22.0 g,180.0 mmol)及TBSCl (1.35 g,9.0 mmol)。將混合物在N
2下在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.47 g, 7%產率),LC-MS (ESI)實驗值:221 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.47 g,6.7 mmol)於THF (50.0 mL)中之溶液中添加3-乙炔基苯酚(790.6 mg,6.7 mmol)、PPh
3(2.1 g,8.0 mmol)及DEAD (1.4 g,8.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到三級丁基(2-(2-(3-乙炔基苯氧基)乙氧基)乙氧基)二甲基矽烷(1.2 g, 60%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:321 [M+H]
+。
步驟 3 :向三級丁基(2-(2-(3-乙炔基苯氧基)乙氧基)乙氧基)二甲基矽烷(1.2 g, 4.0 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.5 g, 4.0 mmol)、CuSO
4(64.0 mg,0.4 mmol)、抗壞血酸鈉(72.0 mg,0.4 mmol)及THPTA (144.0 mg,0.4 mmol)。將混合物在N
2下在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(900.0 mg, 32%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:701 [M+H]
+。
步驟 4 :向N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(900.0 mg, 1.29 mmol)於THF (40.0 mL)中之溶液中添加TBAF (2.58 mL,1 M於THF中),將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(60 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(586 mg, 77%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:587 [M+H]
+。
步驟 5 :向N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(586.0 mg, 1.0 mmol)於DCM (30.0 mL)中之溶液中添加TEA (303 mg,3.0 mmol)、DMAP (122.0 mg,1.0 mmol)及TsCl (229.0 mg,1.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(50 mL × 3)洗滌,將有機層減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到4-甲基苯磺酸2-(2-(3-(1-(((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-7-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)乙氧基)乙酯(584 mg, 79%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:741 [M+H]
+。
步驟 6 :向4-甲基苯磺酸2-(2-(3-(1-(((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-7-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)乙氧基)乙酯(584 mg, 0.79 mmol)於DMF (30.0 mL)中之溶液中添加NaN
3(513.0 mg,7.9 mmol),將混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯(150.0 mL)稀釋且用水(100.0 mL × 3)洗滌,將有機層減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(427 mg, 88%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:612 [M+H]
+。
步驟 7 :將N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(427.0 mg,0.70 mmol)於NH
3/MeOH (20 mL,7 M)中之溶液在80℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗物質(3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-胺(309 mg, 85%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:516 [M+H]
+。
步驟 8 :向(3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-胺(30.9 mg, 0.06 mmol)於i-PrOH (30.0 mL)中之溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(10.9 mg,0.06 mmol)及DIEA (23.6 mg,1.8 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。濃縮混合物,且藉由管柱純化,得到N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(36.3 mg, 93%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:662 [M+H]
+。
步驟 9 :向N-((3aS,4R,6S,7R,7aR)-6-(烯丙氧基)-4-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(36.3 mg, 0.056 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (2 mL,2 N於水中)。將混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物,且藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-((4-(3-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A85,3.0 mg, 10%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:662 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 27.9, 14.3 Hz, 3H), 4.74 - 4.66 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -72.34 (s)。
步驟 1 :在室溫下向(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(300 mg, 0.97 mmol)及TEA (196 mg,1.94 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TsCl (276 mg,1.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸苯甲基 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基) ((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(150 mg, 43%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:464 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向4-甲基苯磺酸苯甲基 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基) ((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(150 mg, 0.32 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaN
3(208 mg,3.2 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌過夜。過濾所得混合物,且藉由C18直接純化濾液。接著粗產物藉由製備型HPLC進一步純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(疊氮基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A86,7 mg, 5.7%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:375 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.33 (td, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H)。
步
驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,0.523 mmol)及2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(177 mg,0.785 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G3 (43 mg,0.05 mmol)、Ruphos (24 mg,0.052 mmol)及Cs
2CO
3(507 mg,1.59 mmol)。將反應物在70℃下攪拌18小時。經由矽藻土過濾反應混合物,且濃縮濾液並且藉由製備型HPLC純化,得到(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羥甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(
A87,6 mg, 3%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:337 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.52 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
步驟 1 :將4-甲基苯磺酸((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(200 mg, 0.43 mmol)於二甲胺(2 mL,2 M於THF中)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((二甲基胺基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A88,11 mg, 8%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:337 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.32 (td,
J= 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.13 (dd,
J= 11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.63 (ddd,
J= 10.2, 9.3, 2.6 Hz, 2H), 3.12 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.87 (dd,
J= 13.3, 8.3 Hz, 1H), 2.63 (dd,
J= 13.3, 2.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H)。
A89
:
(2R,3R,4R,5S)-2-(
胺基甲基
)-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇及
A90
:
N-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)
乙醯胺之製備
步驟 1 :將(2R,3R,4R,5S)-2-(疊氮基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg,0.03 mmol)及Pd/C (3 mg,10重量%,60%濕潤)於MeOH (3 mL)中之溶液在H
2氣球下在室溫下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物,且濃縮濾液,得到粗產物,其藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(胺基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A89,6 mg, 65%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:309 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.33 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 4.16 (dd,
J= 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 3.66 (dd,
J= 10.5, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (dd,
J= 7.4, 4.2 Hz, 1H), 3.13 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.02 (dd,
J= 13.2, 7.9 Hz, 1H), 2.84 (dd,
J= 13.2, 4.1 Hz, 1H)。
步驟 2 :將(2R,3R,4R,5S)-2-(胺基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(2.6 mg,0.008 mmol)、Et
3N (1.2 mg,0.01 mmol)及N-乙醯氧基丁二醯亞胺(2 mg,0.012 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。混合物藉由製備型HPLC直接純化,得到呈白色固體狀之N-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)乙醯胺(
A90,1.2 mg, 41%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:351 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.31 (td,
J= 10.6, 5.0 Hz, 1H), 4.12 (dd,
J= 11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.83 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.63 (dd,
J= 10.5, 3.1 Hz, 1H), 3.49 (dd,
J= 12.4, 7.6 Hz, 2H), 3.27 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 3.09 (t,
J= 10.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H)。
步驟 1 :向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(200 mg,0.462 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Ruphos.Pd.G3 (38.5 mg,0.046 mmol)、Ruphos (21.5 mg,0.046 mmol)、Cs
2CO
3(452 mg,1.386 mmol)。將混合物在N
2下在80℃下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(40 mL)稀釋且用水(50 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶-2-胺(50 mg, 21%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:511 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶-2-胺(50 mg,0.098 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加BCl
3(0.98 mL,1 M於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用NH
3·H
2O (0.5 mL)淬滅混合物。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由製備型HPLC純化,得到(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-(吡啶-2-基胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A91,5 mg, 21%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:241 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.5, 2.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
A92
:苯甲基
(2R,3R,4R,5S)-2-((4-
甲基哌
𠯤
-1-
基
)
甲基
)-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將4-甲基苯磺酸((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(120 mg, 0.26 mmol)、1-甲基哌𠯤(78 mg,0.78 mmol)及TEA (101 mg,1 mmol)於THF (3 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。粗產物藉由C18純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A92,4 mg, 4%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:392 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 8H), 2.29 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.34。
步驟 1 :在室溫下向(4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(200 mg,0.46 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加TFA (5.7 mg,0.05 mmol)、5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(83 mg,0.56 mmol)及NaBH
3CN (57 mg,0.92 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,緩慢添加水(5 mL)且攪拌反應混合物15分鐘。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(5 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由製備型HPLC純化,得到呈無色油狀物之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(20 mg, 7.6%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:568 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(20 mg, 0.035 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加BCl
3(41 mg,0.35 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(6 mg, 60%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:298 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.70 (s, 1H), 4.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H)。
A94
:
(2R,3R,4R,5S)-2-(6-
溴
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-2-
基
)-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :在室溫下向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(2 g, 8.15 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加RuCl
3(0.17 g,0.81 mmol)及NaIO
4(3.6 g,16.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,濃縮混合物,且殘餘物藉由急驟純化,得到呈棕色油狀物之(3aR,4S,7S,7aR)-7-乙醯胺基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-甲酸(1 g, 47%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:260 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向(3aR,4S,7S,7aR)-7-乙醯胺基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-甲酸(200 mg, 0.77 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (440 mg,1.16 mmol)及DIPEA (199 mg,1.54 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後,添加4-溴苯-1,2-二胺(144 mg,0.77 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由急驟純化,得到呈黃色油狀物之(3aR,4S,7S,7aR)-7-乙醯胺基-N-(2-胺基-5-溴苯基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-甲醯胺(91 mg, 28%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:428及430 [M+H]
+。
步驟 3 :將(3aR,4S,7S,7aR)-7-乙醯胺基-N-(2-胺基-5-溴苯基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-甲醯胺(90 mg, 0.21 mmol)於AcOH (2 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時,接著濃縮。殘餘物藉由急驟純化,得到呈黃色油狀物之N-((3S,4R,5R,6R)-6-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(30 mg, 39%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:370及372 [M+H]
+。
步驟 4 :將N-((3S,4R,5R,6R)-6-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(30 mg, 0.08 mmol)於HCl (4 mL,4 N於H
2O中)中之溶液在100℃下攪拌2小時。濃縮混合物,得到呈黃色油狀物之粗物質(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg, 38%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:328及330 [M+H]
+。
步驟 5 :將(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg,0.03 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(8 mg,0.04 mmol)及DIPEA (8 mg,0.06 mmol)於i-PrOH (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A94,1.2 mg, 8%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:328及330 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.54 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.92 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.40 (t,
J= 11.0 Hz, 1H)。
步驟 1 :將4-甲基苯磺酸((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(50 mg, 0.11 mmol)、苯胺(20 mg,0.22 mmol)及TEA (23 mg,0.22 mmol)於THF中之溶液在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((苯胺基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A95,1 mg, 2%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:385 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.11 (dd,
J= 8.5, 7.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 3H), 4.36 (td,
J= 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.15 (dd,
J= 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.93 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.36 (dd,
J= 6.3, 3.2 Hz, 2H), 3.11 (t,
J= 10.8 Hz, 1H)。
步驟 1 :向4-甲基苯磺酸((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(70 mg, 0.08 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加哌啶(80 μL,0.80 mmol)及TEA (115 μL,0.80 mmol)。將反應物在密封管中在80℃下攪拌過夜。將其濃縮且藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(哌啶-1-基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A96,2 mg, 4%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:377 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.22 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.16 (s, 1H), 1.86 (s, 4H), 1.67 (s, 2H)。
步驟 1 :在密封管中向4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(130 mg, 0.258 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (179 μL,1.290 mmol)及吡咯啶(106 μL,1.290 mmol)。將反應物在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈黃色油狀物之粗物質N-((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-4-(吡咯啶-1-基甲基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(100 mg, 96%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:403 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-4-(吡咯啶-1-基甲基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(100 mg, 0.248 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加HCl (372 μL,2 N於H
2O中)。將反應物攪拌過夜且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(吡咯啶-1-基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A97,75 mg, 84%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:363 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 1.90 (s, 1H)。
步驟 1 :將4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(100 mg, 0.2 mmol)、甲胺(1 mL,1 mmol,1 M於THF中)及TEA (101 mg,1 mmol)於THF (2 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。粗產物藉由C18純化,得到呈白色固體狀之N-((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-4-((甲基胺基)甲基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(10 mg, 14%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:363 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-4-((甲基胺基)甲基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(10 mg, 0.03 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (0.1 mL,1 N於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((甲基胺基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A98,2.2 mg, 25%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:323 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.33 (td,
J= 10.4, 5.0 Hz, 1H), 4.15 (dd,
J= 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 3.67 (dd,
J= 10.6, 3.1 Hz, 1H), 3.60 (dd,
J= 7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.13 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.04 (dd,
J= 12.7, 8.2 Hz, 1H), 2.83 (dd,
J= 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.35。
步驟 1 :將4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(100 mg, 0.2 mmol)、N-甲基苯胺(0.032 mL,0.3 mmol)、NaI (45 mg,0.3 mmol)及K
2CO
3(82.35 mg,0.6 mmol)於DMF (1 mL)中之懸浮液在100℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻,用水(2 mL)稀釋,且用DCM (2 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE = 1:1)純化,得到呈黃色油狀物之N-((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-4-((甲基(苯基)胺基)甲基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(40 mg, 46%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:439 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-4-((甲基(苯基)胺基)甲基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(40 mg, 0.09 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加稀HCl (0.5 mL,2 N於H
2O中)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物,且藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1:10)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((甲基(苯基)胺基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A99,2.5 mg, 7%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:399 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.17 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.76 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 6.64 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.36 (td,
J= 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd,
J= 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.06 (t,
J= 10.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H)。
A100
:苯甲基三級丁基
(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(
烯丙氧基
)-2-(
羥甲基
)-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(50 mg,0.22 mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(80 mg,0.44 mmol)及DIEA (85 mg,0.66 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液在密封管中在100℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-(羥甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A100,31.8 mg, 40%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:366 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.88 (ddd,
J= 22.2, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.26 (d,
J= 17.2 Hz, 1H), 5.10 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 5.03 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd,
J= 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.20 (dd,
J= 13.2, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (ddd,
J= 16.1, 13.0, 6.0 Hz, 4H), 3.80 - 3.67 (m, 2H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.32。
步驟 1 :向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(200 mg,0.462 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-氯-3-(三氟甲基)吡𠯤(84.1 mg,0.462 mmol)、Ruphos.Pd.G3 (38.4 mg)、Ruphos (21.5 mg,0.046 mmol)、Cs
2CO
3(1.35 g,4.158 mmol)。將混合物在N
2下在100℃下攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(15 mL)稀釋且用水(15 mL × 3)洗滌。將有機層減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(70 mg, 26%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:580 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(70 mg, 0.121 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加BCl
3(1.2 mL,1 M於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由NH
3·H
2O (1 mL)淬滅混合物且濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A101,7 mg, 18%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:310 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -68.82 (s)。
A102
:
N-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)
雙環
[1.1.1]
戊烷
-1-
甲醯胺之製備
步驟 1 :將雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(4.83 mg,0.043 mmol)及HATU (24.56 mg,0.07 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加DIEA (11.1 mg,0.09 mmol)及N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(15 mg, 0.043 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE = 2:1)純化,得到呈無色油狀物之N-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(15 mg, 79%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:433 [M+H]
+。
步驟 2 :將N-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(20 mg, 0.045 mmol)及稀HCl水溶液(1 mL,2 N於H
2O中)於THF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析(C18,10%至70%之MeOH/水)純化,得到呈白色固體狀之N-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(
A102,7.9 mg, 43%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:401 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.31 (td,
J= 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (dd,
J= 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 3.63 (dd,
J= 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.08 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.05 (s, 6H)。
A103
:苯甲基
4-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)
胺甲醯基
)
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯之製備
步驟 1 :向N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(20 mg, 0.05 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (4 mg,10重量%,60%濕潤)。將混合物在H
2氣球下在室溫下攪拌1小時。過濾混合物且濃縮,得到呈白色固體狀之粗物質N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(18 mg)。LC-MS (ESI)實驗值:349 [M+H]
+。
步驟 2 :在0℃下向三光氣(15 mg,0.05 mmol)及吡啶(7.9 mg,0.1 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(18 mg, 0.05 mmol)。1小時後,將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(9 mg,0.05 mmol)添加至反應物中,將混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮混合物,且藉由二氧化矽純化,得到呈固體狀之4-((((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(15 mg, 54%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:561 [M+H]
+。
步驟 3 :向4-((((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(15 mg, 0.03 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl (一滴,2 N於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用NH
3·H
2O中和,濃縮,且藉由C18純化,得到呈白色固體狀之4-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(
A103,4.3 mg, 31%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:521 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.32 (td,
J= 10.4, 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dd,
J= 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 3.63 (dd,
J= 10.5, 3.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 11H), 3.08 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.33。
步驟 1 :在0℃下向三乙酸(3R,4R,5R,6R)-6-(乙醯氧基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-2,4,5-三酯(1 g,2.3 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙-1-醇(515 mg,6.9 mmol)及四氯化錫(1.5 g,5.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物緩慢倒入冰冷的水中,且分離有機層並且用NaHCO
3洗滌,乾燥且濃縮,藉由二氧化矽純化,得到呈固體狀之二乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二酯(500 mg, 47%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:458 [M-H]
-。
步驟 2 :在0℃下向二乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二酯(500 mg, 1.1 mmol)於MeOH (10 ml)中之溶液中添加NaOMe (1 mL,5 M於MeOH中)。將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用Amberlite IR120 (H
+)形式之離子交換樹脂酸化且濃縮,得到呈固體狀之粗物質N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(
A104,200 mg, 55%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:332 [M-H]
-。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 4.50 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd,
J= 14.0, 11.2, 7.5 Hz, 2H), 3.85 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.51 (dd,
J= 9.9, 5.5 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -77.31。
A105
:苯甲基三級丁基
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(
羥甲基
)-6-(2-
甲氧基乙氧基
)-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(150 mg, 0.45 mmol)於NH
3/MeOH (3 mL,7 M)中之溶液在試管中在80℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈白色固體狀之粗物質(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(107 mg)。LC-MS (ESI)實驗值:238 [M+H]
+。
步驟 2 :將(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(50 mg,0.21 mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(76 mg,0.42 mmol)及DIEA (81 mg,0.63 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液在試管中在100℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且藉由C18層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A105,5.7 mg, 7%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:384 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.53 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.93 (ddd,
J= 16.9, 10.5, 3.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.14 (s, 3H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.19。
A106
:
(2R,3R,4R,5S)-2-(((3-
甲氧基苯基
)(
甲基
)
胺基
)
甲基
)-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :將4-甲基苯磺酸((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲酯(500 mg, 0.99 mmol)、3-甲氧基-N-甲基苯胺(204 mg,1.49 mmol)、K
2CO
3(411 mg,2.98 mmol)及NaI (224 mg,1.49 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液在100℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1:10)純化,得到呈白色固體狀之N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(((3-甲氧基苯基)(甲基)胺基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(40 mg, 9%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:469 [M+H]
+。
步驟 2 :將N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(((3-甲氧基苯基)(甲基)胺基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(40 mg, 0.085 mmol)及稀HCl水溶液(1 mL,2 N於H
2O中)於THF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1:10)及逆相急驟層析(C18,10%至80%之MeOH/水)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(((3-甲氧基苯基)(甲基)胺基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A106,0.8 mg, 2%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:439 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.08 (t,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.38 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 2H), 4.36 (td,
J= 10.4, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd,
J= 11.1, 5.1 Hz, 1H), 3.85 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.06 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H)。
A107
:
(2R,3R,4R,5S)-2-((
吡
𠯤
-2-
基胺基
)
甲基
)-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-
2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟1:將N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(50 mg, 0.14 mmol)、2-氟吡𠯤(21 mg,0.21 mmol)及DIPEA (37 mg,0.28 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液在100℃下攪拌過夜。濃縮混合物,且殘餘物藉由急驟純化,得到呈黃色固體狀之N-((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-4-((吡𠯤-2-基胺基)甲基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(30 mg, 49%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:427 [M+H]
+。
步驟2:在室溫下向N-((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-4-((吡𠯤-2-基胺基)甲基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(30 mg, 0.07 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (0.5 mL,2 N於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌過夜,接著濃縮。殘餘物藉由急驟純化,得到呈黃色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-((吡𠯤-2-基胺基)甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A107,14.5 mg, 53%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:387 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 7.64 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.14 (dd,
J= 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.89 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.11 (t,
J= 10.9 Hz, 1H)。
A108
:
(1R,2R)-N-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)-2-
氟環丙烷
-1-
甲醯胺之製備
步驟 1 :向N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(100 mg, 0.287 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加(1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸(60 mg,0.574 mmol)、HATU (131 mg,0.345 mmol)及DIEA (150 μL,0.861 mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜且濃縮,藉由5% MeOH/DCM純化,得到呈淡黃色油狀物之(1R,2R)-N-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(100 mg, 80%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:435 [M+H]
+
步驟 2 :向(1R,2R)-N-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(100 mg, 0.230 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (20 μL,2 N於H
2O中)。攪拌反應物2小時且藉由LC-MS確保反應完成。接著將其濃縮,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(1R,2R)-N-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(
A108,53 mg, 58%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:395 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H), 1.64 (dtd, J = 23.0, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 1H)。
A109
:
(1S,2S)-N-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)
甲基
)-2-
氟環丙烷
-1-
甲醯胺之製備
步驟 1 :將(1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲酸(5.98 mg,0.06 mmol)及HATU (32.75 mg,0.08 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。向上述溶液中添加N-((3aS,4R,7S,7aR)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(20 mg,0.06 mmol)及DIEA (15 mg,0.12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物。殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1:10)純化,得到呈無色油狀物之(1S,2S)-N-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(20 mg, 80%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:435 [M+H]
+。
步驟 2 :將(1S,2S)-N-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(20 mg, 0.046 mmol)及稀HCl水溶液(1 mL,2 N於H
2O中)於THF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析(C18,10%至70%之MeOH/水)純化,得到呈白色固體狀之(1S,2S)-N-(((3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(
A109,6.1 mg, 34%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:395 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 1H), 4.32 (td,
J= 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.13 (dd,
J= 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.34 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 3.09 (t,
J= 10.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 1H)。
A110
:
4-(((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-4-
基
)
胺基
)-2-(
三氟甲基
)
嘧啶
-5-
甲酸乙酯之製備
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 µmol,1
eq)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 µL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 µmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。獲得呈白色固體狀之4-[[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(
A110,74 mg,160.72 µmol,30.73%產率,88.9%純度)。LC-MS (ESI)實驗值:410 [M+H]
+。HNMR (ET44412-94-P1P2) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.93 (s, 1H), 8.48 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 5.32 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 4.38 (q,
J=7.0 Hz, 3H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.74 (dd,
J=4.2, 9.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼腈(173.07 mg,784.60 μmol,1.5 eq)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4 eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5 eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A111 :(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:5.28 mg,2.69%產率,黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:376 [M+H]
+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 6.92 (s, 1H), 5.40 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 8H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H)。
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及2,6-二氯菸鹼酸乙酯(172.65 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4 eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5 eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A112 :6-氯-2-(((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基)菸鹼酸乙酯,產率:11.31 mg,5.77%產率,黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:375 [M+H]
+。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.10 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.39 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.12 (m, 3H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.72 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.36 (t,
J=7.1 Hz, 3H)。
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(126.75 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4 eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5 eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A113 :(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:5.41 mg,3.27%產率,黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:317 [M+H]
+。
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 5.44 (d,
J=1.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 6H), 3.80 - 3.75 (m, 2H)。
A114
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((2-
氯
-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-4-
基
)
胺基
)-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇及
A115
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((4-
氯
-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(170.24 mg,784.60 μmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4 eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5 eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。
A114 :(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:5.25 mg,2.7%產率,黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:372 [M+H]
+。
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.48 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.23 (br t, J=9.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.66 (m, 7H)。
A115:(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:19.99 mg,10.28%產率,黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值:372 [M+H]
+。
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 5.37 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=4.3, 9.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.9 Hz, 1H)。
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-1-(
羥甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇及
A116
:
(1R,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-1-(((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
氧基
)
甲基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
步驟 1 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(100 mg,523.06 μmol)及3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(243.23 mg,1.57 mmol)之溶液中添加DIPEA (162.24 mg,1.26 mmol,218.65 μL,2.4
eq)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(199.75 mg,784.60 μmol,1.5
eq),在100℃下攪拌15小時。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-45%,8 min)純化。(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:11.1 mg,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:310 [M+H]
+。
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 5.49 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 1H)。
A116 :(1R,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-1-(((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇,產率:8.8 mg,8.2%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:310 [M+H]
+。
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 5.44 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H)。
步驟 1 :向4-氯-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(330 mg,1.44 mmol)於AcOH (1 mL)中之溶液中添加H
2O
2(0.5 mL,30重量%於H
2O中),且將溶液在100℃下加熱3小時。混合物用NaHCO
3淬滅且用EA萃取。合併之有機層經乾燥且濃縮,藉由管柱層析用20% EtOAc/己烷進一步純化,得到呈白色固體狀之4-氯-2-甲烷磺醯基-6-(三氟甲基)嘧啶(300 mg, 80%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:261 [M+H]
+。
步驟 2 :向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(50 mg,0.34 mmol)於i-PrOH (3 mL)中之溶液中添加4-氯-2-甲烷磺醯基-6-(三氟甲基)嘧啶(88 mg,0.34 mmol)及DIEA (0.17 mL,1.02 mmol)。將混合物攪拌且在120℃下加熱過夜。接著濃縮混合物,且藉由管柱層析用10% DCM/甲醇純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
A117,7 mg, 5%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:388 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 6.97 (s, 1H), 4.55 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
化合物
1
:
(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(2-
羧乙基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺甲醯基
)-23-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-20-
側氧基
-7,10,13,16-
四氧雜
-4,19-
二氮雜二十三烷酸之製備
步驟 1 :將THPTA (13 mg,0.03 mmol)及CuSO
4(0.38 mg,0.0015 mmol)溶解於水(0.1 mL)中,接著添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A14,20 mg, 0.015 mmol)及(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(2-羧乙基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺甲醯基)-20-側氧基-7,10,13,16-四氧雜-4,19-二氮雜二十五碳-24-炔酸(
中間體 3,27.6 mg, 0.015 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(2.64 mg,0.015 mmol)於水(0.1 mL)中之溶液,且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑,且產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(2-羧乙基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺甲醯基)-23-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-20-側氧基-7,10,13,16-四氧雜-4,19-二氮雜二十三烷酸(
化合物 1,7 mg, 14.5%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1052 [M+3H]
3+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.98 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 3.73 - 3.57 (m, 58H), 3.51 (d, J = 24.6 Hz, 20H), 3.36 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 15H), 3.13 (s, 5H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 5H), 2.22 (d, J = 18.1 Hz, 4H), 2.02 - 1.82 (m, 5H), 1.66 - 1.53 (m, 6H), 1.29 (s, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 0.93 (dd, J = 18.0, 6.5 Hz, 18H)。
化合物
2
:
(S)-4-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-3,20-
二側氧基
-7,10,13,16-
四氧雜
-4,19-
二氮雜二十三烷基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺基
)-3-
胺基
-4-
側氧基丁酸之製備
步驟 1 :將THPTA (3.15 mg,0.007 mmol)及CuSO
4(1.16 mg,0.007 mmol)溶解於水(0.5 mL)中,接著添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (19 mg, 0.015 mmol)及(S)-4-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(3,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-4,19-二氮雜二十五碳-24-炔-1-基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺基)-3-胺基-4-側氧基丁酸(30.0 mg, 0.015 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(1.44 mg,0.007 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液,且將反應混合物在35℃下攪拌16小時。反應物藉由製備型HPLC純化,得到(S)-4-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-4,19-二氮雜二十三烷基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺基)-3-胺基-4-側氧基丁酸(
化合物 2,15.1 mg, 33%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1051 [M+3H]
3+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 8H), 4.51 (d, J = 30.6 Hz, 4H), 4.34 (dd, J = 12.8, 5.9 Hz, 7H), 4.17 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 3H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.70 - 3.47 (m, 60H), 3.38 - 3.31 (m, 9H), 3.14 (dd, J = 20.4, 9.4 Hz, 7H), 2.93 (dd, J = 38.3, 12.3 Hz, 7H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.30 - 2.17 (m, 7H), 2.08 (s, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 6H), 1.72 - 1.42 (m, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 0.98 - 0.80 (m, 15H), 0.74 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。
化合物
3
:
(S)-4-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(23-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-3,20-
二側氧基
-7,10,13,16-
四氧雜
-4,19-
二氮雜二十三烷基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺基
)-3-
胺基
-4-
側氧基丁酸之製備
步驟 1 :將THPTA (3.15 mg,0.007 mmol)及CuSO
4(1.16 mg,0.007 mmol)溶解於水(0.5 mL)中,接著添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A14,19 mg, 0.015 mmol)及(S)-4-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(3,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-4,19-二氮雜二十五碳-24-炔-1-基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺基)-3-胺基-4-側氧基丁酸(26.76 mg, 0.015 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(1.44 mg,0.007 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液,且將反應混合物在35℃下攪拌24小時。反應物藉由製備型HPLC純化,得到(S)-4-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(23-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-4,19-二氮雜二十三烷基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺基)-3-胺基-4-側氧基丁酸(
化合物 3,13.8 mg, 30%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1051 [M+3H]
3+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 33.3, 7.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 6H), 5.38 (s, 2H), 4.70 - 4.43 (m, 4H), 4.43 - 4.30 (m, 4H), 4.24 - 4.06 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 23.4, 6.8 Hz, 7H), 3.84 - 3.74 (m, 5H), 3.73 - 3.41 (m, 60H), 3.36 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 8H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 3.05 - 2.89 (m, 5H), 2.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 4H), 2.32 - 2.15 (m, 7H), 2.09 (s, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 5H), 1.67 - 1.49 (m, 7H), 1.41 - 1.28 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.98 - 0.69 (m, 18H)。
化合物
4
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(20-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (2 mg)及CuSO
4(1 mg)溶解於水(0.5 mL)中。將混合物添加至3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(15 mg)及3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A2,9 mg)於DMSO (3 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(2 mg)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(20-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 4,5.2 mg, 37%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:843 [M+4H]
