CN115066438A - 用于降解胞外蛋白的asgpr结合化合物 - Google Patents

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J·J·陈
S·卡拉
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S·赖
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Abstract

描述了具有与胞外蛋白结合配体结合的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合配体的化合物和组合物，其用于在体内选择性降解靶胞外蛋白以治疗由该胞外蛋白介导的疾病。

Description

用于降解胞外蛋白的ASGPR结合化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年1月31日提交的美国临时专利申请号62/968,802以及于2020年8月7日提交的美国临时专利申请号63/063,015的权益，这些申请中的每个出于所有目的通过援引以其全文并入本文。
通过援引并入
所提交的文本文件名称为“19121-001WO1_Seq_Listing_ST25”，创建于2021年1月29日，文件大小为19,311KB，其全部内容通过援引并入本文。
技术领域
本发明提供了具有与胞外蛋白结合配体结合的去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)结合配体的化合物和组合物，用于在体内选择性降解靶胞外蛋白以治疗由该胞外蛋白介导的障碍。
背景技术
长久以来，用于抑制蛋白质的治疗策略使用结合于酶口袋(enzymatic pocket)或变构位置的小分子抑制剂。非酶的蛋白质难以控制，有些被认为是“不可成药的”。
胞内蛋白降解是维持细胞稳态的天然且高调节性的基本过程。细胞内受损、错误折叠或过量蛋白质的选择性识别和去除是通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现的。UPP是调节几乎所有胞内过程的核心。许多公司和机构设计了胞内蛋白降解分子，这些分子利用UPP中这一天然过程、通过将待降解蛋白的配体连接到该蛋白，实现疾病介导蛋白的胞内降解。示例可见于转让给Yale University、GlaxoSmithKline和Cambridge EntA 122-lerpriseLimited University of Cambridge的US 2014/0356322；Buckley等人(J.Am.Chem.Soc.2012，134，4465-4468)名称为“Targeting the Von Hippel-Lindau E3Ubiquitin Ligase Using Small Molecules to Disrupt the Vhl/Hif-lalphaInteraction]”；转让给Arvinas Inc.的、名称为“Imide Based Modulators ofProteolysis and Associated Methods of Use”的WO 2015/160845；Lu等人(Chem.Biol.2015，22，755-763)名称为“Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblonto Efficiently Target Brd4”；Bondeson等人(Nat.Chem.Biol.2015，11，611-617)名称为“Catalytic in Vivo Protein Knockdown by Small-Molecule Protacs”；Gustafson等人(Angewandte Chemie，International Edition in English 2015，54，9659-9662)名称为“Small-Molecule-Mediated Degradation of the Androgen Receptor throughHydrophobic Tagging”；Lai等人(Angewandte Chemie，International Edition inEnglish 2016，55，807-810)名称为“Modular Protac Design for the Degradation ofOncogenic Bcr-Abl”；Toure等人(Angew.Chem.Int.Ed.2016，55，1966-1973)名称为“Small-Molecule Protacs：New Approaches to Protein Degradation”；Winter等人(ScieBce 2015，348，1376-1381)名称为“Drug Development.Phthalimide Conjugationas a Strategy for in Vivo Targeted Protein Degradation”；转让给Arvinas，Inc.的、名称为“Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use[基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法]”的US 2016/0058872，和转让给Arvinas，Inc.的、名称为“Estrogen-related Receptor Alpha Based PROTAC Compounds andAssociated Methods of Use[基于雌激素相关受体α的PROTAC化合物及其相关使用方法]”的US 2016/0045607。
然而，劫持UPP胞内过程来降解难以降解或不可成药的蛋白质不能用于降解胞外蛋白。胞外蛋白的非限制性示例包括免疫球蛋白和细胞因子，它们可以在产生或加剧严重疾病方面发挥重要作用。免疫球蛋白包括IgA、IgG、IgD、IgE和IgM。细胞因子是分泌到血流中的细胞信号肽，不能穿过细胞的脂双层进入细胞质，例如干扰素、白介素、趋化因子、淋巴因子、MIP和肿瘤坏死因子。细胞因子参与自分泌、旁分泌和内分泌信号传导。它们介导免疫、炎症和造血.细胞因子由免疫细胞(巨噬细胞、B细胞、T细胞和肥大细胞)、内皮细胞、成纤维细胞和基质细胞产生。
去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种Ca2+依赖性凝集素，主要在肝实质细胞中表达。ASGPR的主要作用是通过介导脱唾液酸化糖蛋白(desialylated glycoprotein)的内吞作用来帮助调节血清糖蛋白水平(如下文所述)。该受体将配体与末端半乳糖或N-乙酰半乳糖胺结合。C3-和C4-羟基基团结合Ca2+。C2N-乙酰基位置也被认为对结合活性很重要。
Figure BPA0000324887470000021
去唾液酸糖蛋白与ASGPR结合后，通过受体介导的内吞作用被清除。受体和蛋白质在酸性内体区室中解离，蛋白质最终被溶酶体降解。无论是否结合糖蛋白，受体大约每15分钟被内吞并组成性地从内体循环回质膜。然而，已经发现受体的内化率取决于配体的存在.在1998年的一项研究中，没有配体的蛋白质的内化率小于配体-受体复合物内化率的三分之一(Bider等人FEBS Letters，1998，434，37)。
ASGPR由称为H1和H2的、具有58％序列同一性的两个同源亚基构成。不同比例的H1和H2形成具有不同构象的功能性同源寡聚体和异源寡聚体，但最丰富的构象是由两个H1和一个H2亚基构成的三聚体.ASGPR包括胞质域、跨膜域、茎区和糖识别域(CRD).H1和H2亚基都是形成CRD所必需的，因此，两个亚基的共表达是去唾液酸糖蛋白内吞的必要条件。2000年，CRD区的晶体结构被公布，揭示了三个Ca2+结合位点(Meier等人J.Mol.Biol.2000，300，857)。
许多出版物描述了据认为与ASGPR的CRD区结合的配体。例如，Stokmaier等人(Bioorg.Med.Chem.，2009，17，7254)描述了一系列D-GalNAc衍生物的合成，其中异头OH基团被去除，乙酰氨基基团被4-取代的1，2，3-三唑部分取代。在竞争性NMR结合实验中，最有效的化合物的效力是D-GalNAc的两倍。Mamidyala等人(JACS，2012，134，1978)描述了衍生自2-叠氮半乳糖基类似物的化合物，其中异头位置被β-甲基或β-4-甲氧基-苯基占据，叠氮基被酰胺或三唑替代。通过表面等离子共振测试配体的结合活性，并且许多配体表现出比母体N-乙酰半乳糖胺更有效的Kd值。
研究还表明，受体对配体的亲和力可能受配体化合价的影响。例如，Lee等人(J.Biol.Chem.，1983，258，199)提出，在研究某些类似物与兔肝细胞的结合能力的试验中，IC50的范围从单触角寡糖的大约1mM到三触角寡糖的大约1nM。
ASGPR主要在肝细胞上表达，在肝外细胞上发现的表达最少。肝细胞表现出高暴露的ASGPR结合位点(每个细胞大约100,000-500,000个结合位点)。
NeoRx Corporation的美国专利US 5,985,826描述了肝脏导向系统的用途，该系统包括具有针对肝脏疾病或障碍的活性的与导向部分结合的治疗剂。在一个实施例中为半乳糖或半乳糖衍生物的导向部分将活性剂引导至肝脏，其中充当治疗剂的活性剂然后在导向部分的帮助下从循环中被去除。
转让给Pfizer Inc.的美国专利US 9,340,553、US 9,617,293、US 10,039,778、US10,376，531和US 10,813,942描述了GalNAc的双环、桥连缩酮衍生物(用作ASGPR受体的靶向剂)，这些衍生物在一个实施例中与接头和/或治疗剂如小分子、氨基酸序列、核酸序列、抗体或荧光探针结合。药物递送系统的接头可以是单价的、二价的或三价的。本公开还包括用于治疗肝脏疾病或病症的方法，包括施用靶向药物递送系统。Sanhueza等人(JACS，2017，139，3528)中公开了几种与荧光探针连接的单价、二价和三价双环桥连GalNAc衍生的ASGPR靶向剂(JACS，2017，139，3528)。在小鼠体内生物分布研究中，一种三价缀合物尤其表现出选择性肝细胞靶向性。
Pfizer Inc.和加州大学董事会在US 2017/0137801中联合公开了包含与核糖核蛋白或核酸内切酶共价结合的某些ASPGR靶向配体的靶向药物递送系统在CRISPR基因编辑中的用途.
Pfizer还开发了PK2，这是一种靶向药物递送系统，其中多柔比星通过可溶酶体降解的四肽序列与携带半乳糖胺为靶向剂的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物连接。在确定选择性、毒性和药代动力学特征的1期临床试验中，证明该药物靶向原发性或转移性肝癌患者的原发性肝细胞肿瘤(Seymour等人J.Clin.Oncol.2002，20，1668)。
Petrov等人(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2018，28，382)描述了通过短接头与一个、两个或三个GalNAc单元共价结合的紫杉醇缀合物。类似物对人肝细胞癌细胞具有细胞毒性，并通过表面等离子共振显示了对ASGPR的高亲和力。
Pfizer Inc.和Wave Life Sciences Ltd.在PCT申请WO 2018/223073和WO 2018/223081中联合披露了择定的、与寡核苷酸连接的ASGPR配体的用途。‘073申请描述了使用与ASGPR靶向配体连接的APOC3寡核苷酸向肝脏进行选择性递送，‘081申请描述了使用与ASGPR靶向配体连接的PNPLA3寡核苷酸。转让给Wave Sciences Ltd.的PCT申请WO 2018/223056描述了包含用于RNA干扰的寡核苷酸的组合物，并且在一个实施例中，寡核苷酸与ASGPR靶向配体连接。
Schmidt等人(Nucleic Acids Research，2017，45，2294)研究了通过ASGPR靶向配体将结合和调节互补RNA的反义寡核苷酸(ASO)靶向递送至肝细胞。单价、二价和三价GalNAc与单链和双链ASO缀合，并且发现二价和三价GalNAc缀合的ASO系统以最强的亲和力与ASGPR结合。
Huang等人(Bioconjugate Chem.2017，28，283)回顾了使用经修饰糖蛋白作为靶剂的ASGPR靶向疗法的示例。除了药物递送的某些特性(包括接头长度和支架的空间几何)之外，还讨论了已开发的多种多价配体。
耶鲁大学已经提交了两项PCT申请，WO 2019/199621和WO 2019/199634，它们描述了与循环蛋白结合部分共价结合的某些ASGPR靶向配体的用途。一旦循环蛋白结合部分与该循环蛋白结合，复合物就会传递到肝脏，在那里它被ASGPR识别并通过内溶酶体途径降解。‘621申请描述了能够靶向巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)和/或免疫球蛋白G(IgG)的循环蛋白结合部分。‘634申请描述了使用药物递送系统靶向多种循环蛋白，包括CD40L、TNF-α、PCSK9、VEGF、TGF-β、uPAR、PSMA、IL-2、GP120、TSP-1和CXCL-2，所述药物递送系统包括与靶向配体共价结合的循环蛋白结合部分，该靶向配体是ASGPR靶向配体。
Leland Stanford Junior University董事会已提交PCT申请WO 2020/132100，该申请描述了使用结合溶酶体靶向分子(如ASGPR)的化合物来降解细胞表面分子或细胞外分子。Banik等人(Nature，2020，584，291)的一篇文章中描述了与WO 2020/132100公开内容相关的化合物。Bertozzi小组的相关工作发表在2020年7月于ChemRxiv上在线发表的题为“Lysosome Targeting Chimeras(LYTACs)That Engage a Liver-SpecificAsialoglycoprotein Receptor for Targeted Protein Degradation”的预印本文章中。
尽管在靶向降解介导疾病的胞外蛋白方面取得了一些进展，但仍有许多工作要做。对治疗由胞外蛋白介导的医学障碍的另外的化合物和方法的需求仍未得到满足。
发明内容
提供了降解介导疾病的胞外蛋白的新颖化合物及其药学上可接受的盐和组合物，以及用于此类化合物的起始材料和中间体及其使用方法和制造方法。本发明关注ASGPR配体的C2位的新修饰，本文称为R2。这些修饰包括在“向下”构型中具有C2取代基的分子(对应于半乳糖的立体化学)以及在“向上”构型中具有C2取代基的分子(对应于塔罗糖的立体化学)。已经发现，当具有半乳糖或塔罗糖立体化学的、带有如本文指明的R2基团的ASGPR配体结合到结构中时，提供了有利的胞外蛋白降解剂分子。
Figure BPA0000324887470000051
本文所述的胞外蛋白降解化合物可用于通过共价键或共价连接基团将胞外蛋白的配体连接至选定的ASGPR配体来降解选定的胞外蛋白。根据本发明可靶向的胞外蛋白包括但不限于免疫球蛋白如IgA、IgG、IgD、IgE和IgM，以及保留相同基本功能的其衍生物，以及细胞因子如干扰素、白介素、趋化因子、淋巴因子、MIP和肿瘤坏死因子。在某些实施例中，胞外蛋白选自IgA、IgG、IgE、TNF(α或β)、IL-1b、IL-2、IFN-γ、IL-6、VGEF、TGF-b1和PCSK-9。在其他非限制性实施例中，补体系统的蛋白质被靶向降解，包括因子B、因子D、因子H和CC5。
基于半乳糖的分子
已发现半乳糖立体化学的、具有新的C2取代基的糖是ASGPR的有用配体。这些分子可用作ASGPR配体或与胞外蛋白靶向配体连接，以募集胞外蛋白并在肝脏中降解。
特别地，提供了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物：
Figure BPA0000324887470000061
Figure BPA0000324887470000071
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1是独立地选自O、S、N(R6)、和C(R4)(R4)的1至5个连续的原子，其中如果X1是1个原子则X1是O、S、N(R6)、或C(R4)(R4)，如果X1是2个原子则X1中的不超过1个原子是O、S、或N(R6)，如果X1是3、4、或5个原子则X1中的不超过2个原子是O、S、或N(R6)；
R2选自
(i)包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的芳基、杂环、和杂芳基，所述芳基、杂环、和杂芳基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
(ii)
Figure BPA0000324887470000072
Figure BPA0000324887470000073
(iii)-NR8-S(O)-R3、-NR8-C(S)-R3、-NR8-S(O)(NR6)-R3、-N＝S(O)(R3)2、
(iv)-NR8C(O)NR9S(O)2R3、-NR8-S(O)2-R10、和-NR8-C(NR6)-R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；和
(v)氢、R10、烷基-C(O)-R3、-C(O)-R3、烷基、卤代烷基、-OC(O)R3、和-NR8-C(O)R10；
R10选自烯基、烯丙基、炔基、-NR6-烯基、-O-烯基、-NR6-炔基、-NR6-杂芳基、-NR6-芳基、-O-杂芳基、-O-芳基、和-O-炔基，R10中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
或R10选自芳基、烷基-NR8-C(O)-R3、烷基-芳基、具有1、2、或4个杂原子的烷基-杂芳基、烷基-氰基、烷基-OR6、烷基-NR6R8、NR8-NR6-C(O)R3、NR8-S(O)2-R3、烯基、烯丙基、炔基、-NR6-烯基、-O-烯基、-NR6-炔基、-NR6-杂芳基、-NR6-芳基、-O-杂芳基、-O-芳基、和-O-炔基，R10中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
在某些实施例中，R10选自
Figure BPA0000324887470000081
Figure BPA0000324887470000082
在某些实施例中，R10选自
Figure BPA0000324887470000083
R1和R5独立地选自氢、杂烷基、C0-C6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、卤代烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0-C6烷基-OR6、C0-C6烷基-SR6、C0-C6烷基-NR6R7、C0-C6烷基-C(O)R3、C0-C6烷基-S(O)R3、C0-C6烷基-C(S)R3、C0-C6烷基-S(O)2R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(S)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)2R3C0-C6烷基-O-C(O)R3、C0-C6烷基-O-S(O)R3、C0-C6烷基-O-C(S)R3、-N＝S(O)(R3)2、C0-C6烷基N3、和C0-C6烷基-O-S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
R3在每次出现时独立地选自氢、烷基、杂烷基、卤代烷基(包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2F、和-CF2CF3)、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR8、和-NR8R9；
R4在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR6、-NR6R7、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环、-烷基-OR8、-烷基-NR8R9、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R8和R9在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、和杂环；
环是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的3-8元稠合环基团；示例性环基团包括碳环(例如，环丙烷、环己烷、或环己烯)、杂环(例如，氧杂环丁烷、哌嗪)、芳基(例如，苯基)、或杂芳基基团(例如，吡啶、呋喃、或吡咯)，只要适当且化合价允许；
每个接头A是将ASGPR配体共价连接到接头B上的键或部分；
接头B是将接头A共价连接到胞外蛋白靶向配体上的键或部分；
胞外蛋白靶向配体是与靶向疾病的经修饰胞外蛋白结合的化学部分；和
当化合物是“任选地被...取代”时，只要化学价允许，它可以被选自以下的一种或多种基团取代：烷基(包括C1-C4烷基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、卤代烷基(包括C1-C4卤代烷基)、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、氰基、硝基、C(O)R3、
Figure BPA0000324887470000091
Figure BPA0000324887470000092
其中选择任选的取代基以产生稳定的化合物。
在替代性实施例中，当化合物是“任选地被...取代”时，只要化学价允许，它可以被选自以下的一种或多种基团取代：烷基(包括C1-C4烷基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、卤代烷基(包括C1-C4卤代烷基)、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、杂环、杂芳基、芳基、氰基、硝基、羟基、叠氮基、酰胺、-SR3、-S(O)(NR6)R3、-NR8C(O)R3、-C(O)NR6R7、-C(O)OR3、-C(O)R3、-SF5、
Figure BPA0000324887470000093
其中选择任选的取代基以产生稳定的化合物。
在一个实施例中，胞外蛋白靶向配体不是寡聚物。
在另一个实施例中，胞外蛋白和胞外蛋白靶向配体均不直接介导胞内基因编辑，例如CRISPR。
在本发明的替代性实施例中，当R2是NR6-烯基、-NR6-炔基、-NR8-C(O)R10、-NR8-S(O)2-烯基、-NR8-S(O)2-炔基、-NR6-杂芳基、或-NR6-芳基时，则胞外蛋白靶向配体不包含寡核苷酸。在本发明的某些实施例中，当R2是R10、NR6-烯基、-NR6-炔基、-NR8-C(O)R10、-NR8-S(O)2-烯基、-NR8-S(O)2-炔基、-NR6-杂芳基、或-NR6-芳基时，则胞外蛋白靶向配体不包含寡核苷酸。
提供了式I-Bi、式II-Bi、式III-Bi、式IV-Bi、式V-Bi、式VI-Bi、式VII-Bi或式VIII-Bi的化合物：
Figure BPA0000324887470000101
Figure BPA0000324887470000111
Figure BPA0000324887470000121
或其药学上可接受的盐；
其中：
接头C是将每个接头A连接到所述胞外蛋白靶向配体上的化学基团；和
所有其他变量如本文所定义。
还提供了式I-Tri、式II-Tri、式III-Tri、式IV-Tri、式V-Tri、式VI-Tri、式VII-Tri、或式VIII-Tri的化合物：
Figure BPA0000324887470000131
Figure BPA0000324887470000141
Figure BPA0000324887470000151
Figure BPA0000324887470000161
或其药学上可接受的盐；
其中：
接头D是将每个接头A连接到所述胞外蛋白靶向配体上的化学基团；和
所有其他变量如本文所定义。
如本文所用，锚键(Anchor Bond)定义为胞外蛋白靶向配体与接头B、接头C或接头D(视情况而定)之间的化学键。
提供了式IX、式X、式XI、式XII、或式XIII的化合物：
Figure BPA0000324887470000171
或其药学上可接受的盐；
其中：
RL选自R5和接头E；
RL2选自R6和接头E；
X1是独立地选自O、S、N(R6)、和C(R4)(R4)的1至5个连续的原子，其中如果X1是1个原子则X1是O、S、N(R6)、或C(R4)(R4)，如果X1是2个原子则X1中的不超过1个原子是O、S、或N(R6)，如果X1是3、4、或5个原子则X1中的不超过2个原子是O、S、或N(R6)；
R2A选自
(i)包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的芳基、杂环、和杂芳基，所述芳基、杂环、和杂芳基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
(ii)
Figure BPA0000324887470000181
Figure BPA0000324887470000184
(iii) -NH-S(O)-R3、-NR8-C(S)-R3、-NH-S(O)(NR6)-R3、和-N＝S(O)(R3)-NR6R7，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
在替代性实施例中，R2A选自
Figure BPA0000324887470000182
Figure BPA0000324887470000183
在替代性实施例中，R2A选自R10；
R1和R5独立地选自氢、杂烷基、
C0-C6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、卤代烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0-C6烷基-OR6、C0-C6烷基-SR6、C0-C6烷基-NR6R7、C0-C6烷基-C(O)R3、C0-C6烷基-S(O)R3、C0-C6烷基-C(S)R3、C0-C6烷基-S(O)2R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(S)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)2R3C0-C6烷基-O-C(O)R3、C0-C6烷基-O-S(O)R3、C0-C6烷基-O-C(S)R3、-N＝S(O)(R3)2、C0-C6烷基N3、和C0-C6烷基-O-S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
R3在每次出现时独立地选自氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR8、或
-NR8R9；
R4在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR6、-NR6R7、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环、-烷基-OR8、-烷基-NR8R9、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R8和R9在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、和杂环；
环是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的3-8元稠合环基团；示例性环基团包括碳环(例如，环丙烷、环己烷、或环己烯)、杂环(例如，氧杂环丁烷、哌嗪的杂环)、芳基(例如，苯基)、或杂芳基基团(例如，吡啶、呋喃、或吡咯)，只要适当且化合价允许；
接头E是
Figure BPA0000324887470000191
R30选自Cl、Br、I、-NR6H、-OH、-N3、-SH、
Figure BPA0000324887470000192
-C(O)N(CH3)OCH3、-B(OR6)(OR7)、杂环、-NR6COR3、-OCOR3和-COR3、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、和R19在每次出现时独立地选自由以下组成的组：键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-O-、-S-、-NR6-、-C(R21R21)-、-P(O)(OR6)O-、-P(O)(OR6)-、-P(O)(NR6R7)NR6-、-P(O)(NR6R7)-、氨基酸、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、杂芳基、-[-(CH2)2-O-]n-、-[O-(CH2)2]n-、-[O-CH(CH3)C(O)]n-、-[C(O)-CH(CH3)-O]n-、-[O-CH2C(O)]n-、-[C(O)-CH2-O]n-、脂肪酸、不饱和酸，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代；
n在每个实例中独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；
R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、和杂环；或
或R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-SR3、-C(O)OR3、-C(O)NR6NR7、-OR3、
Figure BPA0000324887470000193
和杂环。
基于塔罗糖的分子
还已发现塔罗糖立体化学的、具有特定的C2取代基的糖是ASGPR的有用配体。这些分子可用作ASGPR配体或与胞外蛋白靶向配体连接，以募集胞外蛋白并在肝脏中降解。
特别地，提供了式Id、式II-d、式III-d、式IV-d、式Vd或式VI-d的化合物：
Figure BPA0000324887470000201
或其药学上可接受的盐；
其中对于式Id、II-d、III-d、IV-d、Vd和VI-d的化合物，R2选自：
(i)包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的芳基、杂环、和杂芳基，所述芳基、杂环、和杂芳基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
(ii)
Figure BPA0000324887470000211
Figure BPA0000324887470000212
(iii)-NR8-S(O)-R3、-NR8-C(S)-R3、-NR8-S(O)(NR6)-R3、-N＝S(O)(R3)2、
(iv)-NR8C(O)NR9S(O)2R3、-NR8-S(O)2-R10、和-NR8-C(NR6)-R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；和
(v)氢、R10、烷基-C(O)-R3、-C(O)-R3、烷基、卤代烷基、-OC(O)R3、和
(vi)-NR8-C(O)R10；和
(vii)R200；
R200是-NR8-C(O)-R3；
或R200是-NR8-C(O)-R3、-NR6-烷基、-OR8、杂芳基(包括例如三唑和四唑)、NR8-S(O)2-R3、或-NR6-杂烷基，R200取代基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
当化合物是“任选地被...取代”时，只要化学价允许，它们可以被选自以下的基团取代：烷基(包括C1-C4烷基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、卤代烷基(包括C1-C4卤代烷基)、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、氰基、硝基、C(O)R3、
Figure BPA0000324887470000213
Figure BPA0000324887470000214
其中选择任选的取代基以产生稳定的化合物。
在替代性实施例中，当化合物是“任选地被...取代”时，只要化学价允许，它们可以被选自以下的基团取代：烷基(包括C1-C4烷基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、卤代烷基(包括C1-C4卤代烷基)、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、杂环、杂芳基、芳基、氰基、硝基、羟基、叠氮基、酰胺、-SR3、-S(O)(NR6)R3、-NR8C(O)R3、-C(O)NR6R7、-C(O)OR3、-C(O)R3、-SF5、
Figure BPA0000324887470000215
其中选择任选的取代基以产生稳定的化合物；和
所有其他变量如本文所定义。
在某些实施例中，基于半乳糖和基于塔罗糖的立体化学的混合物在医学治疗中是有用的，包括但不限于等量混合物。例如，式I化合物和相应的式I-d化合物可以以提供所需治疗结果的任何混合物使用。更一般地，式I至XVI和式I-至XVI-d中任何一种(其中任何一种可以是单、双或三骨架)的任意混合物。
提供了式I-d-Bi、式II-d-Bi、式III-d-Bi、式IV-d-Bi、式V-d-Bi、或VI-d-Bi的化合物：
Figure BPA0000324887470000221
Figure BPA0000324887470000231
Figure BPA0000324887470000241
其中对于式I-d-Bi、II-d-Bi、III-d-Bi、IV-d-Bi、V-d-Bi和VI-d-Bi的化合物，R2选自：
(i)包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的芳基、杂环、和杂芳基，所述芳基、杂环、和杂芳基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
(ii)
Figure BPA0000324887470000242
Figure BPA0000324887470000243
(iii) -NR8-S(O)-R3、-NR8-C(S)-R3、-NR8-S(O)(NR6)-R3、-N＝S(O)(R3)2、
(iv) -NR8C(O)NR9S(O)2R3、-NR8-S(O)2-R10、和-NR8-C(NR6)-R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；和
(v) 氢、R10、烷基-C(O)-R3、-C(O)-R3、烷基、卤代烷基、-OC(O)R3、和
(vi) -NR8-C(O)R10；和
(vii) R200；
R200是-NR8-C(O)-R3；和
所有其他变量如本文所定义。
提供了式I-d-Tri、式II-d-Tri、式III-d-Tri、式IV-d-Tri、式V-d-Tri、或式VI-d-Tri的化合物：
Figure BPA0000324887470000251
Figure BPA0000324887470000261
Figure BPA0000324887470000271
或其药学上可接受的盐，其中对于式I-d-Tri、II-d-Tri、III-d-Tri、IV-d-Tri、V-d-Tri、和VI-d-Tri的化合物，R2选自：
(i)包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的芳基、杂环、和杂芳基，所述芳基、杂环、和杂芳基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
(ii)
Figure BPA0000324887470000272
Figure BPA0000324887470000281
(iii) -NR8-S(O)-R3、-NR8-C(S)-R3、-NR8-S(O)(NR6)-R3、-N＝S(O)(R3)2、
(iv) -NR8C(O)NR9S(O)2R3、-NR8-S(O)2-R10、和-NR8-C(NR6)-R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；和
(v) 氢、R10、烷基-C(O)-R3、-C(O)-R3、烷基、卤代烷基、-OC(O)R3、和
(vi) -NR8-C(O)R10；和
(vii) R200；
R200是-NR8-C(O)-R3；和
所有其他变量如本文所定义。
提供了式IX-d、X-d、XI-d、XII-d、XIII-d、XIV-d的化合物.
Figure BPA0000324887470000282
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施例中，胞外蛋白靶向配体是以能够将其转运至肝脏的方式与蛋白质充分结合的有机小分子(即，非生物分子)、与靶胞外蛋白结合的药物活性化合物(例如但不限于将被FDA的CDER审查为药物的那种化合物，或已批准的药物或临床阶段的药物)的残基、或以能够将其转运至肝脏的方式与蛋白质充分结合的肽、蛋白质或生物制剂或其结合片段，并且在一些实施例中，其不包含寡核苷酸或适体。图1中提供了胞外蛋白靶向配体的大量说明性非限制性示例。本发明关注介导疾病的循环胞外蛋白的降解，这些循环胞外蛋白例如涉及免疫、炎症、造血/血液障碍(包括由血管形成引起或加剧的障碍)和异常细胞增殖如肿瘤和癌症。在本发明的典型实施例中，胞外蛋白和胞外蛋白靶向配体均不直接介导细胞内基因编辑，例如CRISPR。
在本发明的一个实施例中，当R2是NR6-烯基、-NR6-炔基、-NR8-C(O)R10、-NR8-S(O)2-烯基、-NR8-S(O)2-炔基、-NR6-杂芳基、或-NR6-芳基时，则胞外蛋白靶向配体不包含寡核苷酸或适体。
本发明的ASGPR结合胞外蛋白降解剂(ASGPR-binding Extracellular Proteindegrader)可以以任何方式施用，所述方式使降解剂能够与胞外蛋白结合(通常在血流中)，并携带其至肝脏上带有ASGPR的肝细胞进行内吞作用和降解。因此，递送本发明降解剂的示例方法包括但不限于口服、静脉内、口腔、舌下、皮下和经鼻施用。
附图说明
图1A提供了靶向免疫球蛋白A(IgA)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1B提供了靶向免疫球蛋白G(IgG)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单.
图1C-1G提供了靶向免疫球蛋白E(IgE)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1H-1M提供了靶向肿瘤坏死因子α(TNF-α)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1N提供了靶向白介素-1(IL-1)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1O-1S提供了靶向白介素-2(IL-2)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1T-1W提供了靶向白介素-6(IL-6)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1X-1AA提供了靶向干扰素γ(IFN-γ)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1BB-1KK提供了靶向血管内皮生长因子(VEGF)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1LL提供了靶向转化生长因子β(TGF-β1)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1MM-1PP提供了靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK-9)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1QQ-1SS提供了靶向羧肽酶B2(CPB2)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单.
图1TT-1UU提供了靶向胆碱酯酶(ChE)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1VV-1WW提供了靶向CC基序趋化因子配体2(CCL2)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1XX-1BBB提供了靶向凝血因子VII(因子VII)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1CCC-1FFF提供了靶向凝血因子IX(因子IX)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1GGG提供了靶向CD40配体(CD40L)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1HHH-1JJJ提供了靶向凝血因子Xa(因子Xa)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1KKK-1MMM提供了靶向凝血因子XI(因子XI)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1NNN和1OOO提供了靶向凝血因子XII(因子XII)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1PPP和1QQQ提供了靶向凝血因子XIII(因子XIII)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1RRR-1UUU提供了靶向成纤维细胞生长因子1(FGF1)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1VVV-1XXX提供了靶向成纤维细胞生长因子2(FGF2)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单.
图1YYY和1ZZZ提供了靶向纤连蛋白(FN1)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1AAAA和1BBBB提供了靶向白介素-5(IL-5)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1CCCC提供了靶向白介素-8(IL-8)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1DDDD和1EEEE提供了靶向白介素-10(IL-10)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1FFFF和1GGGG提供了靶向白介素-21(IL-21)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1HHHH和1IIII提供了靶向白介素-22(IL-22)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1JJJJ-1NNNN提供了靶向激肽释放酶1的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1OOOO提供了靶向脂蛋白脂肪酶(LPL)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1PPPP和1QQQQ提供了靶向基质金属蛋白酶-1(MMP1)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1RRRR-1DDDDD提供了靶向巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)(还称为糖基化抑制因子(GIF))、L-多巴色素异构酶或苯丙酮酸互变异构酶的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1EEEEE-1GGGGG提供了靶向中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1HHHHH和1IIIII提供了靶向纤凝血酶原的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1JJJJJ-1NNNNN提供了靶向血浆激肽释放酶(KLKB1)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1OOOOO-1SSSSS提供了靶向纤溶酶原(PLG)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1TTTTT-1XXXXX提供了靶向纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、内皮纤溶酶原激活物抑制剂或丝氨酸蛋白酶抑制剂E1的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1YYYYY-1AAAAAA提供了靶向磷脂酶A2(例如1B型或1B组(PLA2、PA21B、PLA2G1B、PLA2-IB))的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1BBBBBB-1DDDDDD提供了靶向磷脂酶A2(例如IIA型或IIA组(PLA2、PLA2A、PA2IIA、PLA2G2A、PLA2-IIA))的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1EEEEEE-1NNNNNN提供了靶向胎盘生长因子(PGF)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1OOOOOO-1QQQQQQ提供了靶向组织型纤溶酶原激活剂(tPA、PLAT)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1RRRRRR提供了靶向转化生长因子β2(TGF-β2、TGFB2)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1SSSSSS提供了靶向血小板反应蛋白1(TSP1、TSP-1、THBS1)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图1TTTTTT-1XXXXXX提供了靶向尿激酶或尿激酶型纤溶酶原激活物(UPA、uPA)的胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图2提供了靶向补体因子B的示例性胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图3A和3B提供了靶向补体因子D的示例性胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图4提供了靶向补体因子H的示例性胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图5提供了靶向补体成分5的示例性胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图6提供了靶向TNF-α的示例性胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图7提供了靶向因子XI的示例性胞外蛋白靶向配体的非限制性清单。
图8提供了本发明的示例性化学式的非限制性清单。
具体实施方式
提供了降解介导疾病的胞外蛋白的新颖化合物及其药学上可接受的盐和组合物，以及用于此类化合物的起始材料和中间体及其使用方法和制造方法。本发明关注ASGPR配体的C2位的新修饰，本文称为R2。这些修饰包括在“向下”构型中具有C2取代基的分子(对应于半乳糖的立体化学)以及在“向上”构型中具有C2取代基的分子(对应于塔罗糖的立体化学)。已经发现，当具有半乳糖或塔罗糖立体化学的、带有如本文指明的R2基团的ASGPR配体结合到结构中时，提供了有利的胞外蛋白降解剂分子。
I.本发明的基于半乳糖的ASGPR结合胞外蛋白降解剂
如本文实施例中使用的，xx独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25。
如本文实施例中使用的，yy独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25。
如本文实施例中使用的，zz独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000321
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000322
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000331
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000332
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000333
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000341
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000342
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000343
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000351
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000352
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000353
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000354
Figure BPA0000324887470000361
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000362
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000363
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000364
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000371
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000372
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000373
Figure BPA0000324887470000381
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000382
Figure BPA0000324887470000391
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000392
Figure BPA0000324887470000401
Figure BPA0000324887470000411
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000412
Figure BPA0000324887470000421
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000422
Figure BPA0000324887470000431
Figure BPA0000324887470000441
Figure BPA0000324887470000451
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000452
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000461
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000462
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000463
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000471
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000472
Figure BPA0000324887470000481
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000482
Figure BPA0000324887470000491
在本发明的一个方面，提供了一种胞外蛋白降解化合物，其中ASGPR配体是本文所述的配体
Figure BPA0000324887470000492
Figure BPA0000324887470000501
就此方面，ASGPR配体连接在Cl或C5(R1或R5)位置以形成降解化合物，例如，当ASGPR配体是
Figure BPA0000324887470000502
则本方面考虑的ASGPR结合化合物的非限制性实例包括：
Figure BPA0000324887470000503
或其bi-或tri-形式或药学上可接受的盐。
在本文中提出ASGPR配体用于降解剂的任何实施例中，ASGPR配体通常在C5位置(例如，其可以指相邻的C6碳羟基或可用于连接目的的其他功能部分)连接至胞外蛋白靶向配体。当接头和胞外蛋白靶向配体通过C1位置连接时，该碳被适当地官能化以用于连接，例如与羟基、氨基、烯丙基、炔烃或羟基-烯丙基基团连接。通常ASGPR配体不在C3或C4位置连接，因为这些位置与钙螯合以在肝脏中结合ASGPR。
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000511
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000512
Figure BPA0000324887470000521
Figure BPA0000324887470000531
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000532
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000541
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000542
Figure BPA0000324887470000551
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000552
Figure BPA0000324887470000561
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000571
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000572
Figure BPA0000324887470000581
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000582
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000583
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000584
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000591
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000592
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000601
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000611
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000612
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000613
Figure BPA0000324887470000621
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000622
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000631
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000632
Figure BPA0000324887470000641
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000642
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470000643
Figure BPA0000324887470000651
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470000652
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470000653
Figure BPA0000324887470000661
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470000662
Figure BPA0000324887470000671
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470000672
Figure BPA0000324887470000681
在某些实施例中，本发明的化合物是
Figure BPA0000324887470000682
在某些实施例中，本发明的化合物是
Figure BPA0000324887470000691
II.本发明的基于塔罗糖的ASGPR结合胞外蛋白降解剂
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000692
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000693
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000701
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000702
Figure BPA0000324887470000711
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000712
Figure BPA0000324887470000721
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000722
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000723
Figure BPA0000324887470000731
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000732
Figure BPA0000324887470000741
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000742
Figure BPA0000324887470000751
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000752
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000753
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000761
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000762
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000771
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000772
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000773
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000774
Figure BPA0000324887470000781
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000782
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000783
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000784
Figure BPA0000324887470000791
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000792
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000793
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000794
Figure BPA0000324887470000801
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000802
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000803
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000811
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000812
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000813
Figure BPA0000324887470000821
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000822
Figure BPA0000324887470000831
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000832
Figure BPA0000324887470000841
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000851
Figure BPA0000324887470000861
Figure BPA0000324887470000871
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000872
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000881
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000882
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000883
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000884
Figure BPA0000324887470000891
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000892
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000893
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000894
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000895
Figure BPA0000324887470000901
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000902
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000903
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000904
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000905
Figure BPA0000324887470000911
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000912
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000913
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000914
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000915
Figure BPA0000324887470000921
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000922
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000923
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000924
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000925
Figure BPA0000324887470000931
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000932
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000933
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000934
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000941
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000942
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000943
Figure BPA0000324887470000951
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000952
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000953
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000961
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000962
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000963
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000964
Figure BPA0000324887470000971
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000972
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000973
Figure BPA0000324887470000981
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000982
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000983
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000984
Figure BPA0000324887470000991
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470000992
Figure BPA0000324887470001001
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001002
Figure BPA0000324887470001011
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001012
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001013
Figure BPA0000324887470001021
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001022
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001023
Figure BPA0000324887470001031
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001032
Figure BPA0000324887470001041
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001051
Figure BPA0000324887470001061
Figure BPA0000324887470001071
在本发明的一个方面，提供了一种胞外蛋白降解化合物，其中ASGPR配体是本文所述的配体
Figure BPA0000324887470001072
Figure BPA0000324887470001081
就此方面，ASGPR配体连接在Cl或C5(R1或R5)位置以形成降解化合物，例如，当ASGPR配体是
Figure BPA0000324887470001082
则本方面考虑的ASGPR结合化合物的非限制性实例包括：
Figure BPA0000324887470001083
或其bi-或tri-形式或药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001091
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR3、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001092
Figure BPA0000324887470001101
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001102
Figure BPA0000324887470001111
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR3、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001112
Figure BPA0000324887470001121
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001122
Figure BPA0000324887470001131
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR3、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001132
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001141
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR3、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001142
Figure BPA0000324887470001151
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001152
Figure BPA0000324887470001161
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR3、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001162
Figure BPA0000324887470001171
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001172
Figure BPA0000324887470001181
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR3、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001182
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001191
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR3、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001192
Figure BPA0000324887470001201
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001202
Figure BPA0000324887470001211
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR10、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001212
Figure BPA0000324887470001221
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001222
Figure BPA0000324887470001231
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR10、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001232
Figure BPA0000324887470001241
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001242
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR10、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001251
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001252
Figure BPA0000324887470001261
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR10、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、CI、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001262
Figure BPA0000324887470001271
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001272
Figure BPA0000324887470001281
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR10、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001282
Figure BPA0000324887470001291
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001292
Figure BPA0000324887470001301
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR10、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、CI、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001302
Figure BPA0000324887470001311
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001312
其中在某些实施例中，R2选自-NR6COR10、-NR6-(5元杂芳基)、和-NR6-(6元杂芳基)，R2基团中的每个任选地被1、2、3、或4个如本文所述的独立取代基，例如1、2、3、或4个独立地选自F、Cl、Br、卤代烷基或烷基的取代基取代。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001321
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001322
Figure BPA0000324887470001331
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001332
Figure BPA0000324887470001341
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001342
Figure BPA0000324887470001351
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001352
Figure BPA0000324887470001361
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001362
Figure BPA0000324887470001371
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001372
Figure BPA0000324887470001381
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001382
Figure BPA0000324887470001391
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
Figure BPA0000324887470001392
Figure BPA0000324887470001401
Figure BPA0000324887470001411
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001412
Figure BPA0000324887470001421
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001431
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001432
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001433
Figure BPA0000324887470001441
Figure BPA0000324887470001451
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001452
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001453
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001454
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001461
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001462
Figure BPA0000324887470001471
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001472
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001473
在某些实施例中，可用于掺入本发明化合物的ASGPR配体选自
Figure BPA0000324887470001481
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470001482
Figure BPA0000324887470001491
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470001492
Figure BPA0000324887470001501
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470001502
Figure BPA0000324887470001511
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470001521
Figure BPA0000324887470001531
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470001532
在某些实施例中，本发明的化合物选自
Figure BPA0000324887470001541
III. ASGPR配体的实施例
R1的实施例
在某些实施例中，R1是氢。
在某些实施例中，R1是
Figure BPA0000324887470001542
在某些实施例中，R1是
Figure BPA0000324887470001543
在某些实施例中，R1是
Figure BPA0000324887470001544
在某些实施例中，R1是
Figure BPA0000324887470001545
在某些实施例中，R1是
Figure BPA0000324887470001546
在某些实施例中，R1是
Figure BPA0000324887470001547
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的杂烷基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的C0-C6烷基-氰基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的烷基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的烯基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的炔基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的卤代烷基。
在某些实施例中，R1是F。
在某些实施例中，R1是Cl。
在某些实施例中，R1是Br。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的芳基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的芳基烷基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的杂芳基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的杂芳基烷基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的杂环。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的杂环烷基。
在某些实施例中，R1是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的卤代烷氧基。
在某些实施例中，R1是-O-烯基、-O-炔基、C0-C6烷基-OR6、C0-C6烷基-SR6、C0-C6烷基-NR6R7、C0-C6烷基-C(O)R3、C0-C6烷基-S(O)R3、C0-C6烷基-C(S)R3、C0-C6烷基-S(O)2R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(S)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)2R3C0-C6烷基-O-C(O)R3、C0-C6烷基-O-S(O)R3、C0-C6烷基-O-C(S)R3、-N＝S(O)(R3)2、C0-C6烷基N3、或C0-C6烷基-O-S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代。
R2的实施例
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的芳基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的杂环。
在某些实施例中，R2是包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的杂芳基，其任选地被1、2、3、或4个取代基取代。
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001551
Figure BPA0000324887470001552
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的杂环。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR8-S(O)-R3。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR8-C(S)-R3。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR8-S(O)(NR6)-R3。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-N＝S(O)(R3)2。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR8C(O)NR9S(O)2R3。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR8-S(O)2-R10。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR8-C(NR6)-R3。
在某些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R2是R10。
在某些实施例中，R2是烷基-C(O)-R3。
在某些实施例中，R2是-C(O)-R3。
在某些实施例中，R2是烷基。
在某些实施例中，R2是卤代烷基。
在某些实施例中，R2是-OC(O)R3。
在某些实施例中，R2是-NR8-C(O)R10。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的烯基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的烯丙基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的炔基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR6-烯基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-O-烯基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR6-炔基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR6-杂芳基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-NR6-芳基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-O-杂芳基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-O-芳基。
在某些实施例中，R2是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的-O-炔基。
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001561
在某些实施例中，R2选自：
Figure BPA0000324887470001571
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001572
其中R是如本文所定义的任选的取代基。
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001581
在某些实施例中，R2A选自
Figure BPA0000324887470001582
Figure BPA0000324887470001591
其中R是如本文所定义的任选的取代基。
在某些实施例中，R2A选自
Figure BPA0000324887470001592
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001593
Figure BPA0000324887470001601
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001602
Figure BPA0000324887470001611
Figure BPA0000324887470001621
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001622
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001623
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001624
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001625
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001626
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001627
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001631
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001632
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001633
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001634
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001635
Figure BPA0000324887470001641
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001642
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001643
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001644
Figure BPA0000324887470001651
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001652
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001653
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001654
Figure BPA0000324887470001661
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001662
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001663
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001664
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001671
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001672
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001673
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001674
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001675
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001676
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001677
Figure BPA0000324887470001681
在某些实施例中，R2是或R2A选自
Figure BPA0000324887470001682
Figure BPA0000324887470001691
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001692
在某些实施例中，R2选自
Figure BPA0000324887470001693
在某些实施例中，R2是
Figure BPA0000324887470001694
在某些实施例中，R2是
Figure BPA0000324887470001695
在某些实施例中，R2是螺环杂环，例如
Figure BPA0000324887470001696
在某些实施例中，R2是含硅杂环，例如
Figure BPA0000324887470001697
在某些实施例中，R2经SF5取代，例如
Figure BPA0000324887470001698
在某些实施例中，R2经硫肟醚取代，例如
Figure BPA0000324887470001699
R10的实施例
在某些实施例中，R10选自双环杂环。
在某些实施例中，R10选自螺环杂环。
在某些实施例中，R10选自-NR6-杂环。
在某些实施例中，R10选自
Figure BPA0000324887470001701
在某些实施例中，R10选自
Figure BPA0000324887470001702
在某些实施例中，R10选自
Figure BPA0000324887470001703
在某些实施例中，R10选自
Figure BPA0000324887470001704
环的实施例
在某些实施例中，环选自
Figure BPA0000324887470001711
Figure BPA0000324887470001721
R30的实施例
在一个实施例中，R30选自：
Figure BPA0000324887470001722
R200的实施例
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001723
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001724
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001725
烷基
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001726
卤代烷基
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001727
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001731
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001732
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001733
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001734
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001735
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001736
在某些实施例中，R200是
Figure BPA0000324887470001737
IV. 接头的实施例
在非限制性实施例中，接头A和接头B独立地选自：
Figure BPA0000324887470001738
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、和R20在每次出现时独立地选自由以下组成的组：键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、
-C(S)-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-O-、-S-、-NR6-、-C(R21R21)-、-P(O)(R3)O-、-P(O)(R3)-、
天然或非天然氨基酸的二价残基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、杂芳基、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-O-、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-NR6-、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-、-[-(CH2)2-O-]n-、-[O-(CH2)2]n-、-[O-CH(CH3)C(O)]n-、-[C(O)-CH(CH3)-O]n-、-[O-CH2C(O)]n-、-[C(O)-CH2-O]n-、脂肪酸的二价残基、不饱和或饱和单羧酸或二羧酸的二价残基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代；
n在每个实例中独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；
R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、l、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、
-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、和杂环；
并且其余变量如本文所定义。
在一个实施例中，接头A是键，接头B是
Figure BPA0000324887470001741
在一个实施例中，接头B是键，接头A是
Figure BPA0000324887470001742
在一个实施例中，氨基酸的二价残基选自
Figure BPA0000324887470001743
Figure BPA0000324887470001751
其中氨基酸可以以任一方向取向并且其中氨基酸可以是L-或D-形式或其混合物。
在一个实施例中，二羧酸的二价残基由亲核加成反应产生：
Figure BPA0000324887470001761
由亲核加成反应产生的二羧酸的二价残基的非限制性实施例包括：
Figure BPA0000324887470001762
在一个实施例中，二羧酸的二价残基由缩合反应产生：
Figure BPA0000324887470001763
由缩合产生的二羧酸的二价残基的非限制性实施例包括：
Figure BPA0000324887470001764
Figure BPA0000324887470001771
饱和二羧酸的二价残基的非限制性实施例包括：
Figure BPA0000324887470001772
饱和二羧酸的二价残基的非限制性实施例包括：
Figure BPA0000324887470001773
饱和单羧酸的二价残基的非限制性实施例选自丁酸(-OC(O)(CH2)2CH2-)、己酸(-OC(O)(CH2)4CH2-)、辛酸(-OC(O)(CH2)5CH2-)、癸酸(-OC(O)(CH2)8CH2-)、月桂酸(-OC(O)(CH2)10CH2-)、肉豆蔻酸(-OC(O)(CH2)12CH2-)、十五烷酸(-OC(O)(CH2)13CH2-)、棕榈酸(-OC(O)(CH2)14CH2-)、硬脂酸(-OC(O)(CH2)16CH2-)、山嵛酸(-OC(O)(CH2)20CH2-)、和二十四酸(-OC(O)(CH2)22CH2-)；
脂肪酸的二价残基的非限制性实施例包括选自亚油酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸(paullinic acid)、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸(gondoic acid)、鳕肝油酸(gadoleicacid)、神经酸、肉豆蔻油酸(myristoleic acid)和芥酸的残基：
Figure BPA0000324887470001781
脂肪酸的二价残基的非限制性实施例选自亚油酸(-C(O)(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH2-)、二十二碳六烯酸(-C(O)(CH2)2(CHCHCH2)6CH2-)、二十碳五烯酸(-C(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH2-)、α-亚麻酸(-C(O)(CH2)7(CHCHCH2)3CH2-)亚麻油酸(-C(O)(CH2)4(CHCHCH2)4CH2-)、y-亚麻酸(-C(O)(CH2)4(CHCHCH2)3(CH2)3CH2-)、花生四烯酸(-C(O)(CH2)3、(CHCHCH2)4(CH2)4CH2-)、二十二碳四烯酸(-C(O)(CH2)5(CHCHCH2)4(CH2)4CH2-)、棕榈油酸(-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)5CH2-)、异油酸(-C(O)(CH2)9CHCH(CH2)5CH2-)、二十烯酸(-C(O)(CH2)11CHCH(CH2)5CH2-)、油酸(-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)7CH2-)、反油酸(-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)7CH2-)、巨头鲸鱼酸(-C(O)(CH2)9CHCH(CH2)7CH2-)、鳕肝油酸(-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)9CH2-)、神经酸(-C(O)(CH2)13CHCH(CH2)7CH2-)、蜂蜜酒酸(-C(O)(CH2)3(CHCHCH2)3(CH2)6CH2-)、肉豆蔻油酸(-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)3CH2-)、和芥酸(-C(O)(CH2)11CHCH(CH2)7CH2-)。
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470001791
其中：
R22在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、
-C(O)N-、-NC(O)-、-N-、-C(R21)-、-P(O)O-、-P(O)-、-P(O)(NR6R7)N-、烯基、卤代烷基、芳基、杂环、和杂芳基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代；
并且其余变量如本文所定义。
在某些实施例中，接头D选自：
Figure BPA0000324887470001792
其中：
R32在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、
N+X-、-C-、烯基、卤代烷基、芳基、杂环、和杂芳基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代；
X-是阴离子基团，例如Br-或Cl-；和
所有其他变量如本文所定义。
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470001801
其中每个杂芳基、杂环、环烷基、和芳基可以任选地被卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环或环烷基的1、2、3或4个任意组合取代，只要化合价允许。
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470001802
其中每个杂芳基、杂环、环烷基、和芳基可以任选地被卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环或环烷基的1、2、3或4个任意组合取代，只要化合价允许。
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470001803
芳基，每个烷基基、杂环、环烷基、和芳基可以任选地被卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环或环烷基的1、2、3或4个任意组合取代，只要化合价允许。
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470001811
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470001812
Figure BPA0000324887470001821
在某些实施例中，接头B、接头C、或接头D选自：
Figure BPA0000324887470001831
其中tt独立地选自1、2、或3并且ss是3减去tt。
在某些实施例中，接头B、接头C、或接头D选自：
Figure BPA0000324887470001832
其中tt和ss如本文所定义。
在某些实施例中，接头B、接头C、或接头D选自：
Figure BPA0000324887470001841
Figure BPA0000324887470001851
Figure BPA0000324887470001861
Figure BPA0000324887470001871
Figure BPA0000324887470001881
其中每个杂芳基、杂环、环烷基、和芳基可以任选地被卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环或环烷基的1、2、3或4个任意组合取代，只要化合价允许；且tt和ss如本文所定义。
在某些实施例中，接头B、接头C、或接头D选自：
Figure BPA0000324887470001882
Figure BPA0000324887470001891
Figure BPA0000324887470001901
其中每个杂芳基、杂环、环烷基、和芳基可以任选地被卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环或环烷基的1、2、3或4个任意组合取代，只要化合价允许；且tt和ss如本文所定义。
在某些实施例中，接头B、接头C、或接头D选自：
Figure BPA0000324887470001902
其中每个杂芳基和芳基可以任选地被卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环或环烷基的1、2、3或4个任意组合取代，只要化合价允许；且tt和ss如本文所定义。
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470001903
Figure BPA0000324887470001911
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470001912
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470001913
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470001921
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470001922
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470001923
Figure BPA0000324887470001931
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470001932
Figure BPA0000324887470001941
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470001942
Figure BPA0000324887470001951
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470001952
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470001961
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470001962
Figure BPA0000324887470001971
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470001972
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470001973
Figure BPA0000324887470001981
Figure BPA0000324887470001991
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470001992
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470001993
Figure BPA0000324887470002001
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470002002
Figure BPA0000324887470002011
Figure BPA0000324887470002021
在某些实施例中，接头D选自：
Figure BPA0000324887470002022
Figure BPA0000324887470002031
在某些实施例中，接头D选自：
Figure BPA0000324887470002032
Figure BPA0000324887470002041
在某些实施例中，接头D选自：
Figure BPA0000324887470002042
在某些实施例中，接头D选自：
Figure BPA0000324887470002051
Figure BPA0000324887470002061
在某些实施例中，接头D选自：
Figure BPA0000324887470002071
在某些实施例中，接头D选自：
Figure BPA0000324887470002072
Figure BPA0000324887470002081
在某些实施例中，接头D选自：
Figure BPA0000324887470002082
Figure BPA0000324887470002091
在某些实施例中，接头A选自
Figure BPA0000324887470002101
在某些实施例中，接头A选自
Figure BPA0000324887470002102
在某些实施例中，接头A选自
Figure BPA0000324887470002103
Figure BPA0000324887470002111
在某些实施例中，接头A选自
Figure BPA0000324887470002112
Figure BPA0000324887470002121
其中每个任选地被1、2、3、或4个选自R21的取代基取代。
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002122
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002123
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002131
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002132
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002133
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002141
Figure BPA0000324887470002151
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002152
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002153
Figure BPA0000324887470002161
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002171
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002172
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002173
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002181
在某些实施例中，接头A选自：
Figure BPA0000324887470002182
在某些实施例中，接头B选自
Figure BPA0000324887470002191
在某些实施例中，接头B选自
Figure BPA0000324887470002192
在某些实施例中，接头B选自
Figure BPA0000324887470002193
其中每个任选地被1、2、3、或4个选自R21的取代基取代。
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470002194
Figure BPA0000324887470002201
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470002202
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470002203
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470002204
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470002205
Figure BPA0000324887470002211
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470002212
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470002213
Figure BPA0000324887470002221
在某些实施例中，接头B选自：
Figure BPA0000324887470002222
在某些实施例中，接头B-接头A选自：
Figure BPA0000324887470002223
Figure BPA0000324887470002231
在某些实施例中，接头B-接头A选自：
Figure BPA0000324887470002232
在某些实施例中，接头C选自
Figure BPA0000324887470002233
在某些实施例中，接头C选自
Figure BPA0000324887470002234
在某些实施例中，接头C选自
Figure BPA0000324887470002241
在某些实施例中，接头C选自
Figure BPA0000324887470002242
在某些实施例中，接头C选自
Figure BPA0000324887470002251
在某些实施例中，接头C选自
Figure BPA0000324887470002252
Figure BPA0000324887470002261
Figure BPA0000324887470002271
其中每个任选地被1、2、3、或4个选自R21的取代基取代。
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470002272
Figure BPA0000324887470002281
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470002282
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470002283
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470002291
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470002292
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470002293
在某些实施例中，接头C选自：
Figure BPA0000324887470002301
在某些实施例中，接头C--(接头A)2选自：
Figure BPA0000324887470002302
在某些实施例中，接头C--(接头A)2选自：
Figure BPA0000324887470002311
在某些实施例中，接头C--(接头A)2选自：
Figure BPA0000324887470002312
在某些实施例中，接头C--(接头A)2选自：
Figure BPA0000324887470002321
在某些实施例中，接头D选自
Figure BPA0000324887470002331
在某些实施例中，接头D选自
Figure BPA0000324887470002332
在某些实施例中，接头D选自
Figure BPA0000324887470002333
Figure BPA0000324887470002341
其中每个任选地被1、2、3、或4个选自R21的取代基取代。
在某些实施例中，接头B-(接头A)选自
Figure BPA0000324887470002342
在某些实施例中，接头C-(接头A)选自
Figure BPA0000324887470002351
在某些实施例中，接头D-(接头A)选自
Figure BPA0000324887470002361
V.化合物术语
使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
除非上下文另有说明或另外排除，本文所述的任何化学式的化合物包括单独的实施例的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、旋转异构体或其混合物，如同每一种都被具体描述。
术语“一个”和“一种”并不表示数量的限制，而是表示至少有一个引用项目的存在。术语“或”意指“和/或”。除非另外指明，否则数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入所述范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独叙述一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。在本文描述的所有方法能够以合适顺序进行，除非本文另外指明或另外与上下文明显相矛盾。示例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对本发明范围构成限制，除非另有要求。除非另外定义，否则本文使用的技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本发明包括具有原子的至少一个所需同位素取代的化合物，其量高于同位素的天然丰度，即是富集的。
可掺入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别是例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F31P、32P、35S、36CI、和125I。在一个实施例中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定在内，或用于患者的放射治疗。例如，PET或SPECT研究可能需要18F标记的化合物。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过下文描述的反应方案或实例和制备中公开的程序来制备。
作为一般性而非限制性的示例，氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)可任选地用于所述结构中实现所需结果的任何地方。可替代地或另外地，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。在一个实施例中，同位素取代是在分子上的一个或多个位置用氘代替氢以改善药物的性能，例如药效学、药代动力学、生物分布、半衰期、稳定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可以在新陈代谢期间的键断裂位置(α-氘动力学同位素效应)或键断裂位点之后或附近(β-氘动力学同位素效应)与碳结合。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施例中，同位素是在任何感兴趣位置处80％、85％、90％、95％或99％或更多富集的同位素。在某些实施例中，氘在所需位置是80％、85％、90％、95％或99％富集的。除非另有说明，任何点的富集都高于天然丰度，并且在实施例中足以改变药物在人体中的可检测特性。
在一个实施例中，氢原子取代为氘原子发生在任何可变基团内。例如，当任何可变基团是或包含例如经过取代的甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以被氘化(在非限制性实施例中，CDH2、CD2H、CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H、或OCD3 e等)。在某些其他实施例中，可变基团具有“‘“或“a”指定，在一个实施例中其可以是氘代的。在某些其他实施例中，当中心核心环的两个取代基组合形成环丙基环时，未取代的亚甲基碳可以被氘化。
本发明的化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个实施例中，本发明包括活性化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性示例是水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2是通过酮基(C＝O)基团的碳进行连接的。
如本文所用，术语“取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被选自指定基团的部分取代，条件是不超过指定原子的正常化合价并且所得化合物是稳定的。例如，当取代基是氧代(即，＝O)时，原子上的两个氢被取代。例如，吡啶基被氧代取代即得吡啶酮。仅当此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许使用取代基和/或变量的组合。
“烷基”是支链、直链或环状饱和脂肪族烃基。在一个实施例中，烷基含有从1至约12个碳原子，更通常为从1至约6个碳原子、从1至约4个碳原子、或从1至3个碳原子。在一个实施例中，烷基含有从1至约8个碳原子。在某些实施例中，烷基是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用，指定范围表示烷基被认为烷基是明确地作为单独种类公开的，范围的每个成员作为独特种类进行描述。例如，如本文所用的，术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基以及具有3、4、5或6个碳原子的碳环烷基，并且旨在意味着这些中的每一个都作为独立的种类进行描述。例如，如本文所用的，术语C1-C4烷基表示具有1、2、3、或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在意味着这些中的每一个都作为独立的种类进行描述。当C0-Cn烷基在本文中与另一个基团结合使用时，例如(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，指定的基团(在此情况下为环烷基)直接与单个共价键(C0烷基)结合，或在这种情况下与1、2、3或4个碳原子的烷基链连接。烷基也可以通过其他基团例如-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中的杂原子进行连接。“烷基”的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、和己基。
当使用包括“烷(alk)”的术语时，应理解“环烷基”或“碳环”可被视为定义的一部分，除非上下文明确排除。例如但非限制性的，除非上下文明确排除，否则术语烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烯氧基、卤代烷基等都可以被认为包括烷基的环状形式。
“烯基”是具有可出现在沿链的稳定点的一个或多个碳-碳双键的支链或直链脂肪族烃基。非限制性示例是C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基和C2-C4烯基。如本文所用的指定范围表示具有范围的每个成员作为独立种类描述的成员的烯基，如上文对烷基部分所述。烯基的示例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
“炔基”是具有可出现在沿链的任何稳定点的一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂肪族烃基，例如C2-C8炔基或C2-C6炔基。如本文所用的指定范围表示具有范围的每个成员作为独立种类描述的成员的炔基，如上文对烷基部分所述。炔基的示例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
“烷氧基”是通过氧桥(-O-)共价结合的如上文定义的烷基。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团是具有通过硫桥(-S-)共价结合的指定数目的碳原子的、如上定义的烷基基团。在一个实施例中，烷氧基基团如上所述任选地经取代。
“卤代烷基”表示经1个或多个卤原子(直至最大允许数量的卤原子)取代的支链和直链烷基。卤代烷基的示例包括但不限于三氟甲基、一氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、和五氟乙基。
“芳基”表示在一个或多个芳族环中仅包含碳的芳族基团。在一个实施例中，芳基基团包含1至3个单独或稠合的环并且具有6至14或18个环原子，环成员没有杂原子。术语“芳基”包括饱和或部分不饱和碳环基团与芳环稠合的基团。术语“芳基”还包括饱和或部分不饱和杂环基团与芳族环稠合的基团，只要连接点是芳族环即可。此类化合物可包括稠合到4至7元或5至7元饱和或部分不饱和环基团的芳基环，该芳基环任选地包含独立地选自N、O、B、P、Si和S的1、2或3个杂原子，以形成例如3，4-亚甲基二氧基苯基。芳基基团包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一个实施例中，芳基基团是侧基的(pendant)。侧基环的示例是经苯基基团取代的苯基基团。
术语“杂环”是指饱和和部分饱和的含杂原子环基团，其中杂原子可以选自N、S和O。术语“杂环”包括单环3-12元环以及双环5-16元环系统(可包括稠环、桥环或螺环、双环系统)。它不包括含有-O-O-或-S-S-部分的环。饱和杂环基团的示例包括含有1至4个氮原子的饱和4至7元单环基团[例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和吡唑烷基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和4至6元单环基团[例如，吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环自由基的示例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、和二氢噻唑基。部分饱和和饱和杂环基的示例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满烷基(isochromanyl)、色满烷基(chromanyl)、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三氮唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氢-1H-1λ’-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。“双环杂环”包括其中杂环基团与芳基稠合的基团，其中连接点是杂环。“双环杂环”还包括与碳环基团稠合或桥接的杂环基团。例如，含有1至5个氮原子的部分不饱和稠合杂环基团，例如二氢吲哚、异二氢吲哚；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的部分不饱和稠合杂环基团；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的部分不饱和稠合杂环基团；以及含有1至2个氧原子或硫原子的饱和稠合杂环基团。
双环杂环的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002401
除非上下文另有说明或澄清，否则术语“双环杂环”包括顺式和反式非对映异构体。手性双环杂环的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002402
在某些替代性实施例中，术语“杂环”是指饱和和部分饱和的含杂原子环基团，其中杂原子可以选自N、S、O、B、Si和P。
“杂芳基”是指稳定的单环、双环或多环芳族环，其包含从1至3个，或在一些实施例中1、2或3个选自N、O、S、B和P(通常选自N、O和S)的杂原子，其余环原子为碳；或是指稳定的双环或三环系统，其包含至少一个5、6或7元芳族环，该芳族环含有从1至3个，或在一些实施例中从1至2个选自N、O、S、B和P的杂原子，其余环原子为碳。在一个实施例中，唯一的杂原子是氮。在一个实施例中，唯一的杂原子是氧。在一个实施例中，唯一的杂原子是硫。单环杂芳基通常具有5或6个环原子。在一些实施例中，双环杂芳基是8至10元杂芳基，即含有8或10个环原子的基团，其中一个5、6或7元芳族环稠合到第二个芳族环或非芳族环上，其中连接点是芳族环。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一个实施例中，杂芳基中的S和O原子总数不超过2。在另一个实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基I、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氢呋喃基、和氟吡啶基。杂芳基任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。“杂芳氧基”是如所述的杂芳基基团，其通过氧、-O-、接头结合其取代的基团。
“杂芳基烷基”是经如本文所述的杂芳基取代的如本文所述的烷基。
“芳基烷基(arylalkyl)”是经如本文所述的芳基取代的如本文所述的烷基。
“杂环烷基”是经如本文所述的杂环基取代的如本文所述的烷基。
术语“杂烷基”是指如本文定义的烷基、烯基、炔基或卤代烷基部分，其中CH2基团被杂原子替代或碳原子被杂原子例如胺、羰基、羧基、氧代、硫代、磷酸盐、膦酸盐、氮、磷、硅或硼取代。在一个实施例中，唯一的杂原子是氮。在一个实施例中，唯一的杂原子是氧。在一个实施例中，唯一的杂原子是硫。在一个实施例中，“杂烷基”用于表示具有1-20个碳原子的杂脂族基团(环状、非环状、取代的、未经取代的、支链的或无支链的)。杂烷基部分的非限制性示例包括聚乙二醇、聚亚烷基二醇、酰胺、聚酰胺、聚丙交酯、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-杂环-烷基、-O-烷基-O-烷基、烷基-O-卤代烷基等。
当化合物部分是“任选地被...取代”时，只要化学价允许，它可以被选自以下的一种或多种基团取代：烷基(包括C1-C4烷基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、卤代烷基(包括C1-C4卤代烷基)、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、氰基、硝基、C(O)R3、
Figure BPA0000324887470002411
Figure BPA0000324887470002412
其中选择任选的取代基以产生稳定的化合物。例如，
Figure BPA0000324887470002413
可以被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、氰基、硝基、C(O)R3的1个或2个基团(只要产生稳定的化合物)，但仅一个选自
Figure BPA0000324887470002421
Figure BPA0000324887470002422
的基团(只要产生稳定的化合物)取代。另一方面，
Figure BPA0000324887470002423
可以只被选自
Figure BPA0000324887470002424
Figure BPA0000324887470002425
的1或2个基团取代。
任选取代的CH2基团的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002426
任选取代的-S-基团的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002427
“剂型”是指活性剂的施用单位。剂型的示例包括片剂、胶囊、注射剂、混悬剂、液体、乳剂、植入物、颗粒、球体、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型、含服剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂、皮下剂、肌内用剂型、肠胃外剂型、全身用剂型、静脉内用剂型等。“剂型”还可以包括用于受控递送的植入物。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂和至少一种其他物质如载体的组合物。本发明包括所述化合物的药物组合物。
“药物组合”是可以组合在单一剂型中或以单独的剂型一起提供的至少两种活性剂的组合，带有将这些活性剂一起用于治疗本文所述的任何障碍的说明书。
“药学上可接受的盐”是所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机或有机、药学上可接受的酸或碱加成盐而进行改性。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备，或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这样的反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。本发明化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括人类消费可接受的盐和例如母体化合物的由无机或有机酸形成的季铵盐。此类盐的示例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic acid)、乙磺酸(esylic acid)、苯磺酸(besylic acid)、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH2)1-4-COOH等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。另外的适合的盐的示例可以发现于，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，p.1418(1985)中。
适用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”是指使用其来提供活性化合物的稀释剂、赋形剂或媒剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，该药物组合物/组合通常是安全的、人类消费可接受的，并且在生物学上或其他方面对于施用于宿主，通常是人而言无不妥。在一个实施例中，使用的赋形剂是兽用可接受的。
“患者”或“宿主”或“受试者”是指需要治疗或预防如本文具体描述的任何障碍的人或非人动物。通常宿主是指人。“患者”或“宿主”或“受试者”还指例如哺乳动物、灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鸟等。
本发明的化合物、药物组合物或组合的“治疗有效量”是指当施用于宿主时提供治疗益处例如缓解症状或减轻或减少疾病本身的有效量。在另一个方面，可以施用预防量以预防或最小化由胞外靶蛋白介导的疾病的风险。
“烷基”的实施例
在一个实施例中，“烷基”是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、或C1-C2烷基。
在一个实施例中，“烷基”具有一个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有两个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有三个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有四个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有五个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性示例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、和己基。
“烷基”的另外的非限制性示例包括：异丙基、异丁基、异戊基和异己基。
“烷基”的另外的非限制性示例包括：仲丁基、仲戊基和仲己基。
“烷基”的另外的非限制性示例包括：叔丁基、叔戊基、和叔己基。
“烷基”的另外的非限制性示例包括：新戊基、3-戊基和活性戊基。
在替代性实施例中，“烷基”基团任选地经取代。
在替代性实施例中，“烯基”基团任选地经取代。
在替代性实施例中，“炔基”基团任选地经取代。
“卤代烷基”的实施例
在一个实施例中，“卤代烷基”是C1-C10卤代烷基、C1-C9卤代烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷基、和C1-C2卤代烷基。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有一个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有一个碳和两个卤素。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有两个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有三个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有四个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有五个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有六个碳。
“卤代烷基”的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002441
“卤代烷基”的另外的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002442
“卤代烷基”的另外的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002443
“卤代烷基”的另外的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002451
“杂芳基”的实施例
5元“杂芳基”基团的非限制性示例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噻唑、噻唑、噻二唑和噻三唑。
5元“杂芳基”基团的另外的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002452
在一个实施例中，“杂芳基”是含有1、2、或3个氮原子的6元芳族基团(即，吡啶基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002453
在一个实施例中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性示例包括吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异恶唑、苯并异噻唑、苯并恶唑、和苯并噻唑。
双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002461
双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002462
双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002463
在一个实施例中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性示例包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、和萘啶。
双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002464
“杂环”的实施例
在一个实施例中，“杂环”是指具有一个氮原子和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在一个实施例中，“杂环”是指具有一个氮原子和一个氧原子以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在一个实施例中，“杂环”是指具有两个氮原子和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在一个实施例中，“杂环”是指具有一个氧原子和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在一个实施例中，“杂环”是指具有一个硫原子和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
“杂环”的非限制性示例包括氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、1，3-二氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
“杂环”的另外的非限制性示例包括吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑烷和咪唑烷。
“杂环”的另外的非限制性示例包括四氢呋喃、1，3-二氧戊环、四氢噻吩、1，2-氧杂硫杂环戊烷和1，3-氧杂硫杂环戊烷。
“杂环”的另外的非限制性示例包括哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1，4-二噁烷、噻烷、1，3-二噻烷、1，4-二噻烷、吗啉和硫代吗啉。
“杂环”的另外的非限制性示例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点位于该杂环上。
例如，
Figure BPA0000324887470002471
是一个“杂环”基团。
然而，
Figure BPA0000324887470002472
是一个“芳基”基团。
“杂环”的非限制性示例还包括：
Figure BPA0000324887470002473
“杂环”的其他非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002474
“杂环”的其他非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002475
Figure BPA0000324887470002481
“杂环”的非限制性示例还包括：
Figure BPA0000324887470002482
“杂环”的非限制性示例还包括：
Figure BPA0000324887470002483
“杂环”的其他非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002484
“杂环”的其他非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002485
芳基
在一个实施例中，“芳基”是6碳的芳族基团(苯基)。
在一个实施例中，“芳基”是10碳的芳族基团(萘基)。
在一个实施例中，“芳基”是与杂环稠合的6碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性示例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点位于该芳族环上。
例如
Figure BPA0000324887470002486
是“芳基”基团。
然而，
Figure BPA0000324887470002487
是“杂环”基团。
“芳基烷基”的实施例
“芳基烷基”的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002491
在一个实施例中，“芳基烷基”是
Figure BPA0000324887470002492
在一个实施例中，“芳基烷基”是指经芳基基团取代的2碳烷基基团。
“芳基烷基”的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002493
VI.胞外蛋白和靶向配体
多种多样的已知和已表征的胞外蛋白可以引起、调节或放大体内疾病，例如异常细胞增殖如肿瘤和癌症、自身免疫性障碍、炎症和与衰老相关的疾病。例如，生长因子、细胞因子和趋化因子等胞外蛋白与细胞表面受体结合，通常会在癌症和炎症等多种疾病中引发异常信号传导。
本文所述的胞外蛋白降解剂或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的组合物可用于治疗由与靶向配体结合的所选靶蛋白介导的障碍。所述降解剂能够靶向介导溶酶体降解病理障碍的特定胞外靶蛋白。选择的胞外靶蛋白可以通过例如生物途径的修饰、致病性信号传导或信号级联或细胞进入的调节等作用机制调节人体中的障碍。在一个实施例中，靶蛋白是在经典意义上不可成药的蛋白质，因为它不具有可以被抑制或以其他方式结合的结合口袋或活性位点，并且不能容易地变构控制。在另一个实施例中，靶蛋白是在经典意义上可成药的蛋白质，但出于治疗目的，蛋白质的降解优于抑制。胞外靶蛋白用靶向配体募集，靶向配体是该胞外靶蛋白的配体。通常，靶向配体以非共价方式结合靶蛋白。在替代性实施例中，靶蛋白以不可逆或可逆的方式与靶向配体共价结合。
因此，在一些实施例中，提供了治疗患有胞外靶蛋白介导的障碍的宿主的方法，该方法包括将有效量的本文所述的靶向胞外蛋白的降解剂或其药学上可接受的盐(任选地以药学上可接受的组合物的形式)施用于宿主(通常是人)。
胞外靶蛋白可以是包含靶向配体的降解剂可以结合的任何氨基酸序列，通过降解其产生有益的治疗效果。在一个实施例中，靶蛋白是非内源性肽，例如来自病原体或毒素的肽。在另一个实施例中，靶蛋白可以是介导障碍的内源性蛋白。内源性蛋白可以是蛋白质的正常形式或异常形式。例如，靶蛋白可以是胞外突变蛋白，或例如其中部分或全部功能获得或功能丧失由核苷酸多态性编码的蛋白质。在一些实施例中，降解剂靶向蛋白质的异常形式而不是蛋白质的正常形式。
靶向配体是与已选择用于溶酶体降解的靶蛋白共价或非共价结合的配体。靶向配体是与靶蛋白结合的小分子或部分(例如肽、核苷酸、抗体片段、适体、生物分子或其他化学结构)，其中靶蛋白是宿主疾病的媒介，如下文详细介绍。图1中提供了示例性靶配体。
锚键
胞外蛋白靶配体(“EPTL”)通过锚键(Anchor Bond，是EPTL与接头B、接头C或接头D之间的化学键)与ASGPR结合胞外蛋白降解剂化合物(ASGPR-binding extracellularprotein degrader compound)中的接头共价结合。该键可以放置在配体上不会不可接受地破坏EPTL与胞外蛋白靶标结合能力的任何位置。锚键在图1中的胞外蛋白靶配体的非限制性示例中被描绘为：
Figure BPA0000324887470002501
下文描述的许多针对医学疗法的示例性胞外蛋白在众所周知的蛋白质数据库(“PDB”)中有特征结构信息，该数据库是针对生物大分子(例如蛋白质和核酸)的三维结构信息的数据库。PDB包括X射线晶体学和世界各地科学家提交的其他信息，可免费访问。参见例如www.rcsb.org；www.wwpdb.org和www.uniprot.org。使用例如在第**部分或数据库本身中提供的PDB代码，以及本文提供的或以其他方式公开可获得的技术参考文献，本领域技术人员可以确定EPTL可以通过锚键经接头B、接头C或接头D与ASGPR结合部分连接的适当位置。对于其中许多蛋白质，已发表的参考文献描述了一系列配体如何与靶蛋白结合，并且根据这些信息，可以确定合理的锚键位置。
例如，本领域技术人员可以使用可用的可视化工具，包括在PDB网站上可用的工具，来确定胞外蛋白靶向配体在哪里停靠到胞外蛋白上。本领域技术人员还可以将晶体结构和选择的感兴趣的胞外蛋白靶向配体导入建模软件(包括例如PyMOL、Glide、Maestro、RasMol、Visual Molecular Dynamics、Jmol和AutoDock)以确定胞外蛋白靶向配体的哪个部分与胞外蛋白结合。然后ASGPR配体通过接头和锚键在不会过度不利地影响与胞外蛋白结合的点结合。
胞外靶蛋白的非限制性示例
免疫球蛋白A(IgA)
在一些实施例中，靶蛋白是人免疫球蛋白A(IgA)。IgA是在黏膜免疫功能中起关键作用的抗体。与黏膜关联产生的IgA的量大于所有其他类型抗体的总和。IgA有两个亚类(IgA1和IgA2)，可以以单体和二聚体形式产生。IgA二聚体形式是最普遍的。在血液中，IgA与称为FcαRI(或CD89)的Fc受体相互作用，这种受体在免疫效应细胞上表达，引发炎症反应。含有IgA的免疫复合物与FcαRI的连接导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒，单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用，以及触发多形核白细胞的呼吸爆发活动。异常IgA表达与多种自身免疫性障碍和免疫介导的障碍有关，包括IgA肾病、乳糜泻、亨诺-许兰紫癜(Henoch-Sconiein purpura，HSP)、线状IgA大疱性皮肤病和IgA天疱疮。
蛋白质数据库网站提供了IgA的晶体结构，以及可通过5E8E(Baglin，T.P.，等人，J.Thromb.Haemost.，2016，14：137-142)和2QTJ(Bonner，A.，等人，J.Immunol.，2008，180：1008-1018)搜索的与多种化合物结合的IgA的晶体结构。此外，Hatanaka T.等人提供了IgA对OPT-1肽的特异性和高结合亲和力的深刻见解(J Biol Chem.，2012，287(51)，43126-43136.)。
图1中提供了代表性的IgA靶向配体。
另外的代表性IgA靶向配体包括：
MLKKIE(Jerlstrom等人Infect.Immun.1996 Jul；64(7)：2787-2793；SEQ ID NO：1；
Opt-1-HMVCLAYRGRPVCFAL(Hatanaka等人J.Biol.Chem.Vol.287，No.51，pp.
