JP2023511756A - 細胞外タンパク質を分解するａｓｇｐｒ結合性化合物 - Google Patents

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Abstract

標的細胞外タンパク質をｉｎ ｖｉｖｏで選択的に分解して細胞外タンパク質によって媒介される障害を治療する、細胞外タンパク質結合性リガンドに結合されたアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）結合性リガンドを有する化合物及び組成物が記載されている。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０２０年１月３１日付けで出願された米国仮特許出願第６２／９６８，８０２号及び２０２０年８月７日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０６３，０１５号の利益を主張するものであり、それらはそれぞれ、その全体があらゆる目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
［参照による援用］
テキストファイルは、「１９１２１－００１ＷＯ１＿Ｓｅｑ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５」と名前が付けられ、２０２１年１月２９日に作成され、サイズ１９３１１ＫＢであり、その内容全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、標的細胞外タンパク質をｉｎ ｖｉｖｏで選択的に分解して細胞外タンパク質によって媒介される障害を治療する、細胞外タンパク質結合性リガンドに結合されたアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）結合性リガンドを有する化合物及び組成物を提供する。
歴史的に、タンパク質を阻害する治療戦略では、酵素ポケットにおいて結合される又はアロステリック位置で結合される小分子阻害剤が使用されていた。酵素ではないこれらのタンパク質は制御が困難であり、「創薬不可能」と見なされるものもあった。
細胞内タンパク質分解は、細胞の恒常性を維持する天然の高度に調節された必須のプロセスである。細胞内の損傷した、ミスフォールドした、又は過剰なタンパク質の選択的な特定及び除去は、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介して達成される。ＵＰＰは、殆ど全ての細胞内プロセスの調節の中核をなす。多数の企業及び機関は、分解すべきタンパク質に対するリガンドをＵＰＰにおけるタンパク質に連結することによって、この天然のプロセスを利用して疾患を媒介するタンパク質を細胞内で分解する細胞内タンパク質分解性分子を設計した。例は、イェール大学、GlaxoSmithKline、及びケンブリッジ大学のCambridge EntA122-1erprise Limitedに譲渡された特許文献１、「Ｖｈｌ／Ｈｉｆ－１α相互作用を破壊する小分子を使用したフォン・ヒッペル－リンドウＥ３ユビキチンリガーゼの標的化（Targeting the Von Hippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase Using Small Molecules to Disrupt the Vhl/Hif-1alpha Interaction）」と題する非特許文献１、「タンパク質分解のイミドベースのモジュレーター及び関連する使用方法（Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use）」と題するArvinas Inc.に譲渡された特許文献２、「Ｅ３ユビキチンリガーゼであるセレブロンをハイジャックすることによるＢｒｄ４の効率的な標的化（Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target Brd4）」と題する非特許文献２、「小分子プロタックによる触媒的なｉｎ ｖｉｖｏでのタンパク質ノックダウン（Catalytic in Vivo Protein Knockdown by Small-Molecule Protacs）」と題する非特許文献３、「疎水性タグ付けによるアンドロゲン受容体の小分子媒介性分解（Small-Molecule-Mediated Degradation of the Androgen Receptor through Hydrophobic Tagging）」と題する非特許文献４、「発癌性Ｂｃｒ－Ａｂｌを分解するモジュール型のプロタック設計（Modular Protac Design for the Degradation of Oncogenic Bcr-Abl）」と題する非特許文献５、「小分子プロタック：タンパク質分解の新しいアプローチ（Small-Molecule Protacs: New Approaches to Protein Degradation）」と題する非特許文献６、「医薬品開発。ｉｎ ｖｉｖｏで標的化タンパク質を分解する戦略としてのフタルイミドコンジュゲーション（Drug Development. Phthalimide Conjugation as a Strategy for in Vivo Targeted Protein Degradation）」と題する非特許文献７、「タンパク質分解のイミドベースのモジュレーター及び関連する使用方法（Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use）」と題するArvinas Inc.に譲渡された特許文献３、並びに「エストロゲン関連受容体αベースのプロタック化合物及び関連する使用方法（Estrogen-related Receptor Alpha Based PROTAC Compounds and Associated Methods of Use）」と題するArvinas Inc.に譲渡された特許文献４において見出される。
しかしながら、ＵＰＰ細胞内プロセスをハイジャックして、創薬困難又は創薬不可能なタンパク質を分解することは、細胞外タンパク質の分解には利用することができない。細胞外タンパク質の非限定的な例としては、免疫グロブリン及びサイトカインが挙げられ、これらは、重篤な疾患を引き起こす又は悪化させるにあたり強力な役割を担う可能性がある。免疫グロブリンとしては、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭが挙げられる。サイトカインは、細胞の脂質二重層を通過して細胞質に入ることができない血流中に分泌される細胞シグナル伝達ペプチドであり、例えば、インターフェロン、インターロイキン、ケモカイン、リンホカイン、ＭＩＰ、及び腫瘍壊死因子である。サイトカインは、自己分泌シグナル伝達、傍分泌シグナル伝達、及び内分泌シグナル伝達に関与している。これらは、免疫、炎症、及び造血を媒介する。サイトカインは、免疫細胞（マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びマスト細胞）、内皮細胞、線維芽細胞、及び間質細胞によって産生される。
アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）は、主に実質肝細胞において発現されるＣａ２＋依存性レクチンである。ＡＳＧＰＲの主な役割は、脱シアル化糖タンパク質のエンドサイトーシスを媒介することにより、血清糖タンパク質レベルの調節を補助することである（以下に示される）。該受容体は、末端ガラクトース又はＮ－アセチルガラクトサミンを有するリガンドを結合する。Ｃ３－ヒドロキシル基及びＣ４－ヒドロキシル基はＣａ２＋に結合する。Ｃ２のＮ－アセチルの位置も結合活性に重要であると見なされている。
Figure 2023511756000002
アシアロ糖タンパク質はＡＳＧＰＲに結合した後に、受容体介在性エンドサイトーシスによって取り除かれる。受容体とタンパク質とは酸性エンドソーム区画において解離し、タンパク質は最終的にリソソームによって分解される。糖タンパク質が結合されているか否かにかかわらず、約１５分ごとに受容体は細胞内に取り込まれ、構成的にエンドソームから原形質膜に戻されて再利用される。しかしながら、受容体の細胞内移行速度はリガンドの存在に依存することが分かっている。１９９８年の研究では、リガンドがない場合のタンパク質の細胞内移行速度は、リガンド－受容体複合体の細胞内移行速度の３分の１未満であった（非特許文献８）。
ＡＳＧＰＲは、Ｈ１及びＨ２として知られる５８％の配列同一性を有する２つの相同サブユニットから構成されている。様々な比率のＨ１及びＨ２は、種々のコンフォメーションを有する機能的なホモオリゴマー及びヘテロオリゴマーを形成するが、最も豊富なコンフォメーションは、２つのＨ１サブユニットと１つのＨ２サブユニットとから構成される三量体である。ＡＳＧＰＲは、細胞質ドメイン、膜貫通ドメイン、ストーク領域、及び炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）から構成されている。Ｈ１サブユニット及びＨ２サブユニットの両方がＣＲＤを形成するのに必要とされるため、両方のサブユニットの共発現がアシアロ糖タンパク質のエンドサイトーシスについての必要条件である。２０００年に、ＣＲＤ領域の結晶構造が発表され、３つのＣａ２＋結合部位が明らかにされた（非特許文献９）。
多数の出版物は、ＡＳＧＰＲのＣＲＤ領域に結合すると考えられるリガンドを記載している。例えば、非特許文献１０は、アノマーＯＨ基が除去され、アセトアミド基が４位置換１，２，３－トリアゾール部分に置き換えられた一連のＤ－ＧａｌＮＡｃ誘導体の合成を記載している。最も強力な化合物は、競合的ＮＭＲ結合実験においてＤ－ＧａｌＮＡｃの２倍強力である。非特許文献１１は、アノマー位置がβ－メチル基又はβ－４－メトキシ－フェニル基のいずれかによって占有され、アジド基がアミド又はトリアゾールで置き換えられている２－アジドガラクトシル類似体から誘導される化合物を記載している。リガンドの結合活性を表面プラズモン共鳴によって試験したところ、多くは親Ｎ－アセチルガラクトサミンよりも強力なＫｄ値を示した。
また、リガンドに対する受容体親和性がリガンドの価数によって影響され得ることも研究により示された。例えば、非特許文献１２により、或る特定の類似体がウサギ肝細胞に結合する能力を研究するアッセイにおいて、ＩＣ５０が一分岐オリゴ糖の場合のおよそ１ｍＭから三分岐オリゴ糖の場合のおよそ１ｎＭまでの範囲であることが示された。
ＡＳＧＰＲは主に肝細胞に発現し、肝臓の外側の細胞には最低限しか見られない。肝細胞は、ＡＳＧＰＲ結合部位の高い露出（細胞当たりおよそ１０００００箇所～５０００００箇所の結合部位）を示す。
NeoRx Corporationの特許文献５は、ディレクター部分に結合されている肝臓疾患又は肝臓障害に対する活性を有する治療剤を含む肝臓指向性の系の使用を記載している。一実施の形態においてはガラクトース又はガラクトース誘導体であるディレクター部分は、活性剤を肝臓に指向し、そこで活性剤は治療剤として作用した後に、ディレクター部分の助力により循環から除去される。
Pfizer Inc.に譲渡された特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、及び特許文献１０は、一実施の形態においてはリンカー及び／又は治療剤、例えば、小分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、又は蛍光プローブに結合されているＡＳＧＰＲ受容体に対する標的化剤としてのＧａｌＮＡｃの或る特定の二環式の橋かけケタール誘導体を記載している。薬物送達系のリンカーは、一価、二価、又は三価である場合がある。本開示はまた、標的化された薬物送達系を投与することを含む、肝臓の疾患又は病態を治療する方法を含む。蛍光プローブに連結された幾つかの一価、二価、及び三価の二環式の橋かけＧａｌＮＡｃ由来のＡＳＧＰＲ標的化剤が非特許文献１３に開示されている。１つの三価のコンジュゲートは特に、マウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの生体内分布研究において選択的な肝細胞標的化を示した。
Pfizer Inc.及びカリフォルニア大学の理事は共同で、ＣＲＩＳＰＲ遺伝子編集において使用される特許文献１１におけるリボヌクレオタンパク質又はエンドヌクレアーゼに共有結合された或る特定のＡＳＰＧＲ標的化リガンドを含む標的化薬物送達系の使用を開示した。
Pfizerはまた、ドキソルビシンが、リソソームにより分解可能なテトラペプチド配列を介して標的化剤としてガラクトサミンを有するＮ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマーに連結されている標的化された薬物送達系であるＰＫ２を開発した。選択性、毒性、及び薬物動態プロファイルを決定する第１相臨床試験において、この薬物が原発性肝臓癌又は転移性肝臓癌を伴う患者における原発性肝細胞腫瘍を標的とすることが実証された（非特許文献１４）。
短いリンカーを介して１個、２個、又は３個のＧａｌＮＡｃ単位に共有結合されたパクリタキセルのコンジュゲートが、非特許文献１５において記載されている。これらの類似体は、ヒト肝細胞の癌細胞に対して細胞傷害性を有し、表面プラズモン共鳴を介してＡＳＧＰＲに対して高い親和性を示した。
Pfizer Inc.及びWave Life Sciences Ltd.は共同で、特許文献１２及び特許文献１３のＰＣＴ出願においてオリゴヌクレオチドに取り付けられた選択されたＡＳＧＰＲリガンドの使用を開示した。特許文献１２の出願は、肝臓への選択的送達用のＡＳＧＰＲ標的化リガンドに取り付けられたＡＰＯＣ３オリゴヌクレオチドの使用を記載し、特許文献１３の出願は、ＡＳＧＰＲ標的化リガンドに取り付けられたＰＮＰＬＡ３オリゴヌクレオチドの使用を記載している。Wave Sciences Ltd.に譲渡された特許文献１４のＰＣＴ出願は、ＲＮＡ干渉用のオリゴヌクレオチドを含む組成物を記載しており、一実施の形態においては、そのオリゴヌクレオチドはＡＳＧＰＲ標的化リガンドに取り付けられている。
相補的ＲＮＡに結合して調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、ＡＳＧＰＲ標的化リガンドを介して肝細胞へと標的化送達することは、非特許文献１６において研究された。一価、二価、及び三価のＧａｌＮＡｃを一本鎖及び二本鎖のＡＳＯにコンジュゲートしたところ、二価及び三価のＧａｌＮＡｃコンジュゲートＡＳＯ系が最も強い親和性でＡＳＧＰＲに結合することが判明した。
標的化剤として修飾糖タンパク質を使用するＡＳＧＰＲ標的化療法の例は、非特許文献１７においてレビューされている。リンカーの長さ及び足場の空間的形状を含む薬物送達に関する或る特定の特性に加えて、開発された多数の多価リガンドについて論じられている。
イェール大学は、循環タンパク質結合性部分に共有結合された或る特定のＡＳＧＰＲ標的化リガンドの使用を記載している特許文献１５及び特許文献１６の２つのＰＣＴ出願を出願した。循環タンパク質結合性部分が循環タンパク質に結合すると、その複合体は肝臓に移動し、そこでＡＳＧＰＲによって認識され、エンドリソソーム経路を介して分解される。特許文献１５の出願は、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）及び／又は免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を標的とし得る循環タンパク質結合性部分を記載している。特許文献１６の出願は、ＡＳＧＰＲ標的化リガンドである標的化リガンドに共有結合された循環タンパク質結合性部分を含む薬物送達系を使用した、ＣＤ４０Ｌ、ＴＮＦ－α、ＰＣＳＫ９、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ－β、ｕＰＡＲ、ＰＳＭＡ、ＩＬ－２、ＧＰ１２０、ＴＳＰ－１、及びＣＸＣＬ－２を含む多数の循環タンパク質の標的化を記載している。
リーランド・スタンフォード・ジュニア大学の理事会は、ＡＳＧＰＲ等のリソソーム標的化分子に結合して細胞表面分子又は細胞外分子を分解する化合物の使用を記載している特許文献１７のＰＣＴ出願を出願した。特許文献１７の開示に関連する化合物は、非特許文献１８による記事において記載されている。Bertozziのグループからの関連論文は、２０２０年７月にＣｈｅｍＲｘｉｖにおいてオンラインで「肝臓特異的アシアロ糖タンパク質受容体を標的化タンパク質分解に関与させるリソソーム標的化キメラ（ＬＹＴＡＣ）（Lysosome Targeting Chimeras (LYTACs) That Engage a Liver-Specific Asialoglycoprotein Receptor for Targeted Protein Degradation）」と題するプレプリント論文において掲載された。
疾患を媒介する細胞外タンパク質の標的化分解の分野において幾らかの進展が見られているが、多くは達成されずにいる。細胞外タンパク質によって媒介される医学的障害を治療する更なる化学的化合物及びアプローチへの満たされていない要求が依然として存在する。
米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号 国際公開第２０１５／１６０８４５号 米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号 米国特許出願公開第２０１６／００４５６０７号 米国特許第５，９８５，８２６号 米国特許第９，３４０，５５３号 米国特許第９，６１７，２９３号 米国特許第１０，０３９，７７８号 米国特許第１０，３７６，５３１号 米国特許第１０，８１３，９４２号 米国特許出願公開第２０１７／０１３７８０１号 国際公開第２０１８／２２３０７３号 国際公開第２０１８／２２３０８１号 国際公開第２０１８／２２３０５６号 国際公開第２０１９／１９９６２１号 国際公開第２０１９／１９９６３４号 国際公開第２０２０／１３２１００号
Buckley et al.（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 4465-4468） Lu et al.（Chem. Biol. 2015, 22, 755-763） Bondeson et al.（Nat. Chem. Biol. 2015, 11, 611-617） Gustafson et al.（Angewandte Chemie, International Edition in English 2015, 54, 9659-9662） Lai et al.（Angewandte Chemie, International Edition in English 2016, 55, 807-810） Toure et al.（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966-1973） Winter et al.（Science 2015, 348, 1376-1381） Bider et al. FEBS Letters, 1998, 434, 37 Meier et al. J. Mol. Biol. 2000, 300, 857 Stokmaier et al.（Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 7254） Mamidyala et al.（JACS, 2012, 134, 1978） Lee et al.（J. Biol. Chem., 1983, 258, 199） Sanhueza et al.（JACS, 2017, 139, 3528） Seymour et al. J. Clin. Oncol. 2002, 20, 1668 Petrov et al.（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28, 382） Schmidt et al.（Nucleic Acids Research, 2017, 45, 2294） Huang et al.（Bioconjugate Chem. 2017, 28, 283） Banik et al.（Nature, 2020, 584, 291）
疾患を媒介する細胞外タンパク質を分解する新規化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及び組成物、並びにそのような化合物についての出発材料及び中間体、並びにそれらの使用方法及び製造方法が提供される。本発明は、本明細書においてＲ２と呼ばれるＡＳＧＰＲリガンドのＣ２位の新規の修飾に着目している。これらの修飾としては、ガラクトースの立体化学に対応する「下向き」配置においてＣ２置換基を有する分子と、タロースの立体化学に対応する「上向き」配置においてＣ２置換基を有する分子とが挙げられる。ガラクトース又はタロースのいずれかの立体化学を有する本明細書において特定されるＲ２基を有するＡＳＧＰＲリガンドを構造に組み込むと、有利な細胞外タンパク質デグレーダー分子が得られることが見出された。
Figure 2023511756000003
細胞外タンパク質に対するリガンドを、選択されたＡＳＧＰＲリガンドに共有結合又は共有結合的連結基を介して取り付けることによって、本明細書において記載される細胞外タンパク質分解性化合物を使用して、選択された細胞外タンパク質を分解することができる。本発明により標的化することができる細胞外タンパク質としては、限定されるものではないが、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭ等の免疫グロブリン、並びに同じ基本機能を保持するそれらの誘導体、並びにインターフェロン、インターロイキン、ケモカイン、リンホカイン、ＭＩＰ、及び腫瘍壊死因子等のサイトカインが挙げられる。或る特定の実施の形態においては、細胞外タンパク質は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＴＮＦ（α又はβ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＶＧＥＦ、ＴＧＦ－ｂ１、及びＰＣＳＫ－９から選択される。他の非限定的な実施の形態においては、Ｂ因子、Ｄ因子、Ｈ因子、及びＣＣ５を含む補体系のタンパク質が分解の標的とされる。
ガラクトースベースの分子
新しいＣ２置換基を有するガラクトース立体化学における糖類がＡＳＧＰＲに対する有用なリガンドであることが見出された。これらの分子をＡＳＧＰＲリガンドとして使用し、又は細胞外タンパク質標的化リガンドに連結して、細胞外タンパク質を動員し、これを肝臓において分解することができる。
特に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、又は式ＶＩＩＩ：
Figure 2023511756000004
Figure 2023511756000005
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、及びＣ（Ｒ４）（Ｒ４）から独立して選択される１個～５個の隣接する原子であり、ここで、Ｘ１が１個の原子である場合にＸ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、又はＣ（Ｒ４）（Ｒ４）であり、Ｘ１が２個の原子である場合にＸ１の１個以下の原子はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、Ｘ１が３個、４個、又は５個の原子である場合にＸ１の２個以下の原子はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、
Ｒ２は、
（ｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むアリール、複素環、及びヘテロアリール、
（ｉｉ）
Figure 2023511756000006
 （ｉｉｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｃ（Ｓ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）－Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、及び－ＮＲ８－Ｃ（ＮＲ６）－Ｒ３、並びに、
（ｉｖ）水素、Ｒ１０、アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、及び－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
から選択され、
Ｒ１０は、アルケニル、アリル、アルキニル、－ＮＲ６－アルケニル、－Ｏ－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－ＮＲ６－ヘテロアリール、－ＮＲ６－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、及び－Ｏ－アルキニルから選択され、各Ｒ１０は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、又は、
Ｒ１０は、アリール、アルキル－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、アルキル－アリール、１個、２個、又は４個のヘテロ原子を有するアルキル－ヘテロアリール、アルキル－シアノ、アルキル－ＯＲ６、アルキル－ＮＲ６Ｒ８、ＮＲ８－ＮＲ６－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３、アルケニル、アリル、アルキニル、－ＮＲ６－アルケニル、－Ｏ－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－ＮＲ６－ヘテロアリール、－ＮＲ６－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、及び－Ｏ－アルキニルから選択され、各Ｒ１０は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
或る特定の実施の形態においては、Ｒ１０は、
Figure 2023511756000007
 から選択され、
或る特定の実施の形態においては、Ｒ１０は、
Figure 2023511756000008
 から選択され、
Ｒ１及びＲ５は、独立して、水素、ヘテロアルキル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシ、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＳＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、Ｃ０～Ｃ６アルキルＮ３、及びＣ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、それぞれは、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル（－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ２ＣＦ３を含む）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ８、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－ＯＲ８、－アルキル－ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択され、
環は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された３員～８員の縮合環式基であり、例示的な環基としては、適宜、価数によって許容される場合に、炭素環（例えば、シクロプロパン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセン）、複素環（例えば、オキセタン、ピペラジン）、アリール（例えば、フェニル）、又はヘテロアリール基（例えば、ピリジン、フラン、又はピロール）が挙げられ、
各リンカーＡは、ＡＳＧＰＲリガンドとリンカーＢとを共有結合により連結する結合又は部分であり、
リンカーＢは、リンカーＡと細胞外タンパク質標的化リガンドとを共有結合により連結する結合又は部分であり、
細胞外タンパク質標的化リガンドは、標的化される疾患修飾性の細胞外タンパク質に結合する化学的部分であり、かつ、
化合物が「任意に置換されている」場合に、その化合物は、価数によって許容される場合に、アルキル（Ｃ１～Ｃ４アルキルを含む）、アルケニル（Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含む）、アルキニル（Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含む）、ハロアルキル（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルを含む）、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 2023511756000009
 から選択される１個以上の基によって置換されている場合があり、ここで、任意の置換基は、安定な化合物が生ずるように選択される）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
代替的な実施の形態においては、化合物が「任意に置換されている」場合に、その化合物は、価数によって許容される場合に、アルキル（Ｃ１～Ｃ４アルキルを含む）、アルケニル（Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含む）、アルキニル（Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含む）、ハロアルキル（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルを含む）、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アジド、アミド、－ＳＲ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）Ｒ３、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＦ５、
Figure 2023511756000010
 から選択される１個以上の基により置換されている場合があり、ここで、任意の置換基は、安定な化合物が生ずるように選択される。
一実施の形態においては、細胞外タンパク質標的化リガンドはオリゴマーではない。
別の実施の形態においては、細胞外タンパク質も細胞外タンパク質標的化リガンドも、ＣＲＩＳＰＲ等の細胞内遺伝子編集を直接媒介しない。
本発明の代替的な実施の形態においては、Ｒ２がＮＲ６－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－アルケニル、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－アルキニル、－ＮＲ６－ヘテロアリール、又は－ＮＲ６－アリールである場合に、細胞外タンパク質標的化リガンドはオリゴヌクレオチドを含まない。本発明の或る特定の実施の形態においては、Ｒ２がＲ１０、ＮＲ６－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－アルケニル、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－アルキニル、－ＮＲ６－ヘテロアリール、又は－ＮＲ６－アリールである場合に、細胞外タンパク質標的化リガンドはオリゴヌクレオチドを含まない。
式Ｉ－Ｂｉ、式ＩＩ－Ｂｉ、式ＩＩＩ－Ｂｉ、式ＩＶ－Ｂｉ、式Ｖ－Ｂｉ、式ＶＩ－Ｂｉ、式ＶＩＩ－Ｂｉ、又は式ＶＩＩＩ－Ｂｉ：
Figure 2023511756000011
Figure 2023511756000012
Figure 2023511756000013
（式中、
リンカーＣは、各リンカーＡと細胞外タンパク質標的化リガンドとを連結する化学基であり、かつ、
全ての他の変項は、本明細書において定義される通りである）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
式Ｉ－Ｔｒｉ、式ＩＩ－Ｔｒｉ、式ＩＩＩ－Ｔｒｉ、式ＩＶ－Ｔｒｉ、式Ｖ－Ｔｒｉ、式ＶＩ－Ｔｒｉ、式ＶＩＩ－Ｔｒｉ、又は式ＶＩＩＩ－Ｔｒｉ：
Figure 2023511756000014
Figure 2023511756000015
Figure 2023511756000016
Figure 2023511756000017
（式中、
リンカーＤは、各リンカーＡと細胞外タンパク質標的化リガンドとを連結する化学基であり、かつ、
全ての他の変項は、本明細書において定義される通りである）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩も提供される。
本明細書において使用される場合に、アンカー結合は、適宜、細胞外タンパク質標的化リガンドと、リンカーＢ、リンカーＣ、又はリンカーＤのいずれかとの間の化学結合として定義される。
式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、又は式ＸＩＩＩ：
Figure 2023511756000018
 （式中、
ＲＬは、Ｒ５及びリンカーＥから選択され、
ＲＬ２は、Ｒ６及びリンカーＥから選択され、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、及びＣ（Ｒ４）（Ｒ４）から独立して選択される１個～５個の隣接する原子であり、ここで、Ｘ１が１個の原子である場合にＸ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、又はＣ（Ｒ４）（Ｒ４）であり、Ｘ１が２個の原子である場合にＸ１の１個以下の原子はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、Ｘ１が３個、４個、又は５個の原子である場合にＸ１の２個以下の原子はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、
Ｒ２Ａは、
（ｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むアリール、複素環、及びヘテロアリール、
（ｉｉ）
Figure 2023511756000019
 並びに、
（ｉｉｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｃ（Ｓ）－Ｒ３、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）－Ｒ３、及び－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）－ＮＲ６Ｒ７、
から選択され、
代替的な実施の形態においては、Ｒ２Ａは、
Figure 2023511756000020
 から選択され、
代替的な実施の形態においては、Ｒ２Ａは、Ｒ１０から選択され、
Ｒ１及びＲ５は、独立して、水素、ヘテロアルキル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシ、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＳＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、Ｃ０～Ｃ６アルキルＮ３、及びＣ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、それぞれは、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ８、又は－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－ＯＲ８、－アルキル－ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択され、
環は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された３員～８員の縮合環式基であり、例示的な環基としては、適宜、価数によって許容される場合に、炭素環（例えば、シクロプロパン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセン）、複素環（例えば、オキセタン、又はピペラジン）、アリール（例えば、フェニル）、又はヘテロアリール基（例えば、ピリジン、フラン、又はピロール）が挙げられ、
リンカーＥは、
Figure 2023511756000021
 であり、
Ｒ３０は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＳＨ、
Figure 2023511756000022
 －Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－Ｂ（ＯＲ６）（ＯＲ７）、複素環、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＯＣＯＲ３、及び－ＣＯＲ３から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（Ｒ２１Ｒ２１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ６Ｒ７）ＮＲ６－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ６Ｒ７）－、アミノ酸、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、ヘテロアリール、－［－（ＣＨ２）２－Ｏ－］ｎ－、－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ］ｎ－、脂肪酸、不飽和酸からなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
ｎは、独立して、それぞれの場合に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択され、
Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から選択され、又は、
Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、－ＯＲ３、
Figure 2023511756000023
 及び複素環からなる群から選択される）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
タロースベースの分子
特定のＣ２置換基を有するタロース立体化学における糖類がＡＳＧＰＲに対する有用なリガンドであることも見出された。これらの分子をＡＳＧＰＲリガンドとして使用し、又は細胞外タンパク質標的化リガンドに連結して、細胞外タンパク質を動員し、これを肝臓において分解することができる。
特に、式Ｉ－ｄ、式ＩＩ－ｄ、式ＩＩＩ－ｄ、式ＩＶ－ｄ、式Ｖ－ｄ、又は式ＶＩ－ｄ：
Figure 2023511756000024
 （式中、式Ｉ－ｄ、式ＩＩ－ｄ、式ＩＩＩ－ｄ、式ＩＶ－ｄ、式Ｖ－ｄ、及び式ＶＩ－ｄの化合物について、Ｒ２は、
（ｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むアリール、複素環、及びヘテロアリール、
（ｉｉ）
Figure 2023511756000025
 （ｉｉｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｃ（Ｓ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）－Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、及び－ＮＲ８－Ｃ（ＮＲ６）－Ｒ３、並びに、
（ｉｖ）水素、Ｒ１０、アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、及び－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、並びに、
（ｖ）Ｒ２００、
から選択され、
Ｒ２００は、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３であり、又は、
Ｒ２００は、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ６－アルキル、－ＯＲ８、ヘテロアリール（例えば、トリアゾール及びテトラゾールを含む）、ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３、若しくは－ＮＲ６－ヘテロアルキルであり、各Ｒ２００置換基は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
化合物が「任意に置換されている」場合に、それらの化合物は、価数によって許容される場合に、アルキル（Ｃ１～Ｃ４アルキルを含む）、アルケニル（Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含む）、アルキニル（Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含む）、ハロアルキル（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルを含む）、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 2023511756000026
 から選択される基によって置換されている場合があり、ここで、任意の置換基は、安定な化合物が生ずるように選択される）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
代替的な実施の形態においては、化合物が「任意に置換されている」場合に、それらの化合物は、価数によって許容される場合に、アルキル（Ｃ１～Ｃ４アルキルを含む）、アルケニル（Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含む）、アルキニル（Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含む）、ハロアルキル（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルを含む）、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アジド、アミド、－ＳＲ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）Ｒ３、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＦ５、
Figure 2023511756000027
 から選択される基により置換されている場合があり、ここで、任意の置換基は、安定な化合物が生ずるように選択され、かつ、
全ての他の変項は、本明細書において定義される通りである。
或る特定の実施の形態においては、ガラクトースベースの立体化学及びタロースベースの立体化学の、限定されるものではないが、等量混合物を含む混合物は、医学療法において使用される。例えば、式Ｉの化合物及び式Ｉ－ｄの対応する化合物は、所望の治療結果をもたらすあらゆる混合物において使用され得る。より一般的には、式Ｉ～式ＸＶＩ及び式Ｉ－ｄ～式ＸＶＩ－ｄのいずれかのあらゆる混合物（これらのいずれも、１部構成、２部構成、又は３部構成で存在し得る）。
式Ｉ－ｄ－Ｂｉ、式ＩＩ－ｄ－Ｂｉ、式ＩＩＩ－ｄ－Ｂｉ、式ＩＶ－ｄ－Ｂｉ、式Ｖ－ｄ－Ｂｉ、又は式ＶＩ－ｄ－Ｂｉ：
Figure 2023511756000028
Figure 2023511756000029
Figure 2023511756000030
（式中、式Ｉ－ｄ－Ｂｉ、式ＩＩ－ｄ－Ｂｉ、式ＩＩＩ－ｄ－Ｂｉ、式ＩＶ－ｄ－Ｂｉ、式Ｖ－ｄ－Ｂｉ、及び式ＶＩ－ｄ－Ｂｉの化合物について、Ｒ２は、
（ｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むアリール、複素環、及びヘテロアリール、
（ｉｉ）
Figure 2023511756000031
 （ｉｉｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｃ（Ｓ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）－Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、及び－ＮＲ８－Ｃ（ＮＲ６）－Ｒ３、並びに、
（ｉｖ）水素、Ｒ１０、アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、及び－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、並びに、
（ｖ）Ｒ２００、
から選択され、
Ｒ２００は、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３であり、かつ、
全ての他の変項は、本明細書において定義される通りである）の化合物が提供される。
式Ｉ－ｄ－Ｔｒｉ、式ＩＩ－ｄ－Ｔｒｉ、式ＩＩＩ－ｄ－Ｔｒｉ、式ＩＶ－ｄ－Ｔｒｉ、式Ｖ－ｄ－Ｔｒｉ、又は式ＶＩ－ｄ－Ｔｒｉ：
Figure 2023511756000032
Figure 2023511756000033
Figure 2023511756000034
Figure 2023511756000035
（式中、式Ｉ－ｄ－Ｔｒｉ、式ＩＩ－ｄ－Ｔｒｉ、式ＩＩＩ－ｄ－Ｔｒｉ、式ＩＶ－ｄ－Ｔｒｉ、式Ｖ－ｄ－Ｔｒｉ、及び式ＶＩ－ｄ－Ｔｒｉの化合物について、Ｒ２は、
（ｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むアリール、複素環、及びヘテロアリール、
（ｉｉ）
Figure 2023511756000036
 （ｉｉｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｃ（Ｓ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）－Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、及び－ＮＲ８－Ｃ（ＮＲ６）－Ｒ３、並びに、
（ｉｖ）水素、Ｒ１０、アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、及び－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、並びに、
（ｖ）Ｒ２００、
から選択され、
Ｒ２００は、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３であり、かつ、
全ての他の変項は、本明細書において定義される通りである）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
式ＩＸ－ｄ、式Ｘ－ｄ、式ＸＩ－ｄ、式ＸＩＩ－ｄ、式ＸＩＩＩ－ｄ、式ＸＩＶ－ｄ：
Figure 2023511756000037
 の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の一実施の形態においては、細胞外タンパク質標的化リガンドは、そのタンパク質を肝臓に輸送することができるように該タンパク質に適切に結合する小さな有機分子（すなわち、非生物製剤（non-biologic））、標的細胞外タンパク質に結合する薬学的に活性な化合物（例えば、限定されるものではないが、ＦＤＡのＣＤＥＲによって薬物として審査されることとなる種類の化合物、又は承認された薬物若しくは臨床段階の薬物）の残基、又はそのタンパク質を肝臓に輸送することができるように該タンパク質に適切に結合し、幾つかの実施の形態においては、オリゴヌクレオチド若しくはアプタマーを含まないペプチド、タンパク質、若しくは生物製剤、又はそれらの結合性断片である。細胞外タンパク質標的化リガンドの数多くの例示的な非限定的な例は図１に示されている。本発明は、例えば、免疫、炎症、造血／血液障害（血管形成によって引き起こされる又は悪化するものを含む）並びに異常な細胞増殖を伴う腫瘍及び癌等の疾患を媒介する循環性細胞外タンパク質の分解に着目している。本発明の典型的な実施の形態においては、細胞外タンパク質も細胞外タンパク質標的化リガンドも、ＣＲＩＳＰＲ等の細胞内遺伝子編集を直接媒介しない。
本発明の一実施の形態においては、Ｒ２がＮＲ６－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－アルケニル、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－アルキニル、－ＮＲ６－ヘテロアリール、又は－ＮＲ６－アリールである場合に、細胞外タンパク質標的化リガンドはオリゴヌクレオチド又はアプタマーを含まない。
本発明のＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダーは、該デグレーダーが典型的には血流中の細胞外タンパク質に結合し、これが肝臓にあるＡＳＧＰＲ保有肝細胞に運ばれて、細胞内に取り込まれて分解され得るあらゆる方式で投与され得る。したがって、本発明のデグレーダーを送達する方法の例としては、限定されるものではないが、経口、静脈内、頬側、舌下、皮下、及び経鼻が挙げられる。
免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターロイキン－１（ＩＬ－１）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターロイキン－２（ＩＬ－２）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターロイキン－６（ＩＬ－６）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ－β１）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ－９）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 カルボキシペプチダーゼＢ２（ＣＰＢ２）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 コリンエステラーゼ（ＣｈＥ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 凝固第ＶＩＩ因子（第ＶＩＩ因子）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 凝固第ＩＸ因子（第ＩＸ因子）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 凝固第Ｘａ因子（第Ｘａ因子）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 凝固第ＸＩ因子（第ＸＩ因子）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 凝固第ＸＩＩ因子（第ＸＩＩ因子）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 凝固第ＸＩＩＩ因子（第ＸＩＩＩ因子）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 線維芽細胞成長因子１（ＦＧＦ１）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ２）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 フィブロネクチン（ＦＮ１）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターロイキン－５（ＩＬ－５）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターロイキン－８（ＩＬ－８）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 カリクレイン１を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 マトリックスメタロプロテイナーゼ－１（ＭＭＰ１）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 グリコシル化阻害因子（ＧＩＦ）、Ｌ－ドパクロムイソメラーゼ、又はフェニルピルビン酸トートメラーゼとしても知られるマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 好中球エラスターゼ（ＮＥ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 プロトロンビンを標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 プラスミノーゲン（ＰＬＧ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 プラスミノーゲンアクチベーター阻害因子－１（ＰＡＩ－１）、内皮プラスミノーゲンアクチベーター阻害因子、又はセルピンＥ１を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 ホスホリパーゼＡ２、例えばタイプ１Ｂ又はグループ１Ｂ（ＰＬＡ２、ＰＡ２１Ｂ、ＰＬＡ２Ｇ１Ｂ、ＰＬＡ２－ＩＢ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 ホスホリパーゼＡ２、例えばタイプＩＩＡ又はグループＩＩＡ（ＰＬＡ２、ＰＬＡ２Ａ、ＰＡ２ＩＩＡ、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＬＡ２－ＩＩＡ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 胎盤成長因子（ＰＧＦ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 プラスミノーゲンアクチベーター、組織型（ｔＰＡ、ＰＬＡＴ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 トランスフォーミング成長因子β２（ＴＧＦ－β２、ＴＧＦＢ２）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 トロンボスポンジン１（ＴＳＰ１、ＴＳＰ－１、ＴＨＢＳ１）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 ウロキナーゼ又はウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ＵＰＡ、ｕＰＡ）を標的とする細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 補体Ｂ因子を標的とする例示的な細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 補体Ｄ因子を標的とする例示的な細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 補体Ｈ因子を標的とする例示的な細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 補体成分５を標的とする例示的な細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 ＴＮＦ－αを標的とする例示的な細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 第ＸＩ因子を標的とする例示的な細胞外タンパク質標的化リガンドの非限定的なリストを示す図である。 本発明の例示的な式の非限定的なリストを示す図である。
疾患を媒介する細胞外タンパク質を分解する新規化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及び組成物、並びにそのような化合物についての出発材料及び中間体、並びにそれらの使用方法及び製造方法が提供される。本発明は、本明細書においてＲ２と呼ばれるＡＳＧＰＲリガンドのＣ２位の新規の修飾に着目している。これらの修飾としては、ガラクトースの立体化学に対応する「下向き」配置においてＣ２置換基を有する分子と、タロースの立体化学に対応する「上向き」配置においてＣ２置換基を有する分子とが挙げられる。ガラクトース又はタロースのいずれかの立体化学を有する本明細書において特定されるＲ２基を有するＡＳＧＰＲリガンドを構造に組み込むと有利な細胞外タンパク質デグレーダー分子が得られることが見出された。
Ｉ．本発明のガラクトースベースのＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダー
ここでの実施形態において使用される場合に、ｘｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５から選択される。
ここでの実施形態において使用される場合に、ｙｙは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５から選択される。
ここでの実施形態において使用される場合に、ｚｚは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000038
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000039
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000040
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000041
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000042
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000043
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000044
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000045
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000046
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000047
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000048
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000049
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000050
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000051
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000052
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000053
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000054
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000055
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000056
Figure 2023511756000057
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000058
Figure 2023511756000059
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000060
Figure 2023511756000061
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000062
Figure 2023511756000063
Figure 2023511756000064
Figure 2023511756000065
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000066
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000067
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000068
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000069
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000070
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000071
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000072
 から選択される。
本発明の一態様においては、ＡＳＧＰＲリガンドが本明細書において記載されるリガンドである細胞外タンパク質分解性化合物が提供され、
Figure 2023511756000073
 この態様においては、ＡＳＧＰＲリガンドは、Ｃ１位又はＣ５位（Ｒ１又はＲ５）のいずれかにおいて連結されて分解性化合物を形成し、例えば、ＡＳＧＰＲリガンドが、
Figure 2023511756000074
 である場合に、この態様によって企図されるＡＳＧＰＲ結合性化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023511756000075
 又はそれらの２部形式若しくは３部形式、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
デグレーダーにおいて使用されるＡＳＧＰＲリガンドが描かれている本明細書における実施形態のいずれかにおいて、ＡＳＧＰＲリガンドは、典型的には、Ｃ５位置（例えば、連結を目的として使用され得る隣接するＣ６炭素ヒドロキシル部分又は他の機能的部分を指す場合がある）において細胞外タンパク質標的化リガンドに連結される。リンカーと細胞外タンパク質標的化リガンドとがＣ１位を介して接続される場合に、その炭素は連結のために、例えばヒドロキシル基、アミノ基、アリル基、アルキン基、又はヒドロキシル－アリル基で適切に官能化される。通常、ＡＳＧＰＲリガンドはＣ３位又はＣ４位においては連結されない。それというのも、これらの位置は、肝臓においてＡＳＧＰＲ結合のためにカルシウムとキレート化するからである。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000076
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000077
Figure 2023511756000078
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000079
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000080
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000081
Figure 2023511756000082
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000083
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000084
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000085
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000086
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000087
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000088
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000089
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000090
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000091
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000092
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000093
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000094
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000095
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000096
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000097
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000098
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000099
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000100
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000101
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000102
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000103
Figure 2023511756000104
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000105
 である。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000106
 である。
ＩＩ．本発明のタロースベースのＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダー
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000107
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000108
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000109
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000110
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000111
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000112
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000113
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000114
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000115
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000116
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000117
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000118
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000119
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000120
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000121
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000122
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000123
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000124
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000125
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000126
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000127
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000128
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000129
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000130
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000131
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000132
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000133
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000134
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000135
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000136
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000137
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000138
Figure 2023511756000139
Figure 2023511756000140
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000141
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000142
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000143
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000144
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000145
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000146
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000147
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000148
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000149
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000150
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000151
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000152
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000153
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000154
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000155
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000156
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000157
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000158
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000159
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000160
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000161
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000162
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000163
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000164
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000165
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000166
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000167
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000168
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000169
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000170
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000171
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000172
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000173
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000174
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000175
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000176
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000177
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000178
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000179
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000180
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000181
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000182
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000183
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000184
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000185
Figure 2023511756000186
Figure 2023511756000187
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000188
Figure 2023511756000189
Figure 2023511756000190
Figure 2023511756000191
から選択される。
本発明の一態様においては、ＡＳＧＰＲリガンドが本明細書において記載されるリガンドである細胞外タンパク質分解性化合物が提供され、
Figure 2023511756000192
 この態様においては、ＡＳＧＰＲリガンドは、Ｃ１位又はＣ５位（Ｒ１又はＲ５）のいずれかにおいて連結されて分解性化合物を形成し、例えば、ＡＳＧＰＲリガンドが、
Figure 2023511756000193
 である場合に、この態様によって企図されるＡＳＧＰＲ結合性化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023511756000194
 又はそれらの２部形式若しくは３部形式、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000195
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000196
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000197
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000198
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000199
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000200
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000201
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000202
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000203
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000204
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000205
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000206
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000207
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000208
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000209
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ１０、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000210
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000211
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ１０、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000212
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000213
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ１０、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000214
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000215
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ１０、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000216
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000217
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ１０、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000218
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000219
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ１０、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000220
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000221
 （式中、或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ６ＣＯＲ１０、－ＮＲ６－（５員ヘテロアリール）、及び－ＮＲ６－（６員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒ２基は、１個、２個、３個、又は４個の本明細書において記載される独立した置換基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロアルキル、又はアルキルから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000222
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000223
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000224
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000225
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000226
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000227
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000228
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000229
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000230
Figure 2023511756000231
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000232
Figure 2023511756000233
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000234
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000235
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000236
Figure 2023511756000237
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000238
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000239
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000240
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000241
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000242
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000243
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000244
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物へと組み込むのに有用であるＡＳＧＰＲリガンドは、
Figure 2023511756000245
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000246
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000247
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000248
Figure 2023511756000249
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000250
Figure 2023511756000251
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000252
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023511756000253
 から選択される。
ＩＩＩ．ＡＳＧＰＲリガンドの実施形態
Ｒ１の実施形態
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、
Figure 2023511756000254
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、
Figure 2023511756000255
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、
Figure 2023511756000256
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、
Figure 2023511756000257
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、
Figure 2023511756000258
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、
Figure 2023511756000259
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたヘテロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ０～Ｃ６アルキル－シアノである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアルケニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアルキニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたハロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、Ｆである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、Ｃｌである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、Ｂｒである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアリールアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたハロアルコキシである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＳＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、Ｃ０～Ｃ６アルキルＮ３、又はＣ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３であり、それぞれは、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている。
Ｒ２の実施形態
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000260
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ８－Ｃ（Ｓ）－Ｒ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）－Ｒ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ８－Ｃ（ＮＲ６）－Ｒ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、Ｒ１０である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアルケニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアリルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されたアルキニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ６－アルケニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－Ｏ－アルケニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ６－アルキニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ６－ヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－ＮＲ６－アリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－Ｏ－ヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－Ｏ－アリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された－Ｏ－アルキニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000261
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000262
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000263
 （式中、Ｒは、本明細書において定義される任意の置換基である）から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000264
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２Ａは、
Figure 2023511756000265
 （式中、Ｒは、本明細書において定義される任意の置換基である）から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２Ａは、
Figure 2023511756000266
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000267
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000268
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000269
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000270
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000271
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000272
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000273
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000274
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000275
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000276
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000277
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000278
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000279
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000280
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000281
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000282
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000283
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000284
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000285
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000286
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000287
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000288
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000289
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000290
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000291
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000292
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000293
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000294
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000295
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２又はＲ２Ａは、
Figure 2023511756000296
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000297
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000298
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000299
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023511756000300
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、スピロ環式複素環、例えば、
Figure 2023511756000301
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、含ケイ素複素環、例えば、
Figure 2023511756000302
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、ＳＦ５で置換されており、例えば、
Figure 2023511756000303
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、スルホキシムで置換されており、例えば、
Figure 2023511756000304
 である。
Ｒ１０の実施形態
或る特定の実施形態においては、Ｒ１０は、二環式複素環から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１０は、スピロ環式複素環から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１０は、－ＮＲ６－複素環から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１０は、
Figure 2023511756000305
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１０は、
Figure 2023511756000306
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１０は、
Figure 2023511756000307
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１０は、
Figure 2023511756000308
 から選択される。
環の実施形態
或る特定の実施形態においては、環は、
Figure 2023511756000309
 から選択される。
Ｒ３０の実施形態
一実施形態においては、Ｒ３０は、
Figure 2023511756000310
 から選択される。
Ｒ２００の実施形態
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000311
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000312
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000313
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000314
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000315
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000316
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000317
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000318
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000319
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000320
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000321
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２００は、
Figure 2023511756000322
 である。
ＩＶ．リンカーの実施形態
非限定的な実施形態においては、リンカーＡ及びリンカーＢは、独立して、
Figure 2023511756000323
 （式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（Ｒ２１Ｒ２１）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）－、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸の二価の残基、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－ＮＲ６－、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－、－［－（ＣＨ２）２－Ｏ－］ｎ－、－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ］ｎ－、脂肪酸の二価の残基、飽和又は不飽和のモノカルボン酸又はジカルボン酸の二価の残基からなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
ｎは、独立して、それぞれの場合に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択され、
Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から選択され、かつ、
残りの変項は、本明細書において定義される通りである）から選択される。
一実施形態においては、リンカーＡは結合であり、かつリンカーＢは、
Figure 2023511756000324
 である。
一実施形態においては、リンカーＢは結合であり、かつリンカーＡは、
Figure 2023511756000325
 である。
一実施形態においては、アミノ酸の二価の残基は、
Figure 2023511756000326
 （式中、アミノ酸はどちらの方向を向いていてもよく、アミノ酸はＬ型若しくはＤ型又はそれらの混合物であり得る）から選択される。
一実施形態においては、ジカルボン酸の二価の残基は、求核付加反応：
Figure 2023511756000327
 から生成される。
求核付加反応から生成されるジカルボン酸の二価の残基の非限定的な実施形態としては、
Figure 2023511756000328
 が挙げられる。
一実施形態においては、ジカルボン酸の二価の残基は、縮合反応：
Figure 2023511756000329
 から生成される。
縮合から生成されるジカルボン酸の二価の残基の非限定的な実施形態としては、
Figure 2023511756000330
 が挙げられる。
飽和ジカルボン酸の二価の残基の非限定的な実施形態としては、
Figure 2023511756000331
 が挙げられる。
飽和ジカルボン酸の二価の残基の非限定的な実施形態としては、
Figure 2023511756000332
 が挙げられる。
飽和モノカルボン酸の二価の残基の非限定的な実施形態は、酪酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ２－）、カプロン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ２－）、カプリル酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ２－）、カプリン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）８ＣＨ２－）、ラウリン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１０ＣＨ２－）、ミリスチン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１２ＣＨ２－）、ペンタデカン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１３ＣＨ２－）、パルミチン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１４ＣＨ２－）、ステアリン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１６ＣＨ２－）、ベヘン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２０ＣＨ２－）、及びリグノセリン酸（－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２２ＣＨ２－）から選択される。
脂肪酸の二価の残基の非限定的な実施形態としては、リノール酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、ガドレイン酸、ネルボン酸、ミリストレイン酸、及びエルカ酸から選択される残基：
Figure 2023511756000333
 が挙げられる。
脂肪酸の二価の残基の非限定的な実施形態は、リノール酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ２－）、ドコサヘキサエン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ２－）、エイコサペンタエン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ２－）、α－リノレン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ２－）、ステアリドン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）４ＣＨ２－）、γ－リノレン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）３（ＣＨ２）３ＣＨ２－）、アラキドン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３，（ＣＨＣＨＣＨ２）４（ＣＨ２）４ＣＨ２－）、ドコサテトラエン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５（ＣＨＣＨＣＨ２）４（ＣＨ２）４ＣＨ２－）、パルミトレイン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７ＣＨＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ２－）、バクセン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）９ＣＨＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ２－）、パウリン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１１ＣＨＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ２－）、オレイン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７ＣＨＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ２－）、エライジン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７ＣＨＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ２－）、ゴンドイン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）９ＣＨＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ２－）、ガドレイン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７ＣＨＣＨ（ＣＨ２）９ＣＨ２－）、ネルボン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１３ＣＨＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ２－）、ミード酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）３（ＣＨ２）６ＣＨ２－）、ミリストレイン酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７ＣＨＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２－）、及びエルカ酸（－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１１ＣＨＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ２－）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000334
 （式中、