4+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 3H), 4.48 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 9H), 4.15 - 4.02 (m, 7H), 3.92 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 56H), 3.56 - 3.39 (m, 12H), 3.36 (t, J = 4.7 Hz, 7H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 3H), 3.06 - 2.67 (m, 8H), 2.45 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 8H), 2.22 (dt, J = 19.2, 7.5 Hz, 6H), 2.10 - 1.85 (m, 10H), 1.75 - 1.51 (m, 8H), 1.43 - 1.27 (m, 3H), 1.15 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 6H), 1.05 - 0.78 (m, 18H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.21, -77.13, -77.18。
化合物
5
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(17-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)
甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-14-
側氧基
-4,7,10-
三氧雜
-13-
氮雜十七烷醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (1.94 mg,0.004 mmol)及CuSO
4(0.72 mg,0.004 mmol)溶解於水(0.5 mL)中,接著添加至(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(疊氮基甲基)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(3 mg, 0.009 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(14-側氧基-4,7,10-三氧雜-13-氮雜十九碳-18-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 9,20.0 mg, 0.009 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.35 mg,0.002 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液,且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑,且粗物質藉由製備型HPLC (TFA/MeOH)純化,得到3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(17-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-14-側氧基-4,7,10-三氧雜-13-氮雜十七烷醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 5,6 mg, 28%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1178 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 17.8, 7.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 3H), 5.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 4.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 14.5, 5.2, 3.2 Hz, 2H), 4.32 (ddd, J = 22.3, 11.5, 5.5 Hz, 5H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 36.3, 5.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 6H), 3.61 (dt, J = 7.6, 4.3 Hz, 11H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 4H), 3.08 - 2.84 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.49 (dd, J = 24.6, 18.4 Hz, 6H), 2.25 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 2.13 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 7H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 6H), 1.00 - 0.90 (m, 15H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物
6
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S, 44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(3-(2-(4-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)
乙氧基
)
丙醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (13 mg,0.03 mmol)及CuSO
4(0.38 mg,0.0015 mmol)溶解於水(0.1 mL)中,接著添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (20 mg, 0.015 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(己-5-炔醯胺基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 7,28.9 mg, 0.015 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(2.64 mg,0.015 mmol)於水(0.1 mL)中之溶液,且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑,且產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(4-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 6,7 mg, 14.3%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1081 [M+3H]
3+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 5H), 4.69 - 4.44 (m, 4H), 4.35 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 3.91 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.50 (m, 49 H), 3.49 - 3.40 (m, 5H), 3.36 (t, J = 5.4 Hz, 9H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 3.09 - 2.78 (m, 5H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 11H), 2.33 - 2.12 (m, 8H), 2.04 - 1.85 (m, 12 H), 1.63 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.20 - 1.09 (m, 6H), 0.94-0.90 (m, 18H)。
化合物
7
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(3-(2-(4-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)
甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)
乙氧基
)
丙醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37, 40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (2 mg)及CuSO
4(1 mg)溶解於水(0.5 mL)中。將混合物添加至3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(己-5-炔醯胺基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 7,30 mg)及(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(疊氮基甲基)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(5 mg)於DMSO (3 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(2 mg)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S, 20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(4-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 7,5.2 mg, 37%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1133 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 18.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.35 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.86 (m, 5H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 4.43 (d, J = 34.4 Hz, 4H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (d, J = 32.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.58 (m, 8H), 3.55 - 3.34 (m, 8H), 3.22 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 4H), 3.08 - 2.63 (m, 8H), 2.58 - 2.38 (m, 6H), 2.27 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 6H), 1.83 - 1.48 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.02 - 0.75 (m, 18H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -77.099 (s)。
化合物
8
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(17-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-14-
側氧基
-4,7,10-
三氧雜
-13-
氮雜十七烷醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (2 mg)及CuSO
4(1 mg)溶解於水(0.5 mL)中。將混合物添加至3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S, 26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(14-側氧基-4,7,10-三氧雜-13-氮雜十九碳-18-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸
( 中間體 9,30 mg)及3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A14,20 mg)於DMSO (3 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(2 mg)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(17-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-14-側氧基-4,7,10-三氧雜-13-氮雜十七烷醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 8,21.7 mg, 44%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:832 [M+4H]
4+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.73 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.89 (d, J = 1.7 Hz, 5H), 4.81 (d, J = 1.9 Hz, 5H), 4.69 - 4.19 (m, 11H), 4.08 (dd, J = 15.3, 9.9 Hz, 3H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 3H), 3.74 (dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 4H), 3.71 - 3.57 (m, 40H), 3.54 - 3.46 (m, 11H), 3.36 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 7H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.14 - 2.62 (m, 8H), 2.45 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 10H), 2.23 (dt, J = 19.8, 7.4 Hz, 8H), 2.04 - 1.47 (m, 16H), 1.31 (s, 2H), 1.16 (s, 5H), 0.92 (dd, J = 28.9, 22.5 Hz, 18H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -77.379 (s)。
化合物
9
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(3-(2-(4-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)
乙氧基
)
丙醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28, 31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:
1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25, 28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A14,15 mg, 0.01 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(己-5-炔醯胺基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 7,25 mg, 0.01 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加含CuSO
4(2 mg)、THPTA (3 mg)之H
2O (0.1 mL)及含抗壞血酸鈉(2 mg)之H
2O (0.1 mL)。將混合物在40℃下攪拌過夜。溶液藉由C18管柱直接純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(4-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 9 ,10 mg, 25%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1080 [M+3H]
3+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 6.76 (m, 7H), 5.38 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.70 - 4.28 (m, 12H), 4.15 - 3.59 (m, 54H), 3.57 - 3.35 (m, 18H), 3.23 - 2.69 (m, 10H), 2.55 - 2.09 (m, 20H), 2.08 - 1.74 (m, 12H), 1.63 (s, 4H), 1.39 - 1.07 (m, 10H), 1.04 - 0.80 (m, 18H)。
化合物
10
:
(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(2-
羧乙基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺甲醯基
)-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-20-
側氧基
-7,10,13,16-
四氧雜
-4,19-
二氮雜二十三烷酸之製備
步驟 1 :將THPTA (3.4 mg)及CuSO
4(0.3 mg)溶解於水(0.2 mL)中。將混合物添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (21 mg)及FC-III肽-炔烴(29.6 mg)於MeOH (5 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.6 mg)於水(0.2 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(2-羧乙基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺甲醯基)-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-20-側氧基-7,10,13,16-四氧雜-4,19-二氮雜二十三烷酸(
化合物 10 ,11.8 mg, 23.2%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:788 [M+4H]
4+。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.71 (s, 2H), 8.50 (d,
J= 61.1 Hz, 8H), 8.05 (s, 2H), 7.89 (dd,
J= 14.6, 8.9 Hz, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 5H), 7.41 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 7.7 Hz, 2H), 7.13 (t,
J= 24.1 Hz, 4H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 6.91 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.56 (d,
J= 82.6 Hz, 10H), 4.26 (t,
J= 7.1 Hz, 5H), 4.07 (d,
J= 23.3 Hz, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 54H), 3.38 (dd,
J= 5.8, 3.1 Hz, 14H), 3.21 - 3.17 (m, 8H), 3.03 - 2.89 (m, 8H), 2.59 (dd,
J= 28.4, 20.7 Hz, 4H), 2.31 (t,
J= 6.5 Hz, 6H), 2.09 (dt,
J= 14.1, 7.4 Hz, 7H), 1.88 - 1.70 (m, 7H), 1.55 - 1.32 (m, 8H), 1.24 - 1.11 (m, 6H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 3H), 0.93 - 0.50 (m, 21H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO): δ -69.47 (s), -73.41 (s)。
化合物
11
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(17-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-14-
側氧基
-4,7,10-
三氧雜
-13-
氮雜十七烷醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (1.99 mg,0.005 mmol)及CuSO
4(0.73 mg,0.005 mmol)溶解於水(0.5 mL)中,接著添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (12 mg, 0.009 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(14-側氧基-4,7,10-三氧雜-13-氮雜十九碳-18-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 9,20 mg, 0.009 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.69 mg,0.004 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液,且將反應混合物在35℃下攪拌16小時。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化,得到3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R, 47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(17-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-14-側氧基-4,7,10-三氧雜-13-氮雜十七烷醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 11,4.3 mg, 13%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1110 [M+3H]
3+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.50 (d, J = 4.6 Hz 2H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 - 7.53 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 6H), 6.88 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.62 (s, 3H), 4.49 (s, 4H), 4.40 - 4.31 (m, 6H), 4.13 - 4.02 (m, 6H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (d, J = 7.9 Hz, 9H), 3.61 (dt, J = 13.4, 4.3 Hz, 39H), 3.52 (dd, J = 11.8, 6.4 Hz, 9H), 3.49 - 3.42 (m, 6H), 3.37 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 3.19 - 3.11 (m, 6H), 2.74 - 2.67 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.29 - 2.16 (m, 10H), 2.03 (d, J = 5.5 Hz, 5H), 1.97 - 1.84 (m, 8H), 1.60 (s, 9H), 1.21 (s, 6H), 0.92 - 0.72 (m, 18H)。
化合物
12
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(3-(2-(2-(4-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
丙醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (12.5 mg, 0.01 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R, 47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(2-(己-5-炔醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 6,20 mg, 0.01 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加含CuSO
4(2 mg)及THPTA (3 mg)之H
2O (0.1 mL)及含抗壞血酸鈉(2 mg)之H
2O (0.1 mL)。將混合物在35℃下攪拌過夜,接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(2-(4-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 12,10.8 mg, 33%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1095 [M+3H]
3+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.50 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.24 (s, 4H), 6.95 (s, 6H), 6.88 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.62 (s, 3H), 4.53 - 4.49 (m, 2H), 4.34 (t,
J= 7.3 Hz, 6H), 4.08 (d,
J= 9.2 Hz, 5H), 3.91 (d,
J= 2.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.66 (m, 12H), 3.61 (dd,
J= 11.3, 6.3 Hz, 36H), 3.54 (dd,
J= 10.6, 5.1 Hz, 9H), 3.48 (d,
J= 3.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 3H), 3.36 (t,
J= 5.4 Hz, 6H), 3.16 (d,
J= 10.8 Hz, 3H), 3.13 (d,
J= 1.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.70 (t,
J= 7.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 3H), 2.44 (t,
J= 6.0 Hz, 6H), 2.23 (dt,
J= 25.8, 7.4 Hz, 8H), 2.02 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 8H), 1.62 (s, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 0.87 (s, 14H), 0.75 (s, 6H)。
化合物
13
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(3-(2-(2-(4-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)
甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
丙醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (1.94 mg,0.004 mmol)及CuSO
4(0.14 mg,0.001 mmol)溶解於水(0.5 mL)中,接著添加至(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(疊氮基甲基)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(3 mg, 0.009 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S, 23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(2-(己-5-炔醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28, 31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22, 25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 6,15 mg, 0.009 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.35 mg,0.002 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液,且將反應混合物在35℃下攪拌12小時。蒸發溶劑,且粗物質藉由製備型HPLC純化,得到3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(2-(4-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25, 28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25, 28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 13 ,2.6 mg, 13%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1156 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.33 (d, J = 45.2 Hz, 6H), 4.07 (dd, J = 21.1, 9.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 8H), 3.66 (s, 1H), 3.62 (s, 5H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 65.8 Hz, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 5H), 2.28 - 2.12 (m, 6H), 2.06 - 1.88 (m, 9H), 1.70 (d, J = 81.3 Hz, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.20 - 1.11 (m, 6H), 1.00 - 0.90 (m, 15H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
化合物
14
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(20-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (1.52 mg,0.004 mmol)及CuSO
4(0.56 mg,0.004 mmol)溶解於水(0.5 mL)中,接著添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A14,9.5 mg, 0.007 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 4,15 mg, 0.007 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.69 mg,0.004 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液,且將反應混合物在35℃下攪拌16小時。蒸發溶劑,且粗物質藉由製備型HPLC純化,得到3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(20-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 14 ,1.7 mg, 6.9%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1125 [M+3H]
3+。
化合物
15
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S, 44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(20-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)
甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28, 31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28, 31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (3.25 mg,0.007 mmol)及CuSO
4(0.24 mg,0.002 mmol)溶解於水(0.5 mL)中,接著添加至(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(疊氮基甲基)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(5 mg, 0.015 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(30.80 mg, 0.015 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.59 mg,0.002 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液,且將反應混合物在35℃下攪拌16小時。蒸發溶劑,且粗物質藉由製備型HPLC純化,得到3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R, 47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(20-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37, 40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 15 ,4.7 mg, 13%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1200 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 5H), 4.77 (dd, J = 13.6, 2.6 Hz, 3H), 4.71 - 4.56 (m, 3H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.22 (m, 5H), 4.08 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 8H), 3.63 (s, 13H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.29 - 3.10 (m, 6H), 3.07 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.63 - 2.05 (m, 14H), 2.03 - 1.90 (m, 6H), 1.88 - 1.49 (m, 6H), 1.15 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 6H), 1.02 - 0.90 (m, 12H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
化合物
16
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(20-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸
之製備
步驟 1 :向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (15 mg, 0.01 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
中間體 4,25 mg, 0.01 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加含CuSO
4(2 mg)、THPTA (3 mg)之H
2O (0.1 mL)及含抗壞血酸鈉(2 mg)之H
2O (0.1 mL)。將混合物在35℃下攪拌過夜,接著濃縮。殘餘物藉由急驟管柱純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S, 23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(20-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25, 28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22, 25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 16 ,8.2 mg, 20%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1125 [M+3H]
3+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 7H), 4.13 - 4.03 (m, 6H), 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 14H), 3.64 - 3.58 (m, 46H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 7H), 3.45 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 4.6 Hz, 8H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 2.70 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 6.6 Hz, 9H), 2.23 (dt, J = 19.1, 7.5 Hz, 6H), 2.01 - 1.82 (m, 10H), 1.63 (s, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 1.31 (s, 5H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 5H), 1.00 - 0.94 (m, 5H), 0.97 - 0.89 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
化合物
17
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(3-(2-(2-(4-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
丙醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將THPTA (0.51 mg,0.01 mmol)及CuSO
4(0.04 mg,0.0002 mmol)溶解於水(0.5 mL)中。接著將混合物添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A14,3.1 mg, 0.002 mmol)及3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(2-(己-5-炔醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34, 37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(5 mg, 0.002 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.09 mg,0.0004 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液,且將反應混合物在35℃下攪拌16小時。蒸發溶劑,且粗物質藉由製備型HPLC (方法A)純化,得到3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S, 23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(3-(2-(2-(4-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 17 ,4.7 mg, 60%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1642 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 4.26 (s, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 6H), 3.92 - 3.73 (m, 12H), 3.71 - 3.58 (m, 40H), 3.57 - 3.49 (m, 7H), 3.46 (dt, J = 9.7, 4.3 Hz, 5H), 3.36 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 7H), 3.24 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 3.03 (dd, J = 42.9, 32.9 Hz, 4H), 2.83 (s, 1H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.63 - 2.39 (m, 11H), 2.37 - 2.09 (m, 10H), 2.07 - 1.67 (m, 13H), 1.62 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.01 - 0.80 (m, 18H)。
化合物
18
:
(S)-2-((S)-2-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-23-(1-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-4,20-
二側氧基
-7,10,13,16-
四氧雜
-3,19-
二氮雜二十三烷醯胺基
)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺基
)-3-
羥基
-1-
側氧基丙
-2-
基
)
胺基
)-1-
側氧基
-3-
苯基丙
-2-
基
)
胺甲醯基
)-23,29-
雙
(3-
胍基丙基
)-20-(4-
羥苯甲基
)-17-(
羥甲基
)-14-
異丁基
-3-
異丙基
-1,4,12,15,18,21,24,27,30-
九側氧基三十氫
-1H,10H-
吡咯并
[2,1-j][1,2]
二硫雜
[5,8,11,14,17,20,23,26,29]
九氮雜環三十二烷
-11-
基
)
胺基
)-3-
甲基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
戊二醯胺之製備
步驟 1 :將THPTA (6.5 mg)及CuSO
4(0.5 mg)溶解於水(0.1 mL)中。將混合物添加至(2R,3R,4R,5S)-2-(疊氮基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg)及OPT-炔烴(59 mg)於MeOH (3 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(1.2 mg)於水(0.1 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-3,19-二氮雜二十三烷醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(
化合物 18 ,8 mg, 11%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:632 [M+4H]
4+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.51 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 4H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.10 (dt,
J= 13.3, 5.8 Hz, 8H), 6.90 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 5.79 (dd,
J= 43.7, 10.3 Hz, 2H), 5.27 - 5.08 (m, 3H), 4.61 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 3H), 4.18 (d,
J= 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.67 (m, 11H), 3.62 - 3.50 (m, 17H), 3.24 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 - 2.81 (m, 12H), 2.70 (dd,
J= 15.9, 8.7 Hz, 3H), 2.51 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 6H), 1.96 (ddd,
J= 21.1, 13.1, 5.9 Hz, 12H), 1.74 (s, 6H), 1.36 - 1.19 (m, 8H), 0.97 (ddd,
J= 46.2, 22.9, 5.2 Hz, 21H)。
19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -72.28 (s), -76.92 (s)。
化合物
19
:
(S)-2-((S)-2-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-23-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-4,20-
二側氧基
-7,10,13,16-
四氧雜
-3,19-
二氮雜二十三烷醯胺基
)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺基
)-3-
羥基
-1-
側氧基丙
-2-
基
)
胺基
)-1-
側氧基
-3-
苯基丙
-2-
基
)
胺甲醯基
)-23,29-
雙
(3-
胍基丙基
)-20-(4-
羥苯甲基
)-17-(
羥甲基
)-14-
異丁基
-3-
異丙基
-1,4,12,15,18,21,24,27,30-
九側氧基三十氫
-1H,10H-
吡咯并
[2,1-j][1,2]
二硫雜
[5,8,11,14,17,20,23,26,29]
九氮雜環三十二烷
-11-
基
)
胺基
)-3-
甲基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
戊二醯胺之製備
步驟 1 :將THPTA (18.3 mg)及CuSO
4(1.3 mg)溶解於水(0.25 mL)中。將混合物添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A14,110 mg)及OPT-炔烴(140 mg)於MeOH (5 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(3.3 mg)於水(0.25 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-3,19-二氮雜二十三烷醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(
化合物 19 ,13 mg, 4%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:701 [M+5H]
5+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.48 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 5.76 (d,
J= 34.0 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.24 - 5.06 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.75 (s, 6H), 4.44 - 4.33 (m, 6H), 4.29 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.19 (d,
J= 17.0 Hz, 1H), 4.10 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 4.00 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 3.94 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 3.83 (d,
J= 8.1 Hz, 3H), 3.71 - 3.54 (m, 58H), 3.46 (dd,
J= 9.6, 3.7 Hz, 4H), 3.37 (dd,
J= 10.0, 5.3 Hz, 7H), 3.23 (s, 2H), 3.13 (d,
J= 5.0 Hz, 4H), 2.98 (dd,
J= 26.6, 11.0 Hz, 8H), 2.72 (s, 2H), 2.46 (dd,
J= 13.9, 8.0 Hz, 6H), 2.22 (dt,
J= 24.6, 7.5 Hz, 8H), 2.02 - 1.89 (m, 12H), 1.72 (s, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (d,
J= 6.2 Hz, 4H), 1.03 - 0.94 (m, 12H), 0.87 (t,
J= 5.9 Hz, 9H)。
化合物
20
:
(S)-2-((S)-34-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22,32-
三側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21,33-
三氮雜三十五烷
-35-
醯胺基
)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺基
)-3-
羥基
-1-
側氧基丙
-2-
基
)
胺基
)-1-
側氧基
-3-
苯基丙
-2-
基
)
胺甲醯基
)-23,29-
雙
(3-
胍基丙基
)-20-(4-
羥苯甲基
)-17-(
羥甲基
)-14-
異丁基
-3-
異丙基
-1,4,12,15,18,21,24,27,30-
九側氧基三十氫
-1H,10H-
吡咯并
[2,1-j][1,2]
二硫雜
[5,8,11,14,17,20,23,26,29]
九氮雜環三十二烷
-11-
基
)
胺基
)-3-
甲基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
戊二醯胺之製備
步驟 1 :在室溫下向(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)胺基甲酸苯甲酯(400 mg, 0.31 mmol)及CSA (7.0 mg,0.03 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(161.1 mg,1.55 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物用EA (20 mL)稀釋,用H
2O (5 mL × 2)及鹽水(5 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。分離有機層,且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(MeOH/DCM)純化,得到呈白色固體狀之(1,39-雙((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)胺基甲酸苯甲酯(300 mg, 71%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1382 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向(1,39-雙((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)胺基甲酸苯甲酯(200 mg, 0.15 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg,10重量%,60%濕潤),且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於減壓下過濾及濃縮該混合物以好得到粗產物。該粗產物藉由急驟層析(MeOH/DCM)純化,得到呈白色固體狀之3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (150 mg, 83%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1247 [M+H]
+。
步驟 3 :在0℃下向(13S,16S,19S)-13-((1H-咪唑-5-基)甲基)-19-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺甲醯基)-16-(3-胺基-3-側氧基丙基)-20-甲基-11,14,17-三側氧基-3,6,9-三氧雜-12,15,18-三氮雜二十一烷酸(69 mg, 0.029 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (13 mg,0.035 mmol)、DIEA (0.029 mL,0.173 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘。添加3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (40 mg, 0.032 mmol),且將混合物在室溫下攪拌16小時。混合物藉由製備型HPLC純化,得到(S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22,32-三側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21,33-三氮雜三十五烷-35-醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(25 mg, 26%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:822 [M+4H]
4+。
步驟 4 :將(S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22,32-三側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21,33-三氮雜三十五烷-35-醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(20 mg, 0.006 mmol)溶解於TFA/MeCN溶液(2 mL,1重量%)中。將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到標題化合物(S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22,32-三側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21,33-三氮雜三十五烷-35-醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S, 29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(
化合物 20 ,6 mg, 31%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:802 [M+4H]
4+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.11 (ddd, J = 18.2, 14.7, 8.3 Hz, 7H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 28.6 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 3H), 4.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.29 - 4.16 (m, 3H), 4.14 - 3.98 (m, 6H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 42H), 3.51 (ddd, J = 9.4, 8.1, 3.6 Hz, 11H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 5H), 3.25 - 3.12 (m, 6H), 3.05 - 2.85 (m, 7H), 2.78 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.18 (dd, J = 29.7, 22.2 Hz, 4H), 2.07 - 1.84 (m, 9H), 1.69 (t, J = 27.4 Hz, 7H), 1.30 (s, 4H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.05 - 0.92 (m, 10H), 0.90 - 0.80 (m, 9H)。
化合物
21
:
(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(2-
羧乙基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺甲醯基
)-24-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-5,21-
二側氧基
-8,11,14,17-
四氧雜
-4,20-
二氮雜二十四烷酸之製備
步驟 1 :將THPTA (3.3 mg,0.0076 mmol)及CuSO
4(0.3 mg,0.0012 mmol)溶解於水(0.1 mL)中。將混合物添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
A14,20 mg, 0.015 mmol)及FC-III肽-炔烴(25.7 mg)於MeOH (2 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.6 mg,0.0030 mmol)於水(0.1 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(2-羧乙基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺甲醯基)-24-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5,21-二側氧基-8,11,14,17-四氧雜-4,20-二氮雜二十四烷酸(
化合物 21 ,14 mg, 28%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1591 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.70 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 6.99 (d,
J= 25.8 Hz, 7H), 5.38 (s, 2H), 4.34 (dd,
J= 22.4, 15.1 Hz, 6H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.99 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 3.92 (d,
J= 4.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 5H), 3.70 - 3.66 (m, 12H), 3.64 - 3.56 (m, 40H), 3.53 (t,
J= 5.6 Hz, 6H), 3.49 (d,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.46 (d,
J= 3.8 Hz, 2H), 3.37 (t,
J= 5.5 Hz, 6H), 3.04 (ddd,
J= 79.3, 27.9, 5.4 Hz, 14H), 2.68 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 2.44 (t,
J= 6.1 Hz, 8H), 2.25 - 2.17 (m, 6H), 1.96 - 1.84 (m, 6H), 1.67 - 1.52 (m, 6H), 1.29 (s, 8H), 0.84 (s, 21H)。
化合物
22
:
(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(2-
羧乙基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺甲醯基
)-24-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-5,21-
二側氧基
-8,11,14,17-
四氧雜
-4,20-
二氮雜二十四烷酸之製備
步驟 1 :將THPTA (1.7 mg,0.0040 mmol)及CuSO
4(0.3 mg,0.0010 mmol)溶解於水(0.05 mL)中。將混合物添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (15 mg, 0.015 mmol)及FC-III肽-炔烴(10 mg)於MeOH (1 mL)中之溶液中。添加新製的抗壞血酸鈉(0.4 mg,0.0020 mmol)於水(0.05 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-咪唑-5-基)甲基)-7,28-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-16-(2-羧乙基)-13,22-二異丁基-10-異丙基-31-甲基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十側氧基-1,2-二硫雜-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十氮雜環三十五烷-34-基)胺甲醯基)-24-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5,21-二側氧基-8,11,14,17-四氧雜-4,20-二氮雜二十四烷酸(
化合物 22 ,2.5 mg, 10%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:795 [M+4H]
4+。
1H NMR (400 MHz, D
2O): δ 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.37 (s, 14H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 12.5, 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 7.07 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 4H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.77 - 3.45 (m, 70H), 3.38 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 6H), 3.22 - 3.08 (m, 5H), 2.97 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 2.82 (dd, J = 21.3, 9.1 Hz, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.22 - 2.05 (m,5H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.71 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.32 - 1.17 (m,6H), 1.16 - 1.04 (m, 7H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.65 (m, 10H), 0.63 - 0.57 (m, 5H)。
19F NMR (377 MHz, D
2O) δ -70.54, -75.60。
化合物
23
:
((S)-2-((S)-2-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-4,20-
二側氧基
-7,10,13,16-
四氧雜
-3,19-
二氮雜二十三烷醯胺基
)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺基
)-3-
羥基
-1-
側氧基丙
-2-
基
)
胺基
)-1-
側氧基
-3-
苯基丙
-2-
基
)
胺甲醯基
)-23,29-
雙
(3-
胍基丙基
)-20-(4-
羥苯甲基
)-17-(
羥甲基
)-14-
異丁基
-3-
異丙基
-1,4,12,15,18,21,24,27,30-
九側氧基三十氫
-1H,10H-
吡咯并
[2,1-j][1,2]
二硫雜
[5,8,11,14,17,20,23,26,29]
九氮雜環三十二烷
-11-
基
)
胺基
)-3-
甲基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
戊二醯胺
)
之製備
步驟 1 :將THPTA (1.7 mg,0.0007 mmol)及CuSO
4(0.3 mg,0.002 mmol)溶解於水(0.05 mL)中。將混合物添加至3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (5 mg, 0.003 mmol)及OPT-炔烴(8.4 mg, 0.003 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中。添加抗壞血酸鈉(0.4 mg,0.002 mmol)於水(0.05 mL)中之溶液。將反應物攪拌過夜。過濾所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC (方法A)純化,得到呈白色固體狀之(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-3,19-二氮雜二十三烷醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(
化合物 23,2.5 mg, 18%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:701 [M+5H]
5+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.55 (s, 1H), 8.51 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 7H), 6.89 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 6.74 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 5.75 (d,
J= 48.2 Hz, 2H), 5.26 - 5.05 (m, 3H), 4.91 (d,
J= 17.5 Hz, 2H), 4.76 (s, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 9H), 4.16 (s, 1H), 4.08 (dd,
J= 10.2, 4.6 Hz, 3H), 3.92 (d,
J= 3.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 58H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 7H), 3.22 (d,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 6H), 3.05 - 2.94 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.46 (dd,
J= 14.5, 8.5 Hz, 6H), 2.22 (dt,
J= 13.3, 7.0 Hz, 8H), 2.05 - 1.87 (m, 14H), 1.73 (d,
J= 6.2 Hz, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 1.35 - 1.28 (m, 4H), 1.23 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 12H), 0.87 (t,
J= 5.9 Hz, 9H)。
19F NMR (377 MHz, MeOD): δ -72.26 (s)。
化合物
24
:
(2R,3R,4R,5R)-5-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2-(13-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷基
)
四氫
-2H-
哌喃
-3,4-
二醇之製備
步驟 1 :向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(100 mg,0.31 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加NaH (25.0 mg,0.61 mmol,60重量%於礦物油中)、2,2,2-三氟-N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(110 mg,0.37 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(80 mg, 0.13 mmol),LC-MS (ESI)實驗值:641 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(80 mg, 0.13 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (2 N於水中) (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由管柱純化,得到N-((3R,4R,5R,6R)-6-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(
化合物 25,60 mg, 0.10 mmol)。LC-MS (ESI)實驗值:601 [M+H]
+。
步驟 3 :將N-((3R,4R,5R,6R)-6-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(60 mg, 0.10 mmol)及NH
3/MeOH (10 mL,7 N)之混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮,且殘餘物藉由管柱純化,得到(2R,3R,4R,5R)-5-胺基-2-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(40 mg, 0.079 mmol)。LC-MS (ESI)實驗值:505 [M+H]
+。
步驟 4 :向(2R,3R,4R,5R)-5-胺基-2-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(40 mg, 0.079 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIEA (31 mg,0.24 mmol)及3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(16 mg,0.10 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮,且殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到(2R,3R,4R,5R)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(
化合物 24 ,5.0 mg, 10%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:623 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 3H), 3.72 - 3.53 (m, 18H)。
化合物
27
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-1-(13-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
步驟 1 :將NaH (49 mg,60重量%於礦物油中)添加至2,2,2-三氟-N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)乙醯胺(200 mg,0.61 mmol)於無水DMF (5 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。接著向上述溶液中添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(267 mg,0.52 mmol)。將混合物在室溫下再攪拌16小時。向混合物中添加NH
4Cl (水溶液)且移除溶劑。接著殘餘物藉由急驟(DCM:MeOH = 15:1)純化,得到N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(215 mg, 53%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:670 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(215 mg, 0.322 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (1 mL,2 M於H
2O中)。將反應物在室溫下攪拌18小時。移除溶劑且藉由製備型HPLC (MEOH/水)純化,得到N-((1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(120 mg, 59%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:629 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.04 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd,
J= 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 5.22 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 3.98 (t,
J= 9.7 Hz, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.67 (ddd,
J= 7.8, 4.1, 2.2 Hz, 8H), 3.65 - 3.60 (m, 8H)。
步驟 3 :將N-((1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(100 mg, 0.159 mmol)於NH
3/MeOH溶液(5 mL,7 M)中之溶液,且將反應物在70℃下攪拌18小時。將反應物真空濃縮,得到(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(74 mg, 87%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:533 [M+H]
+。
步驟 4 :向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(74 mg, 0.139 mmol)於i-PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.14 mL,0.834 mmol)及二氯-1,2,4-噻二唑(108 mg,0.695 mmol),且將反應物在80℃下攪拌18小時。將反應物真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-1-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(
化合物 27,36 mg, 40%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:651 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 8.28 (dd,
J= 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 5.35 (d,
J= 0.9 Hz, 1H), 3.97 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.91 (d,
J= 4.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 3.75 (dd,
J= 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 9H), 3.64 - 3.60 (m, 7H)。
化合物
34
:
N-((1S,2R,3R,4R,5S)-1-(22-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)-2,5,8,11,14,17,20-
七氧雜二十二烷基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-4-
基
)-2,2,2-
三氟乙醯胺及化合物
26
:
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-1-(22-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)-2,5,8,11,14,17,20-
七氧雜二十二烷基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-2,3-
二醇之製備
使用4-甲基苯磺酸20-((2,4-二硝基苯基)胺基)-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十烷基酯作為起始物質,根據與
化合物 27相同之程序來製備化合物。
化合物 34:LC-MS (ESI)實驗值:761 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.11 - 8.81 (m, 1H), 8.28 (dd,
J= 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 5.23 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 3.99 (t,
J= 9.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (dd,
J= 6.4, 4.3 Hz, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 10H), 3.61 (d,
J= 2.4 Hz, 18H)。
化合物 26 :LC-MS (ESI)實驗值:783 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd,
J= 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.99 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 4.1 Hz, 1H), 3.81 (dd,
J= 9.5, 4.6 Hz, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 10H), 3.62 (d,
J= 2.9 Hz, 19H)。
化合物
28
:
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-3,4-
二羥基四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 :在0℃下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2.8 g,10.8 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加咪唑(1.46 mL,21.6 mmol)及三級丁基氯二苯基矽烷(4.45 g,16.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物用DCM (100 mL)稀釋,用H
2O (30 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。分離有機層,且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~80% EA/PE)純化,得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(5.2 g, 96%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:520 [M+Na]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.17 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.49 - 7.36 (m, 6H), 4.28 (dd,
J= 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 4.16 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.51 (dd,
J= 12.4, 1.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.01 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H)。
19F NMR (377 MHz, CDCl
3): δ -76.16 (s)。
步驟 2 :在N
