JP2023513168A - 標的化された血漿タンパク質分解 - Google Patents

標的化された血漿タンパク質分解 Download PDF

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スミス，トーマス
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Abstract

本発明は、二機能性化合物及びリソソーム分解によって細胞外標的分子の血漿レベルを低下させるための、そのような二機能性化合物の使用に関する。そのような二機能性化合物は、細胞外標的分子に結合することができるリガンド（増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質のためのリガンドなど）に共有結合された細胞表面受容体リガンドを有し、細胞表面受容体は、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）媒介性リソソーム分解及びマンノース－６－リン酸（Ｍ６ＰＲ）媒介性リソソーム分解を含む受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する。そのような二機能性化合物を含む医薬組成物及びそのような二機能性化合物を使用して、細胞外分子によって媒介される疾患又は障害を治療する方法も本明細書で提供される。

Description

本発明は、細胞膜中に存在するか又は細胞外にある標的分子の受容体媒介性エンドサイトーシス又はリソソーム分解の分野に関する。
従来のタンパク質に向けられる治療薬は、例えば、酵素阻害剤及び受容体アンタゴニストなど、タンパク質機能を妨害するか、又は多くのモノクローナル抗体薬物の場合のように免疫エフェクターをリクルートすることによって疾患を治療する。しかしながら、不完全に理解されるか又は容易に阻害されない分子機能を有する転写因子、足場タンパク質、凝集体形成タンパク質、脂質担体、ムチン、オーファン受容体及び多機能分子など、潜在的な治療上のタンパク質標的は、従来の治療アプローチによって新薬の開発につながらない。標的タンパク質分解（ＴＰＤ）は、機能を阻害するのではなく、標的タンパク質の分解を介して標的タンパク質の量を制御することによる、これらの新薬の開発につながらない疾患を引き起こしているタンパク質及びシグナル伝達経路の治療に対する治療上のアプローチである。
標的タンパク質分解系の例としては、タンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）（Ｋ．Ｍ．Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，８５５４－８５５９，（２００１）及びＧ．Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３４８，１３７６－１３８１（２０１５））、ｄＴＡＧ（Ｂ．Ｎａｂｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１４，４３１（２０１８））、Ｔｒｉｍ－Ａｗａｙ（Ｄ．Ｃｌｉｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，１７１，１６９２－１７０６．ｅ１８（２０１７））、シャペロン媒介性オートファジー標的化（Ｘ．Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７，４７１－４８０（２０１４））及びＳＮＩＰＥＲ（Ｍ．Ｎａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ．，（２０１９）が挙げられる。ＰＲＯＴＡＣは、Ｅ３ユビキチンリガーゼと、それらの目的の標的との間に架橋を形成することにより、ユビキチン化及びプロテアソームによる分解を促進する（Ｇ．Ｍ．Ｂｕｒｓｌｅｍ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１１７，１１２６９－１１３０１（２０１７）。これらの分解系は、細胞内タンパク質を分解するプロテアソーム経路を利用する。さらに、細胞外タンパク質（分泌及び細胞膜タンパク質）の分解のためのリソソーム経路を利用する分解系が報告されているが（Ｓ．Ｂａｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＲｘｉｖ，２０１９及びＰ．Ｃ．Ｎ．Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，５７９８－５８０８，２００４）、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的の分解のための戦略は、満たされていないニーズのままである。
本発明は、二機能性化合物及び受容体媒介性エンドサイトーシスに続くリソソーム分解により、患者において細胞外標的分子の血漿レベルを低下させるための、そのような二機能性化合物の使用に関し、それにより、そのような細胞外分子によって媒介される疾患状態及び／又は状態の治療における医薬品として使用される。したがって、本発明は、二機能性化合物並びにリソソーム分解による増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的分解におけるそれらの使用を提供する。本発明は、二機能性化合物並びにアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）媒介性リソソーム分解による増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的分解におけるそれらの使用をさらに提供する。本発明は、二機能性化合物並びにマンノース－６－リン酸（Ｍ６ＰＲ）媒介性リソソーム分解による増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的分解におけるそれらの使用も提供する。
本発明の二機能性化合物は、特に、目的の細胞外標的によって調節される疾患状態及び状態の治療のために患者に重要な臨床的有用性を提供し得る。
本発明の二機能性化合物は、細胞外標的分子（増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質など）に結合することができるリガンドに共有結合された細胞表面受容体リガンドを含み、細胞表面受容体は、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する。
本発明は、式（Ｉ）：
ＲＬ－ＬＡ－ＴＬ （Ｉ）
（式中、
ＲＬは、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分であり；
ＬＡは、リンカーであり；及び
ＴＬは、細胞外標的に結合する部分である）
の構造を有する二機能性化合物をさらに提供する。
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の二機能性化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の二機能性化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、組み合わせ、特に治療有効量の本発明の化合物及び１種以上の治療上活性な薬剤を含む組み合わせ医薬を提供する。
本発明は、本発明の二機能性化合物の投与による増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的リソソーム分解のための方法を提供する。本発明は、本発明の二機能性化合物の投与による増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）媒介性リソソーム分解のための方法も提供する。本発明は、本発明の二機能性化合物の投与による増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的マンノース－６－リン酸（Ｍ６ＰＲ）媒介性リソソーム分解のための方法をさらに提供する。