Ｒ２２は、独立して、それぞれの場合に、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－、－ＮＣ（Ｏ）－、－Ｎ－、－Ｃ（Ｒ２１）－、－Ｐ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ６Ｒ７）Ｎ－、アルケニル、ハロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、かつ、
残りの変項は、本明細書において定義される通りである）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000335
 （式中、
Ｒ３２は、独立して、それぞれの場合に、アルキル、Ｎ＋Ｘ－、－Ｃ－、アルケニル、ハロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
Ｘ－は、アニオン基、例えば、Ｂｒ－又はＣｒ－であり、かつ、
他の変項は全て、本明細書において定義される通りである）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000336
 （式中、それぞれのヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、及びアリールは、原子価によって許容される場合に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルの１個、２個、３個、又は４個のあらゆる組合せで任意に置換されている場合がある）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000337
 （式中、それぞれのヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、及びアリールは、原子価によって許容される場合に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルの１個、２個、３個、又は４個のあらゆる組合せで任意に置換されている場合がある）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000338
 （式中、それぞれのヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、及びアリールは、原子価によって許容される場合に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルの１個、２個、３個、又は４個のあらゆる組合せで任意に置換されている場合がある）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000339
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000340
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢ、リンカーＣ、又はリンカーＤは、
Figure 2023511756000341
 （式中、ｔｔは、独立して、１、２、又は３から選択され、かつｓｓは、３－ｔｔである）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢ、リンカーＣ、又はリンカーＤは、
Figure 2023511756000342
 （式中、ｔｔ及びｓｓは、本明細書において定義される通りである）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢ、リンカーＣ、又はリンカーＤは、
Figure 2023511756000343
Figure 2023511756000344
Figure 2023511756000345
Figure 2023511756000346
Figure 2023511756000347
（式中、それぞれのヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、及びアリールは、原子価によって許容される場合に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルの１個、２個、３個、又は４個のあらゆる組合せで任意に置換されている場合があり、ｔｔ及びｓｓは、本明細書において定義される通りである）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢ、リンカーＣ、又はリンカーＤは、
Figure 2023511756000348
Figure 2023511756000349
（式中、それぞれのヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、及びアリールは、原子価によって許容される場合に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルの１個、２個、３個、又は４個のあらゆる組合せで任意に置換されている場合があり、ｔｔ及びｓｓは、本明細書において定義される通りである）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢ、リンカーＣ、又はリンカーＤは、
Figure 2023511756000350
 （式中、それぞれのヘテロアリール及びアリールは、原子価によって許容される場合に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルの１個、２個、３個、又は４個のあらゆる組合せで任意に置換されている場合があり、ｔｔ及びｓｓは、本明細書において定義される通りである）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000351
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000352
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000353
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000354
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000355
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000356
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000357
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000358
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000359
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000360
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000361
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000362
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000363
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000364
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000365
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000366
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000367
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000368
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000369
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000370
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000371
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000372
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000373
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000374
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000375
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000376
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000377
 （式中、それぞれは、Ｒ２１から選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000378
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000379
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000380
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000381
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000382
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000383
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000384
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000385
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000386
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000387
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000388
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000389
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＡは、
Figure 2023511756000390
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000391
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000392
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000393
 （式中、それぞれは、Ｒ２１から選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000394
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000395
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000396
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000397
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000398
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000399
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000400
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢは、
Figure 2023511756000401
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢ－リンカーＡは、
Figure 2023511756000402
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢ－リンカーＡは、
Figure 2023511756000403
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000404
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000405
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000406
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000407
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000408
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000409
Figure 2023511756000410
Figure 2023511756000411
（式中、それぞれは、Ｒ２１から選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000412
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000413
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000414
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000415
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000416
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000417
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣは、
Figure 2023511756000418
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣ－（リンカーＡ）２は、
Figure 2023511756000419
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣ－（リンカーＡ）２は、
Figure 2023511756000420
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣ－（リンカーＡ）２は、
Figure 2023511756000421
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣ－（リンカーＡ）２は、
Figure 2023511756000422
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000423
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000424
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤは、
Figure 2023511756000425
 （式中、それぞれは、Ｒ２１から選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＢ－（リンカーＡ）は、
Figure 2023511756000426
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＣ－（リンカーＡ）は、
Figure 2023511756000427
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、リンカーＤ－（リンカーＡ）は、
Figure 2023511756000428
 から選択される。
Ｖ．化合物の用語法
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の式のいずれかの化合物には、他に指示のない限り又は別途文脈により除外されない限り、各々が具体的に記載されるかのように、個々の実施形態として、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、回転異性体又はその混合体が含まれる。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する化合物を含む。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１7Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。一実施形態においては、同位体標識された化合物を代謝研究（例えば１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。例えば、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも任意に使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態においては、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α－重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β－重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態においては、同位体は対象の任意の位置の同位体が８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。或る特定の実施形態においては、重水素は所望の位置で８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超え、また一実施形態においては、濃縮はヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分なものである。
一実施形態においては、水素原子の重水素原子への置換は、あらゆる可変基内に存在する。例えば、いずれかの可変基が例えばメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態においては、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態においては、可変基は記号「’」又は「ａ」を有し、これを一実施形態においては重水素化することができる。或る特定の他の実施形態においては、中心コア環の２つの置換基が合わさってシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素を重水素化してもよい。
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態においては、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「－」）は、置換基の取り付けられる点を示すために用いられる。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えず、得られる化合物が安定である限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ以上の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
「アルキル」は分岐、直鎖状、又は環状の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態においては、アルキルは１個～約１２個の炭素原子、より一般には１個～約６個の炭素原子、１個～約４個の炭素原子、又は１個～３個の炭素原子を含有する。一実施形態においては、アルキルは１個～約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態においては、アルキルはＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５又はＣ１～Ｃ６である。本明細書において使用される指定された範囲は、一意の種として記載される範囲の各要素を個々の種として明示的に開示すると見なされるアルキル基を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、及びまた３個、４個、５個又は６個の炭素原子の炭素環アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。Ｃ０～Ｃｎアルキルが本明細書で別の基と併せて、例えば（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル又は－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）のように使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ０アルキル）、又はアルキル鎖、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子によって付着する。アルキルは、－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、２，３－ジメチルブタン、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ａｌｋ」を含む用語が使用される場合、「シクロアルキル」又は「炭素環式」が文脈により明らかに除外されない限り、その定義の一部と考えることができることを理解すべきである。例えば、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルオキシ、ハロアルキル等の用語は全て、文脈により明らかに除外されない限り、環状形態のアルキルを含むと考えることができる。
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。非限定的な例はＣ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ５アルケニル及びＣ２～Ｃ４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ２～Ｃ８アルキニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素架橋（－Ｏ－）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ及び３－メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（－Ｓ－）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態においては、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態においては、アリール基は１つ～３つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が６～１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。「アリール」という用語は、飽和又は部分不飽和の炭素環式基が芳香環と縮合されている基を含む。「アリール」という用語はまた、取り付けられる点が芳香族環であるならば、飽和又は部分不飽和の複素環基が芳香族環と縮合されている基も含む。かかる化合物は、例えば３，４－メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ、Ｂ、Ｐ、Ｓｉ及びＳから独立して選ばれる任意に１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員～７員又は５員～７員の飽和した又は部分的に不飽和の環状基へ縮合したアリール環を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１－ナフチル及び２－ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態においては、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。
「複素環」という用語は、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、及びＯから選択され得る飽和及び部分飽和のヘテロ原子含有環基を指す。「複素環」という用語は、単環式の３員環～１２員環だけでなく、二環式の５員～１６員の環系（縮合、橋かけ、又はスピロの二環式環系を含み得る）も含む。複素環は、－Ｏ－Ｏ－部又は－Ｓ－Ｓ－部を含む環を含まない。飽和の複素環基の例としては、１個～４個の窒素原子を含む飽和の４員～７員の単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、及びピラゾリジニル）、１個～２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含む飽和の４員～６員の単環式基（例えば、モルホリニル）、１個～２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含む飽和の３員～６員の複素単環式基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分飽和の複素環基の例としては、限定されるものではないが、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。部分飽和及び飽和の複素環基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１λ’－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。「二環式複素環」としては、複素環式基がアリール基と縮合されており、取り付けられる点が複素環である基が挙げられる。「二環式複素環」としては、炭素環基と縮合又は橋かけされた複素環式基も挙げられる。例えば、１個～５個の窒素原子を含む部分不飽和の縮合複素環式基、例えば、インドリン、イソインドリン、１個～２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含む部分不飽和の縮合複素環式基、１個～２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含む部分不飽和の縮合複素環式基、並びに１個～２個の酸素原子又は硫黄原子を含む飽和の縮合複素環式基。
二環式複素環の非限定的な例としては、
Figure 2023511756000429
 が挙げられる。
特に描かれていないか又は文脈から明らかでない限り、「二環式複素環」という用語は、シスジアステレオマー及びトランスジアステレオマーを含む。キラルな二環式複素環の非限定的な例としては、
Figure 2023511756000430
 が挙げられる。
或る特定の代替的な実施形態においては、「複素環」という用語は、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰから選択され得る飽和及び部分飽和のヘテロ原子含有環基を指す。
「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ及びＰから選択される（典型的には、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）１個～３個、若しくは幾つかの実施形態においては１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式、二環式若しくは多環式芳香環、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ若しくはＰから選択される１個～３個、若しくは幾つかの実施形態においては１個～２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員、６員若しくは７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を指す。一実施形態においては、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態においては、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態においては、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個又は６個の環原子を有する。幾つかの実施形態においては、二環式ヘテロアリール基は８員～１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員、６員又は７員芳香環が第２の芳香環又は非芳香環に縮合した８個又は１０個の環原子を含有する基であり、取り付けられる点は、芳香環である。ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態においては、ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態においては、芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。「ヘテロアリールオキシ」は、置換する基に酸素（－Ｏ－）リンカーを介して結合した記載のヘテロアリール基である。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において記載されるヘテロアリール基で置換された本明細書において記載されるアルキル基である。
「アリールアルキル」は、本明細書において記載されるアリール基で置換された本明細書において記載されるアルキル基である。
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において記載されるヘテロシクロ基で置換された本明細書において記載されるアルキル基である。
「ヘテロアルキル」という用語は、ＣＨ２基がヘテロ原子により置換されている又は炭素原子がヘテロ原子、例えばアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素、若しくはホウ素で置換されている、本明細書において定義されるアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、又はハロアルキル部分を指す。一実施形態においては、唯一のヘテロ原子は窒素である。一実施形態においては、唯一のヘテロ原子は酸素である。一実施形態においては、唯一のヘテロ原子は硫黄である。一実施形態においては、「ヘテロアルキル」を使用して、１個～２０個の炭素原子を有する複素脂肪族基（環式、非環式、置換、非置換、分岐、又は非分岐）を示す。ヘテロアルキル部分の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル－複素環－アルキル、－Ｏ－アルキル－Ｏ－アルキル、アルキル－Ｏ－ハロアルキル等が挙げられる。
化合物の部分が「任意に置換されている」場合に、その部分は、価数により許容される場合に、アルキル（Ｃ１～Ｃ４アルキルを含む）、アルケニル（Ｃ２～Ｃ４アルケニルを含む）、アルキニル（Ｃ２～Ｃ４アルキニルを含む）、ハロアルキル（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルを含む）、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 2023511756000431
 から選択される１個以上の基により置換されている場合があり、ここで、任意の置換基は、安定な化合物が生ずるように選択される。例えば、
Figure 2023511756000432
 は、安定した化合物が生ずる限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３から独立して選択される１個又は２個の基で置換され得るが、安定な化合物が生ずる限り、
Figure 2023511756000433
 から選択される１つだけの基で置換され得る。一方で、
Figure 2023511756000434
 は、
Figure 2023511756000435
 から選択される１個又は２個の基で置換され得るにすぎない。
任意に置換されたＣＨ２基の非限定的な例としては、
Figure 2023511756000436
 が挙げられる。
任意に置換された－Ｓ－基の非限定的な例としては、
Figure 2023511756000437
 が挙げられる。
「剤形」は活性薬剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔剤形、舌下剤形、局所剤形、ゲル、粘膜剤形、皮下剤形、筋肉内剤形、非経口剤形、全身剤形、静脈内剤形等が挙げられる。「剤形」は、制御された送達のためのインプラントも含み得る。
「医薬組成物」は少なくとも１つの活性薬剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。本発明は、記載された化合物の医薬組成物を含む。
「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の剤形に組み合わせるか、又は別個の剤形でともに与えることができる少なくとも２つの活性薬剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩又は有機塩、薬学的に許容可能な酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば無機酸又は有機酸から形成される親化合物のヒトが摂取可能な塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１～４－ＣＯＯＨ等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、ヒトが摂取可能であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態においては、獣医学的な使用に許容可能な賦形剤が使用される。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は例えば、哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、トリ等も指す。
本発明の化合物、医薬組成物又は合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。別の態様においては、細胞外標的タンパク質によって媒介される疾患のリスクを防ぐ又は最小限に抑える予防量を投与することができる。
「アルキル」の実施形態
一実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ２アルキルである。
一実施形態において、「アルキル」は１つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は２つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は３つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は４つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は５つの炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は６つの炭素を有する。
「アルキル」の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル、及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ネオペンチル、３－ペンチル、及び活性ペンチルが挙げられる。
代替的な実施形態においては、「アルキル」基は、任意に置換されている。
代替的な実施形態においては、「アルケニル」基は、任意に置換されている。
代替的な実施形態においては、「アルキニル」基は、任意に置換されている。
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「ハロアルキル」はＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルである。
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び１つのハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び２つのハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は１つの炭素及び３つのハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は２つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は３つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は４つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は５つの炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は６つの炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例として、
Figure 2023511756000438
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000439
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000440
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000441
 が挙げられる。
「ヘテロアリール」の実施形態
５員「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、及びチアトリアゾールが挙げられる。
５員「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000442
 が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１つ、２つ、又は３つの窒素原子を含む６員芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、及びピラジニル）である。
１つ又は２つの窒素原子を含む６員「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、
Figure 2023511756000443
 が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は２つの原子を含む９員二環式芳香族基である。
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000444
 が挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000445
 が挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000446
 が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ又は２つの原子を含む１０員二環式芳香族基である。
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、及びナフチリジンが挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000447
 が挙げられる。
「複素環」の実施形態
一実施形態において、「複素環」は、１つの窒素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素原子を有する環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１つの窒素及び１つの酸素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素原子を有する環を指す。
一実施形態において、「複素環」は２つの窒素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素原子を有する環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１つの酸素及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素原子を有する環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１つの硫黄及び３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの炭素原子を有する環を指す。
「複素環」の非限定的な例として、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン、及びチエタンが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン、及びイミダゾリジンが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン、及び１，３－オキサチオランが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付けられる点は複素環上にある。
例えば、
Figure 2023511756000448
 は、「複素環」基である。
しかしながら、
Figure 2023511756000449
 は、「アリール」基である。
「複素環」の非限定的な例として、
Figure 2023511756000450
 も挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000451
 が挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000452
 が挙げられる。
「複素環」の非限定的な例として、
Figure 2023511756000453
 も挙げられる。
「複素環」の非限定的な例として、
Figure 2023511756000454
 も挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000455
 が挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例として、
Figure 2023511756000456
 が挙げられる。
アリール
一実施形態においては、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
一実施形態においては、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
一実施形態においては、「アリール」は、取り付けられる点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付けられる点は芳香環上にある。
例えば、
Figure 2023511756000457
 は、「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2023511756000458
 は、「複素環」基である。
「アリールアルキル」の実施形態
「アリールアルキル」の非限定的な例としては、
Figure 2023511756000459
 が挙げられる。
一実施形態においては、「アリールアルキル」は、
Figure 2023511756000460
 である。
一実施形態においては、「アリールアルキル」は、アリール基で置換された２炭素のアルキル基を指す。
「アリールアルキル」の非限定的な例としては、
Figure 2023511756000461
 が挙げられる。
ＶＩ．細胞外タンパク質及び標的化リガンド
広範囲の既知の特徴付けられた細胞外タンパク質は、腫瘍及び癌等の異常な細胞増殖、自己免疫疾患、炎症、及び加齢関連疾患等の疾患をｉｎ ｖｉｖｏで引き起こし、調節し、又は拡大する場合がある。例えば、成長因子、サイトカイン、及びケモカイン等の細胞外タンパク質は、細胞表面受容体に結合して、しばしば、癌及び炎症等の多数の疾患において異常なシグナル伝達を開始する。
本明細書において記載される細胞外タンパク質デグレーダー又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を使用して、標的化リガンドに結合する選択された標的タンパク質によって媒介される障害を治療することができる。記載されるデグレーダーは、病理学的障害を媒介する特定の細胞外標的タンパク質を標的化してリソソーム分解することができる。選択された細胞外標的タンパク質は、生物学的経路の改変、病原性シグナル伝達、又はシグナルカスケード若しくは細胞侵入の調節等の作用機序を介して、ヒトにおける障害を調節することができる。一実施形態においては、標的タンパク質は、阻害することができ又はそうでなければ結合することができ、容易にアロステリック制御することができない結合ポケット又は活性部位を有しないという点で、古典的な意味では創薬可能ではないタンパク質である。別の実施形態においては、標的タンパク質は、古典的な意味では創薬可能であるタンパク質であるが、治療目的では、タンパク質の分解は阻害よりも好ましい。細胞外標的タンパク質は、細胞外標的タンパク質に対するリガンドである標的化リガンドとともに動員される。典型的には、標的化リガンドは、非共有結合的に標的タンパク質に結合する。代替的な実施形態においては、標的タンパク質は、不可逆的又は可逆的であり得る方式で標的化リガンドに共有結合される。
したがって、幾つかの実施形態においては、細胞外標的タンパク質によって媒介される障害を伴う宿主を治療する方法であって、本明細書において記載される細胞外タンパク質又はその薬学的に許容可能な塩を標的とする有効量のデグレーダーを、任意に薬学的に許容可能な組成物において宿主、典型的にはヒトに投与することを含む、方法が提供される。
細胞外標的タンパク質は、標的化リガンドを含むデグレーダーが結合することができ、その分解を通じて有益な治療効果がもたらされるあらゆるアミノ酸配列であり得る。一実施形態においては、標的タンパク質は、病原体又は毒素由来のような非内因性ペプチドである。別の実施形態においては、標的タンパク質は、障害を媒介する内因性タンパク質であり得る。内因性タンパク質は、タンパク質の正常な形態又は異常な形態のいずれかであり得る。例えば、標的タンパク質は、細胞外突然変異タンパク質、又は例えば、部分的若しくは完全な機能獲得若しくは機能喪失がヌクレオチド多型によってコードされるタンパク質であり得る。幾つかの実施形態においては、デグレーダーは、タンパク質の正常な形態ではなく、タンパク質の異常な形態を標的とする。
標的化リガンドは、リソソーム分解するように選択された標的タンパク質に共有結合又は非共有結合するリガンドである。標的化リガンドは、標的タンパク質に結合する小分子又は部分（例えば、ペプチド、ヌクレオチド、抗体フラグメント、アプタマー、生体分子、又は他の化学的構造物）であり、ここで、標的タンパク質は、以下で詳細に記載される宿主における疾患のメディエーターである。例示的な標的リガンドは図１に示されている。
アンカー結合
細胞外タンパク質標的リガンド（「ＥＰＴＬ」）は、ＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダー化合物において、アンカー結合（ＥＰＴＬと、リンカーＢ、リンカーＣ、又はリンカーＤのいずれかとの間の化学結合である）を介してリンカーに共有結合される。この結合は、ＥＰＴＬが細胞外タンパク質標的に結合する能力を受け入れがたいほど妨害しないリガンド上のあらゆる場所に配置され得る。アンカー結合は、図１における細胞外タンパク質標的リガンドの非限定的な例に、
Figure 2023511756000462
 として表されている。
以下に記載される医学療法の対象となる多数の例示的な細胞外タンパク質は、タンパク質及び核酸等の大きな生体分子に関する三次元構造情報のデータベースである、既知のタンパク質構造データバンク（「ＰＤＢ」）において特徴的な構造情報を有する。ＰＤＢは、世界中の科学者によって提出されたＸ線結晶学情報及びその他の情報を含み、自由にアクセス可能である。例えば、www.rcsb.org、www.wwpdb.org、及びwww.uniprot.orgを参照のこと。例えばセクション＊＊又はデータバンク自体において提供されるＰＤＢコード、及び本明細書において示される又はそうでなければ公表されている技術参考資料を使用して、当業者は、ＥＰＴＬがリンカーＢ、リンカーＣ、又はリンカーＤへのアンカー結合を介してＡＳＧＰＲ結合部分に連結され得る適切な位置を決定することができる。これらのタンパク質の多くについて、公開された参考文献は、幅広いリガンドが標的タンパク質にどのように結合するかを記載しており、この情報から、妥当なアンカー結合位置が決定され得る。
例えば、当業者は、ＰＤＢウェブサイトで利用可能なものを含む利用可能な視覚化ツールを使用して、細胞外タンパク質標的化リガンドが細胞外タンパク質にドッキングする位置を決定することができる。当業者はまた、結晶構造及び選択された対象となる細胞外タンパク質標的化リガンドをモデリングソフトウェア（例えば、ＰｙＭＯＬ、Ｇｌｉｄｅ、Ｍａｅｓｔｒｏ、ＲａｓＭｏｌ、Ｖｉｓｕａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ、Ｊｍｏｌ、及びＡｕｔｏＤｏｃｋを含む）にインポートして、細胞外タンパク質標的化リガンドのどの部分が細胞外タンパク質に結合されるかを決定することもできる。その際、ＡＳＧＰＲリガンドは、リンカー及びアンカー結合を介して、細胞外タンパク質への結合に過度に悪影響を及ぼさない地点で結合される。
細胞外標的タンパク質の非限定的な例
免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）である。ＩｇＡは、粘膜の免疫機能において重要な役割を担う抗体である。粘膜に関連して産生されるＩｇＡの量は、他の全ての型の抗体を合わせたものよりも多い。ＩｇＡは２つのサブクラス（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）を有し、単量体としてだけでなく二量体としても産生され得る。ＩｇＡの二量体形が最もよく見られる。血液中でＩｇＡは、免疫エフェクター細胞に発現されるＦｃαＲＩ（又はＣＤ８９）と呼ばれるＦｃ受容体と相互作用して炎症反応を開始する。ＩｇＡ含有免疫複合体によるＦｃαＲＩのライゲーションは、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、好酸球及び好塩基球の脱顆粒、単球、マクロファージ、及び好中球による貪食、並びに多形核白血球による呼吸バースト活性の誘発を引き起こす。異常なＩｇＡ発現は、ＩｇＡ腎症、セリアック病、ヘノッホ・シェーライン紫斑病（ＨＳＰ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、及びＩｇＡ天疱瘡を含む多数の自己免疫障害及び免疫介在性障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、ＩｇＡの結晶構造だけでなく、５Ｅ８Ｅ（Baglin, T.P., et al., J. Thromb. Haemost., 2016, 14: 137-142）及び２ＱＴＪ（Bonner, A., et al., J. Immunol., 2008, 180: 1008-1018）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩｇＡの結晶構造も提供されている。さらに、Hatanaka T.らは、ＯＰＴ－１ペプチドに対するＩｇＡの特異性及び高い結合親和性に対する卓越した洞察を提供している（J Biol Chem., 2012, 287(51), 43126-43136.）。
代表的なＩｇＡ標的化リガンドは図１に示されている。
更なる代表的なＩｇＡ標的化リガンドとしては、
ＭＬＫＫＩＥ（Jerlstrom et al. Infect. Immun. 1996 Jul; 64(7):2787-2793） 配列番号１、
Ｏｐｔ－１ － ＨＭＶＣＬＡＹＲＧＲＰＶＣＦＡＬ（Hatanaka et al. J. Biol. Chem. Vol. 287, No. 51, pp. 43126-43136, December 14, 2012） 配列番号２、
Ｏｐｔ－２ － ＨＭＶＣＬＳＹＲＧＲＰＶＣＦＳＬ（Hatanaka et al. J. Biol. Chem. Vol. 287, No. 51, pp. 43126-43136, December 14, 2012） 配列番号３、
Ｏｐｔ－３ － ＨＱＶＣＬＳＹＲＧＲＰＶＣＦＳＴ（Hatanaka et al. J. Biol. Chem. Vol. 287, No. 51, pp. 43126-43136, December 14, 2012） 配列番号４、
ＱＭＲＣＬＳＹＫＧＲＲＶＣＬＷＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号５、
ＫＲＬＣＬＱＹＫＧＳＫＶＣＦＲＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号６、
ＲＭＲＣＬＴＹＲＧＲＲＶＣＬＥＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号７、
ＳＭＲＣＬＱＹＲＧＳＲＶＣＬＴＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号８、
ＨＬＲＣＬＲＹＫＧＴＲＶＣＦＳＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号９、
ＨＶＲＣＬＳＹＫＧＲＥＶＣＶＱＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１０、
ＰＲＭＣＬＦＩＹＫＧＲＲＶＣＩＰＹ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１１、
ＨＭＲＣＬＨＹＫＧＲＲＶＣＦＬＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１２、
ＨＫＲＣＬＨＹＲＧＲＭＶＣＦＬＩ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１３、
ＱＫＲＣＬＫＹＫＧＳＲＶＣＦＦＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１４、
ＨＶＲＣＬＲＹＲＧＫＮＶＣＦＬＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１５、
ＳＤＶＣＬＲＹＲＧＲＰＶＣＦＱＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１６、
ＲＤＶＣＬＲＹＲＧＲＰＶＣＦＱＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１７、
ＨＤＶＣＬＲＹＲＧＲＰＶＣＦＱＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１８、
ＳＭＶＣＬＲＹＲＧＲＰＶＣＦＱＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号１９、
ＳＡＶＣＬＲＹＲＧＲＰＶＣＦＱＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号２０、
ＳＤＶＣＬＮＹＲＧＲＰＶＣＦＱＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号２１、
ＳＤＶＣＬＨＹＲＧＲＰＶＣＦＱＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号２２、
ＳＤＶＣＬＡＹＲＧＲＰＶＣＦＱＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号２３、
ＳＤＶＣＬＲＹＲＧＲＰＶＣＦＡＶ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号２４、
ＳＤＶＣＬＲＹＲＧＲＰＶＣＦＱＬ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号２５、
ＳＤＶＣＬＲＹＲＧＲＰＶＣＦＱＡ（米国特許第９５９３１４７号） 配列番号２６、
ＨＭＶＣＬＳＹＲＧＲＰＶＣＦ（米国特許出願公開第２０１５／００４４７０１号） 配列番号２７、
ＨＭＶＣＬＳＹＲＧＲＰＶＣＦＳ（米国特許出願公開第２０１５／００４４７０１号） 配列番号２８、
ＨＱＶＣＬＳＹＲＧＱＰＶＣＦＳＬ（米国特許出願公開第２０１５／００４４７０１号） 配列番号２９、
ＨＱＶＣＬＳＹＲＧＲＰＴＣＦＳＬ（米国特許出願公開第２０１５／００４４７０１号） 配列番号３０、
ＨＱＶＣＬＳＹＲＧＲＰＶＣＹＳＬ（米国特許出願公開第２０１５／００４４７０１号） 配列番号３１、
ＨＱＶＣＬＳＹＲＧＱＰＶＣＦＳＴ（米国特許出願公開第２０１５／００４４７０１号） 配列番号３２、
ＨＱＶＣＬＳＹＲＧＲＰＴＣＦＳＴ（米国特許出願公開第２０１５／００４４７０１号） 配列番号３３、
ＨＱＶＣＬＳＹＲＧＱＰＴＣＦＳＴ（米国特許出願公開第２０１５／００４４７０１号） 配列番号３４、
が挙げられる。
免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）である。ＩｇＧは、ヒトにおける血清抗体のおよそ７５％に相当する。ＩｇＧは、血液循環において見られる最も一般的な型の抗体である。ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖でできた約１５０ｋＤａの分子量を有する大きな球状タンパク質である［６］。ＩｇＧは、約５０ｋＤａの２つの同一のγ（ガンマ）重鎖及び約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖を含むため、四量体の四次構造を有する。２つの重鎖は、互いに、そして軽鎖にそれぞれジスルフィド結合によって連結される。得られる四量体は２つの同一の片割れを有し、これらが一緒になってＹ字様の形状を形成する。分岐の両端には、同一の抗原結合部位が含まれている。典型的なＩｇＧの様々な領域及びドメインは左にある図に示されている。ＩｇＧのＦｃ領域は、重鎖の定常領域においてアスパラギン２９７で高度に保存されたＮ－グリコシル化部位を有している。この部位に取り付けられたＮ－グリカンは、主に複合型のコアフコシル化二分岐構造である。さらに、少量のこれらのＮ－グリカンはまた、バイセクトＧｌｃＮＡｃ及びα－２，６結合シアル酸残基を有する。ＩｇＧにおけるＮグリカン組成は、幾つかの自己免疫疾患、感染性疾患、及び代謝性疾患に関連付けられている。さらに、ＩｇＧ４の過剰発現は、一般に複数の器官を含むＩＧ４関連疾患に関連しており、障害としては、１型自己免疫性膵炎、間質性腎炎、リーデル甲状腺炎、ミクリッツ病、キュットナー腫瘍、炎症性偽腫瘍（体の様々な部位での）、縦隔線維症及び幾つかの症例の後腹膜線維症、大動脈炎、後腹膜線維症、近位胆管狭窄、尿細管間質性腎炎、硬膜炎、膵臓腫大、並びに心膜炎が挙げられる。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１Ｈ３Ｘ（Krapp, S., et al., J. Mol. Biol., 2003, 325: 979）及び５Ｖ４３（Lee, C.H., et al., Nat. Immunol., 2017, 18: 889-898）により検索可能なＩｇＧの結晶構造だけでなく、５ＹＣ５（Kiyoshi M., et al., Sci. Rep., 2018, 8: 3955-3955）、５ＸＪＥ（Sakae Y., et al., Sci. Rep.,2017, 7: 13780-13780）、５ＧＳＱ（Chen, C. L., et al., ACS Chem. Biol., 2017, 12: 1335-1345）、及び１ＨＺＨ（Saphire E. O., et al., Science, 2001, 293: 1155-1159）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩｇＧの結晶構造も提供されている。さらに、Kiyoshi, M.らは、ヒトＩｇＧ１がその高親和性ヒト受容体ＦｃγＲＩに結合するための構造的基礎に対する洞察を提供している（Kiyosi M., et al., Nat Commun., 2015, 6, 6866）。
代表的なＩｇＧ標的化リガンドは図１に示されている。
更なる代表的なＩｇＧ標的化リガンドとしては、
Figure 2023511756000463
 （式中、
ＸＲは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ－Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、かつ、
ＸＭは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ－Ｃ１～Ｃ３アルキルである）が挙げられる。
他の実施形態においては、ＩｇＧ標的化リガンドは、
Figure 2023511756000464
 から選択される。
幾つかの実施形態においては、ＩｇＧ標的化リガンドは、化学構造：
Figure 2023511756000465
 （式中、ＲＮ０２は、ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２、又はＯＳ（Ｏ）２Ｏを介して任意に連結されているジニトロフェニル基である）による基である。
或る特定の実施形態においては、ＩｇＧ標的化リガンドは、
Figure 2023511756000466
 （式中、Ｘ１００は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２、又はＯＳ（Ｏ）２Ｏから選択される）から選択される。
幾つかの実施形態においては、ＩｇＧ標的化リガンドは、化学構造：
Figure 2023511756000467
 （式中、ｋ’’’’は、１～４（好ましくは、２～３、最も頻繁には３）である）による３－インドール酢酸基、又は、
Figure 2023511756000468
 基である。
幾つかの実施形態においては、ＩｇＧ標的化リガンドは、ペプチドである。ＩｇＧ標的化リガンドペプチドの非限定的な例としては、
ＰＡＭ（ＲＴＹ）４Ｋ２ＫＧ（Fassina, et al, J. Mol. Recognit. 1996, 9, 564-569） 配列番号３５
Figure 2023511756000469
 Ｄ－ＰＡＭ（ここで、ＰＡＭ配列のアミノ酸は全てＤ－アミノ酸である）（Verdoliva, et al, J. Immunol. Methods, 2002, 271, 77-88）（ＲＴＹ）４Ｋ２ＫＧ 配列番号３６、
Ｄ－ＰＡＭ－Φ（ここで、ＰＡＭ配列のアミノ酸は全てＤ－アミノ酸であり、４個のＮ－末端アルギニンがフェニル酢酸でアセチル化されているという更なる修飾を伴う）（Dinon, et al J. Mol. Recognit. 2011, 24, 1087-1094）（ＲＴＹ）４Ｋ２ＫＧ 配列番号３７、
ＴＷＫＴＳＲＩＳＩＦ（Krook, et al,.J. Immunol. Methods 1998, 221, 151-157） 配列番号３８、
ＦＧＲＬＶＳＳＩＲＹ（Krook, et al, J. Immunol. Methods 1998, 221, 151-157） 配列番号３９、
Ｆｃ－ＩＩＩ（ＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴ－ＮＨ２）（DeLano et al, Science 2000, 287, 1279-1283） 配列番号４０
Figure 2023511756000470
 ＦＣＢＰ－Ｓｅｒ ＤＳＡＷＨＬＧＥＬＷＳＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号） 配列番号４１、
ＤＣＨＫＲＳＦＷＡＤＮＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号４２、
ＤＣＲＴＱＦＲＰＮＱＴＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号４３、
ＤＣＱＬＣＤＦＷＲＴＲＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号４４、
ＤＣＦＥＤＦＮＥＱＲＴＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号４５、
ＤＣＬＡＫＦＬＫＧＫＤＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号４６、
ＤＣＷＨＲＲＴＨＫＴＦＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号４７、
ＤＣＲＴＩＱＴＲＳＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号４８、
ＤＣＩＫＬＡＱＬＨＳＶＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号４９、
ＤＣＷＲＨＲＮＡＴＥＷＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号５０、
ＤＣＱＮＷＩＫＤＶＨＫＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号５１、
ＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号５２、
ＤＣＡＦＨＬＧＥＬＶＷＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号５３、
ＤＣＡＹＨＬＧＥＬＶＷＣＴ（国際公開第２０１４／０１０８１３号を参照） 配列番号５４、
ＦｃＢＰ－１ ＰＡＷＨＬＧＥＬＶＷＰ（Kang, et al, J. Chromatogr. A 2016, 1466, 105-1 12） 配列番号５５
Figure 2023511756000471
 ＦｃＢＰ－２ ＰＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴＰ（Dias, et al, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2726-2732号） 配列番号５６；
Figure 2023511756000472
 Ｆｃ－ｌｌｌ－４ｃ ＣＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴＣ（Gong, et al, Bioconjug. Chem. 2016, 27, 1569-1573） 配列番号５７
Figure 2023511756000473
 ＥＰＩＨＲＳＴＬＴＡＬＬ（Ehrlich, et al, J. Biochem. Biophys. Method 2001, 49, 443-454） 配列番号５８、
ＡＰＡＲ（Camperi, et al, Biotechnol. Lett. 2003, 25, 1545-1548） 配列番号５９、
ＦｃＲＭ（ＣＦＨＨ）２ＫＧ（Ｆｃ受容体模倣物、Verdoliva, et al., ChemBioChem 2005, 6, 1242-1253） 配列番号６０
Figure 2023511756000474
 ＨＷＲＧＷＶ（Yang, et al., J Peptide Res. 2006, 66, 110-137） 配列番号６１、
ＨＹＦＫＦＤ（Yang, et al, J. Chromatogr. A 2009, 1216, 910-918） 配列番号６２、
ＨＦＲＲＨＬ（Menegatti, et al, J. Chromatogr. A 2016, 1445, 93-104） 配列番号６３、
ＨＷＣｉｔＧＷＶ（Menegatti, et al, J. Chromatogr. A 2016, 1445, 93-104） 配列番号６４、
ＨＷｍｅｔＣｉｔＧＷｍｅｔＶ（米国特許第１０，２６６，５６６号） 配列番号６５、
Ｄ２ＡＡＧ（小さな合成ペプチドリガンド、Lund, et al, J. Chromatogr. A 2012, 1225, 158-167） 配列番号６６、
ＤＡＡＧ（小さな合成ペプチドリガンド、Lund, et al, J. Chromatogr. A 2012, 1225, 158-167） 配列番号６７、
シクロ［（Ｎα－Ａｃ）Ｓ（Ａ）－ＲＷＨＹＦＫ－Ｌａｃｔ－Ｅ］（Menegatti, et al, Anal. Chem. 2013, 85, 9229-9237） 配列番号６８、
シクロ［（Ｎα－Ａｃ）－Ｄａｐ（Ａ）－ＲＷＨＹＦＫ－Ｌａｃｔ－Ｅ］（Menegatti, et al, Anal. Chem. 2013, 85, 9229-9237） 配列番号６９、
シクロ［Ｌｉｎｋ Ｍ－ＷＦＲＨＹＫ］（Menegatti, et al, Biotechnol. Bioeng. 2013, 110, 857-870） 配列番号７０、
ＮＫＦＲＧＫＹＫ（Sugita, et al, Biochem. Eng. J. 2013, 79, 33-40） 配列番号７１、
ＮＡＲＫＦＹＫＧ（Sugita, et al, Biochem. Eng. J. 2013, 79, 33-40） 配列番号７２、
ＦＹＷＨＣＬＤＥ（Zhao, et al, Biochem. Eng. J. 2014, 88, 1-11） 配列番号７３、
ＦＹＣＨＷＡＬＥ（Zhao, et al, J Chromatogr. A 2014, 1355, 107-114） 配列番号７４、
ＦＹＣＨＴＩＤＥ（Zhao, et al., Z Chromatogr. A 2014, 1359, 100-111） 配列番号７５、
Ｄｕａｌ １／３（ＦＹＷＨＣＬＤＥ－ＦＹＣＨＴＩＤＥ）（Zhao, et al, J. Chromatogr. A 2014, 1369, 64-72） 配列番号７６、
ＲＲＧＷ（Tsai, et al, Anal. Chem. 2014, 86, 2931-2938） 配列番号７７、
ＫＨＲＦＮＫＤ（Yoo and Choi, BioChip J. 2015, 10, 88-94） 配列番号７８、
ＣＰＳＴＨＷＫ（Sun et al. Polymers 2018, 10, 778） 配列番号７９、
ＮＶＱＹＦＡＶ（Sun et al. Polymers 2018, 10, 778） 配列番号８０、
ＡＳＨＴＱＫＳ（Sun et al. Polymers 2018, 10, 778） 配列番号８１、
ＱＰＱＭＳＨＭ（Sun et al. Polymers 2018, 10, 778） 配列番号８２、
ＴＮＩＥＳＬＫ（Sun et al. Polymers 2018, 10, 778） 配列番号８３、
ＮＣＨＫＣＷＮ（Sun et al. Polymers 2018, 10, 778） 配列番号８４、
ＳＨＬＳＫＮＦ（Sun et al. Polymers 2018, 10, 778） 配列番号８５、
が挙げられる。
免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）である。ＩｇＥは、アレルギー性喘息、殆どの型の副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、並びに特定の型の慢性蕁麻疹及びアトピー性皮膚炎等の様々なアレルギー性疾患に現れ得るＩ型過敏症に不可欠な役割を担う免疫グロブリンの一種である。ＩｇＥは、アナフィラキシー性薬物、ハチ刺され、及び脱感作免疫療法において使用される抗原調剤等のアレルゲンに対する応答においても中心的な役割を担っている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１Ｆ２Ｑ（Garman, S.C., Kinet, J.P., Jardetzky, T.S., Cell, 1998, 95: 951-961）により検索可能なＩｇＥの結晶構造だけでなく、１Ｆ６Ａ（Garman, S.C., et al., Nature, 2000, 406 259-266）、１ＲＰＱ（Stamos, J., et al., Structure, 2004, 12 1289-1301）、２Ｙ７Ｑ（Holdom, M.D., et al., Nat. Struct. Mol. Biol., 2011, 18 571）、及び４ＧＲＧ（Kim, B., et al., Nature, 2012, 491: 613-617）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩｇＥの結晶構造も提供されている。さらに、Wanらは、ＩｇＥのＦｃの結晶構造に対する洞察を提供し、これにより非対称に湾曲したコンフォメーションが明らかになり（Wan et al., Nat. Immunol., 2002, 3(7), 681-6）、Dhaliwalらは、Ｂ細胞受容体ＣＤ２３に結合されたＩｇＥの結晶構造に対する洞察を提供し、これにより高親和性受容体ＦｃεＲＩによる相互アロステリック阻害のメカニズムが明らかになる（Dhaliwal, B., et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2012, 109(31), 12686-91）。
更なる免疫グロブリン標的化リガンド
細胞外標的化リガンドの更なる非限定的な例としては、
Figure 2023511756000475
 （式中、ＸＭは、－（ＣＨ２）０～６、－Ｏ－（ＣＨ２）０～６、Ｓ－（ＣＨ２）０～６、ＮＲＭ－（ＣＨ２）０～６、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～６、１個～８個、好ましくは１個～４個のエチレングリコール残基を含むＰＥＧ基、又は－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～６ＮＲＭ基であり、ＲＭは、Ｈ、又は１個若しくは２個のヒドロキシル基で任意に置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基であり、ここで、０～６は、好ましくは、１、２、３、又は４、より好ましくは１である）が挙げられる。
細胞外標的化リガンドの更なる非限定的な例としては、
Figure 2023511756000476
 （式中、ＤＮＰは、２，４－ジニトロフェニル基である）、又は化学構造：
Figure 2023511756000477
 （式中、
Ｙ’は、Ｈ又はＮＯ２（好ましくはＨ）であり、
Ｘ１０１は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＲ１０１、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２、又はＯＳ（Ｏ）２Ｏであり、かつ、
Ｒ１０１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）基である）による基が挙げられる。
細胞外標的化リガンドの更なる非限定的な例としては、
Figure 2023511756000478
 （式中、
Ｘ１０２は、ＣＨ、Ｏ、Ｎ－Ｒ１０１、又はＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ１０１は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｚは、結合、単糖、二糖、オリゴ糖、より好ましくは、アルドース及びケトースを含む単糖、並びに本明細書において記載される二糖を含む二糖から選択される糖基である）が挙げられる。単糖アルドースとしては、アルドトリオース（とりわけ、Ｄ－グリセルアルデヒド）、アルドテトロース（とりわけ、Ｄ－エリスロース及びＤ－トレオース）、アルドペントース（とりわけ、Ｄ－リボース、Ｄ－アラビノース、Ｄ－キシロース、Ｄ－リキソース）、アルドヘキソース（とりわけ、Ｄ－アロース、Ｄ－アルトロース、Ｄ－グルコース、Ｄ－マンノース、Ｄ－グロース、Ｄ－イドース、Ｄ－ガラクトース、及びＤ－タロース）等の単糖類が挙げられ、単糖ケトースとしては、ケトトリオース（とりわけ、ジヒドロキシアセトン）、ケトテトロース（とりわけ、Ｄ－エリスルロース）、ケトペントース（とりわけ、Ｄ－リブロース及びＤ－キシルロース）、ケトヘキソース（とりわけ、Ｄ－プシコース、Ｄ－フルクトース、Ｄ－ソルボース、Ｄ－タガトース）、とりわけガラクトースアミン、シアル酸、Ｎ－アセチルグルコサミンを含むアミノ糖、及びとりわけスルホキノボースを含むスルホ糖等の単糖類が挙げられる。本発明において使用される例示的な二糖としては、とりわけ、スクロース（任意にＮアセチル化されたグルコースを有し得る）、ラクトース（任意にＮアセチル化されたガラクトース及び／又はグルコースを有し得る）、マルトース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、トレハロース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、セロビオース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、コージビオース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、ニゲロース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、イソマルトース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、ｂ，ｂ－トレハロース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、ソホロース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、ラミナリビオース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、ゲンチオビオース（一方又は両方が任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、ツラノース（任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、マルツロース（任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、パラチノース（任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、ゲンチオビルオース（任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、マンノビオース、メリビオース（任意にＮアセチル化されたグルコース残基及び／又はガラクトース残基を有し得る）、メリビウロース（任意にＮアセチル化されたガラクトース残基を有し得る）、ルチノース（任意にＮアセチル化されたグルコース残基を有し得る）、ルチヌロース、及びキシロビオースが挙げられる。
ＴＮＦ－α
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトＴＮＦ－α（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０１３７５（ＴＮＦＡ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＴＮＦ－αは、体の免疫応答及び重篤な炎症性疾患において活性な炎症誘発性サイトカインである。ＴＮＦ－αは、限定されるものではないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、強直性脊椎炎、乾癬、化膿性汗腺炎、難治性喘息、全身性エリテマトーデス、糖尿病、及び悪液質の誘導を含む多数の障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、６ＲＭＪ（Valentinis, B., et al., Int. J. Mol. Sci., 2019, 20）、５ＵＵＩ（Carrington et al., Biophys J., 2017, 113 371-380）、６ＯＯＹ、６ＯＯＺ、及び６ＯＰＯ（O’Connell, J., et al., Nat. Commun., 2019, 10 5795-5795）、並びに５ＴＳＷ（Cha, S. S., J Biol Chem., 1998, 273 2153-2160）により検索可能なＴＮＦ－αの結晶構造だけでなく、５ＹＯＹ（Ono et al., Protein Sci., 2018, 27 1038-1046）、２ＡＺ５（He., M. M., et al., Science, 2005, 310: 1022-1025）、５ＷＵＸ（Lee, J. U., Int J Mol Sci., 2017, 18）、５ＭＵ８（Blevitt et al., J Med Chem., 2017, 60 3511-3517）、４Ｙ６Ｏ（Feldman J. L., et al., Biochemistry, 2015, 54 3037-3050）、３ＷＤ５（Hu, S., et al., J Biol Chem, 2013, 288 27059-27067）、及び４Ｇ３Ｙ（Liang, S. Y., J Biol Chem., 2013, 288 13799-13807）により検索可能な様々な化合物に結合されたＴＮＦ－αの結晶構造も提供されている。
代表的なＴＮＦ－α標的化リガンドは図１に示されている。更なるＴＮＦ－α標的化リガンドは、例えば、米国特許第８５４１５７２号、J Chem Inf Model. 2017 May 22; 57(5): 1101-1111（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
ＩＬ－１
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターロイキン－１（ＩＬ－１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０１５８４（ＩＬ１Ｂ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＬ－１は、強力な炎症誘発性サイトカインである。最初は主要な内因性発熱物質として発見され、プロスタグランジン合成、好中球の流入及び活性化、Ｔ細胞の活性化及びサイトカイン産生、Ｂ細胞の活性化及び抗体産生、並びに線維芽細胞の増殖及びコラーゲン産生を誘導する。ＩＬ－１はＴ細胞のＴｈ１７分化を促進し、ＩＬ１２／インターロイキン－１２と相乗作用して、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）細胞からのＩＦＮＧ合成を誘導する。ＩＬ－１は、限定されるものではないが、ブラウ症候群、クリオピリン関連周期性症候群、家族性地中海熱、マジード症候群、メバロン酸キナーゼ欠損症候群、化膿性関節炎－壊疽性膿皮症－アクネ症候群、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、ベーチェット病、シェーグレン症候群、痛風及び軟骨石灰化症、周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、及び頸部リンパ節炎（又はＰＦＡＰＡ）症候群、関節リウマチ、２型糖尿病、急性心膜炎、慢性間質性肺疾患（ＩＬＤ）、スティル病を含む多数の自己炎症性障害及び自己免疫障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、９ＩＬＢ（Yu, B., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96 103-108）、１Ｉ１Ｂ（Finzel, B. C., et al., J Mol Biol., 1989, 209 779-791）、及び３Ｏ４Ｏ（Wang et al., Nat.Immunol., 2010, 11: 905-911）により検索可能なＩＬ－１の結晶構造だけでなく、４Ｇ６Ｊ（Blech, M., et al., J Mol Biol., 2013, 425 94-111)、５ＢＶＰ(Rondeau e al., MAbs, 2015, 7 1151-1160）、及び３ＬＴＱ（Barthelmes, K., et al., J Am Chem. Soc., 2011, 133 808-819）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩＬ－１の結晶構造も提供されている。さらに、Guyらは、インターロイキン－１受容体１型に結合される小さなアンタゴニストペプチドの結晶構造に対する洞察を提供している（Guy et al., The Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 36927-36933）。
潜在的なＩＬ－１の直接的又は間接的な阻害剤は図１に記載されている。更なるＩＬ－１標的化リガンドは、例えば、米国特許第９６９４０１５号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。更なる結合性リガンドとしては、リロナセプト又はその結合性断片（J Rheumatol. 2012;39:720-727 (2012)）、及びカナキヌマブ又はその結合性断片（J Rheumatol. 2004;31:1103-1111）が挙げられる。
ＩＬ－２
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターロイキン－２（ＩＬ－２）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ６０５６８（ＩＬ２＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＬ－２は、強力な炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ－２は、宿主対移植片拒絶反応及びその他の自己免疫障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１Ｍ４Ｃ及び１Ｍ４７（Arkin, M. R., et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 2003, 100: 1603-1608）により検索可能なＩＬ－２の結晶構造だけでなく、４ＮＥＪ及び４ＮＥＭ（Brenke, R., et al.）、１ＱＶＮ（Thanos, C. D., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103 15422-15427）、１ＰＷ６及び１ＰＹ２（Thanos, C. D., et al., J Am Chem Soc., 2003, 125 15280-15281）、１ＮＢＰ（Hyde, J., et al., Biochemistry, 2003, 42 6475-6483）、並びに１Ｍ４８、１Ｍ４９、１Ｍ４Ａ、１Ｍ４Ｂ、及び１Ｍ４Ｃ（Arkin, M. R., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100 1603-1608）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩＬ－２の結晶構造も提供されている。さらに、Stauber, D. J.らは、ＩＬ－２シグナル伝達複合体の結晶構造：ヘテロ三量体サイトカイン受容体についてのパラダイムに対する洞察を提供している（Stauber, D. J., et al., PNAS, 2006, 103(8), 2788-2793）。
代表的なＩＬ－２標的化リガンドは図１に示されている。更なるＩＬ－２標的化リガンドは、例えば、米国特許第８８０２７２１号、米国特許第９６８２９７６号、米国特許第９７０８２６８号、Eur J Med Chem 83: 294-306 (2014)、J Med Chem 60: 6249-6272 (2017)、Nature 450: 1001-1009 (2007)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
ＩＬ－６
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターロイキン－６（ＩＬ－６）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０５２３１（ＩＬ６＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＬ－６は、多岐にわたる生物学的機能を有するサイトカインである。ＩＬ－６は、急性期応答の強力な誘導因子であり、Ｂ細胞がＩｇ分泌細胞へと最終的に分化するのに重要な役割を担う。ＩＬ－６はまた、リンパ球及び単球の分化にも関与している。ＩＬ－６はまた、Ｂ細胞、Ｔ細胞、肝細胞、造血前駆細胞、及びＣＮＳの細胞にも作用し、Ｔ（Ｈ）１７細胞の生成に必要とされる。ＩＬ－６は、限定されるものではないが、キャッスルマン病、転移性去勢関連前立腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巣癌、関節リウマチ、喘息を含む多数の炎症性疾患及び癌に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１Ｐ９Ｍ（Boulanger, M. J., et al., Science, 2003, 300: 2101-2104）、１ＡＬＵ（Somers et al., EMBO J., 1997, 16, 989-997）、１ＩＬ６及び２ＩＬ６（Xu, G. Y., et al., J Mol Biol., 1997, 268 468-481）、並びに１Ｎ２６（Varghese et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2002, 99 15959-15964）により検索可能なＩＬ－６の結晶構造だけでなく、４ＣＮＩ（Shaw, S., et al., Mabs, 2014, 6: 773）、並びに４ＮＩ７及び４ＮＩ９（Gelinas et al., J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩＬ－６の結晶構造も提供されている。さらに、Gelinasらは、修飾された核酸リガンドと複合体を形成したインターロイキン－６の結晶構造に対する洞察を提供しており（Gelinas, A. D., et al., J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734）、Somersらは、インターロイキン６の結晶構造：新規の形式の受容体の二量体化及びシグナル伝達への影響に対する洞察を提供している。
潜在的なＩＬ－６の直接的又は間接的な阻害剤は図１に示されている。更なる潜在的なＩＬ－６の直接的又は間接的な阻害剤は、例えば、米国特許第８９０１３１０号、米国特許第１０１８９７９６号、米国特許第９６９４０１５号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。別の実施形態においては、ＩＬ－６の細胞外標的化リガンドは、Nat Biotechnol 23, 1556-1561 (2005)において記載されているＡｖｉｍａｒＣ３２６又はその結合性断片である。
ＩＦＮ－γ
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｑ１４６０９（Ｑ１４６０９＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＦＮ－γは、免疫調節性サイトカインである。ＩＦＮ－γは、限定されるものではないが、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、角膜移植拒絶反応、及び乾癬、円形脱毛症、白斑、尋常性ざ瘡等の様々な自己免疫皮膚疾患を含む多数の自己免疫障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＨＩＧ（Ealick, S. E., et al., Science 252, 1991, 698-702）により検索可能なＩＦＮ－γの結晶構造だけでなく、６Ｅ３Ｋ及び６Ｅ３Ｌ（Mendoza, J. L., et al., Nature, 2019, 567 56-60）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩＦＮ－γの結晶構造も提供されている。さらに、Randalらは、単量体インターフェロン－γ：α鎖受容体シグナル伝達複合体の構造及び活性に対する洞察を提供している（Randal, M., et al., Structure, 2001, 9(2), 155-163）。
代表的なＩＦＮ－γ標的化リガンドは図１に記載されている。更なるＩＦＮ－γ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 57: 4511-20 (2014)（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ１５６９２（ＶＥＧＦＡ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＶＥＧＦは、血管形成、脈管形成、及び内皮細胞の成長において活性な成長因子である。ＶＥＧＦは、内皮細胞の増殖を誘導し、細胞の遊走を促進し、アポトーシスを阻害し、血管の透過性を誘導する。ＶＥＧＦは、腫瘍の脈管化及び血管形成に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３ＱＴＫ（Mandal, K., et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2011, 50 8029-8033）及び４ＫＺＮ（Shen et al.）により検索可能なＶＥＧＦの結晶構造だけでなく、５Ｏ４Ｅ（Lobner, E., et al., MAbs, 2017, 9 1088-1104）、４ＱＡＦ（Giese, T., et al.）、５ＤＮ２（Tsai, Y.C.I., et al., FEBS, 2017, J 283 1921-1934）、４ＧＬＳ（Mandal, K., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109 14779-14784）、及び１ＫＭＸ（Stauffer, M. E. et al., J Biomol NMR, 2002, 23 57-61）により検索可能な様々な化合物に結合されたＶＥＧＦの結晶構造も提供されている。さらに、Mueller, Y. A.らは、ＶＥＧＦのキナーゼドメイン受容体結合部位の結晶構造及び機能的マッピングに対する洞察を提供している（Mueller, Y. A., et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 1997 Jul 8; 94(14): 7192-7197）。
代表的なＶＥＧＦ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＶＥＧＦ標的化リガンドとしては、限定されるものではないが（全ての引用された参考文献は、引用することにより本明細書の一部をなす）、ペプチドＶＥＰＮＣＤＩＨＶＭＷＥＷＥＣＦＥＲＬ－ＮＨ２（Biochemistry 1998, 37, 17754-177764）が挙げられる。更なるＶＥＧＦ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 57: 3011-29 (2014)、米国特許第９８８４８４３号、米国特許第９４４６０２６号、J Med Chem 53: 1686-99 (2010)、J Med Chem 48: 8229-36 (2005)、J Nat Prod 76: 29-35 (2013)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
トランスフォーミング成長因子－β１（ＴＧＦ－β１）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトトランスフォーミング成長因子－β１（ＴＧＦ－β１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０１１３７（ＴＧＦＢ１＿ＨＵＭＡＮ））である。ＴＧＦ－β１は、様々な細胞型の成長及び分化を調節する多機能タンパク質であり、正常な発達、免疫機能、ミクログリア機能、及び神経変性への応答等の様々なプロセスに関与している。ＴＧＦ－β１は、Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）又は制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）系譜のいずれかの分化を濃度依存的に促進することができる。腫瘍微小環境におけるＴＧＦ－β１発現は予後不良と関連しており、Ｔ細胞除去を介したＴＧＦ－β１に媒介される腫瘍抑制に関与している。ＴＧＦ－β１の発現は、血液悪性腫瘍及び線維症にも関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、５Ｅ８Ｓ、５Ｅ８Ｔ、及び５Ｅ８Ｕ（Tebben, A. J., et al., Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72 658-674）、２Ｌ５Ｓ（Zuniga, J. E., et al, J Mol Biol., 2011, 412 601-618）、並びに２ＰＪＹ（Groppe, J., et al., Mol Cell, 2008, 29 157-168）により検索可能なＴＧＦ－β１の結晶構造だけでなく、５ＱＩＫ、５ＱＩＬ、及び５ＱＩＭ（Zhang, Y., et al., ACS Med Chem Lett., 2018, 9 1117-1122）、６Ｂ８Ｙ（Harikrishnan, L. S., et al., Bioorg Med Chem., 2018, 26 1026-1034）、５Ｅ８Ｗ、５Ｅ８Ｘ、５Ｅ８Ｚ、及び５Ｅ９０（Tebben, A. J., et al., Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72 658-674）、３ＴＺＭ（Ogunjimi, A.A. et al., Cell Signal, 2012, 24 476-483）、２Ｘ７Ｏ（Roth, G. J., et al., J Med Chem., 2010, 53 7287）、３ＫＣＦ（Guckian, K., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20 326-329）、３ＦＡＡ（Bonafoux, D., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19 912-916）、１ＶＪＹ（Gellibert, F, J., et al., J Med Chem., 2004 47 4494-4506）、並びに１ＰＹ５（Sawyer, J. S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2004, 14 3581-3584）により検索可能な様々な化合物に結合されたＴＧＦ－β１の結晶構造も提供されている。さらに、Hinckらは、ＴＧＦ－β及びそれらの受容体の構造的研究に対する洞察を提供しており、ＴＧＦ－βスーパーファミリーの進化に対する更なる洞察を提供している（Hinck, A., FEBS, 2012, 586(14), 1860-1870）。
代表的なＴＧＦ－β１標的化リガンドは図１に示されている。幾つかの実施形態においては、ＴＧＦ－β１標的化リガンドは、ペプチドＫＲＦＫペプチド（J. Biol. Chem. Vol. 274 (No.19) pp. 13586-13593 (1999)）（引用することにより本明細書の一部をなす）である。更なるＴＧＦ－β１標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem Lett 21: 5642-5 (2011)（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ－９）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ－９）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｑ８ＮＢＰ７（ＰＣＳＫ９＿ＨＵＭＡＮ））である。ＰＣＳＫ－９は、血漿コレステロール恒常性の調節において重要な役割を担っている。ＰＣＳＫ－９は、低密度脂質受容体ファミリーのメンバー、すなわち、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、超低密度リポタンパク質受容体（ＶＬＤＬＲ）、アポリポタンパク質Ｅ受容体（ＬＲＰ１／ＡＰＯＥＲ）、及びアポリポタンパク質受容体２（ＬＲＰ８／ＡＰＯＥＲ２）に結合し、細胞内酸性区画における分解を促進する。ＰＣＳＫ－９は、非タンパク質分解メカニズムを介して作用して、クラスリンＬＤＬＲＡＰ１／ＡＲＨ媒介経路を介して肝ＬＤＬＲの分解を促進し、エンドソームから細胞表面へのＬＤＬＲの再利用を防ぐことができ、又はそれをリソソームに誘導して分解することができる。ＰＣＳＫ－９は、高い血中コレステロール値及び心血管疾患の発症に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、２Ｐ４Ｅ（Cunningham, D., et al., Nat Struct Mol Biol., 2007, 14 413-419）により検索可能なＰＣＳＫ－９の結晶構造だけでなく、３ＢＰＳ（Kwon, H. J., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105 1820-1825）、６Ｕ２６、６Ｕ２Ｎ、６Ｕ２Ｐ、６Ｕ３６、６Ｕ３８、及び６Ｕ３Ｘ（Petrilli, W. L., et al., Cell Chem Biol., 2019, 27 32-40.e3）、５ＯＣＡ（Gustafsen, C., et al., Nat Commun., 2017, 8 503-503）、４ＮＥ９（Schroeder, C. I., et al., Chem Biol., 2014, 21 284-294）、４ＯＶ６（Mitchell, T., et al., J Pharmacol Exp Ther., 2014, 350 412-424）、並びに４ＮＭＸ（Zhang, Y., et al., J Biol Chem., 2014, 289 942-955）により検索可能な様々な化合物に結合されたＰＣＳＫ－９の結晶構造も提供されている。さらに、Piperらは、ＰＣＳＫ９の結晶構造に対する洞察を提供している（Piper, D. E., et al., Structure, 2007, 15(5), 545-52）。
代表的なＰＣＳＫ－９標的化リガンドは図１に示されている。幾つかの実施形態においては、ＰＣＳＫ－９標的化リガンドは、ペプチドＴＶＦＴＳＷＥＥＹＬＤＷＶ（J. Bio. Chem. 2014 Jan; 289(2):942-955（引用することにより本明細書の一部をなす））である。更なるＰＣＳＫ－９標的化リガンドは、例えば、米国特許第９２２７９５６号、J Biol Chem 289: 942-55 (2014)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
ＩＬ－２１
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターロイキン－２１（ＩＬ－２１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｑ９ＨＢＥ４（ＩＬ２１＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＬ－２１は、免疫調節性サイトカインである。ＩＬ－２１は、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患を含む多数の自己免疫障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、２ＯＱＰ（Bondensgaard, K., et al., J Biol Chem., 2007, 282 23326-23336）及び４ＮＺＤ（Hamming et al.）により検索可能なＩＬ－２１の結晶構造だけでなく、３ＴＧＸ（Hamming, O. J., et al., J Biol Chem., 2012, 287(12), 9454-9460）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩＬ－２１の結晶構造も提供されている。
代表的なＩＬ－２１標的化リガンドは図１に記載されている。更なるＩＬ－２１標的化リガンドは、例えば、米国特許第９７０１６６３号（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
ＩＬ－２２
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターロイキン－２２（ＩＬ－２２）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｑ９ＧＺＸ６（ＩＬ２２＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＬ－２２は、自然免疫系のリンパ球及び獲得免疫系のリンパ球の両方を含む多くの様々な型のリンパ球によって産生されるＩＬ－１０ファミリーのサイトカインのメンバーである。ＩＬ－２２は、限定されるものではないが、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、乾癬、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、及び喘息を含む多数の自己免疫障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１Ｍ４Ｒ（Nagem, R.A.P., et al., Structure, 2002, 10 1051-1062）により検索可能なＩＬ－２２の結晶構造だけでなく、３ＤＧＣ（Jones, B. C. et al., Structure, 2008, 16 1333-1344）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩＬ－２２の結晶構造も提供されている。
代表的なＩＬ－２２標的化リガンドは図１に記載されている。更なるＩＬ－２２標的化リガンドは、例えば、米国特許第９，７０１，６６３号（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
ＩＬ－１０
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ２２３０１（ＩＬ１０＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＬ－１０は、炎症性サイトカインである。ＩＬ－１０は、腫瘍の生存及び細胞傷害性化学療法薬に対する保護に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、２ＩＬＫ（Zdanov, A et al., Protein Sci., 1996, 5 1955-1962）、１ＩＬＫ（Zdanov, A. et al., Structure, 1995, 3 591-601）、２Ｈ２４（Yoon, S. I., et al., J Biol Chem., 2006, 281 35088-35096）、及び３ＬＱＭ（Yoon, S. I., et al., Structure, 2010, 18 638-648）により検索可能なＩＬ－１０の結晶構造が提供されている。さらに、Zdanov, A.らは、ＩＬ－１０の結晶構造に対する洞察を提供している（Zdanov A., Current Pharmaceutical design, 2004, 10, 3873-3884）。
代表的なＩＬ－１０標的化リガンドは図１に記載されている。更なるＩＬ－１０標的化リガンドは、例えば、ACS Chem Biol 11: 2015-11 (2016)（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
ＩＬ－５
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターロイキン－５（ＩＬ－５）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０５１１３（ＩＬ５＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＬ－５は、好酸球の成熟、動員、及び生存を調節するサイトカインである。ＩＬ－５は、限定されるものではないが、喘息、鼻ポリープ症、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球増多症候群、及びチャーグ・ストラウス症候群を含む多数のアレルギー性障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＨＵＬ（Milburn, M. V., Nature, 1993, 363, 172-176）及び３ＶＡ２（Kusano et al., Protein Sci., 2012, 21(6), 850-864）により検索可能なＩＬ－５の結晶構造だけでなく、１ＯＢＸ及び１ＯＢＺ（Kang, B. S., et al., Structure, 2003, 11, 845）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩＬ－５の結晶構造も提供されている。
代表的なＩＬ－５標的化リガンドは図１に示されている。更なるＩＬ－５標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem 18: 4441-5 (2010)、Bioorg Med Chem 18: 4625-9 (2011)、Bioorg Med Chem 21: 2543-50 (2013)、Eur J Med Chem 59: 31-8 (2013)、Bioorg Med Chem 23: 2498-504 (2015)、Bioorg Med Chem 20: 5757-62 (2012)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
