TW202142231A - 用於降解胞外蛋白質之結合ａｓｇｐｒ之化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明描述化合物及組合物，其具有結合去唾液酸醣蛋白受體(ASGPR)之配位體，該配位體結合至結合胞外蛋白質之配位體，用於活體內選擇性降解目標胞外蛋白質，以治療由該胞外蛋白質介導之病症。

Description

用於降解胞外蛋白質之結合ASGPR之化合物
本發明提供化合物及組合物，其具有結合去唾液酸醣蛋白受體(ASGPR)之配位體，該配位體結合至結合胞外蛋白質之配位體以用於活體內選擇性降解目標胞外蛋白質，從而治療由胞外蛋白質介導之病症。
歷史上，用於抑制蛋白質之治療策略採用小分子抑制物，其在酶促袋中或在異位位置處進行結合。彼等非酶蛋白質難以控制，且一些被視為「無藥可靶向」。
胞內蛋白質降解為維持細胞穩態之天然及經高度調節的必需過程。經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)達成細胞內之受損、摺疊異常或過量蛋白質之選擇性鑑別及移除。UPP對幾乎所有胞內過程之調節很重要。許多公司及機構已設計降解胞內蛋白質之分子，該等分子利用此天然過程，藉由將配位體連接至待降解為UPP中之蛋白質的蛋白質在胞內降解介導疾病之蛋白質。實例見於經指派至耶魯大學(Yale University)、GlaxoSmithKline及劍橋大學(University of Cambridge) Cambridge EntA122-1erprise有限公司之U.S. 2014/0356322；Buckley等人(J. Am. Chem. Soc. 2012,134 , 4465-4468)標題為「Targeting the Von Hippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase Using Small Molecules to Disrupt the Vhl/Hif-1alpha Interaction」；經指派至Arvinas公司之WO 2015/160845，標題為「Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use」；Lu等人(Chem. Biol. 2015,22 , 755-763)，標題為「Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target Brd4」；Bondeson等人(Nat. Chem. Biol. 2015,11 , 611-617)，標題為「Catalytic in Vivo Protein Knockdown by Small-Molecule Protacs」；Gustafson等人(Angewandte Chemie, International Edition in English 2015,54 , 9659-9662)，標題為「Small-Molecule-Mediated Degradation of the Androgen Receptor through Hydrophobic Tagging」；Lai等人(Angewandte Chemie, International Edition in English 2016,55 , 807-810)，標題為「Modular Protac Design for the Degradation of Oncogenic Bcr-Abl」；Toure等人(Angew. Chem. Int. Ed. 2016,55 , 1966-1973)，標題為「Small-Molecule Protacs: New Approaches to Protein Degradation」；Winter等人(Science 2015,348 , 1376-1381)，標題為「Drug Development. Phthalimide Conjugation as a Strategy for in Vivo Targeted Protein Degradation」；經指派至Arvinas公司之U.S. 2016/0058872，標題為「Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use」及經指派至Arvinas公司之U.S. 2016/0045607，標題為「Estrogen-related Receptor Alpha Based PROTAC Compounds and Associated Methods of Use」中。
然而，降解困難或無藥可靶向之蛋白質的UPP胞內過程之劫持不可用於降解胞外蛋白質。胞外蛋白質之非限制性實例包括免疫球蛋白及細胞介素，其可在形成或加重嚴重疾病中起強有力的作用。免疫球蛋白包括IgA、IgG、IgD、IgE及IgM。細胞介素為分泌至血流中之細胞信號傳遞肽，其無法越過細胞之脂質雙層進入細胞質，例如干擾素、介白素、趨化因子、淋巴介質、MIP及腫瘤壞死因子。細胞介素涉及自分泌、旁分泌及內分泌信號傳遞。其介導免疫力、炎症及造血作用。細胞介素由免疫細胞(巨噬細胞、B細胞、T細胞及肥大細胞)、內皮細胞、纖維母細胞及基質細胞產生。
去唾液酸醣蛋白受體(ASGPR)為Ca2+ 依賴性凝集素，其主要在實質肝細胞中表現。ASGPR之主要作用為藉由介導去唾液酸醣蛋白之胞吞(如下文所描繪)幫助調節血清醣蛋白含量。受體使配位體與末端半乳糖或N-乙醯基半乳胺糖結合。C3 -及C4 -羥基結合至Ca2+ 。C2 N-乙醯基位置亦被視為對結合活性有重要性。
Figure 02_image003
N-乙醯基半乳胺糖
去唾液酸醣蛋白結合至ASGPR，且隨後藉由受體介導之胞吞經清除。受體及蛋白質在酸性胞內隔室中解離，且蛋白質最終由溶酶體降解。不論是否結合醣蛋白，受體約每15分鐘自胞內體經組成性胞吞及再循環回至質膜中。然而，已顯示，受體之內化速率視配位體之存在而定。在1998年的研究中，無配位體之蛋白質之內化速率低於配位體-受體複合物之內化速率的三分之一(Bider等人FEBS Letters , 1998, 434, 37)。
ASGPR由稱為H1及H2之具有58%的序列一致性之兩個同源次單元構成。各種比率之H1及H2形成具有不同構形之官能性均寡聚物及異寡聚物，但最豐富的構形為由兩個H1及一個H2次單元構成之三聚體。ASGPR由細胞質域、跨膜域、莖區域及碳水化合物識別域(CRD)構成。需要H1及H2次單元兩者以形成CRD，且因此兩個次單元之共表現為去唾液酸醣蛋白之胞吞所需的。在2000年，公開CRD區域之晶體結構，揭露三個Ca2+ 結合位點(Meier等人J. Mol. Biol. 2000, 300, 857)。
多個公開案描述被認為結合至ASGPR之CRD區域的配位體。舉例而言，Stokmaier等人(Bioorg. Med. Chem. , 2009, 17, 7254)描述一系列ᴅ-GalN Ac衍生物之合成，其中變旋異構OH基團經移除，且乙醯胺基經4取代之1,2,3-三唑部分置換。最強效化合物在競爭性NMR結合實驗中比ᴅ-GalN Ac強效兩倍。Mamidyala等人(JACS , 2012, 134, 1978)描述衍生自2-疊氮基半乳糖基類似物之化合物，其中變旋異構位置由β-甲基或β-4-甲氧基-苯基佔據，且疊氮基經醯胺或三唑置換。藉由表面電漿子共振測試配位體之結合活性，且許多者呈現比親本N -乙醯基半乳胺糖之Kd 值更強效的Kd 值。
研究亦展示，配位體之受體親和力可能受配物體之價數影響。舉例而言，Lee等人(J. Biol. Chem. , 1983, 258, 199)展示，在研究某些類似物與兔肝細胞之結合能力的分析中IC50 範圍介於單觸寡醣為約1 mM至三觸寡醣為約1 nM之間。
ASGPR主要在肝細胞上表現，且極少見於肝臟外部之細胞上。肝細胞呈現高度暴露ASGPR結合位點(每個細胞約100,000 - 500,000個結合位點)。
NeoRx公司之美國專利5,985,826描述使用導向肝臟之系統，其包括具有針對結合至導向劑部分之肝臟疾病或病症之活性的治療劑。導向劑部分在一個實施例中為半乳糖或半乳糖衍生物，該導向劑部分將活性劑導向肝臟，其中活性劑充當治療劑，其隨後在導向劑部分之輔助下自循環經移除。
經指派至Pfizer公司之美國專利第9,340,553號、第9,617,293號、第10,039,778號、第10,376,531號及第10,813,942號描述GalN Ac之某些雙環橋聯縮酮衍生物作為在一個實施例中結合至連接子的用於ASGPR受體之靶向劑及/或治療劑，諸如小分子、胺基酸序列、核酸序列、抗體或螢光探針。藥物遞送系統之連接子可為單價、二價或三價的。本發明亦包括一種治療肝臟疾病或病況之方法，其包含投與靶向性藥物遞送系統。若干種與螢光探針有關的單價、二價及三價雙環橋聯GalN Ac衍生之ASGPR靶向劑揭示於Sanhueza等人(JACS , 2017, 139, 3528)中。一種三價結合物尤其呈現在小鼠之活體內生物分佈研究中靶向之選擇性肝細胞。
Pfizer公司及the Regents of the University of California在US 2017/0137801中共同揭示包含共價結合核糖核蛋白或核酸內切酶之某些靶向ASPGR之配位體的靶向性藥物遞送系統用於CRISPR基因編輯之用途。
Pfizer亦研發出靶向性藥物遞送系統PK2，其中阿黴素(doxorubicin)經由溶酶體可降解之四肽序列連接至帶有半乳胺糖作為靶向劑之N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物。在確定選擇性、毒性及藥物動力學概況之1期臨床試驗中，已證實，該藥物靶向患有原發性或轉移性肝癌之患者的原發性肝細胞腫瘤(Seymour 等人J. Clin. Oncol. 2002, 20, 1668)。
經由短連接子共價結合至GalN Ac之一個、兩個或三個單元之紫杉醇(paclitaxel)之結合物描述於Petrov等人(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2018, 28, 382)中。類似物針對人類肝細胞癌細胞具有細胞毒性，且經由表面電漿子共振展示對ASGPR具有高親和力。
Pfizer公司及Wave Life Sciences有限公司在PCT申請案WO 2018/223073及WO2018/223081中共同揭示附接至寡核苷酸的經選擇之ASGPR配位體之用途。'073申請案描述附接至靶向ASGPR之配位體的APOC3寡核苷酸用於選擇性遞送肝臟之用途，且'081申請案描述附接至靶向ASGPR之配位體的PNPLA3寡核苷酸之用途。經指派至Wave Sciences有限公司之PCT申請案WO 2018/223056描述包含用於RNA干擾之寡核苷酸的組合物，且在一個實施例中，寡核苷酸附接至靶向ASGPR之配位體。
結合及調控互補RNA的反義寡核苷酸(ASO)經由靶向ASGPR之配位體向肝細胞中之靶向性遞送在Schmidt等人(Nucleic Acids Research , 2017, 45, 2294)中加以研究。單價、二價及三價GalN Ac結合於單股及雙螺旋ASO，且已發現，二價及三價GalN Ac結合之ASO系統以最強親和力結合至ASGPR。
使用經修飾之醣蛋白作為目標藥劑之ASGPR靶向性療法之實例綜述於Huang等人(Bioconjugate Chem . 2017, 28, 283)中。除用於藥物遞送之某些特性(包括連接子長度及支架之空間幾何結構)之外，討論已研發出之多種多價配位體。
耶魯大學已申請兩個PCT申請案WO 2019/199621及WO 2019/199634，其描述共價結合至結合循環蛋白質之部分的某些靶向ASGPR之配位體之用途。一旦結合循環蛋白質之部分結合循環蛋白質，則複合物穿過肝臟，在肝臟中其被ASGPR識別，且經由內溶酶體路徑降解。'621申請案描述結合循環蛋白質之部分，其能夠靶向巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)及/或免疫球蛋白G (IgG)。'634申請案描述使用包含共價結合至作為靶向ASGPR之配位體的靶向配位體之結合循環蛋白質之部分的藥物遞送系統靶向多種循環蛋白質，包括CD40L、TNF-α、PCSK9、VEGF、TGF-β、uPAR、PSMA、IL-2、GP120、TSP-1及CXCL-2。
利蘭史丹福初級大學董事會(The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University)已申請PCT申請案WO2020/132100，其描述結合靶向溶酶體之分子(諸如ASGPR)之化合物用於降解細胞表面分子或胞外分子之用途。與WO2020/132100揭示案相關之化合物描述於Banik等人之文章(Nature , 2020, 584, 291)中。Bertozzi組之相關工作在2020年7月在ChemRxiv上線上公開於標題為「Lysosome Targeting Chimeras (LYTACs) That Engage a Liver-Specific Asialoglycoprotein Receptor for Targeted Protein Degradation」之預印文章中。
儘管在靶向性降解介導疾病之胞外蛋白質之領域中已取得一些進展，但仍有許多進展有待實現。對治療由胞外蛋白質介導之醫學病症的額外化合物及方法仍存在未滿足的需求。
提供降解介導疾病之胞外蛋白質的新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其組合物以及該等化合物之起始材料及中間物及其使用方法及製造製程。本發明關注ASGPR配位體之C2 位之新穎修飾，在本文中稱為R2 。此等修飾包括：具有呈「下」組態之C2 取代基之分子，其對應於半乳糖之立體化學；以及具有呈「上」組態之C2 取代基之分子，其對應於塔羅糖之立體化學。已發現，當具有如本文中所指定之R2 基團、具有半乳糖或塔羅糖立體化學之ASGPR配位體併入結構中時，提供有利的胞外蛋白質降解劑分子。
Figure 02_image005
降解胞外蛋白質之本文所述之化合物可用於藉由經由共價鍵或共價連接基團將胞外蛋白質之配位體附接至經選擇之ASGPR配位體來降解經選擇之胞外蛋白質。可根據本發明靶向之胞外蛋白質包括但不限於：保留相同基本功能之免疫球蛋白，諸如IgA、IgG、IgD、IgE及IgM及其衍生物；以及細胞介素，諸如干擾素、介白素、趨化因子、淋巴介質、MIP及腫瘤壞死因子。在某些實施例中，胞外蛋白質選自IgA、IgG、IgE、TNF (α或β)、IL-1b、IL-2、IFN-γ、IL-6、VGEF、TGF-b1及PCSK-9。在其他非限制性實施例中，靶向用於降解之補體系統之蛋白質，包括因子B、因子D、因子H及CC5。
基於半乳糖之分子 已發現，半乳糖立體化學中具有新C2 取代基之糖為ASGPR適用的配位體。此等分子可用作ASGPR配位體，或連接至靶向胞外蛋白質之配位體以募集胞外蛋白質，且使其在肝臟中降解。
特定言之，提供式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物：
Figure 02_image007
(I)、
Figure 02_image009
(II)、
Figure 02_image011
(III)、
Figure 02_image013
(IV)、
Figure 02_image015
(V)、
Figure 02_image017
(VI)、
Figure 02_image019
(VII)或
Figure 02_image021
(VIII)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： X1 為1至5個獨立地選自O、S、N(R6 )及C(R4 )(R4 )之鄰接原子，其中若X1 為1個原子，則X1 為O、S、N(R6 )或C(R4 )(R4 )，若X1 為2個原子，則X1 中之不超過1個原子為O、S或N(R6 )，若X1 為3、4或5個原子，則X1 中之不超過2個原子為O、S或N(R6 )； R2 選自 (i)    芳基、含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環及雜芳基，該芳基、雜環及雜芳基中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； (ii)
Figure 02_image023
Figure 02_image025
； (iii)  -NR8 -S(O)-R3 、-NR8 -C(S)-R3 、-NR8 -S(O)(NR6 )-R3 、-N=S(O)(R3 )2 、-NR8 C(O)NR9 S(O)2 R3 、-NR8 -S(O)2 -R10 及-NR8 -C(NR6 )-R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代；及 (iv)   氫、R10 、烷基-C(O)-R3 、-C(O)-R3 、烷基、鹵烷基、-OC(O)R3 及-NR8 -C(O)R10 ； R10 選自烯基、烯丙基、炔基、-NR6 -烯基、-O-烯基、-NR6 -炔基、-NR6 -雜芳基、-NR6 -芳基、-O-雜芳基、-O-芳基及-O-炔基，該R10 中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； 或R10 選自芳基、烷基-NR8 -C(O)-R3 、烷基-芳基、具有1、2或4個雜原子之烷基-雜芳基、烷基-氰基、烷基-OR6 、烷基-NR6 R8 、NR8 -NR6 -C(O)R3 、NR8 -S(O)2 -R3 、烯基、烯丙基、炔基、-NR6 -烯基、-O-烯基、-NR6 -炔基、-NR6 -雜芳基、-NR6 -芳基、-O-雜芳基、-O-芳基及-O-炔基，該R10 中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； 在某些實施例中，R10 選自
Figure 02_image027
Figure 02_image029
； 在某些實施例中，R10 選自
Figure 02_image031
Figure 02_image033
； R1 及R5 獨立地選自氫、雜烷基、C0 -C6 烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0 -C6 烷基-OR6 、C0 -C6 烷基-SR6 、C0 -C6 烷基-NR6 R7 、C0 -C6 烷基-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-O-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-C(S)R3 、-N=S(O)(R3 )2 、C0 -C6 烷基N3 及C0 -C6 烷基-O-S(O)2 R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； R3 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基(包括-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 F及-CF2 CF3 )、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR8 及-NR8 R9 ； R4 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR6 、-NR6 R7 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R6 及R7 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、-烷基-OR8 、-烷基-NR8 R9 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R8 及R9 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環； 環為視情況經1、2、3或4個取代基取代之3-8員稠環基團；視需要及在價數允許之情況下，例示性環基團包括碳環(例如環丙烷、環己烷或環己烯)、雜環(例如氧雜環丁烷、哌𠯤)、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如吡啶、呋喃或吡咯)； 各連接子A 為將ASGPR配位體共價連接至連接子B 之一鍵或部分； 連接子B 為將連接子A 共價連接至靶向胞外蛋白質之配位體之一鍵或部分； 靶向胞外蛋白質之配位體為結合至靶向性疾病緩解胞外蛋白質之化學部分；且 當化合物「視情況經取代」時，其可在價數允許之情況下經一或多個選自以下之基團取代：烷基(包括C1 -C4 烷基)、烯基(包括C2 -C4 烯基)、炔基(包括C2 -C4 炔基)、鹵烷基(包括C1 -C4 鹵烷基)、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R3 、
Figure 02_image035
，其中視情況存在之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。
在一替代實施例中，當化合物「視情況經取代」時，其可在價數允許之情況下經一或多個選自以下之基團取代：烷基(包括C1 -C4 烷基)、烯基(包括C2 -C4 烯基)、炔基(包括C2 -C4 炔基)、鹵烷基(包括C1 -C4 鹵烷基)、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、雜環、雜芳基、芳基、氰基、硝基、羥基、疊氮基、醯胺、-SR3 、-S(O)(NR6 )R3 、-NR8 C(O)R3 、-C(O)NR6 R7 、-C(O)OR3 、-C(O)R3 、-SF5 、
Figure 02_image037
，其中視情況存在之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。
在一個實施例中，靶向胞外蛋白質之配位體不為寡聚物。
在另一實施例中，胞外蛋白質或靶向胞外蛋白質之配位體均不直接地介導胞內基因編輯，諸如CRISPR。
在本發明之一替代實施例中，當R2 為NR6 -烯基、-NR6 -炔基、-NR8 -C(O)R10 、-NR8 -S(O)2 -烯基、-NR8 -S(O)2 -炔基、-NR6 -雜芳基或-NR6 -芳基時，則靶向胞外蛋白質之配位體不包含寡核苷酸。在本發明之某一實施例中，當R2 為R10 、NR6 -烯基、-NR6 -炔基、-NR8 -C(O)R10 、-NR8 -S(O)2 -烯基、-NR8 -S(O)2 -炔基、-NR6 -雜芳基或-NR6 -芳基時，則靶向胞外蛋白質之配位體不包含寡核苷酸。
提供式I-Bi、式II-Bi、式III-Bi、式IV-Bi、式V-Bi、式VI-Bi、式VII-Bi或式VIII-Bi化合物：
Figure 02_image039
(I-Bi)、
Figure 02_image041
(II-Bi)、
Figure 02_image043
(III-Bi)、
Figure 02_image045
(IV-Bi)、
Figure 02_image047
(V-Bi)、
Figure 02_image049
(VI-Bi)、
Figure 02_image051
(VII-Bi)、
Figure 02_image053
(VIII-Bi)、 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 連接子C 為將各連接子A 連接至該靶向胞外蛋白質之配位體之化學基團；且 所有其他變數係如本文中所定義。
亦提供式I-Tri、式II-Tri、式III-Tri、式IV-Tri、式V-Tri、式VI-Tri、式VII-Tri或式VIII-Tri化合物：
Figure 02_image055
(I-Tri)、
Figure 02_image057
(II-Tri)、
Figure 02_image059
(III-Tri)、
Figure 02_image061
(IV-Tri)、
Figure 02_image063
(V-Tri)、
Figure 02_image065
(VI-Tri)、
Figure 02_image067
(VII-Tri)、
Figure 02_image069
(VIII-Tri)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 連接子D 為將各連接子A 連接至該靶向胞外蛋白質之配位體之化學基團；且 所有其他變數係如本文中所定義。
如本文所用，錨鍵視需要經定義為靶向胞外蛋白質之配位體與連接子B 、連接子C 或連接子D 之間的化學鍵。
提供式IX、式X、式XI、式XII或式XIII化合物：
Figure 02_image071
Figure 02_image073
， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： RL 選自R5 及連接子E ； RL2 選自R6 及連接子E ； X1 為1至5個獨立地選自O、S、N(R6 )及C(R4 )(R4 )之鄰接原子，其中若X1 為1個原子，則X1 為O、S、N(R6 )或C(R4 )(R4 )，若X1 為2個原子，則X1 中之不超過1個原子為O、S或N(R6 )，若X1 為3、4或5個原子，則X1 中之不超過2個原子為O、S或N(R6 )； R2A 選自 (i)    芳基、含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環及雜芳基，該芳基、雜環及雜芳基中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； (ii)
Figure 02_image075
Figure 02_image077
；及 (iii)  -NH-S(O)-R3 、-NR8 -C(S)-R3 、-NH-S(O)(NR6 )-R3 及-N=S(O)(R3 )-NR6 R7 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代；
在一替代實施例中，R2A 選自
Figure 02_image079
Figure 02_image081
；
在一替代實施例中，R2A 選自R10 ； R1 及R5 獨立地選自氫、雜烷基、C0 -C6 烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0 -C6 烷基-OR6 、C0 -C6 烷基-SR6 、C0 -C6 烷基-NR6 R7 、C0 -C6 烷基-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-O-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-C(S)R3 、-N=S(O)(R3 )2 、C0 -C6 烷基N3 及C0 -C6 烷基-O-S(O)2 R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； R3 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR8 或-NR8 R9 ； R4 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR6 、-NR6 R7 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R6 及R7 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、-烷基-OR8 、-烷基-NR8 R9 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R8 及R9 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環； 環為視情況經1、2、3或4個取代基取代之3-8員稠環基團；視需要及在價數允許之情況下，例示性環基團包括碳環(例如環丙烷、環己烷或環己烯)、雜環(例如氧雜環丁烷或哌𠯤)、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如吡啶、呋喃或吡咯)； 連接子E 為
Figure 02_image083
； R30 選自Cl、Br、I、-NR6 H、-OH、-N3 、-SH、
Figure 02_image085
、-C(O)N(CH3 )OCH3 、-B(OR6 )(OR7 )、雜環、-NR6 COR3 、-OCOR3 及-COR3 ， R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 及R19 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：一鍵、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2 -、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6 -、-NR6 C(O)-、-O-、-S-、-NR6 -、-C(R21 R21 )-、-P(O)(OR6 )O-、-P(O)(OR6 )-、-P(O)(NR6 R7 )NR6 -、-P(O)(NR6 R7 )-、胺基酸、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜環、雜芳基、-[-(CH2 )2 -O-]n -、-[O-(CH2 )2 ]n -、-[O-CH(CH3 )C(O)]n -、-[C(O)-CH(CH3 )-O]n -、-[O-CH2 C(O)]n -、-[C(O)-CH2 -O]n -、脂肪酸、不飽和酸，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代； n在各情況下獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環；或 或R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-SR3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR6 NR7 、-OR3 、
Figure 02_image087
及雜環。
基於塔羅糖之分子 亦已發現，塔羅糖立體化學中具有特異性C2 取代基之糖為ASGPR適用的配位體。此等分子可用作ASGPR配位體，或連接至靶向胞外蛋白質之配位體以募集胞外蛋白質，且使其在肝臟中降解。
特定言之，提供式I-d、式II-d、式III-d、式IV-d、式V-d或式VI-d化合物：
Figure 02_image089
(I-d)、
Figure 02_image091
(II-d)、
Figure 02_image093
(III-d)、
Figure 02_image095
(IV-d)、
Figure 02_image097
(V-d)、
Figure 02_image099
(VI-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中對於式I-d、II-d、III-d、IV-d、V-d及VI-d化合物，R2 選自： (i)    芳基、含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環及雜芳基，該芳基、雜環及雜芳基中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； (ii)
Figure 02_image101
Figure 02_image103
； (iii)  -NR8 -S(O)-R3 、-NR8 -C(S)-R3 、-NR8 -S(O)(NR6 )-R3 、-N=S(O)(R3 )2 、-NR8 C(O)NR9 S(O)2 R3 、-NR8 -S(O)2 -R10 及-NR8 -C(NR6 )-R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代；及 (iv)   氫、R10 、烷基-C(O)-R3 、-C(O)-R3 、烷基、鹵烷基、-OC(O)R3 及-NR8 -C(O)R10 ；及 (v)    R200 ； R200 為-NR8 -C(O)-R3 ； 或R200 為-NR8 -C(O)-R3 、-NR6 -烷基、-OR8 、雜芳基(包括例如三唑及四唑)、NR8 -S(O)2 -R3 或-NR6 -雜烷基，該等R200 取代基中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； 當化合物「視情況經取代」時，其可在價數允許之情況下經選自以下之基團取代：烷基(包括C1 -C4 烷基)、烯基(包括C2 -C4 烯基)、炔基(包括C2 -C4 炔基)、鹵烷基(包括C1 -C4 鹵烷基)、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R3 、
Figure 02_image105
，其中視情況存在之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。
在一替代實施例中，當化合物「視情況經取代」時，其可在價數允許之情況下經選自以下之基團取代：烷基(包括C1 -C4 烷基)、烯基(包括C2 -C4 烯基)、炔基(包括C2 -C4 炔基)、鹵烷基(包括C1 -C4 鹵烷基)、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、雜環、雜芳基、芳基、氰基、硝基、羥基、疊氮基、醯胺、-SR3 、-S(O)(NR6 )R3 、-NR8 C(O)R3 、-C(O)NR6 R7 、-C(O)OR3 、-C(O)R3 、-SF5 、
Figure 02_image107
Figure 02_image109
，其中視情況存在之取代基經選擇以使得產生穩定化合物；且 所有其他變數係如本文中所定義。
在某些實施例中，在醫療療法中使用基於半乳糖及塔羅糖之立體化學的混合物，包括但不限於相等混合物。舉例而言，可在提供所需治療結果之任何混合物中使用式I化合物及對應式I-d化合物。更一般而言，式I至XVI及式I-d至XVI-d中之任一者之任何混合物(其中任一者可呈單構架、雙構架或三構架形式)。
提供式I-d-Bi、式II-d-Bi、式III-d-Bi、式IV-d-Bi、式V-d-Bi或式VI-d-Bi化合物：
Figure 02_image111
(I-d-Bi)、
Figure 02_image113
(II-d-Bi)、
Figure 02_image115
(III-d-Bi)、
Figure 02_image117
(IV-d-Bi)、
Figure 02_image119
(V-d-Bi)、
Figure 02_image121
(VI-d-Bi)， 其中對於式I-d-Bi、II-d-Bi、III-d-Bi、IV-d-Bi、V-d-Bi及VI-d-Bi化合物，R2 選自： (i)    芳基、含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環及雜芳基，該芳基、雜環及雜芳基中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； (ii)
Figure 02_image123
Figure 02_image125
； (iii)  -NR8 -S(O)-R3 、-NR8 -C(S)-R3 、-NR8 -S(O)(NR6 )-R3 、-N=S(O)(R3 )2 、-NR8 C(O)NR9 S(O)2 R3 、-NR8 -S(O)2 -R10 及-NR8 -C(NR6 )-R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代；及 (iv)   氫、R10 、烷基-C(O)-R3 、-C(O)-R3 、烷基、鹵烷基、-OC(O)R3 及-NR8 -C(O)R10 ；及 (v)    R200 ； R200 為-NR8 -C(O)-R3 ；且 所有其他變數係如本文中所定義。
提供式I-d-Tri、式II-d-Tri、式III-d-Tri、式IV-d-Tri、式V-d-Tri或式VI-d-Tri化合物：
Figure 02_image127
(I-d-Tri)、
Figure 02_image129
(II-d-Tri)、
Figure 02_image131
(III-d-Tri)、
Figure 02_image133
(IV-d-Tri)、
Figure 02_image135
(V-d-Tri)、
Figure 02_image137
(VI-d-Tri) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中對於式I-d-Tri、II-d-Tri、III-d-Tri、IV-d-Tri、V-d-Tri及VI-d-Tri化合物，R2 選自： (i)    芳基、含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環及雜芳基，該芳基、雜環及雜芳基中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； (ii)
Figure 02_image139
Figure 02_image141
； (iii)  -NR8 -S(O)-R3 、-NR8 -C(S)-R3 、-NR8 -S(O)(NR6 )-R3 、-N=S(O)(R3 )2 、-NR8 C(O)NR9 S(O)2 R3 、-NR8 -S(O)2 -R10 及-NR8 -C(NR6 )-R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代；及 (iv)   氫、R10 、烷基-C(O)-R3 、-C(O)-R3 、烷基、鹵烷基、-OC(O)R3 及-NR8 -C(O)R10 ；及 (v)    R200 ； R200 為-NR8 -C(O)-R3 ；且 所有其他變數係如本文中所定義。
提供式IX-d、X-d、XI-d、XII-d、XIII-d、XIV-d之化合物。
Figure 02_image143
Figure 02_image145
； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之一實施例中，靶向胞外蛋白質之配位體為小的有機分子(亦即，非生物製品)，其充分結合至蛋白質，以此方式使得能夠將其運輸至肝臟；醫藥活性化合物之殘餘物，其結合至目標胞外蛋白質(例如但不限於將由FDA之CDER綜述為藥物或經批准或臨床階段藥物的該類別之化合物)；或肽、蛋白質或生物製品或其結合片段，其充分結合至蛋白質，以此方式使得能夠將其運輸至肝臟，且在一些實施例中，其不包含寡核苷酸或適體。靶向胞外蛋白質之配位體之說明性非限制性實例之多血症提供於圖1中。本發明關注循環胞外蛋白質之降解，該等循環胞外蛋白質介導疾病，例如涉及免疫力、炎症、造血/血液病症(包括由血管形成造成或加劇之病症)及異常細胞增殖，諸如腫瘤及癌症。在本發明之一典型實施例中，胞外蛋白質或靶向胞外蛋白質之配位體均不直接地介導胞內基因編輯，諸如CRISPR。
在本發明之一個實施例中，當R2 為NR6 -烯基、-NR6 -炔基、-NR8 -C(O)R10 、-NR8 -S(O)2 -烯基、-NR8 -S(O)2 -炔基、-NR6 -雜芳基或-NR6 -芳基時，則靶向胞外蛋白質之配位體不包含寡核苷酸或適體。
本發明之結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑可以通常在血流中使降解劑結合至胞外蛋白質，且將其運載至肝臟上帶有ASGPR之肝細胞以進行胞吞及降解的任何方式進行投與。因此，遞送本發明之降解劑之方法的實例包括但不限於經口、靜脈內、經頰、舌下、皮下及經鼻。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年1月31日申請之美國臨時專利申請案62/968,802及2020年8月7日申請之美國臨時專利申請案63/063,015的權益，該等申請案之全文出於所有目的以引用之方式併入。
提供降解介導疾病之胞外蛋白質的新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其組合物以及該等化合物之起始材料及中間物及其使用方法及製造製程。本發明關注ASGPR配位體之C2 位之新穎修飾，在本文中稱為R2 。此等修飾包括：具有呈「下」組態之C2 取代基之分子，其對應於半乳糖之立體化學；以及具有呈「上」組態之C2 取代基之分子，其對應於塔羅糖之立體化學。已發現，當具有如本文中所指定之R2 基團、具有半乳糖或塔羅糖立體化學之ASGPR配位體併入結構中時，提供有利的胞外蛋白質降解劑分子。
I. 本發明之基於半乳糖之 結合 ASGPR 之 胞外蛋白質降解劑 如本文中之實施例中所用，xx獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25。
如本文中之實施例中所用，yy獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25。
如本文中之實施例中所用，zz獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image147
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image149
Figure 02_image151
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image153
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image155
Figure 02_image157
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image159
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image161
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image163
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image165
Figure 02_image167
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image169
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image171
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image173
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image175
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image177
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image179
Figure 02_image181
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image183
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image185
Figure 02_image187
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image189
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image191
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image227
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image229
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image231
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image233
Figure 02_image235
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image237
及
Figure 02_image239
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image241
Figure 02_image243
及
Figure 02_image245
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image247
。
在本發明之一個態樣中，提供用於降解胞外蛋白質之化合物，其中ASGPR配位體為本文所述之配位體
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
在此態樣中，ASGPR配位體在C1位或C5位(R1 或R5 )連接以形成降解化合物，例如，當ASGPR配位體為
Figure 02_image255
時，則此態樣涵蓋之結合ASGPR之化合物之非限制性實例包括：
Figure 02_image257
及
Figure 02_image259
； 或其二版本或三版本或其醫藥學上可接受之鹽。
在抽出ASGPR配位體以用於降解劑的本文中之實施例中之任一者中，ASGPR配位體通常在C5 位(例如，該C5 位可指可用於連接目的之鄰近C6 碳羥基或其他官能性部分)連接至靶向胞外蛋白質之配位體。當連接子及靶向胞外蛋白質之配位體經由C1 位連接時，則該碳經適當地官能化以用於例如與羥基、胺基、烯丙基、炔烴或羥基-烯丙基連接。通常，ASGPR配位體在C3 位或C4 位不連接，因為此等位置與鈣螯合以用於肝臟中之ASGPR結合。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image273
Figure 02_image275
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image277
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image279
Figure 02_image281
Figure 02_image283
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image285
Figure 02_image287
Figure 02_image289
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image291
Figure 02_image293
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image295
Figure 02_image297
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image299
Figure 02_image301
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image303
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image305
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image307
Figure 02_image309
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image311
Figure 02_image313
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image315
Figure 02_image317
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image319
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image321
Figure 02_image323
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image325
Figure 02_image327
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image329
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image331
Figure 02_image333
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image335
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image337
Figure 02_image339
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image341
Figure 02_image343
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image345
Figure 02_image347
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image349
Figure 02_image351
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
及
Figure 02_image359
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image361
Figure 02_image363
Figure 02_image365
及
Figure 02_image367
。
在某些實施例中，本發明之化合物為
Figure 02_image369
。
在某些實施例中，本發明之化合物為
Figure 02_image371
。
II. 本發明之基於塔羅糖之 結合 ASGPR 之 胞外蛋白質降解劑 在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image373
及
Figure 02_image375
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image377
Figure 02_image379
及
Figure 02_image381
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image383
Figure 02_image385
及
Figure 02_image387
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image389
Figure 02_image391
及
Figure 02_image393
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image395
Figure 02_image397
及
Figure 02_image399
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image401
Figure 02_image403
及
Figure 02_image405
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image407
及
Figure 02_image409
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image411
及
Figure 02_image413
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image415
及
Figure 02_image417
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image419
及
Figure 02_image421
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image423
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image425
及
Figure 02_image427
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image429
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image431
及
Figure 02_image433
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image435
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image437
及
Figure 02_image439
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image441
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image443
Figure 02_image445
及
Figure 02_image447
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image449
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image451
及
Figure 02_image453
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image455
Figure 02_image457
Figure 02_image459
及
Figure 02_image461
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image463
及
Figure 02_image465
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image467
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image469
及
Figure 02_image471
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image473
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image475
Figure 02_image477
及
Figure 02_image479
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image481
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image483
及
Figure 02_image485
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image487
Figure 02_image489
及
Figure 02_image491
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image493
Figure 02_image495
及
Figure 02_image497
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image499
Figure 02_image501
及
Figure 02_image503
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image505
Figure 02_image507
Figure 02_image509
及
Figure 02_image511
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image513
及
Figure 02_image515
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image517
及
Figure 02_image519
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image521
及
Figure 02_image523
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image525
及
Figure 02_image527
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image529
及
Figure 02_image531
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image533
及
Figure 02_image535
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image537
及
Figure 02_image539
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image541
及
Figure 02_image543
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image545
及
Figure 02_image547
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image549
及
Figure 02_image551
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image553
及
Figure 02_image555
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image557
及
Figure 02_image559
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image561
及
Figure 02_image563
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image565
及
Figure 02_image567
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image569
及
Figure 02_image571
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image573
及
Figure 02_image575
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image577
及
Figure 02_image579
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image581
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image583
及
Figure 02_image585
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image587
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image589
Figure 02_image591
及
Figure 02_image593
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image595
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image597
及
Figure 02_image599
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image601
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image603
及
Figure 02_image605
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image607
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image609
Figure 02_image611
及
Figure 02_image613
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image615
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image617
及
Figure 02_image619
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image621
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image623
及
Figure 02_image625
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image627
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image629
及
Figure 02_image631
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image633
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image635
及
Figure 02_image637
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image639
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image641
Figure 02_image643
及
Figure 02_image645
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image647
Figure 02_image649
及
Figure 02_image651
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image653
Figure 02_image655
Figure 02_image657
及
Figure 02_image659
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image661
Figure 02_image663
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image665
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image667
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image669
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image671
Figure 02_image673
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image675
Figure 02_image677
Figure 02_image679
Figure 02_image681
Figure 02_image683
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image685
Figure 02_image687
Figure 02_image689
Figure 02_image691
Figure 02_image693
Figure 02_image695
。
在本發明之一個態樣中，提供降解胞外蛋白質之化合物，其中ASGPR配位體為本文所述之配位體
Figure 02_image697
Figure 02_image699
Figure 02_image701
在此態樣中，ASGPR配位體在C1位或C5位(R1 或R5 )連接以形成降解化合物，例如，當ASGPR配位體為
Figure 02_image703
時，則此態樣涵蓋之結合ASGPR之化合物之非限制性實例包括：
Figure 02_image705
及
Figure 02_image707
； 或其二版本或三版本或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image709
Figure 02_image711
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR3 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image713
Figure 02_image715
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image717
Figure 02_image719
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR3 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image721
Figure 02_image723
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image725
Figure 02_image727
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR3 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image729
Figure 02_image731
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image733
Figure 02_image735
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR3 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image737
Figure 02_image739
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image741
Figure 02_image743
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR3 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image745
Figure 02_image747
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image749
Figure 02_image751
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR3 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image753
Figure 02_image755
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image757
Figure 02_image759
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR3 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image761
Figure 02_image763
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image765
Figure 02_image767
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR10 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image769
Figure 02_image771
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image773
Figure 02_image775
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR10 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image777
Figure 02_image779
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image781
Figure 02_image783
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR10 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image785
Figure 02_image787
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image789
Figure 02_image791
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR10 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image793
Figure 02_image795
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image797
Figure 02_image799
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR10 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image801
Figure 02_image803
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image805
Figure 02_image807
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR10 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image809
Figure 02_image811
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image813
Figure 02_image815
； 其中在某些實施例中，R2 選自-NR6 COR10 、-NR6 -(5員雜芳基)及-NR6 -(6員雜芳基)，該等R2 基團中之各者視情況經1、2、3或4個如本文所述之獨立取代基，例如1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、鹵烷基或烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image817
Figure 02_image819
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image821
Figure 02_image823
Figure 02_image825
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image827
Figure 02_image829
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image831
Figure 02_image833
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image835
Figure 02_image837
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image839
Figure 02_image841
Figure 02_image843
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image845
Figure 02_image847
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image849
Figure 02_image851
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自：
Figure 02_image853
Figure 02_image855
Figure 02_image857
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image859
Figure 02_image861
Figure 02_image863
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image865
Figure 02_image867
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image869
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image871
Figure 02_image873
Figure 02_image875
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image877
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image879
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image881
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image883
Figure 02_image885
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image887
Figure 02_image889
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image891
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image893
Figure 02_image895
。
在某些實施例中，適用於併入本發明之化合物中之ASGPR配位體選自
Figure 02_image897
Figure 02_image899
及
Figure 02_image901
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image903
Figure 02_image905
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image907
Figure 02_image909
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image911
及
Figure 02_image913
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image915
Figure 02_image917
及
Figure 02_image919
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image921
及
Figure 02_image923
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自
Figure 02_image925
及
Figure 02_image927
。
III. ASGPR 配位體之實施例 R1 之實施例 在某些實施例中，R1 為氫。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image929
。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image931
。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image933
。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image935
。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image937
。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image939
。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜烷基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之C0 -C6 烷基-氰基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烷基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烯基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之炔基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之鹵烷基。
在某些實施例中，R1 為F。
在某些實施例中，R1 為Cl。
在某些實施例中，R1 為Br。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基烷基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜芳基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜芳基烷基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環烷基。
在某些實施例中，R1 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之鹵烷氧基。
在某些實施例中，R1 為-O-烯基、-O-炔基、C0 -C6 烷基-OR6 、C0 -C6 烷基-SR6 、C0 -C6 烷基-NR6 R7 、C0 -C6 烷基-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-O-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-C(S)R3 、-N=S(O)(R3 )2 、C0 -C6 烷基N3 或C0 -C6 烷基-O-S(O)2 R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代。
R2 之實施例 在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環。
在某些實施例中，R2 為含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經1、2、3或4個取代基取代。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image941
、
Figure 02_image943
。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之雜環。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR8 -S(O)-R3 。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR8 -C(S)-R3 。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR8 -S(O)(NR6 )-R3 。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-N=S(O)(R3 )2 。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR8 C(O)NR9 S(O)2 R3 。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR8 -S(O)2 -R10 。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR8 -C(NR6 )-R3 。
在某些實施例中，R2 為氫。
在某些實施例中，R2 為R10 。
在某些實施例中，R2 為烷基-C(O)-R3 。
在某些實施例中，R2 為-C(O)-R3 。
在某些實施例中，R2 為烷基。
在某些實施例中，R2 為鹵烷基。
在某些實施例中，R2 為-OC(O)R3 。
在某些實施例中，R2 為-NR8 -C(O)R10 。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烯基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之烯丙基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之炔基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR6 -烯基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-O-烯基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR6 -炔基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR6 -雜芳基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-NR6 -芳基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-O-雜芳基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-O-芳基。
在某些實施例中，R2 為視情況經1、2、3或4個取代基取代之-O-炔基。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image945
Figure 02_image947
。
在某些實施例中，R2 選自：
Figure 02_image949
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image951
Figure 02_image953
Figure 02_image955
； 其中R為如本文所定義之視情況存在之取代基。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image957
Figure 02_image959
Figure 02_image961
。
在某些實施例中，R2A 選自
Figure 02_image963
Figure 02_image965
Figure 02_image967
； 其中R為如本文所定義之視情況存在之取代基。
在某些實施例中，R2A 選自
Figure 02_image969
Figure 02_image971
Figure 02_image973
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image975
Figure 02_image977
Figure 02_image979
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image981
Figure 02_image983
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image985
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image987
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image989
Figure 02_image991
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image993
Figure 02_image995
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image997
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image999
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1001
Figure 02_image1003
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1005
Figure 02_image1007
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1009
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1011
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1013
Figure 02_image1015
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1017
Figure 02_image1019
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1021
Figure 02_image1023
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1025
Figure 02_image1027
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1029
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1031
Figure 02_image1033
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1035
Figure 02_image1037
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1039
Figure 02_image1041
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1043
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1045
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1047
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1049
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1051
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1053
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1055
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1057
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1059
Figure 02_image1061
。
在某些實施例中，R2 或R2A 選自
Figure 02_image1063
Figure 02_image1065
Figure 02_image1067
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1069
Figure 02_image1071
。
在某些實施例中，R2 選自
Figure 02_image1073
Figure 02_image1075
。
在某些實施例中，R2 為
Figure 02_image1077
。
在某些實施例中，R2 為
Figure 02_image1079
。
在某些實施例中，R2 為螺環雜環，例如
Figure 02_image1081
。
在某些實施例中，R2 為含矽雜環，例如
Figure 02_image1083
在某些實施例中，R2 經SF5 取代，例如
Figure 02_image1085
、
Figure 02_image1087
。
在某些實施例中，R2 經磺醯亞胺取代，例如
Figure 02_image1089
、
Figure 02_image1091
、
Figure 02_image1093
或
Figure 02_image1095
。
R10 之實施例 在某些實施例中，R10 選自雙環雜環。
在某些實施例中，R10 選自螺環雜環。
在某些實施例中，R10 選自-NR6 -雜環。
在某些實施例中，R10 選自
Figure 02_image1097
。
在某些實施例中，R10 選自
Figure 02_image1099
Figure 02_image1101
。
在某些實施例中，R10 選自
Figure 02_image1103
。
在某些實施例中，R10 選自
Figure 02_image1105
Figure 02_image1107
。
環之實施例 在某些實施例中，環選自
Figure 02_image1109
Figure 02_image1111
Figure 02_image1113
。
R30 之實施例 在一個實施例中，R30 選自：
Figure 02_image1115
。
R200 之實施例 在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1117
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1119
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1121
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1123
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1125
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1127
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1129
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1131
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1133
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1135
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1137
。
在某些實施例中，R200 為
Figure 02_image1139
。
IV. 連接子 之實施例 在非限制性實施例中，連接子A 及連接子B 獨立地選自：
Figure 02_image1141
； 其中： R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R19 及R20 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：一鍵、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2 -、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6 -、-NR6 C(O)-、-O-、-S-、-NR6 -、-C(R21 R21 )-、-P(O)(R3 )O-、-P(O)(R3 )-、天然或非天然胺基酸之二價殘基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜環、雜芳基、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -O-、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -NR6 -、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -、-[-(CH2 )2 -O-]n -、-[O-(CH2 )2 ]n -、-[O-CH(CH3 )C(O)]n -、-[C(O)-CH(CH3 )-O]n -、-[O-CH2 C(O)]n -、-[C(O)-CH2 -O]n -、脂肪酸之二價殘基、不飽和或飽和單羧酸或二羧酸之二價殘基；其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代； n在各情況下獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環； 且其餘變數如本文所定義。
在一個實施例中，連接子A 為鍵，且連接子B 為
Figure 02_image1143
。
在一個實施例中，連接子B 為鍵，且連接子A 為
Figure 02_image1145
。
在一個實施例中，胺基酸之二價殘基選自
Figure 02_image1147
Figure 02_image1149
Figure 02_image1151
。 其中胺基酸可以任一方向定向，且其中胺基酸可呈L-形式或D-形式或其混合物。
在一個實施例中，二羧酸之二價殘基由親核加成反應生成：
Figure 02_image1153
。
由親核加成反應生成的二羧酸之二價殘基之非限制性實施例包括：
Figure 02_image1155
Figure 02_image1157
。
在一個實施例中，二羧酸之二價殘基由縮合反應生成：
Figure 02_image1159
。
由縮合生成的二羧酸之二價殘基之非限制性實施例包括：
Figure 02_image1161
Figure 02_image1163
。
飽和二羧酸之二價殘基之非限制性實施例包括：
Figure 02_image1165
Figure 02_image1167
。
飽和二羧酸之二價殘基之非限制性實施例包括：
Figure 02_image1169
。
飽和單羧酸之二價殘基之非限制性實施例選自丁酸(-OC(O)(CH2 )2 CH2 -)、己酸(-OC(O)(CH2 )4 CH2 -)、辛酸(-OC(O)(CH2 )5 CH2 -)、癸酸(-OC(O)(CH2 )8 CH2 -)、月桂酸(-OC(O)(CH2 )10 CH2 -)、肉豆蔻酸(-OC(O)(CH2 )12 CH2 -)、十五烷酸(-OC(O)(CH2 )13 CH2 -)、棕櫚酸(-OC(O)(CH2 )14 CH2 -)、硬脂酸(-OC(O)(CH2 )16 CH2 -)、二十二烷酸(-OC(O)(CH2 )20 CH2 -)及二十四烷酸(-OC(O)(CH2 )22 CH2 -)；
脂肪酸之二價殘基之非限制性實施例包括選自以下之殘基：亞麻油酸、棕櫚油酸、異油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨頭鯨魷酸(gondoic acid)、鱈油酸(gadoleic acid)、神經酸、肉豆蔻油酸及芥子酸：
Figure 02_image1171
Figure 02_image1173
Figure 02_image1175
；
脂肪酸之二價殘基之非限制性實施例選自亞麻油酸(-C(O)(CH2 )7 (CH)2 CH2 (CH)2 (CH2 )4 CH2 -)、二十二碳六烯酸(-C(O)(CH2 )2 (CHCHCH2 )6 CH2 -)、二十碳五烯酸(-C(O)(CH2 )3 (CHCHCH2 )5 CH2 -)、α-亞麻酸(-C(O)(CH2 )7 (CHCHCH2 )3 CH2 -)、十八碳四烯酸(-C(O)(CH2 )4 (CHCHCH2 )4 CH2 -)、y-亞麻酸(-C(O)(CH2 )4 (CHCHCH2 )3 (CH2 )3 CH2 -)、花生四烯酸(-C(O)(CH2 )3 、(CHCHCH2 )4 (CH2 )4 CH2 -)、二十二碳四烯酸(-C(O)(CH2 )5 (CHCHCH2 )4 (CH2 )4 CH2 -)、棕櫚油酸(-C(O)(CH2 )7 CHCH(CH2 )5 CH2 -)、十八碳烯酸(-C(O)(CH2 )9 CHCH(CH2 )5 CH2 -)、二十烯酸(-C(O)(CH2 )11 CHCH(CH2 )5 CH2 -)、油酸(-C(O)(CH2 )7 CHCH(CH2 )7 CH2 -)、反油酸(-C(O)(CH2 )7 CHCH(CH2 )7 CH2 -)、巨頭鯨魷酸(-C(O)(CH2 )9 CHCH(CH2 )7 CH2 -)、鱈油酸(-C(O)(CH2 )7 CHCH(CH2 )9 CH2 -)、神經酸(-C(O)(CH2 )13 CHCH(CH2 )7 CH2 -)、蜜胺酸(mead acid) (-C(O)(CH2)3 (CHCHCH2 )3 (CH2 )6 CH2 -)、肉豆蔻油酸(-C(O)(CH2 )7 CHCH(CH2 )3 CH2 -)及芥子酸(-C(O)(CH2 )11 CHCH(CH2 )7 CH2 -)。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1177
。 其中： R22 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、-C(O)N-、-NC(O)-、-N-、-C(R21 )-、-P(O)O-、-P(O)-、-P(O)(NR6 R7 )N-、烯基、鹵烷基、芳基、雜環及雜芳基，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代； 且其餘變數如本文所定義。
在某些實施例中，連接子D 選自：
Figure 02_image1179
； 其中： R32 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、N+ X- 、-C-、烯基、鹵烷基、芳基、雜環及雜芳基，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代； X- 為陰離子基團，例如Br- 或Cl- ；且 所有其他變數係如本文中所定義。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1181
其中在價數允許之情況下，各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1183
其中在價數允許之情況下，各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1185
其中在價數允許之情況下，各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1187
Figure 02_image1189
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1191
Figure 02_image1193
。
在某些實施例中，連接子B 、連接子C 或連接子D 選自：
Figure 02_image1195
， 其中tt獨立地選自1、2或3，且ss為3減去tt。
在某些實施例中，連接子B 、連接子C 或連接子D 選自：
Figure 02_image1197
Figure 02_image1199
， 其中tt及ss如本文所定義。
在某些實施例中，連接子B 、連接子C 或連接子D 選自：
Figure 02_image1201
Figure 02_image1203
Figure 02_image1205
Figure 02_image1207
Figure 02_image1209
其中在價數允許之情況下，各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代；且tt及ss如本文所定義。
在某些實施例中，連接子B 、連接子C 或連接子D 選自：
Figure 02_image1211
Figure 02_image1213
其中在價數允許之情況下，各雜芳基、雜環、環烷基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代；且tt及ss如本文所定義。
在某些實施例中，連接子B 、連接子C 或連接子D 選自：
Figure 02_image1215
其中在價數允許之情況下，各雜芳基及芳基可視情況經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基之任何組合中之1、2、3或4者取代；且tt及ss如本文所定義。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1217
Figure 02_image1219
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1221
Figure 02_image1223
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1225
Figure 02_image1227
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1229
Figure 02_image1231
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1233
Figure 02_image1235
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1237
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1239
Figure 02_image1241
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1243
Figure 02_image1245
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1247
Figure 02_image1249
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1251
Figure 02_image1253
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1255
Figure 02_image1257
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1259
Figure 02_image1261
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1263
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1265
Figure 02_image1267
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1269
Figure 02_image1271
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1273
Figure 02_image1275
Figure 02_image1277
。
在某些實施例中，連接子D 選自：
Figure 02_image1279
Figure 02_image1281
。
在某些實施例中，連接子D 選自：
Figure 02_image1283
Figure 02_image1285
。
在某些實施例中，連接子D 選自：
Figure 02_image1287
Figure 02_image1289
。
在某些實施例中，連接子D 選自：
Figure 02_image1291
Figure 02_image1293
。
在某些實施例中，連接子D 選自：
Figure 02_image1295
。
在某些實施例中，連接子D 選自：
Figure 02_image1297
Figure 02_image1299
Figure 02_image1301
。
在某些實施例中，連接子D 選自：
Figure 02_image1303
Figure 02_image1305
Figure 02_image1307
。
在某些實施例中，連接子A 選自
Figure 02_image1309
。
在某些實施例中，連接子A 選自
Figure 02_image1311
Figure 02_image1313
。
在某些實施例中，連接子A 選自
Figure 02_image1315
Figure 02_image1317
。
在某些實施例中，連接子A 選自
Figure 02_image1319
Figure 02_image1321
Figure 02_image1323
； 其中各者視情況經1、2、3或4個選自R21 之取代基取代。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1325
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1327
Figure 02_image1329
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1331
Figure 02_image1333
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1335
Figure 02_image1337
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1339
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1341
Figure 02_image1343
Figure 02_image1345
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1347
Figure 02_image1349
Figure 02_image1351
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1353
Figure 02_image1355
Figure 02_image1357
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1359
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1361
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1363
、
Figure 02_image1365
、
Figure 02_image1367
Figure 02_image1369
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1371
。
在某些實施例中，連接子A 選自：
Figure 02_image1373
Figure 02_image1375
。
在某些實施例中，連接子B 選自
Figure 02_image1377
。
在某些實施例中，連接子B 選自
Figure 02_image1379
。
在某些實施例中，連接子B 選自
Figure 02_image1381
Figure 02_image1383
； 其中各者視情況經1、2、3或4個選自R21 之取代基取代。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1385
Figure 02_image1387
Figure 02_image1389
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1391
Figure 02_image1393
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1395
Figure 02_image1397
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1399
Figure 02_image1401
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1403
Figure 02_image1405
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1407
Figure 02_image1409
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1411
Figure 02_image1413
。
在某些實施例中，連接子B 選自：
Figure 02_image1415
。
在某些實施例中，連接子B -連接子A 選自：
Figure 02_image1417
。
在某些實施例中，連接子B -連接子A 選自：
Figure 02_image1419
Figure 02_image1421
。
在某些實施例中，連接子C 選自
Figure 02_image1423
Figure 02_image1425
。
在某些實施例中，連接子C 選自
Figure 02_image1427
。
在某些實施例中，連接子C 選自
Figure 02_image1429
Figure 02_image1431
。
在某些實施例中，連接子C 選自
Figure 02_image1433
Figure 02_image1435
。
在某些實施例中，連接子C 選自
Figure 02_image1437
Figure 02_image1439
Figure 02_image1441
。
在某些實施例中，連接子C 選自
Figure 02_image1443
Figure 02_image1445
Figure 02_image1447
Figure 02_image1449
； 其中各者視情況經1、2、3或4個選自R21 之取代基取代。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1451
Figure 02_image1453
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1455
Figure 02_image1457
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1459
Figure 02_image1461
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1463
Figure 02_image1465
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1467
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1469
Figure 02_image1471
Figure 02_image1473
。
在某些實施例中，連接子C 選自：
Figure 02_image1475
Figure 02_image1477
Figure 02_image1479
。
在某些實施例中，連接子C -(連接子A )2 選自：
Figure 02_image1481
Figure 02_image1483
。
在某些實施例中，連接子C -(連接子A )2 選自：
Figure 02_image1485
、
Figure 02_image1487
、
Figure 02_image1489
Figure 02_image1491
。
在某些實施例中，連接子C -(連接子A )2 選自：
Figure 02_image1493
。
在某些實施例中，連接子C -(連接子A )2 選自：
Figure 02_image1495
Figure 02_image1497
Figure 02_image1499
。
在某些實施例中，連接子D 選自
Figure 02_image1501
Figure 02_image1503
。
在某些實施例中，連接子D 選自
Figure 02_image1505
Figure 02_image1507
。
在某些實施例中，連接子D 選自
Figure 02_image1509
Figure 02_image1511
； 其中各者視情況經1、2、3或4個選自R21 之取代基取代。
在某些實施例中，連接子B -(連接子A )選自
Figure 02_image1513
。
在某些實施例中，連接子C -(連接子A )選自
Figure 02_image1515
Figure 02_image1517
。
在某些實施例中，連接子D -(連接子A )選自
Figure 02_image1519
及
Figure 02_image1521
。
V. 化合物術語 使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