43126-43136，2012年12月14日，)SEQ ID NO：2；
Opt-2-HMVCLSYRGRPVCFSL(Hatanaka等人J.Biol.Chem.Vol.287，No.51，pp.
43126-43136，2012年12月14日)SEQ ID NO：3；
Opt-3-HQVCLSYRGRPVCFST(Hatanaka等人J.Biol.Chem.Vol.287，No.51，pp.
43126-43136，2012年12月14日)SEQ ID NO：4；
QMRCLSYKGRRVCLWL(美国专利US 9593147)SQE ID NO：5；
KRLCLQYKGSKVCFRL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：6；
RMRCLTYRGRRVCLEL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：7；
SMRCLQYRGSRVCLTL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：8；
HLRCLRYKGTRVCFSL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：9；
HVRCLSYKGREVCVQL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：10；
PRMCLFIYKGRRVCIP Υ(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：11；
HMRCLHYKGRRVCFLL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：12；
HKRCLHYRGRMVCFLI(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：13；
QKRCLKYKGSRVCFFL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：14；
HVRCLRYRGKNVCFLL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：15；
SDVCLRYRGRPVCFQV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：16；
RDVCLRYRGRPVCFQV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：17；
HDVCLRYRGRPVCFQV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：18；
SMVCLRYRGRPVCFQV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：19；
SAVCLRYRGRPVCFQV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：20；
SDVCLNYRGRPVCFQV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：21；
SDVCLHYRGRPVCFQV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：22；
SDVCLAYRGRPVCFQV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：23；
SDVCLRYRGRPVCFAV(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：24；
SDVCLRYRGRPVCFQL(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：25；
SDVCLRYRGRPVCFQA(美国专利US 9593147)SEQ ID NO：26；
HMVCLSYRGRPVCF(公布号US 20150044701)SEQ ID NO：27；
HMVCLSYRGRPVCFS(公布号US 20150044701)SEQ ID NO：28；
HQVCLSYRGQPVCFSL(公布号US 20150044701)SEQ ID NO：29；
HQVCLSYRGRPTCFSL(公布号US 20150044701)SEQ ID NO：30；
HQVCLSYRGRPVCYSL(公布号US 20150044701)SEQ ID NO：31；
HQVCLSYRGQPVCFST(公布号US 20150044701)SEQ ID NO：32；
HQVCLSYRGRPTCFST(公布号US 20150044701)SEQ ID NO：33；
HQVCLSYRGQPTCFST(公布号US 20150044701)SEQ ID NO：34。
免疫球蛋白G(IgG)
在一些实施例中，靶蛋白是人免疫球蛋白G(IgG)。IgG约占人类血清抗体的75％。IgG是血液循环中最常见的抗体类型。IgG抗体是分子量约为150kDa的大球状蛋白质，由四条肽链构成。[6]它包含两条相同的约50kDa的γ(gamma)重链和两条相同的约25kDa的轻链，因此是四聚的四级结构。两条重链相互连接，并通过二硫键分别与一条轻链连接。得到的四聚体有两个相同的半个部分，它们一起形成Y形。叉部的每一端都包含一个相同的抗原结合位点。典型IgG的不同区和结构域如左图所示。IgG的Fc区在重链恒定区的天冬酰胺297处具有高度保守的N-糖基化位点。连接到该位点的N-聚糖主要是复杂类型的核心岩藻糖基化双触角结构。此外，少量的这些N-聚糖还带有二等分的GlcNAc和α-2，6-连接的唾液酸残基。IgG中的N-聚糖组成与几种自身免疫性疾病、感染性疾病和代谢性疾病有关。此外，IgG4的过表达与IG4相关疾病有关，这些疾病通常涉及多个器官，障碍包括I型自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎、里德尔氏甲状腺炎(Riedel’s thyroiditis)、米库利奇氏病(Mikulicz’sdisease)、库特纳氏瘤(Küttner’s tumor)、炎性假瘤(在身体的多个部位)、纵隔纤维化和部分病例的腹膜后纤维化、主动脉炎、腹膜后纤维化、近端胆道狭窄、肾小管间质性肾炎、硬脑膜炎、胰腺肿大和心包炎。
蛋白质数据库网站提供了可通过1H3X(Krapp，S.，等人，J.Mol.Biol.，2003，325：979)和5V43(Lee，C.H.，等人，Nat.Immunol.，2017，18：889-898)搜索的IgG的晶体结构；以及可通过5YC5(Kiyoshi M.，等人，Sci.Rep.，2018，8：3955-3955)、5XJE(Sakae Y.，等人，Sci.Rep.，2017，7：13780-13780)、5GSQ(Chen，C.L.，等人，ACS Chem.Biol.，2017，12：1335-1345)和1HZH(Saphire E.O.，等人，Science，2001，293：1155-1159)搜索的与多种化合物结合的IgG的晶体结构。此外，Kiyoshi，M.，等人提供了对人IgG1与其高亲和力人受体FcγRI结合的结构基础的深入见解(Kiyosi M.，等人，Nat Commun.，2015，6，6866)。
图1中提供了代表性的IgG靶向配体。
另外的代表性IgG靶向配体包括：
Figure BPA0000324887470002531
其中XR是O、S、NH、或N-C1-C3烷基；和
XM是O、S、NH、或N-C1-C3烷基。
在其他实施例中，IgG靶向配体选自：
Figure BPA0000324887470002541
在一些实施例中，IgG靶向配体是根据以下化学结构的基团：
Figure BPA0000324887470002542
其中RN02是任选地通过CH2、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、或OS(O)2O连接的二硝基苯基基团。
在某些实施例中，IgG靶向配体选自：
Figure BPA0000324887470002543
其中X100选自O、CH2、NH、N-C1-C3烷基、NC(O)C1-C3烷基、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、或OS(O)2O。
在一些实施例中，IgG靶向配体是根据以下化学结构的3-吲哚乙酸基团：
Figure BPA0000324887470002551
其中k””是1-4(优选2-3，更通常为3)
或
Figure BPA0000324887470002552
基团。
在一些实施例中，IgG靶向配体是肽。IgG靶向配体肽的非限制性示例包括：
PAM(RTY)4K2KG(Fassina，等人，J.Mol.Recognit.1996，9，564-569)SEQ ID NO：35；
Figure BPA0000324887470002553
D-PAM，其中PAM序列的氨基酸均为D-氨基酸(Verdoliva，等人，J.Immunol.Methods，2002，271，77-88)(RTY)4K2KG SEQ ID NO：36；
D-PAM-Ф，其中PAM序列的氨基酸都是具有进一步修饰的D-氨基酸，其中四个N-末端精氨酸被苯乙酸乙酰化(Dinon，等人J.Mol.Recognit.2011，24，1087-1094)(RTY)4K2KGSEQ ID NO：37；
TWKTSRISIF(Krook，等人，.J.Immunol.Methods 1998，221，151-157)SEQ ID NO：38；
FGRLVSSIRY(Krook，等人，J.Immunol.Methods 1998，221，151-157)SEQ ID NO：39；
Fc-III(DCAWHLGELVWCT-NH2)(DeLano等人，Science 2000，287，1279-1283)SEQID NO：40
Figure BPA0000324887470002561
FCBP-Ser DSAWHLGELWST(参见WO2014010813)SEQ ID NO：41；
DCHKRSFWADNCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：42；
DCRTQFRPNQTCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：43；
DCQLCDFWRTRCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：44；
DCFEDFNEQRTCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：45；
DCLAKFLKGKDCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：46；
DCWHRRTHKTFCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：47；
DCRTIQTRSCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：48；
DCIKLAQLHSVCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：49；
DCWRHRNATEWCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：50；
DCQNWIKDVHKCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：51；
DCAWHLGELVWCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：52；
DCAFHLGELVWCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：53；
DCAYHLGELVWCT(参见WO2014010813)SEQ ID NO：54；
FcBP-1PAWHLGELVWP(Kang，等人，J.Chromatogr.A 2016，1466，105-1 12)SEQ IDNO：55
Figure BPA0000324887470002571
FcBP-2 PDCAWHLGELVWCTP(Dias，等人，J.Am.Chem.Soc.2006，128，2726-2732)SEQID NO：56；
Figure BPA0000324887470002572
Fc-III-4c CDCAWHLGELVWCTC(Gong，等人，Bioconjug.Chem.2016，27，1569-1573)SEQ ID NO：57
Figure BPA0000324887470002573
EPIHRSTLTALL(Ehrlich，等人，J.Biochem.Biophys.Method 2001，49，443-454)SEQ ID NO：58；
APAR(Camperi，等人，Biotechnol.Lett.2003，25，1545-1548)SEQ ID NO：59；
FcRM(CFHH)2KG(Fc Receptor Mimetic，Verdoliva，等人，ChemBioChem 2005，6，1242-1253)SEQ ID NO：60
Figure BPA0000324887470002581
HWRGWV(Yang，等人，J Peptide Res.2006，66，1 1 0-137)SEQ ID NO：61；
HYFKFD(Yang，等人，J.Chromatogr.A 2009，1216，910-918)SEQ ID NO：62；
HFRRHL(Menegatti，等人，J.Chromatogr.A 2016，1445，93-104)SEQ IDNO：63；
HWCitGWV(Menegatti，等人，J.Chromatogr.A 2016，1445，93-104)SEQ ID NO：64；
HWmetCitGWmetV(US 10,266,566)SEQ ID NO：65；
D2AAG(小合成肽配体，Lund，等人，J.Chromatogr.A 2012，1225，158-167)SEQ IDNO：66；
DAAG(小合成肽配体，Lund，等人，J.Chromatogr.A 2012，1225，158-167)SEQ IDNO：67；
环[(Nα-Ac)S(A)-RWHYFK-Lact-E](Menegatti，等人，Anal.Chem.2013，85，9229-9237)SEQ ID NO：68；
环[(Nα-Ac)-Dap(A)-RWHYFK-Lact-E](Menegatti，等人，Anal.Chem.2013，85，9229-9237)SEQ ID NO：69；
环[接头M-WFRHYK](Menegatti，等人，Biotechnol.Bioeng.2013，110，857-870)SEQ ID NO：70；
NKFRGKYK(Sugita，等人，Biochem.Eng.J.2013，79，33-40)SEQ ID NO：71；
NARKFYKG(Sugita，等人，Biochem.Eng.J.2013，79，33-40)SEQ ID NO：72；
FYWHCLDE(Zhao，等人，Biochem.Eng.J.2014，88，1-11)SEQ ID NO：73；
FYCHWALE(Zhao，等人，J Chromatogr.A 2014，1355，107-114)SEQ ID NO：74；
FYCHTIDE(Zhao，等人，Z Chromatogr.A 2014，1359，100-111)SEQ ID NO：75；
Dual 1/3(FYWHCLDE-FYCHTIDE)(Zhao，等人，J.Chromatogr.A 2014，1369，64-72)SEQ ID NO：76；
RRGW(Tsai，等人，Anal.Chem.2014，86，293 1-2938)SEQ ID NO：77；
KHRFNKD(Yoo and Choi，BioChip J.2015，10，88-94)SEQ ID NO：78；
CPSTHWK(Sun等人Polymers 2018，10，778)SEQ.ID NO：79；
NVQYFAV(Sun等人Polymers 2018，10，778)SEQ.ID NO：80；
ASHTQKS(Sun等人Polymers 2018，10，778)SEQ.ID NO：81；
QPQMSHM(Sun等人Polymers 2018，10，778)SEQ.ID NO：82；
TNIESLK(Sun等人Polymers 2018，10，778)SEQ.ID NO：83；
NCHKCWN(Sun等人Polymers 2018，10，778)SEQ.ID NO：84；
SHLSKNF(Sun等人Polymers 2018，10，778)SEQ.ID NO：85。
免疫球蛋白E(IgE)
在一些实施例中，靶蛋白是人免疫球蛋白E(IgE)。IgE是一类在I型超敏反应中起重要作用的免疫球蛋白，I型超敏反应可表现为各种过敏性疾病，如过敏性哮喘、大多数类型的鼻窦炎、过敏性鼻炎、食物过敏，以及特定类型的慢性荨麻疹和特应性皮炎。IgE在对过敏原(例如：过敏药物、蜜蜂叮咬和脱敏免疫治疗中使用的抗原制剂)的反应中也起着举足轻重的作用。
蛋白质数据库网站提供了可通过1F2Q(Garman，S.C.，Kinet，J.P.，Jardetzky，T.S.，Cell，1998，95：951-961)搜索的IgE的晶体结构；以及可通过1F6A(Garman，S.C.，等人，Nature，2000，406 259-266)、1RPQ(Stamos，J.，等人，Structure，2004，12 1289-1301)、2Y7Q(Holdom，M.D.，等人，Nat.Struct.Mol.Biol.，2011，18 571)和4GRG(Kim，B.，等人，Nature，2012，491：613-617)搜索的与多种化合物结合的IgE的晶体结构。此外，Wan等人提供了对IgE Fc晶体结构的见解，揭示了不对称弯曲构象(Wan等人，Nat.Immunol.，2002，3(7)，681-6)；和Dhaliwal等人提供了对与其B细胞受体CD23结合的IgE晶体结构的见解，揭示了与高亲和力受体FcεRI交互变构抑制的机制(Dhaliwal，B.，e等人，Proc Natl AcadSci U S A.，2012，109(31)，12686-91)。
另外的免疫球蛋白靶向配体
此外，胞外靶向配体的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002601
其中XM是-(CH2)0-6、-O-(CH2)0-6、S-(CH2)0-6、NRM-(CH2)0-6、C(O)-(CH2)0-6、含有从1至8个优选1-4个乙二醇残基的PEG基团、或-C(O)(CH2)0-6NRM基团；RM是H或C1-C3烷基基团，其任选地被一个或两个羟基基团取代，其中0-6优选是1、2、3、或4，更优选是1。
此外，胞外靶向配体的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002602
其中DNP是2，4-二硝基苯基基团；或根据以下化学结构的基团：
Figure BPA0000324887470002603
其中Y’是H或NO2(优选H)；
X101是O、CH2、S、NR101、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、或OS(O)2O；和
R101是H、C1-C3烷基基团、或-C(O)(C1-C3烷基)基团。
此外，胞外靶向配体的非限制性示例包括：
Figure BPA0000324887470002604
其中X102是CH、O、N-R101、或S，优选O；
R101是H或C1-C3烷基；和
Z是键、单糖、二糖、寡糖，更优选是选自单糖(包括醛糖和酮糖)和二糖(包括本文所述的那些二糖)的糖基。单糖醛糖包括单糖，例如丙醛糖(D-甘油醛等)、丁醛糖(D-赤藓糖和D-苏糖等)、戊醛糖(D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-来苏糖等)、己醛糖(D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖和D-塔罗糖等)，并且单糖酮糖包括单糖例如丙酮糖(二羟基丙酮等)、丁酮糖(D-赤藓酮糖等)、戊酮糖(D-核丁糖和D-木酮糖等)、己酮糖(D-阿洛酮糖(Psicone)、D-果糖、D-山梨糖、D-塔格糖等)，氨基糖包括半乳糖胺、唾液酸、N-乙酰氨基葡萄糖胺等，并且硫代糖包括磺基喹诺糖(sulfbquinovose)等)。可用于本发明的示例性二糖包括蔗糖(其可具有任选地N-乙酰化的葡萄糖)、乳糖(其可具有任选地N-乙酰化的半乳糖和/或葡萄糖)、麦芽糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、海藻糖；(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、纤维二糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、曲二糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、黑曲霉糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、异麦芽糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、b，b-海藻糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、槐糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、海带二糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、龙胆二糖(其可具有任选地N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、松二糖(其可具有任选地N-乙酰化的葡萄糖残基)、麦芽酮糖(其可具有任选地N-乙酰化的葡萄糖残基)、帕拉金糖(其可具有任选地N-乙酰化的葡萄糖残基)、龙胆酮糖(gentiobiluose，其可具有任选地N-乙酰化的葡萄糖残基)、甘露二糖、蜜二糖(其可具有任选地N-乙酰化的葡萄糖残基和/或半乳糖残基)、车前二糖(其可具有任选地N-乙酰化的半乳糖残基)、芦丁糖(其可以具有任选地N-乙酰化的葡萄糖残基)、芦丁酮糖和木二糖等。
TNF-α
在一些实施例中，靶蛋白是人TNF-α(UniProtKB-P01375(TNFA_HUMAN))。TNF-α是一种促炎细胞因子，在机体免疫反应和严重炎症性疾病中具有活性。TNF-α与多种障碍有关，包括但不限于类风湿性关节炎、炎症性肠病、移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、银屑病、化脓性汗腺炎、难治性哮喘、系统性红斑狼疮、糖尿病、和恶病质的诱导。
蛋白质数据库网站提供了可通过6RMJ(Valentinis，B.，等人，Int.J.Mol.Sci.，2019，20)，5UUI(Carrington等人，Biophys J.，2017，113371-380)，6OOY、6OOZ和6OPO(O’Connell，J.，等人，Nat.Commun.，2019，10 5795-5795)，与5TSW(Cha，S.S.，J Biol Chem.，1998，273 2153-2160)搜索的TNF-α的晶体结构；以及可通过5YOY(Ono等人，Protein Sci.，2018，27 1038-1046)，2AZ5(He.，M.M.，等人，Science，2005，310：1022-1025)，5WUX(Lee，J.U.，Int J Mol Sci.，2017，18)，5MU8(Blevitt等人，J Med Chem.，2017，60 3511-3517)，4Y6O(Feldman J.L.，等人，Biochemistry，2015，54 3037-3050)，3WD5(Hu，S.，等人，J BiolChem，2013，288 27059-27067)，与4G3Y(Liang，S.Y.，J Biol Chem.，2013，288 13799-13807)搜索的与多种化合物结合的TNF-α的晶体结构。
图1中提供了代表性的TNF-α靶向配体。另外的TNF-α靶向配体可以发现于，例如美国专利US 8541572；J Chem Inf Model.2017 May 22；57(5)：1101-1111；，其各自通过援引并入本文。
IL-1
在一些实施例中，靶蛋白是人白介素-1(IL-1)(UniProtKB-P01584(IL1B_HUMAN))。IL-1是一种有效的促炎细胞因子。最初被发现是主要的内源性热原，可诱导前列腺素合成、中性粒细胞流入和活化、T细胞活化和细胞因子产生、B细胞活化和抗体产生，以及成纤维细胞增殖和胶原蛋白产生。IL-1促进T细胞的Th17分化，并与IL12/白介素-12协同诱导T辅助1(Th1)细胞合成IFNG。IL-1与多种自身炎症性障碍和自身免疫性障碍有关，包括但不限于布劳综合征(Blau syndrome)、冷吡啶相关周期性综合征、家族性地中海热、马吉德综合征(Majeed syndrome)；甲羟戊酸激酶缺乏综合征、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、白塞氏病、干燥综合征、痛风和软骨钙质沉着症、周期性发热、口疮性口炎、咽炎、和颈淋巴腺炎(或PFAPA)综合征、类风湿性关节炎、2型糖尿病、急性心包炎、慢性间质性肺病(ILD)、斯蒂尔氏病(Still’s Disease)
蛋白质数据库网站提供了可通过9ILB(Yu，B.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，1999，96103-108)、1I1B(Finzel，B.C.，等人，J Mol Biol.，1989，209 779-791)、和3O4O(Wang等人，Nat.Immunol.，2010，11：905-911)搜索的IL-I的晶体结构；以及可通过4G6J(Blech，M.，等人，J Mol Biol.，2013，425 94-111)、5BVP(Rondeau e al.，MAbs，2015，71151-1160)、和3LTQ(Barthelmes，K.，等人，J Am Chem.Soc.，2011，133 808-819)搜索的与多种化合物结合的IL-1的晶体结构。此外，Guy等人提供了对与白介素-11型受体结合的小拮抗肽的晶体结构的见解(Guy等人，The Journal of Biological Chemistry，2000，275，36927-36933)。
图1中描述了潜在的IL-1直接或间接抑制剂。另外的IL-1靶向配体可以发现于例如美国专利US 9694015中，其各自通过援引并入本文。另外的结合配体包括利纳西普(rilanocept)或其结合片段(J Rheumatol.2012；39：720-727(2012)；和卡那单抗(Canakinumab)或其结合片段(J Rheumatol.2004；31：1103-1111)。
IL-2
在一些实施例中，靶蛋白是人白介素-2(IL-2)(UniProtKB-P60568(IL2_HUMAN))。IL-2是一种有效的促炎细胞因子。IL-2与宿主与移植物排斥反应和其他自身免疫性障碍有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过1M4C和1M47(Arkin，M.R.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003，100：1603-1608)搜索的IL-2的晶体结构；以及可通过4NEJ和4NEM(Brenke，R.，等人)，1QVN(Thanos，C.D.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103 15422-15427)，1PW6和1PY2(Thanos，C.D.，等人，J Am Chem Soc.，2003，125 15280-15281)，INBP(Hyde，J.，等人，Biochemistry，2003，42 6475-6483)，以及1M48、1M49、1M4A、1M4B和1M4C(Arkin，M.R.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100 1603-1608)搜索的与多种化合物结合的IL-2的晶体结构。此外，Stauber，D.J.，等人提供了对IL-2信号传导复合物晶体结构的见解：异三聚体细胞因子受体的范例(Stauber，D.J.，等人，PNAS，2006，103(8)，2788-2793)。
图1中提供了代表性的IL-2靶向配体。另外IL-2靶向配体可以发现于，例如美国专利US8802721；美国专利US 9682976、美国专利US 9708268；Eur J Med Chem 83：294-306(2014)，J Med Chem 60：6249-6272(2017)；Nature 450：1001-1009(2007)；，其各自通过援引并入本文。
IL-6
在一些实施例中，靶蛋白是人白介素-6(IL-6)(UniProtKB-P05231(IL6_HUMAN))。IL-6是一种具有多种生物学功能的细胞因子。它是急性期反应的有效诱导剂，在B细胞最终分化为Ig分泌性细胞中起重要作用。它也参与淋巴细胞和单核细胞分化。它还作用于B细胞、T细胞、肝细胞、造血祖细胞和CNS细胞，是生成T(H)17细胞所必需的。IL-6与多种炎症性疾病和癌症有关，包括但不限于卡斯尔曼氏病(Castleman’s disease)、转移性去势相关前列腺癌、肾细胞癌、大细胞肺癌、卵巢癌、类风湿性关节炎、哮喘。
蛋白质数据库网站提供了可通过1P9M(Boulanger，M.J.，等人，Science，2003，300：2101-2104)，1ALU(Somers等人，EMBO J.，1997，16，989-997)，1IL6和2IL6(Xu，G.Y.，等人，J Mol Biol.，1997，268468-481)和IN26(Varghese等人，Proc Natl Acad Sci U S A.，2002，99 15959-15964)搜索的IL-6的晶体结构；以及可通过4CNI(Shaw，S.，等人，Mabs，2014，6：773)，以及4NI7和4NI9(Gelinas等人，J Biol Chem.2014，289(12)，8720-8734)搜索的与多种化合物结合的IL-6的晶体结构。此外，Gelinas等人提供了与经修饰的核酸配体复合的白介素-6的晶体结构(Gelinas，A.D.，等人，J Biol Chem.2014，289(12)，8720-8734)的见解；并且Somers等人提供了对白介素6晶体结构的见解：对受体二聚化和信号传导的新模式的影响。
图1中提供了潜在的IL-6直接或间接抑制剂。另外的潜在IL-6直接或间接抑制剂可以发现于，例如美国专利US 8901310；美国专利US 10189796；美国专利US 9694015；，其各自通过援引并入。在另一个实施例中，IL-6胞外靶向配体是AvimarC326或其结合片段，描述于Nat Biotechnol 23，1556-1561(2005)中。
IFN-γ
在一些实施例中，靶蛋白是人干扰素-γ(IFN-γ)(UniProtKB-Q14609(Q14609_HUMAN))。IFN-γ是一种免疫调节细胞因子。IFN-γ与多种自身免疫性障碍有关，包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、角膜移植排斥、和多种自身免疫性皮肤病如银屑病、斑秃、白癜风、寻常痤疮等。
蛋白质数据库网站提供了可通过1HIG(Ealick，S.E.，等人，Science 252，1991，698-702)搜索的IFN-γ的晶体结构；以及可通过6E3K和6E3L(Mendoza，J.L.，等人，Nature，2019，567 56-60)搜索的与多种化合物结合的IFN-γ的晶体结构。此外，Randal等人提供了对单体的干扰素-γ：α链受体信号转导复合物的结构和活性的见解(Randal，M.，等人，Structure，2001，9(2)，155-163)。
图1中描述了代表性的IFN-γ靶向配体。另外的IFN-γ靶向配体可以发现于，例如J Med Chem 57：4511-20(2014)；其通过援引并入本文。
血管内皮生长因子(VEGF)
在一些实施例中，靶蛋白是人血管内皮生长因子(VEGF)(UniProtKB-P15692(VEGFA_HUMAN))。VEGF是一种在血管新生(angiogenesis)、血管生成(vasculogenesis)和内皮细胞生长中具有活性的生长因子。VEGF诱导内皮细胞增殖，促进细胞迁移，抑制细胞凋亡并诱导血管透化。VEGF与肿瘤的血管生成和血管新生有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过3QTK(Mandal，K.，等人，Angew Chem Int EdEngl.，2011，50 8029-8033)和4KZN(Shen等人)搜索的VEGF的晶体结构；以及可通过5O4E(Lobner，E.，等人，MAbs，2017，9 1088-1104)、4QAF(Giese，T.，等人，)、5DN2(Tsai，Y.C.I.，等人，FEBS，2017，J 283 1921-1934)、4GLS(Mandal，K.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109 14779-14784)、和1KMX(Stauffer，M.E.等人，J Biomol NMR，2002，23 57-61)搜索的与多种化合物结合的VEGF的晶体结构。此外，Mueller，Y.A.等人提供了对VEGF的激酶结构域受体结合位点的晶体结构和功能图谱的见解(Mueller，YA等人，Proc Natl AcadSci U S A.，1997年7月8日；94(14)：7192-7197)。
图1中提供了代表性的VEGF靶向配体。另外的VEGF靶向配体包括但不限于(所有引用的参考通过援引并入本文)肽VEPNCDIHVMWEWECFERL-NH2(Biochemistry 1998，37，17754-177764)。另外的VEGF靶向配体提供于例如J Med Chem 57：3011-29(2014)，美国专利US 9884843，美国专利US 9446026，J Med Chem 53：1686-99(2010)，J Med Chem 48：8229-36(2005)，J Nat Prod 76：29-35(2013)中，其各自通过援引并入本文。
转化生长因子-β1(TGF-β1)
在一些实施例中，靶蛋白是人转化生长因子-β1(TGF-β1)(UniProtKB-P01137(TGFB1_HUMAN))。TGF-β1是一种可调节多种类型细胞的生长和分化的多功能蛋白，并参与多种过程，如正常发育、免疫功能、小胶质细胞功能和对神经退行的反应。TGF-β1可以以浓度依赖性方式促进T辅助17细胞(Th17)或调节性T细胞(Treg)谱系分化。肿瘤微环境中的TGF-β1表达与不良预后相关，并且经由T细胞排斥参与TGF-β1介导的肿瘤抑制。TGF-β1表达也与血液恶性肿瘤和纤维化有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过5E8S、5E8T和5E8U(Tebben，A.J.，等人，ActaCrystallogr D Struct Biol.，2016，72 658-674)、2L5S(Zuniga，J.E.，等人，J MolBiol.，2011，412 601-618)、和2PJY(Groppe，J.，等人，Mol Cell，2008，29 157-168)搜索的TGF-β1的晶体结构；以及可通过5QIK、5QIL和5QIM(Zhang，Y.，等人，ACS Med Chem Lett.，2018，9 1117-1122)，6B8Y(Harikrishnan，L.S.，等人，Bioorg Med Chem.，2018，26 1026-1034)，5E8W、5E8X、5E8Z和5E90(Tebben，A.J.，等人，Acta Crystallogr D Struct Biol.，2016，72 658-674)，3TZM(Ogunjimi，A.A.等人，Cell Signal，2012，24 476-483)，2X7O(Roth，G.J.，等人，J Med Chem.，2010，53 7287)，3KCF(Guckian，K.，等人，Bioorg MedChem Lett.，2010，20 326-329)，3FAA(Bonafoux，D.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2009，19 912-916)，1VJY(Gellibert，F，J.，等人，J Med Chem.，2004 47 4494-4506)和1PY5(Sawyer，J.S.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2004，14 3581-3584)搜索的与多种化合物结合的TGF-β1的晶体结构。此外，Hinck等人提供了TGF-β及其受体的结构研究的见解，并进一步提供了对TGF-β超家族的演化的见解(Hinck，A.，FEBS，2012，586(14)，1860-1870)。
图1中提供了代表性的TGF-β1靶向配体。在一些实施例中，TGF-β1靶向配体是肽KRFK肽(J.Biol.Chem.Vol.274(No.19)pp.13586-13593(1999))(通过援引并入本文)。另外的TGF-β1靶向配体提供于例如Bioorg Med Chem Lett 21：5642-5(2011)中，其通过援引并入本文。
前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(PCSK-9)
在一些实施例中，靶蛋白是人前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型(PCSK-9)(UniProtKB-Q8NBP7(PCSK9_HUMAN))。PCSK-9是调节血浆胆固醇稳态的关键参与者。PCSK-9结合低密度脂质受体家族成员：低密度脂蛋白受体(LDLR)、极低密度脂蛋白受体(VLDLR)、载脂蛋白E受体(LRP1/APOER)和载脂蛋白受体2(LRP8/APOER2)，并促进它们在胞内酸性区室中的降解。它经由非蛋白水解机制发挥作用从而通过网格蛋白LDLRAP1/ARH介导的途径增强肝脏LDLR的降解，并可阻止LDLR从内体循环到细胞表面或将其引导至溶酶体进行降解。PCSK-9与高血胆固醇和心血管疾病的发展有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过2P4E(Cunningham，D.，等人，Nat Struct MolBiol.，2007，14 413-419)搜索的PCSK-9的晶体结构；以及可通过3BPS(Kwon，H.J.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105 1820-1825)，6U26、6U2N、6U2P、6U36、6U38、和6U3X(Petrilli，W.L.，等人，Cell Chem Biol.，2019，27 32-40.e3)，5OCA(Gustafsen，C.，等人，Nat Commun.，2017，8 503-503)，4NE9(Schroeder，C.I.，等人，Chem Biol.，2014，21 284-294)，4OV6(Mitchell，T.，等人，J Pharmacol Exp Ther.，2014，350 412-424)，和4NMX(Zhang，Y.，等人，J Biol Chem.，2014，289 942-955)搜索的与多种化合物结合的PCSK-9的晶体结构。此外，Piper等人提供了对PCSK9的晶体结构的见解(Piper，D.E.，等人，Structure，2007，15(5)，545-52)。
图1中提供了代表性的PCSK-9靶向配体。在一些实施例中，PCSK-9靶向配体是肽TVFTSWEEYLDWV(J.Bio.Chem.2014 Jan；289(2)：942-955，其通过援引并入本文)。另外的PCSK-9靶向配体提供于如下中，例如美国专利US 9227956、J Biol Chem 289：942-55(2014)，其各自通过援引并入本文。
IL-21
在一些实施例中，靶蛋白是人白介素-21(IL-21)(UniProtKB-Q9HBE4(IL21_HUMAN))。IL-21是一种免疫调节细胞因子。IL-21与多种自身免疫性障碍有关，包括干燥综合征、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎和炎症性肠病。
蛋白质数据库网站提供了可通过2OQP(Bondensgaard，K.，等人，J Biol Chem.，2007，282 23326-23336)和4NZD(Hamming等人)搜索的IL-21的晶体结构；以及可通过3TGX(Hamming，O.J.，等人，J Biol Chem.，2012，287(12)，9454-9460)搜索的与多种化合物结合的IL-21的晶体结构。
图1中描述了代表性的IL-21靶向配体。另外的IL-21靶向配体可以发现于例如美国专利US 9701663中，其通过援引并入本文。
IL-22
在一些实施例中，靶蛋白是人白介素-22(IL-22)(UniProtKB-Q9GZX6(IL22_HUMAN))。IL-22是IL-10家族细胞因子的成员，由许多不同类型的淋巴细胞(包括先天免疫系统和适应性免疫系统的淋巴细胞)产生。IL-22与多种自身免疫性障碍有关，包括但不限于移植物抗宿主病(GVHD)、银屑病、类风湿性关节炎、特应性皮炎和哮喘。
蛋白质数据库网站提供了可通过1M4R(Nagem，R.A.P.，等人，Structure，2002，101051-1062)搜索的IL-22的晶体结构；以及可通过3DGC(Jones，B.C.等人，Structure，2008，16 1333-1344)搜索的与多种化合物结合的IL-22的晶体结构。
图1中描述了代表性的IL-22靶向配体。另外的IL-22靶向配体可以发现于例如美国专利US 9,701,663中，其通过援引并入本文。
IL-10
在一些实施例中，靶蛋白是人白介素-10(IL-10)(UniProtKB-P22301(IL10_HUMAN))。IL-10是一种炎症细胞因子。IL-10与肿瘤存活和保护对抗细胞毒性化学治疗药物有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过2ILK(Zdanov，A等人，Protein Sci.，1996，51955-1962)，1ILK(Zdanov，A.等人，Structure，1995，3 591-601)，2H24(Yoon，S.I.，等人，JBiol Chem.，2006，281 35088-35096)和3LQM(Yoon，S.I.，等人，Structure，2010，18 638-648)搜索的IL-10的晶体结构。此外，Zdanov，A.，等人提供了对IL-10的晶体结构的见解(Zdanov A.，Current Pharmaceutical design，2004，10，3873-3884)。
图1中提供了代表性的IL-10靶向配体。另外的IL-10靶向配体可以发现于例如ACSChem Biol 11：2105-11(2016)中，其通过援引并入本文。
IL-5
在一些实施例中，靶蛋白是人白介素-5(IL-5)(UniProtKB-P05113(IL5_HUMAN))。IL-5是一种调节嗜酸性粒细胞成熟、募集和存活的细胞因子。IL-5与多种过敏性疾病有关，包括但不限于哮喘、鼻息肉病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎、嗜酸性粒细胞增多综合征和丘格-施特劳斯(Churg-Strauss)综合征。
蛋白质数据库网站提供了可通过1HUL(Milburn，M.V.，Nature，1993，363，172-176)和3VA2(Kusano等人，Protein Sci.，2012，21(6)，850-864)搜索的IL-5的晶体结构；以及可通过1OBX和1OBZ(Kang，B.S.，等人，Structure，2003，11，845)搜索的与多种化合物结合的IL-5的晶体结构。
图1中提供了代表性的IL-5靶向配体。另外的IL-5靶向配体可以发现于，例如Bioorg Med Chem 18：4441-5(2010)；Bioorg Med Chem 18：4625-9(2011)；Bioorg MedChem 21：2543-50(2013)；Eur J Med Chem 59：31-8(2013)；Bioorg Med Chem 23：2498-504(2015)；Bioorg Med Chem 20：5757-62(2012)中，其各自通过援引并入本文。
IL8
在一些实施例中，靶蛋白是人白介素-8(IL-8)(UniProtKB-P10145(IL8_HUMAN))。IL-8是一种趋化因子，可吸引中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞，但不吸引单核细胞。它也参与中性粒细胞的激活。它响应于炎症刺激从几种类型细胞中释放出来。IL-8与促进肿瘤进展、免疫逃逸、上皮-间充质转化和骨髓来源的抑制细胞的募集有关。研究表明，高血清IL-8水平与多种恶性肿瘤的不良预后相关。临床前研究表明，IL-8阻断可能会减少肿瘤细胞的间充质特征，使其对治疗的抗性降低。
蛋白质数据库网站提供了可通过3IL8(Baldwin，E.T.，等人，Proc Natl Acad SciU S A，1991，88，502-506)，与1IL8和2IL8(Clore，G.M.，等人，Biochemistry，1990，29，1689-1696)搜索的IL-8的晶体结构；以及可通过1ILP和1ILQ(Skelton，N，J.，等人，Structure，1999，7，157-168)，与1ROD(Sticht，H.，等人，Eur J Biochem.，1996，235，26-35)，4XDX(Ostrov等人，)和5WDZ(Beckamp，S.，J Biomol NMR，2017，69，111-121)搜索的与多种化合物结合的IL-8的晶体结构。
图1中提供了代表性的IL-8靶向配体。另外的IL-8靶向配体可以发现于例如Bioorg Med Chem Lett 19：4026-30(2009)中，其通过援引并入本文。
胆碱酯酶
在一些实施例中，靶蛋白是人胆碱酯酶(UniProtKB-P06276(CHLE_HUMAN))。胆碱酯酶有助于神经递质乙酰胆碱的失活。胆碱酯酶的抑制导致突触间隙(两个神经末梢之间的空间)中乙酰胆碱水平升高。胆碱酯酶抑制剂的主要用途是治疗阿尔茨海默氏病患者的痴呆。阿尔茨海默氏病患者大脑中的乙酰胆碱水平降低。胆碱酯酶抑制剂已被证明对认知等痴呆症状有影响。
蛋白质数据库网站提供了可通过1P0I和1P0Q(Nicolet，Y.，等人，J Biol Chem.，2003，278，41141-41147)搜索的胆碱酯酶的晶体结构；以及可通过1P0M和1P0P(Nicolet，Y.，等人，J Biol Chem.，2003，278，41141-41147)，2J4C(Frasco，M.F.，等人，FEBS J.，2007，2741849)，4BDT、4BDS(Nachon，F.，等人，Biochem J，2013，453，393-399)，1GQR和1GQS(Bar-on，P.，等人，Biochemistry，2002，41，3555)，3DJY和3DKK(Carletti，E.，等人，J AmChem Soc.，2008，130，16011-16020)，4AXB、4B0O、4B0P和4BBZ(Wandhammer，M.，等人，ChemBiol Interact.，2013，203，19)，1DX6(Greenblatt，H.M.，等人，FEBS Lett.，1999，463321)，1GPK和1GPN(Dvir，H.，等人，Biochemistry，2002，41，10810)，6CQY(Bester，S.M.，等人，Chem Res Toxicol.，2018，31，1405-1417)，1XLV和1XLW(Nachon，F.，等人，Biochemistry，2005，44，1154-1162)，2Y1K(Carletti，E.，等人，Chem Res Toxicol.，2011，24，797)，以及2WIG、2WIJ、2WIK、2WIL和2WSL(Carletti，E.，等人，Biochem J.，2009，421，97-106)搜索的与多种化合物结合的胆碱酯酶的晶体结构。此外，Ahmad等人提供了对裸露翠雀(delphinium denudatum)中异他拉西啶(isotalatizidine)水合物的分离、晶体结构测定和胆碱酯酶抑制潜力的见解(Ahmad H.，等人，Journal Pharmaceutical Biology，2016，55(1)，680-686)。
图1中提供了代表性的胆碱酯酶靶向配体。另外的靶向配体可以发现于例如ACSMed Chem Lett 4：1178-82(2013)；J Med Chem 49：3421-5(2006)；Eur J Med Chem 55：23-31(2012)；J Med Chem 51：3154-70(2008)；J Med Chem 46：1-4(2002)；Eur J MedChem 126：652-668(2017)；Biochemistry 52：7486-99(2013)；Bioorg Med Chem 23：1321-40(2015)；，其各自通过援引并入本文。
C-C基序趋化因子配体2(CCL2)
Grygiel等人提供了对人CCL2的天然化学连接合成和晶体结构的见解(Grygiel，T.L.，等人，Biopolymers，2010，94(3)，350-9)。
在一些实施例中，靶蛋白是人C-C基序趋化因子配体2(CCL2)(UniProtKB-P13500(CCL2_HUMAN))。CCL2用作C-C趋化因子受体CCR2的配体。CCL2通过结合和激活CCR2传导信号，并诱导强烈的趋化反应和细胞内钙离子的动员。CCL2对单核细胞和嗜碱性粒细胞具有趋化活性，但对中性粒细胞或嗜酸性粒细胞不具有趋化活性。
CCL2与动脉粥样硬化疾病过程中单核细胞向动脉壁的募集有关。
图1中提供了代表性的CCL2靶向配体。另外的CCL2靶向配体可以发现于例如J MedChem 56：7706-14(2013)中，其通过援引并入本文。
羧肽酶B2
在一些实施例中，靶蛋白是人羧肽酶B2(UniProtKB-Q96IY4(CBPB2_HUMAN))。羧肽酶B2也称为凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFIa)，可切割循环中的激肽或过敏毒素等生物活性肽的C末端精氨酸或赖氨酸残基，从而调节它们的活性。它通过从已被纤溶酶部分降解的纤维蛋白去除C末端赖氨酸残基来下调纤维蛋白溶解。羧肽酶B2参与并被靶向以抑制血栓形成。
蛋白质数据库网站提供了可通过3D66(Marx，P.F.，等人，Blood，2008，112，2803-2809)，3DGV(Anand，K.，等人，JBC，2008，283，29416-29423)，以及1KWM(Barbosa Pereira，P.J.，等人，J Mol Biol.，2002，321，537-547)搜索的羧肽酶B2(也称为凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI))的晶体结构；以及可通过3D67(Marx，P.F.，等人，Blood，2008，112，2803-2809)，5HVF、5HVG、5HVH(Zhou，X.，等人，J Thromb Haemost.，2016，14，1629-1638)以及3LMS(Sanglas，L.，等人，J Thromb Haemost.，2010，8，1056-1065)搜索的与多种化合物结合的TAFI的晶体结构。此外，Schreuder等人提供了对TAFI和TAFI的高效抑制剂鱼腥藻肽(anabaenopeptin)相互作用的见解(Schreuder，H.，等人，Sci Rep.，2016，6，32958)。
图1中提供了代表性的羧肽酶B2靶向配体。另外的羧肽酶B2靶向配体可发现于，例如Bioorg Med Chem Lett 20：92-6(2010)，J Med Chem 50：6095-103(2007)，Bioorg MedChem Lett 14：2141-5(2004)，J Med Chem 58：4839-44(2015)，J Med Chem 55：7696-705(2012)，J Med Chem 59：9567-9573(2016)，Bioorg Med Chem Lett 17：1349-54(2007)，美国专利US 9662310，美国专利US 8609710，美国专利US 9688645，J Med Chem 46：5294-7(2003)中，其各自通过援引并入本文。
中性粒细胞弹性蛋白酶
在一些实施例中，靶蛋白是人中性粒细胞弹性蛋白酶(UniProtKB-P08246(ELNE_HUMAN))。中性粒细胞弹性蛋白酶改变自然杀伤细胞、单核细胞和粒细胞的功能。抑制C5a依赖性中性粒细胞酶的释放和趋化性。
中性粒细胞弹性蛋白酶与多种障碍有关，包括肺病、慢性阻塞性肺病、肺炎、呼吸窘迫和急性肺损伤(ALI)、震性纤维化以及慢性肾病。
蛋白质数据库网站提供了可通过3Q76和3Q77(Hansen，G.，等人，J.Mol.Biol.，2011，409，681-691)，5ABW(Von Nussbaum，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2015，25，4370-4381)，1B0F(Cregge，R.J.，等人，J Med Chem.，1998，41，2461-2480)，1H1B(Macdonald，S.J.F.，等人，J Med Chem.，2002，45，3878)，2Z7F(Koizumi，M.，等人，J SynchrotronRadiat.，2008，15 308-311)，5A09、5A0A、5A0B和5A0C(Von Nussbaum，F.，等人，Chem MedChem.，2015，10，1163-1173)，5A8X、5A8Y和5A8Z(Von Nussbaum，F.，等人，ChemMedChem.，2016，11，199-206)，1HNE(Navia，M.A.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，1989，86，7-11)，6F5M(Hochscherf，J.，等人，Acta Crystallogr F Struct Biol Commun.，2018，74，480-489)，以及4WVP(Lechtenberg，B.C.，等人，ACS ChemBiol.，2015，10，945-951)搜索的与多种化合物结合的人中性粒细胞弹性蛋白酶的晶体结构。
图1中提供了代表性的中性粒细胞弹性蛋白酶靶向配体。另外的中性粒细胞弹性蛋白酶靶向配体可发现于，例如J Med Chem 53：241-53(2010)，J Med Chem 38：739-44(1995)，J Med Chem 37：2623-6(1994)，J Med Chem 38：4687-92(1995)，J Med Chem 45：3878-90(2002)，Bioorg Med Chem Lett 5：105-109(1995)，Bioorg Med Chem Lett 11：243-6(2001)，J Med Chem 40：1906-18(1997)，Bioorg Med Chem Lett 25：4370-81(2015)，美国专利US 8569314，美国专利US 9174997，美国专利US 9290457中，其各自通过援引并入本文。
因子Xa
在一些实施例中，靶蛋白是人因子Xa(UniProtKB-P00742(FA10_HUMAN))。因子Xa是一种维生素K依赖性糖蛋白，在凝血过程中在因子Va、钙和磷脂存在的情况下将凝血酶原转化为凝血酶。
因子X与深静脉血栓形成和急性肺栓塞的发展以及非瓣膜性房颤患者中风和栓塞的风险有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过1G2L和1G2M(Nar，H.，等人，Structure，2001，9，29-38)，2PR3(Nan huis，C.A.，等人，Chem Biol Drug Des.，2007，69，444-450)，2UWP(Young，R.J.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2007，17，2927)，2VVC、2VVV、2VVU、2VWL、2VWM、2VWN和2VWO(Zbinden，K.G.，等人，Eur J Med Chem.，2009，44，2787)，4Y6D、4Y71、4Y7A、4Y7B、4zh8、4ZHA(Convery，M.A.等人)，4Y76、4Y79、2J94和2J95(Chan，C.，等人，J MedChem.，2007，50 1546-1557)，1FAX(Brandstetter，H.，等人，J Biol Chem.，1996，271，29988-29992)，2JKH(Salonen，L.M.，等人，Angew Chem Int Ed Engl.，2009，48，811)，2PHB(Kohrt，J.T.，等人，Chem Biol Drug Des.，2007，70，100-112)，2W26(Roehrig，S.，等人，JMed Chem.，2005，48，5900)，2Y5F、2Y5G和2Y5H(Salonen，L.M.，等人，Chemistry，2012，18，213)，3Q3K(Yoshikawa，K.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2011，21，2133-2140)，2BMG(Matter，K.，等人，J Med Chem.，2005，48，3290)，2BOH、2BQ62BQ7和2BQW(Nazare，M.，等人，J Med Chem.，2005，48，4511)，2CJI(Watson，N.S.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2006，16，3784)，2J2U、2J34、2J38、2J41(Senger，S.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2006，165731)，3IIT(Yoshikawa，K.，等人，Bioorg Med Chem.，2009，17 8221-8233)，1EZQ、1F0R和1F0S(Maignan，S.，等人，J Med Chem.，2000，43，3226-3232)，1FJS(Adler，M.，等人，Biochemistry，2000，39，12534-12542)，1KSN(Guertin，K.R.，等人，Bioorg Med ChemLett.，2002，12，1671-1674)，1NFU、1NFW、1NFX和1NFY(Maignan，S.，等人，J Med Chem.，2003，46，685-690)，2XBV、2XBW、2XBX、2XBY、2XC0、2XC4和2XC5(Anselm，L.，等人，BioorgMed Chem Lett.，2010，20，5313)，4A7I(Nazare，M.，等人，Angew Chem Int Ed Engl.，2012，51，905)，4BTI、4BTT和4BTU(Meneyrol，L.，等人，J Med Chem.，2013，56，9441)，3FFG、3KQB、3KQC、3KQD和3KQE(Quan，M.L.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2010，20，1373-1377)，2P93、2P94和2P95(Qiao，J.X.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2007，17，4419-4427)，1V3X(Haginoya，N.，等人，J Med Chem.，2004，47，5167-5182)，2P16(Pinto，D.J.P.，等人，J MedChem.，2007，50，5339-5356)，2RA0(Lee，Y.K.，等人，J Med Chem.，2008，51，282-297)，3SW2(Shi，Y.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2011，21，7516-7521)，2VH6(Young，R.J.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2008，18，23)，2WYG和2WYJ(Kleanthous，S.，等人，Bioorg MedChem Lett.，2010，20，618)，2Y7X(Watson，N.S.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2011，21，1588)，2Y7Z、2Y80、2Y81和2Y82(Young，R.J.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2011，21，1582)，3KL6(Fujimoto，T.，等人，J Med Chem.，2010，53，3517-3531)，3LIW(Meuller，M.M.，等人，Biol.Chem.，2003，383，1185)，5K0H(Schweinitz，A.，等人，Med Chem.，2006，2，349-361)，1XKA和1XKB(Kamata，K.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，1998，95，6630-6635)，2EI6和2EI7(Nagata，T.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2007，17，4683-4688)，2P3T(Ye，B.，等人，J Med Chem.，2007，50，2967-2980)，1MQ5和1MQ6(Adler，M.，等人，Biochemistry，2002，41，15514-15523)，3K9X和3HPT(Shi，Y.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2009，19，6882-6889)，3CEN(Corte，J.R.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2008，18，2845-2849)，2W31和2W3K(Van Huis，C.A.，等人，Bioorg Med Chem.，2009，17，2501)，2H9E(Murakami，M.T.，等人，J Mol Biol.，2007，366，602-610)，1WU1和2D1J(Komoriya，S.，等人，Bioorg MedChem.，2005，13，3927-3954)，2G00(Pinto，D.J.P.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2006，16，5584-5589)，3M36和3M37(Pruitt，J.R.等人，J Med Chem.，2003，46，5298-5315)，3CS7(Qiao，J.X.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2008，18，4118-4123)，1Z6E(Quan，M.L.，等人，J Med Chem.，2005，48，1729-1744)，2FZZ(Pinto，D.J.P.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2006，16，4141-4147)，以及3ENS(Shi，Y.，等人，J Med Chem.，2008，51，7541-7551)搜索的与多种化合物结合的因子Xa的晶体结构。
图1中提供了代表性的因子Xa靶向配体。另外的因子Xa靶向配体可发现于，例如Bioorg Med Chem Lett 20：5313-9(2010)，Bioorg Med Chem Lett 13：679-83(2003)，JMed Chem 44：566-78(2001)，J Med Chem 50：2967-80(2007)，J Med Chem 38：1511-22(1995)，Bioorg Med Chem Lett 18：2845-9(2008)，J Med Chem 53：6243-74(2010)，Bioorg Med Chem Lett 18：2845-9(2008)，Bioorg Med Chem 16：1562-95(2008)中，其各自通过援引并入本文。
因子XI
在一些实施例中，靶蛋白是人因子XI UniProtKB-P03951(FA11_HUMAN)。因子XI通过激活因子IX触发内源性凝血途径的中间阶段。
因子XI与深静脉血栓形成和急性肺栓塞的发展以及非瓣膜性房颤患者中风和栓塞的风险有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过1ZSL、1ZTJ、1ZTK、和1ZTL(Nagafuji，P.，等人，)，1ZOM(Lin，J.，等人，J Med Chem.，2006，49，7781-7791)，5EOK和5EOD(Wong，S.S.，等人，Blood，2016，127，2915-2923)，1ZHM、1ZHP和1ZHR(Jin，L.，等人，Acta Crystallogr D BiolCrystallogr.，2005，61，1418-1425)，1ZMJ、1ZLR、1ZML和1ZMN(Lazarova，T.I.，Bioorg MedChem Lett.，2006，16，5022-5027)，1ZRK、1ZSJ和1ZSK(Guo，Z.，等人)，4CRA、4CRB、4CRC、4CRD、4CRE、4CRF和4CRG(Fjellstrom，O.，等人，PLoS One，2015，10，13705)，3SOR和3SOS(Fradera，X.，等人，Acta Crystallogr Sect F Struet Biol Cryst Commun.，2012，68，404-408)，1ZPB、1ZPC、2FDA(Deng，H.，等人.，Bioorg Med Chem Lett.，2006，16，3049-3054)，5WB6(Wang，C.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2017，27，4056-4060)，4NA7和4NA8(Quan，M.L.，等人，J Med Chem.，2014，57，955-969)，4WXI(Corte，J.R.，等人，Bioorg MedChem Lett.，2015，25，925-930)，5QTV、5QTW、5QTX和5QTY(Fang，T.，等人，Bioorg Med ChemLett.，2020，126949-126949)，6C0S(Hu，Z.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，28，987-992)，5QQP和5QQO(Clark，C.G.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2019，29，126604-126604)，5Q0D、5Q0E、5Q0F、5Q0G和5Q0H(Corte，J.R.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2017，27，3833-3839)，5QCK、5QCL、5QCM和5QCN(Pinto，D.J.P.，等人，J Med Chem.，2017，60，9703-9723)，5TKS和5TKU(Corte，J.R.，等人，J Med Chem.，2017，60，1060-1075)，1XXD和1XX9(Jin，L.，等人，J Biol Chem.，2005，280，4704-4712)，5QTT和5QTU(Corte，J.R.，等人，J Med Chem.，2019，63，784-803)，4TY6、4TY7(Hangeland，J.J.，等人，J Med Chem.，2014，57，9915-9932)，4X6M、4X6N、4X6O和4X6P(Pinto，D.J.P.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2015，25，1635-1642)，以及5EXM(Corte，J.R.，等人，Bioorg Med Chem.，2016，24，2257-2272)搜索的与多种化合物结合的因子XI的晶体结构。此外，Al-Horani等人提供了对有关因子Xia抑制剂的专利文献综述的见解(Al-Horani等人，Expert Opin Ther Pat.2016；26(3)，323-345)。
图1中提供了代表性的因子XI靶向配体。另外的因子XI靶向配体可发现于，例如美国专利US 9783530，美国专利US 10143681，美国专利US 10214512，ACS Med Chem Lett 6：590-5(2015)，J Med Chem 60：9703-9723(2017)，J Med Chem 60：9703-9723(2017)，美国专利US 9453018(2016)，J Med Chem 60：1060-1075(2017)，J Med Chem 57：955-69(2014)中，其各自通过援引并入本文。
因子XII
在一些实施例中，靶蛋白是人因子XII(UniProtKB-P00748(FA12_HUMAN))。因子XII是一种血清糖蛋白，参与凝血的启动、纤维蛋白溶解以及缓激肽和血管紧张素的产生。因子XII切割前激肽释放酶以形成激肽释放酶，然后激肽释放酶首先将因子XII切割为α-因子XIIa，其随后被胰蛋白酶切割为β-因子XIIa。α-因子XIIa将因子XI激活为因子XIa。