ＩＬ８
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトインターロイキン－８（ＩＬ－８）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ１０１４５（ＩＬ８＿ＨＵＭＡＮ））である。ＩＬ－８は、好中球、好塩基球、及びＴ細胞を誘引するが、単球は誘引しない走化性因子である。ＩＬ－８は、好中球の活性化にも関与している。ＩＬ－８は、炎症性刺激に応答して幾つかの細胞型から放出される。ＩＬ－８は、腫瘍進行、免疫逃避、上皮間葉転換、及び骨髄由来抑制細胞の動員の促進に関係があるとされている。高い血清ＩＬ－８レベルは、多くの悪性腫瘍における予後不良と相関していることが研究により裏付けられた。前臨床試験により、ＩＬ－８を遮断すると腫瘍細胞における間葉系の特徴が減少し、治療に対する耐性がより低くなり得ることが示された。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３ＩＬ８（Baldwin, E. T., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1991, 88, 502-506）並びに１ＩＬ８及び２ＩＬ８（Clore, G. M., et al., Biochemistry, 1990, 29, 1689-1696）により検索可能なＩＬ－８の結晶構造だけでなく、１ＩＬＰ及び１ＩＬＱ（Skelton, N, J., et al., Structure, 1999, 7, 157-168）、並びに１ＲＯＤ（Sticht, H., et al., Eur J Biochem., 1996, 235, 26-35）、４ＸＤＸ（Ostrov et al.）、並びに５ＷＤＺ（Beckamp, S., J Biomol NMR, 2017, 69, 111-121）により検索可能な様々な化合物に結合されたＩＬ－８の結晶構造も提供されている。
代表的なＩＬ－８標的化リガンドは図１に記載されている。更なるＩＬ－８標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem 19: 4026-30 (2009)（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
コリンエステラーゼ
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトコリンエステラーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０６２７６（ＣＨＬＥ＿ＨＵＭＡＮ））である。コリンエステラーゼは、神経伝達物質であるアセチルコリンの不活化に寄与する。コリンエステラーゼを阻害すると、シナプス間隙（２つの神経終末間の空間）におけるアセチルコリンレベルの増加がもたらされる。コリンエステラーゼ阻害剤の主な用途は、アルツハイマー病を伴う患者における認知症の治療である。アルツハイマー病を伴う人達は、脳内のアセチルコリンのレベルが低下している。コリンエステラーゼ阻害剤は、認知等の認知症の症状に対して効果を奏することが分かっている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１Ｐ０Ｉ及び１Ｐ０Ｑ（Nicolet, Y., et al., J Biol Chem., 2003, 278, 41141-41147）により検索可能なコリンエステラーゼの結晶構造だけでなく、１Ｐ０Ｍ及び１Ｐ０Ｐ（Nicolet, Y., et al., J Biol Chem., 2003, 278, 41141-41147）、２Ｊ４Ｃ（Frasco, M. F., et al., FEBS J., 2007, 274 1849）、４ＢＤＴ、４ＢＤＳ（Nachon, F., et al., Biochem J, 2013, 453, 393-399）、１ＧＱＲ及び１ＧＱＳ（Bar-on, P., et al., Biochemistry, 2002, 41, 3555）、３ＤＪＹ及び３ＤＫＫ（Carletti, E., et al., J Am Chem Soc., 2008, 130, 16011-16020）、４ＡＸＢ、４Ｂ０Ｏ、４Ｂ０Ｐ、及び４ＢＢＺ（Wandhammer, M., et al., Chem Biol Interact., 2013, 203, 19）、１ＤＸ６（Greenblatt, H. M., et al., FEBS Lett., 1999, 463 321）、１ＧＰＫ及び１ＧＰＮ（Dvir, H., et al., Biochemistry, 2002, 41, 10810）、６ＣＱＹ（Bester, S. M., et al., Chem Res Toxicol., 2018, 31, 1405-1417）、１ＸＬＶ及び１ＸＬＷ（Nachon, F., et al., Biochemistry, 2005, 44, 1154-1162）、２Ｙ１Ｋ（Carletti, E., et al., Chem Res Toxicol., 2011, 24, 797）、並びに２ＷＩＧ、２ＷＩＪ、２ＷＩＫ、２ＷＩＬ、及び２ＷＳＬ（Carletti, E., et al., Biochem J., 2009, 421, 97-106）により検索可能な様々な化合物に結合されたコリンエステラーゼの結晶構造も提供されている。さらに、Ahmadらは、デルフィニウム・デヌダツム（delphinium denudatum）からのイソタラチジジン水和物の単離、結晶構造決定、及びコリンエステラーゼ阻害能に対する洞察を提供している（Ahmad H., et al., Journal Pharmaceutical Biology, 2016, 55(1), 680-686）。
代表的なコリンエステラーゼ標的化リガンドは図１に示されている。更なる標的化リガンドは、例えば、ACS Med Chem Lett 4: 1178-82 (2013)、J Med Chem 49: 3421-5 (2006)、Eur J Med Chem 55: 23-31 (2012)、J Med Chem 51: 3154-70 (2008)、J Med Chem 46: 1-4 (2002)、Eur J Med Chem 126: 652-668 (2017)、Biochemistry 52: 7486-99 (2013)、Bioorg Med Chem 23: 1321-40 (2015)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）
Grygielらは、ヒトＣＣＬ２の天然型化学的ライゲーションによる合成及び結晶構造に対する洞察を提供している（Grygiel, T.L., et al., Biopolymers, 2010, 94(3), 350-9）。
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ１３５００（ＣＣＬ２＿ＨＵＭＡＮ））である。ＣＣＬ２は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体ＣＣＲ２に対するリガンドとして機能する。ＣＣＬ２は、ＣＣＲ２の結合及び活性化を介してシグナル伝達し、強力な走化性応答及び細胞内カルシウムイオンの動員を誘導する。ＣＣＬ２は、単球及び好塩基球に対して走化性活性を示すが、好中球又は好酸球に対しては走化性活性を示さない。
ＣＣＬ２は、アテローム性動脈硬化症の疾患過程の間に単球が動脈壁に動員されることに関係があるとされている。
代表的なＣＣＬ２標的化リガンドは図１に記載されている。更なるＣＣＬ２標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 56: 7706-14 (2013)（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
カルボキシペプチダーゼＢ２
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトカルボキシペプチダーゼＢ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｑ９６ＩＹ４（ＣＢＰＢ２＿ＨＵＭＡＮ））である。トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩａ）としても知られるカルボキシペプチダーゼＢ２は、循環中のキニン又はアナフィラトキシン等の生物学的に活性なペプチドからＣ末端のアルギニン残基又はリジン残基を切断し、それによりそれらの活性を調節する。ヒトカルボキシペプチダーゼＢ２は、プラスミンによって既に部分的に分解されたフィブリンからＣ末端のリジン残基を除去することにより、線維素溶解を下方調節する。カルボキシペプチダーゼＢ２は、血栓症の抑制に関係があるとされ、標的にされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３Ｄ６６（Marx, P. F., et al., Blood, 2008, 112, 2803-2809）、３ＤＧＶ（Anand, K., et al., JBC, 2008, 283, 29416-29423）、及び１ＫＷＭ（Barbosa Pereira, P.J., et al., J Mol Biol., 2002, 321, 537-547）により検索可能なカルボキシペプチダーゼＢ２（トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）としても知られる）の結晶構造だけでなく、３Ｄ６７（Marx, P. F., et al., Blood, 2008, 112, 2803-2809）、５ＨＶＦ、５ＨＶＧ、５ＨＶＨ（Zhou, X., et al., J Thromb Haemost., 2016, 14, 1629-1638）、及び３ＬＭＳ（Sanglas, L., et al., J Thromb Haemost., 2010, 8, 1056-1065）により検索可能な様々な化合物に結合されたＴＡＦＩの結晶構造も提供されている。さらに、Schreuderらは、ＴＡＦＩとＴＡＦＩの効力の高い阻害剤であるアナバエノペプチンとの相互作用に対する洞察を提供している（Schreuder, H., et al., Sci Rep., 2016, 6, 32958）。
代表的なカルボキシペプチダーゼＢ２標的化リガンドは図１に示されている。更なるカルボキシペプチダーゼＢ２標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem Lett 20: 92-6 (2010)、J Med Chem 50: 6095-103 (2007)、Bioorg Med Chem Lett 14: 2141-5 (2004)、J Med Chem 58: 4839-44 (2015)、J Med Chem 55: 7696-705 (2012)、J Med Chem 59: 9567-9573 (2016)、Bioorg Med Chem Lett 17: 1349-54 (2007)、米国特許第９６６２３１０号、米国特許第８６０９７１０号、米国特許第９６８８６４５号、J Med Chem 46: 5294-7 (2003)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
好中球エラスターゼ
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト好中球エラスターゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０８２４６（ＥＬＮＥ＿ＨＵＭＡＮ））である。好中球エラスターゼは、ナチュラルキラー細胞、単球、及び顆粒球の機能を改変する。Ｃ５ａ依存性の好中球の酵素放出及び走化性を阻害する。
好中球エラスターゼは、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、呼吸困難、及び急性肺損傷（ＡＬＩ）、及び嚢胞性線維症、並びに慢性腎臓疾患を含む多数の障害に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３Ｑ７６及び３Ｑ７７（Hansen, G., et al., J.Mol.Biol., 2011, 409, 681-691）、５ＡＢＷ（Von Nussbaum, et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 4370-4381）、１Ｂ０Ｆ（Cregge, R. J., et al., J Med Chem., 1998, 41, 2461-2480）、１Ｈ１Ｂ（Macdonald, S.J.F., et al., J Med Chem., 2002, 45, 3878）、２Ｚ７Ｆ（Koizumi, M., et al., J Synchrotron Radiat., 2008, 15 308-311）、５Ａ０９、５Ａ０Ａ、５Ａ０Ｂ、及び５Ａ０Ｃ（Von Nussbaum, F., et al., Chem Med Chem., 2015, 10, 1163-1173）、５Ａ８Ｘ、５Ａ８Ｙ、及び５Ａ８Ｚ（Von Nussbaum, F., et al., ChemMedChem., 2016, 11, 199-206）、１ＨＮＥ（Navia, M. A., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86, 7-11）、６Ｆ５Ｍ（Hochscherf, J., et al., Acta Crystallogr F Struct Biol Commun., 2018, 74, 480-489）、並びに４ＷＶＰ（Lechtenberg, B. C., et al., ACS Chem Biol., 2015, 10, 945-951）により検索可能な様々な化合物に結合されたヒト好中球エラスターゼの結晶構造が提供されている。
代表的な好中球エラスターゼ標的化リガンドは図１に示されている。更なる好中球エラスターゼ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 53: 241-53 (2010)、J Med Chem 38: 739-44 (1995)、J Med Chem 37: 2623-6 (1994)、J Med Chem 38: 4687-92 (1995)、J Med Chem 45: 3878-90 (2002)、Bioorg Med Chem Lett 5: 105-109 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 11: 243-6 (2001)、J Med Chem 40: 1906-18 (1997)、Bioorg Med Chem Lett 25: 4370-81 (2015)、米国特許第８５６９３１４号、米国特許第９１７４９９７号、米国特許第９２９０４５７号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
第Ｘａ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト第Ｘａ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７４２（ＦＡ１０＿ＨＵＭＡＮ））である。第Ｘａ因子は、血液凝固の間に第Ｖａ因子、カルシウム、及びリン脂質の存在下でプロトロンビンをトロンビンに変換するビタミンＫ依存性糖タンパク質である。
第Ｘ因子は、深部静脈血栓症及び急性肺塞栓症の発症、並びに非弁膜症性心房細動を伴う人達における脳卒中及び塞栓症のリスクに関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１Ｇ２Ｌ及び１Ｇ２Ｍ（Nar, H., et al., Structure, 2001, 9, 29-38）、２ＰＲ３（Nan huis, C. A., et al., Chem Biol Drug Des., 2007, 69, 444-450）、２ＵＷＰ（Young, R. J., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 2927）、２ＶＶＣ、２ＶＶＶ、２ＶＶＵ、２ＶＷＬ、２ＶＷＭ、２ＶＷＮ、及び２ＶＷＯ（Zbinden, K. G., et al., Eur J Med Chem., 2009, 44, 2787）、４Ｙ６Ｄ、４Ｙ７１、４Ｙ７Ａ、４Ｙ７Ｂ、４ｚｈ８、４ＺＨＡ（Convery, M.A. et al.）、４Ｙ７６、４Ｙ７９、２Ｊ９４、及び２Ｊ９５（Chan, C., et al., J Med Chem., 2007, 50 1546-1557）、１ＦＡＸ（Brandstetter, H., et al., J Biol Chem., 1996, 271, 29988-29992）、２ＪＫＨ（Salonen, L. M., et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2009, 48, 811）、２ＰＨＢ（Kohrt, J. T., et al., Chem Biol Drug Des., 2007, 70, 100-112）、２Ｗ２６（Roehrig, S., et al., J Med Chem., 2005, 48, 5900）、２Ｙ５Ｆ、２Ｙ５Ｇ、及び２Ｙ５Ｈ（Salonen, L.M., et al., Chemistry, 2012, 18, 213）、３Ｑ３Ｋ（Yoshikawa, K., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 2133-2140）、２ＢＭＧ（Matter, K., et al., J Med Chem., 2005, 48, 3290）、２ＢＯＨ、２ＢＱ６、２ＢＱ７、及び２ＢＱＷ（Nazare, M., et al., J Med Chem., 2005, 48, 4511）、２ＣＪＩ（Watson, N.S., et al, Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3784）、２Ｊ２Ｕ、２Ｊ３４、２Ｊ３８、２Ｊ４１（Senger, S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16 5731）、３ＩＩＴ（Yoshikawa, K., et al.,Bioorg Med Chem., 2009, 17 8221-8233）、１ＥＺＱ、１Ｆ０Ｒ、及び１Ｆ０Ｓ（Maignan, S., et al., J Med Chem., 2000, 43, 3226-3232）、１ＦＪＳ（Adler, M., et al., Biochemistry, 2000, 39, 12534-12542）、１ＫＳＮ（Guertin, K. R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2002, 12, 1671-1674）、１ＮＦＵ、１ＮＦＷ、１ＮＦＸ、及び１ＮＦＹ（Maignan, S., et al., J Med Chem., 2003, 46, 685-690）、２ＸＢＶ、２ＸＢＷ、２ＸＢＸ、２ＸＢＹ、２ＸＣ０、２ＸＣ４、及び２ＸＣ５（Anselm, L., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 5313）、４Ａ７Ｉ（Nazare, M., et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2012, 51, 905）、４ＢＴＩ、４ＢＴＴ、及び４ＢＴＵ（Meneyrol, L., et al., J Med Chem., 2013, 56, 9441）、３ＦＦＧ、３ＫＱＢ、３ＫＱＣ、３ＫＱＤ、及び３ＫＱＥ（Quan, M. L., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 1373-1377）、２Ｐ９３、２Ｐ９４、及び２Ｐ９５（Qiao, J. X., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 4419-4427）、１Ｖ３Ｘ（Haginoya, N., et al., J Med Chem., 2004, 47, 5167-5182）、２Ｐ１６（Pinto, D.J.P., et al., J Med Chem., 2007, 50, 5339-5356）、２ＲＡ０（Lee, Y.K., et al., J Med Chem., 2008, 51, 282-297）、３ＳＷ２（Shi, Y., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 7516-7521）、２ＶＨ６（Young, R.J., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 23）、２ＷＹＧ及び２ＷＹＪ（Kleanthous, S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 618）、２Ｙ７Ｘ（Watson, N.S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 1588）、２Ｙ７Ｚ、２Ｙ８０、２Ｙ８１、及び２Ｙ８２（Young, R.J., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 1582）、３ＫＬ６（Fujimoto, T., et al., J Med Chem., 2010, 53, 3517-3531）、３ＬＩＷ（Meuller, M.M., et al., Biol.Chem., 2003, 383, 1185）、５Ｋ０Ｈ（Schweinitz, A., et al., Med Chem., 2006, 2, 349-361）、１ＸＫＡ及び１ＸＫＢ（Kamata, K., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95, 6630-6635）、２ＥＩ６及び２ＥＩ７（Nagata, T., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 4683-4688）、２Ｐ３Ｔ（Ye, B., et al., J Med Chem., 2007, 50, 2967-2980）、１ＭＱ５及び１ＭＱ６（Adler, M., et al., Biochemistry, 2002, 41, 15514-15523）、３Ｋ９Ｘ及び３ＨＰＴ（Shi, Y., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 6882-6889）、３ＣＥＮ（Corte, J.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 2845-2849）、２Ｗ３Ｉ及び２Ｗ３Ｋ（Van Huis, C.A., et al., Bioorg Med Chem., 2009, 17, 2501）、２Ｈ９Ｅ（Murakami, M.T., et al., J Mol Biol., 2007, 366, 602-610）、１ＷＵ１及び２Ｄ１Ｊ（Komoriya, S., et al., Bioorg Med Chem., 2005, 13, 3927-3954）、２Ｇ００（Pinto, D.J.P., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 5584-5589）、３Ｍ３６及び３Ｍ３７（Pruitt, J.R. et al., J Med Chem., 2003, 46, 5298-5315）、３ＣＳ７（Qiao, J.X., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 4118-4123）、１Ｚ６Ｅ（Quan, M.L., et al., J Med Chem., 2005, 48, 1729-1744）、２ＦＺＺ（Pinto, D.J.P., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 4141-4147）、並びに３ＥＮＳ（Shi, Y., et al., J Med Chem., 2008, 51, 7541-7551）により検索可能な様々な化合物に結合された第Ｘａ因子の結晶構造が提供されている。
代表的な第Ｘａ因子標的化リガンドは図１に示されている。更なる第Ｘａ因子標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem Lett 20: 5313-9 (2010)、Bioorg Med Chem Lett 13: 679-83 (2003)、J Med Chem 44: 566-78 (2001)、J Med Chem 50: 2967-80 (2007)、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 18: 2845-9 (2008)、J Med Chem 53: 6243-74 (2010)、Bioorg Med Chem Lett 18: 2845-9 (2008)、Bioorg Med Chem 16: 1562-95 (2008)（それらは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
第ＸＩ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト第ＸＩ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０３９５１（ＦＡ１１＿ＨＵＭＡＮ））である。第ＸＩ因子は、第ＩＸ因子の活性化により血液凝固の内因経路の中間段階を引き起こす。
第ＸＩ因子は、深部静脈血栓症及び急性肺塞栓症の発症、並びに非弁膜症性心房細動を伴う人達における脳卒中及び塞栓症のリスクに関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＺＳＬ、１ＺＴＪ、１ＺＴＫ、及び１ＺＴＬ（Nagafuji, P., et al.）、１ＺＯＭ（Lin, J., et al., J Med Chem., 2006, 49, 7781-7791）、５ＥＯＫ及び５ＥＯＤ（Wong, S.S., et al., Blood, 2016, 127, 2915-2923）、１ＺＨＭ、１ＺＨＰ、及び１ＺＨＲ（Jin, L., et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2005, 61, 1418-1425）、１ＺＭＪ、１ＺＬＲ、１ＺＭＬ、及び１ＺＭＮ（Lazarova, T.I., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 5022-5027）、１ＺＲＫ、１ＺＳＪ、及び１ＺＳＫ（Guo, Z., et al）、４ＣＲＡ、４ＣＲＢ、４ＣＲＣ、４ＣＲＤ、４ＣＲＥ、４ＣＲＦ、及び４ＣＲＧ（Fjellstrom, O., et al., PLoS One, 2015, 10, 13705）、３ＳＯＲ及び３ＳＯＳ（Fradera, X., et al., Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2012, 68, 404-408）、１ＺＰＢ、１ＺＰＣ、２ＦＤＡ（Deng, H., et. al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3049-3054）、５ＷＢ６（Wang, C., et al., Bioorg Med Chem Lett.,2017, 27, 4056-4060）、４ＮＡ７及び４ＮＡ８（Quan, M.L., et al., J Med Chem., 2014, 57, 955-969）、４ＷＸＩ（Corte, J.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 925-930）、５ＱＴＶ、５ＱＴＷ、５ＱＴＸ、及び５ＱＴＹ（Fang, T., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2020, 126949-126949）、６Ｃ０Ｓ（Hu, Z., et al., Bioorg Med Chem Lett., 28, 987-992）、５ＱＱＰ及び５ＱＱＯ（Clark, C.G., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2019, 29, 126604-126604）、５Ｑ０Ｄ、５Ｑ０Ｅ、５Ｑ０Ｆ、５Ｑ０Ｇ、及び５Ｑ０Ｈ（Corte, J.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 3833-3839）、５ＱＣＫ、５ＱＣＬ、５ＱＣＭ、及び５ＱＣＮ（Pinto, D.J.P., et al., J Med Chem., 2017, 60, 9703-9723）、５ＴＫＳ及び５ＴＫＵ（Corte, J.R., et al., J Med Chem., 2017, 60, 1060-1075）、１ＸＸＤ及び１ＸＸ９（Jin, L., et al., J Biol Chem., 2005, 280, 4704-4712）、５ＱＴＴ及び５ＱＴＵ（Corte, J. R., et al., J Med Chem., 2019, 63, 784-803）、４ＴＹ６、４ＴＹ７（Hangeland, J.J., et al., J Med Chem., 2014, 57, 9915-9932）、４Ｘ６Ｍ、４Ｘ６Ｎ、４Ｘ６Ｏ、及び４Ｘ６Ｐ（Pinto, D.J.P., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 1635-1642）、並びに５ＥＸＭ（Corte, J.R., et al., Bioorg Med Chem., 2016, 24, 2257-2272）により検索可能な様々な化合物に結合された第ＸＩ因子の結晶構造が提供されている。さらに、Al-Horaniらは、第Ｘｉａ因子阻害剤に関する特許文献のレビューに対する洞察を提供している（Al-Horani et al., Expert Opin Ther Pat. 2016; 26(3), 323-345）。
代表的な第ＸＩ因子標的化リガンドは図１に示されている。更なる第ＸＩ因子標的化リガンドは、例えば、米国特許第９７８３５３０号、米国特許第１０１４３６８１号、米国特許第１０２１４５１２号、ACS Med Chem Lett 6: 590-5 (2015)、J Med Chem 60: 9703-9723 (2017)、J Med Chem 60: 9703-9723 (2017)、米国特許第９４５３０１８号（２０１６年）、J Med Chem 60: 1060-1075 (2017)、J Med Chem 57: 955-69 (2014)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
第ＸＩＩ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト第ＸＩＩ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７４８（ＦＡ１２＿ＨＵＭＡＮ））である。第ＸＩＩ因子は、血液凝固の開始、線維素溶解、並びにブラジキニン及びアンジオテンシンの生成に関与する血清糖タンパク質である。プレカリクレインは、第ＸＩＩ因子によって切断されてカリクレインを形成し、その後、カリクレインが第ＸＩＩ因子を最初にα－ＸＩＩａ因子に切断した後に、トリプシンがそれをβ－ＸＩＩａ因子に切断する。α－ＸＩＩａ因子は、第ＸＩ因子を第ＸＩａ因子に活性化する。
第ＸＩＩ因子は、深部静脈血栓症及び急性肺塞栓症の発症、並びに非弁膜症性心房細動を伴う人達における脳卒中及び塞栓症のリスクに関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、４ＸＤＥ及び４ＸＥ４（Pathak, M., et al., J Thromb Haemost., 2015, 13(4), 580-591)、６ＧＴ６及び６ＱＦ７（Pathak, M., et al., Acta Crystallogr D Struct Biol., 2019, 75, 578-591）、並びに６Ｂ７４及び６Ｂ７７（Dementiev, A.A., et al., Blood Adv., 2018, 2, 549-558）により検索可能な様々な化合物に結合された第ＸＩＩ因子の結晶構造が提供されている。さらに、Pathakらは、第ＸＩＩ因子の結晶構造に対する洞察を提供している（Pathak, M., et al., J Thromb Haemost., 2015, 13(4), 580-591）。
代表的な第ＸＩＩ因子標的化リガンドは図１に示されている。更なる第ＸＩＩ因子標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 60: 1151-1158 (2017)、J Med Chem 48: 2906-15 (2005)、J Med Chem 50: 5727-34 (2007)、J Med Chem 50: 1876-85 (2007)、Chembiochem 18: 387-395 (2017)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
第ＸＩＩＩ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト第ＸＩＩＩ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００４８８（Ｆ１３Ａ＿ＨＵＭＡＮ））である。第ＸＩＩＩ因子は、トロンビン及びカルシウムイオンによって活性化され、フィブリン鎖間のγ－グルタミル－ε－リジン架橋の形成を触媒し、こうしてフィブリン凝塊を安定化するトランスグルタミナーゼとなる。また、α２－プラスミン阻害剤、又はフィブロネクチンをフィブリンのα鎖に架橋する。
第ＸＩＩＩ因子は、深部静脈血栓症及び急性肺塞栓症の発症、並びに非弁膜症性心房細動を伴う人達における脳卒中及び塞栓症のリスクに関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＦＩＥ（Yee, V.C., et al., Thromb Res., 1995, 78, 389-397）、及び１Ｆ１３（Weiss, M.S., et al., FEBS Lett., 1998, 423, 291-296）により検索可能な第ＸＩＩＩ因子の結晶構造だけでなく、１ＤＥ７（Sadasivan, C., et al., J Biol Chem., 2000, 275, 36942-36948）、並びに５ＭＨＬ、５ＭＨＭ、５ＭＨＮ、及び５ＭＨＯ（Stieler, M., et al.）により検索可能な様々な化合物に結合された第ＸＩＩＩ因子の結晶構造も提供されている。さらに、Guptaらは、構造／機能的観点から凝固第ＸＩＩＩ因子の活性化及び調節のメカニズムに対する洞察を提供しており（Gupta, S., et al., Sci Rep., 2016; 6, 30105）、Komaromiらは、第ＸＩＩＩ因子の新規の構造的側面及び機能的側面に対する洞察を提供している（Komaromi, Z., et al., . J Thromb Haemost 2011, 9, 9-20）。
代表的な第ＸＩＩＩ因子標的化リガンドは図１に示されている。更なる第ＸＩＩＩ因子標的化リガンドは、例えば、Eur J Med Chem 98: 49-53 (2015)、J Med Chem 55: 1021-46 (2012)、J Med Chem 48: 2266-9 (2005)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
プロトロンビン
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトプロトロンビン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７３４（ＴＨＲＢ＿ＨＵＭＡＮ））である。トロンビンは、Ａｒｇ及びＬｙｓの後ろの結合を切断して、フィブリノーゲンをフィブリンに変換し、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子を活性化し、トロンボモジュリンと複合体を形成してプロテインＣを活性化する。血液の恒常性、炎症、及び創傷治癒において機能する。
トロンビンは、凝血塊形成、並びに動脈及び静脈の血栓症、並びに心房細動に関連する血栓塞栓症に関与している。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３ＮＸＰ（Chen, Z. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 19278-19283）により検索可能なプロトロンビンの結晶構造だけでなく、２ＨＰＰ及び２ＨＰＱ（Arni, R.K., et al., Biochemistry, 1993, 32, 4727-4737）、６ＢＪＲ、６Ｃ２Ｗ（Chinnaraj, M., et al., Sci Rep., 2018, 8, 2945-2945）、５ＥＤＫ、５ＥＤＭ（Pozzi, N., et al., J Biol Chem., 2016, 291, 6071-6082）、３Ｋ６５（Adams, T.E., et al., Biochimie, 2016, 122, 235-242）、並びに６ＢＪＲ及び６Ｃ２Ｗ（Chinnaraj, M. et al., Sci Rep., 2018, 8, 2945-2945）により検索可能な様々な化合物に結合されたプロトロンビンの結晶構造も提供されている。さらに、Pozziらは、プロトロンビンの結晶構造についてのメカニズム及びコンフォメーションの柔軟性に対する洞察を提供しており（Pozzi, N. et al., J Biol Chem., 2013, 288(31), 22734-22744）、Zhiweiらは、プロトロンビン－１の結晶構造に対する洞察を提供している（Zhiwei, C. et al., PNAS, 2010, 107(45), 19278-19283）。
プロトロンビンはトロンビンに転化されるため、タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＸＭＮ（Carter, W.J. et al., J.Biol.Chem., 2005, 280, 2745-2749）、４ＣＨ２及び４ＣＨ８（Lechtenberg, B.C. et al., J Mol Biol., 2014, 426, 881）、３ＰＯ１（Karle, M. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2012, 22, 4839-4843）、３ＤＡ９（Nilsson, M. et al., J Med Chem., 2009, 52, 2708-2715）、２Ｈ９Ｔ及び３ＢＦ６（Lima, L.M.T.R. et al., Biochim Biophys Acta., 2009, 1794, 873-881）、３ＢＥＦ及び３ＢＥＩ（Gandhi, P.S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105, 1832-1837）、３ＢＶ９（Nieman, M.T. et al., J Thromb Haemost., 2008, 6, 837-845）、２ＨＷＬ（Pineda, A.O. et al., Biophys Chem., 2007, 125, 556-559）、２ＡＦＱ（Johnson, D.J.D. et al., Biochem J., 2005, 392, 21-28）、１ＳＨＨ（Pineda, A.O. et al., J Biol Chem., 2004, 279, 31842-31853）、１ＪＷＴ（Levesque, S. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 3161-3164）、１Ｇ３７（Bachand, B. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 287-290）、１ＥＯＪ及び１ＥＯＬ（Slon-Usakiewicz, J.J. et al., Biochemistry, 2000, 39, 2384-2391）、１ＡＷＨ（Weir, M.P. et al., Biochemistry, 1998, 37, 6645-6657）、１ＤＩＴ（Krishnan, R. et al., Protein Sci., 1996, 5, 422-433）、１ＨＡＯ及び１ＨＡＰ（Padmanabhan, K. et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 1996, 52, 272-282）、並びに１ＨＢＴ（Rehse, P.H. et al., Biochemistry, 1995, 34, 11537-11544）により検索可能な化合物に結合されたトロンビンの結晶構造が提供されている。
代表的なプロトロンビン標的化リガンドは図１に示されている。更なるプロトロンビン標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 46: 3612-22 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 12: 1017-22 (2002)、J Med Chem 40: 830-2 (1997)、Bioorg Med Chem Lett 15: 2771-5 (2005)、J Med Chem 42: 3109-15 (1999)、J Med Chem 47: 2995-3008 (2004)、Bioorg Med Chem 16: 1562-95 (2008)、J Med Chem 42: 3109-15 (1999)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
凝固第ＶＩＩ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト凝固第ＶＩＩ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０８７０９（ＦＡ７＿ＨＵＭＡＮ））である。第ＶＩＩ因子は、血液凝固の外因経路を開始する。第ＶＩＩ因子は、チモーゲンの形で血中を循環するセリンプロテアーゼである。第ＶＩＩ因子は、第Ｘａ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＩＸａ因子によって第ＶＩＩａ因子に転化され、又は軽いタンパク質分解によってトロンビンに転化される。組織因子及びカルシウムイオンの存在下で、次に、第ＶＩＩａ因子は、限定的なタンパク質分解によって第Ｘ因子を第Ｘａ因子に転化させる。第ＶＩＩａ因子はまた、組織因子及びカルシウムの存在下で第ＩＸ因子を第ＩＸａ因子に転化させる。
第ＶＩＩ因子は、凝血塊形成、並びに動脈及び静脈の血栓症、並びに心房細動に関連する血栓塞栓症に関与している。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、２Ｆ９Ｂ（Rai, R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 2270-2273）、５Ｕ６Ｊ（Wurtz, N.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 2650-2654）、５Ｌ２Ｙ、５Ｌ２Ｚ、及び５Ｌ３０（Ladziata, .U., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26, 5051-5057）、５Ｉ４６（Glunz, P. W., et al., J Med Chem., 2016, 59, 4007-4018）、４ＹＬＱ、４Ｚ６Ａ、及び４ＺＭＡ（Sorensen, A.B., et al., J Biol Chem., 2016, 291, 4671-4683）、４ＹＴ６及び４ＹＴ７（Glunz, P.W., et al., Bioorg Med Chem Lett, 2015, 25, 2169-2173）、４ＮＡ９（Quan, M.L., et al., J Med Chem., 2014, 57, 955-969）、４ＮＧ９（hang, X., et al., ACS Med Chem Lett., 2014, 5, 188-192）、４ＪＺＤ、４ＪＺＥ、及び４ＪＺＦ（Bolton, S. A., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 5239-5243）、４ＪＹＵ及び４ＪＹＶ（Glunz, P.W., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 5244-5248）、４ＩＳＨ（Priestley, E.S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 2432-2435）、４ＩＳＩ（Zhang, X., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 1604-1607）、２ＺＺＵ（Shiraishi, T., et al., Chem Pharm Bull（Tokyo）, 2010, 58, 38-44）、１ＷＶ７及び１ＷＵＮ（Kadono, S., et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, 327, 589-596）、２ＺＷＬ、２ＺＰ０（Kadono, S., et al.）、２ＥＣ９（Krishan, R., et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2007, 63, 689-697）、２ＰＵＱ（Larsen, K. S., et al., Biochem J., 2007, 405, 429-438）、２ＦＬＲ（Riggs, J. R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3197-3200）、２Ｃ４Ｆ（Kohrt, J.T., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 1060）、２ＡＥＩ（Kohrt, J.T. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 4752-4756）、１ＷＴＧ（Kadono, S., et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, 326, 859-865）、１ＷＳＳ（Kadono, S., et al., Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2005, 61, 169-173）、１Ｗ７Ｘ及び１Ｗ８Ｂ（Zbinden, K.G., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 5344）、１ＷＱＶ（Kadono, S., et al., Biochem Biophys Res Commun., 2004, 324, 1227-1233）、１Ｚ６Ｊ（Schweitzer, B. A., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 3006-3011）、１ＹＧＣ（Olivero, A. G., et al., J Biol Chem., 2005, 280, 9160-9169）、６Ｒ２Ｗ（Sorensen, A.B., et al., J Biol Chem., 2019, 295, 517-528）、５ＰＡ８、５ＰＡ９、５ＰＡＡ、５ＰＡＢ、５ＰＡＣ、５ＰＡＥ、５ＰＡＦ、５ＰＡＧ、５ＰＡＩ、５ＰＡＪ、５ＰＡＫ、５ＰＡＭ、５ＰＡＮ、５ＰＡＯ、５ＰＡＱ、５ＰＡＲ、５ＰＡＳ、５ＰＡＴ、５ＰＡＵ、５ＰＡＢＶ、５ＰＡＷ、５ＰＡＸ、５ＰＡＹ、５ＰＢ０、５ＰＢ１、５ＰＢ２、５ＰＢ３、５ＰＢ４、５ＰＢ５、及び５ＰＢ６（Mayweg, A.V., et al.）、並びに５Ｌ０Ｓ（Li, Z., et al., Nat Commun., 2017, 8, 185-185）により検索可能な様々な化合物に結合された第ＶＩＩ因子の結晶構造が提供されている。さらに、Kemball-Cookらは、活性部位が阻害された第ＶＩＩａ因子の結晶構造に対する洞察を提供している（Kemball-Cook, G., et al., J Struct Biol., 1999, 127(3), 213-23）。
代表的な第ＶＩＩ因子標的化リガンドは図１に示されている。更なる第ＶＩＩ因子標的化リガンドは、例えば、米国特許第９１７４９７４号、Bioorg Med Chem Lett 26: 5051-5057 (2016)、Bioorg Med Chem Lett 11: 2253-6 (2001)、Bioorg Med Chem Lett 15: 3006-11 (2005)、Bioorg Med Chem Lett 12: 2883-6 (2002)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
凝固第ＩＸ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト凝固第ＩＸ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７４０（ＦＡ９＿ＨＵＭＡＮ））である。第ＩＸ因子は、Ｃａ２＋イオン、リン脂質、及び第ＶＩＩＩａ因子の存在下で、第Ｘ因子をその活性形に転化させることにより、血液凝固の内因経路に関与するビタミンＫ依存性血漿タンパク質である。
第ＩＸ因子は、凝血塊形成、並びに動脈及び静脈の血栓症、並びに心房細動に関連する血栓塞栓症に関与している。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、６ＭＶ４（Vadivel, K., et al., J Thromb Haemost., 2019, 17, 574-584）、４ＺＡＥ（Zhang, T., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 4945-4949）、４ＹＺＵ及び４Ｚ０Ｋ（Parker, D.L., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 2321-2325）、５ＴＮＯ及び５ＴＮＴ（Sakurada, I., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 2622-2628）、５ＪＢ８、５ＪＢ９、５ＪＢＡ、５ＪＢＢ、及び５ＪＢＣ（Kristensen, L.H., et al., Biochem J., 2016, 473, 2395-2411）、３ＬＣ３（Wang, S., et al., J Med Chem., 2010, 53, 1465-1472）、３ＬＣ５（Wang, S., et al., J Med Chem., 2010, 53, 1473-1482）、３ＫＣＧ（Johnson, D.J.D., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 645-650）、１ＮＬ０（Huang, M., et al., J Biol Chem., 2004, 279, 14338-14346）、１ＲＦＮ（Hopfner, K.P., et al., Structure, 1999, 7, 989-996）、並びに６ＲＦＫ（Sendall, T.J., et al.）により検索可能な様々な化合物に結合された第ＩＸ因子の結晶構造が提供されている。
代表的な第ＩＸ因子標的化リガンドは図１に示されている。更なる第ＩＸ標的化リガンドは、例えば、米国特許第９４０９９０８号、Bioorg Med Chem Lett 25: 5437-43 (2015)、米国特許第１０１８９８１９号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
線維芽細胞成長因子１（ＦＧＦ１）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト線維芽細胞成長因子１（ＦＧＦ１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０５２３０（ＦＧＦ１＿ＨＵＭＡＮ））である。ＦＧＦ１は、細胞生存、細胞分裂、血管形成、細胞分化、及び細胞遊走の調節において重要な役割を担う。ＦＧＦ１は、ＦＧＦＲ１及びインテグリンに対するリガンドとして機能し、ヘパリンの存在下でＦＧＦＲ１に結合して、相互作用するタンパク質のドッキング部位として機能するチロシン残基での逐次の自己リン酸化を介してＦＧＦＲ１の二量体化及び活性化を引き起こし、幾つかのシグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。ＦＧＦ１は、ＦＧＦＲ１、ＦＲＳ２、ＭＡＰＫ３／ＥＲＫ１、ＭＡＰＫ１／ＥＲＫ２、及びＡＫＴ１のリン酸化及び活性化を誘導する。ＦＧＦ１は血管形成を誘導し得る。ＦＧＦ１は、発癌、癌細胞の増殖、抗癌療法への耐性、及び血管新生に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、２ＡＦＧ（Blaber, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 2086-2094）、及び１ＢＡＲ（Zhu, X. et al., Science, 1991, 251, 90-93）により検索可能なＦＧＦ１の結晶構造だけでなく、１ＡＦＣ（Zhu, X., et al., Structure, 1993, 1, 27-34）、１ＡＸＭ及び２ＡＸＭ（DiGabriele, A. D., et al., Nature, 1998, 393, 812-817）、１ＥＶＴ（Plotnikov, A.N., et al., Cell, 2000, 101, 413-424）、１Ｅ０Ｏ（Pellegrini, L., et al., Nature, 2000, 407, 1029）、並びに２ＥＲＭ（Canales, A., et al., FEBS J, 2006, 273, 4716-4727）により検索可能な様々な化合物に結合されたＦＧＦ１の結晶構造も提供されている。
代表的なＦＧＦ１標的化リガンドは図１に示されている。更なるＦＧＦ１標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem Lett 18: 344-9 (2008)、Chembiochem 6: 1882-90 (2005)、J Med Chem 55: 3804-13 (2012)、J Med Chem 47: 1683-93 (2004)、J Med Chem 53: 1686-99 (2010)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ２）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ２）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０９０３８（ＦＧＦ２＿ＨＵＭＡＮ））である。ＦＧＦ２は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４に対するリガンドとして機能する。ＦＧＦ２はまた、ＦＧＦ２シグナル伝達に必要とされるインテグリンリガンドとしても機能し、細胞生存、細胞分裂、細胞分化、及び細胞遊走の調節において重要な役割を担う。ＦＧＦ２も血管形成を誘導する。ＦＧＦ２は、発癌、癌細胞の増殖、抗癌療法への耐性、及び血管新生に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、４ＯＥＥ、４ＯＥＦ、及び４ＯＥＧ（Li, Y.C., et al., ACS Chem Biol., 2014, 9, 1712-1717）、１ＥＶ２（Plotnikov, A.N., et al., Cell, 2000, 101, 413-424）、並びに５Ｘ１Ｏ（Tsao, Y.H.）により検索可能な様々な化合物に結合されたＦＧＦ２の結晶構造が提供されている。
代表的なＦＧＦ２標的化リガンドは図１に示されている。更なるＦＧＦ２標的化リガンドは、例えば、米国特許第８９３３０９９号、Bioorg Med Chem Lett 12: 3287-90 (2002)、Chem Biol Drug Des 86: 1323-9 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 25: 1552-5 (2015)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
フィブロネクチン－１
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトフィブロネクチン１（ＦＮ１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０２７５１（ＦＩＮＣ＿ＨＵＭＡＮ））である。フィブロネクチン（ＦＮ）重合は、コラーゲンマトリックス沈着に必要であり、心外傷後の心筋線維芽細胞（ＭＦ）の存在量の増加の主な誘因である。ＦＮ重合を妨害すると、ＭＦ及び線維症が弱まり、虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害後の心機能が改善する場合がある。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３Ｍ７Ｐ（Graille, M., et al., Structure, 2010, 18, 710-718）、３ＭＱＬ（Erat, M.C., et al., J Biol Chem., 2010, 285, 33764-33770）、及び３ＥＪＨ（Erat, M.C., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106, 4195-4200）により検索可能な様々な化合物に結合されたフィブロネクチン－１の結晶構造が提供されている。
代表的なＦＮ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＦＮ標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem Lett 18: 2499-504 (2008)（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
カリクレイン－１（ＫＬＫ１）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトカリクレイン－１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０６８７０（ＫＬＫ１＿ＨＵＭＡＮ））である。腺性カリクレインは、キニノーゲンにおけるＭｅｔ－Ｌｙｓ結合及びＡｒｇ－Ｓｅｒ結合を切断して、Ｌｙｓ－ブラジキニンを放出する。カリクレインは、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）における有害反応に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＳＰＪ（Laxmikanthan, G., et al., Proteins, 2005, 58, 802-814）により検索可能なＫＬＫ１の結晶構造だけでなく、５Ｆ８Ｚ、５Ｆ８Ｔ、５Ｆ８Ｘ (Xu, M., et al.）、及び６Ａ８Ｏ（Xu, M., et al., FEBS Lett., 2018, 592, 2658-2667）により検索可能な様々な化合物に結合されたＫＬＫ１の結晶構造も提供されている。さらに、Katzらは、カリクレインの結晶構造に対する洞察を提供している（Katz, B.A., et al., Protein Sci., 1998, 7(4), 875-85）。
代表的なカリクレイン標的化リガンドは図１に示されている。更なるカリクレイン標的化リガンドは、例えば、米国特許第９７８３５３０号、J Med Chem 38: 2521-3 (1995)、米国特許第９２３４０００号、米国特許第１０２２１１６１号、米国特許第９６８７４７９号、米国特許第９６７０１５７号、米国特許第９８３４５１３号、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、米国特許第１０２１４５１２号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
血漿カリクレイン
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト血漿カリクレイン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０３９５２（ＫＬＫＢ１＿ＨＵＭＡＮ））である。血漿カリクレインは、Ｌｙｓ－Ａｒｇ結合及びＡｒｇ－Ｓｅｒ結合を切断する。血漿カリクレインは、それが負に荷電した表面に結合した後に、逆反応において第ＸＩＩ因子を活性化する。血漿カリクレインはまた、ＨＭＷキニノーゲンからブラジキニンを放出し、プロレニンをレニンに転化させることにより、レニン－アンジオテンシン系においても役割を担い得る。血漿カリクレインは、網膜機能不全、糖尿病性黄斑浮腫及び遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の発症に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、５ＴＪＸ（Li, Z., et al., ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 185-190）、６Ｏ１Ｇ及び６Ｏ１Ｓ（Patridge, J. R., et al., J Struct Biol., 2019, 206, 170-182）、４ＯＧＸ及び４ＯＧＹ（Kenniston, J. A., et al., J Biol Chem., 2014, 289, 23596-23608）、並びに５Ｆ８Ｔ、５Ｆ８Ｘ、及び５Ｆ８Ｚ（Xu, M., et al.）により検索可能な様々な化合物に結合された血漿カリクレインの結晶構造が提供されている。
代表的な血漿カリクレイン標的化リガンドは図１に示されている。更なる血漿カリクレイン標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 61: 2823-2836 (2018)、J Med Chem 55: 1171-80 (2012)、米国特許第８５９８２０６号、米国特許第９７３８６５５号、Bioorg Med Chem Lett 16: 2034-6 (2006)、米国特許第９４０９９０８号、米国特許第１０１４４７４６号、米国特許第９２９０４８５号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
リポタンパク質リパーゼ
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトリポタンパク質リパーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０６８５８（ＬＩＰＬ＿ＨＵＭＡＮ））である。リポタンパク質リパーゼは、トリグリセリド代謝における主要な酵素である。リポタンパク質リパーゼは、循環カイロミクロン及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）からのトリグリセリドの加水分解を触媒し、それにより、血流からの脂質クリアランス、脂質の利用及び貯蔵において重要な役割を担っている。リポタンパク質リパーゼは、毛細血管内の高トリグリセリドリポタンパク質粒子の辺縁移動を媒介する。リポタンパク質リパーゼは、心血管疾患及び肥満の発症に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、６Ｅ７Ｋ（Birrane, G., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2018 116 1723-1732）により検索可能な様々な化合物に結合されたリポタンパク質リパーゼの結晶構造が提供されている。
代表的なリポタンパク質リパーゼ標的化リガンドは図１に示されている。更なるリポタンパク質リパーゼ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 47: 400-10 (2004)（これは、引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
マトリックスメタロペプチダーゼ１（ＭＭＰ－１）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトマトリックスメタロペプチダーゼ１（ＭＭＰ－１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０３９５６（ＭＭＰ１＿ＨＵＭＡＮ））である。ＭＭＰ－１は、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型のコラーゲンをヘリカルドメインにおける１つの部位で切断する。ＭＭＰ－１はまた、ＶＩＩ型及びＸ型のコラーゲンを切断する。ＭＭＰ－１は心血管疾患に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３ＳＨＩ（Bertini, I., et al., FEBS Lett., 2012, 586, 557-567）により検索可能なＭＭＰ－１の結晶構造だけでなく、４ＡＵＯ（Manka, S. W., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109, 12461）、３ＭＡ２（Grossman, M., et al., Biochemistry, 2010, 49, 6184-6192）、及び２Ｊ０Ｔ（Iyer, S., et al., J.Biol.Chem., 2007, 282, 364）により検索可能な様々な化合物に結合されたＭＭＰ－１の結晶構造も提供されている。さらに、Iyerらは、ＭＭＰ－１の活性形の結晶構造に対する洞察を提供しており（Iyer, S., et al., J Mol Biol., 2006, 362(1), 78-88）、Lovejoyらは、ＭＭＰ１の結晶構造及びコラゲナーゼ阻害剤の選択性に対する洞察を提供している（Lovejoy, B., et al., Nat Struct Mol Biol., 1999, 6, 217-221）。
代表的なＭＭＰ－１標的化リガンドは図１に示されている。更なるＭＭＰ－１標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem Lett 5: 1415-1420 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 16: 2632-6 (2006)、Bioorg Med Chem Lett 8: 837-42 (1999)、Eur J Med Chem 60: 89-100 (2013)、J Med Chem 54: 4350-64 (2011)、Bioorg Med Chem Lett 8: 3251-6 (1999)、J Med Chem 42: 4547-62 (1999)、J Med Chem 61: 2166-2210 (2018)、J Med Chem 41: 1209-17 (1998)（引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ１４１７４（ＭＩＦ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＭＩＦは、細菌性病原体に対する自然免疫応答に関与する炎症誘発性サイトカインである。炎症部位でのＭＩＦの発現は、宿主防御におけるマクロファージの機能を調節するメディエーターとしての役割を示唆している。ＭＩＦは、グルココルチコイドの抗炎症活性を打ち消す。
ＭＩＦは、とりわけ、腫瘍進行、全身性炎症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、及び全身性エリテマトーデスに関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＭＩＦ（Sun, H-W. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, 93, 5191-5196）により検索可能なＭＩＦの結晶構造だけでなく、６ＰＥＧ（Cirillo, P.F. et al.）、５ＸＥＪ（Fukushima, K）、６ＦＶＥ及び６ＦＶＨ（Sokolov, A.V., et al., Biochemistry（Mosc）, 2018, 83, 701-707）、６ＣＢ５、６ＣＢＦ、６ＣＢＧ、及び６ＣＢＨ（Trivedi-Parmar, V., et al., ChemMedChem., 2018, 13, 1092-1097）、６Ｂ１Ｃ、６Ｂ１Ｋ、６Ｂ２Ｃ（Dawson, T.K., et al., ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 1287-1291）、４Ｚ１５、４Ｚ１Ｔ、及び４Ｚ１Ｕ（Singh, A.K., et al, J Cell Mol Med., 2017, 21, 142-153）、５ＨＶＳ及び５ＨＶＴ（Cisneros, J.A., et al., J Am Chem Soc., 2016, 138, 8630-8638）、４ＰＫＫ（Pantouris, G., et al.）、５Ｊ７Ｐ及び５Ｊ７Ｑ（Cisneros, J. A., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26, 2764-2767）、５Ｂ４Ｏ（Kimura, H., et al., Chem Biol., 2010, 17, 1282-1294）、４ＰＬＵ、４ＴＲＦ、４Ｐ０Ｈ、及び４Ｐ０１（Pantouris, G., et al., Chem Biol., 2015, 22, 1197-1205）、４ＷＲ８及び４ＷＲＢ（Dziedzic, P., et al., J Am Chem Soc., 2015, 137 2996-3003）、４Ｋ９Ｇ（Ioannou, K., etal., Int J Oncol., 2014, 45, 1457-1468）、４ＯＳＦ、３ＷＮＲ、３ＷＮＳ、及び３ＷＮＴ（Spencer, E.S., et al., Eur J Med Chem., 2015, 93, 501-510）、４ＯＹＱ（Spencer, E.S. et al.）、３ＳＭＢ及び３ＳＭＣ（Crichlow, G.V. et al., Biochemistry, 2012, 51, 7506-7514）、３Ｕ１８（Bai, F., et al., J Biol Chem., 2012, 287, 30653-30663）、４Ｆ２Ｋ（Tyndall, J.D.A., et al., Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2012, 68, 999-1002）、３ＩＪＧ及び３ＩＪＪ（Cho, Y., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 11313-11318）、３Ｌ５Ｐ、３Ｌ５Ｒ、３Ｌ５Ｓ、３Ｌ５Ｔ、３Ｌ５Ｕ、及び３Ｌ５Ｖ（McLean, L.R. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 1821-1824）、３ＪＳＦ、３ＪＳＧ、及び３ＪＴＵ（McLean, L.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 6717）、３ＨＯＦ（Crawley, L., et al.）、３ＣＥ４及び３ＤＪＩ（Crichlow G.V., et al., Biochemistry, 2009, 48, 132-139）、３Ｂ９Ｓ（Winner, M. et al., Cancer Res., 2008, 68, 7253-7257）、２ＯＯＨ、２ＯＯＷ、及び２ＯＯＺ（Crichlow, G.V. et al., J Biol Chem., 2007, 282, 23089-23095）、１ＧＣＺ及び１ＧＤ０（Orita, M. et al., J Med Chem., 2001, 44, 540-547）、並びに１ＣＡ７、１ＣＧＱ、及び１Ｐ１Ｇ（Lubetsky, J.B. et al., Biochemistry, 1999, 38, 7346-7354）により検索可能な様々な化合物に結合されたＭＩＦの結晶構造も提供されている。さらに、Sunらは、ＭＩＦの結晶構造に対する洞察を提供している（Proc Natl Acad Sci U S A., 1996, 28;93(11), 5191-6）。
代表的なＭＩＦ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＭＩＦ標的化リガンドは、例えば、ACS Med Chem Lett 8: 124-127 (2017)、J Med Chem 44: 540-7 (2001)、J Med Chem 52: 416-24 (2009)、J Med Chem 50: 1993-7 (2007)（引用することにより本明細書の一部をなす）において見出され得る。
トランスフォーミング成長因子－β２（ＴＧＦ－β２）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトトランスフォーミング成長因子－β２（ＴＧＦ－β２）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ６１８１２（ＴＧＦＢ２＿ＨＵＭＡＮ））である。ＴＧＦ－β２は、血管形成及び心臓の発達等の様々なプロセスを調節する多機能性タンパク質である。ＬＡＰの放出後に活性化されると、ＴＧＦ－β２は、ＴＧＦ－β受容体（ＴＧＦＢＲ１及びＴＧＦＢＲ２）に結合することによって機能し、それによりシグナルが伝達される。腫瘍微小環境におけるＴＧＦ－β２発現は予後不良と関連しており、Ｔ細胞除去を介したＴＧＦ－β２に媒介される腫瘍抑制に関与している。ＴＧＦ－β２の発現は、血液悪性腫瘍及び線維症にも関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、６Ｉ９Ｊ（Del Amo-Maestro L. et al., Sci Rep. 2019, 9, 8660-8660）により検索可能なＴＧＦ－β２の結晶構造だけでなく、１Ｍ９Ｚ（Boesen, C.C., et al. Structure, 2002, 10, 913-919）、５ＱＩＮ（Zhang, Y. et al., ACS Med Chem Lett., 2018, 9, 1117-1122）、５Ｅ８Ｖ、５Ｅ８Ｙ、５Ｅ９１、及び５Ｅ９２（Tebben, A.J. et al., Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72, 658-674）、４Ｐ７Ｕ（Wangkanont, K. et al., Protein Expr Purif., 2015, 115, 19-25）、４ＸＪＪ（Wangkanont et al.）、並びに１ＫＴＺ（Hart, P.J., et al., Nat Struct Biol., 2002, 9, 203-208）により検索可能な様々な化合物に結合されたＴＧＦ－β２の結晶構造も提供されている。
代表的なＴＧＦ－β２標的化リガンドは図１に示されている。
トロンボスポンジン－１（ＴＳＰ－１）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトトロンボスポンジン－１（ＴＳＰ－１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ６１８１２（ＴＧＦＢ２＿ＨＵＭＡＮ））である。ＴＳＰ１は、内皮細胞のアポトーシスを刺激し、内皮細胞の遊走及び増殖を阻害し、そして血管内皮成長因子のバイオアベイラビリティ及び活性を調節することにより、血管形成阻害剤として機能する。ＴＳＰ１は、腫瘍の免疫応答、接着、浸潤、遊走、アポトーシス、及び増殖を含む腫瘍細胞の挙動に影響を与える。
ＴＳＰ－１発現は、乳癌、前立腺癌、黒色腫、ＳＣＬＣ、骨肉腫、皮膚扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺癌、髄芽腫等の或る特定の癌の促進、及び糖尿病、肝線維症等の線維性障害、及び多発性骨髄腫を含む多数の疾患に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＬＳＬ（Tan, K. et al., J Cell Biol., 2002, 159, 373-382）、２ＥＳ３（Tan, K., et al., J Biol Chem., 2008, 283, 3932-3941）、１Ｚ７８及び２ＥＲＦ（Tan, K., et al., Structure, 2006, 14, 33-42）、並びに３Ｒ６Ｂ（Klenotic, P.A., et al., Protein Expr Purif., 2011, 80, 253-259）により検索可能なＴＳＰ－１の結晶構造だけでなく、２ＯＵＨ及び２ＯＵＪ（Tan, K., et al., J Biol Chem., 2008, 283, 3932-3941）、並びに１ＺＡ４（Tan, K., et al., Structure, 2006, 14, 33-42）により検索可能な様々な化合物に結合されたＴＳＰ－１の結晶構造も提供されている。
代表的なＴＳＰ－１標的化リガンドは図１に示されている。
ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ２９９６５（ＣＤ４０Ｌ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＣＤ４０Ｌは、ＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５に対するリガンドとして機能するサイトカインである。ＣＤ４０Ｌは、Ｔ細胞の増殖及びサイトカインの産生を共刺激する。Ｔ細胞でのその架橋は、ＴＣＲ／ＣＤ３ライゲーション及びＣＤ２８共刺激と組み合わせてＩＬ４及びＩＬ１０の産生を増強する共刺激シグナルを生成する。ＣＤ４０Ｌは、Ｔ細胞におけるＮＦ－κＢ、並びにキナーゼのＭＡＰＫ８及びＰＡＫ２の活性化を誘導する。ＣＤ４０Ｌはまた、ＣＤ２８のアイソフォーム３のチロシンリン酸化を誘導する。ＣＤ４０Ｌは、共刺激の不存在下においてＢ細胞増殖を媒介するだけでなく、ＩＬ４の存在下においてＩｇＥ産生を媒介し、免疫グロブリンクラススイッチに関与している。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＡＬＹ（Karpusas, M., et al., Structure, 1995, 3, 1031-1039）により検索可能なＣＤ４０Ｌの結晶構造だけでなく、３ＱＤ６（An, H.J., et al., J Biol Chem., 2011, 286, 11226-11235）、及び６ＢＲＢ（Karnell, J.L., et al., Sci Transl Med., 2019, 11(489), 6584）により検索可能な様々な化合物に結合されたＣＤ４０Ｌの結晶構造も提供されている。
ＣＤ４０Ｌの発現は、ＨＩＶ関連神経認知障害及び心血管合併症に関係があるとされている。代表的なＣＤ４０Ｌ標的化リガンドは図１に示されている。
ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ＵＰＡ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ＵＰＡ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７４９（ＵＲＯＫ＿ＨＵＭＡＮ））である。ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ｕＰＡ）は、血液中及び多くの組織の細胞外マトリックス中に存在するセリンプロテアーゼである。この酵素の主要な生理学的基質は、セリンプロテアーゼのプラスミンの不活性形（チモーゲン）であるプラスミノーゲンである。プラスミンの活性化は、生理学的環境に応じて、血栓溶解又は細胞外マトリックス分解に関与するタンパク質分解カスケードを引き起こす。このカスケードは、血管疾患及び癌進行に関与しているとされている。ウロキナーゼ及びプラスミノーゲン活性化系の他の幾つかの成分の発現レベルの上昇は、腫瘍悪性度と相関していることが判明している。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、５ＺＡ７、５ＺＡＪ、５ＺＡ８、５ＺＡ９、５ＺＡＥ、５ＺＡＦ、５ＺＡＧ、５ＺＡＨ、及び５ＺＣ５（Buckley, B.J. et al., J Med Chem., 2018, 61, 8299-8320）、５ＬＨＰ、５ＬＨＱ、５ＬＨＲ、及び５ＬＨＳ（Kromann-Hansen, T. et al., Sci Rep., 2017, 7, 3385-3385）、２ＶＮＴ（Fish, P.V. et al. J Med Chem., 2007, 50, 2341）、１ＯＷＤ、１ＯＷＥ、１ＯＷＨ、１ＯＷＩ、１ＯＷＪ、及び１ＯＷＫ（Wendt, M.D. et al., J Med Chem., 2004, 47, 303-324）、１ＳＱＡ、１ＳＱＯ、及び１ＳＱＴ（Wendt, M.D., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2004, 14, 3063-3068）、１Ｕ６Ｑ（Bruncko, M. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 93-98）、３ＯＸ７、３ＯＹ５、及び３ＯＹ６（Jiang, L.G. et al., J Mol Biol., 2011, 412, 235-250）、４ＯＳ１、４ＯＳ２、４ＯＳ４、４ＯＳ５、４ＯＳ６、及び４ＯＳ７（Chen, S. et al., Nat Chem., 2014, 6, 1009-1016）、３ＩＧ６（West, C.W. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 5712-5715）、４Ｘ０Ｗ及び４Ｘ１Ｐ（Jiang, L. et al., Int J Biochem Cell Biol., 2015, 62, 88-92）、４Ｘ１Ｎ、４Ｘ１Ｑ、４Ｘ１Ｒ、及び４Ｘ１Ｓ（Zhao, B. et al., PLoS One, 2014, 9, e115872-e115872）、５ＷＸＯ及び５ＷＸＰ（Jiang, L. et al., Biochim Biophys Acta., 2018, 1862, 2017-2023）、４ＭＮＶ、４ＭＮＷ、４ＭＮＸ、及び４ＭＮＹ（Chen, S., et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2014, 53, 1602-1606）、４ＧＬＹ（Chen, S., et al., J Am Chem Soc., 2013, 135, 6562-6569）、４ＪＫ５及び４ＪＫ５（Chen, S., et al., Chembiochem., 2013, 14, 1316-1322）、３ＱＮ７（Angelini, A. et al., ACS Chem Biol., 2012, 7, 817-821）、２ＮＷＮ（Zhao, G. et al., J Struct Biol., 2007, 160, 1-10）、６ＮＭＢ（Wu, G. et al., Blood Adv., 2019, 3, 729-733）、１Ｗ０Ｚ、１Ｗ１０、１Ｗ１１、１Ｗ１２、１Ｗ１３、及び１Ｗ１４（Zeslawska, E. et al., J Mol Biol., 2003, 328, 109）、４ＤＶＡ（Jiang, L et al., Biochem J., 2013, 449, 161-166）、６Ａ８Ｇ、６Ａ８Ｎ（Wang, D. et al., J Med Chem., 2019, 62, 2172-2183）、２ＶＩＮ、２ＶＩＯ、２ＶＩＰ、２ＶＩＱ、２ＶＩＶ、及び２ＶＩＷ（Frederickson, M. et al., J Med Chem., 2008, 51, 183）、１ＥＪＮ（Speri, S., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2000, 97, 5113-5118）、３ＰＢ１（Lin, Z. et al., J Biol Chem., 2011, 286, 7027-7032）、３Ｕ７３（Xu, X. et al., J Mol Biol., 2012, 416, 629-641）、１Ｃ５Ｗ、１Ｃ５Ｘ、１Ｃ５Ｙ、及びＩＣ５Ｚ（Katz, B.A., et al., Chem Biol., 2000, 7, 299-312）、５ＸＧ４（Xue, G. et al., Food Funct., 2017, 8, 2437-2443）、５ＷＸＦ（Jiang, L. et al., Biochim Biophys Acta., 2018, 1862, 2017-2023）、５ＷＸＳ、４ＺＫＳ、５ＷＸＱ、５ＷＸＴ、５ＹＣ６、５ＹＣ７、５Ｚ１Ｃ（Jiang, L. et al.）、４Ｈ４２（Yu, H.Y. et al.）、６ＡＧ３及び６ＡＧ９（Buckley, B. et al.）、３ＫＧＰ、３ＫＨＶ、３ＫＩＤ、３Ｍ６１、３ＭＨＷ、及び３ＭＷＩ（Jiang, L.G. et al.）、４ＺＫＮ、４ＺＫＯ、及び４ＺＫＲ（Jiang, L. et al.）、２Ｏ８Ｔ、２Ｏ８Ｕ、２Ｏ８Ｗ（Zhao, G. et al.）、並びに４ＦＵ７、４ＦＵ８、４ＦＵ９、４ＦＵＢ、４ＦＵＣ、４ＦＵＤ、４ＦＵＥ、４ＦＵＦ、４ＦＵＧ、４ＦＵＨ、４ＦＵＩ、及び４ＦＵＪ（Kang, Y.N. et al.）により検索可能な様々な化合物に結合されたＵＰＡの結晶構造が提供されている。
代表的なＵＰＡ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＵＰＡ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、Bioorg Med Chem Lett 11: 2253-6 (2001)、Bioorg Med Chem Lett 14: 3063-8 (2004)、J Med Chem 52: 3159-65 (2009)、CSAR 1: (2012)、Bioorg Med Chem 22: 3187-203 (2014)、J Med Chem 50: 2341-51 (2007)、J Mol Biol 329: 93-120 (2003)、Bioorg Med Chem Lett2:1399-1404 (1992)、J Med Chem 35: 4297-305 (1992)、J Med Chem 35: 4150-9 (1992)、J Med Chem 49: 5785-93 (2006)、Bioorg Med Chem 23: 3696-704 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 10: 983-7 (2000)、J Med Chem 49: 5785-93 (2006)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
プラスミノーゲンアクチベーター、組織型（ＴＰＡ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトプラスミノーゲンアクチベーター、組織型（ＴＰＡ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７５０（ＴＰＡ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＴＰＡは、プラスミノーゲンにおける単一のＡｒｇ－Ｖａｌ結合を加水分解することにより、豊富であるが不活性なチモーゲンプラスミノーゲンをプラスミンに転化させる。ＴＰＡは、プラスミンに媒介されるタンパク質分解を制御することにより、組織のリモデリング及び分解、細胞遊走、並びにその他の多くの生理病理学的事象において重要な役割を担う。ＴＰＡは、神経細胞移動の促進において直接的な役割を担う。ＰＬＡは、口腔悪性腫瘍を含む様々な癌において活性化されることが分かっている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＶＲ１（Dekker, R.J. et al., J Mol Biol., 1999, 293, 613-627）により検索可能なＴＰＡの結晶構造だけでなく、１ＲＴＦ（Lamba, D. et al., J Mol Biol., 1996, 258, 117-135）、１Ａ５Ｈ（Renatus, M. et al., J Biol Chem., 1997, 272, 21713-21719）、及び１ＢＤＡ（Renatus, M. et al., EMBO J., 1997, 16, 4797-4805）により検索可能な様々な化合物に結合されたＴＰＡの結晶構造が提供されている。
代表的なＴＰＡ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＴＰＡ標的化リガンドは、例えば、Bioorg Med Chem Lett 15: 4411-6 (2005)、Bioorg Med Chem Lett 13: 2781-4 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 6: 2913-2918 (1996)、J Med Chem 44: 2753-71 (2001)、J Med Chem 41: 5445-56 (1999)、Bioorg Med Chem Lett 12: 3183-6 (2002)、米国特許第１０１１８９３０号、J Biol Chem 285: 7892-902 (2010)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
プラスミノーゲン（ＰＬＧ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトプラスミノーゲン（ＰＬＧ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７４７（ＰＬＭＮ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＰＬＧは、凝血塊のフィブリンを溶解し、胚発生、組織リモデリング、腫瘍浸潤、及び炎症を含む様々な他のプロセスにおいてタンパク質分解因子として機能する。ＰＬＧは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター、コラゲナーゼ、並びにＣ１及びＣ５等の幾つかの補体チモーゲンを活性化する。組織リモデリング及び腫瘍浸潤におけるその役割は、ＣＳＰＧ４によって調節され得る。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＤＤＪ（Wang, X. et al., J.Mol.Biol., 2000, 295, 903-914）、並びに４ＤＵＲ及び４ＤＵＵ（Law, R.H.P., et al., Cell Rep., 2012, 1, 185-190）により検索可能なＰＬＧの結晶構造が提供されている。
代表的なＰＬＧ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＰＬＧ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 35: 4297-305 (1992)、J Med Chem 38: 1511-22 (1995)、J Med Chem 56: 820-31 (2013)、米国特許第８５９８２０６号、米国特許第８９２１３１９号、J Med Chem 55: 1171-80 (2012)、Bioorg Med Chem Lett 12: 3183-6 (2002)、Bioorg Med Chem 23: 3696-704 (2015)、Bioorg Med Chem Lett 13: 723-8 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 7: 331-336 (1997)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
プラスミノーゲンアクチベーター阻害因子－１（ＰＡＩ－１）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトプラスミノーゲンアクチベーター阻害因子１（ＰＡＩ－１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０５１２１（ＰＡＩ１＿ＨＵＭＡＮ））である。ＰＡＩ－１はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ＰＬＡＴ）及びウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ＰＬＡＵ）の一次阻害剤である。ＰＬＡＴ阻害剤として、ＰＡＩ－１は、線維素溶解の下方調節に必要とされ、凝血塊の分解の制御を担っている。ＰＬＡＵ阻害剤として、ＰＡＩ－１は、細胞の接着及び拡散の調節に関与し、プロテアーゼ阻害剤としてのその役割とは無関係に、細胞遊走の調節因子として機能する。ＰＡＩ－１の過剰発現は、限定されるものではないが、口腔癌及び乳癌を含む腫瘍における血管形成、転移、及び予後不良を助長する。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３Ｑ０２及び３Ｑ０３（Jensen, J.K. et al., J Biol Chem., 2011, 286, 29709-29717）、１Ｂ３Ｋ（Sharp, A.M. et al., Structure, 1999, 7, 111-118）、１Ｃ５Ｇ（Tucker, H.M. et al., Nat Struct Biol., 1995, 2, 442-445）、１ＤＶＭ（Stout, T.J. et al., Biochemistry, 2000, 39, 8460-8469）、並びに３ＵＴ３（Lin, Z.H. et al.）により検索可能なＰＡＩ－１の結晶構造だけでなく、４ＡＱＨ（Fjellstrom, O. et al., J Biol Chem., 2013, 288, 873）、３Ｒ４Ｌ（Jankun, J. et al., Int J Mol Med., 2012, 29 61-64）、１Ａ７Ｃ（Xue, Y., et al., Structure, 1998, 6, 627-636）、１ＯＣ０（Zhou, A. et al., Nat Struct Biol., 2003, 10, 541）、６Ｉ８Ｓ（Vousden, K.A. et al., Sci Rep., 2019, 9, 1605-1605）、４Ｇ８Ｏ及び４Ｇ８Ｒ（Li, S.H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110, E4941-E4949）、６ＧＷＱ、６ＧＷＮ、及び６ＧＷＰ（Sillen, M. et al., J Thromb Haemost, 2019）、並びに４ＩＣ０（Hong, Z.B. et al.）により検索可能な様々な化合物に結合されたＰＡＩ－１の結晶構造も提供されている。
代表的なＰＡＩ－１標的化リガンドは図１に示されている。更なるＰＡＩ－１標的化リガンドは、例えば、J Biol Chem 285: 7892-902 (2010)、米国特許第９１２０７４４号、Bioorg Med Chem Lett 13: 3361-5 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 12: 1063-6 (2002)、Bioorg Med Chem Lett 13: 1705-8 (2003)、Bioorg Med Chem Lett 11: 2589-92 (2001)、米国特許第９７１８７６０号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
胎盤成長因子（ＰＩＧＦ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト胎盤成長因子（ＰＧＦ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ４９７６３（ＰＬＧＦ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＰＧＦは、血管形成及び内皮細胞の成長において有効であり、それらの増殖及び遊走を刺激する成長因子である。ＰＧＦは、受容体ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ－１に結合する。アイソフォームＰＩＧＦ－２は、ヘパリン依存的にＮＲＰ１／ニューロピリン－１及びＮＲＰ２／ニューロピリン－２を結合する。ＰＧＦはまた、細胞腫瘍の成長を促進し、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）及び脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、１ＦＺＶ（Iyer, S. et al., J Biol Chem., 2001, 276, 12153-12161）により検索可能なＰＩＧＦの結晶構造だけでなく、１ＲＶ６（Christinger, H. W., J Biol Chem., 2004, 279, 10382-10388）により検索可能な様々な化合物に結合されたＰＩＧＦの結晶構造も提供されている。さらに、De Falcoは、胎盤成長因子の発見及び生物学的活性に対する洞察を提供している（De Falco, Exp Mol Med., 2012, 44, 1-9）。
代表的なＰＧＦ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＰＧＦ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 54: 1256-65 (2011)、J Nat Prod 76: 29-35 (2013)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
ホスホリパーゼＡ２、グループＩＢ（ＰＡ２１Ｂ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトホスホリパーゼＡ２、グループＩＢ（ＰＡ２１Ｂ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０４０５４（ＰＡ２１Ｂ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＰＡ２１Ｂは、ｓｎ－２位置で優先的にリン脂質を切断し、遊離脂肪酸及びリゾリン脂質を遊離する。ＰＡ２１Ｂは、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫障害、及び癌を含む多数の疾患に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３ＦＶＪ及び３ＦＶＩ（Pan, Y.H. et al., Biochim.Biophys.Acta., 2010, 1804, 1443-1448）により検索可能なＰＡ２１Ｂの結晶構造が提供されている。
代表的なＰＡ２１Ｂ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＰＡ２１Ｂ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 39: 3636-58 (1996)、Chembiochem 4: 181-5 (2003)、J Med Chem 39: 5159-75 (1997)、J Med Chem 51: 4708-14 (2008)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
ホスホリパーゼＡ２、グループＩＩＡ（ＰＡ２ＧＡ）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒトホスホリパーゼＡ２、グループＩＩＡ（ＰＡ２ＧＡ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０４０５４（ＰＡ２１Ｂ＿ＨＵＭＡＮ））である。ＰＡ２ＧＡは、３－ｓｎ－ホスホグリセリドにおける２－アシル基のカルシウム依存性加水分解を触媒する。ＰＡ２ＧＡは、エイコサノイド生合成を含む生体膜におけるリン脂質代謝の調節に関与していると考えられている。その触媒活性とは無関係に、ＰＡ２ＧＡは、インテグリンのリガンドとしても機能する。ＰＡ２ＧＡは、インテグリン依存的に細胞増殖を誘導する。ＰＡ２ＧＡは、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫障害、及び癌を含む多数の疾患に関係があるとされている。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、２ＡＲＭ及び１ＳＶ３（Singh, N. et al., Proteins, 2006, 64, 89-100）、５Ｇ３Ｍ及び５Ｇ３Ｎ（Giordanetto, F., et al. ACS Med Chem Lett., 2016, 7, 884）、１ＫＱＵ（Jansford, K.A., et al., Chembiochem., 2003, 4 ,181-185）、並びに１ＺＹＸ（Singh, N. et al.）により検索可能な様々な化合物に結合されたＰＡ２ＧＡの結晶構造が提供されている。さらに、Singhらは、グループＩＩＡホスホリパーゼＡ２と、同様の結合様式を示す２つの天然の抗炎症剤であるアニス酸及びアトロピンとの複合体の結晶構造に対する洞察を提供しており（Singh, N. et al., Proteins, 2006, 64(1):89-100）、また、Kitadokoroらは、強力なインドリジン阻害剤１２０－１０３２とのヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２－ＩＩＡ複合体の結晶構造に対する洞察を提供している（Kitadokoro, K. et al., J Biochem., 1998, 123(4), 619-23）。
代表的なＰＡ２ＧＡ標的化リガンドは図１に示されている。更なるＰＡ２ＧＡ標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 48: 893-6 (2005)、J Med Chem 39: 5159-75 (1997)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
Ｂ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト補体Ｂ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７５１（ＣＦＡＢ＿ＨＵＭＡＮ））である。補体系の代替経路の一部である補体Ｂ因子は、Ｄ因子によって２つの断片：Ｂａ及びＢｂに切断される。次に、セリンプロテアーゼであるＢｂが補体３ｂ因子と組み合わされて、Ｃ３転換酵素又はＣ５転換酵素を生成する。Ｂ因子はまた、事前活性化されたＢリンパ球の増殖及び分化、末梢血単球の急速な拡散、リンパ球の芽球形成の刺激、並びに赤血球の溶解にも関係があるとされている。Ｂａは事前活性化されたＢリンパ球の増殖を阻害する。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、２ＯＫ５（Milder, F.J., et al., Nat Struct Mol Bio 2007, 14, 224-228）により検索可能な補体Ｂ因子の結晶構造だけでなく、６ＱＳＷ、６ＱＳＸ、及び６ＲＡＶ（Schubart, A., et al., Proc Natl Acad Sci 2019, 116, 7926-7931）、６Ｔ８Ｕ、６Ｔ８Ｗ、及び６Ｔ８Ｖ（Mainolfi, N., et al, J Med Chem 2020, 63, 5697-5722）、並びに７ＪＴＮ（Xu, X., et al., J Immunol 2021, 206, doi:10.4049/jimmunol.2001260）により検索可能な様々な化合物に結合された補体Ｂ因子の結晶構造が提供されている。
代表的な補体Ｂ因子標的化リガンドは図５に示されている。更なる補体Ｂ因子標的化リガンドは、例えば、米国特許第９６８２９６８号、米国特許第９４７５８０６号、米国特許第９４５２９９０号、Proc Natl Acad Sci 116: 7926-7931 (2019)、J Med Chem 52: 6042-6052 (2009)、及びJ Med Chem 63: 5697-5722 (2020)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、
Figure 2023511756000479
 （それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｂ因子標的化リガンドは、Mainolfi, N. et. al. Discovery of 4-((2S,4S)-4-Ethoxy-1-((5-Methoxy-7-Methyl-1H-Indol-4-Yl)Methyl)Piperidin-2-Yl)Benzoic Acid (LNP023), a Factor B Inhibitor Specifically Designed To Be Applicable to Treating a Diverse Array of Complement Mediated Diseases. J. Med. Chem. 2020, 63 (11), 5697-5722、国際公開第２０２０／０１６７４９号、国際公開第２０１８／００５５５２号、国際公開第２０１３／１９２３４５号、又は国際公開第２０１５／００９６１６号に記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｂ因子標的化リガンド－リンカーは、
Figure 2023511756000480
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、以下の化合物：
Figure 2023511756000481
Figure 2023511756000482
Figure 2023511756000483
又はそれらの二座形式若しくは三座形式から選択される。
Ｄ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト補体Ｄ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ００７４６（ＣＦＡＤ＿ＨＵＭＡＮ））である。Ｄ因子は、Ｂ因子がＣ３ｂ因子と複合体を形成するとＢ因子を切断し、Ｃ３ｂｂｂ複合体を活性化した後に、代替経路のＣ３転換酵素となる。その機能は、古典的経路におけるＣ１ｓの機能と一致している。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、６ＦＴＺ、６ＦＵＴ、６ＦＵＨ、６ＦＵＧ、６ＦＵＪ、及び６ＦＵＩ（Vulpetti, A., et al., ACS Med Chem Lett 2018, 9, 490-495）、５ＴＣＡ及び５ＴＣＣ（Yang, C. Y., et al., ACS Med Chem Lett 2016, 7, 1092-1096）、５ＭＴ４（Vulpetti, A., et al., J Med Chem 2017, 60, 1946-1958）、１ＤＦＰ（Cole, L. B., et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1997, 53, 143-150）、１ＤＩＣ（Cole, L. B., et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1998, 54, 711-717）、６ＱＭＲ及び６ＱＭＴ（Karki, R.G., et al., J Med Chem 2019, 62, 4656-4668）により検索可能な様々な化合物に結合された補体Ｄ因子の結晶構造が提供されている。
代表的な補体Ｄ因子標的化リガンドは図６に示されている。更なる補体Ｄ因子標的化リガンドは、例えば、J Med Chem 60: 5717-5735 (2017)、Nat Chem Biol 12: 1105-1110 (2016)、米国特許第９５９８４４６号、米国特許第９６４３９８６号、米国特許第９６６３５４３号、米国特許第９６９５２０５号、米国特許第９７３２１０３号、米国特許第９７３２１０４号、米国特許第９７５８５３７号、米国特許第９７９６７４１号、米国特許第９８２８３９６号、米国特許第１００００５１６号、米国特許第１０００５８０２号、米国特許第１００１１６１２号、米国特許第１００８１６４５号、米国特許第１００８７２０３号、米国特許第１００９２５８４号、米国特許第１０１０００７２号、米国特許第１０１０６５６３号、米国特許第１０１３８２２５号、米国特許第１０１８９８６９号、米国特許第１０２５３０５３号、米国特許第１０２８７３０１号、米国特許第１０３０１３３６号、米国特許第１０３７０３９４号、米国特許第１０３８５０９７号、米国特許第１０４２８０９４号、米国特許第１０４２８０９５号、米国特許第１０４６４９５６号、米国特許第１０５５０１４０号、米国特許第１０６６０８７６号、米国特許第１０６６２１７５号、米国特許第１０６８９４０９号、米国特許第１０８０７９５２号、米国特許第１０８２２３５２号、米国特許第９４６４０８１号、及びHaematologica 102: 466-475 (2017)（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、
Figure 2023511756000484
 （式中、
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅ、Ｒ２１ｆ、及びＲ２１ｇは、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、－ＯＲ３、及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０２’、及びＲ２０３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）及び－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、並びにＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ２０９及びＲ２１０は、独立して、それぞれの場合に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキルから選択され、又は、