除非上下文另外指示或另外排除，否則本文所述之式中之任一者的化合物包括對映異構體、非對映異構體、互變異構體、外消旋體、旋轉異構體或其混合物作為獨立實施例，如同各自特定描述一般。
術語「一(a/an)」不表示數量之限制，而是表示存在至少一個所提項。術語「或」意謂「及/或」。除非本文另外指示，否則值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同其在本文中個別敍述一般。所有範圍的端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。除非本文另外指示或另外明顯與上下文相矛盾，否則本文所述之所有方法均可以任何適合次序進行。除非另外主張，否則實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅旨在更好地說明本發明且對本發明之範疇不構成限制。除非另外定義，否則本文中所用之技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
本發明包括具有其量高於同位素之天然豐度(亦即增濃)的原子之至少一個所需同位素取代的化合物。
可併入本發明之化合物中的同位素之實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、18 F、31 P、32 P、35 S、36 CI及125 I。在一個實施例中，經同位素標記之化合物可適用於代謝研究(使用14 C)；反應動力學研究(使用例如2 H或3 H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。舉例而言，經18 F標記之化合物可對於PET或SPECT為需要的。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行下文所述的流程中或實例及製備中所揭示之程序藉由用可容易地獲得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
藉助於一般實例且不受其限制，可在達成所需結果之所述結構中的任何位置視情況使用氫同位素，例如氘(2 H)及氚(3 H)。可替代地或另外，可使用碳同位素，例如13 C及14 C。在一個實施例中，同位素取代為分子上一或多個位置處發生的氘置換氫以改良藥物效能，例如藥效學、藥物動力學、生物分佈、半衰期、穩定性、AUC、Tmax、Cmax等。舉例而言，氘可在代謝期間在鍵斷裂之位置結合至碳(α-氘動力學同位素效應)或緊靠或靠近鍵斷裂位點處結合至碳(β-氘動力學同位素效應)。
同位素取代(例如氘取代)可為部分的或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經氘取代。在某些實施例中，在所關注之任何位置處的同位素中，該同位素增濃80%、85%、90%、95%或99%或更高。在某些實施例中，氘在所需位置增濃80%、85%、90%、95%或99%。除非另有說明，否則任一點處的增濃高於天然豐度，且在一個實施例中，足以改變藥物在人體中之可偵測特性。
在一個實施例中，氫原子取代氘原子發生在任何可變基團內。舉例而言，當任何可變基團例如藉由取代為或含有甲基、乙基或甲氧基時，烷基殘基可經氘化(在非限制性實施例中，CDH2 、CD2 H、CD3 、CD2 CD3 、CHDCH2 D、CH2 CD3 、CHDCHD2 、OCDH2 、OCD2 H或OCD3 等)。在某些其他實施例中，可變基團具有「'」或「a」標識，其在一個實施例中可為氘化。在某些其他實施例中，當中央核心環的兩個取代基組合而形成環丙基環時，未經取代之亞甲基碳可經氘化。
本發明之化合物可與溶劑(包括水)一起形成溶劑合物。因此，在一個實施例中，本發明包括活性化合物之溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指本發明之化合物(包括其鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。溶劑之非限制性實例為水、乙醇、二甲亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明之化合物及水的分子複合物。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶之溶劑可經同位素取代之溶劑合物，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。溶劑合物可呈液體或固體形式。
不在兩個字母或符號之間的虛線(「-」)用於指示取代基之附接點。舉例而言，-(C=O)NH2 係經由酮基(C=O)之碳附接。
如本文所用，術語「取代」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫經選自指定基團之部分置換，其限制條件為不超過指定原子的正常價數且所得化合物係穩定的。舉例而言，當取代基為側氧基(亦即=O)時，則該原子上的兩個氫經置換。舉例而言，經側氧基取代之吡啶基為吡啶酮。取代基及/或變數之組合為容許的，只要該等組合產生穩定化合物或可用合成中間物即可。
「烷基」為分支鏈、直鏈或環狀飽和脂族烴基。在一個實施例中，烷基含有1至約12個碳原子，更一般而言，1至約6個碳原子、1至約4個碳原子或1至3個碳原子。在一個實施例中，烷基含有1至約8個碳原子。在某些實施例中，烷基為C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 或C1 -C6 。如本文所用之指定範圍指示被認為明確揭示為個別物種之烷基，該範圍內之各成員經描述為特有物種。舉例而言，如本文所用之術語C1 -C6 烷基指示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，以及具有3、4、5或6個碳原子之碳環烷基，且意欲意謂將此等烷基中之各者描述為獨立物種。舉例而言，如本文所用之術語C1 -C4 烷基指示具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或分支鏈烷基，且意欲意謂將此等烷基中之各者描述為獨立物種。當C0 -Cn 烷基在本文中與另一基團結合使用時，例如(C3 -C7 環烷基)C0 -C4 烷基或-C0 -C4 烷基(C3 -C7 環烷基)，指定基團(在此情況下為環烷基)係藉由單一共價鍵(C0 烷基)直接結合或利用烷基鏈(在此情況下，為1、2、3或4個碳原子)附接。烷基亦可經由其他基團(諸如雜原子)附接，如同-O-C0 -C4 烷基(C3 -C7 環烷基)。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、三級戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷及己基。
除非上下文明確地排除，否則當使用包括「alk」之術語時，應理解「環烷基」或「碳環」可被視為定義之一部分。舉例而言而非限制，除非上下文明確地排除，否則術語烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷醯基、烯氧基、鹵烷基等皆可視為包括烷基之環狀形式。
「烯基」為具有一或多個碳-碳雙鍵之分支鏈或直鏈脂族烴基，該等雙鍵可出現於沿著鏈的穩定點。非限制性實例為C2 -C8 烯基、C2 -C7 烯基、C2 -C6 烯基、C2 -C5 烯基及C2 -C4 烯基。如本文所用之指定範圍指示具有範圍內之各成員的烯基經描述為獨立物種，如上文針對烷基部分所描述。烯基之實例包括但不限於乙烯基及丙烯基。
「炔基」為具有一或多個碳-碳參鍵的分支鏈或直鏈脂族烴基，該等參鍵可出現於沿著鏈的任何穩定點，例如C2 -C8 炔基或C2 -C6 炔基。如本文所用之指定範圍指示具有範圍內之各成員的炔基經描述為獨立物種，如上文針對烷基部分所描述。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。
「烷氧基」為經由氧橋(-O-)共價結合之如上文所定義的烷基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基。類似地，「烷硫基」或「硫烷基」為經由硫橋(-S-)共價結合、具有指定數目個碳原子的如上文所定義之烷基。在一個實施例中，烷氧基視情況如上文所描述經取代。
「鹵烷基」指示經1個或更多個鹵素原子(直至最大可允許數目個鹵素原子)取代之分支鏈及直鏈烷基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、單氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基及五氟乙基。
「芳基」指示芳環中僅含有碳的芳族基團。在一個實施例中，芳基含有1至3個單獨環或稠環，且具有6至14或18個環原子，但無雜原子作為環成員。術語「芳基」包括其中飽和或部分不飽和碳環基與芳環稠合之基團。術語「芳基」亦包括飽和或部分不飽和雜環基團與芳環稠合之基團，只要附接點為芳環即可。該等化合物可包括與4至7員或5至7員飽和或部分不飽和環狀基團稠合的芳基環，該環狀基團視情況含有1、2或3個獨立地選自N、O、B、P、Si及S之雜原子，以形成例如3,4-亞甲基二氧基苯基。芳基包括例如苯基及萘基，包括1-萘基及2-萘基。在一個實施例中，芳基為側接的。側接環之一實例為經苯基取代之苯基。
術語「雜環」係指含有飽和及部分飽和雜原子之環基，其中雜原子可選自N、S及O。術語「雜環」包括單環3-12員環以及雙環5-16員環系統(其可包括稠環、橋聯環或螺環、雙環系統)。其不包括含有-O-O-或-S-S-部分之環。飽和雜環基團之實例包括含有1至4個氮原子之飽和4至7員單環基團[例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、氮雜環丁烷基、哌𠯤基及吡唑啶基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和4至6員單環基團[例如𠰌啉基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如噻唑啶基]。部分飽和雜環基團之實例包括但不限於二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。部分飽和及飽和雜環基團之實例包括但不限於吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[l,4]二㗁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異𠳭烷基、𠳭烷基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-lH-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-l,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[l,4]㗁 𠯤基、苯并[l,4]二㗁烷基、2,3-二氫-lH-lλ'-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。「雙環雜環」包括其中雜環基團與芳基稠合之基團，其中附接點為雜環。「雙環雜環」亦包括與碳環基團稠合或橋連之雜環基團。舉例而言，含有1至5個氮原子之部分不飽和縮合雜環基團，例如吲哚啉、異吲哚啉；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之部分不飽和縮合雜環基團；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之部分不飽和縮合雜環基團；及含有1至2個氧原子或硫原子之飽和縮合雜環基團。
雙環雜環之非限制性實例包括：
Figure 02_image1523
Figure 02_image1525
。
除非另外繪製或自上下文顯而易見，否則術語「雙環雜環」包括順式及反式非對映異構體。對掌性雙環雜環之非限制性實例包括：
Figure 02_image1527
。
在某些替代實施例中，術語「雜環」係指含有飽和及部分飽和雜原子之環基，其中雜原子可選自N、S、O、B、Si及P。
「雜芳基」係指含有1至3個或在一些實施例中含有1、2或3個選自N、O、S、B或P (且通常選自N、O及S)之雜原子且其餘環原子為碳的穩定單環、雙環或多環芳環，或含有至少一個5、6或7員芳環，該芳環含有1至3個或在一些實施例中1至2個選自N、O、S、B或P之雜原子且其餘環原子為碳的穩定雙環或三環系統。在一個實施例中，唯一雜原子為氮。在一個實施例中，唯一雜原子為氧。在一個實施例中，唯一雜原子為硫。單環雜芳基通常具有5或6個環原子。在一些實施例中，雙環雜芳基為8至10員雜芳基，亦即含有8或10個環原子之基團，其中一個5、6或7員芳環與第二芳環或非芳環稠合，其中附接點為芳環。當雜芳基中之S及O原子之總數超過1時，此等雜原子彼此不相鄰。在一個實施例中，雜芳基中之S及O原子之總數不超過2。在另一實施例中，芳族雜環中之S及O原子之總數不超過1。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基、四氫呋喃基及呋喃并吡啶基。雜芳基視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。「雜芳氧基」為經由氧、-O-、連接子結合至其所取代之基團的如所述之雜芳基。
「雜芳基烷基」為經如本文所述之雜芳基取代的如本文所述之烷基。
「芳基烷基」為經如本文所述之芳基取代的如本文所述之烷基。
「雜環烷基」為經如本文所述之雜環基團取代的如本文所述之烷基。
術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基、烯基、炔基或鹵烷基部分，其中CH2 基團經雜原子置換或碳原子經雜原子取代，例如胺、羰基、羧基、側氧基、硫基、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、矽或硼。在一個實施例中，唯一雜原子為氮。在一個實施例中，唯一雜原子為氧。在一個實施例中，唯一雜原子為硫。在一個實施例中，「雜烷基」用於指示具有1-20個碳原子之雜脂族基(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分支鏈或非分支鏈)。雜烷基部分之非限制性實例為聚乙二醇、聚伸烷二醇、醯胺、聚醯胺、聚乳酸交酯(polylactide)、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-雜環-烷基、-O-烷基-O-烷基、烷基-O-鹵烷基等。
當化合物部分「視情況經取代」時，其可在價數允許之情況下經一或多個選自以下之基團取代：烷基(包括C1 -C4 烷基)、烯基(包括C2 -C4 烯基)、炔基(包括C2 -C4 炔基)、鹵烷基(包括C1 -C4 鹵烷基)、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R3 、
Figure 02_image1529
，其中視情況存在之取代基經選擇以使得產生穩定化合物。舉例而言，
Figure 02_image1531
可經1或2個獨立地選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R3 ，只要產生穩定化合物，但僅一個基團選自
Figure 02_image1533
即可，只要產生穩定化合物即可。另一方面，
Figure 02_image1535
可僅經1或2個選自
Figure 02_image1537
、
Figure 02_image1539
之基團取代。
視情況經取代之CH2 基團之非限制性實例包括：
Figure 02_image1541
。
視情況經取代之-S-基團之非限制性實例包括：
Figure 02_image1543
。
「劑型」意謂活性劑之投與單元。劑型之實例包括錠劑、膠囊、注射液、懸浮液、液體、乳液、植入物、顆粒、球體、乳膏、軟膏、栓劑、可吸入形式、經皮形式、經頰、舌下、局部、凝膠、黏膜、皮下、肌肉內、非經腸、全身性、靜脈內及其類似形式。「劑型」亦可包括用於受控遞送之植入物。
「醫藥組合物」為包含至少一種活性劑及至少一種其他物質，諸如載劑的組合物。本發明包括所述化合物之醫藥組合物。
「醫藥組合」為至少兩種活性劑之組合，其可組合成單一劑型或以單獨的劑型與該等活性劑一起用於治療本文所述之任何病症的說明書一起提供。
「醫藥學上可接受之鹽」為所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製備其無機或有機的醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽來修飾。本發明化合物之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或有機溶劑中，或在兩者之混合物中進行。本發明化合物之鹽進一步包括化合物及化合物鹽之溶劑合物。
醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括人類食用可接受的鹽及例如自無機酸或有機酸形成之母化合物之四級銨鹽。該等鹽之實例包括衍生自無機酸的鹽及由有機酸或使用產生相同相對離子之不同酸製備的鹽，該等有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似酸；該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH2 )1-4 -COOH及其類似酸。其他適合鹽之清單可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing公司, Easton, Pa.,第1418頁(1985)。
本發明之醫藥組合物/組合中所應用之術語「載劑」係指藉以提供活性化合物的稀釋劑、賦形劑或媒劑。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備醫藥組合物/組合的賦形劑，其對於人類食用而言一般係安全、可接受的，且對於向宿主(通常為人類)投與而言既無生物學不當、亦無其他不當。在一個實施例中，使用獸醫學用途可接受的賦形劑。
「患者」或「宿主」或「個體」為需要治療或預防如本文特定描述之病症中之任一者的人類或非人類動物。宿主通常為人類。「患者」或「宿主」或「個體」亦指例如哺乳動物、靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、鳥類及其類似動物。
本發明之化合物、醫藥組合物或組合之「治療有效量」意謂在向宿主投與時提供諸如改善疾病症狀或減輕或減弱疾病自身之治療效益的有效的量。在另一態樣中，可投與預防由胞外目標蛋白介導之疾病或將該疾病之風險降至最低的預防量。
「 烷基」之實施例 在一個實施例中，「烷基」為C1 -C10 烷基、C1 -C9 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C7 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C5 烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C3 烷基或C1 -C2 烷基。
在一個實施例中，「烷基」具有一個碳原子。
在一個實施例中，「烷基」具有二個碳原子。
在一個實施例中，「烷基」具有三個碳原子。
在一個實施例中，「烷基」具有四個碳原子。
在一個實施例中，「烷基」具有五個碳原子。
在一個實施例中，「烷基」具有六個碳原子。
「烷基」之非限制性實例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。
「烷基」之額外非限制性實例包括：異丙基、異丁基、異戊基及異己基。
「烷基」之額外非限制性實例包括：二級丁基、二級戊基及二級己基。
「烷基」之額外非限制性實例包括：三級丁基、三級戊基及三級己基。
「烷基」之額外非限制性實例包括：新戊基、3-戊基及活性戊基。
在一替代實施例中，「烷基」視情況經取代。
在一替代實施例中，「烯基」視情況經取代。
在一替代實施例中，「炔基」視情況經取代。
「 鹵烷基 」 之實施例 在一個實施例中，「鹵烷基」為C1 -C10 鹵烷基、C1 -C9 鹵烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C7 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C2 鹵烷基。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有一個碳原子。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有一個碳原子及一個鹵素。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有一個碳原子及二個鹵素。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有一個碳原子及三個鹵素。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有二個碳原子。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有三個碳原子。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有四個碳原子。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有五個碳原子。
在一個實施例中，「鹵烷基」具有六個碳原子。
「鹵烷基」之非限制性實例包括：
Figure 02_image1545
。
「鹵烷基」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1547
Figure 02_image1549
。
「鹵烷基」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1551
。
「鹵烷基」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1553
。
「雜芳基」 之實施例 5員「雜芳基」之非限制性實例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、異㗁唑、㗁唑、㗁二唑、㗁三唑、異噻唑、噻唑、噻二唑及噻三唑。
5員「雜芳基」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1555
Figure 02_image1557
。
在一個實施例中，「雜芳基」為含有1、2或3個氮原子之6員芳族基團(亦即，吡啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、嘧啶基及吡𠯤基)。
具有1或2個氮原子之6員「雜芳基」之非限制性實例包括：
Figure 02_image1559
Figure 02_image1561
。
在一個實施例中，「雜芳基」為含有1或2個選自氮、氧及硫之原子的9員雙環芳族基團。
雙環「雜芳基」之非限制性實例包括吲哚、苯并呋喃、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮雜吲哚、氮雜吲唑、嘌呤、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并異㗁唑、苯并異噻唑、苯并㗁唑及苯并噻唑。
雙環「雜芳基」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1563
。
雙環「雜芳基」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1565
。
雙環「雜芳基」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1567
。
在一個實施例中，「雜芳基」為含有1或2個選自氮、氧及硫之原子的10員雙環芳族基團。
雙環「雜芳基」之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹喏啉、呔𠯤、喹唑啉、㖕啉及㖠啶。
雙環「雜芳基」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1569
。
「雜環」之實施例 在一個實施例中，「雜環」係指具有一個氮及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
在一個實施例中，「雜環」係指具有一個氮及一個氧及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
在一個實施例中，「雜環」係指具有兩個氮及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
在一個實施例中，「雜環」係指具有一個氧及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
在一個實施例中，「雜環」係指具有一個硫及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。
「雜環」之非限制性實例包括氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、1,3-二氮雜環丁烷、氧雜環丁烷及硫雜環丁烷。
「雜環」之額外非限制性實例包括吡咯啶、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑啶及咪唑啶。
「雜環」之額外非限制性實例包括四氫呋喃、1,3-二氧雜環戊烷、四氫噻吩、1,2-氧硫雜環戊烷及1,3-氧硫雜環戊烷。
「雜環」之額外非限制性實例包括哌啶、哌𠯤、四氫哌喃、1,4-二㗁烷、噻烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、𠰌啉及硫代𠰌啉。
「雜環」之額外非限制性實例包括吲哚啉、四氫喹啉、四氫異喹啉及二氫苯并呋喃，其中各基團之附接點在雜環上。
舉例而言，
Figure 02_image1571
為「雜環」基團。
然而，
Figure 02_image1573
為「芳基」。
「雜環」之非限制性實例亦包括：
Figure 02_image1575
。
「雜環」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1577
。
「雜環」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1579
。
「雜環」之非限制性實例亦包括：
Figure 02_image1581
。
「雜環」之非限制性實例亦包括：
Figure 02_image1583
。
「雜環」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1585
。
「雜環」之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1587
。
芳基 在一個實施例中，「芳基」為6碳芳族基團(苯基)。
在一個實施例中，「芳基」為10碳芳族基團(萘基)。
在一個實施例中，「芳基」為與雜環稠合之6碳芳族基團，其中附接點為芳環。「芳基」之非限制性實例包括吲哚啉、四氫喹啉、四氫異喹啉及二氫苯并呋喃，其中各基團之附接點在芳環上。
舉例而言，
Figure 02_image1589
為「芳基」。
然而，
Figure 02_image1591
為「雜環」。
「 芳基烷基 」 之實施例 「芳基烷基」之非限制性實例包括：
Figure 02_image1593
。
在一個實施例中，「芳基烷基」為
Figure 02_image1595
。
在一個實施例中，「芳基烷基」係指經芳基取代之2碳烷基。
「芳基烷基」之非限制性實例包括：
Figure 02_image1597
。
VI. 胞外蛋白質及靶向配位體 廣泛範圍之熟知及經表徵胞外蛋白質可活體內引起、調控或放大疾病，諸如異常細胞增殖，諸如腫瘤及癌症、自體免疫病症、炎症及衰老相關疾病。舉例而言，諸如生長因子、細胞介素及趨化因子之胞外蛋白質結合至細胞表面受體，常常在諸如癌症及炎症之多種疾病中引發異常信號傳遞。
本文所述之胞外蛋白質降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或其醫藥學上可接受之組合物可用於治療由所選擇之結合至靶向配位體之目標蛋白介導的病症。所描述降解劑能夠靶向介導溶酶體降解之病理性病症的特異性胞外目標蛋白。所選擇之胞外目標蛋白可經由諸如改變生物路徑、致病性信號傳遞或調控信號級聯或細胞進入的作用機制調控人類之病症。在一個實施例中，目標蛋白為在傳統意義上無藥可靶向之蛋白質，因為該蛋白質不具有可受抑制或以其他方式結合，且無法容易地異位控制之結合袋或活性位點。在另一實施例中，目標蛋白為在傳統意義上有藥可靶向之蛋白質，但出於治療目的，降解該蛋白質比抑制更佳。胞外目標蛋白用靶向配位體招募，該靶向配位體為該胞外目標蛋白之配位體。通常，靶向配位體以非共價方式結合目標蛋白。在一替代實施例中，目標蛋白可以不可逆或可逆方式共價結合至靶向配位體。
因此，在一些實施例中，提供一種治療患有胞外目標蛋白介導病症之宿主的方法，該方法包括向宿主，通常為人類，投與有效量的本文所述之靶向胞外蛋白質之降解劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況以醫藥學上可接受之組合物。
胞外目標蛋白可為包含靶向配位體之降解劑可結合之任何胺基酸序列，藉由其降解產生有益治療效果。在一個實施例中，目標蛋白為非內源肽，諸如來自病原體或毒素之非內源肽。在另一實施例中，目標蛋白可為介導病症之內源蛋白。內源蛋白可為蛋白質之正常形式或異常形式。舉例而言，目標蛋白可為胞外突變蛋白，或例如部分或全部功能獲得型或功能損失型由核苷酸多型編碼之蛋白質。在一些實施例中，降解劑靶向蛋白質之異常形式，且不靶向蛋白質之正常形式。
靶向配位體為共價或非共價結合至已經選擇以用於溶酶體降解之目標蛋白的配位體。靶向配位體為結合至目標蛋白之小分子或部分(例如，肽、核苷酸、抗體片段、適體、生物分子或其他化學結構)，且其中目標蛋白為如下文詳細描述之宿主的疾病之介體。例示性目標配位體提供於圖1中。
錨鍵 胞外蛋白質目標配位體(「EPTL」)經由錨鍵(其為EPTL與連接子B、連接子C或連接子D之間之化學鍵)在結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑化合物中共價結合至連接子。此鍵可置放於配位體上之任何位置處，其不會不可接受地破壞EPTL結合至胞外蛋白質目標之能力。錨鍵在圖1中之胞外蛋白質目標配位體之非限制性實例中經描繪為：
Figure 02_image1599
下文所述之醫學療法所靶向之多種例示性胞外蛋白質在熟知蛋白質資料庫(「PDB」)中具有特徵化結構資訊，該資料庫為大生物分子(諸如蛋白質及核酸)之三維結構資訊的資料庫。PDB包括全世界科學家提交之x射線結晶學及其他資訊，且可自由訪問。參見例如www.rcsb.org；www.wwpdb.org及www.uniprot.org。使用部分**或資料庫自身以及本文所提供或以其他方式公開可用的技術參考中所提供之實例的PDB編碼，熟習此項技術者可判定可經由錨鍵至連接子B、連接子C或連接子D將EPTL連接至結合ASGPR之部分的適當位置。對於此等蛋白質中之多種而言，公開參考文獻描述一定範圍之配位體如何結合至目標蛋白，且吾人可自此資訊判定適當的錨鍵位置。
舉例而言，熟習此項技術者可使用可獲得的可視化工具(包括PDB網站上可獲得的可視化工具)以判定靶向胞外蛋白質之配位體在何處停靠至胞外蛋白質中。熟習此項技術者亦可將晶體結構及所關注的經選擇之靶向胞外蛋白質之配位體引入建模軟體(包括例如PyMOL、Glide、Maestro、RasMol、Visual Molecular Dynamics、Jmol及AutoDock)中以判定靶向胞外蛋白質之配位體之哪個部分結合至胞外蛋白質。ASGPR配位體隨後在不會過度不利地影響與胞外蛋白質之結合的點處經由連接子及錨鍵結合。
胞外目標蛋白之非限制性實例 免疫球蛋白 A (IgA) 在一些實施例中，目標蛋白為人類免疫球蛋白A (IgA)。IgA為在黏膜之免疫功能中起關鍵作用之抗體。與黏膜結合產生之IgA之量超過組合的抗體之所有其他類型。IgA具有兩個亞類(IgA1及IgA2)，且可以單體形式以及二聚體形式產生。IgA二聚體形式為最普遍的。在血液中，IgA與在免疫效應細胞上表現的稱為FcαRI (或CD89)之Fc受體相互作用以引發發炎反應。FcαRI與含有IgA之免疫複合物之接合引起抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、嗜伊紅血球及嗜鹼性球之脫粒、單核球、巨噬細胞及嗜中性球之吞噬作用以及多形核白血球觸發呼吸爆發活動。異常IgA表現已涉及多種自體免疫及免疫介導之病症，包括IgA腎病、乳糜瀉、荷-索二氏紫癜病(Henoch-Schönlein purpura；HSP)、線性IgA大皰性皮膚病及IgA天疱瘡。
蛋白質資料庫網站提供IgA之晶體結構以及結合至5E8E (Baglin, T.P.等人, J. Thromb. Haemost., 2016, 14: 137-142)及2QTJ (Bonner, A.等人, J. Immunol., 2008, 180: 1008-1018)可搜尋之各種化合物的IgA之晶體結構。另外，Hatanaka T.等人提供對IgA對OPT-1肽之特異性及高結合親和力的深刻理解(J Biol Chem., 2012, 287(51), 43126-43136.)。
代表性靶向IgA之配位體提供於圖1中。
額外代表性靶向IgA之配位體包括： MLKKIE (Jerlstrom等人Infect. Immun. 1996年7月；64(7):2787-2793；SEQ ID NO: 1； Opt-1 - HMVCLAYRGRPVCFAL (Hatanaka等人J. Biol. Chem.第287卷,第51期,第43126-43136頁, 2012年12月14日) SEQ ID NO: 2； Opt-2 - HMVCLSYRGRPVCFSL (Hatanaka等人J. Biol. Chem.第287卷,第51期,第43126-43136頁, 2012年12月14日) SEQ ID NO: 3； Opt-3 - HQVCLSYRGRPVCFST (Hatanaka等人J. Biol. Chem.第287卷,第51期,第43126-43136頁, 2012年12月14日) SEQ ID NO: 4； QMRCLSYKGRRVCLWL (美國專利9593147) SQE ID NO: 5； KRLCLQYKGSKVCFRL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 6； RMRCLTYRGRRVCLEL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 7； SMRCLQYRGSRVCLTL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 8； HLRCLRYKGTRVCFSL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 9； HVRCLSYKGREVCVQL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 10； PRMCLFIYKGRRVCIPΥ (美國專利9593147) SEQ ID NO: 11； HMRCLHYKGRRVCFLL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 12； HKRCLHYRGRMVCFLI (美國專利9593147) SEQ ID NO: 13； QKRCLKYKGSRVCFFL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 14； HVRCLRYRGKNVCFLL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 15； SDVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147) SEQ ID NO: 16； RDVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147) SEQ ID NO: 17； HDVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147) SEQ ID NO: 18； SMVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147) SEQ ID NO: 19； SAVCLRYRGRPVCFQV (美國專利9593147) SEQ ID NO: 20； SDVCLNYRGRPVCFQV (美國專利9593147) SEQ ID NO: 21； SDVCLHYRGRPVCFQV (美國專利9593147) SEQ ID NO: 22； SDVCLAYRGRPVCFQV (美國專利9593147) SEQ ID NO: 23； SDVCLRYRGRPVCFAV (美國專利9593147) SEQ ID NO:24； SDVCLRYRGRPVCFQL (美國專利9593147) SEQ ID NO: 25； SDVCLRYRGRPVCFQA (美國專利9593147) SEQ ID NO: 26； HMVCLSYRGRPVCF (美國公開案第20150044701號) SEQ ID NO: 27； HMVCLSYRGRPVCFS (美國公開案第20150044701號) SEQ ID NO: 28； HQVCLSYRGQPVCFSL (美國公開案第20150044701號) SEQ ID NO: 29； HQVCLSYRGRPTCFSL (美國公開案第20150044701號) SEQ ID NO: 30； HQVCLSYRGRPVCYSL (美國公開案第20150044701號) SEQ ID NO: 31； HQVCLSYRGQPVCFST (美國公開案第20150044701號) SEQ ID NO: 32； HQVCLSYRGRPTCFST (美國公開案第20150044701號) SEQ ID NO: 33； HQVCLSYRGQPTCFST (美國公開案第20150044701號) SEQ ID NO: 34；
免疫球蛋白 G (IgG) 在一些實施例中，目標蛋白為人類免疫球蛋白G (IgG)。IgG表示人類中大約75%之血清抗體。IgG為血液循環中發現的最常見的抗體類型。IgG抗體為由四條肽鏈構成之分子量為約150 kDa之大的球形蛋白質。[6]其含有約50 kDa之兩條相同伽瑪(gamma；γ)重鏈及約25 kDa之兩條相同輕鏈，因此含有四聚體四級結構。兩條重鏈彼此連接，且各自利用二硫鍵連接至輕鏈。所得四聚體具有兩個相同的半邊，其共同形成Y樣形狀。叉形物之各端含有相同抗原結合位點。典型IgG之各種區及域在圖左側描繪。IgG之Fc區在重鏈之恆定區中之天冬醯胺297處攜帶高度保守性N-醣基化位點。附接至此位點之N-聚醣主要為複合型核心-岩藻醣基化雙觸角結構。另外，此等N-聚醣中之少量亦攜帶等分GlcNAc及α-2,6-連接之唾液酸殘基。IgG中之N-聚醣組成已與若干種自體免疫疾病、感染性疾病及代謝疾病有關。另外，IgG4之過表現已與一般包括多個器官之IG4相關疾病相關聯，且病症包括1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎(Riedel's thyroiditis)、米庫利茲氏病(Mikulicz's disease)、庫特納氏腫瘤(Küttner's tumor)、發炎性假瘤(在身體之各個部位)、縱隔纖維化及腹膜後纖維化之一些病例、主動脈炎、腹膜後纖維化、近端膽道狹窄、腎小管間質性腎炎、硬腦膜炎、胰臟腫大及心包炎。
蛋白質資料庫網站提供1H3X (Krapp, S.等人, J. Mol. Biol., 2003, 325: 979)；及5V43  (Lee, C.H.等人, Nat. Immunol., 2017, 18: 889-898)可搜尋之IgG之晶體結構；以及結合至5YC5 (Kiyoshi M.等人, Sci. Rep., 2018, 8: 3955-3955)；5XJE (Sakae Y.等人, Sci. Rep.,2017, 7: 13780-13780)；5GSQ (Chen, C. L.等人, ACS Chem. Biol., 2017, 12: 1335-1345)；及1HZH (Saphire E. O.等人, Science, 2001, 293: 1155-1159)可搜尋之各種化合物的IgG之晶體結構。另外，Kiyoshi, M.等人提供對人類IgG1與其高親和力人類受體FcγRI之結合之結構基礎的深刻理解(Kiyosi M.等人, Nat Commun., 2015, 6, 6866)。
代表性靶向IgG之配位體提供於圖1中。
額外代表性靶向IgG之配位體包括：
Figure 02_image1601
其中XR 為O、S、NH或N-C1 -C3 烷基；且 XM 為O、S、NH或N-C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，靶向IgG之配位體選自：
Figure 02_image1603
在一些實施例中，靶向IgG之配位體為根據以下化學結構之基團：
Figure 02_image1605
其中RN02 為視情況經由CH2 、S(O)、S(O)2 、-S(O)2 O、-OS(O)2 或OS(O)2 O連接之二硝基苯基。
在某些實施例中，靶向IgG之配位體選自：
Figure 02_image1607
其中X100 選自O、CH2 、NH、N-C1 -C3 烷基、NC(O)C1 -C3 烷基、S(O)、S(O)2 、-S(O)2 O、- OS(O)2 或OS(O)2 O。
在一些實施例中，靶向IgG之配位體為根據以下化學結構之3-吲哚乙酸基：
Figure 02_image1609
其中k''''為1-4 (較佳為2-3，最常為3)，或靶向IgG之配位體為
Figure 02_image1611
基團。
在一些實施例中，靶向IgG之配位體為肽。靶向IgG之配位體肽之非限制性實例包括： PAM (RTY)4 K2 KG (Fassina等人, J. Mol. Recognit. 1996, 9, 564-569) SEQ ID NO:35；
Figure 02_image1613
； D-PAM，其中PAM序列之胺基酸皆為D-胺基酸(Verdoliva等人, J. Immunol. Methods, 2002, 271, 77-88) (RTY)4 K2 KG SEQ ID NO:36； D-PAM-Φ，其中PAM序列之胺基酸皆為具有進一步修飾之D-胺基酸，其中四個N端精胺酸用苯乙酸乙醯化(Dinon等人J. Mol. Recognit. 2011, 24, 1087-1094) (RTY)4 K2 KG SEQ ID NO:37； TWKTSRISIF (Krook等人,.J. Immunol. Methods 1998, 221, 151-157) SEQ ID NO:38； FGRLVSSIRY (Krook等人, J. Immunol. Methods 1998, 221, 151-157) SEQ ID NO:39； Fc-III (DCAWHLGELVWCT-NH2) (DeLano等人, Science 2000, 287, 1279-1283) SEQ ID NO:40
Figure 02_image1615
； FCBP-Ser DSAWHLGELWST (參見WO2014010813) SEQ ID NO:41； DCHKRSFWADNCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:42； DCRTQFRPNQTCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:43； DCQLCDFWRTRCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:44； DCFEDFNEQRTCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:45； DCLAKFLKGKDCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:46； DCWHRRTHKTFCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:47； DCRTIQTRSCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:48； DCIKLAQLHSVCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:49； DCWRHRNATEWCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:50； DCQNWIKDVHKCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:51； DCAWHLGELVWCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:52； DCAFHLGELVWCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:53； DCAYHLGELVWCT (參見WO2014010813) SEQ ID NO:54； FcBP- 1 PAWHLGELVWP (Kang等人, J. Chromatogr. A 2016, 1466, 105-1 12) SEQ ID NO:55
Figure 02_image1617
； FcBP-2 PDCAWHLGELVWCTP (Dias等人, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2726-2732) SEQ ID NO:56；
Figure 02_image1619
； Fc-lll-4c CDCAWHLGELVWCTC (Gong等人, Bioconjug. Chem. 2016, 27, 1569-1573) SEQ ID NO:57
Figure 02_image1621
； EPIHRSTLTALL (Ehrlich等人, J. Biochem. Biophys. Method 2001, 49, 443— 454) SEQ ID NO: 58； APAR (Camperi等人, Biotechnol. Lett. 2003, 25, 1545-1548) SEQ ID NO: 59； FcRM (CFHH)2 KG (Fc Receptor Mimetic, Verdoliva等人, ChemBioChem 2005, 6, 1242-1253) SEQ ID NO:60
Figure 02_image1623
； HWRGWV (Yang等人, J Peptide Res. 2006, 66, 1 1 0-137) SEQ ID NO: 61； HYFKFD (Yang等人, J. Chromatogr. A 2009, 1216, 910-918) SEQ ID NO: 62； HFRRHL (Menegatti等人, J. Chromatogr. A 2016, 1445, 93-104) SEQ IDNO: 63； HWCitGWV (Menegatti等人, J. Chromatogr. A 2016, 1445, 93-104) SEQ ID NO: 64； HWmetCitGWmetV (US10,266,566) SEQ ID NO:65； D2 AAG (Small Synthetic peptide ligand, Lund等人, J. Chromatogr. A 2012, 1225, 158- 167) SEQ ID NO:66； DAAG (Small Synthetic peptide ligand, Lund等人, J. Chromatogr. A 2012, 1225, 158- 167) SEQ ID NO:67； 環[(Nα-Ac) S(A)-RWHYFK-Lact-E] (Menegatti等人, Anal. Chem. 2013, 85, 9229-9237) SEQ ID NO: 68； 環[(Nα-Ac)-Dap(A)-RWHYFK-Lact-E] (Menegatti等人, Anal. Chem. 2013, 85, 9229-9237) SEQ ID NO: 69； 環[Link M-WFRHYK] (Menegatti等人, Biotechnol. Bioeng. 2013, 110, 857-870) SEQ ID NO: 70； NKFRGKYK (Sugita等人, Biochem. Eng. J. 2013, 79, 33-40) SEQ ID NO: 71； NARKFYKG (Sugita等人, Biochem. Eng. J. 2013, 79, 33-40) SEQ ID NO: 72； FYWHCLDE (Zhao等人, Biochem. Eng. J. 2014, 88, 1-11) SEQ ID NO: 73； FYCHWALE (Zhao等人, J Chromatogr. A 2014, 1355, 107-114) SEQ ID NO: 74； FYCHTIDE (Zhao等人, Z Chromatogr. A 2014, 1359, 100-111) SEQ ID NO: 75； 雙1/3 (FYWHCLDE-FYCHTIDE) (Zhao等人, J. Chromatogr. A 2014, 1369, 64-72) SEQ ID NO:76； RRGW (Tsai等人, Anal. Chem. 2014, 86, 293 1-2938) SEQ ID NO: 77； KHRFNKD (Yoo及Choi, BioChip J. 2015, 10, 88-94) SEQ ID NO: 78； CPSTHWK (Sun等人Polymers 2018, 10, 778) SEQ. ID NO: 79； NVQYFAV (Sun等人Polymers 2018, 10, 778) SEQ. ID NO: 80； ASHTQKS (Sun等人Polymers 2018, 10, 778) SEQ. ID NO: 81； QPQMSHM (Sun等人Polymers 2018, 10, 778) SEQ. ID NO: 82； TNIESLK (Sun等人Polymers 2018, 10, 778) SEQ. ID NO: 83； NCHKCWN (Sun等人Polymers 2018, 10, 778) SEQ. ID NO: 84； SHLSKNF (Sun等人Polymers 2018, 10, 778) SEQ. ID NO: 85。
免疫球蛋白 E (IgE) 在一些實施例中，目標蛋白為人類免疫球蛋白E (IgE)。IgE為在I型過敏反應中起重要作用之免疫球蛋白類型，該I型過敏反應可體現為各種過敏性疾病，諸如過敏性哮喘、鼻竇炎之大部分類型、過敏性鼻炎、食物過敏及慢性蕁麻疹及異位性皮炎之特定類型。IgE在對過敏原之反應中亦起關鍵作用，該等過敏原諸如重度過敏藥物、蜜蜂刺傷及用於減敏免疫療法之抗原製劑。
蛋白質資料庫網站提供1F2Q (Garman, S.C., Kinet, J.P., Jardetzky, T.S., Cell, 1998, 95: 951-961)可搜尋之IgE之晶體結構；以及結合至1F6A (Garman, S.C.等人, Nature, 2000, 406 259-266)；1RPQ (Stamos, J.等人, Structure, 2004, 12 1289-1301)；2Y7Q (Holdom, M.D.等人, Nat. Struct. Mol. Biol., 2011, 18 571)；及4GRG (Kim, B.等人, Nature, 2012, 491: 613-617)可搜尋之各種化合物的IgE之晶體結構。另外，Wan等人提供對IgE Fc之晶體結構的深刻理解，揭示不對稱彎曲構形(Wan等人, Nat. Immunol., 2002, 3(7), 681-6)；且Dhaliwal等人提供結合至其B細胞受體CD23之IgE之晶體結構的深刻理解，揭示用高親和力受體FcεRI進行之逆異位抑制之機制(Dhaliwal, B.等人, Proc Natl Acad Sci U S A., 2012, 109(31), 12686-91)。
其他靶向免疫球蛋白 之 配位體 胞外靶向配位體之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1625
Figure 02_image1627
其中XM 為-(CH2 )0-6 、-O-(CH2 )0-6 、S-(CH2 )0-6 、NRM -(CH2 )0-6 、C(O)-(CH2 )0-6 、含有1至8個、較佳1-4個乙二醇殘基之PEG基團或-C(O)(CH2 )0-6 NRM 基團；RM 為H或C1 -C3 烷基，其視情況經一或兩個羥基取代，其中0-6較佳為1、2、3或4，更佳為1。
胞外靶向配位體之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1629
； 其中DNP為2,4-二硝基苯基；或根據以下化學結構之基團：
Figure 02_image1631
； 其中Y'為H或NO2 (較佳為H)； X101 為O、CH2 、S、NR101 、S(O)、S(O)2 、-S(O)2 O、-OS(O)2 或OS(O)2 O；且 R101 為H、C1 -C3 烷基或-C(O)(C1 -C3 烷基)基團。
胞外靶向配位體之額外非限制性實例包括：
Figure 02_image1633
； 其中X102 為CH、O、N-R101 或S，較佳為O； R101 為H或C1 -C3 烷基；且 Z為一鍵、單醣、雙醣、寡醣，更佳為選自以下之糖基：單醣，包括醛醣及酮醣；及雙醣，包括本文所述之彼等雙醣。單醣醛醣包括單醣，諸如丙醛糖(D-甘油醛以及其他糖)、醛丁醣(D-赤藻糖及D-蘇糖以及其他糖)、醛戊醣(D-核糖、D-阿拉伯糖(D-arabinose)、D-木糖、D-來蘇糖(D-lyxose)以及其他糖)、醛己醣(D-阿洛糖(D-allose)、D-阿卓糖(D-altrose)、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖(D-gulose)、D-艾杜糖(D-idose)、D-半乳糖及D-塔羅糖以及其他糖)，且單醣酮醣包括：單醣，諸如酮丙糖(二羥基丙酮以及其他糖)、酮丁醣(D-赤藻酮糖以及其他糖)、酮戊醣(D-核酮糖及D-木酮糖(D-xylulose)以及其他糖)、己酮糖(D-阿洛酮糖(D-Psicone)、D-果糖、D-山梨糖、D-塔格糖(D-Tagatose)以及其他糖)；胺基糖，包括半乳胺糖、唾液酸、N-乙醯基葡糖胺以及其他糖；及硫糖，包括SQ糖(sulfoquinovose)以及其他糖。用於本發明中之例示性雙醣包括蔗糖(其可使葡萄糖視情況經N-乙醯化)、乳糖(其可使半乳糖及/或葡萄糖視情況經N-乙醯化)、麥芽糖(其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、海藻糖(其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、纖維二糖(其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、曲二糖(kojibiose) (其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、黑麴黴糖(nigerose) (其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、異麥芽糖(其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、b,b-海藻糖(其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、槐糖(sophorose) (其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、海帶二糖(laminaribiose) (其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、龍膽二糖(gentiobiose) (其可使葡萄糖殘基中之一者或二者視情況經N-乙醯化)、松二糖(turanose) (其可使葡萄糖殘基視情況經N-乙醯化)、麥芽酮糖(maltulose) (其可使葡萄糖殘基視情況經N-乙醯化)、巴拉金糖(palatinose) (其可使葡萄糖殘基視情況經N-乙醯化)、龍膽二糖(gentiobiluose) (其可使葡萄糖殘基視情況經N-乙醯化)、甘露二糖(mannobiose)、蜜二糖(melibiose) (其可使葡萄糖殘基及/或半乳糖殘基視情況經N-乙醯化)、車前二糖(melibiulose) (其可使半乳糖殘基視情況經N-乙醯化)、芸香糖(rutinose) (其可使葡萄糖殘基視情況經N-乙醯化)、蘆丁糖(rutinulose)及木二糖以及其他糖。
TNF-α 在一些實施例中，目標蛋白為人類TNF-α (UniProtKB - P01375 (TNFA_HUMAN))。TNF-α在身體免疫反應及嚴重發炎性疾病中具有促發炎性細胞介素活性。TNF-α已涉及多種病症，包括但不限於類風濕性關節炎、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、僵直性脊椎炎、牛皮癬、化膿性汗腺炎、難治性哮喘、全身性紅斑狼瘡、糖尿病及惡病體質之誘發。
蛋白質資料庫網站提供6RMJ (Valentinis, B.等人, Int. J. Mol. Sci., 2019, 20)；5UUI (Carrington等人, Biophys J., 2017, 113 371-380)；6OOY, 6OOZ及6OPO (O'Connell, J.等人, Nat. Commun., 2019, 10 5795-5795)；及5TSW (Cha, S. S., J Biol Chem., 1998, 273 2153-2160)可搜尋之TNF-α之晶體結構；以及結合至5YOY (Ono等人, Protein Sci., 2018, 27 1038-1046)；2AZ5 (He., M. M.等人, Science, 2005, 310: 1022-1025)；5WUX (Lee, J. U., Int J Mol Sci., 2017, 18)；5MU8 (Blevitt等人, J Med Chem., 2017, 60 3511-3517)；4Y6O (Feldman J. L.等人, Biochemistry, 2015, 54 3037-3050)；3WD5 (Hu, S.等人, J Biol Chem, 2013, 288 27059-27067)；及4G3Y (Liang, S. Y., J Biol Chem., 2013, 288 13799-13807)可搜尋之各種化合物的TNF-α之晶體結構。
代表性靶向TNF-α之配位體提供於圖1中。額外靶向TNF-α之配位體可見於例如美國專利8541572；J Chem Inf Model. 2017年5月22日；57(5): 1101-1111中；其中之各者以引用之方式併入本文中。
IL-1 在一些實施例中，目標蛋白為人類介白素-1 (IL-1) (UniProtKB - P01584 (IL1B_HUMAN))。IL-1為強效促發炎性細胞介素。最初發現係主要內源熱原質誘導前列腺素合成、嗜中性球流入及活化、T細胞活化及細胞介素產生、B細胞活化及抗體產生及纖維母細胞增殖及膠原蛋白產生。IL-1促進T細胞之Th17分化，且與IL12/介白素-12協同作用以自T-輔助1 (Th1)細胞誘導IFNG合成。IL-1已涉及多種自體發炎性及自體免疫病症，包括但不限於Blau症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群、家族性地中海熱、瑪吉德症候群(Majeed syndrome)、甲羥戊酸激酶缺乏症候群、化膿性關節炎-壞疽性膿皮病-痤瘡症候群、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群、白塞氏病(Behçet's Disease)、休格倫氏症候群(Sjogren's Syndrome)、痛風及軟骨鈣質沉著病、週期性發燒、口瘡性口炎、咽炎及宮頸腺炎(或PFAPA)症候群、類風濕性關節炎、2型糖尿病、急性心包炎、慢性間質性肺病(ILD)、史迪爾氏病(Still's Disease)。
蛋白質資料庫網站提供9ILB (Yu, B.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96 103-108)；1I1B (Finzel, B. C.等人, J Mol Biol., 1989, 209 779-791)；及3O4O (Wang等人, Nat.Immunol., 2010, 11: 905-911)可搜尋之IL-1之晶體結構；以及結合至4G6J (Blech, M.等人, J Mol Biol., 2013, 425 94-111)；5BVP (Rondeau等人, MAbs, 2015, 7 1151-1160)；及3LTQ (Barthelmes, K.等人, J Am Chem. Soc., 2011, 133 808-819)可搜尋之各種化合物的IL-1之晶體結構。另外，Guy等人提供對結合至1型介白素-1受體的小拮抗因子肽之晶體結構的深刻理解(Guy等人, The Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 36927-36933)。
潛在IL-1直接或間接抑制物描述於圖1中。額外靶向IL-1之配位體可見於例如美國專利9694015中，其中之各者以引用之方式併入本文中。額外結合配位體包括利納西普(rilonacept)或其結合片段(J Rheumatol. 2012;39:720-727 (2012)；及卡那吉努單抗(Canakinumab或其結合片段(J Rheumatol. 2004;31:1103-1111)。
IL-2 在一些實施例中，目標蛋白為人類介白素-2 (IL-2) (UniProtKB - P60568 (IL2_HUMAN))。IL-2為強效促發炎性細胞介素。IL-2已涉及移植物抗宿主排斥反應及其他自體免疫病症。
蛋白質資料庫網站提供1M4C及1M47 (Arkin, M. R.等人, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 2003, 100: 1603-1608)可搜尋之IL-2之晶體結構；以及結合至4NEJ及4NEM (Brenke, R.等人)；1QVN (Thanos, C. D.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103 15422-15427)；1PW6及1PY2 (Thanos, C. D.等人, J Am Chem Soc., 2003, 125 15280-15281)；1NBP (Hyde, J.等人, Biochemistry, 2003, 42 6475-6483)；及1M48、1M49、1M4A、1M4B及1M4C (Arkin, M. R.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100 1603-1608)可搜尋之各種化合物的IL-2之晶體結構。另外，Stauber, D. J.提供對IL-2信號傳遞複合物之晶體結構的深刻理解：異三聚體細胞介素受體之範例(Stauber, D. J.等人, PNAS, 2006, 103(8), 2788-2793)。
代表性靶向IL-2之配位體提供於圖1中。額外靶向IL-2之配位體可見於例如美國專利8802721；美國專利9682976、美國專利9708268；Eur J Med Chem 83: 294-306 (2014), J Med Chem 60: 6249-6272 (2017)；Nature 450: 1001-1009 (2007)中；其中之各者以引用之方式併入本文中。
IL-6 在一些實施例中，目標蛋白為人類介白素-6 (IL-6) (UniProtKB - P05231 (IL6_HUMAN))。IL-6為具有各種生物功能之細胞介素。其為急性期反應之強效誘導因子，且在B細胞最終分化為Ig分泌細胞中起重要作用。其亦涉及淋巴球及單核球分化。其亦作用於B細胞、T細胞、肝細胞、造血祖細胞及CNS細胞，卻為生成T(H)17細胞所需的。IL-6已涉及多種發炎性疾病及癌症，包括但不限於卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、轉移性去勢相關性前列腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巢癌、類風濕性關節炎、哮喘。
蛋白質資料庫網站提供1P9M (Boulanger, M. J.等人, Science, 2003, 300: 2101-2104)；1ALU (Somers等人, EMBO J., 1997, 16, 989-997)；1IL6及2IL6 (Xu, G. Y.等人, J Mol Biol., 1997, 268 468-481)及1N26 (Varghese等人, Proc Natl Acad Sci U S A., 2002, 99 15959-15964)可搜尋之IL-6之晶體結構；以及結合至4CNI (Shaw, S.等人, Mabs, 2014, 6: 773)；及4NI7及4NI9 (Gelinas等人, J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734)可搜尋之各種化合物的IL-6之晶體結構。另外，Gelinas提供對介白素-6與經修飾之核酸配位體複合之晶體結構的深刻理解(Gelinas, A. D.等人, J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734)；且Somers等人提供對介白素6之晶體結構的深刻理解：受體二聚合及信號傳遞之新穎模式的影響。
潛在IL-6直接或間接抑制物描述於圖1中。額外潛在IL-6直接或間接抑制物可見於例如美國專利8901310；美國專利10189796；美國專利9694015中；其各自以引用之方式併入本文中。在另一實施例中，IL-6胞外靶向配位體為AvimarC326或其結合片段，其描述於Nat Biotechnol 23, 1556-1561 (2005)中。
IFN-γ 在一些實施例中，目標蛋白為人類干擾素-γ (IFN-γ) (UniProtKB - Q14609 (Q14609_HUMAN))。IFN-γ為免疫調節細胞介素。IFN-γ已涉及多種自體免疫病症，包括但不限於類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)、角膜移植排斥反應及各種自體免疫皮膚病，諸如牛皮癬、斑禿、白斑病、尋常性痤瘡(acne vulgaris)及其他疾病。
蛋白質資料庫網站提供1HIG (Ealick, S. E.等人, Science 252, 1991, 698-702)可搜尋之IFN-γ之晶體結構；以及結合至6E3K及6E3L (Mendoza, J. L.等人, Nature, 2019, 567 56-60)可搜尋之各種化合物的IFN-γ之晶體結構。另外，Randal等人提供對單體干擾素-γ：α鏈受體信號傳遞複合物之結構及活性的深刻理解(Randal, M.等人, Structure, 2001, 9(2), 155-163)。
代表性靶向IFN-γ之配位體描述於圖1中。額外靶向IFN-γ配位體可見於例如J Med Chem 57: 4511-20 (2014)中；其以引用之方式併入本文中。
血管上皮生長因子 (VEGF) 在一些實施例中，目標蛋白為人類血管上皮生長因子(VEGF) (UniProtKB - P15692 (VEGFA_HUMAN))。VEGF為在血管生成、血小管生成及內皮細胞生長中具有活性之生長因子。VEGF誘導內皮細胞增殖，促進細胞遷移，抑制細胞凋亡，且誘導血管滲透。VEGF已涉及腫瘤之血管形成及血管生成。
蛋白質資料庫網站提供3QTK (Mandal, K.等人, Angew Chem Int Ed Engl., 2011, 50 8029-8033)；及4KZN (Shen等人)可搜尋之VEGF之晶體結構；以及結合至5O4E (Lobner, E.等人, MAbs, 2017, 9 1088-1104)；4QAF (Giese, T.等人,)；5DN2 (Tsai, Y.C.I.等人, FEBS, 2017, J 283 1921-1934)；4GLS (Mandal, K.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109 14779-14784)；及1KMX (Stauffer, M. E.等人, J Biomol NMR, 2002, 23 57-61)可搜尋之各種化合物的VEGF之晶體結構。另外，Mueller, Y. A.等人提供對VEGF之激酶域受體結合位點之晶體結構及功能性映射的深刻理解(Mueller, Y. A.等人, Proc Natl Acad Sci U S A., 1997年7月8日；94(14): 7192-7197)。
代表性靶向VEGF之配位體提供於圖1中。額外靶向VEGF之配位體包括但不限於(所有引用皆以引用之方式併入本文中)肽VEPNCDIHVMWEWECFERL-NH2 (Biochemistry 1998, 37, 17754-177764)。額外靶向VEGF之配位體提供於例如J Med Chem 57: 3011-29 (2014)、美國專利9884843、美國專利9446026、J Med Chem 53: 1686-99 (2010)、J Med Chem 48: 8229-36 (2005)、J Nat Prod 76: 29-35 (2013)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
轉型生長因子 -β1 (TGF-β1) 在一些實施例中，目標蛋白為人類轉型生長因子-β1 (TGF-β1) (UniProtKB - P01137 (TGFB1_HUMAN))。TGF-β1為調節各種細胞類型之生長及分化且涉及各種過程，諸如正常發育、免疫功能、微神經膠質細胞功能及對神經退化之反應的多功能性蛋白質。TGF-β1可以濃度依賴性方式促進T-輔助17細胞(Th17)或調節性T細胞(Treg)譜系分化。腫瘤微環境中之TGF-β1表現已與不良預後相關聯，且經由T細胞排斥涉及TGF-β1介導之腫瘤抑制。TGF-β1表現亦已涉及血液惡性病及纖維化。
蛋白質資料庫網站提供5E8S、5E8T及5E8U (Tebben, A. J.等人, Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72 658-674)；2L5S (Zuniga, J. E.等人, J Mol Biol., 2011, 412 601-618)；及2PJY (Groppe, J.等人, Mol Cell, 2008, 29 157-168)可搜尋之TGF-β1之晶體結構；以及結合至5QIK、5QIL及5QIM (Zhang, Y.等人, ACS Med Chem Lett., 2018, 9 1117-1122)；6B8Y (Harikrishnan, L. S.等人, Bioorg Med Chem., 2018, 26 1026-1034)；5E8W、5E8X、5E8Z及5E90 (Tebben, A. J.等人, Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72 658-674)；3TZM (Ogunjimi, A.A.等人, Cell Signal, 2012, 24 476-483)；2X7O (Roth, G. J.等人, J Med Chem., 2010, 53 7287)；3KCF (Guckian, K.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20 326-329)；3FAA (Bonafoux, D.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19 912-916)；1VJY (Gellibert, F, J.等人, J Med Chem., 2004 47 4494-4506)；及1PY5 (Sawyer, J. S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2004, 14 3581-3584)可搜尋之各種化合物的TGF-β1之晶體結構。另外，Hinck等人提供對TGF-β及其受體之結構研究的深刻理解，且進一步提供對TGF-β超家族之演變的深刻理解(Hinck, A., FEBS, 2012, 586(14), 1860-1870)。
代表性靶向TGF-β1之配位體提供於圖1中。在一些實施例中，靶向TGF-β1之配位體為肽KRFK肽(J. Biol. Chem.第274卷(第19期)第13586-13593頁(1999)(以引用之方式併入本文中)。額外靶向TGF-β1之配位體提供於例如Bioorg Med Chem Lett 21: 5642-5 (2011)中，其以引用之方式併入本文中。
9 型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 / 克新 (PCSK-9) 在一些實施例中，目標蛋白為人類9型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克新(PCSK-9) (UniProtKB - Q8NBP7 (PCSK9_HUMAN))。PCSK-9為調節血漿膽固醇穩態之重要參與者。PCSK-9結合至低密度脂質受體家族成員：低密度脂蛋白受體(LDLR)、極低密度脂蛋白受體(VLDLR)、脂蛋白元E受體(LRP1/APOER)及脂蛋白元受體2 (LRP8/APOER2)，且在酸性胞內隔室中促進其降解。其經由非蛋白水解機制起作用以增強肝LDLR經由網格蛋白LDLRAP1/ARH介導之路徑降解，且可防止LDLR自胞內體再循環至細胞表面，或將其引導至溶酶體以進行降解。PCSK-9已涉及高血膽固醇以及心血管疾病之發展。
蛋白質資料庫網站提供2P4E (Cunningham, D.等人, Nat Struct Mol Biol., 2007, 14 413-419)可搜尋之PCSK-9之晶體結構；以及結合至3BPS (Kwon, H. J.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105 1820-1825)；6U26、6U2N、6U2P、6U36、6U38及6U3X (Petrilli, W. L.等人, Cell Chem Biol., 2019, 27 32-40.e3)；5OCA (Gustafsen, C.等人, Nat Commun., 2017, 8 503-503)；4NE9 (Schroeder, C. I.等人, Chem Biol., 2014, 21 284-294)；4OV6 (Mitchell, T.等人, J Pharmacol Exp Ther., 2014, 350 412-424)；及4NMX (Zhang, Y.等人, J Biol Chem., 2014, 289 942-955)可搜尋之各種化合物的PCSK-9之晶體結構。另外，Piper等人提供對PCSK9之晶體結構的深刻理解(Piper, D. E.等人, Structure, 2007, 15(5), 545-52)。
代表性靶向PCSK-9之配位體提供於圖1中。在一些實施例中，靶向PCSK-9之配位體為肽TVFTSWEEYLDWV (J. Bio. Chem. 2014年1月；289(2):942-955，其以引用之方式併入本文中)。額外靶向PCSK-9之配位體提供於例如美國專利9227956、J Biol Chem 289: 942-55 (2014)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
IL-21 在一些實施例中，目標蛋白為人類介白素-21 (IL-21) (UniProtKB - Q9HBE4 (IL21_HUMAN))。IL-21為免疫調節細胞介素。IL-21已涉及多種自體免疫病症，包括休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、1型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎及發炎性腸病。
蛋白質資料庫網站提供2OQP (Bondensgaard, K.等人, J Biol Chem., 2007, 282 23326-23336)；及4NZD (Hamming等人)可搜尋之IL-21之晶體結構；以及結合至3TGX (Hamming, O. J.等人, J Biol Chem., 2012, 287(12), 9454-9460)可搜尋之各種化合物的IL-21之晶體結構。
代表性靶向IL-21之配位體描述於圖1中。額外靶向IL-21之配位體可見於例如美國專利9701663中，其以引用之方式併入本文中。
IL-22 在一些實施例中，目標蛋白為人類介白素-22 (IL-22) (UniProtKB - Q9GZX6 (IL22_HUMAN))。IL-22為IL-10家族細胞介素之成員，其藉由多種不同類型之淋巴球產生，包括先天性及後天性免疫系統之淋巴球兩者。IL-22已涉及多種自體免疫病症，包括但不限於移植體對抗宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、類風濕性關節炎、異位性皮炎及哮喘。
蛋白質資料庫網站提供1M4R (Nagem, R.A.P.等人, Structure, 2002, 10 1051-1062)可搜尋之IL-22之晶體結構；以及結合至3DGC (Jones, B. C.等人, Structure, 2008, 16 1333-1344)可搜尋之各種化合物的IL-22之晶體結構。
代表性靶向IL-22之配位體描述於圖1中。額外靶向IL-22之配位體可見於例如美國專利9,701,663中，其以引用之方式併入本文中。
IL-10 在一些實施例中，目標蛋白為人類介白素-10 (IL-10) (UniProtKB - P22301 (IL10_HUMAN))。IL-10為發炎性細胞介素。IL-10已涉及腫瘤存活及對細胞毒性化學治療藥物之保護。
蛋白質資料庫網站提供2ILK (Zdanov, A等人, Protein Sci., 1996, 5 1955-1962)；1ILK (Zdanov, A.等人, Structure, 1995, 3 591-601)；2H24 (Yoon, S. I.等人, J Biol Chem., 2006, 281 35088-35096)及3LQM (Yoon, S. I.等人, Structure, 2010, 18 638-648)可搜尋之IL-10之晶體結構。另外，Zdanov, A.等人提供對IL-10之晶體結構的深刻理解(Zdanov A., Current Pharmaceutical design, 2004, 10, 3873-3884)。
代表性靶向IL-10之配位體提供於圖1中。額外靶向IL-10之配位體可見於例如ACS Chem Biol 11: 2105-11 (2016)中，其以引用之方式併入本文中。
IL-5 在一些實施例中，目標蛋白為人類介白素-5 (IL-5) (UniProtKB - P05113 (IL5_HUMAN))。IL-5為調節嗜伊紅血球成熟、募集及存活之細胞介素。IL-5已涉及多種過敏性病症，包括但不限於哮喘、鼻息肉、異位性皮炎、嗜伊紅血球食道炎、嗜伊紅白血球增多症候群及查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)。
蛋白質資料庫網站提供1HUL (Milburn, M. V., Nature, 1993, 363, 172-176)及3VA2 (Kusano等人, Protein Sci., 2012, 21(6), 850-864)可搜尋之IL-5之晶體結構；以及結合至1OBX及1OBZ (Kang, B. S.等人, Structure, 2003, 11, 845)可搜尋之各種化合物的IL-5之晶體結構。
代表性靶向IL-5之配位體提供於圖1中。額外靶向IL-5之配位體可見於例如Bioorg Med Chem 18: 4441-5 (2010)；Bioorg Med Chem 18: 4625-9 (2011)；Bioorg Med Chem 21: 2543-50 (2013)；Eur J Med Chem 59: 31-8 (2013)；Bioorg Med Chem 23: 2498-504 (2015)；Bioorg Med Chem 20: 5757-62 (2012)中；其中之各者以引用之方式併入本文中。
IL8 在一些實施例中，目標蛋白為人類介白素-8 (IL-8) (UniProtKB - P10145 (IL8_HUMAN))。IL-8為吸引嗜中性球、嗜鹼性球及T細胞但不吸引單核球之趨化因子。其亦涉及嗜中性球活化。其響應於發炎性刺激自若干細胞類型釋放。IL-8已涉及促進腫瘤惡化、免疫逃逸、上皮-間葉轉化及骨髓衍生之抑制細胞之募集。研究已證實，高血清IL-8含量與許多惡性腫瘤之不良預後相關。臨床前研究已表明，IL-8阻斷可減少腫瘤細胞中之間葉特點，使其對治療具有更低耐受性。
蛋白質資料庫網站提供3IL8 (Baldwin, E. T.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1991, 88, 502-506)；及1IL8及2IL8 (Clore, G. M.等人, Biochemistry, 1990, 29, 1689-1696)可搜尋之IL-8之晶體結構；以及結合至1ILP及1ILQ (Skelton, N, J.等人, Structure, 1999, 7, 157-168)；及1ROD (Sticht, H.等人, Eur J Biochem., 1996, 235, 26-35)；4XDX (Ostrov等人)及5WDZ (Beckamp, S., J Biomol NMR, 2017, 69, 111-121)可搜尋之各種化合物的IL-8之晶體結構。
代表性靶向IL-8之配位體提供於圖1中。額外靶向IL-8之配位體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 19: 4026-30 (2009)中，其以引用之方式併入本文中。
膽鹼酯酶 在一些實施例中，目標蛋白為人類膽鹼酯酶(UniProtKB - P06276 (CHLE_HUMAN))。膽鹼酯酶有助於神經傳遞質乙醯膽鹼之失活。膽鹼酯酶之抑制使得乙醯膽鹼在突觸間隙(兩個神經末梢之間之空間)中之含量增加。膽鹼酯酶抑制物之主要用途為用於治療患有阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之患者的癡呆。患有阿茲海默氏病之人的腦之乙醯膽鹼之含量減少。膽鹼酯酶抑制物已展示對諸如認知之癡呆症狀具有效果。
蛋白質資料庫網站提供1P0I及1P0Q (Nicolet, Y.等人, J Biol Chem., 2003, 278, 41141-41147)可搜尋之膽鹼酯酶之晶體結構；以及結合至1P0M及1P0P (Nicolet, Y.等人, J Biol Chem., 2003, 278, 41141-41147)；2J4C (Frasco, M. F.等人, FEBS J., 2007, 274 1849)；4BDT、4BDS (Nachon, F.等人, Biochem J, 2013,  453, 393-399)；1GQR及1GQS (Bar-on, P.等人, Biochemistry, 2002, 41, 3555)；3DJY及3DKK (Carletti, E.等人, J Am Chem Soc., 2008, 130, 16011-16020)；4AXB、4B0O、4B0P及4BBZ (Wandhammer, M.等人, Chem Biol Interact., 2013, 203, 19)；1DX6 (Greenblatt, H. M.等人, FEBS Lett., 1999, 463 321)；1GPK及1GPN (Dvir, H.等人, Biochemistry, 2002, 41, 10810)；6CQY (Bester, S. M.等人, Chem Res Toxicol., 2018, 31, 1405-1417)；1XLV及1XLW (Nachon, F.等人, Biochemistry, 2005, 44, 1154-1162)；2Y1K (Carletti, E.等人, Chem Res Toxicol., 2011, 24, 797)；及2WIG、2WIJ、2WIK、2WIL及2WSL (Carletti, E.等人, Biochem J., 2009, 421, 97-106)可搜尋之各種化合物的膽鹼酯酶之晶體結構。另外，Ahmad等人提供對來自禿莖翠雀花(delphinium denudatum)之異塔拉定(isotalatizidine)水合物之分離、晶體結構測定及膽鹼酯酶抑制潛能的深刻理解(Ahmad H.等人, Journal Pharmaceutical Biology, 2016, 55(1), 680-686)。
代表性靶向膽鹼酯酶之配位體提供於圖1中。額外靶向配位體可見於例如ACS Med Chem Lett 4: 1178-82 (2013)；J Med Chem 49: 3421-5 (2006)；Eur J Med Chem 55: 23-31 (2012)；J Med Chem 51: 3154-70 (2008)；J Med Chem 46: 1-4 (2002)；Eur J Med Chem 126: 652-668 (2017)；Biochemistry 52: 7486-99 (2013)；Bioorg Med Chem 23: 1321-40 (2015)中，其各自以引用之方式併入本文中。
C-C 模體趨化因子配位體 2 (CCL2) Grygiel等人提供對藉由人類CCL2之天然化學接合及晶體結構合成的深刻理解(Grygiel, T.L.等人, Biopolymers, 2010, 94(3), 350-9)。
在一些實施例中，目標蛋白為人類C-C模體趨化因子配位體2 (CCL2) (UniProtKB - P13500 (CCL2_HUMAN))。CCL2充當C-C趨化因子受體CCR2之配位體。CCL2藉由CCR2之結合及活化傳信，且誘導強的趨化性反應及胞內鈣離子之移動。CCL2針對單核球及嗜鹼性球但不針對嗜中性球或嗜伊紅血球呈現趨化性活性。
CCL2已涉及在動脈粥樣硬化之疾病過程期間單核球募集至動脈壁中。
代表性靶向CCL2之配位體提供於圖1中。額外靶向CCL2之配位體可見於例如J Med Chem 56: 7706-14 (2013)中，其以引用之方式併入本文中。
羧肽酶 B2 在一些實施例中，目標蛋白為人類羧肽酶B2 (UniProtKB - Q96IY4 (CBPB2_HUMAN))。羧肽酶B2亦稱為凝血酶啟動纖溶抑制物(TAFIa)，其在循環中自諸如激肽或過敏毒素之生物活性肽裂解C端精胺酸或離胺酸殘基，從而調節其活性。其藉由自已經部分地由纖維蛋白溶酶降解之纖維蛋白移除C端離胺酸殘基下調纖維蛋白溶解。羧肽酶B2已涉及且以抑制血栓形成為目標。
蛋白質資料庫網站提供3D66 (Marx, P. F.等人, Blood, 2008, 112, 2803-2809)；3DGV (Anand, K.等人, JBC, 2008, 283, 29416-29423)；及1KWM (Barbosa Pereira, P.J.等人, J Mol Biol., 2002, 321, 537-547)可搜尋之羧肽酶B2 (亦稱為凝血酶啟動纖溶抑制物(TAFI))之晶體結構；以及結合至3D67 (Marx, P. F.等人, Blood, 2008, 112, 2803-2809)；5HVF、5HVG、5HVH (Zhou, X.等人, J Thromb Haemost., 2016, 14, 1629-1638)；及3LMS (Sanglas, L.等人, J Thromb Haemost., 2010, 8, 1056-1065)可搜尋之各種化合物的TAFI之晶體結構。另外，Schreuder等人提供對TAFI及環形魚腥藻肽(anabaenopeptin)——一種TAFI之高強效抑制物之相互作用的深刻理解(Schreuder, H.等人, Sci Rep., 2016, 6, 32958)。
代表性靶向羧肽酶B2之配位體提供於圖1中。額外靶向羧肽酶B2之配位體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 20: 92-6 (2010)、J Med Chem 50: 6095-103 (2007)、Bioorg Med Chem Lett 14: 2141-5 (2004)、J Med Chem 58: 4839-44 (2015)、J Med Chem 55: 7696-705 (2012)、J Med Chem 59: 9567-9573 (2016)、Bioorg Med Chem Lett 17: 1349-54 (2007)、美國專利9662310、美國專利8609710、美國專利9688645、J Med Chem 46: 5294-7 (2003)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
嗜中性球彈性蛋白酶 在一些實施例中，目標蛋白為人類嗜中性球彈性蛋白酶(UniProtKB - P08246 (ELNE_HUMAN))。嗜中性球彈性蛋白酶改變自然殺手細胞、單核球及顆粒球之功能。抑制C5a-依賴性嗜中性球酶的釋放及趨化性。
嗜中性球彈性蛋白酶已涉及多種病症，包括肺病、慢性阻塞性肺病、肺炎、呼吸窘迫及急性肺損傷(ALI)及囊腫纖維化以及慢性腎病。
蛋白質資料庫網站提供結合至3Q76及3Q77 (Hansen, G.等人, J.Mol.Biol., 2011, 409, 681-691)；5ABW (Von Nussbaum等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 4370-4381)；1B0F (Cregge, R. J.等人, J Med Chem., 1998, 41, 2461-2480)；1H1B (Macdonald, S.J.F.等人, J Med Chem., 2002, 45, 3878)；2Z7F (Koizumi, M.等人, J Synchrotron Radiat., 2008, 15 308-311)；5A09、5A0A、5A0B及5A0C (Von Nussbaum, F.等人, Chem Med Chem., 2015, 10, 1163-1173)；5A8X、5A8Y及5A8Z (Von Nussbaum, F.等人, ChemMedChem., 2016, 11, 199-206)；1HNE (Navia, M. A.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86, 7-11)；6F5M (Hochscherf, J.等人, Acta Crystallogr F Struct Biol Commun., 2018, 74, 480-489)；及4WVP (Lechtenberg, B. C.等人, ACS Chem Biol., 2015, 10, 945-951)可搜尋之各種化合物的人類嗜中性球彈性蛋白酶之晶體結構。
代表性靶向嗜中性球彈性蛋白酶之配位體提供於圖1中。額外靶向嗜中性球彈性蛋白酶之配位體可見於例如J Med Chem 53: 241-53 (2010)、J Med Chem 38: 739-44 (1995)、J Med Chem 37: 2623-6 (1994)、J Med Chem 38: 4687-92 (1995)、J Med Chem 45: 3878-90 (2002)、Bioorg Med Chem Lett 5: 105-109 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 11: 243-6 (2001)、J Med Chem 40: 1906-18 (1997)、Bioorg Med Chem Lett 25: 4370-81 (2015)、美國專利8569314、美國專利9174997、美國專利9290457中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 Xa 在一些實施例中，目標蛋白為人類因子Xa (UniProtKB - P00742 (FA10_HUMAN))。因子Xa為維生素K依賴性醣蛋白，其在血液凝固期間在因子Va、鈣及磷脂存在之情況下將凝血酶原轉化為凝血酶。
因子X已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展，以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
蛋白質資料庫網站提供結合至1G2L及1G2M (Nar, H.等人, Structure, 2001, 9, 29-38)；2PR3 (Nan huis, C. A.等人, Chem Biol Drug Des., 2007, 69, 444-450)；2UWP (Young, R. J.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 2927)；2VVC、2VVV、2VVU、2VWL、2VWM、2VWN及2VWO (Zbinden, K. G.等人, Eur J Med Chem., 2009, 44, 2787)；4Y6D、4Y71、4Y7A、4Y7B、4zh8、4ZHA (Convery, M.A.等人)；4Y76、4Y79、2J94及2J95 (Chan, C.等人, J Med Chem., 2007, 50 1546-1557)；1FAX (Brandstetter, H.等人, J Biol Chem., 1996, 271, 29988-29992)；2JKH (Salonen, L. M.等人, Angew Chem Int Ed Engl., 2009, 48, 811)；2PHB (Kohrt, J. T.等人, Chem Biol Drug Des., 2007, 70, 100-112)；2W26 (Roehrig, S.等人, J Med Chem., 2005, 48, 5900)；2Y5F、2Y5G及2Y5H (Salonen, L.M.等人, Chemistry, 2012, 18, 213)；3Q3K (Yoshikawa, K.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 2133-2140)；2BMG (Matter, K.等人, J Med Chem., 2005, 48, 3290)；2BOH、2BQ6、2BQ7及2BQW (Nazare, M.等人, J Med Chem., 2005, 48, 4511)；2CJI (Watson, N.S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3784)；2J2U、2J34、2J38、2J41 (Senger, S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16 5731)；3IIT (Yoshikawa, K.等人,Bioorg Med Chem., 2009, 17 8221-8233)；1EZQ、1F0R及1F0S (Maignan, S.等人, J Med Chem., 2000, 43, 3226-3232)；1FJS (Adler, M.等人, Biochemistry, 2000, 39, 12534-12542)；1KSN (Guertin, K. R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2002, 12, 1671-1674)；1NFU、1NFW、1NFX及1NFY (Maignan, S.等人, J Med Chem., 2003, 46, 685-690)；2XBV、2XBW、2XBX、2XBY、2XC0、2XC4及2XC5 (Anselm, L.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 5313)；4A7I (Nazare, M.等人, Angew Chem Int Ed Engl., 2012, 51, 905)；4BTI、4BTT及4BTU (Meneyrol, L.等人, J Med Chem., 2013, 56, 9441)；3FFG、3KQB、3KQC、3KQD及3KQE (Quan, M. L.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 1373-1377)；2P93、2P94及2P95 (Qiao, J. X.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 4419-4427)；1V3X (Haginoya, N.等人, J Med Chem., 2004, 47, 5167-5182)；2P16 (Pinto, D.J.P.等人, J Med Chem., 2007, 50, 5339-5356)；2RA0 (Lee, Y.K.等人, J Med Chem., 2008, 51, 282-297)；3SW2 (Shi, Y.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 7516-7521)；2VH6 (Young, R.J.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 23)；2WYG及2WYJ (Kleanthous, S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 618)；2Y7X (Watson, N.S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 1588)；2Y7Z、2Y80、2Y81及2Y82 (Young, R.J.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 1582)；3KL6 (Fujimoto, T.等人, J Med Chem., 2010, 53, 3517-3531)；3LIW (Meuller, M.M.等人, Biol.Chem., 2003, 383, 1185)；5K0H (Schweinitz, A.等人, Med Chem., 2006, 2, 349-361)；1XKA及1XKB (Kamata, K.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95, 6630-6635)；2EI6及2EI7 (Nagata, T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 4683-4688)；2P3T (Ye, B.等人, J Med Chem., 2007, 50, 2967-2980)；1MQ5及1MQ6 (Adler, M.等人, Biochemistry, 2002, 41, 15514-15523)；3K9X及3HPT (Shi, Y.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 6882-6889)；3CEN (Corte, J.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 2845-2849)；2W3I及2W3K (Van Huis, C.A.等人, Bioorg Med Chem., 2009, 17, 2501)；2H9E (Murakami, M.T.等人, J Mol Biol., 2007, 366, 602-610)；1WU1及2D1J (Komoriya, S.等人, Bioorg Med Chem., 2005, 13, 3927-3954)；2G00 (Pinto, D.J.P.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 5584-5589)；3M36及3M37 (Pruitt, J.R.等人, J Med Chem., 2003, 46, 5298-5315)；3CS7 (Qiao, J.X.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 4118-4123)；1Z6E (Quan, M.L.等人, J Med Chem., 2005, 48, 1729-1744)；2FZZ (Pinto, D.J.P.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 4141-4147)；及3ENS (Shi, Y.等人, J Med Chem., 2008, 51, 7541-7551)可搜尋之各種化合物的因子Xa之晶體結構。
代表性靶向因子Xa之配位體提供於圖1中。額外靶向因子Xa之配位體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 20: 5313-9 (2010)、Bioorg Med Chem Lett 13: 679-83 (2003)、J Med Chem 44: 566-78 (2001)、J Med Chem 50: 2967-80 (2007)、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 18: 2845-9 (2008)、J Med Chem 53: 6243-74 (2010)、Bioorg Med Chem Lett 18: 2845-9 (2008)、Bioorg Med Chem 16: 1562-95 (2008)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 XI 在一些實施例中，目標蛋白為人類因子XI UniProtKB - P03951 (FA11_HUMAN)。因子XI藉由活化因子IX觸發血液凝結之內在路徑的中間階段。
因子XI已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展，以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
蛋白質資料庫網站提供結合至1ZSL、1ZTJ、1ZTK及1ZTL (Nagafuji, P.等人)；1ZOM (Lin, J.等人, J Med Chem., 2006, 49, 7781-7791)；5EOK及5EOD (Wong, S.S.等人, Blood, 2016, 127, 2915-2923)；1ZHM、1ZHP及1ZHR (Jin, L.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2005, 61, 1418-1425)；1ZMJ、1ZLR、1ZML及1ZMN (Lazarova, T.I., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 5022-5027)；1ZRK、1ZSJ及1ZSK (Guo, Z.等人)；4CRA、4CRB、4CRC、4CRD、4CRE、4CRF及4CRG (Fjellstrom, O.等人, PLoS One, 2015, 10, 13705)；3SOR及3SOS (Fradera, X.等人, Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2012, 68, 404-408)；1ZPB、1ZPC、2FDA (Deng, H.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3049-3054)；5WB6 (Wang, C.等人, Bioorg Med Chem Lett.,2017, 27, 4056-4060)；4NA7及4NA8 (Quan, M.L.等人, J Med Chem., 2014, 57, 955-969)；4WXI (Corte, J.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 925-930)；5QTV、5QTW、5QTX及5QTY (Fang, T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2020, 126949-126949)；6C0S (Hu, Z.等人, Bioorg Med Chem Lett., 28, 987-992)；5QQP及5QQO (Clark, C.G.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2019, 29, 126604-126604)；5Q0D、5Q0E、5Q0F、5Q0G及5Q0H (Corte, J.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 3833-3839)；5QCK、5QCL、5QCM及5QCN (Pinto, D.J.P.等人, J Med Chem., 2017, 60, 9703-9723)；5TKS及5TKU (Corte, J.R.等人, J Med Chem., 2017, 60, 1060-1075)；1XXD及1XX9 (Jin, L.等人, J Biol Chem., 2005, 280, 4704-4712)；5QTT及5QTU (Corte, J. R.等人, J Med Chem., 2019, 63, 784-803)；4TY6、4TY7 (Hangeland, J.J.等人, J Med Chem., 2014, 57, 9915-9932)；4X6M、4X6N、4X6O及4X6P (Pinto, D.J.P.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 1635-1642)；及5EXM (Corte, J.R.等人, Bioorg Med Chem., 2016, 24, 2257-2272)可搜尋之各種化合物的因子XI之晶體結構。另外，Al-Horani等人提供對關於因子Xia抑制物之專利文獻之綜述的深刻理解(Al-Horani等人, Expert Opin Ther Pat. 2016; 26(3), 323-345)。
代表性靶向因子XI之配位體提供於圖1中。額外靶向因子XI之配位體可見於例如美國專利9783530、美國專利10143681、美國專利10214512、ACS Med Chem Lett 6: 590-5 (2015)、J Med Chem 60: 9703-9723 (2017)、J Med Chem 60: 9703-9723 (2017)、美國專利9453018 (2016)、J Med Chem 60: 1060-1075 (2017)、J Med Chem 57: 955-69 (2014)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 XII 在一些實施例中，目標蛋白為人類因子XII (UniProtKB - P00748 (FA12_HUMAN))。因子XII為參與引發血液凝結、纖維蛋白溶解以及舒緩肽及血管收縮素之生成的血清醣蛋白。前激肽釋放素由因子XII裂解以形成激肽釋放素，其隨後首先將因子XII裂解為α-因子XIIa，且隨後胰蛋白酶將其裂解為β-因子XIIa。α-因子XIIa將因子XI活化為因子XIa。
因子XII已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展，以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
蛋白質資料庫網站提供結合至4XDE及4XE4 (Pathak, M.等人, J Thromb Haemost., 2015, 13(4), 580-591)；6GT6及6QF7 (Pathak, M.等人, Acta Crystallogr D Struct Biol., 2019, 75, 578-591)；及6B74及6B77 (Dementiev, A.A.等人, Blood Adv., 2018, 2, 549-558)可搜尋之各種化合物的因子XII之晶體結構。另外，Pathak等人提供對因子XII之晶體結構的深刻理解(Pathak, M.等人, J Thromb Haemost., 2015, 13(4), 580-591)。
代表性靶向因子XII之配位體提供於圖1中。額外靶向因子XII之配位體可見於例如J Med Chem 60: 1151-1158 (2017)、J Med Chem 48: 2906-15 (2005)、J Med Chem 50: 5727-34 (2007)、J Med Chem 50: 1876-85 (2007)、Chembiochem 18: 387-395 (2017)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 XIII 在一些實施例中，目標蛋白為人類因子XIII UniProtKB - P00488 (F13A_HUMAN))。因子XIII藉由凝血酶及鈣離子活化為轉麩醯胺酸酶，其催化在纖維蛋白鏈之間形成γ-麩胺醯基-ε-離胺酸交聯鍵，因此使纖維蛋白塊穩定。亦使α-2-纖維蛋白溶酶抑制物或纖維接合素與纖維蛋白之α鏈交聯。
因子XIII已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展，以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
蛋白質資料庫網站提供1FIE (Yee, V.C.等人, Thromb Res., 1995, 78, 389-397)；及1F13 (Weiss, M.S.等人, FEBS Lett., 1998, 423, 291-296)可搜尋之因子XIII之晶體結構；以及結合至1DE7 (Sadasivan, C.等人, J Biol Chem., 2000, 275, 36942-36948)；及5MHL、5MHM、5MHN及5MHO (Stieler, M.等人)可搜尋之各種化合物的因子XIII之晶體結構。另外，Gupta等人自結構/功能觀點提供對凝血因子XIII活化及調節之機制的深刻理解(Gupta, S.等人, Sci Rep., 2016; 6, 30105)；且Komaromi等人提供對因子XIII之新穎結構及功能態樣的深刻理解(Komaromi, Z.等人, . J Thromb Haemost 2011, 9, 9-20)。
代表性靶向因子XIII之配位體提供於圖1中。額外靶向因子XIII之配位體可見於例如Eur J Med Chem 98: 49-53 (2015)、J Med Chem 55: 1021-46 (2012)、J Med Chem 48: 2266-9 (2005)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
凝血酶原 在一些實施例中，目標蛋白為人類凝血酶原(UniProtKB - P00734 (THRB_HUMAN))。凝血酶在Arg及Lys將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白且活化因子V、VII、VIII、XIII且與凝血酶調節素(thrombomodulin)蛋白C複合之後裂解鍵，該凝血酶在血液穩態、炎症及傷口癒合中起作用。
凝血酶涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
蛋白質資料庫網站提供3NXP (Chen, Z.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 19278-19283)可搜尋之凝血酶原之晶體結構；以及結合至2HPP及2HPQ (Arni, R.K.,等人, Biochemistry, 1993, 32, 4727-4737)；6BJR、6C2W (Chinnaraj, M.,等人, Sci Rep., 2018, 8, 2945-2945)；5EDK、5EDM (Pozzi, N.,等人, J Biol Chem., 2016, 291, 6071-6082)；3K65 (Adams, T.E.,等人, Biochimie, 2016, 122, 235-242)；及6BJR及6C2W (Chinnaraj, M.等人, Sci Rep., 2018, 8, 2945-2945)可搜尋之各種化合物的凝血酶原之晶體結構。另外，Pozzi等人提供對凝血酶原之晶體結構之機制及構形可撓性的深刻理解(Pozzi, N.等人, J Biol Chem., 2013, 288(31), 22734-22744)；且Zhiwei等人提供對凝血酶原-1之晶體結構的深刻理解(Zhiwei, C.等人, PNAS, 2010, 107(45), 19278-19283)。
凝血酶原轉化為凝血酶，因此蛋白質資料庫網站提供結合至1XMN (Carter, W.J.等人, J.Biol.Chem., 2005, 280, 2745-2749)；4CH2及4CH8 (Lechtenberg, B.C.等人, J Mol Biol., 2014, 426, 881)；3PO1 (Karle, M.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2012, 22, 4839-4843)；3DA9 (Nilsson, M.等人, J Med Chem., 2009, 52, 2708-2715)；2H9T及3BF6 (Lima, L.M.T.R.等人, Biochim Biophys Acta., 2009, 1794, 873-881)；3BEF及3BEI (Gandhi, P.S.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105, 1832-1837)；3BV9 (Nieman, M.T.等人, J Thromb Haemost., 2008, 6, 837-845)；2HWL (Pineda, A.O.等人, Biophys Chem., 2007, 125, 556-559)；2AFQ (Johnson, D.J.D.等人, Biochem J., 2005, 392, 21-28)；1SHH (Pineda, A.O.等人, J Biol Chem., 2004, 279, 31842-31853)；1JWT (Levesque, S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 3161-3164)；1G37 (Bachand, B.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 287-290)；1EOJ及1EOL (Slon-Usakiewicz, J.J.等人, Biochemistry, 2000, 39, 2384-2391)；1AWH (Weir, M.P.等人, Biochemistry, 1998, 37, 6645-6657)；1DIT (Krishnan, R.等人, Protein Sci., 1996, 5, 422-433)；1HAO及1HAP (Padmanabhan, K.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 1996, 52, 272-282)；及1HBT (Rehse, P.H.等人, Biochemistry, 1995, 34, 11537-11544)可搜尋之化合物的凝血酶之晶體結構。