因子XII与深静脉血栓形成和急性肺栓塞的发展以及非瓣膜性房颤患者中风和栓塞的风险有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过4XDE和4XE4(Pathak，M.，等人，J ThrombHaemost.，2015，13(4)，580-591)，6GT6和6QF7(Pathak，M.，等人，Acta Crystallogr DStruct Biol.，2019，75，578-591)，以及6B74和6B77(Dementiev，A.A.，等人，Blood Adv.，2018，2，549-558)搜索的与多种化合物结合的因子XII的晶体结构。此外，Pathak等人提供了对因子XII晶体结构的见解(Pathak，M.，等人，J Thromb Haemost.，2015，13(4)，580-591)。
图1中提供了代表性的因子XII靶向配体。另外的因子XII靶向配体可发现于，例如J Med Chem 60：1151-1158(2017)，J Med Chem 48：2906-15(2005)，J Med Chem 50：5727-34(2007)，J Med Chem 50：1876-85(2007)，Chembiochem 18：387-395(2017)中，其各自通过援引并入本文。
因子XIII
在一些实施例中，靶蛋白是人因子XIII(UniProtKB-P00488(F13A_HUMAN))。凝血酶和钙离子将因子XIII激活为转谷氨酰胺酶，该酶催化纤维蛋白链之间形成γ-谷氨酰基-ε-赖氨酸交联，从而稳定纤维蛋白凝块。还将α-2-纤溶酶抑制剂或纤连蛋白与纤维蛋白的α链交联。
因子XIII与深静脉血栓形成和急性肺栓塞的发展以及非瓣膜性房颤患者中风和栓塞的风险有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过1FIE(Yee，V.C.，等人，Thromb Res.，1995，78，389-397)，以及1F13(Weiss，M.S.，等人，FEBS Lett.，1998，423，291-296)搜索的因子XIII的晶体结构；以及可通过1DE7(Sadasivan，C.，等人，J Biol Chem.，2000，275，36942-36948)，以及5MHL、5MHM、5MHN和5MHO(Stieler，M.，等人)搜索的与多种化合物结合的因子XIII的晶体结构。此外，Gupta等人提供了从结构/功能的角度对凝血因子XIII激活和调节的机制的见解(Gupta，S.，等人，Sci Rep.，2016；6，30105)；并且Komaromi等人提供了对因子XIII的新颖结构和功能方面的见解(Komaromi，Z.，等人，.J Thromb Haemost 2011，9，9-20)。
图1中提供了代表性的因子XIII靶向配体。另外的因子XIII靶向配体可发现于，例如Eur J Med Chem 98：49-53(2015)，J Med Chem 55：1021-46(2012)，J Med Chem 48：2266-9(2005)中，其各自通过援引并入本文。
凝血酶原
在一些实施例中，靶蛋白是人凝血酶原(UniProtKB-P00734(THRB_HUMAN))。凝血酶切割Arg和Lys之后的键，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白并激活因子V、VII、VIII、XIII以及与血栓调节蛋白复合的蛋白C。在血液稳态、炎症和伤口愈合中发挥作用。
凝血酶参与血凝块形成和动脉与静脉血栓形成，以及与房颤相关的血栓栓塞。
蛋白质数据库网站提供了可通过3NXP(Chen，Z.等人，Proc Natl Acad Sci U SA，2010，107，19278-19283)搜索的凝血酶原的晶体结构；以及可通过2HPP和2HPQ(Arni，R.K.，等人，Biochemistry，1993，32，4727-4737)，6BJR、6C2W(Chinnaraj，M.，等人，SciRep.，2018，8，2945-2945)，5EDK、5EDM(Pozzi，N.，等人，J Biol Chem.，2016，291，6071-6082)，3K65(Adams，T.E.，等人，Biochimie，2016，122，235-242)，以及6BJR和6C2W(Chinnaraj，M.等人，Sci Rep.，2018，8，2945-2945)搜索的与多种化合物结合的凝血酶原的晶体结构。此外，Pozzi等人提供了对凝血酶原晶体结构的机制和构象灵活性的见解(Pozzi，N.等人，J Biol Chem.，2013，288(31)，22734-22744)；并且Zhiwei等人提供了对凝血酶原1晶体结构的见解(Zhiwei，C.等人，PNAS，2010，107(45)，19278-19283)。
凝血酶原转化为凝血酶，同样地蛋白质数据库网站提供了可通过1XMN(Carter，W.J.等人，J.Biol.Chem.，2005，280，2745-2749)，4CH2和4CH8(Lechtenberg，B.C.等人，JMol Biol.，2014，426，881)，3PO1(Karle，M.等人，Bioorg Med Chem Lett.，2012，22，4839-4843)，3DA9(Nilsson，M.等人，J Med Chem.，2009，52，2708-2715)，2H9T和3BF6(Lima，L.M.T.R.等人，Biochim Biophys Acta.，2009，1794，873-881)，3BEF和3BEI(Gandhi，P.S.等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105，1832-1837)，3BV9(Nieman，M.T.等人，JThromb Haemost.，2008，6，837-845)，2HWL(Pineda，A.O.等人，Biophys Chem.，2007，125，556-559)，2AFQ(Johnson，D.J.D.等人，Biochem J.，2005，392，21-28)，1SHH(Pineda，A.O.等人，J Biol Chem.，2004，279，31842-31853)，1JWT(Levesque，S.等人，Bioorg Med ChemLett.，2001，11，3161-3164)，1G37(Bachand，B.等人，Bioorg Med Chem Lett.，2001，11，287-290)，1EOJ和1EOL(Slon-Usakiewicz，J.J.等人，Biochemistry，2000，39，2384-2391)，1AWH(Weir，M.P.等人，Biochemistry，1998，37，6645-6657)，1DIT(Krishnan，R.等人，Protein Sci.，1996.5，422-433)，1HAO和1HAP(Padmanabhan，K.等人，Acta Crystallogr DBiol Crystallogr.，1996，52，272-282)，以及1HBT(Rehse，P.H.等人，Biochemistry，1995，34，11537-11544)搜索的与化合物结合的凝血酶的晶体结构。
图1中提供了代表性的凝血酶原靶向配体。另外的凝血酶原靶向配体可发现于，例如J Med Chem 46：3612-22(2003)，Bioorg Med Chem Lett 12：1017-22(2002)，J MedChem 40：830-2(1997)，Bioorg Med Chem Lett 15：2771-5(2005)，J Med Chem 42：3109-15(1999)，J Med Chem 47：2995-3008(2004)，Bioorg Med Chem 16：1562-95(2008)，J MedChem 42：3109-15(1999)中，其各自通过援引并入本文。
凝血因子VII
在一些实施例中，靶蛋白是人凝血因子VII(UniProtKB-P08709(FA7_HUMAN))。因子VII启动外源性凝血途径。它是一种以酶原形式在血液中循环的丝氨酸蛋白酶。因子VII被因子Xa、因子XIIa、因子IXa或凝血酶通过轻微的蛋白水解转化为因子VIIa。在存在组织因子和钙离子的情况下，因子VIIa然后通过限制性蛋白水解将因子X转化为因子Xa。在存在组织因子和钙的情况下，因子VIIa也会将因子IX转化为因子IXa。
因子VII参与血凝块形成和动脉与静脉血栓形成，以及与房颤相关的血栓栓塞。
蛋白质数据库网站提供了可通过2F9B(Rai，R.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2006，16，2270-2273)，5U6J(Wurtz，N.R.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2017，27，2650-2654)，5L2Y、5L2Z、和5L30(Ladziata，.U.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2016，26，5051-5057)，5I46(Glunz，P.W.，等人，J Med Chem.，2016，59，4007-4018)，4YLQ、4Z6A、和4ZMA(Sorensen，A.B.，等人，J Biol Chem.，2016，291，4671-4683)，4YT6和4YT7(Glunz，P.W.，等人，Bioorg Med Chem Lett，2015，25，2169-2173)，4NA9(Quan，M.L.，等人，J Med Chem.，2014，57，955-969)，4NG9(hang，X.，等人，ACS Med Chem Lett.，2014，5，188-192)，4JZD、4JZE和4JZF(Bolton，S.A.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2013，23，5239-5243)，4JYU和4JYV(Glunz，P.W.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2013，23，5244-5248)，4ISH(Priestley，E.S.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2013，23，2432-2435)，4ISI(Zhang，X.，等人，BioorgMed Chem Lett.，2013，23，1604-1607)，2ZZU(Shiraishi，T.，等人，Chem Pharm Bull(Tokyo)，2010，58，38-44)，1WV7和1WUN(Kadono，S.，等人，Biochem Biophys Res Commun.，2005，327，589-596)，2ZWL、2ZP0(Kadono，S.，等人)，2EC9(Krishan，R.，等人，ActaCrystallogr D Biol Crystallogr.，2007，63，689-697)，2PUQ(Larsen，K.S.，等人，Biochem J.，2007，405，429-438)，2FLR(Riggs，J.R.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2006，16，3197-3200)，2C4F(Kohrt，J.T.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2006，16，1060)，2AEI(Kohrt，J.T.等人，Bioorg Med Chem Lett.，2005，15，4752-4756)，1WTG(Kadono，S.，等人，Biochem Biophys Res Commun.，2005，326，859-865)，1WSS(Kadono，S.，等人，ActaCrystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun.，2005，61，169-173)，1W7X和1W8B(Zbinden，K.G.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2005，15，5344)，1WQV(Kadono，S.，等人，Biochem Biophys Res Commun.，2004，324，1227-1233)，1Z6J(Schweitzer，B.A.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2005，15，3006-3011)，1YGC(Olivero，A.G.，等人，J Biol Chem.，2005，280，9160-9169)，6R2W(Sorensen，A.B.，等人，J Biol Chem.，2019，295，517-528)，5PA8、5PA9、5PAA、5PAB、5PAC、5PAE、5PAF、5PAG、5PA1、5PAJ、5PAK、5PAM、5PAN、5PAO、5PAQ、5PAR、5PAS、5PAT、5PAU、5PABV、5PAW、5PAX、5PAY、5PB0、5PB1、5PB2、5PB3、5PB4、5PB5、和5PB6(Mayweg，A.V.，等人，)，以及5L0S(Li，Z.，等人，Nat Commun.，2017，8，185-185)搜索的与多种化合物结合的因子VII的晶体结构。此外，Kemball-Cook等人提供了对活性部位抑制因子VIIa晶体结构的见解(Kemball-Cook，G.，等人，J Struct Biol.，1999，127(3)，213-23)。
图1中提供了代表性的因子VII靶向配体。另外的因子VII靶向配体可发现于，例如美国专利US 9174974，Bioorg Med Chem Lett 26：5051-5057(2016)，Bioorg Med ChemLett 11：2253-6(2001)，Bioorg Med Chem Lett 15：3006-11(2005)，Bioorg Med ChemLett 12：2883-6(2002)中，其各自通过援引并入本文。
凝血因子IX
在一些实施例中，耙蛋白是人凝血因子IX(UniProtKB-P00740(FA9_HUMAN))。因子IX因子IX是一种维生素K依赖性血浆蛋白，它通过在Ca2+离子、磷脂和因子VIIIa存在下将因子X转化为其活性形式参与内源性凝血途径。
因子IX参与血凝块形成和动脉与静脉血栓形成，以及与房颤相关的血栓栓塞。
蛋白质数据库网站提供了可通过6MV4(Vadivel，K.，等人，J Thromb Haemost.，2019，17，574-584)，4ZAE(Zhang，T.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2015，25，4945-4949)，4YZU和4Z0K(Parker，D.L.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2015，25，2321-2325)，5TNO和5TNT(Sakurada，I.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2017，27，2622-2628)，5JB8、5JB9、5JBA、5JBB和5JBC(Kristensen，L.H.，等人，Biochem J.，2016，473，2395-2411)，3LC3(Wang，S.，等人，J Med Chem.，2010，53，1465-1472)，3LC5(Wang，S.，等人，J Med Chem.，2010，53，1473-1482)，3KCG(Johnson，D.J.D.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107，645-650)，1NL0(Huang，M.，等人，J Biol Chem.，2004，279，14338-14346)，1RFN(Hopfner，K.P.，等人，Structure，1999，7，989-996)，以及6RFK(Sendall，T.J.，等人)搜索的与多种化合物结合的因子IX的晶体结构。
图1中提供了代表性的因子IX靶向配体。另外的因子IX靶向配体可发现于，例如美国专利US 9409908，Bioorg Med Chem Lett 25：5437-43(2015)，美国专利US 10189819中，其各自通过援引并入本文。
成纤维细胞生长因子1(FGF1)
在一些实施例中，靶蛋白是人成纤维细胞生长因子1(FGF1)(UniProtKB-P05230(FGF1_HUMAN))。FGF1在调节细胞存活、细胞分裂、血管新生、细胞分化和细胞迁移中起重要作用。FGF1用作FGFR1和整联蛋白的配体并在肝素存在下与FGFR1结合，通过充当相互作用蛋白的对接位点的酪氨酸残基上的连续自磷酸化导致FGFR1二聚化和激活，从而导致几个信号级联反应的激活。FGF1诱导FGFR1、FRS2、MAPK3/ERK1、MAPK1/ERK2和AKT1的磷酸化和活化。FGF1可以诱导血管新生。FGF1与肿瘤发生、癌细胞增殖、抗癌治疗抗性和新血管生成有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过2AFG(Blaber，M.，等人，Biochemistry，1996，35，2086-2094)，和1BAR(Zhu，X.等人，Science，1991，251，90-93)搜索的FGF1的晶体结构；以及可通过1AFC(Zhu，X.，等人，Structure，1993，1，27-34)，1AXM和2AXM(DiGabriele，A.D.，等人，Nature，1998，393，812-817)，1EVT(Plotnikov，A.N.，等人，Cell，2000，101，413-424)，1E0O(Pellegrini，L.，等人，Nature，2000，407，1029)，以及2ERM(Canales，A.，等人，FEBSJ，2006，273，4716-4727)搜索的与多种化合物结合的FGF1的晶体结构。
图1中提供了代表性的FGF1靶向配体。另外的FGF1靶向配体可发现于，Bioorg MedChem Lett 18：344-9(2008)，Chembiochem 6：1882-90(2005)，J Med Chem 55：3804-13(2012)，J Med Chem 47：1683-93(2004)，J Med Chem 53：1686-99(2010)中，其各自通过援引并入本文。
成纤维细胞生长因子2(FGF2)
在一些实施例中，靶蛋白是人成纤维细胞生长因子2(FGF2)(UniProtKB-P09038(FGF2_HUMAN))。FGF2用作FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的配体。FGF2还用作FGF2信号传导所需的整合素配体，在调节细胞存活、细胞分裂、细胞分化和细胞迁移中起重要作用。FGF2还诱导血管新生。FGF2与肿瘤发生、癌细胞增殖、抗癌治疗抗性和新血管生成有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过4OEE、4OEF和4OEG(Li，Y.C.，等人，ACS ChemBiol.，2014，9，1712-1717)，1EV2(Plotnikov，A.N.，等人，Cell，2000，101，413-424)，以及5X1O(Tsao，Y.H.)搜索的与多种化合物结合的FGF2的晶体结构。
图1中提供了代表性的FGF2靶向配体。另外的FGF2靶向配体可发现于，例如美国专利US 8933099，Bioorg Med Chem Lett 12：3287-90(2002)，Chem Biol Drug Des 86：1323-9(2015)，Bioorg Med Chem Lett 25：1552-5(2015)中，其各自通过援引并入本文。
纤连蛋白-1
在一些实施例中，靶蛋白是人纤连蛋白1(FN1)(UniProtKB-P02751(FINC_HUMAN))。纤连蛋白(FN)聚合是胶原基质沉积所必需的，并且是心脏损伤后心脏肌成纤维细胞(MF)丰度增加的关键因素。干扰FN聚合可削弱MF和纤维化并改善缺血/再灌注(I/R)损伤后的心脏功能。
蛋白质数据库网站提供了可通过3M7P(Graille，M.，等人，Structure，2010，18，710-718)，3MQL(Erat，M.C.，等人，J Biol Chem.，2010，285，33764-33770)，和3EJH(Erat，M.C.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106，4195-4200)搜索的与多种化合物结合的纤连蛋白-1的晶体结构。
图1中提供了代表性的FN靶向配体。另外的FN靶向配体可发现于例如Bioorg MedChem Lett 18：2499-504(2008)中，其通过援引并入本文。
激肽释放酶-1(KLK1)
在一些实施例中，靶蛋白是人激肽释放酶-1(UniProtKB-P06870(KLK1_HUMAN))。腺激肽释放酶切割激肽原中的Met-Lys和Arg-Ser键以释放Lys-缓激肽。激肽释放酶与遗传性血管性水肿(HAE)的不良反应有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过1SPJ(Laxmikanthan，G.，等人，Proteins，2005，58，802-814)搜索的KLK1的晶体结构；以及可通过5F8Z、5F8T、5F8X(Xu，M.，等人)，和6A8O(Xu，M.，等人，FEBS Lett.，2018，592，2658-2667)搜索的与多种化合物结合的KLK1的晶体结构。此外，Katz等人提供了对激肽释放酶晶体结构的见解(Katz，B.A.，等人，ProteinSci.，1998，7(4)，875-85)。
图1中提供了代表性的激肽释放酶靶向配体。另外的激肽释放酶靶向配体可发现于，例如美国专利US 9783530，J Med Chem 38：2521-3(1995)，美国专利US 9234000，美国专利US 10221161，美国专利US 9687479，美国专利US 9670157，
美国专利US 9834513，J Med Chem 38：1511-22(1995)，美国专利US 10214512中，其各自通过援引并入本文。
血浆激肽释放酶
在一些实施例中，靶蛋白是人血浆激肽释放酶(UniProtKB-P03952(KLKB1_HUMAN))。血浆激肽释放酶切割Lys-Arg和Arg-Ser键。在与带负电荷的表面结合后，它在交互反应中激活因子XII。它还自HMW激肽原释放缓激肽，并还可通过将肾素原转化为肾素在肾素-血管紧张素系统中发挥作用。血浆激肽释放酶与视网膜功能障碍、糖尿病性黄斑水肿和遗传性血管性水肿(HAE)的发展有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过5TJX(Li，Z.，等人，ACS Med Chem Lett.，2017，8，185-190)，6O1G和6O1S(Patridge，J.R.，等人，J Struct Biol.，2019，206，170-182)，4OGX和4OGY(Kenniston，J.A.，等人，J Biol Chem.，2014，289，23596-23608)，以及5F8T、5F8X、和5F8Z(Xu，M.，等人)搜索的与多种化合物结合的血浆激肽释放酶的晶体结构。
图1中提供了代表性的血浆激肽释放酶靶向配体。另外的血浆激肽释放酶靶向配体可发现于，例如J Med Chem 61：2823-2836(2018)，J Med Chem 55：1171-80(2012)，美国专利US 8598206，美国专利US 9738655，Bioorg Med Chem Lett 16：2034-6(2006)，美国专利US 9409908，美国专利US 10144746，美国专利US 9290485中，其各自通过援引并入本文。
脂蛋白脂肪酶
在一些实施例中，靶蛋白是人脂蛋白脂肪酶(UniProtKB-P06858(LIPL_HUMAN))。脂蛋白脂肪酶是甘油三酯代谢的关键酶。它催化循环乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)中甘油三酯的水解，从而在从血流中清除脂质、脂质利用和储存方面发挥重要作用。脂蛋白脂肪酶介导毛细血管中富含甘油三酯的脂蛋白颗粒的着边(margination)。脂蛋白脂肪酶与心血管疾病和肥胖症的发展有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过6E7K(Birrane，G.，等人，Proc Natl Acad Sci US A，2018 116 1723-1732)搜索的与多种化合物结合的脂蛋白脂肪酶的晶体结构。
图1中提供了代表性的脂蛋白脂肪酶靶向配体。另外的脂蛋白脂肪酶靶向配体可以发现于例如J Med Chem 47：400-10(2004)中，其通过援引并入本文。
基质金属肽酶1(MMP-1)
在一些实施例中，靶蛋白是人基质金属肽酶1(MMP-1)(UniProtKB-P03956(MMP1_HUMAN))。MMP-1在螺旋结构域的一个位点切割I、II和III型胶原蛋白。它还切割VII型和X型胶原蛋白。MMP-1与心血管疾病有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过3SHI(Bertini，I.，等人，FEBS Lett.，2012，586，557-567)搜索的MMP-1的晶体结构；以及可通过4AUO(Manka，S.W.，等人，Proc Natl AcadSci U S A，2012，109，12461)，3MA2(Grossman，M.，等人，Biochemistry，2010，49，6184-6192)，和2J0T(Iyer，S.，等人，J.Biol.Chem.，2007，282，364)搜索的与多种化合物结合的MMP-1的晶体结构。此外，Iyer等人提供了对MMP-1活性形式的晶体结构的见解(Iyer，S.，等人，J Mol Biol.，2006，362(1)，78-88)；并且Lovejoy等人提供了对MMP1晶体结构和胶原酶抑制剂的选择性的见解(Lovejoy，B.，等人，Nat Struct Mol Biol.，1999，6，217-221)。
图1中提供了代表性的MMP-1靶向配体。另外的MMP-1靶向配体可发现于，例如Bioorg Med Chem Lett 5：1415-1420(1995)，Bioorg Med Chem Lett 16：2632-6(2006)，Bioorg Med Chem Lett 8：837-42(1999)，Eur J Med Chem 60：89-100(2013)，J Med Chem54：4350-64(2011)，Bioorg Med Chem Lett 8：3251-6(1999)，J Med Chem 42：4547-62(1999)，J Med Chem 61：2166-2210(2018)，J Med Chem 41：1209-17(1998)中，其各自通过援引并入本文。
巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)
在一些实施例中，靶蛋白是人巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)(UniProtKB-P14174(MIF_HUMAN))。MIF是一种促炎细胞因子，参与对细菌病原体的先天免疫反应。MIF在炎症部位的表达表明其在调节巨噬细胞在宿主防御中的功能方面发挥了媒介作用。它抵消了糖皮质激素的抗炎活性。
MIF与肿瘤进展、全身炎症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、和系统性红斑狼疮等有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过1MIF(Sun，H-W.等人，Proc Natl Acad Sci U SA，1996，93，5191-5196)搜索的MIF的晶体结构，以及可通过6PEG(Cirillo，P.F.等人)，5XEJ(Fukushima，K)，6FVE和6FVH(Sokolov，A.V.，等人，Biochemistry(Mosc)，2018，83，701-707)，6CB5、6CBF、6CBG、和6CBH(Trivedi-Parmar，V.，等人，ChemMedChem.，2018，13，1092-1097)，6B1C、6B1K、6B2C(Dawson，T.K.，等人，ACS Med Chem Lett.，2017，8，1287-1291)，4Z15、4Z1T和4Z1U(Singh，A.K.，等人，J Cell Mol Med.，2017，21，142-153)，5HVS和5HVT(Cisneros，J.A.，等人，J Am Chem Soc.，2016，138，8630-8638)，4PKK(Pantouris，G.，等人，)，5J7P和5J7Q(Cisneros，J.A.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2016，26，2764-2767)，5B4O(Kirnura，H.，等人，Chem Biol.，2010，17，1282-1294)，4PLU、4TRF、4P0H、和4P01(Pantouris，G.，等人，Chem Biol.，2015，22，1197-1205)，4WR8和4WRB(Dziedzic，P.，等人，J Am Chem Soc.，2015，1372996-3003)，4K9G(Ioannou，K.，等人，Int J Oncol.，2014，45，1457-1468)，4OSF、3WNR、3WNS和3WNT(Spencer，E.S.，等人，Eur J Med Chem.，2015，93，501-510)，4OYQ(Spencer，E.S.等人，)，3SMB和3SMC(Crichlow，G.V.等人，Biochemistry，2012，51，7506-7514)，3U18(Bai，F.，等人，J Biol Chem.，2012，287，30653-30663)，4F2K(Tyndall，J.D.A.，等人，Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun.，2012，68，999-1002)，3IJG和3IJJ(Cho，Y.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107，11313-11318)，3L5P、3L5R、3L5S、3L5T、3L5U、和3L5V(McLean，L.R.等人，Bioorg Med Chem Lett.，2010，20，1821-1824)，3JSF、3JSG和3JTU(McLean，L.R.，等人，Bioorg Med Chem Lett.，2009，19，6717)，3HOF(Crawley，L.，等人)，3CE4和3DJI(Crichlow G.V.，等人，Biochemistry，2009，48，132-139)，3B9S(Winner，M.等人，Cancer Res.，2008，68，7253-7257)，2OOH、2OOW和2OOZ(Crichlow，G.V.等人，J Biol Chem.，2007，282，23089-23095)，1GCZ和1GD0(Orita，M.等人，J Med Chem.，2001，44，540-547)，以及1CA7、1CGQ和1P1G(Lubetsky，J.B.等人，Biochemistry，1999，38，7346-7354)搜索的与多种化合物结合的MIF的晶体结构。此外，Sun等人提供了对MIF晶体结构的见解(Proc Natl Acad Sci U S A.，1996，28；93(11)，5191-6)。
图1中提供了代表性的MIF靶向配体。另外的MIF靶向配体可发现于，例如ACS MedChem Lett 8：124-127(2017)，J Med Chem 44：540-7(2001)，J Med Chem 52：416-24(2009)，J Med Chem 50：1993-7(2007)中，其各自通过援引并入本文。
转化生长因子-β2(TGF-β2)
在一些实施例中，靶蛋白是人转化生长因子-β2(TGF-β2)(UniProtKB-P61812(TGFB2_HUMAN))。TGF-β2是一种多功能蛋白，可调节血管新生和心脏发育等各多种过程。一旦LAP释放后被激活，TGF-β2通过与转导信号的TGF-β受体(TGFBR1和TGFBR2)结合发挥作用。肿瘤微环境中的TGF-β2表达与不良预后相关，并且与TGF-β2通过T细胞排斥介导的肿瘤抑制有关。TGF-β2表达也与血液恶性肿瘤和纤维化有关。
蛋白质数据库网站提供了可通过619J(Del Amo-Maestro L.等人，Sci Rep.2019，9，8660-8660)搜索的TGF-β2的晶体结构；以及可通过1M9Z(Boesen，C.C.，等人Structure，2002，10，913-919)，5QIN(Zhang，Y.等人，ACS Med Chem Lett.，2018，9，1117-1122)，5E8V、5E8Y、5E91和5E92(Tebben，A.J.等人，Acta Crystallogr D Struct Biol.，2016，72，658-674)，4P7U(Wangkanont，K.等人，Protein Expr Purif.，2015，115，19-25)，4XJJ(Wangkanont等人)，以及1KTZ(Hart，P.J.，等人，Nat Struct Biol.，2002，9，203-208)搜索的与多种化合物结合的TGF-β2的晶体结构。
图1中提供了代表性的TGF-β2靶向配体。
血小板反应蛋白1(TSP-1)
在一些实施例中，靶蛋白是人血小板反应蛋白1(TSP-1)(UniProtKB-P61812(TGFB2_HUMAN))。TSP1通过刺激内皮细胞凋亡、抑制内皮细胞迁移和增殖以及调节血管内皮生长因子的生物利用度和活性来充当血管新生抑制剂。TSP1影响肿瘤免疫反应、肿瘤细胞行为(包括粘附、侵袭、迁移、凋亡)和增殖。
TSP-1表达与多种疾病有关，包括促进某些癌症如乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、SCLC、骨肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺癌症、髓母细胞瘤，和纤维化障碍如糖尿病、肝纤维化和多发性骨髓瘤。
蛋白质数据库网站提供了可通过1LSL(Tan，K.等人，J Cell Biol.，2002，159，373-382)，2ES3(Tan，K.，等人，J Biol Chem.，2008，283，3932-3941)，1Z78和2ERF(Tan，K.，等人，Structure，2006，14，33-42)，以及3R6B(Klenotic，P.A.，等人，Protein ExprPurif.，2011，80，253-259)搜索的TSP-1的晶体结构；以及可通过2OUH和2OUJ(Tan，K.，等人，J Biol Chem.，2008，283，3932-3941)，以及1ZA4(Tan，K.，等人，Structure，2006，14，33-42)搜索的与多种化合物结合的TSP-1的晶体结构。
图1中提供了代表性的TSP-1靶向配体。
CD40配体(CD40L)
在一些实施例中，靶蛋白是人CD40配体(CD40L)(UniProtKB-P29965(CD40L_HUMAN))。CD40L是一种细胞因子，可用作CD40/TNFRSF5的配体。它同刺激T细胞增殖和细胞因子产生。它在T细胞上的交联产生了共刺激信号，该信号与TCR/CD3连接和CD28共刺激一起增强IL4和IL10的产生。CD40L诱导T细胞中NF-κ-B以及激酶MAPK8和PAK2的激活。它还诱导CD28同工型3的酪氨酸磷酸化。CD40L在没有共刺激的情况下介导B细胞增殖以及在IL4存在下介导IgE产生，并参与免疫球蛋白类别转换。
蛋白质数据库网站提供了可通过1ALY(Karpusas，M.，等人，Structure，1995，3，1031-1039)搜索的CD40L的晶体结构；以及可通过3QD6(An，H.J.，等人，J Biol Chem.，2011，286，11226-11235)，和6BRB(Karnell，J.L.，等人，Sci Transl Med.，2019，11(489)，6584)搜索的与多种化合物结合的CD40L的晶体结构。
CD40L的表达与HIV相关的神经认知障碍和心血管并发症有关。图1中提供了代表性的CD40L靶向配体。
尿激酶型纤溶酶原激活物(UPA)
在一些实施例中，靶蛋白是人尿激酶型纤溶酶原激活物(UPA)(UniProtKB-P00749(UROK_HUMAN))。尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)是存在于血液和许多组织的胞外基质中的一种丝氨酸蛋白酶。这种酶的主要生理底物是纤溶酶原，它是丝氨酸蛋白酶纤溶酶的无活性形式(酶原)。纤溶酶的激活触发蛋白水解级联反应，取决于生理环境，该级联反应参与溶栓或胞外基质降解。这种级联反应与血管疾病和癌症进展有关。发现尿激酶和纤溶酶原激活系统的其他几种成分的表达水平升高与肿瘤恶性程度相关。
蛋白质数据库网站提供了可通过5ZA7、5ZAJ、5ZA8、5ZA9、5ZAE、5ZAF、5ZAG、5ZAH、和5ZC5(Buckley，B.J.等人，J Med Chem.，2018，61，8299-8320)，5LHP、5LHQ、5LHR、和5LHS(Kromann-Hansen，T.等人，Sci Rep.，2017，7，3385-3385)，2VNT(Fish，P.V.等人J MedChem.，2007，50，2341)，1OWD、1OWE、1OWH、1OWI、1OWJ、和1OWK(Wendt，M.D.等人，J MedChem.，2004，47，303-324)，1SQA、1SQO、和1SQT(Wendt，M.D.，等人，Bioorg Med ChemLett.，2004，14，3063-3068)，1U6Q(Bruncko，M.等人，Bioorg Med Chem Lett.，2005，15，93-98)，3OX7、3OY5和3OY6(Jiang，L.G.等人，J MolBiol.，2011，412，235-250)，4OS1、4OS2、4OS4、4OS5、4OS6和4OS7(Chen，S.等人，Nat Chem.，2014，6，1009-1016)，3IG6(West，C.W.等人，Bioorg Med Chem Lett.，2009，19，5712-5715)，4X0W和4X1P(Jiang，L.等人，Int JBiochem Cell Biol.，2015，62，88-92)，4X1N、4X1Q、4X1R和4X1S(Zhao，B.等人，PLoS One，2014，9，e115872-e115872)，5WXO和5WXP(Jiang，L.等人，Biochim Biophys Acta.，2018，1862，2017-2023)，4MNV、4MNW、4MNX、和4MNY(Chen，S.，等人，Angew Chem Int Ed EngI.，2014，53，1602-1606)，4GLY(Chen，S.，等人，J Am Chem Soc.，2013，135，6562-6569)，4JK5和4JK5(Chen，S.，等人，Chembiochem.，2013，14，1316-1322)，3QN7(Angelini，A.等人，ACSChem Biol.，2012，7，817-821)，2NWN(Zhao，G.等人，J Struct Biol.，2007，160，1-10)，6NMB(Wu，G.等人，Blood Adv.，2019，3，729-733)，1W0Z、1W10、1W11、1W12、1W13、和1W14(Zeslawska，E.等人，J Mol Biol.，2003，328，109)，4DVA(Jiang，L等人，Biochem J.，2013，449，161-166)，6A8G 6A8N(Wang，D.等人，J Med Chem.，2019，62，2172-2183)，2VIN、2VIO、2VIP、2VIQ、2VIV、和2VIW(Frederickson，M.等人，J Med Chem.，2008，51，183)，1EJN(Speri，S.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A，2000，97，5113-5118)，3PB1(Lin，Z.等人，JBiol Chem.，2011，286，7027-7032)，3U73(Xu，X.等人，J Mol Biol.，2012，416，629-641)，1C5W、1C5X、1C5Y和IC5Z(Katz，B.A.，等人，Chem Biol.，2000，7，299-312)，5XG4(Xue，G.等人，Food Funct.，2017，8，2437-2443)，5WXF(Jiang，L.等人，Biochim Biophys Acta.，2018，1862，2017-2023)，5WXS、4ZKS、5WXQ、5WXT、5YC6，5YC7、5Z1C(Jiang，L.等人)，4H42(Yu，H.Y.等人，)，6AG3和6AG9(Buckley，B.等人)，3KGP、3KHV、3KID、3M61、3MHW、和3MWI(Jiang，L.G.等人，)，4ZKN、4ZKO和4ZKR(Jiang，L.等人)，2O8T、2O8U、2O8W(Zhao，G.等人，)，以及4FU7、4FU8、4FU9、4FUB、4FUC、4FUD、4FUE、4FUF、4FUG、4FUH、4FUI、和4FUJ(Kang，Y.N.等人)搜索的与多种化合物结合的UPA的晶体结构。
图1中提供了代表性的UPA靶向配体。另外的UPA靶向配体可发现于，例如J MedChem 38：1511-22(1995)，Bioorg Med Chem Lett 11：2253-6(2001)，Bioorg Med ChemLett 14：3063-8(2004)，J Med Chem 52：3159-65(2009)，CSAR 1：(2012)，Bioorg MedChem 22：3187-203(2014)，J Med Chem 50：2341-51(2007)，J Mol Biol 329：93-120(2003)，Bioorg Med Chem Lett2：1399-1404(1992)，J Med Chem 35：4297-305(1992)，JMed Chem 35：4150-9(1992)，J Med Chem 49：5785-93(2006)，Bioorg Med Chem 23：3696-704(2015)，Bioorg Med Chem Lett 10：983-7(2000)，J Med Chem 49：5785-93(2006)中，其各自通过援引并入本文。
组织型纤溶酶原激活剂(TPA)
在一些实施例中，靶蛋白是人组织型纤溶酶原激活剂(TPA)(UniProtKB-P00750(TPA_HUMAN))。TPA通过水解纤溶酶原中的单个Arg-Val键将丰富但无活性的酶原纤溶酶原转化为纤溶酶。通过控制纤溶酶介导的蛋白水解，它在组织重塑和降解、细胞迁移和许多其他生理病理事件中发挥重要作用。TPA在促进神经元迁移中起直接作用。PLA已被证明在包括口腔恶性肿瘤在内的多种癌症中被激活。
蛋白质数据库网站提供了可通过1VR1(Dekker，R.J.等人，J Mol Biol.，1999，293，613-627)搜索的TPA的晶体结构；以及可通过1RTF(Lamba，D.等人，J Mol Biol.，1996，258，117-135)，1A5H(Renatus，M.等人，J Biol Chem.，1997，272，21713-21719)，和1BDA(Renatus，M.等人，EMBO J.，1997，16，4797-4805)搜索的与多种化合物结合的TPA的晶体结构。
图1中提供了代表性的TPA靶向配体。另外的TPA靶向配体可提供于，例如BioorgMed Chem Lett 15：4411-6(2005)，Bioorg Med Chem Lett 13：2781-4(2003)，Bioorg MedChem Lett 6：2913-2918(1996)，J Med Chem 44：2753-71(2001)，J Med Chem 41：5445-56(1999)，Bioorg Med Chem Lett 12：3183-6(2002)，美国专利US 10118930，J Biol Chem285：7892-902(2010)中，其各自通过援引并入本文。
纤溶酶原(PLG)
在一些实施例中，靶蛋白是人纤溶酶原(PLG)(UniProtKB-P00747(PLMN_HUMAN))。PLG溶解血凝块的纤维蛋白，并在包括胚胎发育、组织重塑、肿瘤侵袭和炎症在内的多种其他过程中充当蛋白水解因子。它激活尿激酶型纤溶酶原激活剂、胶原酶和几种补体酶原，例如C1和C5。它在组织重塑和肿瘤侵袭中的作用可受CSPG4的调节。
蛋白质数据库网站提供了可通过1DDJ(Wang，X.等人，J.Mol.Biol.，2000，295，903-914)，以及4DUR和4DUU(Law，R.H.P.，等人，Cell Rep.，2012，1，185-190)搜索的PLG的晶体结构。
图1中提供了代表性的PLG靶向配体。另外的PLG靶向配体可提供于，例如J MedChem 35：4297-305(1992)，J Med Chem 38：1511-22(1995)，J Med Chem 56：820-31(2013)，美国专利US 8598206，美国专利US 8921319，J Med Chem 55：1171-80(2012)，Bioorg Med Chem Lett 12：3183-6(2002)，Bioorg Med Chem 23：3696-704(2015)，BioorgMed Chem Lett 13：723-8(2003)，Bioorg Med Chem Lett 7：331-336(1997)中，其各自通过援引并入本文。
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)
在一些实施例中，靶蛋白是人纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)(UniProtKB-P05121(PA11_HUMAN))。PAI-1是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，是组织型纤溶酶原激活物(PLAT)和尿激酶型纤溶酶原激活物(PLAU)的主要抑制剂。作为PLAT抑制剂，它是纤溶下调所必需的，并负责控制血凝块的降解。作为PLAU抑制剂，它参与细胞粘附和扩散的调节并用作细胞迁移的调节剂，与其作为蛋白酶抑制剂的作用无关。PAI-1的过表达有利于肿瘤(包括但不限于口腔癌和乳腺癌)的血管新生、转移和不良预后。
蛋白质数据库网站提供了可通过3Q02和3Q03(Jensen，J.K.等人，J Biol Chem.，2011，286，29709-29717)，1B3K(Sharp，A.M.等人，Structure，1999，7，111-118)，1C5G(Tucker，H.M.等人，Nat Struct Biol.，1995，2，442-445)，1DVM(Stout，T.J.等人，Biochemistry，2000，39，8460-8469)，以及3UT3(Lin，Z.H.等人)搜索的PAI-1的晶体结构；以及可通过4AQH(Fjellstrom，O.等人，J Biol Chem.，2013，288，873)，3R4L(Jankun，J.等人，Int J Mol Med.，2012，2961-64)，1A7C(Xue，Y.，等人，Structure，1998，6，627-636)，1OC0(Zhou，A.等人，Nat Struct Biol.，2003，10，541)，618S(Vousden，K.A.等人，SciRep.，2019，9，1605-1605)，4G8O和4G8R(Li，S.H.等人，Proc NatlAcad Sci U S A，2013，110，E4941-E4949)，6GWQ、6GWN和6GWP(Sillen，M.等人，J Thromb Haemost，2019)；以及4IC0(Hong，Z.B.等人)搜索的与多种化合物结合的PAI-1的晶体结构。
图1中提供了代表性的PAI-1靶向配体。另外的PAI-1靶向配体可提供于，例如JBiol Chem 285：7892-902(2010)，美国专利US 9120744，Bioorg Med Chem Lett 13：3361-5(2003)，Bioorg Med Chem Lett 12：1063-6(2002)，Bioorg Med Chem Lett 13：1705-8(2003)，Bioorg Med Chem Lett 11：2589-92(2001)，美国专利US 9718760中，其各自通过援引并入本文。
胎盘生长因子(PIGF)
在一些实施例中，靶蛋白是人胎盘生长因子(PGF)(UniProtKB-P49763(PLGF_HUMAN))。PGF是在血管新生和内皮细胞生长中有活性(可刺激它们的增殖和迁移)的生长因子。它与受体FLT1/VEGFR-1结合。同工型PlGF-2以肝素依赖性方式结合NRP1/神经纤毛蛋白(neuropilin)-1和NRP2/神经纤毛蛋白-2。PGF还促进细胞肿瘤生长，并与年龄相关性黄斑变性(AMD)和脉络膜新生血管形成(CNV)相关。
蛋白质数据库网站提供了可通过1FZV(Iyer，S.等人，J Biol Chem.，2001，276，12153-12161)搜索的PIGF的晶体结构；以及可通过1RV6(Christinger，H.W.，J BiolChem.，2004，279，10382-10388)搜索的与多种化合物结合的PIGF的晶体结构。此外，DeFalco提供了对胎盘生长因子的发现和生物活性的见解(De Falco，Exp Mol Med.，2012，44，1-9)。
图1中提供了代表性的PGF靶向配体。另外的PGF靶向配体提供于例如J Med Chem54：1256-65(2011)，J Nat Prod 76：29-35(2013)中，其各自通过援引并入本文。
磷脂酶A2，IB组(PA21B)
在一些实施例中，靶蛋白是人磷脂酶A2，IB组(PA21B)(UniProtKB-P04054(PA21B_HUMAN))。PA21B优先在sn-2位切割磷脂，释放游离脂肪酸和溶血磷脂。PA21B与多种疾病有关，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、免疫障碍和癌症。
蛋白质数据库网站提供了可通过3FVJ和3FVI(Pan，Y.H.等人，Biochim.Biophys.Acta.，2010，1804，1443-1448)搜索的PA21B的晶体结构。
图1中提供了代表性的PA21B靶向配体。另外的PA21B靶向配体提供于例如J MedChem 39：3636-58(1996)，Chembiochem 4：181-5(2003)，J Med Chem 39：5159-75(1997)，JMed Chem 51：4708-14(2008)中，其各自通过援引并入本文。
磷脂酶A2，IIA组(PA2GA)
在一些实施例中，靶蛋白是人磷脂酶A2，IIA组(PA2GA)(UniProtKB-P04054(PA21B_HUMAN))。PA2GA催化3-sn-磷酸甘油酯中2-酰基的钙依赖性水解。它被认为参与调节生物膜中的磷脂代谢，包括类花生酸生物合成。与其催化活性无关，它还可以用作整合素的配体。PA2GA以整合素依赖性方式诱导细胞增殖。PA2GA与多种疾病有关，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、免疫障碍和癌症。
蛋白质数据库网站提供了可通过2ARM和1SV3(Singh，N.等人，Proteins，2006，64，89-100)，5G3M和5G3N(Giordanetto，F.，等人ACS Med Chem Lett.，2016，7，884)，1KQU(Jansford，K.A.，等人，Chembiochem.，2003，4，181-185)，以及1ZYX(Singh，N.等人)搜索的与多种化合物结合的PA2GA的晶体结构。此外，Singh等人提供了对IIA组磷脂酶A2与两种天然抗炎剂茴香酸和阿托品的复合物晶体结构的见解，揭示了相似的结合模式(Singh，N.等人，Proteins，2006，64(1)：89-100)；并且Kitadokoro等人还提供了对人分泌性磷脂酶A2-IIA与有效的吲哚嗪抑制剂120-1032的复合物的晶体结构的见解(Kitadokoro，K.等人，JBiochem.，1998，123(4)，619-23)。
图1中提供了代表性的PA2GA靶向配体。另外的PA2GA靶向配体提供于例如J MedChem 48：893-6(2005)，J Med Chem 39：5159-75(1997)中，其各自通过援引并入本文。
因子B
在一些实施例中，靶蛋白是人补体因子B(UniProtKB-P00751(CFAB_HUMAN))。补体因子B是补体系统替代途径的一部分，被因子D切割成2个片段：Ba和Bb。然后Bb(一种丝氨酸蛋白酶)与补体因子3b组合生成C3或C5转化酶。它还与预活化的B淋巴细胞的增殖和分化、外周血单核细胞的快速扩散、淋巴细胞胚发生的刺激和红细胞的裂解有关。Ba抑制预活化的B淋巴细胞的增殖。
蛋白质数据库网站提供了可通过2OK5(Milder，F.J.，等人，Nat Struct Mol Bio2007，14，224-228)搜索的补体因子B的晶体结构；以及可通过6QSW、6QSX和6RAV(Schubart，A.，等人，Proc Natl Acad Sci 2019，116，7926-7931)，6T8U、6T8W和6T8V(Mainolfi，N.，等人，J Med Chem 2020，63，5697-5722)，以及7JTN(Xu，X.，等人，J Immunol 2021，206，doi：10.4049/jimmunol.2001260)搜索的与多种化合物结合的补体因子B的晶体结构。
图5中提供了代表性的补体因子B靶向配体。另外的补体因子B靶向配体提供于例如US 9682968B2，US 9475806B2，US 9452990B2，Proc Natl Acad Sci116：7926-7931(2019)，J Med Chem 52：6042-6052(2009)，和J Med Chem 63：5697-5722(2020)中，其各自通过援引并入本文。
在某些实施例中，胞外靶向配体选自：
Figure BPA0000324887470002901
Figure BPA0000324887470002911
，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代。
在某些实施例中，因子B靶向配体选自以下中描述的配体：Mainolfi，N.等人Discovery of 4-((2S，4S)-4-Ethoxy-1-((5-Methoxy-7-Methyl-1H-Indol-4-Y1)Methyl)Piperidin-2-Y1)Benzoic Acid(LNP023)，a Factor B Inhibitor SpecificallyDesigned To Be Applicable to Treating a Diverse Array of Complement MediatedDiseases.J.Med.Chem.2020，63(11)，5697-5722；WO2020/016749；WO2018/005552；WO2013/192345；或WO2015009616。
在某些实施例中，因子B靶向配体-接头选自：
Figure BPA0000324887470002921
在某些实施例中，本发明的化合物选自以下化合物或其双齿或三齿形式：
Figure BPA0000324887470002931
Figure BPA0000324887470002941
Figure BPA0000324887470002951
因子D
在一些实施例中，靶蛋白是人补体因子D(UniProtKB-P00746(CFAD_HUMAN))。当因子B与因子C3b复合时，因子D裂解因子B，激活C3bbb复合物，该复合物然后成为替代途径的C3转化酶。其功能与C1s在经典途径中的功能类似。
蛋白质数据库网站提供了可通过6FTZ、6FUT、6FUH、6FUG、6FUJ和6FUI(Vulpetti，A.，等人，ACS Med Chem Lett 2018，9，490-495)，5TCA和5TCC(Yang，C.Y.，等人，ACS MedChem Lett 2016，7，1092-1096)，5MT4(Vulpetti，A.，等人，J Med Chem 2017，60，1946-1958)，1DFP(Cole，L.B.，等人，Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1997，53，143-150)，1DIC(Cole，L.B.，等人，Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1998，54，711-717)，6QMR和6QMT(Karki，R.G.，等人，J Med Chem 2019，62，4656-4668)搜索的与多种化合物结合的补体因子D的晶体结构。
图6中提供了代表性的补体因子D靶向配体。另外的补体因子D靶向配体提供于例如J Med Chem 60：5717-5735(2017)，Nat Chem Biol 12：1105-1110(2016)，美国专利US9598446B2，美国专利US 9643986B2，美国专利US US9663543B2美国专利US US9695205B2，美国专利US 9732103B2，美国专利US 9732104B2，美国专利US 9758537B2，美国专利US9796741B2，美国专利US 9828396B2，美国专利US 10000516B2，美国专利US 10005802B2，美国专利US 10011612B2，美国专利US 10081645B2，美国专利US 10087203B2，美国专利US10092584B2，美国专利US 10100072B2，美国专利US 10106563B2，美国专利US 10138225B2，美国专利US 10189869B2，美国专利US 10253053B2，美国专利US 10287301B2，美国专利US10301336B2，美国专利US 10370394B2，美国专利US 10385097B2，美国专利US 10428094B2，美国专利US 10428095B2，美国专利US 10464956B2，美国专利US 10550140B2，美国专利US10660876B2，美国专利US 10662175B2，美国专利US 10689409B2，美国专利US 10807952B2，美国专利US 10822352B2，美国专利US 9464081B2，和Haematologica 102：466-475(2017)中，其各自通过援引并入本文。
在某些实施例中，胞外靶向配体选自：
Figure BPA0000324887470002961
其中：
R21a、R21b、R21c、R21d、R21e、R21f、和R21g在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-SR3、-C(O)OR3、-C(O)NR6NR7、-OR3、和杂环；
R201、R202、R202，、和R203独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、
C1-C6硫代烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-O(杂芳基)、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基、
-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、以及C1-C2卤代烷氧基，其中R209和R210在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；
或R202和R202可以一起形成3至6元螺环，该螺环任选地被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、
-COOH、C1-C4烷基(特别地包括甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、
-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基。
或R201和R202可以一起形成任选地被选自R21的1、2或3个取代基取代的3元碳环。
或R201和R202可以一起形成含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元碳环或4至6元杂环，其任选地被选自R21的1、2或3个取代基取代。
R202和R203可以一起形成3至6元碳环或3至6元杂环，其任选地被选自R21的1、2或3个取代基取代。
L100选自
Figure BPA0000324887470002971
其中R217是氢或C1-C6烷基并且R218和R218独立地选自氢、卤素、羟基甲基、和甲基；并且m是0、1、2或3；
B100是环烷基，具有独立地选自N、O、和S的1、2、3、或4个杂原子的杂环基团，C2-C6烯基、C2-C6炔基基团，-(C0-C4烷基)(芳基)，
-(C0-C4烷基)(杂芳基)、或-(C0-C4烷基)(二苯基)，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代。
在某些实施例中，胞外靶向配体选自：
Figure BPA0000324887470002972
Figure BPA0000324887470002981
，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代。
在某些实施例中，因子D靶向配体选自以下中描述的配体：U.S.9,796,74；U.S.10,011,612；WO2018/160889；WO2019/195720；WO2019/057946；Karki，R.G.等人Design，Synthesis，and Preclinical Characterization of Selective Factor D InhibitorsTargeting the Alternative Complement Pathway.J.Med.Chem.2019，62(9)，4656-4668；或Belanger，D.B.等人；WO2015/009977。
在某些实施例中，补体因子D靶向配体-接头-选自：
Figure BPA0000324887470002991
Figure BPA0000324887470003001
Figure BPA0000324887470003011
在某些实施例中，本发明的化合物选自以下化合物或其双齿或三齿形式：
Figure BPA0000324887470003021
Figure BPA0000324887470003031
Figure BPA0000324887470003041
Figure BPA0000324887470003051
Figure BPA0000324887470003061
Figure BPA0000324887470003071
Figure BPA0000324887470003081
Figure BPA0000324887470003091
因子H
在一些实施例中，靶蛋白是人补体因子H(UniProtKB-P08603(CFAH_HUMAN))。补体因子H是一种糖蛋白，其通过调节补体激活在维持免疫反应的良好平衡中起重要作用。作为补体的可溶性抑制剂，其与聚糖结构等自身标志物的结合可防止补体在细胞表面的活化和扩增。补体因子H加速补体旁路(AP)C3转化酶C3bBb的衰变，从而防止局部形成更多的C3b，即补体放大环的中心参与者。作为丝氨酸蛋白酶因子I的辅助因子，CFH还调节已经沉积的C3b的蛋白水解降解。此外，它通过与特定受体的相互作用介导若干种细胞反应。例如，CFH与CR3/ITGAM受体相互作用，从而介导人类中性粒细胞粘附于不同病原体。这些病原体进而被吞噬和破坏。
蛋白质数据库网站提供了可通过3KXV和3KZJ(Bhattacharjee，A.，等人，MolImmunol 2010，47，1686-1691)搜索的补体因子H的高度相似的突变体的晶体结构；以及可通过2UWN(Prosser，B.E.，等人，J Exp Med 2007，204，2277)，5WTB(Zhang，Y.，等人，Biochem J 2017，474，1619-1631)，5O32和5O35(Xue，X.，等人，Nat Struct Mol Biol2017，24，643-651)，4ONT(Blaum，B.S.，等人，Nat Chem Biol 2015，11，77-82)，以及4ZH1(Blaum，B.S.，等人，Glycobiology 2016，26，532-539)搜索的与多种化合物结合的野生型补体因子H的晶体结构。
图7中提供了代表性的补体因子H靶向配体。另外的补体因子H靶向配体提供于例如J Immunol 182：6394-6400(2009)，PLoS Pathogens 4：e1000250(2008)，PLoSPathogens 6：e1001027(2010)，美国专利US 10865238B1，美国专利US 8962795B2，美国专利申请US 20160317573A1，和美国专利申请US 20190315842A1中，其各自通过援引并入本文。
补体成分5(C5)
在一些实施例中，靶蛋白是人补体成分5(C5)(UniProtKB-P01031(COS_HUMAN))。C5转化酶对C5的激活启动了晚期补体成分C5-C9自发组装成膜攻击复合物。C5b具有C6的瞬时结合位点。C5b-C6复合物是裂解复合物组装的基础。
蛋白质数据库网站提供了可通过3CU7(Fredslund，F.，Nat Immunol 2008，9，753-760)搜索的补体成分5的晶体结构；以及可通过5I5K(Schatz-Jakobsen，J.A.，等人，JImmunol 2016，197，337-344)，3PVM和3PRX(Laursen，N.S.，等人，EMBO J 2011，30，606-616)，以及3KLS(Laursen，N.S.，等人，Proc Natl Acad Sci 2010，107，3681-3686)搜索的与多种化合物结合的补体成分5的晶体结构。
图8中提供了代表性的补体成分5靶向配体。另外的补体成分5靶向配体提供于例如J Immunol 197：337-344(2016)，Ther Adv Hematol 10：1-11(2019)，BioDrugs 34：149-158(2020)，Blood 135：884-885(2020)，美国专利申请US 20170342139A1，和美国专利申请US 20200095307A1中，其各自通过援引并入本文。
在某些实施例中，胞外靶向配体选自：
Figure BPA0000324887470003101
Figure BPA0000324887470003111
它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代。
在某些实施例中，补体C5靶向配体选自以下中描述的配体：Jendza，K.等人ASmall-Molecule Inhibitor of C5 Complement Protein.Nat Chem Biol 2019，15(7)，666-668；或Zhang，M.；Yang，X.-Y.；Tang，W.；Groeneveld，T.W.L.；He，P.-L.；Zhu，F.-H.；Li，J.；Lu，W.；Blom，A.M.；Zuo，J.-P.；Nan，F.-J.Discovery and StructuralModification of 1-Phenyl-3-(1-Phenylethyl)Urea Derivatives as Inhibitors ofComplement.ACS Med.Chem.Lett.2012，3(4)，317-321。
在某些实施例中，C5靶向配体选自：
Figure BPA0000324887470003121
补体C1s
在某些实施例中，胞外靶向配体是C1s靶向配体。
在某些实施例中，补体C1s靶向配体选自WO2020/198062或美国专利US 6,683,055中描述的配体。
在某些实施例中，本发明的化合物选自以下化合物或其双齿或三齿形式：
Figure BPA0000324887470003122
Figure BPA0000324887470003131
MASP
在某些实施例中，胞外靶向配体是MASP靶向配体。
在某些实施例中，MASP靶向配体选自以下中描述的配体：H é ja，D.等人Monospecific Inhibitors Show That Both Mannan-Binding Lectin-AssociatedSerine Protease-1(MASP-1)and-2 Are Essential for Lectin Pathway Activationand Reveal Structural Plasticity of MASP-2.Journal of Biological Chemistry2012，287(24)，20290-20300；Dob ó，J.；Kocsis，A.；G á l，P.Be on Target：Strategiesof Targeting Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-MediatedDiseases.Front.Immunol.2018，9，1851；或WO 2014/144542。
在某些实施例中，MSAP-1靶向配体是SGMI-1肽，通过N-或C-末端连接。
在某些实施例中，MSAP-1靶向配体是SGMI-2肽，通过N-或C-末端连接。
在某些实施例中，MSAP-1靶向配体是TFMI-3肽，通过N-或C-末端连接。
因子XIa
在某些实施例中，胞外靶向配体是因子XIa靶向配体。
在某些实施例中，因子XIa靶向配体选自以下中描述的配体：Lorthiois，E.等人Structure-Based Design and Preclinical Characterization of Selective andOrally Bioavailable Factor XIa Inhibitors：Demonstrating the Power of anIntegrated S1 Protease Family Approach.J.Med.Chem.2020，63(15)，8088-8113。
在某些实施例中，因子XIa靶向配体选自以下中描述的配体：Quan，M.L.等人Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants.J.Med.Chem.2018，61(17)，7425-7447.