Ｒ２０２及びＲ２０２’は一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル（特に、メチルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル、（モノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ及びジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された３員～６員のスピロ環を形成する場合があり、又は、
Ｒ２０１及びＲ２０２は一緒になって、Ｒ２１から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された３員の炭素環式環を形成する場合があり、又は、
Ｒ２０１及びＲ２０２は一緒になって、Ｒ２１から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された、４員～６員の炭素環式環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４員～６員の複素環式環を形成する場合があり、
Ｒ２０２及びＲ２０３は一緒になって、Ｒ２１から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された、３員～６員の炭素環式環、又は３員～６員の複素環式環を形成する場合があり、
Ｌ１００は、
Figure 2023511756000485
 から選択され、ここで、Ｒ２１７は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつＲ２１８及びＲ２１８’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル、及びメチルから選択され、かつｍは、０、１、２、又は３であり、
Ｂ１００は、シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を有する複素環基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（アリール）、－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（ヘテロアリール）、又は－（Ｃ０～Ｃ４アルキル）（ビフェニル）であり、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、
Figure 2023511756000486
 （それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｄ因子標的化リガンドは、米国特許第９，７９６，７４号、米国特許第１０，０１１，６１２号、国際公開第２０１８／１６０８８９号、国際公開第２０１９／１９５７２０号、国際公開第２０１９／０５７９４６号、Karki, R. G. et al. Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of Selective Factor D Inhibitors Targeting the Alternative Complement Pathway. J. Med. Chem. 2019, 62 (9), 4656-4668、又はBelanger, D. B. et al.、国際公開第２０１５／００９９７７号において記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、補体Ｄ因子標的化リガンド－リンカーは、
Figure 2023511756000487
Figure 2023511756000488
Figure 2023511756000489
Figure 2023511756000490
から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、以下の化合物：
Figure 2023511756000491
Figure 2023511756000492
Figure 2023511756000493
Figure 2023511756000494
Figure 2023511756000495
Figure 2023511756000496
Figure 2023511756000497
又はそれらの二座形式若しくは三座形式から選択される。
Ｈ因子
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト補体Ｈ因子（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０８６０３（ＣＦＡＨ＿ＨＵＭＡＮ））である。補体Ｈ因子は、補体の活性化を調節することにより、バランスの取れた免疫応答を維持する上で必須の役割を担う糖タンパク質である。補体の可溶性阻害剤として作用し、それがグリカン構造物等の自己マーカーに結合して、細胞表面上での補体の活性化及び増幅を防ぐ。補体Ｈ因子は、補体代替経路（ＡＰ）Ｃ３転換酵素Ｃ３ｂＢｂの崩壊を加速し、こうして、補体増幅ループの中心的な役割を担うより多くのＣ３ｂの局所的な形成を防ぐ。セリンプロテアーゼ因子Ｉの補因子として、ＣＦＨは既に沈着したＣ３ｂのタンパク質分解も調節する。さらに、ＣＦＨは特定の受容体との相互作用を介して幾つかの細胞応答を媒介する。例えば、ＣＦＨはＣＲ３／ＩＴＧＡＭ受容体と相互作用し、それにより種々の病原体へのヒト好中球の接着を媒介する。続いて、これらの病原体は貪食されて破壊される。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３ＫＸＶ及び３ＫＺＪ（Bhattacharjee, A., et al., Mol Immunol 2010, 47, 1686-1691）により検索可能な補体Ｈ因子の類似性の高い突然変異体の結晶構造だけでなく、２ＵＷＮ（Prosser, B.E., et al., J Exp Med 2007, 204, 2277）、５ＷＴＢ（Zhang, Y., et al., Biochem J 2017, 474, 1619-1631）、５Ｏ３２及び５Ｏ３５（Xue, X., et al., Nat Struct Mol Biol 2017, 24, 643-651）、４ＯＮＴ（Blaum, B.S., et al., Nat Chem Biol 2015, 11, 77-82）、並びに４ＺＨ１（Blaum, B.S., et al., Glycobiology 2016, 26, 532-539）により検索可能な様々な化合物に結合された野生型補体Ｈ因子の結晶構造が提供されている。
代表的な補体Ｈ因子標的化リガンドは図７に示されている。更なる補体Ｈ因子標的化リガンドは、例えば、J Immunol 182: 6394-6400 (2009)、PLoS Pathogens 4: e1000250 (2008)、PLoS Pathogens 6: e1001027 (2010)、米国特許第１０８６５２３８号、米国特許第８９６２７９５号、米国特許出願公開第２０１６／０３１７５７３号、及び米国特許出願公開第２０１９／０３１５８４２号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
補体成分５（Ｃ５）
幾つかの実施形態においては、標的タンパク質は、ヒト補体成分５（Ｃ５）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０１０３１（ＣＯ５＿ＨＵＭＡＮ））である。Ｃ５転換酵素によりＣ５が活性化すると、後期補体成分Ｃ５～Ｃ９が自発的な集合を開始して、膜侵襲複合体となる。Ｃ５ｂはＣ６の一過性の結合部位を有する。Ｃ５ｂ－Ｃ６複合体は、溶解性複合体が集合する基盤である。
タンパク質構造データバンクのウェブサイトでは、３ＣＵ７（Fredslund, F., Nat Immunol 2008, 9, 753-760）により検索可能な補体成分５の結晶構造だけでなく、５Ｉ５Ｋ（Schatz-Jakobsen, J.A., et al, J Immunol 2016, 197, 337-344）、３ＰＶＭ及び３ＰＲＸ（Laursen, N.S., et al., EMBO J 2011, 30, 606-616）、並びに３ＫＬＳ（Laursen, N. S., et al., Proc Natl Acad Sci 2010, 107, 3681-3686）により検索可能な様々な化合物に結合された補体成分５の結晶構造が提供されている。
代表的な補体成分５標的化リガンドは図８に示されている。更なる補体成分５標的化リガンドは、例えば、J Immunol 197: 337-344 (2016)、Ther Adv Hematol 10: 1-11 (2019)、BioDrugs 34: 149-158 (2020)、Blood 135: 884-885 (2020)、米国特許出願公開第２０１７／０３４２１３９号、及び米国特許出願公開第２０２０／００９５３０７号（それぞれは、引用することにより本明細書の一部をなす）において示されている。
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、
Figure 2023511756000498
 （それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される。
或る特定の実施形態においては、補体Ｃ５標的化リガンドは、Jendza, K. et al. A Small-Molecule Inhibitor of C5 Complement Protein. Nat Chem Biol 2019, 15 (7), 666-668、又はZhang, M.; Yang, X.-Y.; Tang, W.; Groeneveld, T. W. L.; He, P.-L.; Zhu, F.-H.; Li, J.; Lu, W.; Blom, A. M.; Zuo, J.-P.; Nan, F.-J. Discovery and Structural Modification of 1-Phenyl-3-(1-Phenylethyl)Urea Derivatives as Inhibitors of Complement. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3 (4), 317-321において記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｃ５標的化リガンドは、
Figure 2023511756000499
 から選択される。
補体Ｃ１ｓ
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、Ｃ１ｓ標的化リガンドである。
或る特定の実施形態においては、補体Ｃ１ｓ標的化リガンドは、国際公開第２０２０／１９８０６２号又は米国特許第６，６８３，０５５号において記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、以下の化合物：
Figure 2023511756000500
 又はそれらの二座形式若しくは三座形式から選択される。
ＭＡＳＰ
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、ＭＡＳＰ標的化リガンドである。
或る特定の実施形態においては、ＭＡＳＰ標的化リガンドは、Heja, D. et al. Monospecific Inhibitors Show That Both Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-1 (MASP-1) and -2 Are Essential for Lectin Pathway Activation and Reveal Structural Plasticity of MASP-2. Journal of Biological Chemistry 2012, 287 (24), 20290-20300、Dobo, J.; Kocsis, A.; Gal, P. Be on Target: Strategies of Targeting Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-Mediated Diseases. Front. Immunol. 2018, 9, 1851、又は国際公開第２０１４／１４４５４２号において記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、ＭＳＡＰ－１標的化リガンドは、Ｎ末端又はＣ末端を介して連結されたＳＧＭＩ－１ペプチドである。
或る特定の実施形態においては、ＭＳＡＰ－１標的化リガンドは、Ｎ末端又はＣ末端を介して連結されたＳＧＭＩ－２ペプチドである。
或る特定の実施形態においては、ＭＳＡＰ－１標的化リガンドは、Ｎ末端又はＣ末端を介して連結されたＴＦＭＩ－３ペプチドである。
第ＸＩａ因子
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、第ＸＩａ因子標的化リガンドである。
或る特定の実施形態においては、第ＸＩａ因子標的化リガンドは、Lorthiois, E. et al. Structure-Based Design and Preclinical Characterization of Selective and Orally Bioavailable Factor XIa Inhibitors: Demonstrating the Power of an Integrated S1 Protease Family Approach. J. Med. Chem. 2020, 63 (15), 8088-8113において記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、第ＸＩａ因子標的化リガンドは、Quan, M. L. et al. Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants. J. Med. Chem. 2018, 61 (17), 7425-7447において記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、第ＸＩａ因子標的化リガンドは、Yang, W. et al. Discovery of a High Affinity, Orally Bioavailable Macrocyclic FXIa Inhibitor with Antithrombotic Activity in Preclinical Species. J. Med. Chem. 2020, 63 (13), 7226-7242において記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、第ＸＩａ因子標的化リガンド－リンカーは、
Figure 2023511756000501
 である。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、以下の化合物：
Figure 2023511756000502
 又はそれらの二座形式若しくは三座形式から選択される。
或る特定の実施形態においては、アンカー結合が官能化を有する又は有しない任意の適切な位置に配置される第Ｘｉａ因子標的化リガンドが選択される。
Figure 2023511756000503
更なる補体細胞外標的化リガンド
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、ＯＭＳ７２１、Ａｍｙ １０１、ＡＰＬ２、ＡＣＨ－４４７１、ＬＮＰ０２３、エクリズマブ、及びアバコパンから選択される。他の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、Ｃ１－ＩＮＨ、ルシン、ＴＰ１０、ＣＡＢ－２、エクリズマブ、ペクセリズマブ、オファツムマブ、コンプスタチン、ＰＭＸ－５３、及びｒｈＭＢＬから選択される。他の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、ＢＣＸ１４７０、ＴＰ－２０、ミロコセプト、ＴＮＸ－２３４、ＴＮＸ－５５８、ＴＡ１０６、ニュートラズマブ（neutrazumab）、抗プロペルジン、ＨｕＭａｘ－ＣＤ３８、ＡＲＣ１９０５、及びＪＰＥ－１３７５から選択される。
ＴＮＦ－α
或る特定の実施形態においては、細胞外標的化リガンドは、ＴＮＦ－α標的化リガンドである。
或る特定の実施形態においては、ＴＮＦ－α標的化リガンドは、Dietrich, J. D. et al. Development of Orally Efficacious Allosteric Inhibitors of TNFα via Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem. 2021, 64 (1), 417-429において記載されるリガンドから選択される。
或る特定の実施形態においては、ＴＮＦ－α標的化リガンド－リンカーは、
Figure 2023511756000504
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、以下の化合物：
Figure 2023511756000505
Figure 2023511756000506
又はそれらの二座形式若しくは三座形式から選択される。
特定の細胞外標的化リガンド
或る特定の実施形態においては、細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＯＰＴ－３である。ＯＰＴ－３は、以下の構造を有する。ＯＰＴ－３は、標準的な連結化学を使用して、あらゆる利用可能な位置においてリンカーに結合され得る。
Figure 2023511756000507
或る特定の実施形態においては、ＯＰＴ－３は、以下に示されるように、ヒスチジンの第一級アミンを介してリンカーに取り付けられる。
Figure 2023511756000508
ＯＰＴ－ＮＨ２は、以下に示される構造を有する。
Figure 2023511756000509
或る特定の実施形態においては、ＯＰＴ－３は、アルキン－アジドクリック反応を介してリンカーに取り付けられる。ＯＰＴ－アルキンは、以下の構造を有する。
Figure 2023511756000510
或る特定の実施形態においては、細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＯＰＴ－２である。ＯＰＴ－２は、以下の構造を有する。
Figure 2023511756000511
或る特定の実施形態においては、ＯＰＴ－２は、以下に示されるように、ヒスチジンの第一級アミンを介してリンカーに取り付けられる。
Figure 2023511756000512
或る特定の実施形態においては、細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＯＰＴ－１である。ＯＰＴ－１は、以下の構造を有する。
Figure 2023511756000513
或る特定の実施形態においては、ＯＰＴ－１は、以下に示されるように、ヒスチジンの第一級アミンを介してリンカーに取り付けられる。
Figure 2023511756000514
ＩＶ．本発明の細胞外分解性化合物についての医薬組成物及び剤形
本明細書において開示される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、無溶媒の化学物質として投与することができるが、より典型的には、そのような治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに有効な量を含む医薬組成物として投与して、本明細書に記載されている又はそうでなければ標的細胞外タンパク質についてよく知られている標的細胞外タンパク質によって媒介される障害を治療する。
本発明のＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダーは、該デグレーダーが典型的には血流中の細胞外タンパク質に結合し、これが肝臓にあるＡＳＧＰＲ保有肝細胞に運ばれて、細胞内に取り込まれて分解され得るあらゆる方式で投与され得る。したがって、本発明のデグレーダーを送達する方法の例としては、限定されるものではないが、適宜、１つ以上の慣例的な薬学的に許容可能な担体を含む投薬単位製剤における、経口、静脈内、舌下、皮下、非経口、頬側、直腸、大動脈内、頭蓋内、真皮下、経皮、制御薬物送達、筋肉内、若しくは経鼻での、又は他の手段によるものが挙げられる。或る特定の実施形態においては、デグレーダーは、液体剤形、固体剤形、ゲル剤、粒子剤等において提供される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、皮下投与される。典型的には、化合物は、緩衝溶液等の皮下注射用の液体剤形において製剤化されることになる。皮下注射用の溶液の非限定的な例としては、リン酸緩衝溶液及び生理食塩水緩衝溶液が挙げられる。或る特定の実施形態においては、この溶液は複数の塩で緩衝される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、静脈内投与される。典型的には、化合物は、緩衝溶液等の静脈内注射用の液体剤形において製剤化されることになる。静脈内注射用の溶液の非限定的な例としては、リン酸緩衝溶液及び生理食塩水緩衝溶液が挙げられる。或る特定の実施形態においては、この溶液は複数の塩で緩衝される。
したがって、本開示は、有効量の分解性化合物又はその薬学的に許容可能な塩とともに、その任意の適切な用途のための少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の活性作用物質として化合物若しくは塩を含み得るか、又は代替の実施形態においては、化合物及び少なくとも１つの追加の活性作用物質を含み得る。
本明細書において使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等がなくヒト等の宿主に投与するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った、そしてその意図された用途に有効である記載された化合物の塩を指す。このため、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本開示の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中に、又はその遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機若しくは無機酸と別個に反応させ、それにより形成される塩を単離することによって調製することができる。塩基性化合物は、広範な種々の塩を様々な無機及び有機酸と形成することが可能である。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離塩基形態は、従来の方法で塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が異なり得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩は金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、又は有機アミンで形成することができる。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離酸形態は、従来の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が幾らか異なり得る。
塩は無機酸の硫酸イオン、ピロ硫酸イオン、重硫酸イオン、亜硫酸イオン、重亜硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、一水素リン酸イオン（monohydrogenphosphate）、二水素リン酸イオン、メタリン酸イオン、ピロリン酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、臭化水素酸イオン、ヨウ化水素酸イオン、リン含有酸イオン等から調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びイセチオン酸塩等が挙げられる。塩は有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等からも調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含み得る。アルギニン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も企図される。例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
所望の結果を達成するあらゆる剤形を使用することができる。或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの追加の活性作用物質とを単位剤形において含む剤形で存在する。例は、少なくとも０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。
或る特定の実施形態においては、用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～１００ｍｇの範囲であり、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、又は約１００ｍｇ／ｋｇである。
幾つかの実施形態においては、本明細書において開示される又は記載されるように使用される化合物は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書において開示される又は記載されるように使用される化合物は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、少なくとも３０日、少なくとも３１日、少なくとも３５日、少なくとも４５日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日にわたって、又はそれより長く、少なくとも１日１回投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回投与される。
医薬組成物は、あらゆる薬学的に有用な形態、例えば、丸剤、カプセル剤、錠剤、注射液剤若しくは輸液剤、シロップ剤、吸入製剤、坐剤、バッカル製剤若しくは舌下製剤、非経口製剤として、又は医療デバイスにおいて製剤化され得る。錠剤及びカプセル剤等の幾つかの剤形は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切なサイズの単位用量に小分けされ得る。
担体としては、添加剤及び希釈剤が挙げられ、これらは、治療される患者への投与に適したものにするのに十分に高い純度及び十分に低い毒性のものでなければならない。担体は不活性である場合もあり、又はそれ自体が医薬的利益を有する場合もある。化合物と組み合わせて使用される担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与される材料の実用的な量を提供するのに十分である。液体中として提供される場合に、それは溶液又は懸濁液であり得る。
代表的な担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、水、溶剤（複数の場合もある）、希釈剤、ｐＨ調整剤、保存剤、酸化防止剤、懸濁剤、湿潤剤、増粘剤（viscosity agents）、張性剤、安定剤、及びそれらの組合せが挙げられる。幾つかの実施形態においては、担体は水性担体である。水性担体の例としては、限定されるものではないが、水溶液又は水性懸濁液、例えば生理食塩水、血漿、骨髄穿刺液、緩衝液、例えばハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、リンガー緩衝液、ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、ＰＢＳで希釈したＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、クレブス緩衝液、ダルベッコＰＢＳ、標準ＰＢＳ、ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ、ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬ）、クエン酸緩衝液、擬似体液、血漿血小板濃縮物及び組織培養培地、又は有機溶剤を含む水溶液若しくは水性懸濁液が挙げられる。許容可能な溶液としては、例えば、水、リンガー液、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。製剤はまた、１，３－ブタンジオール等の非毒性希釈剤又は溶剤中の滅菌液剤、滅菌懸濁液剤、又は滅菌エマルジョン剤であり得る。
所望であれば、組成物の粘度を高めるために、医薬組成物に増粘剤を加えることができる。有用な増粘剤の例としては、限定されるものではないが、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボマー、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキスチン、多糖類、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール（部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む）、ポリ酢酸ビニル、それらの誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。
投与される液剤、懸濁液剤、又はエマルジョン剤は、選択された投与に適したｐＨを維持するのに必要な有効量を用いて緩衝され得る。適切な緩衝液は、当業者によってよく知られている。有用な緩衝液の幾つかの例は、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及びリン酸緩衝液である。局所投与、例えば眼投与される液剤、懸濁液剤、又はエマルジョン剤はまた、製剤の等張範囲を調整する１つ以上の張性剤を含み得る。適切な張性剤は、当該技術分野においてよく知られている。幾つかの例としては、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、及びその他の電解質が挙げられる。
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、滑剤、滑沢剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑沢剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性作用物質が医薬組成物に含まれていてもよい。
医薬組成物／組合せ医薬は、経口投与用に製剤化され得る。これらの医薬組成物は、所望の結果を達成するあらゆる量の活性化合物、例えば、０．１重量％（wight % (wt.%)）から９９重量％の間の化合物、通常は少なくとも約５重量％の化合物を含み得る。幾つかの実施形態は、約２５重量％～約５０重量％、又は約５重量％～約７５重量％の化合物を含む。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路のための化合物のバイオアベイラビリティを高めることもできる。
直腸投与に適した製剤は、典型的には、単位用量の坐剤として与えられる。これらは、活性化合物と１つ以上の慣例的な固体担体、例えばカカオバターとを混合した後に、得られた混合物を賦形することによって作製され得る。
ＶＩＩ．開示されたＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダーによる疾患の治療
本発明の標的タンパク質としては、限定されるものではないが、とりわけ、免疫グロブリン、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、凝固因子、細胞外マトリックスタンパク質、及び細胞外マトリックスの形成及び／又は分解に関与するタンパク質、エステラーゼ、リパーゼ、ペプチダーゼ、転換酵素が挙げられ得る。これらのタンパク質は、有効量の本明細書において記載される開示されたＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダーにより治療することができる幅広い疾患を媒介する。
免疫グロブリン
１）免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の異常な発現は、とりわけ、ＩｇＡ腎症（バージャー病としても知られる）、セリアック病、クローン病、ヘノッホ・シェーライン紫斑病（ＨＳＰ）（ＩｇＡ血管炎としても知られる）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、ＩｇＡ天疱瘡、疱疹状皮膚炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、アルコール肝硬変、後天性免疫不全症候群、ＩｇＡ型多発性骨髄腫、α鎖病、ＩｇＡ単クローン性ガンマグロブリン血症、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、及び線状ＩｇＡ水疱性皮膚症を含む幅広い自己免疫障害及び免疫介在性障害を媒介する。
２）免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は、全身性線維炎症性疾患を含む幅広い自己免疫疾患、感染性疾患、及び代謝疾患を媒介する。さらに、ＩｇＧ４の過剰発現は、一般に多臓器にわたるＩｇＧ４関連疾患と関連しており、障害としては、とりわけ、１型自己免疫性膵炎、間質性腎炎、リーデル甲状腺炎、花筵状線維化、ミクリッツ病、キュットナー腫瘍、炎症性偽腫瘍（体の様々な部位での）、縦隔線維症、後腹膜線維症（オーモンド病）、大動脈炎及び大動脈周囲炎、近位胆管狭窄、特発性低補体性尿細管間質性腎炎、多巣性線維硬化症、硬髄膜炎、膵臓腫大、腫瘤様病変、心膜炎、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、強直性脊椎炎、原発性シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、硬化性胆管炎、及びＩｇＧ単クローン性ガンマグロブリン血症、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）が挙げられる。
３）免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ） － ＩｇＥは、限定されるものではないが、とりわけ、アトピー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＩｇＥ媒介性食物アレルギー、ＩｇＥ媒介性動物アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性蕁麻疹、アナフィラキシーショック、鼻ポリープ症、角結膜炎、肥満細胞症、及び好酸球性消化管疾患、水疱性類天疱瘡、化学療法誘発性過敏反応、季節性アレルギー性鼻炎、間質性嚢胞炎、好酸球性食道炎、血管浮腫、急性間質性腎炎、アトピー性湿疹、好酸球性気管支炎、慢性塞栓性肺疾患、胃腸炎、高ＩｇＥ症候群（ヨブ症候群）、ＩｇＥ単クローン性ガンマグロブリン血症、及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を含むアレルギー性疾患の強力なメディエーターである。
サイトカイン／ケモカイン
１）ＴＮＦ－αは、限定されるものではないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、強直性脊椎炎、乾癬、化膿性汗腺炎、難治性喘息、全身性エリテマトーデス、糖尿病、及び悪液質の誘導を含む多数の障害を媒介する。
２）ＩＬ－２は、移植における宿主対移植片拒絶反応、並びに限定されるものではないが、多発性硬化症、特発性関節炎、虹彩炎、前部ブドウ膜炎、ＩＬ－２誘発性低血圧症、乾癬、及びその他の自己免疫障害を含む自己免疫障害を媒介する。
３）ＩＬ－１は、限定されるものではないが、とりわけブラウ症候群、クリオピリン関連周期性症候群、家族性地中海熱、マジード症候群、メバロン酸キナーゼ欠損症候群、化膿性関節炎－壊疽性膿皮症－アクネ症候群、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、ベーチェット病、シェーグレン症候群、痛風及び軟骨石灰化症、周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、及び頸部リンパ節炎（又はＰＦＡＰＡ）症候群、関節リウマチ、２型糖尿病、急性心膜炎、慢性間質性肺疾患（ＩＬＤ）、並びにスティル病を含む多数の自己炎症性障害及び自己免疫障害を媒介する。
４）ＩＦＮ－γは、限定されるものではないが、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、角膜移植拒絶反応、及び乾癬、円形脱毛症、白斑、尋常性ざ瘡等の様々な自己免疫皮膚疾患を含む幅広い自己免疫障害を媒介する。
５）ＩＬ－２１は、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患を含む多数の自己免疫障害を媒介する。
６）ＩＬ－２２は、限定されるものではないが、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、乾癬、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、及び喘息を含む多数の自己免疫障害を媒介する。
７）ＩＬ－１０は、腫瘍の生存及び細胞傷害性化学療法薬に対する保護に関係があるとされている。
８）ＩＬ－５は、限定されるものではないが、喘息、鼻ポリープ症、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球増多症候群、及びチャーグ・ストラウス症候群を含む多数のアレルギー性障害に関係があるとされている。
９）ＩＬ－６は、限定されるものではないが、キャッスルマン病、転移性去勢関連前立腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巣癌、関節リウマチ、喘息を含む多数の炎症性疾患及び癌に関係があるとされている。
１０）ＩＬ－８は、腫瘍進行、免疫逃避、上皮間葉転換、及び骨髄由来抑制細胞の動員の促進に関係があるとされている。高い血清ＩＬ－８レベルは、多くの悪性腫瘍の予後不良と相関していることが研究により裏付けられた。前臨床試験により、ＩＬ－８を遮断すると腫瘍細胞における間葉系の特徴が減少し、治療に対する耐性がより低くなり得ることが示された。
１１）Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）は、アテローム性動脈硬化症の疾患過程の間に単球が動脈壁に動員されることに関係があるとされている。
１２）マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）は、とりわけ、腫瘍進行、全身性炎症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、及び全身性エリテマトーデスのメディエーターである。
成長因子
１）線維芽細胞成長因子１（ＦＧＦ１）は血管形成を誘導し得る。ＦＧＦ１は、発癌、癌細胞の増殖、抗癌療法への耐性、及び血管新生に関係があるとされている。
２）線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ２）は、発癌、癌細胞の増殖、抗癌療法への耐性、及び血管新生に関係があるとされている。
３）血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ－Ａ）は、腫瘍の脈管化及び血管新生に関係があるとされている。
４）腫瘍微小環境におけるトランスフォーミング成長因子－β１（ＴＧＦ－β１）発現は予後不良と関連しており、Ｔ細胞除去を介したＴＧＦ－β１に媒介される腫瘍抑制に関与している。ＴＧＦ－β１の発現は、血液悪性腫瘍及び線維症にも関係あるとされている。
５）腫瘍微小環境におけるトランスフォーミング成長因子－β２（ＴＧＦ－β２）発現は予後不良と関連しており、Ｔ細胞除去を介したＴＧＦ－β２に媒介される腫瘍抑制に関与している。ＴＧＦ－β２の発現は、血液悪性腫瘍及び線維症にも関係があるとされている。
６）胎盤成長因子（ＰＧＦ）はまた、細胞腫瘍の成長を促進し、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）及び脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）に関係があるとされている。
エステラーゼ
１）コリンエステラーゼは、認知症及びアルツハイマー病等の認知障害に関係があるとされている。
凝固因子
１）カルボキシペプチダーゼＢ２は、血栓症の抑制に関係があるとされ、標的にされている。
２）凝固第Ｘａ因子は、深部静脈血栓症及び急性肺塞栓症の発症、並びに非弁膜症性心房細動を伴う人達における脳卒中及び塞栓症のリスクにおけるメディエーターである。
３）凝固第ＸＩ因子は、深部静脈血栓症及び急性肺塞栓症の発症、並びに非弁膜症性心房細動を伴う人達における脳卒中及び塞栓症のリスクにおけるメディエーターである。
４）凝固第ＸＩＩ因子は、深部静脈血栓症及び急性肺塞栓症の発症、並びに非弁膜症性心房細動を伴う人達における脳卒中及び塞栓症のリスクに関係があるとされている。
５）凝固第ＸＩＩＩ因子は、深部静脈血栓症及び急性肺塞栓症の発症、並びに非弁膜症性心房細動を伴う人達における脳卒中及び塞栓症のリスクに関係があるとされている。
６）プロトロンビンは、凝血塊形成、並びに動脈及び静脈の血栓症、並びに心房細動に関連する血栓塞栓症に関与している。
７）凝固第ＶＩＩ因子は、凝血塊形成、並びに動脈及び静脈の血栓症、並びに心房細動に関連する血栓塞栓症に関与している。
８）凝固第ＩＸ因子は、凝血塊形成、並びに動脈及び静脈の血栓症、並びに心房細動に関連する血栓塞栓症に関与している。
細胞外マトリックスタンパク質
１）好中球エラスターゼ － 好中球エラスターゼは、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、呼吸困難、及び急性肺損傷（ＡＬＩ）、及び嚢胞性線維症、並びに慢性腎臓疾患を含む多数の障害に関係があるとされている。
２）フィブロネクチン－１ － ＦＮ重合を妨害すると、筋線維芽細胞及び線維症が弱まり、虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害後の心機能が改善する場合がある。
３）トロンボスポンジン－１ － ＴＳＰ－１は、乳癌、前立腺癌、黒色腫、ＳＣＬＣ、骨肉腫、皮膚扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺癌、髄芽腫等の或る特定の癌の促進、及び糖尿病、肝線維症等の線維性障害、及び多発性骨髄腫を含む多数の疾患に関係があるとされている。
４）ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ＵＰＡ） － ＵＰＡは血管疾患及び癌進行に関係があるとされている。ウロキナーゼ及びプラスミノーゲン活性化系の他の幾つかの成分の発現レベルの上昇は、腫瘍悪性度と相関していることが判明している。
５）プラスミノーゲンアクチベーター、組織型（ＴＰＡ） － ＰＬＡは、口腔悪性腫瘍を含む様々な癌において活性化されることが分かっている。
６）プラスミノーゲン（ＰＬＧ） － ＰＬＧは、腫瘍の浸潤及び炎症に関係があるとされている。
７）プラスミノーゲンアクチベーター阻害因子－１（ＰＡＩ－１） － ＰＡＩ－１は、限定されるものではないが、口腔癌及び乳癌を含む腫瘍における血管形成、転移、及び予後不良に関係があるとされている。
ペプチダーゼ
１）カリクレイン－１ － カリクレインは、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）における有害反応に関係があるとされている。
２）血漿カリクレイン － 血漿カリクレインは、網膜機能不全、糖尿病性黄斑浮腫及び遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の発症に関係があるとされている。
３）マトリックスメタロペプチダーゼ－１ － ＭＭＰ－１は、心血管疾患、線維症の発症、及び膀胱癌等の或る特定の癌の成長に関係があるとされている。
４）ホスホリパーゼＡ２、グループＩＩＡ（ＰＡ２ＧＡ） － ＰＡ２ＧＡは、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫障害、及び癌を含む多数の疾患に関係があるとされている。
リパーゼ
１）リポタンパク質リパーゼ － リポタンパク質リパーゼは、心血管疾患及び肥満の発症に関係があるとされている。
２）ホスホリパーゼＡ２、グループＩＢ（ＰＡ２１Ｂ） － ＰＡ２１Ｂは、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫障害、及び癌を含む多数の疾患に関係があるとされている。
転換酵素
１）プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ－９） － ＰＣＳＫ－９は、高い血中コレステロール値及び心血管疾患の発症に関係があるとされている。
或る特定の細胞外タンパク質標的としては、限定されるものではないが、ＳＡＡ（血清アミロイドＡ）、アミロイド軽鎖、クレブシエラ（Klebsiella）のジペプチダーゼタンパク質に対する抗体、アニオン性リン脂質及びβ２糖タンパク質Ｉに対するＩｇ抗体、ＩＬ－１３、ＭＩＦ、（ミスフォールドした）トランスサイレチン、甲状腺ペルオキシダーゼ、サイログロブリン、及びＴＳＨ受容体に対するＩｇＧ自己抗体、ＴＮＦ－α、タンパク質アルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ、ＰＡＤ４）、シトルリン化タンパク質抗体に対する抗体（ＡＣＰＡ）、抗ＤＮＡ抗体、ＩＬ－１７、リシルオキシダーゼ２（ＬＯＸＬ２）、ＩＬ－１８、Ｂｌｙｓ、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、ＣＤ４０（可溶性）、ＣＸＣＬ１２、可溶性ＰＳＭＡ、マトリックスメタロプロテイナーゼＩＸ（ＭＭＰ－９）、ホルモン感受性リパーゼ、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２、第Ｘａ因子、ＤＰＰ４、トロンビン、ＰＣＳＫ９、ＡｐｏＢ－１００、補体成分Ｃ３ｂ、ＰＫＫ（プレカリクレイン）、第ＸＩ因子、ＰＦ４、抗ｖＷＦ抗体、抗カルジオリピン抗体及びループス抗凝固因子、ＦＧＦ２３（線維芽細胞成長因子２３）、プラスミノーゲンアクチベーター阻害因子タイプ１（ＰＡＩ－１）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）細胞外、ミオスタチン、Ｂｅｔａ２－ｍ、ｓｕＰＡＲ（可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体）、抗ガングリオシドＩｇＧ、アミロイドβ、タウ、ＣＪＤ関連プリオン、抗ガングリオシドＩｇＧ、ＨＴＴ、抗ガングリオシドＩｇＧ、シヌクレイン、エラスターゼ、ＰＡＢＡ（バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）の保護抗原）、浮腫因子、ボツリヌス毒素、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）毒素Ｂ、溶血素、破傷風毒素、ＩＬ－２、成長ホルモン、並びにＡＣＴＨが挙げられる。
ＶＩＩＩ．細胞外タンパク質によって媒介される疾患を治療する例示的な方法
本発明を使用して、選択された標的疾患媒介性細胞外タンパク質によって媒介されるあらゆる障害を治療することができる。適応症の非限定的な例としては、自己免疫、他の免疫機能不全、補体媒介性障害、異常な細胞増殖、癌、腫瘍、血液学関連障害、腎障害、及び肝臓障害が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、本明細書において記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物は、自己免疫障害の治療において使用される。幾つかの態様においては、細胞外タンパク質は、ＩｇＡ又はＩｇＧ等のＩｇである。ＩｇＧの分解により、例えば、甲状腺眼症、重症筋無力症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、及び温式自己免疫性溶血性貧血が治療され得る。
自己免疫疾患の非限定的な例としては、狼瘡、同種異系移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び橋本甲状腺炎）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、及び末端回腸炎を含む）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、及び強皮症が挙げられる。
一実施形態においては、本明細書において記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物は、狼瘡の治療において使用される。狼瘡の非限定的な例としては、紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、凍瘡状エリテマトーデス、又は紅斑性狼瘡－扁平苔癬のオーバーラップ症候群が挙げられる。紅斑性狼瘡は、全身性障害及び皮膚障害の両方を含む一般的な疾患のカテゴリーである。この疾患の全身形は、皮膚症状だけでなく全身症状も有し得る。しかしながら、全身性病変を有さずに皮膚のみである疾患の形態もある。例えば、ＳＬＥは、主に女性において発生する、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、並びにＣＮＳ病変及び進行性腎不全を特徴とする原因不明の炎症性障害である。大部分の患者（９８％超）の血清は、抗ＤＮＡ抗体を含む抗核抗体を含む。高力価の抗ＤＮＡ抗体は、ＳＬＥに対して本質的に特異的である。この疾患に対する従来の治療は、コルチコステロイド又は免疫抑制薬の投与であった。
３つの形態の皮膚狼瘡：慢性皮膚狼瘡（円板状エリテマトーデス又はＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚狼瘡及び急性皮膚狼瘡が存在する。ＤＬＥは紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す境界の明瞭な斑及びプラークを有する、主として皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害である。この病態は日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、直径が５ｍｍ～１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す紅斑様、円形の落屑性丘疹である。ＤＬＥ病変は最も一般的には頬、鼻、頭皮及び耳に見られるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性でもあり得る。無治療で放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥには見られない。
多発性硬化症は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは概して、再発－寛解型の経過又は慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境及び自己免疫の全てがこの障害に寄与するようである。ＭＳ患者における病変は、主にＴリンパ球が媒介する小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含有する。ＣＤ４＋ Ｔリンパ球がこれらの病変に存在する主要細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンにおいて見られる通常の白質との境界が極めて明瞭な脱髄の領域であるプラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は疾患の段階の違いによって異なる。活動性病変では血液脳関門が損傷を受け、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出する。炎症細胞は血管周囲カフ中及び白質全体に見ることができる。ＣＤ４＋ Ｔ細胞、特にＴｈ１はプラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在する。活動性病変では接着分子、並びにリンパ球及び単球の活性化のマーカー、例えばＩＬ２－Ｒ及びＣＤ２６の上方調節も観察されている。活動性病変における脱髄は希突起膠細胞の破壊を伴わない。対照的に、疾患の慢性期には、病変は希突起膠細胞の喪失、ひいては血中のミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
糖尿病は１型又は２型糖尿病のいずれかを指し得る。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を、１型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。一つの態様では、本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を、２型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。
１型糖尿病は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と闘う身体の系（免疫系）が身体の一部と敵対する場合に生じる。この場合、膵臓はインスリンを殆ど又は全く産生しない。
例としては、本明細書に記載のデグレーダー又はその塩又は組成物は自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、自己免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群（カナル－スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症（ダーカム病）、成人発症スティル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性狼瘡、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ－ローゼンバーグ症候群）、パリー－ロンバーグ症候群、パーソナージュ－ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ－アルテル－ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア（アイザックス病（Isaac’s disease））、傍腫瘍性変性症（paraneoplastic degeneration）、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、限局性強皮症、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（retinocochleocerebral vasculopathy）（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ－ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性関節リウマチ、付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫性肝炎又はルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性狼瘡（latent lupus）（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート－イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群（Oshtoran syndrome）、小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎、又は眼の虚血再灌流傷害から選択される障害の治療又は予防に有用である。
或る特定の態様においては、有効量の本明細書において記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を使用して、標的化細胞外タンパク質によって媒介される医学的障害を治療する。例えば、標的化細胞外タンパク質が補体タンパク質、例えば補体Ｂ因子、Ｄ因子、Ｈ因子、Ｃ１ｓ、Ｃ３、又はＣ５である場合に、治療される医学的障害は、炎症性病態若しくは免疫病態、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、又は代替補体経路関連障害、正常な補体活性に関与又は応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種異系組織若しくは流体の投与等の医療に対する不所望な補体媒介性応答であり得る。
幾つかの態様においては、本明細書において記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物によって治療される障害は、脂肪肝並びに非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓炎症、肝硬変、及び肝不全等の脂肪肝に由来する病態から選択される。
別の実施形態においては、本明細書に記載のデグレーダー又はその塩又は組成物は外科手術又は他の医療処置の前又はその最中に免疫応答を調節するために使用される。非限定的な一例は、同種組織移植の結果として生じる一般的な合併症であり、輸血の結果としても生じ得る急性又は慢性移植片対宿主病に関連した使用である。
或る特定の実施形態においては、本発明は、皮膚筋炎の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって皮膚筋炎を治療又は予防する方法を提供する。
或る特定の実施形態においては、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって筋萎縮性側索硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
或る特定の実施形態においては、本発明は、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析を治療又は予防する方法を提供する。
或る特定の実施形態においては、有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって、宿主における医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を治療又は予防する方法が提供される。様々なタイプのサイトカイン反応又は炎症反応が生物学的製剤の投与等の多数の因子に応答して生じ得る。一つの態様においては、サイトカイン反応又は炎症反応はサイトカイン放出症候群である。一実施形態においては、サイトカイン反応又は炎症反応は腫瘍崩壊症候群（これもサイトカイン放出をもたらす）である。サイトカイン放出症候群の症状は発熱、頭痛及び皮膚発疹から気管支痙攣、低血圧、更には心停止に及ぶ。重症サイトカイン放出症候群はサイトカインストームと称され、致死的であり得る。
別の実施形態においては、障害は上強膜炎、特発性上強膜炎、前部上強膜炎又は後部上強膜炎である。一実施形態においては、障害は特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ－Ｂ２７関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜ブドウ膜炎、ポスナーシュロスマン症候群、フックス異色性虹彩毛様体炎又はサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。
別の実施形態においては、本発明は、Ｃ３腎症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによってＣ３腎症を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態においては、障害はデンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）から選択される。
更に別の実施形態においては、本発明は、ＩＣ－ＭＰＧＮの治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによってＩＣ－ＭＰＧＮを治療又は予防する方法を提供する。
更なる実施形態においては、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。
別の実施形態においては、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態においては、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態においては、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態においては、本発明は、重症筋無力症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって重症筋無力症を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態においては、本発明は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態においては、本発明は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療又は予防する方法を提供する。
また別の実施形態においては、本発明は、下記の障害の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を投与することによって障害を治療又は予防する方法を提供する。この障害には、例えば、硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核又はライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒又はトキソプラズマ症；視神経網膜炎、ウイルス性網膜炎又は急性網膜壊死；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、扁平苔癬又はデング関連疾患（例えば、デング出血熱）；仮面症候群、接触皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫又は座瘡が含まれる。
付加的な実施形態においては、障害は以下のものから選択される：急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張心筋症、心肺バイパス手術時の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄；抗体媒介性移植片拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種移植、液性及び血管性移植片拒絶反応、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、医薬品副作用又は慢性移植片血管障害；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、Ｘ線撮影造影剤アレルギー、閉塞性細気管支炎又は間質性肺炎；パーキンソン認知症複合、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、経原線維変化型老年認知症（tangle only dementia）、脳アミロイド血管症、脳血管障害、或る特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、拳闘家認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）又は多発梗塞性認知症；クロイツフェルト－ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経再生又は石灰化を伴うびまん性神経原線維変化。
更なる実施形態においては、障害は以下のものから選択される：アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、凍瘡状エリテマトーデス又はエリテマトーデス－扁平苔癬オーバーラップ症候群；クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸血管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群又は免疫複合体性血管炎；血管性浮腫、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球病、血小板不応状態、赤血球円柱、又は典型若しくは感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；血尿、出血性ショック、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管炎及び／又はリンパ管炎、回転性粥腫切除術又は遅発性溶血性輸血反応；イギリス型アミロイド血管症、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、癌又は劇症型抗リン脂質抗体症候群。
別の実施形態においては、障害は以下のものから選択される：滲出型（exudative）ＡＭＤ、萎縮型（non-exudative）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、失明（視力又は視野の喪失を含む）、ＡＭＤによる失明、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視又はＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、光受容細胞喪失、扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症又は眼ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ－ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管症、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症又は後天性表皮水疱症；本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素－ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン－シュトロイスラー－シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーフォルデン－シュパッツ病、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫班病性腎炎又は異常尿沈渣；肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、より一般には、例えばフラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科又はヘパドナウイルス科から選択されるウイルスの感染；髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、連鎖球菌性又は連鎖球菌感染後糸球体腎炎。
更なる実施形態においては、障害は以下のものから選択される：高脂血症、高血圧、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低フォスファターゼ症（hypophosphastasis）、血液量減少性ショック、特発性肺炎症候群又は特発性肺線維症；封入体筋炎、腸虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病（動脈炎）又は脂質尿症；膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、タンパク尿症、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下又は腎血管障害；多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン－ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患又は進行性核上性麻痺；脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）又はウェゲナー肉芽腫症；フォン・ヒッペル－リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、色素クランピング（pigment clumping）、又は光受容体及び／又は網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失。
本明細書に開示される組成物及び方法によって治療され得る眼障害の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性（onchorcercal）角膜炎、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス－ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラズマ症を含む）、汎ブドウ膜炎、硝子体又は網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、並びにそれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態においては、障害は緑内障、糖尿病性網膜症、水疱形成皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト－小柳－原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症又は網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）から選択される。
また、本明細書に記載のデグレーダー又はその塩若しくは組成物によって治療又は予防され得る障害としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：遺伝性血管浮腫、毛細血管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；神経障害、ギラン・バレー症候群、中枢神経系の疾患及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、又はバラキア－シモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ－２療法時のインターロイキン－２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス又はエリテマトーデス；虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心臓病、虚血－再灌流傷害、肥満又は糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば血液透析、インプラントにおける）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、火傷又は凍傷を含む熱損傷、又は圧挫損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性塵及び無機物（例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸による）、煙損傷、熱損傷（例えば火傷、凍傷（freeze））、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎又は免疫複合体関連炎症。
別の実施形態においては、有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物の投与を含む、宿主における鎌状赤血球を治療する方法が提供される。一実施形態においては、有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物の投与を含む、宿主における免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又は特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を治療する方法が提供される。一実施形態においては、有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物の投与を含む、宿主におけるＡＮＣＡ－血管炎を治療する方法が提供される。一実施形態においては、有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物の投与を含む、宿主におけるＩｇＡ腎症を治療する方法が提供される。一実施形態においては、有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物の投与を含む、宿主における急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）を治療する方法が提供される。一実施形態においては、有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物の投与を含む、宿主におけるループス腎炎を治療する方法が提供される。一実施形態においては、有効量の本明細書に記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物の投与を含む、宿主における出血性デング熱を治療する方法が提供される。
別の態様においては、有効量の本明細書において記載されるデグレーダー又はその塩又は組成物を使用して、腫瘍又は癌等の異常増殖障害を治療する。
本発明に従って治療することができる癌の非限定的な例としては、聴神経腫瘍、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳癌（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症（familiar hypereosinophilia）、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、口部癌（oral cancer）（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば喉頭癌、咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病としても知られる急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）等の白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のＢ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺緑帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫等のリンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）等のＴ細胞ＮＨＬ；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎癌（例えば腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵癌（例えば膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌及び外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態においては、障害は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
或る特定の実施形態においては、癌は造血器癌である。或る特定の実施形態においては、造血器癌はリンパ腫である。或る特定の実施形態においては、造血器癌は白血病である。或る特定の実施形態においては、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
或る特定の実施形態においては、増殖性障害は骨髄増殖性腫瘍である。或る特定の実施形態においては、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
或る特定の実施形態においては、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は本明細書で使用される場合、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊を指す。種々のタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプにちなんで名付けられる。固形腫瘍の種類の例としては、本明細書で上記される肉腫、癌及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の付加的な例としては、扁平上皮癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝癌、膵癌及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍の誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
線維性障害は、細胞外マトリックスの異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外マトリックス構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外マトリックスの増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。
増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、病態は免疫応答と関連する。
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。
非限定的な一実施形態においては、本発明のデグレーダーは接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。これらの化合物は、化合物を眼に局所的に投与することによって、涙液減少型ドライアイ状態（免疫介在性角結膜炎等）を患う患者におけるその治療にも使用することができる。
単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本開示化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファロピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
細胞外タンパク質によって媒介される障害の非限定的な一般的な例としては、限定されるものではないが、ＡＭＤ、黄斑浮腫、ＤＭＥ、糖尿病性網膜症、ｍＣＮＶ、神経変性障害、転移性結腸直腸癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、ＧＭＢ、転移性腎細胞癌、頸部癌、ＡＡアミロイドーシス、アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗リン脂質Ａｂ症候群、喘息、寄生虫のシストソーマ・マンソニ（schistosoma mansoni）感染症（ＩＬ－１３）の進行、ＡＴＴＲアミロイドーシス、ベーチェット症候群、敗血症、炎症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、虚血／再灌流障害、ＭＧＵＳ、壊死性黄色肉芽腫、ＪＩＡ、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、化膿性汗腺炎、ぶどう膜炎、ＧｖＨ病、キャッスルマン病、肝線維症、スティル病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚性皮膚疾患（cutaneous skin diseases）、移植片拒絶反応、多発性骨髄腫、末梢神経障害を伴う骨硬化性多発性骨髄腫、膵臓腫瘍、パラプロテイン血症（ＮＲ）、前立腺癌、胃癌、多形性膠芽細胞腫、急性冠症候群、高脂血症（希少／広範）、慢性蕁麻疹、強皮症、硬化性粘液水腫、遺伝性血管性浮腫、凝固障害、ヘパリン起因性血小板減少症、後天性フォン・ヴィレブランド病（ＡＶＷＤ）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ又はＡＰＬＳ）、クリオグロブリン血症、多発血管炎性肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）－ＡＮＣＡ関連血管炎のサブタイプ、特発性（免疫）血小板減少性紫斑病、ＩｇＧ４－ＲＤ、非ＩｇＭ ＭＧＵＳ、Ｘ染色体連鎖性低リン血症、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、悪液質、サルコペニア、弧発性封入体筋炎、筋ジストロフィー、ＣＯＰＤ、横紋筋融解症、透析関連アミロイドーシス、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及びヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性炎症性脱髄性多発神経障害（ＡＩＤＰ）、ギラン・バレー症候群、アルツハイマー病及びＦＴＤ、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、ハンチントン病、ミラー・フィッシャー症候群、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、ＰＡＮＤＡＳ症候群（連鎖球菌感染症に関連する小児自己免疫神経精神障害）、横断性脊髄炎、肺気腫、呼吸不全、炭疽、ボツリヌス中毒、敗血症、スタフィロコッカス・アウレウス（Staph. aureus）毒素性ショック症候群、破傷風、移植、先端巨大症、クッシング病、プリオン病、二次性膜性腎症、並びに血管炎も挙げられる。
ＩＸ．製造方法：
本発明の細胞外タンパク質分解性化合物は、以下の実施例において記載される経路に従って、又は特許文献若しくは科学文献において別途知られるように、そして適宜、通常の労働者の知識又は一般的な知識の助力により製造され得る。
本明細書において記載される細胞外タンパク質分解性化合物中の炭素の幾つかは、指定された立体化学で描かれている。他の炭素は、立体化学的な指定なしで描かれている。立体化学の指定なしで描かれている場合に、その炭素は、所望の目的を達成するあらゆる所望の立体化学的な配置になり得る。当業者は、純粋なエナンチオマー、エナンチオマー濃縮された化合物、ラセミ体、及びジアステレオマーを、当該技術分野において知られる方法によって、本明細書において示されている情報によって導かれるように調製することができることを認識するであろう。光学活性材料を得る方法の例としては、少なくとも以下のものが挙げられる：
ｉ）キラル液体クロマトグラフィー － ジアステレオマーを液体移動相において固定相とのそれらの異なる相互作用により分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相がキラル材料でできている場合もあり、又は移動相が異なる相互作用を引き起こす追加のキラル材料を含む場合もある；
ｉｉ）ジアステレオマーの非キラルクロマトグラフィー － 多くの場合、ジアステレオマーは通常の非キラルカラム条件を使用して分離され得る；
ｉｉｉ）キラルガスクロマトグラフィー － ラセミ体を揮発させ、エナンチオマーを、ガス状移動相におけるそれらの異なる相互作用により固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムを用いて分離する技術；
ｉｖ）同時結晶化 － 個々のジアステレオマーを溶液から個別に結晶化させる技術；
ｖ）酵素分割 － ジアステレオマーの部分的又は完全な分離を酵素による異なる反応速度によって分離する技術；
ｖｉ）化学不斉合成 － キラル触媒又はキラル補助剤によって達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で、アキラル前駆体から所望のジアステレオマーを合成する合成技術；
ｖｉｉ）ジアステレオマー分離 － ラセミ化合物と、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー純粋な試薬（キラル補助剤）とを反応させる技術。次に、得られたジアステレオマーを、それらの目下より明確となった構造的な差異によりクロマトグラフィー又は結晶化によって分離した後に、キラル補助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る；並びに、
ｖｉｉｉ）キラル溶媒による抽出 － ジアステレオマーを、特定のキラル溶媒中で一方が他方よりも優先的に溶解されることにより分離する技術。
合成の実施例に適用される一般手順：
特段の定めがない限り、全ての試薬を商業的供給業者（Sigma-Aldrich、Alfa、Across等）から購入し、更に精製せずに使用した。ＴＨＦを連続的に還流し、窒素下でナトリウム及びベンゾフェノンから新たに蒸留し、ジクロロメタンを連続的に還流し、窒素下でＣａＨ２から新たに蒸留した。
反応を、シリカゲル６０ ＨＳＧＦ２５４浸透プレート（percolated plates）（０．１５ｍｍ～０．２ｍｍのＳｉＯ２）上でＴＬＣを介して監視し、ＵＶ光（２５４ｎｍ又は３６５ｎｍ）を使用して及び／又はリンモリブデン酸エタノール溶液（１００ｍＬのエタノール中１０ｇ）で染色した後に加熱して可視化し、又はＬＣＭＳを介して監視した。
ＬＣＭＳを、株式会社島津製作所のＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ－１８ｅ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５、１０％のＢで０．８分、２．７分のグラジエント（１０％→９５％のＢ）、次に９５％のＢで０．８分、流量：３ｍＬ／分、温度：４０℃）で実施した。
分取ＨＰＬＣを、方法Ａ：株式会社島津製作所のＬＣ－８Ａ（カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＳ－Ａ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ））又は方法Ｂ：ＬＣ－６ＡＤ（カラム：Ｓｈｉｍ＝Ｐａｃｋ ＰＲＥＰ－ＯＤＳ－Ｈ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、１０μｍ））のいずれかにおいてＵＶ検出を用いて実施し、これらをＬＣ ｓｏｌｕｔｉｏｎのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御した。示された流量での移動相としてのＨ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）及びＭｅＯＨ（ＭｅＣＮ）。
分析ＨＰＬＣを、株式会社島津製作所のＬＣ－２０１０Ａ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ－１８ｅ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５、１０％のＢで０．８分、２．７分のグラジエント（１０％→９５％のＢ）、次に９５％のＢで０．８分、流量：３ｍＬ／分、温度：４０℃）で実施した。
キラルＨＰＬＣを、株式会社島津製作所のＬＣ－２０１０Ａ（キラルカラム、移動相：溶媒Ａ：ヘキサン（又は０．１％のジエチルアミンを含む）、溶媒Ｂ：エタノール又はイソプロパノール、流量：０．８ｍＬ／分、温度：３０℃）で実施した。
１Ｈスペクトルを、BrukerのＡｖａｎｃｅ ＩＩ ４００ＭＨｚにおいて記録し、化学シフト（δ）を、テトラメチルシラン（δ＝０．０００ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告し、スペクトルを、クロロホルム（δ＝７．２６）、ジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）、メタノール（δ＝３．３０）の残留溶媒シグナルに対して較正した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルについてのデータを、以下のように報告した：化学シフト（多重度、水素数）。略語を以下のように記載した：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕａｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）。
Ｘ．実施例
実施例１．Ｂｏｃで保護された中間体及びＢｎで保護された中間体の合成
合成１－１．ｔｅｒｔ－ブチル（（（３ａＲ，４Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－８－アミノ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）カルバメート（中間体１）の合成
Figure 2023511756000515
合成１－２．ｔｅｒｔ－ブチル（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アミノ－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メチル）カルバメート（中間体２）の調製
Figure 2023511756000516
合成１－３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（中間体３）の調製
Figure 2023511756000517
工程１：１ｍＬのメタノール（２４．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）の撹拌された混合物に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で滴加した。室温で５時間撹拌した後に、揮発性物質を真空中で除去した。得られた粗製物質をカラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５３５ｍｇ、５０％）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６５ｍｇ、６％）を得た。両者のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）を加えた。混合物にＨ２を３回にわたりチャージし、Ｈ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（３００ｍｇ、５９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成１－４：Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アセトアミド（中間体４）の調製
Figure 2023511756000518
工程１：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（５０８ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカカラムにより精製して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（１．６ｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（１．６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（６７０ｍｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.37 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 3H)。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）及び２，２－ジメトキシプロパン（０．８ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）中のＮ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（６７０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（＋／－）－カンファー－１０－スルホン酸（３３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。次に、これを室温に冷却し、トリエチルアミンで中和した。溶剤を蒸発させ、残留物をトルエンとともに３回共蒸発させた。得られた粗製物質をカラムにより精製して、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アセトアミド（３９２ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.30 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 13.6, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 3H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 3H)。
実施例２．ＡＳＧＰＲリガンドの合成
合成２－１．スルホンアミド含有リガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000519
合成２－２．スルホンイミドアミド含有リガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000520
合成２－３．スルホニル尿素含有化合物の一般的な合成
Figure 2023511756000521
合成２－４．スルホニル尿素含有化合物の代替的な一般的な合成
Figure 2023511756000522
合成２－５．スルホンイミドアミド含有リガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000523
合成２－６．ＡＳＧＰＲリガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000524
合成２－７．ＡＳＧＰＲリガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000525
合成２－６及び合成２－７を使用して、以下のＲ２基：
Figure 2023511756000526
 （式中、Ｒは、本明細書において定義されている最適な置換基である）を有するリガンドを合成することができる。
合成２－８．Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（化合物Ａ９）及びＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（化合物Ａ１０）の調製
Figure 2023511756000527
合成２－９．アミド含有リガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000528
合成２－１０．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）ピロリジン－２－オン（化合物Ａ１５）の調製
Figure 2023511756000529
合成２－１１．３－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）オキサゾリジン－２－オン（化合物Ａ１６）の調製
Figure 2023511756000530
合成２－１２．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）イミダゾリジン－２－オン（化合物Ａ１７）の調製
Figure 2023511756000531
合成２－１３．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）イミダゾリジン－２－チオン（化合物Ａ１８）の調製
Figure 2023511756000532
合成２－１４．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（化合物Ａ１９）の調製
Figure 2023511756000533
合成２－１５．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（化合物Ａ２０）の調製
Figure 2023511756000534
合成２－１６．３－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）チアゾリジン－２，４－ジオン（化合物Ａ２１）の調製
Figure 2023511756000535
合成２－１７．３－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）オキサゾリジン－２，４－ジオン（化合物Ａ２２）の調製
Figure 2023511756000536
合成２－１８．２－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物Ａ２３）の調製
Figure 2023511756000537
合成２－１９．２－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）イソインドリン－１－オン（化合物Ａ２４）の調製
Figure 2023511756000538
合成２－２０．（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（化合物Ａ２５）の調製
Figure 2023511756000539
合成２－２１．（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－４－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（化合物Ａ２６）の調製
Figure 2023511756000540
合成２－２２．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ２７）の調製
Figure 2023511756000541
合成２－２３．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ２８）の調製
Figure 2023511756000542
合成２－２４．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ２９）の調製
Figure 2023511756000543
合成２－２５．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－（ピペリジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ３０）の調製
Figure 2023511756000544
合成２－２６．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－モルホリノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ３１）の調製
Figure 2023511756000545
合成２－２７．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－チオモルホリノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ３２）の調製
Figure 2023511756000546
合成２－２８．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アゼチジン－２－オン（化合物Ａ３３）の調製
Figure 2023511756000547
合成２－２９．（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ３４）及び（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ３５）の調製
Figure 2023511756000548
合成２－３０．１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ３６）の調製
Figure 2023511756000549
合成２－３１．Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）メタンスルフィンアミド（化合物Ａ３７）及びＮ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルフィンアミド（化合物Ａ３８）の調製
Figure 2023511756000550
合成２－３２．（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］［１，２，６］チアジアジン２，２－ジオキシド（化合物Ａ３９）、（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２（３Ｈ）－オン（化合物Ａ４０）、及び（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ４１）の調製
Figure 2023511756000551
合成２－３３．（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（化合物Ａ４１）の代替的な調製
Figure 2023511756000552
合成２－３４．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］オキサゾール－６－オール（化合物Ａ４３）及び（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］オキサゾール－６－オール（化合物Ａ４４）の調製
Figure 2023511756000553
合成２－３５．（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］オキサゾール－６，７－ジオール（化合物Ａ４５）及び（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］オキサゾール－６，７－ジオール（化合物Ａ４６）の調製
Figure 2023511756000554
合成２－３６．（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３，３ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－オール（化合物Ａ４７）及び（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）－３，３ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－オール（化合物Ａ４８）の調製
Figure 2023511756000555
合成２－３７．（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３，５，６，７－テトラヒドロピラノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６，７－ジオール（化合物Ａ４９）及び（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）－３，５，６，７－テトラヒドロピラノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６，７－ジオール（化合物Ａ５０）の調製
Figure 2023511756000556
合成２－３８．１－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－５－（アミノメチル）－６，７－ジヒドロキシヘキサヒドロピラノ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ５１）及び１－（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－５－（アミノメチル）－６，７－ジヒドロキシ－６，７－ジヒドロピラノ［３，２－ｂ］ピロール－１（５Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ５２）の調製
Figure 2023511756000557
合成２－３９．１－（（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ５３）及び１－（（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ５４）の調製
Figure 2023511756000558
合成２－４０．１－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＳ，９ａＲ，９ｂＲ）－４－（アミノメチル）－２，２，７－トリメチルヘキサヒドロ－４Ｈ，９Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－９－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ５５）及び１－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＳ，９ａＲ，９ｂＲ）－４－（アミノメチル）－２，２，７－トリメチルヘキサヒドロ－４Ｈ，９Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－９－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ５６）の調製
Figure 2023511756000559
合成２－４１．１－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＲ）－４－（アミノメチル）－２，２－ジメチルオクタヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサアゾシン－１１－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ５７）及び１－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＲ）－４－（アミノメチル）－２，２－ジメチルオクタヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサアゾシン－１１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ５８）の調製
Figure 2023511756000560
合成２－４２．１－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラノ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ５９）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）－２－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，４－ジオール（化合物Ａ６０）の調製
Figure 2023511756000561
合成２－４３．１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，９ａＲ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロピラノ［３，２－ｂ］アゼピン－５（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ６１）の調製
Figure 2023511756000562
合成２－４４．（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，９ａＳ，９ｂＲ）－２，２－ジメチル－８－オキソオクタヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）メチルアセテート（化合物Ａ６２）の調製
Figure 2023511756000563
合成２－４５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，４－ジオール（化合物Ａ６３）及び（（３ａＲ，４Ｒ，９ｂＲ）－２，２－ジメチル－８－オキソオクタヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）メチルアセテート（化合物Ａ６４）の調製
Figure 2023511756000564
合成２－４６．Ｎ－（（３ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４Ｈ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］アゼピン－８－イル）アセトアミド（化合物Ａ６５）の調製
Figure 2023511756000565
合成２－４７．Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルオクタヒドロ－５，９－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］アゾシン－４－イル）アセトアミド（化合物Ａ６６）の調製
Figure 2023511756000566
合成２－４８．Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－５，９－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキソシン－４－イル）アセトアミド（化合物Ａ６７）の調製
Figure 2023511756000567
化合物Ａ６８、化合物Ａ６９、及び化合物Ａ７０もまた、合成２－４６、合成２－４７、及び合成２－４８を使用して合成することができる。
Figure 2023511756000568
合成２－４９．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ７１）の調製
Figure 2023511756000569
合成２－５０．Ｒ２を導入する一般的な合成の調製
Figure 2023511756000570
合成２－５１．Ｒ２を導入する代替的な一般的な合成