2下在室溫下,向N-((3R,4R,5R,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(5.4 g, 10.9 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(20 mL,161.3 mmol)中之溶液中添加PTSA (0.19 g,1.1 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。所得混合物用DCM (150 mL)稀釋,用H
2O (50 mL × 2)及鹽水(30 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。分離有機層,且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~80% EA/PE)純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(4.6 g, 78%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:538 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 6.69 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 3.54 (dd,
J= 11.4, 2.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.05 (s, 9H)。
步驟 3 :在室溫下向N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(4.6 g, 8.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加TBAF (17 mL,1 M於THF中),且攪拌3小時。所得混合物用DCM (100 mL)稀釋,用H
2O (30 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。分離有機層,且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之2,2,2-三氟-N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(2.2 g, 85%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:300 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 9.05 (s, 1H), 4.71 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.48 (dd,
J= 7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.30 (ddd,
J= 12.8, 8.3, 3.5 Hz, 2H), 3.81 (t,
J= 9.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd,
J= 16.0, 8.4, 3.7 Hz, 2H), 3.44 (td,
J= 6.2, 4.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
步驟 4 :在0℃下向2,2,2-三氟-N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(300 mg, 1 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加NaH (80 mg,2 mmol),且在N
2下攪拌1小時。在0℃下添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(664 mg,2 mmol),且在N
2下在室溫下攪拌2小時。用DCM (80 mL)及水(10 mL)稀釋所得混合物。用DCM (50 mL × 2)萃取水相。分離有機層,經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(250 mg, 54%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:501 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 9.09 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 4.48 (dd,
J= 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.65 (dd,
J= 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 13H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
步驟 5 :將N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(900 mg, 1.8 mmol)於氨甲醇溶液(6 mL,7 M於MeOH中)中之溶液在70℃下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之(3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-胺(400 mg, 55%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:405 [M+H]
+。
步驟 6 :在N
2下在室溫下,向(3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-胺(420 mg, 1.0 mmol)及二氯-1,2,4-噻二唑(322 mg,2.1 mmol)於i-PrOH (6 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.5 mL,3.1 mmol)。將反應物在80℃下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(480 mg, 88%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:524 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.49 (s, 1H), 4.52 (dd,
J= 6.8, 4.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.95 (ddd,
J= 7.2, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (dd,
J= 10.9, 6.4 Hz, 1H), 3.75 (dd,
J= 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.63 (m, 12H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
步驟 7 :向N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(480 mg, 0.92 mmol)於THF (9 mL)及H
2O (3 mL)中之溶液中添加PPh
3(481 mg,1.84 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(330 mg, 72%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:497 [M+H]
+。
步驟 8 :將13-((2-羧乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八烷-18-酸(120 mg, 0.2 mmol)及HATU (170 mg,0.45 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著在室溫下添加N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(303 mg, 0.6 mmol)及DIPEA (0.12 mL, 0.7 mmol)。將反應物攪拌過夜。所得混合物用DCM (100 mL)稀釋,用H
2O (50 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥。分離有機層,且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈黃色油狀物之3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7R,7aR)-7-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (250 mg, 79%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:775 [M+2H]
2+。
步驟 9 :向3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7R,7aR)-7-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (250 mg, 0.16 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (3 mL,2 M於H
2O中)。將反應物在室溫下攪拌3小時。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-10% MeOH/DCM)純化,得到呈黃色固體狀之3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
化合物 28,105 mg, 44%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:735 [M+2H]
2+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.04 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 8.30 (dd,
J= 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.06 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 4.03 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (d,
J= 3.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.46 (m, 56H), 3.36 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 2.44 (t,
J= 6.2 Hz, 4H)。
化合物
29
:
(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)-3-((14-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)-4-
側氧基
-6,9,12-
三氧雜
-3-
氮雜十四烷基
)
氧基
)
丙烯醯胺
)
之製備
步驟 1 :將N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(100 mg, 0.19 mmol)於NH
3甲醇溶液(5 mL,7 M)中之溶液在70℃下攪拌過夜。濃縮混合物,得到呈無色油狀物之粗物質(3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-胺(70 mg, 86%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:341 [M+H]
+。
步驟 2 :將(3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-胺(70 mg, 0.16 mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(35 mg,0.22 mmol)及DIPEA (48 mg,0.37 mmol)於
i-PrOH (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜,接著蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(90 mg, 88%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:551 [M+H]
+。
步驟 3 :向N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(90 mg, 0.16 mmol)於THF (3 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加PPh
3(86 mg,0.33 mmol)。將混合物在70℃下攪拌過夜,接著蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(70 mg, 82%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:525 [M+H]
+。
步驟 4 :將1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八烷-18-酸(72 mg,0.15 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液用HATU (158 mg,0.42 mmol)及DIPEA (52 mg,0.40 mmol)處理。將混合物冷卻至0℃後保持30分鐘。添加N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(70 mg, 0.13 mmol),且將混合物在室溫下攪拌過夜。混合物藉由製備型TLC純化,接著藉由C18純化,得到呈黃色油狀物之N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-3-((14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)氧基)丙醯胺(70 mg, 53%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:995 [M+H]
+。
步驟 5 :在室溫下向N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-3-((14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)氧基)丙醯胺(70 mg, 0.07 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (0.3 mL,2 M於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌過夜,混合物藉由製備型HPLC (方法A)純化,得到呈黃色固體狀之N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-3-((14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)氧基)丙醯胺(
化合物 29,43 mg, 65%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:955 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 3H), 3.76 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 16H), 3.65 - 3.61 (m, 11H), 3.53 (dt, J = 10.9, 5.5 Hz, 4H), 3.38 (dt, J = 8.4, 5.5 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H)。
化合物
30
:
(3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-
氯
-1,2,4-
噻二唑
-5-
基
)
胺基
)-2,3-
二羥基
-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
))
之製備
步驟 1 :向3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (20 mg, 0.016 mmol)於i-PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.003 mL,0.016 mmol)及3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(19 mg,0.124 mmol)。將反應物在80℃下攪拌18小時。將反應物真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC及製備型HPLC (方法A)純化,得到3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
化合物 30,2.7 mg, 11%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1525 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.92 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 6H), 3.76 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 6.4, 4.1, 1.5 Hz, 22H), 3.64 - 3.60 (m, 20H), 3.52 (ddd, J = 15.2, 10.4, 4.9 Hz, 8H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 6.2 Hz, 4H)。
化合物
31
:
(3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
))
之製備
步驟 1 :向13-((2-羧乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八烷-18-酸(914 mg, 1.548 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.5 g,3.869 mmol)及DIPEA (1.0 g,7.739 mmol)。將反應混合物在冰水下攪拌0.5小時。添加N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-8-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.7 g, 3.405 mmol),將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加EA,用水洗滌混合物。分離有機相,濃縮,且藉由急驟(DCM:MeOH=20:1)純化,得到3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (600 mg, 25%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1560 [M+H]
+。
步驟 2 :將3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-4,7-環氧基[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]㗁呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (50 mg, 0.032 mmol)溶解於HCl (0.5 ml,2 M於H
2O中)與THF (1 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌14小時。蒸發溶劑,且將殘餘物與甲苯共蒸發兩次。粗物質藉由製備型HPLC (方法A)純化,得到3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (30 mg, 63%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1480 [M+H]
+。
步驟 3 :將3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (30 mg, 0.020 mmol)溶解於NH
3溶液(3 mL,7 M於MeOH中)中,且將反應物在70℃下攪拌18小時。將反應物真空濃縮,得到粗物質3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (26 mg, 99%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1288 [M+H]
+。
步驟 4 :向3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (20 mg, 0.016 mmol)於i-PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.021 mL,0.124 mmol)及2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(23 mg,0.124 mmol)。將反應物在80℃下攪拌18小時。將反應物真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC及製備型HPLC (方法A)純化,得到3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
化合物 31,3.1 mg, 13%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1580 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.94 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 6H), 3.72 - 3.65 (m, 22H), 3.64 - 3.58 (m, 20H), 3.52 (ddd, J = 15.2, 10.3, 4.8 Hz, 8H), 3.36 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 6.2 Hz, 4H)。
化合物
32
:
(3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙烯醯胺
))
之製備
步驟 1 :向N-[(3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)㗁烷-3-基]乙醯胺(10 g,48.7 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加咪唑(6.6 g,97.5 mmol)及TBDPS氯化物(19 g,73.1 mmol),且將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且用水(100 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析(矽膠,0-10% DCM/MeOH)純化,得到呈白色固體狀之N-((3S,4R,5R,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(15 g, 69%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:444 [M+H]
+。
步驟 2 :向N-((3S,4R,5R,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(15 g,33.8 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(100 mL)中之溶液中添加TsOH (0.58 g,3.38 mmol),且將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮,得到呈黃色油狀物之粗產物N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(15 g, 93%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:484 [M+H]
+。
步驟 3 :向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(15 g, 31 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加TBAF溶液(20 mL,2 M於THF中),且將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析(矽膠,0-10% DCM/MeOH)純化,得到呈白色固體狀之N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(7 g, 92%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:246 [M+H]
+。
步驟 4 :在0℃下向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(3.5 g,14.3 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (0.68 g,60重量%於礦物油中),接著將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,將反應容器再次冷卻至0℃,緩慢添加水(10 mL),且攪拌反應混合物15分鐘。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水(200 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(3.5 g, 58%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:447 [M+H]
+。
步驟 5 :在0℃下向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(4 g,14.5 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加TEA (2.1 mL,14.8 mmol)、DMAP (0.12 g,0.98 mmol)及二碳酸二三級丁酯(3.2 mL,14.8 mmol),接著將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,將反應容器再次冷卻至0℃,緩慢添加水(20 mL),且攪拌反應混合物15分鐘。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水(200 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,且減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之乙醯基((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(4.0 g, 82%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:547 [M+H]
+。
步驟 6 :在室溫下向乙醯基((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(4 g, 8.9 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加NaOH (40重量%於H
2O中,12 mL),接著將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,緩慢添加水(20 mL)。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水(200 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(3.2 g, 89%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:505 [M+H]
+。
步驟 7 :在室溫下向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(3.2 g, 6.9 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL),接著將混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1.5 g, 65%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:365 [M+H]
+。
步驟 8 :在N
2氛圍下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(200 mg,0.55 mmol)及DIPEA (209 mg,1.65 mmol)於無水i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(199 mg,1.1 mmol)。在添加完成之後,將反應物在80℃下攪拌過夜。在起始物質耗盡(TLC監測)時,將反應容器再次冷卻至室溫。將混合物減壓濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-10% MeOH/DCM)純化,得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(150 mg, 54%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:365 [M+H]
+。
步驟 9 :向(2R,3R,4R,5S)-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(14 mg, 0.027 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (4 mg,10% wt,60%濕潤)。將混合物在H
2氣球下在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物且濃縮,得到呈黃色油狀物之粗物質(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(13 mg, 97%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:459 [M+H]
+。
步驟 10 :在0℃下向(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(13.1 mg,0.027 mmol)及6-((2-羧乙氧基)甲基)-19-(2,4-二硝基苯基)-8-側氧基-4,10,13,16-四氧雜-7-氮雜十九烷酸(7.0 mg,0.012 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (6.7 mg,0.018 mmol)及DIPEA (4.6 mg,0.036 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮混合物,且藉由HPLC (方法A)純化,得到呈黃色油狀物之3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
化合物 32,6.1 mg, 34%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1523 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.29 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.48 (m, 54H), 3.36 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.2 Hz, 4H)。
化合物
33
:
(3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-
二硝基苯基
)
胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-
乙醯胺基
-3,4-
二羥基四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
))
之製備
步驟 1 :在0℃下向N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(120 mg,0.49 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (23.5 mg,0.98 mmol),且在N
2下攪拌1小時。接著在0℃下添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(274.04 mg,0.73 mmol),且在N
2下在室溫下攪拌2小時。用DCM (30 mL)及水(10 mL)稀釋所得混合物。用DCM (10 mL × 2)萃取水相。分離有機層,經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(90 mg, 45%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:447 [M+H]
+。
步驟 2 :在H
2氣球下在室溫下,向N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(90 mg,0.2 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg,10% wt,60%濕潤)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時。過濾所得混合物且真空濃縮。粗產物N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(60 mg, 71%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI)實驗值:421 [M+H]
+。
步驟 3 :將13-((2-羧乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八烷-18-酸(10 mg,0.02 mmol)及HATU (16.2 mg,0.043 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘,接著在室溫下添加N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-3aH-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(21.4 mg,0.05 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.01 mL,0.07 mmol)。將反應物攪拌過夜。殘餘物藉由製備型HPLC (方法A)純化,得到呈黃色油狀物之3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (15 mg, 64%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1396 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 9.12 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.27 (dd,
J= 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (t,
J= 5.3 Hz, 2H), 6.98 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 5.94 (dd,
J= 8.2, 4.4 Hz, 2H), 4.38 (dd,
J= 7.8, 3.0 Hz, 4H), 4.25 (dd,
J= 7.1, 2.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 3.82 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.70 (dd,
J= 8.1, 4.5 Hz, 15H), 3.65 - 3.61 (m, 30H), 3.54 (dd,
J= 6.8, 3.8 Hz, 6H), 3.46 - 3.40 (m, 6H), 2.43 (dd,
J= 12.7, 6.7 Hz, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.33 (s, 6H)。
步驟 4 :向3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (15 mg, 0.01 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (0.1 mL,1 M於H
2O中)。將反應物在室溫下攪拌3小時。粗產物藉由製備型HPLC (方法A)純化,得到呈黃色油狀物之3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-乙醯胺基-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
化合物 33,2.9 mg, 21%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1316 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.05 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd,
J= 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.19 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.07 (d,
J= 3.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 4H), 3.82 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 16H), 3.65 - 3.61 (m, 26H), 3.56 - 3.50 (m, 12H), 3.37 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 2.44 (t,
J= 6.2 Hz, 4H), 2.00 (s, 6H)。
化合物
36
:
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-(
異喹啉
-8-
基
)
苯乙氧基
)-4-(1H-
吡咯并
[3,2-c]
吡啶
-3-
基
)
苯甲基
)
哌
𠯤
-1-
基
)-2-
側氧基乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 :接著向1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(20 mg, 13.77 µmol, 1當量)、8-[4-[2-[5-(哌𠯤-1-基甲基)-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯氧基]乙基]苯基]異喹啉(8.17 mg, 15.15 µmol, 1.1當量)及DIEA (3.56 mg, 27.54 µmol, 4.80 µL, 2當量)於DCM (1 mL)中之混合物中添加T
3P (13.14 mg,41.31 µmol,12.28 µL,3當量),將混合物在20℃下攪拌10.5小時。處理,且將合併之有機層減壓濃縮,得到呈黃色油狀物之殘餘物3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (25 mg,粗物質)。
步驟 2 :將3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (23 mg, 11.65 µmol, 1當量)於HCl (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件(管柱:Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 µm;移動相:[水(0.2% FA)-ACN];B%:20%-60%,8 min))純化,獲得呈白色固體狀之3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
化合物 36 ,1.5 mg, 7.92e-1 µmol,6.80%產率)。
1 H NMR (400MHz, 甲醇 -d4)δ = 8.89 (br s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 8.03 - 7.60 (m, 6H), 7.43 (br s, 3H), 7.29 - 6.91 (m, 6H), 6.77 (br d,
J=4.5 Hz, 2H), 4.26 (br s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.95 (br s, 3H), 3.88 (br s, 2H), 3.81 (br s, 3H), 3.58 (br d,
J=5.6 Hz, 21H), 3.52 (br s, 27H), 3.41 (br d
, J=5.0 Hz, 10H), 3.25 (br s, 7H), 3.10 - 2.98 (m, 3H), 2.33 (br s, 5H)。
化合物
37
:
3-((4-(
異喹啉
-8-
基
)-3-(4-(
異喹啉
-8-
基
)
苯乙氧基
)
苯甲基
)
氧基
)
丙酸及
3,3'-((2-(3-((4-(
異喹啉
-8-
基
)-3-(4-(
異喹啉
-8-
基
)
苯乙氧基
)
苯甲基
)
氧基
)
丙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 :向(4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯基)甲醇(200 mg,414.45 µmol,1
eq)及丙-2-烯酸三級丁酯(159.36 mg,1.24 mmol,180.47 µL,3
eq)於t-BuOH (5 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(270.07 mg,828.89 µmol,2
eq)。將混合物在55℃下攪拌5小時。將反應混合物用
10mL
H
2O
稀釋且用
10mL*
3之
乙酸乙酯萃取。合併之有機層經
Na
2SO
4 乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,石油醚:乙酸乙酯= 1
:1)純化。獲得呈白色固體狀之3-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)丙酸三級丁酯(130 mg, 212.86 µmol, 51.36%產率)。
步驟 2 :向3-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)丙酸三級丁酯(130 mg,212.86 µmol,1
eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.05 g,9.24 mmol,684.21 µL,43.42
eq)。將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS:將反應混合物減壓濃縮,得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (管柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 µm;移動相:[水(0.05% NH
3H
2O+10 mM NH
4HCO
3)-ACN];B%:15%-65%,8 min,100 mL/min)純化。獲得呈白色固體狀之3-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)丙酸(3.52 mg, 6.28 µmol, 2.95%產率,98.9%純度)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ = 9.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.46 (br d,
J= 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 6H), 7.52 (br d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.48 (br d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.79 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.21 (br dd,
J= 5.3, 7.8 Hz, 1H), 3.85 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 1.32 (br d,
J= 6.6 Hz, 1H)。
步驟 3 :向3-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)丙酸(6 mg, 10.82 µmol, 1
eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DIEA (4.19 mg,32.45 µmol,5.65 µL,3
eq)及HATU (6.17 mg,16.23 µmol,1.5
eq)。接著添加3-[2-胺基-3-[3-[2-[2-[2-[2-[[(2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-[[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]四氫哌喃-2-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-3-側氧基丙氧基]丙氧基]-N-[2-[2-[2-[2-[[(2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-[[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]四氫哌喃-2-基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺(16.43 mg, 14.06 µmol, 1.3
eq),將混合物在15℃下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮,得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (管柱:Phenomenex Luna 80*30 mm*3 μm;移動相:[水(0.1% TFA)-ACN];B%:15%-50%,8 min,100 mL/min)純化。獲得呈白色固體狀之3,3'-((2-(3-((4-(異喹啉-8-基)-3-(4-(異喹啉-8-基)苯乙氧基)苯甲基)氧基)丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
化合物 37 ,3.13 mg, 1.67 µmol, 15.47%產率,91.12%純度)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ = 9.31 - 9.21 (m, 1H), 9.18 - 9.06 (m, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 4H), 8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.27 - 8.09 (m, 3H), 7.89 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 3H), 6.97 - 6.77 (m, 3H), 4.72 - 4.60 (m, 4H), 4.46 - 3.97 (m, 13H), 3.95 - 3.81 (m, 7H), 3.74 - 3.54 (m, 45H), 3.20 - 2.78 (m, 8H), 2.66 - 2.33 (m, 7H)。
化合物
38
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將2,3,5,6-四氟苯酚(45.74 mg, 275.40 µmol, 4.00
eq)、1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(100 mg, 68.85 µmol, 1
eq)於DMF (2.0 mL)中之混合物冷卻至0℃。接著在0℃下向混合物中添加EDCI (39.60 mg,206.55 µmol,3.00
eq),且在0℃下攪拌2小時。反應混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化,得到呈無色油狀物之TFP酯
1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2- 二甲基 -7-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -4H-[1,3] 二氧雜環戊并 [4,5-c] 哌喃 -4- 基 )-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2- 二甲基 -7-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -4H-[1,3] 二氧雜環戊并 [4,5-c] 哌喃 -4- 基 )-15- 側氧基 -2,5,8,11,18- 五氧雜 -14- 氮雜十九烷 -19- 基 )-15,22- 二側氧基 -2,5,8,11,18,24,27,30- 八氧雜 -14,21- 二氮雜三十二烷 -32- 酸 2,3,5,6- 四氟苯酯 (50 mg, 31.24 μmol, 45.37%產率)。化學式:C
67H
95F
10N
9O
24,LCMS實驗值:[M+H]
1+= 1600.70, [M+2H]
2+= 801.00, [M+3H]
3+= 534.40。
步驟 2 :將3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-胺基-47-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37, 40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(53.7 mg, 31.24 µmol, 1.00
eq)、1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸2,3,5,6-四氟苯酯(50.0 mg, 31.24 µmol, 1.00
eq)、DIEA (16.1 mg, 124.96 µmol, 21.77 µL, 4.00
eq)於DMF (0.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。反應混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(70.0 mg, 19.74 µmol, 63.1%產率,90.0%純度)。化學式:C
140H
201F
6N
29O
43S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1578.60, [M+3H]
3+= 1052.90, [M+4H]
4+= 727.00。
步驟 3 :將3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(70.0 mg, 22.18 µmol, 1.00
eq)於HCl (0.1 M,0.7 mL,3.16
eq)及MeCN (0.7 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.5小時。混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之
化合物 38(57.0 mg, 99.3%純度,82.96%產率)。化學式:C
134H
193F
6N
29O
43S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1538.7, [M+H+Na]
2+= 1549.7, [M+3H]
3+= 1026.3, [M+4H]
4+= 769.6。
化合物
39
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,23-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24-
六氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 39係根據
化合物 38之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 39之起始物質為1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,23-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-酸。產率:2.7 mg, 83.0%純度,9.0%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2H]
2+=1502.10, [M+H+Na]
2+=1513.60, [M+3H]
3+=1002.00。
化合物
40
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 40係根據
化合物 38之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 40之起始物質為1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸。產率:4.1 mg,95.8%純度,16.6%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2Na]
2+=1562.10, [M+H+Na]
2+=1550.50, [M+2H]
2+=1539.00, [M+3H]
3+=1026.70。
化合物
41
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27-
七氧雜
-14,21-
二氮雜二十九烷
-29-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 41係根據
化合物 38之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 41之起始物質為1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27-七氧雜-14,21-二氮雜二十九烷-29-酸。產率:14.2 mg,98.2%純度,13.5%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H+Na]
2+=1527.4, [M+2H]
2+=1516.3, [M+3H]
3+=1011.3。
化合物
42
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(2-(2-(2-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)
胺基
)-2-
側氧基乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 42係根據
化合物 38之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 42之起始物質為2-(2-(2-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙酸。產率:17.9 mg,99.1%純度,33.5%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2H]
2+= 1086.6, [M+3H]
3+=725.1。
化合物
43
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24-
六氧雜
-14,21-
二氮雜二十六烷
-26-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 43係根據
化合物 38之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 43之起始物質為1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十六烷-26-酸。產率:19.7 mg,96.9%純度,30.5%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2H]
2+= 1086.6, [M+3H]
3+=725.1。
化合物
44
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S, 35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(2-(4-((4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
甲基
)
苯氧基
)
乙醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 44係根據
化合物 38之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 44之起始物質為2-(4-((4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)苯氧基)乙酸。產率:7.7 mg, 96.6%純度,22.8%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H+Na]
2+= 1134.7, [M+2H]
2+= 1123.1, [M+3H]
3+=749.1。
化合物
48
:
(3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-11-((S)-2-((S)-2-((S)-2-
胺基
-3-(1H-
咪唑
-5-
基
)
丙醯胺基
)-4-(
甲基硫基
)
丁醯胺基
)-3-
甲基丁醯胺基
)-N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-
胺基
-4-
甲基
-1-
側氧基戊
-2-
基
)
胺基
)-3-
羥基
-1-
側氧基丙
-2-
基
)
胺基
)-1-
側氧基
-3-
苯基丙
-2-
基
)-23,29-
雙
(3-
胍基丙基
)-20-(4-
羥苯甲基
)-17-(
羥甲基
)-14-
異丁基
-3-
異丙基
-1,4,12,15,18,21,24,27,30-
九側氧基三十二氫吡咯并
[2,1-j][1,2,5,8,11,14,17,20,23,26,29]
二硫雜九氮雜環三十二烷
-6-
甲醯胺之製備
步驟 1 : 固相肽合成 :使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1)樹脂製備:將含有含AM樹脂(3.33 g,1.00 mmol,0.30 mmol/g)之DMF (30 mL)的容器在25℃下在N
2鼓泡下混合30分鐘。用DMF (30 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (30 mL),且將混合物在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (30 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2)偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Leu-OH (1.06 g,3.00 mmol,3.00
eq)、HBTU (1.08 g,2.85 mmol,2.85
eq)於DMF (15 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (1.05 mL,6.00 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (30 mL) *5洗滌樹脂。
3)去保護:將含20%哌啶之DMF (30 mL)添加至樹脂中,且將混合物在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (30 mL) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4)針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表Z中之2至16)。
表Z.
編號 | 材料 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
2 | Fmoc-Ser( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-Phe-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Pro-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Arg(Pbf)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-Gly-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Fmoc-Arg(Pbf)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
10 | Fmoc-Tyr( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
11 | Fmoc-Ser( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
12 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
13 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
14 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
15 | Fmoc-Met-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
16 | Fmoc-His(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
步驟 2 : 肽裂解及純化:7)在室溫(25℃)下將裂解緩衝液(92.5% TFA/2.5% TIS/2.5% H
2O/2.5% 3-巰基丙酸)添加至含有側鏈受保護之肽的燒瓶中,且攪拌2小時。
8)用冷的異丙醚沈澱肽且離心(以3000 rpm離心3分鐘)。
9)用異丙醚洗滌另外兩次。
10)將粗肽真空乾燥2小時。
11)將粗肽與MeCN (500 mL)及H
2O (500 mL)混合,將I
2(0.1 M於AcOH中)逐滴添加至劇烈攪拌的肽溶液中,直至保持黃色。2分鐘後,逐滴添加硫代硫酸鈉(0.1 M於水中),直至黃色消失。將混合物凍乾,得到粗物質粉末。
12)粗肽藉由製備型HPLC (A:含0.075% TFA之H
2O,B:ACN)純化,得到呈白色固體狀之(3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-11-((S)-2-((S)-2-((S)-2-胺基-3-(1H-咪唑-5-基)丙醯胺基)-4-(甲基硫基)丁醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-6-甲醯胺(1.40 g, 91.4%純度,68.60%產率)。化學式:C
82H
129N
25O
19S
3;LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 933.17; [M+3H]
3+= 622.5。
步驟 3 :在25℃下向(3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-11-((S)-2-((S)-2-((S)-2-胺基-3-(1H-咪唑-5-基)丙醯胺基)-4-(甲基硫基)丁醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-6-甲醯胺(520.0 mg, 278.78 μmol, 1.00
eq)及1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(382.58 mg, 278.78 μmol, 1.00
eq)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加HOBt (113.01 mg,836.35 μmol,3.00
eq)及EDCI (160.33 mg,836.35 μmol,3.00
eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化,得到呈白色固體狀之3,3'-((2-((13S,16S,19S)-13-((1H-咪唑-5-基)甲基)-19-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺甲醯基)-20-甲基-16-(2-(甲基硫基)乙基)-11,14,17-三側氧基-3,6,9-三氧雜-12,15,18-三氮雜二十一烷醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (
化合物 48,388.1 mg, 96.5%純度,43.2%產率)。化學式:C
137H
214F
6N
34O
42S
3;LCMS實驗值:[M+H+Na]
2+= 1621.3; [M+2H]
2+= 1609.7; [M+3H]
3+= 1074.0, [M+4H]
4+= 805.7。
化合物
49
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R, 42S,44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-42-(
羧甲基
)-46-(20-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔酸(8.00 g,22.25 mmol,1.00
eq)、2,3,5,6-四氟苯酚(11.08 g,66.75 mmol,4.00
eq)及EDCI (9.52 g,33.23 mmol,2.00
eq)於DMF (224 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應物1完全耗盡,且一個主峰為所需MS。混合物藉由急驟(C18,TFA條件)純化且凍乾,得到呈黃色油狀物之17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔酸2,3,5,6-四氟苯酯(9.00 g, 17.73 mmol, 79.6%產率)。化學式:C
23H
29F
4NO
7,LCMS實驗值:[M+H]
1+= 508.15。
步驟 2 :將3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-胺基-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(3.00 g, 1.74 mmol, 1.00 eq)、17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔酸2,3,5,6-四氟苯酯(1.77 g, 3.48 mmol, 2.00 eq)及DIEA (3.03 mL, 17.42 mmol, 10.00 eq)於DMF (30 mL)中之溶液在0℃下攪拌8小時。將混合物調節至pH = 5,且藉由製備型HPLC (TFA條件)直接純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(1.30 g, 95.1%純度,34.3%產率)。化學式:C
96H
135N
21O
26S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1032.10, [M+3H]
3+= 688.40。
步驟 3 :將3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基-2-(17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十二碳-21-炔醯胺基)四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(402.1 mg, 194.9 μmol, 1.00 eq)、3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺) (254.8 mg, 194.91 μmol, 1.00
eq)於DMF (8 mL)中之溶液冷卻至0℃,脫氣且用N
2吹掃3次。接著在0℃下將新製的CuSO
4(0.4 M,487.27 μL,1.00
eq)、抗壞血酸鈉(0.5 M、1.56 mL,4.00
eq)及THPTA (86.34 mg,194.91 μmol,1.00
eq)之混合物添加至反應混合物中。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次,在N
2氛圍下在0℃下攪拌2小時。混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化且凍乾,得到呈淡黃色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(20-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-17-側氧基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(495.0 mg, 92.0%純度,71.70%產率)。化學式:C
149H
219F
6N
33O
45S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+=1686.80, [M+3H]
3+=1125.00, [M+4H]
4+=843.90, [M+5H]
5+=675.40。
化合物
53
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(4-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 53係根據
化合物 49之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 53之起始物質為3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺),產率:49.1 mg, 97.5%純度,66.7%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2H]
2+=1562.17, [M+3H]
3+= 1041.65, [M+4H]
4+=781.50, [M+5H]
5+= 625.30。
化合物
52
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(4-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 52係根據
化合物 49之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 52之起始物質為3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)丙醯胺),產率:7.6 mg, 90.9%純度,26.29%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2H]
2+=1562.00, [M+3H]
3+= 1041.71, [M+4H]
4+= 781.49, [M+5H]
5+= 625.51。
化合物
51
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(4-(1-(((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 51係根據
化合物 49之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 51之起始物質為(2R,3R,4R,5S)-2-(疊氮基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇,產率:38.7 mg, 98.5%純度,58.5%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2H]
2+=1075.60, [M+3H]
3+= 717.45。
化合物
40
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :將3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S, 32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-胺基-47-(羧甲基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(3.0 g, 87.0%純度)於HCl/MeOH (4 M,60 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S, 26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-胺基-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-47-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34, 37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸甲酯(1.5 g, 95.7%純度,53.8%產率)。化學式:C
81H
112N
20O
20S
2,LCMS實驗值:[M+H]
1+= 1749.88, [M+2H]
2+= 875.59。
步驟 2 :將3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S, 26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-胺基-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-47-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31, 34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸甲酯(58.81 mg, 42.86 μmol, 1.00
eq)、EDCI (16.43 mg, 85.71 μmol, 2.00
eq)、HOBt (11.58 mg, 85.71 μmol, 2.00
eq)於DMF (0.5 mL)中之溶液在0℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-47-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34, 37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸甲酯(60.0 mg, 98.8%純度,44.5%產率)。化學式:C
136H
197F
6N
29O
43S
2,LCMS實驗值:[M+H+Na]
2+= 1564.20, [M+2H]
2+= 1552.70, [M+3H]
3+= 1035.4, [M+4H]
4+= 777.00。
步驟 3 :向3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S, 38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-47-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37, 40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸甲酯(55.0 mg, 17.72 μmol, 1.00
eq)於THF (0.5 mL)、H
2O (0.3 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (1 M,70.87 μL,4.00
eq),且將混合物在25℃下攪拌1小時。混合物藉由1 M HCl酸化至pH = 3,接著藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-咪唑-5-基)甲基)-17,38-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-47-(羧甲基)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-醯胺基)-11-((R)-1-羥乙基)-23,32-二異丁基-20-異丙基-41-甲基-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-十五側氧基四十八氫-5H-14,44-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-26-基)丙酸(
化合物 40,11.7 mg, 96.6%純度,20.7%產率)。化學式:C
134H
193F
6N
29O
43S
2,LCMS實驗值:[M+H+Na]
2+= 1549.8, [M+2H]
2+= 1538.7, [M+3H]
3+= 1026.2, [M+4H]
4+= 769.8。
化合物
50
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十三烷
-23-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 50係根據上文所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 50之起始物質為(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)甘胺酸,產率:2.7 mg, 97.4%純度,20.5%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2H]
2+= 1465.59, [M+3H]
3+= 977.25。
化合物
47
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S, 44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27-
七氧雜
-14,21-
二氮雜二十九烷
-29-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 47係根據上文所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 47之起始物質為1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27-七氧雜-14,21-二氮雜二十九烷-29-酸,產率:2.8 mg, 96.8%純度,23.4%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2Na]
2+=1562.10, [M+H+Na]
2+= 1550.50, [M+2H]
2+= 1539.00, [M+3H]
3+= 1026.70。
化合物
46
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S,41S, 44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24-
六氧雜
-14,21-
二氮雜二十六烷
-26-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 46係根據上文所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 46之起始物質為1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24-六氧雜-14,21-二氮雜二十六烷-26-酸,產率:5.8 mg, 93.2%純度,35.0%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H+Na]
2+= 1505.7, [M+2H]
2+= 1494.7, [M+3H]
3+=9 96.7, [M+4H]
3+= 747.9。
化合物
45
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十三烷
-23-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 45係根據上文所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 45之起始物質為(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)甘胺酸,產率:63.0 mg, 94.1%純度,66.5%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H+Na]
2+= 1476.7, [M+2H]
2+= 1465.3, [M+3H]
3+= 977.3。
化合物
60
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
化合物 60係根據
化合物 38之製備中所描述之程序製備,其中用於製備
化合物 60之起始物質為1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸。產率:8.8 mg, 93.1%純度,59.7%,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H+Na]
2+= 1550.50, [M+2H]
2+=1102.70, [M+3H]
3+= 735.80。
中間體
11
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S, 44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-46-
胺基
-42-(
羧甲基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
固相肽合成:使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1)樹脂製備:向含有含CTC樹脂(200.00 g,200.00 mmol,1.00 mmol/g)及Fmoc-D-Pro-OH (67.40 g,200.00 mmol,1.00
eq)之DCM (3 L)的容器中逐滴添加DIEA (139.46 mL,800.00 mmol,4.00
eq),且在15℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (200.00 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (3 L) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (5 L),且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (3 L) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2)偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Thr(
tBu)-OH (238.20 g,600.00 mmol,3.00 eq)、HBTU (216.03 g,570.00 mmol,2.85 eq)於DMF (500 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (209.18 mL,1200.00 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (3 L) *5洗滌樹脂。
3)去保護:將含20%哌啶之DMF (5 L)添加至樹脂中,且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (3 L) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4)針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表1中之2至15)。
表1.