在某些实施例中，因子XIa靶向配体选自以下中描述的配体：Yang，W.等人Discovery of a High Affinity，Orally Bioavailable Macrocyclic FXIa Inhibitorwith Antithrombotic Activity in Preclinical Species.J.Med.Chem.2020，63(13)，7226-7242.
在某些实施例中，因子XIa靶向配体-接头是：
Figure BPA0000324887470003141
在某些实施例中，本发明的化合物选自以下化合物或其双齿或三齿形式：
Figure BPA0000324887470003142
在某些实施例中，对因子Xia靶向配体进行选择，其中锚键位于具有或不具有官能化的任何合适的位置。
Figure BPA0000324887470003151
另外的补体胞外靶向配体
在某些实施例中，胞外靶向配体选自OMS721、Amy 101、APL2、ACH-4471、LNP023、依库珠单抗和阿伐可泮(avacopan)。在其他实施例中，胞外靶向配体选自C1-INH、rhucin、TP10、CAB-2、依库珠单抗(eculizumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、康普他汀(compstatin)、PMX-53和rhMBL。在其他实施例中，胞外靶向配体选自BCX1470、TP-20、mirococept、TNX-234、TNX-558、TA106、诺特拉祖马布单抗(neutrazumab)、抗备解素、HuMax-CD38、ARC1905和JPE-1375。
TNF-α
在某些实施例中，胞外靶向配体是TNF-α靶向配体。
在某些实施例中，TNF-α靶向配体选自以下中描述的配体：Dietrich，J.D.等人Development of Orally Efficacious Allosteric Inhibitors of TNFαvia Fragment-Based Drug Design.J.Med.Chem.2021，64(1)，417-429。
在某些实施例中，TNF-α靶向配体-接头选自：
Figure BPA0000324887470003161
在某些实施例中，本发明的化合物选自以下化合物或其双齿或三齿形式：
Figure BPA0000324887470003162
Figure BPA0000324887470003171
Figure BPA0000324887470003181
特定胞外靶向配体
在某些实施例中，胞外蛋白靶向配体是OPT-3。OPT-3具有以下结构。它可以使用标准连接化学与任何可用位置的接头结合。
Figure BPA0000324887470003182
在某些实施例中，OPT-3通过组氨酸的伯胺连接至接头，如下所示。
Figure BPA0000324887470003191
OPT-NH2具有如下所示结构
Figure BPA0000324887470003192
在某些实施例中，OPT-3通过炔-叠氮化物点击反应连接至接头。OPT-炔具有以下结构。
Figure BPA0000324887470003201
在某些实施例中，胞外蛋白靶向配体是OPT-2。OPT-2具有以下结构。
Figure BPA0000324887470003202
在某些实施例中，OPT-2通过组氨酸的伯胺连接至接头，如下所示。
Figure BPA0000324887470003211
在某些实施例中，胞外蛋白靶向配体是OPT-1。OPT-1具有以下结构。
Figure BPA0000324887470003212
在某些实施例中，OPT-1通过组氨酸的伯胺连接至接头，如下所示。
Figure BPA0000324887470003221
IV.本发明的胞外降解化合物的药物组合物和剂型
如本文所公开的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以作为纯化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，该药物组合物包括对需要这种治疗的宿主(通常是人类)而言有效的量，以治疗由靶胞外蛋白介导的障碍(如本文所述的或对于该胞外蛋白众所周知的)。
本发明的ASGPR结合胞外蛋白降解剂可以以任何方式施用，所述方式使降解剂能够与胞外蛋白结合(通常在血流中)，并携带其至肝脏上带有ASGPR的肝细胞进行内吞作用和降解。因此，递送本发明降解剂的方法的示例包括但不限于口服、静脉内、舌下、皮下、肠胃外、口腔、直肠、主动脉内、颅内、皮下、透皮、受控药物递送、肌肉内或经鼻，或通过其他方式，以含有一种或多种常规药学上可接受的载体(视情况而定)的剂量单位制剂的形式进行。在某些实施例中，降解剂以液体剂型、固体剂型、凝胶、颗粒等形式提供。
在某些实施例中，本发明的化合物是皮下施用的。通常，化合物将配制成用于皮下注射的液体剂型，例如缓冲溶液。用于皮下注射的溶液的非限制性示例包括磷酸盐缓冲溶液和生理盐水缓冲溶液。在某些实施例中，溶液用多种盐缓冲。
在某些实施例中，本发明的化合物是静脉内施用的。通常，化合物将被配制成用于静脉内注射的液体剂型，例如缓冲溶液。用于静脉内注射的溶液的非限制性示例包括磷酸盐缓冲溶液和生理盐水缓冲溶液。在某些实施例中，溶液用多种盐缓冲。
因此，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的降解化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体(用于其任何适当用途)。药物组合物可以包含化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在替代实施例中，可以包含该化合物和至少一种另外的活性剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适合施用于诸如人等宿主而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的收益/风险比相称，并针对其预期用途有效。因此，术语“药学上可接受的盐”是指本文公开的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过将纯化的游离形式的化合物分别与合适的有机或无机酸反应然后分离由此形成的盐来制备。碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种不同的盐。碱性化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足量的所需酸接触以按常规方式制备盐而制备的。游离碱形式可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生。游离碱形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度方面可能不同于它们各自的盐形式。药学上可接受的碱加成盐可以是与金属或胺如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺形成的。用作阳离子的金属的示例包括但不限于钠、钾、镁、钙等。合适的胺的示例包括但不限于N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足量的所需碱接触以常规方式制备盐来制备的。游离酸形式可以通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生。游离酸形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度方面可能稍微不同于它们各自的盐形式。
盐可以由无机酸硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷等制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、笨甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙基磺酸盐等。盐也可以由有机酸例如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等制备。代表性的盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子(包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等)。还设想了氨基酸的盐，例如精氨酸、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。参见例如Berge等人，J.Pham.Sci.，1977，66，1-19，其通过援引并入本文。
可以使用任何达到预期结果的剂型。在某些实施例中，药物组合物是如下剂型，该剂型在单位剂型中包含从约0.1mg至约1500mg、从约10mg至约1000mg、从约100mg至约800mg、或从约200mg至约600mg的该活性化合物以及任选地从约0.1mg至约1500mg、从约10mg至约1000mg、从约100mg至约800mg、或从约200mg至约600mg的另外的活性剂。示例是具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型。
在某些实施例中，剂量范围是从约0.01-100mg/kg患者体重，例如约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、或约100mg/kg。
在一些实施例中，本文公开的或如所述使用的化合物的施用是每天一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)。在一些实施例中，本文公开的或如所述使用的化合物的施用是至少每天一次，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天、或更长时间。
在某些实施例中，本发明化合物的施用是每天一次、每天两次、每天三次、或每天四次。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如丸剂、胶囊剂、片剂、注射剂或输注溶液、糖浆剂、吸入剂型、栓剂、口腔或舌下剂型、肠胃外剂型，或用于医疗设备中。一些剂型，例如片剂和胶囊剂，可以细分成适当大小的单位剂量，该单位剂量含有适量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，也可以本身具有药学益处。与化合物一起使用的载体的量足以提供施用材料的实际量/单位剂量的化合物。如果以液体形式提供，它可以是溶液或悬浮液。
代表性载体包括磷酸盐缓冲盐水、水、溶剂、稀释剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、悬浮剂、润湿剂、粘度剂、张度剂、稳定剂及其组合。在一些实施例中，载体是水性载体。水性载体的示例包括但不限于水溶液或悬浮液，例如盐水，血浆，骨髓抽吸物，缓冲液例如汉克缓冲盐溶液(HBSS)、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、林格氏缓冲液、
Figure BPA0000324887470003251
稀释的
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用PBS稀释的
Figure BPA0000324887470003253
Krebs缓冲液、杜尔贝科氏PBS(Dulbecco’s PBS)、普通PBS、透明质酸钠溶液(HA，PBS中5mg/mL)、柠檬酸盐缓冲液，模拟体流体、血浆血小板浓缩物和组织培养基或包含有机溶剂的水溶液或悬浮液。可接受的溶液包括例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。该制剂还可以是在无毒稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇中的无菌溶液、混悬剂或乳剂。
可以将粘度剂添加到药物组合物中以根据需要增加组合物的粘度。有用的粘度剂的示例包括但不限于透明质酸、透明质酸钠、卡波姆、聚丙烯酸、纤维素衍生物、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糊精、多糖、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(包括部分水解的聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、其衍生物及其混合物。
用于施用的溶液、混悬剂或乳剂可以用维持适合所选施用的pH所需的有效量进行缓冲。合适的缓冲液是本领域技术人员熟知的。有用的缓冲液的一些示例是乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。用于局部(例如眼部施用)的溶液、混悬剂或乳剂也可以含有一种或多种张度剂以调节制剂的等渗范围。合适的张度剂是本领域中熟知的。一些示例包括甘油、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠和其他电解质。
载体的种类包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在不止一类中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂，而在另一些制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。药物组合物中可包含任选的活性剂，其基本上不干扰本发明化合物的活性。
所述药物组合物/组合可以被配制成用于口服施用。这些组合物可以包含任何量的达到所需结果的活性化合物，例如0.1到99重量％(wt.％)的化合物，通常至少约5wt.％的化合物。一些实施例包含约25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约75wt.％的化合物。肠溶包衣口服片剂也可用于提高化合物在口服施用途径中的生物利用度。
适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂的形式提供。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
VII.用所公开的ASGPR结合胞外蛋白降解剂治疗疾病
本发明的靶蛋白可以包括但不限于免疫球蛋白、细胞因子、趋化因子、生长因子、凝血因子、胞外基质蛋白和参与胞外基质形成和/或降解的蛋白、酯酶、脂肪酶、肽酶、转化酶等。这些蛋白质介导可以用有效量的本文所述的公开的ASGPR结合胞外蛋白降解剂治疗的一系列疾病。
免疫球蛋白
1)免疫球蛋白A(IgA)异常表达介导一系列自身免疫性障碍和免疫介导的障碍，包括IgA肾病(也称为伯杰氏病)、乳糜泻、克罗恩氏病、亨诺-许兰紫癜(HSP)(也称为IgA血管炎)、线状IgA大疱性皮肤病、IgA天疱疮、疱疹样皮炎、炎症性肠病(IBD)、干燥综合征、强直性脊柱炎、酒精性肝硬化、获得性免疫缺陷综合征、IgA多发性骨髓瘤、α链病、IgA单克隆丙种球蛋白病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、和线性IgA大疱性皮肤病。
2)免疫球蛋白G(IgG)介导一系列自身免疫性疾病、感染性疾病和代谢性疾病，包括系统性纤维炎症性疾病。此外，IgG4的过表达与IgG4相关疾病有关，这些疾病通常涉及多个器官，障碍包括1型自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎、里德尔氏甲状腺炎、席纹状纤维化、米库利奇氏病、库特纳氏瘤、炎性假瘤、纵隔纤维化、腹膜后纤维化(奥蒙德氏病)、主动脉炎、主动脉周围炎、近端胆道狭窄、特发性低补体性肾小管间质性肾炎、多灶性纤维化、硬脑膜炎、胰腺肿大、肿瘤性病变、心包炎、类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病、多发性硬化症、重症肌无力、强直性脊柱炎、原发性干燥综合征、银屑病关节炎、和系统性红斑狼疮(SLE)、硬化性胆管炎、和IgG单克隆丙种球蛋白病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)等。
3)免疫球蛋白E(IgE)-IgE是过敏性疾病的强介质，包括但不限于特应性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、IgE介导的食物过敏、IgE介导的动物过敏、过敏性结膜炎、过敏性荨麻疹、过敏性休克、鼻息肉病、角膜结膜炎、肥大细胞增多症、和嗜酸性胃肠道疾病、大疱性类天疱疮、化疗诱导的超敏反应、季节性过敏性鼻炎、间质性膀胱炎、嗜酸性食管炎、血管性水肿、急性间质性肾炎、特应性湿疹、嗜酸性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肠胃炎、高IgE综合征(乔布氏综合征)、IgE单克隆丙种球蛋白病、和意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)等。
细胞因子/趋化因子
1)TNF-α介导许多障碍，包括但不限于类风湿性关节炎、炎症性肠病、移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、银屑病、化脓性汗腺炎、难治性哮喘、系统性红斑狼疮、糖尿病、和恶病质的诱导。
2)IL-2介导移植中的宿主与移植物排斥反应和自身免疫性障碍，包括但不限于多发性硬化症、特发性关节炎、虹膜炎、前葡萄膜炎、IL-2诱导的低血压、银屑病和其他自身免疫性障碍。
3)IL-1介导多种自身炎症性障碍和自身免疫性障碍，包括但不限于布劳综合征、冷吡啶相关周期性综合征、家族性地中海热、马吉德综合征；甲羟戊酸激酶缺乏综合征、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、白塞氏病、干燥综合征、痛风和软骨钙质沉着症、周期性发热、口疮性口炎、咽炎、和颈淋巴腺炎(或PFAPA)综合征、类风湿性关节炎、2型糖尿病、急性心包炎、慢性间质性肺病(ILD)、和斯蒂尔氏病等。
4)IFN-γ介导多种自身免疫性障碍，包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、角膜移植排斥、和多种自身免疫性皮肤病如银屑病、斑秃、白癜风、寻常痤疮等。
5)IL-21介导多种自身免疫性障碍，包括干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎和炎症性肠病。
6)IL-22介导多种自身免疫性障碍，包括但不限于移植物抗宿主病(GVHD)、银屑病、类风湿性关节炎、特应性皮炎和哮喘。
7)IL-10与肿瘤存活和保护对抗细胞毒性化学治疗药物有关。
8)IL-5与多种过敏性疾病有关，包括但不限于哮喘、鼻息肉病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎、嗜酸性粒细胞增多综合征和丘格-施特劳斯综合征。
9)IL-6与多种炎症性疾病和癌症有关，包括但不限于卡斯尔曼氏病、转移性去势相关前列腺癌、肾细胞癌、大细胞肺癌、卵巢癌、类风湿性关节炎、哮喘。
10)IL-8与促进肿瘤进展、免疫逃逸、上皮-间充质转化和骨髓来源的抑制细胞的募集有关。研究表明，高血清IL-8水平与多种恶性肿瘤的不良预后相关。临床前研究表明，IL-8阻断可能会减少肿瘤细胞的间充质特征，使其对治疗的抗性降低。
11)C-C基序趋化因子配体2(CCL2)与动脉粥样硬化疾病过程中单核细胞向动脉壁的募集有关。
12)巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)与肿瘤进展、全身炎症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、和系统性红斑狼疮等有关。
生长因子
1)成纤维细胞生长因子1(FGF1)可以诱导血管新生。FGF1与肿瘤发生、癌细胞增殖、抗癌治疗抗性和新血管生成有关。
2)成纤维细胞生长因子2(FGF2)与肿瘤发生、癌细胞增殖、抗癌治疗抗性和新血管生成有关。
3)血管上皮生长因子(VEGF-A)与肿瘤的血管生成和血管新生有关。
4)肿瘤微环境中的转化生长因子-β1(TGF-β1)表达与不良预后相关，并且与TGF-β1通过T细胞排斥介导的肿瘤抑制有关。TGF-β1表达也与血液恶性肿瘤和纤维化有关。
5)肿瘤微环境中的转化生长因子-β2(TGF-β2)表达与不良预后相关，并且与TGF-β2通过T细胞排斥介导的肿瘤抑制有关。TGF-β2表达也与血液恶性肿瘤和纤维化有关。
6)胎盘生长因子(PGF)促进细胞肿瘤生长，并与年龄相关性黄斑变性(AMD)和脉络膜新生血管形成(CNV)相关。
酯酶
1)胆碱酯酶与痴呆和阿尔茨海默氏病等认知障碍有关。
凝血因子
1)羧肽酶B2参与并被靶向以抑制血栓形成。
2)凝血因子Xa是深静脉血栓形成和急性肺栓塞的发展以及非瓣膜性房颤患者中风和栓塞风险的媒介。
3)凝血因子XI是深静脉血栓形成和急性肺栓塞的发展以及非瓣膜性房颤患者中风和栓塞风险的媒介。
4)凝血因子XII与深静脉血栓形成和急性肺栓塞的发展以及非瓣膜性房颤患者中风和栓塞的风险有关。
5)凝血因子XIII与深静脉血栓形成和急性肺栓塞的发展以及非瓣膜性房颤患者中风和栓塞的风险有关。
6)凝血酶原参与血凝块形成和动脉与静脉血栓形成，以及与房颤相关的血栓栓塞。
7)凝血因子VII参与血凝块形成和动脉与静脉血栓形成，以及与房颤相关的血栓栓塞。
8)凝血因子IX参与血凝块形成和动脉与静脉血栓形成，以及与房颤相关的血栓栓塞。
胞外基质蛋白
1)中性粒细胞弹性蛋白酶-中性粒细胞弹性蛋白酶与多种障碍有关，包括肺病、慢性阻塞性肺病、肺炎、呼吸窘迫和急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化以及慢性肾病。
2)纤连蛋白-1-干扰FN聚合可削弱肌成纤维细胞和纤维化并改善缺血/再灌注(I/R)损伤后的心脏功能。
3)血小板反应蛋白-1-TSP-1与多种疾病有关，包括促进某些癌症如乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、SCLC、骨肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺癌症、髓母细胞瘤，和纤维化障碍如糖尿病、肝纤维化和多发性骨髓瘤。
4)尿激酶型纤溶酶原激活剂(UPA)-UPA与血管疾病和癌症进展有关。发现尿激酶和纤溶酶原激活系统的其他几种成分的表达水平升高与肿瘤恶性程度相关。
5)组织型纤溶酶原激活剂(TPA)-PLA已被证明在包括口腔恶性肿瘤在内的多种癌症中被激活。
6)纤溶酶原(PLG)-PLG与肿瘤侵袭和炎症有关。
7)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)-PAI-1与肿瘤(包括但不限于口腔癌和乳腺癌)的血管新生、转移和不良预后有关。
肽酶
1)激肽释放酶-1-激肽释放酶与遗传性血管性水肿(HAE)的不良反应有关。
2)血浆激肽释放酶-血浆激肽释放酶与视网膜功能障碍、糖尿病性黄斑水肿和遗传性血管性水肿(HAE)的发展有关。
3)基质金属肽酶-1-MMP-1与心血管疾病、纤维化发展和某些癌症(如膀胱癌)的生长有关。
4)磷脂酶A2，IIA组(PA2GA)-PA2GA与多种疾病有关，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、免疫障碍和癌症。
脂肪酶
1)脂蛋白脂肪酶-脂蛋白脂肪酶与心血管疾病和肥胖症的发展有关。
2)磷脂酶A2，IB组(PA21B)-PA21B与多种疾病有关，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、免疫障碍和癌症。
转化酶
1)前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(PCSK-9)-PCSK-9与高血胆固醇和心血管疾病的发展有关。
某些胞外蛋白靶标包括但不限于：SAA(血清淀粉样蛋白A)、淀粉样蛋白轻链、克雷伯氏菌二肽酶蛋白抗体；阴离子磷脂和β-2-糖蛋白-I的Ig抗体；IL-13；MIF；甲状腺素视黄质运载蛋白(错误折叠的)，针对甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白和TSH受体的IgG自身抗体；TNF-α；蛋白质精氨酸脱亚氨酶(PAD，PAD4)；瓜氨酸化蛋白抗体的抗体(ACPA)；抗-DNA抗体；IL-17；赖氨酰氧化酶2(LOXL2)；IL-18；Blys；B细胞激活因子(BAFF)；CD40(可溶性)；CXCL12；可溶性PSMA；基质金属蛋白酶IX(MMP-9)；激素敏感性脂肪酶；脂蛋白相关磷脂酶A2；因子Xa；DPP4；凝血酶；PCSK9；ApoB-100；补体成分C3b；PKK(前激肽释放酶)；因子XI；PF4；抗-vWF抗体；抗心磷脂抗体和狼疮抗凝剂；FGF23(成纤维细胞生长因子23)；纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)；髓过氧化物酶(MPO)，胞外；肌生成抑制蛋白；β2-m；suPAR(可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体)；抗-神经节苷脂IgG；β淀粉样蛋白；τ；CJD-相关朊蛋白；抗-神经节苷脂IgG；HTT；抗-神经节苷脂IgG；突触核蛋白；弹性蛋白酶；PABA(炭疽杆菌的保护性抗原)；水肿因子；肉毒杆菌毒素；艰难梭菌毒素B；溶血素；破伤风毒素；IL-2；生长激素和ACTH。
VIII.治疗由胞外蛋白介导的疾病的示例性方法
本发明可用于治疗由选定的靶疾病介导胞外蛋白介导的任何疾病。适应症的非限制性示例包括自身免疫、其他免疫功能障碍、补体介导的障碍、异常细胞增殖、癌症、肿瘤、血液学相关障碍、肾脏障碍和肝脏障碍。
在某些实施例中，如本文所述的降解剂或其盐或组合物用于治疗自身免疫性障碍。在一些方面，胞外蛋白是Ig，例如IgA或IgG。IgG降解可以治疗例如甲状腺眼病、重症肌无力、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病和温性自身免疫性溶血性贫血。
自身免疫性疾病的非限制性示例包括：狼疮、同种异体移植排斥、自身免疫性甲状腺疾病(如格雷夫斯氏病(Graves’disease)和桥本氏甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜炎、巨细胞动脉炎、炎症性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、区域性肠炎、肉芽肿性肠炎、远端回肠炎、区域性回肠炎、以及终末回肠炎)、糖尿病、多发性硬化症、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病和硬皮病。
在一个实施例中，如本文所述的降解剂或其盐或组合物用于治疗狼疮。狼疮的非限制性示例包括红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状红斑狼疮、冻疮红斑狼疮或红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征。红斑狼疮是一种包括全身性疾病和皮肤疾病的一般疾病类别。该疾病的全身形式可以具有皮肤和全身表现。然而，该疾病也有一些形式只是皮肤而没有全身受累。例如，SLE是一种病因不明的炎症性障碍，主要发生在女性中，其特征是关节症状、蝶形红斑、复发性胸膜炎、心包炎、全身淋巴结肿大、脾肿大以及CNS受累和进行性肾功能衰竭。大多数患者(超过98％)的血清含有抗核抗体，包括抗DNA抗体。高滴度的抗DNA抗体基本上都对SLE具有特异性。这种疾病的常规治疗是施用皮质类固醇或免疫抑制剂。
有三种形式的皮肤狼疮：慢性皮肤狼疮(也称为盘状红斑狼疮或DLE)、亚急性皮肤狼疮和急性皮肤狼疮。DLE是一种外形损毁性慢性障碍，主要影响皮肤，具有明显分界的斑疹和斑块，表现为红斑、毛囊性堵塞、鳞屑、毛细血管扩张和萎缩。该病常因日晒而诱发，早期皮损为直径5至10mm的红斑性圆形鳞屑性丘疹，表现为毛囊性堵塞。DLE病损最常见于脸颊、鼻子、头皮和耳部，但也可能泛发于躯干上部、四肢伸肌表面和口腔黏膜。如果不治疗，中心病损会萎缩并留下疤痕。与SLE不同，DLE中几乎一直不存在针对双链DNA的抗体(例如DNA结合试验)。
多发性硬化症是一种据信依赖于T淋巴细胞的自身免疫性脱髓鞘障碍。MS通常表现为复发-缓解病程或慢性进行性病程。MS的病因尚不清楚，然而病毒感染、遗传易感性、环境和自身免疫似乎都促成了这种障碍。MS患者的病变包含主要是T淋巴细胞介导的小胶质细胞和浸润性巨噬细胞的浸润。CD4+T淋巴细胞是这些病变中存在的主要细胞类型。MS病变的标志是斑块，这是一个与MRI扫描中常见的白质明显分界的脱髓鞘区域。MS斑块的组织学表现随疾病的不同阶段而不同。在活动性病变中，血脑屏障受损，从而允许血清蛋白外渗到细胞外空间。在血管周围套(perivascular cuff)和整个白质中都可以看到炎症细胞。CD4+T细胞，尤其是Th1，聚集在斑块边缘的毛细血管后小静脉周围，也散布在白质中。在活动性病变中，还观察到粘附分子的上调以及淋巴细胞和单核细胞活化的标志物，例如IL2-R和CD26。活动性病变中的脱髓鞘不伴有少突胶质细胞的破坏。相反，在疾病的慢性期，病变的特征是少突胶质细胞缺失，因此血液中存在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体。
糖尿病可以指1型或2型糖尿病。在一些实施例中，如本文所述的降解剂或其盐或组合物以有效剂量提供以治疗患有1型糖尿病的患者。在一方面，如本文所述的降解剂或其盐或组合物以有效剂量提供以治疗患有2型糖尿病的患者。
1型糖尿病是自身免疫性疾病。当身体抵抗感染的系统(免疫系统)与身体的某个部位发生对抗时，就会导致自身免疫性疾病。然后胰腺产生很少或不产生胰岛素。
例如，如本文所述的降解剂或其盐或组合物可用于治疗或预防选自以下的障碍：自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、奥德氏甲状腺炎(Ord’sthyroiditis)、自身免疫性肠病、乳糜泻、桥本氏脑病、抗磷脂综合征(APLS)(休斯综合征)、再生障碍性贫血、自身免疫性淋巴组织增生综合征(卡纳莱-史密斯综合征(Canale-Smithsyndrome))、自身免疫性中性粒细胞减少症、埃文斯综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性脂肪病(德卡姆氏病(Dercum’s disease))、成人发病型斯蒂尔氏病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物性狼疮、嗜酸性筋膜炎(舒尔曼氏综合征(Shulman’ssyndrome))、费尔蒂综合征(Felty syndrome)、IgG4相关疾病、混合结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病(亨奇-罗森伯格综合征(Hench-Rosenberg syndrome))、罗二氏综合征、牧师-特纳综合征(Parsonage-Turner syndrome)、复发性多软骨炎(梅因布格-阿尔瑟尔-于林格综合征(Meyenburg-Altherr-Uehlinger syndrome)、腹膜后纤维化、风湿热、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、纤维肌痛、神经性肌强直(艾萨克氏病(Isaac’s disease))、副肿瘤性变性、自身免疫性内耳病、梅尼埃病(Meniere’s disease)、间质性膀胱炎、自身免疫性胰腺炎、寨卡病毒相关疾病、基孔肯雅病毒相关疾病、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、IgA肾病、IgA血管炎、风湿性多肌痛、类风湿性血管炎、斑秃、自身免疫性黄体酮皮炎、疱疹样皮炎、结节性红斑、妊娠期类天疱疮、化脓性汗腺炎、硬化性苔藓(lichen sclerosus)、线性IgA病(LAD)、硬斑病、肌炎、急性痘疮样苔藓样糠疹、白癜风心肌梗死后综合征(德雷斯勒氏综合征(Dressler syndrome))、心包切开术后综合征、自身免疫性视网膜病、科根综合征(Cogan syndrome)、格雷夫斯氏眼病(Graves opthalmopathy)、木样结膜炎、蚕蚀性角膜溃疡、视阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、视网膜耳蜗血管病(撒斯氏综合征(Susac’ssyndrome))、交感性眼炎、托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、间质性肺疾病、抗合成酶综合征、艾迪生病、自身免疫性多肉分泌腺综合征(APS)I型、自身免疫性多内分泌腺综合征(APS)II型、自身免疫性多内分泌腺综合征(APS)III型、播散性硬化症(多发性硬化，II型)，快速进展性肾小球肾炎(RPGN)、青少年类风湿性关节炎、附着点炎症相关性关节炎、反应性关节炎(赖特综合征)、自身免疫性肝炎或狼疮性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBS)、原发性硬化性胆管炎、显微镜下结肠炎、潜伏性狼疮(未分化结缔组织病(UCTD))、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动轴索神经病、抗n-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎、巴洛同心圆性硬化(希尔德病(Schilders disease))、比克斯塔夫氏脑炎(Bickerstaff’sencephalitis)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎症性脱髓鞘病、兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton mysathenic syndrome)、奥什托兰综合征(Oshtoransyndrome)、与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)、进行性炎症性神经病、不宁腿综合征、僵人综合征、西德哈姆综合征(Sydenhem syndrome)、横贯性脊髓炎、狼疮性血管炎、白细胞破碎性血管炎、显微镜下多血管炎、多肌炎或眼缺血再灌注损伤。
在某些方面，如本文所述的有效量的降解剂或其盐或组合物用于治疗由靶向的胞外蛋白介导的医学障碍。例如，当靶向的胞外蛋白是补体蛋白，例如补体因子B、因子D、因子H、C1s、C3或C5时，则待治疗的医学障碍可以是炎症或免疫病症、由补体级联(包括功能失调性级联)介导的障碍或旁路补体途径相关障碍、对细胞参与或响应正常补体活性的能力产生不利影响的细胞障碍或异常、或补体介导的对医学治疗(例如手术或其他医疗程序或药物或生物药物施用、输血或其他同种异体组织或液体施用)的不希望的反应。
在一些方面，由本文所述的降解剂或其盐或组合物治疗的障碍选自脂肪肝和源自脂肪肝的病症，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化和肝功能衰竭。
在其他实施例中，如本文所述的降解剂或其盐或组合物用于在手术或其他医疗程序之前或期间调节免疫反应。非限制性示例是与急性或慢性移植物抗宿主病有关的用途，该病是同种异体组织移植的常见并发症，也可能由于输血而发生。
在某些实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防皮肌炎的方法。
在某些实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防肌萎缩侧索硬化的方法。
在某些实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析的方法。
在某些实施例中，提供了通过施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防响应于在宿主中施用药物或生物治疗剂(例如CAR T细胞疗法或单克隆抗体疗法)产生的细胞因子或炎症反应的方法。多种类型的细胞因子或炎症反应可能会因多种因素而发生，例如生物治疗剂的施用。在一方面，细胞因子或炎症反应是细胞因子释放综合征。在一个实施例中，细胞因子或炎症反应是肿瘤溶解综合征(其也导致细胞因子释放)。细胞因子释放综合征症状的范围是从发烧、头痛和皮疹到支气管痉挛、低血压甚至心脏骤停。严重的细胞因子释放综合征被描述为细胞因子风暴，并且可能是致命的。
在另一个实施例中，紊乱是巩膜外层炎、特发性巩膜外层炎、前巩膜外层炎(anterior episcleritis)或后巩膜外层炎(posterior episcleritis)。在一个实施例中，紊乱是特发性前葡萄膜炎、HLA-B27相关葡萄膜炎、疱疹性角膜葡萄膜炎(herpetickeratouveitis)、青光眼睫状体炎综合征、富克氏异色性虹膜睫状体炎(Fuch’sheterochromic iridocyclitis)或巨细胞病毒前葡萄膜炎。
在另一个实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防C3肾小球肾病的方法。在一个实施例中，障碍选自致密沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)。
在又另一个实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防IC-MPGN的方法。
在又一实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。
在另一个实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。
在一个实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。
在一个实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防多发性硬化症的方法。
在一个实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防重症肌无力的方法。
在一个实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的方法。
在一个实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的方法。
在又其他实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物来治疗或预防如下所述的障碍的方法，所述障碍包括例如：玻璃体炎、结节病、梅毒、结核病或莱姆病；视网膜血管炎、艾尔氏病(Eales disease)、结核病、梅毒或弓形虫病；视神经视网膜炎、病毒性视网膜炎或急性视网膜坏死；水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、扁平苔藓或登革热相关疾病(例如出血性登革热)；伪装综合征、接触性皮炎、外伤引起的炎症、UVB引起的炎症、湿疹、环状肉芽肿或痤疮。
在另外的实施例中，障碍选自：急性心肌梗死、动脉瘤、心肺转流术、扩张型心肌病、心肺转流术期间的补体激活、冠状动脉疾病、支架置入后的再狭窄或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)；抗体介导的移植排斥、过敏性休克、过敏反应、同种异体移植、体液和血管移植排斥、移植物功能障碍、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、药物不良反应或慢性移植物血管病变；过敏性支气管肺曲霉病、过敏性神经炎、药物过敏、放射性肺损伤、嗜酸性粒细胞性肺炎、放射造影剂过敏、闭塞性细支气管炎或间质性肺炎；帕金森-痴呆综合征、散发性额颞叶痴呆、与17号染色体相关的帕金森综合征的额颞叶痴呆、额颞叶变性、仅缠结性痴呆、脑淀粉样血管病、脑血管疾病、某些形式的额颞叶痴呆、慢性创伤性脑病(CTE)、伴有痴呆的PD(PDD)、嗜银颗粒痴呆、拳击性痴呆、路易体痴呆(DLB)或多发性梗塞性痴呆；克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿氏病、多灶性运动神经病(MMN)、朊蛋白脑淀粉样血管病、多肌炎、脑炎后帕金森病、亚急性硬化性全脑炎、伴有神经原纤维缠结的非关岛运动神经元病、神经再生或伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结。
在进一步的实施例中，障碍选自：特应性皮炎、皮炎、大疱性类天疱疮、硬皮病、硬皮肌炎、银屑病关节炎、寻常型天疱疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、冻疮红斑狼疮或红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征；冷球蛋白血症性血管炎、肠系膜/肠血管疾病、外周血管疾病、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、IL-2诱导的血管渗漏综合征或免疫复合物血管炎；血管性水肿、低血小板(HELLP)综合征、镰状细胞病、血小板输注无效(plateletrefractoriness)、红细胞管型、或典型或传染性溶血性尿毒症综合征(tHUS)；血尿、失血性休克、药物性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、氮质血症、血管和/或淋巴管炎症、旋磨术或迟发性溶血性输血反应；英式淀粉样血管病(British type amyloidangiopathy)、血栓闭塞性脉管炎(Buerger’s disease)、大疱性类天疱疮、C1q肾病、癌症或灾难性抗磷脂综合征。
在其他实施例中，障碍选自：湿性(渗出性)AMD、干性(非渗出性)AMD、脉络膜视网膜变性、脉络膜新生血管形成(CNV)、脉络膜炎、RPE功能丧失、视力丧失(包括视力或视野丧失)、AMD导致的视力丧失、光暴露致视网膜损伤、视网膜变性、视网膜脱离、视网膜功能障碍、视网膜新生血管形成(RNV)、早产儿视网膜病变、病理性近视或RPE变性；假晶状体大疱性角膜病、症状性黄斑变性相关疾病、视神经变性、感光细胞变性、视锥细胞变性、感光细胞丢失、睫状体扁平部炎(pars planitis)、巩膜炎、增殖性玻璃体视网膜病变或眼玻璃疣形成；慢性荨麻疹、许尔许-斯特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、冷凝集素病(CAD)、皮质基底节变性(CBD)、冷球蛋白血症、睫状体炎、布鲁赫膜(Bruch’s membrane)损伤、德戈斯氏病(Degos disease)、糖尿病血管病变、肝酶升高、内毒素血症、大疱性表皮松解症或获得性大疱性表皮松解症；原发性混合冷球蛋白血症、血尿素氮-BUN过多、局灶节段性肾小球硬化、格斯特曼-斯特劳斯勒-申克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、巨细胞动脉炎、痛风、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、桥本氏甲状腺炎、亨诺-许兰紫癜性肾炎或异常尿沉渣；肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒(HIV)，更普遍的病毒感染例如选自黄病毒科、逆转录病毒科、冠状病毒科、痘病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、杯状病毒科、呼肠孤病毒科、小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、正粘病毒科、弹状病毒科或嗜肝DNA病毒科；脑膜炎奈瑟菌、志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒症综合征(STEC-HUS)、溶血性尿毒症综合征(HUS)；链球菌或链球菌感染后肾小球肾炎。
在进一步的实施例中，障碍选自：高脂血症、高血压、低白蛋白血症、低血性休克、低补体性荨麻疹性血管炎综合征、低磷血症、低血容量性休克、特发性肺炎综合征或特发性肺纤维化；包涵体肌炎、肠缺血、虹膜睫状体炎、虹膜炎、青少年慢性关节炎、川崎病(动脉炎)或脂尿；膜增殖性肾小球肾炎(MPGN)1、显微镜下多血管炎、混合性冷球蛋白血症、钼辅因子缺乏(MoCD)A型、胰腺炎、脂膜炎、皮克氏病(Pick’s disease)、结节性多动脉炎(PAN)、进行性皮质下神经胶质增生、蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)降低、或肾血管疾病；多器官衰竭、多系统萎缩(MSA)、强直性肌营养不良、C型尼曼-皮克病、慢性脱髓鞘疾病或进行性核上性麻痹；脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊柱关节病、赖特综合征、自发性流产、反复流产、先兆子痫、共核蛋白病(synucleinopathy)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、产后甲状腺炎、甲状腺炎、I型冷球蛋白血症、II型混合冷球蛋白血症、III型混合冷球蛋白血症、溃疡性结肠炎、尿毒症、荨麻疹、静脉气体栓塞(VGE)或韦格纳氏肉芽肿(Wegener’sgranulomatosis)；希佩尔-林道病(von Hippel-Lindau disease)、眼组织胞浆菌病、硬玻璃疣、软玻璃疣、色素结块(pigment clumping)或感光器和/或视网膜色素上皮(RPE)损失。
可根据本文公开的组合物和方法治疗的眼部障碍的示例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、盘尾丝虫性角膜炎(onchorcercal keratitis)、细菌性角膜结膜炎、病毒性角膜结膜炎、角膜营养不良病、富克氏内皮营养不良(Fuchs’endothelial dystrophy)、干燥综合征、史蒂文-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、自身免疫性干眼病、环境性干眼病、角膜新生血管形成病、角膜移植后排斥预防和治疗、自身免疫性葡萄膜炎、感染性葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形虫病)、全葡萄膜炎、玻璃体或视网膜炎症性疾病、眼内炎预防和治疗、黄斑水肿、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、增殖性和非增殖性糖尿病视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜自身免疫性疾病、原发性和转移性眼内黑色素瘤、其他眼内转移性肿瘤、开角型青光眼、闭角型青光眼、色素性青光眼及其组合。
在其他实施例中，障碍选自青光眼、糖尿病视网膜病变、水疱性皮肤病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解症)、眼瘢痕性类天疱疮、葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜色素变性、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎(Behcet’suveitis)、多灶性脉络膜炎、沃格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyangi-Harada syndrome)、中间葡萄膜炎、鸟类视网膜脉络膜炎(birdshot retino-chorioditis)、交感性眼炎、眼双导管类天疱疮、眼天疱疮、非动脉缺血性视神经病变、术后炎症、和视网膜静脉阻塞、或视网膜中央静脉阻塞(CVRO)。
可通过如本文所述的降解剂或其盐或组合物治疗或预防的障碍还包括但不限于：遗传性血管性水肿、毛细血管渗漏综合征、溶血性尿毒症综合征(HUS)、神经系统疾病、格林巴利综合征、中枢神经系统疾病和其他神经退行性疾病、肾小球肾炎(包括膜增生性肾小球肾炎)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、组织再生和神经再生，或巴拉克-西蒙斯综合征(Barraquer-Simons Syndrome)；败血症的炎症反应、全身炎症反应综合征(SIRS)、不适当或不希望的补体激活障碍、IL-2治疗期间白介素2诱导的毒性、炎症性障碍、自身免疫性疾病的炎症、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、关节炎、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、系统性狼疮或红斑狼疮；缺血/再灌注损伤(I/R损伤)、心肌梗死、心肌炎、缺血再灌注后病状、球囊血管成形术、动脉粥样硬化、心肺转流术或肾旁路术中泵后综合征、肾缺血、主动脉重建后的肠系膜动脉再灌注、抗磷脂综合征、自身免疫性心脏病、缺血再灌注损伤、肥胖或糖尿病；阿尔茨海默氏病痴呆、中风、精神分裂症、外伤性脑损伤、外伤、帕金森氏病、癫痫、移植排斥、预防妊娠丢失(prevention of fetal loss)、生物材料反应(例如血液透析、植入物中)、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、移植、银屑病、烧伤、热损伤(包括烧伤或冻伤)，或挤压伤；哮喘、过敏、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、呼吸困难、咯血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维源性粉尘病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘病、化学损伤(由于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如烧伤、冷冻)、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture’s Syndrome，抗肾小球基底膜肾炎)、肺血管炎、Pauci免疫性血管炎或免疫复合物相关炎症。
在另一个实施例中，提供了治疗宿主的镰状细胞的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物。在一个实施例中，提供了用于治疗宿主的免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或特发性血小板减少性紫癜(ITP)的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物。在一个实施例中，提供了治疗宿主的ANCA-血管炎的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物。在一个实施例中，提供了治疗宿主的IgA肾病的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物。在一个实施例中，提供了治疗宿主的快速进展性肾小球肾炎(RPGN)的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物。在一个实施例中，提供了治疗宿主的狼疮性肾炎的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物。在一个实施例中，提供了治疗宿主的出血性登革热的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物。
在另一个方面，有效量的如本文所述的降解剂或其盐或组合物用于治疗异常增殖障碍，例如肿瘤或癌症。
可根据本发明治疗的癌症的非限制性示例包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、血管内皮瘤)、阑尾癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆管癌症(例如胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌症(例如乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌症(例如脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤；髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、肉皮肉瘤(例如卡波西肉瘤，多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如食道腺癌、巴雷特腺癌(Barrett’s adenocarinoma))、尤文氏肉瘤、眼癌(例如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、家族性嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)-也称为急性淋巴母细胞白血病或急性淋巴性白血病(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性粒细胞白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤)、结内边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤(即“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
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macroglobulinemia)”)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，如前体T淋巴细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈样真菌病、塞扎里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如α链病、γ链病、μ链病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如肾母细胞瘤又名威尔姆氏瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、骨髓增殖异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明的髓样化生(AMM)(又名骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多症(HES))、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(例如神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万细胞瘤病(schwannomatosis))、神经内分泌癌(例如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如胰腺腺癌、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)、阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特病)、松果体瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNT)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(如阑尾癌)、软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)、尿道癌、阴道癌和外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。
在另一个实施例中，障碍是骨髓增生异常综合征(MDS)。
在某些实施例中，癌症是造血系统癌症。在某些实施例中，造血系统癌症是淋巴瘤。在某些实施例中，造血系统癌症是白血病。在某些实施例中，白血病是急性髓细胞白血病(AML)。
在某些实施例中，增殖性障碍是骨髓增殖性肿瘤。在某些实施例中，骨髓增殖性肿瘤(MPN)是原发性骨髓纤维化(PMF)。
在某些实施例中，癌症是实体瘤。如本文所用，“实体瘤”是指通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。实体瘤类型的示例包括但不限于肉瘤、癌和淋巴瘤，如本文上文所述。实体瘤的另外的示例包括但不限于鳞状细胞癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和黑色素瘤。
异常细胞增殖，特别是过度增殖，可能是多种因素的结果，这些因素包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫性障碍以及良性或恶性肿瘤诱导。
存在多种与细胞过度增殖有关的皮肤障碍。例如，银屑病是人类皮肤的一种良性疾病，其特征通常是由增厚的鳞屑覆盖的斑块。该疾病是由不明原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹也与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其他过度增殖性细胞障碍包括血管增殖障碍、纤维化障碍、自身免疫障碍、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增殖性障碍包括血管新生和血管源性障碍。在血管组织斑块发展过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化病变的形成中起作用。
纤维化障碍通常是由于胞外基质的异常形成导致的。纤维化障碍的实例包括肝硬化和系膜增殖性细胞障碍。肝硬化的特征在于胞外基质成分的增加导致肝瘢痕的形成。肝硬化可引起肝的硬变等疾病。导致肝瘢痕的胞外基质增加也可能由病毒感染引起，例如肝炎。脂肪细胞似乎在肝硬化中起主要作用。
系膜疾病是由系膜细胞异常增殖引起的。系膜过度增殖性细胞障碍包括各种人类肾脏疾病，如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是一种自身免疫性疾病，与自身反应性T细胞的活性有关，并且是由针对胶原和IgE产生的自身抗体引起的。
其他可能包括异常细胞增殖成分的疾病包括贝克特氏综合征(Bechet’ssyndrome)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、血管炎、脂质组织细胞增多症、感染性休克和一般性炎症。
在某些实施例中，病症与免疫反应有关。
皮肤接触超敏反应和哮喘只是可能与显著发病率相关的免疫反应的两个示例。其他包括特应性皮炎、湿疹、干燥综合征(包括继发于干燥综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩氏病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病症可能会导致以下任何一种或多种症状或体征：瘙痒、肿胀、发红、水泡、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、开裂、脱发、疤痕或累及皮肤、眼部或粘膜的体液渗出。
在特应性皮炎和一般性湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤是这些疾病发病机制的重要原因。慢性湿疹也与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘患者的气道和干燥性角膜结膜炎患者眼部的泪腺中。
在其他非限制性实施例中，本发明的降解剂用作治疗接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、银屑病、干燥综合征(包括继发于干燥综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩氏病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹的局部药剂。新颖方法还可用于减少如蕈样真菌病等疾病中恶性白细胞对皮肤的浸润。通过将化合物局部施用于眼部，这些化合物还可用于治疗患有缺水性干眼症(例如免疫介导的角膜结膜炎)患者的该病。
可以通过本文公开的化合物单独或与至少一种另外的抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头部癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增殖性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤和畸胎癌。可以使用根据本发明公开的化合物治疗的另外的癌症包括，例如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三(雌激素、孕激素和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2中的两个为阴性)、单阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2之一为阴性)、雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A型乳腺癌、管腔B型乳腺癌、Her2-阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、孕激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食道癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤多形性胶质母细胞瘤(GBM)、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎症性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵入性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低级别星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间充质软骨肉瘤、间充质、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤转移性鳞状颈癌、混合性胶质瘤、单胚层畸胎瘤、口腔癌黏液性癌、黏膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增殖异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈部癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑色素瘤、少突胶质细胞瘤、口部癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌卵巢生殖细胞瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特病、胰腺癌、乳头状癌、鼻旁窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、小管癌、未确诊的癌症、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T细胞系淋巴细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、Pre-BALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML的一种亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；；B细胞幼淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病不可分类型，脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL；爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+老年DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤DLBCL腿型、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤；HHV8相关多中心出现的大B细胞淋巴瘤，卡斯尔曼氏病；B细胞淋巴瘤不可分类型、特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间，或B细胞淋巴瘤不可分类型、特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间。
由胞外蛋白介导的疾病的非限制性一般示例还包括但不限于：AMD、黄斑水肿、DME、糖尿病视网膜病变、mCNV；神经退行性疾病、转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、GMB、转移性肾细胞癌、宫颈癌、AA淀粉样变性、淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、哮喘、寄生虫曼氏血吸虫感染进展(IL-13)、ATTR淀粉样变性、白塞综合征、败血症、炎症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤；MGUS、坏死性黄色肉芽肿、JIA、银屑病关节炎、斑块状银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、化脓性葡萄膜炎；GVH病；卡斯尔曼氏病、肝纤维化、斯蒂尔氏病；表皮皮肤病(cutaneous skin disease)，包括特应性皮炎、移植排斥、多发性骨髓瘤、伴有周围神经病变的骨硬化性多发性骨髓瘤；胰腺肿瘤；副蛋白血症(NR)、前列腺癌、胃癌；多形性胶质母细胞瘤；急性冠状动脉综合征；高脂血症(罕见/广泛)、慢性荨麻疹、硬皮病、硬化性粘液水肿、遗传性血管性水肿、凝血障碍、肝素诱导的血小板减少症；获得性血管性血友病(AVWD)、抗磷脂抗体综合征(APS或APLS)；冷球蛋白血症；肉芽肿性多血管炎(韦格纳氏)-ANCA相关血管炎亚型；特发性免疫病(idiopathic(Immune))；血小板减少性紫癜；IgG4-RD；非IgM MGUS；X连锁低磷血症；多系统萎缩(MSA)、帕金森病、恶病质、肌肉减少症、散发性包涵体肌炎、肌营养不良症、COPD；横纹肌溶解症；透析相关的淀粉样变性；局灶节段性肾小球硬化(FSGS)；IgA肾病(IgAN)和亨诺-许兰紫癜(HSP)；急性播散性脑脊髓炎(ADEM)；急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)；格林巴利综合征；阿尔茨海默氏病和FTD；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)；克雅氏病(CJD)；亨廷顿氏病；米勒费雪综合症；视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)；视阵挛-肌阵挛综合征；PANDAS综合征(与链球菌感染相关的小儿自身免疫性神经精神疾病)；横贯性脊髓炎；肺气肿，呼吸衰竭；炭疽病；肉毒杆菌中毒；败血症；金葡菌中毒性休克综合征；破伤风；移植；肢端肥大症；库欣病；朊病毒病；继发性膜性肾病；和血管炎。
IX.生产过程：
本发明的胞外蛋白降解化合物可以根据下文工作实例中描述的路线或如专利或科学文献中已知的路线(并且如果适当的话得到普通工人的知识或公知常识的支持)来制备。
本文所述的胞外蛋白降解化合物中的一些碳是以指定的立体化学绘制的。其他碳的绘制未指明立体化学名称。当在未指明立体化学的情况下绘制时，该碳可以处于实现希望的目的所需的任何立体化学构型。本领域技术人员将认识到纯对映异构体、对映异构体富集的化合物、外消旋体和非对映异构体可以通过本领域已知的方法如本文提供的信息指导来制备。获得光学活性材料的方法的示例至少包括以下：
i)手性液相色谱-一种技术，凭借该技术，非对映异构体通过与固定相不同的相互作用在液体流动相中分离(包括小瓶手性HPLC)。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含另外的手性材料以引发不同的相互作用；
ii)非对映异构体的非手性色谱-通常可以使用正常的非手性柱条件分离非对映异构体；
iii)手性气相色谱法——一种技术，凭借该技术，外消旋体被挥发而对映异构体因其在气体流动相中与含有固定非外消旋体手性吸附相的柱的不同相互作用而被分离；
iv)同步结晶——一种从溶液中分别结晶单个非对映异构体的技术；
v)酶拆分——一种通过与酶的不同反应速率进行非对映异构体的部分或完全分离的技术；
vi)化学不对称合成——一种合成技术，凭借该技术，所需的非对映异构体在产物中产生不对称(即手性)的条件下由非手性前体合成，可以通过手性催化剂或手性助剂来实现；
vii)非对映异构体分离——一种技术，凭借该技术，外消旋化合物与对映异构体纯试剂(手性助剂)反应，将单个对映异构体转化为非对映异构体。得到的非对映异构体然后由于它们现在更明显的结构差异通过色谱法或结晶分离，手性助剂随后被去除以获得所需的对映异构体；和
viii)手性溶剂萃取——一种技术，凭借该技术，在特定手性溶剂中一个接一个地优先溶解非对映异构体来分离非对映异构体。
应用于合成工作示例的一般程序：
所有试剂均购自商业供应商(Sigma-Aldrich、Alfa、Across等)，除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。THF在氮气下连续回流并从钠和苯甲酮中新蒸馏，二氯甲烷在氮气下连续回流并从CaH2中新蒸馏。
反应通过TLC，在硅胶60HSGF254渗滤板(0.15-0.2mm SiO2)上、并使用紫外光(254nm或365nm)可视化和/或用磷钼酸乙醇溶液染色(10g，在100mL乙醇中)以及随后的加热进行监控，或通过LCMS进行监控。
在SHIMADZU LCMS-2010EV上进行LCMS(Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm，流动相：溶剂A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05，溶剂B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05，0.8min@10％B，2.7min梯度(10-95％B)，然后是0.8min@95％B，流速：3mL/min，温度：40℃)。
制备型HPLC通过方法A：SHIMADZU LC-8A(柱：YMC Pack ODS-A(150*30mm，10μm))或方法B：LC-6AD(柱：Shim＝Pack PREP-ODS-H(250*20mm，10μm))与UV检测进行，由LCsolution Chemstation软件控制。H2O(0.1％HCOOH)和MeOH(MeCN)用作流动相，流速指定。在SHIMADZU LC-2010A上进行分析型HPLC(Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm，流动相：溶剂A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05，溶剂B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05，0.8min@10％B，2.7min梯度(10-95％B)，然后是0.8min@95％B，流速：3mL/min，温度：40℃)。
在SHIMADZU LC-2010A上进行手性HPLC(手性柱，流动相：溶剂A：己烷(或含0.1％二乙胺)，溶剂B：乙醇或异丙醇；流速：0.8mL/min，温度：30℃)。
1H谱在Bruker Avance II 400MHz上记录，化学位移(δ)相对于四甲基硅烷(δ＝0.000ppm)以ppm为单位报告，谱相对于氯仿(δ＝7.26)、二甲基亚砜(δ＝2.50)、甲醇(δ＝3.30)的残留溶剂信号校准。1H NMR谱的数据报告如下：化学位移(多重性，氢数目)。缩写描述如下：s(单重峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quant(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
X.工作实例
实例1.Boc保护和Bn保护中间体的合成
合成1-1.叔丁基(((3aR，4S，8R，8aR)-8-氨基-2，2-二甲基四氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470003452
-4(5H)-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体1)的制备
Figure BPA0000324887470003451
合成1-2.叔丁基(((3aS，4R，7R，7aR)-7-氨基-6-羟基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体2)的制备
Figure BPA0000324887470003461
合成1-3：(2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(中间体3)的制备
Figure BPA0000324887470003462
步骤1：在氩气下向1mL甲醇(24.5mmol)和TEA(5mL)的搅拌混合物中滴加(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-硝基-3，4-二氢-2H-吡喃(1.0g，2.17mmol)在干THF(5mL)中的溶液。室温搅拌5h后，在真空中去除挥发物。将所得粗物料通过柱进行纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氢-2H-吡喃(535mg，50％)和(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-硝基-3，4-二氢-2H-吡喃(65mg，6％)。两者的LC-MS(ESI)发现值：494[M+H]+.
步骤2：向(2R，3R，4R，5R，6R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氢-2H-吡喃(535mg，1.09mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加雷尼镍(50mg)。将混合物用H2充气三次并在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并将滤液浓缩以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(300mg，59％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：464[M+H]+.
合成1-4：N-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-4-(羟基甲基)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)乙酰胺(中间体4)的制备
Figure BPA0000324887470003471
步骤1：向(2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(1.5g，3.24mmol)在DCM(15mL)中的溶液里添加AcCl(508mg，6.48mmol)和TEA(3mL)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过硅胶柱纯化以给出N-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(1.6g，98％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：506[M+H]+.
步骤2：向N-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(1.6g，3.17mmol)在MeOH(15mL)中的溶液里添加Pd/C(100mg，10％wt，60％湿(wet))。将混合物在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出N-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(670mg，90％产率)。LC-MS(ESI)发现值：236[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.68(d，J＝3.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.9，3.6Hz，1H)，3.87(d，J＝3.1Hz，1H)，3.79-3.69(m，3H)，3.37(d，J＝5.6Hz，3H)，2.02-1.93(m，3H).
步骤3：向N-((2S，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(670mg，2.85mmol)在DMF(5mL)和2，2-二甲氧基丙烷(0.8mL，6.42mmol)中的溶液里添加(+/-)-樟脑-10-磺酸(330mg，1.42mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h。然后将其冷却至室温并用三乙胺中和。蒸发溶剂并将残余物与甲苯共蒸发3次。将所得粗物料通过柱进行纯化以给出N-((3aR，4R，6S，7R，7aR)-4-(羟基甲基)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)乙酰胺(392mg，50％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：276[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.30(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，4.16(ddd，J＝13.6，6.8，3.5Hz，2H)，3.88-3.71(m，3H)，3.48-3.41(m，3H)，3.34(s，1H)，2.01-1.90(m，3H)，1.53-1.44(m，3H)，1.32(d，J＝11.4Hz，3H).
实例2.ASGPR配体的合成
合成2-1.含有磺酰胺的配体的通用合成
Figure BPA0000324887470003481
合成2-2.含有磺酰亚胺酰胺的配体的通用合成
Figure BPA0000324887470003482
合成2-3.含有磺酰脲的化合物的通用合成
Figure BPA0000324887470003483
合成2-4：含有磺酰脲的化合物的替代性通用合成
Figure BPA0000324887470003491
合成2-5.含有磺酰亚胺酰胺的配体的通用合成
Figure BPA0000324887470003492
合成2-6.ASGPR配体的通用合成
Figure BPA0000324887470003493
合成2-7.ASGPR配体的通用合成
Figure BPA0000324887470003501
合成2-6和合成2-7可以用来合成具有以下R2基团的配体：
Figure BPA0000324887470003502
Figure BPA0000324887470003511
其中R是如本文所定义的最佳的取代基。
合成2-8.N-(((3R，4R，5R，6R)-2，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(化合物A9)和N-(((3R，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-2，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(化合物A10)的制备
Figure BPA0000324887470003512
合成2-9.含有酰胺的配体的通用合成
Figure BPA0000324887470003513
Figure BPA0000324887470003521
合成2-10. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)吡咯烷-2-酮(化合物A15)的制备
Figure BPA0000324887470003522
合成2-11. 3-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物A16)的制备
Figure BPA0000324887470003531
合成2-12. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)咪唑烷酮-2-酮(化合物A17)的制备
Figure BPA0000324887470003532
合成2-13. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)咪唑烷酮-2-硫酮(化合物A18)的制备
Figure BPA0000324887470003533
Figure BPA0000324887470003541
合成2-14. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)吡咯烷-2，5-二酮(化合物A19)的制备
Figure BPA0000324887470003542
合成2-15. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物A20)的制备
Figure BPA0000324887470003543
合成2-16. 3-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物A21)的制备
Figure BPA0000324887470003544
Figure BPA0000324887470003551
合成2-17. 3-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)噁唑烷-2，4-二酮(化合物A22)的制备
Figure BPA0000324887470003552
合成2-18. 2-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物A23)的制备
Figure BPA0000324887470003553
合成2-19. 2-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)异吲哚-1-酮(化合物A24)的制备
Figure BPA0000324887470003561
合成2-20.(1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-4-(1H-咪唑-1-基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3-二醇(化合物A25)的制备
Figure BPA0000324887470003562
合成2-21.(1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-4-(1H-吡咯-1-基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3-二醇(化合物A26)的制备
Figure BPA0000324887470003571
合成2-22. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物A27)的制备
Figure BPA0000324887470003572
合成2-23. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(化合物A28)的制备
Figure BPA0000324887470003573
合成2-24. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)吡啶-4(1H)-酮(化合物A29)的制备
Figure BPA0000324887470003581
合成2-25.(3R，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(哌啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A30)的制备
Figure BPA0000324887470003582
合成2-26.(3R，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-吗啉代四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A31)的制备
Figure BPA0000324887470003583
Figure BPA0000324887470003591
合成2-27.(3R，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-硫代吗啉代四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A32)的制备
Figure BPA0000324887470003592
合成2-28. 1-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)氮杂环丁-2-酮(化合物A33)的制备
Figure BPA0000324887470003593
合成2-29.(4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A34)和(4R，5R，6R)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A35)的制备
Figure BPA0000324887470003601
合成2-30. 1-((3R，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-2，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(化合物A36)的制备
Figure BPA0000324887470003602
合成2-31.N-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)甲烷亚磺酰胺(化合物A37)和N-((1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-1，1，1-三氟甲烷亚磺酰胺(化合物A38)的制备
Figure BPA0000324887470003611
合成2-32.(4aR，6R，7R，8R，8aR)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢-1H，3H-吡喃并[3，2-c][1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物(化合物A39)、(4aR，6R，7R，8R，8aR)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢-1H-吡喃并[3，2-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物A40)、和(4aS，6R，7R，8R，8aR)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]噁嗪-2(1H)-酮(化合物A41)的制备
Figure BPA0000324887470003621
合成2-33.(4aS，6R，7R，8R，8aR)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基四氢-1H，6H-吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(化合物A41)的替代性制备
Figure BPA0000324887470003622
合成2-34.(3aR，5R，6R，7R，7aR)-7-氨基-5-(羟基甲基)-2-甲基-3a，6，7，7a-四氢-5H-吡喃并[3，2-d]噁唑-6-醇(化合物A43)和(3aR，5R，6R，7R，7aR)-7-氨基-5-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-3a，6，7，7a-四氢-5H-吡喃并[3，2-d]噁唑-6-醇(化合物A44)的制备
Figure BPA0000324887470003631
合成2-35.(5R，6R，7R)-5-(羟基甲基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d]恶唑-6，7-二醇(化合物A45)和(5R，6R，7R)-5-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d]恶唑-6，7-二醇(化合物A46)的制备
Figure BPA0000324887470003632
合成2-36.(3aS，5R，6R，7R，7aR)-7-氨基-5-(羟基甲基)-2-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢吡喃并[2，3-d]咪唑-6-醇(化合物A47)和(3aS，5R，6R，7R，7aR)-7-氨基-5-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-3，3a，5，6，7，7a-六氢吡喃并[2，3-d]咪唑-6-醇(化合物A48)的制备
Figure BPA0000324887470003633
合成2-37.(5R，6R，7R)-5-(羟基甲基)-2-甲基-3，5，6，7-四氢吡喃并[2，3-d]咪唑-6，7-二醇(化合物A49)和(5R，6R，7R)-5-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-3，5，6，7-四氢吡喃并[2，3-d]咪唑-6，7-二醇(化合物A50)的制备
Figure BPA0000324887470003641
合成2-38. 1-((3aR，5R，6R，7R，7aR)-5-(氨基甲基)-6，7-二羟基六氢吡喃并[3，2-b]吡咯-1(2H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A51)和1-((5R，6R，7R)-5-(氨基甲基)-6，7-二羟基-6，7-二氢吡喃并[3，2-b]吡咯-1(5H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A52)的制备
Figure BPA0000324887470003651
合成2-39. 1-((4aS，6R，7R，8R，8aR)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢-1H，6H-吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物A53)和1-((4aS，6R，7R，8R，8aR)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢-1H，6H-吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A54)的制备
Figure BPA0000324887470003652
合成2-40. 1-((3aS，4R，5aS，9aR，9bR)-4-(氨基甲基)-2，2，7-三甲基六氢-4H，9H-[1，3]二氧戊环[4’，5’：4，5]吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-9-基)乙烷-1-酮(化合物A55)和1-((3aS，4R，5aS，9aR，9bR)-4-(氨基甲基)-2，2，7-三甲基六氢-4H，9H-[1，3]二氧戊环[4′，5′：4，5]吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-9-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A56)的制备
Figure BPA0000324887470003661
合成2-41. 1-((3aS，4R，5aS，11aR，11bR)-4-(氨基甲基)-2，2-二甲基八氢-4H，11H-[1，3]二氧戊环[4’，5’：4，5]吡喃并[2，3-b][1，4]噁吖辛因-11-基)乙烷-1-酮(化合物A57)和1-((3aS，4R，5aS，11aR，11bR)-4-(氨基甲基)-2，2-二甲基八氢-4H，11H-[1，3]二氧戊环[4′，5′：4，5]吡喃并[2，3-b][1，4]噁吖辛因-11-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A58)的制备
Figure BPA0000324887470003662
合成2-42. 1-((3aR，5R，6R，7R，7aR)-6，7-二羟基-5-(羟基甲基)六氢吡喃并[3，2-b]吡咯-1(2H)-基)乙烷-1-酮(化合物A59)和(2R，3R，4R，4aR，8aR)-2-(羟基甲基)八氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3，4-二醇(化合物A60)的制备
Figure BPA0000324887470003663
Figure BPA0000324887470003671
合成2-43. 1-((2R，3R，4R，4aR，9aR)-3，4-二羟基-2-(羟基甲基)八氢吡喃并[3，2-b]氮杂
Figure BPA0000324887470003673
-5(2H)-基)乙烷-1-酮(化合物A61)的制备
Figure BPA0000324887470003672
合成2-44.((3aR，4R，5aR，9aS，9bR)-2，2-二甲基-8-氧代八氢-4H-[1，3]二氧戊环[4′，5′：4，5]吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)甲酸乙酯(化合物A62)的制备
Figure BPA0000324887470003681
合成2-45.(2R，3R，4R)-2-(羟基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3，4-二醇(化合物A63)和((3aR，4R，9bR)-2，2-二甲基-8-氧代八氢-4H-[1，3]二氧戊环[4′，5′：4，5]吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)甲酸乙酯(化合物A64)的制备
Figure BPA0000324887470003682
合成2-46.N-((3aR，8R，8aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基六氢-4H-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氮杂
Figure BPA0000324887470003683
-8-基)乙酰胺(化合物A65)的制备
Figure BPA0000324887470003691
合成2-47.N-((3aR，4R，9R，9aR)-9-(羟基甲基)-2，2-二甲基八氢-5，9-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]吖辛因-4-基)乙酰胺(化合物A66)的制备
Figure BPA0000324887470003692
合成2-48.N-((3aR，4R，9R，9aR)-9-(羟基甲基)-2，2-二甲基六氢-5H-5，9-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂环辛三烯-4-基)乙酰胺(化合物A67)的制备
Figure BPA0000324887470003701
化合物A68、化合物A69和化合物A70也可以使用合成2-46、2-47和2-48来合成.