Figure 2023511756000571
合成２－５２．（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－４－（イソオキサゾール－５－イルアミノ）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（化合物Ａ７３）の調製
Figure 2023511756000572
合成２－５３．（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１－（アミノメチル）－４－（（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（化合物Ａ７４）の調製
Figure 2023511756000573
合成２－５４．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－（チアゾール－２－イルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ７５）の調製
Figure 2023511756000574
合成２－５５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ７６）の調製
Figure 2023511756000575
合成２－５６．（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）－８－アジド－４－（アジドメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４Ｈ－４，７－エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物Ａ７８）の調製
Figure 2023511756000576
合成２－５７．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－（オキサゾール－２－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ７９）の調製
Figure 2023511756000577
合成２－５８．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルアセテート（化合物Ａ８０）の調製
Figure 2023511756000578
合成２－５９．１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）グアニジン（化合物Ａ８１）及び（化合物Ａ８２）の調製
Figure 2023511756000579
合成２－６０．化合物Ａ８３及び化合物Ａ８４の調製
Figure 2023511756000580
代替的には、ショッテン・バウマン反応工程において、
Figure 2023511756000581
 を、
Figure 2023511756000582
 の代わりに使用した場合に、化合物Ａ８５を合成することができる。
Figure 2023511756000583
合成２－６１．化合物Ａ８８の調製
Figure 2023511756000584
合成２－６２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アジド－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ８９）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ９０）の調製
Figure 2023511756000585
工程１：ＮａＮ３（４．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）及びＣＡＮ（８７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を窒素フラッシュしたフラスコに加え、混合物を－１０℃で激しく撹拌した。次に、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９０－１、１２ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物に滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を５００ｍＬのＥＡで希釈した。有機相をＨ２Ｏ（４００ｍＬ×３）及びブラインで洗浄し、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－アジド－６－（ニトロオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９０－２、７．５ｇ、４５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：無水ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－アジド－６－（ニトロオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９０－２、１５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で室温にてＬｉＢｒ（３４．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示された。ＥＡ（３５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機相を水（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－アジド－６－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９０－３、１５．０ｇ、９６％）を白色のフォーム状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－アジド－６－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９０－３、１５．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（１５．７ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。混合物を暗所において６０℃でＮ２下にて１２時間撹拌した。ＥＡ（３５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機相を水（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－アジド－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９０－４、１０．０ｇ、７６％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.33 - 5.29 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.15 - 2.13 (m, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 6H)。
工程４：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－アジド－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９０－４、１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２３．２ｍＬ、ＭｅＯＨ中５Ｍ）を室温で少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。酸性のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ １２０（Ｈ＋）イオン交換樹脂を添加することにより、反応物を中和した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを備えたガラスフリット付き真空フィルター漏斗を通して溶液を濾過して、酸性樹脂を除去した。濾液を濃縮し、カラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アジド－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ８９、５．５ｇ、７８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.79 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 2H)。
工程５：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アジド－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ－８９、１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９０、７４９ｍｇ、８５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成２－６３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ９１）の調製
Figure 2023511756000586
工程１：乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ９１－１、１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮａＯＭｅ（０．６５ｍＬ、ＭｅＯＨ中５Ｍ）を加えた。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０樹脂（Ｈ＋）で中和した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ９１－２、４２５ｍｇ、３９％の収率）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５２ｍｇ、５％）を得た。両者のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ９１－２、４２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ９１－３、４７３ｍｇ、７２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ９１－３、２００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及び数滴の１ＮのＨＣｌを加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９１、４５２ｍｇ、６２％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ９１）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000587
Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）中のＮ－［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシオキサン－３－イル］アセトアミド（Ａ９１－４、２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２（９．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩加熱還流した。その後、Ｈ２Ｏ（５５ｍＬ）中の（ＮＨ４）２ＳＯ４（７．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の溶液を混合物にゆっくりと加えた。混合物を１２０℃で加熱還流して、完全に反応させた。室温まで冷やした後に、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。次に、ＭｅＯＨの環境を通してＭｅＯＮａを加えることにより、残留物をｐＨ＝７に調整した。溶液を濃縮し、ｉ－ＰｒＯＨ中で再結晶化させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９１、１．６ｇ、９７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.66(m, 3H), 3.54 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H)。
合成２－６４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ９２）の調製
Figure 2023511756000588
工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリイルトリアセテート（Ａ９２－１、２０．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ２下にてＴｉＣｌ４（６１．６ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた。５０℃で一晩還流した後に、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（石油（petroleum）中の０％→８０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－クロロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９２－２、８．５ｇ、４５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３６６［Ｍ＋１］＋。
工程２：トルエン（８５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－クロロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９２－２、８．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にてＢｕ３ＳｎＨ（８．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で１．５時間還流した後に、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油中の７０％→１００％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９２－３、６．６ｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３３２［Ｍ＋１］＋。
工程３：Ｈ２Ｏ（４８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９２－３、６．６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にてＨＣｌ（１２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２．５Ｍ）を加えた。１００℃で２時間還流した後に、混合物を濃縮した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。形成された固体を濾過して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール塩酸塩（Ａ－９２、２．７ｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成２－６５：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（化合物Ａ９４）の調製
Figure 2023511756000589
工程１：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ９４－１、１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ２下にてＮａＯＭｅ（２．７ｍＬ、ＭｅＯＨ中５Ｍ）を加えた。室温で２時間撹拌した後に、混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で中和し、濃縮した。次に、混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％→２０％のメタノール）により精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ９４－２、５６０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ－９４－２、１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ２下にてＮａＨ（１０１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後に、ＢｎＢｒ（０．０７ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を更に１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。残留物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％→２０％のメタノール）により精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ９４－３、１３０ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ９４－３、１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ２下にてＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（７．０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後に、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％→１０％のメタノール）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルアセチル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ９４－４、８６０ｍｇ、６０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５７６［Ｍ＋１］＋。
工程４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアセチル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ９４－４、８６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で２ｍＬのＮａＯＨ（４０％水溶液）を加えた。６０℃で一晩還流した後に、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油中の０％→７０％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ９４－５、４５０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３４［Ｍ＋１］＋。
工程５：ＤＣＭ（９．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ９４－５、４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ２下にてＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後に、混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。残留物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油中の０％→５０％の酢酸エチル）により精製して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ９４、２８０ｍｇ、７７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４３４［Ｍ＋１］＋。
合成２－６６：４－クロロ－２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボニトリル（化合物Ａ９５）の調製
Figure 2023511756000590
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール塩酸塩（Ａ９２、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にて２，４－ジクロロチアゾール－５－カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で一晩撹拌した後に、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、４－クロロ－２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボニトリル（Ａ９５、６．３ｍｇ、８％の収率）を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.5 Hz, 1H)。
合成２－６７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（ピリジン－２－イルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ９６）の調製
Figure 2023511756000591
工程１：トルエン（４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ－９４、４０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモピリジン（２１．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．７５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔ－Ｂｕ（２６．６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃でＮ２下にて２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－２－アミン（Ａ９６－１、１５ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－２－アミン（Ａ９６－１、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（ピリジン－２－イルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９６、０．６ｍｇ、９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.38 (m, 2H), 4.67 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 1H)。
以下の次の化合物を、合成２－６６又は合成２－６７において記載される方法を使用して作製した：
Figure 2023511756000592
Figure 2023511756000593
合成２－６８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１０５）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１０６）の調製
Figure 2023511756000594
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９０、２２４．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（３７２．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４６４．４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（０．８ｍｇ、０．２％の収率）を白色の固体として得て、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３．７ｍｇ、１％の収率）を白色の固体として得た。化合物Ａ１０５：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)。化合物Ａ１０６：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H)。
合成２－６９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（６－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１０７）の調製
Figure 2023511756000595
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９０、５０．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジフルオロピリジン（８９．０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０１ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波の下で１８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（６－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１０７、１．４ｍｇ、２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 7.47 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.77 (h, J = 4.9 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H)。
以下の次の化合物を、合成２－６８又は合成２－６９において記載される方法を使用して作製した：
Figure 2023511756000596
Figure 2023511756000597
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１１０）の調製
Figure 2023511756000598
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール（２２．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（６．８ｍｇ、１６％の収率）を白色の固体として得た。
合成２－７０：６－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ａ１１２）の調製
Figure 2023511756000599
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（１８７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９０、１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。さらに、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次に、これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を室温に温め、更に２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、６－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ａ１１２、６．１ｍｇ、４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H)。
以下の次の化合物を、合成２－７０において記載される方法を使用して、Ａ９０の代わりに（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを用いて作製した：
Figure 2023511756000600
Figure 2023511756000601
合成２－７１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－（ジメチルアミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１１４）の調製
Figure 2023511756000602
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１０５、１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）、及びＤＩＥＡ（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－（ジメチルアミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１１４、０．８ｍｇ、８．３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 11.4, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.04 (s, 6H)。
以下の次の化合物を、合成２－７１において記載される方法を使用して、適切なアミン及びＡ１０５の代わりにＡ１０６を用いて作製した：
Figure 2023511756000603
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１１６）の調製
Figure 2023511756000604
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、生成物（１．４ｍｇ、７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（（３－モルホリノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１１７）の調製
Figure 2023511756000605
この化合物を、Ａ１１６についての手順と同じ手順に従って調製した。収率１．０ｍｇ、９％、白色の固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 8H)。
Figure 2023511756000606
合成２－７２：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミド（化合物Ａ１１８）の調製
Figure 2023511756000607
工程１：無水ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アジド－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ８９、１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を塩化トリメチルシリル（３．５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水中で希釈した。有機層を分離し、水、ブラインにより更に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物（１．６ｇ、８１％の収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アジド－６－メトキシ－２－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）（Ａ１１８－１、１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－６－メトキシ－３，４－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（Ａ１１８－２、４０１ｍｇ、５２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－６－メトキシ－３，４－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（Ａ１１８－２、１５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化プロパ－２－エノイル（０．０４ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＤＣＭ／水中で希釈した。有機層を分離し、水、ブラインにより更に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより精製して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－４，５－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミド（Ａ１１８－３、７０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－４，５－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミド（Ａ１１８－３、７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミド（Ａ１１８、１７ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 6.04-6.17 (m, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.35 (s, 3H)。
合成２－７３：１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ１１９）の調製
Figure 2023511756000608
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４Ｈ－ピラン－４－オン（９．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを１１に調整した後に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９０、２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。次に、溶剤を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン（Ａ１１９、２．１ｍｇ、７．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H)。
合成２－７４：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ１２０）の調製
Figure 2023511756000609
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９０、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）及び塩化４－メチルベンゼン－１－スルホニル（０．２５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温でＮ２下にて一晩撹拌した後に、混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により更に精製して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（Ａ１２０、７．０ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３４８［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
合成２－７５：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ１２１）の調製
Figure 2023511756000610
工程１：ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ９４、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ２下にてＴｓＣｌ（２１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（Ａ１２１－１、３０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５８８［Ｍ＋１］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（Ａ１２１－１、３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（Ａ１２１、１０ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１８［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。
合成２－７：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ１２２）の調製
Figure 2023511756000611
工程１：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２２－１、１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を３回にわたりチャージし、９０℃でＮ２下にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の５％→１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（Ａ１２２－２、２５ｍｇ、３１％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３３［Ｍ＋２３］＋。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１２２ａ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１２２ｂ）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１２２ｃ）を、合成２－７において示される手順を使用して調製した。
Figure 2023511756000612
代替的に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１２２ａ）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000613
工程１：ＤＭＥ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃でＮ２下にて１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２００ｍｇ、４７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加え、混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（９．７ｍｇ、６５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.79 (m,1H), 6.84 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.92 -3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H)。
実施例３．デグレーダーの合成
合成３－１．二座フマルアミドＯＰＴ－３（化合物１）の調製
Figure 2023511756000614
ＳＡＴＡ－（Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオアセテート）－ＯＰＴ－３のＮＨ２ＯＨ処理から、ｉｎ ｓｉｔｕで－ＮＨ（ＯＰＴ－３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨを作製する。
合成３－２．二座フマルアミドＯＰＴ－３コンジュゲート－スルホキシミン化合物の一般的な合成
Figure 2023511756000615
ＳＡＴＡ－（Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオアセテート）－ＯＰＴ－３のＮＨ２ＯＨ処理から、ｉｎ ｓｉｔｕで－ＮＨ（ＯＰＴ－３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨを作製する。化合物３を、スキーム２－５９の手順を使用してＭｅＬｉを用いて合成することができる。
Figure 2023511756000616
合成３－３．化合物４の調製
化合物４－１を、合成２－３３からのＡＳＧＰＲリガンドＡ４１から合成する。
Figure 2023511756000617
合成３－４．化合物５の調製
化合物５－１を、合成２－３９からのＡＳＧＰＲリガンドＡ５１から合成する。
Figure 2023511756000618
合成３－５．化合物６及び化合物７の調製
Figure 2023511756000619
合成３－６．化合物８の調製
Figure 2023511756000620
合成３－７．化合物９の調製
Figure 2023511756000621
実施例４．タロースベースのＡＳＧＰＲリガンドの合成
合成４－１．二環式タロースアミン化合物Ａ１２３、化合物Ａ１２４、及び化合物Ａ１２５の調製：
Figure 2023511756000622
合成４－２．ｔｅｒｔ－ブチル（（（３ａＲ，４Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）－８－アミノ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）カルバメート（中間体１ｂ）の調製：
Figure 2023511756000623
合成４－３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（化合物Ａ１２６）の調製
Figure 2023511756000624
工程１：ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（Ａ１２６－１、３０．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＭｅ（３１．０ｍＬ、１６５．３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ １２０（Ｈ＋）イオン交換樹脂を添加することにより、反応物を中和した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを備えたガラスフリット付き漏斗を通して溶液を濾過して、樹脂を除去した。濾液を濃縮乾涸して、粗製トリオールを得た。粗製物質をシリカのプラグに通して（７０：３０→８５：１５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｄ－ガラクタールトリオール（Ａ１２６－２、１５．０ｇ ９３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１２６－２、１５．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（８．２ｇ、２０５．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少しずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。臭化ベンジル（４９．０ｍＬ、２０５．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮し、カラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２６、２９．０ｇ、６８％）を白色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成４－４．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物Ａ１２７）の調製
Figure 2023511756000625
工程１：乾燥ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の合成４－３からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２６、６．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びｎ－Ｂｕ４ＮＮＯ３（５．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にてＴＦＡＡ（３．７ｇ、１７．４３０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後に、反応物を室温で１時間撹拌した。出発材料が消費されたら（ＴＬＣモニタリング）、反応容器を再び０℃に冷却し、ＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を更に１５分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの氷水でクエンチした。抽出をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で行い、合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２６－１、４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、５４．７％の収率）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 15H), 4.90 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 3H)。
工程２：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．６６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２６－１、４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（０．６６ｇ）、ＮａＯＨ（０．６６ｇ、水中１５％（重量／重量））、水（１．９８ｇ）でクエンチした。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→９０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ１２６－２、１ｇ、２．３０７ｍｍｏｌ、２６．６％の収率）を、無色の油状物として３Ｒ／３Ｓエピマーのおよそ４：１の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.27 (m, 15H), 4.90 (dd, J = 22.9, 11.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H)。
工程３：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ１２６－２、７．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（２．４ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ×２）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ１２７－３、４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、４９．３％）を無色の油状物として得て、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ１２７－４、１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１２．３％の収率）を白色の固体として得た。Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ１２７－３）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.28 (m, 15H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.48 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 12.2, 1.7 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H)。Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（１２７－４）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.28 (m, 15H), 5.05 (s, 1H), 4.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.7, 12.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.15 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H)。
工程４：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ１２７－３、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で－１０℃にてＢＣｌ３（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→４０％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ１２７、２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４６．４％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H)。
合成４－５．Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アセトアミド（中間体５）及びＮ－（（４ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－８－ヒドロキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－７－イル）アセトアミド（Ａ１２７－２ｃ）の調製
Figure 2023511756000626
２，２－ジメトキシプロパン（２ｍＬ）中の合成４－４からのＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ１２７、１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ２下にてＣＳＡ（１６．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アセトアミド（中間体５、１９ｍｇ、１６％の収率）及びＮ－（（４ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－８－ヒドロキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－７－イル）アセトアミド（Ａ１２７－２ｃ、２７ｍｇ、２３％の収率）を無色の油状物として得た。両者の生成物のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成４－６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１２８）の調製
Figure 2023511756000627
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の合成４－４からのＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（Ａ１２７、２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ２下にてＢａ（ＯＨ）２（１６６．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１２８、４．５ｍｇ、２８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.96 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H)。
合成４－７．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（化合物Ａ１２７－２ａ）及び（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（化合物Ａ１２７－２ｂ）の調製
Figure 2023511756000628
１００ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（合成４－４からのＡ１２７－２）からのＳＦＣ分離によって、７５ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ１２７－２ａ）及び２０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ１２７－２ｂ）を得た。ＳＦＣを、WatersのＴｈａｒ ８０分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ（内径）、５μｍ；移動相：ＣＯ２の場合にＡ、ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏの場合にＢ、グラジエント（４０％のＢ）；流量：５０ｍＬ／分、温度：３５℃）において行った。
合成４－８．ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物Ａ１２９）の調製
Figure 2023511756000629
工程１：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の合成４－７からの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ１２７－２ａ、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（Ｂｏｃ）２Ｏ（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後に、混合物を濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ１２９－１、６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５５６［Ｍ＋Ｎａ］＋。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.27 (m, 15H), 6.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 4H), 4.20 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H)。
工程２：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ１２９－１、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物にＨ２を３回にわたりチャージし、室温で１６時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラムＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×２０ｍｍ（内径）：５μｍ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ａの％ ９５→５５）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ１２９、２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、６７．５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.89 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
合成４－９．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１２８）の代替的な調製
Figure 2023511756000630
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の合成４－８からのｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ１２９、１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後に、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１３０、３．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、５６．５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成４－１０．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ１３０）の調製
Figure 2023511756000631
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にてＭｓＣｌ（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、８５％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.27 (m, 15H), 6.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 21.4, 11.7 Hz, 3H), 4.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.89 (s, 3H)。
合成４－１１．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ１３１）の調製
Figure 2023511756000632
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２バルーン下で室温にてＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（１．９ｍｇ、８％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.99 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, J = 13.6, 2.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, J = 6.9, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H)。
合成４－１２．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物Ａ１３２）の調製
Figure 2023511756000633
代替的に、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物Ａ１３２）の調製物を、以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000634
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（３５ｍｇ、５４％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５８８［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.26 (m, 15H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 3H), 4.44 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 4H)。
合成４－１３．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物Ａ１３３）の調製
Figure 2023511756000635
代替的に、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物Ａ１３３）の調製物を、以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000636
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２バルーン下で室温にてＰｄ／Ｃ（４ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（１０ｍｇ、５５％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９４［Ｍ－Ｈ］－。H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H)。19F NMR (377 MHz, MeOD): δ -79.56 (s)。
合成４－１４．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物Ａ１３４）及びＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物Ａ１３５）の調製
Figure 2023511756000637
工程１：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の合成４－７からの（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ１２７－２、１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＦ３ＣＯＯＥｔ（０．４１ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、混合物（１．０ｇ）を無色の油状物として得た。次に、混合物（１００ｍｇ）をＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ＭｅＯＨ＋０．０５％のＤＥＡ、４０％、８分）により分離して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１３４－１、５０．０ｍｇ）及びＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１３５－１、１５．０ｍｇ）を得た。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１３４－１）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.29 (m, 15H), 6.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１３５－１）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 15H), 4.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 5H), 4.04 (dd, J = 12.5, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 5H)。
工程２Ａ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１３４－１、３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２下にてＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１３４、６．６ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２５８［Ｍ－Ｈ］－。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.20 (t, J = 11.0 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -77.23 (s)。
工程２Ｂ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１３５－１、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２下にてＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を（方法Ｂ）により精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１３５、４．９ｍｇ、６６％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２５８［Ｍ－Ｈ］－。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H)。19F NMR (377 MHz, MeOD): δ -78.03 (s)。
合成４－１５．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（化合物Ａ１３６）及びＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（化合物Ａ１３７）の調製
Figure 2023511756000638
工程１：ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の合成４－７からの（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ１２７－２、０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化ベンゾイル（０．４８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（Ａ１３６－１）及びＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（Ａ１３７－１）を得た。両者のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２Ａ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（Ａ１３６－１、３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２下にてＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（Ａ１３６）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２Ｂ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（Ａ１３７－１、３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２下にてＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（Ａ１３６）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成４－１６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１２８）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ９２）の代替的な調製
Figure 2023511756000639
工程１：ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の合成４－７からの（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ１２７－２、０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣｂｚＣｌ（０．５８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ１２８－１）及びベンジル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ９２－４）を得た。両者のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２Ａ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ１２８－１、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２下にてＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１２８）を得た。両者のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２Ｂ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のベンジル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（Ａ９２－４、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２下にてＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９２）を得た。両者のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成４－１７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１３８）の調製
Figure 2023511756000640
ｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１２８、３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２，３－ジフルオロピリジン（８．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１３８）を白色の固体（１．０ｍｇ、１６％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＮＡｒ反応によって合成４－１７の方法と同様の方法において、イソプロパノール又はＮＭＰのいずれかにおける加熱を使用して、ヒューニッヒ塩基及び対応する市販のクロロ複素環又はフルオロ複素環を用いて、以下の化合物を調製する。
Figure 2023511756000641
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１４６）の調製
Figure 2023511756000642
工程１：ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（１４２．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃でＮ２下にて一晩撹拌した。得られた混合物を濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１５ｍｇ、１７％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.08 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 12.2, 1.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H)。
Figure 2023511756000643
合成４－１８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（３－（ジメチルアミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１５１）の調製
Figure 2023511756000644
合成４－１９．アミン含有化合物の一般的な合成
Figure 2023511756000645
合成４－２０．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－４，５－ジヒドロキシ－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物Ａ５３）及びＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－４，５－ジヒドロキシ－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物Ａ１５４）の調製
Figure 2023511756000646
代替的に、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物Ａ１５３）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000647
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（２８０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２．３６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．８１８ｍＬ、１０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で無水酢酸（０．４７５ｍＬ、５．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次に、溶剤を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（１６０ｍｇ、５３％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－ベンジル－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２バルーン下で室温にてＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、生成物（Ａ１５３、５ｍｇ、１０％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５．ＡＳＧＰＲリガンドの合成
合成５－１．スルホンアミド含有リガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000648
合成５－２．スルホニル尿素含有化合物の一般的な合成
Figure 2023511756000649
合成５－３．Ｎ－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ１５７）の調製
Figure 2023511756000650
工程１：ＴＨＦ（１ｍｌ）及びＨ２Ｏ（９ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジフェニル（１１９ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮し、シリカ（シリカゲル、ＰＥ中の０％→１００％のＥＡ）により精製して、フェニルＮ－［２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３－イル］カルバメート（１００ｍｇ、３９％の収率）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のフェニルＮ－［４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－イル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（１７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、カラム（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、１－［４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－イル］－３－メタンスルホニル尿素（１０ｍｇ、５０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１－［４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－イル］－３－メタンスルホニル尿素（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加え、混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド（９ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.03 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H)。
合成５－４．スルホンイミドアミド含有リガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000651
合成５－５．スルホンイミドアミド含有リガンドの代替的な一般的な合成
Figure 2023511756000652
合成５－６．ＡＳＧＰＲリガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000653
合成５－７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－フェネチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１６１）の調製
Figure 2023511756000654
工程１：ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２６、６．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（３．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ３（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して黄色の固体を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２２－１、３．４ｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.45 - 7.22 (m, 15H), 6.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 3H), 4.60 - 4.38 (m, 3H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H)。
工程２：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２２－１、４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２３．４５ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びエチニルベンゼン（０．１２ｍＬ、１．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を３回にわたりチャージし、Ｎ２雰囲気下で６０℃にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（９５／５→５０／５０）でのフラッシュ溶出により精製して、所望の生成物（Ａ１６０－１、３６０ｍｇ、９５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（フェニルエチニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１６０－１、２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、４．１ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－フェネチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１６０）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 - 6.74 (m, 5H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 13.6, 10.3, 5.8 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 13.6, 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H)。ｎＯｅ実験は、生成物の示された立体化学と一致していた。
合成５－７において示される手順を使用して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１６２）及びＮ－（３－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロピル）アセトアミド（化合物Ａ１６３）を調製した。
Figure 2023511756000655
合成５－８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１６４）の調製：
Figure 2023511756000656
工程１：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の合成５－７からの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２２－１、１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を３回にわたりチャージし、９０℃でＮ２下にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の５％→１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１６４－１、２５ｍｇ、３１％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３３［Ｍ＋２３］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１６４－１、２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１６４、５．０ｍｇ、５３％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 11.7, 7.1 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 13.7, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H)。
合成５－８において示される手順を使用して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１６５）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１６６）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１６７）を調製した。
Figure 2023511756000657
合成５－９．ＡＳＧＰＲリガンドの代替的な一般的な合成：
Figure 2023511756000658
合成５－６及び合成５－９を使用して、以下のＲ２基：
Figure 2023511756000659
 （式中、Ｒは、本明細書において定義されている最適な置換基である）を有するリガンドを合成することができる。
合成５－１０：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（化合物Ａ１７０）及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（化合物Ａ１６９）の調製
Figure 2023511756000660
工程１：ＣＣｌ４（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノール（Ａ１７０－１、５００ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（９７８ｍｇ、４．５７０ｍｍｏｌ）、及びＲｕＣｌ３（０．００２ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（Ａ１６９－１、４００ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.35 - 7.19 (m, 15H), 4.75 - 4.62 (m, 3H), 4.59 - 4.39 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 22.1, 13.1, 5.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H)。
工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（Ａ１６９－１、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（０．１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物（Ａ１７０－２）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３Ａ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（Ａ１６９－１、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（Ａ１６９）（３．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的に、工程３Ａを以下のように行うことができる：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（６ｍｇ、９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.86 (d, J = 20.2 Hz, 1H)。
工程３Ｂ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（Ａ１７０－２、３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（Ａ１７０）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.04 (dd, J = 12.3, 0.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.4, 6.4, 4.2 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。
合成５－１０において示される手順を使用して、１－（４－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ１７１）、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物Ａ１７２）、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物Ａ１７３）、及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（化合物Ａ１７４）を調製した。
Figure 2023511756000661
代替的に、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（化合物Ａ１７４）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000662
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（Ａ１６９－１、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後に、ＮＨ４Ｃｌ（２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後に、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、２０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（３．５ｍｇ、４２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.92 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.72 (m, 1H)。
合成５－１１．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ’－（２，２，２－トリフルオロアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボヒドラジド（化合物Ａ１７５）の調製
Figure 2023511756000663
代替的に、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ’－（２，２，２－トリフルオロアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボヒドラジド（化合物Ａ１７５）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000664
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．１２ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でヒドラジン水和物（４．２ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボヒドラジド（１４０ｍｇ、３４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－カルボヒドラジド（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ’－（２，２，２－トリフルオロアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボヒドラジド（１３５ｍｇ、８０％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成５－１２．２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物Ａ１７６）の調製
Figure 2023511756000665
合成５－１３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１７７）の調製
Figure 2023511756000666
合成５－１４．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（化合物Ａ１７８）の調製
Figure 2023511756000667
合成５－１５．アミド含有リガンドの一般的な合成
Figure 2023511756000668
合成５－１６：１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピロリジン－２－オン（化合物Ａ１８０）の調製
Figure 2023511756000669
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２２－１、１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（４３ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波の下で１６０℃にて１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）ピロリジン－２－オン（Ａ１８０－１、２７ｍｇ、３０％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５００［Ｍ＋１］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）ピロリジン－２－オン（Ａ１８０－１、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、３ｍｇの１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピロリジン－２－オン（Ａ１８０）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的に、１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピロリジン－２－オン（化合物Ａ１８０）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000670
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン－２－オン（７８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波の下で１６０℃にて１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより精製して、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）ピロリジン－２－オン（２０ｍｇ、２１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）ピロリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加え、混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピロリジン－２－オン（２．３ｍｇ、２５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)。
合成５－１７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１８１）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，５－ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１８２）の調製
Figure 2023511756000671
工程１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（６．２ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の合成４－３からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２６、９．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルバルデヒド（Ａ１８２－１、６．０ｇ、６１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.29 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 15H), 4.76 - 4.64 (m, 4H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.48 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.80 (m, 3H)。
工程２：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルバルデヒド（Ａ１８２－１、１０．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１７．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出し、濃縮して、粗製の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メタノール（Ａ１８２－２、９．５ｇ、９５％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４６９［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.38 - 7.21 (m, 15H), 6.37 (s, 1H), 4.78 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 20.6, 11.4 Hz, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 3H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H)。
工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メタノール（Ａ１８２－２、６．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、１０重量％、６０％湿潤）を少しずつ加えた。混合物を室温でＨ２下にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノール（Ａ１７０－１、０．４９ｇ、８％の収率）（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１８２－３、１．１ｇ、１９％の収率）（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋）を無色の油状物として得た。
工程４Ａ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノール（Ａ１７０－１、６０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物を室温でＨ２下にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，５－ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１８１、６．３ｍｇ、２６％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.08 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 9.1, 8.4, 5.5 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 13.0, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H)。
工程４Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１８２－３、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物を室温でＨ２下にて２時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２，５－ビス（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４－ジオール（Ａ１８２、８ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.85 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.55-3.42 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
合成５－１８．（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ１８３）の調製
Figure 2023511756000672
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の合成５－１７からの（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノール（Ａ１７０－１、３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（４４６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ×２）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（Ａ１８３－１、１８０ｍｇ、３８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－（アジドメチル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１８３－１、１８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１８０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－（アジドメチル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１８３－２、６５ｍｇ、４５％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（Ａ１８３－３、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（Ａ１８３－３、６０ｍｇ、９８％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（Ａ１８３－３、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にてＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（Ａ１８３－４、１４ｍｇ、４４％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（Ａ１８３－４、１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応混合物にＨ２をチャージし、Ｈ２雰囲気下で室温にて３日間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（Ａ１８３、１ｍｇ、１６％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.91 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H)。
合成５－１９．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－（アジドメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１８４）の調製
Figure 2023511756000673
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の合成５－１８からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－（アジドメチル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１８３－２、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で－７８℃にてＢＣｌ３（０．４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後に、反応物を０℃で４５分間撹拌した。出発材料の消費時に（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－（アジドメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１８４、０．７ｍｇ、８％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２６［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.99 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H)。
合成５－２０．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１８５）の調製
Figure 2023511756000674
乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の合成５－１８からの（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（Ａ１８３－３、２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応混合物にＨ２をチャージし、Ｈ２雰囲気下で室温にて３日間撹拌した。次に、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１８５）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１８５）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000675
工程１：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アジドメチル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１８３－２、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｎ）を加えた。反応混合物をＨ２のバルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１８５、１６ｍｇ、８６％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H)。
合成５－２１．Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物Ａ１８６）の調製
Figure 2023511756000676
工程１：乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の合成５－１８からの（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（Ａ１８３－３、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（１９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１８６－１、１６ｍｇ、４４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５６６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１８６－１、１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応混合物にＨ２を３回にわたりチャージし、Ｈ２雰囲気下で室温にて３日間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、３ｍｇのＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１８６）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７４／２９６［Ｍ＋Ｈ］＋／［Ｍ＋Ｎａ］＋。
代替的に、工程２を以下のように行うことができる：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｎ）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ１８６、７．９ｍｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.91 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 7.1, 4.5, 1.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H)。