編號 | 材料 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-D-Pro-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-Thr( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Trp(Boc)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-Gly-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
10 | Fmoc-His(Trt)-OH (2.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
11 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
12 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
13 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
14 | Fmoc-Asp(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
15 | Boc-(2S,4S)-4-胺基-1-Fmoc-吡咯啶-2-甲酸(1.00 eq) | HATU (0.95 eq)及DIEA (2.00 eq) |
肽裂解及純化 :1)將裂解緩衝液(20% HFIP/DCM,8.0 L)添加至含有側鏈受保護之粗肽的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌1小時且在過濾之後收集溶液。再重複一次裂解步驟。
2)過濾後合併溶液。
3) 藉由旋轉蒸發濃縮溶液。
4)將粗肽凍乾乾燥。
5)獲得呈白色固體狀之化合物
1(231.00 g,粗物質)。
6)在25℃下向化合物1 (13.58 g,4.99 mmol,1.00
eq)、2,4,6-三甲基吡啶(3.62 g,29.98 mmol,6.00
eq)於DMF (5.0 L)中之混合物中添加HATU (2.84 g,7.49 mmol,1.50
eq)。接著將混合物在25℃下攪拌3小時。逐一製備總共17個批次。
7)藉由旋轉蒸發濃縮溶液。
8)將殘餘物添加至0.50 M HCl (冷,10 L)中且沈澱出白色固體。過濾後,將固體凍乾乾燥,得到呈白色固體狀之化合物
2(245.00 g,粗物質,17個批次)。化學式:C
159H
192N
20O
26S
2,LCMS實驗值:[M+H+Na]
2+= 1370.88; [M+2H-242]
2+= 1239.42;
將化合物
2(245.00 g,粗物質)於TFA/TIS/H
2O/3-巰基丙酸(92.5%/2.5%/2.5%/2.5%,v/v/v,5 L)中之混合物在20℃下攪拌1.5小時。用冷的異丙醚(30 L)沈澱混合物。過濾後,將固體真空乾燥2小時,得到化合物
3(170.50 g,粗物質)。將化合物
3(170.50 g,粗物質)溶解於MeCN/H
2O (1/1,v/v,100 L)中。在25℃下將0.1 M I
2/HOAc逐滴添加至混合物中直至保持淡黃色,接著用0.1 M Na
2S
2O
3逐滴淬滅混合物直至淡黃色消失。過濾後,濾液藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之
中間體 11(21.10 g, 6.15%產率,87.06%純度)。化學式:C
79H
108N
20O
20S
2,LCMS實驗值:[M+H]
1+= 1722.70, [M+2H]
2+= 861.50。
化合物
61
:
3-((2S,5aR,11S,14R,17S,20S,23S,26S,32S,35S,38S, 41S,44R,47S,49aS)-35-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-17,38-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-47-(
羧甲基
)-2-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
醯胺基
)-11-((R)-1-
羥乙基
)-23,32-
二異丁基
-20-
異丙基
-41-
甲基
-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49-
十五側氧基四十八氫
-5H-14,44-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-26-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 : TFP 酯 ( 化合物 4) 之製備:將2,3,5,6-四氟苯酚(105.50 mg, 639.44 μmol, 4.00
eq)、
2-(4-(2-((((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯氧基 ) 乙酸(80.0 mg, 159.86 μmol, 1.00
eq)於DMF (1.0 mL)中之混合物冷卻至0℃。接著在0℃下向混合物中添加EDCI (61.29 mg,319.73 μmol,2.00
eq),且在0℃下攪拌2小時。反應混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化,得到呈無色油狀物之TFP酯
4(15 mg, 23.13 μmol, 14.47%產率)。化學式:C
27H
23F
7N
4O
7,LCMS實驗值:[M+H]
+= 649.10。
步驟 2 : 化合物 61 之製備:將
中間體 11(27.72 mg,16.10 μmol,1.20
eq)、化合物
4(8.7 mg,13.42 μmol,1.00
eq)、DIEA (5.20 mg,40.25 μmol,7.01 μL,3.00
eq)於DMF (0.3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。反應混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化,得到呈白色固體狀之
化合物 61(14.6 mg, 6.55 μmol, 98.9%純度,48.8%產率)。化學式:C
100H
129F
3N
24O
26S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1103.1, [M+H+Na]
2+= 1114.5, [M+3H]
3+= 735.6
以下化合物係使用下表中所列之起始物質,根據與
化合物 61之程序相同的程序製備:化合物62
、化合物 63 、化合物 64 、化合物 65 、化合物 66 、化合物 67 、化合物 68 、化合物 69 、化合物 45 、化合物 70 、化合物 71 、化合物 72 、化合物 42 、化合物 73 、化合物 74 、化合物 75。
化合物 | 起始物質 | 分析資料 |
化合物62 | 產率:30.0 mg, 96.0%純度,43.6%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1050.0, [M+H+Na] 2+=106.5, [M+3H] 3+=700.1。 | |
化合物63 | 產率:26.5 mg, 97.1%純度,39.3%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2Na] 2+=1128.2, [M+H+Na] 2+= 1117.5, [M+2H] 2+=1106.1, [M+3H] 3+=737.4。 | |
化合物64 | 產率:29.7 mg, 96.4%純度,42.5%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1132.6, [M+3H] 3+=755.4。 | |
化合物65 | 產率:3.5 mg, 97.1%純度,4.4%產率,白色固體。 LC-MS 實驗值:[M+H+Na] 2+=1300.7, [M+2H] 2+=1289.7, [M+3H] 3+=860.1 | |
化合物66 | 產率:33 mg, 96.4%純度,34.3%產率,白色固體。 LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1151.2, [M+3H] 3+=767.7 | |
化合物67 | 產率:74.3 mg, 98.7%純度,45.6%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1081.1, [M+3H] 3+=721.0。 | |
化合物68 | 產率:112 mg, 93.3%純度,18.45%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+2H] 2+=1150.3, [M+3H] 3+=767.6。 | |
化合物69 | 產率:26.4 mg, 97.1%純度,37.2%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1084.2, [M+3H] 3+=722.9。 | |
化合物45 | 產率:1.54 g, 95.6%純度,35.4%產率,白色固體。 LC-MS實驗值:[M+H+Na] 2+=1476.7, [M+2H] 2+= 1465.8, [M+3H] 3+=977.5。 | |
化合物70 | 產率:1.0 mg, 66.9%純度,7.65%產率,白色固體。 LC-MS實驗值:[M+H+Na] 2+= 1044.6, [M+2H] 2+= 1036.0, [M+3H] 3+=690.8。 | |
化合物71 | 產率:17.0 mg, 95.2%純度,24.5%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[2M+3H] 3+=1975.8, [M+2Na] 2+= 1505.0, [M+H+Na] 2+= 1493.2, [M+2H] 2+= 1482.0, [M-糖+2H] 2+= 1328.5, [M+3H] 3+=988.2。 | |
化合物72 | 產率:39.0 mg, 95.6%純度,45.3%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+= 1118.9, [M+3H] 3+=746.5。 | |
化合物42 | 產率:2.6 g, 97.9%純度,60.1%產率,白色固體。 LC-MS實驗值:[M+2H] 2+= 1087.3, [M+3H] 3+=725.5。 | |
化合物73 | 產率:2.0 mg, 93.2%純度,5.95%產率,白色固體。 LC-MS實驗值:[M+2Na] 2+= 1516.5, [M+H+Na] 2+= 1505.2, [M+2H] 2+= 1494.1, [M+3H] 3+=996.5。 | |
化合物74 | 產率:21.0 mg, 99.0%純度,26.0%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+H+Na] 2+= 1476.4, [M+2H] 2+= 1465.8, [M+3H] 3+= 977.2。 | |
化合物75 | 產率:25.9 mg, 98.8%純度,29.7%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+H+Na] 2+= 1490.6, [M+2H] 2+= 1479.4, [M+3H] 3+= 986.6。 |
中間體
12
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S, 44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-46-
胺基
-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36,42-
二甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 : (2) 之製備: 固相肽合成:使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1)樹脂製備:向含有含CTC樹脂(0.50 g,0.50 mmol,1.00 mmol/g)及Fmoc-Gly-OH (148.50 mg,0.50 mmol,1.00
eq)之DCM (10 mL)的容器中逐滴添加DIEA (348.64 mL,2.00 mmol,4.00
eq),且在25℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (0.50 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (20 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (20 mL),且將混合物在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (20 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2)偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Glu(O
tBu)-OH (637.5 mg,1.50 mmol,3.00
eq)、HBTU (540.07 mg,1.425 mmol,2.85
eq)於DMF (10 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (522.97 mL,3.00 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (20 mL) *5洗滌樹脂。
3)去保護:將含20%哌啶之DMF (20 mL)添加至樹脂中,且將混合物在25℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (20 mL) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4)針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表2中之2至15)。
表2.
編號 | 材料 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Gly-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Thr( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-D-Pro-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Boc-(2S,4S)-4-胺基-1-Fmoc-吡咯啶-2-甲酸(1.00 eq) | HATU (0.95 eq)及DIEA (2.00 eq) |
10 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
11 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
12 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
13 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
14 | Fmoc-His(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
15 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
肽裂解及純化 :1)將裂解緩衝液(1% TFA/DCM,30 mL)添加至含有側鏈受保護之粗肽的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘且在過濾之後收集溶液。再重複一次裂解步驟。
2)將合併之溶液用DCM稀釋至500 mL。
3)添加TBTU (321.00 mg,1.00 mmol,2.00
eq)及HOBt (135.00 mg,1.00 mmol,2.00
eq),且將混合物在25℃下攪拌2小時。
4)反應混合物用1 M HCl (200 mL)、H
2O (200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且真空濃縮,得到呈白色固體狀之化合物
2(1.20 g,粗物質)。化學式:C
148H
176N
20O
20S
2,LCMS實驗值:[M+Na]
2+= 1320.77;
中間體 12 之製備 :將化合物
2(1.20 g,粗物質)於TFA/TIS/H
2O/3-巰基丙酸(92.5%/2.5%/2.5%/2.5%,v/v/v,25 mL)中之混合物在25℃下攪拌1.5小時。用冷的異丙醚(150 mL)沈澱混合物且離心(以3000 rpm離心3分鐘)。將固體用異丙醚洗滌兩次,真空乾燥2小時,得到化合物
3(900.0 mg,粗物質)。接著將化合物
3(900.0 mg,粗物質)溶解於MeCN/H
2O (1/1,v/v,500 mL)中。在25℃下將I
2/HOAc (0.1 M)逐滴添加至混合物中直至保持淡黃色,接著用0.1 M Na
2S
2O
3逐滴淬滅混合物直至淡黃色消失。過濾後,濾液藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之
中間體 12(144.00 mg, 16.64%產率,97.00%純度)。化學式:C
78H
108N
20O
18S
2,LCMS實驗值:[M+H]
1+= 1677.79, [M+2H]
2+= 839.39, [M+3H]
3+= 559.95。
以下中間體係根據與
中間體 12之程序相同的程序製備:
中間體 13 至中間體 28。
化合物ID | 結構 | 分析資料 |
中間體13 | 產率:230.3 mg, 97.5%純度,26.0%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1720.82, [M+2H] 2+=860.90, [M+3H] 3+=574.18。 | |
中間體14 | 產率:252 mg, 95.4%純度,27.6%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1737.80, [M+2H] 2+=869.43, [M+3H] 3+=579.86。 | |
中間體15 | 產率:144.7 mg, 96.1%純度。16.4%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1693.80, [M+2H] 2+=847.42, [M+3H] 3+=565.19。 | |
中間體16 | 產率:276.3 mg, 96.9%純度,30.5%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1751.87, [M+2H] 2+=876.47, [M+3H] 3+=584.7。 | |
中間體17 | 產率:223.4 mg, 95.0%純度,25.5%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1663.77, [M+2H] 2+=832.40, [M+3H] 3+=555.01。 | |
中間體18 | 產率:230.5 mg, 96.2%純度,25.7%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1720.89, [M+2H] 2+=861.00, [M+3H] 3+=574.29。 | |
中間體19 | 產率:215.7 mg, 95.1%純度,23.3%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1755.81, [M+2H] 2+=878.50。 | |
中間體20 | 產率:161.7 mg, 97.9%純度,18.0%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1756.80, [M+2H] 2+=878.41, [M+3H] 3+=585.97。 | |
中間體21 | 產率:163.7 mg, 98.0%純度,18.3%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1751.81, [M+2H] 2+=876.41, [M+3H] 3+=584.62。 | |
中間體22 | 產率:153.3 mg, 95.4%純度,16.8%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1734.80, [M+2H] 2+=867.92, [M+3H] 3+=578.99。 | |
中間體23 | 產率:120.5 mg, 96.2%純度,13.2%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1748.90, [M+2H] 2+=874.96, [M+3H] 3+=583.60。 | |
中間體24 | 產率:188.5 mg, 95.6%純度,20.9%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1721.80, [M+2H] 2+=861.34, [M+3H] 3+=574.61。 | |
中間體25 | 產率:163.5 mg, 95.9%純度,19.1%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1619.60, [M+2H] 2+=810.50。 | |
中間體26 | 產率:34.9 mg, 94.4%純度,6.4%產率,白色固體632。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1704.60, [M+2H] 2+=853.00。 | |
中間體27 | 產率:119 mg, 96.9%純度,22.0%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1747.70, [M+2H] 2+=874.60。 | |
中間體28 | 產率:159.8 mg, 97.0%純度,18.6%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H] +=1662.60, [M+2H] 2+=832.10。 |
化合物
76
:
3,3'-((2-((2-(((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S,44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-21,36,42-
三甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-46-
基
)
胺基
)-2-
側氧基乙基
)
胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
化合物 76 之製備:在0℃向
中間體 25(50.0 mg,30.87 μmol,1.00
eq)、
A31(41.6 mg,33.95 μmol,1.10
eq)、HOBt (6.26 mg,46.30 μmol,1.50
eq)及DIEA (3.9 mg,30.87 μmol,5.38 μL,1.00
eq)於DMF (0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI (8.8 mg,46.30 μmol,1.50
eq)。接著將混合物在0℃下攪拌2小時。混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之化合物76 (38.4 mg, 95.2%純度,41.8%產率)。化學式:C
125H
181F
6N
29O
35S
2;LCMS實驗值:[M+H+Na]
2+= 1426.3, [M+2H]
2+= 1415.1; [M+3H]
3+= 943.4。
以下化合物係根據與
化合物 76之程序相同的程序製備:
化合物 77 、化合物 78 、化合物 79。
化合物 | 起始物質_肽 | 分析資料 |
化合物77 | 中間體26 | 產率:11.7 mg, 98%純度,29.8%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+H+Na] 2+=1468.5, [M+2H] 2+=1458.0, [M+3H] 3+=971.9。 |
化合物78 | 中間體27 | 產率:44.3 mg, 97.5%純度,47.3%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+H+Na] 2+= 1490.8, [M+2H] 2+=1479.3, [M+3H] 3+=986.3。 |
化合物79 | 中間體28 | 產率:69.0 mg, 68.0%純度,66.5%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1436.3, [M+3H] 3+=957.8 |
中間體
48
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S, 44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-42-(
羧甲基
)-46-(
己
-5-
炔醯胺基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :己 -5- 炔酸 2,3,5,6- 四氟苯酯 ( 化合物 2) 之製備向化合物
1(2.00 g,17.84 mmol,1.94 mL,1.00
eq)及TFP (5.92 g,35.67 mmol,2.00
eq)於DMF (15.0 mL)中之混合物中添加EDCI (6.84 g,35.67 mmol,2.00
eq)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示化合物1完全耗盡,且一個主峰為所需MS。混合物藉由急驟(C18,TFA條件)純化且凍乾,得到呈無色油狀物之化合物
2(1.2 g, 24.1%產率)。化學式:C
12H
8F
4O
2,LCMS實驗值:[M+H]
+= 260.92。
步驟 2 :中間體 48 之製備:將
中間體 5(5 g,2.90 mmol,1.00
eq)、化合物
2(1.13 g,4.36 mmol,1.50
eq)及DIEA (1.50 g,11.61 mmol,2.02 mL,4.00
eq)於DMF (50 mL)中之混合物在0℃下攪拌8小時。混合物藉由0.1 M HCl酸化至pH = 5且藉由製備型HPLC (TFA條件)直接純化,得到呈白色固體狀之
中間體 48(1.97 g, 97.8%純度,36.54%產率)。化學式:C
85H
114N
20O
21S
2,LCMS實驗值:[M+H]
+= 1817.1, [M+2H]
2+= 908.7。
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S,44aS, 46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-46-(4-(1-(((2R,3R,4R,5R)-5-
乙醯胺基
-3,4-
二羥基
-6-
甲氧基四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)
甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)-42-(
羧甲基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41, 44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
將
中間體 48(97.7 mg,53.80 μmol,1.00
eq)、N-((3R,4R,5R,6R)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A146) (14.0 mg,53.80 μmol,1
eq)於DMF (0.5 mL)中之混合物冷卻至0℃,脫氣且用N
2吹掃3次。接著在0℃下將新製的CuSO
4(0.4 M,134.49 μL,1.00
eq)、抗壞血酸鈉(0.5 M、430.36 μL,4.00
eq)及THPTA (23.83 mg,53.80 μmol,1.00
eq)之混合物添加至反應混合物中。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次,在N
2氛圍下在0℃下攪拌2小時。混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化且凍乾,得到呈白色固體狀之
化合物 81(74.8 mg, 97.7%純度,66.8%產率)。化學式:C
94H
130N
24O
26S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+=1039.2, [M+3H]
3+=693.1。
以下化合物係根據與
化合物 81相同之程序,用下表中所列之起始物質代替N-((3R,4R,5R,6R)-6-(疊氮基甲基)-4,5-二羥基-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺來製備:
化合物 53、
化合物 52、
化合物 51及
化合物 80。
化合物 | 起始物質 | 分析資料 |
化合物53 | 產率:49.1 mg, 97.5%純度,66.7%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1562.17, [M+3H] 3+= 1041.65, [M+4H] 4+=781.50, [M+5H] 5+= 625.30 | |
化合物52 | 產率:7.6 mg, 90.9%純度,26.29%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1562.00, [M+3H] 3+= 1041.71, [M+4H] 4+= 781.49, [M+5H] 5+= 625.51 | |
化合物51 | 產率:38.7 mg, 98.5%純度,58.5%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1075.60, [M+3H] 3+= 717.45 | |
化合物80 | 產率:45.7 mg, 98.4%純度,75.9%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1075.8, [M+3H] 3+=718.0。 |
中間體
4
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S,44aS, 46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-42-
(
羧甲基
)-46-(20-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :化合物 1 之製備: 固相肽合成 :使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
5)樹脂製備:向含有含CTC樹脂(37.00 g,30.00 mmol,0.81 mmol/g)及Fmoc-NH
2-PEG
4-CH
2CH
2COOH (14.61 g,30.00 mmol,1.00
eq)之DCM (300 mL)的容器中逐滴添加DIEA (20.91 mL,120.00 mmol,4.00
eq),且在15℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (30.00 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (600 mL),且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
6)偶合:在N
2鼓泡下將己-5-炔酸(6.72 g,60.00 mmol,2.00
eq)、HBTU (21.94 g,57.00 mmol,1.90
eq)於DMF (300 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (20.91 mL,120.00 mmol,4.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。樹脂接著用DMF (600 mL) *5、MeOH (600 mL) *5洗滌,減壓乾燥。
表1.
編號 | 材料 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-NH 2-PEG 4-CH 2CH 2COOH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | 己-5-炔酸(2.00 eq) | HBTU (1.90 eq)及DIEA (4.00 eq) |
肽裂解及純化 :1)將裂解緩衝液(20% HFIP/DCM,500 mL)添加至含有側鏈受保護之粗肽的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌1小時且在過濾之後收集溶液。再重複一次裂解步驟。
2)過濾後合併溶液。
3)藉由旋轉蒸發濃縮溶液。
4)將粗肽凍乾,得到呈無色油狀物之化合物
1(8.00 g,粗物質)。化學式:C
17H
29NO
7,LCMS實驗值:[M+H]
+= 360.40;
步驟 2 : 17- 側氧基 -4,7,10,13- 四氧雜 -16- 氮雜二十二碳 -21- 炔酸 2,3,5,6- 四氟苯酯 ( 化合物 2) 之製備將化合物
1(8.00 g,22.25 mmol,1.00
eq)、2,3,5,6-四氟苯酚(11.08 g,66.75 mmol,4.00
eq)及EDCI (9.52 g,33.23 mmol,2.00
eq)於DMF (224 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應物1完全耗盡,且一個主峰為所需MS。混合物藉由急驟(C18,TFA條件)純化且凍乾,得到呈黃色油狀物之化合物
2(9.00 g, 17.73 mmol, 79.6%產率)。化學式:C
23H
29F
4NO
7,LCMS實驗值:[M+H]
+= 508.15。
步驟 3 :中間體 4 之製備:將
中間體 5(3.00 g,1.74 mmol,1.00
eq)、化合物
2(1.77 g,3.48 mmol,2.00
eq)及DIEA (3.03 mL,17.42 mmol,10.00
eq)於DMF (30 mL)中之混合物在0℃下攪拌8小時。將混合物調節至pH = 5,且藉由製備型HPLC (TFA條件)直接純化,得到呈白色固體狀之
中間體 4(1.30 g, 95.1%純度,34.3%產率)。化學式:C
96H
135N
21O
26S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1032.10, [M+3H]
3+= 688.40。
化合物
4
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S, 44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-42-(
羧甲基
)-46-(20-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
將
中間體 4(402.1 mg,194.9 μmol,1.00
eq)、
A2(254.8 mg,194.91 μmol,1.00
eq)於DMF (8 mL)中之混合物冷卻至0℃,脫氣且用N
2吹掃3次。接著在0℃下將新製的CuSO
4(0.4 M,487.27 μL,1.00
eq)、抗壞血酸鈉(0.5 M、1.56 mL,4.00
eq)及THPTA (86.34 mg,194.91 μmol,1.00
eq)之混合物添加至反應混合物中。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次,在N
2氛圍下在0℃下攪拌2小時。混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化且凍乾,得到呈淡黃色固體狀之
化合物 4(495.0 mg, 92.0%純度,71.70%產率)。化學式:C
149H
219F
6N
33O
45S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+=1686.80, [M+3H]
3+=1125.00, [M+4H]
4+=843.90, [M+5H]
5+=675.40。
以下化合物係使用下表中之起始物質,根據與
化合物 4相同之程序製備:
化合物 16、
化合物 82、
化合物 83、
化合物 84、
化合物 85及
化合物 86。
化合物 | 起始物質 | 分析資料 |
化合物16 | 產率:798 mg, 95.8%純度,78.4%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1686.60, [M+3H] 3+=1124.70, [M+4H] 4+=843.80, [M+5H] 5+=675.30。 | |
化合物82 | 產率:34.4 mg, 98.3%純度,58.5%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H+Na] 2+=1713.2, [M+2H] 2+=1702.2, [M+2H-糖] 2+=1548.6, [M+2H-2糖] 2+=1394.4, [M+3H] 3+=1135.2。 | |
化合物83 | 產率:34.8 mg, 97.3%純度,50.6%產率,白色固體。TOF實驗值:[M+H] +=1970.8, [M+2H] 2+=1314.1, [M+3H] 3+= 985.9。 | |
化合物84 | 產率:18.2 mg, 97.2%純度,27.4%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H+Na] 2+=1609.7, [M+2H] 2+=1598.1, [M+2H-糖] 2+=1496.6, [M+2H-2糖] 2+=1394.5, [M+3H] 3+=1067.7。 | |
化合物85 | 產率:17.9 mg, 97.9%純度,49.2%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+H+Na] 2+=1849.4, [M+2H] 2+=1838.8, [M+2H-糖] 2+=1736.9, [M+2H-2糖] 2+=1635.3, [M+3H] 3+=1225.8。 | |
化合物86 | 產率:34.2 mg, 95.4%純度,53.9%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1970.2, [M+3H] 3+=1313.8。 |
中間體
1
:
(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(2-
羧乙基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺甲醯基
)-24-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-5,21-
二側氧基
-8,11,14,17-
四氧雜
-4,20-
二氮雜二十四烷
-1-
酸之製備
步驟 1 : 用於 製備中間體 1 之 通用程序 固相肽合成 :使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1)樹脂製備:將含有含AM樹脂(66.67 g,20.00 mmol,0.30 mmol/g)之DMF (600 mL)的容器在15℃下在N
2鼓泡下混合30分鐘。用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (600 mL),且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2)偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Thr(
tBu)-OH (23.82 g,60.00 mmol,3.00
eq)、HBTU (21.60 g,57 mmol,2.85
eq)於DMF (300 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (22.11 mL,120 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂。
3)去保護:將含20%哌啶之DMF (600 mL)添加至樹脂中,且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (600 mL) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4)針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表4中之2至15)。
表4.
編號 | 物質 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Thr( tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
2 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Gly-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Fmoc-His(Trt)-OH (2.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
10 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
11 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
12 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
13 | Fmoc-Asp(O tBu)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
14 | Fmoc-Peg 4-OH (1.50 eq) | HATU (1.42 eq)及DIEA (3.00 eq) |
15 | 己-5-炔酸(1.50 eq) | HATU (1.42 eq)及DIEA (3.00 eq) |
肽裂解及純化 :1)在室溫下將裂解緩衝液(TFA/TIS/H
2O/3-巰基丙酸,92.5/2.5/2.5/2.5,v/v/v/v,1 L)添加至含有側鏈受保護之肽的燒瓶中,且攪拌2小時。
2)用冷的異丙醚沈澱肽。
3)過濾後,將固體用異丙醚洗滌另外兩次。
4)將粗肽真空乾燥2小時。
5)將粗肽溶解於MeCN (10 L)及H
2O (10 L)中,接著將碘(0.1 M於AcOH中)逐滴添加至劇烈攪拌的混合物中直至保持黃色。2分鐘後,逐滴添加硫代硫酸鈉(0.1 M於水中)直至黃色消失。將混合物凍乾,得到粗物質粉末。
6)粗物質粉末藉由製備型HPLC (A:含0.075% TFA之H
2O,B:ACN)純化,得到呈白色固體狀之
中間體 1(5.90 g, 95.1%純度,14.9%產率)。化學式:C
86H
123N
19O
24S
2;LCMS實驗值:[M+H]
+= 1871.00, [M+2H]
2+= 936.10, [M+3H]
3+= 624.38。
化合物
中間體 32係根據與
中間體 1之程序相同的程序製備。
化合物 | 結構 | 分析資料 |
中間體32 | 產率:3.40 g, 95.0%純度,23.4%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1096.12, [M+3H] 3+=731.11。 |
化合物
22
:
(S)-3-(((4R,7S,10S,13S,16S,22S,25S,28S,31S,34R)-25-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-7,28-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-4-(((2S,3R)-1-
胺基
-3-
羥基
-1-
側氧基丁
-2-
基
)
胺甲醯基
)-16-(2-
羧乙基
)-13,22-
二異丁基
-10-
異丙基
-31-
甲基
-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-
十側氧基
-1,2-
二硫雜
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-
十氮雜環三十五烷
-34-
基
)
胺甲醯基
)-24-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((4-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-5,21-
二側氧基
-8,11,14,17-
四氧雜
-4,20-
二氮雜二十四烷
-1-
酸之製備
將
中間體 1(3.53 g,1.79 mmol,1.00
eq)、
A18(2.34 g,1.79 mmol,1.00
eq)、抗壞血酸鈉(1.42 g,7.16 mmol,4.00
eq)、CuSO
4(0.40 M,4.47 mL,1.00
eq)及THPTA (792.95 mg,1.79 mmol,1.00
eq)於DMF (30 mL)中之混合物脫氣且用N
2 2吹掃3次,接著將混合物在N
2氛圍下在15℃下攪拌2小時。LCMS顯示
中間體 1完全耗盡,且一個主峰具有所需m/z。混合物藉由製備型HPLC (TFA條件)直接純化,得到呈白色固體狀之
化合物 22(4.31 g, 97.3%純度,73.7%產率)。化學式:C
86H
123N
19O
24S
2;LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1590.0, [M+3H]
3+= 1060.4, [M+4H]
4+= 795.7。
以下化合物係根據與
化合物 22之程序相同的程序合成:
化合物 87、
化合物 88、
化合物 89、
化合物 90及
化合物 23。
化合物 | 起始物質 | 分析資料 |
化合物87 | 產率:661.0 mg, 95.5%純度,72.0%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1558.0, [M+3H] 3+=1039.1, [M+4H] 4+=779.7。 | |
化合物88 | 產率:141.0 mg, 96.7%純度,79.3%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1573.9, [M+3H] 3+=1049.6, [M+4H] 4+=787.5, [M+5H] 5+=630.0。 | |
化合物89 | 產率:23.0 mg, 99.6%純度,33.2%產率,白色固體。TOF實驗值:[M+H] +=3210.1, [M+2H] 2+=1605.71, [M+3H] 3+= 1070.47。 | |
化合物90 | 產率:31.5 mg, 97.2%純度,50.5%產率,白色固體。LC-MS (ESI)實驗值:[M+H+Na] 2+=1885.9, [M+2H] 2+=1874.5, [M+3H] 3+=1250.1, [M+4H] 4+=937.5 | |
化合物23 | 產率:136.0 mg, 97.8%純度,49.7%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2H] 2+=1749.97, [M+3H] 3+=1167.00, [M+4H] 4+=875.42, [M+5H] 5+=700.50, [M+6H] 6+=583.87。 |
中間體
30
:
3-[(1R,4S,7S,10S,13S,19S,22S,25S,28S,31R,34S,40R,44R, 46S,49S)-44-
胺基
-49-(
羧甲基
)-34-[(1R)-1-
羥乙基
]-10-(1H-
咪唑
-5-
基甲基
)-7,28-
雙
(1H-
吲哚
-3-
基甲基
)-13,22-
二異丁基
-25-
異丙基
-4-
甲基
-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,41,47,50-
十五側氧基
-53,54-
二硫雜
-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,42,48,51-
十五氮雜四環
[29.20.4.036,40.042,46]
五十五烷
-19-
基
]
丙酸之製備
步驟 1 : (2) 之製備。 固相肽合成 :使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1)樹脂製備:向含有含CTC樹脂(76.92 g,40.00 mmol,0.65 mmol/g)及Fmoc-Gly-OH (11.88 g,40.00 mmol,1.00
eq)之DCM (500 mL)的容器中逐滴添加DIEA (26.46 mL,160.00 mmol,4.00
eq),且在15℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (76.00 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (1.00 L) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (1.00 L),且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (1.00 L) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2)偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Leu-OH (42.36 g,120.00 mmol,3.00
eq)、HBTU (43.32 g,114.00 mmol,2.85
eq)於DMF (500 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (39.69 mL,240 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (1 L) *5洗滌樹脂。
3)去保護:將含20%哌啶之DMF (1 L)添加至樹脂中,且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (1 L) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4)針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表5中之2至15)。
表5.
編號 | 物質 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Gly-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-His(Trt)-OH (2.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
7 | Fmoc-Asp(OtBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Boc-(2S,4R)-4-胺基-1-Fmoc-吡咯啶-2-甲酸(2.00 eq) | HATU (1.85 eq)及DIEA (4.00 eq) |
9 | Fmoc-D-Pro-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
10 | Fmoc-Thr(tBu)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
11 | Fmoc-Cys(Trt)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
12 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
13 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
14 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
15 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
肽裂解及純化 :1)將裂解溶液(1% TFA/DCM,300 mL)添加至含有側鏈受保護之粗肽(5.0 mmol)的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。
2)過濾後,收集溶液。
3)再重複一次步驟1至2。
4)合併溶液(含有化合物1)。
5)合併之溶液用DCM (4.50 L)稀釋,接著添加HOBT (1.35 g,10.0 mmol,2.00 eq)、TBTU (3.21 g,10.0 mmol,2.00 eq),且藉由DIEA將pH調節至8。將混合物在15℃下攪拌2小時。
6)將混合物減壓濃縮以移除溶劑。
7)將殘餘物添加至0.50 M HCl (冷,2 L)中且沈澱出白色固體。過濾後,將固體凍乾乾燥,得到呈白色固體狀之化合物2 (9.37 g,粗物質)。化學式:C
153H
184N
20O
22S
2,LCMS實驗值:[M+H+Na]2+ = 1370.4;
8)注意:使用與步驟1至7相同之程序合成另外7個批次。總共8個批次得到呈白色固體狀之化合物
2(75.0 g,粗物質)。
步驟 2 至 3 : 用於 製備中間體 30 之 通用程序。將化合物
2(75.0 g,27.58 mmol)於TFA/TIS/H
2O (95/2.5/2.5,v/v/v,1.5 L)中之混合物在15℃下攪拌2小時。用冷的異丙醚(15 L)沈澱混合物。過濾後,將固體真空乾燥2小時,得到化合物3 (51.72 g,粗物質)。將化合物
3(25.00 g,粗物質)溶解於MeCN/H
2O (1/1,v/v,5 L)中。在15℃下將I
2/HOAc (0.1 M)逐滴添加至混合物中直至保持淡黃色,且在15℃下攪拌5分鐘。接著用0.1 M Na
2S
2O
3逐滴淬滅混合物直至淡黃色消失。使用相同程序進行2個批次。過濾後,濾液藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)直接純化,得到呈白色固體狀之
中間體 30(10.2 g, 91.06%純度,19.7%產率,2個批次)。化學式:C
79H
108N
20O
20S
2,LCMS實驗值:[M+H]
+= 1722.00, [M+2H]
2+= 861.61。
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S,44aS,46R, 49aR)-30-((1H-咪唑-5-基)甲基)-12,33-雙((1H-吲哚-3-基)甲基)-42-(羧甲基)-46-(2-(2-(2-((((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-6-((R)-1-羥乙基)-18,27-二異丁基-15-異丙基-36-甲基-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-十五側氧基四十八氫-1H-9,39-(橋亞甲基二硫代橋亞甲基)二吡咯并[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十五氮雜環四十五烷-21-基)丙酸之製備
步驟 1 : TFP 酯 ( 化合物 1) 之製備 :將
A30(60.0 mg,128.10 μmol,1.00
eq)、2,3,5,6-四氟苯酚(85.1 mg,512.40 μmol,4.00
eq)於DMF (1.0 mL)中之混合物冷卻至0℃。接著在0℃下向混合物中添加EDCI (49.1 mg,256.20 μmol,2.00
eq),且在0℃下攪拌2小時。反應混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化且凍乾,得到呈無色油狀物之TFP酯化合物
1(68.0 mg,約70%純度,含有2,3,5,6-四氟苯酚)。化學式:C
23H
23F
7N
4O
8,LCMS實驗值:[M+H]
+= 617.20。
步驟 2 :化合物 91 之製備:
將
中間體 30(208.9 mg,121.34 μmol,1.10
eq)、化合物4 (68.0 mg,110.31 μmol,1.00
eq)、DIEA (57.0 mg,441.24 μmol,76.86 μL,4.00
eq)於DMF (3.00 mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。反應混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化且凍乾,得到呈白色固體狀之
化合物 91(125.2 mg, 99.5%純度,51.9%產率)。化學式:C
96H
129F
3N
24O
27S
2,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1086.8, [M+3H]
3+= 724.9。
化合物 92及
化合物 93係根據與
化合物 91之程序相同的程序製備。
名稱 | 起始物質 | 分析資料 |
化合物92 | 產率:19.5 mg, 98.7%純度,40.27%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[M+2Na] 2+=1488.0, [M+H+Na] 2+=1477.0, [M+2H] 2+=1466.00, [M+3H] 3+=977.5, [M+4H] 4+=733.3。 | |
化合物93 | 產率:8.3 mg, 95.9%純度,22.36%產率,白色固體。LC-MS實驗值:[2M+3H] 3+=1533.5, [M+2H] 2+=1150.3, [M+3H] 3+=767.0。 |
中間體
31
:
3-[(1R,4S,7S,10S,13S,19S,22S,25S,28S,31R,34S, 40R,44R,46S,49S)-44-
胺基
-49-(
羧甲基
)-34-[(1R)-1-
羥乙基
]-10-(1H-
咪唑
-5-
基甲基
)-7,28-
雙
(1H-
吲哚
-3-
基甲基
)-13,22-
二異丁基
-25-
異丙基
-4-
甲基
-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,41,47,50-
十五側氧基
-53,54-
二硫雜
-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,42,48,51-
十五氮雜四環
[29.20.4.036,40.042,46]
五十五烷
-19-
基
]
丙酸之製備
步驟 1 : (2) 之製備。 固相肽合成:使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1)樹脂製備:向含有含CTC樹脂(0.77 g,0.50 mmol,0.65 mmol/g)及Fmoc-Gly-OH (0.15 g,0.50 mmol,1.00
eq)之DCM (0.5 mL)的容器中逐滴添加DIEA (0.33 mL,2.00 mmol,4.00
eq),且在15℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (0.50 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (10 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (10 mL),且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (10 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2)偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Leu-OH (0.53 g,1.50 mmol,3.00
eq)、HBTU (0.54 g,1.42 mmol,2.85
eq)於DMF (5 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (0.50 mL,3.0 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (10 mL) *5洗滌樹脂。
3)去保護:將含20%哌啶之DMF (10 mL)添加至樹脂中,且將混合物在15℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (10 mL) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4)針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表5中之2至15)。
表5.