代表性靶向凝血酶原之配位體提供於圖1中。額外靶向凝血酶原之配位體可見於例如J Med Chem 46: 3612-22 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 12: 1017-22 (2002)、J Med Chem 40: 830-2 (1997)、Bioorg Med Chem Lett 15: 2771-5 (2005)、J Med Chem 42: 3109-15 (1999)、J Med Chem 47: 2995-3008 (2004)、Bioorg Med Chem 16: 1562-95 (2008)、J Med Chem 42: 3109-15 (1999)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
凝血因子 VII 在一些實施例中，目標蛋白為人類凝血因子VII (UniProtKB - P08709 (FA7_HUMAN))。因子VII引發血液凝結之外在路徑。其為以酶原形式在血液中循環之絲胺酸蛋白酶。因子VII藉由次要蛋白水解利用因子Xa、因子XIIa、因子IXa或凝血酶轉化為因子VIIa。在組織因子及鈣離子存在之情況下，因子VIIa隨後藉由有限蛋白水解將因子X轉化為因子Xa。因子VIIa亦將在組織因子及鈣存在之情況下將因子IX轉化為因子IXa。
因子VII涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
蛋白質資料庫網站提供結合至2F9B (Rai, R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 2270-2273)；5U6J (Wurtz, N.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 2650-2654)；5L2Y、5L2Z及5L30 (Ladziata, .U.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26, 5051-5057)；5I46 (Glunz, P. W.等人, J Med Chem., 2016, 59, 4007-4018)；4YLQ、4Z6A及4ZMA (Sorensen, A.B.等人, J Biol Chem., 2016, 291, 4671-4683)；4YT6及4YT7 (Glunz, P.W.等人, Bioorg Med Chem Lett, 2015, 25, 2169-2173)；4NA9 (Quan, M.L.等人, J Med Chem., 2014, 57, 955-969)；4NG9 (hang, X.等人, ACS Med Chem Lett., 2014, 5, 188-192)；4JZD、4JZE及4JZF (Bolton, S. A.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 5239-5243)；4JYU及4JYV (Glunz, P.W.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 5244-5248)；4ISH (Priestley, E.S.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 2432-2435)；4ISI (Zhang, X.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 1604-1607)；2ZZU (Shiraishi, T.等人, Chem Pharm Bull (Tokyo), 2010, 58, 38-44)；1WV7及1WUN (Kadono, S.等人, Biochem Biophys Res Commun., 2005, 327, 589-596)；2ZWL、2ZP0 (Kadono, S.等人)；2EC9 (Krishan, R.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2007, 63, 689-697)；2PUQ (Larsen, K. S.等人, Biochem J., 2007, 405, 429-438)；2FLR (Riggs, J. R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3197-3200)；2C4F (Kohrt, J.T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 1060)；2AEI (Kohrt, J.T. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 4752-4756)；1WTG (Kadono, S.等人, Biochem Biophys Res Commun., 2005, 326, 859-865)；1WSS (Kadono, S.等人, Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2005, 61, 169-173)；1W7X及1W8B (Zbinden, K.G.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 5344)；1WQV (Kadono, S.等人, Biochem Biophys Res Commun., 2004, 324, 1227-1233)；1Z6J (Schweitzer, B. A.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 3006-3011)；1YGC (Olivero, A. G.等人, J Biol Chem., 2005, 280, 9160-9169)；6R2W (Sorensen, A.B.等人, J Biol Chem., 2019, 295, 517-528)；5PA8、5PA9、5PAA、5PAB、5PAC、5PAE、5PAF、5PAG、5PAI、5PAJ、5PAK、5PAM、5PAN、5PAO、5PAQ、5PAR、5PAS、5PAT、5PAU、5PABV、5PAW、5PAX、5PAY、5PB0、5PB1、5PB2、5PB3、5PB4、5PB5及5PB6 (Mayweg, A.V.等人)；及5L0S (Li, Z.等人, Nat Commun., 2017, 8, 185-185)可搜尋之各種化合物的因子VII之晶體結構。另外，Kemball-Cook等人提供對活性位點受抑制之因子VIIa之晶體結構的深刻理解(Kemball-Cook, G.等人, J Struct Biol., 1999, 127(3), 213-23)。
代表性靶向因子VII之配位體提供於圖1中。額外靶向因子VII之配位體可見於例如美國專利9174974、Bioorg Med Chem Lett 26: 5051-5057 (2016)、Bioorg Med Chem Lett 11: 2253-6 (2001)、Bioorg Med Chem Lett 15: 3006-11 (2005)、Bioorg Med Chem Lett 12: 2883-6 (2002)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
凝血因子 IX 在一些實施例中，目標蛋白為人類凝血因子IX (UniProtKB - P00740 (FA9_HUMAN))。因子IX為維生素K依賴性血漿蛋白，其藉由在Ca2+離子、磷脂及因子VIIIa存在之情況下將因子X轉化為其活性形式來參與血液凝結之內在路徑。
因子IX涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
蛋白質資料庫網站提供結合至6MV4 (Vadivel, K.等人, J Thromb Haemost., 2019, 17, 574-584)；4ZAE (Zhang, T.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 4945-4949)；4YZU及4Z0K (Parker, D.L.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 2321-2325)；5TNO及5TNT (Sakurada, I.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 2622-2628)；5JB8、5JB9、5JBA、5JBB及5JBC (Kristensen, L.H.等人, Biochem J., 2016, 473, 2395-2411)；3LC3 (Wang, S.等人, J Med Chem., 2010, 53, 1465-1472)；3LC5 (Wang, S.等人, J Med Chem., 2010, 53, 1473-1482)；3KCG (Johnson, D.J.D.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 645-650)；1NL0 (Huang, M.等人, J Biol Chem., 2004, 279, 14338-14346)；1RFN (Hopfner, K.P.等人, Structure, 1999, 7, 989-996)；及6RFK (Sendall, T.J.等人)可搜尋之各種化合物的因子IX之晶體結構。
代表性靶向因子IX之配位體提供於圖1中。額外靶向因子IX之配位體可見於例如美國專利9409908、Bioorg Med Chem Lett 25: 5437-43 (2015)、美國專利10189819中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維母細胞生長因子 1 (FGF1) 在一些實施例中，目標蛋白為人類纖維母細胞生長因子1 (FGF1) (UniProtKB - P05230 (FGF1_HUMAN))。FGF1在調節細胞存活、細胞分裂、血管生成、細胞分化及細胞遷移中起重要作用。FGF1充當FGFR1及整合素之配位體，且在肝素存在之情況下結合至FGFR1，從而經由對酪胺酸殘基進行連續自體磷酸化而引起FGFR1二聚合及活化，該等酪胺酸殘基用作相互作用蛋白質之對接位點，引起若干信號級聯之活化。FGF1誘導FGFR1、FRS2、MAPK3/ERK1、MAPK1/ERK2及AKT1之磷酸化及活化。FGF1可誘導血管生成。FGF1已涉及瘤形成、癌細胞增殖、對抗癌療法之耐受性及血管新生。
蛋白質資料庫網站提供2AFG (Blaber, M.等人, Biochemistry, 1996, 35, 2086-2094)；及1BAR (Zhu, X.等人, Science, 1991, 251, 90-93)可搜尋之FGF1之晶體結構；以及結合至1AFC (Zhu, X.等人, Structure, 1993, 1, 27-34)；1AXM及2AXM (DiGabriele, A. D.等人, Nature, 1998, 393, 812-817)；1EVT (Plotnikov, A.N.等人, Cell, 2000, 101, 413-424)；1E0O (Pellegrini, L.等人, Nature, 2000, 407, 1029)；及2ERM (Canales, A.等人, FEBS J, 2006, 273, 4716-4727)可搜尋之各種化合物的FGF1之晶體結構。
代表性靶向FGF1之配位體提供於圖1中。額外靶向FGF1之配位體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 18: 344-9 (2008)、Chembiochem 6: 1882-90 (2005)、J Med Chem 55: 3804-13 (2012)、J Med Chem 47: 1683-93 (2004)、J Med Chem 53: 1686-99 (2010)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維母細胞生長因子 2 (FGF2) 在一些實施例中，目標蛋白為人類纖維母細胞生長因子2 (FGF2) (UniProtKB - P09038 (FGF2_HUMAN))。FGF2充當FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4之配位體。FGF2亦充當FGF2信號傳遞所需之整合素配位體，且在調節細胞存活、細胞分裂、細胞分化及細胞遷移中起重要作用。FGF2亦誘導血管生成。FGF2已涉及瘤形成、癌細胞增殖、對抗癌療法之耐受性及血管新生。
蛋白質資料庫網站提供結合至4OEE、4OEF及4OEG (Li, Y.C.等人, ACS Chem Biol., 2014, 9, 1712-1717)；1EV2 (Plotnikov, A.N.等人, Cell, 2000, 101, 413-424)；及5X1O (Tsao, Y.H.)可搜尋之各種化合物的FGF2之晶體結構。
代表性靶向FGF2之配位體提供於圖1中。額外靶向FGF2之配位體可見於例如美國專利8933099、Bioorg Med Chem Lett 12: 3287-90 (2002)、Chem Biol Drug Des 86: 1323-9 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 25: 1552-5 (2015)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維接合素 -1 在一些實施例中，目標蛋白為人類纖維接合素1 (FN1) (UniProtKB - P02751 (FINC_HUMAN))。纖維接合素(FN)聚合為膠原蛋白基質沈積所必需的，且為心臟損傷之後心臟肌纖維母細胞(MF)之豐度增加的關鍵促成因素。干擾FN聚合可在缺血/再灌注(I/R)損傷之後緩解MF及纖維化，且改善心臟功能。
蛋白質資料庫網站提供結合至3M7P (Graille, M.等人, Structure, 2010, 18, 710-718)；3MQL (Erat, M.C.等人, J Biol Chem., 2010, 285, 33764-33770)；及3EJH (Erat, M.C.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106, 4195-4200)可搜尋之各種化合物的纖維接合素-1之晶體結構。
代表性靶向FN之配位體提供於圖1中。額外靶向FN之配位體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 18: 2499-504 (2008)中，其以引用之方式併入本文中。
激肽釋放素 -1 (KLK1) 在一些實施例中，目標蛋白為人類激肽釋放素-1 (UniProtKB - P06870 (KLK1_HUMAN))。腺體激肽釋放素裂解激肽原中之Met-Lys及Arg-Ser鍵以釋放Lys-舒緩肽。激肽釋放素已涉及遺傳性血管水腫(HAE)中之不良反應。
蛋白質資料庫網站提供1SPJ (Laxmikanthan, G.等人, Proteins, 2005, 58, 802-814)可搜尋之KLK1之晶體結構；以及結合至5F8Z、5F8T、5F8X (Xu, M.等人)；及6A8O (Xu, M.等人, FEBS Lett., 2018, 592, 2658-2667)可搜尋之各種化合物的KLK1之晶體結構。另外，Katz等人提供對激肽釋放素之晶體結構的深刻理解(Katz, B.A.等人, Protein Sci., 1998, 7(4), 875-85)。
代表性靶向激肽釋放素之配位體提供於圖1中。額外靶向激肽釋放素之配位體可見於例如美國專利9783530、J Med Chem 38: 2521-3 (1995)、美國專利9234000、美國專利10221161、美國專利9687479、美國專利9670157、美國專利9834513、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、美國專利10214512中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
血漿 激肽釋放素
在一些實施例中，目標蛋白為人類血漿激肽釋放素(UniProtKB - P03952 (KLKB1_HUMAN))。血漿激肽釋放素裂解Lys-Arg及Arg-Ser鍵。其在與帶負電表面結合之後以逆反應活化因子XII。其亦自HMW激肽原釋放舒緩肽，且亦可藉由將腎素原轉化為腎素在腎素-血管收縮素系統中起作用。血漿激肽釋放素已涉及視網膜功能異常、糖尿病性黃斑水腫及遺傳性血管水腫(HAE)之發展。
蛋白質資料庫網站提供結合至5TJX (Li, Z.等人, ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 185-190)；6O1G及6O1S (Patridge, J. R.等人, J Struct Biol., 2019,  206, 170-182)；4OGX及4OGY (Kenniston, J. A.等人, J Biol Chem., 2014, 289, 23596-23608)；及5F8T、5F8X及5F8Z (Xu, M.等人)可搜尋之各種化合物的血漿激肽釋放素之晶體結構。
代表性靶向血漿激肽釋放素之配位體提供於圖1中。額外靶向血漿激肽釋放素之配位體可見於例如J Med Chem 61: 2823-2836 (2018)、J Med Chem 55: 1171-80 (2012)、美國專利8598206、美國專利9738655、Bioorg Med Chem Lett 16: 2034-6 (2006)、美國專利9409908、美國專利10144746、美國專利9290485中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
脂蛋白脂肪酶 在一些實施例中，目標蛋白為人類脂蛋白脂肪酶(UniProtKB - P06858 (LIPL_HUMAN))。脂蛋白脂肪酶為三酸甘油酯代謝中關鍵的酶。其催化三酸甘油酯自循環乳糜微粒及極低密度脂蛋白(VLDL)水解，且因此在血流中之脂質清除率、脂質利用率及儲存中起重要作用。脂蛋白脂肪酶介導毛細管中富含三酸甘油酯之脂蛋白顆粒之趨邊現象。脂蛋白脂肪酶已涉及心血管疾病及肥胖症之發展。
蛋白質資料庫網站提供結合至6E7K (Birrane, G.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2018 116 1723-1732)可搜尋之各種化合物的脂蛋白脂肪酶之晶體結構。
代表性靶向脂蛋白脂肪酶之配位體提供於圖1中。額外靶向脂蛋白脂肪酶之配位體可見於例如J Med Chem 47: 400-10 (2004)中，其以引用之方式併入本文中。
基質金屬肽酶 1 (MMP-1) 在一些實施例中，目標蛋白為人類基質金屬肽酶1 (MMP-1) (UniProtKB - P03956 (MMP1_HUMAN))。MMP-1在螺旋域中之一個位點處裂解I型、II型及III型膠原蛋白。其亦裂解VII型及X型膠原蛋白。MMP-1已涉及心血管疾病。
蛋白質資料庫網站提供3SHI (Bertini, I.等人, FEBS Lett., 2012, 586, 557-567)可搜尋之MMP-1之晶體結構；以及結合至4AUO (Manka, S. W.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109, 12461)；3MA2 (Grossman, M.等人, Biochemistry, 2010, 49, 6184-6192)；及2J0T (Iyer, S.等人, J.Biol.Chem., 2007, 282, 364)可搜尋之各種化合物的MMP-1之晶體結構。另外，Iyer等人提供對MMP-1 (Iyer, S.等人., J Mol Biol., 2006, 362(1), 78-88)之活性形式之晶體結構的深刻理解；且Lovejoy等人提供對MMP1之晶體結構及膠原蛋白酶抑制物之選擇性的深刻理解(Lovejoy, B.等人, Nat Struct Mol Biol., 1999, 6, 217-221)。
代表性靶向MMP-1之配位體提供於圖1中。額外靶向MMP-1之配位體可見於例如Bioorg Med Chem Lett 5: 1415-1420 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 16: 2632-6 (2006)、Bioorg Med Chem Lett 8: 837-42 (1999)、Eur J Med Chem 60: 89-100 (2013)、J Med Chem 54: 4350-64 (2011)、Bioorg Med Chem Lett 8: 3251-6 (1999)、J Med Chem 42: 4547-62 (1999)、J Med Chem 61: 2166-2210 (2018)、J Med Chem 41: 1209-17 (1998)中，其以引用之方式併入本文中。
巨噬細胞遷移 抑制因子 (MIF) 在一些實施例中，目標蛋白為人類巨噬細胞遷移抑制因子(MIF) (UniProtKB - P14174 (MIF_HUMAN))。MIF為涉及對細菌病原體之先天性免疫反應的促發炎性細胞介素。MIF在炎症部位處之表現表明在調節巨噬細胞在宿主防禦中之功能中作為介體的作用。其抵消糖皮質激素之抗發炎活性。
MIF已涉及腫瘤惡化；全身性炎症；動脈粥樣硬化；類風濕性關節炎；及全身性紅斑狼瘡以及其他疾病。
蛋白質資料庫網站提供1MIF (Sun, H-W.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, 93, 5191-5196)可搜尋之MIF之晶體結構；以及結合至6PEG (Cirillo, P.F.等人)；5XEJ (Fukushima, K)；6FVE及6FVH (Sokolov, A.V.等人, Biochemistry (Mosc), 2018, 83, 701-707)；6CB5、6CBF、6CBG及6CBH (Trivedi-Parmar, V.等人, ChemMedChem., 2018, 13, 1092-1097)；6B1C、6B1K、6B2C (Dawson, T.K.等人, ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 1287-1291)；4Z15、4Z1T及4Z1U (Singh, A.K.等人, J Cell Mol Med., 2017, 21, 142-153)；5HVS及5HVT (Cisneros, J.A.等人, J Am Chem Soc., 2016, 138, 8630-8638)；4PKK (Pantouris, G.等人)；5J7P及5J7Q (Cisneros, J. A.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26, 2764-2767)；5B4O (Kimura, H.等人, Chem Biol., 2010, 17, 1282-1294)；4PLU、4TRF、4P0H及4P01 (Pantouris, G.等人, Chem Biol., 2015, 22, 1197-1205)；4WR8及4WRB (Dziedzic, P.等人, J Am Chem Soc., 2015, 137 2996-3003)；4K9G (Ioannou, K.等人, Int J Oncol., 2014, 45, 1457-1468)；4OSF、3WNR、3WNS及3WNT (Spencer, E.S.等人, Eur J Med Chem., 2015, 93, 501-510)；4OYQ (Spencer, E.S.等人,)；3SMB及3SMC (Crichlow, G.V.等人, Biochemistry, 2012, 51, 7506-7514)；3U18 (Bai, F.等人, J Biol Chem., 2012, 287, 30653-30663)；4F2K (Tyndall, J.D.A.等人, Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2012, 68, 999-1002)；3IJG及3IJJ (Cho, Y.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 11313-11318)；3L5P、3L5R、3L5S、3L5T、3L5U及3L5V (McLean, L.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 1821-1824)；3JSF、3JSG及3JTU (McLean, L.R.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 6717)；3HOF (Crawley, L.等人)；3CE4及3DJI (Crichlow G.V.等人, Biochemistry, 2009, 48, 132-139)；3B9S (Winner, M.等人, Cancer Res., 2008, 68, 7253-7257)；2OOH、2OOW及2OOZ (Crichlow, G.V.等人, J Biol Chem., 2007, 282, 23089-23095)；1GCZ及1GD0 (Orita, M.等人, J Med Chem., 2001, 44, 540-547)；及1CA7、1CGQ及1P1G (Lubetsky, J.B.等人, Biochemistry, 1999, 38, 7346-7354)可搜尋之各種化合物的MIF之晶體結構。另外，Sun等人提供對MIF之晶體結構的深刻理解(Proc Natl Acad Sci U S A., 1996, 28;93(11), 5191-6)。
代表性靶向MIF之配位體提供於圖1中。額外靶向MIF之配位體可見於例如ACS Med Chem Lett 8: 124-127 (2017)、J Med Chem 44: 540-7 (2001)、J Med Chem 52: 416-24 (2009)、J Med Chem 50: 1993-7 (2007)中，其以引用之方式併入本文中。
轉型生長因子 -β2 (TGF-β2) 在一些實施例中，目標蛋白為人類轉型生長因子-β2 (TGF-β2) (UniProtKB - P61812 (TGFB2_HUMAN))。TGF-β2為調節各種過程，諸如血管生成及心臟發育之多功能蛋白質。一旦在釋放LAP之後活化，則TGF-β-2藉由與轉導信號之TGF-β受體(TGFBR1及TGFBR2)結合起作用。腫瘤微環境中之TGF-β2表現已與不良預後相關聯，且經由T細胞排斥涉及TGF-β2介導之腫瘤抑制。TGF-β2表現亦已涉及血液惡性病及纖維化。
蛋白質資料庫網站提供6I9J (Del Amo-Maestro L.等人, Sci Rep. 2019, 9, 8660-8660)可搜尋之TGF-β2之晶體結構；以及結合至1M9Z (Boesen, C.C.等人Structure, 2002, 10, 913-919)；5QIN (Zhang, Y.等人, ACS Med Chem Lett., 2018, 9, 1117-1122)；5E8V、5E8Y、5E91及5E92 (Tebben, A.J.等人, Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72, 658-674)；4P7U (Wangkanont, K.等人, Protein Expr Purif., 2015, 115, 19-25)；4XJJ (Wangkanont等人)；及1KTZ (Hart, P.J.等人, Nat Struct Biol., 2002, 9, 203-208)可搜尋之各種化合物的TGF-β2之晶體結構。
代表性靶向TGF- β2之配位體提供於圖1中。
凝血酶致敏蛋白 -1 (TSP-1) 在一些實施例中，目標蛋白為人類凝血酶致敏蛋白-1 (TSP-1) (UniProtKB - P61812 (TGFB2_HUMAN))。TSP1藉由刺激內皮細胞凋亡、抑制內皮細胞遷移及增殖及調節血管內皮生長因子生物可用性及活性充當血管生成抑制物。TSP1影響腫瘤免疫反應、腫瘤細胞特性，包括黏附、侵襲、遷移、細胞凋亡及增殖。
TSP-1表現已涉及多種疾病，包括涉及促進某些癌症，諸如乳癌、前列腺癌、黑素瘤、SCLC、骨肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、甲狀腺癌、髓母細胞瘤及纖維化病症，諸如糖尿病、肝纖維化，且涉及多發性骨髓瘤。
蛋白質資料庫網站提供1LSL (Tan, K.等人, J Cell Biol., 2002, 159, 373-382)；2ES3 (Tan, K.等人, J Biol Chem., 2008, 283, 3932-3941)；1Z78及2ERF (Tan, K.等人, Structure, 2006, 14, 33-42)；及3R6B (Klenotic, P.A.等人, Protein Expr Purif., 2011, 80, 253-259)可搜尋之TSP-1之晶體結構；以及結合至2OUH及2OUJ (Tan, K.等人, J Biol Chem., 2008, 283, 3932-3941)；及1ZA4 (Tan, K.等人, Structure, 2006, 14, 33-42)可搜尋之各種化合物的TSP-1之晶體結構。
代表性靶向TSP-1之配位體提供於圖1中。
CD40 配位體 (CD40L) 在一些實施例中，目標蛋白為人類CD40配位體(CD40L) (UniProtKB - P29965 (CD40L_HUMAN))。CD40L為充當CD40/TNFRSF5之配位體的細胞介素。其協同刺激T細胞增殖及細胞介素產生。其在T細胞上之交聯生成協同刺激信號，該協同刺激信號與TCR/CD3接合及CD28協同刺激結合增強IL4及IL10之產生。CD40L誘導T細胞中NF-κ-B以及激酶MAPK8及PAK2之活化。其亦誘導CD28之同功異型物3之酪胺酸磷酸化。CD40L在協同刺激物不存在之情況下介導B細胞增殖，以及在IL4存在之情況下介導IgE產生，且涉及免疫球蛋白類別轉換。
蛋白質資料庫網站提供1ALY (Karpusas, M.等人, Structure, 1995, 3, 1031-1039)可搜尋之CD40L之晶體結構；以及結合至3QD6 (An, H.J.等人, J Biol Chem., 2011, 286, 11226-11235)；及6BRB (Karnell, J.L.等人, Sci Transl Med., 2019, 11(489), 6584)可搜尋之各種化合物的CD40L之晶體結構。
CD40L之表現已涉及HIV相關神經認知病症及心血管併發症。代表性靶向CD40L之配位體提供於圖1中。
尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物 (UPA) 在一些實施例中，目標蛋白為人類尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物(UPA) (UniProtKB - P00749 (UROK_HUMAN))。尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物(uPA)為存在於血液中且存在於許多組織之胞外基質中之絲胺酸蛋白酶。此酶之主要生理受質為纖維蛋白溶酶原，其為絲胺酸蛋白酶纖維蛋白溶酶之非活性形式(酶原)。纖維蛋白溶酶之活化觸發蛋白水解級聯，其視生理環境而定參與血栓溶解或胞外基質降解。此級聯已涉及血管疾病及癌症惡化。纖維蛋白溶酶原活化系統之尿激酶及若干種其他組分之表現量升高經發現與腫瘤惡性病相關。
蛋白質資料庫網站提供結合至5ZA7、5ZAJ、5ZA8、5ZA9、5ZAE、5ZAF、5ZAG、5ZAH及5ZC5 (Buckley, B.J.等人, J Med Chem., 2018, 61, 8299-8320)；5LHP、5LHQ、5LHR及5LHS (Kromann-Hansen, T.等人, Sci Rep., 2017, 7, 3385-3385)；2VNT (Fish, P.V.等人J Med Chem., 2007, 50, 2341)；1OWD、1OWE、1OWH、1OWI、1OWJ及1OWK (Wendt, M.D.等人, J Med Chem., 2004, 47, 303-324)；1SQA、1SQO及1SQT (Wendt, M.D.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2004, 14, 3063-3068)；1U6Q (Bruncko, M.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 93-98)；3OX7、3OY5及3OY6 (Jiang, L.G.等人, J Mol Biol., 2011, 412, 235-250)；4OS1、4OS2、4OS4、4OS5、4OS6及4OS7 (Chen, S.等人, Nat Chem., 2014, 6, 1009-1016)；3IG6 (West, C.W.等人, Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 5712-5715)；4X0W及4X1P (Jiang, L.等人, Int J Biochem Cell Biol., 2015, 62, 88-92)；4X1N、4X1Q、4X1R及4X1S (Zhao, B.等人, PLoS One, 2014, 9, e115872-e115872)；5WXO及5WXP (Jiang, L.等人, Biochim Biophys Acta., 2018, 1862, 2017-2023)；4MNV、4MNW、4MNX及4MNY (Chen, S.等人, Angew Chem Int Ed Engl., 2014, 53, 1602-1606)；4GLY (Chen, S.等人, J Am Chem Soc., 2013, 135, 6562-6569)；4JK5及4JK5 (Chen, S.等人, Chembiochem., 2013, 14, 1316-1322)；3QN7 (Angelini, A.等人, ACS Chem Biol., 2012, 7, 817-821)；2NWN (Zhao, G.等人, J Struct Biol., 2007, 160, 1-10)；6NMB (Wu, G.等人, Blood Adv., 2019, 3, 729-733)；1W0Z、1W10、1W11、1W12、1W13及1W14 (Zeslawska, E.等人, J Mol Biol., 2003, 328, 109)；4DVA (Jiang, L等人, Biochem J., 2013, 449, 161-166)；6A8G、6A8N (Wang, D.等人, J Med Chem., 2019, 62, 2172-2183)；2VIN、2VIO、2VIP、2VIQ、2VIV及2VIW (Frederickson, M.等人, J Med Chem., 2008, 51, 183)；1EJN (Speri, S.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2000, 97, 5113-5118)；3PB1 (Lin, Z.等人, J Biol Chem., 2011, 286, 7027-7032)；3U73 (Xu, X.等人, J Mol Biol., 2012, 416, 629-641)；1C5W、1C5X、1C5Y及IC5Z (Katz, B.A.等人, Chem Biol., 2000, 7, 299-312)；5XG4 (Xue, G.等人, Food Funct., 2017, 8, 2437-2443)；5WXF (Jiang, L.等人, Biochim Biophys Acta., 2018, 1862, 2017-2023)；5WXS、4ZKS、5WXQ、5WXT、5YC6、5YC7、5Z1C (Jiang, L.等人)；4H42 (Yu, H.Y.等人,)；6AG3及6AG9 (Buckley, B.等人)；3KGP、3KHV、3KID、3M61、3MHW及3MWI (Jiang, L.G.等人,)；4ZKN、4ZKO及4ZKR (Jiang, L.等人)；2O8T、2O8U、2O8W (Zhao, G.等人,)；及4FU7、4FU8、4FU9、4FUB、4FUC、4FUD、4FUE、4FUF、4FUG、4FUH、4FUI及4FUJ (Kang, Y.N.等人)可搜尋之各種化合物的UPA之晶體結構。
代表性靶向UPA之配位體提供於圖1中。額外靶向UPA之配位體提供於例如J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 11: 2253-6 (2001)、Bioorg Med Chem Lett 14: 3063-8 (2004)、J Med Chem 52: 3159-65 (2009)、CSAR 1: (2012)、Bioorg Med Chem 22: 3187-203 (2014)、J Med Chem 50: 2341-51 (2007)、J Mol Biol 329: 93-120 (2003)、Bioorg Med Chem Lett2:1399-1404 (1992)、J Med Chem 35: 4297-305 (1992)、J Med Chem 35: 4150-9 (1992)、J Med Chem 49: 5785-93 (2006)、Bioorg Med Chem 23: 3696-704 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 10: 983-7 (2000)、J Med Chem 49: 5785-93 (2006)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
組織型纖維蛋白溶酶原活化物 (TPA) 在一些實施例中，目標蛋白為人類組織型纖維蛋白溶酶原活化物(TPA) (UniProtKB - P00750 (TPA_HUMAN))。TPA藉由水解纖維蛋白溶酶原中之單個Arg-Val鍵將充足的但非活性的酶原纖維蛋白溶酶原轉化為纖維蛋白溶酶。藉由控制纖維蛋白溶酶介導之蛋白水解，TPA在組織重塑及降解中、在細胞遷移及許多其他生理病理事件中起重要作用。TPA在促進神經元遷移中起直接作用。PLA已展示在包括口腔惡性病之各種癌症中活化。
蛋白質資料庫網站提供1VR1 (Dekker, R.J.等人, J Mol Biol., 1999, 293, 613-627)可搜尋之TPA之晶體結構；以及結合至1RTF (Lamba, D.等人, J Mol Biol., 1996, 258, 117-135)；1A5H (Renatus, M.等人, J Biol Chem., 1997, 272, 21713-21719)；及1BDA (Renatus, M.等人, EMBO J., 1997, 16, 4797-4805)可搜尋之各種化合物的TPA之晶體結構。
代表性靶向TPA之配位體提供於圖1中。額外靶向TPA之配位體提供於例如Bioorg Med Chem Lett 15: 4411-6 (2005)、Bioorg Med Chem Lett 13: 2781-4 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 6: 2913-2918 (1996)、J Med Chem 44: 2753-71 (2001)、J Med Chem 41: 5445-56 (1999)、Bioorg Med Chem Lett 12: 3183-6 (2002)、美國專利10118930、J Biol Chem 285: 7892-902 (2010)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維蛋白溶酶原 (PLG) 在一些實施例中，目標蛋白為人類纖維蛋白溶酶原(PLG) (UniProtKB - P00747 (PLMN_HUMAN))。PLG使血凝塊之纖維蛋白溶解，且在包括胚胎發育、組織重塑、腫瘤侵襲及炎症之多種其他過程中充當蛋白水解因子。其活化尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物、膠原蛋白酶及若干種補體酶原，諸如C1及C5。其在組織重塑及腫瘤侵襲中之作用可由CSPG4調控。
蛋白質資料庫網站提供1DDJ (Wang, X.等人, J.Mol.Biol., 2000, 295, 903-914)；及4DUR及4DUU (Law, R.H.P.等人, Cell Rep., 2012, 1, 185-190)可搜尋之PLG之晶體結構。
代表性靶向PLG之配位體提供於圖1中。額外靶向PLG之配位體提供於例如J Med Chem 35: 4297-305 (1992)、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、J Med Chem 56: 820-31 (2013)、美國專利8598206、美國專利8921319、J Med Chem 55: 1171-80 (2012)、Bioorg Med Chem Lett 12: 3183-6 (2002)、Bioorg Med Chem 23: 3696-704 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 13: 723-8 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 7: 331-336 (1997)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
纖維蛋白溶酶原活化抑制物 -1 (PAI-1) 在一些實施例中，目標蛋白為人類纖維蛋白溶酶原活化抑制物1 (PAI-1) (UniProtKB - P05121 (PAI1_HUMAN))。PAI-1為絲胺酸蛋白酶抑制物及組織型纖維蛋白溶酶原活化物(PLAT)及尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物(PLAU)之主要抑制物。作為PLAT抑制物，其為纖維蛋白溶解下調所需的，且負責血凝塊之受控降解。作為PLAU抑制物，其獨立於其作為蛋白酶抑制物之作用涉及細胞黏附及擴散之調節，且充當細胞遷移之調節物。PAI-1之過表現會促進包括但不限於口腔癌及乳癌之腫瘤中的血管生成、癌細胞轉移及不良預後。
蛋白質資料庫網站提供3Q02及3Q03 (Jensen, J.K.等人, J Biol Chem., 2011, 286, 29709-29717)；1B3K (Sharp, A.M.等人, Structure, 1999, 7, 111-118)；1C5G (Tucker, H.M.等人, Nat Struct Biol., 1995, 2, 442-445)；1DVM (Stout, T.J.等人, Biochemistry, 2000, 39, 8460-8469)；及3UT3 (Lin, Z.H.等人)可搜尋之PAI-1之晶體結構；以及結合至4AQH (Fjellstrom, O.等人, J Biol Chem., 2013, 288, 873)；3R4L (Jankun, J.等人, Int J Mol Med., 2012, 29 61-64)；1A7C (Xue, Y.等人, Structure, 1998, 6, 627-636)；1OC0 (Zhou, A.等人, Nat Struct Biol., 2003, 10, 541)；6I8S (Vousden, K.A.等人, Sci Rep., 2019, 9, 1605-1605)；4G8O及4G8R (Li, S.H.等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110, E4941-E4949)；6GWQ、6GWN及6GWP (Sillen, M.等人, J Thromb Haemost, 2019)；及4IC0 (Hong, Z.B.等人)可搜尋之各種化合物的PAI-1之晶體結構。
代表性靶向PAI-1之配位體提供於圖1中。額外靶向PAI-1之配位體提供於例如J Biol Chem 285: 7892-902 (2010), US Patent 9120744, Bioorg Med Chem Lett 13: 3361-5 (2003), Bioorg Med Chem Lett 12: 1063-6 (2002), Bioorg Med Chem Lett 13: 1705-8 (2003), Bioorg Med Chem Lett 11: 2589-92 (2001), US Patent 9718760中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
胎盤生長因子 (PIGF) 在一些實施例中，目標蛋白為人類胎盤生長因子(PGF) (UniProtKB - P49763 (PLGF_HUMAN))。PGF為在血管生成及內皮細胞生長中具有活性，從而刺激其增殖及遷移的生長因子。其結合至受體FLT1/VEGFR-1。同功異型物PlGF-2以肝素依賴性方式結合NRP1/神經纖毛蛋白-1及NRP2/神經纖毛蛋白-2。PGF亦促進細胞腫瘤生長，且已涉及年齡相關性黃斑變性(AMD)及脈絡膜新生血管(CNV)。
蛋白質資料庫網站提供1FZV (Iyer, S.等人, J Biol Chem., 2001, 276, 12153-12161)可搜尋之PIGF之晶體結構；以及結合至1RV6 (Christinger, H. W., J Biol Chem., 2004, 279, 10382-10388)可搜尋之各種化合物的PIGF之晶體結構。另外，De Falco提供對胎盤生長因子之發現及生物活性的深刻理解(De Falco, Exp Mol Med., 2012, 44, 1-9)。
代表性靶向PGF之配位體提供於圖1中。額外靶向PGF之配位體提供於例如J Med Chem 54: 1256-65 (2011)、J Nat Prod 76: 29-35 (2013)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
IB 組磷脂酶 A2 (PA21B) 在一些實施例中，目標蛋白為人類IB組磷脂酶A2 (PA21B) (UniProtKB - P04054 (PA21B_HUMAN))。PA21B優先在sn-2位處裂解磷脂，釋出游離脂肪酸及溶血磷脂。PA21B已涉及多種疾病，包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫病症及癌症。
蛋白質資料庫網站提供3FVJ及3FVI (Pan, Y.H.等人, Biochim.Biophys.Acta., 2010, 1804, 1443-1448)可搜尋之PA21B之晶體結構。
代表性靶向PA21B之配位體提供於圖1中。額外靶向PA21B之配位體提供於例如J Med Chem 39: 3636-58 (1996)、Chembiochem 4: 181-5 (2003)、J Med Chem 39: 5159-75 (1997)、J Med Chem 51: 4708-14 (2008)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
IIA 組磷脂酶 A2 (PA2GA) 在一些實施例中，目標蛋白為人類IIA組磷脂酶A2 (PA2GA) (UniProtKB - P04054 (PA21B_HUMAN))。PA2GA在3-sn-甘油磷脂中催化2-醯基之鈣依賴性水解。其被認為參與調節生物膜中之磷脂代謝，包括類廿烷酸生物合成。獨立於其催化活性，其亦充當整合素之配位體。PA2GA以整合素依賴性方式誘導細胞增殖。PA2GA已涉及多種疾病，包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫病症及癌症。
蛋白質資料庫網站提供結合至2ARM及1SV3 (Singh, N.等人, Proteins, 2006, 64, 89-100)；5G3M及5G3N (Giordanetto, F.等人ACS Med Chem Lett., 2016, 7, 884)；1KQU (Jansford, K.A.等人, Chembiochem., 2003, 4 ,181-185)；及1ZYX (Singh, N.等人)可搜尋之各種化合物的PA2GA之晶體結構。另外，Singh等人提供對IIA組磷脂酶A2與兩種天然消炎劑：大茴香酸(anisic acid)及阿托品(atropine)之複合物之晶體結構的深刻理解，揭示一種類似的結合模式(Singh, N.等人, Proteins, 2006, 64(1):89-100)；且Kitadokoro等人亦提供對人類分泌性磷脂酶A2-IIA與強效吲哚𠯤抑制物120-1032之複合物之晶體結構的深刻理解(Kitadokoro, K.等人, J Biochem., 1998, 123(4), 619-23)。
代表性靶向PA2GA之配位體提供於圖1中。額外靶向PA2GA之配位體提供於例如J Med Chem 48: 893-6 (2005)、J Med Chem 39: 5159-75 (1997)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
因子 B 在一些實施例中，目標蛋白為人類補體因子B (UniProtKB - P00751 (CFAB_HUMAN))。補體因子B作為補體系統之替代路徑之一部分，由因子D裂解為2個片段：Ba及Bb。Bb為絲胺酸蛋白酶，隨後與補體因子3b組合以生成C3或C5轉化酶。其亦已涉及預活化B-淋巴球之增殖及分化、周邊血液單核球之快速擴散、淋巴球芽生之刺激及紅血球之裂解。Ba抑制預活化B-淋巴球之增殖。
蛋白質資料庫網站提供2OK5 (Milder, F.J.等人, Nat Struct Mol Bio 2007, 14, 224-228)可搜尋之補體因子B之晶體結構；以及結合至6QSW、6QSX及6RAV (Schubart, A.等人, Proc Natl Acad Sci 2019, 116, 7926-7931)；6T8U、6T8W及6T8V (Mainolfi, N.等人, J Med Chem 2020, 63, 5697-5722)；及7JTN (Xu, X.等人, J Immunol 2021, 206, doi:10.4049/jimmunol.2001260)可搜尋之各種化合物的補體因子B之晶體結構。
代表性靶向補體因子B之配位體提供於圖5中。額外靶向補體因子B之配位體提供於例如美國專利9682968B2、美國專利9475806B2、美國專利9452990B2、Proc Natl Acad Sci 116: 7926-7931 (2019)、J Med Chem 52: 6042-6052 (2009)及J Med Chem 63: 5697-5722 (2020)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，胞外靶向配位體選自：
Figure 02_image1635
Figure 02_image1637
Figure 02_image1639
； 其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代。
在某些實施例中，靶向因子B之配位體選自以下中所述之配位體：Mainolfi, N.等人Discovery of 4-((2 S ,4 S)-4-Ethoxy-1-((5-Methoxy-7-Methyl-1 H -Indol-4-Yl)Methyl)Piperidin-2-Yl)Benzoic Acid (LNP023), a Factor B Inhibitor Specifically Designed To Be Applicable to Treating a Diverse Array of Complement Mediated Diseases. J. Med. Chem. 2020, 63 (11), 5697-5722；WO2020/016749；WO2018/005552；WO2013/192345；或WO2015009616。
在某些實施例中靶向，因子B之配位體-連接子選自：
Figure 02_image1641
Figure 02_image1643
、
Figure 02_image1645
。
在某些實施例中，本發明之化合物選自以下化合物或其雙牙或三牙型式：
Figure 02_image1647
Figure 02_image1649
Figure 02_image1651
因子 D 在一些實施例中，目標蛋白為人類補體因子D (UniProtKB - P00746 (CFAD_HUMAN))。因子D在因子B與因子C3b複合，從而活化C3bbb複合物時裂解因子B，該C3bbb複合物隨後變為替代路徑之C3轉化酶。其功能與C1在經典路徑中之功能同源。
蛋白質資料庫網站提供結合至6FTZ、6FUT、6FUH、6FUG、6FUJ及6FUI (Vulpetti, A.等人, ACS Med Chem Lett 2018, 9, 490-495)；5TCA及5TCC (Yang, C. Y.等人, ACS Med Chem Lett 2016, 7, 1092-1096)；5MT4 (Vulpetti, A.等人, J Med Chem 2017, 60, 1946-1958)；1DFP (Cole, L. B.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1997, 53, 143-150)；1DIC (Cole, L. B.等人, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1998, 54, 711-717)；6QMR及6QMT (Karki, R.G.等人, J Med Chem 2019, 62, 4656-4668)可搜尋之各種化合物的補體因子D之晶體結構。
代表性靶向補體因子D之配位體提供於圖6中。額外靶向補體因子D之配位體提供於例如J Med Chem 60: 5717-5735 (2017)、Nat Chem Biol 12: 1105-1110 (2016)、美國專利9598446B2、美國專利9643986B2、美國專利US9663543B2、美國專利US9695205B2、美國專利9732103B2、美國專利9732104B2、美國專利9758537B2、美國專利9796741B2、美國專利9828396B2、美國專利10000516B2、美國專利10005802B2、美國專利10011612B2、美國專利10081645B2、美國專利10087203B2、美國專利10092584B2、美國專利10100072B2、美國專利10106563B2、美國專利10138225B2、美國專利10189869B2、美國專利10253053B2、美國專利10287301B2、美國專利10301336B2、美國專利10370394B2、美國專利10385097B2、美國專利10428094B2、美國專利10428095B2、美國專利10464956B2、美國專利10550140B2、美國專利10660876B2、美國專利10662175B2、美國專利10689409B2、美國專利10807952B2、美國專利10822352B2、美國專利9464081B2及Haematologica 102: 466-475 (2017)中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，胞外靶向配位體選自：
Figure 02_image1653
； 其中： R21a 、R21b 、R21c 、R21d 、R21e 、R21f 及R21g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-SR3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR6 NR7 、-OR3 及雜環； R201 、R202 、R202 '及R203 獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 烷醯基、C1 -C6 硫烷基、羥基C1 -C6 烷基、胺基C1 -C6 烷基、-C0 -C4 烷基NR9 R10 、-C(O)OR9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)NR9 R10 、-OC(O)NR9 R10 、-O(雜芳基)、-NR9 C(O)OR10 、C1 -C2 鹵烷基、-C0 -C4 烷基(C3 -C7 環烷基)及-O-C0 -C4 烷基(C3 -C7 環烷基)及C1 -C2 鹵烷氧基，其中R209 及R210 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及(C3 -C7 環烷基)C0 -C4 烷基； 或R202 及R202 ' 可連在一起以形成3至6員螺環，其視情況經1或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、-COOH、C1 -C4 烷基(尤其包括甲基)、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C1 -C4 烷氧基、C2 -C4 烷醯基、羥基C1 -C4 烷基、(單及二-C1 -C4 烷基胺基)C0 -C4 烷基、-C0 -C4 烷基(C3 -C7 環烷基)、-O-C0 -C4 烷基(C3 -C7 環烷基)、C1 -C2 鹵烷基及C1 -C2 鹵烷氧基。 或R201 及R202 可連在一起以形成3員碳環，其視情況經1、2或3個選自R21 之取代基取代。 或R201 及R202 可連在一起以形成4至6員碳環或含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4至6員雜環，其視情況經1、2或3個選自R21 之取代基取代。 R202 及R203 可連在一起以形成3至6員碳環或3至6員雜環，其視情況經1、2或3個選自R21 之取代基取代。 L100 選自
Figure 02_image1655
，其中R217 為氫或C1 -C6 烷基，且R218 及R218 ' 獨立地選自氫、鹵素、羥甲基及甲基；且m為0、1、2或3； B100 為環烷基、具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環基團、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-(C0 -C4 烷基)(芳基)、-(C0 -C4 烷基)(雜芳基)或-(C0 -C4 烷基)(聯二苯)，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代。
在某些實施例中，胞外靶向配位體選自：
Figure 02_image1657
Figure 02_image1659
； 其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代。
在某些實施例中，靶向因子D之配位體選自以下中所述之配位體：美國專利9,796,74；美國專利10,011,612；WO2018/160889；WO2019/195720；WO2019/057946；Karki, R. G.等人Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of Selective Factor D Inhibitors Targeting the Alternative Complement Pathway. J. Med. Chem. 2019, 62 (9), 4656-4668；或Belanger, D. B.等人；WO2015/009977。
在某些實施例中，靶向補體因子D之配位體-連接子選自：
Figure 02_image1661
Figure 02_image1663
Figure 02_image1665
Figure 02_image1667
在某些實施例中，本發明之化合物選自以下化合物或其雙牙或三牙型式：
Figure 02_image1669
Figure 02_image1671
Figure 02_image1673
Figure 02_image1675
Figure 02_image1677
Figure 02_image1679
Figure 02_image1681
因子 H 在一些實施例中，目標蛋白為人類補體因子H (UniProtKB - P08603 (CFAH_HUMAN))。補體因子H為在藉由調控補體活化維持平衡良好的免疫反應中起重要作用的醣蛋白。充當補體之可溶性抑制物，其中其與自身標記(諸如聚醣結構)之結合阻止細胞表面上之補體活化及放大。補體因子H加快補體替代路徑(AP) C3轉化酶C3bBb之衰變，因此阻止局部形成更多C3b，亦即補體放大迴路之主要參與者。作為絲胺酸蛋白酶因子I之輔因子，CFH亦調節已經沈積之C3b的蛋白水解降解。另外，其經由與特定受體之相互作用介導若干種細胞反應。舉例而言，CFH與CR3/ITGAM受體相互作用，且因此介導人類嗜中性球與不同病原體之黏附。此等病原體繼而被吞噬及破壞。
蛋白質資料庫網站提供3KXV及3KZJ (Bhattacharjee, A.等人, Mol Immunol 2010, 47, 1686-1691)可搜尋之補體因子H的高度類似突變體之晶體結構；以及結合至2UWN (Prosser, B.E.等人, J Exp Med 2007, 204, 2277)；5WTB (Zhang, Y.等人, Biochem J 2017, 474, 1619-1631)；5O32及5O35 (Xue, X.等人, Nat Struct Mol Biol 2017, 24, 643-651)；4ONT (Blaum, B.S.等人, Nat Chem Biol 2015, 11, 77-82)；及4ZH1 (Blaum, B.S.等人, Glycobiology 2016, 26, 532-539)可搜尋之各種化合物的野生型補體因子H之晶體結構。
代表性靶向補體因子H之配位體提供於圖7中。額外靶向補體因子H之配位體提供於例如J Immunol 182: 6394-6400 (2009)、PLoS Pathogens 4: e1000250 (2008)、PLoS Pathogens 6: e1001027 (2010)、美國專利10865238B1、美國專利8962795B2、美國專利申請案20160317573A1及美國專利申請案20190315842A1中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
補體組分 5 (C5) 在一些實施例中，目標蛋白為人類補體組分5 (C5) (UniProtKB - P01031 (CO5_HUMAN))。C5轉化酶活化C5會引發遲補體組分C5-C9自發組裝為膜攻擊複合物。C5b具有針對C6之短暫結合位點。C5b-C6複合物為裂解複合物在其上組裝之基礎。
蛋白質資料庫網站提供3CU7 (Fredslund, F., Nat Immunol 2008, 9, 753-760)可搜尋之補體組分5之晶體結構；以及結合至5I5K (Schatz-Jakobsen, J.A.等人, J Immunol 2016, 197, 337-344)；3PVM及3PRX (Laursen, N.S.等人, EMBO J 2011, 30, 606-616)；及3KLS (Laursen, N. S.等人, Proc Natl Acad Sci 2010, 107, 3681-3686)可搜尋之各種化合物的補體組分5之晶體結構。
代表性靶向補體組分5之配位體提供於圖8中。額外靶向補體組分5之配位體提供於例如J Immunol 197: 337-344 (2016)、Ther Adv Hematol 10: 1-11 (2019)、BioDrugs 34: 149-158 (2020)、Blood 135: 884-885 (2020)、美國專利申請案20170342139A1及美國專利申請案20200095307A1中，其中之各者以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，胞外靶向配位體選自：
Figure 02_image1683
Figure 02_image1685
； 其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代。
在某些實施例中，靶向補體C5之配位體選自Jendza, K.等人. A Small-Molecule Inhibitor of C5 Complement Protein. Nat Chem Biol 2019, 15 (7), 666-668；或Zhang, M.；Yang, X.-Y.；Tang, W.；Groeneveld, T. W. L.；He, P.-L.；Zhu, F.-H.；Li, J.；Lu, W.；Blom, A. M.；Zuo, J.-P.；Nan, F.-J. Discovery and Structural Modification of 1-Phenyl-3-(1-Phenylethyl)Urea Derivatives as Inhibitors of Complement. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3 (4), 317-321中所述之配位體。
在某些實施例中，靶向C5之配位體選自：
Figure 02_image1687
Figure 02_image1689
。
補體 C1 在某些實施例中，胞外靶向配位體為靶向C1之配位體。
在某些實施例中，靶向補體C1之配位體選自WO2020/198062或美國專利6,683,055中所述之配位體。
在某些實施例中，本發明之化合物選自以下化合物或其雙牙或三牙型式：
Figure 02_image1691
Figure 02_image1693
。
MASP 在某些實施例中，胞外靶向配位體為靶向MASP之配位體。
在某些實施例中，靶向MASP之配位體選自Héja, D.等人. Monospecific Inhibitors Show That Both Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-1 (MASP-1) and -2 Are Essential for Lectin Pathway Activation and Reveal Structural Plasticity of MASP-2. Journal of Biological Chemistry 2012, 287 (24), 20290-20300；Dobó, J.；Kocsis, A.；Gál, P. Be on Target: Strategies of Targeting Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-Mediated Diseases. Front. Immunol. 2018, 9, 1851；或WO 2014/144542中所述之配位體。
在某些實施例中，靶向MSAP-1之配位體為經由N端或C端連接之SGMI-1肽。
在某些實施例中，靶向MSAP-1之配位體為經由N端或C端連接之SGMI-2肽。
在某些實施例中，靶向MSAP-1之配位體為經由N端或C端連接之TFMI-3肽。
因子 XIa 在某些實施例中，胞外靶向配位體為靶向因子XIa之配位體。
在某些實施例中，靶向因子XIa之配位體選自以下中所述之配位體：Lorthiois, E.等人. Structure-Based Design and Preclinical Characterization of Selective and Orally Bioavailable Factor XIa Inhibitors: Demonstrating the Power of an Integrated S1 Protease Family Approach. J. Med. Chem. 2020, 63 (15), 8088-8113。
在某些實施例中，靶向因子XIa之配位體選自以下中所述之配位體：Quan, M. L.等人. Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants. J. Med. Chem. 2018, 61 (17), 7425-7447。
在某些實施例中，靶向因子XIa之配位體選自以下中所述之配位體：Yang, W.等人. Discovery of a High Affinity, Orally Bioavailable Macrocyclic FXIa Inhibitor with Antithrombotic Activity in Preclinical Species. J. Med. Chem. 2020, 63 (13), 7226-7242。
在某些實施例中，靶向因子XIa之配位體-連接子為：
Figure 02_image1695
在某些實施例中，本發明之化合物選自以下化合物或其雙牙或三牙型式：
Figure 02_image1697
Figure 02_image1699
在某些實施例中，選擇靶向因子Xia之配位體，其中錨鍵在官能化存在或不存在之情況下置放於任何適合位置處。
Figure 02_image1701
Figure 02_image1703
。
額外補體胞外靶向配位體 在某些實施例中，胞外靶向配位體選自OMS721、Amy 101、APL2、ACH-4471、LNP023、依庫珠單抗(eculizumab)及阿瓦科潘(avacopan)。在其他實施例中，胞外靶向配位體選自C1-INH、rhucin、TP10、CAB-2、依庫珠單抗、培克珠單抗(pexelizumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、坎普他汀(compstatin)、PMX-53及rhMBL。在其他實施例中，胞外靶向配位體選自BCX1470、TP-20、微克賽普(mirococept)、TNX-234、TNX-558、TA106、紐珠單抗(neutrazumab)、抗備解素(anti-properdin)、HuMax-CD38、ARC1905及JPE-1375。
TNF-α 在某些實施例中，胞外靶向配位體為靶向TNF-α之配位體。
在某些實施例中，靶向TNF-α之配位體選自Dietrich, J. D.等人. Development of Orally Efficacious Allosteric Inhibitors of TNFα via Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem. 2021, 64 (1), 417-429中所述之配位體。
在某些實施例中，靶向TNF-α之配位體-連接子選自：
Figure 02_image1705
在某些實施例中，本發明之化合物選自以下化合物或其雙牙或三牙型式：
Figure 02_image1707
Figure 02_image1709
特異性胞外靶向配位體 在某些實施例中，靶向胞外蛋白質之配位體為OPT-3。OPT-3具有以下結構。其可使用標準連接化學物質在任何可用位置結合至連接子。
Figure 02_image1711
在某些實施例中，OPT-3經由如下文所示之組胺酸之一級胺附接至連接子。
Figure 02_image1713
OPT-NH2 具有下文所示之結構
Figure 02_image1715
在某些實施例中，OPT-3經由炔烴-疊氮基點擊反應附接至連接子。OPT-炔烴具有以下結構。
Figure 02_image1717
在某些實施例中，靶向胞外蛋白質之配位體為OPT-2。OPT-2具有以下結構。
Figure 02_image1719
。
在某些實施例中，OPT-2經由如下文所示之組胺酸之一級胺附接至連接子。
Figure 02_image1721
。
在某些實施例中，靶向胞外蛋白質之配位體為OPT-1。OPT-1具有以下結構。
Figure 02_image1723
。
在某些實施例中，OPT-1經由如下文所示之組胺酸之一級胺附接至連接子。
Figure 02_image1725
。
IV. 本發明之胞外降解化合物之醫藥組合物及劑型 如本文所揭示之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前驅藥可以純的化學物質形式投與，但更通常以包括對於需要該治療之宿主(通常為人類)有效的量之醫藥組合物形式投與，以治療由如本文所述之目標胞外蛋白質介導或對於該胞外蛋白質以其他方式所熟知之病症。
本發明之結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑可以通常在血流中使降解劑結合至胞外蛋白質，且將其運載至肝臟上帶有ASGPR之肝細胞以進行胞吞及降解的任何方式進行投與。因此，遞送本發明之降解劑的方法之實例包括但不限於經口、靜脈內、舌下、皮下、非經腸、經頰、經直腸、主動脈內、顱內、真皮下、經皮、受控藥物遞送、肌肉內或經鼻，或視需要利用其他方式在含有一或多種習知醫藥學上可接受之載劑的劑量單位調配物中。在某些實施例中，降解劑提供於液體劑型、固體劑型、凝膠、顆粒等中。
在某些實施例中，本發明之化合物經皮下投與。通常，化合物將以用於皮下注射之液體劑型形式經調配，諸如緩衝溶液。用於皮下注射之溶液之非限制性實例包括磷酸鹽緩衝溶液及生理鹽水緩衝溶液。在某些實施例中，溶液用多種鹽緩衝。
在某些實施例中，本發明之化合物經靜脈內投與。通常，化合物將以用於靜脈內注射之液體劑型形式經調配，諸如緩衝溶液。用於靜脈內注射之溶液之非限制性實例包括磷酸鹽緩衝溶液及生理鹽水緩衝溶液。在某些實施例中，溶液用多種鹽緩衝。
因此，本發明提供包含有效量之降解化合物或其醫藥學上可接受之鹽連同至少一種醫藥學上可接受之載劑一起的醫藥組合物以用於其任何適當用途。醫藥組合物可含有作為唯一活性劑之化合物或鹽，或在一替代實施例中含有化合物及至少一種額外活性劑。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所描述化合物之鹽，其在合理醫療判斷之範疇內適用於向諸如人類之宿主投與而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似物，滿足合理的效益/風險比，且對其預期用途有效。因此，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明所揭示之化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或藉由使呈其游離形式之經純化之化合物與適合的有機或無機酸單獨地反應，且隨後分離因此形成之鹽而製備。鹼性化合物能夠與各種無機及有機酸一起形成各種不同鹽。鹼性化合物之酸加成鹽藉由以習知方式使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備。游離鹼形式可藉由以習知方式使鹽形式與鹼接觸且分離游離鹼而再生。游離鹼形式可在某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解度方面不同於其各別鹽形式。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用金屬或胺，諸如鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物或有機胺形成。用作陽離子之金屬之實例包括但不限於鈉、鉀、鎂、鈣及其類似金屬。適合之胺之實例包括但不限於N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺及普魯卡因(procaine)。酸性化合物之鹼加成鹽藉由以習知方式使游離酸形式與足夠量之所需鹼接觸以產生鹽來製備。游離酸形式可藉由以習知方式使鹽形式與酸接觸且分離游離酸來再生。游離酸形式可在某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解度方面不同於其各別鹽形式。
鹽可由無機酸硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷及其類似物製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及羥乙磺酸鹽以及其類似鹽。鹽亦可由有機酸，諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族磺酸及芳族磺酸等及其類似酸製備。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽可包括基於以下之陽離子：鹼金屬及鹼土金屬，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似金屬；以及無毒銨、四級銨及胺，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽及其類似鹽。參見例如Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19，其以引用之方式併入本文中。
可使用達成所需結果之任何劑型。在某些實施例中，醫藥組合物呈一劑型，其在單位劑型中含有約0.1 mg至約1500 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg活性化合物及視情況存在之約0.1 mg至約1500 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg額外活性劑。實例為具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750 mg活性化合物或其鹽之劑型。
在某些實施例中，劑量在約0.01-100 mg/kg患者體重之範圍內，例如約0.01 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。
在一些實施例中，一天一次(QD)、一天兩次(BID)或一天三次(TID)投與本文所揭示或如所描述來使用之化合物。在一些實施例中，一天至少一次投與本文所揭示或如所描述來使用之化合物維持至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天或更久。
在某些實施例中，一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次投與本發明之化合物。
醫藥組合物可經調配為任何醫藥學上適用之形式，例如藥丸、膠囊、錠劑、注射或輸注溶液、糖漿、吸入調配物、栓劑、經頰或舌下調配物、非經腸調配物或在醫療裝置中。一些劑型(諸如錠劑及膠囊)可細分成含有適當量之活性組分(例如達成所需目的之有效量)的適當尺寸化單位劑量。
載劑包括賦形劑及稀釋劑，且必須具有足夠高純度及足夠低毒性以使其適於向正在治療之患者投與。載劑可呈惰性或其本身可具有醫藥效益。結合化合物使用之載劑之量足以為每單位劑量化合物之投與提供可行量之材料。若如以液體形式提供，則其可為溶液或懸浮液。
代表性載劑包括磷酸鹽緩衝鹽水、水、溶劑、稀釋劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、懸浮劑、濕潤劑、黏度劑、張力劑、穩定劑及其組合。在一些實施例中，載劑為水性載劑。水性載劑之實例包括但不限於：水性溶液或懸浮液，諸如生理鹽水、血漿、骨髓抽出物；緩衝液，諸如漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's Buffered Salt Solution；HBSS)、HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)、林格氏緩衝液(Ringers buffer)、ProVisc®、稀釋ProVisc®、用PBS稀釋之Provisc®、克里勃氏緩衝液(Krebs buffer)、杜爾貝寇氏PBS (Dulbecco's PBS)、標準PBS、玻尿酸鈉溶液(HA，5 mg/mL於PBS中)、檸檬酸鹽緩衝液、模擬體液、血漿血小板濃縮物及組織培養基或包含有機溶劑之水性溶液或懸浮液。可接受之溶液包括例如水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。調配物亦可為於無毒稀釋劑或溶劑(諸如1,3-丁二醇)中之無菌溶液、懸浮液或乳液。
可將黏度劑添加至醫藥組合物中以視需要增大組合物之黏度。適用黏度劑之實例包括但不限於玻尿酸、玻尿酸鈉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸、纖維素衍生物、聚卡波非(polycarbophil)、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、糊精、多醣、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇(包括部分水解之聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、其衍生物及其混合物。
用於投與之溶液、懸浮液或乳液可用維持適合於選定投與之pH所必需的有效量進行緩衝。適合緩衝液為熟習此項技術者所熟知。適用緩衝液之一些實例為乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽緩衝液。用於局部，例如眼部投與之溶液、懸浮液或乳液亦可含有一或多種張力劑以調整調配物之等張範圍。適合張力劑為此項技術中所熟知。一些實例包括丙三醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉及其他電解質。
載劑類別包括但不限於黏合劑、緩衝劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、調味劑、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、界面活性劑、製錠劑及濕潤劑。一些載劑可列入超過一種類別中，例如植物油可在一些調配物中用作潤滑劑且可在其他調配物中用作稀釋劑。例示性醫藥學上可接受之載劑包括糖、澱粉、纖維素、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠；滑石及植物油。視情況存在之活性劑可包括在醫藥組合物中，該等活性劑並未實質上干擾本發明之化合物之活性。
醫藥組合物/組合可經調配以用於經口投與。此等組合物可含有達成所需結果的任何量之活性化合物，例如介於0.1與99重量% (wt.%)之間的化合物且通常至少約5重量%的化合物。一些實施例含有約25重量%至約50重量%、或約5重量%至約75重量%的化合物。腸溶衣經口錠劑亦可用以增強用於投與之經口途徑之化合物的生物可用性。
適用於直腸投與之調配物通常以單位劑量栓劑呈遞。此等物可藉由使活性化合物與一或多種習知固體載劑(例如可可脂)摻合，且隨後使所得混合物成形來製備。
VII. 用所揭示之 結合 ASGPR 之 胞外蛋白質降解劑治療疾病 本發明之目標蛋白質可包括但不限於免疫球蛋白、細胞介素、趨化因子、生長因子、凝血因子、胞外基質蛋白及涉及胞外基質之形成及/或降解的蛋白質、酯酶、脂肪酶、肽酶、轉化酶以及其他蛋白質。此等蛋白質介導可用有效量之本文所述之所揭示之結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑治療的一系列疾病。
免疫球蛋白 1) 免疫球蛋白A (IgA)異常表現介導一系列自體免疫及免疫介導之病症，包括IgA腎病(亦稱為柏格氏病(Berger's disease))、乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)、荷-索二氏紫癜病(HSP) (亦稱為IgA血管炎)、線性IgA大皰性皮膚病、IgA天疱瘡、疱疹樣皮炎、發炎性腸病(IBD)、休格倫氏症候群、僵直性脊椎炎、酒精性肝硬化、後天免疫缺乏症候群、IgA多發性骨髓瘤、α鏈病、IgA單株伽瑪球蛋白症、意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)及線性IgA大皰性皮膚病以及其他病症。
2) 免疫球蛋白G (IgG)介導一系列自體免疫、感染及代謝疾病，包括全身性纖維發炎性疾病。另外，IgG4之過表現與一般包括多個器官之IgG4相關疾病相關聯，且病症包括1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎、席紋樣纖維化、米庫利茲氏病、庫特納氏腫瘤、發炎性假瘤(在身體之各個部位)、縱隔纖維化、腹膜後纖維化(奧蒙德氏病(Ormond's disease))、主動脈炎及主動脈周圍炎、近端膽道狹窄、特發性低補體型腎小管間質性腎炎、多灶性纖維硬化、硬腦膜炎、胰臟腫大、腫瘤樣病變、心包炎、類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病、多發性硬化症、重症肌無力、僵直性脊椎炎、原發性休格倫氏症候群、牛皮癬性關節炎及全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬化性膽管炎及IgG單株伽瑪球蛋白症、意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)以及其他病症。
3) 免疫球蛋白E (IgE)-IgE為過敏性疾病之強介體，該過敏性疾病包括但不限於異位性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、IgE介導之食物過敏、IgE介導之動物過敏、過敏性結膜炎、過敏性蕁麻疹、過敏性休克、鼻息肉、角膜結膜炎、肥胖細胞增多症及嗜伊紅血球胃腸道疾病、大皰性類天疱瘡、化療誘發之過敏反應、季節性過敏性鼻炎、間質性膀胱炎、嗜伊紅血球食道炎、血管性水腫、急性間質性腎炎、異位性濕疹、嗜伊紅血球支氣管炎、慢性阻塞性肺病、胃腸炎、高IgE症候群(賈伯斯氏症候群(Job's Syndrome))、IgE單株伽瑪球蛋白症及意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)以及其他疾病。
細胞介素 / 趨化因子 1) TNF-α介導多種病症，包括但不限於類風濕性關節炎、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、僵直性脊椎炎、牛皮癬、化膿性汗腺炎、難治性哮喘、全身性紅斑狼瘡、糖尿病及惡病體質之誘發。
2) IL-2介導移植中之移植物抗宿主排斥反應及自體免疫病症，包括但不限於多發性硬化症、特發性關節炎、虹膜炎、前眼色素層炎、IL-2誘發之低血壓、牛皮癬及其他自體免疫病症。
3) IL-1介導多種自體發炎性及自體免疫病症，包括但不限於Blau症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群、家族性地中海熱、瑪吉德症候群、甲羥戊酸激酶缺乏症候群、化膿性關節炎-壞疽性膿皮病-痤瘡症候群、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群、白塞氏病、休格倫氏症候群、痛風及軟骨鈣質沉著病、週期性發燒、口瘡性口炎、咽炎及宮頸腺炎(或PFAPA)症候群、類風濕性關節炎、2型糖尿病、急性心包炎、慢性間質性肺病(ILD)及史迪爾氏病以及其他病症。
4) IFN-γ介導廣泛範圍之自體免疫病症，包括但不限於類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)、角膜移植排斥反應及各種自體免疫皮膚病，諸如牛皮癬、斑禿、白斑病、尋常性痤瘡及其他疾病。
5) IL-21介導多種自體免疫病症，包括休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、1型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎及發炎性腸病。
6) IL-22介導多種自體免疫病症，包括但不限於移植體對抗宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、類風濕性關節炎、異位性皮炎及哮喘。
7) IL-10已涉及腫瘤存活及對細胞毒性化學治療藥物之保護。
8) IL-5已涉及多種過敏性病症，包括但不限於哮喘、鼻息肉、異位性皮炎、嗜伊紅血球食道炎、嗜伊紅白血球增多症候群及查格-施特勞斯症候群。
9) IL-6已涉及多種發炎性疾病及癌症，包括但不限於卡斯爾曼氏病、轉移性去勢相關性前列腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巢癌、類風濕性關節炎、哮喘。
10)    IL-8已涉及促進腫瘤惡化、免疫逃逸、上皮-間葉轉化及骨髓衍生之抑制細胞之募集。研究已證實，高血清IL-8含量與許多惡性腫瘤之不良預後相關。臨床前研究已表明，IL-8阻斷可減少腫瘤細胞中之間葉特點，使其對治療具有更低耐受性。
11)    C-C模體趨化因子配位體2 (CCL2)已涉及在動脈粥樣硬化之疾病過程期間將單核球募集至動脈壁中。
12)    巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)為腫瘤惡化；全身性炎症；動脈粥樣硬化；類風濕性關節炎；及全身性紅斑狼瘡以及其他疾病之介體。
生長因子 1) 纖維母細胞生長因子1 (FGF1)可誘導血管生成。FGF1已涉及瘤形成、癌細胞增殖、對抗癌療法之耐受性及血管新生。
2) 纖維母細胞生長因子2 (FGF2)已涉及瘤形成、癌細胞增殖、對抗癌療法之耐受性及血管新生。
3) 血管上皮生長因子(VEGF-A)已涉及腫瘤之血管形成及血管生成。
4) 腫瘤微環境中之轉型生長因子-β1 (TGF-β1)表現已與不良預後相關聯，且經由T細胞排斥涉及TGF-β1介導之腫瘤抑制。TGF-β1表現亦已涉及血液惡性病及纖維化。
5) 腫瘤微環境中之轉型生長因子-β2 (TGF-β2)表現已與不良預後相關聯，且經由T細胞排斥涉及TGF-β2介導之腫瘤抑制。TGF-β2表現亦已涉及血液惡性病及纖維化。
6) 胎盤生長因子(PGF)促進細胞腫瘤生長，且已涉及年齡相關性黃斑變性(AMD)及脈絡膜新生血管(CNV)。
酯酶 1) 膽鹼酯酶已涉及認知障礙，諸如癡呆及阿茲海默氏病。
凝血因子 1) 羧肽酶B2已涉及且以抑制血栓形成為目標。
2) 凝血因子Xa為深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞之風險的介體。
3) 凝血因子XI為深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞之風險的介體。
4) 凝血因子XII已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展，以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
5) 凝血因子XIII已涉及深層靜脈血栓及急性肺栓塞之發展，以及患有非瓣膜心房震顫之人中風及栓塞的風險。
6) 凝血酶原涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
7) 凝血因子VII涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
8) 凝血因子IX涉及與心房震顫相關聯之血凝塊形成以及動脈及靜脈血栓形成以及血栓栓塞。
胞外基質蛋白 1) 嗜中性球彈性蛋白酶-嗜中性球彈性蛋白酶已涉及多種病症，包括肺病、慢性阻塞性肺病、肺炎、呼吸窘迫及急性肺損傷(ALI)及囊腫纖維化以及慢性腎病。
2) 纖維接合素-1-干擾FN聚合可在缺血/再灌注(I/R)損傷之後緩解肌纖維母細胞及纖維化，且改善心臟功能。
3) 凝血酶致敏蛋白-1-TSP-1已涉及多種疾病，包括涉及促進某些癌症，諸如乳癌、前列腺癌、黑素瘤、SCLC、骨肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、甲狀腺癌、髓母細胞瘤及纖維化病症，諸如糖尿病、肝纖維化，且涉及多發性骨髓瘤。
4) 尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物(UPA)-UPA已涉及血管疾病及癌症惡化。纖維蛋白溶酶原活化系統之尿激酶及若干種其他組分之表現量升高經發現與腫瘤惡性病相關。
5) 組織型纖維蛋白溶酶原活化物(TPA)-PLA已展示在包括口腔惡性病之各種癌症中活化。
6) 纖維蛋白溶酶原(PLG)-PLG已涉及腫瘤侵襲及炎症。
7) 纖維蛋白溶酶原活化抑制物-1 (PAI-1)-PAI-1已涉及包括但不限於口腔癌及乳癌之腫瘤中的血管生成、癌細胞轉移及不良預後。
肽酶 1) 激肽釋放素-1-激肽釋放素已涉及遺傳性血管水腫(HAE)中之不良反應。
2) 血漿激肽釋放素-血漿激肽釋放素已涉及視網膜功能異常、糖尿病性黃斑水腫及遺傳性血管水腫(HAE)之發展。
3) 基質金屬肽酶-1-MMP-1已涉及心血管疾病、纖維化之發展及某些癌症(諸如膀胱癌)之生長。
4) IIA組磷脂酶A2 (PA2GA)-PA2GA已涉及多種疾病，包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫病症及癌症。
脂肪酶 1) 脂蛋白脂肪酶-脂蛋白脂肪酶已涉及心血管疾病及肥胖症之發展。
2) IB組磷脂酶A2 (PA21B)-PA21B已涉及多種疾病，包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫病症及癌症。
轉化酶 1) 9型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克新(PCSK-9)-PCSK-9已涉及高血膽固醇以及心血管疾病之發展。
某些胞外蛋白質目標包括但不限於：血清澱粉狀蛋白A (serum amyloid A；SAA)、澱粉狀蛋白輕鏈、抗克雷伯氏菌(Klebsiella)二肽酶蛋白之抗體；抗陰離子磷脂及β-2-醣蛋白-I之Ig抗體；IL-13；MIF；甲狀腺素運載蛋白(摺疊異常)、抗甲狀腺過氧化酶、甲狀腺球蛋白及TSH受體之IgG自體抗體；TNF-α；蛋白質精胺酸脫亞胺酶(PAD，PAD4)；抗瓜胺酸蛋白抗體之抗體(ACPA)；抗DNA抗體；IL-17；離胺醯氧化酶2 (LOXL2)；IL-18；Blys；B細胞活化因子(BAFF)；CD40 (可溶)；CXCL12；可溶性PSMA；基質金屬蛋白酶IX (MMP-9)；激素敏感性脂肪酶；脂蛋白相關性磷脂酶A2；因子Xa；DPP4；凝血酶；PCSK9；ApoB-100；補體組分C3b；前激肽釋放素(pre-kallikrein；PKK)；因子XI；PF4；抗vWF抗體；抗心脂抗體及狼瘡抗凝血劑；纖維母細胞生長因子23 (fibroblast growth factor 23；FGF23)；1型纖維蛋白溶酶原活化抑制物(PAI-1)；胞外髓過氧化酶(MPO)；肌肉抑制素(Myostatin)；β2-m；可溶性尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體(soluble urokinase plasminogen activator receptor；suPAR)；抗神經節苷脂IgG；澱粉狀蛋白β；Tau；CJD相關性普里昂蛋白(prion)；抗神經節苷脂IgG；HTT；抗神經節苷脂IgG；突觸核蛋白(synuclein)；彈性蛋白酶；炭疽芽孢桿菌之保護性抗原(protective antigen of Bacillus anthracis；PABA)；水腫因子；肉毒桿菌毒素(Botulinum toxin)；艱難梭菌毒素B (C. difficile toxin B)；溶血素(hemolysin)；破傷風毒素(tetanus toxin)；IL-2；生長激素及ACTH。
VIII. 治療由胞外蛋白質介導之疾病的例示性方法 本發明可用於治療由介導所選目標疾病之胞外蛋白質介導的任何病症。適應症之非限制性實例包括自體免疫、其他免疫功能障礙、補體介導之病症、異常細胞增殖、癌症、腫瘤、血液相關病症、腎病及肝病。
在某些實施例中，如本文所述之降解劑或其鹽或組合物用於治療自體免疫病症。在一些態樣中，胞外蛋白質為Ig，諸如IgA或IgG。IgG降解可治療例如甲狀腺眼病、重症肌無力、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變及溫型自體免疫溶血性貧血。
自體免疫病症之非限制性實例包括：狼瘡、同種異體移植排斥反應、自體免疫甲狀腺病(諸如格雷夫氏病(Graves' disease)及橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))、自體免疫葡萄膜視網膜炎、巨大細胞動脈炎、發炎性腸病(包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、區域性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠端迴腸炎、區域性迴腸炎及末端迴腸炎)、糖尿病、多發性硬化症、惡性貧血、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病及硬皮病。
在一實施例中，如本文所述之降解劑或其鹽或組合物用於治療狼瘡。狼瘡之非限制性實例包括紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、凍瘡紅斑狼瘡或紅斑狼瘡-扁平苔癬重疊症候群。紅斑狼瘡為一般疾病類別，其包括全身性與皮膚病症兩者。疾病之全身性形式可具有皮膚以及全身性表現。然而，亦存在僅受累皮膚、但無全身性受累之疾病形式。舉例而言，SLE為病源學未知之發炎性病症，其主要出現在女性中，且特徵為關節症狀、蝶形紅斑、復發性肋膜炎、心包炎、泛發性淋巴結腫大、脾腫大以及CNS受累及進行性腎衰竭。大部分患者(超過98%)之血清含有抗核抗體，包括抗DNA抗體。抗DNA抗體之高效價基本上對SLE具有特異性。此疾病之習知治療已為投與皮質類固醇或免疫抑制劑。
皮膚狼瘡存在三種形式：慢性皮膚狼瘡(亦稱為盤狀紅斑狼瘡或DLE)、亞急性皮膚狼瘡及急性皮膚狼瘡。DLE為主要影響皮膚之毀容慢性疾病，其具有尖銳環繞痣及斑，顯示紅斑、濾泡性堵塞、鱗屑、毛細管擴張症及萎縮。該病況通常因日曬而沈澱，且早期病變為紅斑性圓鱗屑丘疹，其直徑為5至10 mm且顯示濾泡性堵塞。DLE病變最常出現於面頰、鼻、頭皮及耳朵，但其亦可廣泛出現於軀幹上部、肢端之伸肌表面及口腔黏膜上。若不治療，則中心病變萎縮且留下疤痕。不同於SLE，針對雙股DNA之抗體(例如結合DNA之測試)在DLE中幾乎始終不存在。
多發性硬化症為自體免疫脫髓鞘病症，咸信其具有T淋巴球依賴性。MS一般展現復發緩解過程或慢性進行性過程。然而MS病源學未知，病毒感染、遺傳傾向性、環境及自體免疫力似乎皆導致該病症。MS患者之病變含有主要為T淋巴球介導之小神經膠質細胞及浸潤性巨噬細胞的浸潤物。CD4+ T淋巴球為此等病變中存在之主要細胞類型。MS病變標誌為斑，亦即MRI掃描中所見之與普通白質分界明顯的脫髓鞘區域。MS斑之組織學外觀因疾病之階段不同而變化。在活動性病變中，血-腦障壁受損，從而允許血清蛋白質外滲至胞外空間中。發炎細胞可見於血管周圍套膜及整個白質中。CD4+ T細胞(尤其Th1)在斑邊緣圍繞後毛細管微靜脈積聚且亦散射於白質中。在活動性病變中，亦已觀測到黏附分子之上調以及淋巴球及單核球活化之標記，諸如IL2-R及CD26。活動性病變之脫髓鞘未伴隨寡樹突神經膠質細胞之破壞。相比之下，在疾病之慢性階段期間，病變之特徵為寡樹突神經膠質細胞之損失，以及因此血液中髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白(MOG)抗體之存在。
糖尿病可指1型或2型糖尿病。在一些實施例中，如本文所述之降解劑或其鹽或組合物以有效劑量提供以治療患有1型糖尿病之患者。在一個態樣中，如本文所述之降解劑或其鹽或組合物以有效劑量提供以治療患有2型糖尿病之患者。
1型糖尿病為自體免疫疾病。當對抗感染之身體系統(免疫系統)轉而針對身體之一部分時，產生自體免疫疾病。胰臟隨後產生極少或不產生胰島素。
作為實例，如本文所述之降解劑或其鹽或組合物適用於治療或預防選自以下之病症：自體免疫卵巢炎、子宮內膜異位、自體免疫睾丸炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、自體免疫腸病、乳糜瀉、橋本氏腦病變、抗磷脂症候群(APLS) (休斯氏症候群(Hughes syndrome))、再生不全性貧血、自體免疫淋巴增生症候群(加勒史密斯症候群(Canale-Smith syndrome))、自體免疫嗜中性球減少症、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、惡性貧血、純紅血球發育不全、血小板減少症、痛性肥胖病(德康氏病(Dercum's disease))、成年發病型史迪爾氏病、僵直性脊椎炎、CREST症候群、藥物誘發之狼瘡、嗜伊紅血球筋膜炎(肖曼氏症候群(Shulman's syndrome))、費爾蒂症候群(Felty syndrome)、IgG4相關疾病、混合型結締組織疾病(MCTD)、陣發性風濕症(亨奇羅森堡症候群(Hench-Rosenberg syndrome))、帕瑞隆伯格症候群(Parry-Romberg syndrome)、帕森吉-特納症候群(Parsonage-Turner syndrome)、復發性多軟骨炎(梅陽伯格艾瑟優靈格症候群(Meyenburg-Altherr-Uehlinger syndrome))、腹膜後纖維化、風濕熱、施尼茲勒症候群(Schnitzler syndrome)、肌肉纖維疼痛、神經肌強直(伊薩氏病(Isaac's disease))、副腫瘤退化症、自體免疫內耳疾病、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、間質性膀胱炎、自體免疫胰臟炎、茲卡病毒(zika virus)相關病症、屈公病毒(chikungunya virus)相關病症、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、IgA腎病、IgA血管炎、風濕性多肌痛、類風濕性血管炎、斑禿、自體免疫孕酮皮炎、疱疹樣皮炎、結節性紅斑、妊娠期類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線性IgA疾病(LAD)、硬斑病、肌炎、急性苔蘚痘瘡樣糠疹(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)、白斑後心肌梗塞症候群(卓斯勒症候群(Dressler's syndrome))、心包膜切開後症候群、自體免疫視網膜病變、科岡症候群(Cogan syndrome)、格雷夫斯眼病變(Graves syndrome)、木質結膜炎、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、眼陣攣-肌陣攣症候群、視神經炎、視網膜耳蝸腦血管病變(蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome))、交感神經眼炎、托洛薩亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、間質性肺病、抗合成酶症候群、阿狄森氏病(Addison's disease)、I型自體免疫多內分泌症候群(APS)、II型自體免疫多內分泌症候群(APS)、III型自體免疫多內分泌症候群(APS)、播散性硬化症(多發性硬化症，模式II)、急進性絲球體腎炎(RPGN)、幼年型類風濕性關節炎、起止點炎相關關節炎、反應性關節炎(萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome))、自體免疫性肝炎或類狼瘡肝炎、原發性膽汁性肝硬化(PBS)、原發性硬化性膽管炎、顯微鏡下結腸炎、潛伏性狼瘡(未分化結締組織疾病(UCTD))、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性運動軸突神經病變、抗正甲基-D-天冬胺酸受體腦炎、巴洛同心硬化症(Balo concentric sclerosis) (希爾德氏病(Schilders disease))、比克塔夫氏腦炎(Bickerstaff's encephalitis)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、特發性發炎性髓鞘脫失病、蘭伯特伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、奧拓蘭症候群(Oshtoran syndrome)、與鏈球菌關聯之兒童自體免疫神經精神異常(PANDAS)、進行性發炎性神經病變、腿不寧症候群、僵體症候群、悉頓漢姆症候群(Sydenhem syndrome)、橫貫性脊髓炎、狼瘡血管炎、白血球破裂性血管炎、顯微多血管炎、多發性肌炎或眼睛之缺血再灌注損傷。
在某些態樣中，有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物用於治療由靶向性胞外蛋白質介導之醫學病症。舉例而言，當靶向性胞外蛋白質為補體蛋白，例如補體因子B、因子D、因子H、C1、C3或C5時，則待治療之醫學病症可為發炎性病況或免疫病況、由補體級聯(包括功能異常級聯)介導之病症、或替代補體路徑相關病症、對細胞參與正常補體活性或對正常補體活性有反應之能力產生不利影響的細胞病症或異常、或對醫學治療(諸如手術或其他醫學程序或醫藥或生物醫藥物投與、輸血、或其他同種異體組織或體液投與)產生的非所需補體介導之反應。
在一些態樣中，如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療之病症選自脂肪肝及源於脂肪肝之病況，諸如非酒精性脂性肝炎(NASH)、肝炎、肝硬化及肝衰竭。
在其他實施例中，如本文所述之降解劑或其鹽或組合物用於在手術或其他醫學程序之前或期間調控免疫反應。非限制性實例為結合急性或慢性移植物抗宿主疾病之用途，該疾病為同種異體組織移植所致之常見併發症，且亦可能因輸血而出現。
在某些實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防皮肌炎的方法。
在某些實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防肌肉萎縮性側索硬化的方法。
在某些實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防腹部主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血或血液透析的方法。
在某些實施例中，提供一種治療或預防宿主之響應於投與醫藥或生物治療劑(例如CAR T細胞療法或單株抗體療法)之細胞介素或發炎性反應的方法，其藉由投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物。各種類型之細胞介素或發炎性反應可響應於多種因素，諸如生物治療劑之投與而出現。在一個態樣中，細胞介素或發炎性反應為細胞介素釋放症候群。在一個實施例中，細胞介素或發炎性反應為腫瘤裂解症候群(其亦導致細胞介素釋放)。細胞介素釋放症候群之症狀範圍為發熱、頭痛及皮膚皮疹至支氣管痙攣、低血壓及甚至心跳驟停。重度細胞介素釋放症候群描述為細胞介素風暴且可為致命的。
在另一實施例中，病症為上鞏膜炎、特發性上鞏膜炎、前上鞏膜炎或後上鞏膜炎。在一個實施例中，病症為特發性前眼色素層炎、HLA-B27相關眼色素層炎、疱疹性角膜眼色素層炎、青光眼睫狀體症候群(Posner Schlossman syndrome)、福斯氏異色虹膜睫狀體炎(Fuch's heterochromic iridocyclitis)或巨細胞病毒前眼色素層炎。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防C3腎絲球病變的方法。在一個實施例中，病症選自密度沈積病(DDD)及C3絲球體腎炎(C3GN)。
在又另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防IC-MPGN的方法。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防陣發性夜間血紅素尿症(PNH)的方法。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)的方法。
在一個實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防類風濕性關節炎的方法。
在一個實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防多發性硬化症的方法。
在一個實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防重症肌無力的方法。
在一個實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防非典型性溶血性尿毒性症候群(aHUS)的方法。
在一個實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防視神經脊髓炎(NMO)的方法。
在又其他實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防如下文所述之病症的方法，該病症包括：例如：玻璃體炎、類肉瘤病、梅毒、肺結核或萊姆病(Lyme disease)；視網膜血管炎、伊爾斯氏病(Eales disease)、肺結核、梅毒或弓蟲病；視神經視網膜炎、病毒性視網膜炎或急性視網膜壞死；水痘帶狀疱疹病毒(varicella zoster virus)、單純疱疹病毒(herpes simplex virus)、巨細胞病毒、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、扁平苔癬或登革熱(Dengue)相關性疾病(例如出血性登革熱)；偽裝症候群(Masquerade syndrome)、接觸性皮炎、創傷誘發之炎症、UVB誘發之炎症、濕疹、環狀肉芽腫或痤瘡。
在額外實施例中，該病症選自：急性心肌梗塞、動脈瘤、心肺分流、擴張型心肌症、心肺分流手術期間之補體活化、冠狀動脈疾病、支架置入或經皮管內冠狀血管成形術(PTCA)之後再狹窄；抗體介導之移植排斥反應、過敏性休克、重度過敏、同種異體移植、體液及血管移植排斥反應、移植物功能異常、移植物抗宿主病、格雷夫氏病、不利藥物反應或慢性移植物血管病變；過敏性支氣管與肺的麴菌病(aspergillosis)、過敏性神經炎、藥物過敏、輻射誘發之肺損傷、嗜伊紅血球肺炎、放射線攝影顯影劑過敏、阻塞性細支氣管炎或間質性肺炎；巴金森氏症(parkinsonism)-癡呆綜合症、偶發性額顳葉型癡呆、與17號染色體有關之伴發巴金森氏症之額顳葉型癡呆、額顳葉退化、纏結性癡呆、澱粉狀蛋白腦血管病變、腦血管病症、額顳葉型癡呆之某些形式、慢性創傷性腦病變(CTE)、伴發癡呆之PD (PDD)、嗜銀粒癡呆、拳擊手型癡呆、路易體癡呆(dementia with Lewy Body；DLB)或多梗塞性癡呆；庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多灶性運動神經病(MMN)、普里昂蛋白澱粉狀蛋白腦血管病變、多發性肌炎、腦炎後型巴金森氏症、亞急性硬化性泛腦炎、伴發神經原纖維纏結之非關島型運動神經元疾病(non-Guamanian motor neuron disease)、神經再生或伴發鈣化之瀰漫性神經原纖維纏結。
在其他實施例中，該病症選自：異位性皮炎、皮炎、皮肌炎大皰性類天疱瘡、硬皮病、硬皮病性皮肌炎、牛皮癬性關節炎、尋常性天疱瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、凍瘡紅斑狼瘡或紅斑狼瘡-扁平苔癬重疊症候群；球蛋白性血管炎、腸系膜/腸道血管病症、周邊血管病症、抗嗜中性球細胞質抗體(ANCA)相關性血管炎(AAV)、IL-2誘發之血管滲漏症候群或免疫複合血管炎；血管性水腫、低血小板(HELLP)症候群、鐮狀細胞疾病、血小板輸注無效、紅血球圓柱體、或典型或感染性溶血性尿毒性症候群(tHUS)；血尿、出血性休克、藥物誘發之血小板減少症、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、氮血症、血管及/或淋巴管炎症、動脈粥樣硬塊旋轉切除或遲發型溶血性輸血反應；英國型(British type)澱粉狀蛋白血管病變、伯格氏病(Buerger's disease)、大皰性類天疱瘡、C1q腎病、癌症或災難性抗磷脂症候群。
在其他實施例中，該病症選自：濕性(滲出性) AMD、乾性(非滲出性) AMD、視網膜脈絡膜退化、脈絡膜新生血管(CNV)、脈絡膜炎、RPE功能喪失、視力喪失(包括視力或視野喪失)、AMD所致之視力喪失、響應於光暴露之視網膜受損、視網膜變性、視網膜脫落、視網膜功能異常、視網膜新生血管(RNV)、早產兒視網膜病變、病理性近視或RPE變性；假晶狀體大皰性角膜病變、症狀性黃斑變性相關病症、視神經退化、感光體退化、視錐退化、感光細胞損失、睫狀體扁平部炎、鞏膜炎、增生性玻璃體視網膜病變或眼隱節形成；慢性蕁麻疹、查格-施特勞斯症候群、冷凝集素病(CAD)、皮質基底核退化(CBD)、冷凝球蛋白血症、睫狀體炎、布魯赫膜(Bruch's membrane)受損、德戈斯病(Degos disease)、糖尿病性血管病變、肝酶升高、內毒素血症、大皰性表皮鬆懈或後天大皰性表皮鬆懈；特發性混合型冷凝球蛋白血症、過高血尿素氮-BUN、局灶節段性腎小球硬化症、格斯特曼-斯托斯勒-謝恩克爾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、巨大細胞動脈炎、痛風、霍勒沃頓-斯帕茲病(Hallervorden-Spatz disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、荷-索二氏紫癜病腎炎或異常尿渣；肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎或人類免疫缺乏病毒(HIV)、病毒感染，更一般而言例如選自黃病毒科(Flaviviridae)、逆轉錄病毒(Retroviruses)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)或肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)；奈瑟氏腦膜炎菌(Neisseria meningitidis)、志賀毒素大腸桿菌(shiga toxin E. coli)相關溶血性尿毒性症候群(STEC-HUS)、溶血性尿毒性症候群(HUS)；鏈球菌或鏈球菌感染後絲球體腎炎。
在其他實施例中，該病症選自：高脂質血症、高血壓、低白蛋白血症、低血容性休克(hypobolemic shock)、低補體症血管炎蕁麻疹症候群、低磷酸酯酶症、低血容性休克、特發性肺炎症候群或特發性肺纖維化；包涵體肌炎、腸道缺血、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、幼年型慢性關節炎、川崎氏病(Kawasaki's disease) (動脈炎)或脂肪尿；I型膜增生性絲球體腎炎(MPGN)、顯微多血管炎、混合型冷凝球蛋白血症、A型鉬輔因子缺乏症(MoCD)、胰臟炎、脂層炎、匹克病(Pick's disease)、結節性多動脈炎(PAN)、進行性皮層下神經膠瘤病、蛋白尿、腎小球濾過率(GFR)降低或腎血管病症；多重器官衰竭、多發性系統萎縮症(MSA)、肌強直性營養不良、C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、慢性脫髓鞘病或進行性核上麻痹；脊髓損傷、脊髓性肌萎縮、脊椎關節病、萊特爾氏症候群、自然流產、反覆流產、子癇前症、共核蛋白病、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、產後甲狀腺炎、甲狀腺炎、I型冷凝球蛋白血症、II型混合型冷凝球蛋白血症、III型混合型冷凝球蛋白血症、潰瘍性結腸炎、尿毒症、蕁麻疹、靜脈氣體血栓(VGE)或韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)；逢希伯-林道病(von Hippel-Lindau disease)、眼睛組織漿菌病、硬隱節、軟隱節、色素凝集或感光體及/或視網膜色素沉著上皮細胞(RPE)損失。