合成５－２２．Ｎ－（（１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アセトアミド（化合物Ａ１８７）の調製
Figure 2023511756000677
工程１：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＴＨＰＴＡ（０．３２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の合成５－１８からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－（アジドメチル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１８３－２、３２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮ－（プロパ－２－イン－１－イル）アセトアミド（８．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（５．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の調製したての溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％→５％のメタノール）により精製して、Ｎ－（（１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アセトアミド（Ａ１８７－１、３３ｍｇ、７８％）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アセトアミド（Ａ１８７－１、１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加え、混合物にＨ２を３回にわたりチャージし、Ｈ２雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の０％→５０％の酢酸エチル）により精製して、Ｎ－（（１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アセトアミド（Ａ１８７、２ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 1.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.98 (s, 3H)。
合成５－２３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１８８）の調製
Figure 2023511756000678
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の合成５－１８からの（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（Ａ１８３－３、５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（５１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（Ａ１８８－１、２５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（Ａ１８８－１、２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で－１０℃にてＢＣｌ３（０．４４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、７ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１８８）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１８８）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000679
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（１０ｍｇ、２７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃下でＢＣｌ３（０．２ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｎ）を加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（５ｍｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.97 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H)。
合成５－２４．（Ｅ）－２－（（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アミノ）エテン－１－スルホニルフルオリド（化合物Ａ１８９）の調製
Figure 2023511756000680
合成５－２５．２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ａ１９０）の調製
Figure 2023511756000681
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の合成５－１８からの（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（Ａ１８３－１、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＣＮ（６８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出し、有機相を濃縮した。次に、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中の０％→２２％の酢酸エチル）により精製して、２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトニトリル（Ａ１９０－１、８０ｍｇ、３８％）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトニトリル（Ａ１９０－１、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で－１０℃にてＢＣｌ３（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→４０％のＭｅＯＨ）により精製して、２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトニトリル（Ａ１９０、２ｍｇ、３３％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.05 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 16.3, 8.4, 4.5 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 7.2, 4.5, 1.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 17.4, 11.3 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 17.4, 3.8, 1.3 Hz, 1H)。
合成５－２６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９１）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９２）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（フェノキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールの調製
Figure 2023511756000682
工程１：乾燥ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の合成５－１７からの（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メタノール（Ａ１８２－２、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＰｈ３（８８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び求核試薬（１．０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で氷浴にてＤＩＡＤ（０．０５３ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。次に、反応物を室温に温めた。得られた反応混合物を同じ温度で更に４０分間撹拌したところ、その時点でＴＬＣにより全ての出発材料の消失が示された。混合物を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、所望の生成物を得た。収率（Ａ１９２－１）：３０ｍｇ、２６％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５４５［Ｍ＋Ｎａ］＋。収率（Ａ１９３－１）：７０ｍｇ、６０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５４５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２Ａ：ＭｅＯＨ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチレン－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１９２－１、１００ｍｇ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（０．２当量、１０重量％、６０％湿潤）の懸濁液にＨ２をチャージし、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。ＴＬＣにより全ての出発材料の消失が示されたら、混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、所望の生成物を得た。収率（Ａ１９２）：０．５ｍｇ、２％。収率（Ａ１９１）：７ｍｇ、１４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７７［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 7.4, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。
工程２Ｂ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（フェノキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール）（Ａ１９３）を上記の工程２Ａについて記載された水素化手順に従って合成した。収率：９．８ｍｇ、２０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７７［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 4.37 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 9.7, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 11.7, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 7.2, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 10.2, 5.4, 2.7 Hz, 1H)。
合成５－２７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９４）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９５）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９６）の調製
Figure 2023511756000683
工程１：１－（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール（Ａ１９５－１）及び１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メチル）－１Ｈ－テトラゾール（Ａ１９６－１）を、合成５－２６において記載される光延法に従って、５００ｍｇの合成５－１７からの（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メタノール（Ａ１８２－２）を使用して合成した。１－（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール（Ａ１９５－１）。収率：５０ｍｇ、９％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メチル）－１Ｈ－テトラゾール（Ａ１９６－１）。収率：１５ｍｇ、５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２Ａ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１９５）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１９４）を、合成５－２６において記載される水素化手順に従って、６５ｍｇの１－（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール（Ａ１９５－１）を使用して合成した：収率（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール）（Ａ１９５）：３ｍｇ、１０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２５３［Ｍ＋Ｎａ］＋。収率（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール）（Ａ１９４）：１ｍｇ、３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２５３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２Ｂ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１９６）を、合成５－２６において記載される水素化手順に従って、１４．４ｍｇの１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メチル）－１Ｈ－テトラゾール（Ａ１９６－１）を使用して合成した：収率（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール）（Ａ１９６）：２ｍｇ、３０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.68 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 14.0, 11.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.54 - 2.22 (m, 1H)。
合成５－２８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９７）、１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（化合物Ａ１９８）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９９）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２００）を、合成５－２６において示される手順を使用して調製した。
Figure 2023511756000684
合成５－２９．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２００）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２０１）の調製
Figure 2023511756000685
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の合成５－２６からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチレン－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１９２－１、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ－２－エン－１－オール（１１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び第２世代グラブス触媒（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にＮ２を３回にわたりチャージし、４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の検出が示された。溶剤を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、（Ｚ）－２－（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェノキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）エタン－１－オール（Ａ２００－１）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。参考文献：Journal of the American Chemical Society, 123(42), 10417-10418; 2001。
工程２：ＭｅＯＨ中の（Ｚ）－２－（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェノキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）エタン－１－オール（Ａ２００－１、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）の溶液をＨ２雰囲気下で撹拌した。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２００）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２０１）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成５－３０．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２０２）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２０３）の調製
Figure 2023511756000686
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の合成５－２６からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチレン－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１９２－１、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－アリルアセトアミド（１８８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び第２世代グラブス触媒（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にＮ２を３回にわたりチャージし、４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の検出が示された。溶剤を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、Ｎ－（（Ｚ）－２－（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェノキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）エチル）アセトアミド（Ａ２０２－１）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。参考文献：Journal of the American Chemical Society, 123(42), 10417-10418; 2001。
工程２：ＭｅＯＨ中の（Ｚ）－２－（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェノキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）エタン－１－オール（Ａ２０２－１、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）の溶液をＨ２雰囲気下で撹拌した。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２０２）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２０３）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成５－３１．ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）マロネート（化合物Ａ２０４）の調製
Figure 2023511756000687
合成５－３２．３－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロパン酸（化合物Ａ２０５）の調製
Figure 2023511756000688
合成５．３３．Ｎ－（２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）アセトアミド（化合物Ａ２０６）及びＮ－（２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物Ａ２０７）の調製
Figure 2023511756000689
工程１：ＭｅＯＨ中の２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトニトリル（Ａ１９０－１、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（１５ｍｇ）の溶液にＨ２を３回にわたりチャージし、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタン－１－アミン（Ａ２０６－１）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタン－１－アミン（Ａ２０６－１、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物にＨ２を３回にわたりチャージし、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過して濃縮することにより、粗生成物を得た。両者の目標物についてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３Ａ：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノエチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２０６－２、１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＡｃＣｌ（９．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルカラムにより精製して、Ｎ－（２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）アセトアミド（Ａ２０６）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノエチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２０６－２、１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＦ３ＣＯＯＥｔ（１６．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルカラムにより精製して、Ｎ－（２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ２０７）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成５－３４．３－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチル尿素（化合物Ａ２０８）の調製
Figure 2023511756000690
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の合成５－１８からの（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（Ａ１８３－３、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でカルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（６７．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７．０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、後続工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）カルバメート（Ａ２０８－１、１３７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジメチルアミン（０．４４８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）及びＤＩＰＥＡ（８７．０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、３０ｍｇの所望の生成物（Ａ２０８－２）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチル尿素（Ａ２０８－２、３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物にＨ２を３回にわたりチャージし、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過して濃縮することにより、粗生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的に、３－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチル尿素（化合物Ａ２０８）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000691
工程１：乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（４５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（３４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させて、粗製の４－ニトロフェニル（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）カルバメート（６７ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（３０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、３－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチル尿素（２５ｍｇ、４４％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチル尿素（２５ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。有機混合物を濾過し、真空中で濃縮して、３－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチル尿素（９ｍｇ、７６％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.93 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.01 - 1.92 (m, 1H)。
合成５－３５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（モルホリノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２０９）の調製
Figure 2023511756000692
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の合成５－１７からの（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノール（Ａ１９２－２、５００．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＰ（９４５．５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。２つの相を分離し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルバルデヒド（Ａ２０９－１、３５０．２ｍｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.93 (s, 1H), 7.47 - 7.14 (m, 15H), 4.81 - 4.37 (m, 8H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.70 (s, 1H)。
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－カルバルデヒド（Ａ２０９－２、６０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０２４ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）モルホリン（Ａ２０９－２、６２ｍｇ、８９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）モルホリン（Ａ２９０－２、６０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（モルホリノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２０９、４．２ｍｇ、１５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD); δ 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 13.9, 9.3, 4.4 Hz, 6H), 3.56 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 7.2, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.8, 9.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H)。
合成５－３６．１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（化合物Ａ２０１０）の調製
Figure 2023511756000693
工程１：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の合成５－３５からの（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－カルバルデヒド（Ａ２０９－１、６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（Ａ２１０－１、６０ｍｇ、９４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42 - 7.20 (m, 15H), 4.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 13.9, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
工程２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（Ａ２１０－１、６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１０）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成５－３７．１－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ２１１）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２１２）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（ピペリジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２１３）を合成５－３６の手順を使用して調製した。
Figure 2023511756000694
Figure 2023511756000695
合成５－３８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２１４）の調製
Figure 2023511756000696
工程１：ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の合成４－３からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２６、６．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び１－ドデシル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１．０６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（２６ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（４９ｍＬ）を加えた。次に、Ｈ２Ｏ（８１ｍＬ）中のオキソン（１９．５ｇ、ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら反応物に０℃で滴加した。２時間後に、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ａ２１４－１、６．０ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ａ２１４－１、６．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０％→５０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（Ａ２１４－２、４．５ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（Ａ２１４－２、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ２下にて乾燥ピリジン（０．５３ｍＬ）及びＴｆ２Ｏ（７０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後に、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（石油中の０％→３０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ａ２１４－３、１３７ｍｇ、５３．３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 15H), 5.23 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 10.1 Hz, 3H)。
工程４：乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ａ２１４－３、２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（３６０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を密封チューブ中で８０℃に加熱した。得られた反応混合物をＴＬＣによりモニタリングした。ＴＬＣにより全ての出発材料の消失が示されたら、混合物を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により更に精製して、所望の生成物（Ａ２１４－４、２５０ｍｇ、６７％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ２１４－４、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２下にてＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１４）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成５－３９．Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物Ａ２１５）の調製
Figure 2023511756000697
合成５－４０．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２１４）の代替的な調製
Figure 2023511756000698
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アジド－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ２１５－２）を、合成５－３８における（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ２１４－４）についての同様の手順に従って調製した。収率：３００ｍｇ、７３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
合成５－４１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２１６）の調製
Figure 2023511756000699
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ２１６－１）を、合成５－３８における（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ２１４－４）についての同様の手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１６）を、合成５－３８における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１４）についての同様の手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成５－４２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，６－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２１７）の調製
Figure 2023511756000700
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５，６－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ２１７－１）を、合成５－３８における（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ２１４－４）についての同様の手順に従って調製した。収率：１７０ｍｇ、８３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５０１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，６－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１７）を、合成５－３８における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１４）についての同様の手順に従って調製した。収率：１５ｍｇ、５５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３１［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 4.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。
代替的に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，６－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２１７）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000701
工程１：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１ｍＬ、ＭｅＯＨ中５．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物をＴＬＣによりモニタリングした。ＴＬＣにより全ての出発材料の消失が示されたら、混合物を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、８３％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５０１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５，６－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２下にてＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物をＨ２バルーン下で室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，６－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１５ｍｇ、５５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 4.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３１［Ｍ＋Ｎａ］＋
合成５－４３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－モルホリノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２１８）の調製
Figure 2023511756000702
工程１：４－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）モルホリン（Ａ２１８－１）を、合成５－３８における（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－ベンジル－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ２１４－４）についての同様の手順に従って調製した。収率：５５０ｍｇ、６２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－モルホリノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１８）を、合成５－３８における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１４）についての同様の手順に従って調製した。収率：６ｍｇ、３０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.60 (ddd, J = 11.8, 6.0, 3.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.15 (t, J = 20.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.88 (s, 1H)。
合成５－４４：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物Ａ２１９）の調製
Figure 2023511756000703
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の合成５－４１からの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ２１６－１、１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｃＣｌ（２５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（Ａ２１９－１）を得た。両者のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（Ａ２１９）を、合成５－３８における（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２１４）についての同様の手順に従って調製した。収率：７ｍｇ、３２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成５－４６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２２１）の調製
Figure 2023511756000704
工程１：火炎乾燥させた１０ｍＬの丸底フラスコに、５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホネート（Ａ１２６、１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びｆａｃ－Ｉｒ（ｐｐｙ）３（８ｍｇ、１．５ｍｏｌ％）を入れた。次に、フラスコを脱ガスし、３回にわたりアルゴンで満たした。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを密封した。反応混合物を、青色電球（１２Ｗ×２、λｍａｘ＝４６５ｎｍ）を照射しつつ室温で撹拌した。１２時間後に、反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、次に酢酸エチル（１０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→２０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（Ａ２２１－１、１００ｍｇ、２５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５０７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ２２１－１、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で－７８℃にてＢＣｌ３（１ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）をゆっくりと加えた。添加後に、反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発材料の消費がモニタリングされたら、反応混合物を１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２２１－２）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２１３［Ｍ－１］－。
工程３：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２２１－２、２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応混合物にＨ２を３回にわたりチャージし、Ｈ２雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、生成物（Ａ２２１）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
代替的に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２２１－２）を以下のように合成することができる：
Figure 2023511756000705
工程１：火炎乾燥させた１０ｍＬの丸底フラスコに、５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホネート（９９６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びｆａｃ－Ｉｒ（ｐｐｙ）３（８ｍｇ、１．５ｍｏｌ％）を入れた。次に、フラスコを脱ガスし、３回にわたりアルゴンで満たした。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（２２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを密封した。反応混合物を、青色電球（１２Ｗ×２、λｍａｘ＝４６５ｎｍ）を照射しつつ室温で撹拌した。１２時間後に、反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、次に酢酸エチル（１０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→２０％のＭｅＯＨ）により精製して、粗生成物（１１０ｍｇ、純度：８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（４．７６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲ－１２０を用いて酸性化した。反応物を濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ２２１－２、１８ｍｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３７［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.02 (s, 1H), 4.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1H)。
合成５－４７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－モルホリノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２２２）の調製
Figure 2023511756000706
工程２：ピリジン（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ（３２４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後に、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、４６％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．５ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、４－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）モルホリン（２０ｍｇ、３８％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.26 (m, 15H), 4.84 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 7H), 2.66 (d, J = 47.9 Hz, 5H)。
工程４：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）モルホリン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－モルホリノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール塩酸塩（Ａ２２２、６．５ｍｇ、７０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.44 (dd, J = 14.3, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 17.3, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 16.4, 7.1 Hz, 2H)。
合成５－４８．３－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキサゾリジン－２－オン（化合物Ａ２２３）の調製
Figure 2023511756000707
代替的に、３－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキサゾリジン－２－オン（化合物Ａ２２３）を、化合物Ａ１８０と同様に調製することができる。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.41 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.45 (m, 1H)。
合成５－４９：１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾリジン－２－オン（化合物Ａ２２４）の調製
Figure 2023511756000708
合成５－５０．１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）イミダゾリジン－２－チオン（化合物Ａ２２５）の調製
Figure 2023511756000709
合成５－５１．１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（化合物Ａ２２６）の調製
Figure 2023511756000710
合成５－５２．１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（化合物Ａ２２７）の調製
Figure 2023511756000711
合成５－５３．３－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）チアゾリジン－２，４－ジオン（化合物Ａ２２８）の調製
Figure 2023511756000712
合成５－５４．３－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキサゾリジン－２，４－ジオン（化合物Ａ２２９）の調製
Figure 2023511756000713
合成５－５５．２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物Ａ２３０）の調製
Figure 2023511756000714
合成５－５６．２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イソインドリン－１－オン（化合物Ａ２３１）の調製
Figure 2023511756000715
合成５－５７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２３２）の調製
Figure 2023511756000716
合成５－５８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１Ｈ－ピロール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２３４）の調製
Figure 2023511756000717
合成５－５９．１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ２３５）の調製
Figure 2023511756000718
合成５－６０．１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ２３６）の調製
Figure 2023511756000719
合成５－６１．１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ２３７）の調製
Figure 2023511756000720
合成５－６２．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－（ピペリジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ２３８）の調製
Figure 2023511756000721
合成５－６３．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－モルホリノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ２３９）の調製
Figure 2023511756000722
合成５－６４．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－チオモルホリノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール（化合物Ａ２４０）の調製
Figure 2023511756000723
合成５－６５：１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アゼチジン－２－オン（化合物Ａ２４１）の調製
Figure 2023511756000724
合成５－６６．１－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ２４２）の調製
Figure 2023511756000725
合成５－６７．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルフィンアミド（化合物Ａ２４３）及びＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルフィンアミド（化合物Ａ２４４）の調製
Figure 2023511756000726
合成５－６８．（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（化合物Ａ２４５）の代替的な調製
Figure 2023511756000727
合成５－６９．（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］［１，２，６］チアジアジン２，２－ジオキシド（化合物Ａ２４６）、（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２（３Ｈ）－オン（化合物Ａ２４７）、及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ２４８）の調製
Figure 2023511756000728
合成５－７０．（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－７－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］オキサゾール－６－オール（化合物Ａ２４９）及び（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－７－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］オキサゾール－６－オール（化合物Ａ２５０）の調製
Figure 2023511756000729
合成５－７１．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－７－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３，３ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－オール（化合物Ａ２５１）及び（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－７－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）－３，３ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－オール（化合物Ａ２５２）の調製
Figure 2023511756000730
合成５－７２．１－（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－５－（アミノメチル）－６，７－ジヒドロキシヘキサヒドロピラノ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ２５３）の調製
Figure 2023511756000731
合成５－７３．１－（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ２５４）及び１－（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－６－（アミノメチル）－７，８－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ２５５）の調製
Figure 2023511756000732
合成５－７４．１－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，９ａＳ，９ｂＲ）－４－（アミノメチル）－２，２，７－トリメチルヘキサヒドロ－４Ｈ，９Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－９－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ２５６）及び１－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，９ａＳ，９ｂＲ）－４－（アミノメチル）－２，２，７－トリメチルヘキサヒドロ－４Ｈ，９Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－９－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ２５７）の調製
Figure 2023511756000733
合成５－７５．１－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ）－４－（アミノメチル）－２，２－ジメチルオクタヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサアゾシン－１１－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ２５８）及び１－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ）－４－（アミノメチル）－２，２－ジメチルオクタヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］［１，４］オキサアゾシン－１１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物Ａ２５９）の調製
Figure 2023511756000734
合成５－７６．１－（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラノ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ２６０）及び１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ２６１）の調製
Figure 2023511756000735
合成５－７７．１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，９ａＳ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロピラノ［３，２－ｂ］アゼピン－５（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（化合物Ａ２６２）の調製
Figure 2023511756000736
合成５－７８．（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，９ａＲ，９ｂＲ）－２，２－ジメチル－８－オキソオクタヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）メチルアセテート（化合物Ａ２６３）の調製
Figure 2023511756000737
合成５－７９．Ｎ－（（３ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４Ｈ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］アゼピン－８－イル）アセトアミド（化合物Ａ２６４）の調製
Figure 2023511756000738
合成５－８０．Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルオクタヒドロ－５，９－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］アゾシン－４－イル）アセトアミド（化合物Ａ２６５）の調製
Figure 2023511756000739
合成５－８１．Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－５，９－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキソシン－４－イル）アセトアミド（化合物Ａ２６６）の調製
Figure 2023511756000740
合成５－８２．化合物Ａ２６７、化合物Ａ２６８、及び化合物Ａ２６９もまた、合成５－７９～合成５－８１を使用して合成することができる。
Figure 2023511756000741
合成５－８２．Ｒ２を導入する一般的な合成
Figure 2023511756000742
合成５－８３．Ｒ２を導入する代替的な一般的な合成
Figure 2023511756000743
合成５－８４．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（イソオキサゾール－５－イルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２７２）の調製
Figure 2023511756000744
合成５－８５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２７３）の調製
Figure 2023511756000745
合成５－８６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（チアゾール－２－イルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２７４）の調製
Figure 2023511756000746
合成５－８７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２７５）の調製
Figure 2023511756000747
合成５－８８．（３ａＲ，４Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－８－アジド－４－（アジドメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４Ｈ－４，７－エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物Ａ２７６）の調製
Figure 2023511756000748
合成５－８９．化合物Ａ２７７及び化合物Ａ２７８の調製
Figure 2023511756000749
代替的には、ショッテン・バウマン反応工程において、
Figure 2023511756000750
 を、
Figure 2023511756000751
 の代わりに使用した場合に、化合物Ａ２７９を合成することができる。
Figure 2023511756000752
合成５－９０．１－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）グアニジン（化合物Ａ２８０）及び（化合物Ａ２８１）の調製
Figure 2023511756000753
合成５－９１．化合物Ａ２８２の調製
Figure 2023511756000754
実施例６．デグレーダーの合成
合成６－１．二座フマルアミドＯＰＴ－３（化合物１０）の調製
Figure 2023511756000755
ＳＡＴＡ－（Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオアセテート）－ＯＰＴ－３のＮＨ２ＯＨ処理から、ｉｎ ｓｉｔｕで－ＮＨ（ＯＰＴ－３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨを作製する。
合成６－２．二座フマルアミドＯＰＴ－３コンジュゲート－スルホキシミン化合物の一般的な合成
Figure 2023511756000756
ＳＡＴＡ－（Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオアセテート）－ＯＰＴ－３のＮＨ２ＯＨ処理から、ｉｎ ｓｉｔｕで－ＮＨ（ＯＰＴ－３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨを作製する。化合物１２を、合成２－５８の手順を使用してＭｅＬｉを用いて合成することができる。
Figure 2023511756000757
合成６－３．化合物１３の調製
化合物１３－１を、合成５－６８からのＡＳＧＰＲリガンドＡ２４５から合成する。
Figure 2023511756000758
合成６－４．化合物１４の調製
化合物１４－１を、合成５－７２からのＡＳＧＰＲリガンドＡ２５３から合成する。
Figure 2023511756000759
合成６－５．化合物１５及び化合物１６の調製
Figure 2023511756000760
合成６－６．化合物１７の調製
Figure 2023511756000761
合成６－７．化合物１８の調製
Figure 2023511756000762
合成６－８．化合物１９の調製
Figure 2023511756000763
Figure 2023511756000764
Figure 2023511756000765
Figure 2023511756000766
Figure 2023511756000767
Figure 2023511756000768
Figure 2023511756000769
Figure 2023511756000770
Figure 2023511756000771
Figure 2023511756000772
Figure 2023511756000773
実施例７．リンカーの合成及び導入
リンカーＢを、結合形成用の少なくとも２つの反応性部位を含むあらゆる化学的部分から合成することができる。例えば、リンカーＢを含む本発明の化合物を、
Figure 2023511756000774
 から合成することができる。
リンカーＣを、結合形成用の少なくとも３つの反応性部位を含むあらゆる化学的部分から合成することができる。例えば、リンカーＣを含む本発明の化合物を、
Figure 2023511756000775
 から合成することができる。
リンカーＤを、結合形成用の少なくとも３つの反応性部位を含むあらゆる化学的部分から合成することができる。例えば、リンカーＤを含む本発明の化合物を、
Figure 2023511756000776
 から合成することができる。
合成７－１．トリアゾール含有アルキルリンカー及びトリアゾール含有ポリエチレングリコールリンカーの取り付け
直鎖状アルキルの場合：
Figure 2023511756000777
ポリエチレングリコールの場合：
Figure 2023511756000778
合成７－２．１－（３，４－ジヒドロキシベンジル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオンリンカーの取り付け
Figure 2023511756000779
合成７－３．１－（カルボキシメチル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸リンカーの取り付け
Figure 2023511756000780
合成７－４．ピロリジン－３，４－ジアミンリンカーの取り付け
Figure 2023511756000781
合成７－５．シクロブタン－１，３－ジオール含有アルキルリンカー及びポリエチレングリコールリンカーの取り付け
直鎖状アルキルの場合：
リンカーＣ：
Figure 2023511756000782
リンカーＤ：
Figure 2023511756000783
ポリエチレングリコールの場合：
リンカーＣ：
Figure 2023511756000784
リンカーＤ：
Figure 2023511756000785
代替的に、直鎖状アルキルの場合：
リンカーＣ：
Figure 2023511756000786
リンカーＤ：
Figure 2023511756000787
代替的に、ポリエチレングリコールの場合：
リンカーＣ：
Figure 2023511756000788
リンカーＤ：
Figure 2023511756000789
実施例８．更なる合成手順
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（化合物Ａ２８７）の調製
Figure 2023511756000790
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（１２１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取（prep）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（Ａ２８７、６０ｍｇ、７４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
以下の次の化合物を、Ａ２８７と同じ手順に従って調製した：
Figure 2023511756000791
２－（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルボニトリル（化合物Ａ２９４）の調製
Figure 2023511756000792
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（４－クロロ－６－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（Ａ２９２、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｄｐｐｆ（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）２（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後に、混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃にて一晩撹拌した。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、２－（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルボニトリル（２．７ｍｇ、９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.46 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.3 Hz, 5H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
還元ガラクトース系列：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ２９５）の調製
Figure 2023511756000793
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール塩酸塩（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にて２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で一晩撹拌した後に、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３ｍｇ、３．２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.45 (ddd, J = 6.9, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
以下の次の化合物を、Ａ２９５について記載された方法を使用して作製した：
Figure 2023511756000794
Figure 2023511756000795
Figure 2023511756000796
Figure 2023511756000797
Figure 2023511756000798
Figure 2023511756000799
Figure 2023511756000800
Figure 2023511756000801
６－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ａ３３７）の調製
Figure 2023511756000802
この化合物を、Ａ１１２についての手順と同じ手順に従って調製した。収率：１．５ｍｇ、２％。白色固体。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.73 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.42 (dt, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 3H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３３８）の調製
Figure 2023511756000803
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１０４、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にて１－メチルピペラジン（１０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で一晩撹拌した後に、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１．８ｍｇ、６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.47 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 6H), 3.59 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.1, 5.1 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－（ジメチルアミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３３９）の調製
Figure 2023511756000804
この化合物を、Ａ３３８についての手順と同じ手順に従って調製した。収率：０．９ｍｇ、７％。白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.16 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－モルホリノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３４０）の調製
Figure 2023511756000805
この化合物を、Ａ３３８についての手順と同じ手順に従って調製した。収率：０．８ｍｇ、５％。白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.14 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 6H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３４１）の調製
Figure 2023511756000806
工程１：ＮＨ３－ＭｅＯＨ溶液（２．０ｍＬ、７Ｍ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ１０４、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２．１ｍｇ、７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.11 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.8, 11.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（化合物Ａ３４２）の調製
Figure 2023511756000807
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９２３ｍｍｏｌ）及びＢｚＣｌ（９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で撹拌して反応させた。２時間後に、反応物をＥＡ及び水で希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、１６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－イル］ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.39 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.45 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
以下の次の化合物を、Ａ３４２と同じ手順に従って調製した：
Figure 2023511756000808
１－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ３４５）の調製
Figure 2023511756000809
工程１：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール塩酸塩（Ａ９２、１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び４Ｈ－ピラン－４－オン（５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した後に、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、１－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン（３．５ｍｇ、２％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.08 - 7.56 (m, 2H), 6.61 - 5.93 (m, 2H), 4.26 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 4.8, 3.3 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H)。
２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルボニトリル（化合物Ａ３４６）の調製
Figure 2023511756000810
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－６－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ３０３、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｄｐｐｆ（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）２（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後に、混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃にて一晩撹拌した。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、無色の油状物としての４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（５ｍｇ、２６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.44 (s, 1H), 4.34 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H)。
６－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－２－メトキシピリミジン－４－カルボニトリル（化合物Ａ３４７）の調製
Figure 2023511756000811
この化合物を、Ａ３４６についての手順と同じ手順に従って、出発材料としてＡ３２７を使用することにより調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.17 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 17.9, 8.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 5H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.10 (t, 1H)。
６－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－２，４－ジカルボニトリル（化合物Ａ３４８）の調製
Figure 2023511756000812
この化合物を、Ａ３４６についての手順と同じ手順に従って、出発材料としてＡ３２０を使用することにより調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ7.03 (s, 1H), 4.49 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン－２－カルボニトリル（化合物Ａ３４９）の調製
Figure 2023511756000813
この化合物を、Ａ３４６についての手順と同じ手順に従って、出発材料としてＡ３３０を使用することにより調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (dd, J = 26.3, 8.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 6.1, 1.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (td, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３５０）の調製
Figure 2023511756000814
工程１：乾燥ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－６－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ３０３、２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ２雰囲気下にて１－メチルピペラジン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後に、反応物を８０℃で一晩撹拌した。出発材料の消費時に（ＴＬＣモニタリング）、反応容器を再び室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを黄色の固体（１２ｍｇ、５０％の収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.38 (s, 1H), 4.24 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.9, 5.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 20.7, 10.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。
４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボニトリル（化合物Ａ３５１）及び４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボキサミド（化合物Ａ３５２）の調製
Figure 2023511756000815
この化合物を、Ａ３５０についての手順と同じ手順に従って、出発材料としてＡ３２０を使用することにより調製した。Ａ３５１：収率：２．０ｍｇ、４％、白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.46 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 2.49 (s, 3H)。Ａ３５２：収率：３．０ｍｇ、３％、白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.42 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 21.4, 17.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。
４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル（化合物Ａ３５３）の調製
Figure 2023511756000816
この化合物を、Ａ３５０についての手順と同じ手順に従って、出発材料としてＡ３２０を使用することにより調製した。収率：２．０ｍｇ、３％、白色固体。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.79 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 21.2, 12.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３５４）の調製
Figure 2023511756000817
工程１：トルエン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９２、２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（４ｍｇ、９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３５５）の調製
Figure 2023511756000818
この化合物を、Ａ３５４についての手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.49 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.0 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３５６）の調製
Figure 2023511756000819
工程１：ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０４２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、フラッシュ（flash）により精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１０４ｍｇ、７８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－［（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、－４０℃でＢＢｒ３（１２２μＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた。混合物を完了まで４時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えた後に濃縮し、固体を濾過し、ＤＣＭにより洗浄した。これを分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（７ｍｇ、１５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３５７）の調製
Figure 2023511756000820
工程１：トルエン（１ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４－ジオール（Ａ２９９、１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４－（トリブチルスタニル）ピリジン（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２下にて１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（０．７ｍｇ、２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３５８）の調製
Figure 2023511756000821
この化合物を、Ａ３５７についての手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 13.5, 10.8, 4.1 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３５９）の調製
Figure 2023511756000822
工程１：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（７５０ｍｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを得た。この試薬の精製がないことに留意されたい（４２４ｍｇ、４３％の収率）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７９．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９２、３２．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１５ｍｇ、２１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.26 (s, 1H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
６－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－２－メトキシピリミジン－４－カルボキサミド（化合物Ａ３６０）の調製
Figure 2023511756000823
工程１：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－２－メトキシピリミジン－４－カルボニトリル（Ａ３４６、３０ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）の撹拌された氷浴中で冷却した溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（０．２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温めた（強い発熱効果が観察された）。５分後に、蒸留水（５０ｍＬ）を加え、冷却を適用した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、６－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－２－メトキシピリミジン－４－カルボキサミドを白色の固体（５．２ｍｇ、１６％の収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.62 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.72 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（６－メトキシ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３６１）の調製
Figure 2023511756000824
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（Ａ３４６、３０ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３８．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温でＮ２雰囲気下にてＮａＮ３（３５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後に、反応物を１２０℃で一晩撹拌した。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、反応容器を再び室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（６－メトキシ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを黄色の固体（６．５ｍｇ、１６％の収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.81 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.75 (ddd, J = 16.3, 11.3, 6.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３６２）の調製
Figure 2023511756000825
工程１：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１８７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、２－クロロ－４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２００ｍｇ、６８％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３７１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－（１２ｍｇ、４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.32 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H)
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３６３）の調製
Figure 2023511756000826
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－５－ベンジル－４－（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－２，６－ジメトキシピリミジン（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ．Ｐｄ．Ｇ３（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃でＮ２下にて１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，６－ジメトキシピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、３７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，６－ジメトキシピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（０．５８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた。混合物を２５℃でＮ２下にて１６時間撹拌した。ｐＨが９に調整されるまで、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを混合物に加えた。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１６ｍｇ、１５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ: 5.47 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.06 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシイソニコチノニトリル（化合物Ａ３６４）の調製
Figure 2023511756000827
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシイソニコチン酸（４００ｍｇ、２．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３８１ｍｇ、２．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。次に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、２－クロロ－６－メトキシイソニコチンアミド（４００ｍｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシイソニコチンアミド（３５０ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５６７ｍｇ、５．６１６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（４７２ｍｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、２－クロロ－６－メトキシイソニコチノニトリル（２００ｍｇ、６４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシイソニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃でＮ２下にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシイソニコチノニトリル（１６０ｍｇ、２４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシイソニコチノニトリル（１６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（０．５６６ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシイソニコチノニトリル（２０ｍｇ、２４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシイソニコチンアミド（化合物Ａ３６５）の調製
Figure 2023511756000828
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシイソニコチノニトリル（２２１ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃でＮ２下にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシイソニコチンアミド（８０ｍｇ、１２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシイソニコチンアミド（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（０．２７４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシイソニコチノニトリル（１０ｍｇ、２３％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (ddd, J = 16.3, 11.3, 6.0 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 10.4 Hz, 1H)。
４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（化合物Ａ３６６）の調製
Figure 2023511756000829
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（Ａ３４６、１５０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６９ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（２７９ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４，５－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、３７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２，２－ジメトキシプロパン（１０ｍＬ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４，５－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、４－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（７０ｍｇ、６５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９．４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を加えた。混合物を０℃でＮ２下にて１時間撹拌した後に、ＭｅＩ（３４．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でＮ２下にて１時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を複数滴加え、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、４－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（２５ｍｇ、３５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．０８６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、４－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（１０ｍｇ、６７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ）を複数滴加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（１．５ｍｇ、１７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.43 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.97 (s,3H), 3.86 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 3.13 (m, 4H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－６－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３６７）及び２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－エトキシピリミジン－４－カルボニトリル（化合物Ａ３６８）の調製