これらの方法は、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒及び血管炎などの治療アフェレシスを介して治療される場合が多い種々の疾患、状態又は臨床状況の治療において利用され得る。一例として、そのような疾患としては、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患（大動脈疾患及び脳血管疾患を含む）、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、ＴＲＬの上昇、トリグリセリドの上昇、敗血症、黄色腫、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、膜性腎症、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒及び川崎病が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの方法は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療でも利用され得る。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）又はその下位の式の二機能性化合物を、それを必要とする対象に投与することにより、細胞外標的分子によって調節される疾患又は状態を治療するための方法をさらに提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される標的細胞外分子によって調節される疾患又は状態を治療するための式（Ｉ）又はその下位の式の二機能性化合物の使用も提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される標的細胞外分子によって調節される疾患又は状態を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）又はその下位の式の二機能性化合物の使用も提供する。
別の態様では、本発明は、体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供し、方法は、式（Ｉ）又はその下位の式の二機能性化合物を対象に投与することを含む。本発明は、体内の治療的プラスマフェレーシスを実施するための方法も提供し、方法は、本発明の二機能性化合物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒又は血管炎の治療のための体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供し、方法は、本発明の二機能性化合物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、そのような疾患は、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患（大動脈疾患及び脳血管疾患を含む）、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、ＴＲＬの上昇、トリグリセリドの上昇、敗血症、黄色腫、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、膜性腎症、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒及び川崎病である。
別の態様では、本発明は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療のための体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）又はその下位の式の二機能性化合物によって媒介されるリソソーム分解による細胞外標的分子の細胞外レベルの低下に基づく療法も提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）の二機能性化合物によって媒介されるリソソーム分解によるタンパク質プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の細胞外レベルの低下に基づく心血管疾患の治療のための療法も提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の二機能性化合物によって媒介されるリソソーム分解によるタンパク質補体因子Ｈ関連タンパク質３（ＦＨＲ３）の細胞外レベルの低下に基づく補体因子Ｈ関連タンパク質３遺伝子（ＣＦＨＲ３）と関連する疾患又は障害の治療のための療法も提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の二機能性化合物によって媒介されるリソソーム分解による細胞外補体因子Ｈ関連タンパク質３（ＦＨＲ３）のレベルの低下に基づく補体因子Ｈ関連タンパク質３（ＦＨＲ３）と関連する疾患又は障害の治療のための療法も提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害の治療における使用のための式（Ｉａ）の二機能性化合物も提供する。別の態様では、本発明は、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害の治療における使用のための式（Ｉａ）の二機能性化合物を含む医薬組成物も提供する。そのような使用の特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害は、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、トリグリセリドに富むリポタンパク質（ＴＲＬ）、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫から選択される。
別の態様では、本発明は、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における使用のための式（Ｉｂ）の二機能性化合物も提供する。別の態様では、本発明は、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における使用のための式（Ｉｂ）の二機能性化合物を含む医薬組成物も提供する。そのような使用の特定の実施形態では、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択される。
別の態様では、本発明は、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における使用のための式（Ｉｂ）の二機能性化合物も提供する。別の態様では、本発明は、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における使用のための式（Ｉｂ）の二機能性化合物を含む医薬組成物も提供する。そのような使用の特定の実施形態では、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択される。
別の態様では、本発明は、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害の治療における式（Ｉａ）の二機能性化合物の使用も提供する。別の態様では、本発明は、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉａ）の二機能性化合物の使用も提供する。別の態様では、本発明は、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害の治療における式（Ｉａ）の二機能性化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。そのような使用の特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害は、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、トリグリセリドに富むリポタンパク質（ＴＲＬ）、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫から選択される。