可根據本文所揭示之組合物及方法治療的眼睛病症之實例包括阿米巴性角膜炎(amoebic keratitis)、真菌角膜炎、細菌角膜炎、病毒角膜炎、盤尾絲蟲屬角膜炎、細菌角膜結膜炎、病毒角膜結膜炎、角膜營養不良疾病、福赫氏內皮營養不良(Fuchs'endothelial dystrophy)、休格倫氏症候群、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、自體免疫乾眼病、環境乾眼病、角膜新血管生成疾病、角膜移植後排斥反應預防及治療、自體免疫眼色素層炎、感染性眼色素層炎、後眼色素層炎(包括弓蟲病)、泛眼色素層炎、玻璃體或視網膜之發炎性疾病、內眼炎預防及治療、黃斑水腫、黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、增生性及非增生性糖尿病性視網膜病變、高血壓視網膜病變、視網膜自體免疫疾病、原發性及轉移性眼內黑素瘤、其他眼內轉移性腫瘤、開角型青光眼、閉角型青光眼、色素青光眼及其組合。
在其他實施例中，該病症選自青光眼、糖尿病性視網膜病變、水皰性皮膚病(包括大皰性類天疱瘡、天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼色素層炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網膜病變色素性視網膜炎、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、白塞氏眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、原田氏症候群(Vogt-Koyangi-Harada syndrome)、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感神經眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、手術後炎症及視網膜靜脈栓塞或中心性視網膜靜脈栓塞(CVRO)。
可藉由如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療或預防之病症亦包括但不限於：遺傳性血管水腫、毛細管滲漏症候群、溶血性尿毒性症候群(HUS)、神經病症、格林巴利症候群(Guillain Barre Syndrome)、中樞神經系統疾病及其他神經退化性病況、絲球體腎炎(包括膜增生性絲球體腎炎)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、組織再生及神經再生或巴拉克西蒙斯症候群(Barraquer-Simons Syndrome)；敗血症之發炎性效應、全身性發炎反應症候群(SIRS)、不當或非所需補體活化之病症、IL-2療法期間介白素-2誘發之毒性、發炎性病症、自體免疫疾病炎症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、關節炎、免疫複合性病症及自體免疫疾病、全身性狼瘡或紅斑狼瘡；缺血/再灌注損傷(I/R損傷)、心肌梗塞、心肌炎、缺血再灌注後病況、氣球血管成形術、動脈粥樣硬化、心肺分流或腎臟分流中之泵送後症候群、腎臟缺血、主動脈重建之後腸系膜動脈再灌注、抗磷脂症候群、自體免疫心臟病、缺血-再灌注損傷、肥胖症或糖尿病；阿茲海默氏癡呆、中風、精神分裂症、創傷性腦損傷、創傷、巴金森氏病、癲癇症、移植排斥反應、預防流產、生物材料反應(例如在血液透析、植入物中)、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、移植、牛皮癬、燒傷、熱損傷(包括灼傷或凍傷)或碾壓損傷；哮喘、過敏、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊腫纖維化、成人呼吸窘迫症候群、呼吸困難、咯血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、釋放各種纖維化粉塵病、惰性粉塵及礦物質(例如矽、煤塵、鈹及石棉)、肺纖維化、有機粉塵病、化學損傷(由於刺激性氣體及化學品，例如氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨及鹽酸)、菸損傷、熱損傷(例如灼傷、凍傷)、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's Syndrome) (抗腎小球基底膜腎炎)、肺血管炎、少免疫性血管炎或免疫複合相關炎症。
在另一實施例中，提供治療宿主之鐮狀細胞的方法，該方法包括投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中，提供治療宿主之免疫性血小板減少性紫癜病(ITP)、血栓性血小板減少性紫癜病(TTP)或特發性血小板減少性紫癜病(ITP)的方法，該方法包括投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中，提供治療宿主之ANCA血管炎的方法，該方法包括投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中，提供治療宿主之IgA腎病的方法，該方法包括投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中，提供治療宿主之急進性絲球體腎炎(RPGN)的方法，該方法包括投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中，提供治療宿主之狼瘡性腎炎的方法，該方法包括投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物。在一個實施例中，提供治療宿主之出血性登革熱的方法，該方法包括投與有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物。
在另一態樣中，使用有效量之如本文所述之降解劑或其鹽或組合物治療異常增殖病症，諸如腫瘤或癌症。
可根據本發明治療之癌症之非限制性實例包括但不限於聽神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、血管肉瘤)、闌尾癌、良性單株伽瑪球蛋白症、膽管癌(例如膽管癌瘤)、膀胱癌、乳癌(例如乳房腺癌、乳房乳頭狀癌、乳腺癌、乳房髓質癌)、腦癌(例如腦膜瘤；神經膠質瘤，例如星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤；髓母細胞瘤)、支氣管癌、類癌瘤、宮頸癌(例如宮頸腺癌)、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、結直腸癌(例如結腸癌、直腸癌、結直腸腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性特發性出血肉瘤)、子宮內膜癌(例如子宮癌、子宮肉瘤)、食道癌(例如食道腺癌、巴雷特氏腺癌(Barrett's adenocarcinoma))、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、眼癌(例如眼內黑素瘤、視網膜母細胞瘤)、家族性嗜伊紅白血球增多症、膽囊癌、胃癌(例如胃腺癌)、胃腸道基質瘤(GIST)、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血癌(例如白血病，諸如急性淋巴球性白血病(ALL)-亦稱為急性淋巴母細胞白血病或急性淋巴白血病(例如B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML) (例如B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML) (例如B細胞CML、T細胞CML)及慢性淋巴球性白血病(CLL) (例如B細胞CLL、T細胞CLL)；淋巴瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma；HL) (例如B細胞HL、T細胞HL)及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (例如B細胞NHL，諸如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL) (例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、緣帶B細胞淋巴瘤(例如黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結節性緣帶B細胞淋巴瘤、脾臟緣帶B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞淋巴瘤(亦即「瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)」、毛細胞白血病(HCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅體B淋巴母細胞淋巴瘤及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；及T細胞NHL，諸如前驅體T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL) (例如蕈狀肉芽腫、塞紮里症候群(Sezary syndrome))、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、結外自然殺手T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤)；一或多種如上所述之白血病/淋巴瘤之混合疾病；及多發性骨髓瘤(MM))、重鏈病(例如α鏈病、γ鏈病、μ鏈病)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、免疫細胞澱粉樣沈積症、腎癌(例如腎母細胞瘤，亦稱為威爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)、腎細胞癌)、肝癌(例如肝細胞癌(HCC)、惡性肝癌)、肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥胖細胞增多症(例如全身性肥胖細胞增多症)、骨髓發育不良症候群(MDS)、間皮瘤、骨髓增生性病症(MPD) (例如真性紅細胞增多症(polycythemia Vera；PV)、特發性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓細胞化生(AMM) (亦稱為骨髓纖維化(MF))、慢性特發性骨髓纖維化、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、嗜伊紅白血球增多症候群(HES))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如1型或2型神經纖維瘤(NF)、神經鞘瘤病)、神經內分泌癌(例如胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、乳頭狀腺癌、胰臟癌(例如胰臟腺癌、胰管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)、胰島細胞腫瘤)、陰莖癌(例如陰莖及陰囊之佩吉特氏病(Paget's disease))、松果體瘤、原始神經外胚層腫瘤(PNT)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例如闌尾癌)、軟組織肉瘤(例如惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)、皮脂腺癌瘤、汗腺癌瘤、滑膜瘤、睾丸癌(例如精原細胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤(PTC)、髓質甲狀腺癌)、尿道癌、陰道癌及外陰癌(例如外陰佩吉特氏病)。
在另一實施例中，病症為骨髓發育不良症候群(MDS)。
在某些實施例中，癌症為造血癌。在某些實施例中，造血癌為淋巴瘤。在某些實施例中，造血癌為白血病。在某些實施例中，白血病為急性骨髓細胞性白血病(AML)。
在某些實施例中，增生性病症為骨髓增生性腫瘤。在某些實施例中，骨髓增生性腫瘤(MPN)為原發性骨髓纖維化(PMF)。
在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。如本文所用，實體腫瘤係指通常不含囊腫或液體區域之異常組織塊。不同類型之實體腫瘤係關於形成其之細胞類型而命名。如上文所述，實體腫瘤類別之實例包括但不限於肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。實體腫瘤之額外實例包括但不限於鱗狀細胞癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰臟癌及黑素瘤。
異常細胞增殖，尤其過度增殖可由於各種因素，包括基因突變、感染、暴露於毒素、自體免疫病症及良性或惡性腫瘤誘發而出現。
存在多種與細胞過度增殖相關聯之皮膚病症。舉例而言，牛皮癬為良性人類皮膚病，其特徵一般為由增厚鱗屑覆蓋之斑。該疾病由未知原因之表皮細胞的增殖增加引起。慢性濕疹亦與表皮之顯著過度增殖相關聯。由皮膚細胞過度增殖引起之其他疾病包括異位性皮炎、扁平苔癬、疣、尋常性天疱瘡、光化性角化症、基底細胞癌及鱗狀細胞癌。
其他過度增殖細胞病症包括血管增殖病症、纖維化病症、自體免疫病症、移植物抗宿主排斥反應、腫瘤及癌症。
血管增生性病症包括血管生成及血小管生成病症。平滑肌細胞在血管組織中之斑塊的發展過程中之增殖引起例如再狹窄、視網膜病變及動脈粥樣硬化。細胞遷移及細胞增殖兩者在動脈粥樣硬化病變形成中起作用。
纖維化病症通常歸因於胞外基質之形成異常。纖維化病症之實例包括肝硬化及腎小球膜增生性細胞病症。肝硬化之特徵在於胞外基質組分增加，導致形成肝臟疤痕。肝硬化(hepatic cirrhosis)會引起疾病，諸如肝硬化(cirrhosis of the liver)。胞外基質增加導致肝臟疤痕亦可由諸如肝炎之病毒感染引起。脂細胞似乎在肝硬化中起主要作用。
腎小球膜病症由腎小球膜細胞之增殖異常引起。腎小球膜過度增殖性細胞病症包括各種人類腎病，諸如絲球體腎炎、糖尿病性腎病變、惡性腎硬化、血栓性微血管病變症候群、移植排斥反應及腎絲球病變。
具有增生性組分之另一種疾病為類風濕性關節炎。類風濕性關節炎一般被視為自體免疫疾病，其被認為與自體反應性T細胞之活性相關聯，且由針對膠原蛋白及IgE產生之自體抗體引起。
一般而言，可包括異常細胞增殖性組分之其他病症包括白塞氏症候群、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、缺血性心臟病、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質組織細胞增多病、膿毒性休克及炎症。
在某些實施例中，病況與免疫反應相關聯。
皮膚接觸過敏反應及哮喘恰好為可與相當大的發病率相關聯之免疫反應之兩個實例。其他疾病包括異位性皮炎、濕疹、休格倫氏症候群，包括繼發於休格倫氏症候群之乾性角膜結膜炎、斑禿、歸因於節肢動物叮咬反應之過敏反應、克羅恩氏病、口瘡潰瘍、虹膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、潰瘍性結腸炎、皮膚紅斑狼瘡、硬皮病、陰道炎、直腸炎及藥疹。此等病況可導致以下症狀或病徵中之任一者或多者：發癢、腫脹、發紅、水皰、結痂、潰瘍、疼痛、起鱗屑、龜裂、脫髮、結疤或涉及皮膚、眼睛或黏膜之體液滲泌。
在異位性皮炎及濕疹中，一般而言，免疫介導之白血球浸潤(特定言之單核細胞、淋巴球、嗜中性球及嗜伊紅血球浸潤)至皮膚中對此等疾病之發病機制有重要意義。慢性濕疹亦與表皮之顯著過度增殖相關聯。免疫介導之白血球浸潤亦在除皮膚外之部位，諸如在哮喘之氣管中及在乾燥性角膜結膜炎之眼睛之淚腺中發生。
在其他非限制性實施例中，本發明之降解劑用作治療接觸性皮炎、異位性皮炎、濕疹性皮炎、牛皮癬、休格倫氏症候群(包括繼發於休格倫氏症候群之乾燥性角膜結膜炎)、斑禿、歸因於節肢動物叮咬反應之過敏反應、克羅恩氏病、口瘡潰瘍、虹膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、潰瘍性結腸炎、哮喘、過敏性哮喘、皮膚紅斑狼瘡、硬皮病、陰道炎、直腸炎及藥疹的局部藥劑。新穎方法亦可適用於在諸如蕈狀肉芽腫之疾病中減少惡性白血球浸潤皮膚。此等化合物亦可用於藉由向眼睛局部投與該化合物來治療罹患其之患者之缺水型乾眼狀態(諸如免疫介導之角膜結膜炎)。
本發明所揭示之化合物單獨或與至少一種額外抗癌劑組合可治療之例示性癌症包括鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌瘤及腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、宮頸癌、結腸癌、食道癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌及胃癌；白血病；良性及惡性淋巴瘤，尤其伯基特氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤；良性及惡性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周邊神經上皮瘤、滑膜肉瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、髓母細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤及神經鞘瘤；腸癌、乳癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、食道癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病、威爾姆斯氏瘤及畸形癌。可根據本發明使用所揭示之化合物治療之額外癌症包括例如急性顆粒球性白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、腎上腺癌、腎上腺皮質癌、肛門癌、退行性星形細胞瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、B細胞淋巴瘤、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、腸癌、腦癌、腦幹神經膠質瘤、乳癌、三(雌激素、孕酮及HER-2)陰性乳癌、雙陰性乳癌(雌激素、孕酮及HER-2中之兩者為陰性)、單陰性(雌激素、孕酮及HER-2中之一者為陰性)乳癌、雌激素受體陽性乳癌、HER2陰性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、雌激素受體陽性乳癌、轉移性乳癌、管腔A型乳癌、管腔B型乳癌、Her2陰性乳癌、HER2陽性或陰性乳癌、孕酮受體陰性乳癌、孕酮受體陽性乳癌、復發性乳癌、類癌瘤、宮頸癌、膽管癌瘤、軟骨肉瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、結腸癌、結直腸癌、顱咽管瘤、皮膚淋巴瘤、皮膚黑素瘤、瀰漫性星形細胞瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、子宮內膜癌、室管膜瘤、上皮樣肉瘤、食道癌、尤文氏肉瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、纖維肉瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、胃腸道類癌、胃腸道基質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、血管內皮瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、浸潤性乳管癌(IDC)、浸潤性小葉癌(ILC)、發炎性乳癌(IBC)、腸癌、喉癌、平滑肌肉瘤、軟腦膜癌轉移、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小葉原位癌、低度分化之星形細胞瘤、肺癌、淋巴結癌、淋巴瘤、男性乳癌、髓質癌、髓母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間葉軟骨肉瘤、間葉性間皮瘤轉移性乳癌、轉移性黑素瘤轉移性鱗狀頸癌、混合型神經膠質瘤、中胚層畸胎瘤、口腔癌黏液性癌瘤、黏膜黑素瘤、多發性骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、鼻腔癌、鼻咽癌、頸癌、神經母細胞瘤、神經內分泌腫瘤(NET)、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、燕麥細胞癌、眼癌、眼部黑素瘤、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、口腔癌(oral cancer/oral cavity cancer)、口咽癌、骨原性肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢原發性腹膜癌瘤、卵巢性索基質瘤、佩吉特氏病、胰臟癌、乳頭狀癌、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、周邊神經癌、腹膜癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、毛狀星形細胞瘤、松果體區腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂腺癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、軟組織肉瘤、骨骼肉瘤、肉瘤、鼻竇癌、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髓癌、鱗狀細胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲狀腺癌、舌癌、扁桃體癌、移行細胞癌、輸卵管癌、管狀癌、未診斷出之癌症、輸尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、T細胞系急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、T細胞系淋巴母細胞淋巴瘤(T-LL)、周邊T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、前驅體B ALL、前驅體B淋巴瘤、大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B細胞ALL、費城染色體(Philadelphia chromosome)陽性ALL、費城染色體陽性CML、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、急性前髓細胞性白血病(AML亞型)、大顆粒淋巴球性白血病、成人T細胞慢性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、小細胞淋巴球性淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、結節性緣帶B細胞淋巴瘤(NMZL)；脾臟緣帶B細胞淋巴瘤(SMZL)；血管內大B細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；或類淋巴瘤肉芽腫；B細胞前淋巴球性白血病；脾臟淋巴瘤/白血病、不可分類之脾臟瀰漫性紅髓小B細胞淋巴瘤；淋巴漿細胞淋巴瘤；重鏈病，例如，α重鏈病、γ重鏈病、μ重鏈病、漿細胞骨髓瘤、孤立性骨骼漿細胞瘤；骨外漿細胞瘤；原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含T細胞/組織球之大B細胞淋巴瘤、與DLBCL相關聯之慢性炎症；老年人艾司坦-巴爾病毒(EBV) + DLBCL；原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、原發性皮膚DLBCL、腿型ALK+大B細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤；HHV8相關性多中心卡斯爾曼氏病中出現之大B細胞淋巴瘤；特點介於瀰漫性大B細胞淋巴瘤之間之不可分類B細胞淋巴瘤或特點介於瀰漫性大B細胞淋巴瘤與經典霍奇金氏淋巴瘤之間之不可分類B細胞淋巴瘤。
由胞外蛋白質介導之病症之非限制性通用實例亦包括但不限於：AMD、黃斑水腫、DME、糖尿病性視網膜病變、mCNV；神經退化性病症、轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、GMB、轉移性腎細胞癌、宮頸癌、AA澱粉樣沈積症、澱粉狀蛋白輕鏈(AL)澱粉樣沈積症、僵直性脊椎炎、抗磷脂Ab症候群、哮喘、寄生蟲曼森氏住血吸蟲(schistosoma mansoni)感染(IL-13)之惡化、ATTR澱粉樣沈積症、白塞氏症候群、敗血症、炎症、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷；MGUS、壞死性黃肉芽腫、JIA、牛皮癬性關節炎、斑塊型牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、化膿性汗腺炎眼色素層炎；GvH病；卡斯爾曼氏病、肝纖維化、史迪爾氏病；皮膚病，包括異位性皮炎、移植排斥反應、多發性骨髓瘤、伴發周邊神經病變之骨硬化性多發性骨髓瘤；胰臟腫瘤；副蛋白血症(NR)、前列腺癌、胃癌；多形性神經膠質母細胞瘤；急性冠狀動脈症候群；高脂質血症(罕見/廣泛)、慢性蕁麻疹、硬皮病、硬化性黏液水腫、遺傳性血管水腫、凝血病症、肝素誘發之血小板減少症；後天性馮威里氏病(Von Willebrand disease；AVWD)、抗磷脂抗體症候群(APS或APLS)；冷凝球蛋白血症；伴發多血管炎(韋格納氏病) (亦即ANCA相關血管炎之子類)的肉芽腫；特發性(免疫)；血小板減少性紫癜病；IgG4-RD；非IgM MGUS；X性聯低磷酸鹽血症；多發性系統萎縮症(MSA)、巴金森氏病、惡病體質、少肌症、偶發性包涵體肌炎、肌肉萎縮症、COPD；橫紋肌溶解症；透析相關澱粉樣沈積症；局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)；IgA腎病(IgAN)及荷-索二氏紫癜病(HSP)；急性播散性腦脊髓炎(ADEM)；急性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(AIDP)；格林巴利症候群；阿茲海默氏病及FTD；慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)；庫賈氏病(CJD)；亨廷頓氏病；米勒費舍爾症候群(Miller Fisher Syndrome)；視神經脊髓炎譜系病症(NMOSD)；斜視眼陣攣肌陣攣症候群；PANDAS症候群(與鏈球菌感染相關聯之兒童自體免疫神經精神病症)；橫貫性脊髓炎；肺氣腫、呼吸衰竭；炭疽病；肉毒中毒；敗血症；金黃色葡萄球菌(Staph. aureus)毒性休克症候群；破傷風；移植；肢端肥大症；庫欣氏病(Cushing's disease)；普里昂蛋白病；繼發性膜性腎病；及血管炎。
IX. 製造製程 ： 降解胞外蛋白質之本發明之化合物可根據以下工作實例中所述或如專利或科學文獻中另外已知且適當時由普通工作人員之知識或公共常識支持的途徑製造。
降解胞外蛋白質之本文所述之化合物中的一些碳以指定立體化學繪製。其他碳在無立體化學名稱之情況下繪製。在無指定立體化學之情況下繪製時，該碳可呈達成所需目的之任何所需立體化學組態。熟習此項技術者將認識到，純對映異構體、對映異構性增濃化合物、外消旋體及非對映異構體可藉由此項技術中已知之方法如由本文所提供之資訊指導來製備。獲得光學活性材料之方法之實例至少包括以下： i) 對掌性液相層析-非對映異構體藉助於其與固定相之不同相互作用(包括經由對掌性HPLC)以液體移動相分離的技術。固定相可由對掌性材料製得或移動相可含有另一對掌性材料以引起不同相互作用； ii)     非對映異構體之非對掌性層析-通常，非對映異構體可使用標準非對掌性管柱條件分離； iii)    對掌性氣相層析-外消旋體揮發且對映異構體藉助於其在氣體移動相中與含有固定非外消旋對掌性吸附劑相之管柱之不同相互作用分離的技術； iv)同時結晶—個別非對映異構體自溶液中單獨地結晶之技術； v) 酶促解析-藉助於與酶之反應速率不同而分離非對映異構體之部分或完全分離的技術； vi)    化學不對稱合成-在於產物中產生不對稱性(亦即對掌性)之條件下自非對掌性前驅體合成所需非對映異構體的合成技術，其可藉由對掌性催化劑或對掌性助劑達成； vii)   非對映異構體分離-使外消旋化合物與將個別對映異構體轉化為非對映異構體之對映異構性純的試劑(對掌性助劑)反應的技術。隨後所得非對映異構體藉由層析或結晶藉助於其現在更明顯之不同結構差異分離，且稍後移除對掌性助劑，獲得所需對映異構體；且 viii)  用對掌性溶劑萃取-藉助於使非對映異構體優先溶解於特定對掌性溶劑中來分離非對映異構體的技術。
應用於合成之工作實例之通用程序：  除非另外陳述，否則所有試劑購自商業供應商(Sigma-Aldrich、Alfa、Across等)，且不經進一步純化即使用。THF連續地回流且在氮氣下自鈉及二苯甲酮新近蒸餾，二氯甲烷連續地回流且在氮氣下自CaH2 新近蒸餾。
反應經由TLC在矽膠60 HSGF254滲透板(0.15-0.2 mm SiO2 )上監測且使用UV光(254 nm或365 nm)可視化，及/或用磷鉬酸乙醇溶液(10 g於100 mL乙醇中)染色且隨後加熱或經由LCMS監測。
LCMS在SHIMADZU LCMS-2010EV (Chromolith SpeedROD，RP-18e，50 × 4.6 mm，移動相：溶劑A：CH3 CN/H2 O/HCOOH=10/90/0.05，溶劑B：CH3 CN/H2 O/HCOOH=90/10/0.05，10% B下0.8 min，2.7 min梯度(10-95% B)，隨後95% B下0.8 min，流動速率：3 mL/min，溫度：40℃)上進行。
製備型HPLC在方法 A ：SHIMADZU LC-8A (管柱：YMC Pack ODS-A (150 × 30 mm，10 μm))或方法 B ：LC-6AD (管柱：Shim=Pack PREP-ODS-H (250 × 20 mm，10 μm))上在藉由LC solution Chemstation軟體控制之UV偵測下進行。H2 O (0.1% HCOOH)及MeOH (MeCN)在指定流動速率下作為移動相。
分析型HPLC在SHIMADZU LC-2010A (Chromolith SpeedROD，RP-18e，50 × 4.6 mm，移動相：溶劑A：CH3 CN/H2 O/HCOOH=10/90/0.05，溶劑B：CH3 CN/H2 O/HCOOH=90/10/0.05，10% B下0.8 min，2.7 min梯度(10-95% B)，隨後95% B下0.8 min，流動速率：3 mL/min，溫度：40℃)上進行。
對掌性HPLC在SHIMADZU LC-2010A (對掌性管柱，移動相：溶劑A：己烷(或含有0.1%二乙胺)，溶劑B：乙醇或異丙醇；流動速率：0.8 mL/min，溫度：30℃)上進行。
1 H光譜在Bruker Avance II 400MHz上記錄，化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷(δ = 0.000 ppm)之ppm為單位報導，且光譜經校準成氯仿(δ = 7.26)、二甲亞碸(δ = 2.50)、甲醇(δ = 3.30)之殘餘溶劑信號。1 H NMR光譜之資料報導如下：化學位移(多重性，氫之數目)。縮寫描述如下：s (單重峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。
X. 工作實例 實例 1. 受 Boc 保護及受 Bn 保護之中間物之合成 合成 1-1. (((3aR,4S,8R,8aR)-8- 胺基 -2,2- 二甲基四氫 -4,7- 環氧 [1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-d] 氧呯 -4(5H)- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 1) 之製備
Figure 02_image1727
合成 1-2. (((3aS,4R,7R,7aR)-7- 胺基 -6- 羥基 -2,2- 二甲基四氫 -4H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-c] 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 2) 之製備
Figure 02_image1729
合成 1-3 ： (2R,3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 胺 ( 中間物 3) 之製備
Figure 02_image1731
步驟 1 ： 在氬氣下向1 mL甲醇(24.5 mmol)及TEA (5 mL)之攪拌混合物逐滴添加(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-哌喃(1.0 g，2.17 mmol)於乾燥THF (5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌5 h後，在真空中移除揮發物。藉由管柱純化所得粗材料，得到(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氫-2H-哌喃(535 mg，50%)及(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-哌喃(65 mg，6%)。LC-MS (ESI)兩個實驗值：494 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氫-2H-哌喃(535 mg，1.09 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(Raney Ni) (50 mg)。三次向混合物中裝入H2 ，且在H2 氣球下在室溫下攪拌12 h。過濾混合物，且濃縮過濾物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(300 mg，產率59%)。LC-MS (ESI)實驗值：464 [M+H]+ 。
合成 1-4 ： N-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-4-( 羥甲基 )-6- 甲氧基 -2,2- 二甲基四氫 -4H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-c] 哌喃 -7- 基 ) 乙醯胺 ( 中間物 4) 之製備
Figure 02_image1733
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(1.5 g，3.24 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加AcCl (508 mg，6.48 mmol)及TEA (3 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(1.6 g，98%)。LC-MS (ESI)實驗值：506 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(1.6 g，3.17 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10重量%，60%濕潤)。將混合物在H2 氣球下在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(670 mg，產率90%)。LC-MS (ESI)實驗值：236 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 4.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.37 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 3H)。
步驟 3 ： 向N-((2S,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(670 mg，2.85 mmol)於DMF (5 mL)及2,2-二甲氧基丙烷(0.8 mL，6.42 mmol)中之溶液中添加(+/-)-樟腦-10-磺酸(330 mg，1.42 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌24 h。隨後將其冷卻至室溫，且用三乙胺中和。蒸發溶劑，且將殘餘物與甲苯一起共蒸發3次。藉由管柱純化所得粗材料，得到呈白色固體狀之N-((3aR,4R,6S,7R,7aR)-4-(羥甲基)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(392 mg，50%)。LC-MS (ESI)實驗值：276 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.30 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 13.6, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 3H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 3H)。
實例 2. ASGPR 配位體之合成 合成 2-1. 含磺醯胺配位體之通用合成
Figure 02_image1735
合成 2-2. 含磺醯脒配位體之通用合成
Figure 02_image1737
合成 2-3. 含磺醯脲化合物之通用合成
Figure 02_image1739
Figure 02_image1741
合成 2-4 ：含磺醯脲化合物之替代通用合成
Figure 02_image1743
合成 2-5. 含磺醯脒配位體之通用合成
Figure 02_image1745
合成 2-6. ASGPR 配位體之通用合成
Figure 02_image1747
Figure 02_image1749
合成 2-7. ASGPR 配位體之通用合成
Figure 02_image1751
合成2-6及合成2-7可用於用以下R2 基團合成配位體：
Figure 02_image1753
Figure 02_image1755
Figure 02_image1757
； 其中R為最佳取代基，在本文中已定義。
合成 2-8. N-(((3R,4R,5R,6R)-2,4,5- 三羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A9) 及 N-(((3R,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-2,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A10) 之製備
Figure 02_image1759
Figure 02_image1761
合成 2-9. 含醯胺配位體之通用合成
Figure 02_image1763
合成 2-10. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 化合物 A15) 之製備
Figure 02_image1765
Figure 02_image1767
合成 2-11. 3-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 㗁唑啶 -2- 酮 ( 化合物 A16) 之製備
Figure 02_image1769
合成 2-12. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 咪唑啶 -2- 酮 ( 化合物 A17) 之製備
Figure 02_image1771
合成 2-13. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 咪唑啶 -2- 硫酮 ( 化合物 A18) 之製備
Figure 02_image1773
合成 2-14. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮 ( 化合物 A19) 之製備
Figure 02_image1775
合成 2-15. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 )-1H- 吡咯 -2,5- 二酮 ( 化合物 A20) 之製備
Figure 02_image1777
合成 2-16. 3-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 噻唑啶 -2,4- 二酮 ( 化合物 A21) 之製備
Figure 02_image1779
合成 2-17. 3-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 㗁唑啶 -2,4- 二酮 ( 化合物 A22) 之製備
Figure 02_image1781
合成 2-18. 2-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 化合物 A23) 之製備
Figure 02_image1783
Figure 02_image1785
合成 2-19. 2-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 A24) 之製備
Figure 02_image1787
合成 2-20. (1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2,3- 二醇 ( 化合物 A25) 之製備
Figure 02_image1789
合成 2-21. (1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-4-(1H- 吡咯 -1- 基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2,3- 二醇 ( 化合物 A26) 之製備
Figure 02_image1791
合成 2-22. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A27) 之製備
Figure 02_image1793
合成 2-23. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 嘧啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A28) 之製備
Figure 02_image1795
合成 2-24. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 吡啶 -4(1H)- 酮 ( 化合物 A29) 之製備
Figure 02_image1797
合成 2-25. (3R,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3-( 哌啶 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A30) 之製備
Figure 02_image1799
合成 2-26. (3R,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3-(N- 𠰌 啉基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A31) 之製備
Figure 02_image1801
Figure 02_image1803
合成 2-27. (3R,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3- 硫代 (N- 𠰌 啉基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A32) 之製備
Figure 02_image1805
合成 2-28. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 氮雜環丁 -2- 酮 ( 化合物 A33) 之製備
Figure 02_image1807
合成 2-29. (4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A34) 及 (4R,5R,6R)-6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A35) 之製備
Figure 02_image1809
合成 2-30. 1-((3R,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-2,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 四氫嘧啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A36) 之製備
Figure 02_image1811
合成 2-31. N-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 甲亞磺酸 ( 化合物 A37) 及 N-((1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 )-1,1,1- 三氟甲亞磺酸 ( 化合物 A38) 之製備
Figure 02_image1813
合成 2-32. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫 -1H,3H- 哌喃并 [3,2-c][1,2,6] 噻二 𠯤 2,2- 二氧化物 ( 化合物 A39) 、 (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫 -1H- 哌喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 A40) 及 (4aS,6R,7R,8R,8aR)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫哌喃并 [3,2-d][1,3] 㗁 𠯤 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A41) 之製備
Figure 02_image1815
合成 2-33. (4aS,6R,7R,8R,8aR)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基四氫 -1H,6H- 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -2(3H)- 酮 ( 化合物 A41) 之替代製備
Figure 02_image1817
合成 2-34. (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7- 胺基 -5-( 羥甲基 )-2- 甲基 -3a,6,7,7a- 四氫 -5H- 哌喃并 [3,2-d] 㗁唑 -6- 醇 ( 化合物 A43) 及 (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7- 胺基 -5-( 羥甲基 )-2-( 三氟甲基 )-3a,6,7,7a- 四氫 -5H- 哌喃并 [3,2-d] 㗁唑 -6- 醇 ( 化合物 A44) 之製備
Figure 02_image1819
合成 2-35. (5R,6R,7R)-5-( 羥甲基 )-2- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 哌喃并 [3,2-d] 㗁唑 -6,7- 二醇 ( 化合物 A45) 及 (5R,6R,7R)-5-( 羥甲基 )-2-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 哌喃并 [3,2-d] 㗁唑 -6,7- 二醇 ( 化合物 A46) 之製備
Figure 02_image1821
合成 2-36. (3aS,5R,6R,7R,7aR)-7- 胺基 -5-( 羥甲基 )-2- 甲基 -3,3a,5,6,7,7a- 六氫哌喃并 [2,3-d] 咪唑 -6- 醇 ( 化合物 A47) 及 (3aS,5R,6R,7R,7aR)-7- 胺基 -5-( 羥甲基 )-2-( 三氟甲基 )-3,3a,5,6,7,7a- 六氫哌喃并 [2,3-d] 咪唑 -6- 醇 ( 化合物 A48) 之製備
Figure 02_image1823
合成 2-37. (5R,6R,7R)-5-( 羥甲基 )-2- 甲基 -3,5,6,7- 四氫哌喃并 [2,3-d] 咪唑 -6,7- 二醇 ( 化合物 A49) 及 (5R,6R,7R)-5-( 羥甲基 )-2-( 三氟甲基 )-3,5,6,7- 四氫哌喃并 [2,3-d] 咪唑 -6,7- 二醇 ( 化合物 A50) 之製備
Figure 02_image1825
合成 2-38. 1-((3aR,5R,6R,7R,7aR)-5-( 胺基甲基 )-6,7- 二羥基六氫哌喃并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A51) 及 1-((5R,6R,7R)-5-( 胺基甲基 )-6,7- 二羥基 -6,7- 二氫哌喃并 [3,2-b] 吡咯 -1(5H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A52) 之製備
Figure 02_image1827
合成 2-39. 1-((4aS,6R,7R,8R,8aR)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫 -1H,6H- 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A53) 及 1-((4aS,6R,7R,8R,8aR)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫 -1H,6H- 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -1- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A54) 之製備
Figure 02_image1829
合成 2-40. 1-((3aS,4R,5aS,9aR,9bR)-4-( 胺基甲基 )-2,2,7- 三甲基六氫 -4H,9H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -9- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A55) 及 1-((3aS,4R,5aS,9aR,9bR)-4-( 胺基甲基 )-2,2,7- 三甲基六氫 -4H,9H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -9- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A56) 之製備
Figure 02_image1831
合成 2-41. 1-((3aS,4R,5aS,11aR,11bR)-4-( 胺基甲基 )-2,2- 二甲基八氫 -4H,11H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁吖㖕 -11- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A57) 及 1-((3aS,4R,5aS,11aR,11bR)-4-( 胺基甲基 )-2,2- 二甲基八氫 -4H,11H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁吖㖕 -11- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A58) 之製備
Figure 02_image1833
合成 2-42. 1-((3aR,5R,6R,7R,7aR)-6,7- 二羥基 -5-( 羥甲基 ) 六氫哌喃并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A59) 及 (2R,3R,4R,4aR,8aR)-2-( 羥甲基 ) 八氫 -2H- 哌喃并 [3,2-b] 吡啶 -3,4- 二醇 ( 化合物 A60) 之製備
Figure 02_image1835
合成 2-43. 1-((2R,3R,4R,4aR,9aR)-3,4- 二羥基 -2-( 羥甲基 ) 八氫哌喃并 [3,2-b] 氮呯 -5(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A61) 之製備
Figure 02_image1837
合成 2-44. 乙酸 ((3aR,4R,5aR,9aS,9bR)-2,2- 二甲基 -8- 側氧基八氫 -4H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [3,2-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲酯 ( 化合物 A62) 之製備
Figure 02_image1839
合成 2-45. 乙酸 (2R,3R,4R)-2-( 羥甲基 )-3,4- 二氫 -2H- 哌喃并 [3,2-b] 吡啶 -3,4- 二醇 ( 化合物 A63) 及 ((3aR,4R,9bR)-2,2- 二甲基 -8- 側氧基八氫 -4H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [3,2-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲酯 ( 化合物 A64) 之製備
Figure 02_image1841
合成 2-46. N-((3aR,8R,8aR)-4-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基六氫 -4H-4,7- 環氧 [1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-d] 氮呯 -8- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A65) 之製備
Figure 02_image1843
合成 2-47. N-((3aR,4R,9R,9aR)-9-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基八氫 -5,9- 環氧 [1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-d] 吖㖕 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A66) 之製備
Figure 02_image1845
合成 2-48. N-((3aR,4R,9R,9aR)-9-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基六氫 -5H-5,9- 環氧 [1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-d] 㗁 㖕因 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A67) 之製備
Figure 02_image1847
化合物A68、化合物A69及化合物A70亦可使用合成2-46、2-47及2-48來合成。
Figure 02_image1849
合成 2-49. (3R,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A71) 之製備
Figure 02_image1851
合成 2-50. 用以安置 R2 之通用合成之製備
Figure 02_image1853
合成 2-51. 用以安置 R2 之替代通用合成
Figure 02_image1855
合成 2-52. (1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-4-( 異㗁唑 -5- 基胺基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2,3- 二醇 ( 化合物 A73) 之製備
Figure 02_image1857
合成 2-53. (1S,2R,3R,4R)-1-( 胺基甲基 )-4-((4,6- 二氯 -1,3,5- 三 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2,3- 二醇 ( 化合物 A74) 之製備
Figure 02_image1859
合成 2-54. (3R,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A75) 之製備
Figure 02_image1861
合成 2-55. (2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A76) 之製備
Figure 02_image1863
合成 2-56. (3aR,4R,8S,8aR)-8- 疊氮基 -4-( 疊氮基甲基 )-2,2- 二甲基六氫 -4H-4,7- 環氧環庚并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 ( 化合物 A78) 之製備
Figure 02_image1865
Figure 02_image1867
合成 2-57. (3R,4S,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3-( 㗁唑 -2- 基氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A79) 之製備
Figure 02_image1869
合成 2-58. 乙酸 (3R,4S,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-2,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基酯 ( 化合物 A80) 之製備
Figure 02_image1871
合成 2-59. 1-((3R,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-2,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胍 ( 化合物 A81) 及 ( 化合物 A82) 之製備
Figure 02_image1873
合成 2-60. 化合物 A83 及化合物 A84 之製備
Figure 02_image1875
可替代地，若在肖-鮑曼(Schotten Bauman)反應步驟中使用
Figure 02_image1877
代替
Figure 02_image1879
，則可合成化合物 A85 。
Figure 02_image1881
合成 2-61. 化合物 A88 之製備
Figure 02_image1883
合成 2-62 ： (2R,3R,4R,5R,6R)-5- 疊氮基 -2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A89) 及 (2R,3R,4R,5R,6R)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A90) 之製備
Figure 02_image1885
步驟 1 ： 將NaN3 (4.3 g，66 mmol)及CAN (87 g，158 mmol)添加至氮氣吹掃之燒瓶中，且將混合物在-10℃下劇烈攪拌。隨後，將二乙酸(2R,3R,4R)-2-(乙醯氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A90-1，12 g，44 mmol)於MeCN (250 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。將混合物在室溫下攪拌12 h。隨後，用500 mL EA稀釋反應混合物。將有機相用H2 O (400 mL × 3)及鹽水洗滌，過濾且濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由管柱層析純化，得到呈白色固體狀之二乙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-疊氮基-6-(硝基氧基)四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A90-2，7.5 g，產率45%)。LC-MS (ESI)實驗值：377 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氬氣氛圍下在室溫下向二乙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-疊氮基-6-(硝基氧基)四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A90-2，15.0 g，40.0 mmol)於無水MeCN (120 mL)中之溶液中添加LiBr (34.6 g，400 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3 h。TLC指示起始材料耗盡。將EA (350 mL)添加至反應混合物中。將有機相用水(50 mL ×2)、飽和NaHCO3 (60 mL ×2)、水(50 mL × 2)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾。濃縮過濾物，得到呈白色泡沫狀之粗二乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-疊氮基-6-溴四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A90-3，15.0 g，96%)。LC-MS (ESI)實驗值：394 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在室溫下向二乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-疊氮基-6-溴四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A90-3，15.0 g，38.1 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中逐份添加Ag2 CO3 (15.7 g，57.1 mmol)。在暗處將混合物在60℃下在N2 下攪拌12 h。將EA (350 mL)添加至反應混合物中。將有機相用水(50 mL × 2)、飽和NaHCO3 (60 mL ×2)、水(50 mL ×2)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾。濃縮過濾物，得到粗產物，將其藉由管柱層析純化，得到呈無色油狀物之二乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-疊氮基-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A90-4，10.0 g，76%)。LC-MS (ESI)實驗值：346 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.33 - 5.29 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.15 - 2.13 (m, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 6H)。
步驟 4 ： 在室溫下向二乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-疊氮基-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A90-4，10.0 g，29.0 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中逐份添加NaOMe (23.2 mL，5 M於MeOH中)。將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由添加酸性安百來(Amberlite) IR 120 (H+ )離子交換樹脂中和反應物。將溶液經由配備有矽藻土墊之玻璃燒結之真空過濾漏斗過濾以移除酸性樹脂。將過濾物濃縮，且藉由管柱純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-5-疊氮基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A89，5.5 g，78%)。LC-MS (ESI)實驗值：220 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.79 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 2H)。
步驟 5 ： 在H2 氛圍下向(2R,3R,4R,5R,6R)-5-疊氮基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A-89，1.0 g，4.57 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A90，749 mg，產率85%)。LC-MS (ESI)實驗值：194 [M+H]+ 。
合成 2-63 ： (2R,3R,4R,5R,6S)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A91) 之 製備
Figure 02_image1887
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-哌喃(A91-1，1.0 g，2.17 mmol)於乾燥THF (10 ml)中之攪拌溶液中添加NaOMe (0.65 mL，5 M於MeOH中)。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物用安百來IR-120樹脂(H+ )中和。過濾反應混合物，濃縮過濾物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氫-2H-哌喃(A91-2，425 mg，產率39%)及(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氫-2H-哌喃(52 mg，5%)。LC-MS (ESI)兩個實驗值：494 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-甲氧基-5-硝基四氫-2H-哌喃(A91-2，425 mg，0.86 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(50 mg)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到(2S,3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(A91-3，473 mg，產率72%)。LC-MS (ESI)實驗值：464 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向(2S,3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(A91-3，200 mg，0.431 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg，10重量%，60%濕潤)及若干滴1 N HCl。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5R,6S)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A91，452 mg，產率62%)。LC-MS (ESI)實驗值：194 [M+H]+ 。
可替代地， (2R,3R,4R,5R,6S)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A91) 可以以下方式合成：
Figure 02_image1889
向N-[(2S,3R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基㗁烷-3-基]乙醯胺(A91-4，2 g，8.5 mmol)於H2 O (11 mL)中之溶液中添加Ba(OH)2 (9.5 g，55.3 mmol)。將混合物在120℃下加熱以回流維持隔夜。稍後，將(NH4 )2 SO4 (7.0 g，55.3 mmol)於H2 O (55mL)中之溶液緩慢添加至混合物中。在全部反應中將混合物在120℃下加熱至回流。冷卻至室溫後，過濾混合物，且濃縮過濾物。隨後藉由在整個MeOH環境中添加MeONa將殘餘物調整至pH = 7。將溶液濃縮，且在i-PrOH中再結晶，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A91，1.6 g，產率97%)。LC-MS (ESI)實驗值：194 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 4.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.66(m, 3H), 3.54 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H)。
合成 2-64 ： (2R,3R,4R,5S)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A92) 之 製備
Figure 02_image1891
Figure 02_image1893
步驟 1 ： 在N2 下在0℃下向三乙酸(2S,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯胺基-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2,4,5-三基酯(A92-1，20.0 g，51.4 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加TiCl4 (61.6 mL，1 M於DCM中)。在50℃下回流隔夜後，將混合物濃縮，且藉由層析(0-80%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈白色固體狀之二乙酸(2R,3R,4R,5R)-5-乙醯胺基-2-(乙醯氧基甲基)-6-氯四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A92-2，8.5 g，產率45%)。LC-MS (ESI)實驗值：366 [M+1]+ 。
步驟 2 ： 在N2 下在室溫下向二乙酸(2R,3R,4R,5R)-5-乙醯胺基-2-(乙醯氧基甲基)-6-氯四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A92-2，8.5 g，23.2 mmol)於甲苯(85 mL)中之混合物中添加Bu3 SnH (8.1 g，27.9 mmol)及AIBN (0.08 g，0.46 mmol)。在110℃下回流1.5 h後，將混合物濃縮，且藉由矽膠層析(70-100%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈白色固體狀之二乙酸(2R,3R,4R,5S)-5-乙醯胺基-2-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A92-3，6.6 g，86%)。LC-MS (ESI)實驗值：332 [M+1]+ 。
步驟 3 ： 在N2 下在室溫下向二乙酸(2R,3R,4R,5S)-5-乙醯胺基-2-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A92-3，6.6 g，19.9 mmol)於H2 O (48 mL)中之混合物中添加HCl (12 mL，2.5 M於H2 O中)。在100℃下回流2 h後，濃縮混合物。添加EtOH (10 mL)及Et2 O (10 mL)。過濾所形成固體，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(A-92，2.7 g，68%)。LC-MS (ESI)實驗值：164 [M+H]+ 。
合成 2-65 ： (3S,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 胺 ( 化合物 A94) 之 製備
Figure 02_image1895
Figure 02_image1897
步驟 1 ： 在N2 下在0℃下向二乙酸(2R,3R,4R,5S)-5-乙醯胺基-2-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A94-1，1.5 g，4.5 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加NaOMe (2.7 mL，5 M於MeOH中)。在室溫下攪拌2 h後，將混合物用HCl (2 M)中和且濃縮。隨後，藉由矽膠層析(0-20%甲醇/DCM)純化混合物，得到呈白色固體狀之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A94-2，560 mg，60%)。LC-MS (ESI)實驗值：206 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在N2 下在0℃下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A-94-2，130 mg，0.63 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物中添加NaH (101 mg，4.2 mmol)。在0℃下攪拌30 min後，緩慢添加BnBr (0.07 mL，0.63 mmol)，且將反應物再攪拌1小時。將混合物用H2 O淬滅且用EA萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。將殘餘物濃縮，且藉由矽膠層析(0-20%甲醇/DCM)純化，得到呈白色固體狀之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A94-3，130 mg，43%)。LC-MS (ESI)實驗值：476 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在N2 下在0℃下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A94-3，1.2 g，2.5 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中添加Et3 N (1.1 mL，7.6 mmol)、DMAP (30 mg，0.25 mmol)及Boc2 O (7.0 mL，30.2 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，將混合物濃縮，且藉由矽膠層析(0-10%甲醇/DCM)純化，得到呈無色油狀物之乙醯基((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(A94-4，860 mg，60%)。LC-MS (ESI)實驗值：576 [M+1]+ 。
步驟 4 ： 在N2 下向乙醯基((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(A94-4，860 mg，1.5 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加2 mL NaOH (40%水溶液)。在60℃下回流隔夜後，將混合物用H2 O稀釋，且用EA萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。將過濾物濃縮，且藉由矽膠層析(0-70%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈白色固體狀之((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(A94-5，450 mg，56%)。LC-MS (ESI)實驗值：534 [M+1]+ 。
步驟 5 ： 在室溫下在N2 下向((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(A94-5，450 mg，0.84 mmol)於DCM (9.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.0 mL)。攪拌2 h後，將混合物用NaHCO3 (水溶液)淬滅且用EA萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。將殘餘物濃縮，且藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈無色油狀物之(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A94，280 mg，77%)。LC-MS (ESI)實驗值：434 [M+1]+ 。
合成 2-66 ： 4- 氯 -2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 ) 噻唑 -5- 甲腈 ( 化合物 A95) 之製備
Figure 02_image1899
在N2 下在室溫下向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(A92，50 mg，0.25 mmol)於NMP (2.0 mL)中之混合物中添加2,4-二氯噻唑-5-甲腈(135 mg，0.75 mmol)及DIPEA (0.17 mL，1.0 mmol)。在120℃下攪拌隔夜後，將混合物濃縮，且藉由製備型TLC純化，得到呈棕色固體狀之4-氯-2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)噻唑-5-甲腈(A95，6.3 mg，產率8%)。LC-MS (ESI)實驗值：306 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.5 Hz, 1H)。
合成 2-67 ： (2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A96) 之製備
Figure 02_image1901
步驟 1 ： 向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A-94，40.0 mg，0.092 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加2-溴吡啶(21.9 mg，0.139 mmol)、Pd(OAc)2 (2.07 mg，0.009 mmol)、BINAP (5.75 mg，0.009 mmol)及NaOt-Bu (26.6 mg，0.277 mmol)。在N2 下將混合物在100℃下攪拌24 h。將反應混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈白色固體狀之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶-2-胺(A96-1，15 mg，32%)。LC-MS (ESI)實驗值：511 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶-2-胺(A96-1，15 mg，0.03 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (2 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌12 h。過濾混合物，且濃縮過濾物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-(吡啶-2-基胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A96，0.6 mg，產率9%)。LC-MS (ESI)實驗值：241 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.38 (m, 2H), 4.67 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 1H)。
下文中之以下化合物使用合成 2-66 或合成 2-67 中所述之方法製備：
Figure 02_image1903
ID 特徵資料
A97 LC-MS (ESI)實驗值：260 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 1H), 4.59 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 3H), 3.46 (ddd, J = 6.6, 5.0, 1.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
A98 產率：3.0 mg，12%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：242 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 6.9, 5.1, 1.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
A99 產率：2.2 mg，3.1%，黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值：281 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.33 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
A100 產率：32 mg，20%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：293 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
A101 產率：2.8 mg，9%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：259 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.46 (dd, J = 16.3, 8.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, J = 6.9, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 10.7 Hz, 1H)。19 F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -73.05 (s)。
A102 產率：11 mg，17%，黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值：248 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.85 (s, 1H), 4.13 (dd,J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (dd,J = 21.5, 3.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd,J = 6.9, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 3.19 (t,J = 10.9 Hz, 1H)。
A103 產率：3.6 mg，4%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：277 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.16 - 7.05 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 6.9, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.0 Hz, 1H)。
A104 產率：7 mg，10%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：282 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 4.12 (dd,J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 2.6 Hz, 2H), 3.71 (dt,J = 11.4, 5.4 Hz, 2H), 3.60 (dd,J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.19 (t,J = 10.9 Hz, 1H)。
合成 2-68 ： (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A105) 及 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A106) 之製備
Figure 02_image1905
將(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A90，224.0 mg，1.2 mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(372.0 mg，2.4 mmol)及DIEA (464.4 mg，3.6 mmol)於i-PrOH (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)及製備型HPLC (方法B)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.8 mg，產率0.2%)及呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(3.7 mg，產率1%)。化合物 A105 ：LC-MS (ESI)實驗值：312 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)。化合物 A106 ：LC-MS (ESI)實驗值：312 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H)。
合成 2-69 ： (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A107) 之製備
Figure 02_image1907
向(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A90，50.0 mg，0.259 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液中添加2,6-二氟吡啶(89.0 mg，0.777 mmol)及DIPEA (101 mg，0.777 mmol)。在微波下將混合物在180℃下攪拌1 h。將反應混合物冷凍乾燥，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((6-氟吡啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A107，1.4 mg，產率2%)。LC-MS (ESI)實驗值：289 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 7.47 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.77 (h, J = 4.9 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H)。
下文中之以下化合物使用合成 2-68 或合成 2-69 中所述之方法製備：
Figure 02_image1909
ID 特徵資料 起始材料
A111 LC-MS (ESI)實驗值：336 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 4.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.48 (s, 3H)。
Figure 02_image1911
A110 LC-MS (ESI)實驗值：277 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.82 (s, 1H), 4.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 3H)。
Figure 02_image1913
A109 產率：2 mg，6%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：323 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H)。19 F NMR (377 MHz, CD3 OD): δ -139.12 (s)。
Figure 02_image1915
A108 產率：0.5 mg，2%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：311 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 6.31 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H)。
Figure 02_image1917
(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A110) 之製備
Figure 02_image1919
步驟 1 ： 將(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(30 mg，0.16 mmol)、DIPEA (40 mg，0.31 mmol)及5-氯-1,2,4-噻二唑(22.4 mg，0.19 mmol)於i-PrOH (1 mL)中之溶液在120℃下攪拌隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(6.8 mg，產率16%)。
合成 2-70 ： 6-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-1,3,5- 三 𠯤 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 化合物 A112) 之製備
Figure 02_image1921
在-78℃下向2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤(187 mg 1.03 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (200 mg，1.55 mmol)。隨後在-78℃下添加(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A90，100 mg，0.51 mmol)。將混合物在-78℃下進一步攪拌2 h。隨後藉由添加H2 O (5 mL)將其淬滅。將混合物溫熱至室溫，且再攪拌2 h。蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1H,3H)-二酮(A112，6.1 mg，產率4%)。LC-MS (ESI)實驗值：305 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H)。
下文中之以下化合物使用利用 (2R,3R,4R,5R,6S)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇代替 A90 之合成 2-70 中所述之方法製備：
Figure 02_image1923
ID 特徵資料
A113 LC-MS (ESI)實驗值：323 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。
合成 2-71 ： (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-( 二甲胺基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A114) 之製備
Figure 02_image1925
將(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A105，10.0 mg，0.03 mmol)、二甲胺(0.1 mL，0.1 mmol，1 M於THF中)及DIEA (11.6 mg，0.09 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液在120℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (方法B)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-(二甲胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A114，0.8 mg，產率8.3%)。LC-MS (ESI)實驗值：321 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 11.4, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.04 (s, 6H)。
下文中之以下化合物使用利用適當胺及 A106 代替 A105 之合成 2-71 中所述之方法製備：
Figure 02_image1927
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基 -5-((3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A116) 之製備
Figure 02_image1929
步驟 1 ： 將(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg，0.03 mmol)、1-甲基哌𠯤(5.0 mg，0.05 mmol)及DIEA (11.6 mg，0.09 mmol)於i-PrOH (4 mL)中之溶液在120℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(1.4 mg，產率7%)。LC-MS (ESI)實驗值：376 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )：δ 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H)。
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基 -5-((3-(N- 𠰌 啉基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A117) 之製備
Figure 02_image1931
其根據與A116 之程序相同的程序進行製備。產率：1.0 mg，9%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：363 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 8H)。
ID 特徵資料
A115 LC-MS (ESI)實驗值：321 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 4.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.03 (s, 6H)。
A116 LC-MS (ESI)實驗值：376 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H)。
A117 LC-MS (ESI)實驗值：363 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 8H)。
合成 2-72 ： N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物 A118) 之製備
Figure 02_image1933
步驟 1 ： 化合物(2R,3R,4R,5R,6R)-5-疊氮基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A89，1 g，4.6 mmol)於無水吡啶(20 mL)中之溶液用三甲基氯矽烷(3.5 mL，27.8 mmol)處理，且將混合物在室溫下攪拌12 h。蒸發溶劑，且使殘餘物在乙酸乙酯/水中稀釋。將有機層分離，且用水、鹽水進一步洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之所需產物(1.6 g，產率81%)。LC-MS (ESI)實驗值：436 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(((2R,3S,4R,5R,6R)-5-疊氮基-6-甲氧基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二基)雙(氧基))雙(三甲基矽烷) (A118-1，1.0 g，2.29 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到((2R,3S,4R,5R,6R)-5-胺基-6-甲氧基-3,4-雙((三甲基矽烷基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(A118-2，401 mg，產率52%)。LC-MS (ESI)實驗值：338 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向((2R,3S,4R,5R,6R)-5-胺基-6-甲氧基-3,4-雙((三甲基矽烷基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(A118-2，150 mg，0.444 mmol)於MeOH (1 mL) H2 O (1 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(0.04 mL，0.533 mmol)及TEA (0.02 mL，0.148 mmol)。將混合物在0℃下攪拌4 h。蒸發溶劑，且將殘餘物在DCM/水中稀釋。將有機層分離，且用水、鹽水進一步洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱純化，得到N-((2R,3R,4R,5S,6R)-6-(羥甲基)-2-甲氧基-4,5-雙((三甲基矽烷基)氧基)四氫-2H-哌喃-3-基)丙烯醯胺(A118-3，70 mg，40%)。LC-MS (ESI)實驗值：392 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 向N-((2R,3R,4R,5S,6R)-6-(羥甲基)-2-甲氧基-4,5-雙((三甲基矽烷基)氧基)四氫-2H-哌喃-3-基)丙烯醯胺(A118-3，70 mg，0.179 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (0.2 mL，1 M於THF中)。將混合物在0℃下攪拌30 min。蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)丙烯醯胺(A118，17 mg，38%)。LC-MS (ESI)實驗值：248 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 6.04-6.17 (m, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.35 (s, 3H)。
合成 2-73 ： 1-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 吡啶 -4(1H)- 酮 ( 化合物 A119) 之製備
Figure 02_image1935
向4H-哌喃-4-酮(9.6 mg，0.100 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加含NaOH (8 mg，0.2 mmol)之H2 O (2 mL)以將pH調整至11，隨後將(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A90，20 mg，0.1 mmol)添加至混合物中。將混合物在60℃下攪拌3 h。隨後，蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶-4(1H)-酮(A119，2.1 mg，7.7%)。LC-MS (ESI)實驗值：272 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )：δ 8.49 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H)。
合成 2-74 ： N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-4- 甲基苯磺醯胺 ( 化合物 A120) 之製備
Figure 02_image1937
向(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A90，50 mg，0.26 mmol)於MeOH (0.5 mL)及H2 O(0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.92 mL，5.2 mmol)及4-甲基苯-1-磺醯氯(0.25 mL，1.3 mmol)。在N2 下在室溫下攪拌隔夜後，濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC (方法B)進一步純化，得到呈白色固體狀之N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(A120，7.0 mg，15%)。LC-MS (ESI)實驗值：348 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.64 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (dd,J = 7.7, 3.6 Hz, 2H), 4.50 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.63 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (dd,J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
合成 2-75 ： N-((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-4- 甲基苯磺醯胺 ( 化合物 A121) 之 製備
Figure 02_image1939
步驟 1 ： 在N2 下在0℃下向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A94，50 mg，0.12 mmol)於MeOH (1.0 mL)及H2 O (1.0 mL)中之混合物中添加TsCl (219 mg，1.2 mmol)及TEA (175 mg，1.7 mmol)。攪拌2 h後，將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈白色固體狀之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(A121-1，30 mg，44%)。LC-MS (ESI)實驗值：588 [M+1]+ 。
步驟2：在室溫下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(A121-1，30 mg，0.051 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之混合物中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(A121，10 mg，62%)。LC-MS (ESI)實驗值：318 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (dd,J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (ddd,J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。
合成 2-7 ： (3R,4R,5R,6R)-3-(4- 氟苯基 )-6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A122) 之製備
Figure 02_image1941
步驟 1 ： 向(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(A122-1，100 mg，0.184 mmol)於DME (10 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (21 mg，0.018 mmol)、K2 CO3 (76 mg，0.552 mmol)及(4-氟苯基)
Figure 110103726-A0101-12-0030-1
酸(boronic acid) (34 mg，0.239 mmol)。三次向混合物中裝入N2 ，且在N2 下在90℃下攪拌16 h。過濾混合物，在減壓下濃縮過濾物，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，5-10% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R)-4-(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3-醇(A122-2，25 mg，產率31%)。LC-MS (ESI)實驗值：533 [M+23]+ 。
(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 二氟苯基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A122a) 、 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A122b) 及 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A122c) 使用合成 2-7 中所示之程序製備
Figure 02_image1943
可替代地， (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 二氟苯基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A122a) 可以以下方式合成：
Figure 02_image1945
步驟 1 ： 向(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(433 mg，0.80 mmol)於DME (30 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加(2,4-二氟苯基)
Figure 110103726-A0101-12-0030-1
酸(164 mg，1.0 mmol)及K2 CO3 (331 mg，2.4 mmol)。在N2 下將混合物在90℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱純化，得到(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-哌喃(200 mg，產率47%)。LC-MS (ESI)實驗值：529 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-哌喃(30 mg，0.057 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)，在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，濃縮過濾物，得到(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(9.7 mg，產率65%)。LC-MS (ESI)實驗值：261 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.79 (m,1H), 6.84 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.92 -3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H)。
實例 3. 降解劑之合成 合成 3-1. 雙牙反丁烯二醯胺 OPT-3 ( 化合物 1) 之製備
Figure 02_image1947
-NH(OPT-3)C(O)CH2 SH自SATA- (S-乙醯基硫基乙酸N-丁二醯亞胺酯)- OPT-3之NH2 OH處理原位生成。
合成 3-2. 雙牙反丁烯二醯胺 OPT-3 結合物 - 磺醯亞胺化合物之通用合成
Figure 02_image1949
-NH(OPT-3)C(O)CH2 SH自SATA- (S-乙醯基硫基乙酸N-丁二醯亞胺酯)- OPT-3之NH2 OH處理原位生成。化合物3 可利用MeLi使用流程2-59之程序合成。
Figure 02_image1951
合成 3-3. 化合物 4 之製備 化合物4-1由來自合成2-33之ASGPR配位體A41合成
Figure 02_image1953
合成 3-4. 化合物 5 之製備 化合物5-1由來自合成2-39之ASGPR配位體A51合成
Figure 02_image1955
合成 3-5. 化合物 6 及化合物 7 之製備
Figure 02_image1957
Figure 02_image1959
合成 3-6. 化合物 8 之製備
Figure 02_image1961
合成 3-7. 化合物 9 之製備
Figure 02_image1963
實例 4. 基於塔羅糖之 ASGPR 配位體之合成 合成 4-1. 雙環塔羅糖胺化合物 A123 、化合物 A124 及化合物 A125 之製備：
Figure 02_image1965
合成 4-2. (((3aR,4S,8S,8aR)-8- 胺基 -2,2- 二甲基四氫 -4,7- 環氧 [1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-d] 氧呯 -4(5H)- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 1b) 之製備：
Figure 02_image1967
Figure 02_image1969
合成 4-3. (2R,3R,4R)-3,4- 雙 ( 苯甲氧基 )-2-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫 -2H- 哌喃 ( 化合物 A126) 之製備
Figure 02_image1971