Figure BPA0000324887470003702
合成2-49.(3R，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A71)的制备
Figure BPA0000324887470003703
合成2-50.通用合成制备以安装R2
Figure BPA0000324887470003711
合成2-51.替代性通用合成制备以安装R2
Figure BPA0000324887470003712
合成2-52.(1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-4-(异噁唑-5-基氨基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3-二醇(化合物A73)的制备
Figure BPA0000324887470003713
合成2-53.(1S，2R，3R，4R)-1-(氨基甲基)-4-((4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3-二醇(化合物A74)的制备
Figure BPA0000324887470003714
合成2-54.(3R，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(噻唑-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A75)的制备
Figure BPA0000324887470003721
合成2-55.(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A76)的制备
Figure BPA0000324887470003722
合成2-56.(3aR，4R，8S，8aR)-8-叠氮基-4-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基六氢-4H-4，7-环氧环庚[d][1，3]二氧戊环(化合物A78)的制备
Figure BPA0000324887470003723
合成2-57.(3R，4S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(噁唑-2-基氧基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A79)的制备
Figure BPA0000324887470003731
合成2-58.(3R，4S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-2，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯(化合物A80)的制备
Figure BPA0000324887470003732
合成2-59. 1-((3R，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-2，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-3-基)胍(化合物A81)和(化合物A82)的制备
Figure BPA0000324887470003741
合成2-60.化合物A83和化合物A84的制备
Figure BPA0000324887470003751
可替代地，如果在Bauman反应步骤中用
Figure BPA0000324887470003752
代替
Figure BPA0000324887470003753
可以合成化合物A85。
Figure BPA0000324887470003754
合成2-61.化合物A88的制备
Figure BPA0000324887470003755
合成2-62：(2R，3R，4R，5R，6R)-5-叠氮基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A89)和(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A90)的制备
Figure BPA0000324887470003761
步骤1：将NaN3(4.3g，66mmol)和CAN(87g，158mmol)添加到经氮气吹扫的烧瓶中，并在-10℃剧烈搅拌混合物。然后将(2R，3R，4R)-2-(乙酰氧基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A90-1，12g，44mmol)在MeCN(250mL)中的溶液滴加到上述混合物中。将混合物在室温搅拌12h。然后将反应混合物用500mL EA稀释。将有机相用H2O(400mL x 3)和盐水洗涤、过滤并浓缩以给出黄色油状物，将其通过柱色谱法纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-叠氮基-6-(硝基氧基)四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A90-2，7.5g，45％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：377[M+H]+.
步骤2：在室温在氩气气氛下，向(2R，3R，4R，5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-叠氮基-6-(硝基氧基)四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A90-2，15.0g，40.0mmol)在无水MeCN(120mL)中的溶液里添加LiBr(34.6g，400mmol)。将反应在室温搅拌3h。TLC显示起始材料耗尽。将EA(350mL)添加到反应混合物中。将有机相用水(50mL x2)、饱和NaHCO3(60mL x2)、水(50mLx2)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤。浓缩滤液以给出粗制(2R，3R，4R，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-叠氮基-6-溴四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A90-3，15.0g，96％)，为白色泡沫。LC-MS(ESI)发现值：394[M+H]+.
步骤3：在室温分部分向(2R，3R，4R，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-叠氮基-6-溴四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A90-3，15.0g，38.1mmol)在MeOH(100mL)中的溶液里添加Ag2CO3(15.7g，57.1mmol)。将混合物在60℃在N2下在黑暗中搅拌12h。将EA(350mL)添加到反应混合物中。将有机相用水(50mL x 2)、饱和NaHCO3(60mL x2)、水(50mL x2)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤。浓缩滤液以给出粗产物，将其通过柱色谱法纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-叠氮基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A90-4，10.0g，76％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：346[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.33-5.29(m，1H)，4.91-4.86(m，1H)，4.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.16-4.10(m，2H)，4.07-4.00(m，1H)，3.63-3.59(m，1H)，3.57(d，J＝3.7Hz，3H)，2.15-2.13(m，3H)，2.03-1.97(m，6H).
步骤4：在室温分部分向(2R，3R，4R，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-叠氮基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A90-4，10.0g，29.0mmol)在MeOH(150mL)中的溶液里添加NaOMe(23.2mL，5M于MeOH中)。将混合物在室温搅拌2h。通过添加酸性Amberlite IR120(H+)离子交换树脂中和反应。将溶液通过装有硅藻土垫的玻璃料真空过滤漏斗过滤以除去酸性树脂。浓缩滤液并通过柱进行纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-5-叠氮基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A89，5.5g，78％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：220[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.21-4.15(m，1H)，3.79(t，J＝3.5Hz，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.54(s，3H)，3.49-3.42(m，1H)，3.41(dd，J＝4.0，2.6Hz，2H).
步骤5：在H2气氛下，向(2R，3R，4R，5R，6R)-5-叠氮基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A-89，1.0g，4.57mmol)在MeOH(20mL)中的溶液里添加Pd/C(100mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A90，749mg，85％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：194[M+H]+.
合成2-63：(2R，3R，4R，5R，6S)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A91)的制备
Figure BPA0000324887470003781
步骤1：向(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-硝基-3，4-二氢-2H-吡喃(A91-1，1.0g，2.17mmol)在干THF(10ml)中的搅拌溶液里添加NaOMe(0.65mL，5M于MeOH中)。在室温搅拌1h后，将反应混合物用Amberlite IR-120树脂(H+)中和。将反应混合物过滤，将滤液浓缩以给出粗产物，将粗产物通过柱进行纯化以得到((2R，3R，4R，5R，6S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氢-2H-吡喃(A91-2，425mg，39％产率)和(2R，3R，4R，5R，6R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氢-2H-吡喃(52mg，5％)。两者的LC-MS(ESI)发现值：494[M+H]+.
步骤2：向(2R，3R，4R，5R，6S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氢-2H-吡喃(A91-2，425mg，0.86mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加雷尼镍(50mg)。将混合物在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(2S，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(A91-3，473mg，72％产率)。LC-MS(ESI)发现值：464[M+H]+.
步骤3：向(2S，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(A91-3，200mg，0.431mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加Pd/C(20mg，10％wt，60％湿)和数滴1N HCl。将混合物在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A91，452mg，62％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：194[M+H]+.
可替代地，可以按以下方式合成(2R，3R，4R，5R，6S)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A91)：
Figure BPA0000324887470003791
向N-[(2S，3R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基氧杂环己烷-3-基]乙酰胺(A91-4，2g，8.5mmol)在H2O(11mL)中的溶液里添加Ba(OH)2(9.5g，55.3mmol)。将混合物在120℃加热回流过夜。随后将(NH4)2SO4(7.0g，55.3mmol)在H2O(55mL)中的溶液缓慢添加到混合物中。将混合物在120℃加热至回流以充分反应。冷却至室温后，过滤混合物并浓缩滤液。然后通过在MeOH环境中添加MeONa将残余物调节至pH＝7。将溶液浓缩并在i-PrOH中重结晶以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A91，1.6g，97％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：194[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.71(d，J＝3.7Hz，1H)，3.83(d，J＝3.2Hz，1H)，3.78-3.66(m，3H)，3.54(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.96(dd，J＝10.4，3.7Hz，1H).
合成2-64：(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A92)的制备
Figure BPA0000324887470003792
步骤1：在0℃在N2下，向(2S，3R，4R，5R，6R)-3-乙酰氨基-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸盐(A92-1，20.0g，51.4mmol)在DCM(200mL)中的混合物里添加TiCl4(61.6mL，1M于DCM中)。在50℃回流过夜后，将混合物浓缩并通过色谱法(0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-5-乙酰氨基-2-(乙酰氧基甲基)-6-氯四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A92-2，8.5g，45％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：366[M+1]+.
步骤2：在室温在N2下，向(2R，3R，4R，5R)-5-乙酰氨基-2-(乙酰氧基甲基)-6-氯四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A92-2，8.5g，23.2mmol)在甲苯(85mL)中的混合物里添加Bu3SnH(8.1g，27.9mmol)和AIBN(0.08g，0.46mmol)。在110℃回流1.5h后，将混合物浓缩并通过色谱法在硅胶上(70-100％乙酸乙酯/石油)纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-5-乙酰氨基-2-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A92-3，6.6g，86％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：332[M+1]+.
步骤3：在室温在N2下，向(2R，3R，4R，5S)-5-乙酰氨基-2-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A92-3，6.6g，19.9mmol)在H2O(48mL)中的混合物里添加HCl(12mL，2.5M于H2O中)。在100℃回流2h后，将混合物浓缩。添加EtOH(10mL)和Et2O(10mL)。过滤形成的固体以给出(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇盐酸盐(A-92，2.7g，68％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：164[M+H]+.
合成2-65：(3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物A94)的制备
Figure BPA0000324887470003801
步骤1：在0℃在N2下，向(2R，3R，4R，5S)-5-乙酰氨基-2-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A94-1，1.5g，4.5mmol)在MeOH(20mL)中的混合物里添加NaOMe(2.7mL，5M于MeOH中)。在室温搅拌2h后，将混合物用HCl(2M)中和并浓缩。然后将混合物通过色谱法在硅胶上(0-20％甲醇于DCM中)纯化以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A94-2，560mg，60％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：206[M+H]+.
步骤2：在0℃在N2下，向N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A-94-2，130mg，0.63mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物里添加NaH(101mg，4.2mmol)。在0℃搅拌30min后，缓慢添加BnBr(0.07mL，0.63mmol)并将反应再搅拌1小时。将混合物用H2O淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将残余物浓缩并通过色谱法在硅胶上(0-20％甲醇于DCM中)纯化以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A94-3，130mg，43％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：476[M+H]+.
步骤3：在0℃在N2下，向N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A94-3，1.2g，2.5mmol)在THF(15mL)中的混合物里添加Et3N(1.1mL，7.6mmol)、DMAP(30mg，0.25mmol)和Boc2O(7.0mL，30.2mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物浓缩并通过色谱法在硅胶上(0-10％甲醇于DCM中)纯化以给出叔丁基乙酰基((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A94-4，860mg，60％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：576[M+1]+.
步骤4：在N2下，向叔丁基乙酰基((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A94-4，860mg，1.5mmol)在THF(10mL)中的混合物里添加2mL NaOH(40％aq)。在60℃回流过夜后，将混合物用H2O稀释并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤。将滤液浓缩并通过色谱法在硅胶上(0-70％乙酸乙酯/石油)纯化以给出叔丁基((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A94-5，450mg，56％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：534[M+1]+.
步骤5：在室温在N2下，向叔丁基((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A94-5，450mg，0.84mmol)在DCM(9.0mL)中的溶液里添加TFA(3.0mL)。搅拌2h后，将混合物用NaHCO3(aq)淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将残余物浓缩并通过色谱法在硅胶上(0-50％乙酸乙酯/石油)纯化以给出(3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A94，280mg，77％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：434[M+1]+.
合成2-66：4-氯-2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)噻唑-5-甲腈(化合物A95)的制备
Figure BPA0000324887470003811
在室温在N2下，向(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇盐酸盐(A92，50mg，0.25mmol)在NMP(2.0mL)中的混合物里添加2，4-二氯噻唑-5-甲腈(135mg，0.75mmol)和DIPEA(0.17mL，1.0mmol)。在120℃搅拌过夜后，将混合物浓缩并通过制备型TLC纯化以给出4-氯-2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)噻唑-5-甲腈(A95，6.3mg，8％产率)，为棕色固体。LC-MS(ESI)发现值：306[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.12-4.00(m，2H)，3.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.77-3.65(m，2H)，3.58(dd，J＝10.1，3.2Hz，1H)，3.46-3.41(m，1H)，3.16(t，J＝10.5Hz，1H).
合成2-67：(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-(吡啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A96)的制备
Figure BPA0000324887470003821
步骤1：向(3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A-94，40.0mg，0.092mmol)在甲苯(4mL)中的溶液里添加2-溴吡啶(21.9mg，0.139mmol)、Pd(OAc)2(2.07mg，0.009mmol)、BINAP(5.75mg，0.009mmol)和NaOt-Bu(26.6mg，0.277mmol)。在N2下在100℃将混合物搅拌24h。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-胺(A96-1，15mg，32％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：511[M+H]+.
步骤2：向N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-胺(A96-1，15mg，0.03mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(2mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并将滤液浓缩以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-(吡啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A96，0.6mg，9％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：241[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.03-7.81(m，1H)，7.42(ddd，J＝8.8，7.0，2.0Hz，1H)，6.67-6.38(m，2H)，4.67-4.37(m，1H)，4.16-3.96(m，1H)，3.89(d，J＝3.1Hz，1H)，3.79-3.58(m，2H)，3.54(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)，3.44(t，J＝6.0Hz，1H)，3.21-2.99(m，1H).
以下化合物使用合成2-66或合成2-67中描述的方法制备：
Figure BPA0000324887470003831
Figure BPA0000324887470003832
Figure BPA0000324887470003841
合成2-68：(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A105)和(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A106)的制备
Figure BPA0000324887470003842
在室温将(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A90，224.0mg，1.2mmol)、3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(372.0mg，2.4mmol)和DIEA(464.4mg，3.6mmol)在i-PrOH(10mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)和制备型HPLC(方法B)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(0.8mg，0.2％产率)，为白色固体；和(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(3.7mg，1％产率)，为白色固体。化合物A105：LC-MS(ESI)发现值：312[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ4.85-4.80(m，1H)，4.23-4.11(m，1H)，3.91(d，J＝3.1Hz，1H)，3.85-3.77(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.40(s，3H).化合物A106：LC-MS(ESI)发现值：312[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ4.33(d，J＝8.1Hz，1H)，3.87(d，J＝3.2Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.68(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，3.53(ddd，J＝6.7，5.4，1.1Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.46-3.40(m，1H).
合成2-69：(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A107)的制备
Figure BPA0000324887470003851
向(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A90，50.0mg，0.259mmol)在NMP(2mL)中的溶液里添加2，6-二氟吡啶(89.0mg，0.777mmol)和DIPEA(101mg，0.777mmol)。在微波下在180℃将混合物搅拌1h。将反应混合物冻干并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A107，1.4mg，2％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：289[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.47(q，J＝8.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.07(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H)，4.31(d，J＝8.2Hz，1H)，3.95-3.84(m，2H)，3.77(h，J＝4.9Hz，2H)，3.62(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，3.53(ddd，J＝6.7，5.4，1.1Hz，1H)，3.45(s，3H).
以下化合物使用合成2-68或合成2-69中描述的方法制备：
Figure BPA0000324887470003852
Figure BPA0000324887470003853
Figure BPA0000324887470003861
(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A110)的制备
Figure BPA0000324887470003862
步骤1：在120℃将(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(30mg，0.16mmol)、DIPEA(40mg，0.31mmol)和5-氯-1，2，4-噻二唑(22.4mg，0.19mmol)在i-PrOH(1mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(6.8mg，16％产率)，为白色固体。
合成2-70：6-(((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H)-二酮(化合物A112)的制备
Figure BPA0000324887470003863
在-78℃，向2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(187mg 1.03mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加DIPEA(200mg，1.55mmol)。然后在-78℃添加(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A90，100mg，0.51mmol)。将混合物在-78℃再搅拌2h。然后通过添加H2O(5mL)将其淬灭。将混合物加温至室温并再搅拌2h。蒸发溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出6-(((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H)-二酮(A112，6.1mg，4％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：305[M+H]+.1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.39(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(dd，J＝10.7，8.5Hz，1H)，3.88(d，J＝3.2Hz，1H)，3.81-3.67(m，3H)，3.63(dd，J＝7.8，4.3Hz，1H).
以下化合物使用合成2-70中描述的方法、用(2R，3R，4R，5R，6S)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇代替A90制备：
Figure BPA0000324887470003871
Figure BPA0000324887470003872
合成2-71：(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-(二甲基氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A114)的制备
Figure BPA0000324887470003873
在120℃将(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A105，10.0mg，0.03mmol)、二甲胺(0.1mL，0.1mmol，1M于THF中)和DIEA(11.6mg，0.09mmol)在NMP(4mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法B)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-(二甲基氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A114，0.8mg，8.3％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：321[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ4.85-4.81(m，1H)，4.12(d，J＝13.7Hz，1H)，3.90(d，J＝3.2Hz，1H)，3.81(ddd，J＝11.4，7.8，3.3Hz，2H)，3.77-3.67(m，2H)，3.39(s，3H)，3.04(s，6H).
以下化合物使用合成2-71中描述的方法用适当的胺和A106代替A105制备：
Figure BPA0000324887470003881
(2R，3R，4R，5R，6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A116)的制备
Figure BPA0000324887470003882
步骤1：在120℃将(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(10mg，0.03mmol)、1-甲基哌嗪(5.0mg，0.05mmol)和DIEA(11.6mg，0.09mmol)在i-PrOH(4mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出产物(1.4mg，7％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：376[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ4.35(d，J＝8.2Hz，1H)，3.86(d，J＝3.2Hz，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.70(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，3.57(t，J＝5.1Hz，4H)，3.54-3.50(m，2H)，3.48(s，3H)，2.48(t，J＝5.1Hz，4H)，2.31(s，3H).
(2R，3R，4R，5R，6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-5-((3-吗啉代-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A117)的制备
Figure BPA0000324887470003891
其按与A116相同的程序制备。产率：1.0mg，9％，白色固体.LC-MS(ESI)发现值：363[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ4.35(d，J＝8.2Hz，1H)，3.86(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77(t，J＝6.2Hz，2H)，3.73-3.69(m，6H)，3.54-3.45(m，8H).
Figure BPA0000324887470003892
合成2-72：N-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(化合物A118)的制备
Figure BPA0000324887470003893
步骤1：将化合物(2R，3R，4R，5R，6R)-5-叠氮基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A89，1g，4.6mmol)在无水吡啶(20mL)中的溶液用三甲基氯硅烷(3.5mL，27.8mmol)处理并将混合物在室温搅拌12h。蒸发溶剂并将残余物稀释于乙酸乙酯/水中。将有机层分离并进一步用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到希望的产物，为黄色油状物(1.6g，81％产率)。LC-MS(ESI)发现值：436[M+H]+.
步骤2：向(((2R，3S，4R，5R，6R)-5-叠氮基-6-甲氧基-2-(((三甲基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)(A118-1，1.0g，2.29mmol)在MeOH(20mL)中的溶液里添加Pd/C(100mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出((2R，3S，4R，5R，6R)-5-氨基-6-甲氧基-3，4-双((三甲基硅烷基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(A118-2，401mg，52％产率)。LC-MS(ESI)发现值：338[M+H]+.
步骤3：向((2R，3S，4R，5R，6R)-5-氨基-6-甲氧基-3，4-双((三甲基硅烷基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(A118-2，150mg，0.444mmol)在MeOH(1mL)H2O(1mL)中的溶液里添加丙-2-烯酰氯(0.04mL，0.533mmol)和TEA(0.02mL，0.148mmol)。将混合物在0℃搅拌4h。蒸发溶剂并将残余物稀释于DCM/水中。将有机层分离并进一步用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化以给出N-((2R，3R，4R，5S，6R)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4，5-双((三甲基硅烷基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(A118-3，70mg，40％)。LC-MS(ESI)发现值：392[M+H]+.
步骤4：向N-((2R，3R，4R，5S，6R)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4，5-双((三甲基硅烷基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(A118-3，70mg，0.179mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加TBAF(0.2mL，1M于THF中)。将混合物在0℃搅拌30min。蒸发溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(A118，17mg，38％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：248[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ6.04-6.17(m，2H)，5.63-5.66(m，1H)，4.29(d，J＝8.4Hz，1H)，3.79-3.83(m，2H)，3.55-3.65(m，4H)，3.35(s，3H).
合成2-73：1-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-4(1H)-酮(化合物A119)的制备
Figure BPA0000324887470003901
向4H-吡喃-4-酮(9.6mg，0.100mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加在H2O(2mL)中的NaOH(8mg，0.2mmol)以调节pH为11，然后将(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A90，20mg，0.1mmol)添加到混合物中。将混合物在60℃搅拌3h。然后蒸发溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出1-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-4(1H)-酮(A119，2.1mg，7.7％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：272[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.49(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，2H)，6.46(d，J＝7.6Hz，2H)，4.65(d，J＝8.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝10.9，3.3Hz，1H)，3.98-3.89(m，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.68(t，J＝6.1Hz，1H)，3.42(s，3H).
合成2-74：N-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物A120)的制备
Figure BPA0000324887470003911
向(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A90，50mg，0.26mmol)在MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液添加DIPEA(0.92mL，5.2mmol)和4-甲苯-1-磺酰氯(0.25mL，1.3mmol)。在N2下在室温搅拌过夜后，将混合物浓缩以给出粗产物，将其进一步通过制备型HPLC(方法B)纯化以得到N-((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(A120，7.0mg，15％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：348[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，4.55(dd，J＝7.7，3.6Hz，2H)，4.50(d，J＝6.6Hz，1H)，3.88(d，J＝8.1Hz，1H)，3.63(t，J＝3.6Hz，1H)，3.53-3.40(m，2H)，3.30(dd，J＝6.7，3.2Hz，1H)，3.22(dd，J＝8.0，4.2Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.36(s，3H).
合成2-75：N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物A121)的制备
Figure BPA0000324887470003912
步骤1：在0℃在N2下，向(3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A94，50mg，0.12mmol)在MeOH(1.0mL)和H2O(1.0mL)中的混合物里添加TsCl(219mg，1.2mmol)和TEA(175mg，1.7mmol)。搅拌2h后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(A121-1，30mg，44％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：588[M+1]+.
步骤2：在室温向N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(A121-1，30mg，0.051mmol)在MeOH(3.0mL)中的混合物里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以得到N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(A121，10mg，62％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：318[M+1]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，3.80(dd，J＝2.9，0.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.2，4.8Hz，1H)，3.62(ddd，J＝16.4，11.4，6.0Hz，2H)，3.45-3.31(m，3H)，3.08-3.00(m，1H)，2.42(s，3H).
合成2-7：(3R，4R，5R，6R)-3-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A122)的制备
Figure BPA0000324887470003921
步骤1：向(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(A122-1，100mg，0.184mmol)在DME(10mL)中的溶液里添加Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)、K2CO3(76mg，0.552mmol)和(4-氟苯基)硼酸(34mg，0.239mmol)。将混合物用N2充气三次并在90℃在N2下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，5-10％EtOAc/PE)纯化以给出(2R，3R，4R)-4-(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3-醇(A122-2，25mg，31％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：533[M+23]+.
使用合成2-7中所示的程序，制备(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A122a)、(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(1H-吡唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A122b)和(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A122c)
Figure BPA0000324887470003931
可替代地，可以按以下方式合成(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A122a)：
Figure BPA0000324887470003932
步骤1：向(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(433mg，0.80mmol)在DME(30mL)和水(10mL)中的溶液里添加(2，4-二氟苯基)硼酸(164mg，1.0mmol)和K2CO3(331mg，2.4mmol)。将混合物在90℃在N2下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱进行纯化以给出(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃(200mg，47％产率)。LC-MS(ESI)发现值：529[M+H]+.
步骤2：向(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃(30mg，0.057mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)，在H2气球下将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(9.7mg，65％产率)。LC-MS(ESI)发现值：261[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.79(m，1H)，6.84(m，2H)，4.20(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.0，8.9Hz，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.76(m，2H)，3.66(dd，J＝11.7，4.1Hz，1H)，3.33(dd，J＝7.3，3.9Hz，1H).
实例3.降解剂的合成
合成3-1.双配位基富马酰胺OPT-3(化合物1)的制备
Figure BPA0000324887470003941
SATA-(N-琥珀酰亚胺基S-乙酰巯基乙酸酯)-OPT-3的NH2OH处理原位生成-NH(OPT-3)C(O)CH2SH。
合成3-2.双配位基富马酰胺OPT-3偶联物-磺酰亚胺化合物的通用合成
Figure BPA0000324887470003942
Figure BPA0000324887470003951
SATA-(N-琥珀酰亚胺基S-乙酰巯基乙酸酯)-OPT-3的NH2OH处理原位生成-NH(OPT-3)C(O)CH2SH。可以使用方案2-59的程序用MeLi合成化合物3。
Figure BPA0000324887470003952
合成3-3.化合物4的制备
由合成2-33从ASGPR配体A41合成化合物4-1
Figure BPA0000324887470003961
合成3-4.化合物5的制备
由合成2-39从ASGPR配体A51合成化合物5-1
Figure BPA0000324887470003962
Figure BPA0000324887470003971
合成3-5.化合物6和化合物7的制备
Figure BPA0000324887470003972
Figure BPA0000324887470003981
合成3-6.化合物8的制备
Figure BPA0000324887470003982
合成3-7.化合物9的制备
Figure BPA0000324887470003983
Figure BPA0000324887470003991
实例4.塔罗糖基ASGPR配体的合成
合成4-1.双环塔罗糖胺化合物A123、化合物A124、和化合物A125的制备：
Figure BPA0000324887470003992
Figure BPA0000324887470004001
合成4-2.叔丁基(((3aR，4S，8S，8aR)-8-氨基-2，2-二甲基四氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470004004
-4(5H)-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体1b)的制备：
Figure BPA0000324887470004002
合成4-3.(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃(化合物A126)的制备
Figure BPA0000324887470004003
步骤1：在室温向(2R，3R，4R)-2-(乙酰氧基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(A126-1，30.0g，55.1mmol)在MeOH(300mL)中的溶液里添加NaOMe(31.0mL，165.3mmol，5.4M于MeOH中)。将混合物在室温搅拌2小时。通过添加Amberlite IR 120(H+)离子交换树脂中和反应。将溶液通过装有硅藻土垫的玻璃料过滤漏斗过滤以除去树脂。将滤液浓缩至干以给出粗制三醇。将粗物料穿过硅胶塞(70∶30至85∶15EtOAc/己烷)以给出D-半乳糖烯三醇(A126-2，15.0g 93％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：147[M+H]+.
步骤2：在0℃向(2R，3R，4R)-2-(羟基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A126-2，15.0g，51.3mmol)在DMF(200mL)中的溶液里分部分添加NaH(8.2g，205.3mmol，60％于矿物油中)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。在0℃分部分添加苄基溴(49.0mL，205.3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用H2O淬灭，用乙酸乙酯萃取，用H2O洗涤，并浓缩并通过柱进行纯化以给出(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃(A126，29.0g，68％)，为白色油状物。LC-MS(ESI)发现值：417[M+H]+.
合成4-4.N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(化合物A127)的制备
Figure BPA0000324887470004011
步骤1：在0℃在N2气氛下，向来自合成4-3的(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃(A126，6.6g，15.8mmol)和n-Bu4NNO3(5.3g，17.4mmol)在干DCM(70mL)中的溶液里滴加TFAA(3.7g，17.430mmol)。添加完成后，将反应在室温搅拌1小时。一旦起始材料耗尽(TLC监测)，将反应容器再次冷却至0℃，缓慢添加TEA(2.4mL，17.4mmol)并将反应混合物再搅拌15分钟。将反应混合物用10mL冰水淬灭。萃取用DCM(50mL x 3)进行，并将合并的有机萃取物用水(50mL x 3)和盐水(150mL)洗涤、经Na2SO4干燥。将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-20％EtOAc/PE)纯化以给出(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-硝基-3，4-二氢-2H-吡喃(A126-1，4g，8.7mmol，54.7％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.36-7.29(m，15H)，4.90(dd，J＝3.7，1.3Hz，1H)，4.86(d，J＝10.8Hz，1H)，4.79(d，J＝10.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝13.4，8.5Hz，2H)，4.62(d，J＝11.9Hz，1H)，4.56(d，J＝11.9Hz，1H)，4.47(d，J＝11.9Hz，1H)，3.96-3.90(m，3H).
步骤2：在0℃在N2气氛下，向LiAlH4(0.66g，17.3mmol)在干THF(40mL)中的溶液里滴加(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-硝基-3，4-二氢-2H-吡喃(A126-1，4g，8.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应冷却到0℃并用水(0.66g)、NaOH(0.66g，15％(w/w)于水中)、水(1.98g)淬灭。将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-90％EtOAc/PE)纯化以给出(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A126-2，1g，2.307mmol，26.6％产率)，为无色油状物，为3R/3S差向异构体的大约4∶1混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.27(m，15H)，4.90(dd，J＝22.9，11.5Hz，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.67-4.60(m，1H)，4.58-4.50(m，2H)，4.44(d，J＝11.9Hz，1H)，4.05(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.59-3.51(m，3H)，3.48(dd，J＝8.4，5.0Hz，1H)，3.15-3.07(m，1H).
步骤3：在0℃，向(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A126-2.7.4g，17.1mmol)和DIPEA(8.5mL，51.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液里滴加乙酰氯(2.4mL，34.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得混合物用DCM(100mL)稀释、用H2O(80mL x 2)和盐水(80mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。将有机层分离并真空浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A127-3，4.0g，8.4mmol，49.3％)，为无色油状物；和N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A127-4，1.0g，2.1mmol，12.3％产率)，为白色固体。N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A127-3)：LC-MS(ESI)发现值：476[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.28(m，15H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，4.88(d，J＝10.3Hz，1H)，4.74(d，J＝11.8Hz，1H)，4.58(d，J＝11.8Hz，1H)，4.55-4.50(m，2H)，4.48(d，J＝10.9Hz，2H)，4.01(dd，J＝12.2，1.8Hz，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.63(d，J＝6.4Hz，2H)，3.59(dd，J＝4.4，2.9Hz，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.46(dd，J＝12.2，1.7Hz，1H)，1.77(s，3H).N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(127-4)：LC-MS(ESI)发现值：476[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.28(m，15H)，5.05(s，1H)，4.88(d，J＝11.5Hz，1H)，4.73(d，J＝12.2Hz，1H)，4.60(d，J＝11.6Hz，1H)，4.51(d，J＝11.9Hz，1H)，4.42(dd，J＝14.7，12.0Hz，2H)，4.24-4.16(m，2H)，4.00(d，J＝1.8Hz，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.58-3.49(m，3H)，3.15(t，J＝11.9Hz，1H)，1.85(s，3H).
步骤4：在-10℃在N2气氛下，向N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A127-3，100mg，0.2mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里滴加BCl3(2.1mL，2.1mmol，1M于DCM中)。将反应混合物在室温搅拌0.5h。然后将反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-40％MeOH/DCM)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A127，20mg，0.1mmol，46.4％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：206[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.08(d，J＝3.3Hz，1H)，3.93-3.86(m，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.67(dd，J＝11.5，4.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝12.0，1.7Hz，1H)，3.44-3.37(m，1H).
合成4-5.N-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)乙酰胺(中间体5)和N-((4aR，7R，8R，8aR)-8-羟基-2，2-二甲基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二噁英-7-基)乙酰胺(A127-2c)的制备
Figure BPA0000324887470004031
在室温在N2下，向来自合成4-4的N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A127，100mg，0.49mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(2mL)中的溶液里添加CSA(16.7mg，0.1mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)乙酰胺(中间体5，19mg，16％产率)和N-((4aR，7R，8R，8aR)-8-羟基-2，2-二甲基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二噁英-7-基)乙酰胺(A127-2c，27mg，23％产率)，为无色油状物。两种产物的LC-MS(ESI)发现值：246[M+H]+.
合成4-6.(2R，3R，4R，5R)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A128)的制备
Figure BPA0000324887470004041
在室温在N2下，向来自合成4-4的N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(A127，20.0mg，0.09mmol)在H2O(2mL)中的溶液里添加Ba(OH)2(166.0mg，0.97mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过SCX柱纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A128，4.5mg，28％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：164[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.96(dd，J＝12.1，1.9Hz，1H)，3.82-3.80(m，1H)，3.76(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.38-3.35(m，1H)，2.97(dd，J＝3.8，1.8Hz，1H).
合成4-7.(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物A127-2a)和(3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物A127-2b)的制备
Figure BPA0000324887470004042
通过SFC分离从100mg的(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(来自合成4-4的A127-2)获得75mg的(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A127-2a)和20mg的(3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A127-2b)。该SFC在Waters Thar 80制备型SFC上进行(ChiralPak IC，250×21.2mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2且B为MeOH+0.1％NH3H2O，梯度(40％B)；流速：50mL/min，温度：35℃).
合成4-8.叔丁基((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(化合物A129)的制备
Figure BPA0000324887470004051
步骤1：在室温，向来自合成4-7的(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A127-2a，60mg，0.14mmol)在DCM(3mL)中的溶液里添加(Boc)2O(60mg，0.28mmol)。在室温搅拌2h后，将混合物浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-20％EtOAc/PE)纯化以给出叔丁基((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A129-1，65mg，0.12mmol，88％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：556[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41-7.27(m，15H)，6.25(d，J＝9.1Hz，1H)，4.97(d，J＝10.7Hz，1H)，4.79(d，J＝11.8Hz，1H)，4.50-4.46(m，4H)，4.20(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，4.04(dd，J＝12.1，1.8Hz，1H)，3.87(t，J＝7.0Hz，1H)，3.60-3.56(m，3H)，3.47(dd，J＝12.1，1.8Hz，1H)，1.57(s，9H).
步骤2：向叔丁基((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A129-1，60mg，0.11mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将反应用H2充气三次并在室温搅拌16h。将混合物通过Celite垫过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱YMC Triart C18 250*20mm，I.D：5um.A：H2O(0.1％FA)，B：ACN，从95％至55％的A％)纯化以给出叔丁基((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A129，20mg，0.076mmol，67.5％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：264[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.89(dd，J＝11.9，1.4Hz，1H)，3.85-3.82(m，1H)，3.75(dd，J＝11.4，7.1Hz，2H)，3.72-3.69(m，1H)，3.64(dd，J＝11.5，4.8Hz，1H)，3.48(dt，J＝8.4，4.2Hz，1H)，3.39-3.34(m，1H)，1.44(s，9H).
合成4-9.(2R，3R，4R，5R)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A128)的替代性制备
Figure BPA0000324887470004061
将来自合成4-8的叔丁基((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A129，10mg，0.04mmol)在DCM(1mL)中的溶液用HCl/二噁烷(1mL)处理，将反应混合物在室温搅拌3h然后蒸发以给出(2R，3R，4R，5R)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A130，3.5mg，0.021mmol，56.5％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：164[M+H]+.
合成4-10.N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲磺酰胺(化合物A130)的制备
Figure BPA0000324887470004062
在0℃在N2气氛下，向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(100mg，0.23mmol)和TEA(0.1mL，0.69mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里滴加MsCl(0.04mL，0.46mmol)。将反应混合物搅拌2h。将所得混合物用DCM(50mL)稀释、用H2O(20mLx2)和盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲磺酰胺(100mg，85％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：534[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.27(m，15H)，6.09(d，J＝8.9Hz，1H)，4.88(d，J＝11.0Hz，1H)，4.77(d，J＝11.7Hz，1H)，4.57(dd，J＝21.4，11.7Hz，3H)，4.45(d，J＝11.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝12.2，1.8Hz，1H)，3.95(dd，J＝7.4，2.3Hz，2H)，3.62(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.58-3.48(m，4H)，2.89(s，3H).
合成4-11.N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲磺酰胺(化合物A131)的制备
Figure BPA0000324887470004071
在室温在H2气球下，向N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲磺酰胺(50mg，0.1mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)和HCl(1mL，1M于H2O中)。将反应在室温搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲磺酰胺(1.9mg，8％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：242[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.99(dd，J＝12.1，2.1Hz，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.65(dd，J＝11.5，4.8Hz，1H)，3.60-3.54(m，J＝13.6，2.1Hz，2H)，3.40-3.35(m，J＝6.9，4.8，1.3Hz，1H)，3.04(s，3H).
合成4-12.N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺(化合物A132)的制备
Figure BPA0000324887470004072
可替代地，可以按以下方式合成N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺(化合物A132)：
Figure BPA0000324887470004073
在0℃，向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(50mg，0.12mmol)和TEA(0.05mL，0.35mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加Tf2O(0.04mL，0.23mmol)。将反应在室温搅拌1.5h。将所得混合物用DCM(10mL)稀释、用H2O(5mLx 2)和盐水(5mL)洗涤、经Na2SO4干燥。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺(35mg，54％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：588[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.26(m，15H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，4.92(d，J＝10.7Hz，1H)，4.83(d，J＝11.9Hz，1H)，4.57-4.50(m，3H)，4.44(d，J＝11.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝12.5，1.9Hz，1H)，4.00(d，J＝6.1Hz，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.59(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，3.55-3.46(m，4H).
合成4-13.N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺(化合物A133)的制备
Figure BPA0000324887470004081
可替代地，可以按以下方式合成N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺(化合物A133)：
Figure BPA0000324887470004082
在室温在H2气球下，向N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺(35mg，0.06mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(4mg，10％wt，60％湿)和HCl(1mL，1M于H2O中)。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法B)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺(10mg，55％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：294[M-H]-.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.96(dd，J＝12.3，2.1Hz，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.60(dd，J＝12.3，1.5Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H).19F NMR(377MHz，MeOD)：δ-79.56(s).
合成4-14.N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物A134)和N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物A135)的制备
Figure BPA0000324887470004091
步骤1：在0℃向来自合成4-7的(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A127-2，1.0g，2.3mmol)和TEA(0.8mL，5.8mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里滴加CF3COOEt(0.41mL，3.46mmol)并将反应在室温搅拌1.5h。将所得混合物用DCM(50mL)稀释、用H2O(15mL x 2)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。将有机层真空浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出混合物(1.0g)，为无色油状物。然后通过SFC(OJ-H 4.6*250mm，MeOH+0.05％DEA，40％，8min)分离混合物(100mg)以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A134-1，50.0mg)和N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A135-1，15.0mg)。
N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A134-1)：LC-MS(ESI)发现值：530[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.29(m，15H)，6.09(d，J＝5.9Hz，1H)，4.90(d，J＝11.5Hz，1H)，4.71(d，J＝12.1Hz，1H)，4.62(d，J＝11.5Hz，1H)，4.54-4.44(m，2H)，4.39(d，J＝12.1Hz，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.06(d，J＝2.2Hz，1H)，3.64-3.48(m，4H)，3.21(t，J＝10.8Hz，1H).
N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A-135-1)：LC-MS(ESI)发现值：530[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41-7.24(m，15H)，4.86(d，J＝10.6Hz，1H)，4.72(d，J＝11.8Hz，1H)，4.57-4.44(m，5H)，4.04(dd，J＝12.5，1.6Hz，1H)，3.96(s，1H)，3.65-3.49(m，5H).
步骤2A：在室温在H2下，向N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A134-1，35mg，0.07mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温在H2气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A134，6.6mg，39％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：258[M-H]-.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.28-4.15(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.76-3.61(m，3H)，3.44-3.39(m，1H)，3.20(t，J＝11.0Hz，1H).19F NMR(377MHz，CD3OD)：δ-77.23(s).
步骤2B：在室温在H2下，向N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A135-1，15mg，0.03mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温在H2气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过(方法B纯化)以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A135，4.9mg，66％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：258[M-H]-.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.12(d，J＝2.3Hz，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.70-3.57(m，2H)，3.45-3.39(m，1H).19F NMR(377MHz，MeOD)：δ-78.03(s).
合成4-15.N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(化合物A136)和N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(化合物A137)的制备
Figure BPA0000324887470004101
步骤1：在0℃，向来自合成4-7的(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A127-2，0.74g，1.7mmol)和DIPEA(0.85mL，5.1mmol)在DCM(8.0mL)中的溶液里滴加苯甲酰氯(0.48g，3.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得混合物用DCM(10mL)稀释、用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。将有机层真空浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(A136-1)和N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(A137-1)。两者的LC-MS(ESI)发现值：538[M+H]+.
步骤2A：在室温在H2下，向N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(A136-1，35mg，0.065mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温在H2气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(A136)。LC-MS(ESI)发现值：268[M+H]+.
步骤2B：在室温在H2下，向N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(A137-1，35mg，0.065mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温在H2气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(A136)。LC-MS(ESI)发现值：268[M+H]+.
合成4-16.(2R，3R，4R，5R)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A128)和(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A92)的替代性制备
Figure BPA0000324887470004111
步骤1：在0℃，向来自合成4-7的(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(A127-2，0.74g，1.7mmol)和DIPEA(0.85mL，5.1mmol)在DCM(8.0mL)中的溶液里滴加CbzCl(0.58g，3.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得混合物用DCM(10mL)稀释、用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。将有机层真空浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出苄基((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A128-1)和苄基((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A92-4)。两者的LC-MS(ESI)发现值：568[M+H]+.
步骤2A：在室温在H2下，向苄基((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A128-1，35mg，0.06mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温在H2气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A128)。两者的LC-MS(ESI)发现值：164[M+H]+.
步骤2B：在室温在H2下，向苄基((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(A92-4，35mg，0.06mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温在H2气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A92)。两者的LC-MS(ESI)发现值：164[M+H]+.
合成4-17.(2R，3R，4R，5R)-5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A138)的制备
Figure BPA0000324887470004121
在120℃将(2R，3R，4R，5R)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A128，3.5mg，0.02mmol)、5-氯-2，3-二氟吡啶(8.9mg，0.06mmol)和DIPEA(11.6mg，0.09mmol)在i-PrOH(4mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A138)，为白色固体(1.0mg，16％)。LC-MS(ESI)发现值：293[M+H]+.
以下化合物通过SNAr反应以类似于合成4-17的方法、采用Hunig碱和相应的可商购氯或氟杂环通过在异丙醇或NMP中加热来制备。
Figure BPA0000324887470004131
(2R，3R，4R，5R)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A146)的制备
Figure BPA0000324887470004132
步骤1：向(2R，3R，4R，5R)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(50mg，0.3mmol)和3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(142.5mg，0.92mmol)在iPrOH(2mL)中的溶液里添加DIPEA(0.25mL，1.53mmol)。在80℃在N2下将混合物搅拌过夜。将所得混合物过滤。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～10％MeOH/DCM)纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(15mg，17％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：282[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.08(dd，J＝12.2，1.9Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.85-3.76(m，2H)，3.68(dd，J＝11.5，4.7Hz，1H)，3.60(dd，J＝12.2，1.6Hz，1H)，3.46-3.42(m，1H).
Figure BPA0000324887470004141
合成4-18.(2R，3R，4R，5R)-5-((3-(二甲基氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A151)的制备
Figure BPA0000324887470004142
合成4-19.含有胺的化合物的通用合成
Figure BPA0000324887470004151
合成4-20.N-((3S，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-4，5-二羟基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(化合物A53)和N-((3S，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-4，5-二羟基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物A154)的制备
Figure BPA0000324887470004152
可替代地，可以按以下方式合成N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(化合物A153)：
Figure BPA0000324887470004153
步骤1：在冰浴中向(2R，3S，4R，5R，6R)-N-苄基-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(280mg，0.506mmol)DMAP(12.36mg，0.101mmol)和吡啶(0.818mL，10.120mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加乙酸酐(0.475mL，5.060mmol)。将混合物加温至室温并再搅拌3h。然后去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-苄基-N-((2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(160mg，53％产率)。LC-MS(ESI)发现值：596[M+H]+.
步骤2：在室温在H2气球下，向N-苄基-N-((2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(100mg，0.198mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)和HCl(1mL，1M于H2O中)。将混合物搅拌过夜。真空下去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出产物(A153，5mg，10％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：236[M+H]+.
实例5.ASGPR配体的合成
合成5-1.含有磺酰胺的配体的通用合成
Figure BPA0000324887470004161
合成5-2.含有磺酰脲的化合物的通用合成
Figure BPA0000324887470004162
合成5-3.N-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)甲磺酰胺(化合物A157)的制备
Figure BPA0000324887470004163
步骤1：向(3R，4R，5R，6R)-3-氨基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇盐酸盐(200mg，0.461mmol)在THF(1ml)和H2O(9ml)中的溶液里滴加碳酸二苯酯(119mg，0.554mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA萃取，用NaOH溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过二氧化硅(硅胶，0-100％EA/PE)纯化以给出苯基N-[2，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)氧杂环己烷-3-基]氨基甲酸酯(100mg，39％产率)，为固体。LC-MS(ESI)发现值：554[M+H]+.
步骤2：将苯基N-[4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-基]氨基甲酸酯(20mg，0.036mmol)、甲磺酰胺(7mg，0.072mmol)和DBU(17mg，0.108mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩并通过柱(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化以给出1-[4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-基]-3-甲烷磺酰脲(10mg，50％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：555[M+H]+.
步骤3：向1-[4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-基]-3-甲烷磺酰脲(10mg，0.018mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(4mg，10％wt，60％湿)，将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物过滤并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)甲磺酰胺(9mg，46％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：285[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.03(dd，J＝10.6，5.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.5，5.0Hz，1H)，3.86(d，J＝2.7Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.7，7.7Hz，1H)，3.65(dd，J＝11.3，4.9Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.3，3.1Hz，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.22(s，1H)，3.12(t，J＝10.5Hz，1H).
合成5-4.含有磺酰亚胺酰胺的配体的通用合成
Figure BPA0000324887470004171
合成5-5.含有磺酰亚胺酰胺的配体的替代性通用合成
Figure BPA0000324887470004172
合成5-6.ASGPR配体的通用合成
Figure BPA0000324887470004181
合成5-7.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-苯乙基四氢-2H-吡喃-3，4-.二醇(化合物A161)的制备
Figure BPA0000324887470004182
步骤1：将(2R，3R)-3，4-双(苄基氧基)-2-[(苄基氧基)甲基]-3，4-二氢-2H-吡喃(A126，6.0g，14.4mmol)、NIS(3.8g，17.3mmol)和AgNO3(0.5g，2.9mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液在80℃搅拌30min。将混合物过滤并浓缩以给出黄色固体，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化以给出(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(A122-1，3.4g，44％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：543[M+H]+.H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.45-7.22(m，15H)，6.63(d，J＝1.2Hz，1H)，4.81-4.67(m，3H)，4.60-4.38(m，3H)，4.34(t，J＝7.0Hz，1H)，4.20(t，J＝5.5Hz，1H)，4.13(dt，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.76-3.60(m，2H).
步骤2：向(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(A122-1，400mg，0.74mmol)在THF(3mL)中的溶液里添加CuI(14mg，0.074mmol)、TEA(223.45mg，2.212mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(85mg，0.074mmol)和苯乙炔(0.12mL，1.106mmol)。将混合物用N2充气三次并在60℃在N2气氛下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过用PE/EA(从95/5至50/50)快速洗脱来纯化以给出所需产物(A160-1，360mg，95％)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)发现值：517[M+H]+.
步骤3：向(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-吡喃(160-1，25mg，0.048mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将混合物在室温在H2气氛下搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出4.1mg的(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-苯乙基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A160)。LC-MS(ESI)发现值：253[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.55-6.74(m，5H)，3.95-3.84(m，2H)，3.83-3.77(m，1H)，3.74(t，J＝3.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.8，4.0Hz，1H)，3.51(dt，J＝7.3，3.6Hz，1H)，3.43(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，2.70(ddd，J＝13.6，10.3，5.8Hz，1H)，2.54(ddd，J＝13.6，9.8，6.4Hz，1H)，2.05-1.76(m，2H)，1.70(dt，J＝9.2，4.5Hz，1H).nOe实验与产物的所示的立体化学一致。
使用合成5-7中所示的程序，制备(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(3-羟基丙基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A162)和N-(3-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙基)乙酰胺(化合物A163)
Figure BPA0000324887470004191
合成5-8.(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氟苯基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A164)的制备：
Figure BPA0000324887470004192
步骤1：向来自合成5-7的(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(A122-1，100mg，0.184mmol)在DME(10mL)中的溶液里添加Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)、K2CO3(76mg，0.552mmol)和(4-氟苯基)硼酸(34mg，0.239mmol)。将混合物用N2充气三次并在90℃在N2下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，5-10％EtOAc/PE)纯化以给出(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃(A164-1，25mg，31％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：533[M+23]+.
步骤2：向(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃(A164-1，20mg，0.039mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气氛下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氟苯基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A164，5.0mg，53％产率)。LC-MS(ESI)发现值：243[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.56-7.42(m，2H)，7.04-6.88(m，2H)，4.23(dd，J＝11.7，7.1Hz，1H)，4.09(td，J＝9.0，2.8Hz，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.76(ddd，J＝13.7，7.4，3.6Hz，2H)，3.71-3.62(m，1H)，3.02-2.91(m，1H).
使用合成5-8中所示的程序，制备(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A165)、(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(1H-吡唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A166)和(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A167)
Figure BPA0000324887470004201
合成5-9.ASGPR配体的替代性通用合成：
Figure BPA0000324887470004211
合成5-6和合成5-9可以用来合成具有以下R2基团的配体：
Figure BPA0000324887470004212
其中R是如本文所定义的最佳的取代基。
合成5-10：(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-N，N-二甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(化合物A170)和(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(化合物A169)的制备
Figure BPA0000324887470004221
步骤1：将((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(A170-1，500mg，1.115mmol)、NaIO4(978mg，4.570mmol)和RuCl3(0.002mL，0.028mmol)在CCl4(10mL)、H2O(15mL)和MeCN(10mL)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物用DCM(10mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(A169-1，400mg，78％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：463[M+H]+.1HNMR(400MHz，MeOD)：δ7.35-7.19(m，15H)，4.75-4.62(m，3H)，4.59-4.39(m，3H)，4.28-4.22(m，1H)，4.05(dd，J＝12.0，7.8Hz，1H)，3.93(ddd，J＝22.1，13.1，5.9Hz，2H)，3.81(dd，J＝4.0，2.6Hz，1H)，3.66-3.57(m，2H)，2.84(dt，J＝8.0，4.2Hz，1H).
步骤2：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(A169-1，60mg，0.13mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加EDCI(30mg，0.16mmol)、HOBT(26mg，0.19mmol)和二甲胺(0.13mmol，1M于THF中)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物用DCM(10mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱纯化以给出所需产物(A170-2)。LC-MS(ESI)发现值：490[M+H]+.
步骤3A：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(A169-1，30mg，0.065mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气氛下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(A169)，3.0mg。LC-MS(ESI)发现值：193[M+H]+.
可替代地，可以按以下方式进行步骤3A：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(15mg，0.032mmol)在MeOH(1mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气球下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(6mg，96％)，为黄色固体。LC-MS(ESI)发现值：193[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.27(d，J＝10.8Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.7，3.5Hz，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.72-3.59(m，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.86(d，J＝20.2Hz，1H).
步骤3B：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-N，N-二甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(A170-2，30mg，0.061mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气氛下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出2mg的(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-N，N-二甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(A170)。LC-MS(ESI)发现值：220[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.04(dd，J＝12.3，0.8Hz，1H)，3.97(dt，J＝15.6，7.8Hz，1H)，3.76(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，3.69(ddd，J＝12.4，6.4，4.2Hz，3H)，3.47(dd，J＝5.9，3.6Hz，1H)，3.39-3.32(m，1H)，3.14(s，3H)，2.99(s，3H).
使用合成5-10中所示的程序，制备1-(4-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-羰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物A171)、((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物A172)、((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物A173)、和(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(化合物A174)
Figure BPA0000324887470004231
可替代地，可以按以下方式合成(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(化合物A174)：
Figure BPA0000324887470004232
步骤1：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(A169-1，100mg，0.22mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加HATU(107mg，0.28mmol)。在室温搅拌1h后，添加NH4Cl(23mg，0.43mmol)和TEA(65mg，0.65mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(20mg，20％产率)。LC-MS(ESI)发现值：462[M+H]+.
步骤2：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(20mg，0.043mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加Pd/C(20mg，10％wt，60％湿)。在室温在H2气球下将混合物搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液浓缩以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(3.5mg，42％产率)。LC-MS(ESI)发现值：192[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.92(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.59(ddd，J＝16.4，11.4，6.0Hz，2H)，3.39-3.26(m，2H)，2.72(m，1H).
合成5-11.(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-N’-(2，2，2-三氟乙酰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼(化合物A175)的制备
Figure BPA0000324887470004241
可替代地，可以按以下方式合成(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-N’-(2，2，2-三氟乙酰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼(化合物A175)：
Figure BPA0000324887470004242
步骤1：在0℃，向(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-甲酸(400mg，0.865mmol)和CDI(0.12mL，0.951mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加水合肼(4.2mL，86.5mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物浓缩并通过柱进行纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼(140mg，34％产率)，为黄色固体。LC-MS(ESI)发现值：477[M+H]+.
步骤2：在0℃，向(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-甲酰肼(140mg，0.30mmol)和TFAA(0.08mL，0.60mmol)在MeCN(10mL)中的溶液里添加DIPEA(46mg，0.353mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过柱进行纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-N’-(2，2，2-三氟乙酰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼(135mg，80％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：573[M+H]+.
合成5-12. 2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑(化合物A176)的制备
Figure BPA0000324887470004251
合成5-13.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A177)的制备
Figure BPA0000324887470004252
合成5-14.(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-N-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(化合物A178)的制备
Figure BPA0000324887470004261
合成5-15.含有酰胺的配体的通用合成
Figure BPA0000324887470004262
合成5-16：1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮(化合物A180)的制备
Figure BPA0000324887470004263
步骤1：向(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(A122-1，100mg，0.184mmol)在DMF(3mL)中的溶液里添加CuI(3.4mg，0.018mmol)、Cs2CO3(120mg，0.368mmol)、吡咯烷-2-酮(43mg，0.552mmol)。将混合物在160℃在微波下搅拌1h。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法纯化以给出1-((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)吡咯烷-2-酮(A180-1，27mg，30％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：500[M+1]+.
步骤2：向1-((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)吡咯烷-2-酮(A180-1，20mg，0.04mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气氛下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出3mg的1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮(A180)。LC-MS(ESI)发现值：232[M+H]+.
可替代地，可以按以下方式合成1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮(化合物A180)：
Figure BPA0000324887470004271
步骤1：向(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(100mg，0.18mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加吡咯烷-2-酮(78mg，0.92mmol)、Cs2CO3(180mg，0.55mmol)、CuI(4mg，0.021mmol)，将混合物在160℃在微波下搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱纯化以给出1-((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)吡咯烷-2-酮(20mg，21％产率)。LC-MS(ESI)发现值：500[M+H]+.
步骤2：向1-((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)吡咯烷-2-酮(20mg，0.04mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加Pd/C(20mg，10％wt，60％湿)，将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液浓缩以给出1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮(2.3mg，25％产率)。LC-MS(ESI)发现值：232[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.18-4.06(m，2H)，3.97(dd，J＝12.7，3.0Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.70-3.66(m，1H)，3.59(m，2H)，3.46-3.35(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，1.90(m，2H).
合成5-17：(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A181)和(2R，3R，4R，5R)-2，5-双(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A182)的制备
Figure BPA0000324887470004281
步骤1：在0℃向DMF(50mL)的溶液里分部分添加POCl3(6.2mL，66.3mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h。在0℃，分部分添加来自合成4-3的(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃(A126，9.2g，22.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌5h。将混合物用H2O淬灭，用EA萃取，用H2O和盐水洗涤，并浓缩并通过硅胶柱纯化以给出(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-甲醛(A182-1，6.0g，61％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：445[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.29(s，1H)，7.40-7.14(m，15H)，4.76-4.64(m，4H)，4.62-4.54(m，2H)，4.48(q，J＝12.0Hz，2H)，4.00-3.80(m，3H).
步骤2：在0℃，向(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-甲醛(A182-1，10.0g，22.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液里分部分添加NaBH4(17.0g，45.0mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物用H2O淬灭，用EA萃取，并浓缩以给出粗制((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲醇(A182-2，9.5g，95％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：469[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.38-7.21(m，15H)，6.37(s，1H)，4.78(t，J＝10.9Hz，2H)，4.63(dd，J＝20.6，11.4Hz，2H)，4.54-4.37(m，3H)，4.28-4.14(m，2H)，4.08-4.02(m，1H)，3.89(d，J＝11.9Hz，1H)，3.75-3.65(m，2H).
步骤3：向((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲醇(A182-2，6.0g，13.4mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里分部分添加Pd/C(1.2g，10％wt，60％湿)。将混合物在室温在H2下搅拌2h。将混合物过滤、浓缩、并通过硅胶柱纯化以给出((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(A170-1，0.49g，8％产率)，LC-MS(ESI)发现值：449[M+H]+；和(2R，3R，4R，5R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-甲基四氢-2H-吡喃(A182-3，1.1g，19％产率)，为无色油，LC-MS(ESI)发现值：433[M+H]+.
步骤4A：向((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(A170-1，60.0mg，0.134mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(30mg，10％wt，60％湿)。将混合物在室温在H2下搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-2，5-双(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A181，6.3mg，26％)，为棕色油状物。LC-MS(ESI)发现值：179[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.08(dd，J＝11.8，2.0Hz，1H)，3.89(ddd，J＝9.1，8.4，5.5Hz，2H)，3.81(dd，J＝11.0，4.0Hz，1H)，3.75(dt，J＝11.3，5.6Hz，2H)，3.64(dd，J＝11.5，4.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝11.8，2.7Hz，1H)，3.37(ddd，J＝13.0，7.4，5.1Hz，1H)，1.88(d，J＝2.9Hz，1H).
步骤4B：向(2R，3R，4R，5R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-甲基四氢-2H-吡喃(A182-3，50mg，0.11mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将混合物在室温在H2下搅拌2h。然后将反应混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R)-2，5-双(羟基甲基)氧杂环己烷-3，4-二醇(A182，8mg，40％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：185[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.85(dd，J＝11.7，7.6Hz，1H)，3.79-3.62(m，4H)，3.55-3.42(m，2H)，1.93-1.79(m，1H)，1.11(d，J＝7.2Hz，3H).
合成5-18.((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(化合物A183)的制备
Figure BPA0000324887470004301
步骤1：在0℃，向来自合成5-17的((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(A170-1，350mg，0.78mmol)和TEA(394mg，3.90mmol)在DCM(10mL)中的溶液里缓慢添加TsCl(446mg，2.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EA(50mL)萃取、用H2O(40mL x 2)和盐水(40mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(A183-1，180mg，38％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：603[M+H]+.
步骤2：向(2R，3R，4R)-5-(叠氮基甲基)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(A183-1，185mg，0.31mmol)在干DMF中(10mL)中的溶液里添加NaN3(180mg，3.10mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将混合物用EA(20mL)萃取、用H2O(20mL x 2)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出(2R，3R，4R)-5-(叠氮基甲基)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(A183-2，65mg，45％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：496[M+Na]+.
步骤3：向((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(A183-3，65mg，0.14mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加PPh3(72mg，0.27mmol)和水(5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化以给出((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(A183-3，60mg，98％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：448[M+H]+.
步骤4：在0℃在N2气氛下，向N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(A183-3，30mg，0.067mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里滴加DIPEA(30mg，0.07mmol)和乙酰氯(11mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌8h。将反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物用EA(10mL)萃取、用H2O(10mLx 2)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(A183-4，14mg，44％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：490[M+H]+.
步骤5：向N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(A183-4，14mg，0.03mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将反应混合物用H2充气并在H2气氛下在室温搅拌3天。将混合物过滤并真空浓缩以给出N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(A183，1mg，16％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：220[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.91(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，3.85-3.72(m，3H)，3.66(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H)，3.58(dd，J＝13.9，4.3Hz，1H)，3.48-3.40(m，3H)，1.93(s，3H)，1.92-1.84(m，1H).
合成5-19.(2R，3R，4R)-5-(叠氮基甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A184)的制备
Figure BPA0000324887470004311
在-78℃在N2气氛下向来自合成5-18的(2R，3R，4R)-5-(叠氮基甲基)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(A183-2，20mg，0.04mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里缓慢添加BCl3(0.4mL，0.04mmol，1M于DCM中)。添加完成后，将反应在0℃搅拌45min。在起始材料耗尽(TLC监测)时，将反应混合物用1mL MeOH淬灭。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R)-5-(叠氮基甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A184，0.7mg，8％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：226[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.99(dd，J＝11.9，2.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝5.4，3.3Hz，1H)，3.79-3.74(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，3.64(dd，J＝11.5，4.5Hz，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，1.97-1.84(m，1H).
合成5-20.(2R，3R，4R，5R)-5-(氨基甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A185)的制备
Figure BPA0000324887470004321
向来自合成5-18的((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(A183-3，20mg，0.044mmol)在干MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将反应混合物用H2充气并在H2气氛下在室温搅拌3天。然后将混合物过滤并真空浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-5-(氨基甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A185)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：178[M+H]+.
可替代地，可以按以下方式合成(2R，3R，4R，5R)-5-(氨基甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A185)：
Figure BPA0000324887470004322
步骤1：向(2R，3R，4R，5R)-5-(叠氮基甲基)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(A183-2，50mg，0.11mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)和HCl(0.1mL，1N于H2O中)。将反应混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-5-(氨基甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A185，16mg，86％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：178[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.09-4.02(m，1H)，3.96(dd，J＝5.7，3.3Hz，JH)，3.85(d，J＝2.7Hz，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.26(dd，J＝13.0，3.7Hz，1H)，2.22-2.05(m，1H).
合成5-21.N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物A186)的制备
Figure BPA0000324887470004331
步骤1：在室温向来自合成5-18的((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(A183-3，30mg，0.067mmol)在干MeOH(5mL)中的溶液里添加2，2，2-三氟乙酸乙酯(19mg，0.134mmol)和三乙胺(26mg，0.201mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EA(10mL)稀释、用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。将有机层真空浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A186-1，16mg，44％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：566[M+Na]+.
步骤2：向N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A186-1，16mg，0.029mmol)在干MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(3mg，10％wt，60％湿)。将反应混合物用H2充气三次并在H2气氛下在室温搅拌3天。将混合物过滤并真空浓缩以给出3mg的N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A186)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：274/296[M+H]+/[M+Na]+.