編號 | 物質 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Gly-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-His(Trt)-OH (2.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | (S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)己-5-烯酸(2.00 eq) | HATU (1.90 eq)及DIEA (4.00 eq) |
7 | Fmoc-Asp(OtBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-Pro-OH (2.00 eq) | HATU (1.85 eq)及DIEA (4.00 eq) |
9 | Fmoc-D-Pro-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
10 | Fmoc-Thr( tBu)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
11 | (S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)戊-4-烯酸(2.00 eq) | HATU (1.90 eq)及DIEA (4.00 eq) |
12 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
13 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
14 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
15 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HATU (2.85 eq)及DIEA (3.00 eq) |
肽裂解及環化 :1)將裂解溶液(20% HFIP/DCM,20 mL)添加至含有側鏈受保護之粗肽(0.5 mmol)的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌1小時。
2)過濾後,收集溶液。
3)再重複一次步驟1至2。
4)合併之溶液(含有0.5 mmol粗肽)用DCM (500 mL)稀釋,接著添加HOBT (135 mg,1.00 mmol,2.00
eq)、TBTU (321 mg,1.00 mmol,2.00
eq),且藉由DIEA將pH調節至8。將混合物在15℃下攪拌2小時。
5)將混合物減壓濃縮以移除溶劑。
6)將殘餘物添加至0.50 M HCl (冷,50 mL)中且沈澱出白色固體。過濾後,將固體凍乾乾燥,得到呈白色固體狀之化合物
2(190.0 mg,粗物質)。化學式:C
111H
145N
19O
20,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1033.62;
步驟 2 : (3) 之製備。將
(2)(190.0 mg,粗物質,1.00
eq)、Grubbs' 1
st(75.6 mg,1.00
eq)於無水DCM (50 mL)中之混合物在60℃下在微波下攪拌4小時。接著將混合物用0.5 M HCl、H
2O、鹽水洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,減壓濃縮,得到呈棕色固體狀之化合物
3(160.5 mg,粗物質)。化學式:C
109H
141N
19O
20,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1019.35;
步驟 2 : 中間體 31 之製備。將
(3)(160.0 mg,粗物質)於TFA/TIS/H
2O (95/2.5/2.5,v/v/v,5 mL)中之混合物在15℃下1小時。接著用異丙醚(50 mL)沈澱混合物且離心(以3000 rpm離心3分鐘)。固體用異丙醚洗滌兩次,真空乾燥2小時。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化,得到呈白色固體狀之
中間體 31(42.7 mg, 95.2%純度,總產率5.0%)。化學式:C
82H
111N
19O
20,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 1684.0, [M+2H]
2+= 843.2;
A134
:
3,3'-((2-(6-
疊氮基己醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-
二甲基
-8-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)
六氫
-4,7-
環氧基
[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-d]
㗁呯
-4-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 1 : ( 2) 之製備向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(5.00 g, 26.1 mmol, 1.00 eq)於MeOH (50.0 mL)中之溶液中添加化合物
1(48.30 g,339 mmol,46.9 mL,13.00
eq)。將混合物在40℃下攪拌36小時。TLC (二氯甲烷/甲醇=7/1)指示(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(Rf = 0)沒有剩餘,且偵測到一個主要新斑點(Rf = 0.30)。將反應混合物減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1,二氯甲烷/甲醇=7/1,Rf = 0.30)直接純化,得到呈無色油狀物之化合物2 (4.50 g, 15.6 mmol, 59.9%產率)。化學式:C
9H
12F
3NO
6。
1HNMR: 400 MHz, DMSO-
d
6 δ:9.50 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.65 - 3.57 (m, 3H)。
步驟 2 : ( 4) 之製備。向化合物
2(4.50 g,15.6 mmol,1.00
eq)於DMF (45.0 mL)中之溶液中添加CSA (1.96 g,7.83 mmol,0.50
eq)及化合物
3(8.16 g,78.35 mmol,9.60 mL,5.00
eq)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LC-MS顯示偵測到所需質量(R
t= 0.39 min)。將反應混合物減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1,二氯甲烷:甲醇=7/1,R
f= 0.66)純化。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1,二氯甲烷/甲醇=7/1,R
f= 0.66)純化,得到呈黃色油狀物之化合物
4(4.50 g, 13.7 mmol, 87.7%產率)。化學式:C
12H
16F
3NO
6,LCMS實驗值:[M+H]
+=328.0。
1H NMR: 400 MHz, DMSO-
d
6 δ:9.72 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 4.32 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
步驟 3 : ( 5B) 之製備。向化合物
5A(5.00 g,22.8 mmol,1.00
eq)於DCM (50.0 mL)中之溶液中添加TEA (2.77 g,27.3 mmol,3.81 mL,1.20
eq)及甲烷磺酸甲基磺醯酯(5.16 g,29.6 mmol,1.30
eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=0/1)指示化合物5A (R
f= 0.20)剩餘,且偵測到一個主要新斑點(Rf = 0.50)。反應混合物藉由添加H
2O (50.0 mL)淬滅,接著用DCM (30.0 mL * 2)萃取。合併之有機層用鹽水(50.0 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1,石油醚/乙酸乙酯=0/1,Rf = 0.50)純化,得到呈無色油狀物之化合物
5B(4.80 g, 16.1 mmol, 70.7%產率)。化學式:C
9H
19N
3O
6S。
1H NMR: 400 MHz, CDCl
3 δ:4.39 - 4.36 (m, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 10H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)。
步驟 4 : (5) 之製備向化合物
4(2.00 g,6.11 mmol,1.00
eq)於DMF (20.0 mL)中之溶液中添加NaH (977 mg,24.4 mmol,60.0%純度,4.00
eq)。將混合物在25℃下攪拌1.5小時。接著添加化合物
5B(2.00 g,6.72 mmol,1.10
eq)及NaI (183 mg,1.22 mmol,0.200
eq),且將混合物在60℃下攪拌14.5小時。LC-MS (EC492-348-P1A)顯示偵測到所需化合物(Rt = 0.64 min)。反應混合物藉由添加25.0 mL飽和NH
4Cl淬滅,接著用EtOAc (25.0 mL * 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20.0 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1,石油醚/乙酸乙酯=3/1,Rf = 0.50)純化,得到呈淡黃色油狀物之化合物5 (3.00 g, 5.68 mmol, 92.8%產率,100%純度)。化學式:C
20H
31F
3N
4O
9,LCMS實驗值:[M+Na]
+=551.1;
1H NMR: 400 MHz, CDCl
3 δ:7.03 (s, 1H), 4.24 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 4.05 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 15H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
步驟 5 : (6) 之製備。將化合物
5(2.50 g,4.73 mmol,1.00
eq)、Pd/C (250 mg,4.73 mmol,10.0%純度,1.00
eq)於MeOH (25.0 mL)中之混合物脫氣且用H
2吹掃3次,接著將混合物在H
2(15.0 psi)氛圍下在25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示偵測到所需質量(R
t= 0.50 min)。過濾反應混合物且減壓濃縮以移除MeOH,得到呈無色油狀物之化合物
6(1.60 g, 3.18 mmol, 67.3%產率)。化學式:C
20H
33F
3N
2O
9,LCMS實驗值:[M+H]
+=503.1。
1H NMR: 400 MHz, CD
3OD
δ:8.52 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.92 (S, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.95 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.88 (d,
J= 8.4 Hz, 3H), 3.81 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 15H), 3.13 - 3.11 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
步驟 6 : (8) 之製備 。將化合物
7(3.87 g,42.4 mmol,1.00
eq)、化合物
7a(15.7 g,123 mmol,17.8 mL,2.90
eq)、NaOH (5.00 M,849 μL,0.100
eq)於DMSO (40.0 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (二氯甲烷/甲醇=10/1)顯示化合物
7(R
f= 0.050)完全耗盡,且形成一個主要新斑點(R
f= 0.600)。混合物用H
2O (2.50 mL)洗滌且用EtOAc (10.0 mL * 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10.0 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,二氯甲烷/甲醇=1/0至10/1,二氯甲烷/甲醇=10/1,R
f= 0.600)純化,得到呈黃色固體狀之化合物
8(14.7 g,粗物質)。
步驟 7 : (9) 之製備。向化合物
8a(1.00 g,6.36 mmol,1.00
eq)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加HATU (5.44 g,14.3 mmol,2.25
eq)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。添加DIEA (3.29 g,25.4 mmol,4.43 mL,4.00
eq)及化合物
8(2.65 g,7.64 mmol,1.20
eq)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示化合物
8a完全耗盡且偵測到所需質量(R
t= 0.66 min)。將反應混合物用1 M HCl (10.0 Ml)洗滌且用EtOAc (10.0 mL * 3)萃取。合併之有機層用H
2O (10.0 mL * 3)、鹽水(10.0 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1,石油醚/乙酸乙酯=1/1,R
f= 0.350)純化,得到呈黃色油狀物之化合物
9(2.58 g, 5.30 mmol, 83.3%產率)。化學式:C
23H
42N
4O
7,LCMS實驗值:[M+H]
+= 487.2。
1H NMR: 400 MHz, CDCl
3 δ:6.27(d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 4H), 2.22 - 2.19 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 5H), 1.46 (s, 18H)
步驟 8 : (10) 之製備。向化合物
9(2.00 g,4.11 mmol,1.00
eq)之溶液中添加TFA (15.48 g,135 mmol,10.0 mL,33.0
eq)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示化合物
8完全耗盡及所需質量(R
t= 0.50 min)。減壓濃縮混合物以移除TFA,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件)純化,得到呈黃色油狀物之化合物
10(84.0 mg, 220 μmol, 5.36%產率,98.2%純度)。化學式:C
15H
26N
4O
7,LCMS實驗值:[M+H]
+= 375.1。
1H NMR: 400 MHz, CDCl
3 δ:6.16(d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (t,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 4H), 2.23 - 2.19 (t,
J= 16.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 2H)
步驟 9 : A134 之製備向化合物
10(81.0 mg,212 μmol,98.2%純度,1.00
eq)於DMF (1.00 mL)中之溶液中添加HATU (181 mg,478 μmol,2.25
eq)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。添加DIEA (109 mg,849 μmol,148 μL,4.00
eq)及化合物
6(241.0 mg,478 μmol,99.3%純度,2.25
eq)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示化合物10完全耗盡,且發現一個具有所需質量之主峰。藉由添加FA (0.500 mL)淬滅反應混合物。反應混合物藉由製備型HPLC (FA條件)純化,得到呈棕色油狀物之
A134(129.0 mg, 98.0%純度,44.3%產率)。化學式:C
55H
88F
6N
8O
23,LCMS實驗值:[M+H]
+= 1343.9。
化合物
94
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R, 42S,44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-42-(
羧甲基
)-46-(20-(1-(20-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十七烷
-27-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35, 38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :化合物 11 之製備。在N
2下在0℃下,向
中間體 4(20.0 mg,9.69 μmol,1.00
eq)、
A134(13.2 mg,9.69 μmol,98.0%純度,1.00
eq)於DMF (0.50 mL)中之溶液中添加CuSO
4(0.40 M,24.2 μL,1.00
eq)、抗壞血酸鈉(0.40 M,96.9 μL,4.00
eq)及THPTA (4.21 mg,9.69 μmol,1.00
eq)之新製溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時。LCMS顯示一個主峰為所需質量。反應混合物藉由製備型HPLC (HCl條件)直接純化,得到呈白色固體狀之化合物
11(26.0 mg,粗物質)。化學式:C
151H
223F
6N
29O
49S
2,LCMS實驗值:[M+3H]
3+= 1136.3。
步驟 2 : 化合物 94 之製備。將化合物
11(20.0 mg,5.87 μmol,1.00
eq)於HCl (1 M,2.00 mL,340.67
eq)中之溶液在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示化合物
11完全耗盡且發現一個具有所需質量之主峰。反應混合物藉由製備型HPLC (HCl條件)純化,得到呈棕色油狀物之化合物94 (10.0 mg, 2.93 μmol, 97.4%純度,49.8%產率)。化學式:C
145H
215F
6N
29O
49S
2,LCMS實驗值:[M+3H]
3+= 1109.6。
1H NMR: 400 MHz, MeOD
δ:8.21 - 8.20 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 - 6.89 (m, 10H), 5.29 - 5.25 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m,
2H), 4.40 - 4.32 (m, 3H), 4.26 - 4.19 (m,
2H), 4.14 - 3.97 (m, 8H), 3.92 - 3.88 (m, 4H), 3.81 - 3.79 (m, 3H), 3.77 - 3.58 (m, 52H), 3.55 - 3.51 (m, 7H), 3.48 - 3.42 (m, 5H), 3.38 - 3.34 (m, 11H), 3.27 - 3.12 (m, 4H), 3.04 - 2.83 (m, 4H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 11H), 2.35 - 2.18 (m, 7H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.55 (m, 16H), 1.35 - 1.16 (m, 8H), 1.06 - 0.79 (m, 18H)
A136
:
3,3'-((2-(6-
疊氮基己醯胺基
)-2-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-
二甲基
-8-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)
六氫
-4,7-
環氧基
[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-d]
㗁呯
-4-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-
二甲基
-8-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)
六氫
-4,7-
環氧基
[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-d]
㗁呯
-4-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之製備
步驟 6 :化合物 8 之製備。將化合物
7(10.0 g,82.5 mmol,11.9 mL,1.00
eq)、化合物
7a(47.6 g,371 mmol,53.9 mL,4.50
eq)及NaOH (5 M,1.65 mL,0.100
eq)於DMSO (25.0 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到所需質量(R
t= 0.524 min)。反應混合物藉由添加H
2O (30.0 mL)淬滅,接著用EtOAc (30.0 mL * 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30.0 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1,二氯甲烷/甲醇=10/1,Rf = 0.30)純化,得到呈無色油狀物之化合物
8(22.0 g, 43.5 mmol, 52.7%產率)。化學式:C
25H
47NO
9,LCMS實驗值:[M+H]
+=506.2。
1H NMR: 400 MHz, DMSO-
d
6 δ:3.58 - 3.53 (m, 6H), 3.17 (s, 6H), 2.40 - 2.37 (s, 6H), 1.39 (s, 27H)。
步驟 7 :化合物 9 之製備。向化合物
8a(300.0 mg,1.91 mmol,1.00
eq)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加HATU (2.25 g,5.92 mmol,3.10
eq),且在20℃下攪拌0.5小時。接著添加DIEA (1.23 g,9.54 mmol,1.66 mL,5.00 eq)及化合物
8(1.16 g,2.29 mmol,1.20 eq)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示一個主峰為所需化合物。反應混合物藉由添加1 N HCl (10.0 mL)淬滅,接著用EtOAc (10.0 mL * 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL * 2)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1,石油醚/乙酸乙酯=3/1,R
f= 0.65)純化,得到呈無色油狀物之化合物
9(960.0 mg, 99.7%純度,76.1%產率)。化學式:C
31H
56N
4O
10,LCMS實驗值:[M+H]
+= 645.3
步驟 8 :化合物 10 之製備。將化合物
9(960.0 mg,1.48 mmol,99.7%純度)於DCM (10.0 mL)及TFA (68.3 mg,1.48 mmol,56.0 μL,1.00
eq)中之溶液在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示一個主峰為所需質量。將反應混合物減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件)純化且凍乾,得到呈無色油狀物之化合物
10(281.0 mg, 98.7%純度,39.2%產率)。化學式:C
19H
32N
4O
10,LCMS實驗值:[M+H]
+=477.1。
1H NMR: 400 MHz, DMSO-
d
6 δ:6.94 (s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 12H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.43 - 2.40 (m, 6H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 4H), 1.31 - 1.23 (m, 2H)。
步驟 9 : A136 之製備 。向化合物
10(190 mg,398 μmol,1.00
eq)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加DIEA (257 mg,1.99 mmol,347 μL,5.00
eq)且在20℃下攪拌10分鐘,接著添加HATU (470 mg,1.24 mmol,3.10
eq)及化合物
6(651 mg,1.30 mmol,3.25
eq)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到所需質量(Rt = 0.64 min)。反應混合物藉由添加1 M HCl (5.00 mL)淬滅,接著用DCM (5.00 mL * 3)萃取。合併之有機層用鹽水(5.00 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件)純化,得到呈棕色油狀物之化合物
A136(122.0 mg, 97.2%純度,15.41%產率)。化學式:C
79H
125F
9N
10O
34,LCMS實驗值:[M+H]
+= 1930.4。
1H NMR: 400 MHz, DMSO-
d
6 δ:9.72 (s, 2H), 7.91 - 7.88 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 3H), 4.31 (d,
J= 5.6 Hz, 3H), 3.84 - 3.66 (m, 14H), 3.64 - 3.51 (m, 44H), 3.42 - 3.37 (m, 6H), 3.29 - 3.28 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 5H), 2.34 - 2.28 (m, 5H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 4H), 3.64 - 3.51 (m, 44H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
化合物
95
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S, 44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-46-(20-(1-(20,20-
雙
(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14,21-
二氮雜二十六烷
-26-
基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)-17-
側氧基
-4,7,10,13-
四氧雜
-16-
氮雜二十烷醯胺基
)-42-(
羧甲基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29, 32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :化合物 11 之製備。在N
2下在0℃下,向化合物
中間體 4(20.0 mg,9.69 μmol,1.00
eq)、
A136(19.25 mg,9.69 μmol,1.00
eq)於DMF (0.50 mL)中之溶液中添加CuSO
4(0.4 M,24.2 μL,1.00
eq)、抗壞血酸鈉(0.4 M,96.9 μL,4.00
eq)及THPTA (4.21 mg,9.69 μmol,1.00
eq)。將混合物在0℃下攪拌2小時。LCMS顯示一個主峰為所需質量。反應混合物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之化合物
11(13.0 mg, 2.63 μmol, 80.8%純度,27.1%產率)。化學式:C
175H
260F
9N
31O
60S
2,LCMS實驗值:[M+3H]
3+= 1331.6。
步驟 2 :化合物 95 之製備。將化合物
11(11.0 mg,2.23 μmol,80.8%純度,1.00
eq)於HCl (1 M,0.2 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示一個主峰為所需質量。反應混合物藉由製備型HPLC (
FA 條件)純化,得到呈棕色油狀物之
化合物 95(7.00 mg, 94.7%純度,81.2%產率)。化學式:C
166H
248F
9N
31O
60S
2,LCMS實驗值:[M+3H]
3+= 1291.6。
化合物
96
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39R,42S, 44aS,46S,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-42-(
羧甲基
)-46-(4-(1-(((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-
二羥基
-4-(2,2,2-
三氟乙醯胺基
)-6,8-
二氧雜雙環
[3.2.1]
辛
-1-
基
)
甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
)
丁醯胺基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-9,39-(
橋亞甲基二硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :化合物 1 之製備。向
(1S,2R,3R,4R,5S)-4- 胺基 -1-( 羥甲基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2,3- 二醇 (500.0 mg, 1.64 mmol, 1.00
eq)於MeOH (5.00 mL)中之溶液中添加TEA (497 mg,4.91 mmol,684 μL,3.00
eq)及(Boc)
2O (536 mg,2.46 mmol,564 μL,1.50
eq)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LC-MS顯示
(1S,2R,3R,4R,5S)-4- 胺基 -1-( 羥甲基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2,3- 二醇耗盡,且一個主峰為所需質量。粗產物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化,得到呈白色固體狀之化合物
1(300.0 mg,粗物質)。化學式:C
12H
21NO
7,LCMS實驗值:[M+Na]
+= 314.0。
1HNMR: 400 MHz, DMSO-
d
6 δ:6.73 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
步驟 2 :化合物 3 之製備。向化合物
1(300.0 mg,1.03 mmol,1.00
eq)及化合物
2(536.0 mg,5.15 mmol,630 μL,5.00
eq)於DMF (3.00 mL)中之溶液中添加CAS:
5872-08-2(128.0 mg,514.0 μmol,0.50
eq)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LC-MS顯示化合物
1耗盡,且偵測到所需質量(R
t= 0.54 min)。粗產物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化,得到呈黃色固體狀之化合物
3(300.0 mg, 87.91%產率)。化學式:C
15H
25NO
7,LCMS實驗值:[M + Na]
+= 354.1。
1H NMR: 400 MHz, DMSO-
d
6 δ:7.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.06 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.20 (m, 1H), 4.13 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.37 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.26 (s, 3H)。
步驟 3 :化合物 4 之製備。向化合物
3(200.0 mg,603.0 μmol,1.00
eq)於DCM (0.50 mL)中之溶液中添加TEA (79.4 mg,784 μmol,109 μL,1.30
eq)及甲烷磺酸甲基磺醯酯(126.0 mg,724.0 μmol,1.20
eq)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LC-MS顯示化合物
3耗盡,且偵測到所需質量。將混合物倒入H
2O (2.0 mL)中。用DCM (10.00 mL*3)萃取混合物水溶液,合併之有機層用鹽水(3.00 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,DCM:MeOH = 10:1,R
f= 0.40)純化,得到呈白色固體狀之化合物
4(140 mg,粗物質)。化學式:C
16H
27NO
9S,LCMS實驗值:[M + Na]
+= 432.0。
1H NMR: 400 MHz, CDCl
3 δ:5.40 (s, 1H), 4.75 - 4.77 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.15 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 4.04 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 3H)。
步驟 4 :化合物 5 之製備。在N
2下在20℃下,向化合物
4(140 mg,341 μmol,粗物質純度,1.00
eq)於DMF (1.40 mL)中之溶液中添加NaN
3(70.0 mg,1.08 mmol,3.15
eq)。將混合物在N
2下在90℃下攪拌24小時。LC-MS顯示化合物
4剩餘,且偵測到所需質量。將混合物冷卻至20℃且倒入飽和Na
2CO
3(2.00 mL)中。用EtOAc (10.00 mL * 3)萃取混合物水溶液,合併之有機層用飽和Na
2CO
3(2.00 mL * 5)、鹽水(3.00 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且減壓濃縮,得到殘餘物。粗產物藉由製備型HPLC (FA條件)純化,得到呈白色固體狀之化合物
5(60.0 mg,粗物質)。化學式:C
15H
24N
4O
6,LCMS實驗值:[M + Na]
+=379.1。
1H NMR: EC6537-20-P1B, 400 MHz, CDCl
3 δ:5.37 (s, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.00 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 3H)。
步驟 5 :化合物 6 之製備。將化合物
5(30.0 mg,84.1 μmol,1.00
eq)於DCM (0.01 mL)及TFA (1.50 mL)中之溶液在50℃下攪拌1小時。LC-MS顯示偵測到所需質量。將混合物減壓濃縮,得到殘餘物。粗產物藉由製備型HPLC (FA條件)純化,得到呈白色固體狀之化合物
6(16.0 mg,粗物質)。化學式:C
7H
12N
4O
4,LCMS實驗值:[M + Na]
+= 217.1。
1H NMR: 400 MHz, CD
3OD
δ:5.48 (s, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.74 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.62 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.19 (d,
J= 8.8 Hz, 1H)。
步驟 6 :化合物 8 之製備。向化合物
6(16.0 mg,74.0 μmol,1.00
eq)於MeOH (0.10 mL)中之溶液中添加化合物
7(31.5 mg,222 μmol,30.6 μL,3.00
eq)。將混合物在50℃下攪拌2小時。LC-MS顯示化合物
6耗盡且偵測到所需質量。減壓濃縮混合物,得到呈白色固體狀之化合物
8(10.0 mg, 43.28%產率)。化學式:C
9H
11F
3N
4O
5,LCMS實驗值:[M - 96]
+= 217.1。
1H NMR: 400 MHz, DMSO-
d
6 δ:5.48 (s, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.74 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.62 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.19 (d,
J= 8.8 Hz, 1H)。
步驟 7 :化合物 96 之製備。在N2下在0℃下,向化合物
8(5.00 mg,16.0 μmol,1.10
eq)及
中間體 48(12.6 mg,29.1 μmol,2.00
eq)於DMF (0.05 mL)中之溶液中添加CuSO
4(0.40 M,72.8 μL,2.00
eq)、抗壞血酸鈉(0.40 M,145 μL,4.00
eq)及THPTA (12.6 mg,29.1 μmol,2.00
eq)。將混合物在0℃下攪拌12小時。LC-MS顯示化合物
8耗盡,且偵測到所需質量。粗產物藉由製備型HPLC (FA條件)純化,得到呈白色固體狀之
化合物 96(15.0 mg, 98.2%純度,46.53%產率,FA)。化學式:C
94H
125F
3N
24O
26S
2,LCMS實驗值:[M - 96]
+= 1016.7。
中間體
32
:
3-((6S,9R,12S,15S,18S,21S,27S,30S,33S,36S,39S, 42S,44aS,49aR)-30-((1H-
咪唑
-5-
基
)
甲基
)-12,33-
雙
((1H-
吲哚
-3-
基
)
甲基
)-42-(
羧甲基
)-6-((R)-1-
羥乙基
)-18,27-
二異丁基
-15-
異丙基
-36-
甲基
-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,49-
十五側氧基四十八氫
-1H-39,9-(
橋亞乙基硫代橋亞甲基
)
二吡咯并
[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]
十五氮雜環四十五烷
-21-
基
)
丙酸之製備
步驟 1 :化合物 2 之製備。將化合物
1(20.0 g,48.61 mmol,1.00
eq)、NMM (5.90 g,58.33 mmol,6.41 mL,1.20
eq)於THF (200 mL)中之溶液冷卻至0℃,接著在0℃下向混合物中逐滴添加IBCF (7.97 g,58.33 mmol,7.66 mL,1.20
eq)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。過濾混合物,且將濾液冷卻至0℃。接著緩慢添加NaBH
4(2.88 g,76.13 mmol,1.57
eq)於H
2O (20 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。將反應混合物減壓濃縮,且殘餘物用EtOAc (200 mL)稀釋,用1 M HCl (50 mL)、H
2O (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,減壓濃縮,得到呈白色固體狀之化合物
2(16.53 g,粗物質)。化學式:C
23H
27NO
5,LCMS實驗值:[M + Na]
+= 420.2。
步驟 2 :化合物 3 之製備。在0℃下向化合物
2(16.53 g,41.59 mmol,1.00
eq)、PPh
3(16.36 g,62.38 mmol,1.50
eq)及咪唑(4.25 g,62.38 mmol,1.50
eq)於THF (500 mL)中之溶液中逐滴添加I
2(15.83 g,62.38 mmol,12.57 mL,1.50
eq)於THF (200 mL)0中之溶液。接著將反應混合物升溫至20℃且攪拌4小時。LC-MS顯示化合物
2完全耗盡,且一個主峰為所需m/z。過濾混合物且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=50/1至5/1)純化,得到呈白色固體狀之化合物
3(18.35 g, 86.96%產率)。化學式:C
23H
26INO
4,LCMS實驗值:[M + Na]
+= 530.09。
步驟 3 :化合物 4 之製備。將化合物
3(1.20 g,2.37 mmol,1.00
eq)、Boc-Cys-OH (785.03 mg,3.55 mmol,1.50
eq)、NaOMe (5.4 M,875.99 μL,2.00
eq)於MeOH (50 mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。LCMS發現所需MS。混合物藉由1 M HCl酸化至pH = 5。接著混合物藉由急驟(C18,TFA條件)直接純化,得到呈白色固體狀之化合物
4(1.10 g, 77.42%產率)。化學式:C
31H
40N
2O
8S,LCMS實驗值:[M + H - Boc]
+= 501.3, [M + H - Boc-
tBu]
+= 445.2。
步驟 4 至 5 :化合物 6 之製備。 固相肽合成 :使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1)樹脂製備:向含有含CTC樹脂(3.08 g,2.00 mmol,0.65 mmol/g)及Fmoc-Pro-OH (674.0 g,2.00 mmol,1.00
eq)之DCM (20.0 mL)的容器中逐滴添加DIEA (1.39 mL,8.00 mmol,4.00
eq),且在20℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (2.00 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (40 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (40 mL),且將混合物在20℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (400 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2)偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-D-Pro-OH (2.02 g,6.00 mmol,3.00
eq)、HBTU (2.19 g,5.70 mmol,2.85
eq)於DMF (20.0 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (2.09 mL,12.0 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在20℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (40 mL) *5洗滌樹脂。
3)去保護:將含20%哌啶之DMF (40 mL)添加至樹脂中,且將混合物在20℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (40 mL) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4)針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表5中之2至4)。
表5.
編號 | 物質 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Pro-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-D-Pro-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | 化合物 4(2.00 eq) | HATU (1.90 eq)及DIEA (4.00 eq) |
4 | Fmoc-Asp(OAll)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
肽裂解及環化 :1)將裂解溶液(1% TFA/DCM,40 mL)添加至含有側鏈受保護之粗肽(2.00 mmol)的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌3分鐘。
2)過濾後,收集溶液。
3)再重複一次步驟1至2。
4)合併之溶液(含有2.00 mmol粗肽)用DCM (200 mL)稀釋,接著添加HOBT (540.0 mg,4.00 mmol,2.00
eq)、TBTU (1.28 g,4.00 mmol,2.00
eq),且藉由DIEA將pH調節至8。將混合物在20℃下攪拌2小時。
5)混合物用1 M HCl (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,且減壓濃縮,得到呈白色固體狀之化合物
6(1.78 g,粗物質)。化學式:C
41H
66N
6O
12S,LCMS實驗值:[M+H]
+= 868.03。
步驟 6 :化合物 7 之製備。將化合物
6(1.78 g,粗物質)於TFA/H
2O (95/5,v/v,30 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。接著減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於THF (20 mL)、H
2O (10 mL)中,藉由飽和NaHCO
3水溶液鹼化至pH = 8,接著在20℃下向混合物中添加Fmoc-OSu (1.38 g,2.00
eq)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示化合物
6完全耗盡,且一個主峰為所需MS。減壓移除THF。殘餘物藉由1 M HCl酸化至pH = 5,用DCM (50 mL)萃取,用鹽水(10 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化,得到呈白色固體狀之化合物
7(716.0 mg, 90%純度,總產率40.8%)。化學式:C
43H
52N
6O
12S,LCMS實驗值:[M+H]
+= 877.53。
步驟 7 至 8 :化合物 9 之製備。 固相肽合成:使用標準Fmoc化學方法來合成肽。
1)樹脂製備:向含有含CTC樹脂(0.77 g,0.50 mmol,0.65 mmol/g)及Fmoc-Gly-OH (148.0 mg,0.50 mmol,1.00
eq)之DCM (5.0 mL)的容器中逐滴添加DIEA (348.6 μL,2.00 mmol,4.00
eq),且在20℃下在N
2鼓泡下混合2小時。接著添加MeOH (2.00 mL)且用N
2再鼓泡30分鐘。用DMF (40 mL) *5洗滌樹脂。接著添加含20%哌啶之DMF (100 mL),且將混合物在20℃下用N
2鼓泡30分鐘。過濾混合物,得到樹脂。用DMF (10 mL) *5洗滌樹脂,隨後進行至下一步驟。
2)偶合:在N
2鼓泡下將Fmoc-Leu-OH (529.5 mg,1.50 mmol,3.00
eq)、HBTU (548.6 mg,1.42 mmol,2.85
eq)於DMF (5.0 mL)中之溶液添加至樹脂中。接著將DIEA (0.53 mL,3.0 mmol,6.00
eq)逐滴添加至混合物中,且在20℃下用N
2鼓泡30分鐘。藉由寧海準試驗監測偶合反應,若其顯示無色,則偶合完成。接著用DMF (10 mL) *5洗滌樹脂。
3)去保護:將含20%哌啶之DMF (10 mL)添加至樹脂中,且將混合物在20℃下用N
2鼓泡30分鐘。接著用DMF (10 mL) *5洗滌樹脂。藉由寧海準試驗監測去保護反應,若其顯示藍色或棕紅色,則反應完成。
4)針對所有其他胺基酸重複步驟2及3:(表5中之2至15)。
表5.