步驟 1 ： 在室溫下向二乙酸(2R,3R,4R)-2-(乙醯氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(A126-1，30.0 g，55.1 mmol)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加NaOMe (31.0 mL，165.3 mmol，5.4 M於MeOH中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由添加安百來IR 120 (H+ )離子交換樹脂中和反應物。使溶液過濾通過具有矽藻土墊之玻璃燒結漏斗以移除樹脂。將過濾物濃縮至乾，得到粗三醇。使粗材料通過二氧化矽塞(70:30至85:15 EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之D-半乳糖三醇(A126-2，15.0 g 93%)。LC-MS (ESI)實驗值：147 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在0℃下向(2R,3R,4R)-2-(羥甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A126-2，15.0 g，51.3 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中逐份添加NaH (8.2 g，205.3 mmol，60%於礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下逐份添加苯甲基溴化物(49.0 mL，205.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用H2 O淬滅，用乙酸乙酯萃取，用H2 O洗滌，且濃縮，且藉由管柱純化，得到呈白色油狀物之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(A126，29.0 g，68%)。LC-MS (ESI)實驗值：417 [M+H]+ 。
合成 4-4. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A127) 之製備
Figure 02_image1973
步驟 1 ： 在N2 氛圍下在0℃下向來自合成4-3之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(A126，6.6 g，15.8 mmol)及n-Bu4 NNO3 (5.3 g，17.4 mmol)於無水DCM (70 mL)中之溶液中逐滴添加TFAA (3.7 g，17.430 mmol)。添加完成後，將反應物在室溫下攪拌1小時。一旦起始材料耗盡(TLC監測)，則將反應容器再次冷卻至0℃，緩慢添加TEA (2.4 mL，17.4 mmol)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物用10 mL冰水淬滅。萃取用DCM (50 mL × 3)進行，且經合併之有機萃取物用水(50 mL × 3)及鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-20% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-哌喃(A126-1，4 g，8.7 mmol，產率54.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.09 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 15H), 4.90 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 3H)。
步驟 2 ： 在N2 氛圍下在0℃下向LiAlH4 (0.66 g，17.3 mmol)於乾燥THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加含(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-哌喃(A126-1，4 g，8.7 mmol)之THF (10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應物冷卻至0℃，且用水(0.66 g)、NaOH (0.66 g，15% (w/w)於水中)、水(1.98 g)淬滅。將混合物過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-90% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A126-2，1 g，2.307 mmol，產率26.6%)，呈3R/3S差向異構物之約4:1混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.39 - 7.27 (m, 15H), 4.90 (dd, J = 22.9, 11.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H)。
步驟 3 ： 在0℃下向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A126-2，7.4 g，17.1 mmol)及DIPEA (8.5 mL，51.2 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(2.4 mL，34.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物用DCM (100 mL)稀釋，用H2 O (80 mL × 2)及鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。將有機層分離且在真空中濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A127-3，4.0 g，8.4 mmol，49.3%)及呈白色固體狀之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A127-4，1.0 g，2.1 mmol，產率12.3%)。N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A127-3)：LC-MS (ESI)實驗值：476 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38 - 7.28 (m, 15H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.48 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 12.2, 1.7 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H)。N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(127-4)：LC-MS (ESI)實驗值：476 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.39 - 7.28 (m, 15H), 5.05 (s, 1H), 4.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.7, 12.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.15 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H)。
步驟 4 ： 在N2 氛圍下在-10℃下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A127-3，100 mg，0.2 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加BCl3 (2.1 mL，2.1 mmol，1 M於DCM中)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5 h。隨後，將反應物冷卻至0℃，且用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。將混合物過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-40% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A127，20 mg，0.1 mmol，產率46.4%)。LC-MS (ESI)實驗值：206[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H)。
合成 4-5. N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基四氫 -4H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-c] 哌喃 -7- 基 ) 乙醯胺 ( 中間物 5) 及 N-((4aR,7R,8R,8aR)-8- 羥基 -2,2- 二甲基六氫哌喃并 [3,2-d][1,3] 二氧雜環己烯 -7- 基 ) 乙醯胺 (A127-2c) 之製備
Figure 02_image1975
在N2 下在室溫下向來自合成4-4之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A127，100 mg，0.49 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(2 mL)中之溶液中添加CSA (16.7 mg，0.1 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(中間物5，19 mg，產率16%)及N-((4aR,7R,8R,8aR)-8-羥基-2,2-二甲基六氫哌喃并[3,2-d][1,3]二氧雜環己烯-7-基)乙醯胺(A127-2c，27 mg，產率23%)。兩種產物之LC-MS (ESI)實驗值：246[M+H]+ 。
合成 4-6. (2R,3R,4R,5R)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A128) 之製備
Figure 02_image1977
在N2 下在室溫下向來自合成4-4之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(A127，20.0 mg，0.09 mmol)於H2 O (2 mL)中之溶液中添加Ba(OH)2 (166.0 mg，0.97 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由SCX濾筒純化粗產物，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A128，4.5 mg，28%)。LC-MS (ESI)實驗值：164 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.96 (dd,J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (dd,J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.97 (dd,J = 3.8, 1.8 Hz, 1H)。
合成 4-7. (3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 胺 ( 化合物 A127-2a) 及 (3S,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 胺 ( 化合物 A127-2b) 之製備
Figure 02_image1979
75 mg (3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A127-2a)及20 mg (3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A127-2b)自100 mg (3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(來自合成4-4之A127-2)藉由SFC分離獲得。SFC在Waters Thar 80製備型SFC (ChiralPak IC，250 × 21.2 mm I.D.，5 µm；移動相：CO2 為A且MeOH + 0.1% NH3 H2 O為B，梯度(40% B)；流動速率：50 mL/min，溫度：35℃)上進行。
合成 4-8. ((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 A129) 之製備
Figure 02_image1981
步驟 1 ： 在室溫下向來自合成4-7之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A127-2a，60 mg，0.14 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加(Boc)2 O (60 mg，0.28 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，濃縮混合物。隨後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(A129-1，65 mg，0.12 mmol，88%)。LC-MS (ESI)實驗值：556 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.41 - 7.27 (m, 15H), 6.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 4H), 4.20 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H)。
步驟 2 ： 向((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(A129-1，60 mg，0.11 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。三次向反應物中裝入H2 ，且在室溫下攪拌16 h。將混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮過濾物。藉由製備型HPLC (管柱YMC Triart C18 250 × 20 mm，I.D：5 μm。A：H2 O (0.1% FA)，B：CAN，A%為95至55)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(A129，20 mg，0.076 mmol，67.5%)。LC-MS (ESI)實驗值：264 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 3.89 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
合成 4-9. (2R,3R,4R,5R)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A128) 之替代製備
Figure 02_image1983
來自合成4-8之((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(A129，10 mg，0.04 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液用HCl/二㗁烷(1 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，且隨後蒸發，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A130，3.5 mg，0.021 mmol，56.5%)。LC-MS (ESI)實驗值：164 [M+H]+ 。
合成 4-10. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲磺醯胺 ( 化合物 A130) 之製備
Figure 02_image1985
在N2 氛圍下在0℃下向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(100 mg，0.23 mmol)及TEA (0.1 mL，0.69 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (0.04 mL，0.46 mmol)。將反應混合物攪拌2 h。將所得混合物用DCM (50 mL)稀釋，用H2 O (20 mL × 2)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲磺醯胺(100 mg，產率85%)。LC-MS (ESI)實驗值：534 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.40 - 7.27 (m, 15H), 6.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 21.4, 11.7 Hz, 3H), 4.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.89 (s, 3H)。
合成 4-11. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲磺醯胺 ( 化合物 A131) 之製備
Figure 02_image1987
在H2 氣球下在室溫下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲磺醯胺(50 mg，0.1 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (1 mL，1 M於H2 O中)。將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲磺醯胺(1.9 mg，產率8%)。LC-MS (ESI)實驗值：242 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.99 (dd,J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (dd,J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m,J = 13.6, 2.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m,J = 6.9, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H)。
合成 4-12. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-1,1,1- 三氟甲磺醯胺 ( 化合物 A132) 之製備
Figure 02_image1989
可替代地， N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-1,1,1- 三氟甲磺醯胺 ( 化合物 A132) 之製備可以以下方式合成：
Figure 02_image1991
在0℃下向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(50 mg，0.12 mmol)及TEA (0.05 mL，0.35 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加Tf2 O (0.04 mL，0.23 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物用DCM (10 mL)稀釋，用H2 O (5 mL × 2)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺(35 mg，產率54%)。LC-MS (ESI)實驗值：588 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.40 - 7.26 (m, 15H), 7.00 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 3H), 4.44 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (dd,J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.59 (dd,J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 4H)。
合成 4-13. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-1,1,1- 三氟甲磺醯胺 ( 化合物 A133) 之製備
Figure 02_image1993
可替代地， N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-1,1,1- 三氟甲磺醯胺 ( 化合物 A133) 之製備可以以下方式合成：
Figure 02_image1995
在H2 氣球下在室溫下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺(35 mg，0.06 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (4 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (1 mL，1 M於H2 O中)。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法B)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺(10 mg，產率55%)。LC-MS (ESI)實驗值：294 [M-H]- 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 (dd,J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (dd,J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H)。19 F NMR (377 MHz, MeOD): δ -79.56 (s)。
合成 4-14. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 ( 化合物 A134) 及 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 ( 化合物 A135) 之製備
Figure 02_image1997
步驟 1 ： 在0℃下向來自合成4-7之(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A127-2，1.0 g，2.3 mmol)及TEA (0.8 mL，5.8 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中逐滴添加CF3 COOEt (0.41 mL，3.46 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物用DCM (50 mL)稀釋，用H2 O (15 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。在真空中濃縮有機層，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化，得到呈無色油狀物之混合物(1.0 g)。隨後將混合物(100 mg)藉由SFC (OJ-H 4.6 × 250 mm，MeOH + 0.05% DEA，40%，8 min)分離，得到N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A134-1，50.0 mg)及N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A135-1，15.0 mg)。
N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A134-1)：LC-MS (ESI)實驗值：530 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.40 - 7.29 (m, 15H), 6.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A-135-1)：LC-MS (ESI)實驗值：530 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 15H), 4.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 5H), 4.04 (dd, J = 12.5, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 5H)。
步驟 2A ： 在H2 下在室溫下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A134-1，35 mg，0.07 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A134，6.6 mg，39%)。LC-MS (ESI)實驗值：258 [M-H]- 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.20 (t,J = 11.0 Hz, 1H)。19 F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -77.23 (s)。
步驟 2B ： 在H2 下在室溫下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A135-1，15 mg，0.03 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由(方法B)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A135，4.9 mg，66%)。LC-MS (ESI)實驗值：258 [M-H]- 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.12 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H)。19 F NMR (377 MHz, MeOD): δ -78.03 (s)。
合成 4-15. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 A136) 及 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 A137) 之製備
Figure 02_image1999
步驟 1 ： 在0℃下向來自合成4-7之(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A127-2，0.74 g，1.7 mmol)及DIPEA (0.85 mL，5.1 mmol)於DCM (8.0 mL)中之溶液中逐滴添加苯甲醯氯(0.48 g，3.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物用DCM (10 mL)稀釋，用H2 O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。在真空中濃縮有機層，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化，得到N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(A136-1)及N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(A137-1)。LC-MS (ESI)兩個實驗值：538 [M+H]+ 。
步驟 2A ： 在H2 下在室溫下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(A136-1，35 mg，0.065 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(A136)。LC-MS (ESI)實驗值：268 [M+H]+ 。
步驟 2B ： 在H2 下在室溫下向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(A137-1，35 mg，0.065 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(A136)。LC-MS (ESI)實驗值：268 [M+H]+ 。
合成 4-16. (2R,3R,4R,5R)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A128) 及 (2R,3R,4R,5S)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A92) 之替代製備
Figure 02_image2001
步驟 1 ： 在0℃下向來自合成4-7之(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(A127-2，0.74 g，1.7 mmol)及DIPEA (0.85 mL，5.1 mmol)於DCM (8.0 mL)中之溶液中逐滴添加CbzCl (0.58 g，3.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物用DCM (10 mL)稀釋，用H2 O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。在真空中濃縮有機層，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化，得到((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸苯甲酯(A128-1)及((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸苯甲酯(A92-4)。LC-MS (ESI)兩個實驗值：568 [M+H]+ 。
步驟 2A ： 在H2 下在室溫下向((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸苯甲酯(A128-1，35 mg，0.06 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且濃縮，得到(2R,3R,4R,5R)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A128)。LC-MS (ESI)兩個實驗值：164 [M+H]+ 。
步驟 2B ： 在H2 下在室溫下向((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸苯甲酯(A92-4，35 mg，0.06 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且濃縮，得到(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A92)。LC-MS (ESI)兩個實驗值：164 [M+H]+ 。
合成 4-17. (2R,3R,4R,5R)-5-((5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A138) 之製備
Figure 02_image2003
將(2R,3R,4R,5R)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A128，3.5 mg，0.02 mmol)、5-氯-2,3-二氟吡啶(8.9 mg，0.06 mmol)及DIPEA (11.6 mg，0.09 mmol)於i -PrOH (4 mL)中之溶液在120℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R)-5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A138) (1.0 mg，16%)。LC-MS (ESI)實驗值：293 [M+H]+ 。
以下化合物在與合成4-17之方法類似的方法中使用在異丙醇或NMP中加熱利用惠寧氏鹼(Hunig's base)及對應市售氯或氟雜環藉由SNAr反應製備。
Figure 02_image2005
(2R,3R,4R,5R)-5-((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A146) 之製備
Figure 02_image2007
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R,5R)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(50 mg，0.3 mmol)及3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(142.5 mg，0.92 mmol)於iPrOH (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.25 mL，1.53 mmol)。在N2 下將混合物在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物過濾。藉由急驟層析(矽膠，0~10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(15 mg，產率17%)。LC-MS (ESI)實驗值：282 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.08 (dd,J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (dd,J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 12.2, 1.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H)。
ID 特徵資料   
Figure 02_image2009
 產率：15 mg，17%，無色油狀物。LC-MS (ESI)實驗值：282 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.08 (dd,J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (dd,J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 12.2, 1.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H)。
Figure 02_image2011
Figure 02_image2013
 產率：9.1 mg，12.1%，無色油狀物。LC-MS (ESI)實驗值：248 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.86 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 12.2, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.82 (ddd, J = 18.6, 8.0, 5.2 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.2, 1.6 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 6.9, 4.7, 1.2 Hz, 1H)。
Figure 02_image2015
Figure 02_image2017
 產率：5.1 mg，5.9%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：281 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.35 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 12.1, 1.6 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 7.0, 4.7, 1.2 Hz, 1H)。
Figure 02_image2019
Figure 02_image2021
 產率：10 mg，71%，無色油狀物。LC-MS (ESI)實驗值：242 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.91 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 1H)。
Figure 02_image2023
合成 4-18. (2R,3R,4R,5R)-5-((3-( 二甲胺基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A151) 之製備
Figure 02_image2025
合成 4-19. 含胺化合物之通用合成
Figure 02_image2027
合成 4-20. N-((3S,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-4,5- 二羥基 -2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A53) 及 N-((3S,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-4,5- 二羥基 -2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 ( 化合物 A154) 之製備
Figure 02_image2029
可替代地， N-((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A153) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2031
步驟 1 ： 在冰浴下向(2R,3S,4R,5R,6R)-N-苯甲基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(280 mg，0.506 mmol)、DMAP (12.36 mg，0.101 mmol)及吡啶(0.818 mL，10.120 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.475 mL，5.060 mmol)。使混合物溫熱至室溫且攪拌3 h。隨後，移除溶劑。藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到N-苯甲基-N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(160 mg，產率53%)。LC-MS (ESI)實驗值：596 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在H2 氣球下在室溫下向N-苯甲基-N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(100 mg，0.198 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (1 mL，1 M於H2 O中)。將混合物攪拌隔夜。在真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之產物(A153，5 mg，產率10%)。LC-MS (ESI)實驗值：236 [M+H]+ 。
實例 5. ASGPR 配位體之合成 合成 5-1. 含磺醯胺配位體之通用合成
Figure 02_image2033
合成 5-2. 含磺醯脲化合物之通用合成
Figure 02_image2035
合成 5-3. N-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 甲磺醯胺 ( 化合物 A157) 之製備
Figure 02_image2037
步驟 1 ： 向(3R,4R,5R,6R)-3-胺基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2,4,5-三醇鹽酸鹽(200 mg，0.461 mmol)於THF (1 ml)及H2 O (9 ml)中之溶液中逐滴添加碳酸二苯酯(119 mg，0.554 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用EA萃取，用NaOH溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由二氧化矽(矽膠，0-100% EA/PE)純化，得到呈固體狀之N-[2,4,5-三羥基-6-(羥甲基)㗁烷-3-基]胺基甲酸苯酯(100 mg，產率39%)。LC-MS (ESI)實驗值：554 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 將N-[4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-基]胺基甲酸苯酯(20 mg，0.036 mmol)、甲磺醯胺(7 mg，0.072 mmol)及DBU (17 mg，0.108 mmol)於CH3 CN (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由管柱(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之1-[4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-基]-3-甲磺醯基脲(10 mg，產率50%)。LC-MS (ESI)實驗值：555 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向1-[4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-基]-3-甲磺醯基脲(10 mg，0.018 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (4 mg，10重量%，60%濕潤)，在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈白色固體狀之N-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲醯基)甲磺醯胺(9 mg，46%)。LC-MS (ESI)實驗值：285 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.03 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H)。
合成 5-4. 含磺醯脒配位體之通用合成
Figure 02_image2039
合成 5-5. 含磺醯脒配位體之替代通用合成
Figure 02_image2041
合成 5-6. ASGPR 配位體之通用合成
Figure 02_image2043
合成 5-7. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5- 苯乙基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A161) 之製備
Figure 02_image2045
步驟 1 ： 將(2R,3R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-3,4-二氫-2H-哌喃(A126，6.0 g，14.4 mmol)、NIS (3.8 g，17.3 mmol)及AgNO3 (0.5 g，2.9 mmol)於CH3 CN (100 mL)中之溶液在80℃下攪拌30 min。將混合物過濾且濃縮，得到黃色固體，將其藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(A122-1，3.4 g，44%)。LC-MS (ESI)實驗值：543 [M+H]+ 。H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.45 - 7.22 (m, 15H), 6.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 3H), 4.60 - 4.38 (m, 3H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H)。
步驟 2 ： 向(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(A122-1，400 mg，0.74 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加CuI (14 mg，0.074 mmol)、TEA (223.45 mg，2.212 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (85 mg，0.074 mmol)及乙炔苯(0.12 mL，1.106 mmol)。三次向混合物中裝入N2 ，且在N2 氛圍下在60℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由用PE/EA (95/5至50/50)溶離之急驟純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(A160-1，360 mg，95%)。LC-MS (ESI)實驗值：517 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(苯基乙炔基)-3,4-二氫-2H-哌喃(160-1，25 mg，0.048 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到4.1 mg (2R,3R,4R,5R)-2-(羥甲基)-5-苯乙基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A160)。LC-MS (ESI)實驗值：253 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 - 6.74 (m, 5H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (t,J = 3.1 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (dt,J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 3.43 (dd,J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd,J = 13.6, 10.3, 5.8 Hz, 1H), 2.54 (ddd,J = 13.6, 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (dt,J = 9.2, 4.5 Hz, 1H)。一個實驗與產物之指定立體化學一致。
使用合成 5-7 中所示之程序，製備 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(3- 羥丙基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A162) 及 N-(3-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 丙基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A163)
Figure 02_image2047
合成 5-8. (2R,3R,4R,5R)-5-(4- 氟苯基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A164) 之製備：
Figure 02_image2049
步驟 1 ： 向來自合成5-7之(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(A122-1，100 mg，0.184 mmol)於DME (10 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (21 mg，0.018 mmol)、K2 CO3 (76 mg，0.552 mmol)及(4-氟苯基)
Figure 110103726-A0101-12-0030-1
酸(34 mg，0.239 mmol)。三次向混合物中裝入N2 ，且在N2 下在90℃下攪拌16 h。過濾混合物，在減壓下濃縮過濾物，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，5-10% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-哌喃(A164-1，25 mg，產率31%)。LC-MS (ESI)實驗值：533 [M+23]+ 。
步驟 2 ： 向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-哌喃(A164-1，20 mg，0.039 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氟苯基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A164，5.0 mg，產率53%)。LC-MS (ESI)實驗值：243 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 11.7, 7.1 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 13.7, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H)。
使用合成 5-8 中所示之程序，製備 (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 二氟苯基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A165) 、 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A166) 及 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A167)
Figure 02_image2051
合成 5-9. ASGPR 配位體之替代通用合成：
Figure 02_image2053
合成 5-6 及合成 5-9 可用於用以下 R2 基團合成配位體：
Figure 02_image2055
Figure 02_image2057
Figure 02_image2059
； 其中R為最佳取代基，在本文中已定義。
合成 5-10 ： (3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-N,N- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯胺 ( 化合物 A170) 及 (3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲酸 ( 化合物 A169) 之製備
Figure 02_image2061
步驟 1 ： 將((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇(A170-1，500 mg，1.115 mmol)、NaIO4 (978 mg，4.570 mmol)及RuCl3 (0.002 mL，0.028 mmol)於CCl4 (10 mL)、H2 O (15 mL)及MeCN (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM (10 mL × 3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到呈白色固體狀之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(A169-1，400 mg，78%)。LC-MS (ESI)實驗值：463 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.35 - 7.19 (m, 15H), 4.75 - 4.62 (m, 3H), 4.59 - 4.39 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 22.1, 13.1, 5.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(A169-1，60 mg，0.13 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加EDCI (30 mg，0.16 mmol)、HOBT (26 mg，0.19 mmol)及二甲胺(0.13 mmol，1 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌12 h。藉由DCM (10 mL × 3)萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱純化，得到所需產物(A170-2)。LC-MS (ESI)實驗值：490 [M+H]+。
步驟 3A ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(A169-1，30 mg，0.065 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到(3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(A169)，3.0 mg。LC-MS (ESI)實驗值：193 [M+H]+ 。
可替代地，步驟 3A 可以以下方式進行： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(15 mg，0.032 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之(3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(6 mg，96%)。LC-MS (ESI)實驗值：193 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.86 (d, J = 20.2 Hz, 1H)。
步驟 3B ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-N,N-二甲基四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(A170-2，30 mg，0.061 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到2 mg (3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-N,N-二甲基四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(A170)。LC-MS (ESI)實驗值：220 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.04 (dd, J = 12.3, 0.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.4, 6.4, 4.2 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。
使用合成 5-10 中所示之程序，製備 1-(4-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A171) 、 ((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 A172) 、 ((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 A173) 及 (3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯胺 ( 化合物 A174)
Figure 02_image2063
可替代地， (3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯胺 ( 化合物 A174) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2065
步驟 1 ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(A169-1，100 mg，0.22 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (107 mg，0.28 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，添加NH4 Cl (23 mg，0.43 mmol)及TEA (65 mg，0.65 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱純化，得到(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(20 mg，產率20%)。LC-MS (ESI)實驗值：462 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(20 mg，0.043 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾，濃縮過濾物，得到(3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(3.5 mg，產率42%)。LC-MS (ESI)實驗值：192 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.92 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.72 (m, 1H)。
合成 5-11. (3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-N'-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯肼 ( 化合物 A175) 之製備
Figure 02_image2067
可替代地， (3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-N'-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯肼 ( 化合物 A175) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2069
步驟 1 ： 在0℃下向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-甲酸(400 mg，0.865 mmol)及CDI (0.12 mL，0.951 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加水合肼(4.2 mL，86.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物濃縮，且藉由管柱純化，得到呈黃色固體狀之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯肼(140 mg，產率34%)。LC-MS (ESI)實驗值：477 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在0℃下向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-甲醯肼(140 mg，0.30 mmol)及TFAA (0.08 mL，0.60 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (46 mg，0.353 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由管柱純化，得到呈黃色油狀物之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯肼(135 mg，產率80%)。LC-MS (ESI)實驗值：573 [M+H]+ 。
合成 5-12. 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 ( 化合物 A176) 之製備
Figure 02_image2071
合成 5-13. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A177) 之製備
Figure 02_image2073
合成 5-14. (3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-N-( 甲磺醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯胺 ( 化合物 A178) 之製備
Figure 02_image2075
合成 5-15. 含醯胺配位體之通用合成
Figure 02_image2077
合成 5-16 ： 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 化合物 A180) 之製備
Figure 02_image2079
步驟 1 ： 向(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(A122-1，100 mg，0.184 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加CuI (3.4 mg，0.018 mmol)、Cs2 CO3 (120 mg，0.368 mmol)、吡咯啶-2-酮(43 mg，0.552 mmol)。在微波下將混合物在160℃下攪拌1 h。過濾混合物，在減壓下濃縮過濾物，得到粗產物，將其藉由急驟層析純化，得到呈無色油狀物之1-((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)吡咯啶-2-酮(A180-1，27 mg，產率30%)。LC-MS (ESI)實驗值：500 [M+1]+ 。
步驟 2 ： 向1-((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)吡咯啶-2-酮(A180-1，20 mg，0.04 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到3 mg 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯啶-2-酮(A180)。LC-MS (ESI)實驗值：232 [M+H]+ 。
可替代地， 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 化合物 A180) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2081
步驟 1 ： 向(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(100 mg，0.18 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加吡咯啶-2-酮(78 mg，0.92 mmol)、Cs2 CO3 (180 mg，0.55 mmol)、CuI (4 mg，0.021mmol)，在微波下將混合物在160℃下攪拌1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱純化，得到1-((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)吡咯啶-2-酮(20 mg，產率21%)。LC-MS (ESI)實驗值：500 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向1-((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)吡咯啶-2-酮(20 mg，0.04 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg，10重量%，60%濕潤)，在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，濃縮過濾物，得到1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯啶-2-酮(2.3 mg，產率25%)。LC-MS (ESI)實驗值：232 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)。
合成 5-17 ： (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A181) 及 (2R,3R,4R,5R)-2,5- 雙 ( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A182) 之製備
Figure 02_image2083
步驟 1 ： 在0℃下向DMF (50 mL)之溶液中逐份添加POCl3 (6.2 mL，66.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。在0℃下逐份添加含來自合成4-3之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(A126，9.2 g，22.1 mmol)之DMF (20 mL)。將混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物用H2 O淬滅，用EA萃取，用H2 O及鹽水洗滌，且濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-甲醛(A182-1，6.0 g，61%)。LC-MS (ESI)實驗值：445 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.29 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 15H), 4.76 - 4.64 (m, 4H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.48 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.80 (m, 3H)。
步驟 2 ： 在0℃下向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-甲醛(A182-1，10.0 g，22.4 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (17.0 g，45.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物用H2 O淬滅，用EA萃取，且濃縮，得到呈黃色油狀物之粗((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲醇(A182-2，9.5 g，產率95%)。LC-MS (ESI)實驗值：469 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.38 - 7.21 (m, 15H), 6.37 (s, 1H), 4.78 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 20.6, 11.4 Hz, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 3H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H)。
步驟 3 ： 向((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲醇(A182-2，6.0 g，13.4 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中逐份添加Pd/C (1.2 g，10重量%，60%濕潤)。在H2 下將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇(A170-1，0.49 g，產率8%)，LC-MS (ESI)實驗值：449 [M+H]+ ，以及呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-甲基四氫-2H-哌喃(A182-3，1.1 g，產率19%)，LC-MS (ESI)實驗值：433 [M+H]+ 。
步驟 4A ： 向((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇(A170-1，60.0 mg，0.134 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈棕色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-2,5-雙(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A181，6.3 mg，26%)。LC-MS (ESI)實驗值：179 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.08 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 9.1, 8.4, 5.5 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 13.0, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H)。
步驟 4B ： 向(2R,3R,4R,5R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-甲基四氫-2H-哌喃(A182-3，50 mg，0.11 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 下將混合物在室溫下攪拌2 h。隨後，將反應混合物過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R)-2,5-雙(羥甲基)㗁烷-3,4-二醇(A182，8 mg，40%)。LC-MS (ESI)實驗值：185 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.85 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.55-3.42 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
合成 5-18. 4- 甲基苯磺酸 ((3S,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲酯 ( 化合物 A183) 之製備
Figure 02_image2085
步驟 1 ： 在0℃下向來自合成5-17之((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇(A170-1，350 mg，0.78 mmol)及TEA (394 mg，3.90 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中緩慢添加TsCl (446 mg，2.34 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用EA (50 mL)萃取，用H2 O (40 mL × 2)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之4-甲基苯磺酸((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲酯(A183-1，180 mg，38%)。LC-MS (ESI)實驗值：603 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(2R,3R,4R)-5-(疊氮基甲基)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃(A183-1，185 mg，0.31 mmol)於乾燥DMF (10 mL)中之溶液中添加NaN3 (180 mg，3.10 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用EA (20 mL)萃取，用H2 O (20 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R)-5-(疊氮基甲基)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃(A183-2，65 mg，產率45%)。LC-MS (ESI)實驗值：496[M+Na]+ 。
步驟 3 ： 向((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(A183-3，65 mg，0.14 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加PPh3 (72 mg，0.27 mmol)及水(5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(A183-3，60 mg，產率98%)。LC-MS (ESI)實驗值：448[M+H]+ 。
步驟 4 ： 在N2 氛圍下在0℃下向N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)乙醯胺(A183-3，30 mg，0.067 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (30 mg，0.07 mmol)及乙醯氯(11 mg，0.14 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌8 h。將反應物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。將混合物用EA (10 mL)萃取，用H2 O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)乙醯胺(A183-4，14 mg，產率44%)。LC-MS (ESI)實驗值：490[M+H]+ 。
步驟 5 ： 向N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)乙醯胺(A183-4，14 mg，0.03 mmol)於乾燥MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。向反應混合物中裝入H2 ，且在H2 氛圍下在室溫下攪拌3天。將混合物過濾，且在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)乙醯胺(A183，1 mg，產率16%)。LC-MS (ESI)實驗值：220[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.91 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H)。
合成 5-19. (2R,3R,4R)-5-( 疊氮基甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A184) 之製備
Figure 02_image2087
在N2 氛圍下在-78℃下向來自合成5-18之(2R,3R,4R)-5-(疊氮基甲基)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃(A183-2，20 mg，0.04 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中緩慢添加BCl3 (0.4 mL，0.04 mmol，1 M於DCM中)。添加完成後，將反應物在0℃下攪拌45 min。起始材料耗盡(TLC監測)時，將反應混合物用1 mL MeOH淬滅。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R)-5-(疊氮基甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A184，0.7 mg，產率8%)。LC-MS (ESI)實驗值：226 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.99 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H)。
合成 5-20. (2R,3R,4R,5R)-5-( 胺基甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A185) 之製備
Figure 02_image2089
向來自合成5-18之((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(A183-3，20 mg，0.044 mmol)於乾燥MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。向反應混合物中裝入H2 ，且在H2 氛圍下在室溫下攪拌3天。隨後，將混合物過濾且在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-5-(胺基甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A185)。LC-MS (ESI)實驗值：178 [M+H]+ 。
可替代地， (2R,3R,4R,5R)-5-( 胺基甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A185) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2091
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R,5R)-5-(疊氮基甲基)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃(A183-2，50 mg，0.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (0.1 mL，1 N於H2 O中)。在H2 氣球下將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-5-(胺基甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A185，16 mg，產率86%)。LC-MS (ESI)實驗值：178 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H)。
合成 5-21. N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 ( 化合物 A186) 之製備
Figure 02_image2093
步驟 1 ： 在室溫下向來自合成5-18之((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(A183-3，30 mg，0.067 mmol)於乾燥MeOH (5 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(19 mg，0.134 mmol)及三乙胺(26 mg，0.201 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用EA (10 mL)稀釋，用H2 O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。在真空中濃縮有機層，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化，得到呈黃色油狀物之N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A186-1，16 mg，44%)。LC-MS (ESI)實驗值：566 [M+Na]+ 。
步驟 2 ： 向N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A186-1，16 mg，0.029 mmol)於乾燥MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (3 mg，10重量%，60%濕潤)。三次向反應混合物中裝入H2 ，且在H2 氛圍下在室溫下攪拌3天。將混合物過濾，且在真空中濃縮，得到3 mg呈無色油狀物之N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A186)。LC-MS (ESI)實驗值：274 / 296 [M+H]+ / [M+Na]+ 。
可替代地，步驟 2 可以以下方式進行： 向N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(16 mg，0.029 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (0.1 mL，1 N於H2 O中)。在H2 氣球下將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，濃縮過濾物，得到呈黃色油狀物之N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A186，7.9 mg，99%)。LC-MS (ESI)實驗值：274 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.91 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 7.1, 4.5, 1.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H)。
合成 5-22. N-((1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A187) 之製備
Figure 02_image2095
步驟 1 ： 將THPTA (0.32 mg，0.001 mmol)及CuSO4 (2.4 mg，0.02 mmol)於H2 O (0.5 mL)中之溶液添加至來自合成5-18之(2R,3R,4R)-5-(疊氮基甲基)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃(A183-2，32.0 mg，0.07 mmol)及N-(丙-2-炔-1-基)乙醯胺(8.6 mg，0.09 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中。添加抗壞血酸鈉(5.9 mg，0.03 mmol)於H2 O (0.5 mL)中之新製溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌24 h。隨後，濃縮混合物，且藉由急驟層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈油狀物之N-((1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)乙醯胺(A187-1，33 mg，78%)。LC-MS (ESI)實驗值：571 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向N-((1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)乙醯胺(A187-1，16 mg，0.03 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (2 mg，10重量%，60%濕潤)，三次向混合物中裝入H2 ，且在H2 氛圍下在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，在減壓下濃縮過濾物，得到粗產物，將其藉由急驟層析(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到N-((1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)乙醯胺(A187，2 mg，24%)。LC-MS (ESI)實驗值：301 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (dd,J = 14.1, 1.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (dd,J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.98 (s, 3H)。
合成 5-23. (2R,3R,4R,5R)-5-(((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A188) 之製備
Figure 02_image2097
步驟 1 ： 將來自合成5-18之((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(A183-3，50 mg，0.112 mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(51 mg，0.336 mmol)及DIPEA (44 mg，0.336 mmol)於i -PrOH (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(A188-1，25 mg，40%)。LC-MS (ESI)實驗值：566 [M+H]+
步驟 2 ： 在N2 氛圍下在-10℃下向N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(A188-1，25 mg，0.044 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加BCl3 (0.44 mL，1 M於DCM中)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5 h。隨後，將反應物冷卻至0℃，且用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。將混合物過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到7 mg (2R,3R,4R,5R)-5-(((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A188)。LC-MS (ESI)實驗值：296 [M+H]+ 。
可替代地， (2R,3R,4R,5R)-5-(((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A188) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2099
步驟 1 ： 向((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(30 mg，0.067 mmol)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(33 mg，0.21 mmol)及DIPEA (43 mg，0.34 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用EA (10 mL)萃取，用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到呈黃色油狀物之N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(10 mg，27%)。LC-MS (ESI)實驗值：566 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在-78℃下向N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(10 mg，0.018 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加BCl3 (0.2 mL，1 N於DCM中)。將反應混合物在0℃下攪拌45 min。將所得混合物用DCM (10 mL)萃取，用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。藉由製備型TLC純化粗產物，得到呈黃色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-5-(((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(5 mg，67%)。LC-MS (ESI)實驗值：296 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.97 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H)。
合成 5-24. (E)-2-((((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙烯 -1- 磺醯氟 ( 化合物 A189) 之製備
Figure 02_image2101
合成 5-25. 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙腈 ( 化合物 A190) 之製備
Figure 02_image2103
步驟 1 ： 在室溫下向來自合成5-18之4-甲基苯磺酸((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲酯(A183-1，200 mg，0.46 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加NaCN (68 mg，1.39 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後，藉由DCM (10 mL × 3)萃取混合物，且濃縮有機相。隨後藉由矽膠管柱(0-22%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈油狀物之2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙腈(A190-1，80 mg，38%)。LC-MS (ESI)實驗值：458 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在N2 氛圍下在-10℃下向2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙腈(A190-1，15 mg，0.03 mmol)於無水DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加BCl3 (0.33 mL，0.33 mmol，1 M於DCM中)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5 h。隨後，將反應物冷卻至0℃，且用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。將混合物過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-40% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙腈(A190，2 mg，33%)。LC-MS (ESI)實驗值：188 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.05 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 16.3, 8.4, 4.5 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 7.2, 4.5, 1.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 17.4, 11.3 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 17.4, 3.8, 1.3 Hz, 1H)。
合成 5-26. (2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 羥甲基 )-5- 甲基 -6- 苯氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A191) 、 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-( 羥甲基 )-5- 甲基 -6- 苯氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A192) 及 (2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-( 苯氧基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇之製備
Figure 02_image2105
步驟 1 ： 在N2 氛圍下在冰浴下向來自合成5-17之((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲醇(A182-2，100 mg，0.224 mmol，1.0當量)、PPh3 (88 mg，0.336 mmol，1.5當量)及親核試劑(1.0當量)於無水DCM (1.1 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (0.053 mL，0.269 mmol，1.2當量)。隨後，使反應物溫熱至室溫。將所得反應混合物在相同溫度下再攪拌40 min，此時TLC顯示所有起始材料消失。蒸發混合物。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到所需產物。產率(A192-1)：30 mg，26%。LC-MS (ESI)實驗值：545 [M+Na]+ 。產率(A193-1)：70 mg，60%。LC-MS (ESI)實驗值：545 [M+Na]+ 。
步驟 2A ： 向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-亞甲基-6-苯氧基四氫-2H-哌喃(A192-1，100 mg，1.0當量)及Pd/C (0.2當量，10重量%，60%濕潤)於MeOH中之懸浮液中裝入H2 ，且在H2 氛圍下攪拌。將反應物在室溫下攪拌，且藉由TLC監測。當TLC顯示所有起始材料消失時，將混合物過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到所需產物。產率(A192)：0.5 mg，2%。產率(A191)：7 mg，14%。LC-MS (ESI)實驗值：277 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (tt,J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.20 (ddd,J = 7.4, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 1.23 (d,J = 7.4 Hz, 3H)。
步驟 2B ： 根據針對以上步驟2A所述之氫化程序合成(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-(苯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇) (A193)。產率：9.8 mg，20%。LC-MS (ESI)實驗值：277 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )：δ 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 4.37 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (ddd,J = 9.7, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (dd,J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (ddd,J = 11.7, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 3.41 (ddd,J = 7.2, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.22 (ddd,J = 10.2, 5.4, 2.7 Hz, 1H)。
合成 5-27. (2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 羥甲基 )-5- 甲基 -6-(1H- 四唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A194) 、 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-( 羥甲基 )-5- 甲基 -6-(1H- 四唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A195) 及 (2R,3R,4R,5R)-5-((1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A196) 之製備
Figure 02_image2107
步驟 1 ： 根據合成5-26中所述之光延程序(Mitsunobu procedure)使用500 mg來自合成5-17之((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲醇(A182-2)合成1-((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-3-亞甲基四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-四唑(A195-1)及1-(((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲基)-1H-四唑(A196-1)。1-((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-3-亞甲基四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-四唑(A195-1)產率：50 mg，9%。LC-MS (ESI)實驗值：521 [M+Na]+ 。1-(((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲基)-1H-四唑(A196-1)產率：15 mg，5%。LC-MS (ESI)實驗值：521 [M+Na]+ 。
步驟 2A ： 根據合成5-26中所述之氫化程序使用65 mg 1-((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-3-亞甲基四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-四唑(A195-1)合成(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(羥甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A195)及(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(羥甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A194)：產率((2R,3R,4R,5S,6R)-2-(羥甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇) (A195)：3 mg，10%。LC-MS (ESI)實驗值：253 [M+Na]+ 。產率((2R,3R,4R,5S,6S)-2-(羥甲基)-5-甲基-6-(1H-四唑-1-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇) (A194)：1 mg，3%。LC-MS (ESI)實驗值：253 [M+Na]+ 。
步驟 2B ： 根據合成5-26中所述之氫化程序使用14.4 mg 1-(((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲基)-1H-四唑(A196-1)合成(2R,3R,4R,5R)-5-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A196)：產率((2R,3R,4R,5R)-5-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇) (A196)：2 mg，30%。LC-MS (ESI)實驗值：231 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.68 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 14.0, 11.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.54 - 2.22 (m, 1H)。
合成 5-28. 使用合成 5-26 中所示之程序製備 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-((4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A197) 、 1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 ( 化合物 A198) 、 (2R,3R,4R,5R)-5-((4- 氯 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A199) 及 (2R,3R,4R,5R)-5-((1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A200)
Figure 02_image2109
合成 5-29. (2R,3R,4R,5S,6S)-5-(2- 羥乙基 )-2-( 羥甲基 )-6- 苯氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A200) 及 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-(2- 羥乙基 )-2-( 羥甲基 )-6- 苯氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A201) 之製備
Figure 02_image2111
步驟 1 ： 向來自合成5-26之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-亞甲基-6-苯氧基四氫-2H-哌喃(A192-1，100 mg，0.19 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加丙-2-烯-1-醇(110 mg，1.9 mmol)及第2代格拉布(Grubbs)催化劑(16 mg，0.019 mmol)。三次向反應物中裝入N2 ，且在40℃下攪拌16 h。LCMS顯示偵測到所需產物。在真空中濃縮溶劑，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到呈黃色油狀物之(Z)-2-((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-苯氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞基)乙-1-醇(A200-1)。LC-MS (ESI)實驗值：553 [M+H]+ 。參考文獻：Journal of the American Chemical Society, 123(42), 10417-10418; 2001。
步驟 2 ： 在H2 氛圍下攪拌(Z)-2-((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-苯氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞基)乙-1-醇(A200-1，50 mg，0.09 mmol)及Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)於MeOH中之溶液。將反應物在室溫下攪拌隔夜。隨後將混合物過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到(2R,3R,4R,5S,6S)-5-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-6-苯氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A200)及(2R,3R,4R,5S,6R)-5-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-6-苯氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A201)。LC-MS (ESI): 285 [M+H]+ 。
合成 5-30. (2R,3R,4R,5S,6S)-5-(2- 羥乙基 )-2-( 羥甲基 )-6- 苯氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A202) 及 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-(2- 羥乙基 )-2-( 羥甲基 )-6- 苯氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A203) 之製備
Figure 02_image2113
步驟 1 ： 向來自合成5-26之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-亞甲基-6-苯氧基四氫-2H-哌喃(A192-1，100 mg，0.19 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加N-烯丙基乙醯胺(188 mg，1.9 mmol)及第2代格拉布催化劑(16 mg，0.019 mmol)。三次向反應物中裝入N2 ，且在40℃下攪拌16 h。LCMS顯示偵測到所需產物。在真空中濃縮溶劑，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到N-((Z)-2-((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-苯氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞基)乙基)乙醯胺(A202-1)。LC-MS (ESI)實驗值：594 [M+H]+ 。參考文獻：Journal of the American Chemical Society, 123(42), 10417-10418; 2001。
步驟 2 ： 在H2 氛圍下攪拌(Z)-2-((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-苯氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞基)乙-1-醇(A202-1，50 mg，0.08 mmol)及Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)於MeOH中之溶液。將反應物在室溫下攪拌隔夜。隨後將混合物過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到(2R,3R,4R,5S,6S)-5-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-6-苯氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(化合物A202)及(2R,3R,4R,5S,6R)-5-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-6-苯氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(化合物A203)。LC-MS (ESI): 326 [M+H]+ 。
合成 5-31. 2-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 ) 丙二酸二 - 三級丁酯 ( 化合物 A204) 之製備
Figure 02_image2115
合成 5-32. 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 丙酸 ( 化合物 A205) 之製備
Figure 02_image2117
合成 5.33. N-(2-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A206) 及 N-(2-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 ( 化合物 A207) 之製備
Figure 02_image2119
Figure 02_image2121
步驟 1 ： 三次向2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙腈(A190-1，100 mg，0.22 mmol)及雷尼鎳(15 mg)於MeOH中之溶液中裝入H2 ，且在H2 氛圍下攪拌隔夜。隨後將混合物過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-胺(A206-1)。LC-MS (ESI): 462 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-胺(A206-1，80 mg，0.17 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。三次向反應物中裝入H2 ，且在H2 氛圍下攪拌隔夜。藉由過濾及濃縮獲得粗產物。兩個目標之LC-MS (ESI)實驗值：192 [M+H]+ 。
步驟 3A ： 在室溫下向(2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基乙基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A206-2，15 mg，0.078 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加AcCl (9.1 mg，0.118 mmol)及TEA (23.6 mg，0.234 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。濃縮混合物，且藉由矽膠管柱純化粗材料，得到N-(2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)乙醯胺(A206)。LC-MS (ESI)實驗值：234 [M+H]+ 。
步驟 3B ：在室溫下向(2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基乙基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A206-2，15 mg，0.078 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加CF3 COOEt (16.7 mg，0.118 mmol)及TEA (23.6 mg，0.234 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。濃縮混合物，且藉由矽膠管柱純化粗材料，得到N-(2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A207)。LC-MS (ESI)實驗值：288 [M+H]+ 。