可替代地，可以按以下方式进行步骤2：向N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(16mg，0.029mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)和HCl(0.1mL，1N于H2O中)。在室温在H2气球下将反应混合物搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液浓缩以给出N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A186，7.9mg，99％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：274[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.91(dd，J＝12.1，1.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.6，3.3Hz，1H)，3.81-3.79(m，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.73-3.68(m，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.51(dd，J＝12.1，2.8Hz，1H)，3.39(ddd，J＝7.1，4.5，1.7Hz，1H)，2.03-1.96(m，1H).
合成5-22.N-((1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)乙酰胺(化合物A187)的制备
Figure BPA0000324887470004341
步骤1：将THPTA(0.32mg，0.001mmol)和CuSO4(2.4mg，0.02mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液添加到来自合成5-18的(2R，3R，4R)-5-(叠氮基甲基)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(A183-2，32.0mg，0.07mmol)和N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺(8.6mg，0.09mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里。添加抗坏血酸钠(5.9mg，0.03mmol)在H2O(0.5mL)中的新制备的溶液并将反应混合物在室温搅拌24h。然后将混合物浓缩并将残余物通过快速色谱法(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化以给出N-((1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)乙酰胺(A187-1，33mg，78％)，为油状物。LC-MS(ESI)发现值：571[M+H]+.
步骤2：向N-((1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)乙酰胺(A187-1，16mg，0.03mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(2mg，10％wt，60％湿)，将混合物用H2充气三次并在室温在H2气氛下搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚)以纯化给出N-((1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)乙酰胺(A187，2mg，24％)。LC-MS(ESI)发现值：301[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85(s，1H)，4.83(s，1H)，4.68(dd，J＝14.1，1.9Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.91(dd，J＝5.3，3.2Hz，1H)，3.82(dd，J＝11.5，7.1Hz，2H)，3.75-3.68(m，2H)，3.49-3.40(m，2H)，2.33-2.23(m，1H)，1.98(s，3H).
合成5-23.(2R，3R，4R，5R)-5-(((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A188)的制备
Figure BPA0000324887470004351
步骤1：将来自合成5-18的((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(A183-3，50mg，0.112mmol)、3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(51mg，0.336mmol)和DIPEA(44mg，0.336mmol)在i-PrOH(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-3-氯-1，2，4-噻二唑-5-胺(A188-1，25mg，40％)。LC-MS(ESI)发现值：566[M+H]+
步骤2：在-10℃在N2气氛下，向N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-3-氯-1，2，4-噻二唑-5-胺(A188-1，25mg，0.044mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里滴加BCl3(0.44mL，1M于DCM中)。将反应混合物在室温搅拌0.5h。然后将反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出7mg的(2R，3R，4R，5R)-5-(((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A188)。LC-MS(ESI)发现值：296[M+H]+.
可替代地，可以按以下方式合成(2R，3R，4R，5R)-5-(((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A188)：
Figure BPA0000324887470004361
步骤1：向((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(30mg，0.067mmol)在i-PrOH(5mL)中的溶液里添加3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(33mg，0.21mmol)和DIPEA(43mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EA(10mL)萃取、用H2O和盐水洗涤、经Na2SO4干燥。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化以给出N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-3-氯-1，2，4-噻二唑-5-胺(10mg，27％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：566[M+H]+.
步骤2：在-78℃下，向N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-3-氯-1，2，4-噻二唑-5-胺(10mg，0.018mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里添加BCl3(0.2mL，1N于DCM中)。将反应混合物在0℃搅拌45min。将所得混合物用DCM(10mL)萃取、用H2O和盐水洗涤、经Na2SO4干燥。将粗产物通过制备型TLC纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-5-(((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(5mg，67％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：296[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.97(dd，J＝12.1，2.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝5.4，3.3Hz，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.76-3.55(m，3H)，3.50(dd，J＝12.1，1.9Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H)，2.09-2.02(m，1H).
合成5-24.(E)-2-((((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)乙烯-1-磺酰氟(化合物A189)的制备
Figure BPA0000324887470004371
合成5-25. 2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈(化合物A190)的制备
Figure BPA0000324887470004372
步骤1：在室温向来自合成5-18的((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(A183-1，200mg，0.46mmol)在DMSO(5mL)中的溶液里添加NaCN(68mg，1.39mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用DCM(10mL*3)萃取并浓缩有机相。然后将残余物通过硅胶柱纯化(0-22％乙酸乙酯/石油醚)以给出2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈(A190-1，80mg，38％)，为油状物。LC-MS(ESI)发现值：458[M+H]+.
步骤2：在-10℃在N2气氛下，向2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈(A190-1，15mg，0.03mmol)在干DCM(3mL)中的溶液里滴加BCl3(0.33mL，0.33mmol，1M于DCM中)。将反应混合物在室温搅拌0.5h。然后将反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-40％MeOH/DCM)纯化以给出2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈(A190，2mg，33％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：188[M+H]+.1HNMR(400MHz，MeOD)：δ4.05(dd，J＝12.3，1.8Hz，1H)，3.80(ddd，J＝16.3，8.4，4.5Hz，3H)，3.68(d，J＝4.3Hz，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.42(ddd，J＝7.2，4.5，1.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝17.4，11.3Hz，1H)，2.85(ddd，J＝17.4，3.8，1.3Hz，1H).
合成5-26.(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A191)、(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A192)、和(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-(苯氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇的制备
Figure BPA0000324887470004381
步骤1：在N2气氛下在冰浴中，向来自合成5-17的((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲醇(A182-2，100mg，0.224mmol，1.0eq)、PPh3(88mg，0.336mmol，1.5eq)和亲核试剂(1.0eq)在干DCM(1.1mL)中的溶液里滴加DIAD(0.053mL，0.269mmol，1.2eq)。然后将反应加温至室温。将所得反应混合物在相同温度下再搅拌40min，此时TLC显示所有起始材料消失。将混合物蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出所需产物。产率(A192-1)：30mg，26％.LC-MS(ESI)发现值：545[M+Na]+.产率(A193-1)：70mg，60％.LC-MS(ESI)发现值：545[M+Na]+.
步骤2A：将(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-亚甲基-6-苯氧基四氢-2H-吡喃(A192-1，100mg，1.0eq)和Pd/C(0.2eq，10％wt，60％湿)在MeOH中的悬浮液用H2充气并在H2气氛下搅拌。将反应在室温搅拌并通过TLC监测。当TLC显示全部起始材料消失时，将混合物过滤并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出所需产物。产率(A192)：0.5mg，2％.产率(A191)：7mg，14％.LC-MS(ESI)发现值：277[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.22(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.96(tt，J＝7.4，1.1Hz，1H)，5.44(d，J＝1.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝5.5，3.5Hz，1H)，3.89(d，J＝2.2Hz，2H)，3.75-3.68(m，2H)，2.20(ddd，J＝7.4，5.3，1.8Hz，1H)，1.23(d，J＝7.4Hz，3H).
步骤2B：根据上述步骤2A所述的加氢程序合成(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-(苯氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇)(A193)。产率：9.8mg，20％.LC-MS(ESI)发现值：277[M+Na]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.30-7.19(m，2H)，6.95-6.84(m，3H)，4.37(t，J＝10.0Hz，1H)，4.24(ddd，J＝9.7，3.0，1.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝11.7，1.9Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.66(dd，J＝11.5，4.6Hz，1H)，3.51(ddd，J＝11.7，2.6，1.4Hz，1H)，3.41(ddd，J＝7.2，4.6，1.7Hz，1H)，2.22(ddd，J＝10.2，5.4，2.7Hz，1H).
合成5-27.(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A194)、(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A195)、和(2R，3R，4R，5R)-5-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A196)的制备
Figure BPA0000324887470004401
步骤1：根据合成5-26中描述的光延程序使用500mg来自合成5-17的((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲醇(A182-2)合成1-((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-3-亚甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-四唑(A195-1)和1-(((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲基)-1H-四唑(A196-1)。1-((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-3-亚甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-四唑(A195-1)产率：50mg，9％。LC-MS(ESI)发现值：521[M+Na]+.1-(((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲基)-1H-四唑(A196-1)产率：15mg，5％。LC-MS(ESI)发现值：521[M+Na]+.
步骤2A：根据合成5-26中描述的加氢程序使用65mg的1-((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-3-亚甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-四唑(A195-1)合成(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A195)和(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A194)：产率((2R，3R，4R，5S，6R)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇)(A195)：3mg，10％.LC-MS(ESI)发现值：253[M+Na]+.产率((2R，3R，4R，5S，6S)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇)(A194)：1mg，3％.LC-MS(ESI)发现值：253[M+Na]+.
步骤2B：根据合成5-26中描述的加氢程序使用14.4mg的1-(((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲基)-1H-四唑(A196-1)合成(2R，3R，4R，5R)-5-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A196)：.产率((2R，3R，4R，5R)-5-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇)(A196)：2mg，30％.LC-MS(ESI)发现值：231[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.68(s，1H)，5.20(dd，J＝14.0，11.0Hz，1H)，5.05-4.93(m，1H)，3.93(dd，J＝5.5，3.2Hz，1H)，3.87-3.76(m，3H)，3.70(dd，J＝11.5，4.6Hz，1H)，3.50-3.38(m，2H)，2.54-2.22(m，1H).
合成5-28.使用合成5-26中所示的程序制备(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A197)、1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(化合物A198)、(2R，3R，4R，5R)-5-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A199)、和(2R，3R，4R，5R)-5-((1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A200)
Figure BPA0000324887470004411
合成5-29.(2R，3R，4R，5S，6S)-5-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A200)和(2R，3R，4R，5S，6R)-5-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A201)的制备
Figure BPA0000324887470004421
步骤1：向来自合成5-26的(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-亚甲基-6-笨氧基四氢-2H-吡喃(A192-1，100mg，0.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加丙-2-烯-1-醇(110mg，1.9mmol)和Grubbs第2代催化剂(16mg，0.019mmol)。将反应用N2充气三次并在40℃搅拌16h。LCMS显示检测到所需产物。将溶剂真空浓缩以得到粗产物，将其通过柱进行纯化以得到(Z)-2-((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-苯氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)乙烷-1-醇(A200-1)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：553[M+H]+.参见：Journal of the American Chemical Society，123(42)，10417-10418；2001.
步骤2：将(Z)-2-((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-苯氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)乙烷-1-醇(A200-1，50mg，0.09mmol)和Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)在MeOH中的溶液在H2气氛下搅拌。将反应在室温搅拌过夜然后过滤混合物并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出(2R，3R，4R，5S，6S)-5-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A200)和(2R，3R，4R，5S，6R)-5-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A201)。LC-MS(ESI)：285[M+H]+.
合成5-30.(2R，3R，4R，5S，6S)-5-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A202)和(2R，3R，4R，5S，6R)-5-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A203)的制备
Figure BPA0000324887470004431
步骤1：向来自合成5-26的(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-亚甲基-6-苯氧基四氢-2H-吡喃(A192-1，100mg，0.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加N-烯丙基乙酰胺(188mg，1.9mmol)和Grubbs第2代催化剂(16mg，0.019mmol)。将反应用N2充气三次并在40℃搅拌16h。LCMS显示检测到所需产物。将溶剂真空浓缩以得到粗产物，将其通过柱进行纯化以得到N-((Z)-2-((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-苯氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)乙基)乙酰胺(A202-1)。LC-MS(ESI)发现值：594[M+H]+.参见：Journal of the American Chemical Society，123(42)，10417-10418；2001.
步骤2：将(Z)-2-((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-苯氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)乙烷-1-醇(A202-1，50mg，0.08mmol)和Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)在MeOH中的溶液在H2气氛下搅拌。将反应在室温搅拌过夜然后过滤混合物并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出(2R，3R，4R，5S，6S)-5-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A202)和(2R，3R，4R，5S，6R)-5-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A203)。LC-MS(ESI)：326[M+H]+.
合成5-31.二-叔丁基2-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)丙二酸酯(化合物A204)的制备
Figure BPA0000324887470004432
合成5-32. 3-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙酸(化合物A205)的制备
Figure BPA0000324887470004441
合成5.33.N-(2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)乙酰胺(化合物A206)和N-(2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物A207)的制备
Figure BPA0000324887470004442
步骤1：将2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈(A190-1，100mg，0.22mmol)和雷尼镍(15mg)在MeOH中的溶液用H2充气三次并在H2气氛下搅拌过夜。然后将混合物过滤并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙烷-1-胺(A206-1)。LC-MS(ESI)：462[M+H]+.
步骤2：向2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙烷-1-胺(A206-1，80mg，0.17mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将反应用H2充气三次并在H2气氛下搅拌过夜。通过过滤和浓缩获得粗产物。两个目标的LC-MS(ESI)发现值：192[M+H]+.
步骤3A：在室温向(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基乙基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A206-2，15mg，0.078mmol)在THF(2mL)中的溶液里添加AcCl(9.1mg，0.118mmol)和TEA(23.6mg，0.234mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并将粗物料通过硅胶柱纯化以给出N-(2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)乙酰胺(A206)。LC-MS(ESI)发现值：234[M+H]+.
步骤3B：在室温向(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基乙基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A206-2，15mg，0.078mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加CF3COOEt(16.7mg，0.118mmol)和TEA(23.6mg，0.234mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并将粗物料通过硅胶柱纯化以给出N-(2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A207)。LC-MS(ESI)发现值：288[M+H]+.
合成5-34. 3-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1，1-二甲基脲(化合物A208)的制备
Figure BPA0000324887470004451
步骤1：在室温向来自合成5-18的((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(A183-3，100mg，0.224mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加4-硝基苯基碳酰氯(67.4mg，0.336mmol)和DIPEA(87.0mg，0.672mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并直接用于下一步。LC-MS(ESI)发现值：613[M+H]+.
步骤2：在室温向4-硝基苯基(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸酯(A208-1，137mg，0.224mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加二甲胺(0.448mmol，1M于THF中)和DIPEA(87.0mg，0.672mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱纯化以给出30mg的所需产物(A208-2)。LC-MS(ESI)发现值：519[M+H]+.
步骤3：向3-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1，1-二甲基脲(A208-2，30mg，0.058mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(6mg，10％wt，60％湿)。将反应用H2充气三次并在H2气氛下搅拌过夜。通过过滤和浓缩获得粗产物。LC-MS(ESI)：249[M+H]+.
可替代地，可以按以下方式合成3-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1，1-二甲基脲(化合物A208)：
Figure BPA0000324887470004461
步骤1：向((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(45mg，0.110mmol)在干DCM(10mL)中的溶液里添加4-硝基苯基碳酰氯(34mg，0.170mmol)和DIPEA(28mg，0.220mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EA(10mL)萃取、用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥，以给出粗制4-硝基苯基(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸酯(67mg)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：613[M+H]+.
步骤2：向4-硝基苯基(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸酯(67mg，0.110mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里添加二甲胺(30mg，0.667mmol)和DIPEA(60mg，0.467mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EA(10mL)萃取、用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出3-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1，1-二甲基脲(25mg，44％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：519[M+H]+.
步骤3：向3-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1，1-二甲基脲(25mg，0.048mmol)在干MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)和HCl(0.1mL，1M于H2O中)。在室温在H2气球下将反应混合物搅拌过夜。过滤有机混合物并真空浓缩以给出3-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1，1-二甲基脲(9mg，76％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：249[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.93(dd，J＝12.0，2.1Hz，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.85-3.76(m，2H)，3.70-3.61(m，2H)，3.55-3.40(m，3H)，2.95(s，6H)，2.01-1.92(m，1H).
合成5-35.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(吗啉代甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A209)的制备
Figure BPA0000324887470004471
步骤1：在0℃向来自合成5-17的((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(A192-2，500.0mg，1.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液里分部分添加DMP(945.5mg，2.22mmol)。将混合物在室温搅拌5h。将混合物用水性NaHCO3淬灭。分离两相，有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲醛(A209-1，350.2mg，70％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：447[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.93(s，1H)，7.47-7.14(m，15H)，4.81-4.37(m，8H)，4.17-3.95(m，2H)，3.79-3.62(m，1H)，3.59-3.41(m，2H)，2.70(s，1H).
步骤2：在0℃向(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-甲醛(A209-2，60.0mg，0.134mmol)和吗啉(0.024mL，0.269mmol)在DCM(2mL)中的溶液里分部分添加NaBH(OAc)3(170mg，0.269mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭并真空浓缩以给出粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以给出4-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)吗啉(A209-2，62mg，89％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：518[M+H]+.
步骤3：向4-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)吗啉(A290-2，60.0mg，0.116mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(30mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气氛下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(吗啉代甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A209，4.2mg，15％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：248[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)；δ3.87-3.81(m，2H)，3.76(dd，J＝6.8，4.7Hz，2H)，3.68(ddd，J＝13.9，9.3，4.4Hz，6H)，3.56(dd，J＝12.1，3.2Hz，1H)，3.37(ddd，J＝7.2，4.5，1.5Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.8，9.4Hz，1H)，2.68-2.52(m，4H)，2.14(d，J＝4.5Hz，1H).
合成5-36. 1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N，N-二甲基甲胺(化合物A2010)的制备
Figure BPA0000324887470004481
步骤1：在0℃向来自合成5-35的(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-甲醛(A209-1，60mg，0.134mmol)和二甲胺盐酸盐(33mg，0.403mmol)在DCM(2mL)中的溶液里分部分添加NaBH(OAc)3(170mg，0.134mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭并浓缩以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N，N-二甲基甲胺(A210-1，60mg，94％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：476[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.42-7.20(m，15H)，4.79(d，J＝11.2Hz，1H)，4.66(d，J＝12.4Hz，2H)，4.56-4.41(m，3H)，3.94(dd，J＝11.9，2.7Hz，1H)，3.89-3.80(m，2H)，3.70-3.61(m，2H)，3.52(ddd，J＝13.9，12.7，6.0Hz，2H)，2.98-2.86(m，1H)，2.76(s，1H)，2.29(s，6H)，2.16(d，J＝7.2Hz，1H).
步骤2：向1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N，N-二甲基甲胺(A210-1，60mg，0.126mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气氛下在室温搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A210)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：206[M+H]+.
合成5-37.使用合成5-36中所示的程序，制备1-(4-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物A211)、(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A212)、和(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(哌啶-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A213)。
Figure BPA0000324887470004491
Figure BPA0000324887470004492
合成5-38.(2R，3R，4R，5S，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A214)的制备
Figure BPA0000324887470004501
步骤1：向来自合成4-3的(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃(A126，6.5g，15.6mmol)和1-十二烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(1.06g，3.1mmol)在DCM(65mL)中的混合物里添加丙酮(26mL)和NaHCO3(49mL)。然后在0℃向搅拌反应中滴加在H2O(81mL)中的过氧硫酸氢钾(19.5g，mmol)。2小时后，将混合物用H2O淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤。将滤液浓缩以给出(1S，3R，4S，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-3-((苄基氧基)甲基)-2，7-二氧杂双环[4.1.0]庚烷(A214-1，6.0g，89％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：433[M+H]+.
步骤2：在室温将(1S，3R，4S，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-3-((苄基氧基)甲基)-2，7-二氧杂双环[4.1.0]庚烷(A214-1，6.0g，13.9mmol)在MeOH(0.6mL，13.9mmol)中的溶液搅拌过夜。将混合物浓缩并通过色谱法在(硅胶，0-50％乙酸乙酯/石油醚)上纯化以给出(2R，3R，4R，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇(A214-2，4.5g，70％)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：465[M+H]+.
步骤3：在0℃在N2下，向(2R，3R，4R，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇(A214-2，200mg，0.43mmol)在干DCM(5.0mL)中的混合物里添加干吡啶(0.53mL)和Tf2O(705mg，0.43mmol)。搅拌2h后，将混合物浓缩并通过色谱法在(0-30％乙酸乙酯/石油)上纯化以给出(2R，3R，4S，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸盐(A214-3，137mg，53.3％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：597[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.25(m，15H)，5.23(dd，J＝9.8，3.7Hz，1H)，4.96(d，J＝3.7Hz，1H)，4.89(d，J＝11.2Hz，1H)，4.74-4.62(m，2H)，4.51-4.39(m，3H)，4.05-3.98(m，2H)，3.92(t，J＝6.5Hz，1H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.43(d，J＝10.1Hz，3H).
步骤4：将(2R，3R，4S，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸盐(A214-3，200mg，0.336mmol)和苄胺(360mg，3.36mmol)在干THF(2mL)中的溶液在密封管中加热至80℃。所得反应混合物通过TLC监测。当TLC显示全部起始材料消失时，将混合物蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1∶1)纯化以给出所需产物(A214-4，250mg，67％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：554[M+H]+.
步骤5：在室温在H2下，向(2R，3S，4R，5R，6R)-N-苄基-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(A214-4，35mg，0.063mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温在H2气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩以给出(2R，3R，4R，5S，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A214)，为白色固体。
LC-MS(ESI)发现值：194[M+H]+.
合成5-39.N-((2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(化合物A215)的制备
Figure BPA0000324887470004511
合成5-40.(2R，3R，4R，5S，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A214)的替代性制备
Figure BPA0000324887470004512
步骤1：遵循合成5-38中针对(2R，3S，4R，5R，6R)-N-苄基-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(A214-4)的类似程序，制备(2R，3S，4R，5R，6R)-3-叠氮基-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃(A215-2)。产率：300mg，73％.LC-MS(ESI)发现值：512[M+Na]+.
合成5-41：(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-5-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A216)的制备
Figure BPA0000324887470004521
步骤1：遵循合成5-38中针对(2R，3S，4R，5R，6R)-N-苄基-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(A214-4)的类似程序，制备(2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(A216-1)。LC-MS(ESI)发现值：478[M+H]+.
步骤2：遵循合成5-38中针对(2R，3R，4R，5S，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A214)的类似程序，制备(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-5-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A216)。LC-MS(ESI)发现值：208[M+H]+.
合成5-42.(2R，3R，4S，5S，6R)-2-(羟基甲基)-5，6-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A217)的制备
Figure BPA0000324887470004522
步骤1：遵循合成5-38中针对(2R，3S，4R，5R，6R)-N-苄基-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(A214-4)的类似程序，制备(2R，3S，4S，5S，6R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5，6-二甲氧基四氢-2H-吡喃(A217-1)。产率：170mg，83％.LC-MS(ESI)发现值：501[M+Na]+.
步骤2：遵循合成5-38中针对(2R，3R，4R，5S，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A214)的类似程序，制备(2R，3R，4S，5S，6R)-2-(羟基甲基)-5，6-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A217)。产率：15mg，55％.LC-MS(ESI)发现值：231[M+Na]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.33(d，J＝4.6Hz，1H)，4.17(p，J＝5.0Hz，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.89(t，J＝4.9Hz，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.44(s，3H)，3.43(s，3H).
可替代地，可以按以下方式合成(2R，3R，4S，5S，6R)-2-(羟基甲基)-5，6-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A217)：
Figure BPA0000324887470004531
步骤1：向(2R，3R，4S，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸盐(200mg，0.336mmol)在MeOH(1mL)中的溶液里添加NaOMe(0.1mL，5.0M于MeOH中)。将混合物在室温搅拌1h。所得反应混合物通过TLC监测。当TLC显示全部起始材料消失时，将混合物蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出所需产物(170mg，83％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：501[M+Na]+.
步骤2：在室温在H2下，向(2R，3S，4S，5S，6R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5，6-二甲氧基四氢-2H-吡喃(35mg，0.063mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温在H2气球下搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩以给出2R，3R，4S，5S，6R)-2-(羟基甲基)-5，6-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(15mg，55％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.33(d，J＝4.6Hz，1H)，4.17(p，J＝5.0Hz，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.89(t，J＝4.9Hz，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.44(s，3H)，3.43(s，3H).LC-MS(ESI)发现值：231[M+Na]+
合成5-43.(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-5-吗啉代四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A218)的制备
Figure BPA0000324887470004541
步骤1：遵循合成5-38中针对(2R，3S，4R，5R，6R)-N-苄基-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(A214-4)的类似程序，制备4-((2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)吗啉(A218-1)。产率：550mg，62％.LC-MS(ESI)发现值：534[M+H]+.
步骤2：遵循合成5-38中针对(2R，3R，4R，5S，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A214)的类似程序，制备(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-5-吗啉代四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A218)。产率：6mg，30％.LC-MS(ESI)发现值：264[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.49(d，J＝1.9Hz，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.78-3.74(m，1H)，3.74-3.66(m，4H)，3.60(ddd，J＝11.8，6.0，3.2Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.15(t，J＝20.8Hz，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.88(s，1H).
合成5-44：N-((2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-N-甲基乙酰胺(化合物A219)的制备
Figure BPA0000324887470004542
步骤1：在0℃，向来自合成5-41的(2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(A216-1，100mg，0.210mmol)和TEA(64mg，0.630mmol)在DCM(5mL)中的溶液里滴加AcCl(25mg，0.315mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将所得混合物用DCM(10mL)稀释、用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。将有机层真空浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出N-((2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-N-甲基乙酰胺(A219-1)。两者的LC-MS(ESI)发现值：520[M+H]+.
步骤2：遵循合成5-38中针对(2R，3R，4R，5S，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A214)的类似程序，制备N-((2R，3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-N-甲基乙酰胺(A219)。产率：7mg，32％.LC-MS(ESI)发现值：250[M+H]+.
合成5-46.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A221)的制备
Figure BPA0000324887470004551
步骤1：将5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b，d]噻吩-5-鎓三氟甲磺酸盐(A126，1.0g，2.49mmol)和fac-Ir(ppy)3(8mg，1.5mol％)装入10mL经火焰干燥的圆底烧瓶中。然后将烧瓶脱气并充入氩气3次。添加在DMA(10mL)中的(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃(345mg，0.83mmol)并密封烧瓶。将反应混合物在室温用蓝色灯泡(12W*2；λmax＝465nm)照射，同时搅拌。12h后，将反应混合物倒入水(15mL)中并用乙酸乙酯萃取(10*3mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶，0-20％MeOH/DCM)纯化以得到该产物(A221-1，100mg，25％产率)。LC-MS(ESI)发现值：507[M+Na]+.
步骤2：在-78℃在N2气氛下，向(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃(A221-1，50mg，0.10mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里缓慢添加BCl3(1mL，1M于DCM中)。添加后，将反应在室温搅拌过夜。在TLC监测到起始材料耗尽时，将反应混合物用1mL MeOH淬灭。将混合物真空浓缩以给出(2R，3R，4R)-2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A221-2)。LC-MS(ESI)发现值：213[M-1]-.
步骤3：向(2R，3R，4R)-2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A221-2，20mg，0.10mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(3mg，10％wt，60％湿)。将反应混合物用H2充气三次并在H2气氛下在室温搅拌16h。将混合物过滤并真空浓缩以给出产物(A221)。LC-MS(ESI)发现值：239[M+Na]+.
可替代地，可以按以下方式合成(2R，3R，4R)-2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A221-2)：
Figure BPA0000324887470004561
步骤1：将5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b，d]噻吩-5-鎓三氟甲磺酸盐(996mg，2.48mmol)和fac-Ir(ppy)3(8mg，1.5mol％)装入10mL经火焰干燥的圆底烧瓶中。然后将烧瓶脱气并充入氩气3次。添加在DMA(10mL)中的(2R，3R，4R)-2-(乙酰氧基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(225mg，0.82mmol)并密封烧瓶。将反应混合物在室温用蓝色灯泡(12W*2；λmax＝465nm)照射，同时搅拌。12h后，将反应混合物倒入水(15mL)中并用乙酸乙酯萃取(10*3mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，(Na2SO4)干燥，浓缩并通过柱色谱法(硅胶，0-20％MeOH/DCM)纯化以得到该粗产物(110mg，纯度：80％)。LC-MS(ESI)发现值：341[M+H]+.
步骤2：向(2R，3R，4R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(30mg，0.08mmol)在MeOH(0.6mL，13.9mmol)中的溶液里添加NaOMe(4.76mg，0.088mmol)，将混合物在室温搅拌2h。将混合物用AMBERLITE IR-120酸化。将反应过滤并浓缩以给出(2R，3R)-2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A221-2，18mg，95％产率)。LC-MS(ESI)发现值：237[M+Na]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.02(s，1H)，4.45(d，J＝3.7Hz，1H)，4.11-4.04(m，1H)，3.98(dd，J＝4.4，2.5Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.9，6.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.9，4.7Hz，1H).
合成5-47.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-吗啉代四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A222)的制备
Figure BPA0000324887470004571
步骤2：在0℃向(3S，4R，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(100mg，0.23mmol)在吡啶(2mL)中的溶液里添加Tf2O(324mg，1.15mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物浓缩并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-30％EtOAc/PE)纯化以给出(3S，4S，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸盐(60mg，46％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：567[M+H]+.
步骤3：在80℃将(3S，4S，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸盐(60mg，0.11mmol)和吗啉(0.5mL)在THF(1mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出4-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吗啉(20mg，38％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：504[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.26(m，15H)，4.84(d，J＝11.4Hz，1H)，4.65(d，J＝11.4Hz，1H)，4.61(t，J＝6.0Hz，3H)，4.51(d，J＝12.1Hz，1H)，4.20(d，J＝5.5Hz，1H)，4.11(t，J＝9.9Hz，2H)，3.93(t，J＝10.6Hz，1H)，3.76-3.57(m，7H)，2.66(d，J＝47.9Hz，5H).
步骤4：向4-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吗啉(20mg，0.04mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)和HCl(0.1mL，1M于H2O中)。在室温在H2气球下将混合物搅拌过夜。将混合物通过Celite垫过滤，将滤液浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-吗啉代四氢-2H-吡喃-3，4-二醇盐酸盐(A222，6.5mg，70％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：234[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.44(dd，J＝14.3，1.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝17.3，6.6Hz，2H)，4.09(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.80(dd，J＝10.0，2.4Hz，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.39(dd，J＝16.4，7.1Hz，2H).
合成5-48. 3-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)噁唑烷-2-酮(化合物A223)的制备
Figure BPA0000324887470004581
可替代地，可以按照与化合物A180相同的方式制备3-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)噁唑烷-2-酮(化合物A223)。
LC-MS(ESI)发现值：234[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.41(m，1H)，4.31(m，2H)，4.10(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.89-3.76(m，3H)，3.75-3.63(m，3H)，3.45(m，1H).
合成5-49. 1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑烷酮-2-酮(化合物A224)的制备
Figure BPA0000324887470004582
合成5-50. 1-((1S，2R，3R，4S)-1-(氨基甲基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)咪唑烷酮-2-硫酮(化合物A225)的制备
Figure BPA0000324887470004591
合成5-51. 1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(化合物A226)的制备
Figure BPA0000324887470004592
合成5-52. 1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物A227)的制备
Figure BPA0000324887470004593
合成5-53. 3-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物A228)的制备
Figure BPA0000324887470004601
合成5-54. 3-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)噁唑烷-2，4-二酮(化合物A229)的制备
Figure BPA0000324887470004602
合成5-55. 2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物A230)的制备
Figure BPA0000324887470004611
合成5-56. 2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)异吲哚-1-酮(化合物A231)的制备
Figure BPA0000324887470004612
合成5-57.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A232)的制备
Figure BPA0000324887470004621
合成5-58.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(1H-吡咯-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A234)的制备
Figure BPA0000324887470004622
合成5-59. 1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物A235)的制备
Figure BPA0000324887470004623
合成5-60. 1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)嘧啶-2(1H)-酮(化合物A236)的制备
Figure BPA0000324887470004631
合成5-61. 1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-4(1H)-酮(化合物A237)的制备
Figure BPA0000324887470004632
合成5-62.(3S，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(哌啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A238)的制备
Figure BPA0000324887470004633
合成5-63.(3S，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-吗啉代四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A239)的制备
Figure BPA0000324887470004641
合成5-64.(3S，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-硫代吗啉代四氢-2H-吡喃-2，4，5-三醇(化合物A240)的制备
Figure BPA0000324887470004642
合成5-65. 1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氮杂环丁-2-酮(化合物A241)的制备
Figure BPA0000324887470004643
合成5-66. 1-((3S，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-2，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(化合物A242)的制备
Figure BPA0000324887470004651
合成5-67.N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲烷亚磺酰胺(化合物A243)和N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1，1，1-三氟甲烷亚磺酰胺(化合物A244)的制备
Figure BPA0000324887470004652
合成5-68.(4aR，6R，7R，8R，8aS)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基四氢-1H，6H-吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(化合物A245)的替代性制备
Figure BPA0000324887470004661
合成5-69.(4aS，6R，7R，8R，8aS)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢-1H，3H-吡喃并[3，2-c][1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物(化合物A246)、(4aS，6R，7R，8R，8aS)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢-1H-吡喃并[3，2-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物A247)、和(4aR，6R，7R，8R，8aS)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]噁嗪-2(1H)-酮(化合物A248)的制备
Figure BPA0000324887470004662
合成5-70.((3aS，5R，6R，7R，7aS)-7-氨基-5-(羟基甲基)-2-甲基-3a，6，7，7a-四氢-5H-吡喃并[3，2-d]噁唑-6-醇(化合物A249)和(3aS，5R，6R，7R，7aS)-7-氨基-5-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-3a，6，7，7a-四氢-5H-吡喃并[3，2-d]噁唑-6-醇(化合物A250)的制备
Figure BPA0000324887470004671
合成5-71.(3aR，5R，6R，7R，7aS)-7-氨基-5-(羟基甲基)-2-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢吡喃并[2，3-d]咪唑-6-醇(化合物A251)和(3aR，5R，6R，7R，7aS)-7-氨基-5-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-3，3a，5，6，7，7a-六氢吡喃并[2，3-d]咪唑-6-醇(化合物A252)的制备
Figure BPA0000324887470004672
合成5-72. 1-((3aS，5R，6R，7R，7aS)-5-(氨基甲基)-6，7-二羟基六氢吡喃并[3，2-b]吡咯-1(2H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A253)的制备
Figure BPA0000324887470004673
合成5-73. 1-((4aR，6R，7R，8R，8aS)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢-1H，6H-吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物A254)和1-((4aR，6R，7R，8R，8aS)-6-(氨基甲基)-7，8-二羟基六氢-1H，6H-吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A255)的制备
Figure BPA0000324887470004674
合成5-74. 1-((3aS，4R，5aR，9aS，9bR)-4-(氨基甲基)-2，2，7-三甲基六氢-4H，9H-[1，3]二氧戊环[4′，5′：4，5]吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-9-基)乙烷-1-酮(化合物A256)和1-((3aS，4R，5aR，9aS，9bR)-4-(氨基甲基)-2，2，7-三甲基六氢-4H，9H-[1，3]二氧戊环[4′，5′：4，5]吡喃并[2，3-b][1，4]噁嗪-9-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A257)的制备
Figure BPA0000324887470004681
合成5-75. 1-((3aS，4R，5aR，11aR，11bR)-4-(氨基甲基)-2，2-二甲基八氢-4H，11H-[1，3]二氧戊环[4’，5’：4，5]吡喃并[2，3-b][1，4]噁吖辛因-11-基)乙烷-1-酮(化合物A258)和1-((3aS，4R，5aR，11aR，11bR)-4-(氨基甲基)-2，2-二甲基八氢-4H，11H-[1，3]二氧戊环[4′，5′：4，5]吡喃并[2，3-b][1，4]噁吖辛因-11-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物A259)的制备
Figure BPA0000324887470004682
合成5-76. 1-((3aS，5R，6R，7R，7aR)-6，7-二羟基-5-(羟基甲基)六氢吡喃并[3，2-b]吡咯-1(2H)-基)乙烷-1-酮(化合物A260)和1-((2R，3R，4R，4aR，8aS)-3，4-二羟基-2-(羟基甲基)八氢-5H-吡喃并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烷-1-酮(化合物A261)的制备
Figure BPA0000324887470004683
Figure BPA0000324887470004691
合成5-77. 1-((2R，3R，4R，4aR，9aS)-3，4-二羟基-2-(羟基甲基)八氢吡喃并[3，2-b]氮杂
Figure BPA0000324887470004694
-5(2H)-基)乙烷-1-酮(化合物A262)的制备
Figure BPA0000324887470004692
合成5-78.((3aR，4R，5aS，9aR，9bR)-2，2-二甲基-8-氧代八氢-4H-[1，3]二氧戊环[4′，5′：4，5]吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)甲酸乙酯(化合物A263)的制备
Figure BPA0000324887470004693
合成5-79.N-((3aR，8S，8aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基六氢-4H-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氮杂
Figure BPA0000324887470004695
-8-基)乙酰胺(化合物A264)的制备
Figure BPA0000324887470004701
合成5-80.N-((3aR，4S，9R，9aR)-9-(羟基甲基)-2，2-二甲基八氢-5，9-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]吖辛因-4-基)乙酰胺(化合物A265)的制备
Figure BPA0000324887470004702
合成5-81.N-((3aR，4S，9R，9aR)-9-(羟基甲基)-2，2-二甲基六氢-5H-5，9-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂环辛三烯-4-基)乙酰胺(化合物A266)的制备
Figure BPA0000324887470004711
合成5-82.化合物A267、化合物A268和化合物A269也可以使用合成5-79-5-81来合成。
Figure BPA0000324887470004712
合成5-82.通用合成制备以安装R2
Figure BPA0000324887470004713
合成5-83.替代性通用合成制备以安装R2
Figure BPA0000324887470004714
合成5-84.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(异噁唑-5-基氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A272)的制备
Figure BPA0000324887470004721
合成5-85.(2R，3R，4R，5R)-5-((4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A273)的制备
Figure BPA0000324887470004722
合成5-86.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(噻唑-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A274)的制备
Figure BPA0000324887470004723
合成5-87.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A275)的制备
Figure BPA0000324887470004724
合成5-88.(3aR，4R，8R，8aR)-8-叠氮基-4-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基六氢-4H-4，7-环氧环庚[d][1，3]二氧戊环(化合物A276)的制备
Figure BPA0000324887470004731
合成5-89.化合物A277和化合物A278的制备
Figure BPA0000324887470004732
可替代地，如果在Bauman反应步骤中用
Figure BPA0000324887470004733
代替
Figure BPA0000324887470004734
可以合成化合物A279。
Figure BPA0000324887470004735
合成5-90. 1-((3S，4R，5R，6R)-6-(氨基甲基)-2，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-3-基)胍(化合物A280)和(化合物A281)的制备
Figure BPA0000324887470004741
合成5-91.化合物A282的制备
Figure BPA0000324887470004742
实例6.降解剂的合成
合成6-1.双配位基富马酰胺OPT-3(化合物10)的制备
Figure BPA0000324887470004751
SATA-(N-琥珀酰亚胺基S-乙酰巯基乙酸酯)-OPT-3的NH2OH处理原位生成-NH(OPT-3)C(O)CH2SH。
合成6-2.双配位基富马酰胺OPT-3偶联物-磺酰亚胺化合物的通用合成
Figure BPA0000324887470004761
SATA-(N-琥珀酰亚胺基S-乙酰巯基乙酸酯)-OPT-3的NH2OH处理原位生成-NH(OPT-3)C(O)CH2SH。可以使用合成2-58的程序用MeLi合成化合物12。
Figure BPA0000324887470004762
合成6-3.化合物13的制备
由合成5-68从ASGPR配体A245合成化合物13-1
Figure BPA0000324887470004771
合成6-4.化合物14的制备
由合成5-72从ASGPR配体A253合成化合物14-1
Figure BPA0000324887470004772
Figure BPA0000324887470004781
合成6-5.化合物15和化合物16的制备
Figure BPA0000324887470004782
Figure BPA0000324887470004791
合成6-6.化合物17的制备
Figure BPA0000324887470004792
合成6-7.化合物18的制备
Figure BPA0000324887470004793
Figure BPA0000324887470004801
合成6-8.化合物19的制备
Figure BPA0000324887470004802
Figure BPA0000324887470004811
Figure BPA0000324887470004821
Figure BPA0000324887470004831
Figure BPA0000324887470004841
Figure BPA0000324887470004851
化合物20
Figure BPA0000324887470004861
化合物21
Figure BPA0000324887470004871
化合物22
Figure BPA0000324887470004881
化合物23
Figure BPA0000324887470004891
化合物24
Figure BPA0000324887470004901
化合物25
Figure BPA0000324887470004902
化合物26
Figure BPA0000324887470004911
化合物27
实例7.接头的合成与安装
接头B可以由含有至少两个用于键形成的反应位点的任何化学部分合成。例如，含有接头B的本发明化合物可以由以下合成：
Figure BPA0000324887470004912
Figure BPA0000324887470004913
接头C可以由含有至少三个用于键形成的反应位点的任何化学部分合成。例如，含有接头C的本发明化合物可以由以下合成：
Figure BPA0000324887470004914
Figure BPA0000324887470004915
接头D可以由含有至少三个用于键形成的反应位点的任何化学部分合成。例如，含有接头D的本发明化合物可以由以下合成：
Figure BPA0000324887470004921
合成7-1.含有三唑的烃基和聚乙二醇接头的连接
对于直链烃基：
Figure BPA0000324887470004922
对于聚乙二醇：
Figure BPA0000324887470004931
合成7-2. 1-(3，4-二羟基苄基)-1H-吡咯-2，5-二酮接头的连接
Figure BPA0000324887470004932
合成7-3. 1-(羧甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸接头的连接
Figure BPA0000324887470004941
合成7-4.吡咯烷-3，4-二胺接头的连接
Figure BPA0000324887470004951
合成7-5.含有环丁烷-1，3-二醇的烃基和聚乙二醇接头的连接
对于直链烃基：
接头C：
Figure BPA0000324887470004961
接头D：
Figure BPA0000324887470004962
Figure BPA0000324887470004971
对于聚乙二醇：
接头C：
Figure BPA0000324887470004972
Figure BPA0000324887470004981
接头D：
Figure BPA0000324887470004982
Figure BPA0000324887470004991
可替代地，对于直链烃基：
接头C：
Figure BPA0000324887470004992
Figure BPA0000324887470005001
接头D：
Figure BPA0000324887470005002
Figure BPA0000324887470005011
可替代地，对于聚乙二醇：
接头C：
Figure BPA0000324887470005012
Figure BPA0000324887470005021
接头D：
Figure BPA0000324887470005022
Figure BPA0000324887470005031
实例8.另外的合成程序
(1S，2R，3R，4R，5S)-4-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-1-(羟基甲基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3-二醇(化合物A287)的制备
Figure BPA0000324887470005032
步骤1：在80℃将(1S，2R，3R，4R，5S)-4-氨基-1-(羟基甲基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3-二醇(50mg，0.26mmol)、3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(121mg，0.78mmol)和D1PEA(169mg，1.3mmol)在i-PrOH(1mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型纯化以给出(1S，2R，3R，4R，5S)-4-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-1-(羟基甲基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3-二醇(A287，60mg，74％产率)，为黄色固体。LC-MS(ESI)发现值：310[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.38(d，J＝0.9Hz，1H)，3.97-3.86(m.3H)，3.83(d，J＝11.4Hz，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.71(d，J＝8.0Hz，1H).
下列化合物按与A287相同的程序制备：
Figure BPA0000324887470005041
Figure BPA0000324887470005051
2-(((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-1-(羟基甲基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(化合物A294)的制备
Figure BPA0000324887470005052
步骤1：在室温向(1S，2R，3R，4R，5S)-4-((4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-1-(羟基甲基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3-二醇(A292，30mg，0.09mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加dppf(14mg，0.024mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和Zn(CN)2(14mg，0.12mmol)。添加完成后，将混合物在120℃在N2气氛下搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将混合物过滤、浓缩并通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化以给出2-(((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-1-(羟基甲基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(2.7mg，9％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：325[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.46(s，1H)，5.35(s，1H)，4.17(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(d，J＝11.3Hz，5H)，3.87-3.76(m，3H)，3.70(d，J＝7.9Hz，1H).
还原性半乳糖系列：
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A295)的制备
Figure BPA0000324887470005053
在室温在N2下，向(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇盐酸盐(50mg，0.25mmol)在NMP(2.0mL)中的混合物里添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(168mg，0.92mmol)和TEA(124mg，1.2mmol)。在120℃搅拌过夜后，将混合物浓缩并通过制备型TLC纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(3mg，3.2％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：310[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，6.89(d，J＝4.9Hz，1H)，4.36(td，J＝10.6，5.3Hz，1H)，4.11(dd，J＝10.9，5.2Hz，1H)，3.91(d，J＝2.6Hz，1H)，3.78-3.65(m，3H)，3.45(ddd，J＝6.9，5.0，1.0Hz，1H)，3.16(t，J＝10.9Hz，1H).
以下化合物使用针对A295描述的方法制备：
Figure BPA0000324887470005061
Figure BPA0000324887470005071
Figure BPA0000324887470005081
Figure BPA0000324887470005091
Figure BPA0000324887470005101
Figure BPA0000324887470005111
Figure BPA0000324887470005121
6-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H)-二酮(化合物A337)的制备
Figure BPA0000324887470005122
其按与A112相同的程序制备。产率：1.5mg，2％，白色固体.1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.73(d，J＝3.1Hz，2H)，4.42(dt，J＝9.6，3.2Hz，1H)，4.21(dd，J＝12.7，3.0Hz，1H)，4.06(td，J＝6.7，2.5Hz，1H)，3.76-3.66(m，3H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A338)的制备
Figure BPA0000324887470005131
步骤1：在室温在N2下，向(2R，3R，4R，5S)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A104，100mg，0.36mmol)在i-PrOH(3.0mL)中的混合物里添加I-甲基哌嗪(107mg，1.07mmol)和DIEA(0.25mL，1.44mmol)。在120℃搅拌过夜后，将混合物浓缩并通过制备型TLC纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(1.8mg，6％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：346[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.47(s，1H)，4.13(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，3.91(t，J＝13.4Hz，2H)，3.75-3.65(m，6H)，3.59(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，3.43(dd，J＝6.1，5.1Hz，1H)，3.15(t，J＝10.9Hz，1H)，2.94(t，J＝5.0Hz，4H)，2.64(s，3H).
(2R，3R，4R，5S)-5-((3-(二甲基氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A339)的制备
Figure BPA0000324887470005132
其按与A338相同的程序制备。产率：0.9mg，7％，白色固体.LC-MS(ESI)发现值：291[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.16(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，3.90(t，J＝7.7Hz，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.59(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.16(t，J＝10.9Hz，1H)，3.04(s，6H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((3-吗啉代-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A340)的制备
Figure BPA0000324887470005133
其按与A338相同的程序制备。产率：0.8mg，5％，白色固体.LC-MS(ESI)发现值：333[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.14(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，3.90(t，J＝12.4Hz，2H)，3.77-3.63(m，6H)，3.58(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，3.51(dd，J＝12.3，7.7Hz，4H)，3.45-3.39(m，1H)，3.16(t，J＝10.9Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-5-((3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A341)的制备
Figure BPA0000324887470005141
步骤1：在80℃将(2R，3R，4R，5S)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A104，30mg，0.11mmol)在NH3-MeOH溶液(2.0mL，7M)中的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型TLC纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-5-((3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(2.1mg，7％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：263[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.11(dd，J＝11.1，5.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.0，2.6Hz，2H)，3.77-3.63(m，2H)，3.57(dd，J＝10.3，3.3Hz，1H)，3.44(dd，J＝16.8，11.7Hz，1H)，3.16(t，J＝10.9Hz，1H).
N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(化合物A342)的制备
Figure BPA0000324887470005142
步骤1：向(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(200mg，0.46mmol)在DCM(5mL)中的混合物里添加TEA(0.13mL，0.923mmol)和BzCl(98mg，0.69mmol)。然后将混合物在室温搅拌进行反应。2h后，将反应用EA和水稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(40mg，16％产率)。LC-MS(ESI)发现值：538[M+H]+.
步骤2：在室温向N-[(3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-基]苯甲酰胺(30mg，0.056mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(3mg，10％wt，60％湿)和HCl(1mL，1M于H2O中)。将混合物在H2气球下在室温搅拌2h。将混合物通过Celite垫过滤，将滤液浓缩以给出产物N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺。LC-MS(ESI)发现值：268[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.86-7.79(m，2H)，7.56-7.48(m，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，2H)，4.39(td，J＝10.7，5.3Hz，1H)，4.04(dd，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.91(d，J＝2.9Hz，1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.45(dd，J＝11.8，6.5Hz，1H)，3.23(t，J＝10.9Hz，1H).
下列化合物按与A342相同的程序制备：
Figure BPA0000324887470005151
1-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-4(1H)-酮(化合物A345)的制备
Figure BPA0000324887470005152
步骤1：向(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇盐酸盐(A92，100mg，0.61mmol)和4H-吡喃-4-酮(59mg，0.61mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加在H2O(1mL)中的NaOH(24mg，0.61mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜，然后通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出1-((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-4(1H)-酮(3.5mg，2％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：242[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.08-7.56(m，2H)，6.61-5.93(m，2H)，4.26(td，J＝10.9，5.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.03(dt，J＝4.8，3.3Hz，2H)，3.79(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，3.75-3.71(m，1H)，3.68(t，J＝7.9Hz，1H)，3.63-3.59(m，1H).
2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(化合物A346)的制备
Figure BPA0000324887470005161
步骤1：在室温向(2R，3R，4R，5S)-5-((4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A303，20mg，0.06mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加dppf(7mg，0.012mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和zn(CN)2(7mg，0.06mmol)。添加完成后，将混合物在120℃在N2气氛下搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将混合物过滤、浓缩并通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化以给出4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈，为无色油状物(5mg，26％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：297[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.44(s，1H)，4.34(td，J＝10.6，5.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝10.9，5.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.90(d，J＝2.7Hz，1H)，3.72(ddd，J＝16.4，11.4，6.0Hz，2H)，3.62(d，J＝8.4Hz，1H)，3.47-3.39(m，1H)，3.20-3.07(m，1H).
6-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲腈(化合物A347)的制备
Figure BPA0000324887470005162
其按与A346相同的程序使用A327作为起始材料制备。LC-MS(ESI)发现值：297[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.17(s，1H)，4.43(dd，J＝17.9，8.3Hz，1H)，4.10(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，3.96-3.85(m，5H)，3.75(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝10.5，3.2Hz，1H)，3.46-3.41(m，1H)，3.10(t，1H).
6-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-2，4-二甲腈(化合物A348)的制备
Figure BPA0000324887470005163
其按与A346相同的程序使用A320作为起始材料制备。LC-MS(ESI)发现值：292[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.03(s，1H)，4.49(td，J＝10.6，5.1Hz，1H)，4.06(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，3.91(d，J＝2.9Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝10.6，3.2Hz，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.12(t，J＝10.9Hz，1H).
4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-甲腈(化合物A349)的制备
Figure BPA0000324887470005171
其按与A346相同的程序使用A330作为起始材料制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(dd，J＝26.3，8.7Hz，1H)，4.19-4.12(m，1H)，3.90(d，J＝10.2Hz，3H)，3.86-3.83(m，1H)，3.81(d，J＝5.2Hz，1H)，3.77(d，J＝5.2Hz，1H)，3.73(d，J＝6.0Hz，2H)，3.55-3.51(m，1H)，3.48(dd，J＝6.1，1.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝10.9，5.5Hz，1H)，3.01(td，J＝10.9，6.5Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((4-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A350)的制备
Figure BPA0000324887470005172
步骤1：在室温在N2气氛下向(2R，3R，4R，5S)-5-((4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A303，20mg，0.065mmol)和DIPEA(25mg，0.195mmol)在干i-PrOH(2mL)中的溶液里添加1-甲基哌嗪(17mg，0.13mmol)。添加完成后，将反应在80℃搅拌过夜。在起始材料耗尽(TLC监测)时，将反应容器再次冷却至室温。将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((4-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇，为黄色固体(12mg，50％产率)。LC-MS(ESI)发现值：370[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.38(s，1H)，4.24(td，J＝10.5，5.2Hz，1H)，4.16(dd，J＝10.7，5.2Hz，1H)，3.89(d，J＝2.7Hz，IH)，3.75(dd，J＝11.3，7.0Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.63-3.57(m，4H)，3.56(d，J＝3.2Hz，1H)，3.44(dt，J＝5.9，5.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝20.7，10.1Hz，1H)，2.54(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H).
4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-(甲硫基)嘧啶-2-甲腈(化合物A351)和4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-(甲硫基)嘧啶-2-甲酰胺(化合物A352)的制备
Figure BPA0000324887470005181
其按与A350相同的程序使用A320作为起始材料制备。A351：产率：2.0mg，4％，白色固体.LC-MS(ESI)发现值：313[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.46(s，1H)，4.41(dd，J＝12.3，7.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝12.4，5.3Hz，1H)，3.89(d，J＝2.7Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.5，3.2Hz，1H)，3.47-3.40(m，1H)，3.10(t，1H)，2.49(s，3H).A352：产率：3.0mg，3％，白色固体.LC-MS(ESI)发现值：331[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.42(s，1H)，4.57(dd，J＝21.4，17.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，3.91(d，J＝2.9Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.5，3.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝12.6，6.9Hz，1H)，3.13(t，J＝10.7Hz，1H)，2.52(s，3H).
4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲腈(化合物A353)的制备
Figure BPA0000324887470005182
其按与A350相同的程序使用A320作为起始材料制备。产率：2.0mg，3％，白色固体.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.79(s，1H)，4.21(dd，J＝21.2，12.1Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，3.89(d，J＝2.9Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.61-3.51(m，5H)，3.45-3.39(m，1H)，3.09(t，J＝10.9Hz，1H)，2.53-2.45(m，4H)，2.32(s，3H).
(2R，3R，4R，5S)-5-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A354)的制备
Figure BPA0000324887470005191
步骤1：将(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A92，20mg，0.12mmol)、2-溴苯并[d]噻唑(31mg，0.15mmol)、K3PO4(78mg，0.37mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.01mmol)和Xantphos(14mg，0.02mmol)在甲苯(2mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-5-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(4mg，9％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：297[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.61-7.52(m，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.18(m，1H)，7.10-6.88(m，1H)，4.25-4.06(m，2H)，3.91(d，J＝2.5Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.20(d，J＝12.0Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A355)的制备
Figure BPA0000324887470005192
其按与A354相同的程序制备。LC-MS(ESI)发现值：308[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.49(s，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.98-6.86(m，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.91(d，J＝2.9Hz，2H)，3.82(dd，J＝10.4，4.9Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.2，4.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.1，3.1Hz，1H)，3.47-3.40(m，1H)，3.05(t，J＝11.0Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A356)的制备
Figure BPA0000324887470005201
步骤1：向(3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-胺(100mg，0.23mmol)在NMP(1mL)中的溶液里添加2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(0.042mL，0.35mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后将混合物浓缩并通过快速色谱法纯化以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(104mg，78％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：579[M+H]+.
步骤2：在-40℃向N-[(3S，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80mg，0.14mmol)在DCM(1mL)中的溶液里添加BBr3(122μL，1M于DCM中)。将混合物搅拌4h以完成反应。添加MeOH并浓缩，将固体过滤并用DCM洗涤。将其通过制备型TLC纯化以获得(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(7mg，15％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值309[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.12(d，J＝5.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.71(d，J＝5.4Hz，1H)，4.28(td，J＝10.6，5.1Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，3.90(d，J＝2.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)，3.12(t，J＝10.9Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A357)的制备
Figure BPA0000324887470005202
步骤1：将(2R，3R，4R，5S)-5-[(3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]-2-(羟基甲基)氧杂环己烷-3，4-二醇(A299，10mg，0.03mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(23mg，0.06mmol)、Pd(PPh3)4(18mg，0.02mmol)在甲苯(1ml)中的混合物在N2下在80℃搅拌12h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(0.7mg，2％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：325[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.62(d，J＝6.1Hz，2H)，8.11(d，J＝6.2Hz，2H)，4.23(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，4.16-4.06(m，1H)，3.92(d，J＝3.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.3，3.1Hz，1H)，3.51-3.44(m，1H)，3.23(t，J＝10.9Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A358)的制备
Figure BPA0000324887470005211
其按与A357相同的程序制备。LC-MS(ESI)发现值：325[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.26(d，J＝1.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.52(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.54-7.49(m，1H)，4.23(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.9，5.0Hz，1H)，3.93(d，J＝2.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.68(ddd，J＝13.5，10.8，4.1Hz，2H)，3.48(dd，J＝6.5，5.5Hz，1H)，3.23(t，J＝10.8Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A359)的制备
Figure BPA0000324887470005212
步骤1：向4，6-二氯-2-(三氟甲基)嘧啶(1.0g，4.63mmol)在MeOH(30mL)中的溶液里添加NaOMe(750mg，13.89mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用水(50mL x 3)洗涤，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩以给出4-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶。注意该试剂不进行纯化(424mg，43％产率)。LC-MS(ESI)发现值：213[M+H]+.
步骤2：向4-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶(42.0mg，0.20mmol)在iPrOH(10mL)中的溶液里添加Cs2CO3(32.5mg，0.10mmol)、DIEA(79.0mg，0.60mmol)、(2R，3R，4R，5S)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A92，32.6mg，0.20mmol)。将混合物在90℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(15mg，21％产率)。LC-MS(ESI)发现值：340[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.26(s，1H)，4.29(d，J＝5.4Hz，1H)，4.07(dd，J＝10.9，5.3Hz，1H)，3.96-3.79(m，4H)，3.74-3.52(m，3H)，3.39(dd，J＝12.2，6.8Hz，1H)，3.08(t，J＝10.8Hz，1H).
6-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺(化合物A360)的制备
Figure BPA0000324887470005221
步骤1：向6-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲腈(A346，30mg，0.01mol)在冰浴中冷却的DMSO(2mL)中的搅拌溶液里添加30％H2O2(0.2mL)和K2CO3(10mg，0.001mol)，将反应升温至室温(观察到强烈的放热效应)。5min后，添加蒸馏水(50mL)，进行冷却。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出6-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺，为白色固体(5.2mg，16％产率)。LC-MS(ESI)发现值：315[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.62(s，1H)，4.47(s，1H)，4.10(s，1H)，3.92(d，J＝2.6Hz，4H)，3.72(ddd，J＝16.4，11.4，6.1Hz，2H)，3.62(dd，J＝10.7，3.1Hz，1H)，3.51-3.39(m，1H)，3.13(t，J＝10.9Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((6-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A361)的制备.
Figure BPA0000324887470005231
步骤1：在室温在N2气氛下向4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(A346，30mg，0.01mol)和NH4Cl(38.3mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加NaN3(35.8mg，0.2mmol)。添加完成后，将反应在120℃搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将反应容器再次冷却至室温。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((6-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇，为黄色固体(6.5mg，16％产率)。LC-MS(ESI)发现值：340[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.81(s，1H)，4.56(s，1H)，4.12(s，1H)，3.95(d，J＝2.8Hz，4H)，3.75(ddd，J＝16.3，11.3，6.0Hz，2H)，3.65(d，J＝8.0Hz，1H)，3.48(dd，J＝6.9，5.3Hz，1H)，3.20(t，J＝10.9Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A362)的制备
Figure BPA0000324887470005232
步骤1：向2，4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(300mg，1.39mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加NaOMe(187mg，3.47mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(200mg，68％产率)。LC-MS(ESI)发现值：213[M+H]+.
步骤2：向2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(200mg，0.943mmol)在iPrOH(10mL)中的溶液里添加DIEA(371mg，2.83mmol)和CsF(72mg，0.47mmol)。将混合物在90℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-(12mg，4％产率)。LC-MS(ESI)发现值：340[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.32(s，1H)，4.35(d，J＝5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.90(d，J＝2.9Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，3.69(t，J＝5.7Hz，1H)，3.64(dd，J＝10.6，3.2Hz，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.15(t，J＝10.8Hz，1H)
(2R，3R，4R，5S)-5-((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A363)的制备
Figure BPA0000324887470005241
步骤1：向(3S，4S，5R，6S)-5-苄基-4-(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(400mg，0.96mmol)在DMF(20mL)中的溶液里添加4-溴-2，6-二甲氧基嘧啶(209mg，0.96mmol)，Ruphos.Pd.G3(80mg，0.10mmol)、Ruphos(45mg，0.10mmol)、Cs2CO3(94mg，0.29mmol)。将混合物在N2下在100℃搅拌16h。将混合物用水(40mL)稀释，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱纯化以给出N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，6-二甲氧基嘧啶-4-胺(200mg，37％产率)。LC-MS(ESI)发现值：572[M+H]+.
步骤2：向N-((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，6-二甲氧基嘧啶-4-胺(200mg，0.35mmol)在DCM(30mL)中的溶液里添加BCl3(0.58mL，1M于DCM中)。将混合物在25℃在N2下搅拌16h。向混合物中添加NH3·H2O直到将pH调节为9。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-5-((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(16mg，15％产率)。LC-MS(ESI)发现值：302[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ：5.47(s，1H)，4.18(s，1H)，4.04(dd，J＝1J.0，4.9Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.64(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，3.41-3.36(m，1H)，3.06(t，J＝10.9Hz，1H).
2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基异烟腈(化合物A364)的制备
Figure BPA0000324887470005251
步骤1：向2-氯-6-甲氧基异烟酸(400mg，2.139mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加1，1，-羰基二咪唑(381mg，2.353mmol)。将混合物在45℃搅拌1h。然后将NH3·H2O(3mL)添加到混合物中。将混合物在室温搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出2-氯-6-甲氧基异烟酰胺(400mg，90％产率)。LC-MS(ESI)发现值：187[M+H]+.
步骤2：向2-氯-6-甲氧基异烟酰胺(350mg，1.872mmol)在0℃的DCM(50mL)中的溶液里添加TEA(567mg，5.616mmol)和TFAA(472mg，2.246mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出2-氯-6-甲氧基异烟腈(200mg，64％产率)。LC-MS(ESI)发现值：169[M+H]+.
步骤3：向2-氯-6-甲氧基异烟腈(200mg，1.190mmol)在DMF(3mL)中的溶液里添加Ruphos Pd G3(99mg，0.119mmol)、Ruphos(57mg，0.119mmol)、Cs2CO3(1.2g，3.57mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基异烟腈(160mg，24％产率)。LC-MS(ESI)发现值：566[M+H]+.
步骤4：向2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基异烟腈(160mg，0.283mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加BCl3(0.566mL，1M于DCM中)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基异烟腈(20mg，24％产率)。LC-MS(ESI)发现值：296[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.29(d，J＝0.9Hz，1H)，6.12(d，J＝0.9Hz，1H)，4.27(d，J＝5.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.90(d，J＝2.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.75(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，3.58(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.09(t，J＝10.8Hz，1H).
2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基异烟酰胺(化合物A365)的制备
Figure BPA0000324887470005261
步骤1：向2-氯-6-甲氧基异烟腈(221mg，1.190mmol)在DMF(5mL)中的溶液里添加Ruphos Pd G3(99mg，0.119mmol)、Ruphos(56mg，0.119mmol)、Cs2CO3(1.2g，3.57mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基异烟酰胺(80mg，12％产率)。LC-MS(ESI)发现值：584[M+H]+.
步骤2：向2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基异烟酰胺(80mg，0.137mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加BCl3(0.274mL，1M于DCM中)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基异烟腈(10mg，23％产率)。LC-MS(ESI)发现值：314[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.44(d，J＝1.2Hz，1H)，6.28(d，J＝1.1Hz，1H)，4.28-4.14(m，2H)，3.91(d，J＝2.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.73(ddd，J＝16.3，11.3，6.0Hz，2H)，3.59(dd，J＝10.1，3.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝6.6，5.5Hz，1H)，3.11(t，J＝10.4Hz，1H).