Figure 2023511756000830
工程１：ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中のＮａ（１１０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、２，４，６－トリクロロピリミジン（０．５６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間更に撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油中の０％→１０％の酢酸エチル）により精製して、２，４－ジクロロ－６－エトキシピリミジン（６３０ｍｇ、６８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＮＭＰ（５．０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－エトキシピリミジン（４１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にてＡ９２（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．７１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で一晩撹拌した後に、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油中の０％→５０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－６－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ３６７、２００ｍｇ、４４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２０［Ｍ＋１］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.02 (s, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
工程３：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－６－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ３６７、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にてＺｎ（ＣＮ）２（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で一晩撹拌した後に、反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－エトキシピリミジン－４－カルボニトリル（４．３ｍｇ、７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.41 (s, 1H), 4.55 - 4.20 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボニトリル（化合物Ａ３６９）の調製
Figure 2023511756000831
工程１：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＥＡ（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（３０５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３により中和し、ＤＣＭで抽出し、シリカ（シリカゲル、ＰＥ中の０％→１００％のＥＡ）により精製して、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル（７０ｍｇ、３８％の収率）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４－ジオール（Ａ９２、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、精製して、２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボニトリル（１８ｍｇ、１７％の収率）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.08 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３７０）の調製
Figure 2023511756000832
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ３３１、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８カラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２．２ｍｇ、６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.65 (s, 1H), 4.49 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（メチルスルホニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３７１）の調製
Figure 2023511756000833
この化合物を、Ａ３７０についての手順と同じ手順に従って、出発材料としてＡ３３６を使用することにより調製した。収率：８．１ｍｇ、２５％、白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 4H)。
２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）チアゾール－５－カルボニトリル（化合物Ａ３７２）の調製
Figure 2023511756000834
この化合物を、Ａ３６３についての手順と同じ手順に従って、２－クロロチアゾール－５－カルボニトリルを使用して調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.68 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.6 Hz, 1H)。
４－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－カルボニトリル（化合物Ａ３７３）の調製
Figure 2023511756000835
この化合物を、Ａ３４６についての手順と同じ手順に従って、出発材料としてＡ３０４を使用することにより調製した。収率：６．４ｍｇ、１３％、白色固体。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.25 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
メチル２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルボキシレート（化合物Ａ３７４）の調製
Figure 2023511756000836
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルボニトリル（Ａ３４６、３０ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温でＮ２雰囲気下にてＣＨ３ＯＮａ（０．１ｍＬ、ＭｅＯＨ中５Ｍ）を加えた。添加が完了した後に、反応物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、混合物をｐＨ５に調整し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、メチル２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルボキシレートを白色の固体（１．５ｍｇ、５％の収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.62 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.93 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 3.72 (ddd, J = 16.3, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.59(m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 1H)。
メチル２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルビミデート（化合物Ａ３７５）の調製
Figure 2023511756000837
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルボニトリル（Ａ３４６、３０ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ２雰囲気下で室温にてＣＨ３ＯＮａ（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後に、反応物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を塩基性条件下で分取ＨＰＬＣにより直接精製して、メチル２－（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－６－メトキシピリミジン－４－カルボキシレートを白色の固体（１．５ｍｇ、５％の収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.43 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 23.7 Hz, 4H), 3.73 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H)。
１－ＯＭｅ－α－ガラクトース系列
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３７６）の調製
Figure 2023511756000838
工程１：ＮＭＰ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９１、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にて５－クロロ－２，３－ジフルオロピリジン（１１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で一晩撹拌した後に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３．９ｍｇ、７．８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳなし。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。
以下の次の化合物を、Ａ３７６と同じ手順に従って調製した：
Figure 2023511756000839
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－（ジメチルアミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１１４）の調製
Figure 2023511756000840
ｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－（ジメチルアミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（０．８ｍｇ、８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 11.4, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.04 (s, 6H)。
以下の次の化合物を、Ａ１１４と同じ手順に従って調製した。
Figure 2023511756000841
１－ＯＭｅ－β－ガラクトース系列
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３８３）の調製
Figure 2023511756000842
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及び２，３，５－トリフルオロピリジン（９３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１．２ｍｇ、２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.12 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H)。
以下の次の化合物を、Ａ３８３と同じ手順に従って調製した：
Figure 2023511756000843
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１１０）の調製
Figure 2023511756000844
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ９０、３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール（２２．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（６．８ｍｇ、１６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 4.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 3H)。
６－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ａ１１２）の調製
Figure 2023511756000845
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（１８７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。さらに、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次に、これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を室温に温め、更に２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、６－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６．１ｍｇ、４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１０５）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１０６）の調製
Figure 2023511756000846
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２２４．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（３７２．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４６４．４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、白色の固体としての（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（０．８ｍｇ、０．２％の収率）及び白色の固体としての（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３．７ｍｇ、１％の収率）を得た。Ａ１０５：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)。Ａ１０６：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H)。
タロース系列
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３８７）の調製
Figure 2023511756000847
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュにより精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（５０ｍｇ、７５％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＢＣｌ３（０．４３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。－７８℃で１時間撹拌した後に、混合物をＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２．７ｍｇ、２０％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 6.9, 4.8, 1.2 Hz, 1H)。
以下の次の化合物を、Ａ３８７と同じ手順に従って調製した：
Figure 2023511756000848
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（化合物Ａ１３６）の調製
Figure 2023511756000849
工程１：乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて塩化ベンゾイル（２７．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（７０ｍｇ、７１％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２バルーン下で室温にてＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ベンズアミド（９．６ｍｇ、５５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 4.4, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 6.9, 4.8, 1.1 Hz, 1H)。
更なるＡＳＧＰＲリガンド
Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（化合物Ａ１８３）の調製
Figure 2023511756000850
工程１：乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルバルデヒド（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にてＮａＢＨ４（２３０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後に、反応物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消費時に（ＴＬＣモニタリング）、反応容器を再び０℃に冷却した。反応混合物を１ｍＬの氷水でクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→２０％のＭｅＯＨ）により精製して、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メタノール（１ｇ、８３％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.26 (m, 15H), 6.39 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 11.7, 7.4 Hz, 2H), 4.68 - 4.40 (m ,4H), 4.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 20.7, 16.4, 11.9 Hz, 3H), 3.74 (ddd, J = 15.5, 10.2, 6.2 Hz, 2H)。
工程２：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メタノール（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で室温にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→２０％のＭｅＯＨ）により精製して、（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノール（３５０ｍｇ、３５％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.25 (m, 15H), 4.88 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 4H), 4.44 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 2.04 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H)。
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノール（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（４４６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ×２）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１８０ｍｇ、３８％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－（アジドメチル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１８０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－５－（アジドメチル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６５ｍｇ、４５％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（６０ｍｇ、９８％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にてＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（１４ｍｇ、４４％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応混合物にＨ２をチャージし、Ｈ２バルーンを用いて室温で３日間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アセトアミド（１ｍｇ、１６％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.91 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H)。
光延反応についての一般手順
乾燥ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）メタノール（Ａ１８２－２、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＰｈ３（８８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び求核試薬（１．０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で氷浴にてＤＩＡＤ（０．０５３ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。次に、反応物を室温に温めた。得られた反応混合物を同じ温度で更に４０分間撹拌したところ、その時点でＴＬＣにより全ての出発材料の消失が示された。混合物を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、所望の生成物を得た。
水素化反応についての一般手順
ＭｅＯＨ中の基質（１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（０．２当量、１０％重量、６０％湿潤）の懸濁液にＨ２をチャージし、Ｈ２バルーン下で撹拌した。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。ＴＬＣにより全ての出発材料の消失が示されたら、混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、所望の生成物を得た。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９２）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９１）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（フェノキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１９３）の調製
Figure 2023511756000851
工程１：これらの化合物を、一般手順に従って合成した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチレン－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピランについての収率：３０ｍｇ、２６％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５４５［Ｍ＋Ｎａ］＋。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（フェノキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランについての収率：７０ｍｇ、６０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５４５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：これらの化合物を、１００ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチレン－６－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピランから一般手順に従って合成した。収率（Ａ１９２）：０．５ｍｇ、１％。収率（Ａ１９１）：７ｍｇ、１４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７７［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 7.4, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。
工程３：９．８ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（フェノキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを、１００ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（フェノキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランから一般手順に従って得た。収率２０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２７７［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 4.37 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 9.7, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 11.7, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 7.2, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 10.2, 5.4, 2.7 Hz, 1H)。
合成５－３８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ１６２）の調製
Figure 2023511756000852
工程１：ジオキサン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ａ１２２－１、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃でＮ２下にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の１０％→５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（３０ｍｇ、３５％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加え、混合物をＨ２バルーン下で室温にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（５ｍｇ、５７％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 0.91 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３９０）の調製
Figure 2023511756000853
この化合物を、Ａ２０９についての手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.06 - 3.54 (m, 16H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（ピペリジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３９１）の調製
Figure 2023511756000854
この化合物を、Ａ２２２についての手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.47 (dd, J = 14.3, 1.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 2H)。
１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（化合物Ａ３９２）の調製
Figure 2023511756000855
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ヨード－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチルイミダゾリジン－２－オン（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（１０３ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（２５ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジメチルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３９３）の調製
Figure 2023511756000856
この化合物を、Ａ２２２についての手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.42 (dd, J = 14.3, 2.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 14.3, 11.9, 3.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３９４）の調製
Figure 2023511756000857
この化合物を、Ａ１６４についての手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 4.6, 3.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（ピリミジン－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ３９５）の調製
Figure 2023511756000858
この化合物を、Ａ１６４についての手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.98 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (m,1H), 3.00(m,1H)。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物Ａ３９６）の調製
Figure 2023511756000859
工程１：メタンアミン（０．８８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物をフラッシュにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（６０ｍｇ、７６％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ピリジン（１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後に、混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（４０ｍｇ、６０．９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（４ｍｇ、４４．７％の収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 4.9, 3.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－７，７－ジクロロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４，５－ジオール（化合物Ａ３９７）の調製
Figure 2023511756000860
工程１：ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＣｌ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中５０重量％）を加えた。３５℃で一晩撹拌した後に、混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュにより精製して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－７，７－ジクロロ－２－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５ｇ、８３％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－７，７－ジクロロ－２－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－７，７－ジクロロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４，５－ジオール（４０ｍｇ、４０％の収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２５１［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.62 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H)。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ’－（２，２，２－トリフルオロアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボヒドラジド（化合物Ａ３９８）の調製
Figure 2023511756000861
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．１２ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でヒドラジン水和物（４．２ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボヒドラジド（１４０ｍｇ、３４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－３－カルボヒドラジド（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ’－（２，２，２－トリフルオロアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボヒドラジド（１３５ｍｇ、８０％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－Ｎ’－（トリフルオロアセチル）オキサン－３－カルボヒドラジド（１０．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ’－（２，２，２－トリフルオロアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボヒドラジド（５．１ｍｇ、９５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.21 (dd, J = 12.2, 0.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H)。
２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物Ａ３９９）の調製
Figure 2023511756000862
工程１：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（９８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥＡ及び水で希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製して、２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、２０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.48 - 7.20 (m, 15H), 4.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.68 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 4.48 (dt, J = 13.7, 11.8 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 2.91 (qd, J = 17.4, 7.2 Hz, 2H)。
工程２：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトニトリル（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶剤を除去し、蒸留水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡで抽出し、溶剤を除去し、フラッシュにより精製して、２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（１６ｍｇ、７０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製の２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（８ｍｇ、９３％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.62 (dd, J = 7.4, 4.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 18.3, 6.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H)。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル１６８ｌ）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（化合物Ａ４００）の調製
Figure 2023511756000863
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＳＯＣｌ２（３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボニルクロリドを得て、これを後続工程に直接使用した。
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルオキサン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、２５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（３ｍｇ、５８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.08 (dd, J = 12.2, 1.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (tdd, J = 16.0, 11.9, 5.2 Hz, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)。
メチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（化合物Ａ４０１）の調製
Figure 2023511756000864
工程１：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（Ａ１６９－１、１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１９．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（５５ｍｇ、５３％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で室温にて０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（６ｍｇ、９２％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.18 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H)。
Ｎ－（２－（（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物Ａ４０２）の調製
Figure 2023511756000865
この化合物を、Ａ２０９についての手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.00 (s, 3H)。
１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）尿素（化合物Ａ４０３）の調製
Figure 2023511756000866
工程１：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→２０％のＭｅＯＨ）により精製して、１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）尿素（４０ｍｇ、９１％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）尿素（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）尿素（２ｍｇ、１１％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 1.97 - 1.83 (m, 1H)。
アリルアルコール
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アリルオキシ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物Ａ４０４）の調製
Figure 2023511756000867
工程１：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－３，４，５，６－テトラヒドロキシヘキサナール塩酸塩（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＭｅ（２０．５ｍｌ、ＭｅＯＨ中５Ｍ）を加えた後に、ＣＦ３ＣＯＯＥｔ（１５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ｉ－ＰｒＯＨで洗浄して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（２０ｇ、７８％の収率）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２９８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：ピリジン（６０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（２０ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｃ２Ｏ（４４ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を加えた後に、０℃でＤＭＡＰ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ｉ－ＰｒＯＨで洗浄して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アセトキシメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリイルトリアセテート（２０ｇ、６２％の収率）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４２［Ｍ－Ｈ］-。
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アセトキシメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリイルトリアセテート（５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルアルコール（２ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ）を加えた後に、０℃でＳｎＣｌ４（７ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷冷水中にゆっくりと注ぎ、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次に、有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（アリルオキシ）－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（２．６ｇ、５２％の収率）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４４０［Ｍ－Ｈ］-。
工程４：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（アリルオキシ）－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（２．６ｇ、３０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＭｅ（６ｍＬ、ＭｅＯＨ中５Ｍ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０の（Ｈ＋）形で酸性化し、濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アリルオキシ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１．４ｇ、７８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.98 - 5.82 (m, 1H), 5.30 (ddd, J = 17.3, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J = 10.5, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (ddt, J = 13.2, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アリルオキシ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ４０５）の調製
Figure 2023511756000868
工程１：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、７Ｍ）中のＮ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アリルオキシ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ａ４０４、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を密封チューブ中で８０℃にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８カラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アリルオキシ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（５０ｍｇ、３６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：イソプロパノール（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アリルオキシ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ中で８０℃にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（塩化メチレン中の０％→２０％のメタノール）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アリルオキシ）－５－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１．１ｍｇ、２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.93 (ddd, J = 21.9, 10.8, 5.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アリルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ４０６）の調製
Figure 2023511756000869
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アリルオキシ）－５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下にて２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で一晩撹拌した後に、反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アリルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２１ｍｇ、４１％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 4H), 3.79 - 3.70 (m, 2H)。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ４２５）の調製
Figure 2023511756000870
工程１：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アジドメチル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）及びＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｎ）を加えた。反応混合物をＨ２のバルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１６ｍｇ、８６％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H)。
以下の次の化合物を、Ａ２８７と同じ手順に従って調製した：
Figure 2023511756000871
リンカー：
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物Ａ４０７）の調製
Figure 2023511756000872
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの溶液に、ＣＳＡ（０．８１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（７．５４ｇ、７２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＴＥＡでクエンチした。次に、溶剤を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）アセトアミド（２ｇ、６８％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）アセトアミド（２．２７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（０．３３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後に、２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．８５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、溶剤を除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（６５０ｍｇ、１８％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＡｃＯＨ（３．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をトルエンとともに２回共蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１０ｍｇ、３９％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 16H), 3.58 (s, 1H), 3.42 (td, J = 4.7, 1.9 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 10.1 Hz, 1H)
１３，１３－ビス（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（化合物Ａ４０８）の調製
Figure 2023511756000873
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－［２－（２－｛２－［（２，４－ジニトロフェニル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸（３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．９７ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．９８ｍＬ、２４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷水において０．５時間撹拌した後に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（２－アミノ－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキソ））ジプロピオネート（４．４７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１３，１３－ビス（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－オエート（４ｇ、８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：８６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１３，１３－ビス（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－オエート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュ（Ｃ１８）（水／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、１３，１３－ビス（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（１１０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 22H), 2.51(t, J = 6.1 Hz, 6H)。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキサミド（化合物Ａ４０９）の調製
Figure 2023511756000874
工程１：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（０．４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）カルバメート（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物をｐＨ６に調整し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカカラムにより精製して、（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（７１０ｍｇ、９０％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製のＮ－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２，４－ジニトロアニリン（７５ｍｇ、９６％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＣＭ中のＮ－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２，４－ジニトロアニリン及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の溶液に、０℃でＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭを加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキサミドを得る。
６－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボニトリル（化合物Ａ４１０）の調製
Figure 2023511756000875
工程１：ＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールの溶液に、２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート及びＣｓ２ＣＯ３を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。得られた混合物をＥＡで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させる。有機層を分離し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→５０％のＥＡ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（１３－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデシル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを得る。
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）ブタ－３－インアミド（化合物Ａ４１１）の調製
Figure 2023511756000876
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－２－（１３－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデシル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ４１２）の調製
Figure 2023511756000877
工程１：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（１．６ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）及び１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン（２．５ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物をｐＨ６に調整し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、２－２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（２．１ｇ、９４１％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（６３５ｍｇ、３．３４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１６ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ中の２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの溶液に、０℃で（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール及びＫ２ＣＯ３を加える。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ）－２－（１３－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデシル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを得る。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－５－（メチル（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物Ａ４１３）の調製
Figure 2023511756000878
３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）プロパンアミド）（化合物Ａ４１４）の調製
Figure 2023511756000879
３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（化合物Ａ４１５）の調製
Figure 2023511756000880
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－アジドヘキサン酸（０．５４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオネート（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオネート（８００ｍｇ、９３％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.58 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 20H)。
工程２：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオネート（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗製の３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸（４７０ｍｇ、７６％の収率）を更に精製せずに後続工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.34 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 2H)。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（６５ｍｇ、２８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６５４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 36H), 3.56 (dt, J = 10.6, 3.0 Hz, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 6.7, 5.4 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H)。19F NMR (377 MHz, MeOD): δ -72.30 (s)。
２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（化合物Ａ４１６）の調製
Figure 2023511756000881
工程１：ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（６１．５ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を激しく撹拌し、ゆっくりと一晩（１６時間）室温まで温めた。溶剤を真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶媒グラジエント：ＤＣＭ→１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートを無色の油状物（４．５ｇ、５５％の収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の無色の油状物としてのｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（７２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２－ヨード酢酸（１６０ｇ、８６６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６９ｇ、１．７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。溶剤を真空下で除去した後に、水中のＮａＯＨの溶液を加えた。ＤＣＭを使用して混合物を洗浄した。次に、水相を激しく撹拌しながら３ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４まで酸性化した。ＤＣＭで抽出し、濃縮して、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－酸を帯黄色の油状物（８０ｇ、９０％の収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の帯黄色の油状物としての２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－酸（４２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５１ｍＬ、６８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（２８ｇ、９９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（２８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（３４ｇ、４０５ｍｍｏｌ）及び１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン（４１ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をｐＨ６に調整し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（２０ｇ、４０％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 10H)。
６－アジド－Ｎ－（１，３－ビス（（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）ヘキサンアミド（化合物Ａ４１７）の調製
Figure 2023511756000882
工程１：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のベンジル（１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ４１９、３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（４．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＨＰＴＡ（２０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）並びにＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のアスコルビン酸Ｎａ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュにより精製して、ベンジル（１，３－ビス（（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ａ４２０、３２０ｍｇ、９１％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.47 - 7.19 (m, 5H), 6.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 8H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 7H), 3.69 - 3.63 (m, 6H), 3.62 - 3.51 (m, 30H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 2H)。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル（１，３－ビス（（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）の溶液を、Ｈ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－２，２’－（（（（（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４，１－ジイル））ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３，１－ジイル））ビス（５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール）（１６０ｍｇ、６０％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－アジドヘキサン酸（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後に、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－２，２’－（（（（（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４，１－ジイル））ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３，１－ジイル））ビス（５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール）（１４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でＮ２下にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、６－アジド－Ｎ－（１，３－ビス（（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）ヘキサンアミド（３６ｍｇ、３３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 8H), 4.35 (td, J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 4.19 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.69 - 3.50 (m, 37H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 2H)。
３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（４－（（２－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（化合物Ａ４２１）の調製
Figure 2023511756000883
Figure 2023511756000884
３，３’－（（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（化合物Ａ４２２）の調製
Figure 2023511756000885
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，３’－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸（０．７２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ中の０％→８０％のＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル（１，３９－ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５，２５－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２２，２９，３２，３５，３８－デカオキサ－１４，２６－ジアザノナトリアコンタン－２０－イル）カルバメート（Ａ４２３、１．２ｇ、４８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 10.9, 5.2Hz, 2H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 36H), 3.55 - 3.42 (m, 8H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.1, 4H)。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（１，３９－ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５，２５－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２２，２９，３２，３５，３８－デカオキサ－１４，２６－ジアザノナトリアコンタン－２０－イル）カルバメート（１．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ中の０％→４０％のＭｅＯＨ）により精製して、３，３’－（（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（８００ｍｇ、７４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 17.0 Hz, 2H),3.79 - 3.52 (m, 40H), 3.46 (dt, J = 20.7, 10.3 Hz, 2H), 3.37 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 6H), 3.13 (dt, J = 10.3, 8.0 Hz, 3H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 4H)。
３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（化合物Ａ４２４）の調製
Figure 2023511756000886
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）－３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－８－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４（５Ｈ）－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（５０ｍｇ、４８％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－８－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４（５Ｈ）－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（３０ｍｇ、６４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.39 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 35H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.28 (s, 1H), 2.46 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H)。
デグレーダー
化合物２８：（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３３－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２０，２０－ビス（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２，３１－トリオキソ－２，５，８，１１，１８，２５，２８－ヘプタオキサ－１４，２１，３２－トリアザテトラトリアコンタン－３４－アミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド）の調製
Figure 2023511756000887
Figure 2023511756000888
Figure 2023511756000889
工程１：ＤＣＭ（６５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．６ｍＬ）中のエタン－１，２－ジオール（１．８ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）及びプロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．７ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢｕ４ＮＢｒ（６．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．６ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭにより抽出し、有機相を濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ中の０％→１５％のＰＥ）により精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジプロピオネート（４．３ｇ、４２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジプロピオネート（４．３ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（５．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジプロピオン酸（２．８ｇ、９４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジプロピオン酸（２．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び（４－フェニルフェニル）メタノール（２．５０ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰＴＳＡ（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で３時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＤＣＭにより抽出し、有機相を濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０％→５０％のメタノール）により精製して、３－（２－（３－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルメトキシ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（０．８８ｇ、１７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（２－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（２－アミノ－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオネート（７９２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（７６５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭにより抽出し、有機相を濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０％→４８％の酢酸エチル）により精製して、１７－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６，６－ビス（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－８－オキソ－４，１１，１４－トリオキサ－７－アザヘプタデカンジオエート（１ｇ、８７％の収率）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：８６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１７－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６，６－ビス（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－８－オキソ－４，１１，１４－トリオキサ－７－アザヘプタデカンジオエート（１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１４，１４－ビス（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－３，１２－ジオキソ－２，６，９，１６－テトラオキサ－１３－アザノナデカン－１９－酸（６２０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１４，１４－ビス（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－３，１２－ジオキソ－２，６，９，１６－テトラオキサ－１３－アザノナデカン－１９－酸（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後に、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アセトアミド（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した後に、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムにより精製して、［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２５，２８－ヘプタオキサ－１４，２１－ジアザヘントリアコンタン－３１－オエート（６０ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２５，２８－ヘプタオキサ－１４，２１－ジアザヘントリアコンタン－３１－オエート（６０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２５，２８－ヘプタオキサ－１４，２１－ジアザヘントリアコンタン－３１－酸（１４ｍｇ、２６％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２５，２８－ヘプタオキサ－１４，２１－ジアザヘントリアコンタン－３１－酸（１４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後に、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド（１５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した後に、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、２８－１１（２０ｍｇ、７１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１２１９［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
工程９：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２８－１１（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３３－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２０，２０－ビス（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２，３１－トリオキソ－２，５，８，１１，１８，２５，２８－ヘプタオキサ－１４，２１，３２－トリアザテトラトリアコンタン－３４－アミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド（化合物２８、８．２ｍｇ、４０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１１７９［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
化合物２９：Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－３－（（１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロパンアミドの調製
Figure 2023511756000890
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノエトキシ）プロパノエート（１５２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－オエート（２８０ｍｇ、９６％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－オエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（８８ｍｇ、９８％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及びＮ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（１当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、Ｎ－（１－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（（３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－３－（（１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキソ）プロペンアミドを得る。
工程４：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－（１－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（（３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－３－（（１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロペンアミド（０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－３－（（１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロパンアミド（化合物２９）を得る。
化合物３０：（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３４－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２０，２０－ビス（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２，３２－トリオキソ－２，５，８，１１，１８，２４，２７，３０－オクタオキサ－１４，２１，３３－トリアザペンタトリアコンタン－３５－アミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド）の調製
Figure 2023511756000891
Figure 2023511756000892
工程１：トルエン（７０ｍＬ）中の２，２’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））二酢酸（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、（４－フェニルフェニル）メタノール（４．２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（４００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で３時間撹拌した。混合物をクエンチし、ＮａＨＣＯ３（水溶液、１０重量％）を加え、ＥＡで抽出した。水相をＥＡで３回抽出した後に、水相を濃ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。水相をＥＡで抽出し、有機層を濃縮して、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－酸（１．４ｇ、１６％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－酸（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（２－アミノ－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオネート（２．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後に、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュにより精製して、［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル１３，１３－ビス（（（４，４－ジメチル－３－オキソペンチル）オキシ）メチル）－１９，１９－ジメチル－１１，１８－ジオキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザイコサノエート（２．７ｇ、８６％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：８２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル１３，１３－ビス（（（４，４－ジメチル－３－オキソペンチル）オキシ）メチル）－１９，１９－ジメチル－１１，１８－ジオキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザイコサノエート（１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後に、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１５，１５－ビス（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－３，１３－ジオキソ－２，５，８，１１，１７－ペンタオキサ－１４－アザイコサン－２０－酸（６００ｍｇ、７４％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１５，１５－ビス（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－３，１３－ジオキソ－２，５，８，１１，１７－ペンタオキサ－１４－アザイコサン－２０－酸（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後に、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アセトアミド（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後に、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２４，２７，３０－オクタオキサ－１４，２１－ジアザドトリアコンタン－３２－オエート（６０ｍｇ、３０％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１００３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
工程５：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２４，２７，３０－オクタオキサ－１４，２１－ジアザドトリアコンタン－３２－オエート（６０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。混合物を室温でＨ２下にて２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した後に、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２４，２７，３０－オクタオキサ－１４，２１－ジアザドトリアコンタン－３２－酸（４０ｍｇ、７３％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１８３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８，２４，２７，３０－オクタオキサ－１４，２１－ジアザドトリアコンタン－３２－酸（４０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後に、ＯＰＴ－ＮＨ２（４２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３４－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２，３２－トリオキソ－２，５，８，１１，１８，２４，２７，３０－オクタオキサ－１４，２１，３３－トリアザペンタトリアコンタン－３５－アミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド（４０ｍｇ、５０％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：９１９［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
工程７：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３４－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アセトアミド－６－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２，３２－トリオキソ－２，５，８，１１，１８，２４，２７，３０－オクタオキサ－１４，２１，３３－トリアザペンタトリアコンタン－３５－アミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド（２０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３４－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２０，２０－ビス（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２，３２－トリオキソ－２，５，８，１１，１８，２４，２７，３０－オクタオキサ－１４，２１，３３－トリアザペンタトリアコンタン－３５－アミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド（化合物３０、８ｍｇ、４１％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：７１１［Ｍ＋５Ｈ］５＋。
化合物３１：（（Ｓ）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－２－（３－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（（２０，２０－ビス（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４，２１－ジアザテトラコサン－２４－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロパンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパンアミド）ペンタンジアミド）の調製
Figure 2023511756000893
Figure 2023511756000894
Figure 2023511756000895
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（１．３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（０．６７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．２２ｇ、３０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。反応物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロパノエート（１．６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、７２％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３２９［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.26 (m, 5H), 4.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程２：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロパノエート（１．８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２（１５Ｐｓｉ）下にてＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０重量％、６０％湿潤）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）プロパノエート（１．１ｇ）を更に精製せずに後続工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）プロパノエート（１．１ｇ、粗製）及びＣｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアクリル酸メチル（１．８３ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）シクロブトキシ）プロパノエート（４００ｍｇ、２６％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程４：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）シクロブトキシ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下にてＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物の３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）シクロブトキシ）プロパン酸（８０ｍｇ）を更に精製せずに後続工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）シクロブトキシ）プロパン酸（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後に、室温でジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（２－アミノ－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパノエート（４９２．８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０％→８０％のＥＡ）により精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）シクロブトキシ）プロパンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパノエート（３００ｍｇ、５０％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）シクロブトキシ）プロパンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパノエート（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下にてＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、３，３’－（（２－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）シクロブトキシ）プロパンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸（２００ｍｇ、８６％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.52 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 15H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 8H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 5.7 Hz, 4H)。
工程７：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，３’－（（２－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）シクロブトキシ）プロパンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後に、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４７．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を２．５時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、メチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４，２１－ジアザテトラコサン－２４－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロパノエート（６ｍｇ、１１％の収率）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１０１０［Ｍ＋２］２＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.29 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 5.9 Hz, 6H), 4.10 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 9H), 3.80 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 6H), 3.71 - 3.61 (m, 53H), 3.57 - 3.53 (m, 8H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 6H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.44 (q, J = 6.1 Hz, 8H), 2.19 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)。
工程８：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４，２１－ジアザテトラコサン－２４－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロパノエート（６ｍｇ）の溶液に、室温でＮ２下にてＭｅ３ＳｎＯＨ（０．４５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物の３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４，２１－ジアザテトラコサン－２４－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロパン酸（３ｍｇ）を更に精製せずに後続工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１００３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