合成 5-34. 3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 )-1,1- 二甲基脲 ( 化合物 A208) 之製備
Figure 02_image2123
步驟 1 ： 在室溫下向來自合成5-18之((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(A183-3，100 mg，0.224 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(67.4 mg，0.336 mmol)及DIPEA (87.0 mg，0.672 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且直接用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值：613 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在室溫下向(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)胺基甲酸4-硝基苯酯(A208-1，137 mg，0.224 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加二甲胺(0.448 mmol，1 M於THF中)及DIPEA (87.0 mg，0.672 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到30 mg所需產物(A208-2)。LC-MS (ESI)實驗值：519 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1,1-二甲基脲(A208-2，30 mg，0.058 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (6 mg，10重量%，60%濕潤)。三次向反應物中裝入H2 ，且在H2 氛圍下攪拌隔夜。藉由過濾及濃縮獲得粗產物。LC-MS (ESI): 249 [M+H]+ 。
可替代地， 3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 )-1,1- 二甲基脲 ( 化合物 A208) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2125
步驟 1 ： 向((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(45 mg，0.110 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(34 mg，0.170 mmol)及DIPEA (28 mg，0.220 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用EA (10 mL)萃取，用H2 O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，得到呈黃色油狀物之粗(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)胺基甲酸4-硝基苯酯(67 mg)。LC-MS (ESI)實驗值：613 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)胺基甲酸4-硝基苯酯(67 mg，0.110 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加二甲胺(30 mg，0.667 mmol)及DIPEA (60 mg，0.467 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用EA (10 mL)萃取，用H2 O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1,1-二甲基脲(25 mg，產率44%)。LC-MS (ESI)實驗值：519 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1,1-二甲基脲(25 mg，0.048 mmol)於乾燥MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (0.1 mL，1 M於H2 O中)。在H2 氣球下將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將有機混合物過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1,1-二甲基脲(9 mg，產率76%)。LC-MS (ESI)實驗值：249 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.93 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.01 - 1.92 (m, 1H)。
合成 5-35. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-((N- 𠰌 啉基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A209) 之製備
Figure 02_image2127
步驟 1 ： 在0℃下向來自合成5-17之((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇(A192-2，500.0 mg，1.11 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐份添加DMP (945.5 mg，2.22 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物用NaHCO3 水溶液淬滅。將兩相分離，且將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到呈黃色油狀物之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醛(A209-1，350.2 mg，70%)。LC-MS (ESI)實驗值：447 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.93 (s, 1H), 7.47 - 7.14 (m, 15H), 4.81 - 4.37 (m, 8H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.70 (s, 1H)。
步驟 2 ： 在0℃下向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-甲醛(A209-2，60.0 mg，0.134 mmol)及𠰌啉(0.024 mL，0.269 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐份添加NaBH(OAc)3 (170 mg，0.269 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，且在真空中濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，得到呈無色油狀物之4-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)𠰌啉(A209-2，62 mg，89%)。LC-MS (ESI)實驗值：518 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向4-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)𠰌啉(A290-2，60.0 mg，0.116 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-2-(羥甲基)-5-((N-𠰌啉基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A209，4.2 mg，15%)。LC-MS (ESI)實驗值：248 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD); δ 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 13.9, 9.3, 4.4 Hz, 6H), 3.56 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 7.2, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.8, 9.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H)。
合成 5-36. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 雙 ( 苯甲氧基 )-6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 化合物 A2010) 之製備
Figure 02_image2129
步驟 1 ： 在0℃下向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-甲醛來自合成5-35 (A209-1，60 mg，0.134 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(33 mg，0.403 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐份添加NaBH(OAc)3 (170 mg，0.134 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，且濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈無色油狀物之1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-N,N-二甲基甲胺(A210-1，60 mg，94%)。LC-MS (ESI)實驗值：476 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42 - 7.20 (m, 15H), 4.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 13.9, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 向1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-N,N-二甲基甲胺(A210-1，60 mg，0.126 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-5-((二甲胺基)甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A210)。LC-MS (ESI)實驗值：206 [M+H]+ 。
合成 5-37. 使用合成 5-36 之程序製備 1-(4-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A211) 、 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A212) 及 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A213) 。
Figure 02_image2131
ID 特徵資料
A212 LC-MS (ESI)實驗值：261 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.06 - 3.54 (m, 16H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 1H)。
A213 LC-MS (ESI)實驗值：246 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.99 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 10.6, 3.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H)。
合成 5-38. (2R,3R,4R,5S,6R)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A214) 之製備
Figure 02_image2133
步驟 1 ： 向來自合成4-3之(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(A126，6.5 g，15.6 mmol)及四氟硼酸1-十二烷基-3-甲基咪唑鎓(1.06 g，3.1 mmol)於DCM (65 mL)中之混合物中添加丙酮(26 mL)及NaHCO3 (49 mL)。隨後，在0℃下將含過硫酸氫鉀(19.5 g，mmol)之H2 O (81 mL)逐滴添加至攪拌反應物中。2小時後，將混合物用H2 O淬滅，且用EA萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾。濃縮過濾物，得到呈無色油狀物之(1S,3R,4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-3-((苯甲氧基)甲基)-2,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷(A214-1，6.0 g，89%)。LC-MS (ESI)實驗值：433 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 將(1S,3R,4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-3-((苯甲氧基)甲基)-2,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷(A214-1，6.0 g，13.9 mmol)於MeOH (0.6 mL，13.9 mmol)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由層析(矽膠，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-醇(A214-2，4.5 g，70%)。LC-MS (ESI)實驗值：465 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在N2 下在0℃下向(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-醇(A214-2，200 mg，0.43 mmol)於無水DCM (5.0 mL)中之混合物中添加乾燥吡啶(0.53 mL)及Tf2 O (705 mg，0.43 mmol)。攪拌2 h後，將混合物濃縮，且藉由層析(0-30%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈黃色油狀物之三氟甲磺酸(2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基酯(A214-3，137 mg，53.3%)。LC-MS (ESI)實驗值：597 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 - 7.25 (m, 15H), 5.23 (dd,J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.92 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (d,J = 10.1 Hz, 3H)。
步驟 4 ： 在密封試管中將三氟甲磺酸(2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基酯(A214-3，200 mg，0.336 mmol)及苯甲基胺(360 mg，3.36 mmol)於乾燥THF (2 mL)中之溶液加熱至80℃。藉由TLC監測所得反應混合物。當TLC顯示所有起始材料消失時，蒸發混合物。藉由矽膠管柱層析(PE/EA = 1:1)進一步純化粗產物，得到呈黃色油狀物之所需產物(A214-4，250 mg，產率67%)。LC-MS (ESI)實驗值：554[M+H]+ 。
步驟 5 ： 在H2 下在室溫下向(2R,3S,4R,5R,6R)-N-苯甲基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(A214-4，35 mg，0.063 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氛圍下將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A214)。LC-MS (ESI)實驗值：194[M+H]+ 。
合成 5-39. N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A215) 之製備
Figure 02_image2135
合成 5-40. (2R,3R,4R,5S,6R)-5- 胺基 -2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A214) 之替代製備
Figure 02_image2137
步驟 1 ： 在合成5-38中按照(2R,3S,4R,5R,6R)-N-苯甲基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(A214-4)之類似程序製備(2R,3S,4R,5R,6R)-3-疊氮基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃(A215-2)。產率：300 mg，73%。LC-MS (ESI)實驗值：512 [M+Na]+ 。
合成 5-41 ： (2R,3R,4R,5S,6R)-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基 -5-( 甲胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A216) 之 製備
Figure 02_image2139
步驟 1 ： 在合成5-38中按照(2R,3S,4R,5R,6R)-N-苯甲基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(A214-4)之類似程序製備(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺(A216-1)。LC-MS (ESI)實驗值：478 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在合成5-38中按照(2R,3R,4R,5S,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A214)之類似程序製備(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(羥甲基)-6-甲氧基-5-(甲胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A216)。LC-MS (ESI)實驗值：208 [M+H]+ 。
合成 5-42. (2R,3R,4S,5S,6R)-2-( 羥甲基 )-5,6- 二甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A217) 之製備
Figure 02_image2141
步驟 1 ： 在合成5-38中按照(2R,3S,4R,5R,6R)-N-苯甲基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(A214-4)之類似程序製備(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5,6-二甲氧基四氫-2H-哌喃(A217-1)。產率：170 mg，83%。LC-MS (ESI)實驗值：501 [M+Na]+ 。
步驟 2 ： 在合成5-38中按照(2R,3R,4R,5S,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A214)之類似程序製備(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(羥甲基)-5,6-二甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A217)。產率：15 mg，55%。LC-MS (ESI)實驗值：231 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 4.33 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (p,J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。
可替代地， (2R,3R,4S,5S,6R)-2-( 羥甲基 )-5,6- 二甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A217) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2143
步驟 1 ： 向三氟甲磺酸(2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基酯(200 mg，0.336 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaOMe (0.1 mL，5.0 M於MeOH中)。將混合物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監測所得反應混合物。當TLC顯示所有起始材料消失時，蒸發混合物。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到呈黃色油狀物之所需產物(170 mg，產率83%)。LC-MS (ESI)實驗值：501 [M+Na]+ 。
步驟 2 ： 在H2 下在室溫下向(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5,6-二甲氧基四氫-2H-哌喃(35 mg，0.063 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮，得到2R,3R,4S,5S,6R)-2-(羥甲基)-5,6-二甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(15 mg，產率55%)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 4.33 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (p,J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。LC-MS (ESI)實驗值：231 [M+Na]+
合成 5-43. (2R,3R,4R,5S,6R)-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基 -5-(N- 𠰌 啉基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A218) 之製備
Figure 02_image2145
步驟 1 ： 在合成5-38中按照(2R,3S,4R,5R,6R)-N-苯甲基-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺(A214-4)之類似程序製備4-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)𠰌啉(A218-1)。產率：550 mg，62%。LC-MS (ESI)實驗值：534 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在合成5-38中按照(2R,3R,4R,5S,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A214)之類似程序製備(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(羥甲基)-6-甲氧基-5-(N-𠰌啉基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A218)。產率：6 mg，30%。LC-MS (ESI)實驗值：264 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 4.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.60 (ddd, J = 11.8, 6.0, 3.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.15 (t, J = 20.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.88 (s, 1H)。
合成 5-44 ： N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-N- 甲基乙醯胺 ( 化合物 A219) 之製備
Figure 02_image2147
步驟 1 ： 在0℃下向來自合成5-41之(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺(A216-1，100 mg，0.210 mmol)及TEA (64 mg，0.630 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加AcCl (25 mg，0.315 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物用DCM (10 mL)稀釋，用H2 O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。在真空中濃縮有機層，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化，得到N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-N-甲基乙醯胺(A219-1)。LC-MS (ESI)兩個實驗值：520 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在合成5-38中按照(2R,3R,4R,5S,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A214)之類似程序製備N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-N-甲基乙醯胺(A219)。產率：7 mg，32%。LC-MS (ESI)實驗值：250 [M+H]+ 。
合成 5-46. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A221) 之製備
Figure 02_image2149
步驟 1 ： 向10 mL經火焰乾燥之圓底燒瓶中裝入三氟甲磺酸5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩-5-鎓(A126，1.0 g，2.49 mmol)及fac-Ir(ppy)3 (8 mg，1.5 mol%)。隨後，將燒瓶用氬氣脫氣且填充三次。添加含(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(345 mg，0.83 mmol)之DMA (10 mL)，且密封燒瓶。在室溫下用藍色燈泡(12 W × 2；λmax = 465 nm)照射時攪拌反應混合物。12 h之後，將反應混合物傾入水(15 mL)中，且隨後用乙酸乙酯(10 × 3 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化，得到產物(A221-1，100 mg，產率25%)。LC-MS (ESI)實驗值：507 [M+Na]+ 。
步驟 2 ： 在N2 氛圍下在-78℃向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(A221-1，50 mg，0.10 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中緩慢添加BCl3 (1 mL，1 M於DCM中)。添加之後，將反應物在室溫攪拌隔夜。在藉由TLC監測起始材料耗盡時，將反應混合物用1 mL MeOH淬滅。在真空中濃縮混合物，得到(2R,3R,4R)-2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A221-2)。LC-MS (ESI)實驗值：213 [M-1]- 。
步驟 3 ： 向(2R,3R,4R)-2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A221-2，20 mg，0.10 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (3 mg，10重量%，60%濕潤)。向反應混合物中裝入H2 三次，且在H2 氛圍下在室溫攪拌16 h。將混合物過濾，且在真空中濃縮，得到產物(A221)。LC-MS (ESI)實驗值：239 [M+Na]+ 。
可替代地， (2R,3R,4R)-2-( 羥甲基 )-5-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 (A221-2) 可以以下方式合成：
Figure 02_image2151
步驟 1 ： 向10 mL經火焰乾燥之圓底燒瓶中裝入三氟甲磺酸5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩-5-鎓(996 mg，2.48 mmol)及fac-Ir(ppy)3 (8 mg，1.5 mol%)。隨後，將燒瓶用氬氣脫氣且填充三次。添加含二乙酸(2R,3R,4R)-2-(乙醯氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(225 mg，0.82 mmol)之DMA (10 mL)，且密封燒瓶。在室溫下在用藍色燈泡(12 W × 2；λmax = 465 nm)照射時攪拌反應混合物。12 h之後，將反應混合物傾入水(15 mL)中，且隨後用乙酸乙酯(10 × 3 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，且經由管柱層析(矽膠，0-20% MeOH於DCM中)純化，得到粗產物(110 mg，純度：80%)。LC-MS (ESI)實驗值：341 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 二乙酸(2R,3R,4R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(30 mg，0.08 mmol)於MeOH (0.6 mL，13.9 mmol)中之溶液添加NaOMe (4.76 mg，0.088 mmol)，將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物用AMBERLITE IR-120酸化。將反應物過濾且濃縮，得到(2R,3R)-2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A221-2，18 mg，產率95%)。LC-MS (ESI)實驗值：237 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.02 (s, 1H), 4.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1H)。
合成 5-47. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(N- 𠰌 啉基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A222) 之製備
Figure 02_image2153
步驟 2 ： 在0℃下向(3S,4R,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇(100 mg，0.23 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加Tf2 O (324 mg，1.15 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮混合物，且藉由急驟層析(矽膠，0-30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之三氟甲磺酸(3S,4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基酯(60 mg，產率46%)。LC-MS (ESI)實驗值：567 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 將三氟甲磺酸(3S,4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基酯(60 mg，0.11 mmol)及𠰌啉(0.5 mL)於THF (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC (方法A)純化混合物，得到呈無色油狀物之4-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)𠰌啉(20 mg，產率38%)。LC-MS (ESI)實驗值：504 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38 - 7.26 (m, 15H), 4.84 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 7H), 2.66 (d, J = 47.9 Hz, 5H)。
步驟 4 ： 向4-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)𠰌啉(20 mg，0.04 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (0.1 mL，1 M於H2 O中)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮過濾物，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-2-(羥甲基)-5-(N-𠰌啉基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(A222，6.5 mg，70%)。LC-MS (ESI)實驗值：234[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 4.44 (dd, J = 14.3, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 17.3, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 16.4, 7.1 Hz, 2H)。
合成 5-48. 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 㗁唑啶 -2- 酮 ( 化合物 A223) 之製備
Figure 02_image2155
可替代地， 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 㗁唑啶 -2- 酮 ( 化合物 A223) 可以與化合物 A180 相同之方式製備 。 LC-MS (ESI)實驗值：234 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.41 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.45 (m, 1H)。
合成 5-49. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 咪唑啶 -2- 酮 ( 化合物 A224) 之製備
Figure 02_image2157
合成 5-50. 1-((1S,2R,3R,4S)-1-( 胺基甲基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 咪唑啶 -2- 硫酮 ( 化合物 A225) 之製備
Figure 02_image2159
合成 5-51. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮 ( 化合物 A226) 之製備
Figure 02_image2161
合成 5-52. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-1H- 吡咯 -2,5- 二酮 ( 化合物 A227) 之製備
Figure 02_image2163
合成 5-53. 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 噻唑啶 -2,4- 二酮 ( 化合物 A228) 之製備
Figure 02_image2165
合成 5-54. 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 㗁唑啶 -2,4- 二酮 ( 化合物 A229) 之製備
Figure 02_image2167
合成 5-55. 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 化合物 A230) 之製備
Figure 02_image2169
合成 5-56. 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 A231) 之製備
Figure 02_image2171
合成 5-57. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A232) 之製備
Figure 02_image2173
合成 5-58. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A234) 之製備
Figure 02_image2175
合成 5-59. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A235) 之製備
Figure 02_image2177
合成 5-60. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 嘧啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A236) 之製備
Figure 02_image2179
合成 5-61. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 吡啶 -4(1H)- 酮 ( 化合物 A237) 之製備
Figure 02_image2181
合成 5-62. (3S,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3-( 哌啶 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A238) 之製備
Figure 02_image2183
合成 5-63. (3S,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3-(N- 𠰌 啉基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A239) 之製備
Figure 02_image2185
合成 5-64. (3S,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-3- 硫代 (N- 𠰌 啉基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2,4,5- 三醇 ( 化合物 A240) 之製備
Figure 02_image2187
合成 5-65. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 氮雜環丁 -2- 酮 ( 化合物 A241) 之製備
Figure 02_image2189
合成 5-66. 1-((3S,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-2,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 四氫嘧啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A242) 之製備
Figure 02_image2191
合成 5-67. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲亞磺酸 ( 化合物 A243) 及 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-1,1,1- 三氟甲亞磺酸 ( 化合物 A244) 之製備
Figure 02_image2193
合成 5-68. (4aR,6R,7R,8R,8aS)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基四氫 -1H,6H- 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -2(3H)- 酮 ( 化合物 A245) 之替代製備
Figure 02_image2195
合成 5-69. (4aS,6R,7R,8R,8aS)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫 -1H,3H- 哌喃并 [3,2-c][1,2,6] 噻二 𠯤 2,2- 二氧化物 ( 化合物 A246) 、 (4aS,6R,7R,8R,8aS)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫 -1H- 哌喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 A247) 及 (4aR,6R,7R,8R,8aS)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫哌喃并 [3,2-d][1,3] 㗁 𠯤 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A248) 之製備
Figure 02_image2197
合成 5-70. ((3aS,5R,6R,7R,7aS)-7- 胺基 -5-( 羥甲基 )-2- 甲基 -3a,6,7,7a- 四氫 -5H- 哌喃并 [3,2-d] 㗁唑 -6- 醇 ( 化合物 A249) 及 (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7- 胺基 -5-( 羥甲基 )-2-( 三氟甲基 )-3a,6,7,7a- 四氫 -5H- 哌喃并 [3,2-d] 㗁唑 -6- 醇 ( 化合物 A250) 之製備
Figure 02_image2199
合成 5-71. (3aR,5R,6R,7R,7aS)-7- 胺基 -5-( 羥甲基 )-2- 甲基 -3,3a,5,6,7,7a- 六氫哌喃并 [2,3-d] 咪唑 -6- 醇 ( 化合物 A251) 及 (3aR,5R,6R,7R,7aS)-7- 胺基 -5-( 羥甲基 )-2-( 三氟甲基 )-3,3a,5,6,7,7a- 六氫哌喃并 [2,3-d] 咪唑 -6- 醇 ( 化合物 A252) 之製備
Figure 02_image2201
合成 5-72. 1-((3aS,5R,6R,7R,7aS)-5-( 胺基甲基 )-6,7- 二羥基六氫哌喃并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A253) 之製備
Figure 02_image2203
合成 5-73. 1-((4aR,6R,7R,8R,8aS)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫 -1H,6H- 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A254) 及 1-((4aR,6R,7R,8R,8aS)-6-( 胺基甲基 )-7,8- 二羥基六氫 -1H,6H- 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -1- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A255) 之製備
Figure 02_image2205
合成 5-74. 1-((3aS,4R,5aR,9aS,9bR)-4-( 胺基甲基 )-2,2,7- 三甲基六氫 -4H,9H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -9- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A256) 及 1-((3aS,4R,5aR,9aS,9bR)-4-( 胺基甲基 )-2,2,7- 三甲基六氫 -4H,9H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -9- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A257) 之製備
Figure 02_image2207
合成 5-75. 1-((3aS,4R,5aR,11aR,11bR)-4-( 胺基甲基 )-2,2- 二甲基八氫 -4H,11H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁吖㖕 -11- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A258) 及 1-((3aS,4R,5aR,11aR,11bR)-4-( 胺基甲基 )-2,2- 二甲基八氫 -4H,11H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [2,3-b][1,4] 㗁吖㖕 -11- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 ( 化合物 A259) 之製備
Figure 02_image2209
合成 5-76. 1-((3aS,5R,6R,7R,7aR)-6,7- 二羥基 -5-( 羥甲基 ) 六氫哌喃并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A260) 及 1-((2R,3R,4R,4aR,8aS)-3,4- 二羥基 -2-( 羥甲基 ) 八氫 -5H- 哌喃并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A261) 之製備
Figure 02_image2211
合成 5-77. 1-((2R,3R,4R,4aR,9aS)-3,4- 二羥基 -2-( 羥甲基 ) 八氫哌喃并 [3,2-b] 氮呯 -5(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 A262) 之製備
Figure 02_image2213
Figure 02_image2215
合成 5-78. 乙酸 ((3aR,4R,5aS,9aR,9bR)-2,2- 二甲基 -8- 側氧基八氫 -4H-[1,3] 間二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 哌喃并 [3,2-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲酯 ( 化合物 A263) 之製備
Figure 02_image2217
合成 5-79. N-((3aR,8S,8aR)-4-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基六氫 -4H-4,7- 環氧 [1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-d] 氮呯 -8- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A264) 之製備
Figure 02_image2219
合成 5-80. N-((3aR,4S,9R,9aR)-9-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基八氫 -5,9- 環氧 [1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-d] 吖㖕 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A265) 之製備
Figure 02_image2221
合成 5-81. N-((3aR,4S,9R,9aR)-9-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基六氫 -5H-5,9- 環氧 [1,3] 間二氧雜環戊并 [4,5-d] 㗁 㖕因 -4- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A266) 之製備
Figure 02_image2223
合成 5-82. 化合物 A267 、化合物 A268 及化合物 A269 亦可使用合成 5-79 - 5-81 來合成
Figure 02_image2225
合成 5-82. 用以安置 R2 之通用合成
Figure 02_image2227
合成 5-83. 用以安置 R2 之替代通用合成
Figure 02_image2229
合成 5-84. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-( 異㗁唑 -5- 基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A272) 之製備
Figure 02_image2231
合成 5-85. (2R,3R,4R,5R)-5-((4,6- 二氯 -1,3,5- 三 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A273) 之製備
Figure 02_image2233
合成 5-86. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A274) 之製備
Figure 02_image2235
合成 5-87. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-((3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A275) 之製備 .
Figure 02_image2237
合成 5-88. (3aR,4R,8R,8aR)-8- 疊氮基 -4-( 疊氮基甲基 )-2,2- 二甲基六氫 -4H-4,7- 環氧環庚并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 ( 化合物 A276) 之製備
Figure 02_image2239
合成 5-89. 化合物 A277 及化合物 A278 之製備
Figure 02_image2241
可替代地，若在肖-鮑曼反應步驟中使用
Figure 02_image2243
代替
Figure 02_image2245
，則可合成化合物 A279 。
Figure 02_image2247
合成 5-90. 1-((3S,4R,5R,6R)-6-( 胺基甲基 )-2,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胍 ( 化合物 A280) 及 ( 化合物 A281) 之製備
Figure 02_image2249
合成 5-91. 化合物 A282 之製備
Figure 02_image2251
實例 6. 降解劑之合成 合成 6-1. 雙牙反丁烯二醯胺 OPT-3 ( 化合物 10) 之製備
Figure 02_image2253
-NH(OPT-3)C(O)CH2 SH自SATA- (S-乙醯基硫基乙酸N-丁二醯亞胺酯)- OPT-3之NH2 OH處理原位生成。
合成 6-2. 雙牙反丁烯二醯胺 OPT-3 結合物 - 磺醯亞胺化合物之通用合成
Figure 02_image2255
-NH(OPT-3)C(O)CH2 SH自SATA- (S-乙醯基硫基乙酸N-丁二醯亞胺酯)- OPT-3之NH2 OH處理原位生成。化合物 12 可利用MeLi使用合成2-58之程序合成。
Figure 02_image2257
合成 6-3. 化合物 13 之製備 化合物13-1由來自合成5-68之ASGPR配位體A245合成
Figure 02_image2259
合成 6-4. 化合物 14 之製備 化合物14-1由來自合成5-72之ASGPR配位體A253合成
Figure 02_image2261
Figure 02_image2263
合成 6-5. 化合物 15 及化合物 16 之製備
Figure 02_image2265
Figure 02_image2267
合成 6-6. 化合物 17 之製備
Figure 02_image2269
合成 6-7. 化合物 18 之製備
Figure 02_image2271
合成 6-8. 化合物 19
Figure 02_image2273
Figure 02_image2275
Figure 02_image2277
Figure 02_image2279
Figure 02_image2281
Figure 02_image2283
化合物 20
Figure 02_image2285
化合物 21
Figure 02_image2287
化合物 22
Figure 02_image2289
化合物 23
Figure 02_image2291
化合物 24
Figure 02_image2293
化合物 25
Figure 02_image2295
化合物 26
Figure 02_image2297
化合物 27 之製備
實例 7. 連接子之合成及安置 連接子B 可由含有用於鍵形成之至少兩個反應性位點之任何化學部分合成。舉例而言，含有連接子B 之本發明之化合物可由以下合成：
Figure 02_image2299
Figure 02_image2301
。
連接子C 可由含有用於鍵形成之至少三個反應性位點之任何化學部分合成。舉例而言，含有連接子C 之本發明之化合物可由以下合成：
Figure 02_image2303
Figure 02_image2305
。
連接子D 可由含有用於鍵形成之至少三個反應性位點之任何化學部分合成。舉例而言，含有連接子D 之本發明之化合物可由以下合成：
Figure 02_image2307
。
合成 7-1. 含三唑之烷基及聚乙二醇連接子之附接 對於直鏈烷基：
Figure 02_image2309
Figure 02_image2311
對於聚乙二醇：
Figure 02_image2313
合成 7-2. 1-(3,4- 二羥基苯甲基 )-1H- 吡咯 -2,5- 二酮連接子之附接
Figure 02_image2315
合成 7-3. 1-( 羧甲基 )-5- 羥基 -1H- 吲哚 -3- 甲酸連接子之附接
Figure 02_image2317
合成 7-4. 吡咯啶 -3,4- 二胺連接子之附接
Figure 02_image2319
合成 7-5. 含環丁烷 -1,3- 二醇之烷基及聚乙二醇連接子之附接 對於直鏈烷基： 連接子 C ：
Figure 02_image2321
連接子 D ：
Figure 02_image2323
Figure 02_image2325
對於聚乙二醇： 連接子 C ：
Figure 02_image2327
Figure 02_image2329
連接子 D ：
Figure 02_image2331
Figure 02_image2333
可替代地，對於直鏈烷基： 連接子 C ：
Figure 02_image2335
Figure 02_image2337
連接子 D ：
Figure 02_image2339
Figure 02_image2341
可替代地，對於聚乙二醇： 連接子 C ：
Figure 02_image2343
Figure 02_image2345
連接子 D ：
Figure 02_image2347
Figure 02_image2349
實例 8. 額外合成程序 (1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-1-( 羥甲基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2,3- 二醇 ( 化合物 A287) 之製備
Figure 02_image2351
步驟 1 ： 將(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(50 mg，0.26 mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(121 mg，0.78 mmol)及DIPEA (169 mg，1.3 mmol)於i-PrOH (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由製備型純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(A287，60 mg，產率74%)。LC-MS (ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
下文中之以下化合物根據與A287相同之程序製備：
ID 特徵資料 起始材料
Figure 02_image2353
 產率：3.5 mg，3.2%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：354 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.38 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 3H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
Figure 02_image2355
Figure 02_image2357
 產率：21 mg，48%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：338 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 5H), 3.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2359
Figure 02_image2361
 產率：6 mg，20%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：276 [M+H]+ ，1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.85 (s, 1H), 5.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
Figure 02_image2363
Figure 02_image2365
 產率：20 mg，22%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：343 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.48 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.9, 1.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2367
Figure 02_image2369
 產率：16 mg，25%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：334 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.06 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。
Figure 02_image2371
Figure 02_image2373
 產率：2 mg，6%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：334 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.23 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 5H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2375
2-(((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3- 二羥基 -1-( 羥甲基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 胺基 )-6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲腈 ( 化合物 A294) 之製備
Figure 02_image2377
步驟 1 ： 在室溫下向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(A292，30 mg，0.09 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加dppf (14 mg，0.024 mmol)、Pd2 (dba)3 (6 mg，0.006 mmol)及Zn(CN)2 (14 mg，0.12 mmol)。添加完成後，在N2 氛圍下將混合物在120℃下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，將混合物過濾，濃縮，且藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之2-(((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(2.7 mg，產率9%)。LC-MS (ESI)實驗值：325 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.46 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.3 Hz, 5H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
還原之半乳糖系列： (2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A295) 之製備
Figure 02_image2379
在N2 下在室溫下向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(50 mg，0.25 mmol)於NMP (2.0 mL)中之混合物中添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(168 mg，0.92 mmol)及TEA (124 mg，1.2 mmol)。在120℃下攪拌隔夜後，將混合物濃縮，且藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(3 mg，產率3.2%)。LC-MS (ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.45 (ddd, J = 6.9, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
下文中之以下化合物使用針對A295所述之方法製備：
ID 特徵資料 起始材料
Figure 02_image2381
 產率：2.3 mg，5%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：309 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.56 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.23 (td,J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dd,J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.71 (dt,J = 11.4, 5.3 Hz, 2H), 3.55 (dd,J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.08 (t,J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2383
Figure 02_image2385
 產率：1.4 mg，3%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：309 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.62 (s, 2H), 3.95 (dd,J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (t,J = 11.0 Hz, 1H)。
Figure 02_image2387
Figure 02_image2389
 產率：2.7 mg，5%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：309 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H)。
Figure 02_image2391
Figure 02_image2393
 產率：65 mg，66%，油狀物。LC-MS (ESI)實驗值：326 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 4H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.23 (t, J = 11.0 Hz, 1H)。
Figure 02_image2395
Figure 02_image2397
 產率：15.3 mg，32%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：316 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.15 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2399
Figure 02_image2401
 產率：6.7 mg，7%，橙色固體。LC-MS (ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.00 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 3.63 (ddd,J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.54 (dd,J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.03 (t,J = 9.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2403
Figure 02_image2405
 產率：2.9 mg，3.4%，固體。LC/MS ESI(m/z): 309 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 16.3, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.11 (t, J = 10.7 Hz, 1H)。
Figure 02_image2407
Figure 02_image2409
 產率：8.9 mg，30%，白色固體。LC/MS ESI(m/z): 306 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.04 (s, 1H), 4.31 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 3.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2411
Figure 02_image2413
 產率：5 mg，5%，固體。LC/MS ESI(m/z): 315 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.47 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 3H), 3.47 (ddd, J = 6.8, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2415
Figure 02_image2417
 產率：6.0 mg，7%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：316 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.20 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.07 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2419
Figure 02_image2421
 產率：62.8 mg，68%，油狀物。LC-MS (ESI)實驗值：315 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.08 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.14 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2423
Figure 02_image2425
 產率：3.8 mg，11%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：343 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.23 (s, 1H)。
Figure 02_image2427
Figure 02_image2429
 產率：5.3 mg，6.9%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.34 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.11 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2431
Figure 02_image2433
 產率：8.1 mg，31%，黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值：267 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2435
Figure 02_image2437
 產率：50 mg，65%，白色固體。LC-MS(ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H)。
Figure 02_image2439
Figure 02_image2441
 產率：2.1 mg，1%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：318 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.05 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2443
  
Figure 02_image2445
 產率：3.3 mg，5.1%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：267 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.34 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.11 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2447
Figure 02_image2449
 產率：8.7 mg，11%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.18 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2451
Figure 02_image2453
 產率：9.1 mg，12.8%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 16.3, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2455
Figure 02_image2457
 產率：10.1 mg，13%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.34 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2459
Figure 02_image2461
 產率：10 mg，38%，黃色固體。LC-MS (ESI)實驗值：276[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 19.4, 11.3, 5.9 Hz, 2H), 3.97 - 3.72 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.97 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H)
Figure 02_image2463
Figure 02_image2465
 產率：4.1 mg，6%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：276 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 16.4, 9.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H)。
Figure 02_image2467
Figure 02_image2469
 產率：9.8 mg，16%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：242 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.26 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.5, 5.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2471
Figure 02_image2473
 產率：0.7 mg，2.4%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：325 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。   
Figure 02_image2475
 產率：3.1 mg，4.1%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：301 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.67 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.11 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2477
Figure 02_image2479
 產率：19.1 mg，28%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：276 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.22 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H)。
Figure 02_image2481
Figure 02_image2483
 產率：3.7 mg，9%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：365[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.23 (ddd, J = 15.7, 11.7, 5.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 16.3, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 7.1, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H)。
Figure 02_image2485
Figure 02_image2487
 產率：8.3 mg，20%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：272 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2489
Figure 02_image2491
 產率：5.4 mg，10%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：344 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2493
Figure 02_image2495
 產率：8.3 mg，11%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：303 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.39 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), , 4.01 (s, 1H), 3.95 (s, 3H, 3.90 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2497
Figure 02_image2499
 產率：3.0 mg，10%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：297 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.55 (s, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 6H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 10.7 Hz, 1H)。   
Figure 02_image2501
 產率：3.0 mg，1%，白色固體。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.55 (s, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 6H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 10.7 Hz, 1H)。
Figure 02_image2503
Figure 02_image2505
 產率：5.0 mg，21%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：344 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.76 (s, 1H), 4.49 (td, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.6, 3.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2507
Figure 02_image2509
 產率：3.1 mg，4%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：306 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.04 (s, 1H), 4.31 (td, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2511
Figure 02_image2513
 產率：8.0 mg，6%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：307 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 3H), 3.92 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.19 (td, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2515
Figure 02_image2517
 產率：4.5 mg，5%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：322 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.20 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 27.9, 14.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 3.12 (t, 1H), 2.50 (s, 3H)。
Figure 02_image2519
Figure 02_image2521
 產率：2.0 mg，3%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：266 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.47 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2523
Figure 02_image2525
 產率：6.0 mg，8%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：297 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 5.97 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 30.8, 19.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image2527
Figure 02_image2529
 產率：8.0 mg，8%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：324 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.82 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。
Figure 02_image2531
Figure 02_image2533
 產率：26 mg，36%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：292 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2535
Figure 02_image2537
 產率：2.3 mg，9%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：288 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.87 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。
Figure 02_image2539
6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-1,3,5- 三 𠯤 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 化合物 A337) 之製備
Figure 02_image2541
其根據與A112 之程序相同的程序進行製備。產率：1.5 mg，2%，白色固體。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ 4.73 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.42 (dt, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 3H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A338) 之製備
Figure 02_image2543
步驟 1 ： 在N2 下在室溫下向(2R,3R,4R,5S)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A104，100 mg，0.36 mmol)於i-PrOH (3.0 mL)中之混合物中添加1-甲基哌𠯤(107 mg，1.07 mmol)及DIEA (0.25 mL，1.44 mmol)。在120℃下攪拌隔夜後，將混合物濃縮，且藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((3-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1.8 mg，產率6%)。LC-MS (ESI)實驗值：346 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.47 (s, 1H), 4.13 (dd,J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 13.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 6H), 3.59 (dd,J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd,J = 6.1, 5.1 Hz, 1H), 3.15 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 2.94 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H)。
(2R,3R,4R,5S)-5-((3-( 二甲胺基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A339) 之製備
Figure 02_image2545
其根據與A338之程序相同的程序進行製備。產率：0.9 mg，7%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：291 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.16 (dd,J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (dd,J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.16 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((3-(N- 𠰌 啉基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A340) 之製備
Figure 02_image2547
其根據與A338之程序相同的程序進行製備。產率：0.8 mg，5%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：333 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.14 (dd,J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 6H), 3.58 (dd,J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (dd,J = 12.3, 7.7 Hz, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.16 (t,J = 10.9 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-5-((3- 胺基 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A341) 之製備
Figure 02_image2549
步驟 1 ： 將(2R,3R,4R,5S)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A104，30 mg，0.11 mmol)於NH3 -MeOH溶液(2.0 mL，7 M)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-((3-胺基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(2.1 mg，產率7%)。LC-MS (ESI)實驗值：263 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.11 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.8, 11.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
N-((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 A342) 之製備
Figure 02_image2551
步驟 1 ： 向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(200 mg，0.46 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TEA (0.13 mL，0.923 mmol)及BzCl (98 mg，0.69 mmol)。隨後，將反應混合物在室溫下攪拌。2 h後，將反應物用EA及水稀釋。將有機層分離，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(40 mg，產率16%)。LC-MS (ESI)實驗值：538 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在室溫下向N-[(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-基]苯甲醯胺(30 mg，0.056 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (3 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (1 mL，1 M於H2 O中)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮過濾物，得到產物N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺。LC-MS (ESI)實驗值：268 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.39 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.45 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
下文中之以下化合物根據與A342相同之程序製備：
ID 特徵資料
Figure 02_image2553
 產率：21 mg，63%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：242 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.98 (dd, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.13 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H)。
Figure 02_image2555
 產率：50 mg，77%，無色油狀物。LC-MS (ESI)實驗值：318 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.97 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 3H), 3.45 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.1 Hz, 1H)。
1-((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 吡啶 -4(1H)- 酮 ( 化合物 A345) 之製備
Figure 02_image2557
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇鹽酸鹽(A92，100 mg，0.61 mmol)及4H-哌喃-4-酮(59 mg，0.61 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加含NaOH (24 mg，0.61 mmol)之H2 O (1 mL)。將混合物在60℃下攪拌隔夜，隨後藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈無色油狀物之1-((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶-4(1H)-酮(3.5 mg，產率2%)。LC-MS (ESI)實驗值：242 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.08 - 7.56 (m, 2H), 6.61 - 5.93 (m, 2H), 4.26 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 4.8, 3.3 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H)。
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲腈 ( 化合物 A346) 之製備
Figure 02_image2559
步驟 1 ： 在室溫下向(2R,3R,4R,5S)-5-((4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A303，20 mg，0.06 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加dppf (7 mg，0.012 mmol)、Pd2 (dba)3 (6 mg，0.006 mmol)及Zn(CN)2 (7 mg，0.06 mmol)。添加完成後，在N2 氛圍下將混合物在120℃下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，將混合物過濾，濃縮，且藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH於DCM中)純化，得到4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(5 mg，產率26%)。LC-MS (ESI)實驗值：297 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.44 (s, 1H), 4.34 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H)。
6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-2- 甲氧基嘧啶 -4- 甲腈 ( 化合物 A347) 之製備
Figure 02_image2561
其根據與A346之程序相同的程序藉由使用A327作為起始材料進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：297 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.17 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 17.9, 8.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 5H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.10 (t, 1H)。
6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2,4- 二甲腈 ( 化合物 A348) 之製備
Figure 02_image2563
其根據與A346之程序相同的程序藉由使用A320作為起始材料進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：292 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ7.03 (s, 1H), 4.49 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲氧基 -1,3,5- 三 𠯤 -2- 甲腈 ( 化合物 A349) 之製備
Figure 02_image2565
其根據與A346之程序相同的程序藉由使用A330作為起始材料進行製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.58 (dd, J = 26.3, 8.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 6.1, 1.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (td, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((4- 甲氧基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A350) 之製備
Figure 02_image2567
步驟 1 ： 在N2 氛圍下在室溫下向(2R,3R,4R,5S)-5-((4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A303，20 mg，0.065 mmol)及DIPEA (25 mg，0.195 mmol)於乾燥i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加1-甲基哌𠯤(17 mg，0.13 mmol)。添加完成後，將反應物在80℃下攪拌隔夜。起始材料耗盡(TLC監測)時，則將反應容器再次冷卻至室溫。在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((4-甲氧基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(12 mg，產率50%)。LC-MS (ESI)實驗值：370[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.38 (s, 1H), 4.24 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.9, 5.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 20.7, 10.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6-( 甲硫基 ) 嘧啶 -2- 甲腈 ( 化合物 A351) 及 4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6-( 甲硫基 ) 嘧啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 A352) 之製備
Figure 02_image2569
根據與A350之程序相同的程序藉由使用A320作為起始材料製備。A351 ： 產率：2.0 mg，4%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：313 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.46 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 2.49 (s, 3H)。A352： 產率：3.0 mg，3%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：331 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.42 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 21.4, 17.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 甲腈 ( 化合物 A353) 之製備
Figure 02_image2571
其根據與A350之程序相同的程序藉由使用A320作為起始材料進行製備。產率：2.0 mg，3%，白色固體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 5.79 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 21.2, 12.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。
(2R,3R,4R,5S)-5-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A354) 之製備
Figure 02_image2573
步驟 1 ： 將(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A92，20 mg，0.12 mmol)、2-溴苯并[d]噻唑(31 mg，0.15 mmol)、K3 PO4 (78 mg，0.37 mmol)、Pd2 (dba)3 (11 mg，0.01 mmol)及Xantphos (14 mg，0.02 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(4 mg，產率9%)。LC-MS (ESI)實驗值：297 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A355) 之製備
Figure 02_image2575
其根據與A354之程序相同的程序進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：308 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.49 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.0 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A356) 之製備
Figure 02_image2577
步驟 1 ： 向(3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-胺(100 mg，0.23 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(0.042 mL，0.35 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.69 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。隨後將混合物濃縮，且藉由急驟純化，得到呈白色固體狀之N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(104 mg，產率78%)。LC-MS (ESI)實驗值：579 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在-40℃下向N-[(3S,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80 mg，0.14 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加BBr3 (122 μL，1 M於DCM中)。將混合物攪拌4 h至完成。添加MeOH，且隨後濃縮，將固體過濾且藉由DCM洗滌。將其藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(7 mg，產率15%)。LC-MS(ESI)實驗值：309 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((3-( 吡啶 -4- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A357) 之製備
Figure 02_image2579
步驟 1 ： 在N2 下將(2R,3R,4R,5S)-5-[(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]-2-(羥甲基)㗁烷-3,4-二醇(A299，10 mg，0.03 mmol)、4-(三丁基錫烷基)吡啶(23 mg，0.06 mmol)、Pd(PPh3 )4 (18 mg，0.02 mmol)於甲苯(1 ml)中之混合物在80℃下攪拌12 h。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.7 mg，產率2%)。LC-MS (ESI)實驗值：325 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((3-( 吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A358) 之製備
Figure 02_image2581
其根據與A357之程序相同的程序進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：325 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.26 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (dd,J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt,J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 4.23 (dd,J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (ddd,J = 13.5, 10.8, 4.1 Hz, 2H), 3.48 (dd,J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.23 (t,J = 10.8 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((6- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A359) 之製備
Figure 02_image2583
步驟 1 ： 向4,6-二氯-2-(三氟甲基)嘧啶(1.0 g，4.63 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaOMe (750 mg，13.89 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，且用水(50 mL × 3)洗滌，將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到4-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶。應注意，缺少此試劑之純化(424 mg，產率43%)。LC-MS (ESI)實驗值：213 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向4-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶(42.0 mg，0.20 mmol)於iPrOH (10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (32.5 mg，0.10 mmol)、DIEA (79.0 mg，0.60 mmol)、(2R,3R,4R,5S)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A92，32.6 mg，0.20 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(15 mg，產率21%)。LC-MS (ESI)實驗值：340 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.26 (s, 1H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-2- 甲氧基嘧啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 A360) 之製備
Figure 02_image2585
步驟 1 ： 將6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲腈(A346，30 mg，0.01 mol)於DMSO (2 mL)中之攪拌溶液在冰浴中冷卻，添加30% H2 O2 (0.2 mL)及K2 CO3 (10 mg，0.001 mol)，使反應物溫熱至室溫(觀測到強烈的放熱效應)。5 min後，添加蒸餾水(50 mL)，施加冷卻。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺(5.2 mg，產率16%)。LC-MS (ESI)實驗值：315 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.62 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.72 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((6- 甲氧基 -2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A361) 之製備 .