4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(化合物A366)的制备
Figure BPA0000324887470005262
步骤1：向4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(A346，150mg，0.507mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加咪唑(69mg，1.014mmol)和TBDPSCl(279mg，1.014mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出4-(((3S，4R，5R，6R)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4，5-二羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(100mg，37％产率)。LC-MS(ESI)发现值：535[M+H]+.
步骤2：向4-(((3S，4R，5R，6R)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4，5-二羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(100mg，0.187mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(10mL)中的溶液里添加TsOH(4mg，0.018mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以得到4-(((3aR，4R，7S，7aR)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(70mg，65％产率)。LC-MS(ESI)发现值：575[M+H]+.
步骤3：向4-(((3aR，4R，7S，7aR)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(70mg，0.122mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加NaH(9.4mg，0.235mmol，60％wt.于矿物油中)。在0℃在N2下，将混合物搅拌1h，然后添加MeI(34.6mg，0.244mmol)。将混合物在室温在N2下搅拌1h。向混合物中添加数滴饱和水性NH4Cl并在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出4-(((3aR，4R，7S，7aR)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(25mg，35％产率)。LC-MS(ESI)发现值：589[M+H]+.
步骤4：向4-(((3aR，4R，7S，7aR)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(15mg，0.043mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加TBAF(0.086mL，1M于THF中)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出4-(((3aR，4R，7S，7aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(10mg，67％产率)。LC-MS(ESI)发现值：351[M+H]+.
步骤5：向4-(((3aR，4R，7S，7aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(10mg，0.029mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加数滴HCl(1N于H2O中)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(1.5mg，17％产率)。LC-MS(ESI)发现值：311[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.43(s，1H)，3.97(s，2H)，3.97(s，3H)，3.86(dd，J＝10.8，5.2Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.69(dd，J＝1].3，5.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝6.6，5.4Hz，2H)，3.13(m，4H).
(2R，3R，4R，5S)-5-((4-氯-6-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A367)和2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-乙氧基嘧啶-4-甲腈(化合物A368)的制备
Figure BPA0000324887470005281
步骤1：将Na(110mg，4.8mmol)在EtOH(10.0mL)中的混合物在室温搅拌1h，添加2，4，6-三氯嘧啶(0.56mL，4.8mmol)并将混合物再搅拌1h。然后将反应混合物浓缩并通过色谱法在(硅胶，0-10％乙酸乙酯/石油)上纯化以给出2，4-二氯-6-乙氧基嘧啶(630mg，68％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：193[M+H]+.
步骤2：在室温在N2下，向2，4-二氯-6-乙氧基嘧啶(416mg，2.2mmol)在NMP(5.0mL)中的混合物里添加A92(200mg，1.2mmol)和NMM(0.71mL，4.3mmol)。在120℃搅拌过夜后，将混合物浓缩并通过色谱法在(硅胶，0-50％乙酸乙酯/石油)上纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-5-((4-氯-6-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A367，200mg，44％产率)，为黄色固体。LC-MS(ESI)发现值：320[M+1]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.02(s，1H)，4.45-4.22(m，3H)，4.10(dd，J＝10.8，5.2Hz，1H)，3.90(d，J＝2.8Hz，1H)，3.77-3.58(m，3H)，3.47-3.39(m，1H)，3.13(t，J＝10.8Hz，1H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：在室温在N2下，向(2R，3R，4R，5S)-5-((4-氯-6-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A367，60mg，0.19mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物里添加Zn(CN)2(26mg，0.23mmol)、dppf(10.4mg，0.02mmol)和Pd2(dba)3(17.2mg，0.02mmol)。在120℃搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过制备型TLC纯化以给出2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-乙氧基嘧啶-4-甲腈(4.3mg，7％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：311[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.41(s，1H)，4.55-4.20(m，3H)，4.08(dd，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.90(d，J＝2.9Hz，1H)，3.79-3.57(m，3H)，3.48-3.39(m，1H)，3.13(t，J＝10.9Hz，1H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H).
2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲腈(化合物A369)的制备
Figure BPA0000324887470005291
步骤1：在0℃，向在DCM(10ml)中的2-氯-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(200mg，0.87mmol)添加TEA(184mg，1.82mmol)和TFAA(305mg，1.45mmol)，将混合物在室温搅拌3h。将混合物通过NaHCO3中和，用DCM萃取，通过二氧化硅(硅胶，0-100％EA/PE)纯化以给出2-氯-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲腈(70mg，38％产率)，为固体。LC-MS(ESI)发现值：212[M+H]+.
步骤2：将在i-PrOH(3mL)中的(2R，3R，4R)-5-氨基-2-(羟基甲基)氧杂环己烷-3，4-二醇(A92，50mg，0.31mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲腈(68mg，0.32mmol)和DIPEA(119mg，0.92mmol)在120℃搅拌12h。将混合物浓缩并纯化以给出2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲腈(18mg，17％产率)，为固体。LC-MS(ESI)发现值：315[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.08(s，1H)，4.16(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，4.04(td，J＝10.5，5.2Hz，1H)，3.89(d，J＝2.9Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.3，3.2Hz，1H)，3.43(dd，J＝6.5，5.5Hz，1H)，3.14(t，J＝10.8Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A370)的制备
Figure BPA0000324887470005301
步骤1：将(2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A331，30mg，0.09mmol)、mCPBA(48mg，0.28mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室温搅拌12h。将混合物浓缩并通过C18柱纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(2.2mg，6％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：354[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.65(s，1H)，4.49(td，J＝10.7，5.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.9，5.2Hz，1H)，3.90(d，J＝2.6Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝10.6，3.2Hz，1H)，3.49-3.39(m，2H)，3.13(t，J＝10.9Hz，1H).
(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A371)的制备
Figure BPA0000324887470005302
其按与A370相同的程序使用A336作为起始材料制备。产率：8.1mg，25％，白色固体.LC-MS(ESI)发现值：320[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.59(d，J＝4.3Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，4.39(td，J＝10.2，4.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.0，5.2Hz，1H)，3.91(d，J＝2.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.50-3.42(m，1H)，3.27-3.12(m，4H).
2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)噻唑-5-甲腈(化合物A372)的制备
Figure BPA0000324887470005303
其按与A363相同的程序使用2-氯噻唑-5-甲腈制备。LC-MS(ESI)发现值：272[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.68(s，1H)，4.12(dd，J＝10.7，5.2Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.89(d，J＝2.6Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝10.1，3.2Hz，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.16(t，J＝10.6Hz，1H).
4-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-甲腈(化合物A373)的制备
Figure BPA0000324887470005311
其按与A346相同的程序使用A304作为起始材料制备。产率：6.4mg，13％，白色固体.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.63(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝4.4，1.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，4.73(td，J＝10.7，5.2Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.94(d，J＝2.7Hz，1H)，3.78(dd，J＝6.2，5.2Hz，1H)，3.75(d，J＝3.5Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.25(t，J＝10.9Hz，1H).
甲基2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯(化合物A374)的制备
Figure BPA0000324887470005312
在室温在N2气氛下向2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(A346，30mg，0.01mol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液添加CH3ONa(0.1mL，5M于MeOH中)。添加完成后，将反应在室温搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将混合物调节至pH 5并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出甲基2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯，为白色固体(1.5mg，5％产率)。LC-MS(ESI)发现值：330[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.62(s，1H)，4.36(d，J＝5.8Hz，1H)，4.13(s，1H)，3.93(d，J＝23.1Hz，4H)，3.72(ddd，J＝16.3，11.4，6.1Hz，2H)，3.65-3.59(m，1H)，3.46(dd，J＝11.5，5.3Hz，1H)，3.31(dd，J＝3.1，1.5Hz，3H)，3.16(dd，J＝18.2，7.3Hz，1H).
甲基2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-碳亚胺酯(化合物A375)的制备
Figure BPA0000324887470005321
在室温在N2气氛下向2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(A346，30mg，0.01mol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液添加CH3ONa(36mg，0.2mmol)。添加完成后，将反应在室温搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将混合物真空浓缩。将粗产物直接通过制备型HPLC在碱性条件下纯化以给出甲基2-(((3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸酯，为白色固体(1.5mg，5％产率)。LC-MS(ESI)发现值：329[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ6.43(s，1H)，4.42(s，1H)，4.13(dd，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.94(d，J＝23.7Hz，4H)，3.73(ddd，J＝16.4，11.4，6.1Hz，2H)，3.63(dd，J＝10.6，3.2Hz，1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.36-3.30(m，3H)，3.14(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H).
1-OMe-α-半乳糖系列
(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A376)的制备
Figure BPA0000324887470005322
步骤1：在室温在N2下，向(2R，3R，4R，5R，6S)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A91，50mg，0.25mmol)在NMP(2mL)中的混合物里添加5-氯-2，3-二氟吡啶(116mg，0.75mmol)和DIEA(0.17mL，1.0mmol)，在120℃搅拌过夜后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(3.9mg，7.8％产率)，为白色固体。无LCMS。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.51(s，1H)，7.79(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.7，2.1Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.56(d，J＝3.7Hz，1H)，3.93(d，J＝3.1Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.77-3.71(m，2H)，3.37(s，3H).
下列化合物按与A376相同的程序制备：
Figure BPA0000324887470005331
(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-(二甲基氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A114)的制备
Figure BPA0000324887470005341
在120℃将(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(10mg，0.03mmol)、二甲胺(2.2mg，0.05mmol)和DIEA(11.6mg，0.09mmol)在i-PrOH(4mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-(二甲基氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(0.8mg，8％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：321[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ4.85-4.81(m，1H)，4.12(d，J＝13.7Hz，1H)，3.90(d，J＝3.2Hz，1H)，3.81(ddd，J＝11.4，7.8，3.3Hz，2H)，3.77-3.67(m，2H)，3.39(s，3H)，3.04(s，6H).
以下化合物按与A114相同的程序制备：
Figure BPA0000324887470005342
1-OMe-β-半乳糖系列
(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((3，5-二氟吡啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A383)的制备
Figure BPA0000324887470005343
在120℃将(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(30mg，0.16mmol)、DIPEA(91mg，0.70mmol)和2，3，5-三氟吡啶(93mg，0.70mmol)在i-PrOH(2mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((3，5-二氟吡啶-2-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(1.2mg，2％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：307[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.12(dd，J＝4.7，2.5Hz，2H)，4.25(d，J＝8.1Hz，1H)，3.88(d，J＝3.0Hz，1H)，3.81-3.75(m，2H)，3.65(dd，J＝10.5，3.5Hz，2H)，3.53(t，J＝6.1Hz，1H)，3.45(s，3H).
下列化合物按与A383相同的程序制备：
Figure BPA0000324887470005351
(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A110)的制备
Figure BPA0000324887470005361
步骤1：在120℃将(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A90，30mg，0.16mmol)、DIPEA(40mg，0.31mmol)和5-氯-1，2，4-噻二唑(22.4mg，0.19mmol)在i-PrOH(1mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(6.8mg，16％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：277[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.82(s，1H)，4.34(d，J＝8.1Hz，1H)，3.87(d，J＝3.1Hz，1H)，3.83-3.68(m，4H)，3.55-3.51(m，1H)，3.47(s，3H).
6-(((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H)-二酮(化合物A112)的制备
Figure BPA0000324887470005362
步骤1：在-78℃，向2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(187mg 1.03mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加DIPEA(200mg，1.55mmol)。然后在-78℃添加(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(100mg，0.51mmol)。将混合物在-78℃再搅拌2h。然后通过添加H2O(5mL)将其淬灭。将混合物加温至室温并再搅拌2h。蒸发溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出6-(((2R，3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H)-二酮(6.1mg，4％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：305[M+H]+.1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.39(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(dd，J＝10.7，8.5Hz，1H)，3.88(d，J＝3.2Hz，1H)，3.81-3.67(m，3H)，3.63(dd，J＝7.8，4.3Hz，1H).
(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A105)和(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A106)的制备
Figure BPA0000324887470005371
步骤1：在室温将(2R，3R，4R，5R，6R)-5-氨基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(224.0mg，1.2mmol)、3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(372.0mg，2.4mmol)和DIEA(464.4mg，3.6mmol)在i-PrOH(10mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)和制备型HPLC(方法B)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(0.8mg，0.2％产率)，为白色固体；和(2R，3R，4R，5R，6R)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(3.7mg，1％产率)，为白色固体。A105：LC-MS(ESI)发现值：312[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ4.85-4.80(m，1H)，4.23-4.11(m，1H)，3.91(d，J＝3.1Hz，1H)，3.85-3.77(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.40(s，3H).A106：LC-MS(ESI)发现值：312[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ4.33(d，J＝8.1Hz，1H)，3.87(d，J＝3.2Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.68(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，3.53(ddd，J＝6.7，5.4，1.1Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.46-3.40(m，1H).
塔罗糖系列
(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A387)的制备。
Figure BPA0000324887470005372
步骤1：将(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(50mg，0.12mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(32mg，0.17mmol)和DIPEA(30mg，0.23mmol)在i-PrOH(2mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(50mg，75％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：580[M+H]+.
步骤2：在-78℃，向N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(25mg，0.043mmol)在DCE(2mL)中的溶液里添加BCl3(0.43mL，1M于THF中)。在-78℃搅拌1h后，将混合物用MeOH淬灭。将混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(2.7mg，20％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：310[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.50(s，1H)，6.89(d，J＝4.9Hz，1H)，4.32(d，J＝3.2Hz，1H)，4.02(dd，J＝12.0，1.9Hz，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.70(dd，J＝11.5，4.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，3.44(ddd，J＝6.9，4.8，1.2Hz，1H).
下列化合物按与A387相同的程序制备：
Figure BPA0000324887470005381
N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(化合物A136)的制备
Figure BPA0000324887470005382
步骤1：在0℃在N2气氛下，向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(80mg，0.19mmol)和TEA(0.03mL，0.19mmol)在干DCM(3mL)中的溶液里滴加苯甲酰氯(27.1mg，0.19mmol)。将反应混合物搅拌1h。将所得混合物用DCM(30mL)稀释、用H2O(20mL x 2)和盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(70mg，71％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：538[M+H]+.
步骤2：在室温在H2气球下，向N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(35mg，0.07mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)和HCl(1mL，1M于H2O中)。将反应在室温搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(9.6mg，55％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：268[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.86-7.80(m，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，4.31-4.27(m，1H)，4.04(dd，J＝12.0，1.9Hz，1H)，3.98-3.95(m，1H)，3.86(dd，J＝4.4，3.2Hz，1H)，3.80(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.5，4.8Hz，1H)，3.62(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，3.46(ddd，J＝6.9，4.8，1.1Hz，1H).
另外ASGPR配体
N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(化合物A183)的制备
Figure BPA0000324887470005391
步骤1：在0℃在N2气氛下，向(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-甲醛(1.2g，2.7mmol)在干MeOH(10mL)中的溶液里分部分添加NaBH4(230mg，6.05mmol)。添加完成后，将反应在室温搅拌过夜。在起始材料耗尽(TLC监测)时，将反应容器再次冷却至0℃。将反应混合物用1mL冰水淬灭。将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-20％MeOH/DCM)纯化以给出((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲醇(1g，83％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：447[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.26(m，15H)，6.39(s，1H)，4.82(dd，J＝11.7，7.4Hz，2H)，4.68-4.40(m，4H)，4.33(d，J＝3.7Hz，1H)，4.21(t，J＝4.5Hz，1H)，4.02(ddd，J＝20.7，16.4，11.9Hz，3H)，3.74(ddd，J＝15.5，10.2，6.2Hz，2H).
步骤2：向((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲醇(1g，2.24mmol)在MeOH(40mL)中的溶液里添加Pd/C(100mg，10％wt，60％湿)。将反应混合物在室温在H2气球下搅拌2h。将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-20％MeOH/DCM)纯化以给出((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(350mg，35％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：449[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.25(m，15H)，4.88(dd，J＝13.5，11.6Hz，1H)，4.69-4.50(m，4H)，4.44(dd，J＝11.9，8.1Hz，1H)，4.01(d，J＝5.0Hz，1H)，3.87-3.72(m，3H)，3.63-3.45(m，3H)，2.04(dd，J＝7.0，4.0Hz，1H)，1.17(d，J＝7.1Hz，2H).
步骤3：在0℃，向((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(350mg，0.78mmol)和TEA(394mg，3.90mmol)在DCM(10mL)中的溶液里缓慢添加TsCl(446mg，2.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EA(50mL)萃取、用H2O(40mL x 2)和盐水(40mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出((4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(180mg，38％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：603[M+H]+.
步骤4：向(2R，3R，4R)-5-(叠氮基甲基)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(185mg，0.31mmol)在干DMF中(10mL)中的溶液里添加NaN3(180mg，3.10mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将混合物用EA(20mL)萃取、用H2O(20mL x 2)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出(2R，3R，4R)-5-(叠氮基甲基)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(65mg，45％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：496[M+Na]+.
步骤5：向((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(65mg，0.14mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加PPh3(72mg，0.27mmol)和水(5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化以给出((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(60mg，98％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：448[M+H]+.
步骤6：在0℃在N2气氛下，向N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(30mg，0.067mmol)在干DCM(5mL)中的溶液里滴加DIPEA(30mg，0.07mmol)和乙酰氯(11mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌8h。将反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物用EA(10mL)萃取、用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(14mg，44％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：490[M+H]+.
步骤7：向N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(14mg，0.03mmol)在干MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将反应混合物用H2充气并在H2气球下在室温搅拌3天。将混合物过滤并真空浓缩以给出N-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)乙酰胺(1mg，16％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：220[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.91(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，3.85-3.72(m，3H)，3.66(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H)，3.58(dd，J＝13.9，4.3Hz，1H)，3.48-3.40(m，3H)，1.93(s，3H)，1.92-1.84(m，1H).
光延反应的通用程序
在N2气氛下在冰浴中，向((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲醇(A182-2，100mg，0.224mmol，1.0eq)、PPh3(88mg，0.336mmol，1.5eq)和亲核试剂(1.0eq)在干DCM(1.1mL)中的溶液里滴加DIAD(0.053mL，0.269mmol，1.2eq)。然后将反应加温至室温。将所得反应混合物在相同温度下再搅拌40min，此时TLC显示所有起始材料消失。将混合物蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出所需产物。
加氢反应的通用程序
将底物(1.0eq)和Pd/C(0.2eq，10％wt，60％湿)在MeOH中的悬浮液用H2充气并在H2气球下搅拌。将反应在室温搅拌并通过TLC监测。当TLC显示全部起始材料消失时，将混合物过滤并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出所需产物。
(2R，3R，4R，5R，6S)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A192)、(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(羟基甲基)-5-甲基-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A191)和(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-(苯氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A193)的制备
Figure BPA0000324887470005421
步骤1：它们根据通用程序合成。(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-亚甲基-6-苯氧基四氢-2H-吡喃的产率：30mg，26％.LC-MS(ESI)发现值：545[M+Na]+.(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(苯氧基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃的产率：70mg，60％.LC-MS(ESI)发现值：545[M+Na]+.
步骤2：它们根据通用程序从100mg的(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-亚甲基-6-苯氧基四氢-2H-吡喃合成。产率(A192)：0.5mg，1％.产率(A191)：7mg，14％.LC-MS(ESI)发现值：277[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.22(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.96(tt，J＝7.4，1.1Hz，1H)，5.44(d，J＝1.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝5.5，3.5Hz，1H)，3.89(d，J＝2.2Hz，2H)，3.75-3.68(m，2H)，2.20(ddd，J＝7.4，5.3，1.8Hz，1H)，1.23(d，J＝7.4Hz，3H).
步骤3：根据通用程序从100mg的(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-(苯氧基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃获得9.8mg的(2R，3R，4R，5S)-2-(羟基甲基)-5-(苯氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇。产率：20％.LC-MS(ESI)发现值：277[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.30-7.19(m，2H)，6.95-6.84(m，3H)，4.37(t，J＝10.0Hz，1H)，4.24(ddd，J＝9.7，3.0，1.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝11.7，1.9Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.66(dd，J＝11.5，4.6Hz，1H)，3.51(ddd，J＝11.7，2.6，1.4Hz，1H)，3.41(ddd，J＝7.2，4.6，1.7Hz，1H)，2.22(ddd，J＝10.2，5.4，2.7Hz，1H).
合成5-38.(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(3-羟基丙基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A162)的制备
Figure BPA0000324887470005422
步骤1：在N2下向(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(A122-1，100mg，0.18mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液里添加Pd(PPh3)2Cl2(12.9mg，0.018mmol)、CuI(3.5mg，0.018mmol)、TEA(0.03mL，0.55mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，10-50％EtOAc/PE)纯化以给出3-((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)丙-2-炔-1-醇(30mg，35％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：493[M+Na]+.
步骤2：向3-((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)丙-2-炔-1-醇(20mg，0.043mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)，将混合物在室温在H2气球下搅拌12h。将混合物过滤，浓缩滤液以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(3-羟基丙基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(5mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.96-3.73(m，3H)，3.67(dd，J＝11.8，3.9Hz，1H)，3.54(dt，J＝7.4，5.1Hz，2H)，3.42(dd，J＝11.8，3.2Hz，1H)，1.73-1.41(m，4H)，1.40-1.29(m，2H)，0.91(dd，J＝14.5，7.2Hz，1H).
(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A390)的制备
Figure BPA0000324887470005431
其按与A209相同的程序制备。LC-MS(ESI)发现值：261[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.06-3.54(m，16H)，3.46-3.41(m，1H)，3.03(s，3H)，2.51-2.42(m，1H).
((2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(哌啶-1-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A391)的制备
Figure BPA0000324887470005432
其按与A222相同的程序制备。LC-MS(ESI)发现值：232[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.47(dd，J＝14.3，1.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝10.9，7.9Hz，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.75(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，3.71-3.65(m，2H)，3.61-3.53(m，2H)，3.26-3.18(m，2H)，2.07(d，J＝12.7Hz，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)，1.73-1.56(m，2H).
1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基咪唑啉-2-酮(化合物A392)的制备
Figure BPA0000324887470005441
步骤1：向(2R，3S，4S)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-5-碘代-3，4-二氢-2H-吡喃(200mg，0.369mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加1-甲基咪唑啉-2-酮(37mg，0.37mmol)、CuI(7mg，0.37mmol)、Cs2CO3(360mg，1.12mmol)。将混合物在100℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出1-((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-3-甲基咪唑啉-2-酮(103mg)。LC-MS(ESI)发现值：515[M+H]+.
步骤2：向1-((2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-3-甲基咪唑啉-2-酮(103mg，0.20mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将混合物在室温在H2气球下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以给出1-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基咪唑啉-2-酮(25mg，50％产率)。LC-MS(ESI)发现值：247[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.17-4.04(m，2H)，3.99(s，1H)，3.89-3.77(m，3H)，3.72-3.62(m，2H)，3.47(dd，J＝11.4，7.2Hz，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.26(d，J＝8.5Hz，1H)，2.76(s，3H).
(2R，3R，4R，5R)-5-(二甲基氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A393)的制备
Figure BPA0000324887470005442
其按与A222相同的程序制备。LC-MS(ESI)发现值：192[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.42(dd，J＝14.3，2.0Hz，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.77(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，3.66(ddd，J＝14.3，11.9，3.1Hz，2H)，3.55-3.51(m，1H)，3.42(d，J＝1.8Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.01(s，3H).
(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A394)的制备
Figure BPA0000324887470005443
其按与A164相同的程序制备。LC-MS(ESI)发现值：229[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.58(s，1H)，7.48(s，1H)，4.06(dd，J＝11.6，5.1Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.8，7.7Hz，1H)，3.89(dd，J＝4.6，3.5Hz，1H)，3.86-3.80(m，4H)，3.71(dd，J＝11.9，3.9Hz，1H)，3.65(m，2H)，2.95(dd，J＝8.7，4.6Hz，1H).
(2R，3R，4R，5R)-2-(羟基甲基)-5-(嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A395)的制备
Figure BPA0000324887470005451
其按与A164相同的程序制备。LC-MS(ESI)发现值：227[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.98(s，2H)，8.92(s，1H)，4.36(dd，J＝12.3，2.1Hz，1H)，4.01(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)，3.94-3.80(m，3H)，3.71(dd，J＝11.6，4.3Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.00(m，1H).
N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-甲基乙酰胺(化合物A396)的制备
Figure BPA0000324887470005452
步骤1：将(3S，4S，5S，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸盐(100mg，0.18mmol)在甲胺(0.88mL，1.76mmol)中的溶液在80℃搅拌过夜。将混合物通过快速色谱法纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(60mg，76％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：448[M+H]+.
步骤2：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(60mg，0.13mmol)在吡啶(1mL)中的溶液里添加Ac2O(68mg，0.67mmol)。在室温搅拌3h后，将混合物浓缩并将残余物通过制备型-HPLC(方法B)纯化以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-甲基乙酰胺(40mg，60.9％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：490[M+H]+.
步骤3：向N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-甲基乙酰胺(20mg，0.04mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(3mg，10％wt，60％湿)。将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物通过Celite垫过滤，将滤液浓缩以给出N-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-甲基乙酰胺(4mg，44.7％)，为棕色油状物。LC-MS(ESI)发现值：220[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.34(d，J＝1.8Hz，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.81-3.75(m，2H)，3.70(dd，J＝4.9，3.2Hz，2H)，3.64-3.58(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，2.80(s，3H)，2.21(s，3H).
(1S，3R，4R，5R，6R)-7，7-二氯-3-(羟基甲基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-4，5-二醇(化合物A397)的制备
Figure BPA0000324887470005461
步骤1：向(2R，3R，4R)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃(5g，12.0mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液里添加TBACl(90mg，0.24mmol)和NaOH水溶液(8mL，50％wt于H2O中)。在35℃搅拌过夜后，将混合物用H2O洗涤，浓缩有机层。将残余物通过快速纯化以给出(1S，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-3-((苄基氧基)甲基)-7，7-二氯-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷(5g，83％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：499[M+H]+.
步骤2：向(1S，3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-3-((苄基氧基)甲基)-7，7-二氯-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷(100mg，0.44mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物通过Celite垫过滤，将滤液浓缩以给出(1S，3R，4R，5R，6R)-7，7-二氯-3-(羟基甲基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-4，5-二醇(40mg，40％产率)，为棕色油状物。LC-MS(ESI)发现值：251[M+Na]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.89(d，J＝9.0Hz，1H)，3.82-3.78(m，1H)，3.74(t，J＝3.1Hz，1H)，3.69(d，J＝1.4Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.62(dd，J＝5.1，1.8Hz，1H)，1.82(dd，J＝9.0，3.3Hz，1H).
(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-N′-(2，2，2-三氟乙酰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼(化合物A398)的制备
Figure BPA0000324887470005471
步骤1：在0℃，向(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-甲酸(400mg，0.865mmol)和CDI(0.12mL，0.951mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加水合肼(4.2mL，86.5mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物浓缩并通过柱进行纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼(140mg，34％产率)，为黄色固体。LC-MS(ESI)发现值：477[M+H]+.
步骤2：在0℃，向(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]氧杂环己烷-3-甲酰肼(140mg，0.30mmol)和TFAA(0.08mL，0.60mmol)在MeCN(10mL)中的溶液里添加DIPEA(46mg，0.353mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过柱进行纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)-N’-(2，2，2-三氟乙酰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼(135mg，80％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：573[M+H]+.
步骤3：向(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-[(苄基氧基)甲基]-N’-(三氟乙酰基)氧杂环己烷-3-甲酰肼(10.0mg，0.017mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)。将混合物在H2气球下在室温搅拌0.5h。将混合物过滤并浓缩以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-N’-(2，2，2-三氟乙酰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼(5.1mg，95％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：303[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.21(dd，J＝12.2，0.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.3，3.7Hz，1H)，3.79-3.62(m，4H)，3.42-3.34(m，1H)，2.90(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H).
2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(化合物A399)的制备
Figure BPA0000324887470005481
步骤1：向((3S，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(400mg，0.66mmol)在DMSO(3mL)中的溶液里添加NaCN(98mg，1.99mmol)，并将反应在室温搅拌18h。将反应用EA和水稀释。将有机层分离，真空浓缩。将残余物用制备型HPLC(方法A)纯化以给出2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈(60mg，20％产率)。LC-MS(ESI)发现值：458[M+H]+.1HNMR(400MHz，MeOD)：δ7.48-7.20(m，15H)，4.81(d，J＝11.1Hz，2H)，4.68(q，J＝11.8Hz，2H)，4.48(dt，J＝13.7，11.8Hz，3H)，3.99(dd，J＝12.3，1.8Hz，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.80(dd，J＝4.9，3.1Hz，1H)，3.64-3.52(m，4H)，2.91(qd，J＝17.4，7.2Hz，2H).
步骤2：向2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈(22mg，0.048mmol)在DMSO(4mL)中的溶液里添加K2CO3(14mg，0.096mmol)和H2O2(2mL)。将反应在室温搅拌2h。将溶剂除去，添加蒸馏水(10ml)，用EA萃取并将溶剂除去，通过快速色谱法纯化以给出2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(16mg，70％产率)。LC-MS(ESI)发现值：476[M+H]+.
步骤3：向2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(20mg，0.042mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(3mg，10％wt.，60％湿)和HCl(2mL，2M于H2O中)。将混合物在H2气球下在室温搅拌2h。将混合物通过Celite垫过滤，将滤液浓缩以给出粗制2-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(8mg，93％产率)。LC-MS(ESI)发现值：206[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.62(dd，J＝7.4，4.5Hz，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.52-3.48(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，2.93(dd，J＝18.3，6.6Hz，1H)，2.83-2.75(m，1H).
(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基168l)-N-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(化合物A400)的制备
Figure BPA0000324887470005491
步骤1：在室温向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(200mg，0.432mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加SOCl2(3mL，43mmol)。将混合物在50℃搅拌6h。将混合物浓缩以给出粗制(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-碳酰氯，将其直接用于下一步骤。
步骤2：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-碳酰氯(100mg，0.208mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加甲胺(2.1mL，2M于THF中)并将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭并用DCM萃取，浓缩，通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-(羟基甲基)-N-甲基氧杂环己烷-3-甲酰胺(20mg，25％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：386[M+H]+.
步骤3：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-(羟基甲基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(10mg，0.026mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(3mg，10％wt.，60％湿)。将混合物在H2气球下在室温搅拌0.5h。将混合物过滤并浓缩以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(3mg，58％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：206[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.08(dd，J＝12.2，1.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝6.3，3.7Hz，1H)，3.71(tdd，J＝16.0，11.9，5.2Hz，4H)，3.38-3.34(m，1H)，2.79(dd，J＝6.2，2.9Hz，1H)，2.75(s，3H).
甲基(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸酯(化合物A401)的制备
Figure BPA0000324887470005492
步骤1：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(A169-1，100mg，0.217mmol)在MeOH(15mL)中的溶液里添加H2SO4(19.3mg，0.108mmol)。将混合物在60℃室温搅拌5h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸酯(55mg，53％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：477[M+H]+.
步骤2：向(3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸酯(15mg，0.031mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加Pd/C(4mg，10％wt.，60％湿)。将混合物在H2气球下在室温搅拌0.5h。将混合物过滤并浓缩以给出(3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸酯(6mg，92％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：207[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.18(dd，J＝12.2，2.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.6，3.5Hz，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.74(s，3H)，3.71-3.58(m，2H)，3.48-3.38(m，1H)，2.95-2.85(m，1H).
N-(2-((((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物A402)的制备
Figure BPA0000324887470005501
其按与A209相同的程序制备。LC-MS(ESI)发现值：263[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.05(d，J＝12.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.7，3.3Hz，1H)，3.87-3.83(m，1H)，3.75(dd，J＝11.5，7.2Hz，1H)，3.68-3.62(m，2H)，3.59-3.38(m，4H)，3.25(dd，J＝12.7，3.2Hz，1H)，3.16-3.06(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，2.00(s，3H).
1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)脲(化合物A403)的制备
Figure BPA0000324887470005502
步骤1：向((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(40mg，0.089mmol)在H2O(10mL)中的溶液里添加脲(8mg，0.13mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将所得混合物分离并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～20％MeOH/DCM)纯化以给出1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)脲(40mg，91％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：491[M+H]+.
步骤2：向1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-双(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)脲(40mg，0.082mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt.，60％湿)和HCl(0.1mL，1M于H2O中)。在室温在H2气球下将反应混合物搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液浓缩以给出1-(((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)脲(2mg，11％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：221[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.96-3.90(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.84-3.77(m，2H)，3.68(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.58-3.41(m，4H)，1.97-1.83(m，1H).
烯丙醇
N-((2S，3R，4R，5R，6R)-2-(烯丙氧基)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物A404)的制备
Figure BPA0000324887470005511
步骤1：在0℃，向(2R，3R，4R，5R)-2-氨基-3，4，5，6-四羟基己醛盐酸盐(20g，92mmol)在MeOH(200mL)中的溶液里添加NaOMe(20.5ml，5M于MeOH中)，然后添加CF3COOEt(15g，102mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并用i-PrOH洗涤以给出2，2，2-三氟-N-((3R，4R，5R，6R)-2，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(20g，78％产率)，为固体。LC-MS(ESI)发现值：298[M+Na]+.
步骤2：在0℃，向2，2，2-三氟-N-((3R，4R，5R，6R)-2，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(20g，73mmol)在吡啶(60mL)中的溶液里添加Ac2O(44g，434mmol)，然后在0℃添加DMAP(1.2g，10mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并用i-PrOH洗涤以给出(3R，4R，5R，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸盐(20g，62％产率)，为固体。LC-MS(ESI)发现值：442[M-H]-.
步骤3：向(3R，4R，5R，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸盐(5g，11.28mmol)在DCM(50mL)中的溶液里添加烯丙醇(2g，37.76mmol)，然后在0℃添加SnCl4(7g，28.19mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物缓慢倒入冰冷的水中，分离有机层并用NaHCO3洗涤。然后干燥并浓缩有机相。将残余物通过硅胶柱纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(烯丙氧基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(2.6g，52％产率)，为固体。LC-MS(ESI)发现值：440[M-H]-.
步骤4：在0℃，向(2R，3R，4R，5R，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(烯丙氧基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二基二乙酸盐(2.6g，30.18mmol)在MeOH(30mL)中的溶液里添加NaOMe(6mL，5M于MeOH中)，将混合物在室温搅拌3h。将混合物用AmberliteIR120(H+)形式酸化并过滤。将滤液浓缩以给出N-((2S，3R，4R，5R，6R)-2-(烯丙氧基)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.4g，78％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：316[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.98-5.82(m，1H)，5.30(ddd，J＝17.3，3.3，1.6Hz，1H)，5.17(ddd，J＝10.5，2.8，1.3Hz，1H)，4.92(d，J＝3.7Hz，1H)，4.29(dd，J＝10.9，3.7Hz，1H)，4.24-4.13(m，1H)，4.01(ddt，J＝13.2，6.2，1.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.9，3.2Hz，1H)，3.91(d，J＝2.7Hz，1H)，3.85(t，J＝6.1Hz，1H)，3.78-3.67(m，2H).
(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(烯丙氧基)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A405)的制备
Figure BPA0000324887470005521
步骤1：将N-((2S，3R，4R，5R，6R)-2-(烯丙氧基)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A404，200mg，0.6mmol)在NH3/MeOH(6mL，7M)中的溶液在密封管中在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩并通过C 18柱纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(烯丙氧基)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(50mg，36％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：220[M+H]+.
步骤2：将(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(烯丙氧基)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(30mg，0.1mmol)、3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(31mg，0.2mmol)和DIEA(39mg，0.3mmol)在异丙醇(3mL)中的混合物在密封管中在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱(0-20％甲醇于亚甲基氯中)纯化以给出(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(烯丙氧基)-5-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(1.1mg，2％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：338[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.93(ddd，J＝21.9，10.8，5.7Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.2，1.7Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，5.01(d，J＝3.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝13.1，5.1Hz，2H)，4.02(dd，J＝13.0，6.2Hz，1H)，3.92(d，J＝2.8Hz，1H)，3.89-3.83(m，2H)，3.78-3.68(m，2H).
(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(烯丙氧基)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A406)的制备
Figure BPA0000324887470005531
步骤1：在室温在N2下，向(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(烯丙氧基)-5-氨基-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(30mg，0.14mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物里添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.03mL，0.27mmol)和DIEA(0.06mL，0.41mmol)。在120℃搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过制备型TLC纯化以得到(2R，3R，4R，5R，6S)-6-(烯丙氧基)-2-(羟基甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(21mg，41％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：366[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.52(d，J＝4.7Hz，1H)，6.91(d，J＝4.9Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.27(d，J＝16.9Hz，1H)，5.10(d，J＝10.6Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.53(s，1H)，4.21(dd，J＝13.1，5.0Hz，1H)，4.01-3.86(m，4H)，3.79-3.70(m，2H).
(2R，3R，4R，5R)-5-(氨基甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A425)的制备
Figure BPA0000324887470005532
步骤1：向(2R，3R，4R，5R)-5-(叠氮基甲基)-3，4-双(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(50mg，0.11mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(5mg，10％wt，60％湿)和HCl(0.1mL，1N于H2O中)。将反应混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩以给出(2R，3R，4R，5R)-5-(氨基甲基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(16mg，86％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：178[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.09-4.02(m，1H)，3.96(dd，J＝5.7，3.3Hz，1H)，3.85(d，J＝2.7Hz，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.26(dd，J＝13.0，3.7Hz，1H)，2.22-2.05(m，1H).
下列化合物按与A287相同的程序制备：
Figure BPA0000324887470005541
接头：
N-((1S，2R，3R，4R，5S)-1-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物A407)的制备
Figure BPA0000324887470005542
步骤1：向N-((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-1-(羟基甲基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺在DMF(20mL)中的溶液里添加CSA(0.81g，3.48mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(7.54g，72.43mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜并用TEA淬灭。然后真空下去除溶剂。将残余物通过快速色谱法(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化以给出2，2，2-三氟-N-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005552
-8-基)乙酰胺(2g，68％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：328[M+H]+.
步骤2：向2，2，2-三氟-N-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005553
-8-基)乙酰胺(2.27g，6.94mmol)在干DMF(30mL)中的悬浮液里添加NaH(0.33g，8.32mmol，60％wt于矿物油中)。在室温搅拌1.5h后，添加2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐(2.85g，7.63mmol)。将混合物在60℃搅拌16h，添加NH4Cl(水溶液)，除去溶剂，并通过制备型HPLC(方法B)纯化以给出N-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-4-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005554
-8-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(650mg，18％产率)。LC-MS(ESI)发现值：529[M+H]+.
步骤3：将N-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-4-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005555
-8-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(30mg，0.057mmol)在AcOH(3.2mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液在70℃搅拌14h。蒸发溶剂并将残余物与甲苯共蒸发两次。将残余物通过制备型HPLC(方法B)纯化以给出N-((1S，2R，3R，4R，5S)-1-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(10mg，39％产率)。LC-MS(ESI)发现值：489[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，5.38(d，J＝1.3Hz，1H)，4.81(d，J＝4.7Hz，1H)，4.18-4.05(m，3H)，3.81(d，J＝8.2Hz，1H)，3.76-3.63(m，16H)，3.58(s，1H)，3.42(td，J＝4.7，1.9Hz，2H)，3.18(d，J＝10.1Hz，1H)
13，13-双((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(化合物A408)的制备
Figure BPA0000324887470005551
Figure BPA0000324887470005561
步骤1：向2-[2-(2-{2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸(3g，8.04mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加HATU(3.97g，10.45mmol)和DIEA(3.98mL，24.11mmol)。将反应混合物在冰水中搅拌0.5小时，然后添加二-叔丁基3，3’-((2-氨基-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸盐(4.47g，8.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并通过制备型HPLC(方法B)纯化以给出叔丁基13，13-双((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸酯(4g，89％)。LC-MS(ESI)发现值：861[M+H]+.
步骤2：向叔丁基13，13-双((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸酯(500mg，0.58mmol)在DCM(8mL)中的溶液里添加TFA(0.8mL)。将反应在室温搅拌18h。将反应真空浓缩并将残余物通过快速(C18)(水/CH3CN)纯化以给出13，13-双((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(110mg，75％)。LC-MS(ESI)发现值：693[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.04(d，J＝2.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.23(d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，3.74-3.64(m，22H)，2.51(t，J＝6.1Hz，6H).
(2S，3R，4R，5R)-N-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(化合物A409)的制备
Figure BPA0000324887470005571
步骤1：在0℃，向1-氯-2，4-二硝基苯(1.0g，4.94mmol)在H2O(20mL)中的溶液里分部分添加NaHCO3(0.4g，5.13mmol)和叔丁基(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(0.5g，1.71mmol)。将混合物在95℃搅拌2h。将混合物调节至pH 6并用DCM萃取，用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱纯化以给出(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(710mg，90％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：459[M+H]+.
步骤2：向叔丁基(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(100mg，0.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加TFA(0.8mL，10.9mmol)并在室温搅拌2h。将混合物浓缩以给出粗制N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2，4-二硝基苯胺(75mg，96％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：359[M+H]+.
步骤3：在0℃，向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2，4-二硝基苯胺和(2S，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸在DCM中的溶液里添加EDCI、HOBt、NMM。将混合物在室温搅拌2h。将混合物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2S，3R，4R，5R)-N-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺。
6-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯并[d]噻唑-2-甲腈(化合物A410)的制备
Figure BPA0000324887470005581
步骤1：向(2R，3R，4R，5R)-2-(氨基甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇在DMF中的溶液里添加2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐和Cs2CO3。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EA萃取、用H2O和盐水洗涤、并经Na2SO4干燥。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～50％EA/PE)纯化以给出(2R，3R，4R，5R)-2-(13-((2，4-二硝基苯基)氨基)-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇。
N-(1-((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丁-3-炔酰胺(化合物A411)的制备
Figure BPA0000324887470005582
(2R，3R，4R，5S)-5-((2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)-2-(13-((2，4-二硝基苯基)氨基)-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A412)的制备
Figure BPA0000324887470005591
步骤1：在0℃，向2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(1.2g，6.21mmol)在H2O(20mL)中的溶液里添加NaHCO3(1.6g，18.63mmol)和1-氯-2，4-二硝基苯(2.5g，12.42mmol)。将混合物在95℃搅拌2h。将混合物调节至PH 6并用DCM萃取，用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱纯化以给出2-2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(2.1g，941％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：360[M+H]+.
步骤2：在0℃，向2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(1.0g，2.78mmol)在DCM(20mL)中的溶液里分部分添加TsCl(635mg，3.340mmol)和TEA(1.16mL，8.35mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过硅胶柱纯化以给出2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐(1.2g，87％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：514[M+H]+.
步骤3：在0℃，向2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐在DMF中的溶液里添加(2R，3R，4R，5S)-2-(氨基甲基)-5-((2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇和K2CO3。将混合物在100℃搅拌12h。将混合物浓缩并通过硅胶柱纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-5-((2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)-2-(13-((2，4-二硝基苯基)氨基)-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇。
(2R，3R，4R，5S)-2-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-(甲基(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物A413)的制备
Figure BPA0000324887470005601
3，3′-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(((2R，3R，4R，5S)-5-((3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙酰胺)(化合物A414)的制备
Figure BPA0000324887470005602
3，3′-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(化合物A415)的制备
Figure BPA0000324887470005611
步骤1：将6-叠氮基己酸(0.54g，3.45mmol)和HATU(1.3g，3.45mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温搅拌30min。在室温添加二-叔丁基3，3’-((2-氨基丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸盐(1g，2.88mmol)和DIPEA(0.95mL，5.76mmol)。将反应搅拌过夜。将所得混合物用DCM(100mL)稀释、用H2O(50mL x 2)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出二-叔丁基3，3′-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸盐(800mg，93％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：487[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.28(d，J＝8.2Hz，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.74-3.62(m，4H)，3.58(dd，J＝9.6，4.0Hz，2H)，3.40(dd，J＝9.6，6.1Hz，2H)，3.26(t，J＝6.9Hz，2H)，2.52-2.38(m，4H)，2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.63(m，4H)，1.47-1.37(m，20H).
步骤2：在0℃，向3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸盐(800mg，1.64mmol)在DCM(6mL)中的溶液里滴加TFA(2mL，26.93mmol)。将反应在室温搅拌3h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗制3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸(470mg，76％产率)不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)发现值：375[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.14(s，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.00-3.86(m，1H)，3.57(t，J＝6.3Hz，4H)，3.34(d，J＝5.8Hz，4H)，3.29(d，J＝6.9Hz，2H)，2.43(t，J＝6.3Hz，4H)，2.07(t，J＝7.3Hz，2H)，1.56-1.43(m，4H)，1.33-1.23(m，2H).
步骤3：将3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸(70mg，0.19mmol)和HATU(163mg，0.43mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌30min。在室温添加(2R，3R，4R，5S)-2-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(208mg，0.43mmol)和DIPEA(73mg，0.56mmol)。将反应搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～10％MeOH/DCM)纯化以给出3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(65mg，28％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：654[M+2H]2+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.51(d，J＝4.8Hz，2H)，6.90(d，J＝4.9Hz，2H)，4.36(td，J＝10.6，5.3Hz，2H)，4.16-4.04(m，3H)，3.92(d，J＝2.9Hz，2H)，3.73-3.60(m，36H)，3.56(dt，J＝10.6，3.0Hz，6H)，3.51-3.43(m，4H)，3.38(t，J＝5.5Hz，4H)，3.17(t，J＝10.9Hz，2H)，2.45(dd，J＝6.7，5.4Hz，4H)，2.23(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.57(m，4H)，1.44-1.36(m，2H).19F NMR(377MHz，MeOD)：δ-72.30(s).
2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(化合物A416)的制备
Figure BPA0000324887470005621
步骤1：在0℃，向2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(5.0g，33mmol)在EtOH(60mL)中的溶液里分部分添加TEA(61.5mL，442mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.6mL，40mmol)。将混合物剧烈搅拌并使其缓慢升温至室温过夜(16h)。真空蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱法(SiO2，溶剂梯度：DCM至1∶9 MeOH/DCM)纯化以给出叔丁基(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯，为无色油状物(4.5g，55％产率)。LC-MS(ESI)发现值：250[M+H]+.
步骤2：在0℃，向呈无色油状物的叔丁基(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(72g，288mmol)在THF(100mL)中的溶液里分部分添加2-碘乙酸(160g，866mmol)和NaOH(69g，1.7mol)。将混合物在室温搅拌2天。真空除去溶剂，然后添加NaOH水溶液。使用DCM洗涤混合物。然后在剧烈搅拌下用3N HCl溶液酸化水相直到pH为4。用DCM萃取并浓缩以得到2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六-16-烷酸，为淡黄色油状物(80g，90％产率)。LC-MS(ESI)发现值：308[M+H]+.
步骤3：在0℃，向呈淡黄色油状物的2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六-16-烷酸(42g，136mmol)在DCM(250mL)中的溶液里添加TFA(51mL，683mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩以给出粗制2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(28g，99％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：208[M+H]+.
步骤4：在0℃，向2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(28g，135mmol)在H2O(300mL)中的溶液里分部分添加NaHCO3(34g，405mmol)和1-氯-2，4-二硝基苯(41g，203mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜。将混合物调节至pH 6，用DCM萃取，用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱纯化以给出2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(20g，40％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：374[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.03(d，J＝2.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.22(d，J＝9.6Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.75-3.61(m，10H).
6-叠氮基-N-(1，3-双((1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)己酰胺(化合物A417)的制备
Figure BPA0000324887470005641
步骤1：向苄基(1，3-双(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(80mg，0.27mmol)和(2R，3R，4R，5S)-2-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A419，300mg，0.58mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加在H2O(0.5mL)中的CuSO4(4.2mg，0.03mmol)和THPTA(20mg，0.004mmol)以及在H2O(0.5mL)中的抗坏血酸钠(11mg，0.05mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化以给出苄基(1，3-双((1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(A420，320mg，91％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1322[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.49(d，J＝4.8Hz，2H)，8.01(s，2H)，7.47-7.19(m，5H)，6.88(d，J＝4.9Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.57(dd，J＝9.5，4.6Hz，8H)，4.35(d，J＝5.1Hz，2H)，4.06(dd，J＝10.9，5.2Hz，2H)，3.95-3.85(m，7H)，3.69-3.63(m，6H)，3.62-3.51(m，30H)，3.13(t，J＝10.9Hz，2H).
步骤2：将苄基(1，3-双((1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(300mg，0.23mmol)和Pd/C(30mg，10％wt，60％湿)在MeOH(5mL)中的溶液在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物通过Celite垫过滤，将滤液浓缩以给出(2R，2’R，3R，3’R，4R，4’R，5S，5’S)-2，2’-(((((2-氨基丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(亚甲基))双(1H-1，2，3-三唑-4，1-二基))双(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13，1-二基))双(5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇)(160mg，60％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1188[M+H]+.
步骤3：向6-叠氮基己酸(13mg，0.08mmol)在DMF(3mL)中的溶液里添加HATU(35mg，0.09mmol)和DIPEA(22mg，0.17mmol)。在室温搅拌30min后，添加(2R，2’R，3R，3’R，4R，4’R，5S，5’S)-2，2’-(((((2-氨基丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(亚甲基))双(1H-1，2，3-三唑-4，1-二基))双(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13，1-二基))双(5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇)(147mg，0.12mmol)。将混合物在室温在N2下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出6-叠氮基-N-(1，3-双((1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)己酰胺(36mg，33％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：1327[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.50(d，J＝4.8Hz，2H)，8.02(s，2H)，6.89(d，J＝4.9Hz，2H)，4.67-4.53(m，8H)，4.35(td，J＝10.4，5.2Hz，2H)，4.19(p，J＝5.5Hz，1H)，4.07(dd，J＝10.9，5.2Hz，2H)，3.89(t，J＝4.9Hz，5H)，3.69-3.50(m，37H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14(t，J＝10.9Hz，2H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H)，1.66-1.52(m，4H)，1.45-1.27(m，2H).
3，3′-((2-(2-(2-(2-(2-(4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1[辛-1-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(化合物A421)的制备
Figure BPA0000324887470005661
Figure BPA0000324887470005671
3，3′-((2-氨基丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(化合物A422)的制备
Figure BPA0000324887470005672
Figure BPA0000324887470005681
步骤1：在室温，向3，3’-((2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸(0.72g，1.96mmol)和HATU(2.23g，5.88mmol)在DMF(20mL)中的溶液里添加DIPEA(1.0g，7.84mmol)和(2R，3R，4R，5S)-2-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(2.1g，4.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物分离并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(C18，0～80％，MeOH于H2O中)纯化以给出苄基(1，39-双((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-15，25-二氧代-2，5，8，11，18，22，29，32，35，38-十氧杂-14，26-二氮杂三十九烷-20-基)氨基甲酸酯(A423，1.2g，48％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：1303[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.50(d，J＝4.8Hz，2H)，7.41-7.25(m，5H)，6.89(d，J＝4.9Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.43-4.27(m，2H)，4.08(dd，J＝10.9，5.2Hz，2H)，3.91(d，J＝3.0Hz，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.72-3.55(m，36H)，3.55-3.42(m，8H)，3.35(t，J＝5.5Hz，4H)，3.15(t，J＝10.9Hz，2H)，2.43(t，J＝6.1，4H).
步骤2：在室温，向苄基(1，39-双((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-15，25-二氧代-2，5，8，11，18，22，29，32，35，38-十氧杂-14，26-二氮杂三十九烷-20-基)氨基甲酸酯(1.2g，0.92mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加Pd/C(120mg，10％wt，60％湿)。将反应混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将所得混合物分离并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(C18，0～40％，MeOH于H2O中)纯化以给出3，3’-((2-氨基丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(800mg，74％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：1169[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.51(d，J＝4.7Hz，2H)，6.89(d，J＝4.9Hz，2H)，4.36(d，J＝5.0Hz，2H)，4.08(dd，J＝11.0，5.1Hz，2H)，3.89(t，J＝17.0Hz，2H)，3.79-3.52(m，40H)，3.46(dt，J＝20.7，10.3Hz，2H)，3.37(td，J＝8.5，4.9Hz，6H)，3.13(dt，J＝10.3，8.0Hz，3H)，2.46(t，J＝6.0Hz，4H).
3，3′-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((1S，2R，3R，4R，5S)-4-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(化合物A424)的制备
Figure BPA0000324887470005691
Figure BPA0000324887470005701
步骤1：将3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸(28mg，0.08mmol)和HATU(62.7mg，0.17mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌30min。在室温添加N-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005702
-8-基)-3-氯-1，2，4-噻二唑-5-胺(98mg，0.19mmol)和DIPEA(0.05mL，0.3mmol)。将反应搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～10％MeOH/DCM)纯化以给出3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-8-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005703
-4(5H)-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(50mg，48％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1389[M+H]+.
步骤2：向3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-8-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005704
-4(5H)-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(50mg，0.04mmol)在THF(3mL)中的溶液里添加HCl(1mL，2M于H2O中)。将反应在室温搅拌过夜。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化以给出3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((1S，2R，3R，4R，5S)-4-((3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2，3-二羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(30mg，64％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：1309[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.39(s，2H)，4.14-4.09(m，1H)，4.00(d，J＝9.6Hz，2H)，3.93(d，J＝4.1Hz，2H)，3.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.77(dd，J＝9.6，4.2Hz，2H)，3.73-3.60(m，35H)，3.56(t，J＝5.5Hz，4H)，3.52-3.45(m，4H)，3.39(t，J＝5.5Hz，4H)，3.28(s，1H)，2.46(dd，J＝6.6，5.4Hz，4H)，2.23(t，J＝7.4Hz，2H)，1.67-1.57(m，4H)，1.44-1.36(m，2H).
降解剂
化合物28((S)-2-((S)-33-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((2R，3R，4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-20，20-双(1-((2R，3R，4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22，31-三氧代-2，5，8，11，18，25，28-七氧杂-14，21，32-三氮杂三十四烷-34-酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺)的制备
Figure BPA0000324887470005711
Figure BPA0000324887470005721
Figure BPA0000324887470005731
步骤1：在室温向乙烷-1，2-二醇(1.8mL，32.2mmol)和2-丙烯酸叔丁酯(11.7mL，80.6mmol)在DCM(65mL)和H2O(2.6mL)中的溶液里添加Bu4NBr(6.2g，19.3mmol)和氢氧化钠(2.6g，65.0mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。然后将混合物用DCM萃取并浓缩有机相。然后将残余物通过快速色谱法(硅胶，0～15％PE/EA)纯化以给出二-叔丁基3，3’-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二丙酸盐(4.3g，42％产率)。LC-MS(ESI)发现值：319[M+H]+.
步骤2：向二-叔丁基3，3’-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二丙酸盐(4.3g，13.51mmol)在DCM(28mL)中的混合物里添加TFA(5.6mL)。将混合物在室温搅拌4h。将混合物浓缩以给出粗制3，3’-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二丙酸(2.8g，94％产率)。LC-MS(ESI)发现值：207[M+H]+.
步骤3：在N2下，向3，3’-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二丙酸(2.8g，13.6mmol)和(4-苯基苯基)甲醇(2.50g，13.58mmol)的溶液里添加PTSA(0.02g，0.14mmol)。将混合物在140℃搅拌3h。然后添加NaHCO3，并将混合物通过DCM萃取并浓缩有机相。然后将残余物通过快速色谱法(硅胶，0～50％甲醇/二氯甲烷)纯化以给出3-(2-(3-([1，1’-二苯基]-4-基甲氧基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸(0.88g，17％产率)。LC-MS(ESI)发现值：373[M+H]+.
步骤4：在室温，向3-(2-(3-([1，1’-二苯基]-4-基甲氧基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸(500mg，1.34mmol)和二-叔丁基3，3’-((2-氨基-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸盐(792mg，1.61mmol)在DMF(5mL)中的溶液里添加HATU(765mg，2.01mmol)和DIPEA(0.7mL，4.02mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。然后将混合物用DCM萃取并浓缩有机相。然后将残余物通过快速色谱法(硅胶，0～48％乙酸乙酯/石油醚)纯化以给出17-([1，1’-二苯基]-4-基甲基)1-(叔丁基)6，6-双((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)-8-氧代-4，11，14-三氧杂-7-氮杂十七烷二酸酯(1g，87％产率)，为固体。LC-MS(ESI)发现值：860[M+H]+.
步骤5：向17-([1，1’-二苯基]-4-基甲基)1-(叔丁基)6，6-双((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)-8-氧代-4，11，14-三氧杂-7-氮杂十七烷二酸酯(1g，1.16mmol)在DCM(10mL)中的混合物里添加TFA(2mL)。将混合物在室温搅拌4h。将混合物浓缩以给出粗制1-([1，1’-二苯基]-4-基)-14，14-双((2-羧基乙氧基)甲基)-3，12-二氧代-2，6，9，16-四氧杂-13-氮杂十九-19-烷酸(620mg，77％)。LC-MS(ESI)发现值：692[M+H]+.
步骤6：向1-([1，1’-二苯基]-4-基)-14，14-双((2-羧基乙氧基)甲基)-3，12-二氧代-2，6，9，16-四氧杂-13-氮杂十九-19-烷酸(40mg，0.060mmol)在DMF(5mL)中的溶液里添加HATU(102mg，0.27mmol)。在室温搅拌30min后，添加N-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)乙酰胺(103mg，0.23mmol)和DIPEA(77mg，0.60mmol)。将混合物在室温搅拌8h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出[1，1’-二苯基]-4-基甲基1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18，25，28-七氧杂-14，21-二氮杂三十一-31-烷酸酯(60mg，50％产率)。LC-MS(ESI)发现值：1989[M+H]+.
步骤7：向[1，1’-二苯基]-4-基甲基1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18，25，28-七氧杂-14，21-二氮杂三十一-31-烷酸酯(60mg，0.030mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。在室温在H2气球下将反应混合物搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩以给出1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18，25，28-七氧杂-14，21-二氮杂三十一-31-烷酸(14mg，26％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1822[M+H]+.
步骤8：向1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18，25，28-七氧杂-14，21-二氮杂三十一-31-烷酸(14mg，0.008mmol)在DMF(1mL)中的溶液里添加HATU(3.8mg，0.010mmol)。在室温搅拌30min后，添加(S)-2-((S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)丙氨酰胺)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺(15mg，0.008mmol)和DIPEA(2mg，0.015mmol)。将混合物在室温搅拌8h，然后将混合物通过制备型HPLC(方法B)纯化以给出28-11(20mg，71％产率)。LC-MS(ESI)发现值：1219[M+3H]3+.
步骤9：向28-11(20mg，0.014mmol)在THF(0.5mL)中的溶液里添加HCl(0.1mL，2N于H2O中)。将反应在室温搅拌16h。将反应真空浓缩。将残余物用制备型HPLC(方法B)纯化以给出(S)-2-((S)-33-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((2R，3R，4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-20，20-双(1-((2R，3R，4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22，31-三氧代-2，5，8，11，18，25，28-七氧杂-14，21，32-三氮杂三十四烷-34-酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺(化合物28，8.2mg，40％产率)。LC-MS(ESI)发现值：1179[M+3H]3+.
化合物29的制备：N-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-3-((14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙酰胺
Figure BPA0000324887470005751
Figure BPA0000324887470005761
步骤1：在0℃，向2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(200mg，0.54mmol)在DCM(5mL)中的溶液里分部分添加HATU(306mg，0.81mmol)和DIPEA(207mg，1.61mmol)。在0℃搅拌30min后，添加叔丁基3-(2-氨基乙氧基)丙酸酯(152mg，0.81mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物用DCM萃取并用盐水洗涤并浓缩，并通过硅胶柱纯化以给出叔丁基1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸酯(280mg，96％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：545[M+H]+.
步骤2：在0℃，向叔丁基1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸酯(100mg，0.18mmol)在DCM(3mL)中的溶液里添加TFA(0.5mL)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物浓缩以给出1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(88mg，98％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：489[M+H]+.
步骤3：在0℃，向1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(1当量)在DMF(2mL)中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和N-((3aR，4R，7S，7aR)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出N-(1-((3aR，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基-7-((3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-3-((14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙烯酰胺。
步骤4：在0℃，向N-(1-((3aR，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基-7-((3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-3-((14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙烯酰胺(0.01mmol)在THF(3mL)中的溶液里添加HCl(0.5mL，2N于H2O中)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出N-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-3-((14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙酰胺(化合物29)。
化合物30(((S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((2R，3R，4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-20，20-双(1-((2R，3R，4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22，32-三氧代-2，5，8，11，18，24，27，30-八氧杂-14，21，33-三氮杂三十五烷-35-酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺)的制备
Figure BPA0000324887470005781
Figure BPA0000324887470005791
步骤1：在130℃，将2，2’-((氧基双(乙烷-2，1-二基))双(氧基))二乙酸(5g，22.5mmol)、(4-苯基苯基)甲醇(4.2g，22.5mmol)和PTSA(400mg，0.22mmol)在甲苯(70mL)中的溶液搅拌3h。将混合物用添加的NaHCO3(aq.，10％wt.)淬灭并用EA萃取。将水相用EA萃取三次，然后用浓HCl将水相调节为pH＝3。将水相用EA萃取，浓缩有机层以给出1-([1，1’-二苯基]-4-基)-3-氧代-2，5，8，11-四氧杂十三-13-烷酸(1.4g，16％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：389[M+H]+.
步骤2：将1-([1，1’-二苯基]-4-基)-3-氧代-2，5，8，11-四氧杂十三-13-烷酸(1.4g，3.6mmol)、DIPEA(1.4g，10.8mmol)和HATU(2.0g，5.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后添加二-叔丁基3，3’-((2-氨基-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸盐(2.2g，4.3mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用EA萃取。将有机层浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化以给出[1，1’-二苯基]-4-基甲基13，13-双(((4，4-二甲基-3-氧代戊基)氧基)甲基)-19，19-二甲基-11，18-二氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂二十酸酯(2.7g，86％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：828[M+H]+.
步骤3：向[1，1’-二苯基]-4-基甲基13，13-双(((4，4-二甲基-3-氧代戊基)氧基)甲基)-19，19-二甲基-11，18-二氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂二十酸酯(1g，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌过夜，然后通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出1-([1，1’-二苯基]-4-基)-15，15-双((2-羧基乙氧基)甲基)-3，13-二氧代-2，5，8，11，17-五氧杂-14-氮杂二十-20-烷酸(600mg，74％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：707[M+H]+.
步骤4：将1-([1，1’-二苯基]-4-基)-15，15-双((2-羧基乙氧基)甲基)-3，13-二氧代-2，5，8，11，17-五氧杂-14-氮杂二十-20-烷酸(70mg，0.1mmol)、DIPEA(38mg，0.3mmol)和HATU(169mg，0.35mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后添加N-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)乙酰胺(155mg，0.35mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后用EA萃取。将有机层浓缩并将残余物通过快速色谱法随后是制备型HPLC纯化以给出[1，1’-二苯基]-4-基甲基1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18，24，27，30-八氧杂-14，21-二氮杂三十二-32-烷酸酯(60mg，30％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1003[M+2H]2+.
步骤5：向[1，1’-二苯基]-4-基甲基1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18，24，27，30-八氧杂-14，21-二氮杂三十二-32-烷酸酯(60mg，0.03mmol)在MeOH(4mL)中的溶液里添加Pd/C(10mg，10％wt，60％湿)。将混合物在室温在H2下搅拌2h。将混合物通过Celite垫过滤，将滤液浓缩，然后通过制备型HPLC(方法B)纯化以给出1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18，24，27，30-八氧杂-14，21-二氮杂三十二-32-烷酸(40mg，73％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1837[M+H]+.