編號 | 物質 | 偶合試劑 |
1 | Fmoc-Gly-OH (1.00 eq) | DIEA (4.00 eq) |
2 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
3 | Fmoc-His(Trt)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
4 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
5 | Fmoc-Ala-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
6 | 化合物 7(1.50 eq) | HATU (1.42 eq)及DIEA (3.00 eq) |
7 | Fmoc-Trp-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
8 | Fmoc-Val-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
9 | Fmoc-Leu-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
10 | Fmoc-Glu(O tBu)-OH (3.00 eq) | HBTU (2.85 eq)及DIEA (6.00 eq) |
肽裂解、環化及去保護 :1)將裂解溶液(1% TFA/DCM,20 mL)添加至含有側鏈受保護之粗肽(0.50 mmol)的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌3分鐘。
2)過濾後,收集溶液。
3)再重複一次步驟1至2。
4)合併之溶液(含有0.50 mmol粗肽)用DCM (50 mL)稀釋,接著添加HOBT (135.0 mg,1.00 mmol,2.00
eq)、TBTU (320 mg,1.00 mmol,2.00
eq),且藉由DIEA將pH調節至8。將混合物在20℃攪拌2小時。
5)混合物用1 M HCl (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,且減壓濃縮,得到呈白色固體狀之化合物
7(0.50 mmol,粗物質)。
6)將化合物
7(0.50 mmol,粗物質)於TFA/TIS/H
2O (95/2.5/2.5,20 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。
7)用異丙醚(冷,100 mL)沈澱混合物且離心(以3000 rpm離心3分鐘)。固體用異丙醚洗滌兩次,真空乾燥2小時。
8)殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化,得到化合物
9(53.0 mg,90%純度,總產率6.1%)。化學式:C
83H
113N
19O
20S,LCMS實驗值:[M+2H]
2+= 865.9。
步驟 9 :化合物 中間體 32 之製備。將化合物
9(53.0 mg,30.65 μmol,1.00
eq)、Pd(PPh
3)
4(14.1 mg,12.26 μmol,0.40
eq)、苯基矽烷(66.3 mg,613.08 μmol,75.65 μL,20.00
eq)於DMF (0.50 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次,接著將混合物在N
2氛圍下在20℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (TFA條件)直接純化,得到呈白色固體狀之
中間體 32(21.8 mg, 94.4%純度,42.1%產率)。化學式:C
83H
113N
19O
20S,LCMS實驗值:[M+H]
+= 1690.0, [M+2H]
2+= 845.6。
額外合成流程
化合物
97
:
N-((S)-1-
環庚基
-2-((4-((R)-1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-(4-
甲基哌
𠯤
-1-
羰基
)-13-
側氧基
-2,5,8,11-
四氧雜
-14-
氮雜十六烷
-16-
基
)
苯基
)
胺基
)-2-
側氧基乙基
)-1-
乙基
-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺之製備
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
酸之製備
步驟 1 :在室溫下向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(7 g, 14.53 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加TEA (2.06 mL,14.83 mmol)、DMAP (0.12 g,0.98 mmol)及二碳酸二三級丁酯(3.17 mL,14.83 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之乙醯基((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(7 g, 83%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:584 [M+H]
+。
步驟 2 :在室溫下向乙醯基((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(7 g, 11.9 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加NaOH (40%,10 mL,59.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,緩慢添加水(20 mL)。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(20 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(6 g, 93%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:542 [M+H]
+。
步驟 3 :向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(6 g, 11 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加TBAF溶液(22 mL,1 M於THF中)。將反應物在室溫下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析(矽膠,0-10% DCM/MeOH)純化,得到呈白色固體狀之((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(2.5 g, 76%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:304 [M+H]
+。
步驟 4 :在0℃下向((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯(2.5 g, 8.2 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (0.47 g,60重量%於礦物油中,12.3 mmol)及2-(2-(2-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯(2.6 g, 7.38 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在起始物質耗盡(LCMS監測)時,將反應容器再次冷卻至0℃,緩慢添加水(10 mL),且攪拌反應混合物15分鐘。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(20 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之1-((3aR,4R,7S,7aR)-7-((三級丁氧基羰基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(2.0 g, 51%)。LC-MS (ESI)實驗值:494 [M+H]
+。
步驟 5 :在室溫下向1-((3aR,4R,7S,7aR)-7-((三級丁氧基羰基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(2.0 g, 4.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4 mL,2 N於H
2O中)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮,得到呈無色油狀物之粗物質1-((2R,3R,4R,5S)-5-胺基-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(1.0 g, 71%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:354 [M+H]
+。
步驟 6 :在N
2氛圍下在室溫下,向1-((2R,3R,4R,5S)-5-胺基-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(200 mg,0.55 mmol)及DIPEA (209 mg,1.65 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶(199 mg,1.1 mmol)。在添加完成之後,將反應物在100℃下攪拌過夜。在起始物質耗盡(TLC監測)時,將反應容器再次冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(20 mL × 3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,其藉由急驟層析純化,得到呈無色油狀物之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(10 mg, 3.5%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:500 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.33 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.52 (m, 16H), 3.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
步驟 1 : TFP 酯 ( 化合物 4) 之製備:將2,3,5,6-四氟苯酚、酸
1於DMF中之混合物冷卻至0℃。接著在0℃下向混合物中添加EDCI,且在0℃下攪拌2小時。反應混合物藉由製備型HPLC純化,得到TFP酯
2。
步驟2:中間體(3)之製備:
(S)-2- 環庚基 -2-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 ) 乙酸甲酯向(S)-2-胺基-2-環庚基乙酸甲酯(1.0 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.15 mmol,1.15 eq)。接下來,添加2 mmol DIPEA及1.2 mmol HATU。將反應物攪拌1小時,接著添加水。使用乙酸乙酯(3× 25 mL)自水層萃取產物,接著將有機物合併且濃縮。粗物質藉由二氧化矽層析(100%乙酸乙酯)純化且藉由UV觀測。
(S)-2- 環庚基 -2-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 ) 乙酸將(S)-2-環庚基-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙酸甲酯(1 mmol)溶解於10 mL THF及10 mL水中。接下來,添加10 mmol氫氧化鋰,且在室溫下攪拌反應物直至起始物質耗盡(LC-MS)。反應物用1 M HCl酸化至pH 2,接著用乙酸乙酯萃取。將有機物合併且濃縮,接著不經進一步純化即用於下一步驟中。
(R)-(3-(4-( 苯甲基胺基 ) 苯基 )-1-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯向(R)-3-(4-(苯甲基胺基)苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(1.0 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加N-甲基哌𠯤(1.15 mmol,1.15 eq)。接下來,添加2 mmol DIPEA及1.2 mmol HATU。將反應物攪拌1小時,接著添加水。使用乙酸乙酯(3× 25 mL)自水層萃取產物,接著將有機物合併且濃縮。粗物質藉由二氧化矽層析(100%乙酸乙酯)純化且藉由UV觀測。
(R)-(3-(4- 胺基苯基 )-1-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯向三頸圓底燒瓶中裝入(R)-(3-(4-(苯甲基胺基)苯基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1 mmol)、0.1 mmol鈀/碳(5%,Degussa)、5 mL乙醇及5 mL THF。接下來,將燒瓶之頂部空間抽真空且用氫氣再填充。將氫氣氣球安裝至燒瓶之一個頸。將反應物在氫氣下攪拌12小時,接著經由矽藻土過濾。藉由旋轉蒸發移除溶劑,且不經進一步純化即使用。
((R)-3-(4-((S)-2- 環庚基 -2-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 苯基 )-1-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯向(R)-(3-(4-胺基苯基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(S)-2-環庚基-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙酸(1.15 mmol, 1.15 eq)。接下來,添加2 mmol DIPEA及1.2 mmol HATU。將反應物攪拌1小時,接著添加水。使用乙酸乙酯(3× 25 mL)自水層萃取產物,接著將有機物合併且濃縮。粗物質藉由二氧化矽層析(100%乙酸乙酯)純化且藉由UV觀測。
N-((S)-2-((4-((R)-2- 胺基 -3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 環庚基 -2- 側氧基乙基 )-1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺將((R)-3-(4-((S)-2-環庚基-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 mmol)溶解於10 mL DCM中,接著添加20 mmol三氟乙酸。將反應物在室溫下攪拌四小時,接著濃縮為粗固體。固體藉由HPLC純化,得到標題化合物。
步驟3:化合物97之製備:將胺基中間體
3、TFP酯
2、DIEA於DMF中之混合物在25℃下攪拌1小時。反應混合物藉由HPLC純化,得到標題化合物。
N-((S)-1- 環庚基 -2-((4-((R)-1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-15-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 羰基 )-13- 側氧基 -2,5,8,11- 四氧雜 -14- 氮雜十六烷 -16- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 98) 、 N-((S)-2-((4-((R)-2- 乙醯胺基 -3-(4-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜十三烷 -13- 醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 環庚基 -2- 側氧基乙基 )-1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 99) 及 N-((S)-2-((4-((R)-2- 乙醯胺基 -3-(4-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜十三烷 -13- 醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 環庚基 -2- 側氧基乙基 )-1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 100) 之製備以下化合物
化合物 98、
化合物 99 及 化合物 100係根據與
化合物 97之程序相同的程序,使用酸中間體
1及以下對應胺基中間體來製備:N-((S)-2-((4-((R)-2-胺基-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺、(N-((S)-2-((4-((R)-2-乙醯胺基-3-側氧基-3-(哌𠯤-1-基)丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺及N-((S)-2-((4-((R)-2-乙醯胺基-3-側氧基-3-(4l2-哌𠯤-1-基)丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺。
化合物 98 化合物 99 化合物 100
3,3'-((2-((R)-2-(4-((S)-2-
環庚基
-2-(1-
乙基
-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)
乙醯胺基
)
苯甲基
)-1-(4-
甲基哌
𠯤
-1-
基
)-1,4-
二側氧基
-6,9,12-
三氧雜
-3-
氮雜十四烷
-14-
醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
) (
化合物
101)
之製備
1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-
2H-
哌喃
-2-
基
)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
酸之製備
步驟 1 :在H
2氣球下在室溫下,向(2R,3R,4R,5S)-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(300 mg,0.59 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg,10重量%,60%濕潤)。將反應物在室溫下攪拌0.5小時。過濾所得混合物且真空濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值:485 [M+H]
+。
步驟 2 :將15-((2-羧乙氧基)甲基)-3,13-二側氧基-1-苯基-2,5,8,11,17-五氧雜-14-氮雜二十烷-20-酸(125 mg,0.24 mmol)、DIPEA (0.16 mL,0.94 mmol)及HATU (197 mg,0.52 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(296 mg, 0.52 mmol)。將反應物攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈無色油狀物之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(250 mg, 0.17 mmol)。LC-MS (ESI)實驗值:1463 [M+H]
+。
步驟 3 :在室溫下向1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(250 mg, 0.17 mmol)於THF (5 mL)及H
2O (1.5 mL)中之溶液中添加LiOH (21.5 mg,0.51 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。用2 N HCl將反應物調節至酸性。粗產物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-20-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(160 mg, 68%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1373 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ: 8.12 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 4.34 (td,
J= 10.6, 5.1 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 44H), 3.57 - 3.50 (m, 8H), 3.38 (t,
J= 5.4 Hz, 4H), 3.12 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.45 (t,
J= 6.1 Hz, 4H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.26 (s)。
化合物 101 之製備將AVI-610、N-((S)-2-((4-((R)-2-胺基-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺、EDCI、HOBt於DMF中之混合物在0℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (酸性條件,TFA)純化,得到Dice 5。
以下化合物
化合物 102、
化合物 103及
化合物 104係根據與
化合物 101之程序相同的程序,使用以下對應胺基中間體來製備:N-((S)-2-((4-((R)-2-胺基-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺、(N-((S)-2-((4-((R)-2-乙醯胺基-3-側氧基-3-(哌𠯤-1-基)丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺及N-((S)-2-((4-((R)-2-乙醯胺基-3-側氧基-3-(4l2-哌𠯤-1-基)丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺。
化合物 102 化合物 103 化合物 104
化合物
105
:
N-((2S)-1,1-
二環丙基
-3-((4-(1-(1-((4R,7S)-2,2-
二甲基
-7-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)-3,5-
二甲基
-1H-
吡唑
-4-
基
)
苯基
)
胺基
)-3-
側氧基丙
-2-
基
)-1-
異丙基
-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺之合成
化合物
106
:
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-((S)-3,3-
二環丙基
-2-(1-
異丙基
-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)
丙醯胺基
)
苯基
)-3,5-
二甲基
-1H-
吡唑
-1-
基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之合成
化合物
107
:
N-((S)-(4,4-
二氟環己基
)(7-((S)-1-((S)-3-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)-2-
側氧基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑啶
-1-
基
)-2-
甲氧基乙基
)
咪唑并
[1,2-b]
嗒
𠯤
-2-
基
)
甲基
)-4-
甲基
-1,2,5-
㗁二唑
-3-
甲醯胺之合成
化合物
108
:
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((S)-3-((S)-1-(2-((S)-(4,4-
二氟環己基
)(4-
甲基
-1,2,5-
㗁二唑
-3-
甲醯胺基
)
甲基
)
咪唑并
[1,2-b]
嗒
𠯤
-7-
基
)-2-
甲氧基乙基
)-2-
側氧基
-5-(
三氟甲基
)
咪唑啶
-1-
基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙醯胺基
)
丙烷
-1,3-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-2,5,8,11-
四氧雜十三烷
-13-
基
)
丙醯胺
)
之合成
化合物
109
:
N-((S)-(4,4-
二氟環己基
)(7-((S)-1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-
二羥基
-5-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-16-((S)-2-
側氧基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑啶
-1-
基
)-2,5,8,11,14-
五氧雜十六烷
-16-
基
)
咪唑并
[1,2-b]
嗒
𠯤
-2-
基
)
甲基
)-4-
甲基
-1,2,5-
㗁二唑
-3-
甲醯胺
1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-
二甲基
-7-((6-(
三氟甲基
)
吡
𠯤
-2-
基
)
胺基
)
四氫
-4H-[1,3]
二氧雜環戊并
[4,5-c]
哌喃
-4-
基
)-15-
側氧基
-2,5,8,11,18-
五氧雜
-14-
氮雜十九烷
-19-
基
)-15,22-
二側氧基
-2,5,8,11,18,24,27,30-
八氧雜
-14,21-
二氮雜三十二烷
-32-
酸之製備
步驟 1 :在H
2氣球下在室溫下,向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(230 mg,0.42 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (20 mg,10重量%,60%濕潤)。將反應物在室溫下攪拌0.5小時。過濾所得混合物且真空濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值:525 [M+H]
+。
步驟 2 :將15-((2-羧乙氧基)甲基)-3,13-二側氧基-1-苯基-2,5,8,11,17-五氧雜-14-氮雜二十烷-20-酸(75 mg,0.14 mmol)、DIPEA (0.1 mL,0.57 mmol)及HATU (118.5 mg,0.31 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-胺(163.4 mg, 0.31 mmol)。將反應物攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0~10% MeOH/DCM)純化,得到呈無色油狀物之1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(120 mg, 55%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1543 [M+H]
+。
步驟 3 :在H
2氣球下在室溫下,向1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸苯甲酯(120 mg, 0.08 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (12 mg,10重量%,60%濕潤)。將反應物在室溫下攪拌2小時。過濾所得混合物且真空濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,0-15% MeOH/DCM)純化,得到呈白色固體狀之1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸(50 mg,44%產率)。LC-MS (ESI)實驗值:1453 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 4H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.14 (dd,
J= 8.8, 5.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (dd,
J= 12.2, 6.5 Hz, 6H), 3.75 - 3.62 (m, 40H), 3.57 - 3.51 (m, 8H), 3.38 (t,
J= 5.5 Hz, 4H), 3.14 (t,
J= 11.2 Hz, 2H), 2.46 (t,
J= 6.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.33 (s, 6H)。
19F NMR (377 MHz, CD
3OD): δ -70.31 (s)。
表 1A. 本發明之胞外蛋白質降解化合物 表 1B. 本發明之胞外蛋白質降解化合物
實例 1. 使用表面電漿子共振 (SPR) 量測的免疫球蛋白降解劑對 ASGPR 之親和力在25℃下使用Biacore 8K儀器(GE Healthcare),藉由表面電漿子共振來量測本文所描述之化合物對ASGP受體之解離常數(Kd)。生物素化之ASGPR (20 µg/ml)以5 µl/min之流動速率固定於SA感測器晶片(GE Healthcare)上持續90秒,達到500至3000共振單位(RU)範圍內之固定化程度。操作緩衝液為50 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、50 mM CaCl
2、0.01% P20、3% DMSO。化合物之濃度視Kd值而在2 mM至5 nM之間變化。將化合物稀釋2倍或3倍,具有8個濃度點。對於各濃度,將含有連續稀釋之化合物的溶液以40 μL/min之流動速率注射150至300秒,隨後經歷90至300秒的解離階段。使用50 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、5 mM EDTA、0.01% P20、3% DMSO使表面再生。
使用Biacore 8K中之分析軟體處理資料以進行背景相減、雙重參照及溶劑校正。藉由使用以下等式擬合隨濃度([化合物])變化之穩態結合反應(RU)來測定表示為解離常數(Kd)之親和力之值:RU= RUmax/(KD+[化合物]),其中RU max為所計算之最大反應。適當時,使用動力學分析之1:1結合模型來擬合雙重參照資料。所獲得之資料概述於下表4中。此分析亦用於產生圖21中之資料。
表 4A. 所選 化合物之 ASGPR 結合
在上表中,K
d值>= 1000 nM = +,<1000 nM = ++,<500 nM = +++,且<100 nM = ++++
表 4B. 額外 ASGPR 結合配體之 ASGPR 結合 在上表中,K
d值>= 100 μM = +,<100 μM = ++,<10 μM = +++,且<1 μM = ++++
表 4C. 所選化合物之 ASGPR 及 IgG 親和力
在上表中,K
d值>= 1000 nM = *,<1000 nM = **,<500 nM = ***,且<100 nM = ****
化合物編號 | ASGPR SPR 結合K d(nM) |
化合物6 | ++++ |
化合物7 | ++++ |
化合物8 | ++++ |
化合物9 | ++++ |
化合物10 | ++++ |
化合物16 | ++++ |
化合物17 | ++++ |
化合物18 | ++ |
化合物19 | ++++ |
化合物20 | ++++ |
化合物21 | ++++ |
化合物22 | ++++ |
化合物23 | ++++ |
化合物24 | ++++ |
化合物27 | ++++ |
化合物28 | ++++ |
化合物29 | +++ |
化合物30 | ++++ |
化合物31 | ++++ |
化合物32 | ++++ |
化合物38 | ++++ |
化合物51 | ++++ |
化合物56 | ++++ |
化合物57 | ++++ |
化合物58 | +++ |
A2 | ++++ |
A13 | ++++ |
A14 | +++ |
A15 | ++++ |
A19 | ++++ |
A21 | +++ |
A23 | ++++ |
A24 | ++++ |
A25 | +++ |
A26 | ++++ |
A31 | ++++ |
A33 | ++++ |
A34 | ++++ |
A130 | ++++ |
A131 | ++++ |
A132 | ++++ |
名稱 | 結構 | ASGPR K D(nM) | IgG K D(nM) | TCF EC 50 | 攝取 EC 50 |
化合物61 | **** | **** | **** | **** | |
化合物62 | **** | **** | **** | **** | |
化合物63 | *** | **** | **** | **** | |
化合物64 | **** | **** | **** | *** | |
化合物65 | **** | **** | **** | **** | |
化合物66 | **** | **** | **** | **** | |
化合物67 | **** | **** | * | * | |
化合物68 | **** | **** | **** | **** | |
化合物69 | *** | **** | * | * | |
化合物45 | **** | **** | **** | **** | |
化合物70 | |||||
化合物71 | **** | **** | **** | ||
化合物72 | **** | **** | ** | **** | |
化合物42 | **** | **** | **** | **** | |
化合物73 | **** | ** | |||
化合物74 | **** | **** | **** | **** | |
化合物75 | **** | **** | **** | **** | |
中間體12 | **** | ||||
中間體13 | **** | ||||
中間體14 | **** | ||||
中間體15 | **** | ||||
中間體16 | **** | ||||
中間體17 | **** | ||||
中間體18 | **** | ||||
中間體19 | **** | ||||
中間體29 | **** | ||||
中間體21 | **** | ||||
中間體22 | **** | ||||
中間體23 | **** | ||||
中間體24 | **** | ||||
中間體25 | **** | ||||
中間體26 | **** | ||||
中間體27 | **** | ||||
中間體28 | **** | ||||
化合物76 | **** | **** | **** | **** | |
化合物77 | **** | **** | **** | **** | |
化合物78 | **** | **** | **** | **** | |
化合物79 | **** | **** | **** | **** | |
中間體8 | **** | ||||
化合物53 | **** | **** | **** | **** | |
化合物32 | **** | **** | **** | ||
化合物51 | **** | **** | **** | **** | |
化合物80 | * | **** | |||
化合物81 | |||||
中間體4 | **** | ||||
化合物4 | **** | **** | **** | **** | |
化合物16 | **** | **** | **** | **** | |
化合物82 | **** | **** | |||
化合物83 | **** | **** | |||
化合物84 | * | **** | * | * | |
化合物85 | ** | **** | * | * | |
化合物86 | **** | **** | **** | **** | |
中間體1 | **** | ||||
化合物22 | **** | **** | **** | **** | |
化合物87 | * | * | * | ||
化合物88 | * | * | * | ||
化合物89 | **** | **** | |||
化合物90 | **** | **** | **** | ||
中間體30 | **** | ||||
化合物91 | **** | **** | **** | ||
化合物92 | **** | **** | **** | **** | |
化合物93 | **** | **** | |||
中間體31 | **** | ||||
A134 | |||||
化合物94 | **** | **** | **** | **** | |
A136 | |||||
化合物95 | **** | **** | **** | **** | |
化合物96 | |||||
中間體32 |
實例 2 使用表面電漿子共振 (SPR) 量測的化合物對 IgG 之親和力在25℃下使用Biacore 8K儀器(GE Healthcare),藉由表面電漿子共振(SPR)來量測本文所描述之化合物對IgG之解離常數(Kd)。使用NHS/EDC化學方法在乙酸鈉(pH 5.5)中,將IgG (2 µg/ml)以5 µl/min之流動速率固定於CM5感測器晶片(GE Healthcare)上持續290秒。獲得1000至1300共振單位(RU)範圍內之固定化程度。操作緩衝液為10 mM HEPES pH 7.4、400 mM NaCl、0.005% P20、3% DMSO。化合物之濃度視K
d值而在500 mM至100 nM之間變化。將化合物稀釋2倍或3倍,具有8個濃度點。對於各濃度,將含有連續稀釋之化合物的溶液以50 μL/min之流動速率注射90秒,隨後經歷500秒的解離階段。
使用Biacore 8K中之分析軟體處理資料以進行背景相減、雙重參照及溶劑校正。使用動力學分析之1:1結合模型,或使用以下等式使用隨濃度([化合物])變化之穩態結合反應(RU)來擬合雙重參照資料:RU= RUmax/(KD+[化合物]),其中RU max為所計算之最大反應。此分析亦用於產生圖22中之資料,且適用於產生圖23中之資料。
表 5 . 所選 化合物之 IgG 結合
在上表中,K
d值>= 1000 nM = +,<1000 nM = ++,<500 nM = +++,且<100 nM = ++++
化合物編號 | IgG SPR 結合K d(nM) |
化合物6 | ++++ |
化合物7 | ++++ |
化合物8 | ++++ |
化合物9 | ++++ |
化合物10 | ++++ |
化合物15 | ++++ |
化合物16 | ++++ |
化合物17 | ++++ |
化合物21 | ++++ |
化合物22 | ++++ |
化合物41 | ++++ |
化合物52 | ++++ |
化合物53 | ++++ |
化合物60 | ++++ |
中間體1 | ++++ |
中間體2 | ++++ |
中間體3 | ++++ |
中間體4 | ++++ |
中間體5 | ++++ |
中間體6 | ++++ |
中間體7 | ++++ |
中間體9 | ++++ |
中間體12 | ++++ |
中間體13 | ++++ |
中間體15 | ++++ |
中間體16 | ++++ |
中間體17 | ++++ |
中間體18 | ++++ |
中間體19 | ++++ |
中間體21 | ++++ |
中間體22 | ++++ |
中間體23 | ++++ |
中間體24 | ++++ |
中間體25 | ++++ |
中間體26 | ++++ |
中間體27 | ++++ |
中間體28 | ++++ |
中間體29 | ++++ |
實例 3 三元複合物形成及 HepG2 細胞攝取 三元複合物形成分析三元複合物形成分析經設計以用於鑑別在降解劑、恆定濃度之螢光標記抗體與細胞表面上之ASGPR受體之間形成複合物所需的降解劑之濃度。峰值平均螢光強度(MFI)在三元複合物形成之理想降解劑濃度下產生。次最佳濃度之降解劑(過多或過少)使得形成較少複合物且產生降低之MFI。
遵循製造商說明書,使用Alexa Fluor™ 488蛋白質標記套組(Thermo Fisher,A10235)用Alexa Fluor 488對人類IgG (Sigma-Aldrich,I4506)進行共價標記。將HepG2細胞(ATCC,HB-8065)培養至約70%匯合且藉由胰蛋白酶消化進行收集。在96孔盤中,將HepG2細胞之單細胞懸浮液以1 × 10
5個細胞/孔塗鋪於細胞培養基(補充有10% FBS之DMEM)中,且將其置於4℃下。對於使用人類IgG之研究,將細胞與100 nM經AF488標記之抗人類IgG及基於IgG之降解劑之連續稀釋液一起在4℃下培育1小時。對於使用DNP之研究,將細胞與100 nM經AF488標記之多株兔抗二硝基苯基(DNP)抗體(ThermoFisher)及基於DNP之降解劑之連續稀釋液一起在4℃下培育1小時。在用含有0.1% BSA及0.1%疊氮化鈉之冰冷PBS洗滌一次之後,將細胞再懸浮於150 μL PBS + 0.1% BSA中,且使用iQue® Screener PLUS流式細胞儀(IntelliCyt)藉由流式細胞量測術來量測細胞締合之AF488螢光。資料顯示所量測之MFI。圖1顯示在
化合物 28之濃度遞增的情況下,HepG2細胞之細胞表面上所結合的經AF488標記之DNP抗體之三元複合物形成。EC
50經量測為就峰值MFI而言,
化合物 28之半最大濃度(0.0047 μM)。所測試化合物之EC
50結果概述於下表6中。此程序亦用於產生圖12 (
化合物 4)及圖13 (
化合物 4與非活性化合物)中之資料。非活性化合物不具有C3及C4羥基取代基。當用ASGPR基因敲除細胞重複該分析時,並未出現可評估濃度之三元複合物形成(參見圖15)。
非活性化合物
細胞攝取分析細胞攝取分析經設計以用於量測在與ASGPR受體進行三元複合物形成且整個複合物胞吞至細胞中之後,化合物介導的螢光標記抗體之細胞攝取。化合物之理想濃度將產生最大數目的具有胞內抗體之細胞,且表示為抗體陽性細胞相對於總細胞數目之峰值比率。如同三元複合物形成分析一樣,過多或過少的化合物將產生次最佳的複合物形成,且較少細胞將具有可量測之胞內螢光。
遵循製造商說明書,使用Alexa Fluor™ 488蛋白質標記套組(Thermo Fisher,A10235)用Alexa Fluor 488對人類IgG (Sigma-Aldrich,I4506)進行共價標記。在96孔微量滴定盤中,將HepG2細胞以5,000個細胞/孔塗鋪於補充有10% FBS之DMEM中,且在37℃/5% CO
2下培育大約18小時。對於使用人類IgG之研究,將100 nM經AF488標記之人類IgG抗體及基於IgG之降解劑之連續稀釋液(0.1% DMSO最終濃度)添加至細胞中,且將混合物在37℃下培育6小時。對於使用DNP之研究,將100 nM經AF488標記之DNP抗體及基於DNP之降解劑之連續稀釋液(0.1% DMSO最終濃度)添加至細胞中,且將混合物在37℃下培育6小時。將HepG2細胞在-20℃下在100%甲醇中固定20分鐘,用PBS洗滌3×,接著用DAPI (Thermo,Cat#H3570)染色。使用Operetta CLS高含量分析系統(PerkinElmer)針對DAPI及Alexa Fluor 488對HepG2細胞進行成像。資料以對於hIgG或DNP呈陽性之細胞數目(AF-488螢光)相對於總細胞數目(藉由DAPI來量測)之比率呈現。圖2展示在
化合物 28濃度遞增的情況下DNP-抗體之細胞攝取。EC
50經量測為就抗體陽性細胞之峰值比率而言,
化合物 28之半最大濃度(0.0038 μM)。所測試化合物之EC
50結果概述於下表6中。此程序用於產生圖12 (
化合物 4)及圖14 (
化合物 4與非活性化合物)中之資料。當用ASGPR基因敲除細胞重複該分析時,IgG攝取顯著減少(參見圖16)。
表 6. 所選 化合物之三元複合物形成及攝取
在上表中,EC
50值>= 1000 nM = +,<1000 nM = ++,<500 nM = +++,且<100 nM = ++++
化合物編號 | 三元複合物 EC 50(nM) | 攝取分析 EC 50(nM) |
化合物1 | ++++ | ++++ |
化合物2 | ++++ | +++ |
化合物3 | ++++ | ++ |
化合物4 | ++++ | ++++ |
化合物5 | ++++ | ++++ |
化合物6 | ++++ | ++++ |
化合物7 | ++++ | +++ |
化合物8 | ++++ | ++++ |
化合物9 | ++++ | ++++ |
化合物10 | ++++ | ++++ |
化合物11 | ++++ | ++++ |
化合物12 | ++++ | ++++ |
化合物13 | ++++ | +++ |
化合物14 | ++++ | ++++ |
化合物15 | +++ | +++ |
化合物16 | ++++ | ++++ |
化合物17 | ++++ | ++++ |
化合物21 | ++++ | ++++ |
化合物22 | > 87 | ++++ |
化合物26 | ++++ | ++++ |
化合物27 | ++++ | ++++ |
化合物28 | ++++ | ++++ |
化合物29 | ++++ | ++++ |
化合物30 | ++++ | ++++ |
化合物31 | ++++ | ++++ |
化合物32 | ++++ | ++++ |
化合物34 | > 10000 | > 10000 |
化合物35 | ++++ | > 10000 |
化合物38 | ++++ | ++++ |
化合物40 | ++++ | ++++ |
化合物41 | ++++ | ++++ |
化合物42 | ++++ | ++++ |
化合物43 | ++++ | ++++ |
化合物45 | ++++ | ++++ |
化合物46 | ++++ | ++++ |
化合物47 | ++++ | ++++ |
化合物50 | ++++ | ++++ |
化合物51 | ++++ | ++++ |
化合物52 | ++++ | ++++ |
化合物53 | ++++ | ++++ |
化合物60 | ++++ | |
A12 | > 10000 |
實例 4 細胞共定位研究為了確認DNP-IgG在由HepG2細胞攝取之後被轉運至溶酶體,將細胞用溶酶體標記物LAMP2進行染色,且藉由免疫螢光顯微法觀測經AF488標記之DNP-IgG之亞細胞位置。
將HepG2細胞塗鋪於補充有10% FBS之DMEM中,在37℃/5% CO
2下培育大約18小時。將AF488標記之DNP抗體(100 nM)與DMSO或100 nM
化合物 28添加至細胞中,且在37℃下再培育8小時。將細胞在-20℃下用100%甲醇固定20分鐘,接著與阻斷緩衝液(含有5%正常山羊血清及0.1% Triton X-100之1XPBS)在室溫下一起培育1小時。細胞在4℃下用抗LAMP2 (Abcam)染色約18小時,接著在室溫下用山羊抗小鼠IgG-AF647處理2小時。細胞核用DAPI染色。在Leica螢光顯微鏡上以40×放大率拍攝圖像。
在用DNP-IgG及100 nM化合物28處理之HepG2細胞中,DNP-IgG被攝取至細胞中且與溶酶體標記物LAMP2一起存在(圖4,化合物28,下圖)。相比之下,在不存在
化合物 28(DMSO)的情況下向HepG2細胞添加DNP-IgG並未顯示細胞攝取,因為在HepG2細胞中未偵測到AF488螢光(圖4,DMSO,上圖)。
實例 5 細胞降解分析 :為了觀測細胞中IgG之降解,將螢光標記之DNP抗體及化合物之混合物添加至HepG2細胞中,且經16小時發生細胞攝取。隨後洗滌細胞以移除胞外抗體及化合物,且在攝取之後的各個時間點獲取樣品以偵測隨時間推移抗體重鏈及輕鏈之完整及/或蛋白水解片段的含量作為抗體降解之動力學量測結果。
將HepG2細胞以20,000個細胞/孔之最終量接種於12孔盤中補充有10% FBS之DMEM中。在培育約18小時之後,將1 µM抗DNP-AF488抗體及/或0.2 µM
化合物 28添加至細胞中且培育16小時。次日,將細胞用細胞培養基洗滌一次,且更換為不含抗DNP-AF488抗體或
化合物 28之細胞培養基,並且分別培育0、1、2、4及8小時。洗滌細胞,且將其溶解於含有蛋白酶抑制劑之RIPA緩衝液中。藉由SDS-PAGE分離細胞溶解物,且藉由iBright 1500凝膠讀取器(ThermoFisher)觀測螢光抗DNP-AF488抗體降解產物。所得資料展示於圖3中。在攝取至HepG2細胞中16小時之後觀測到DNP-IgG之胞內重鏈及輕鏈。分別在1小時及8小時之後觀測到完整重鏈及輕鏈之損失,其指示胞內DNP-IgG被HepG2細胞降解。
實例 6 額外 IgG 細胞降解分析將HepG2細胞以1 × 10
6個細胞/孔之最終量接種於6孔盤中補充有10% FBS之DMEM中。在培育約18小時之後,向細胞中添加1 mg/mL人類IgG及/或1 µM
化合物 21且培育0、1、4、8、16、24及48小時。用PBS洗滌細胞兩次,且將其溶解於含有蛋白酶抑制劑之RIPA緩衝液中。藉由SDS-PAGE分離細胞溶解物,且IgG降解產物使用抗人類IgG抗體藉由西方墨點觀測並且用LiCOR成像儀觀測。亦經由SDS-PAGE分離人類IgG (5及25 ng)作為全長IgG之陽性對照。此分析用於產生圖17中之資料。
實例 7 藉由免疫墨點偵測全長 IgG 及 IgG 降解產物將HepG2細胞以1 × 10
6個細胞/孔之最終量接種於6孔盤中補充有10% FBS之DMEM中。在培育約18小時之後,將1 mg/mL人類IgG及/或1 µM
化合物 21添加至細胞中且培育1小時。將細胞用細胞培養基洗滌一次且更換為新鮮細胞培養基,並且培育0、0.5、1、2或4小時。將細胞溶解於含有蛋白酶抑制劑之RIPA緩衝液中。藉由SDS-PAGE分離細胞溶解物,且IgG降解產物使用抗人類IgG抗體藉由西方墨點觀測並且用LiCOR成像儀觀測。亦經由SDS-PAGE分離人類IgG (5及25 ng)作為全長IgG之陽性對照。此分析用於產生圖18中之資料。
實例 8 大鼠肝細胞中之 IgG 降解將大鼠肝細胞以1 × 10
6個細胞/孔接種於經膠原蛋白塗佈之6孔盤中之OptiPlate培養基中。4小時後,將培養基更換為OptiCulture培養基。在培育約18小時之後,將100 nM人類IgG及/或20 nM
化合物 4添加至細胞中且培育1小時。將細胞用OptiCulture培養基洗滌一次且更換為新鮮培養基,並且培育0、1、2或4小時。用PBS洗滌細胞3次,且將其溶解於含有蛋白酶抑制劑之RIPA緩衝液中。巴弗洛黴素A (Bafilomycin A)處理之樣品:將肝細胞用150 nM巴弗洛黴素A預處理1小時,接著與20 nM
化合物 4+ 100 nM人類IgG及150 nM BafA一起培育1小時,洗滌細胞,培育4小時,接著將其溶解。藉由SDS-PAGE分離細胞溶解物,且IgG降解產物使用抗人類IgG抗體或肌動蛋白抗體或針對LC3之抗體藉由西方墨點觀測並且用LiCOR成像儀觀測。此分析用於產生圖19中之資料。
實例 9 額外細胞共定位研究為了確認IgG在由HepG2細胞攝取之後被轉運至溶酶體,將細胞用溶酶體標記物LAMP2進行染色,且藉由免疫螢光顯微法觀測經AF488標記之DNP-IgG之亞細胞位置。
將HepG2細胞以10,000個細胞/孔接種於經膠原蛋白塗佈之96孔黑色盤中。將細胞用30 nM BafA預處理1小時或不處理。將HepG2細胞與100 nM IgG、20 nM
化合物 4/DMSO一起培育1小時。用PBS洗滌細胞,接著將洗滌後T=0、1hr、2hr、4hr之樣品在室溫下用4% PFA固定15分鐘,接著針對IgG、DAPI、Lamp2 (內吞溶酶體標記物)進行染色。此分析用於產生圖20中之資料。
實例 10 TNF 細胞分析 TNF FP 分析將TNF (20 nM)及
化合物 36在47 mM HEPES pH 6.5、47 mM NaCl、0.9 mM EDTA、0.007% Triton X-100中在25℃下培育2小時。使用Envision讀取螢光資料且相對於
化合物 36濃度繪製,並且擬合於單一位點結合模型。此分析用於計算表7中之FP資料。
TNF 三元複合物分析將His標記之TNF (300 nM)、生物素化之ASGPR (25 nM)及測試化合物在50 mM Tris pH 7.5、150 mM NaCl、0.01% Tween-20中在25℃下培育4小時。接著添加鏈黴抗生物素蛋白-Tb穴狀化合物(PerkinElmer 610SATLA)及抗His-d2 (Perkin Elmer 61HISDLA),且培育2小時或過夜。用Envision讀取螢光資料且相對於測試化合物濃度繪製655 nm/615 nm信號之比率。
表 7 - 化合物 36 生物化學及細胞屬性
生物化學/ 細胞屬性 | 化合物36 |
ASGPR K D(nM) | < 1 |
ASGPR k d(s -1) | < 10 × 10 -3 |
TNFα FP IC 50KD (nM) | < 500 |
實例 11 HepG2 細胞中 化合物 36 引起之 TNF 降解將
化合物 36及人類TNF在磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4) (ThermoFisher 10010023)中預培育18小時以允許形成二元複合物。將
化合物 36/TNF複合物或單獨的TNF在HepG2細胞上培育2小時,該等HepG2細胞在達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中生長16至24小時至接近匯合。用達爾伯克氏改良伊格爾培養基、10%胎牛血清洗滌細胞。接著將細胞與不含試劑之細胞培養基一起培育0至3小時。使用含有RIPA (Sigma R0278)及蛋白酶抑制劑(ThermoScientific 1861279)之磷酸鹽緩衝鹽水洗滌細胞且使其溶解以進行西方墨點分析。樣品在4-20%梯度之SDS-PAGE凝膠(Biorad 5678094)上運行且轉移至PVDF,並且用LI-COR阻斷溶液阻斷1小時。分別用抗IgG及抗肌動蛋白抗體以及800cw結合之二級抗體來偵測TNF及肌動蛋白,且用LI-COR讀取。將
化合物 36及人類TNF預培育18小時以允許形成二元複合物。將
化合物 36/TNF複合物或單獨的TNF在HepG2細胞上培育2小時。將細胞洗滌,與不含試劑之細胞培養基一起培育0至24小時,且隨後洗滌且溶解以進行西方墨點分析。分別用抗IgG及抗肌動蛋白抗體以及800cw結合之二級抗體來偵測TNF及肌動蛋白。此分析用於產生圖24中之資料。
實例 12 HepG2 細胞中 化合物 36 引起之 ASGPR 介導之 TNF 攝取將
化合物 36及人類TNF在磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4) (ThermoFisher 10010023)中預培育18小時以允許形成二元複合物。將
化合物 36/TNF複合物或單獨的TNF在HepG2細胞上培育0至3小時,該等HepG2細胞在達爾伯克氏改良伊格爾培養基中生長16至24小時至接近匯合。使用含有RIPA (Sigma R0278)及蛋白酶抑制劑(ThermoScientific 1861279)之磷酸鹽緩衝鹽水洗滌細胞且使其溶解以進行西方墨點分析。樣品在4-20%梯度之SDS-PAGE凝膠(Biorad 5678094)上運行且轉移至PVDF,並且用LI-COR阻斷溶液阻斷1小時。分別用抗IgG及抗肌動蛋白抗體以及800cw結合之二級抗體來偵測TNF及肌動蛋白,且用LI-COR讀取。分別用抗IgG及抗肌動蛋白抗體以及800cw結合之二級抗體來偵測TNF及肌動蛋白。
將0.5 µM
化合物 36及0.5 µM人類TNF預培育18小時以允許形成穩定複合物。將
化合物 36/TNF複合物或單獨的TNF在HepG2細胞上培育0至3小時。將細胞洗滌且溶解以進行西方墨點分析。分別用抗IgG及抗肌動蛋白抗體以及800cw結合之二級抗體來偵測TNF及肌動蛋白。此分析用於產生圖25中之資料。
本說明書中所引用之所有公開案及專利申請案以引用的方式併入本文中,就如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示以引用的方式併入一般。
儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例相當詳細地描述前述發明,但根據本發明之教示,一般熟習此項技術者將顯而易知,可在不背離本發明之精神或範疇的情況下對其進行某些改變或修改。另外,熟習此項技術者將認識到或最多能夠使用常規實驗便能夠確定本文所描述之特定實施例及方法的許多等效物。該等等效物意欲由本申請案之範疇涵蓋。
胞外蛋白質目標配體(「EPTL」)經由錨鍵(其為EPTL與連接子B、連接子C或連接子D之間的化學鍵)共價結合至結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑化合物中之連接子。此鍵可位於配體上不會不可接受地破壞EPTL與目標胞外蛋白質之結合能力的任何位置處。錨鍵在圖式中之胞外蛋白質目標配體之非限制性實例中經描繪為:
圖1A提供靶向免疫球蛋白A (IgA)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1B提供靶向免疫球蛋白G (IgG)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1C至圖1G提供靶向免疫球蛋白E (IgE)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1H至圖1M提供靶向腫瘤壞死因子α (TNF-α)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1N提供靶向介白素-1 (IL-1)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1O至圖1S提供靶向介白素-2 (IL-2)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1T至圖1W提供靶向介白素-6 (IL-6)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1X至圖1AA提供靶向干擾素γ (IFN-γ)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1BB至圖1KK提供靶向血管內皮生長因子(VEGF)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1LL提供靶向轉化生長因子β (TGF-β1)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1MM至圖1PP提供靶向前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶克新9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9;PCSK-9)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1QQ至圖1SS提供靶向羧肽酶B2 (CPB2)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1TT至圖1UU提供靶向膽鹼酯酶(ChE)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1VV至圖1WW提供靶向C-C模體趨化因子配體2 (CCL2)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1XX至圖1BBB提供靶向凝血因子VII (因子VII)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1CCC至圖1FFF提供靶向凝血因子IX (因子IX)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1GGG提供靶向CD40配體(CD40L)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1HHH至圖1JJJ提供靶向凝血因子Xa (因子Xa)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1KKK至圖1MMM提供靶向凝血因子XI (因子XI)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1NNN及圖1OOO提供靶向凝血因子XII (因子XII)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1PPP及圖1QQQ提供靶向凝血因子XIII (因子XIII)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1RRR至圖1UUU提供靶向纖維母細胞生長因子1 (FGF1)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1VVV至圖1XXX提供靶向纖維母細胞生長因子2 (FGF2)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1YYY及圖1ZZZ提供靶向纖維接合素(FN1)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1AAAA及圖1BBBB提供靶向介白素-5 (IL-5)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1CCCC提供靶向介白素-8 (IL-8)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1DDDD及圖1EEEE提供靶向介白素-10 (IL-10)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1FFFF及圖1GGGG提供靶向介白素-21 (IL-21)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1HHHH及圖1IIII提供靶向介白素-22 (IL-22)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1JJJJ至圖1NNNN提供靶向激肽釋放素1之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1OOOO提供靶向脂蛋白脂肪酶(LPL)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1PPPP及圖1QQQQ提供靶向基質金屬蛋白酶-1 (MMP1)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1RRRR至圖1DDDDD提供靶向巨噬細胞遷移抑制因子(MIF),亦稱為糖基化抑制因子(GIF)、L-多巴色素異構酶(L-dopachrome isomerase)或苯丙酮酸互變異構酶之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1EEEEE至圖1GGGGG提供靶向嗜中性球彈性蛋白酶(NE)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1HHHHH及圖1IIIII提供靶向凝血酶原之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1JJJJJ至圖1NNNNN提供靶向血漿激肽釋放素(KLKB1)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1OOOOO至圖1SSSSS提供靶向纖維蛋白溶酶原(PLG)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1TTTTT至圖1XXXXX提供靶向纖維蛋白溶酶原活化因子抑制物-1 (PAI-1)、內皮纖維蛋白溶酶原活化因子抑制物或絲胺酸蛋白酶抑制蛋白E1之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1YYYYY至圖1AAAAAA提供靶向例如1B型或1B組磷脂酶A2 (PLA2、PA21B、PLA2G1B、PLA2-IB)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1BBBBBB至圖1DDDDDD提供靶向例如IIA型或IIA組磷脂酶A2 (PLA2、PLA2A、PA2IIA、PLA2G2A、PLA2-IIA)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1EEEEEE至圖1NNNNNN提供靶向胎盤生長因子(PGF)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1OOOOOO至圖1QQQQQQ提供靶向組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(tPA、PLAT)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1RRRRRR提供靶向轉化生長因子β2 (TGF-β2、TGFB2)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1SSSSSS提供靶向凝血酶致敏蛋白1 (TSP1、TSP-1、THBS1)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖1TTTTTT至圖1XXXXXX提供靶向尿激酶或尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子(UPA、uPA)之胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖2提供靶向補體因子B之例示性胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖3A及圖3B提供靶向補體因子D之例示性胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖4提供靶向補體因子H之例示性胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖5提供靶向補體組分5之例示性胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖6提供靶向TNF-α之例示性胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖7提供靶向因子XI之例示性胞外蛋白質靶向配體之非限制性清單。
圖8為在各種濃度下
化合物 28之細胞攝取的曲線圖。y軸為平均螢光強度(MFI),且x軸為以微莫耳為單位量測的
化合物 28之濃度。實驗程序描述於實例3中。
圖9為在
化合物 28之各種濃度下
化合物 28、IgG及ASGPR之三元複合物形成的曲線圖。y軸為三元複合物之比率,且x軸為以微莫耳為單位量測的
化合物 28之濃度。實驗程序描述於實例4中。
圖10為證明
化合物 28對IgG-AF488之降解的西方墨點。實驗程序描述於實例5中。
圖11為展示在
化合物 28存在下DNP-IgG之攝取的共定位影像。實驗程序描述於實例4中。
圖12為在
化合物 4之各種濃度下
化合物 4、IgG及ASGPR之三元複合物形成以及IgG之細胞攝取的曲線圖。y軸為藉由總平均螢光強度(MFI)展示的三元複合物形成之濃度(針對三元複合物形成)或為IgG+與總細胞之比率(針對攝取),且x軸為以微莫耳為單位量測的
化合物 4之濃度。實驗程序描述於實例3中。
圖13為在
化合物 4或
非活性化合物之各種濃度下
化合物 4或
非活性化合物、IgG及ASGPR之三元複合物形成的曲線圖。y軸為藉由總平均螢光強度(MFI)展示的三元複合物形成之濃度,且x軸為以微莫耳為單位量測的
化合物 4或
非活性化合物之濃度。實驗程序描述於實例3中。
圖14為在
化合物 4或
非活性化合物之各種濃度下IgG之細胞攝取的曲線圖。y軸為IgG+與總細胞之比率,且x軸為以微莫耳為單位量測的
化合物 4或
非活性化合物之濃度。實驗程序描述於實例3中。
圖15為在野生型細胞及ASGPR基因敲除細胞的情況下,在存在或不存在
化合物 4下由
化合物 4、IgG及ASGPR之三元複合物形成所產生的表面IgG濃度之條形圖。y軸為藉由總平均螢光強度(MFI)展示的表面IgG之濃度,且x軸為
化合物 4之存在或不存在。實驗程序描述於實例3中。
圖16為在野生型細胞或ASGPR基因敲除細胞中在
化合物 4存在下隨時間推移之IgG細胞攝取之條形圖。y軸為藉由總平均螢光強度(MFI)展示的IgG之濃度,且x軸為以分鐘及小時為單位量測之時間。實驗程序描述於實例3中。
圖17為展示隨時間推移在
化合物 21存在下IgG降解產物之濃度的西方墨點。實驗程序描述於實例6中。
圖18為展示隨時間推移在
化合物 21存在下全長IgG之濃度的西方墨點。實驗程序描述於實例7中。
圖19為獲自大鼠肝細胞之溶解產物的西方墨點,其展示隨時間推移在
化合物 21存在下IgG之濃度。實驗程序描述於實例8中。
圖20為展示在
化合物 4存在下DNP-IgG之攝取的共定位影像。實驗程序描述於實例9中。
圖21為展示藉由SPR量測的
化合物 4之ASGPR結合的曲線圖,如實例1中所描述。y軸為以單位(unit)為單位量測的反應,且x軸為以秒為單位量測的時間。
圖22為展示藉由SPR量測的
化合物 4之IgG結合的曲線圖,如實例2中所描述。y軸為以單位(unit)為單位量測的反應,且x軸為以秒為單位量測的時間。
圖23為展示藉由SPR量測的
化合物 36之TNFa結合的曲線圖,如實例2中所描述。y軸為以單位(unit)為單位量測的反應,且x軸為以秒為單位量測的時間。
圖24為展示隨時間推移0.5 μM
化合物 36對TNF之降解的西方墨點。實驗程序描述於實例11中。
圖25為展示在
化合物 36存在下ASGPR介導之TNF攝取的西方墨點。實驗程序描述於實例12中。
圖26提供本發明之調配物之非限制性實例。