Figure 02_image2587
步驟 1 ： 在N2 氛圍下在室溫下向4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(A346，30 mg，0.01 mol)及NH4 Cl (38.3 mg，0.3mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加NaN3 (35.8 mg，0.2 mmol)。添加完成後，將反應物在120℃下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，則將反應容器再次冷卻至室溫。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((6-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(6.5 mg，產率16%)。LC-MS (ESI)實驗值：340 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.81 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.75 (ddd, J = 16.3, 11.3, 6.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((6- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A362) 之製備
Figure 02_image2589
步驟 1 ： 向2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(300 mg，1.39 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaOMe (187 mg，3.47 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(200 mg，產率68%)。LC-MS (ESI)實驗值：213 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(200 mg，0.943 mmol)於iPrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (371 mg，2.83 mmol)及CsF (72 mg，0.47 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-((4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-(12 mg，產率4%)。LC-MS (ESI)實驗值：340 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.32 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H)
(2R,3R,4R,5S)-5-((2,6- 二甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A363) 之製備
Figure 02_image2591
步驟 1 ： 向(3S,4S,5R,6S)-5-苯甲基-4-(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(400 mg，0.96 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶(209 mg，0.96 mmol)、Ruphos.Pd.G3 (80 mg，0.10 mmol)、Ruphos (45 mg，0.10 mmol)、Cs2 CO3 (94 mg，0.29 mmol)。在N2 下將混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物用水(40 mL)稀釋，將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟管柱純化，得到N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺(200 mg，產率37%)。LC-MS (ESI)實驗值：572 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺(200 mg，0.35 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加BCl3 (0.58 mL，1 M於DCM中)。在N2 下將混合物在25℃下攪拌16 h。將NH3 ·H2 O添加至混合物中，直至將pH調整至9。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到(2R,3R,4R,5S)-5-((2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(16 mg，產率15%)。LC-MS (ESI)實驗值：302 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ: 5.47 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.06 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲氧基異菸鹼腈 ( 化合物 A364) 之製備
Figure 02_image2593
步驟 1 ： 向2-氯-6-甲氧基異菸鹼酸(400 mg，2.139 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(381 mg，2.353 mmol)。將混合物在45℃下攪拌1 h。隨後，將NH3 ·H2 O (3 mL)添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到2-氯-6-甲氧基異菸鹼醯胺(400 mg，產率90%)。LC-MS (ESI)實驗值：187 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在0℃下向2-氯-6-甲氧基異菸鹼醯胺(350 mg，1.872 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (567 mg，5.616 mmol)及TFAA (472 mg，2.246 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到2-氯-6-甲氧基異菸鹼腈(200 mg，產率64%)。LC-MS (ESI)實驗值：169 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向2-氯-6-甲氧基異菸鹼腈(200 mg，1.190 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Ruphos Pd G3 (99 mg，0.119 mmol)、Ruphos (57 mg，0.119 mmol)、Cs2 CO3 (1.2 g，3.57 mmol)。在N2 下將混合物在100℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基異菸鹼腈(160 mg，產率24%)。LC-MS (ESI)實驗值：566 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 向2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基異菸鹼腈(160 mg，0.283 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BCl3 (0.566 mL，1 M於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基異菸鹼腈(20 mg，產率24%)。LC-MS (ESI)實驗值：296 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲氧基異菸鹼醯胺 ( 化合物 A365) 之製備
Figure 02_image2595
步驟 1 ： 向2-氯-6-甲氧基異菸鹼腈(221 mg，1.190 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Ruphos Pd G3 (99 mg，0.119 mmol)、Ruphos (56 mg，0.119 mmol)、Cs2 CO3 (1.2 g，3.57 mmol)。在N2 下將混合物在100℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基異菸鹼醯胺(80 mg，產率12%)。LC-MS (ESI)實驗值：584 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基異菸鹼醯胺(80 mg，0.137 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BCl3 (0.274 mL，1 M於DCM中)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基異菸鹼腈(10 mg，產率23%)。LC-MS (ESI)實驗值：314 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (ddd, J = 16.3, 11.3, 6.0 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 10.4 Hz, 1H)。
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-6- 甲氧基嘧啶 -2- 甲腈 ( 化合物 A366) 之製備
Figure 02_image2597
步驟 1 ： 向4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(A346，150 mg，0.507 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加咪唑(69 mg，1.014 mmol)及TBDPSCl (279 mg，1.014 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到4-(((3S,4R,5R,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(100 mg，產率37%)。LC-MS (ESI)實驗值：535 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向4-(((3S,4R,5R,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(100 mg，0.187 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(10 mL)中之溶液中添加TsOH (4 mg，0.018 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化為4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(70 mg，產率65%)。LC-MS (ESI)實驗值：575 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(70 mg，0.122 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (9.4 mg，0.235 mmol，60重量%於礦物油中)。在N2 下將混合物在0℃下攪拌1 h，隨後添加MeI (34.6 mg，0.244 mmol)。在N2 下將混合物在室溫下攪拌1 h。向混合物中添加幾滴飽和NH4 Cl水溶液，且在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(甲基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(25 mg，產率35%)。LC-MS (ESI)實驗值：589 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 向4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(甲基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(15 mg，0.043 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (0.086 mL，1 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(甲基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(10 mg，產率67%)。LC-MS (ESI)實驗值：351 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 向4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)(甲基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(10 mg，0.029 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加幾滴HCl (1 N於H2 O中)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)(甲基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲腈(1.5 mg，產率17%)。LC-MS (ESI)實驗值：311 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.43 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.97 (s,3H), 3.86 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 3.13 (m, 4H)。
(2R,3R,4R,5S)-5-((4- 氯 -6- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A367) 及 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6- 乙氧基嘧啶 -4- 甲腈 ( 化合物 A368) 之製備
Figure 02_image2599
步驟 1 ： 將Na (110 mg，4.8 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h，添加2,4,6-三氯嘧啶(0.56 mL，4.8 mmol)，且將混合物進一步攪拌1 h。隨後，將反應混合物濃縮，且藉由層析(矽膠，0-10%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈白色固體狀之2,4-二氯-6-乙氧基嘧啶(630 mg，產率68%)。LC-MS (ESI)實驗值：193 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在N2 下在室溫下向2,4-二氯-6-乙氧基嘧啶(416 mg，2.2 mmol)於NMP (5.0 mL)中之混合物中添加A92 (200 mg，1.2 mmol)及NMM (0.71 mL，4.3 mmol)。在120℃下攪拌隔夜後，將混合物濃縮，且藉由層析(矽膠，0-50%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈黃色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-((4-氯-6-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A367，200 mg，產率44%)。LC-MS (ESI)實驗值：320 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.02 (s, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 3H), 4.10 (dd,J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 在N2 下在室溫下向(2R,3R,4R,5S)-5-((4-氯-6-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A367，60 mg，0.19 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物中添加Zn(CN)2 (26 mg，0.23 mmol)、dppf (10.4 mg，0.02 mmol)及Pd2 (dba)3 (17.2 mg，0.02 mmol)。在120℃下攪拌隔夜後，將反應混合物濃縮，且藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-乙氧基嘧啶-4-甲腈(4.3 mg，產率7%)。LC-MS (ESI)實驗值：311 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.41 (s, 1H), 4.55 - 4.20 (m, 3H), 4.08 (dd,J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 1.35 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -5- 甲腈 ( 化合物 A369) 之製備
Figure 02_image2601
步驟 1 ： 在0℃下向含2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(200 mg，0.87 mmol)之DCM (10 ml)中添加TEA (184 mg，1.82 mmol)及TFAA (305 mg，1.45 mmol)，將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物藉由NaHCO3 中和，用DCM萃取，藉由二氧化矽(矽膠，0-100% EA/PE)純化，得到呈固體狀之2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲腈(70 mg，產率38%)。LC-MS (ESI)實驗值：212 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 將含(2R,3R,4R)-5-胺基-2-(羥甲基)㗁烷-3,4-二醇(A92，50 mg，0.31 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲腈(68 mg，0.32 mmol)及DIPEA (119 mg，0.92 mmol)之i -PrOH (3 mL)在120℃下攪拌12 h。將混合物濃縮，且純化，得到呈固體狀之2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲腈(18 mg，產率17%)。LC-MS (ESI)實驗值：315 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.08 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-5-((6- 氯 -2-( 甲磺醯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A370) 之製備
Figure 02_image2603
步驟 1 ： 將(2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A331，30 mg，0.09 mmol)、mCPBA (48 mg，0.28 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌12 h。將混合物濃縮，且藉由C18管柱純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(2.2 mg，產率6%)。LC-MS (ESI)實驗值：354 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.65 (s, 1H), 4.49 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-((4-( 甲磺醯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A371) 之製備
Figure 02_image2605
其根據與A370之程序相同的程序藉由使用A336作為起始材料進行製備。產率：8.1 mg，25%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：320 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 4H)。
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 ) 噻唑 -5- 甲腈 ( 化合物 A372) 之製備
Figure 02_image2607
其根據與A363 之程序相同的程序使用2-氯噻唑-5-甲腈進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：272 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.68 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.6 Hz, 1H)。
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -2- 甲腈 ( 化合物 A373) 之製備
Figure 02_image2609
其根據與A346之程序相同的程序藉由使用A304作為起始材料進行製備。產率：6.4 mg，13%，白色固體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.63 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.25 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲酸甲酯 ( 化合物 A374) 之製備
Figure 02_image2611
在N2 氛圍下在室溫下向2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(A346，30 mg，0.01 mol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加CH3 ONa (0.1mL，5 M於MeOH中)。添加完成後，將反應物在室溫下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，將混合物調整至pH為5，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.5 mg，產率5%)。LC-MS (ESI)實驗值：330[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.62 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.93 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 3.72 (ddd, J = 16.3, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.59(m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 1H)。
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲亞胺酸甲酯 ( 化合物 A375) 之製備
Figure 02_image2613
在N2 氛圍下在室溫下向2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(A346，30 mg，0.01 mol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加CH3 ONa (36 mg，0.2 mmol)。添加完成後，將反應物在室溫下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，在真空中濃縮混合物。在鹼性條件下藉由製備型HPLC直接純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.5 mg，產率5%)。LC-MS (ESI)實驗值：329[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.43 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 23.7 Hz, 4H), 3.73 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H)。
1-OMe-α- 半乳糖系列 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A376) 之製備
Figure 02_image2615
步驟 1 ： 在N2 下在室溫下向(2R,3R,4R,5R,6S)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A91，50 mg，0.25 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物中添加5-氯-2,3-二氟吡啶(116 mg，0.75 mmol)及DIEA (0.17 mL，1.0 mmol)。在120℃下攪拌隔夜後，將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(3.9 mg，產率7.8%)。無LCMS。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。
下文中之以下化合物根據與A376相同之程序製備：
ID 特徵資料 起始材料
Figure 02_image2617
 產率：4.1 mg，7.8%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：340 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)。
Figure 02_image2619
Figure 02_image2621
 產率：0.8 mg，1.9%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：278 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.82 (s, 1H), 4.83 - 4.82 (m, 1H), 4.17 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)。
Figure 02_image2623
  
Figure 02_image2625
 產率：1.2 mg，1.4%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：336 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 6.9, 5.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H)。
Figure 02_image2627
Figure 02_image2629
 產率：3.2 mg，7.2%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：289 [M+H]+ 。1 H NMR(400MHz, MeOD): δ 7.46 (dd, J = 16.3, 8.1Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 7.6, 1.9Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.8, 3.6Hz, 1H), 3.91 (d, J = 3.0Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.37 (s, 3H)。
Figure 02_image2631
Figure 02_image2633
 產率：8 mg，8.6%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：339 [M+H]+ 。1 H NMR(400MHz, MeOD): δ 7.53 (t, J = 7.9Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 10.8, 3.6Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.0Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 3.37 (s, 3H)
Figure 02_image2635
(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-( 二甲胺基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A114) 之製備
Figure 02_image2637
將(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(10 mg，0.03 mmol)、二甲胺(2.2 mg，0.05 mmol)及DIEA (11.6 mg，0.09 mmol)於i-PrOH (4 mL)中之溶液在120℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-(二甲胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.8 mg，產率8%)。LC-MS (ESI)實驗值：321 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )：δ 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 11.4, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.04 (s, 6H)。
下文中之以下化合物根據與A114相同之程序製備：
Figure 02_image2639
 產率：0.5 mg，0.1%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：363 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 6H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 3.39 (s, 3H)。
1-OMe-β- 半乳糖系列 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A383) 之製備
Figure 02_image2641
將(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(30 mg，0.16 mmol)、DIPEA (91 mg，0.70 mmol)及2,3,5-三氟吡啶(93 mg，0.70 mmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液在120℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1.2 mg，產率2%)。LC-MS (ESI)實驗值：307 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.12 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H)。
下文中之以下化合物根據與A383相同之程序製備：
ID 特徵資料 起始材料
Figure 02_image2643
 產率：1.2 mg，2%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：307 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.12 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H)。
Figure 02_image2645
  
Figure 02_image2647
 產率：12.1 mg，14%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：340 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 3H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H)。
Figure 02_image2649
Figure 02_image2651
 產率：32.3 mg，33%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：321 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.22 (m, 1H), 8.18(s, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 2H), 4.58- 4.50 (m, 1H), 4.44-4.33 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (d, 1H), 3.78-3.63(m, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.30 (s,3H)。
Figure 02_image2653
Figure 02_image2655
 產率：30.4 mg，39.0%，無色油狀物。LC-MS (ESI)實驗值：302[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ 7.52 (s, 1H), 4.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。
Figure 02_image2657
(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A110) 之製備
Figure 02_image2659
步驟 1 ： 將(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A90，30 mg，0.16 mmol)、DIPEA (40 mg，0.31 mmol)及5-氯-1,2,4-噻二唑(22.4 mg，0.19 mmol)於i-PrOH (1 mL)中之溶液在120℃下攪拌o C隔夜。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(6.8 mg，產率16%)。LC-MS (ESI)實驗值：277 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.82 (s, 1H), 4.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 3H)。
6-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-2- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 )-1,3,5- 三 𠯤 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 化合物 A112) 之製備
Figure 02_image2661
步驟 1 ： 在-78℃下向2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤(187 mg 1.03 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (200 mg，1.55 mmol)。隨後在-78℃下添加(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(100 mg，0.51 mmol)。將混合物在-78℃下進一步攪拌2 h。隨後藉由添加H2 O (5 mL)將其淬滅。將混合物溫熱至室溫，且再攪拌2 h。蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1H,3H)-二酮(6.1 mg，產率4%)。LC-MS (ESI)實驗值：305 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A105) 及 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 )-6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A106) 之製備
Figure 02_image2663
步驟 1 ： 將(2R,3R,4R,5R,6R)-5-胺基-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(224.0 mg，1.2 mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(372.0 mg，2.4 mmol)及DIEA (464.4 mg，3.6 mmol)於i-PrOH (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)及製備型HPLC (方法B)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(0.8 mg，產率0.2%)及呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(3.7 mg，產率1%)。A105 ：LC-MS (ESI)實驗值：312 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )：δ 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)。A106 ：LC-MS (ESI)實驗值：312 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )：δ 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H)。
塔羅糖系列 (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A387) 之製備 .
Figure 02_image2665
步驟 1 ： 將(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(50 mg，0.12 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(32 mg，0.17 mmol)及DIPEA (30 mg，0.23 mmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由急驟純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(50 mg，產率75%)。LC-MS (ESI)實驗值：580 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在-78℃下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(25 mg，0.043 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加BCl3 (0.43 mL，1 M於THF中)。在-78℃下攪拌1 h後，將混合物用MeOH淬滅。濃縮混合物，且藉由製備型TLC (方法A)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-2-(羥甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(2.7 mg，產率20%)。LC-MS (ESI)實驗值：310 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 6.9, 4.8, 1.2 Hz, 1H)。
下文中之以下化合物根據與A387相同之程序製備：
ID 特徵資料 起始材料
Figure 02_image2667
 產率：13.4 mg，59%，白色固體。LC-MS(ESI)實驗值：293 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (ddd, J = 18.5, 8.0, 5.1 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H)。
Figure 02_image2669
Figure 02_image2671
 產率：5.0 mg，37%，無色油狀物。LC-MS (ESI)實驗值：314 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.78 (ddd, J = 10.3, 9.1, 5.6 Hz, 3H), 3.68 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 2.19 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。
Figure 02_image2673
N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 A136) 之製備
Figure 02_image2675
步驟 1 ： 在N2 氛圍下在0℃下向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(80 mg，0.19 mmol)及TEA (0.03 mL，0.19 mmol)於無水DCM(3 mL)中之溶液中逐滴添加苯甲醯氯(27.1 mg，0.19 mmol)。將反應混合物攪拌1 h。將所得混合物用DCM (30 mL)稀釋，用H2 O (20 mL × 2)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(70 mg，產率71%)。LC-MS (ESI)實驗值：538 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在H2 氣球下在室溫下向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(35 mg，0.07 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (1 mL，1 M於H2 O中)。將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯甲醯胺(9.6 mg，55%)。LC-MS (ESI)實驗值：268 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (dd,J = 4.4, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (dd,J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.46 (ddd,J = 6.9, 4.8, 1.1 Hz, 1H)。
額外 ASGPR 配位體 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A183) 之製備
Figure 02_image2677
步驟 1 ： 在N2 氛圍下在0℃下向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-甲醛(1.2 g，2.7 mmol)於乾燥MeOH (10 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (230 mg，6.05 mmol)。添加完成後，將反應物在室溫下攪拌隔夜。起始材料耗盡(TLC監測)時，則將反應容器再次冷卻至0℃。將反應混合物用1 mL冰水淬滅。在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲醇(1 g，產率83%)。LC-MS (ESI)實驗值：447 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.37 - 7.26 (m, 15H), 6.39 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 11.7, 7.4 Hz, 2H), 4.68 - 4.40 (m ,4H), 4.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 20.7, 16.4, 11.9 Hz, 3H), 3.74 (ddd, J = 15.5, 10.2, 6.2 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 向((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲醇(1 g，2.24 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇(350 mg，產率35%)。LC-MS (ESI)實驗值：449 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38 - 7.25 (m, 15H), 4.88 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 4H), 4.44 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 2.04 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H)。
步驟 3 ： 在0℃下向((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇(350 mg，0.78 mmol)及TEA (394 mg，3.90 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中緩慢添加TsCl (446 mg，2.34 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用EA (50 mL)萃取，用H2 O (40 mL × 2)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之4-甲基苯磺酸((4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲酯(180 mg，產率38%)。LC-MS (ESI)實驗值：603 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 向(2R,3R,4R)-5-(疊氮基甲基)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃(185 mg，0.31 mmol)於乾燥DMF (10 mL)中之溶液中添加NaN3 (180 mg，3.10 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用EA (20 mL)萃取，用H2 O (20 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之(2R,3R,4R)-5-(疊氮基甲基)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃(65 mg，產率45%)。LC-MS (ESI)實驗值：496 [M+Na]+ 。
步驟 5 ： 向((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(65 mg，0.14 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加PPh3 (72 mg，0.27 mmol)及水(5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(60 mg，產率98%)。LC-MS (ESI)實驗值：448 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 在N2 氛圍下在0℃下向N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)乙醯胺(30 mg，0.067 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (30 mg，0.07 mmol)及乙醯氯(11 mg，0.14 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌8 h。將反應物冷卻至0℃，且用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。將混合物用EA (10 mL)萃取，用H2 O (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)乙醯胺(14 mg，產率44%)。LC-MS (ESI)實驗值：490 [M+H]+ 。
步驟 7 ： 向N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)乙醯胺(14 mg，0.03 mmol)於乾燥MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。向反應混合物中裝入H2 ，且在H2 氣球下在室溫下攪拌3天。將混合物過濾，且在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)乙醯胺(1 mg，產率16%)。LC-MS (ESI)實驗值：220 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 3.91 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H)。
光延反應之通用程序 在N2 氛圍下在冰浴下向((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)甲醇(A182-2，100 mg，0.224 mmol，1.0當量)、PPh3 (88 mg，0.336 mmol，1.5當量)及親核試劑(1.0當量)於無水DCM (1.1 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (0.053 mL，0.269 mmol，1.2當量)。隨後，使反應物溫熱至室溫。將所得反應混合物在相同溫度下再攪拌40 min，此時TLC顯示所有起始材料消失。蒸發混合物。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到所需產物。
氫化反應之通用程序 向受質(1.0當量)及Pd/C (0.2當量，10重量%，60%濕潤)於MeOH中之懸浮液中裝入H2 ，且在H2 氣球下攪拌。將反應物在室溫下攪拌，且藉由TLC監測。當TLC顯示所有起始材料消失時，將混合物過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到所需產物。
(2R,3R,4R,5R,6S)-2-( 羥甲基 )-5- 甲基 -6- 苯氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A192) 、 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 羥甲基 )-5- 甲基 -6- 苯氧基四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A191) 及 (2R,3R,4R,5S)-2-( 羥甲基 )-5-( 苯氧基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A193) 之製備
Figure 02_image2679
步驟 1 ： 其根據通用程序合成。(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-亞甲基-6-苯氧基四氫-2H-哌喃之產率：30 mg，26%。LC-MS (ESI)實驗值：545 [M+Na]+ 。(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(苯氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃之產率：70 mg，60%。LC-MS (ESI)實驗值：545 [M+Na]+ 。
步驟 2 ： 其根據通用程序由100 mg (2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-亞甲基-6-苯氧基四氫-2H-哌喃合成。產率(A192)：0.5 mg，1%。產率(A191)：7 mg，14%。LC-MS (ESI)實驗值：277 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (tt,J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.20 (ddd,J = 7.4, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 1.23 (d,J = 7.4 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 9.8 mg (2R,3R,4R,5S)-2-(羥甲基)-5-(苯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇根據通用程序自100 mg (2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(苯氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃獲得。產率：20%。LC-MS (ESI)實驗值：277 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 4.37 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (ddd,J = 9.7, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (dd,J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (ddd,J = 11.7, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 3.41 (ddd,J = 7.2, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.22 (ddd,J = 10.2, 5.4, 2.7 Hz, 1H)。
合成 5-38. (2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(3- 羥丙基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A162) 之製備
Figure 02_image2681
步驟 1 ： 在N2 下向(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(A122-1，100 mg，0.18 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (12.9 mg，0.018 mmol)、CuI (3.5 mg，0.018 mmol)、TEA (0.03 mL，0.55 mmol)。在N2 下將混合物在100℃下攪拌16 h。過濾混合物，在減壓下濃縮過濾物，得到粗產物，將其藉由急驟層析(矽膠，10-50% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀物之3-((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)丙-2-炔-1-醇(30 mg，產率35%)。LC-MS (ESI)實驗值：493 [M+Na]+ 。
步驟 2 ： 向3-((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)丙-2-炔-1-醇(20 mg，0.043 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)，在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌12 h。過濾混合物，濃縮過濾物，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到(2R,3R,4R,5R)-2-(羥甲基)-5-(3-羥丙基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(5 mg，產率57%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 0.91 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A390) 之製備
Figure 02_image2683
其根據與A209之程序相同的程序進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：261 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.06 - 3.54 (m, 16H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 1H)。
((2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A391) 之製備
Figure 02_image2685
其根據與A222之程序相同的程序進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：232 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.47 (dd, J = 14.3, 1.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 2H)。
1-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-3- 甲基咪唑啶 -2- 酮 ( 化合物 A392) 之製備
Figure 02_image2687
步驟 1 ： 向(2R,3S,4S)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃(200 mg，0.369 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑啶-2-酮(37 mg，0.37 mmol)、CuI (7 mg，0.37 mmol)、Cs2 CO3 (360 mg，1.12 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到1-((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(103 mg)。LC-MS (ESI)實驗值：515 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向1-((2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(103 mg，0.20 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌16 h。過濾混合物，在減壓下濃縮過濾物，得到1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(25 mg，產率50%)。LC-MS (ESI)實驗值：247 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H)。
(2R,3R,4R,5R)-5-( 二甲胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A393) 之製備
Figure 02_image2689
其根據與A222之程序相同的程序進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：192 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.42 (dd, J = 14.3, 2.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 14.3, 11.9, 3.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
(2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A394) 之製備
Figure 02_image2691
其根據與A164之程序相同的程序進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：229 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 4.6, 3.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H)。
(2R,3R,4R,5R)-2-( 羥甲基 )-5-( 嘧啶 -5- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A395) 之製備
Figure 02_image2693
其根據與A164之程序相同的程序進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：227[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.98 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (m,1H), 3.00(m,1H)。
N-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-N- 甲基乙醯胺 ( 化合物 A396) 之製備
Figure 02_image2695
步驟 1 ： 將三氟甲磺酸(3S,4S,5S,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基酯(100 mg，0.18 mmol)於甲胺(0.88 mL，1.76 mmol)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將混合物藉由急驟純化，得到呈無色油狀物之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-N-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺(60 mg，產率76%)。LC-MS (ESI)實驗值：448 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-N-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺(60 mg，0.13 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加Ac2 O (68 mg，0.67 mmol)。在室溫下攪拌3 h後，將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法B)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-N-甲基乙醯胺(40 mg，60.9%)。LC-MS (ESI)實驗值：490 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-N-甲基乙醯胺(20 mg，0.04 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (3 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮過濾物，得到呈棕色油狀物之N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-N-甲基乙醯胺(4 mg，44.7%)。LC-MS (ESI)實驗值：220 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 4.9, 3.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
(1S,3R,4R,5R,6R)-7,7- 二氯 -3-( 羥甲基 )-2- 㗁雙環 [4.1.0] 庚烷 -4,5- 二醇 ( 化合物 A397) 之製備
Figure 02_image2697
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(5 g，12.0 mmol)於CHCl3 (20 mL)中之溶液中添加TBACl (90 mg，0.24 mmol)及NaOH水溶液(8 mL，50重量%於H2 O中)。在35℃下攪拌隔夜後，將混合物用H2 O洗滌，濃縮有機層。藉由急驟純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(1S,3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-3-((苯甲氧基)甲基)-7,7-二氯-2-㗁雙環[4.1.0]庚烷(5 g，產率83%)。LC-MS (ESI)實驗值：499 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(1S,3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-3-((苯甲氧基)甲基)-7,7-二氯-2-㗁雙環[4.1.0]庚烷(100 mg，0.44 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮過濾物，得到呈棕色油狀物之(1S,3R,4R,5R,6R)-7,7-二氯-3-(羥甲基)-2-㗁雙環[4.1.0]庚烷-4,5-二醇(40 mg，產率40%)。LC-MS (ESI)實驗值：251 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.62 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H)。
(3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 )-N'-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯肼 ( 化合物 A398) 之製備
Figure 02_image2699
步驟 1 ： 在0℃下向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-甲酸(400 mg，0.865 mmol)及CDI (0.12 mL，0.951 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加水合肼(4.2 mL，86.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物濃縮，且藉由管柱純化，得到呈黃色固體狀之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯肼(140 mg，產率34%)。LC-MS (ESI)實驗值：477 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在0℃下向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]㗁烷-3-甲醯肼(140 mg，0.30 mmol)及TFAA (0.08 mL，0.60 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (46 mg，0.353 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由管柱純化，得到呈黃色油狀物之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯肼(135 mg，產率80%)。LC-MS (ESI)實驗值：573 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-[(苯甲氧基)甲基]-N'-(三氟乙醯基)㗁烷-3-甲醯肼(10.0 mg，0.017 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌0.5 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之(3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯肼(5.1 mg，產率95%)。LC-MS (ESI)實驗值：303 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.21 (dd, J = 12.2, 0.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H)。
2-((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A399) 之製備
Figure 02_image2701
步驟 1 ： 向4-甲基苯磺酸((3S,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲酯(400 mg，0.66 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加NaCN (98 mg，1.99 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌18 h。將反應物用EA及水稀釋。將有機層分離，在真空中濃縮。殘餘物用製備型HPLC (方法A)純化，得到2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙腈(60 mg，產率20%)。LC-MS (ESI)實驗值：458 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.48 - 7.20 (m, 15H), 4.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.68 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 4.48 (dt, J = 13.7, 11.8 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 2.91 (qd, J = 17.4, 7.2 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 向2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙腈(22 mg，0.048 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (14 mg，0.096 mmol)及H2 O2 (2 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h。將溶劑移除，添加蒸餾水(10 ml)，用EA萃取，且將溶劑移除，藉由急驟純化，得到2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(16 mg，產率70%)。LC-MS (ESI)實驗值：476 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(20 mg，0.042 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (3 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (2 mL，2 M於H2 O中)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮過濾物，得到粗2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(8 mg，產率93%)。LC-MS (ESI)實驗值：206[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.62 (dd, J = 7.4, 4.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 18.3, 6.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H)。
(3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 168l)-N- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯胺 ( 化合物 A400) 之製備
Figure 02_image2703
步驟 1 ： 在室溫下向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(200 mg，0.432 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加SOCl2 (3 mL，43 mmol)。將混合物在50℃下攪拌6 h。濃縮混合物，得到粗(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯氯，其直接用於下一步驟。
步驟 2 ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯氯(100 mg，0.208 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加甲胺(2.1 mL，2 M於THF中)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，且用DCM萃取，濃縮，藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈無色油狀物之(4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-(羥甲基)-N-甲基㗁烷-3-甲醯胺(20 mg，25%)。LC-MS (ESI)實驗值：386 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-(羥甲基)-N-甲基四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(10 mg，0.026 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (3 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌0.5 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之(3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)-N-甲基四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(3 mg，產率58%)。LC-MS (ESI)實驗值：206 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.08 (dd, J = 12.2, 1.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (tdd, J = 16.0, 11.9, 5.2 Hz, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)。
(3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲酸甲酯 ( 化合物 A401) 之製備
Figure 02_image2705
步驟 1 ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(A169-1，100 mg，0.217 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (19.3 mg，0.108 mmol)。將混合物在60℃室溫下攪拌5 h。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈黃色油狀物之(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸酯(55 mg，產率53%)。LC-MS (ESI)實驗值：477 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸酯(15 mg，0.031 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (4 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將混合物在室溫下攪拌0.5 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之(3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸酯(6 mg，產率92%)。LC-MS (ESI)實驗值：207 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.18 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H)。
N-(2-((((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙基 ) 乙醯胺 ( 化合物 A402) 之製備
Figure 02_image2707
其根據與A209之程序相同的程序進行製備。LC-MS (ESI)實驗值：263 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.00 (s, 3H)。
1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 A403) 之製備
Figure 02_image2709
步驟 1 ： 向((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺(40 mg，0.089mmol)於H2 O (10 mL)中之溶液中添加脲(8 mg，0.13mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。將所得混合物分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)脲(40 mg，產率91%)。LC-MS (ESI)實驗值：491 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-雙(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)脲(40 mg，0.082 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (0.1 mL，1 M於H2 O中)。在H2 氣球下將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，濃縮過濾物，得到呈無色油狀物之1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)脲(2 mg，產率11%)。LC-MS (ESI)實驗值：221 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 1.97 - 1.83 (m, 1H)。
烯丙醇 N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-( 烯丙氧基 )-4,5- 二羥基 -6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 ( 化合物 A404) 之製備
Figure 02_image2711
步驟 1 ： 在0℃下向(2R,3R,4R,5R)-2-胺基-3,4,5,6-四羥基己醛鹽酸鹽(20 g，92 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加NaOMe (20.5 ml，5 M於MeOH中)，隨後添加CF3 COOEt (15 g，102 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且用i-PrOH洗滌，得到呈固體狀之2,2,2-三氟-N-((3R,4R,5R,6R)-2,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(20 g，產率78%)。LC-MS (ESI)實驗值：298 [M+Na]+ 。
步驟 2 ： 在0℃下向2,2,2-三氟-N-((3R,4R,5R,6R)-2,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(20 g，73 mmol)於吡啶(60 mL)中之溶液中添加Ac2 O (44 g，434 mmol)，隨後在0℃下添加DMAP (1.2 g，10 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且用i-PrOH洗滌，得到呈固體狀之三乙酸(3R,4R,5R,6R)-6-(乙醯氧基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-2,4,5-三基酯(20 g，產率62%)。LC-MS (ESI)實驗值：442 [M-H]- 。
步驟 3 ： 向三乙酸(3R,4R,5R,6R)-6-(乙醯氧基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-2,4,5-三基酯(5 g，11.28 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加烯丙醇(2 g，37.76 mmol)，隨後在0℃下添加SnCl4 (7 g，28.19 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物緩慢傾入冰冷的水中，將有機層分離且用NaHCO3 洗滌。隨後將有機相乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到呈固體狀之二乙酸(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(烯丙氧基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(2.6 g，產率52%)。LC-MS (ESI)實驗值：440 [M-H]- 。
步驟 4 ： 在0℃下向二乙酸(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(烯丙氧基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二基酯(2.6 g，30.18 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaOMe (6 mL，5 M於MeOH中)，將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用安百來IR120 (H+ )形式酸化且過濾。濃縮過濾物，得到呈白色固體狀之N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.4 g，產率78%)。LC-MS (ESI)實驗值：316 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 5.98 - 5.82 (m, 1H), 5.30 (ddd, J = 17.3, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J = 10.5, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (ddt, J = 13.2, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H)。
(2R,3R,4R,5R,6S)-6-( 烯丙氧基 )-5-((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A405) 之製備
Figure 02_image2713
步驟 1 ： 在密封試管中將N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(烯丙氧基)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(A404，200 mg，0.6 mmol)於NH3 /MeOH (6 mL，7 M)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由C18管柱純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(50 mg，產率36%)。LC-MS (ESI)實驗值：220 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在密封試管中將(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(30 mg，0.1 mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(31 mg，0.2 mmol)及DIEA (39 mg，0.3 mmol)於異丙醇(3 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由矽膠管柱(0-20%甲醇/氯化甲烷)純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1.1 mg，產率2%)。LC-MS (ESI)實驗值：338 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 5.93 (ddd, J = 21.9, 10.8, 5.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H)。
(2R,3R,4R,5R,6S)-6-( 烯丙氧基 )-2-( 羥甲基 )-5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A406) 之製備
Figure 02_image2715
步驟 1 ： 在N2 下在室溫下向(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-5-胺基-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(30 mg，0.14 mmol)於i-PrOH (2 mL)中之混合物中添加2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.03 mL，0.27 mmol)及DIEA (0.06 mL，0.41 mmol)。在120℃下攪拌隔夜後，將反應混合物濃縮，且藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(烯丙氧基)-2-(羥甲基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(21 mg，產率41%)。LC-MS (ESI)實驗值：366 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.52 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.27 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.21 (dd,J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 4H), 3.79 - 3.70 (m, 2H)。
(2R,3R,4R,5R)-5-( 胺基甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A425) 之製備
Figure 02_image2717
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R,5R)-5-(疊氮基甲基)-3,4-雙(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃(50 mg，0.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 mg，10重量%，60%濕潤)及HCl (0.1 mL，1 N於H2 O中)。在H2 氣球下將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之(2R,3R,4R,5R)-5-(胺基甲基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(16 mg，產率86%)。LC-MS (ESI)實驗值：178 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H)。
下文中之以下化合物根據與A287 相同之程序製備：
ID 特徵資料 起始材料
Figure 02_image2719
 產率：2.6 mg，3%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：325 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 6.00 (s, 1H), 5.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2721
Figure 02_image2723
 產率：1.4 mg，2%，白色固體。LC-MS (ESI)實驗值：338 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image2725
連接子 : N-((1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13- 疊氮基 -2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 ( 化合物 A407) 之製備
Figure 02_image2727
步驟 1 ： 向N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺於DMF (20 mL)中之溶液中添加CSA (0.81 g，3.48 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(7.54 g，72.43 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜，且用TEA淬滅。隨後，在真空下移除溶劑。藉由急驟層析(DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2,2,2-三氟-N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-8-基)乙醯胺(2 g，產率68%)。LC-MS (ESI)實驗值：328 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向2,2,2-三氟-N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-8-基)乙醯胺(2.27 g，6.94 mmol)於乾燥DMF (30 mL)中之懸浮液中添加NaH (0.33 g，8.32 mmol，60重量%於礦物油中)。在室溫下攪拌1.5 h後，添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2.85 g，7.63 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h，添加NH4 Cl (水溶液)，將溶劑移除，且藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-8-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(650 mg，產率18%)。LC-MS (ESI)實驗值：529 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 將N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-8-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(30 mg，0.057 mmol)於AcOH (3.2 mL)、MeOH (1 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液在70℃下攪拌14 h。蒸發溶劑，且將殘餘物與甲苯一起共蒸發兩次。藉由製備型HPLC (方法B)純化殘餘物，得到N-((1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(10 mg，產率39%)。LC-MS (ESI)實驗值：489 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 16H), 3.58 (s, 1H), 3.42 (td, J = 4.7, 1.9 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 10.1 Hz, 1H)
13,13- 雙 ((2- 羧基乙氧基 ) 甲基 )-1-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-11- 側氧基 -3,6,9,15- 四氧雜 -12- 氮雜十八 -18- 烷酸 ( 化合物 A408) 之製備
Figure 02_image2729
Figure 02_image2731
步驟 1 ： 向2-[2-(2-{2-[(2,4-二硝基苯基)胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸(3 g，8.04 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (3.97 g，10.45 mmol)及DIEA (3.98 mL，24.11 mmol)。將反應混合物在冰水下攪拌0.5小時，隨後添加3,3'-((2-胺基-2-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(4.47 g，8.84 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，且藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到13,13-雙((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-酸三級丁酯(4 g，89%)。LC-MS (ESI)實驗值：861 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向13,13-雙((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-酸三級丁酯(500 mg，0.58 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (0.8 mL)。將反應物在室溫下攪拌18 h。將反應物在真空中濃縮，且藉由急驟(C18) (水/CH3 CN)純化殘餘物，得到13,13-雙((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(110 mg，75%)。LC-MS (ESI)實驗值：693 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 22H), 2.51(t, J = 6.1 Hz, 6H)。
(2S,3R,4R,5R)-N-(2-(2-(2-(2-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-3,4- 二羥基 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 A409) 之製備
Figure 02_image2733
Figure 02_image2735
步驟 1 ： 在0℃下向1-氯-2,4-二硝基苯(1.0 g，4.94 mmol)於H2 O (20 mL)中之溶液中逐份添加NaHCO3 (0.4 g，5.13 mmol)及(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，1.71 mmol)。將混合物在95℃下攪拌2 h。將混合物調整至pH為6，且用DCM萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸酯(710 mg，產率90%)。LC-MS (ESI)實驗值：459 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.22 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.8 mL，10.9 mmol)且在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之粗N-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,4-二硝基苯胺(75 mg，產率96%)。LC-MS (ESI)實驗值：359 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在0℃下向N-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,4-二硝基苯胺及(2S,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸於DCM中之溶液中添加EDCI、HOBt、NMM。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到(2S,3R,4R,5R)-N-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3,4-二羥基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺。
6-(2-(2-(2-(2-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 甲腈 ( 化合物 A410) 之製備
Figure 02_image2737
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R,5R)-2-(胺基甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇於DMF中之溶液中添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯及Cs2 CO3 。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用EA萃取，用H2 O及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。將有機層分離，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~50% EA/PE)純化粗產物，得到(2R,3R,4R,5R)-2-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇。
N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3- 二羥基 -4-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -1- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 ) 丁 -3- 炔醯胺 ( 化合物 A411) 之製備
Figure 02_image2739
Figure 02_image2741
(2R,3R,4R,5S)-5-((2- 氯吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-2-(13-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-5,8,11- 三氧雜 -2- 氮雜十三烷基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A412) 之製備
Figure 02_image2743
步驟 1 ： 在0℃下向2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.2 g，6.21 mmol)於H2 O (20 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (1.6 g，18.63 mmol)及1-氯-2,4-二硝基苯(2.5 g，12.42 mmol)。將混合物在95℃下攪拌2 h。將混合物調整至PH為6，且用DCM萃取，用鹽水洗滌，濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之2-2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(2.1 g，941%)。LC-MS (ESI)實驗值：360 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在0℃下向2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.0 g，2.78 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐份添加TsCl (635 mg，3.340 mmol)及TEA (1.16 mL，8.35 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(1.2 g，87%)。LC-MS (ESI)實驗值：514 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在0℃下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯於DMF中之溶液中添加(2R,3R,4R,5S)-2-(胺基甲基)-5-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇及K2 CO3 。將混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到(2R,3R,4R,5S)-5-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基)胺基)-2-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇。
(2R,3R,4R,5S)-2-(13- 疊氮基 -2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷基 )-5-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ( 化合物 A413) 之製備
Figure 02_image2745
Figure 02_image2747
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 ) 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 (N-(((2R,3R,4R,5S)-5-((3- 胺基 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 ) 丙醯胺 ) ( 化合物 A414) 之製備
Figure 02_image2749
3,3'-((2-(6- 疊氮基己醯胺基 ) 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 (N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 ) 丙醯胺 ) ( 化合物 A415) 之製備
Figure 02_image2751
步驟 1 ： 將6-疊氮基己酸(0.54 g，3.45 mmol)及HATU (1.3 g，3.45 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。在室溫下添加3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(1 g，2.88 mmol)及DIPEA (0.95 mL，5.76 mmol)。將反應物攪拌隔夜。將所得混合物用DCM (100 mL)稀釋，用H2 O (50 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(800 mg，產率93%)。LC-MS (ESI)實驗值：487 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.28 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.58 (dd,J = 9.6, 4.0 Hz, 2H), 3.40 (dd,J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 2.20 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 20H)。
步驟 2 ： 在0℃下向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸酯(800 mg，1.64 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (2 mL，26.93 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。粗3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(470 mg，產率76%)不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值：375 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.14 (s, 2H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.57 (t,J = 6.3 Hz, 4H), 3.34 (d,J = 5.8 Hz, 4H), 3.29 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (t,J = 6.3 Hz, 4H), 2.07 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 2H)。
步驟 3 ： 將3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(70 mg，0.19 mmol)及HATU (163 mg，0.43 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。在室溫下添加(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(208 mg，0.43 mmol)及DIPEA (73 mg，0.56 mmol)。將反應物攪拌隔夜。將所得混合物在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺) (65 mg，產率28%)。LC-MS (ESI)實驗值：654 [M+2H]2+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 (td,J = 10.6, 5.3 Hz, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 36H), 3.56 (dt,J = 10.6, 3.0 Hz, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.38 (t,J = 5.5 Hz, 4H), 3.17 (t,J = 10.9 Hz, 2H), 2.45 (dd,J = 6.7, 5.4 Hz, 4H), 2.23 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H)。19 F NMR (377 MHz, MeOD): δ -72.30 (s)。
2-(2-(2-(2-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸 ( 化合物 A416) 之製備
Figure 02_image2753
步驟 1 ： 在0℃下向2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(5.0 g，33 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液中逐份添加TEA (61.5 mL，442 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(8.6 mL，40 mmol)。將混合物劇烈攪拌，且使其緩慢溫熱至室溫隔夜(16 h)。在真空下蒸發溶劑，且藉由管柱層析(SiO2 ，溶劑梯度：DCM至1:9 MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(4.5 g，產率55%)。LC-MS (ESI)實驗值：250 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在0℃下向呈無色油狀物之(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(72 g，288 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐份添加2-碘乙酸(160 g，866 mmol)及NaOH (69 g，1.7 mol)。將混合物在室溫下攪拌2天。在真空下移除溶劑，且隨後添加NaOH水溶液。使用DCM洗滌混合物。隨後在劇烈攪拌下將水相用3 N HCl溶液酸化直至pH 4。用DCM萃取且濃縮，得到呈淡黃色油狀物之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-烷酸(80 g，產率90%)。LC-MS (ESI)實驗值：308 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在0℃下向呈淡黃色油狀物之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-烷酸(42 g，136 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液中添加TFA (51 mL，683 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，得到呈白色固體狀之粗2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(28 g，產率99%)。LC-MS (ESI)實驗值：208 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 在0℃下向2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(28 g，135 mmol)於H2 O (300 mL)中之溶液中逐份添加NaHCO3 (34 g，405 mmol)及1-氯-2,4-二硝基苯(41 g，203 mmol)。將混合物在90℃下攪拌隔夜。將混合物調整至pH為6，用DCM萃取，用鹽水洗滌，濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(20 g，產率40%)。LC-MS (ESI)實驗值：374 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 10H)。
6- 疊氮基 -N-(1,3- 雙 ((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 丙 -2- 基 ) 己醯胺 ( 化合物 A417) 之製備
Figure 02_image2755
Figure 02_image2757
步驟 1 ： 向(1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(80 mg，0.27 mmol)及(2R,3R,4R,5S)-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A419，300 mg，0.58 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加含CuSO4 (4.2 mg，0.03 mmol)及THPTA (20 mg，0.004 mmol)之H2 O (0.5 mL)及含抗壞血酸鈉(11 mg，0.05 mmol)之H2 O (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮。藉由急驟純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(1,3-雙((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(A420，320 mg，產率91%)。LC-MS (ESI)實驗值：1322 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.49 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.47 - 7.19 (m, 5H), 6.88 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (dd,J = 9.5, 4.6 Hz, 8H), 4.35 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.06 (dd,J = 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 7H), 3.69 - 3.63 (m, 6H), 3.62 - 3.51 (m, 30H), 3.13 (t,J = 10.9 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 在H2 氣球下將(1,3-雙((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(300 mg，0.23 mmol)及Pd/C (30 mg，10重量%，60%濕潤)於MeOH (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮過濾物，得到呈無色油狀物之(2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-2,2'-(((((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))雙(2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13,1-二基))雙(5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇) (160 mg，產率60%)。LC-MS (ESI)實驗值：1188 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向6-疊氮基己酸(13 mg，0.08 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (35 mg，0.09 mmol)及DIPEA (22 mg，0.17mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加(2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-2,2'-(((((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))雙(2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13,1-二基))雙(5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇) (147 mg，0.12 mmol)。在N2 下將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-疊氮基-N-(1,3-雙((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)己醯胺(36 mg，產率33%)。LC-MS (ESI)實驗值：1327 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 6.89 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 8H), 4.35 (td,J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 4.19 (p,J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.89 (t,J = 4.9 Hz, 5H), 3.69 - 3.50 (m, 37H), 3.26 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 10.9 Hz, 2H), 2.21 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 2H)。
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(4-((2- 苯基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 ) 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 (N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3- 二羥基 -4-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -1- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 ) 丙醯胺 ) ( 化合物 A421) 之製備
Figure 02_image2759
Figure 02_image2761
3,3'-((2- 胺基丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 (N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 ) 丙醯胺 ) ( 化合物 A422) 之製備
Figure 02_image2763
步驟 1 ： 在室溫下向3,3'-((2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(0.72 g，1.96 mmol)及HATU (2.23 g，5.88 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.0 g，7.84mmol)及(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(2.1 g，4.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(C18，0~80%，MeOH/H2 O)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)胺基甲酸苯甲酯(A423，1.2 g，產率48%)。LC-MS (ESI)實驗值：1303[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 10.9, 5.2Hz, 2H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 36H), 3.55 - 3.42 (m, 8H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.1, 4H)。
步驟 2 ： 在室溫下向(1,39-雙((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-15,25-二側氧基-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-十氧雜-14,26-二氮雜三十九烷-20-基)胺基甲酸苯甲酯(1.2 g，0.92 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (120 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(C18，0~40%，MeOH/H2 O)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3,3'-((2-胺基丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺) (800 mg，產率74%)。LC-MS (ESI)實驗值：1169[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 17.0 Hz, 2H),3.79 - 3.52 (m, 40H), 3.46 (dt, J = 20.7, 10.3 Hz, 2H), 3.37 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 6H), 3.13 (dt, J = 10.3, 8.0 Hz, 3H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 4H)。
3,3'-((2-(6- 疊氮基己醯胺基 ) 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 (N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2,3- 二羥基 -6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -1- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 ) 丙醯胺 ) ( 化合物 A424) 之製備
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Figure 02_image2767
步驟 1 ： 將3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(28 mg，0.08 mmol)及HATU (62.7 mg，0.17 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。在室溫下添加N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-8-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺(98 mg，0.19 mmol)及DIPEA (0.05 mL，0.3 mmol)。將反應物攪拌隔夜。將所得混合物在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺) (50 mg，產率48%)。LC-MS (ESI)實驗值：1389 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4(5H)-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺) (50 mg，0.04 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (1 mL，2 M於H2 O中)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺) (30 mg，產率64%)。LC-MS (ESI)實驗值：1309 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.39 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 3.93 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 3.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (dd,J = 9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 35H), 3.56 (t,J = 5.5 Hz, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.39 (t,J = 5.5 Hz, 4H), 3.28 (s, 1H), 2.46 (dd,J = 6.6, 5.4 Hz, 4H), 2.23 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H)。
降解劑 化合物 28 ((S)-2-((S)-33-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-1-((2R,3R,4R,5R,6R)-5- 乙醯胺基 -3,4- 二羥基 -6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-20,20- 雙 (1-((2R,3R,4R,5R,6R)-5- 乙醯胺基 -3,4- 二羥基 -6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-15- 側氧基 -2,5,8,11,18- 五氧雜 -14- 氮雜十九烷 -19- 基 )-15,22,31- 三側氧基 -2,5,8,11,18,25,28- 七側氧基 -14,21,32- 三氮雜三十四烷 -34- 醯胺基 )-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-23,29- 雙 (3- 胍基丙基 )-20-(4- 羥基苯甲基 )-17-( 羥甲基 )-14- 異丁基 -3- 異丙基 -1,4,12,15,18,21,24,27,30- 九側氧基三十氫 -1H,10H- 吡咯并 [2,1-j][1,2] 二硫雜 [5,8,11,14,17,20,23,26,29] 九氮雜環三十二烷 -11- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 戊二醯胺 ) 之製備
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Figure 02_image2771
Figure 02_image2773
步驟 1 ： 在室溫下向丙-2-烯酸乙-1,2-二醇(1.8 mL，32.2 mmol)及三級丁酯(11.7 mL，80.6 mmol)於DCM (65 mL)及H2 O (2.6 mL)中之溶液中添加Bu4 NBr (6.2 g，19.3 mmol)及氫氧化鈉(2.6 g，65.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。隨後，藉由DCM萃取混合物，且濃縮有機相。隨後藉由急驟層析(矽膠，0~15% PE/EA)純化殘餘物，得到3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(4.3 g，產率42%)。LC-MS (ESI)實驗值：319 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 向3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(4.3 g，13.51 mmol)於DCM (28 mL)中之混合物中添加TFA (5.6 mL)。將混合物攪拌在室溫下4 h。將混合物濃縮，得到粗3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二丙酸(2.8 g，產率94%)。LC-MS (ESI)實驗值：207 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在N2 下向3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二丙酸(2.8 g，13.6 mmol)及(4-苯基苯基)甲醇(2.50 g，13.58 mmol)之溶液中添加PTSA (0.02 g，0.14 mmol)。將混合物在140℃下攪拌3 h。隨後，添加NaHCO3 ，且藉由DCM萃取混合物，且濃縮有機相。隨後藉由急驟層析(矽膠，0~50%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到3-(2-(3-([1,1'-二苯基]-4-基甲氧基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)丙酸(0.88 g，產率17%)。LC-MS (ESI)實驗值：373 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 在室溫下向3-(2-(3-([1,1'-二苯基]-4-基甲氧基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)丙酸(500 mg，1.34 mmol)及3,3'-((2-胺基-2-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(792 mg，1.61 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (765 mg，2.01 mmol)及DIPEA (0.7mL，4.02 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。隨後，藉由DCM萃取混合物，且濃縮有機相。隨後藉由急驟層析(矽膠，0~48%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈固體狀之17-([1,1'-二苯基]-4-基甲基) 1-(三級丁基) 6,6-雙((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-8-側氧基-4,11,14-三氧雜-7-氮雜十七烷二酸酯(1 g，產率87%)。LC-MS (ESI)實驗值：860 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 向17-([1,1'-二苯基]-4-基甲基) 1-(三級丁基) 6,6-雙((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-8-側氧基-4,11,14-三氧雜-7-氮雜十七烷二酸酯(1 g，1.16 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。將混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物濃縮，得到粗1-([1,1'-二苯基]-4-基)-14,14-雙((2-羧基乙氧基)甲基)-3,12-二側氧基-2,6,9,16-四氧雜-13-氮雜十九烷-19-烷酸(620 mg，77%)。LC-MS (ESI)實驗值：692 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 向1-([1,1'-二苯基]-4-基)-14,14-雙((2-羧基乙氧基)甲基)-3,12-二側氧基-2,6,9,16-四氧雜-13-氮雜十九烷-19-烷酸(40 mg，0.060 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (102 mg，0.27 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加N-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(103 mg，0.23 mmol)及DIPEA (77 mg，0.60 mmol)。將混合物在室溫下攪拌8 h，隨後用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱純化，得到1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,25,28-七側氧基-14,21-二氮雜三十一烷-31-酸[1,1'-二苯基]-4-基甲酯(60 mg，產率50%)。LC-MS (ESI)實驗值：1989 [M+H]+ 。
步驟 7 ： 向1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,25,28-七側氧基-14,21-二氮雜三十一烷-31-酸[1,1'-二苯基]-4-基甲酯(60 mg，0.030 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 氣球下將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,25,28-七側氧基-14,21-二氮雜三十一烷-31-烷酸(14 mg，產率26%)。LC-MS (ESI)實驗值：1822 [M+H]+ 。
步驟 8 ： 向1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,25,28-七側氧基-14,21-二氮雜三十一烷-31-烷酸(14 mg，0.008 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (3.8 mg，0.010 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加(S)-2-((S)-2-胺基-3-(1H-咪唑-5-基)丙醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥基苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(15 mg，0.008 mmol)及DIPEA (2 mg，0.015 mmol)。將混合物在室溫下攪拌8 h，隨後藉由製備型HPLC (方法B)純化混合物，得到28-11 (20 mg，產率71%)。LC-MS (ESI)實驗值：1219 [M+3H]3+ 。
步驟 9 ： 向28-11 (20 mg，0.014 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加HCl (0.1 mL，2 N於H2 O中)。將反應物在室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮反應物。用製備型HPLC (方法B)純化殘餘物，得到(S)-2-((S)-33-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-1-((2R,3R,4R,5R,6R)-5- 乙醯胺基 -3,4- 二羥基 -6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-20,20- 雙 (1-((2R,3R,4R,5R,6R)-5- 乙醯胺基 -3,4- 二羥基 -6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-15- 側氧基 -2,5,8,11,18- 五氧雜 -14- 氮雜十九烷 -19- 基 )-15,22,31- 三側氧基 -2,5,8,11,18,25,28- 七側氧基 -14,21,32- 三氮雜三十四烷 -34- 醯胺基 )-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-23,29- 雙 (3- 胍基丙基 )-20-(4- 羥基苯甲基 )-17-( 羥甲基 )-14- 異丁基 -3- 異丙基 -1,4,12,15,18,21,24,27,30- 九側氧基三十氫 -1H,10H- 吡咯并 [2,1-j][1,2] 二硫雜 [5,8,11,14,17,20,23,26,29] 九氮雜環三十二烷 -11- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 戊二醯胺 ( 化合物 28 ，8.2 mg，產率40%)。LC-MS (ESI)實驗值：1179 [M+3H]3+ 。
化合物 29 ： N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((3-( 吡啶 -4- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 )-3-((14-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四基 ) 氧基 ) 丙醯胺之製備
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步驟 1 ： 在0℃下向2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(200 mg，0.54 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐份添加HATU (306 mg，0.81 mmol)及DIPEA (207 mg，1.61 mmol)。在0℃下攪拌30 min後，添加3-(2-胺基乙氧基)丙酸三級丁酯(152 mg，0.81 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物用DCM萃取，且用鹽水洗滌，且濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-酸三級丁酯(280 mg，產率96%)。LC-MS (ESI)實驗值：545 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在0℃下向1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(88 mg，產率98%)。LC-MS (ESI)實驗值：489 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在0℃下向1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到N-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-3-((14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四基)氧基)丙烯醯胺。
步驟 4 ： 在0℃下向N-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-7-((3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-3-((14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四基)氧基)丙烯醯胺(0.01 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加HCl (0.5 mL，2 N於H2 O中)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-3-((14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四基)氧基)丙醯胺(化合物 29 )。
化合物 30 (((S)-2-((S)-34-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-1-((2R,3R,4R,5R,6R)-5- 乙醯胺基 -3,4- 二羥基 -6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-20,20- 雙 (1-((2R,3R,4R,5R,6R)-5- 乙醯胺基 -3,4- 二羥基 -6- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-15- 側氧基 -2,5,8,11,18- 五氧雜 -14- 氮雜十九烷 -19- 基 )-15,22,32- 三側氧基 -2,5,8,11,18,24,27,30- 八氧雜 -14,21,33- 三氮雜三十五烷 -35- 醯胺基 )-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-23,29- 雙 (3- 胍基丙基 )-20-(4- 羥基苯甲基 )-17-( 羥甲基 )-14- 異丁基 -3- 異丙基 -1,4,12,15,18,21,24,27,30- 九側氧基三十氫 -1H,10H- 吡咯并 [2,1-j ][1,2] 二硫雜 [5,8,11,14,17,20,23,26,29] 九氮雜環三十二烷 -11- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 戊二醯胺 ) 之製備