工程９：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４－イル）－２０，２０－ビス（１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４，２１－ジアザテトラコサン－２４－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロパン酸（３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後に、室温でＯＰＴ－ＮＨ２（３．０５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）を加えた。反応物を２．５時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、目標物（１ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１２８０［Ｍ＋３Ｈ］３＋
工程１０：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程９からの生成物（１ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－２－（３－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（（２０，２０－ビス（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－１５－オキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４－アザノナデカン－１９－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－１５，２２－ジオキソ－２，５，８，１１，１８－ペンタオキサ－１４，２１－ジアザテトラコサン－２４－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロパンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパンアミド）ペンタンジアミド（化合物３１、０．９ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１２４０［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
化合物３２：３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）の調製
Figure 2023511756000896
工程１：ＤＭＦ中の（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－（（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メタノールの溶液に、０℃でＮａＨを加え、Ｎ２下で１時間撹拌する。次に、２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートを０℃で加え、室温でＮ２下にて２時間撹拌する。得られた混合物をＤＣＭ及び水で希釈する。水相をＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－２，６－ジメトキシピリミジン－４－アミンを得る。
工程２：ＭｅＯＨ中のＮ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－２，６－ジメトキシピリミジン－４－アミンの溶液に、Ｈ２バルーン下で室温にてＰｄ／Ｃを加える。反応物を室温で１．５時間撹拌する。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物のＮ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－２，６－ジメトキシピリミジン－４－アミンを更に精製せずに後続工程に使用する。
工程３：ＤＭＦ中の１３－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸及びＨＡＴＵの溶液を室温で３０分間撹拌した後に、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－２，６－ジメトキシピリミジン－４－アミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを室温で加える。反応物を一晩撹拌する。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－（（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）を黄色の油状物として得る。
工程４：ＴＨＦ中の３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－（（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）の溶液に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加える。反応物を室温で３時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（化合物３２）を得る。
化合物３３：３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）トリス（オキシ））トリス（Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）の調製
Figure 2023511756000897
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３，１３－ビス（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後に、室温でＮ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）アセトアミド（２４．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、生成物（１０ｍｇ、３７％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１９００［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 4.26 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 9H), 3.72 - 3.68 (m, 28H), 3.64 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 40H), 3.55 (t, J = 5.3 Hz, 6H), 3.45 - 3.40 (m, 6H), 2.43 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.01 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)。
工程２：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程１からの物質（１０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）トリス（オキシ））トリス（Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）プロパンアミド）（化合物３３、０．７ｍｇ、７．５％の収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：１７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 8H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 24H), 3.65 - 3.62 (m, 36H), 3.57 - 3.47 (m, 15H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 6H), 2.44 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 2.00 (s, 9H)。
化合物３４：３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（（１－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）プロパンアミド）の調製
Figure 2023511756000898
Figure 2023511756000899
工程１：２，２－ジメトキシプロパン中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１当量）の溶液にＴｓＯＨ（０．１当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物の（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メタノールを得る。
工程２：ＤＭＦ中の（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メタノールの溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０重量％）及び１－アジド－１１－ブロモウンデカンを加えた後に、混合物を室温で一晩撹拌する。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、反応容器を再び０℃に冷却し、水をゆっくりと加え、反応混合物を１５分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（（（１１－アジドウンデシル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミンを得る。
工程３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及びプロパルギルアミン（２当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）プロパンアミド）を得る。
工程４：ＴＨＰＴＡ及びＣｕＳＯ４を水中に溶解させる。混合物を、ＭｅＯＨ中のＮ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（（（１１－アジドウンデシル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン及び３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）プロパンアミド）の溶液に加える。水中のアスコルビン酸Ｎａの溶液を加える。反応物を一晩撹拌する。得られた混合物を濾過する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（（１－（１１－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メトキシ）ウンデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）プロパンアミド）を得る。
工程５：ＴＨＦ中の３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（（１－（１１－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メトキシ）ウンデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）プロパンアミド）の溶液に、０℃でＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（（１－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）プロパンアミド）（化合物３４）を得る。
化合物３５：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１３－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール）の調製
Figure 2023511756000900
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（７２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及び１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン（３０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１３－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物３５、７．０ｍｇ、７％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 18H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。
化合物３６：Ｎ－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－３－（（２－（（３－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロパンアミドの調製
Figure 2023511756000901
工程１：ＴＨＦ中のＮ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（（（１１－アジドウンデシル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミンの溶液に、ＰＰｈ３及び水を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（１１－アミノウンデシル）オキシ）メチル）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを得る。
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（１１－アミノウンデシル）オキシ）メチル）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、Ｎ－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－３－（（２－（（３－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロペンアミド（化合物３６）を得る。
化合物３７：３，３’－（（２－（（３－（（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）プロパンアミド）の調製
Figure 2023511756000902
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３，１３－ビス（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（（（１１－アミノウンデシル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、３，３’－（（２－（（３－（（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）プロパンアミド）（化合物３７）を得る。
化合物３８：Ｎ－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－３－（（１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロパンアミドの調製
Figure 2023511756000903
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（１１－アミノウンデシル）オキシ）メチル）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、Ｎ－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－３－（（１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロパンアミド（化合物３８）を得る。
化合物３９：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２３－（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２０－（（３－（（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１５，２２－ジオキソ－２，１８－ジオキサ－１４，２１－ジアザヘプタコサン－２７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４，２０－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３，１９－ジアザトリコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミドの調製
Figure 2023511756000904
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，３’－（（２－（６－アジドヘキサンアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（１１－アミノウンデシル）オキシ）メチル）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（２当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、Ｎ－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－３－（（２－（（３－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロペンアミドを得る。
工程２：ＴＨＰＴＡ及びＣｕＳＯ４を水中に溶解させる。混合物を、ＭｅＯＨ中のＮ－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－３－（（２－（（３－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロペンアミド及びＯＰＴ－アルキンの溶液に加える。水中のアスコルビン酸Ｎａの溶液を加える。反応物を一晩撹拌する。得られた混合物を濾過する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２３－（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２０－（（３－（（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１５，２２－ジオキソ－２，１８－ジオキサ－１４，２１－ジアザヘプタコサン－２７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４，２０－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３，１９－ジアザトリコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド（化合物３９）を得る。
化合物４８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（１３－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールの調製
Figure 2023511756000905
工程１：ＮａＨを、乾燥ＤＭＦ中の（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メタノールの懸濁液に加える。混合物を室温で１．５時間撹拌する。次に、２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートを上記溶液に加える。混合物を室温で１６時間更に撹拌する。混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、溶剤を除去する。次に、残留物をフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－４－（１３－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－アミンを得る。
工程２：ＴＨＦ中の３，３’－（（２－（２－（２－（２－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ－（（１－（１１－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メトキシ）ウンデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）プロパンアミド）の溶液に、０℃でＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（１３－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（化合物４８）を得る。
化合物４９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）－２－（２２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコシル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールの調製
Figure 2023511756000906
この化合物を、化合物４８についての手順と同じ手順に従って、２０－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル４－メチルベンゼンスルホネートを出発材料として使用して調製する。
化合物５０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（２２－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコシル）－５－（（３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールの調製
Figure 2023511756000907
この化合物を、Ａ３５７についての手順と同じ手順に従って、出発材料として化合物４９を使用することにより調製した。
化合物５１：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２３－（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４，２０－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３，１９－ジアザトリコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミドの調製
Figure 2023511756000908
工程１：ＴＨＰＴＡ（２．９７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＣｕ２ＳＯ４（０．２２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）中に溶解した。次に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（Ａ４１９、７．６９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＯＰＴ－アルキン（３０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物に加えた。次に、水（０．５ｍＬ）中のアスコルビン酸Ｎａ（０．５４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の調製したての溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２３－（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４，２０－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３，１９－ジアザトリコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド（１４ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：６７６［Ｍ＋４Ｈ］４＋。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 4H), 6.83 - 6.73 (m, 4H), 4.52 - 4.44 (m, 5H), 4.40 - 4.31 (m, 4H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 4H), 3.97 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J = 30.0, 10.0, 4.0 Hz, 10H), 3.56 (ddd, J = 19.4, 12.8, 7.5 Hz, 46H), 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.17 (dd, J = 14.4, 8.8 Hz, 5H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.83 (d, J = 38.1 Hz, 8H), 2.63 (dd, J = 17.2, 9.6 Hz, 6H), 2.45 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 3H), 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 6H), 1.94 - 1.76 (m, 11H), 1.59 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 5H), 0.88 - 0.52 (m, 24H)。
化合物５２：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２３－（１－（６－（（１，３－ビス（（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ－６－オキソヘキシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４，２０－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３，１９－ジアザトリコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミドの調製
Figure 2023511756000909
工程１：ＴＨＰＴＡ（３．９１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｕ２ＳＯ４（０．２９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）中に溶解した。次に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６－アジド－Ｎ－（１，３－ビス（（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）ヘキサンアミド（Ａ４１７、２５．９６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＯＰＴ－アルキン（３９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物に加えた。次に、水（０．５ｍＬ）中のアスコルビン酸Ｎａ（０．７１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の調製したての溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２３－（１－（６－（（１，３－ビス（（１－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ－６－オキソヘキシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４，２０－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３，１９－ジアザトリコサンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（（３Ｓ，６Ｒ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－２３，２９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２０－（４－ヒドロキシベンジル）－１７－（ヒドロキシメチル）－１４－イソブチル－３－イソプロピル－１，４，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソトリアコンタヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－ピロロ［２，１－ｊ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１１－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ペンタンジアミド（１０ｍｇ、１７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）の実測値：７０５［Ｍ＋５Ｈ］５＋。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 7H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.78 (dt, J = 22.6, 11.6 Hz, 2H), 5.24 - 5.10 (m, 3H), 5.05 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 4.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 7H), 4.19 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 7H), 3.78 - 3.47 (m, 59H), 3.34 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 6H), 2.81 (dd, J = 17.6, 9.7 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 17.5, 8.4 Hz, 3H), 2.61 - 2.34 (m, 3H), 2.22 (dt, J = 21.7, 7.3 Hz, 7H), 2.09 - 1.80 (m, 14H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.39 - 1.13 (m, 7H), 1.06 - 0.93 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.2 Hz, 9H)。
Figure 2023511756000910
Figure 2023511756000911
Figure 2023511756000912
Figure 2023511756000913
Figure 2023511756000914
Figure 2023511756000915
Figure 2023511756000916
化合物５３：３－（２－（２－（２－（３－（１－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（エチルアミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（１，３１－ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１６－（１５－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）－２，５，８，１１，１４，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサヘントリアコンタン－１６－イル）プロパンアミドの調製
Figure 2023511756000917
Figure 2023511756000918
Figure 2023511756000919
工程１：２，２－ジメトキシプロパン中の３－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキサゾリジン－２－オン（１当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（０．１当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物の３－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）オキサゾリジン－２－オンを得る。
工程２：ＤＭＦ中の３－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）オキサゾリジン－２－オンの溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０重量％）及び１－ブロモ－２－（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンを加えた後に、混合物を室温で一晩撹拌する。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、反応容器を再び０℃に冷却し、水をゆっくりと加え、反応混合物を１５分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－ブロモ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）オキサゾリジン－２－オンを得る。
工程３：ＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）カルバメートの溶液に、０℃でＮａＨを加え、Ｎ２下で１時間撹拌する。次に、３－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－４－（１３－ブロモ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－７－イル）オキサゾリジン－２－オンを０℃で加え、室温でＮ２下にて２時間撹拌する。得られた混合物をＤＣＭ及び水で希釈する。水相をＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１，３１－ビス（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１６－（１５－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）－２，５，８，１１，１４，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサヘントリアコンタン－１６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートを得る。
工程４：ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（１，３１－ビス（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１６－（１５－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）－２，５，８，１１，１４，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサヘントリアコンタン－１６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートの溶液に、室温でＮ２下にてＴＦＡを加える。２時間撹拌した後に、混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥＡで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させる。残留物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油中の０％→５０％の酢酸エチル）により精製して、５３－４を得る。
工程５：ＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ）－３－（４－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロピル）（エチル）カルバメートの溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０重量％）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートを加えた後に、混合物を室温で一晩撹拌する。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、反応容器を再び０℃に冷却し、水をゆっくりと加え、反応混合物を１５分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－（３－（１－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートを得る。
工程６：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－（３－（１－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの溶液に、室温でＬｉＯＨ（水中５Ｍ）を加え、一晩撹拌する。出発材料の消費時に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－（２－（２－（２－（３－（１－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸を得る。
工程７：ＤＭＦ中の３－（２－（２－（２－（３－（１－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び５３－４（１当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ）－３－（４－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－３－（３－（（１－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１６，１６－ビス（１５－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）－１８－オキソ－２，５，８，１１，１４，２１，２４，２７－オクタオキサ－１７－アザノナコサン－２９－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロピル）（エチル）カルバメートを得る。
工程８：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ）－３－（４－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－３－（３－（（１－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－１６，１６－ビス（１５－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）－１８－オキソ－２，５，８，１１，１４，２１，２４，２７－オクタオキサ－１７－アザノナコサン－２９－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロピル）（エチル）カルバメートの溶液に、０℃でＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、３－（２－（２－（２－（３－（１－（４－アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（エチルアミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（１，３１－ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１６－（１５－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）－２，５，８，１１，１４，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサヘントリアコンタン－１６－イル）プロパンアミド（化合物５３）を得る。
化合物５４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－（（２－（（２－（（２－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023511756000920
工程１：乾燥ＤＣＭ中の（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メタノール（１．０当量）、ＰＰｈ３（１．５当量）、及びフタルイミド（１．０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で氷浴にてＤＩＡＤ（１．２当量）を滴加する。次に、反応物を室温に温める。得られた反応混合物を、出発材料が消費されるまで同じ温度で撹拌する。混合物を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、２－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンを得る。
工程２：ＤＭＦ中の２－（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの溶液に、ヒドラジン（Ｈ２Ｏ中３５重量％）を加え、必要に応じて加熱しながら一晩撹拌する。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、反応容器を再び室温に冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メタンアミンを得る。
工程３：ＤＭＦ中の（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メタンアミン（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシルグリシルグリシン（１当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（２－（（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートを得る。
工程４：ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（２－（（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの溶液に、室温でＮ２下にてＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｍ）を加える。２時間撹拌した後に、混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥＡで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させる。残留物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油中の０％→５０％の酢酸エチル）により精製して、２－アミノ－Ｎ－（２－（（２－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミドを得る。
工程５：ＤＭＦ中の２－アミノ－Ｎ－（２－（（２－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミドの溶液に、ＤＩＰＥＡ及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－フルオロピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを加えた後に、混合物を還流で一晩撹拌する。出発材料の消費時に（ＬＣＭＳモニタリング）、反応容器を再び室温に冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－（（２－（（２－（（２－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５４）を得る。
化合物５５：２－（２－（２－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボキサミド）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－Ｎ１－（１－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）スクシンアミドの調製
Figure 2023511756000921
Figure 2023511756000922
工程１：ＥｔＯＨ中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボン酸の溶液に、０℃でＤＭＡＰ及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを少しずつ加える。混合物を激しく撹拌し、ゆっくりと一晩（１６時間）室温まで温める。溶剤を真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶媒グラジエント：ＤＣＭ→１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボン酸を得る。
工程２：ＤＭＦ中のベンジルセリルトリプトフィルアスパラギニルメチオニネート（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボン酸（１当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボニル）セリルトリプトフィルアスパラギニルメチオニネートを得る。
工程３：ＭｅＯＨ中のベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボニル）セリルトリプトフィルアスパラギニルメチオニネートの溶液に、Ｈ２バルーン下で室温にてＰｄ／Ｃを加える。反応物を室温で１．５時間撹拌する。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物の（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボニル）セリルトリプトフィルアスパラギニルメチオニンを更に精製せずに後続工程に使用する。
工程４：ＤＭＦ中の（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メタンアミン（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボニル）セリルトリプトフィルアスパラギニルメチオニン（１当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（１１－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－８－（２－アミノ－２－オキソエチル）－５－（（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メチル）カルバモイル）－１５－ヒドロキシ－７，１０，１３－トリオキソ－２－チア－６，９，１２－トリアザペンタデカン－１４－イル）カルバモイル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－２－イル）フェニル）（シクロペンチル）カルバメートを得る。
工程８：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（１１－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－８－（２－アミノ－２－オキソエチル）－５－（（（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピラン－４－イル）メチル）カルバモイル）－１５－ヒドロキシ－７，１０，１３－トリオキソ－２－チア－６，９，１２－トリアザペンタデカン－１４－イル）カルバモイル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－２－イル）フェニル）（シクロペンチル）カルバメートの溶液に、０℃でＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、２－（２－（２－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）ピペリジン－３－カルボキサミド）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－Ｎ１－（１－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）スクシンアミド（化合物５５）を得る。
化合物５６：Ｎ－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－３－（（２－（（３－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロパンアミドの調製
Figure 2023511756000923
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）－１－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－１１－オキソ－３，６，９，１５－テトラオキサ－１２－アザオクタデカン－１８－酸（１当量）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（１１－アミノウンデシル）オキシ）メチル）－５－（（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（１当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムにより精製して、Ｎ－（１１－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）－３－（（２－（（３－（（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ウンデシル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１４－（（２，４－ジニトロフェニル）アミノ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）オキシ）プロパンアミド（化合物５６）を得る。
実施例９．本発明の非限定的な例示的な化合物
Figure 2023511756000924
Figure 2023511756000925
Figure 2023511756000926
Figure 2023511756000927
Figure 2023511756000928
Figure 2023511756000929
Figure 2023511756000930
Figure 2023511756000931
Figure 2023511756000932
Figure 2023511756000933
Figure 2023511756000934
Figure 2023511756000935
実施例１０．表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して測定されたＡＳＧＰＲに対する化合物の親和性
Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ機器（GE Healthcare）を使用したＳＰＲ実験において、ＡＳＧＰ受容体に対する本明細書において記載される化合物の解離定数（ＫＤ）を２５℃で測定する。組換えＡＳＧＰＲタンパク質を、最初にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中でマレイミド－ＰＥＧ２－ビオチン試薬（Pierce、１９倍のモル過剰）を使用して４℃で一晩ビオチン化する。反応混合物における過剰量のビオチンをＺｅｂａ脱塩カラム（Thermo）によって除去する。ビオチン化をＡＳＧＰＲの質量分光分析によって確認する。次に、ビオチン化されたＡＳＧＰＲを、１５００～３０００の範囲の共鳴単位（ＲＵ）の固定化レベルでＳＡセンサーチップ（GE Healthcare）上に固定化する。ランニングバッファーは、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＣａＣｌ２、０．０１％のＰ２０、３％のＤＭＳＯである。化合物の濃度は、ＫＤ値に応じて２ｍＭから５０μＭまで変動することがある。合計８つの濃度点で化合物を３倍希釈する。連続希釈された化合物を含む溶液を５０μＬ／分の流速で６０秒間注入した後に、各濃度について１８０秒の解離段階が続く。データをＢｉａｃｏｒｅ ８Ｋにおける分析ソフトウェアを使用して処理して、バックグラウンド減算、二重参照（double referencing）、及び溶媒補正を実行する。解離定数（ＫＤ）として表される親和性の値を、以下の式：
ＲＵｓｓ＝ＲＵｍａｘ／（ＫＤ＋［化合物］）
（式中、ＲＵｍａｘは、計算された最大応答である）を使用して、定常状態の結合応答（ＲＵｓｓ）を濃度（［化合物］）の関数として当てはめることによって決定した。
Figure 2023511756000936
Figure 2023511756000937
Figure 2023511756000938
Figure 2023511756000939
Figure 2023511756000940
Figure 2023511756000941
Figure 2023511756000942
Figure 2023511756000943
Figure 2023511756000944
Figure 2023511756000945
Figure 2023511756000946
Figure 2023511756000947
Figure 2023511756000948
Figure 2023511756000949
Figure 2023511756000950
Figure 2023511756000951
Figure 2023511756000952
Figure 2023511756000953
Figure 2023511756000954
Figure 2023511756000955
Figure 2023511756000956
Figure 2023511756000957
Figure 2023511756000958
Figure 2023511756000959
Figure 2023511756000960
Figure 2023511756000961
Figure 2023511756000962
Figure 2023511756000963
実施例１１：本明細書において記載されるＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質標的化リガンドデグレーダー化合物による細胞外タンパク質の細胞性分解
選択された細胞外標的タンパク質（典型的には、８０μＭ～１ｍＭ）を、本明細書において記載される二機能性デグレーダーの存在下又は不存在下で細胞培養培地に加える。９６ウェルプレートにおいてヒト肝細胞系統ＨｅｐＧ２を用いてアッセイを行う。ＨｅｐＧ２細胞をＲＰＭＩ培地（ThermoFisher／Gibco）中で７０％～８０％の集密度まで培養する。細胞をＰＢＳ溶液で２回洗浄した後に、ヒトＩｇＡ又は他の標的タンパク質を含む無血清培地で処理する。次に、２０μＭの最高濃度を有する２倍希釈系列における細胞培養培地に、二機能性デグレーダーを加える。次に、細胞を３７℃で２４時間インキュベートする。次に、上清のアリコートを取り出し、希釈（１０倍希釈～１００倍希釈）し、９６ウェルプレートにおいて市販のキット（MyBioSource又は相当品）を使用してサンドイッチ型ＥＬＩＳＡアッセイにより標的タンパク質の濃度を分析する。標的タンパク質の用量依存的な除去をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより分析し、データをシグモイド曲線に当てはめてＩＣ５０値を取得した。
実施例１２．ＡＳＧＰＲ及び標的タンパク質結合性部分を含む二機能性分子によるＩｇＡの細胞性分解
ヒトＩｇＡ（Sigma）タンパク質（８０μＭ～１ｍＭ）を、ＩｇＡ結合性ペプチドＯＰＴ－３を含む以下の化合物Ａの存在下又は不存在下で細胞培養培地に加えた。９６ウェルプレートにおいてヒト肝細胞系統ＨｅｐＧ２を用いて研究を行った。ＨｅｐＧ２細胞をＲＰＭＩ培地（ThermoFisher／Gibco）中で７０％～８０％の集密度まで培養した。細胞をＰＢＳ溶液で２回洗浄した後に、ヒトＩｇＡ又は他の標的タンパク質を含む無血清培地で処理した。次に、２０μＭの最高濃度を有する２倍希釈系列における細胞培養培地に、二機能性化合物を加えた。次に、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを取り出し、希釈（１０倍希釈～１００倍希釈）し、９６ウェルプレートにおいて市販のキット（MyBioSource又は相当品）を使用してサンドイッチ型ＥＬＩＳＡアッセイにより標的タンパク質の濃度を分析した。標的タンパク質の用量依存的な除去をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより分析し、データをシグモイド曲線に当てはめてＩＣ５０値を取得した。
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
上記の発明は、理解を明確にする目的で説明及び例として幾らか詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示を踏まえることで、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、或る特定の変更又は修正をそれに加えることができることが容易に明らかである。さらに、当業者は、日常的な実験を超えた実験を使用しなくても、本明細書において記載される特定の実施形態及び方法の多くの均等物を認識し、又は把握することができるであろう。そのような均等物は、本出願の範囲により包含されることが意図される。

Claims (123)

  1. 式：
    Figure 2023511756000964
    Figure 2023511756000965
    Figure 2023511756000966
    Figure 2023511756000967
    Figure 2023511756000968
    Figure 2023511756000969
    Figure 2023511756000970
    Figure 2023511756000971
    Figure 2023511756000972
    Figure 2023511756000973
    Figure 2023511756000974
    Figure 2023511756000975
    Figure 2023511756000976
    Figure 2023511756000977
    Figure 2023511756000978
    （式中、
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、及びＣ（Ｒ４）（Ｒ４）から独立して選択される１個～５個の基であり、ここで、Ｘ１が１個の基である場合にＸ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、又はＣ（Ｒ４）（Ｒ４）であり、Ｘ１が２個の基である場合にＸ１の１個以下の基はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、Ｘ１が３個、４個、又は５個の基である場合にＸ１の２個以下の基はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、
    Ｒ２は、
    （ｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むアリール、複素環、及びヘテロアリール、
    （ｉｉ）
    Figure 2023511756000979
     （ｉｉｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｃ（Ｓ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）－Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０、及び－ＮＲ８－Ｃ（ＮＲ６）－Ｒ３、並びに、
    （ｉｖ）水素、Ｒ１０、アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、及び－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
    から選択され、
    Ｒ１０は、アリール、アルキル－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、アルキル－アリール、１個、２個、又は４個のヘテロ原子を有するアルキル－ヘテロアリール、アルキル－シアノ、アルキル－ＯＲ６、アルキル－ＮＲ６Ｒ８、ＮＲ８－ＮＲ６－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３、アルケニル、アリル、アルキニル、－ＮＲ６－アルケニル、－Ｏ－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－ＮＲ６－ヘテロアリール、－ＮＲ６－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、及び－Ｏ－アルキニルから選択され、各Ｒ１０は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１及びＲ５は、独立して、水素、ヘテロアルキル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシ、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＳＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、Ｃ０～Ｃ６アルキルＮ３、及びＣ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、それぞれは、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル（－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＦ２ＣＦ３を含む）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ８、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
    Ｒ４は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－ＯＲ８、－アルキル－ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択され、
    環は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された３員～８員の縮合環式基であり、
    各リンカーＡは、前記ＡＳＧＰＲリガンドとリンカーＢとを共有結合により連結する結合又は部分であり、
    リンカーＢは、リンカーＡと細胞外タンパク質標的化リガンドとを共有結合により連結する結合又は部分であり、
    リンカーＣは、各リンカーＡと前記細胞外タンパク質標的化リガンドとを連結する化学基であり、かつ、
    リンカーＤは、各リンカーＡと前記細胞外タンパク質標的化リガンドとを連結する化学基であり、かつ、
    Ｒ２がＮＲ６－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－アルケニル、－ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－アルキニル、－ＮＲ６－ヘテロアリール、又は－ＮＲ６－アリールである場合に、細胞外タンパク質標的化リガンドはオリゴヌクレオチドを含まず、かつ、
    前記任意の置換基は、安定した化合物が生ずるように価数によって許容される場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
    Figure 2023511756000980
     から選択される）のＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダー化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１０は、アルケニル、アリル、アルキニル、－ＮＲ６－アルケニル、－Ｏ－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－Ｏ－アルキニル、－ＮＲ６－ヘテロアリール、－ＮＲ６－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、及び－Ｏ－アルキニルから選択され、各Ｒ１０は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２は、１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ２は、１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された複素環である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ２は、１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、
    Figure 2023511756000981
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、
    Figure 2023511756000982
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. Ｒ２は、
    Figure 2023511756000983
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、
    Figure 2023511756000984
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、
    Figure 2023511756000985
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  11. Ｒ２は、
    Figure 2023511756000986
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  12. Ｒ２は、
    Figure 2023511756000987
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  13. Ｒ２は、
    Figure 2023511756000988
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  14. Ｒ２は、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ６－アルケニル、－Ｏ－アルケニル、－ＮＲ６－アルキニル、－Ｏ－アルキニル、アルキル－Ｃ（Ｏ）アルキル、アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、及び－ＮＲ６－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  15. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756000989
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756000990
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756000991
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756000992
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、及びＣ（Ｒ４）（Ｒ４）から選択される２個、３個、又は４個の基である、請求項１７又は１８に記載の化合物。
  20. Ｘ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－ＮＲ６－、又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｓ－である、請求項１７又は１８に記載の化合物。
  21. 各Ｒ４は、水素である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756000993
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756000994
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756000995
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 環は、
    Figure 2023511756000996
     から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. 環は、
    Figure 2023511756000997
     から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  27. 環は、
    Figure 2023511756000998
     から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  28. Ｒ１及びＲ５は、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＳＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＣ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、それぞれは、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１及びＲ５は、水素、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＳＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＣ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、それぞれは、１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１及びＲ５は、水素、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、及びＣ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ３は、－ＯＲ８である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ３は、－ＮＲ８Ｒ９である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ６及びＲ７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ６及びＲ７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つは、水素である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ８及びＲ９は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ８及びＲ９は、独立して、それぞれの場合に、水素、及びアルキルから選択される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ８及びＲ９は、それぞれの場合に両者とも水素である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  40. リンカーＡは、
    Figure 2023511756000999
     から選択される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. リンカーＡは、
    Figure 2023511756001000
     から選択される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  42. リンカーＡは、
    Figure 2023511756001001
     から選択される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  43. リンカーＢは、
    Figure 2023511756001002
     （式中、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（Ｒ２１Ｒ２１）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）－、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸の二価の残基、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－ＮＲ６－、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－、－［－（ＣＨ２）２－Ｏ－］ｎ－、－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ］ｎ－、脂肪酸の二価の残基、不飽和又は飽和のモノカルボン酸又はジカルボン酸の二価の残基からなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    ｎは、独立して、それぞれの場合に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択され、かつ、
    Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、－ＯＲ３、
    Figure 2023511756001003
     、及び複素環からなる群から選択される）である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９の１個、２個、３個、又は４個は、結合である、請求項４３又は４４に記載の化合物。
  46. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９の１個、２個、３個、又は４個は、アミノ酸である、請求項４３又は４４に記載の化合物。
  47. リンカーＢは、
    Figure 2023511756001004
     から選択される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. リンカーＢは、
    Figure 2023511756001005
     から選択される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756001006
    Figure 2023511756001007
    Figure 2023511756001008
    から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  50. リンカーＣは、
    Figure 2023511756001009
     （式中、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（Ｒ２１Ｒ２１）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）－、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸の二価の残基、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－ＮＲ６－、－ＣＨ２ＣＨ２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－、－［－（ＣＨ２）２－Ｏ－］ｎ－、－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ］ｎ－、脂肪酸の二価の残基、不飽和又は飽和のモノカルボン酸又はジカルボン酸の二価の残基からなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    ｎは、独立して、それぞれの場合に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択され、
    Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、－ＯＲ３、
    Figure 2023511756001010
     、及び複素環からなる群から選択され、かつ、
    Ｒ２２は、独立して、それぞれの場合に、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－、－ＮＣ（Ｏ）－、－Ｎ－、－Ｃ（Ｒ２１）－、－Ｐ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ６Ｒ７）Ｎ－、アルケニル、ハロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）から選択される、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  52. リンカーＣは、
    Figure 2023511756001011
     から選択される、請求項５０又は５１に記載の化合物。
  53. 前記化合物は、式：
    Figure 2023511756001012
    Figure 2023511756001013
    Figure 2023511756001014
    Figure 2023511756001015
    Figure 2023511756001016
    の化合物から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. リンカーＤは、
    Figure 2023511756001017
     （式中、
    Ｒ３２は、独立して、それぞれの場合に、アルキル、Ｎ＋Ｘ－、－Ｃ－、アルケニル、ハロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、かつ、
    Ｘ－は、アニオン性基である）から選択される、請求項５３に記載の化合物。
  55. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、免疫グロブリンを標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩｇＡを標的とする、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、
    Figure 2023511756001018
     である、請求項５６に記載の化合物。
  58. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩｇＧを標的とする、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩｇＥを標的とする、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＴＮＦ－αを標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  61. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩＬ－１ｂを標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩＬ－２を標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  63. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩＬ－６を標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩＦＮ－γを標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＶＥＧＦを標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＴＧＦ－ｂ１を標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  67. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＰＣＳＫ－９を標的とする、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  68. 請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  69. 有効量の細胞外タンパク質によって媒介される障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、前記細胞外タンパク質に結合する細胞外タンパク質標的化リガンドを含む請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  70. 前記細胞外タンパク質は、ＩｇＡであり、かつ前記障害は、ＩｇＡ腎症（バージャー病）、セリアック病、クローン病、ヘノッホ・シェーライン紫斑病（ＨＳＰ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、ＩｇＡ天疱瘡、疱疹状皮膚炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、アルコール肝硬変、後天性免疫不全症候群、ＩｇＡ型多発性骨髄腫、α鎖病、ＩｇＡ単クローン性ガンマグロブリン血症、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、及び線状ＩｇＡ水疱性皮膚症から選択される、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記細胞外タンパク質は、ＩｇＧであり、かつ前記障害は、１型自己免疫性膵炎、間質性腎炎、リーデル甲状腺炎、花筵状線維化、ミクリッツ病、キュットナー腫瘍、炎症性偽腫瘍、縦隔線維症、後腹膜線維症（オーモンド病）、大動脈炎、大動脈周囲炎、近位胆管狭窄、特発性低補体性尿細管間質性腎炎、多巣性線維硬化症、硬髄膜炎、膵臓腫大、腫瘤様病変、心膜炎、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺眼症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、温式自己免疫性溶血性貧血、強直性脊椎炎、原発性シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、硬化性胆管炎、及びＩｇＧ単クローン性ガンマグロブリン血症、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）から選択される、請求項６９に記載の方法。
  72. 前記細胞外タンパク質は、ＩｇＥであり、かつ前記障害は、アトピー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＩｇＥ媒介性食物アレルギー、ＩｇＥ媒介性動物アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性蕁麻疹、アナフィラキシーショック、鼻ポリープ症、角結膜炎、肥満細胞症、及び好酸球性消化管疾患、水疱性類天疱瘡、化学療法誘発性過敏反応、季節性アレルギー性鼻炎、間質性嚢胞炎、好酸球性食道炎、血管浮腫、急性間質性腎炎、アトピー性湿疹、好酸球性気管支炎、慢性塞栓性肺疾患、胃腸炎、高ＩｇＥ症候群（ヨブ症候群）、ＩｇＥ単クローン性ガンマグロブリン血症、及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）から選択される、請求項６９に記載の方法。
  73. 前記障害は、認知症又はアルツハイマー病である、請求項６９に記載の方法。
  74. 前記細胞外タンパク質は、ＴＮＦ－αであり、かつ前記障害は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、強直性脊椎炎、乾癬、化膿性汗腺炎、難治性喘息、全身性エリテマトーデス、糖尿病、及び悪液質の誘導から選択される、請求項６９に記載の方法。
  75. 前記細胞外タンパク質は、ＩＬ－２であり、かつ前記障害は、移植における宿主対移植片拒絶反応、並びに限定されるものではないが、多発性硬化症、特発性関節炎、虹彩炎、前部ブドウ膜炎、ＩＬ－２誘発性低血圧症、及び乾癬を含む自己免疫障害から選択される、請求項６９に記載の方法。
  76. 前記細胞外タンパク質は、ＩＬ－６であり、かつ前記障害は、キャッスルマン病、転移性去勢関連前立腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巣癌、関節リウマチ、及び喘息から選択される、請求項６９に記載の方法。
  77. 前記細胞外タンパク質は、ＩＦＮ－γであり、かつ前記障害は、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、角膜移植拒絶反応、並びに乾癬、円形脱毛症、白斑、及び尋常性ざ瘡等の様々な自己免疫皮膚疾患から選択される、請求項６９に記載の方法。
  78. 前記障害は、癌である、請求項６９に記載の方法。
  79. 式：
    Figure 2023511756001019
     （式中、
    ＲＬは、Ｒ５及びリンカーＥから選択され、
    ＲＬ２は、Ｒ６及びリンカーＥから選択され、
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、及びＣ（Ｒ４）（Ｒ４）から独立して選択される１個～５個の隣接する原子であり、ここで、Ｘ１が１個の原子である場合にＸ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、又はＣ（Ｒ４）（Ｒ４）であり、Ｘ１が２個の原子である場合にＸ１の１個以下の原子はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、Ｘ１が３個、４個、又は５個の原子である場合にＸ１の２個以下の原子はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、
    Ｒ２Ａは、
    （ｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むアリール、複素環、及びヘテロアリール、
    （ｉｉ）
    Figure 2023511756001020
     （ｉｉｉ）それぞれが１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ８－Ｃ（Ｓ）－Ｒ３、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）－Ｒ３、及び－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）－ＮＲ６Ｒ７、
    から選択され、
    Ｒ１及びＲ５は、独立して、水素、ヘテロアルキル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシ、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＳＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、Ｃ０～Ｃ６アルキルＮ３、及びＣ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、それぞれは、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ８、又は－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
    Ｒ４は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－ＯＲ８、－アルキル－ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択され、
    環は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換された３員～８員の縮合環式基であり、例示的な環基としては、適宜、価数によって許容される場合に、炭素環（例えば、シクロプロパン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセン）、複素環（例えば、オキセタン、又はピペラジン）、アリール（例えば、フェニル）、又はヘテロアリール基（例えば、ピリジン、フラン、又はピロール）が挙げられ、
    リンカーＥは、
    Figure 2023511756001021
     であり、
    Ｒ３０は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＳＨ、
    Figure 2023511756001022
     、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－Ｂ（ＯＲ６）（ＯＲ７）、複素環、－ＮＲ６ＣＯＲ３、－ＯＣＯＲ３、及び－ＣＯＲ３から選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－Ｃ（Ｒ２１Ｒ２１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ６Ｒ７）ＮＲ６－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ６Ｒ７）－、アミノ酸、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、ヘテロアリール、－［－（ＣＨ２）２－Ｏ－］ｎ－、－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ］ｎ－、－［Ｏ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ］ｎ－、脂肪酸、不飽和酸からなる群から選択され、それぞれは、Ｒ２１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    ｎは、独立して、それぞれの場合に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択され、
    Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、－ＯＲ３、
    Figure 2023511756001023
     、及び複素環からなる群から選択され、かつ、
    前記任意の置換基は、安定した化合物が生ずるように価数によって許容される場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
    Figure 2023511756001024
     から選択される）の化合物、又はその塩。
  80. Ｒ２１は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から選択される、請求項７９に記載の化合物。
  81. Ｒ２Ａは、１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたアリールである、請求項７９に記載の化合物。
  82. Ｒ２Ａは、１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された複素環である、請求項７９に記載の化合物。
  83. Ｒ２Ａは、１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、請求項７９に記載の化合物。
  84. Ｒ２Ａは、
    Figure 2023511756001025
     から選択される、請求項７９に記載の化合物。
  85. Ｒ２Ａは、
    Figure 2023511756001026
     から選択される、請求項７９に記載の化合物。
  86. Ｒ２Ａは、
    Figure 2023511756001027
     から選択される、請求項７９に記載の化合物。
  87. Ｒ２Ａは、
    Figure 2023511756001028
     から選択される、請求項７９に記載の化合物。
  88. Ｒ２Ａは、
    Figure 2023511756001029
     から選択される、請求項７９に記載の化合物。
  89. Ｒ２Ａは、
    Figure 2023511756001030
     から選択される、請求項７９に記載の化合物。
  90. Figure 2023511756001031
    Figure 2023511756001032
    Figure 2023511756001033
    から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
  91. Figure 2023511756001034
    Figure 2023511756001035
    Figure 2023511756001036
    Figure 2023511756001037
    Figure 2023511756001038
    Figure 2023511756001039
    Figure 2023511756001040
    から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
  92. 請求項７９～９１のいずれか一項に記載の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  93. ＡＳＧＰＲによって媒介される障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項７９～９１のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的な塩を投与することを含む、方法。
  94. 式：
    Figure 2023511756001041
    Figure 2023511756001042
    Figure 2023511756001043
    Figure 2023511756001044
    Figure 2023511756001045
    Figure 2023511756001046
    （式中、
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、及びＣ（Ｒ４）（Ｒ４）から独立して選択される１個～５個の基であり、ここで、Ｘ１が１個の基である場合にＸ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ６）、又はＣ（Ｒ４）（Ｒ４）であり、Ｘ１が２個の基である場合にＸ１の１個以下の基はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、Ｘ１が３個、４個、又は５個の基である場合にＸ１の２個以下の基はＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ６）であり、
    Ｒ２００は、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３、－ＮＲ６－アルキル、－ＯＲ８、ヘテロアリール、ＮＲ８－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３、若しくは－ＮＲ６－ヘテロアルキルであり、各Ｒ２００置換基は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    化合物が「任意に置換されている」場合に、それらの化合物は、価数によって許容される場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルを含む）、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アジド、アミド、－ＳＲ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）Ｒ３、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＦ５、
    Figure 2023511756001047
     から選択される基により置換されている場合があり、
    前記任意の置換基は、安定した化合物が生ずるように選択され、
    Ｒ１及びＲ５は、独立して、水素、ヘテロアルキル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシ、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＯＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＳＲ６、Ｃ０～Ｃ６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ８）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｓ）Ｒ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ３）２、Ｃ０～Ｃ６アルキルＮ３、及びＣ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、それぞれは、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ８、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
    Ｒ４は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－ＯＲ８、－アルキル－ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、それぞれの場合に、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択され、
    各リンカーＡは、前記ＡＳＧＰＲリガンドとリンカーＢとを共有結合により連結する結合又は部分であり、
    リンカーＢは、リンカーＡと細胞外タンパク質標的化リガンドとを共有結合により連結する結合又は部分であり、
    リンカーＣは、各リンカーＡと前記細胞外タンパク質標的化リガンドとを連結する化学基であり、かつ、
    リンカーＤは、各リンカーＡと前記細胞外タンパク質標的化リガンドとを連結する化学基である）のＡＳＧＰＲ結合性細胞外タンパク質デグレーダー化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
  95. Ｒ２００は、－ＮＲ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３であり、かつ、
    任意の置換基は、安定した化合物が生ずるように価数によって許容される場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲ６Ｒ７、ヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
    Figure 2023511756001048
     から選択される、請求項９４に記載の化合物。
  96. 前記化合物は、
    Figure 2023511756001049
     から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９４又は９５に記載の化合物。
  97. 前記化合物は、
    Figure 2023511756001050
     から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９４又は９５に記載の化合物。
  98. 前記化合物は、
    Figure 2023511756001051
    Figure 2023511756001052
    から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９４又は９５に記載の化合物。
  99. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、免疫グロブリンを標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩｇＡを標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、
    Figure 2023511756001053
     である、請求項１００に記載の化合物。
  102. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩｇＧを標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩｇＥを標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＴＮＦ－αを標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩＬ－１ｂを標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩＬ－２を標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩＬ－６を標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  108. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＩＦＮ－γを標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  109. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＶＥＧＦを標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＴＧＦ－ｂ１を標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  111. 前記細胞外タンパク質標的化リガンドは、ＰＣＳＫ－９を標的とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Figure 2023511756001054
    Figure 2023511756001055
    Figure 2023511756001056
    Figure 2023511756001057
    Figure 2023511756001058
    から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
  113. 請求項９４～１１２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  114. 細胞外タンパク質によって媒介される障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、前記細胞外タンパク質に結合する細胞外タンパク質標的化リガンドを含む、有効量の請求項９４～１１２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  115. 前記細胞外タンパク質は、ＩｇＡであり、かつ前記障害は、ＩｇＡ腎症（バージャー病）、セリアック病、クローン病、ヘノッホ・シェーライン紫斑病（ＨＳＰ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、ＩｇＡ天疱瘡、疱疹状皮膚炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、アルコール肝硬変、後天性免疫不全症候群、ＩｇＡ型多発性骨髄腫、α鎖病、ＩｇＡ単クローン性ガンマグロブリン血症、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、及び線状ＩｇＡ水疱性皮膚症から選択される、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記細胞外タンパク質は、ＩｇＧであり、かつ前記障害は、１型自己免疫性膵炎、間質性腎炎、リーデル甲状腺炎、花筵状線維化、ミクリッツ病、キュットナー腫瘍、炎症性偽腫瘍、縦隔線維症、後腹膜線維症（オーモンド病）、大動脈炎、大動脈周囲炎、近位胆管狭窄、特発性低補体性尿細管間質性腎炎、多巣性線維硬化症、硬髄膜炎、膵臓腫大、腫瘤様病変、心膜炎、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺眼症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、温式自己免疫性溶血性貧血、強直性脊椎炎、原発性シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、硬化性胆管炎、及びＩｇＧ単クローン性ガンマグロブリン血症、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）から選択される、請求項１１４に記載の方法。
  117. 前記細胞外タンパク質は、ＩｇＥであり、かつ前記障害は、アトピー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＩｇＥ媒介性食物アレルギー、ＩｇＥ媒介性動物アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性蕁麻疹、アナフィラキシーショック、鼻ポリープ症、角結膜炎、肥満細胞症、及び好酸球性消化管疾患、水疱性類天疱瘡、化学療法誘発性過敏反応、季節性アレルギー性鼻炎、間質性嚢胞炎、好酸球性食道炎、血管浮腫、急性間質性腎炎、アトピー性湿疹、好酸球性気管支炎、慢性塞栓性肺疾患、胃腸炎、高ＩｇＥ症候群（ヨブ症候群）、ＩｇＥ単クローン性ガンマグロブリン血症、及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）から選択される、請求項１１４に記載の方法。
  118. 前記障害は、認知症又はアルツハイマー病である、請求項１１４に記載の方法。
  119. 前記細胞外タンパク質は、ＴＮＦ－αであり、かつ前記障害は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、強直性脊椎炎、乾癬、化膿性汗腺炎、難治性喘息、全身性エリテマトーデス、糖尿病、及び悪液質の誘導から選択される、請求項１１４に記載の方法。
  120. 前記細胞外タンパク質は、ＩＬ－２であり、かつ前記障害は、移植における宿主対移植片拒絶反応、並びに限定されるものではないが、多発性硬化症、特発性関節炎、虹彩炎、前部ブドウ膜炎、ＩＬ－２誘発性低血圧症、及び乾癬を含む自己免疫障害から選択される、請求項１１４に記載の方法。
  121. 前記細胞外タンパク質は、ＩＬ－６であり、かつ前記障害は、キャッスルマン病、転移性去勢関連前立腺癌、腎細胞癌、大細胞肺癌、卵巣癌、関節リウマチ、及び喘息から選択される、請求項１１４に記載の方法。
  122. 前記細胞外タンパク質は、ＩＦＮ－γであり、かつ前記障害は、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、角膜移植拒絶反応、並びに乾癬、円形脱毛症、白斑、及び尋常性ざ瘡等の様々な自己免疫皮膚疾患から選択される、請求項１１４に記載の方法。
  123. 前記障害は、癌である、請求項１１４に記載の方法。
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