序列表資訊: DTD版本:V1_3 文件名稱:19121-007WO1_SequenceListing_XML.xml 軟體名稱:WIPO Sequence 軟體版本:1.1.0 製作日期:2022-04-29 一般資訊: 當前申請/智慧財產局:US 當前申請/申請人文件參考:19121-007WO1 最早優先權申請/智慧財產局:US 最早優先權申請/申請編號:63/183,450 最早優先權申請/提交日期:2021-05-03 申請人名稱:美商亞維拉治療公司(Avilar Therapeutics, Inc.) 申請人名稱/語言:en 發明人姓名:馬克 喬治 蘇尼爾(Mark George Saulnier) 發明人姓名/語言:en 發明名稱:用於降解免疫球蛋白及其他蛋白質之有效ASGPR結合化合物 序列總數量:360 序列: 序列編號(ID):1 長度:6 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..6 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: MLKKIE 6 序列編號(ID):2 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HMVCLAYRGR PVCFAL 16 序列編號(ID):3 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HMVCLSYRGR PVCFSL 16 序列編號(ID):4 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HQVCLSYRGR PVCFST 16 序列編號(ID):5 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QMRCLSYKGR RVCLWL 16 序列編號(ID):6 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: KRLCLQYKGS KVCFRL 16 序列編號(ID):7 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RMRCLTYRGR RVCLEL 16 序列編號(ID):8 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SMRCLQYRGS RVCLTL 16 序列編號(ID):9 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HLRCLRYKGT RVCFSL 16 序列編號(ID):10 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HVRCLSYKGR EVCVQL 16 序列編號(ID):11 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PRMCLFIYKG RRVCIP 16 序列編號(ID):12 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HMRCLHYKGR RVCFLL 16 序列編號(ID):13 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HKRCLHYRGR MVCFLI 16 序列編號(ID):14 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QKRCLKYKGS RVCFFL 16 序列編號(ID):15 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HVRCLRYRGK NVCFLL 16 序列編號(ID):16 長度:16 分子類型:AA 殘基: SDVCLRYRGR PVCFQV 16 序列編號(ID):17 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > ]]><![CDATA[MOL_TYPE,蛋白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RDVCLRYRGR PVCFQV 16 序列編號(ID):18 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HDVCLRYRGR PVCFQV 16 序列編號(ID):19 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SMVCLRYRGR PVCFQV 16 序列編號(ID):20 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SAVCLRYRGR PVCFQV 16 序列編號(ID):21 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SDVCLNYRGR PVCFQV 16 序列編號(ID):22 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SDVCLHYRGR PVCFQV 16 序列編號(ID):23 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SDVCLAYRGR PVCFQV 16 序列編號(ID):24 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SDVCLRYRGR PVCFAV 16 序列編號(ID):25 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SDVCLRYRGR PVCFQL 16 序列編號(ID):26 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SDVCLRYRGR PVCFQA 16 序列編號(ID):27 長度:14 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..14 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HMVCLSYRGR PVCF 14 序列編號(ID):28 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HMVCLSYRGR PVCFS 15 序列編號(ID):29 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HQVCLSYRGQ PVCFSL 16 序列編號(ID):30 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HQVCLSYRGR PTCFSL 16 序列編號(ID):31 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HQVCLSYRGR PVCYSL 16 序列編號(ID):32 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HQVCLSYRGQ PVCFST 16 序列編號(ID):33 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HQVCLSYRGR PTCFST 16 序列編號(ID):34 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HQVCLSYRGQ PTCFST 16 序列編號(ID):35 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,3..7 > 註釋,Tyr-Lys]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,7..12 > 註釋,Lys-Lys]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,11..16 > 註釋,Lys-Tyr]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RTYRTYKRTY KKGRTY 16 序列編號(ID):36 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,1..16 > 註釋,D-胺基酸]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,3..7 > 註釋,Tyr-Lys]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,11..16 > 註釋,Lys-Tyr]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,7..12 > 註釋,Lys-Lys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RTYRTYKRTY KKGRTY 16 序列編號(ID):37 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,1..16 > 註釋,D-胺基酸]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,3..7 > 註釋,Tyr-Lys]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,11..16 > 註釋,Lys-Tyr]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,7..12 > 註釋,Lys-Lys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,苯乙酸]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,苯乙酸]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,8 > 註釋,苯乙酸]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,14 > 註釋,苯乙酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RTYRTYKRTY KKGRTY 16 序列編號(ID):38 長度:10 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..10 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: TWKTSRISIF 10 序列編號(ID):39 長度:10 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..10 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FGRLVSSIRY 10 序列編號(ID):40 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCAWHLGELV WCT 13 序列編號(ID):41 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DSAWHLGELW ST 12 序列編號(ID):42 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCHKRSFWAD NCT 13 序列編號(ID):43 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCRTQFRPNQ TCT 13 序列編號(ID):44 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCQLCDFWRT RCT 13 序列編號(ID):45 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCFEDFNEQR TCT 13 序列編號(ID):46 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCLAKFLKGK DCT 13 序列編號(ID):47 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCWHRRTHKT FCT 13 序列編號(ID):48 長度:11 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..11 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCRTIQTRSC T 11 序列編號(ID):49 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCIKLAQLHS VCT 13 序列編號(ID):50 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCWRHRNATE WCT 13 序列編號(ID):51 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_]]><![CDATA[TYPE,蛋白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCQNWIKDVH KCT 13 序列編號(ID):52 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCAWHLGELV WCT 13 序列編號(ID):53 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCAFHLGELV WCT 13 序列編號(ID):54 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCAYHLGELV WCT 13 序列編號(ID):55 長度:11 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..11 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,1..11 > 註釋,Pro-Pro]]> <br/><![CDATA[ - 位點,11 > 註釋,D-苯丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAWHLGELVW P 11 序列編號(ID):56 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,1..15 > 註釋,Pro-Pro]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,3..13 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - 位點,15 > 註釋,D-胺基酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PDCAWHLGEL VWCTP 15 序列編號(ID):57 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,3..13 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,1..15 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CDCAWHLGEL VWCTC 15 序列編號(ID):58 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: EPIHRSTLTA LL 12 序列編號(ID):59 長度:4 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..4 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: APAR 4 序列編號(ID):60 長度:6 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..6 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 重複序列,1..4 > 註釋,重複兩次]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,4..5 > 註釋,His-Ly]]><![CDATA[s - 交聯,1 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CFHHKG 6 序列編號(ID):61 長度:6 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..6 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HWRGWV 6 序列編號(ID):62 長度:6 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..6 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HYFKFD 6 序列編號(ID):63 長度:6 分子類型:AA 殘基: HFRRHL 6 序列編號(ID):64 長度:6 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..6 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - NON_STD, 3 > 註釋,瓜胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HWXGWV 6 序列編號(ID):65 長度:6 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..6 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - NON_STD, 3 > 註釋,瓜胺酸]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,2 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,5 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HWXGWV 6 序列編號(ID):66 長度:4 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..4 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 重複序列,1 > 註釋,重複兩次]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,1..2 > 註釋,Asp-Ala]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DAAG 4 序列編號(ID):67 長度:4 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..4 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DAAG 4 序列編號(ID):68 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - NON_STD, 1 > 註釋,(Nα-Ac)-S(A)]]> <br/><![CDATA[ - NON_STD, 8 > 註釋,Lact-E]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,1..8 > 註釋,Nα-Ac-Lact-E]]> <br/><![CDATA[ 殘基: XRWHYFKX 8 序列編號(ID):69 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,1..8 > 註釋,Nα-Ac-Lact-E]]> <br/><![CDATA[ - NON_STD, 1 > 註釋,(Nα-Ac)-Dap(A)]]> <br/><![CDATA[ - NON_STD, 8 > 註釋,Lact-E]]> <br/><![CDATA[ 殘基: XRWHYFKX 8 序列編號(ID):70 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,1..7 > 註釋,連接子M-Lys]]> <br/><![CDATA[ - NON_STD, 1 > 註釋,連接子M]]> <br/><![CDATA[ 殘基: XWFRHYK 7 序列編號(ID):71 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NKFRGKYK 8 序列編號(ID):72 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NARKFYKG 8 序列編號(ID):73 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FYWHCLDE 8 序列編號(ID):74 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FYCHWALE 8 序列編號(ID):75 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MO]]><![CDATA[L_TYPE,蛋白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FYCHTIDE 8 序列編號(ID):76 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FYWHCLDEFY CHTIDE 16 序列編號(ID):77 長度:4 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..4 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RRGW 4 序列編號(ID):78 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: KHRFNKD 7 序列編號(ID):79 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CPSTHWK 7 序列編號(ID):80 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NVQYFAV 7 序列編號(ID):81 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ASHTQKS 7 序列編號(ID):82 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QPQMSHM 7 序列編號(ID):83 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: TNIESLK 7 序列編號(ID):84 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NCHKCWN 7 序列編號(ID):85 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SHLSKNF 7 序列編號(ID):86 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FDLLEHFY 8 序列編號(ID):87 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DLLHHFDYF 9 序列編號(ID):88 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: GIFVIQSESL KKC 13 序列編號(ID):89 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合]]><![CDATA[成構築體 殘基: SVLTLENCK 9 序列編號(ID):90 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTLENC 8 序列編號(ID):91 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTLDNCK 9 序列編號(ID):92 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTEENC 8 序列編號(ID):93 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTEENS 8 序列編號(ID):94 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTDENC 8 序列編號(ID):95 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTDENS 8 序列編號(ID):96 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYP]]><![CDATA[E,蛋白質 > 生物體,未]]><![CDATA[識別 殘基: PIQSESLKK 9 序列編號(ID):97 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIDSESLKK 9 序列編號(ID):98 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIDSESLKK 9 序列編號(ID):99 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESLKK 9 序列編號(ID):100 長度:21 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..21 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESPEGK PEGSVLTEEN C 21 序列編號(ID):101 長度:21 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..21 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESPEGK PEGSVLTLEN C 21 序列編號(ID):102 長度:21 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..21 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESPEGK PEGSVLTEEN C 21 序列編號(ID):103 長度:21 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..21 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIDDESPEGK PEGSVLTLEN C 21 序列編號(ID):104 長度:21 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..21 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIDDESPEGK PEGSVLTEEN C 21 序列編號(ID):105 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESLKKC KSVLTLENC 19 序列編號(ID):106 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIQSESLKKC KSVLTLENC 19 序列編號(ID):107 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIESESLKKC KSVLTLENC 19 序列編號(ID):108 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIDSESLKKC KSVLTLENC 19 序列編號(ID):109 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESLKKC KSVLTLENC 19 序列編號(ID):110 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESLKKC IQAGKLENC 19 序列編號(ID):111 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIQSESLKKC IQAGKLENC 19 序列編號(ID):112 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIESESLKKC IQAGKLENC 19 序列編號(ID):113 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIDSESLKKC IQAGKLENC 19 序列編號(ID):114 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESLKKC IQAGKLENC 19 序列編號(ID):115 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIQSESLKKC KSVLTLENK 19 序列編號(ID):116 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIESESLKKC KSVLTLENK 19 序列編號(ID):117 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIDSESLKKC KSVLTLENK 19 序列編號(ID):118 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESLKKC KSVLTLENK 19 序列編號(ID):119 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESLKKC IQAGKLENK 19 序列編號(ID):120 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIQSESLKKC IQAGKLENK 19 序列編號(ID):121 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIESESLKKC IQAGKLENK 19 序列編號(ID):122 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIDSESLKKC IQAGKLENK 19 序列編號(ID):123 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESLKKC IQAGKLENK 19 序列編號(ID):124 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESGSVL TLENCK 16 序列編號(ID):125 長度:17 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..17 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESGGSV LTLENCK 17 序列編號(ID):126 長度:18 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..18 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESGGGS VLTLENCK 18 序列編號(ID):127 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESGGGG SVLTLENCK 19 序列編號(ID):128 長度:20 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..20 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESGGGG GSVLTLENCK 20 序列編號(ID):129 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESGSVL TLENCK 16 序列編號(ID):130 長度:17 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..17 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESGGSV LTLENCK 17 序列編號(ID):131 長度:18 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..18 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESGGGS VLTLENCK 18 序列編號(ID):132 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESGGGG SVLTLENCK 19 序列編號(ID):133 長度:20 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..20 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESGGGG GSVLTLENCK 20 序列編號(ID):134 長度:28 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..28 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: KGCFVIQSES LKKSIQAGKS VLTLENCK 28 序列編號(ID):135 長度:21 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..21 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: LKKCIQAGKS VLTLENCKQA N 21 序列編號(ID):136 長度:22 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..22 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: WQDKGIFVIQ SESLKKCIQA GK 22 序列編號(ID):137 長度:28 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..28 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: KGIFVIQSES LKKCIQAGKS VLTLENCK 28 序列編號(ID):138 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: GIFVIQSESL KKC 13 序列編號(ID):139 長度:10 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..10 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構]]><![CDATA[築體 殘基: WSVLTLENCK 10 序列編號(ID):140 長度:31 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..31 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: WQDKGIFVIQ SESLKKCIQA GKSVLTLENC K 31 序列編號(ID):141 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: YDWIPSSAW 9 序列編號(ID):142 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: AGAIWQRDW 9 序列編號(ID):143 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: AGAIWQKDW 9 序列編號(ID):144 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VIQSESLK 8 序列編號(ID):145 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIQSESLK 8 序列編號(ID):146 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PIESESLK 8 序列編號(ID):147 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTEENCK 9 序列編號(ID):148 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,5 > 註釋,任何天然存在之胺基酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,8 > 註釋,任何天然存在之胺基酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTXENX 8 序列編號(ID):149 殘基: 000 序列編號(ID):150 殘基: 000 序列編號(ID):151 長度:9 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..9 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,5 > 註釋,任何天然存在之胺基酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SVLTXENCK 9 序列編號(ID):152 長度:8 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..8 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,1 > 註釋,任何天然存在之胺基酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,3 > 註釋,任何天然存在之胺基酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,任何天然存在之胺基酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,6 > 註釋,任何天然存在之胺基酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: XIXXEXLK 8 序列編號(ID):153 長度:14 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..14 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,5 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,14 > 註釋,MeIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,3..13 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - 位點,1 > 註釋,D-胺基酸]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,9 > 註釋,MeGly]]> <br/><![CDATA[ 殘基: YICVWQDWGA HRCI 14 序列編號(ID):154 長度:26 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..26 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVVQDWGHH RCTAGMANLT SHASAI 26 序列編號(ID):155 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVVQDWGHH RCT 13 序列編號(ID):156 長度:11 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..11 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,1..11 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CVVQDWGHHA C 11 序列編號(ID):157 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVVQDWGHH RCT 13 序列編號(ID):158 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,1..11 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CVVQDWGHHR CT 12 序列編號(ID):159 長度:11 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..11 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,1..11 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CVVQDWGHHR C 11 序列編號(ID):160 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVVGDWGHH RCT 13 序列編號(ID):161 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVVQPWGHH RCT 13 序列編號(ID):162 長度:17 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..17 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,6..16 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: KYSSICVVQD WGHHRCT 17 序列編號(ID):163 長度:27 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..27 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVVQDWGHH RCTAGHMANL TSHASAK 27 序列編號(ID):164 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):165 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,vIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,8 > 註釋,MeGly]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,13 > 註釋,MeIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCI 13 序列編號(ID):166 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,vIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,8 > 註釋,MeGly]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,13 > 註釋,MeIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCI 13 序列編號(ID):167 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):168 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,MeIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,8 > 註釋,MeGly]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCI 13 序列編號(ID):169 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,8 > 註釋,MeGly]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,13 > 註釋,MeIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCI 13 序列編號(ID):170 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,]]><![CDATA[Cys-Cys - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):171 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..13 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcXaa]]> <br/><![CDATA[ 殘基: XCVXQDWGXX XCT 13 序列編號(ID):172 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVVQDWGHH RCT 13 序列編號(ID):173 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVVQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):174 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVTQDWGHH RCT 13 序列編號(ID):175 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVSQDWGHH RCT 13 序列編號(ID):176 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVHQDWGHH RCT 13 序列編號(ID):177 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVFQDWGHH RCT 13 序列編號(ID):178 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,未識別]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVYQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):179 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGWH RCT 13 序列編號(ID):180 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋]]><![CDATA[,AcIle - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGHH RCT 13 序列編號(ID):181 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):182 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):183 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,C]]><![CDATA[ys-Cys - 位點,10 > 註釋,D-胺]]><![CDATA[基酸 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):184 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - 位點,9 > 註釋,D-胺基酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):185 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,1 > 註釋,D-胺基酸]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):186 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,13 > 註釋,D-胺基酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):187 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,Ac-Ile]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):188 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: WCVWQDWGTN RCW 13 序列編號(ID):189 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,Ac-Asp]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: DCVWQDWGTN KCW 13 序列編號(ID):190 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_T]]><![CDATA[YPE,蛋白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QCVWQDWGQN QCW 13 序列編號(ID):191 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCW 13 序列編號(ID):192 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcTrp]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: WCVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):193 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcTrp]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: WCVWQDWGAH RCW 13 序列編號(ID):194 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,12 > 註釋,高半胱胺酸]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 交聯,2..12 > 註釋,Ala-Hcy]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IAVWQDWGAH RXT 13 序列編號(ID):195 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,13 > 註釋,MeIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCI 13 序列編號(ID):196 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,2..12 > 註釋,Ala-Hcy]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,13 > 註釋,MeIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,12 > 註釋,高半胱胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IAVWQDWGAH RXI 13 序列編號(ID):197 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):198 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,m5Trp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):199 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,萘丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):200 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,7 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):201 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,7 > 註釋,m5Trp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):202 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,7 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):203 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVYQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):204 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):205 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):206 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,13 > 註釋,D-胺基酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):207 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,萘丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):208 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,萘丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):209 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,萘丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):210 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,離丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):211 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,離丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):212 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,5 > 註釋,htQ]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVDQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):213 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,Boa]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):214 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋]]><![CDATA[白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,4-苯甲醯基苯丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):215 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,L-3-苯并噻吩丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):216 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,L-3-苯并噻吩丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVXQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):217 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - 位點,9 > 註釋,Abu]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGXH RCT 13 序列編號(ID):218 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,H-Gly]]> <br/><![CDATA[ 殘基: GICVWQDWGA HRCTAN 16 序列編號(ID):219 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):220 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,m5Trp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):221 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > ]]><![CDATA[註釋,MeTrp 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):222 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):223 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,7 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):224 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,m5Trp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,7 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):225 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,MeTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,7 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):226 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,H-Gly]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,6fTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,7 > 註釋,6fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: GICVWQDWGA HRCTN 15 序列編號(ID):227 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,1-甲醯基Trp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):228 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,4 > 註釋,1-甲氧基Trp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICVWQDWGAH RCT 13 序列編號(ID):229 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,H-Gly]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,5 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,7 > 註釋,5fTrp]]> <br/><![CDATA[ 殘基: GICVWQDWGA HRCTN 15 序列編號(ID):230 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcA]]><![CDATA[la 殘基: AEAKAKA 7 序列編號(ID):231 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):232 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):233 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):234 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RALILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):235 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IRLILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):236 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IARILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):237 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALIREPICC QERAA 15 序列編號(ID):238 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC RERAA 15 序列編號(ID):239 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QRRAA 15 序列編號(ID):240 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IELILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):241 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IAEILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):242 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QEEAA 15 序列編號(ID):243 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QEREA 15 序列編號(ID):244 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,]]><![CDATA[合成構築體 殘基: IALILEEICC QERAA 15 序列編號(ID):245 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPECC QERAA 15 序列編號(ID):246 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTAIEACILL 30 序列編號(ID):247 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,1..12 > 註釋,Cys-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CEGPFGPRHD LTFCW 15 序列編號(ID):248 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,1 > 註釋,Xb]]> <br/><![CDATA[ - 二硫化物,1..12 > 註釋,Xb-Cys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: XEGPFGPRHD LTFCW 15 序列編號(ID):249 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QYYPFSX 7 序列編號(ID):250 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NPFNLAR 7 序列編號(ID):251 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QLQDMTSSPF WL 12 序列編號(ID):252 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NPFVIGRWHP PH 12 序列編號(ID):253 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SLAKFLNPFL YR 12 序列編號(ID):254 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ASTPRFEPFQ LD 12 序列編號(ID):255 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SLHSQPYSPF ML 12 序列編號(ID):256 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NILSSWSSPF VF 12 序列編號(ID):257 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NLPSSWTNPF YL 12 序列編號(ID):258 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SPFMLHP 7 序列編號(ID):259 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE]]><![CDATA[,蛋白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PSPFMLT 7 序列編號(ID):260 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IGPFHLH 7 序列編號(ID):261 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: TNPFMLN 7 序列編號(ID):262 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NTTFLYP 7 序列編號(ID):263 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SHYTQYL 7 序列編號(ID):264 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NHHPNYW 7 序列編號(ID):265 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: VHYPLSW 7 序列編號(ID):266 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HHLKYSDTSP PI 12 序列編號(ID):267 長度:13 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..13 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SHMHERWDTS PPI 13 序列編號(ID):268 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SHMHERWDTS YQ 12 序列編號(ID):269 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SHIHSNAAWR IT 12 序列編號(ID):270 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: WHYPHWQ 7 序列編號(ID):271 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SHYLYTQ 7 序列編號(ID):272 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: AHYSFTQ 7 序列編號(ID):273 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: THYPTFY 7 序列編號(ID):274 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: EHNTSFW 7 序列編號(ID):275 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NHYKLTW 7 序列編號(ID):276 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NHSPYFQ 7 序列編號(ID):277 長度:7 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..7 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SHYQHYQ 7 序列編號(ID):278 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACILL 30 序列編號(ID):279 長度:10 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..10 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: WLGLGGGYGW 10 序列編號(ID):280 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FYGPFFLNDS LRGIW 15 序列編號(ID):281 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: LRFLNPFSLD GSGFW 15 序列編號(ID):282 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HSPFCLGVLE CFGLV 15 序列編號(ID):283 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: TCGAFYLYHD PFICG 15 序列編號(ID):284 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: MQHCLASHEL YLPWC 15 序列編號(ID):285 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FFVFGSGDAF AFSDM 15 序列編號(ID):286 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PCVIIDTGSS RWCYL 15 序列編號(ID):287 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HSPFCLGVLE CFGLV 15 序列編號(ID):288 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: HAAFEPRGDV RHTLL 15 序列編號(ID):289 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CRWDGSWGEV RC 12 序列編號(ID):290 長度:12 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..12 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CYWVGTWGEA VC 12 序列編號(ID):291 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RWFPCPNKEG CCSISV 16 序列編號(ID):292 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: RSTYCNKNKD SCHIPE 16 序列編號(ID):293 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE]]><![CDATA[,蛋白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QPPQCIKDGG FVICRV 16 序列編號(ID):294 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: KGKKCKPEEH PCNEPM 16 序列編號(ID):295 長度:16 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..16 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: NKMTCSDDGK LCWEHL 16 序列編號(ID):296 長度:14 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..14 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PLGRPCPTCP