Figure 02_image2779
Figure 02_image2781
步驟 1 ： 將2,2'-((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))二乙酸(5 g，22.5 mmol)、(4-苯基苯基)甲醇(4.2 g，22.5 mmol)及PTSA (400 mg，0.22 mmol)於甲苯(70 mL)中之溶液在130℃下攪拌3 h。將混合物用NaHCO3 (水溶液，10重量%)淬滅，添加且用EA萃取。將水相用EA萃取三次，隨後用濃HCl將水相調整至pH = 3。用EA萃取水相，濃縮有機層，得到呈無色油狀物之1-([1,1'-二苯基]-4-基)-3-側氧基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-烷酸(1.4 g，產率16%)。LC-MS (ESI)實驗值：389 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 將1-([1,1'-二苯基]-4-基)-3-側氧基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-烷酸(1.4 g，3.6 mmol)、DIPEA (1.4 g，10.8 mmol)及HATU (2.0 g，5.4 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後添加3,3'-((2-胺基-2-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(2.2 g，4.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用EA萃取。濃縮有機層，且藉由急驟純化殘餘物，得到呈無色油狀物之13,13-雙(((4,4-二甲基-3-側氧基戊基)氧基)甲基)-19,19-二甲基-11,18-二側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜二十烷酸[1,1'-二苯基]-4-基甲酯(2.7 g，產率86%)。LC-MS (ESI)實驗值：828 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 向13,13-雙(((4,4-二甲基-3-側氧基戊基)氧基)甲基)-19,19-二甲基-11,18-二側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜二十烷酸[1,1'-二苯基]-4-基甲酯(1 g，1.1 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈無色油狀物之1-([1,1'-二苯基]-4-基)-15,15-雙((2-羧基乙氧基)甲基)-3,13-二側氧基-2,5,8,11,17-五氧雜-14-氮雜二十-20-烷酸(600 mg，產率74%)。LC-MS (ESI)實驗值：707 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 將1-([1,1'-二苯基]-4-基)-15,15-雙((2-羧基乙氧基)甲基)-3,13-二側氧基-2,5,8,11,17-五氧雜-14-氮雜二十-20-烷酸(70 mg，0.1 mmol)、DIPEA (38 mg，0.3 mmol)及HATU (169 mg，0.35 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後添加N-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(155 mg，0.35 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h，隨後用EA萃取。濃縮有機層，且藉由急驟、之後製備型HPLC純化殘餘物，得到呈無色油狀物之1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸[1,1'-二苯基]-4-基甲酯(60 mg，產率30%)。LC-MS (ESI)實驗值：1003 [M+2H]2+ 。
步驟 5 ： 向1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-酸[1,1'-二苯基]-4-基甲酯(60 mg，0.03 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，10重量%，60%濕潤)。在H2 下將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮過濾物，隨後藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈無色油狀物之1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-烷酸(40 mg，產率73%)。LC-MS (ESI)實驗值：1837 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 將1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21-二氮雜三十二烷-32-烷酸(40 mg，0.022 mmol)、DIPEA (8.4 mg，0.065 mmol)及HATU (12.4 mg，0.033 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後添加OPT-NH2 (42 mg，0.023 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈無色油狀物之(S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22,32-三側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21,33-三氮雜三十五烷-35-醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥基苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(40 mg，產率50%)。LC-MS (ESI)實驗值：919 [M+4H]4+ 。
步驟 7 ： 向(S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-乙醯胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22,32-三側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21,33-三氮雜三十五烷-35-醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥基苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(20 mg，0.005 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (0.1 mL，2 N於H2 O中)。將混合物在室溫下攪拌2 h，藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈白色固體狀之((S)-2-((S)-34-((1H-咪唑-5-基)甲基)-1-((2R,3R,4R,5R,6R)-5-乙醯胺基-3,4-二羥基-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基)-20,20-雙(1-((2R,3R,4R,5R,6R)-5-乙醯胺基-3,4-二羥基-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22,32-三側氧基-2,5,8,11,18,24,27,30-八氧雜-14,21,33-三氮雜三十五烷-35-醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥基苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(化合物 30 ，8 mg，產率41%)。LC-MS (ESI)實驗值：711 [M+5H]5+ 。
化合物 31 ((S)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-23,29- 雙 (3- 胍基丙基 )-20-(4- 羥基苯甲基 )-17-( 羥甲基 )-14- 異丁基 -3- 異丙基 -1,4,12,15,18,21,24,27,30- 九側氧基三十氫 -1H,10H- 吡咯并 [2,1-j][1,2] 二硫雜 [5,8,11,14,17,20,23,26,29] 九氮雜環三十二烷 -11- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-2-((S)-2-(3-((1r,3S)-3-((20,20- 雙 (1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3- 二羥基 -4-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -1- 基 )-15- 側氧基 -2,5,8,11,18- 五氧雜 -14- 氮雜十九烷 -19- 基 )-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3- 二羥基 -4-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 )-6,8- 二氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -1- 基 )-15,22- 二側氧基 -2,5,8,11,18- 五氧雜 -14,21- 二氮雜二十四烷 -24- 基 ) 氧基 ) 環丁氧基 ) 丙醯胺基 )-3-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙醯胺基 ) 戊二醯胺 ) 之製備
Figure 02_image2783
Figure 02_image2785
Figure 02_image2787
步驟 1 ： 向(1r,3r)-3-(苯甲氧基)環丁醇(1.3 g，7.29 mmol)及四丁基氯化銨(0.67 g，2.41 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加含NaOH (1.22 g，30.63 mmol)之H2 O (3.5 mL)。將混合物攪拌10 min。將反應物冷卻至0℃，在1 h內逐滴添加丙烯酸三級丁酯(2.8 g，21.88 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~10% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3-((1r,3r)-3-(苯甲氧基)環丁氧基)丙酸三級丁酯(1.6 g，5.22 mmol，產率72%)。LC-MS (ESI)實驗值：329 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.36 - 7.26 (m, 5H), 4.41 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.56 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 ： 在H2 (15 Psi)下在室溫下向3-((1r,3r)-3-(苯甲氧基)環丁氧基)丙酸三級丁酯(1.8 g，5.88 mmol)於EtOAc (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (60 mg，10重量%，60%濕潤)。將反應物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。粗產物3-((1r,3r)-3-羥基環丁氧基)丙酸三級丁酯(1.1 g)不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值：217 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在室溫下向3-((1r,3r)-3-羥基環丁氧基)丙酸三級丁酯(1.1 g，粗)及Cs2 CO3 (3.31 g，10.17 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加丙烯酸甲酯(1.83 mL，20.34 mmol)。將混合物攪拌隔夜。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~10% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3-((1r,3r)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)環丁氧基)丙酸三級丁酯(400 mg，產率26%)。LC-MS (ESI)實驗值：303 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (t,J = 5.7 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 4 ： 在N2 下在0℃下向3-((1r,3r)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)環丁氧基)丙酸三級丁酯(100 mg，0.33 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL，13.5 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。粗產物3-((1r,3r)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)環丁氧基)丙酸(80 mg)不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值：247 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 將3-((1r,3r)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)環丁氧基)丙酸(200 mg，0.81 mmol)及HATU (401 mg，1.1 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，且隨後在室溫下添加3,3'-((2-胺基-2-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(492.8 mg，0.97 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL，2.4 mmol)。將反應物攪拌隔夜。將所得混合物用DCM (100 mL)稀釋，用H2 O (50 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將有機層分離且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~80% EA/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3,3'-((2-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)環丁氧基)丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(300 mg，產率50%)。LC-MS (ESI)實驗值：734 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 在N2 下在0℃下向3,3'-((2-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)環丁氧基)丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸二-三級丁酯(300 mg，0.41 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL，13.5 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3,3'-((2-((2-羧基乙氧基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)環丁氧基)丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(200 mg，86%)。LC-MS (ESI)實驗值：566 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.52 (s, 1H), 4.13 (dd,J = 11.1, 6.0 Hz, 2H), 3.71 (dd,J = 7.6, 3.8 Hz, 15H), 3.60 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 6.0 Hz, 8H), 2.43 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (t,J = 5.7 Hz, 4H)。
步驟 7 ： 將3,3'-((2-((2-羧基乙氧基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)環丁氧基)丙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(15 mg，0.03 mmol)及HATU (35.9 mg，0.09 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後在室溫下添加N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-8-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(47.5 mg，0.09 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.02 mL，0.14 mmol)。將反應物攪拌2.5 h。藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之3-((1r,3r)-3-((1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十四烷-24-基)氧基)環丁氧基)丙酸甲酯(6 mg，產率11%)。LC-MS (ESI)實驗值：1010 [M+2]2+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.29 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 4.35 (q,J = 5.9 Hz, 6H), 4.10 (dd,J = 9.8, 5.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 9H), 3.80 (dd,J = 9.0, 4.6 Hz, 6H), 3.71 - 3.61 (m, 53H), 3.57 - 3.53 (m, 8H), 3.38 (t,J = 5.5 Hz, 6H), 2.55 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.44 (q,J = 6.1 Hz, 8H), 2.19 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)。
步驟 8 ： 在N2 下在室溫下向3-((1r,3r)-3-((1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十四烷-24-基)氧基)環丁氧基)丙酸甲酯(6 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加Me3 SnOH (0.45 mg，0.002 mmol)。將反應物在80℃下攪拌3天。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。粗產物3-((1r,3r)-3-((1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十四烷-24-基)氧基)環丁氧基)丙酸(3 mg)不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI)實驗值：1003 [M+2H]2+ 。
步驟 9 ： 將3-((1r,3r)-3-((1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4-基)-20,20-雙(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫-4,7-環氧[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-d]氧呯-4-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十四烷-24-基)氧基)環丁氧基)丙酸(3 mg，0.001 mmol)及HATU (0.85 mg，0.002 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後在室溫下添加OPT-NH2 (3.05 mg，0.002 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.05 mL)。將反應物攪拌2.5 h。藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之目標(1 mg)。LC-MS (ESI)實驗值：1280 [M+3H]3+
步驟 10 ： 向來自步驟9之產物(1 mg)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (0.1 mL，1 M於H2 O中)。將反應物在室溫下攪拌3 h。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈無色油狀物之(S)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥基苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2-(3-((1r,3S)-3-((20,20-雙(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15-側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14-氮雜十九烷-19-基)-1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-15,22-二側氧基-2,5,8,11,18-五氧雜-14,21-二氮雜二十四烷-24-基)氧基)環丁氧基)丙醯胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙醯胺基)戊二醯胺(化合物 31 ，0.9 mg)。LC-MS (ESI)實驗值：1240 [M+3H]3+ 。
化合物 32 ： 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 ) 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 (N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((2,6- 二甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 ) 丙醯胺 ) 之製備
Figure 02_image2789
Figure 02_image2791
步驟 1 ： 在0℃下向((3aR,4R,7R,7aR)-7-((2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇於DMF中之溶液中添加NaH，且在N2 下攪拌1 h。隨後，在0℃下添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯，且在N2 下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物用DCM及水稀釋。用DCM萃取水相。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺。
步驟 2 ： 在H2 氣球下在室溫下向N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺於MeOH中之溶液中添加Pd/C。將反應物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。粗產物N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3 ： 將13-((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸及HATU於DMF中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後在室溫下添加N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺及N,N-二異丙基乙胺。將反應物攪拌隔夜。藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7R,7aR)-7-((2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺)。
步驟 4 ： 向3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((3aR,4R,7R,7aR)-7-((2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺)於THF中之溶液中添加HCl (1 M於H2 O中)。將反應物在室溫下攪拌3 h。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺) (化合物 32 )。
化合物 33 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 ) 丙烷 -1,3- 二基 ) 參 ( 氧基 )) 參 (N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5- 乙醯胺基 -3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 ) 丙醯胺 ) 之製備
Figure 02_image2793
步驟 1 ： 將13,13-雙((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(10 mg，0.014 mmol)及HATU (19.2 mg，0.05 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後在室溫下添加N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-3aH-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)乙醯胺(24.3 mg，0.06 mmol)及DIPEA (0.01 mL，0.07 mmol)。將反應物攪拌隔夜。藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之產物(10 mg，產率37%)。LC-MS (ESI)實驗值：1900 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.13 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 3H), 6.84 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 8.5 Hz, 3H), 4.39 (d,J = 5.8 Hz, 6H), 4.26 (dd,J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 9H), 3.72 - 3.68 (m, 28H), 3.64 (dd,J = 8.6, 4.3 Hz, 40H), 3.55 (t,J = 5.3 Hz, 6H), 3.45 - 3.40 (m, 6H), 2.43 (t,J = 5.7 Hz, 6H), 2.01 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)。
步驟 2 ： 向來自步驟1之材料(10 mg，0.005 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (0.5 mL，1 M於H2 O中)。將反應物在室溫下攪拌3 h。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)參(氧基))參(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-乙醯胺基-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)丙醯胺) (化合物 33 ，0.7 mg，產率7.5%)。LC-MS (ESI)實驗值：1780 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.05 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 8H), 3.82 (t,J = 5.2 Hz, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 24H), 3.65 - 3.62 (m, 36H), 3.57 - 3.47 (m, 15H), 3.37 (t,J = 5.5 Hz, 6H), 2.44 (t,J = 6.1 Hz, 6H), 2.00 (s, 9H)。
化合物 34 ： 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 ) 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 (N-((1-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 丙醯胺 ) 之製備
Figure 02_image2795
Figure 02_image2797
Figure 02_image2799
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1當量)於2,2-二甲氧基丙烷中之溶液中添加TsOH (0.1當量)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇。
步驟 2 ： 在0℃下向((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇於DMF中之溶液中添加NaH (60重量%於礦物油中)及1-疊氮基-11-溴十一烷，隨後將混合物在室溫下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，則將反應容器再次冷卻至0℃，緩慢添加水，且將反應混合物攪拌15 min。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析純化，得到N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((11-疊氮基十一基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
步驟 3 ： 在0℃下向13-((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及炔丙基胺(2當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(丙-2-炔-1-基)丙醯胺)。
步驟 4 ： 將THPTA及CuSO4 溶解於水中。將混合物添加至N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((11-疊氮基十一基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺及3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(丙-2-炔-1-基)丙醯胺)於MeOH中之溶液。添加抗壞血酸鈉於水中之溶液。將反應物攪拌隔夜。過濾所得混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-((1-(11-(((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲氧基)十一基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙醯胺)。
步驟 5 ： 在0℃下向3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-((1-(11-(((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲氧基)十一基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙醯胺)於THF中之溶液中添加HCl (2 N於H2 O中)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-((1-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙醯胺) (化合物 34 )。
化合物 35 ((2R,3R,4R,5S)-2-(13-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷基 )-5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇 ) 之製備
Figure 02_image2801
步驟 1 ： 向(2R,3R,4R,5S)-2-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(72 mg，0.149 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (62 mg，0.446 mmol)及1-氯-2,4-二硝基苯(30 mg，0.149 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 h。將混合物過濾，濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈黃色固體狀之(2R,3R,4R,5S)-2-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(化合物 35 ，7.0 mg，產率7%)。LC-MS (ESI)實驗值：651 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 18H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
化合物 36 ： N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 )-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 甲基 )-14-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四基 ) 氧基 ) 丙醯胺之製備
Figure 02_image2803
步驟 1 ： 向N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((11-疊氮基十一基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺於THF中之溶液中添加PPh3 及水。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到(2R,3R,4R,5S)-2-(((11-胺基十一基)氧基)甲基)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇。
步驟 2 ： 在0℃下向13-((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及(2R,3R,4R,5S)-2-(((11-胺基十一基)氧基)甲基)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(2當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)胺基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四基)氧基)丙烯醯胺(化合物 36 )。
化合物 37 ： 3,3'-((2-((3-((11-(((2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 甲基 )-2-(2-(2-(2-(2-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯胺基 ) 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 (N-(11-(((2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 ) 丙醯胺 ) 之製備
Figure 02_image2805
Figure 02_image2807
步驟 1 ： 在0℃下向13,13-雙((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及(2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(((11-胺基十一基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(3當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到3,3'-((2-((3-((11-(((2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)胺基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-(11-(((2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)丙醯胺) (化合物 37 )。
化合物 38 ： N-(2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 )-3-((14-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四基 ) 氧基 ) 丙醯胺之製備
Figure 02_image2809
Figure 02_image2811
步驟 1 ： 在0℃下向1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及(2R,3R,4R,5S)-2-(((11-胺基十一基)氧基)甲基)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到N-(2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)-3-((14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四基)氧基)丙醯胺(化合物 38 )。
化合物 39 (S)-2-((S)-2-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-5-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-20-((3-((11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 甲基 )-15,22- 二側氧基 -2,18- 二氧雜 -14,21- 二氮雜二十七烷 -27- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4,20- 二側氧基 -7,10,13,16- 四氧雜 -3,19- 二氮雜二十三醯胺基 )-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-23,29- 雙 (3- 胍基丙基 )-20-(4- 羥基苯甲基 )-17-( 羥甲基 )-14- 異丁基 -3- 異丙基 -1,4,12,15,18,21,24,27,30- 九側氧基三十氫 -1H,10H- 吡咯并 [2,1-j][1,2] 二硫雜 [5,8,11,14,17,20,23,26,29] 九氮雜環三十二烷 -11- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 戊二醯胺之製備
Figure 02_image2813
Figure 02_image2815
步驟 1 ： 在0℃下向3,3'-((2-(6-疊氮基己醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))二丙酸(1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及(2R,3R,4R,5S)-2-(((11-胺基十一基)氧基)甲基)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(2當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)胺基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四基)氧基)丙烯醯胺。
步驟 2 ： 將THPTA及CuSO4 溶解於水中。將混合物添加至N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)胺基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四基)氧基)丙烯醯胺及OPT-炔烴於MeOH中之溶液中。添加抗壞血酸鈉於水中之溶液。將反應物攪拌隔夜。過濾所得混合物。藉由製備型HPLC (方法A)純化粗產物，得到(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-20-((3-((11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)胺基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-15,22-二側氧基-2,18-二氧雜-14,21-二氮雜二十七烷-27-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-3,19-二氮雜二十三醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥基苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(化合物 39 )。
化合物 48 ： (2R,3R,4R,5S)-5-((3- 溴 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-(13-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇之製備
Figure 02_image2817
Figure 02_image2819
步驟 1 ： 將NaH添加至((3aR,4R,7S,7aR)-7-((3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇於乾燥DMF中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。隨後，將4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯添加至以上溶液中。將混合物在室溫下進一步攪拌16 h。向混合物中添加NH4 Cl (水溶液)，且移除溶劑。隨後，藉由急驟(DCM:MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到3-溴-N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺。
步驟 2 ： 在0℃下向3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-二硝基苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)丙烷-1,3-二基)雙(氧基))雙(N-((1-(11-(((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲氧基)十一基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙醯胺)於THF中之溶液中添加HCl (2 N於H2 O中)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到(2R,3R,4R,5S)-5-((3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-2-(13-((2,4-二硝基苯基)胺基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(化合物 48 )。
化合物 49 ： (2R,3R,4R,5S)-5-((3- 溴 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 )-2-(22-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-2,5,8,11,14,17,20- 七側氧基二十二基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇之製備
Figure 02_image2821
其根據與化合物 48 之程序相同的程序藉由使用4-甲基苯磺酸20-((2,4-二硝基苯基)胺基)-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十酯作為起始材料進行製備。
化合物 50 ： (2R,3R,4R,5S)-2-(22-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-2,5,8,11,14,17,20- 七側氧基二十二基 )-5-((3-( 吡啶 -4- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3,4- 二醇之製備
Figure 02_image2823
其根據與A357 之程序相同的程序藉由使用化合物 49 作為起始材料進行製備。
化合物 51 (S)-2-((S)-2-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4,20- 二側氧基 -7,10,13,16- 四氧雜 -3,19- 二氮雜二十三醯胺基 )-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-23,29- 雙 (3- 胍基丙基 )-20-(4- 羥基苯甲基 )-17-( 羥甲基 )-14- 異丁基 -3- 異丙基 -1,4,12,15,18,21,24,27,30- 九側氧基三十氫 -1H,10H- 吡咯并 [2,1-j][1,2] 二硫雜 [5,8,11,14,17,20,23,26,29] 九氮雜環三十二烷 -11- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 戊二醯胺之製備
Figure 02_image2825
Figure 02_image2827
步驟 1 ： 將THPTA (2.97 mg，0.007 mmol)及Cu2 SO4 (0.22 mg，0.001 mmol)溶解於水(0.5 mL)中。隨後，將(2R,3R,4R,5S)-2-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(A419，7.69 mg，0.015 mmol)及OPT-炔烴(30 mg，0.014 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加至以上混合物中。隨後，添加抗壞血酸鈉(0.54 mg，0.003 mmol)於水(0.5 mL)中之新製溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。過濾混合物，且藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-3,19-二氮雜二十三醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥基苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(14 mg，產率36%)。LC-MS (ESI)實驗值：676 [M+4H]4 + 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 4H), 6.83 - 6.73 (m, 4H), 4.52 - 4.44 (m, 5H), 4.40 - 4.31 (m, 4H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 4H), 3.97 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J = 30.0, 10.0, 4.0 Hz, 10H), 3.56 (ddd, J = 19.4, 12.8, 7.5 Hz, 46H), 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.17 (dd, J = 14.4, 8.8 Hz, 5H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.83 (d, J = 38.1 Hz, 8H), 2.63 (dd, J = 17.2, 9.6 Hz, 6H), 2.45 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 3H), 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 6H), 1.94 - 1.76 (m, 11H), 1.59 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 5H), 0.88 - 0.52 (m, 24H)。
化合物 52 (S)-2-((S)-2-((1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-23-(1-(6-((1,3- 雙 ((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4- 二羥基 -5-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氧雜 - 十三烷 -13- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4,20- 二側氧基 -7,10,13,16- 四氧雜 -3,19- 二氮雜二十三醯胺基 )-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-23,29- 雙 (3- 胍基丙基 )-20-(4- 羥基苯甲基 )-17-( 羥甲基 )-14- 異丁基 -3- 異丙基 -1,4,12,15,18,21,24,27,30- 九側氧基三十氫 -1H,10H- 吡咯并 [2,1-j][1,2] 二硫雜 [5,8,11,14,17,20,23,26,29] 九氮雜環三十二烷 -11- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 戊二醯胺之製備
Figure 02_image2829
Figure 02_image2831
步驟 1 ： 將THPTA (3.91 mg，0.009 mmol)及Cu2 SO4 (0.29 mg，0.002 mmol)溶解於水(0.5 mL)中。隨後，將6-疊氮基-N-(1,3-雙((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)己醯胺(A417，25.96 mg，0.020 mmol)及OPT-炔烴(39 mg，0.018 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液添加至以上混合物中。隨後添加抗壞血酸鈉(0.71 mg，0.004 mmol)於水(0.5 mL)中之新製溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC (方法A)純化粗材料，得到(S)-2-((S)-2-((1H-咪唑-5-基)甲基)-23-(1-(6-((1,3-雙((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羥基-5-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11-四氧雜-十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)胺基)-6-側氧基己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,20-二側氧基-7,10,13,16-四氧雜-3,19-二氮雜二十三醯胺基)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-23,29-雙(3-胍基丙基)-20-(4-羥基苯甲基)-17-(羥甲基)-14-異丁基-3-異丙基-1,4,12,15,18,21,24,27,30-九側氧基三十氫-1H,10H-吡咯并[2,1-j][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮雜環三十二烷-11-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)戊二醯胺(10 mg，產率17%)。LC-MS (ESI)實驗值：705 [M+5H]5 + 。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 7H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.78 (dt, J = 22.6, 11.6 Hz, 2H), 5.24 - 5.10 (m, 3H), 5.05 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 4.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 7H), 4.19 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 7H), 3.78 - 3.47 (m, 59H), 3.34 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 6H), 2.81 (dd, J = 17.6, 9.7 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 17.5, 8.4 Hz, 3H), 2.61 - 2.34 (m, 3H), 2.22 (dt, J = 21.7, 7.3 Hz, 7H), 2.09 - 1.80 (m, 14H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.39 - 1.13 (m, 7H), 1.06 - 0.93 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.2 Hz, 9H)。
Figure 02_image2833
化合物 40
Figure 02_image2835
化合物 41
Figure 02_image2837
化合物 42
Figure 02_image2839
化合物 43
Figure 02_image2841
化合物 44
Figure 02_image2843
化合物 45
Figure 02_image2845
化合物 46
Figure 02_image2847
化合物 47 化合物 53 3-(2-(2-(2-(3-(1-(4- 胺基 -6,7- 二甲氧基喹唑啉 -2- 基 )-4-((R)-3-( 乙胺基 )-3-(4- 氟苯基 ) 丙醯基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 )-N-(1,31- 雙 ((2R,3R,4R,5R)-3,4- 二羥基 -5-(2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-16-(15-((2R,3R,4R,5R)-3,4- 二羥基 -5-(2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2,5,8,11,14- 五氧雜十五基 )-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30- 十氧雜三十一烷 -16- 基 ) 丙醯胺之製備
Figure 02_image2849
Figure 02_image2851
Figure 02_image2853
步驟 1 ： 向3-((3R,4R,5R,6R)-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)㗁唑啶-2-酮(1當量)於2,2-二甲氧基丙烷中之溶液中添加TsOH (0.1當量)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮，得到粗產物3-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)㗁唑啶-2-酮。
步驟 2 ： 在0℃下向3-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)㗁唑啶-2-酮於DMF中之溶液中添加NaH (60重量%於礦物油中)及1-溴-2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷，隨後將混合物在室溫下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，則將反應容器再次冷卻至0℃，緩慢添加水，且將反應混合物攪拌15 min。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析純化，得到3-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-溴-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)㗁唑啶-2-酮。
步驟 3 ： 在0℃下向(三級丁氧基羰基)(1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯於DMF中之溶液中添加NaH，且在N2 下攪拌1 h。隨後，在0℃下添加3-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-溴-2,5,8,11-四氧雜-十三烷基)-2,2-二甲基四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-7-基)㗁唑啶-2-酮，在N2 下在室溫下攪拌2 h。用DCM及水稀釋所得混合物。用DCM萃取水相。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0~10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到(1,31-雙((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-16-(15-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11,14-五氧雜十五基)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30-十氧雜三十一烷-16-基)(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯。
步驟 4 ： 在N2 下在室溫下向(1,31-雙((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-16-(15-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11,14-五氧雜十五基)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30-十氧雜三十一烷-16-基)(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯於DCM中之溶液中添加TFA。攪拌2 h後，將混合物用NaHCO3 (水溶液)淬滅且用EA萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。將殘餘物濃縮，且藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/石油)純化，得到53-4 。
步驟 5 ： 在0℃下向((1R)-3-(4-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-羥基苯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)(乙基)胺基甲酸三級丁酯於DMF中之溶液中添加NaH (60重量%於礦物油中)及3-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸三級丁酯，隨後將混合物在室溫下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，則將反應容器再次冷卻至0℃，緩慢添加水，且將反應混合物攪拌15 min。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析純化，得到3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((三級丁氧基羰基)(乙基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙醯基)哌𠯤-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸三級丁酯。
步驟 6 ： 在室溫下向3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((三級丁氧基羰基)(乙基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙醯基)哌𠯤-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸三級丁酯於THF中之溶液中添加LiOH (5 M於水中)，且攪拌隔夜。起始材料耗盡時，將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析純化，得到3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((三級丁氧基羰基)(乙基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙醯基)哌𠯤-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸。
步驟 7 ： 在0℃下向3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((三級丁氧基羰基)(乙基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙醯基)哌𠯤-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(1當量)於DMF中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及53-4 (1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到((1R)-3-(4-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-((1-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-16,16-雙(15-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11,14-五氧雜十五基)-18-側氧基-2,5,8,11,14,21,24,27-八氧雜-17-氮雜二十九-29-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)(乙基)胺基甲酸三級丁酯。
步驟 8 ： 在0℃下向((1R)-3-(4-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-((1-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-16,16-雙(15-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)-2,5,8,11,14-五氧雜十五基)-18-側氧基-2,5,8,11,14,21,24,27-八氧雜-17-氮雜二十九-29-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)(乙基)胺基甲酸三級丁酯於THF中之溶液中添加HCl (2 N於H2 O中)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-(乙胺基)-3-(4-氟苯基)丙醯基)哌𠯤-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(1,31-雙((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-2H-哌喃-2-基)-16-(15-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2,5,8,11,14-五氧雜十五基)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30-十氧雜三十一烷-16-基)丙醯胺(化合物 53 )。
化合物 54 ： (2S,4R)-1-(2-(3- 乙醯基 -5-(2-((2-((2-((2-((((2R,3R,4R,5R)-3,4- 二羥基 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙醯基 )-N-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之製備
Figure 02_image2855
Figure 02_image2857
步驟 1 ： 在N2 氛圍下在冰浴下向((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲醇(1.0當量)、PPh3 (1.5當量)及鄰苯二甲醯亞胺(1.0當量)於無水DCM中之溶液中逐滴添加DIAD (1.2當量)。隨後，使反應物溫熱至室溫。將所得反應混合物在相同溫度下攪拌直至起始材料耗盡。蒸發混合物。藉由矽膠管柱層析進一步純化粗產物，得到2-(((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮。
步驟 2 ： 向2-(((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮於DMF中之溶液中添加肼(35重量%於H2 O中)，且在必要加熱下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，則將反應容器再次冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析純化，得到((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲胺。
步驟 3 ： 在0℃下向((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲胺(1當量)於DMF中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及(三級丁氧基羰基)甘胺醯基甘胺醯基甘胺酸(1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到(2-((2-((2-((((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯。
步驟 4 ： 在N2 下在室溫下向(2-((2-((2-((((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯於DCM中之溶液中添加HCl (6 M於H2 O中)。攪拌2 h後，將混合物用NaHCO3 (水溶液)淬滅且用EA萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。將殘餘物濃縮，且藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/石油)純化，得到2-胺基-N-(2-((2-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)乙醯胺。
步驟 5 ： 向2-胺基-N-(2-((2-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)乙醯胺於DMF中之溶液中添加DIPEA及(2S,4R)-1-(2-(3-乙醯基-5-(2-氟嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙醯基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺，隨後將混合物在回流下攪拌隔夜。起始材料耗盡(LCMS監測)時，則將反應容器再次冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析純化，得到(2S,4R)-1-(2-(3-乙醯基-5-(2-((2-((2-((2-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙醯基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(化合物 54 )。
化合物 55 ： 2-(2-(2-((2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺基 )-3- 羥基丙醯胺基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙醯胺基 )-N1-(1-((((2R,3R,4R,5R)-3,4- 二羥基 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 甲硫基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 ) 丁二醯胺之製備
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步驟 1 ： 在0℃下向(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸於EtOH中之溶液中逐份添加DMAP及二碳酸二-三級丁酯。將混合物劇烈攪拌，且使其緩慢溫熱至室溫隔夜(16 h)。在真空下蒸發溶劑，且藉由管柱層析(SiO2 ，溶劑梯度：DCM至1:9 MeOH/DCM)純化殘餘物，得到(2R,3S)-2-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸。
步驟 2 ： 在0℃下向絲胺醯基色胺醯基天冬醯胺醯基甲硫胺酸苯甲酯(1當量)於DMF中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及(2R,3S)-2-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到((2R,3S)-2-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羰基)絲胺醯基色胺醯基天冬醯胺醯基甲硫胺酸苯甲酯。
步驟 3 ： 在H2 氣球下在室溫下向((2R,3S)-2-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羰基)絲胺醯基色胺醯基天冬醯胺醯基甲硫胺酸苯甲酯於MeOH中之溶液中添加Pd/C。將反應物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物過濾且在真空中濃縮。粗產物((2R,3S)-2-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羰基)絲胺醯基色胺醯基天冬醯胺醯基甲硫胺酸不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 4 ： 在0℃下向((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲胺(1當量)於DMF中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及(((2R,3S)-2-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羰基)絲胺醯基色胺醯基天冬醯胺醯基甲硫胺酸(1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到(4-((2R,3S)-3-((11-((1H-吲哚-3-基)甲基)-8-(2-胺基-2-側氧基乙基)-5-((((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)-15-羥基-7,10,13-三側氧基-2-硫雜-6,9,12-三氮雜十五烷-14-基)胺甲醯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-2-基)苯基)(環戊基)胺基甲酸三級丁酯。
步驟 5 ： 在0℃下向(4-((2R,3S)-3-((11-((1H-吲哚-3-基)甲基)-8-(2-胺基-2-側氧基乙基)-5-((((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-4H-[1,3]間二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)-15-羥基-7,10,13-三側氧基-2-硫雜-6,9,12-三氮雜十五烷-14-基)胺甲醯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-2-基)苯基)(環戊基)胺基甲酸三級丁酯於THF中之溶液中添加HCl (2 N於H2 O中)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到2-(2-(2-((2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲醯胺基)-3-羥基丙醯胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺基)-N1-(1-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基)-4-(甲硫基)-1-側氧基丁-2-基)丁二醯胺(化合物 55 )。
化合物 56 ： N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 )-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 十一基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 甲基 )-14-((2,4- 二硝基苯基 ) 胺基 )-4- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四基 ) 氧基 ) 丙醯胺之製備
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步驟 1 ： 在0℃下向13-((2-羧基乙氧基)甲基)-1-((2,4-二硝基苯基)胺基)-11-側氧基-3,6,9,15-四氧雜-12-氮雜十八-18-烷酸(1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (1.5當量)、DIPEA (3當量)及(2R,3R,4R,5S)-2-(((11-胺基十一基)氧基)甲基)-5-((4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O淬滅，用DCM萃取且用鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)十一基)胺基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-14-((2,4-二硝基苯基)胺基)-4-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四基)氧基)丙醯胺(化合物 56 )。
實例 9. 本發明之非限制性例示性化合物 表 1. 降解劑
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表 2. 本發明之 ASGPR 配位體
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在上表中，KD 值＞= 1000 μM = +，＜1000 μM = ++，＜500 μM = +++，且＜100 μM = ++++。
實例 10. 使用表面電漿子共振 (SPR) 量測之化合物對 ASGPR 的親和力 本文所述之化合物對ASGP受體之解離常數(KD )在25℃下在SPR實驗中使用Biacore 8K儀器(GE Healthcare)量測。在4℃下首先使用順丁烯二醯亞胺-PEG2-生物素試劑(Pierce，19倍莫耳過量)在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液中將重組ASGPR蛋白生物素化隔夜。利用Zeba去鹽管柱(Thermo)移除反應混合物中之過量生物素。生物素化利用ASGPR之質譜分析確認。經生物素化之ASGPR隨後以1500-3000個共振單位(RU)之範圍內的固定量固定在SA感測器晶片(GE Healthcare)上。操作緩衝液為pH 7.5的50 mM Tris、150 mM NaCl、50 mM CaCl2、0.01% P20、3% DMSO。化合物之濃度有時視KD值而在2 mM至50 μM之間變化。將化合物稀釋3倍，總共8個濃度點。對於各濃度，將含有連續稀釋之化合物的溶液以50 μL/min之流動速率注射60秒，隨後經歷180秒的解離相。使用Biacore 8K中之分析軟體處理資料以進行背景相減、雙重參照及溶劑校正。藉由使用以下方程式擬合穩態結合反應(RUss)作為濃度([化合物])之函數，測定表示為解離常數(KD)之親和力之值：RUss= RUmax/(KD+[化合物])，其中RUmax為所計算之最大反應。表 3 降解胞外蛋白質之化合物之生物資料
化合物編號 SPR結合外部計算值：KD (μM) ASGPR SPR結合外部計算值：KD (μM) 額外目標
化合物20 ++++ ++++ hIgA1-FL
化合物21 ++++ ++++ hIgA1-FL
化合物22 ++++ ++++ hIgA1-FL
化合物23 ++++ ++++ hIgA1-Fc
化合物24 ++++ ++++ hIgA1-Fc
化合物25 ++++ ++++ hIgA1-Fc
化合物26 ++++   
化合物27    ++++ hIgA1-Fc
在上表中，KD值＞= 1000 μM = +，＜1000 μM = ++，＜500 μM = +++，且＜100 μM = ++++。表 4 ASGPR 配位體之生物資料
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在上表中，KD值＞= 1000 μM = +，＜1000 μM = ++，＜500 μM = +++，且＜100 μM = ++++。表 5 ASGPR 配位體與連接子之生物資料
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在上表中，KD值＞= 1000 μM = +，＜1000 μM = ++，＜500 μM = +++，且＜100 μM = ++++。
實例 11 ： 藉由如本文所述之靶向結合 ASGPR 之胞外蛋白質之配位體降解劑化合物細胞降解胞外蛋白質 在如本文所述之雙功能降解劑存在或不存在下將經選擇之胞外目標蛋白(通常為80 μM至1 mM)添加至細胞培養基中。利用人類肝細胞株HepG2在96孔板中進行分析。HepG2細胞在RPMI培養基(Thermo Fisher/Gibco)中培養至70-80%滿度(confluency)。細胞用PBS溶液洗兩次，且隨後用含有人類IgA或其他目標蛋白之無血清培養基處理。隨後以2倍稀釋系列中之20 μM之最高濃度之雙功能降解劑添加至細胞培養基中。細胞隨後在37℃下培育24 h。隨後將上清液之等分試樣移除，稀釋(10至100倍稀釋)，且目標蛋白之濃度用三明治型ELISA分析使用商業套組(MyBioSource或等效物)在96孔板中進行分析。目標蛋白之劑量依賴性耗竭藉由GraphPad Prism軟體分析，且將資料擬合為反曲線以獲得IC50值。
實例 12. 藉由含有結合 ASGPR 及目標蛋白之部分的雙功能分子細胞降解 IgA 在包括結合IgA之肽OPT-3的以下化合物A存在或不存在下將人類IgA (Sigma)蛋白(80 μM至1 mM)添加至細胞培養基中。利用人類肝細胞株HepG2在96孔板中進行研究。HepG2細胞在RPMI培養基(Fisher/Gibco)中培養至70-80%滿度。細胞用PBS溶液洗2次，且隨後用含有人類IgA或其他目標蛋白之無血清培養基處理。隨後以2倍稀釋系列中之20 μM之最高濃度之雙功能化合物添加至細胞培養基中。細胞隨後在37℃下培育24 h。隨後將上清液之等分試樣移除，稀釋(10至100倍稀釋)，且目標蛋白之濃度利用三明治型ELISA分析使用商業套組(MyBioSource或等效物)在96孔板中進行分析。目標蛋白之劑量依賴性耗竭藉由GraphPad Prism軟體分析，且將資料擬合為反曲線以獲得IC50值。
本說明書中所引用之所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入本文中，就如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示以引用之方式併入一般。
儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例相當詳細地描述前述發明，但根據本發明之教示，一般熟習此項技術者將顯而易知，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範疇下對其進行某些改變或修改。另外，熟習此項技術者將認識到或最多能夠使用常規實驗便能夠確定本文所述之特定實施例及方法的許多等效物。該等等效物意欲由本申請案之範疇涵蓋。
圖1A提供靶向免疫球蛋白A (IgA)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1B提供靶向免疫球蛋白G (IgG)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1C-1G提供靶向免疫球蛋白E (IgE)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1H-1M提供靶向腫瘤壞死因子α (TNF-α)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1N提供靶向介白素-1 (IL-1)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1O-1S提供靶向介白素-2 (IL-2)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1T-1W提供靶向介白素-6 (IL-6)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1X-1AA提供靶向干擾素γ (IFN-γ)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1BB-1KK提供靶向血管內皮生長因子(VEGF)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1LL提供靶向轉型生長因子β (TGF-β1)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1MM-1PP提供靶向前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶克新9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9；PCSK-9)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1QQ-1SS提供靶向羧肽酶B2 (CPB2)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1TT-1UU提供靶向膽鹼酯酶(ChE)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1VV-1WW提供靶向C-C模體趨化因子配位體2 (CCL2)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1XX-1BBB提供靶向凝血因子VII (因子VII)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1CCC-1FFF提供靶向凝血因子IX (因子IX)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1GGG提供靶向CD40配位體(CD40L)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1HHH-1JJJ提供靶向凝血因子Xa (因子Xa)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1KKK-1MMM提供靶向凝血因子XI (因子XI)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1NNN及1OOO提供靶向凝血因子XII (因子XII)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1PPP及1QQQ提供靶向凝血因子XIII (因子XIII)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1RRR-1UUU提供靶向纖維母細胞生長因子1 (FGF1)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1VVV-1XXX提供靶向纖維母細胞生長因子2 (FGF2)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1YYY及1ZZZ提供靶向纖維接合素(FN1)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1AAAA及1BBBB提供靶向介白素-5 (IL-5)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1CCCC提供靶向介白素-8 (IL-8)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1DDDD及1EEEE提供靶向介白素-10 (IL-10)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1FFFF及1GGGG提供靶向介白素-21 (IL-21)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1HHHH及1IIII提供靶向介白素-22 (IL-22)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1JJJJ-1NNNN提供靶向激肽釋放素1之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1OOOO提供靶向脂蛋白脂肪酶(LPL)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1PPPP及1QQQQ提供靶向基質金屬蛋白酶-1 (MMP1)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1RRRR-1DDDDD提供靶向巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)，亦稱為醣基化抑制因子(GIF)、L-多巴色素異構酶(L-dopachrome isomerase)或苯丙酮酸互變異構酶之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1EEEEE-1GGGGG提供靶向嗜中性球彈性蛋白酶(NE)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1HHHHH及1IIIII提供靶向凝血酶原之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1JJJJJ-1NNNNN提供靶向血漿激肽釋放素(KLKB1)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1OOOOO-1SSSSS提供靶向纖維蛋白溶酶原(PLG)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1TTTTT-1XXXXX提供靶向纖維蛋白溶酶原活化抑制物-1 (PAI-1)、內皮纖維蛋白溶酶原活化抑制物或絲胺酸蛋白酶抑制物E1之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1YYYYY-1AAAAAA提供靶向磷脂酶A2，例如1B型或1B組(PLA2、PA21B、PLA2G1B、PLA2-IB)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1BBBBBB-1DDDDDD提供靶向磷脂酶A2，例如IIA型或IIA組(PLA2、PLA2A、PA2IIA、PLA2G2A、PLA2-IIA)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1EEEEEE-1NNNNNN提供靶向胎盤生長因子(PGF)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1OOOOOO-1QQQQQQ提供靶向組織型纖維蛋白溶酶原活化物(tPA，PLAT)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1RRRRRR提供靶向轉型生長因子β2 (TGF-β2，TGFB2)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1SSSSSS提供靶向凝血酶致敏蛋白1 (TSP1，TSP-1，THBS1)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖1TTTTTT-1XXXXXX提供靶向尿激酶或尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物(UPA，uPA)之靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖2提供靶向補體因子B之例示性靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖3A及3B提供靶向補體因子D之例示性靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖4提供靶向補體因子H之例示性靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖5提供靶向補體組分5之例示性靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖6提供靶向TNF-α之例示性靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖7提供靶向因子XI之例示性靶向胞外蛋白質之配位體之非限制性清單。 圖8提供例示性本發明之式之非限制性清單。
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Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 01_image001

Claims (123)

  1. 一種結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑化合物，其具有下式：
    Figure 03_image2943
    Figure 03_image2945
    Figure 03_image2947
    Figure 03_image2949
    Figure 03_image2951
    Figure 03_image2953
    Figure 03_image2955
    Figure 03_image2957
    Figure 03_image2959
    Figure 03_image2961
    Figure 03_image2963
    Figure 03_image2965
    Figure 03_image2967
    Figure 03_image2969
    Figure 03_image2971
    或其醫藥學上可接受之鹽 其中： X1 為1至5個獨立地選自O、S、N(R6 )及C(R4 )(R4 )之基團，其中若X1 為1個基團，則X1 為O、S、N(R6 )或C(R4 )(R4 )；若X1 為2個基團，則X1 中不超過1個基團為O、S或N(R6 )；若X1 為3、4或5個基團，則X1 中不超過2個基團為O、S或N(R6 )； R2 選自 (i)    芳基、含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環及雜芳基，各芳基、雜環及雜芳基視情況經1、2、3或4個取代基取代； (ii)
    Figure 03_image2973
    Figure 03_image2975
    ； (iii)  -NR8 -S(O)-R3 、-NR8 -C(S)-R3 、-NR8 -S(O)(NR6 )-R3 、-N=S(O)(R3 )2 、-NR8 C(O)NR9 S(O)2 R3 、-NR8 -S(O)2 -R10 及-NR8 -C(NR6 )-R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代；及 (iv)   氫、R10 、烷基-C(O)-R3 、-C(O)-R3 、烷基、鹵烷基、-OC(O)R3 及-NR8 -C(O)R10 ； R10 選自芳基、烷基-NR8 -C(O)-R3 、烷基-芳基、具有1、2或4個雜原子之烷基-雜芳基、烷基-氰基、烷基-OR6 、烷基-NR6 R8 、NR8 -NR6 -C(O)R3 、NR8 -S(O)2 -R3 、烯基、烯丙基、炔基、-NR6 -烯基、-O-烯基、-NR6 -炔基、-NR6 -雜芳基、-NR6 -芳基、-O-雜芳基、-O-芳基及-O-炔基，該R10 中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； R1 及R5 獨立地選自氫、雜烷基、C0 -C6 烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0 -C6 烷基-OR6 、C0 -C6 烷基-SR6 、C0 -C6 烷基-NR6 R7 、C0 -C6 烷基-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-O-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-C(S)R3 、-N=S(O)(R3 )2 、C0 -C6 烷基N3 及C0 -C6 烷基-O-S(O)2 R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； R3 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基(包括-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 F及-CF2 CF3 )、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR8 及-NR8 R9 ； R4 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR6 、-NR6 R7 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R6 及R7 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、-烷基-OR8 、-烷基-NR8 R9 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R8 及R9 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環； 環為視情況經1、2、3或4個取代基取代之3-8員稠環基團； 各連接子A 為將ASGPR配位體共價連接至連接子B 之一鍵或部分； 連接子B 為將連接子A 共價連接至靶向胞外蛋白質之配位體之一鍵或部分； 連接子C 為將各連接子A 連接至該靶向胞外蛋白質之配位體之化學基團；且 連接子D 為將各連接子A 連接至該靶向胞外蛋白質之配位體之化學基團；且 其中當R2 為NR6 -烯基、-NR6 -炔基、-NR8 -C(O)R10 、-NR8 -S(O)2 -烯基、-NR8 -S(O)2 -炔基、-NR6 -雜芳基或-NR6 -芳基時，則靶向胞外蛋白質之配位體不包含寡核苷酸；且 在價數允許之情況下，視情況之取代基選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R3 、
    Figure 03_image2977
    ，以產生穩定化合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R10 選自烯基、烯丙基、炔基、-NR6 -烯基、-O-烯基、-NR6 -炔基、-O-炔基、-NR6 -雜芳基、-NR6 -芳基、-O-雜芳基、-O-芳基及-O-炔基，該R10 中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2 為視情況經1、2或3個取代基取代之芳基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2 為視情況經1、2或3個取代基取代之雜環。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2 為含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜芳基，視情況經1、2或3個取代基取代。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自：
    Figure 03_image2979
    。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自：
    Figure 03_image2981
    。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自：
    Figure 03_image2983
    。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自：
    Figure 03_image2985
    Figure 03_image2987
    。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自：
    Figure 03_image2989
    Figure 03_image2991
    。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自：
    Figure 03_image2993
    Figure 03_image2995
    。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自：
    Figure 03_image2997
    Figure 03_image2999
    。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自：
    Figure 03_image3001
    Figure 03_image3003
    。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R2 選自烯基、炔基、-NR6 -烯基、-O-烯基、-NR6 -炔基、-O-炔基、烷基-C(O)烷基、烷基、鹵烷基、-OC(O)R3 及-NR6 -C(O)R10 。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image3005
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image3007
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image3009
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image3011
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項17或18之化合物，其中X1 為2、3或4個選自O、S、N(R6 )及C(R4 )(R4 )之基團。
  20. 如請求項17或18之化合物，其中X1 為-O-C(R4 )(R4 )-、-C(R4 )(R4 )-NR6 -或-C(R4 )(R4 )-S-。
  21. 如請求項20之化合物，其中各R4 為氫。
  22. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image3013
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image3015
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image3017
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之化合物，其中環選自：
    Figure 03_image3019
    Figure 03_image3021
    。
  26. 如請求項24之化合物，其中環選自：
    Figure 03_image3023
    。
  27. 如請求項24之化合物，其中環選自：
    Figure 03_image3025
    Figure 03_image3027
    。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R1 及R5 選自氫、烷基、F、Cl、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、C0 -C6 烷基-OR6 、C0 -C6 烷基-SR6 、C0 -C6 烷基-NR6 R7 、C0 -C6 烷基-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-C(S)R3 及C0 -C6 烷基-S(O)2 R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R1 及R5 選自氫、C0 -C6 烷基-OR6 、C0 -C6 烷基-SR6 、C0 -C6 烷基-NR6 R7 、C0 -C6 烷基-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-C(S)R3 及C0 -C6 烷基-S(O)2 R3 ，其中之各者視情況經1、2或3個取代基取代。
  30. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R1 及R5 選自氫、C0 -C6 烷基-OR6 及C0 -C6 烷基-NR6 R7 。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R3 選自芳基、雜芳基及雜環。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R3 為-OR8 。
  33. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R3 為-NR8 R9 。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R6 及R7 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 。
  35. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R6 及R7 在每次出現時獨立地選自氫、烷基，及C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 ，及S(O)2 R3 。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R6 及R7 中之至少一者為氫。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R8 及R9 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基及雜環。
  38. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R8 及R9 在每次出現時獨立地選自氫及烷基。
  39. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R8 及R9 在每次出現時均為氫。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中連接子A 選自：
    Figure 03_image3029
    。
  41. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中連接子A 選自：
    Figure 03_image3031
    Figure 03_image3033
    。
  42. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中連接子A 選自：
    Figure 03_image3035
    。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中連接子B 為：
    Figure 03_image3037
    ； 其中： R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R19 及R20 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：一鍵、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2 -、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6 -、-NR6 C(O)-、-O-、-S-、-NR6 -、-C(R21 R21 )-、-P(O)(R3 )O-、-P(O)(R3 )-、天然或非天然胺基酸之二價殘基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜環、雜芳基、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -O-、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -NR6 -、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -、-[-(CH2 )2 -O-]n -、-[O-(CH2 )2 ]n -、-[O-CH(CH3 )C(O)]n -、-[C(O)-CH(CH3 )-O]n -、-[O-CH2 C(O)]n -、-[C(O)-CH2 -O]n -、脂肪酸之二價殘基、不飽和或飽和單羧酸或二羧酸之二價殘基，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代； n在各情況下獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且 R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-SR3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR6 NR7 、-OR3 、
    Figure 03_image3039
    及雜環。
  44. 如請求項43之化合物，其中R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環。
  45. 如請求項43或44之化合物，其中R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 及R19 中之1、2、3或4者為鍵。
  46. 如請求項43或44之化合物，其中R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 及R19 中之1、2、3或4者為胺基酸。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中連接子B 選自：
    Figure 03_image3041
    。
  48. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中連接子B 選自：
    Figure 03_image3043
    Figure 03_image3045
    。
  49. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 03_image3047
    Figure 03_image3049
    Figure 03_image3051
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  50. 如請求項49之化合物，其中連接子C 選自：
    Figure 03_image3053
    ， 其中： R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R19 及R20 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：一鍵、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2 -、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6 -、-NR6 C(O)-、-O-、-S-、-NR6 -、-C(R21 R21 )-、-P(O)(R3 )O-、-P(O)(R3 )-、天然或非天然胺基酸之二價殘基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜環、雜芳基、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -O-、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -NR6 -、-CH2 CH2 -[O-(CH2 )2 ]n -、-[-(CH2 )2 -O-]n -、-[O-(CH2 )2 ]n -、-[O-CH(CH3 )C(O)]n -、-[C(O)-CH(CH3 )-O]n -、-[O-CH2 C(O)]n -、-[C(O)-CH2 -O]n -、脂肪酸之二價殘基、不飽和或飽和單羧酸或二羧酸之二價殘基，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代； n在各情況下獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-SR3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR6 NR7 、-OR3 、
    Figure 03_image3055
    及雜環；且 R22 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、-C(O)N-、-NC(O)-、-N-、-C(R21 )-、-P(O)O-、-P(O)-、-P(O)(NR6 R7 )N-、烯基、鹵烷基、芳基、雜環及雜芳基，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代。
  51. 如請求項50之化合物，其中R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環。
  52. 如請求項50或51之化合物，其中連接子C 選自：
    Figure 03_image3057
    Figure 03_image3059
    Figure 03_image3061
    。
  53. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 03_image3063
    Figure 03_image3065
    Figure 03_image3067
    Figure 03_image3069
    Figure 03_image3071
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 如請求項53之化合物，其中連接子D 選自：
    Figure 03_image3073
    ； 其中： R32 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、N+ X- 、-C-、烯基、鹵烷基、芳基、雜環及雜芳基，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代；且 X- 為陰離子基團。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向免疫球蛋白。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IgA。
  57. 如請求項56之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體為：
    Figure 03_image3075
    。
  58. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IgG。
  59. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IgE。
  60. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向TNF-α。
  61. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IL-1b。
  62. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IL-2。
  63. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IL-6。
  64. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IFN-γ。
  65. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向VEGF。
  66. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向TGF-b1。
  67. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向PCSK-9。
  68. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至67中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  69. 一種治療由有效量之胞外蛋白質介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與包括結合至該胞外蛋白質之靶向胞外蛋白質之配位體的如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 如請求項69之方法，其中該胞外蛋白質為IgA，且該病症選自IgA腎病(柏格氏病(Berger's disease))、乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)、荷-索二氏紫癜病(Henoch-Schönlein purpura；HSP)、線性IgA大皰性皮膚病、IgA天疱瘡、疱疹樣皮炎、發炎性腸病(IBD)、休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、僵直性脊椎炎、酒精性肝硬化、後天免疫缺乏症候群、IgA多發性骨髓瘤、α鏈病、IgA單株伽瑪球蛋白症、意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)及線性IgA大皰性皮膚病。
  71. 如請求項69之方法，其中該胞外蛋白質為IgG，且該病症選自1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎(Riedel's thyroiditis)、席紋樣纖維化(storiform fibrosis)、米庫利茲氏病(Mikulicz's disease)、庫特納氏腫瘤(Küttner's tumor)、發炎性假瘤、縱隔纖維化、腹膜後纖維化(奧蒙德氏病(Ormond's disease))、主動脈炎、主動脈周圍炎(periaortitis)、近端膽道狹窄、特發性低補體型腎小管間質性腎炎、多灶性纖維硬化、硬腦膜炎、胰臟腫大、腫瘤樣病變(tumefactive lesions)、心包炎、類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病、多發性硬化症、重症肌無力、甲狀腺眼病、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、溫型(warm)自體免疫溶血性貧血、僵直性脊椎炎、原發性休格倫氏症候群、牛皮癬性關節炎，及全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬化性膽管炎，及IgG單株伽瑪球蛋白症、意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)。
  72. 如請求項69之方法，其中該胞外蛋白質為IgE，且該病症選自異位性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、IgE介導之食物過敏、IgE介導之動物過敏、過敏性結膜炎、過敏性蕁麻疹、過敏性休克、鼻息肉、角膜結膜炎、肥胖細胞增多症，及嗜伊紅血球胃腸道疾病、大皰性類天疱瘡、化療誘發之過敏反應、季節性過敏性鼻炎、間質性膀胱炎、嗜伊紅血球食道炎、血管性水腫、急性間質性腎炎、異位性濕疹、嗜伊紅血球支氣管炎、慢性阻塞性肺病、胃腸炎、高IgE症候群(賈伯斯氏症候群(Job's Syndrome))、IgE單株伽瑪球蛋白症，及意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)。
  73. 如請求項69之方法，其中該病症為癡呆或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
  74. 如請求項69之方法，其中該胞外蛋白質為TNF-α，且該病症選自類風濕性關節炎、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、僵直性脊椎炎、牛皮癬、化膿性汗腺炎、難治性哮喘、全身性紅斑狼瘡、糖尿病，及惡病體質之誘發。
  75. 如請求項69之方法，其中該胞外蛋白質為IL-2，且該病症選自移植之移植物抗宿主排斥，及自體免疫病症，包括(但不限於)多發性硬化症、特發性關節炎、虹膜炎、前眼色素層炎、IL-2誘發之低血壓，及牛皮癬。
  76. 如請求項69之方法，其中該胞外蛋白質為IL-6，且該病症選自卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、轉移性去勢相關性前列腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巢癌、類風濕性關節炎及哮喘。
  77. 如請求項69之方法，其中該胞外蛋白質為IFN-γ，且該病症選自類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)、角膜移植排斥，及各種自體免疫皮膚病，諸如牛皮癬、斑禿、白斑病及尋常性痤瘡(acne vulgaris)。
  78. 如請求項69之方法，其中該病症為癌症。
  79. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 03_image3077
    Figure 03_image3079
    或其鹽； 其中： RL 選自R5 及連接子E ； RL2 選自R6 及連接子E ； X1 為1至5個獨立地選自O、S、N(R6 )及C(R4 )(R4 )之鄰接原子，其中若X1 為1個原子，則X1 為O、S、N(R6 )或C(R4 )(R4 )；若X1 為2個原子，則X1 中不超過1個原子為O、S或N(R6 )；若X1 為3、4或5個原子，則X1 中不超過2個原子為O、S或N(R6 )； R2A 選自 (i)    芳基、含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜環及雜芳基，該芳基、雜環及雜芳基中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； (ii)
    Figure 03_image3081
    Figure 03_image3083
    ；及 (iii)  -NH-S(O)-R3 、-NR8 -C(S)-R3 、-NH-S(O)(NR6 )-R3 及-N=S(O) (R3 )-NR6 R7 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； R1 及R5 獨立地選自氫、雜烷基、C0 -C6 烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0 -C6 烷基-OR6 、C0 -C6 烷基-SR6 、C0 -C6 烷基-NR6 R7 、C0 -C6 烷基-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-O-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-C(S)R3 、-N=S(O)(R3 )2 、C0 -C6 烷基N3 及C0 -C6 烷基-O-S(O)2 R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； R3 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR8 或-NR8 R9 ； R4 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR6 、-NR6 R7 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R6 及R7 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、-烷基-OR8 、-烷基-NR8 R9 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R8 及R9 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環； 環為視情況經1、2、3或4個取代基取代之3-8員稠環基團；視需要及在價數允許之情況下，例示性環基團包括碳環(例如環丙烷、環己烷或環己烯)、雜環(例如氧雜環丁烷或哌𠯤)、芳基(例如苯基)，或雜芳基(例如吡啶、呋喃或吡咯)； 連接子E 為
    Figure 03_image3085
    ； R30 選自Cl、Br、I、-NR6 H、-OH、-N3 、-SH、
    Figure 03_image3087
    、-C(O)N(CH3 )OCH3 、-B(OR6 )(OR7 )、雜環、-NR6 COR3 、-OCOR3 及-COR3 ， R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 及R19 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：一鍵、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2 -、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR6 -、-NR6 C(O)-、-O-、-S-、-NR6 -、-C(R21 R21 )-、-P(O)(OR6 )O-、-P(O)(OR6 )-、-P(O)(NR6 R7 )NR6 -、-P(O)(NR6 R7 )-、胺基酸、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜環、雜芳基、-[-(CH2 )2 -O-]n -、-[O-(CH2 )2 ]n -、-[O-CH(CH3 )C(O)]n -、-[C(O)-CH(CH3 )-O]n -、-[O-CH2 C(O)]n -、-[C(O)-CH2 -O]n -、脂肪酸、不飽和酸，其中之各者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R21 之取代基取代； n在各情況下獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-SR3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR6 NR7 、-OR3 、
    Figure 03_image3089
    及雜環；且 在價數允許之情況下，視情況之取代基選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R3 、
    Figure 03_image3091
    ，以產生穩定化合物。
  80. 如請求項79之化合物，其中R21 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羥基、烷氧基、疊氮基、胺基、氰基、-NR6 R7 、-NR8 SO2 R3 、-NR8 S(O)R3 、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環。
  81. 如請求項79之化合物，其中R2A 為視情況經1、2或3個取代基取代之芳基。
  82. 如請求項79之化合物，其中R2A 為視情況經1、2或3個取代基取代之雜環。
  83. 如請求項79之化合物，其中R2A 為含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的雜芳基，視情況經1、2或3個取代基取代。
  84. 如請求項79之化合物，其中R2A 選自：
    Figure 03_image3093
    。
  85. 如請求項79之化合物，其中R2A 選自：
    Figure 03_image3095
    。
  86. 如請求項79之化合物，其中R2A 選自：
    Figure 03_image3097
    Figure 03_image3099
    。
  87. 如請求項79之化合物，其中R2A 選自：
    Figure 03_image3101
    Figure 03_image3103
    Figure 03_image3105
    。
  88. 如請求項79之化合物，其中R2A 選自：
    Figure 03_image3107
    Figure 03_image3109
    。
  89. 如請求項79之化合物，其中R2A 選自：
    Figure 03_image3111
    Figure 03_image3113
    。
  90. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image3115
    Figure 03_image3117
    Figure 03_image3119
    Figure 03_image3121
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  91. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image3123
    Figure 03_image3125
    Figure 03_image3127
    Figure 03_image3129
    Figure 03_image3131
    Figure 03_image3133
    Figure 03_image3135
    Figure 03_image3137
    Figure 03_image3139
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  92. 一種醫藥組合物，其包含如請求項79至91中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  93. 一種治療由ASGPR介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之如請求項79至91中任一項之化合物或其醫藥鹽。
  94. 一種結合ASGPR之胞外蛋白質降解劑化合物，其具有下式：
    Figure 03_image3141
    Figure 03_image3143
    Figure 03_image3145
    Figure 03_image3147
    Figure 03_image3149
    Figure 03_image3151
    Figure 03_image3153
    或其醫藥學上可接受之鹽 其中： X1 為1至5個獨立地選自O、S、N(R6 )及C(R4 )(R4 )之基團，其中若X1 為1個基團，則X1 為O、S、N(R6 )或C(R4 )(R4 )；若X1 為2個基團，則X1 中不超過1個基團為O、S或N(R6 )；若X1 為3、4或5個基團，則X1 中不超過2個基團為O、S或N(R6 )； R200 為-NR8 -C(O)-R3 、-NR6 -烷基、-OR8 、雜芳基、NR8 -S(O)2 -R3 或-NR6 -雜烷基，該等R200 取代基中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； 當化合物「視情況經取代」時，其可在價數允許之情況下經選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、鹵烷基(包括C1 -C4 鹵烷基)、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、雜環、雜芳基、芳基、氰基、硝基、羥基、疊氮基、醯胺、-SR3 、-S(O)(NR6 )R3 、-NR8 C(O)R3 、-C(O)NR6 R7 、-C(O)OR3 、-C(O)R3 、-SF5 、
    Figure 03_image3155
    Figure 03_image3157
    ，其中視情況之取代基經選擇以產生穩定化合物； R1 及R5 獨立地選自氫、雜烷基、C0 -C6 烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、鹵烷氧基、-O-烯基、-O-炔基、C0 -C6 烷基-OR6 、C0 -C6 烷基-SR6 、C0 -C6 烷基-NR6 R7 、C0 -C6 烷基-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-C(S)R3 、C0 -C6 烷基-N(R8 )-S(O)2 R3 、C0 -C6 烷基-O-C(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-S(O)R3 、C0 -C6 烷基-O-C(S)R3 、-N=S(O)(R3 )2 、C0 -C6 烷基N3 及C0 -C6 烷基-O-S(O)2 R3 ，其中之各者視情況經1、2、3或4個取代基取代； R3 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR8 及-NR8 R9 ； R4 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、鹵烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、-OR6 、-NR6 R7 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R6 及R7 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、雜芳基、雜環、-烷基-OR8 、-烷基-NR8 R9 、C(O)R3 、S(O)R3 、C(S)R3 及S(O)2 R3 ； R8 及R9 在每次出現時獨立地選自氫、雜烷基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環； 各連接子A 為將ASGPR配位體共價連接至連接子B 之一鍵或部分； 連接子B 為將連接子A 共價連接至靶向胞外蛋白質之配位體之一鍵或部分； 連接子C 為將各連接子A 連接至該靶向胞外蛋白質之配位體之化學基團；且 連接子D 為將各連接子A 連接至該靶向胞外蛋白質之配位體之化學基團。
  95. 如請求項94之化合物，其中： R200 為-NR8 -C(O)-R3 ；且 在價數允許之情況下，視情況之取代基選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-OR6 、F、Cl、Br、I、-NR6 R7 、雜烷基、氰基、硝基、C(O)R3 、
    Figure 03_image3159
    ，以產生穩定化合物。
  96. 如請求項94或95之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 03_image3161
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  97. 如請求項94或95之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 03_image3163
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  98. 如請求項94或95之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 03_image3165
    Figure 03_image3167
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  99. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向免疫球蛋白。
  100. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IgA。
  101. 如請求項100之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體為：
    Figure 03_image3169
    。
  102. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IgG。
  103. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IgE。
  104. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向TNF-α。
  105. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IL-1b。
  106. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IL-2。
  107. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IL-6。
  108. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向IFN-γ。
  109. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向VEGF。
  110. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向TGF-b1。
  111. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中該靶向胞外蛋白質之配位體靶向PCSK-9。
  112. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image3171
    Figure 03_image3173
    Figure 03_image3175
    Figure 03_image3177
    Figure 03_image3179
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  113. 一種醫藥組合物，其包含如請求項94至112中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  114. 一種治療由胞外蛋白質介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之包括結合至該胞外蛋白質之靶向胞外蛋白質之配位體的如請求項94至112中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  115. 如請求項114之方法，其中該胞外蛋白質為IgA，且該病症選自IgA腎病(柏格氏病)、乳糜瀉、克羅恩氏病、荷-索二氏紫癜病(HSP)、線性IgA大皰性皮膚病、IgA天疱瘡、疱疹樣皮炎、發炎性腸病(IBD)、休格倫氏症候群、僵直性脊椎炎、酒精性肝硬化、後天免疫缺乏症候群、IgA多發性骨髓瘤、α鏈病、IgA單株伽瑪球蛋白症、意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)及線性IgA大皰性皮膚病。
  116. 如請求項114之方法，其中該胞外蛋白質為IgG，且該病症選自1型自體免疫胰臟炎、間質性腎炎、立得氏甲狀腺炎、席紋樣纖維化、米庫利茲氏病、庫特納氏腫瘤、發炎性假瘤、縱隔纖維化、腹膜後纖維化(奧蒙德氏病)、主動脈炎、主動脈周圍炎、近端膽道狹窄、特發性低補體型腎小管間質性腎炎、多灶性纖維硬化、硬腦膜炎、胰臟腫大、腫瘤樣病變、心包炎、類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病、多發性硬化症、重症肌無力、甲狀腺眼病、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、溫型自體免疫溶血性貧血、僵直性脊椎炎、原發性休格倫氏症候群、牛皮癬性關節炎，及全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬化性膽管炎，及IgG單株伽瑪球蛋白症、意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)。
  117. 如請求項114之方法，其中該胞外蛋白質為IgE，且該病症選自異位性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、IgE介導之食物過敏、IgE介導之動物過敏、過敏性結膜炎、過敏性蕁麻疹、過敏性休克、鼻息肉、角膜結膜炎、肥胖細胞增多症，及嗜伊紅血球胃腸道疾病、大皰性類天疱瘡、化療誘發之過敏反應、季節性過敏性鼻炎、間質性膀胱炎、嗜伊紅血球食道炎、血管性水腫、急性間質性腎炎、異位性濕疹、嗜伊紅血球支氣管炎、慢性阻塞性肺病、胃腸炎、高IgE症候群(賈伯斯氏症候群)、IgE單株伽瑪球蛋白症，及意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)。
  118. 如請求項114之方法，其中該病症為癡呆或阿茲海默氏病。
  119. 如請求項114之方法，其中該胞外蛋白質為TNF-α，且該病症選自類風濕性關節炎、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、僵直性脊椎炎、牛皮癬、化膿性汗腺炎、難治性哮喘、全身性紅斑狼瘡、糖尿病，及惡病體質之誘發。
  120. 如請求項114之方法，其中該胞外蛋白質為IL-2，且該病症選自移植之移植物抗宿主排斥，及自體免疫病症，包括(但不限於)多發性硬化症、特發性關節炎、虹膜炎、前眼色素層炎、IL-2誘發之低血壓，及牛皮癬。
  121. 如請求項114之方法，其中該胞外蛋白質為IL-6，且該病症選自卡斯爾曼氏病、轉移性去勢相關性前列腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巢癌、類風濕性關節炎及哮喘。
  122. 如請求項114之方法，其中該胞外蛋白質為IFN-γ，且該病症選自類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)、角膜移植排斥，及各種自體免疫皮膚病，諸如牛皮癬、斑禿、白斑病及尋常性痤瘡。
  123. 如請求項114之方法，其中該病症為癌症。
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