步骤6：将1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18，24，27，30-八氧杂-14，21-二氮杂三十二-32-烷酸(40mg，0.022mmol)、DIPEA(8.4mg，0.065mmol)和HATU(12.4mg，0.033mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后添加OPT-NH2(42mg，0.023mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并通过制备型HPLC(方法B)纯化以给出(S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22，32-三氧代-2，5，8，11，18，24，27，30-八氧杂-14，21，33-三氮杂三十五烷-35-酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺(40mg，50％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：919[M+4H]4+.
步骤7：向(S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4R，6R，7R，7aR)-7-乙酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22，32-三氧代-2，5，8，11，18，24，27，30-八氧杂-14，21，33-三氮杂三十五烷-35-酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺(20mg，0.005mmol)在THF(2mL)中的溶液里添加HCl(0.1mL，2N于H2O中)。将混合物在室温搅拌2h，通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出((S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((2R，3R，4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-20，20-双(1-((2R，3R，4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22，32-三氧代-2，5，8，11，18，24，27，30-八氧杂-14，21，33-三氮杂三十五烷-35-酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺(化合物30，8mg，41％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)发现值：711[M+5H]5+.
化合物31((S)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-((S)-2-(3-((1r，3S)-3-((20，20-双(1-((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-1-((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-15，22--二氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14，21-二氮杂二十四烷-24-基)氧基)环丁氧基)丙氨酰胺)-3-(1H-咪唑-5-基)丙氨酰胺)戊二酰胺)的制备
Figure BPA0000324887470005821
Figure BPA0000324887470005831
Figure BPA0000324887470005841
步骤1：向(1r，3r)-3-(苄基氧基)环丁醇(1.3g，7.29mmol)和四丁基氯化铵(0.67g，2.41mmol)在DCM(20mL)中的溶液里。添加在H2O(3.5mL)中的NaOH(1.22g，30.63mmol)。将混合物搅拌10min。将反应冷却到0℃，经1h滴加丙烯酸叔丁酯(2.8g，21.88mmol)。将反应在室温搅拌过夜并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～10％EtOAc/PE)纯化以给出叔丁基3-((1r，3r)-3-(苄基氧基)环丁氧基)丙酸酯(1.6g，5.22mmol，72％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：329[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.26(m，5H)，4.41(d，J＝4.7Hz，2H)，4.27-4.11(m，2H)，3.56(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46(t，J＝6.5Hz，2H)，2.31-2.18(m，4H)，1.45(s，9H).
步骤2：在室温在H2(15Psi)下，向叔丁基3-((1r，3r)-3-(苄基氧基)环丁氧基)丙酸酯(1.8g，5.88mmol)在EtOAc(25mL)中的溶液里添加Pd/C(60mg，10％wt，60％湿)。将反应在室温搅拌2h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物叔丁基3-((1r，3r)-3-羟基环丁氧基)丙酸酯(1.1g)不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)发现值：217[M+H]+.
步骤3：在室温，向叔丁基3-((1r，3r)-3-羟基环丁氧基)丙酸酯(1.1g，粗制)和Cs2CO3(3.31g，10.17mmol)在DMF(15mL)中的溶液里添加丙烯酸甲酯(1.83mL，20.34mmol)。将混合物搅拌过夜。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～10％EtOAc/PE)纯化以给出叔丁基3-((1r，3r)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)环丁氧基)丙酸酯(400mg，26％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：303[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.14-4.05(m，2H)，3.69(s，3H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.54(t，J＝6.5Hz，2H)，2.56(t，J＝6.4Hz，2H)，2.46(t，J＝6.5Hz，2H)，2.20(t，J＝5.7Hz，4H)，1.45(s，9H).
步骤4：在0℃在N2下，向叔丁基3-((1r，3r)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)环丁氧基)丙酸酯(100mg，0.33mmol)在DCM(3mL)中的溶液里滴加TFA(1mL，13.5mmol)。将反应在室温搅拌1h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物3-((1r，3r)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)环丁氧基)丙酸(80mg)不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)发现值：247[M+H]+.
步骤5：将3-((1r，3r)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)环丁氧基)丙酸(200mg，0.81mmol)和HATU(401mg，1.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后在室温添加二-叔丁基3，3’-((2-氨基-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸酯(492.8mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.4mmol)。将反应搅拌过夜。将所得混合物用DCM(100mL)稀释、用H2O(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥。分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～80％EA/PE)纯化以给出二-叔丁基3，3’-((2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)-2-(3-((1r，3r)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)环丁氧基)丙氨酰胺)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸酯(300mg，50％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：734[M+H]+.
步骤6：在0℃在N2下，向二-叔丁基3，3’-((2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)-2-(3-((1r，3r)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)环丁氧基)丙氨酰胺)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸酯(300mg，0.41mmol)在DCM(4mL)中的溶液里滴加TFA(1mL，13.5mmol)。将反应在室温搅拌2h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出3，3’-((2-((2-羧基乙氧基)甲基)-2-(3-((1r，3r)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)环丁氧基)丙氨酰胺)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸(200mg，86％)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：566[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.52(s，1H)，4.13(dd，J＝11.1，6.0Hz，2H)，3.71(dd，J＝7.6，3.8Hz，15H)，3.60(t，J＝6.3Hz，2H)，3.56(t，J＝5.9Hz，2H)，2.57(t，J＝6.0Hz，8H)，2.43(t，J＝5.8Hz，2H)，2.22(t，J＝5.7Hz，4H).
步骤7：将3，3’-((2-((2-羧基乙氧基)甲基)-2-(3-((1r，3r)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)环丁氧基)丙氨酰胺)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸(15mg，0.03mmol)和HATU(35.9mg，0.09mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后在室温添加N-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005861
-8-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(47.5mg，0.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.02mL，0.14mmol)。将反应搅拌2.5h。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出甲基3-((1r，3r)-3-((1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-2，2-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙酰氨基)六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005862
-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-2，2-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙酰氨基)六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005863
-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14，21-二氮杂二十四烷-24-基)氧基)环丁氧基)丙酸酯(6mg，11％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1010[M+2]2+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.29(d，J＝1.7Hz，3H)，4.35(q，J＝5.9Hz，6H)，4.10(dd，J＝9.8，5.6Hz，2H)，3.97-3.88(m，9H)，3.80(dd，J＝9.0，4.6Hz，6H)，3.71-3.61(m，53H)，3.57-3.53(m，8H)，3.38(t，J＝5.5Hz，6H)，2.55(t，J＝6.1Hz，2H)，2.44(q，J＝6.1Hz，8H)，2.19(t，J＝5.6Hz，4H)，1.50(s，9H)，1.35(s，9H).
步骤8：在室温在N2下，向甲基3-((1r，3r)-3-((1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-2，2-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙酰氨基)六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005864
-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-2，2-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙酰氨基)六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005865
-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14，21-二氮杂二十四烷-24-基)氧基)环丁氧基)丙酸酯(6mg)在DCM(2mL)中的溶液里添加Me3SnOH(0.45mg，0.002mmol)。将反应在80℃搅拌3天。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物3-((1r，3r)-3-((1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-2，2-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙酰氨基)六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005866
-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-2，2-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙酰氨基)六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005867
-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14，21-二氮杂二十四烷-24-基)氧基)环丁氧基)丙酸(3mg)不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)发现值：1003[M+2H]2+.
步骤9：
将3-((1r，3r)-3-((1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-2，2-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙酰氨基)六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005872
-4-基)-20，20-双(1-((3aR，4S，7S，8R，8aR)-2，2-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙酰氨基)六氢-4，7-环氧[1，3]二氧戊环[4，5-d]氧杂
Figure BPA0000324887470005873
-4-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14，21-二氮杂二十四烷-24-基)氧基)环丁氧基)丙酸(3mg，0.001mmol)和HATU(0.85mg，0.002mmo[)在DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后在室温添加OPT-NH2(3.05mg，0.002mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.05mL)。将反应搅拌2.5h。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出目标产物(1mg)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1280[M+3H]3+
步骤10：向来自步骤9的产物(1mg)在THF(3mL)中的溶液里添加HCl(0.1mL，1M于H2O中)。将反应在室温搅拌3h。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(S)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-((S)-2-(3-((1r，3S)-3-((20，20-双(1-((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-15-氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14-氮杂十九烷-19-基)-1-((1S，2R，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-15，22-二氧代-2，5，8，11，18-五氧杂-14，21-二氮杂二十四烷-24-基)氧基)环丁氧基)丙氨酰胺)-3-(1H-咪唑-5-基)丙氨酰胺)戊二酰胺(化合物31，0.9mg)，为无色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1240[M+3H]3+.
化合物32：3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((2R，3R，4R，5R)-5-((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)的制备
Figure BPA0000324887470005871
Figure BPA0000324887470005881
步骤1：在0℃，向((3aR，4R，7R，7aR)-7-((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲醇在DMF中的溶液里添加NaH并在N2下搅拌1h。然后在0℃添加2-(2-(2-(2-azido乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐并在室温在N2下搅拌2h。将所得混合物用DCM和水稀释。用DCM萃取水相。将有机层分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～10％MeOH/DCM)纯化以给出N-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-2，6-二甲氧基嘧啶-4-胺。
步骤2：在室温在H2气球下，向N-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-2，6-二甲氧基嘧啶-4-胺在MeOH中的溶液里添加Pd/C。将反应在室温搅拌1.5h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物N-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-2，6-二甲氧基嘧啶-4-胺不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：将13-((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸和HATU在DMF中的溶液在室温搅拌30min，然后在室温添加N-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-2，6-二甲氧基嘧啶-4-胺和N，N-二异丙基乙胺。将反应搅拌过夜。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((3aR，4R，7R，7aR)-7-((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)，为黄色油状物。
步骤4：向3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((3aR，4R，7R，7aR)-7-((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)在THF中的溶液里添加HCl(1M于H2O中)。将反应在室温搅拌3h。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(1-((2R，3R，4R，5R)-5-((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(化合物32)。
化合物33 3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)三(氧基))三(N-(1-((2R，3R，4R，5R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)的制备
Figure BPA0000324887470005891
Figure BPA0000324887470005901
步骤1：将13，13-双((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(10mg，0.014mmol)和HATU(19.2mg，0.05mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后在室温添加N-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-3aH-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)乙酰胺(24.3mg，0.06mmol)和DIPEA(0.01mL，0.07mmol)。将反应搅拌过夜。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出产物(10mg，37％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1900[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(d，J＝2.6Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.27(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.00-6.97(m，3H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，5.91(d，J＝8.5Hz，3H)，4.39(d，J＝5.8Hz，6H)，4.26(dd，J＝7.1，2.0Hz，3H)，3.92-3.81(m，9H)，3.72-3.68(m，28H)，3.64(dd，J＝8.6，4.3Hz，40H)，3.55(t，J＝5.3Hz，6H)，3.45-3.40(m，6H)，2.43(t，J＝5.7Hz，6H)，2.01(s，9H)，1.50(s，9H)，1.34(s，9H).
步骤2：向来自步骤1的材料(10mg，0.005mmol)在THF(3mL)中的溶液里添加HCl(0.5mL，1M于H2O中)。将反应在室温搅拌3h。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)三(氧基))三(N-(1-((2R，3R，4R，5R)-5-乙酰氨基-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)丙酰胺)(化合物33，0.7mg，7.5％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)发现值：1780[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.05(d，J＝2.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.25(d，J＝9.7Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.91-3.86(m，8H)，3.82(t，J＝5.2Hz，3H)，3.76-3.74(m，3H)，3.71-3.66(m，24H)，3.65-3.62(m，36H)，3.57-3.47(m，15H)，3.37(t，J＝5.5Hz，6H)，2.44(t，J＝6.1Hz，6H)，2.00(s，9H).
化合物34：3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-((1-(11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)丙酰胺)的制备
Figure BPA0000324887470005911
Figure BPA0000324887470005921
步骤1：向(2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(1当量)在2，2-二甲氧基丙烷中的溶液里添加TsOH(0.1当量)，并将该反应在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物((3aR，4R，7S，7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲醇。
步骤2：在0℃，向((3aR，4R，7S，7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲醇在DMF中的溶液里添加NaH(60％wt.于矿物油中)和1-叠氮基-11-溴十一烷，然后将混合物在室温搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将反应容器再次冷却至0℃，缓慢添加水，并将反应混合物搅15min。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法纯化以给出N-((3aR，4R，7S，7aR)-4-(((11-叠氮基十一烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
步骤3：在0℃，向13-((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(1当量)在DMF(2mL)中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和炔丙胺(2当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(丙-2-炔-1-基)丙酰胺)。
步骤4：将THPTA和CuSO4溶解在水中。将混合物添加到N-((3aR，4R，7S，7aR)-4-(((11-叠氮基十一烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺和3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(丙-2-炔-1-基)丙酰胺)在MeOH中的溶液里。添加抗坏血酸钠在水中的溶液。将反应搅拌过夜。将所得混合物过滤。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-((1-(11-(((3aR，4R，7S，7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲氧基)十一烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)丙酰胺)。
步骤5：在0℃，向3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-((1-(11-(((3aR，4R，7S，7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲氧基)十一烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)丙酰胺)在THF中的溶液里添加HCl(2N于H2O中)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-((1-(11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)丙酰胺)(化合物34)。
化合物35((2R，3R，4R，5S)-2-(13-((2，4-二硝基苯基)氨基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇)的制备
Figure BPA0000324887470005931
步骤1：向(2R，3R，4R，5S)-2-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(72mg，0.149mmol)在DMF(3mL)中的溶液里添加K2CO3(62mg，0.446mmol)和1-氯-2，4-二硝基苯(30mg，0.149mmol)。将混合物在80℃搅拌16h。将混合物过滤、浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(13-((2，4-二硝基苯基)氨基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物35，7.0mg，7％产率)，为黄色固体。LC-MS(ESI)发现值：651[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.02(d，J＝2.7Hz，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.22(d，J＝9.6Hz，1H)，6.89(d，J＝4.9Hz，1H)，4.34(td，J＝10.5，5.2Hz，1H)，4.07(dd，J＝10.9，5.2Hz，1H)，3.90(d，J＝2.9Hz，1H)，3.81(t，J＝5.2Hz，2H)，3.71-3.61(m，18H)，3.15(t，J＝10.9Hz，1H).
化合物36的制备：N-(11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-3-((2-((3-((2-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙酰胺
Figure BPA0000324887470005941
步骤1：向N-((3aR，4R，7S，7aR)-4-(((11-叠氮基十一烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺在THF中的溶液里添加PPh3和水。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-2-(((11-氨基十一烷基)氧基)甲基)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇。
步骤2：在0℃，向13-((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(1当量)在DMF(2mL)中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和(2R，3R，4R，5S)-2-(((11-氨基十一烷基)氧基)甲基)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(2当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出N-(11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-3-((2-((3-((2-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙烯酰胺(化合物36)。
化合物37：3，3’-((2-((3-((11-(((2R，3R，4R，5R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(11-(((2R，3R，4R，5R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)丙酰胺)的制备
Figure BPA0000324887470005951
步骤1：在0℃，向13，13-双((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(1当量)在DMF(2mL)中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和(2R，3R，4R，5R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(((11-氨基十一烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(3当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出3，3’-((2-((3-((11-(((2R，3R，4R，5R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-(11-(((2R，3R，4R，5R)-5-((1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)丙酰胺)(化合物37)。
化合物38的制备：N-(2-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-3-((14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙酰胺
Figure BPA0000324887470005961
步骤1：在0℃，向1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(1当量)在DMF(2mL)中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和(2R，3R，4R，5S)-2-(((11-氨基十一烷基)氧基)甲基)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(1当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出N-(2-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-3-((14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙酰胺(化合物38)。
化合物39(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(1-((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-20-((3-((11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-15，22-二氧代-2，18-二氧杂-14，21-二氮杂二十七烷-27-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，20-二氧代-7，10，13，16-四氧杂-3，19-二氮杂二十三烷酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺的制备
Figure BPA0000324887470005971
Figure BPA0000324887470005981
步骤1：在0℃，向3，3’-((2-(6-叠氮基六酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸(1当量)在DMF(2mL)中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和(2R，3R，4R，5S)-2-(((11-氨基十一烷基)氧基)甲基)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(2当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出N-(11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-3-((2-((3-((2-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙烯酰胺。
步骤2：将THPTA和CuSO4溶解在水中。将混合物添加到N-(11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-3-((2-((3-((2-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙烯酰胺和OPT-炔在MeOH中的溶液里。添加抗坏血酸钠在水中的溶液。将反应搅拌过夜。将所得混合物过滤。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(1-((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-20-((3-((11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-15，22-二氧代-2，18-二氧杂-14，21-二氮杂二十七烷-27-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，20-二氧代-7，10，13，16-四氧杂-3，19-二氮杂二十三烷酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺(化合物39)。
化合物48的制备：(2R，3R，4R，5S)-5-((3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(13-((2，4-二硝基苯基)氨基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇
Figure BPA0000324887470005991
步骤1：将NaH添加到((3aR，4R，7S，7aR)-7-((3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲醇在干DMF中的悬浮液里。将混合物在室温搅拌1.5h。然后将2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐添加到上述溶液中。将混合物在室温再搅拌16h。向混合物中添加NH4Cl(水溶液)并除去溶剂。然后将残余物通过快速色谱法(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化以给出3-溴-N-((3aR，4R，7S，7aR)-4-(13-((2，4-二硝基苯基)氨基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺。
步骤2：在0℃，向3，3’-((2-(2-(2-(2-(2-((2，4-二硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))双(N-((1-(11-(((3aR，4R，7S，7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲氧基)十一烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)丙酰胺)在THF中的溶液里添加HCl(2N于H2O中)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出(2R，3R，4R，5S)-5-((3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(13-((2，4-二硝基苯基)氨基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(化合物48)。
化合物49的制备：(2R，3R，4R，5S)-5-((3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)-2-(22-((2，4-二硝基苯基)氨基)-2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇
Figure BPA0000324887470006001
其按与化合物48相同的程序使用20-((2，4-二硝基苯基)氨基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷基4-甲基苯磺酸盐作为起始材料制备。
化合物50的制备：(2R，3R，4R，5S)-2-(22-((2，4-二硝基苯基)氨基)-2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷基)-5-((3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇
Figure BPA0000324887470006002
其按与A357相同的程序使用化合物49作为起始材料制备。
化合物51(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，20-二氧代-7，10，13，16-四氧杂-3，19-二氮杂二十三烷酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺的制备
Figure BPA0000324887470006011
步骤1：将THPTA(2.97mg，0.007mmol)和Cu2SO4(0.22mg，0.001mmol)溶解在水(0.5mL)中。然后将(2R，3R，4R，5S)-2-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(A419，7.69mg，0.015mmol)和OPT-炔(30mg，0.014mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加到上述混合物中。然后添加抗坏血酸钠(0.54mg，0.003mmol)在水(0.5mL)中的新制备的溶液并将反应混合物在室温搅拌24小时。将混合物过滤并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，20-二氧代-7，10，13，16-四氧杂-3，19-二氮杂二十三烷酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺(14mg，36％产率)。LC-MS(ESI)发现值：676[M+4H]4+.1H NMR(400MHz，D2O)：δ8.43(d，J＝4.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.74(s，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.93-6.84(m，4H)，6.83-6.73(m，4H)，4.52-4.44(m，5H)，4.40-4.31(m，4H)，4.28-4.18(m，3H)，4.15-4.04(m，4H)，3.97(dd，J＝10.9，5.0Hz，2H)，3.91(d，J＝3.2Hz，2H)，3.79(ddd，J＝30.0，10.0，4.0Hz，10H)，3.56(ddd，J＝19.4，12.8，7.5Hz，46H)，3.28(d，J＝5.4Hz，3H)，3.17(dd，J＝14.4，8.8Hz，5H)，3.07-2.95(m，4H)，2.83(d，J＝38.1Hz，8H)，2.63(dd，J＝17.2，9.6Hz，6H)，2.45(dd，J＝10.1，5.2Hz，3H)，2.19(t，J＝7.3Hz，4H)，2.14-2.00(m，6H)，1.94-1.76(m，11H)，1.59(dd，J＝7.7，2.6Hz，6H)，1.40(d，J＝10.1Hz，2H)，1.11-0.97(m，5H)，0.88-0.52(m，24H).
化合物52(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(6-((1，3-双((1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，20-二氧代-7，10，13，16-四氧杂-3，19-二氮杂二十三烷酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺的制备
Figure BPA0000324887470006021
Figure BPA0000324887470006031
步骤1：将THPTA(3.91mg，0.009mmol)和Cu2SO4(0.29mg，0.002mmol)溶解在水(0.5mL)中。然后将6-叠氮基-N-(1，3-双((1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)己酰胺(A417，25.96mg，0.020mmol)和OPT-炔(39mg，0.018mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加到上述混合物中。然后添加抗坏血酸钠(0.71mg，0.004mmol)在水(0.5mL)中的新制备的溶液并将反应混合物在室温搅拌24小时。蒸发溶剂并将粗物料通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(6-((1，3-双((1-(1-((2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，20-二氧代-7，10，13，16-四氧杂-3，19-二氮杂二十三烷酰氨基)-N1-((S)-1-(((3S，6R，11R，14S，17S，20S，23S，29S，34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-23，29-双(3-胍基丙基)-20-(4-羟基苄基)-17-(羟基甲基)-14-异丁基-3-异丙基-1，4，12，15，18，21，24，27，30-九氧杂三十烷氢-1H，10H-吡咯并[2，1-j][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂环三十二烷-11-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)戊二酰胺(10mg，17％产率)。LC-MS(ESI)发现值：705[M+5H]5+.1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.79(s，1H)，8.50(d，J＝4.9Hz，2H)，8.03(s，2H)，7.78(s，1H)，7.36(s，1H)，7.17-7.02(m，7H)，6.89(d，J＝4.9Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.78(dt，J＝22.6，11.6Hz，2H)，5.24-5.10(m，3H)，5.05(d，J＝4.7Hz，2H)，4.79-4.69(m，2H)，4.57(d，J＝6.9Hz，8H)，4.52(d，J＝2.7Hz，1H)，4.43-4.29(m，7H)，4.19(dd，J＝10.4，4.8Hz，2H)，4.06(dd，J＝10.9，5.1Hz，2H)，3.89(dd，J＝10.0，4.3Hz，7H)，3.78-3.47(m，59H)，3.34(d，J＝5.6Hz，3H)，3.23(t，J＝7.1Hz，2H)，3.14(t，J＝10.9Hz，4H)，3.06-2.88(m，6H)，2.81(dd，J＝17.6，9.7Hz，2H)，2.70(dd，J＝17.5，8.4Hz，3H)，2.61-2.34(m，3H)，2.22(dt，J＝21.7，7.3Hz，7H)，2.09-1.80(m，14H)，1.77-1.69(m，4H)，1.69-1.52(m，4H)，1.39-1.13(m，7H)，1.06-0.93(m.10H)，0.85(t，J＝6.2Hz，9H).
Figure BPA0000324887470006041
化合物40
Figure BPA0000324887470006051
化合物41
Figure BPA0000324887470006061
化合物42
Figure BPA0000324887470006071
化合物43
Figure BPA0000324887470006081
化合物44
Figure BPA0000324887470006091
化合物45
Figure BPA0000324887470006092
化合物46
Figure BPA0000324887470006101
化合物47
化合物533-(2-(2-(2-(3-(1-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(1，31-双((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)-16-(15-((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一烷-16-基)丙酰胺的制备
Figure BPA0000324887470006102
Figure BPA0000324887470006111
Figure BPA0000324887470006121
步骤1：向3-((3R，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)噁唑烷-2-酮(1当量)在2，2-二甲氧基丙烷中的溶液里添加TsOH(0.1当量)，并将反应在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以给出粗产物3-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)噁唑烷-2-酮。
步骤2：在0℃，向3-((3aR，4R，7R.7aR)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)噁唑烷-2-酮在DMF中的溶液里添加NaH(60％wt.于矿物油中)和1-溴-2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷，然后将混合物在室温搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将反应容器再次冷却至0℃，缓慢添加水，并将反应混合物搅15min。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法纯化以给出3-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(13-溴-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)噁唑烷-2-酮。
步骤3：在0℃，向叔丁基(叔丁氧基羰基)(1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯在DMF中的溶液里添加NaH并在N2下搅拌1h。然后在0℃添加3-((3aR，4R，7R，7aR)-4-(13-溴-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-2，2-二甲基四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-7-基)噁唑烷-2-酮并在室温在N2下搅拌2h。将所得混合物用DCM和水稀释。用DCM萃取水相。将有机层分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，0～10％MeOH/DCM)纯化以给出叔丁基(1，31-双((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-16-(15-((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一烷-16-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯。
步骤4：在室温在N2下，向叔丁基(1，31-双((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-16-(15-((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一烷-16-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯在DCM中的溶液里添加TFA。搅拌2h后，将混合物用NaHCO3(aq)淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将残余物浓缩并通过色谱法在硅胶上(0-50％乙酸乙酯/石油)纯化以给出53-4。
步骤5：在0℃，向叔丁基((1R)-3-(4-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)(乙基)氨基甲酸酯在DMF中的溶液里添加NaH(60％wt.于矿物油中)和叔丁基3-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸酯，然后将混合物在室温搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将反应容器再次冷却至0℃，缓慢添加水，并将反应混合物搅15min。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法纯化以给出叔丁基3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸酯。
步骤6：在室温向叔丁基3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸酯在THF中的溶液里添加LiOH(5M于水中)并搅拌过夜。在起始材料耗尽时，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法纯化以给出3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸。
步骤7：在0℃，向3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(1当量)在DMF中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和53-4(1当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出叔丁基((1R)-3-(4-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-((1-((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-16，16-双(15-((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)-18-氧代-2，5，8，11，14，21，24，27-八氧杂-17-氮杂二十九烷-29-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)(乙基)氨基甲酸酯。
步骤8：在0℃，向叔丁基((1R)-3-(4-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-((1-((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-16，16-双(15-((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)-18-氧代-2，5，8，11，14，21，24，27-八氧杂-17-氮杂二十九烷-29-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)(乙基)氨基甲酸酯在THF中的溶液里添加HCl(2N于H2O中)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(1，31-双((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)-16-(15-((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)-2，5，8，11，14，18，21，24，27，30-十氧杂三十一烷-16-基)丙酰胺(化合物53)。
化合物54的制备：(2S，4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-((2-((2-((2-((((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BPA0000324887470006151
步骤1：在N2气氛下在冰浴中，向((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲醇(1.0当量)、PPh3(1.5当量)和邻苯二甲酰亚胺(1.0eq)在干DCM中的溶液里滴加DIAD(1.2eq)。然后将反应加温至室温。将所得反应混合物在相同温度下搅拌直至起始材料耗尽。将混合物蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以给出2-(((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤2：向2-(((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮在DMF中的溶液里添加肼(35％wt.于H2O中)且必要时在加热下搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将反应容器再次冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法纯化以给出((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲胺。
步骤3：在0℃，向((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲胺(1当量)在DMF中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和(叔丁氧基羰基)甘氨酰甘氨酰甘氨酸(1当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出叔丁基(2-((2-((2-((((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯。
步骤4：在室温在N2下，向叔丁基(2-((2-((2-((((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯在DCM中的溶液里添加HCl(6M于H2O中)。搅拌2h后，将混合物用NaHCO3(aq)淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将残余物浓缩并通过色谱法在硅胶上(0-50％乙酸乙酯/石油)纯化以给出2-氨基-N-(2-((2-((((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺。
步骤5：向2-氨基-N-(2-((2-((((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺在DMF中的溶液里添加DIPEA和(2S，4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-氟嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺，然后将混合物在回流下搅拌过夜。在起始材料耗尽(LCMS监测)时，将反应容器再次冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱法纯化以给出(2S，4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-((2-((2-((2-((((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(化合物54)。
化合物55：2-(2-(2-((2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酰氨基)-3-羟基丙氨酰胺)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氨酰胺)-N1-(1-((((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁烷-2-基)丁二酰胺的制备
Figure BPA0000324887470006171
Figure BPA0000324887470006181
步骤1：在0℃，向(2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸在EtOH中的溶液里分部分添加DMAP和二碳酸二叔丁酯。将混合物剧烈搅拌并使其缓慢升温至室温过夜(16h)。真空蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱法(SiO2，溶剂梯度：DCM至1∶9 MeOH/DCM)纯化以给出(2R，3S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)(环戊基)氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸。
步骤2：在0℃，向苄基丝氨酸色氨酸天冬酰胺甲硫氨酸酯(1当量)在DMF中的溶液里添加HATU(1.5当量)，DIPEA(3当量)和(2R，3S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)(环戊基)氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸(1当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出苄基((2R，3S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)(环戊基)氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羰基)丝氨酸色氨酸天冬酰胺甲硫氨酸酯。
步骤3：在室温在H2气球下，向苄基((2R，3S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)(环戊基)氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羰基)丝氨酸色氨酸天冬酰胺甲硫氨酸酯在MeOH中的溶液里添加Pd/C。将反应在室温搅拌1.5h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将粗产物((2R，3S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)(环戊基)氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羰基)丝氨酸色氨酸天冬酰胺甲硫氨酸不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4：在0℃，向((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲胺(1当量)在DMF中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和(((2R，3S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)(环戊基)氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羰基)丝氨酸色氨酸天冬酰胺甲硫氨酸(1当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出叔丁基(4-((2R，3S)-3-((11-((1H-吲哚-3-基)甲基)-8-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-((((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-15-羟基-7，10，13-三氧代-2-硫杂-6，9，12-三氮杂十五烷-14-基)氨基甲酰基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-2-基)苯基)(环戊基)氨基甲酸酯。
步骤8：在0℃向叔丁基(4-((2R，3S)-3-((11-((1H-吲哚-3-基)甲基)-8-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-((((3aR，4R，7R，7aR)-2，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-4H-[1，3]二氧戊环[4，5-c]吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-15-羟基-7，10，13-三氧代-2-硫杂-6，9，12-三氮杂十五烷-14-基)氨基甲酰基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-2-基)苯基)(环戊基)氨基甲酸酯在THF中的溶液里添加HCl(2N于H2O中)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以给出2-(2-(2-((2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酰氨基)-3-羟基丙氨酰胺)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氨酰胺)-N1-(1-((((2R，3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基)4-(甲硫基)-1-氧代丁烷-2-基)丁二酰胺(化合物55)。
化合物56的制备：N-(11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-3-((2-((3-((2-(((2R，3R，4R，5S)-5-((4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙酰胺
Figure BPA0000324887470006191
Figure BPA0000324887470006201
步骤1：在0℃，向13-((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2，4-二硝基苯基)氨基)-11-氧代-3，6，9，15-四氧杂-12-氮杂十八-18-烷酸(1当量)在DMF(2mL)中的溶液里添加HATU(1.5当量)、DIPEA(3当量)和(2R，3R，4R，5S)-2-(((11-氨基十一烷基)氧基)甲基)-5-((4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3，4-二醇(1当量)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥并浓缩有机相。将残余物通过快速柱纯化以给出N-(11-(((2R，3R，4R，5S)-5-((4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)-3-((2-((3-((2-(((2R，3R.4R，5S)-5-((4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)十一烷基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-14-((2，4-二硝基苯基)氨基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)氧基)丙酰胺(化合物56)。
实例9.本发明的非限制性示例性化合物
表1.降解剂
Figure BPA0000324887470006202
Figure BPA0000324887470006211
Figure BPA0000324887470006221
Figure BPA0000324887470006231
Figure BPA0000324887470006241
表2.本发明的ASGPR配体
Figure BPA0000324887470006242
Figure BPA0000324887470006251
Figure BPA0000324887470006261
Figure BPA0000324887470006271
Figure BPA0000324887470006281
Figure BPA0000324887470006291
Figure BPA0000324887470006301
在上表中，KD值是＞＝1000uM＝+，＜1000uM＝++，＜500uM＝+++，和＜100uM＝++++
实例10.使用表面等离子共振(SPR)测量化合物对ASGPR的亲和力
在25℃使用Biacore 8K仪器(GE Healthcare)在SPR实验中测量本文所述的化合物对ASGP受体的解离常数(KD)。首先使用马来酰亚胺-PEG2-生物素试剂(Pierce，19倍摩尔过量)在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中在4℃过夜对重组ASGPR蛋白进行生物素化。反应混合物中过量的生物素用Zeba脱盐柱(Thermo)除去。生物素化通过ASGPR的质谱分析得到确认。然后将生物素化的ASGPR固定在SA传感器芯片(GE Healthcare)上，固定化水平范围为1500-3000个共振单位(RU)。运行缓冲液是50mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，50mM CaCl2，0.01％P20，3％DMSO。取决于KD值，化合物的浓度有时从2mM到50μM不等。化合物被稀释了3倍，共有8个浓度点。含有连续稀释的化合物的溶液以50μL/min的流速注入60秒，然后每个浓度的解离阶段为180秒。使用Biacore 8K的分析软件对数据进行处理，以进行背景减除、双重参考和溶剂校正。以解离常数(KD)表示的亲和力值是通过使用以下公式将稳态结合反应(RUss)拟合为浓度([化合物])的函数而确定的：RUss＝RUmax/(KD+[化合物])，其中RUmax是计算出的最大反应。
表3胞外蛋白降解化合物的生物学数据
Figure BPA0000324887470006311
在上表中，KD值是＞＝1000uM＝+，＜1000uM＝++，＜500uM＝+++，和＜100uM＝++++
表4 ASGPR配体的生物学数据
Figure BPA0000324887470006321
Figure BPA0000324887470006331
Figure BPA0000324887470006341
Figure BPA0000324887470006351
Figure BPA0000324887470006361
Figure BPA0000324887470006371
Figure BPA0000324887470006381
Figure BPA0000324887470006391
Figure BPA0000324887470006401
Figure BPA0000324887470006411
Figure BPA0000324887470006421
Figure BPA0000324887470006431
Figure BPA0000324887470006441
Figure BPA0000324887470006451
Figure BPA0000324887470006461
Figure BPA0000324887470006471
Figure BPA0000324887470006481
在上表中，KD值是＞＝1000uM＝+，＜1000uM＝++，＜500uM＝+++，和＜100uM＝++++
表5 ASGPR配体与接头的生物学数据
Figure BPA0000324887470006482
Figure BPA0000324887470006491
Figure BPA0000324887470006501
Figure BPA0000324887470006511
Figure BPA0000324887470006521
Figure BPA0000324887470006531
Figure BPA0000324887470006541
Figure BPA0000324887470006551
在上表中，KD值是＞＝1000uM＝+，＜1000uM＝++，＜500uM＝+++，和＜100uM＝++++
实例11：本文所述的ASGPR结合胞外蛋白靶向配体降解化合物对胞外蛋白的细胞降解
在本文所述的双功能降解剂的存在或不存在下，将选定的胞外靶蛋白(通常为80uM至1mM)添加到细胞培养基中。在96孔板中用人肝细胞系HepG2进行测定。HepG2细胞在RPMI培养基(ThermoFisher/Gibco)中培养到70％-80％融合。将细胞用PBS溶液洗涤两次，然后用含有人IgA或其他靶蛋白的无血清培养基处理。然后将双功能降解剂以2倍的稀释系列添加到细胞培养基中，最高浓度为20μM。然后将细胞在37℃下培养24h。然后取出等分的上清液，稀释(10至100倍稀释)，在96孔板中使用商业试剂盒(MyBioSource或等同产品)进行夹层ELISA测定，分析靶蛋白的浓度。用GraphPad Prism软件分析靶蛋白的剂量依赖性耗损，并将数据拟合为sigmoidal曲线以获得IC50值。
实例12.含有ASGPR和靶蛋白结合分子的双功能分子对IgA的细胞降解。
在以下包括IgA结合肽OPT-3的化合物A存在或不存在下，将人IgA(Sigma)蛋白(80uM至1mM)添加到细胞培养基中。这些研究是在96孔板中用人肝细胞系HepG2进行的。HepG2细胞在RPMI培养基(ThermoFisher/Gibco)中培养到70％-80％融合。将细胞用PBS溶液洗涤两次，然后用含有人IgA或其他靶蛋白的无血清培养基处理。然后将双功能化合物以2倍的稀释系列添加到细胞培养基中，最高浓度为20μM。然后将细胞在37℃下培养24h。然后取出等分的上清液，稀释(10至100倍稀释)，在96孔板中使用商业试剂盒(MyBioSource或等同产品)进行夹层ELISA测定，分析靶蛋白的浓度。用GraphPad Prism软件分析靶蛋白的剂量依赖性耗损，并将数据拟合为sigmoidal曲线以获得IC50值。
本说明书中所引用的所有出版物和专利申请通过援引并入本文，就像每个单独的出版物或专利申请被具体和单独指明为通过援引并入。
虽然出于清楚理解的目的，已经通过说明和示例的方式对上述发明进行了一些详细的描述，但对于本领域的普通技术人员来说，根据本发明的教导可以很容易地看出，在不偏离所附权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明进行某些改变或修改。此外，本领域的技术人员将认识到或能够通过常规实验确定许多与本文所述的具体实施方式和方法等同的方法。此类等同形式旨在由本申请的范围所涵盖。
Figure IPA0000324887400000011
Figure IPA0000324887400000021
Figure IPA0000324887400000031
Figure IPA0000324887400000041
Figure IPA0000324887400000051
Figure IPA0000324887400000061
Figure IPA0000324887400000071
Figure IPA0000324887400000081
Figure IPA0000324887400000091
Figure IPA0000324887400000101
Figure IPA0000324887400000111
Figure IPA0000324887400000121
Figure IPA0000324887400000131
Figure IPA0000324887400000141
Figure IPA0000324887400000151
Figure IPA0000324887400000161
Figure IPA0000324887400000171
Figure IPA0000324887400000181
Figure IPA0000324887400000191
Figure IPA0000324887400000201
Figure IPA0000324887400000211
Figure IPA0000324887400000221
Figure IPA0000324887400000231
Figure IPA0000324887400000241
Figure IPA0000324887400000251
Figure IPA0000324887400000261
Figure IPA0000324887400000271
Figure IPA0000324887400000281
Figure IPA0000324887400000291
Figure IPA0000324887400000301

Claims (123)

1.一种ASGPR结合胞外蛋白降解剂化合物，其具有下式：
Figure FPA0000324887460000011
Figure FPA0000324887460000021
Figure FPA0000324887460000031
Figure FPA0000324887460000041
Figure FPA0000324887460000051
Figure FPA0000324887460000061
Figure FPA0000324887460000071
Figure FPA0000324887460000081
Figure FPA0000324887460000091
Figure FPA0000324887460000101
Figure FPA0000324887460000111
Figure FPA0000324887460000121
Figure FPA0000324887460000131
Figure FPA0000324887460000141
或其药学上可接受的盐
其中：
X1是独立地选自O、S、N(R6)、和C(R4)(R4)的1至5个基团，其中如果X1是1个基团则X1是O、S、N(R6)、或C(R4)(R4)，如果X1是2个基团则X1中的不超过1个基团是O、S、或N(R6)，如果X1是3、4、或5个基团则X1中的不超过2个基团是O、S、或N(R6)；
R2选自
(i)包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的芳基、杂环、和杂芳基，所述芳基、杂环、和杂芳基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
(ii)
Figure FPA0000324887460000151
Figure FPA0000324887460000152
(iii)-NR8-S(O)-R3、-NR8-C(S)-R3、-NR8-S(O)(NR6)-R3、-N＝S(O)(R3)2、-NR8C(O)NR9S(O)2R3、-NR8-S(O)2-R10、和-NR8-C(NR6)-R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；以及
(iv)氢、R10、烷基-C(O)-R3、-C(O)-R3、烷基、卤代烷基、-OC(O)R3、和-NR8-C(O)R10；
R10选自芳基、烷基-NR8-C(O)-R3、烷基-芳基、具有1、2、或4个杂原子的烷基-杂芳基、烷基-氰基、烷基-OR6、烷基-NR6R8、NR8-NR6-C(O)R3、NR8-S(O)2-R3、烯基、烯丙基、炔基、-NR6-烯基、-O-烯基、-NR6-炔基、-NR6-杂芳基、-NR6-芳基、-O-杂芳基、-O-芳基、和-O-炔基，R10中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
R1和R5独立地选自氢、杂烷基、C0-C6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、卤代烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0-C6烷基-OR6、C0-C6烷基-SR6、C0-C6烷基-NR6R7、C0-C6烷基-C(O)R3、C0-C6烷基-S(O)R3、C0-C6烷基-C(S)R3、C0-C6烷基-S(O)2R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(S)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6烷基-O-C(O)R3、C0-C6烷基-O-S(O)R3、C0-C6烷基-O-C(S)R3、-N＝S(O)(R3)2、C0-C6烷基N3、和C0-C6烷基-O-S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
R3在每次出现时独立地选自氢、烷基、杂烷基、卤代烷基(包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2F、和-CF2CF3)、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR8、和-NR8R9；
R4在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR6、-NR6R7、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环、-烷基-OR8、-烷基-NR8R9、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R8和R9在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、和杂环；
环是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的3-8元稠合环基团；
每个接头A是将ASGPR配体共价连接至接头B的键或部分；
接头B是将接头A共价连接至胞外蛋白靶向配体的键或部分；
接头C是将每个接头A连接至所述胞外蛋白靶向配体的化学基团；以及
接头D是将每个接头A连接至所述胞外蛋白靶向配体的化学基团；并且
其中当R2时NR6-烯基、-NR6-炔基、-NR8-C(O)R10、-NR8-S(O)2-烯基、-NR8-S(O)2-炔基、-NR6-杂芳基、或-NR6-芳基时，则胞外蛋白靶向配体不包含寡核苷酸；并且
任选的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、氰基、硝基、C(O)R3、
Figure FPA0000324887460000161
只要化合价允许产生稳定的化合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R10选自烯基、烯丙基、炔基、-NR6-烯基、-O-烯基、-NR6-炔基、-O-炔基、-NR6-杂芳基、-NR6-芳基、-O-杂芳基、-O-芳基、和-O-炔基，R10中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、或3个取代基取代的芳基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、或3个取代基取代的杂环。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的杂芳基，其任选地被1、2、或3个取代基取代。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
Figure FPA0000324887460000171
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
Figure FPA0000324887460000172
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
Figure FPA0000324887460000173
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
Figure FPA0000324887460000181
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
Figure FPA0000324887460000182
11.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
Figure FPA0000324887460000183
12.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
Figure FPA0000324887460000184
Figure FPA0000324887460000191
13.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
Figure FPA0000324887460000192
14.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自烯基、炔基、-NR6-烯基、-O-烯基、-NR6-炔基、-O-炔基、烷基-C(O)烷基、烷基、卤代烷基、-OC(O)R3、和-NR6-C(O)R10。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA0000324887460000193
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA0000324887460000194
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA0000324887460000201
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA0000324887460000202
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求17或18所述的化合物，其中X1是选自O、S、N(R6)、和C(R4)(R4)的2、3、或4个基团。
20.如权利要求17或18所述的化合物，其中X1是-O-C(R4)(R4)-、-C(R4)(R4)-NR6-、或-C(R4)(R4)-S-。
21.如权利要求20所述的化合物，其中每个R4是氢。
22.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA0000324887460000203
或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA0000324887460000211
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA0000324887460000212
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求24所述的化合物，其中环选自：
Figure FPA0000324887460000213
26.如权利要求24所述的化合物，其中环选自：
Figure FPA0000324887460000221
27.如权利要求24所述的化合物，其中环选自：
Figure FPA0000324887460000222
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R1和R5选自氢、烷基、F、Cl、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、卤代烷氧基、C0-C6烷基-OR6、C0-C6烷基-SR6、C0-C6烷基-NR6R7、C0-C6烷基-C(O)R3、C0-C6烷基-S(O)R3、C0-C6烷基-C(S)R3、和C0-C6烷基-S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代。
29.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R1和R5选自氢、C0-C6烷基-OR6、C0-C6烷基-SR6、C0-C6烷基-NR6R7、C0-C6烷基-C(O)R3、C0-C6烷基-S(O)R3、C0-C6烷基-C(S)R3、和C0-C6烷基-S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、或3个取代基取代。
30.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R1和R5选自氢、C0-C6烷基-OR6、和C0-C6烷基-NR6R7。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R3选自芳基、杂芳基、和杂环。
32.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R3是-OR8。
33.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R3是-NR8R9。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R6和R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3。
35.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R6和R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、以及C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3。
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中R6和R7中的至少一个是氢。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R8和R9在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、和杂环。
38.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R8和R9在每次出现时独立地选自氢和烷基。
39.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R8和R9在每次出现时均为氢。
40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中接头A选自：
Figure FPA0000324887460000231
41.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中接头A选自：
Figure FPA0000324887460000241
42.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中接头A选自：
Figure FPA0000324887460000242
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中接头B是：
Figure FPA0000324887460000243
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、和R20在每次出现时独立地选自由以下组成的组：键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-O-、-S-、-NR6-、-C(R21R21)-、-P(O)(R3)O-、-P(O)(R3)-、天然或非天然氨基酸的二价残基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、杂芳基、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-O-、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-NR6-、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-、-[-(CH2)2-O-]n-、-[O-(CH2)2]n-、-[O-CH(CH3)C(O)]n-、-[C(O)-CH(CH3)-O]n-、-[O-CH2C(O)]n-、-[C(O)-CH2-O]n-、脂肪酸的二价残基、不饱和或饱和单羧酸或二羧酸的二价残基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代；
n在每种情况下独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；以及
R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-SR3、-C(O)OR3、-C(O)NR6NR7、-OR3、
Figure FPA0000324887460000251
和杂环。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、和杂环。
45.如权利要求43或44所述的化合物，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、和R19中的1、2、3、或4个是键。
46.如权利要求43或44所述的化合物，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、和R19中的1、2、3、或4个是氨基酸。
47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中接头B选自：
Figure FPA0000324887460000252
48.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中接头B选自：
Figure FPA0000324887460000253
49.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FPA0000324887460000261
Figure FPA0000324887460000271
Figure FPA0000324887460000281
或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求49所述的化合物，其中接头C选自：
Figure FPA0000324887460000282
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、和R20在每次出现时独立地选自由以下组成的组：键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-O-、-S-、-NR6-、-C(R21R21)-、-P(O)(R3)O-、-P(O)(R3)-、天然或非天然氨基酸的二价残基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、杂芳基、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-O-、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-NR6-、-CH2CH2-[O-(CH2)2]n-、-[-(CH2)2-O-]n-、-[O-(CH2)2]n-、-[O-CH(CH3)C(O)]n-、-[C(O)-CH(CH3)-O]n-、-[O-CH2C(O)]n-、-[C(O)-CH2-O]n-、脂肪酸的二价残基、不饱和或饱和单羧酸或二羧酸的二价残基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代；
n在每种情况下独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；
R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-SR3、-C(O)OR3、-C(O)NR6NR7、-OR3、
Figure FPA0000324887460000291
和杂环；和
R22在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、-C(O)N-、-NC(O)-、-N-、-C(R21)-、-P(O)O-、-P(O)-、-P(O)(NR6R7)N-、烯基、卤代烷基、芳基、杂环、和杂芳基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、和杂环。
52.如权利要求50或51所述的化合物，其中接头C选自：
Figure FPA0000324887460000292
Figure FPA0000324887460000301
53.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FPA0000324887460000302
Figure FPA0000324887460000311
Figure FPA0000324887460000321
Figure FPA0000324887460000331
Figure FPA0000324887460000341
或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求53所述的化合物，其中接头D选自：
Figure FPA0000324887460000342
其中：
R32在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、N+X-、-C-、烯基、卤代烷基、芳基、杂环、和杂芳基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代；以及
X-是阴离子基团。
55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向免疫球蛋白。
56.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IgA。
57.如权利要求56所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体是：
Figure FPA0000324887460000351
58.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IgG。
59.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IgE。
60.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向TNF-α。
61.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IL-1b。
62.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IL-2。
63.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IL-6。
64.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IFN-γ。
65.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向VEGF。
66.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向TGF-b1。
67.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向PCSK-9。
68.一种药物组合物，其包含如权利要求1至67中任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
69.一种治疗由有效量的胞外蛋白介导的障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用如权利要求1至67中任一项所述的包含结合所述胞外蛋白的胞外蛋白靶向配体的化合物或其药学上可接受的盐。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述胞外蛋白是IgA并且所述障碍选自IgA肾病(伯杰氏病)、乳糜泻、克罗恩氏病、亨诺-许兰紫癜(HSP)、线状IgA大疱性皮肤病、IgA天疱疮、疱疹样皮炎、炎症性肠病(IBD)、干燥综合征、强直性脊柱炎、酒精性肝硬化、获得性免疫缺陷综合征、IgA多发性骨髓瘤、α链病、IgA单克隆丙种球蛋白病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、和线性IgA大疱性皮肤病。
71.如权利要求69所述的方法，其中所述胞外蛋白是IgG并且所述障碍选自1型自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎、里德尔氏甲状腺炎、席纹状纤维化、米库利奇氏病、库特纳氏瘤(Küttner’s tumor)、炎性假瘤、纵隔纤维化、腹膜后纤维化(奥蒙德氏病)、主动脉炎、主动脉周围炎、近端胆道狭窄、特发性低补体性肾小管间质性肾炎、多灶性纤维化、硬脑膜炎、胰腺肿大、肿瘤性病变、心包炎、类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病、多发性硬化症、重症肌无力、甲状腺眼病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、温性自身免疫性溶血性贫血、强直性脊柱炎、原发性干燥综合征、银屑病关节炎、和系统性红斑狼疮(SLE)、硬化性胆管炎、和IgG单克隆丙种球蛋白病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
72.如权利要求69所述的方法，其中所述胞外蛋白是IgE并且所述障碍选自特应性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、IgE介导的食物过敏、IgE介导的动物过敏、过敏性结膜炎、过敏性荨麻疹、过敏性休克、鼻息肉病、角膜结膜炎、肥大细胞增多症、和嗜酸性胃肠道疾病、大疱性类天疱疮、化疗诱导的超敏反应、季节性过敏性鼻炎、间质性膀胱炎、嗜酸性食管炎、血管性水肿、急性间质性肾炎、特应性湿疹、嗜酸性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肠胃炎、高IgE综合征(乔布氏综合征)、IgE单克隆丙种球蛋白病、和意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
73.如权利要求69所述的方法，其中所述障碍是痴呆或阿尔茨海默氏病。
74.如权利要求69所述的方法，其中所述胞外蛋白是TNF-α并且所述障碍选自类风湿性关节炎、炎症性肠病、移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、银屑病、化脓性汗腺炎、难治性哮喘、系统性红斑狼疮、糖尿病、和恶病质的诱导。
75.如权利要求69所述的方法，其中所述胞外蛋白是IL-2并且所述障碍选自移植中的宿主与移植物排斥反应和自身免疫性障碍，包括但不限于多发性硬化症、特发性关节炎、虹膜炎、前葡萄膜炎、IL-2诱导的低血压、和银屑病。
76.如权利要求69所述的方法，其中所述胞外蛋白是IL-6并且所述障碍选自卡斯尔曼氏病、转移性去势相关前列腺癌、肾细胞癌、大细胞肺癌、卵巢癌、类风湿性关节炎、和哮喘。
77.如权利要求69所述的方法，其中所述胞外蛋白是IFN-γ并且所述障碍选自类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、角膜移植排斥、和多种自身免疫性皮肤病如银屑病、斑秃、白癜风和寻常痤疮。
78.如权利要求69所述的方法，其中所述障碍是癌症。
79.下式的化合物：
Figure FPA0000324887460000381
或其盐；
其中：
RL选自R5和接头E；
RL2选自R6和接头E；
X1是独立地选自O、S、N(R6)、和C(R4)(R4)的1至5个连续的原子，其中如果X1是1个原子则X1是O、S、N(R6)、或C(R4)(R4)，如果X1是2个原子则X1中的不超过1个原子是O、S、或N(R6)，如果X1是3、4、或5个原子则X1中的不超过2个原子是O、S、或N(R6)；
R2A选自
(i)芳基、杂环、和包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的杂芳基，所述芳基、杂环、和杂芳基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
(ii)
Figure FPA0000324887460000391
Figure FPA0000324887460000392
以及
(iii)-NH-S(O)-R3、-NR8-C(S)-R3、-NH-S(O)(NR6)-R3、和-N＝S(O)(R3)-NR6R7，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
R1和R5独立地选自氢、杂烷基、C0-C6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、卤代烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0-C6烷基-OR6、C0-C6烷基-SR6、C0-C6烷基-NR6R7、C0-C6烷基-C(O)R3、C0-C6烷基-S(O)R3、C0-C6烷基-C(S)R3、C0-C6烷基-S(O)2R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(S)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6烷基-O-C(O)R3、C0-C6烷基-O-S(O)R3、C0-C6烷基-O-C(S)R3、-N＝S(O)(R3)2、C0-C6烷基N3、和C0-C6烷基-O-S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
R3在每次出现时独立地选自氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR8、或-NR8R9；
R4在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR6、-NR6R7、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环、-烷基-OR8、-烷基-NR8R9、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R8和R9在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、和杂环；
环是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的3-8元稠合环基团；示例性环基团包括碳环(例如，环丙烷、环己烷、或环己烯)、杂环(例如，氧杂环丁烷、哌嗪)、芳基(例如，苯基)、或杂芳基基团(例如，吡啶、呋喃、或吡咯)，只要适当且化合价允许；
接头E是
Figure FPA0000324887460000401
R30选自Cl、Br、I、-NR6H、-OH、-N3、-SH、
Figure FPA0000324887460000402
-C(O)N(CH3)OCH3、-B(OR6)(OR7)、杂环、-NR6COR3、-OCOR3和-COR3、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、和R19在每次出现时独立地选自由以下组成的组：键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-O-、-S-、-NR6-、-C(R21R21)-、-P(O)(OR6)O-、-P(O)(OR6)-、-P(O)(NR6R7)NR6-、-P(O)(NR6R7)-、氨基酸、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、杂芳基、-[-(CH2)2-O-]n-、-[O-(CH2)2]n-、-[O-CH(CH3)C(O)]n-、-[C(O)-CH(CH3)-O]n-、-[O-CH2C(O)]n-、-[C(O)-CH2-O]n-、脂肪酸、不饱和酸，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R21的取代基取代；
n在每个实例中独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；
R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-SR3、-C(O)OR3、-C(O)NR6NR7、-OR3、
Figure FPA0000324887460000403
和杂环；以及
任选的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、氰基、硝基、C(O)R3、
Figure FPA0000324887460000411
只要化合价允许产生稳定的化合物。
80.如权利要求79所述的化合物，其中R21在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NR6R7、-NR8SO2R3、-NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、和杂环。
81.如权利要求79所述的化合物，其中R2A是任选地被1、2、或3个取代基取代的芳基。
82.如权利要求79所述的化合物，其中R2A是任选地被1、2、或3个取代基取代的杂环。
83.如权利要求79所述的化合物，其中R2A是包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的杂芳基，其任选地被1、2、或3个取代基取代。
84.如权利要求79所述的化合物，其中R2A选自：
Figure FPA0000324887460000412
85.如权利要求79所述的化合物，其中R2A选自：
Figure FPA0000324887460000413
86.如权利要求79所述的化合物，其中R2A选自：
Figure FPA0000324887460000421
87.如权利要求79所述的化合物，其中R2A选自：
Figure FPA0000324887460000422
88.如权利要求79所述的化合物，其中R2A选自：
Figure FPA0000324887460000423
89.如权利要求79所述的化合物，其中R2A选自：
Figure FPA0000324887460000424
90.选自以下的化合物：
Figure FPA0000324887460000431
Figure FPA0000324887460000441
Figure FPA0000324887460000451
或其药学上可接受的盐。
91.选自以下的化合物：
Figure FPA0000324887460000452
Figure FPA0000324887460000461
Figure FPA0000324887460000471
Figure FPA0000324887460000481
Figure FPA0000324887460000491
Figure FPA0000324887460000501
Figure FPA0000324887460000511
或其药学上可接受的盐。
92.一种药物组合物，其包含如权利要求79-91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
93.一种治疗由ASGPR介导的障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求79-91中任一项所述的化合物或其药用盐。
94.一种下式的ASGPR结合胞外蛋白降解剂化合物：
Figure FPA0000324887460000512
Figure FPA0000324887460000521
Figure FPA0000324887460000531
Figure FPA0000324887460000541
Figure FPA0000324887460000551
Figure FPA0000324887460000561
或其药学上可接受的盐
其中：
X1是独立地选自O、S、N(R6)、和C(R4)(R4)的1至5个基团，其中如果X1是1个基团则X1是O、S、N(R6)、或C(R4)(R4)，如果X1是2个基团则X1中的不超过1个基团是O、S、或N(R6)，如果X1是3、4、或5个基团则X1中的不超过2个基团是O、S、或N(R6)；
R200是-NR8-C(O)-R3、-NR6-烷基、-OR8、杂芳基、NR8-S(O)2-R3、或-NR6-杂烷基，R200取代基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
当化合物“任选地被取代”时，只要化学价允许，它们可以被选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、卤代烷基(包括C1-C4卤代烷基)、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、杂环、杂芳基、芳基、氰基、硝基、羟基、叠氮基、酰胺、-SR3、-S(O)(NR6)R3、-NR8C(O)R3、-C(O)NR6R7、-C(O)OR3、-C(O)R3、-SF5、
Figure FPA0000324887460000571
其中选择任选的取代基以产生稳定的化合物；
R1和R5独立地选自氢、杂烷基、C0-C6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、卤代烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0-C6烷基-OR6、C0-C6烷基-SR6、C0-C6烷基-NR6R7、C0-C6烷基-C(O)R3、C0-C6烷基-S(O)R3、C0-C6烷基-C(S)R3、C0-C6烷基-S(O)2R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)R3、C0-C6烷基-N(R8)-C(S)R3、C0-C6烷基-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6烷基-O-C(O)R3、C0-C6烷基-O-S(O)R3、C0-C6烷基-O-C(S)R3、-N＝S(O)(R3)2、C0-C6烷基N3、和C0-C6烷基-O-S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；
R3在每次出现时独立地选自氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR8、和-NR8R9；
R4在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、-OR6、-NR6R7、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环、-烷基-OR8、-烷基-NR8R9、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；
R8和R9在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、和杂环；
每个接头A是将ASGPR配体共价连接至接头B的键或部分；
接头B是将接头A共价连接至胞外蛋白靶向配体的键或部分；
接头C是将每个接头A连接至所述胞外蛋白靶向配体的化学基团；以及
接头D是将每个接头A连接至所述胞外蛋白靶向配体的化学基团。
95.如权利要求94所述的化合物，其中：
R200是-NR8-C(O)-R3；以及
任选的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-OR6、F、Cl、Br、I、-NR6R7、杂烷基、氰基、硝基、C(O)R3、
Figure FPA0000324887460000581
只要化合价允许产生稳定的化合物。
96.如权利要求94或95所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FPA0000324887460000582
Figure FPA0000324887460000591
或其药学上可接受的盐。
97.如权利要求94或95所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FPA0000324887460000592
或其药学上可接受的盐。
98.如权利要求94或95所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FPA0000324887460000601
Figure FPA0000324887460000611
或其药学上可接受的盐。
99.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向免疫球蛋白。
100.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IgA。
101.如权利要求100所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体是：
Figure FPA0000324887460000621
102.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IgG。
103.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IgE。
104.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向TNF-α。
105.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IL-1b。
106.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IL-2。
107.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IL-6。
108.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向IFN-γ。
109.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向VEGF。
110.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向TGF-b1。
111.如权利要求94至98中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体靶向PCSK-9。
112.选自以下的化合物：
Figure FPA0000324887460000631
Figure FPA0000324887460000641
Figure FPA0000324887460000651
Figure FPA0000324887460000661
或其药学上可接受的盐。
113.一种药物组合物，其包含如权利要求94至112中任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
114.一种治疗由胞外蛋白介导的障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求94至112中任一项所述的包含结合所述胞外蛋白的胞外蛋白靶向配体的化合物或其药学上可接受的盐。
115.如权利要求114所述的方法，其中所述胞外蛋白是IgA并且所述障碍选自IgA肾病(伯杰氏病)、乳糜泻、克罗恩氏病、亨诺-许兰紫癜(HSP)、线状IgA大疱性皮肤病、IgA天疱疮、疱疹样皮炎、炎症性肠病(IBD)、干燥综合征、强直性脊柱炎、酒精性肝硬化、获得性免疫缺陷综合征、IgA多发性骨髓瘤、α链病、IgA单克隆丙种球蛋白病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、和线性IgA大疱性皮肤病。
116.如权利要求114所述的方法，其中所述胞外蛋白是IgG并且所述障碍选自1型自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎、里德尔氏甲状腺炎、席纹状纤维化、米库利奇氏病、库特纳氏瘤、炎性假瘤、纵隔纤维化、腹膜后纤维化(奥蒙德氏病)、主动脉炎、主动脉周围炎、近端胆道狭窄、特发性低补体性肾小管间质性肾炎、多灶性纤维化、硬脑膜炎、胰腺肿大、肿瘤性病变、心包炎、类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病、多发性硬化症、重症肌无力、甲状腺眼病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、温性自身免疫性溶血性贫血、强直性脊柱炎、原发性干燥综合征、银屑病关节炎、和系统性红斑狼疮(SLE)、硬化性胆管炎、和IgG单克隆丙种球蛋白病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
117.如权利要求114所述的方法，其中所述胞外蛋白是IgE并且所述障碍选自特应性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、IgE介导的食物过敏、IgE介导的动物过敏、过敏性结膜炎、过敏性荨麻疹、过敏性休克、鼻息肉病、角膜结膜炎、肥大细胞增多症、和嗜酸性胃肠道疾病、大疱性类天疱疮、化疗诱导的超敏反应、季节性过敏性鼻炎、间质性膀胱炎、嗜酸性食管炎、血管性水肿、急性间质性肾炎、特应性湿疹、嗜酸性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肠胃炎、高IgE综合征(乔布氏综合征)、IgE单克隆丙种球蛋白病、和意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
118.如权利要求114所述的方法，其中所述障碍是痴呆或阿尔茨海默氏病。
119.如权利要求114所述的方法，其中所述胞外蛋白是TNF-α并且所述障碍选自类风湿性关节炎、炎症性肠病、移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、银屑病、化脓性汗腺炎、难治性哮喘、系统性红斑狼疮、糖尿病、和恶病质的诱导。
120.如权利要求114所述的方法，其中所述胞外蛋白是IL-2并且所述障碍选自移植中的宿主与移植物排斥反应和自身免疫性障碍，包括但不限于多发性硬化症、特发性关节炎、虹膜炎、前葡萄膜炎、IL-2诱导的低血压、和银屑病。
121.如权利要求114所述的方法，其中所述胞外蛋白是IL-6并且所述障碍选自卡斯尔曼氏病、转移性去势相关前列腺癌、肾细胞癌、大细胞肺癌、卵巢癌、类风湿性关节炎、和哮喘。
122.如权利要求114所述的方法，其中所述胞外蛋白是IFN-γ并且所述障碍选自类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、角膜移植排斥、和多种自身免疫性皮肤病如银屑病、斑秃、白癜风和寻常痤疮。
123.如权利要求114所述的方法，其中所述障碍是癌症。
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