LAPS 14 序列編號(ID):297 長度:14 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..14 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QRMRPCPSCP LAPW 14 序列編號(ID):298 長度:14 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..14 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: WPSRPCPSCP EVPP 14 序列編號(ID):299 長度:14 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..14 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SCTKDCPTCP LVPV 14 序列編號(ID):300 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):301 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACILL 30 序列編號(ID):302 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAIAQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACILL 30 序列編號(ID):303 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEAAILL 30 序列編號(ID):304 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTAIEACILL 30 序列編號(ID):305 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIAACILL 30 序列編號(ID):306 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRAEIE ACILL 15 序列編號(ID):307 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRAEIE ACILL 15 序列編號(ID):308 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAIAQRAEIE AAILL 15 序列編號(ID):309 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):310 長度:27 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..27 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTNTSGTTE IEACILL 27 序列編號(ID):311 長度:23 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..23 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LSGTTEIEAC ILL 23 序列編號(ID):312 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT TEIEACILL 19 序列編號(ID):313 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRAEIE ACILL 15 序列編號(ID):314 長度:29 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..29 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: AICQRATATL GTVGSNTSGT TEIEACILL 29 序列編號(ID):315 長度:28 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..28 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICQRATATLG TVGSNTSGTT EIEACILL 28 序列編號(ID):316 長度:27 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..27 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CQRATATLGT VGSNTSGTTE IEACILL 27 序列編號(ID):317 長度:29 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..29 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACIL 29 序列編號(ID):318 長度:28 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..28 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACI 28 序列編號(ID):319 長度:27 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..27 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEAC 27 序列編號(ID):320 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):321 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACILL 30 序列編號(ID):322 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAIAQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACILL 30 序列編號(ID):323 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEAAILL 30 序列編號(ID):324 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTAIEACILL 30 序列編號(ID):325 長度:30 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..30 > MOL_TYPE,]]><![CDATA[蛋白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIAACILL 30 序列編號(ID):326 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRAEIE ACILL 15 序列編號(ID):327 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRAEIE ACILL 15 序列編號(ID):328 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAIAQRAEIE AAILL 15 序列編號(ID):329 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IALILEPICC QERAA 15 序列編號(ID):330 長度:27 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..27 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTNTSGTTE IEACILL 27 序列編號(ID):331 長度:23 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..23 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LSGTTEIEAC ILL 23 序列編號(ID):332 長度:19 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..19 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT TEIEACILL 19 序列編號(ID):333 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRAEIE ACILL 15 序列編號(ID):334 長度:29 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..29 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcAla]]> <br/><![CDATA[ 殘基: AICQRATATL GTVGSNTSGT TEIEACILL 29 序列編號(ID):335 長度:28 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..28 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcIle]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ICQRATATLG TVGSNTSGTT EIEACILL 28 序列編號(ID):336 長度:27 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..27 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcCys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: CQRATATLGT VGSNTSGTTE IEACILL 27 序列編號(ID):337 長度:29 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..29 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACIL 29 序列編號(ID):338 長度:28 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..28 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEACI 28 序列編號(ID):339 長度:27 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..27 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,1 > 註釋,AcPro]]> <br/><![CDATA[ 殘基: PAICQRATAT LGTVGSNTSG TTEIEAC 27 序列編號(ID):340 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IVVTAPADLW DWIRA 15 序列編號(ID):341 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: ITVTMPADLW DWIRA 15 序列編號(ID):342 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IVVTIPADLW DWIRA 15 序列編號(ID):343 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IVVTLPADLW DWIRA 15 序列編號(ID):344 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IVVTVPADLW DWIRA 15 序列編號(ID):345 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IVVTMPADLW DWIMA 15 序列編號(ID):346 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IVVTMPADLW DWINA 15 序列編號(ID):347 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IVVTMPADLW DWIQA 15 序列編號(ID):348 長度:15 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..15 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IHVTIPADLW DWINK 15 序列編號(ID):349 長度:14 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..14 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ 殘基: IHVTIPADLW DWIN 14 序列編號(ID):350 長度:36 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..36 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,環己基-L-丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,14 > 註釋,4-氟-L-苯丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,29 > 註釋,γ-羧基麩胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QSDXDCIHRL LEAXLDPNLT EEQRWEKIXK INDECE 36 序列編號(ID):351 長度:37 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..37 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,環己基-L-丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,14 > 註釋,4-氟-L-苯丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,29 > 註釋,γ-羧基麩胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,31 > 註釋,PEG30L]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QSDXDCIHRL LEAXLDPNLT EEQRWERIXK XINDECE 37 序列編號(ID):352 長度:37 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..37 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,環己基-L-丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,14 > 註釋,4-氟-L-苯丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,29 > 註釋,γ-羧基麩胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,31 > 註釋,PEG20Br]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QSDXDCIHRL LEAXLDPNLT EEQRWERIXK XINDECE 37 序列編號(ID):353 長度:37 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..37 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,環己基-L-丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,14 > 註釋,4-氟-L-苯丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,29 > 註釋,γ-羧基麩胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,31 > 註釋,PEG40Br]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QSDXDCIHRL LEAXLDPNLT EEQRWERIXK XINDECE 37 序列編號(ID):354 長度:35 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..35 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,3 > 註釋,高白胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: FDXDCIHRLL EAFLDPNLTE QQRWEKIDKI NDECE 35 序列編號(ID):355 長度:36 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..36 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,環己基-L-丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,14 > 註釋,4-氟-L-苯丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,29 > 註釋,γ-羧基麩胺酸]]> <br/><![CDATA[ 殘基: QSDXDCIHRL LEAXLDPNLT EEQRWERIXK INDECE 36 序列編號(ID):356 長度:38 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..38 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,6 > 註釋,環己基-L-丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - 位點,19 > 註釋,N-ε-乙醯基-L-Lys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SWQSDXDCIH RLLEAFLDXN LTEEQRWERI DKINDECE 38 序列編號(ID):357 長度:38 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..38 > MOL_TYPE,蛋]]><![CDATA[白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,6 > 註釋,環己基-L-丙胺酸]]> <br/><![CDATA[ - MOD_RES,19 > 註釋,40 kDa支鏈PEG-Lys]]> <br/><![CDATA[ 殘基: SWQSDXDCIH RLLEAFLDKN LTEEQRWERI DKINDECE 38 序列編號(ID):358 長度:29 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..29 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,3 > 註釋,選自A、F、H、K、Q、R、S、W及Y]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,選自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V及Y]]> <br/><![CDATA[ - 位點,7 > 註釋,選自F、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、W及Y]]> <br/><![CDATA[ - 位點,11 > 註釋,選自A、I、K、L、M、N、R、S、T及V]]> <br/><![CDATA[ - 位點,16 > 註釋,選自N及T]]> <br/><![CDATA[ - 位點,17 > 註釋,選自A、I、T及V]]> <br/><![CDATA[ - 位點,18 > 註釋,選自D、E、G、H、K、N、Q、R、S及T]]> <br/><![CDATA[ - 位點,20 > 註釋,選自I、L、M、R、T及V]]> <br/><![CDATA[ - 位點,21 > 註釋,選自A、S、T及V]]> <br/><![CDATA[ - 位點,25 > 註釋,選自I、M、Q、S、T、V及W]]> <br/><![CDATA[ - 位點,26 > 註釋,選自K及S]]> <br/><![CDATA[ - 位點,28 > 註釋,選自F、L、M及Y]]> <br/><![CDATA[ - 位點,29 > 註釋,選自D及R]]> <br/><![CDATA[ 殘基: EEXXAWXEIH XLPNLXXXQX XAFIXXLXX 29 序列編號(ID):359 長度:29 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..29 > M]]><![CDATA[OL_TYPE,蛋白質 > 生物體,合成構築體]]> <br/><![CDATA[ - 位點,3 > 註釋,選自A、F、H、K、Q、R、S、W及Y]]> <br/><![CDATA[ - 位點,4 > 註釋,選自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V及Y]]> <br/><![CDATA[ - 位點,7 > 註釋,選自F、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、W及Y]]> <br/><![CDATA[ - 位點,11 > 註釋,選自A、I、K、L、M、N、R、S、T及V]]> <br/><![CDATA[ - 位點,16 > 註釋,選自N及T]]> <br/><![CDATA[ - 位點,17 > 註釋,選自A、I、T及V]]> <br/><![CDATA[ - 位點,18 > 註釋,選自D、E、G、H、K、N、Q、R、S及T]]> <br/><![CDATA[ - 位點,20 > 註釋,選自I、L、M、R、T及V]]> <br/><![CDATA[ - 位點,21 > 註釋,選自A、S、T及V]]> <br/><![CDATA[ - 位點,25 > 註釋,選自I、M、Q、S、T、V及W]]> <br/><![CDATA[ - 位點,26 > 註釋,選自K及S]]> <br/><![CDATA[ - 位點,28 > 註釋,選自F、L、M及Y]]> <br/><![CDATA[ - 位點,29 > 註釋,選自D及R]]> <br/><![CDATA[ 殘基: EEXXAWXEIH XLPNLXXXQX XAFIXXLXX 29 序列編號(ID):360 長度:49 分子類型:AA 特徵位置/限定詞: - 來源,1..49 > MOL_TYPE,蛋白質]]> <br/><![CDATA[ > 生物體,合成構]]><![CDATA[築體 殘基: YYALSDAKEE EPRYKALRGE NQDLREKERK YQDKIKKLEE KEKNLEKKS 49 結束
Claims (212)
- 一種結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑化合物,其具有下式: 其中 ASGPR結合配體為選自以下之化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽; 其中: R 1或R 5經連至連接子 A之鍵置換; 若R 1經連至連接子 A之鍵置換,則R 5獨立地選自氫、雜烷基、C 0-C 6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6、C 0-C 6烷基-NR 6R 7、C 0-C 6烷基-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-O-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-C(S)R 3、-N=S(O)(R 3) 2、C 0-C 6烷基N 3及C 0-C 6烷基-O-S(O) 2R 3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代; 若R 5經連至連接子 A之鍵置換,則R 1獨立地選自氫、雜烷基、C 0-C 6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6、C 0-C 6烷基-NR 6R 7、C 0-C 6烷基-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-O-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-C(S)R 3、-N=S(O)(R 3) 2、C 0-C 6烷基N 3及C 0-C 6烷基-O-S(O) 2R 3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代; R 3在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR 8及-NR 8R 9; R 6及R 7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、-烷基-OR 8、-烷基-NR 8R 9、C(O)R 3、S(O)R 3、C(S)R 3及S(O) 2R 3; R 8及R 9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環; R 10為氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、C(O)R 3、S(O)R 3、C(S)R 3或S(O) 2R 3; R 65、R 66及R 67獨立地選自氫、雜烷基、C 0-C 6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6、C 0-C 6烷基-NR 6R 7、C 0-C 6烷基-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-O-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-C(S)R 3、-N=S(O)(R 3) 2、C 0-C 6烷基N 3及C 0-C 6烷基-O-S(O) 2R 3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代; 胞外蛋白質靶向配體為結合至胞外蛋白質之配體; 連接子 A為將連接子 B、連接子 C或連接子 D共價連接至該ASGPR結合配體之鍵或部分; 連接子 B為將連接子 A共價連接至胞外蛋白質靶向配體之鍵或部分; 連接子 C為將各連接子 A連接至該胞外蛋白質靶向配體之化學基團; 連接子 D為將各連接子 A連接至該胞外蛋白質靶向配體之化學基團;且 在價數允許之情況下,視情況選用之取代基各自獨立地選自由以下組成之群:烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-OR 6、F、Cl、Br、I、-NR 6R 7、雜烷基、雜環、雜芳基、芳基、氰基、硝基、羥基、疊氮基、醯胺、-SR 3、-S(O)(NR 6)R 3、-NR 8C(O)R 3、-C(O)NR 6R 7、-C(O)OR 3、-C(O)R 3、-SF 5、 ,且其中視情況選用之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。
- 如請求項1之化合物,其中R 65、R 66及R 67獨立地選自氫、C 0-C 6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、雜環、雜環烷基及鹵烷氧基。
- 如請求項1或2之化合物,其中R 67為CF 3。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R 65為氫。
- 如請求項1至4中任一項之化合物,其中R 66為氫。
- 如請求項1之化合物,其中R 65未經視情況選用之取代基取代。
- 如請求項1之化合物,其中R 65經1個視情況選用之取代基取代。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為氫。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為-CF 3。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為氰基。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為F。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為Cl。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為Br。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為鹵烷基。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為雜環。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為鹵烷氧基。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為雜環烷基。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為雜烷基。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-OR 6。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-SR 6。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-NR 6R 7。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-C(O)R 3。
- 如請求項1之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3。
- 如請求項19至23中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為鍵。
- 如請求項19至23中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 1。
- 如請求項19至23中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 2。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66未經視情況選用之取代基取代。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66經1個視情況選用之取代基取代。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為氫。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為-CF 3。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為氰基。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為F。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為Cl。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為Br。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為鹵烷基。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為雜環。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為鹵烷氧基。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為雜環烷基。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為雜烷基。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-OR 6。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-SR 6。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-NR 6R 7。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-C(O)R 3。
- 如請求項6至26中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3。
- 如請求項40至44中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為鍵。
- 如請求項40至44中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 1。
- 如請求項40至44中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 2。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67未經視情況選用之取代基取代。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67經1個視情況選用之取代基取代。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為氫。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為-CF 3。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為氰基。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為F。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為Cl。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為Br。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為鹵烷基。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為雜環。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為鹵烷氧基。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為雜環烷基。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為雜烷基。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-OR 6。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-SR 6。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-NR 6R 7。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-C(O)R 3。
- 如請求項6至47中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3。
- 如請求項61至65中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為鍵。
- 如請求項61至65中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 1。
- 如請求項61至65中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 2。
- 如請求項1至68中任一項之化合物,其中R 10為氫、烷基、雜烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環、C(O)R 3、S(O)R 3或S(O) 2R 3。
- 如請求項1至68中任一項之化合物,其中R 10為氫。
- 如請求項1至88中任一項之化合物,其中R 1不結合至連接子 A,且係選自氫、雜烷基、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6及C 0-C 6烷基-NR 6R 7,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代。
- 如請求項1至88中任一項之化合物,其中R 5不結合至連接子 A,且係選自氫、雜烷基、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6及C 0-C 6烷基-NR 6R 7,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代。
- 如請求項1至90中任一項之化合物,其中連接子 A及連接子 B在各情況下獨立地為: ; 其中: R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19及R 20在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:鍵、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO 2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR 6-、-NR 6C(O)-、-O-、-S-、-NR 6-、-C(R 21R 21)-、-P(O)(R 3)O-、-P(O)(R 3)-、天然或非天然胺基酸之二價殘基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜環、雜芳基、-CH 2CH 2-[O-(CH 2) 2] n-O-、-CH 2CH 2-[O-(CH 2) 2] n-NR 6-、-CH 2CH 2-[O-(CH 2) 2] n-、-[-(CH 2) 2-O-] n-、-[O-(CH 2) 2] n-、-[O-CH(CH 3)C(O)] n-、-[C(O)-CH(CH 3)-O] n-、-[O-CH 2C(O)] n-、-[C(O)-CH 2-O] n-、脂肪酸之二價殘基及不飽和或飽和單羧酸或二羧酸之二價殘基;其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代; n在各情況下獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10; R 21在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR 6R 7、-NR 8SO 2R 3、-NR 8S(O)R 3、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環。
- 如請求項96之化合物,其中連接子 C為: ; 其中: R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19及R 20在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:鍵、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO 2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR 6-、-NR 6C(O)-、-O-、-S-、-NR 6-、-C(R 21R 21)-、-P(O)(R 3)O-、-P(O)(R 3)-、天然或非天然胺基酸之二價殘基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜環、雜芳基、-CH 2CH 2-[O-(CH 2) 2] n-O-、-CH 2CH 2-[O-(CH 2) 2] n-NR 6-、-CH 2CH 2-[O-(CH 2) 2] n-、-[-(CH 2) 2-O-] n-、-[O-(CH 2) 2] n-、-[O-CH(CH 3)C(O)] n-、-[C(O)-CH(CH 3)-O] n-、-[O-CH 2C(O)] n-、-[C(O)-CH 2-O] n-、脂肪酸之二價殘基、不飽和或飽和單羧酸或二羧酸之二價殘基;其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代; n在各情況下獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及10; R 21在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR 6R 7、-NR 8SO 2R 3、-NR 8S(O)R 3、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環;且 R 22在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:烷基、-C(O)N-、-NC(O)-、-N-、-C(R 21)-、-P(O)O-、-P(O)-、-P(O)(NR 6R 7)N-、烯基、鹵烷基、芳基、雜環及雜芳基,其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合IgG。
- 如請求項101之化合物,其中該靶向IgG之胞外蛋白質靶向配體為Fc-BP-2。
- 如請求項101之化合物,其中該靶向IgG之胞外蛋白質靶向配體為Fc-III。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合IgA。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合IgM。
- 如請求項108之化合物,其中該IgM蛋白為抗髓磷脂相關之糖蛋白抗體。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合IgG4。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合IgE。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合TNF-α。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合介白素-1。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合介白素-2。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合介白素-6。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合介白素-17。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合血管內皮生長因子(VEGF)。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合轉化生長因子β (TGF-β1)。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶克新9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9;PCSK-9)。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合凝血因子VII (因子VII)。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合凝血因子IX (因子IX)。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合凝血因子XI (因子XI)。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合補體因子B。
- 如請求項1至100中任一項之化合物,其中該胞外蛋白質靶向配體結合補體因子D。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至129中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療由胞外蛋白質介導之病症的方法,其包含向有需要之患者投與有效量的包括結合至該胞外蛋白質之胞外蛋白質靶向配體的如請求項1至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
- 如請求項136之方法,其中該胞外蛋白質為IgG,且該病症係選自抗磷脂Ab症候群、Behcet症候群、橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)、MGUS、壞死性黃肉芽腫、類風濕性關節炎、癌症(例如多發性骨髓瘤或外周多發性骨髓瘤)、副蛋白血症、慢性蕁麻疹、硬皮病、硬化性黏液水腫、血小板減少症(例如肝素誘導之血小板減少症)、冷球蛋白血症、肉芽腫病伴多血管炎(例如ANCA相關血管炎)、特發性血小板減少性紫癜症、血小板減少症、IgG4-RD、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、橫紋肌溶解、狼瘡性腎炎、急性彌漫性腦脊髓炎、格巴二氏症候群(Guillaine-Barre syndrome)、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、米勒費雪症候群(Miller Fisher syndrome)、視神經脊髓炎譜系病症、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、鏈球菌感染相關性兒童自體免疫神經精神障礙(PANDAS)、周邊神經病變、橫貫性脊髓炎、纖維化、IPF/纖維化及移植排斥反應。
- 如請求項136之方法,其中該胞外蛋白質為IgG4,且該病症係選自1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎(Riedel's thyroiditis)、渦紋樣纖維化、米庫利茲氏病(Mikulicz's disease)、庫特納氏腫瘤(Küttner's tumor)、發炎性假瘤(在身體之各個部位中)、縱隔纖維化、腹膜後纖維化(奧蒙德氏病(Ormond's disease))、主動脈炎及主動脈周炎、近端膽道狹窄、特發性補體結合不足性腎小管與組織間隙腎炎、多病灶性纖維硬化、硬腦膜炎、胰臟腫大、腫瘤樣病變、心包炎、類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病、多發性硬化症、重症肌無力、僵直性脊椎炎、原發性休格倫氏症候群(primary Sjögren's syndrome)、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬化性膽管炎、IgG單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、黑色素瘤、大皰性類天疱瘡、古巴士德氏病(Goodpasture disease)、腦炎、栓塞性血小板減少性紫癜症、慢性發炎性多發性神經病變、邊緣腦炎、神經肌強直、Morvan氏症候群、落葉型天疱瘡、尋常天疱瘡、REM及非REM類睡症及膜性腎病變、多發性硬化症、甲狀腺機能亢進性葛瑞夫氏病(hyperthyroid Grave's disease)、後天性水皰性表皮鬆解症、妊娠期類天疱瘡、抗p200類天疱瘡及伴腫瘤性天疱瘡。
- 如請求項136之方法,其中該胞外蛋白質為IgA,且該病症係選自IgA腎病變(亦稱為柏格氏病(Berger's disease))、乳糜瀉、克隆氏病(Crohn's disease)、Henoch-Schönlein二氏紫癜症(HSP) (亦稱為IgA血管炎)、IgA天疱瘡、疱疹樣皮炎、發炎性腸病(IBD)、休格倫氏症候群、僵直性脊椎炎、酒精性肝硬化、後天免疫缺乏症候群、IgA多發性骨髓瘤、α鏈病、IgA單株γ球蛋白症、意義不明單株γ球蛋白症(MGUS)、線性IgA大皰性皮膚病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎及原發性腎絲球腎炎。
- 一種下式化合物: ; 或其醫藥學上可接受之鹽; 其中: R 1及R 5獨立地選自氫、雜烷基、C 0-C 6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6、C 0-C 6烷基-NR 6R 7、C 0-C 6烷基-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-O-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-C(S)R 3、-N=S(O)(R 3) 2、C 0-C 6烷基N 3及C 0-C 6烷基-O-S(O) 2R 3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代; R 3在每次出現時獨立地選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR 8及-NR 8R 9; R 6及R 7在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、-烷基-OR 8、-烷基-NR 8R 9、C(O)R 3、S(O)R 3、C(S)R 3及S(O) 2R 3; R 8及R 9在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環; R 10係選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、C(O)R 3、S(O)R 3、C(S)R 3及S(O) 2R 3; R 25係選自由以下組成之群:雜烷基、C 0-C 6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6、C 0-C 6烷基-NR 6R 7、C 0-C 6烷基-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-O-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-C(S)R 3、-N=S(O)(R 3) 2、C 0-C 6烷基N 3及C 0-C 6烷基-O-S(O) 2R 3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代; R 65、R 66及R 67獨立地選自氫、雜烷基、C 0-C 6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6、C 0-C 6烷基-NR 6R 7、C 0-C 6烷基-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-O-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-C(S)R 3、-N=S(O)(R 3) 2、C 0-C 6烷基N 3及C 0-C 6烷基-O-S(O) 2R 3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代; R 68、R 69及R 70獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C 0-C 6烷基-OR 6、C 0-C 6烷基-SR 6、C 0-C 6烷基-NR 6R 7、C 0-C 6烷基-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(S)R 3、C 0-C 6烷基-N(R 8)-S(O) 2R 3、C 0-C 6烷基-O-C(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-S(O)R 3、C 0-C 6烷基-O-C(S)R 3、-N=S(O)(R 3) 2、C 0-C 6烷基N 3、雜芳基、芳基及C 0-C 6烷基-O-S(O) 2R 3,其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代;且 在價數允許之情況下,視情況選用之取代基係選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-OR 6、F、Cl、Br、I、-NR 6R 7、雜烷基、雜環、雜芳基、芳基、氰基、硝基、羥基、疊氮基、醯胺、-SR 3、-S(O)(NR 6)R 3、-NR 8C(O)R 3、-C(O)NR 6R 7、-C(O)OR 3、-C(O)R 3、-SF 5、 ,且其中視情況選用之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。
- 如請求項144之化合物,其中R 65未經視情況選用之取代基取代。
- 如請求項144之化合物,其中R 65經1個視情況選用之取代基取代。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為氫。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為-CF 3。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為氰基。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為F。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為Cl。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為Br。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為鹵烷基。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為雜環。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為鹵烷氧基。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為雜環烷基。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為雜烷基。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-OR 6。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-SR 6。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-NR 6R 7。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-C(O)R 3。
- 如請求項144之化合物,其中R 65為C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3。
- 如請求項158至162中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為鍵。
- 如請求項158至162中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 1。
- 如請求項158至162中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 2。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66未經視情況選用之取代基取代。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66經1個視情況選用之取代基取代。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為氫。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為-CF 3。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為氰基。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為F。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為Cl。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為Br。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為鹵烷基。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為雜環。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為鹵烷氧基。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為雜環烷基。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為雜烷基。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-OR 6。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-SR 6。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-NR 6R 7。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-C(O)R 3。
- 如請求項144至165中任一項之化合物,其中R 66為C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3。
- 如請求項179至183中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為鍵。
- 如請求項179至183中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 1。
- 如請求項179至183中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 2。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67未經視情況選用之取代基取代。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67經1個視情況選用之取代基取代。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為氫。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為-CF 3。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為氰基。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為F。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為Cl。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為Br。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為鹵烷基。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為雜環。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為鹵烷氧基。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為雜環烷基。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為雜烷基。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-OR 6。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-SR 6。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-NR 6R 7。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-C(O)R 3。
- 如請求項144至186中任一項之化合物,其中R 67為C 0-C 6烷基-N(R 8)-C(O)R 3。
- 如請求項200至204中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為鍵。
- 如請求項200至204中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 1。
- 如請求項200至204中任一項之化合物,其中C 0-C 6烷基為C 2。
- 如請求項144至207中任一項之化合物,其中R 10為氫、烷基、雜烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環、C(O)R 3、S(O)R 3或S(O) 2R 3。
- 如請求項144至207中任一項之化合物,其中R 10為氫。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項144至210中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療由ASGPR介導之病症的方法,其包含向有需要之患者投與有效量的如請求項144至210中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163183450P | 2021-05-03 | 2021-05-03 | |
US63/183,450 | 2021-05-03 | ||
US202163228067P | 2021-07-31 | 2021-07-31 | |
US63/228,067 | 2021-07-31 | ||
US202163293447P | 2021-12-23 | 2021-12-23 | |
US63/293,447 | 2021-12-23 | ||
US202263331592P | 2022-04-15 | 2022-04-15 | |
US63/331,592 | 2022-04-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202308703A true TW202308703A (zh) | 2023-03-01 |
Family
ID=83933023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111116735A TW202308703A (zh) | 2021-05-03 | 2022-05-03 | 用於降解免疫球蛋白及其他蛋白質之有效asgpr結合化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20240101539A1 (zh) |
EP (1) | EP4334360A2 (zh) |
JP (1) | JP2024517812A (zh) |
KR (1) | KR20240017423A (zh) |
AU (1) | AU2022268925A1 (zh) |
TW (1) | TW202308703A (zh) |
WO (1) | WO2022235699A2 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024138286A1 (en) * | 2022-12-26 | 2024-07-04 | Usynova Pharmaceuticals, Ltd. | Il-17a modulators |
WO2024147113A1 (en) * | 2023-01-05 | 2024-07-11 | Glycoera Ag | Glycoengineered polypeptides targeting anti-podocyte autoantibodies and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0023075A1 (en) * | 1979-07-13 | 1981-01-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for the preparation of cyclopropane carboxylic acid esters |
CA2900840C (en) | 2013-03-14 | 2023-03-28 | Panoptica, Inc. | Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye |
US9884843B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-02-06 | Peloton Therapeutics, Inc. | Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof |
CN113301925A (zh) * | 2018-12-19 | 2021-08-24 | 小利兰·斯坦福大学理事会 | 用于溶酶体靶向的双官能分子以及相关的组合物和方法 |
EP4041262A4 (en) * | 2019-10-10 | 2024-03-13 | Yale University | TARGETED BIFUNCTIONAL DEGRADATION PRODUCTS |
CN115066438A (zh) * | 2020-01-31 | 2022-09-16 | 阿维拉治疗公司 | 用于降解胞外蛋白的asgpr结合化合物 |
-
2022
- 2022-05-03 WO PCT/US2022/027513 patent/WO2022235699A2/en active Application Filing
- 2022-05-03 AU AU2022268925A patent/AU2022268925A1/en active Pending
- 2022-05-03 TW TW111116735A patent/TW202308703A/zh unknown
- 2022-05-03 EP EP22799448.0A patent/EP4334360A2/en active Pending
- 2022-05-03 JP JP2023567929A patent/JP2024517812A/ja active Pending
- 2022-05-03 KR KR1020237040955A patent/KR20240017423A/ko unknown
-
2023
- 2023-07-11 US US18/220,737 patent/US20240101539A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-28 US US18/590,713 patent/US20240279209A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022235699A2 (en) | 2022-11-10 |
AU2022268925A1 (en) | 2023-11-16 |
US20240279209A1 (en) | 2024-08-22 |
KR20240017423A (ko) | 2024-02-07 |
US20240101539A1 (en) | 2024-03-28 |
JP2024517812A (ja) | 2024-04-23 |
WO2022235699A3 (en) | 2022-12-08 |
EP4334360A2 (en) | 2024-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021200639B2 (en) | PD-1/PD-L1 inhibitors | |
AU2022202403B2 (en) | Aryl, Heteroary, And Heterocyclic Pharmaceutical Compounds For Treatment Of Medicinal Disorders | |
US11819551B2 (en) | ASGPR-binding compounds for the degradation of extracellular proteins | |
CN111954525B (zh) | 稠合双环C5aR拮抗剂的前药 | |
US20240279209A1 (en) | Potent asgpr-binding compounds for the degradation of immunoglobulins and other proteins | |
US12042495B2 (en) | MAP4K1 inhibitors | |
ES2974026T3 (es) | Inhibidores de la interacción proteína-proteína entre KEAP1-Nrf2 | |
US20230002388A1 (en) | Piperidinyl-methyl-purineamines as nsd2 inhibitors and anti-cancer agents | |
KR20180058741A (ko) | 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 | |
ES2910071T3 (es) | Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y | |
CN113616656A (zh) | 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物 | |
JP7395730B2 (ja) | ヘテロ環式rip1阻害化合物 | |
US10550100B2 (en) | 5-[3-[piperzin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as ADAMTS 4 and 5 inhibitors for treating E.G. osteoarthritis | |
CN114728958A (zh) | Rip1抑制性化合物和制备与使用其的方法 | |
JP6837072B2 (ja) | 6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−カルボキサミド化合物 | |
CA3174145A1 (en) | Potent asgpr-binding compounds for the degradation of immunoglobulins and other proteins | |
US20220227787A1 (en) | Inhibitors of peptidylarginine deiminases | |
CN117677399A (zh) | 用于降解免疫球蛋白和其他蛋白质的有效asgpr结合化合物 | |
WO2022035997A1 (en) | In vivo assembly of asgpr binding therapeutics | |
WO2024098039A2 (en) | Potent asgpr-binding heterobifunctional compounds for the degradation of immunoglobulins and other proteins | |
US20240239828A1 (en) | Mannose 6-phosphate or asgpr receptor binding compounds for the degradation of extracellular proteins | |
JP2024113083A (ja) | Nlrp活性に関連する病態を治療するための化合物及び組成物 |