別の態様では、本発明は、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における式（Ｉｂ）の二機能性化合物の使用も提供する。別の態様では、本発明は、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉｂ）の二機能性化合物の使用も提供する。別の態様では、本発明は、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における式（Ｉｂ）の二機能性化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。そのような使用の特定の実施形態では、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択される。
別の態様では、本発明は、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における式（Ｉｂ）の二機能性化合物の使用も提供する。別の態様では、本発明は、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉｂ）の二機能性化合物の使用も提供する。別の態様では、本発明は、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における式（Ｉｂ）の二機能性化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。そのような使用の特定の実施形態では、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択される。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉａ）の二機能性化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害を治療するための方法も提供する。この方法の特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害は、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、トリグリセリドに富むリポタンパク質（ＴＲＬ）、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫から選択される。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉｂ）の二機能性化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害を治療するための方法も提供する。この方法の特定の実施形態では、ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択される。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉｂ）の二機能性化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害を治療するための方法も提供する。この方法の特定の実施形態では、ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択される。
別の態様では、本発明は、細胞外標的分子の標的リソソーム分解のための方法であって、式（Ｉａ）の二機能性化合物を投与することを含む方法も提供し、細胞外標的分子は、ＰＣＳＫ９である。
別の態様では、本発明は、細胞外標的分子の標的リソソーム分解のための方法であって、式（Ｉｂ）の二機能性化合物を投与することを含む方法も提供し、細胞外標的分子は、ＦＨＲ３である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者の血漿からの細胞外標的分子の除去のための方法であって、式（Ｉａ）の二機能性化合物を投与することを含む方法も提供し、細胞外標的分子は、ＰＣＳＫ９である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者の血漿からの細胞外標的分子の除去のための方法であって、式（Ｉｂ）の二機能性化合物を投与することを含む方法も提供し、細胞外標的分子は、ＦＨＲ３である。
別の態様では、本発明は、心血管疾患の治療のための療法における使用のための式（Ｉａ）の二機能性化合物も提供し、療法は、式（Ｉａ）の二機能性化合物によって媒介されるリソソーム分解によるＰＣＳＫ９の細胞外レベルの低下に基づく。
別の態様では、本発明は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群又は肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療のための療法における使用のための式（Ｉｂ）の二機能性化合物も提供し、療法は、式（Ｉｂ）の二機能性化合物によって媒介されるリソソーム分解によるＦＨＲ３の細胞外レベルの低下に基づく。
溶媒、０．０１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１３）及び０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１３）の腹腔内ボーラス投与後のヒトＦＨＲ３を発現するトランスジェニックマウスからのヒトＦＨＲ３のクリアランス。ｈＦＨＲ３レベルは、投与前のＦＨＲ３のレベルに対して相対的なものである。 溶媒、０．０１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１５）及び０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１５）の腹腔内ボーラス投与後のヒトＦＲＨ３を発現するトランスジェニックマウスからのヒトＦＨＲ３のクリアランス。ｈＦＨＲ３レベルは、投与前のＦＨＲ３のレベルに対して相対的なものである。 同時投与試験：溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．０５ｍｇ／ｋｇのＰＣＳＫ９リガンド（Ｃ５）及び０．０５ｍｇ／ｋｇのＡＳＧＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ２）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９の静脈内ボーラス投与後のＬＤＬＲ（－／－）マウスからのヒトＰＣＳＫ９のクリアランス。 同時投与試験：図２Ａに示されるクリアランスデータのＡＵＣプロット。ダネットの多重比較検定による通常の一方向ＡＮＯＶＡによる統計。 同時投与試験：溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－２）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．０５ｍｇ／ｋｇのＰＣＳＫ９リガンド（Ｃ５）及び０．０５ｍｇ／ｋｇのＭ６ＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ６）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９の静脈内ボーラス投与後のＬＤＬＲ（－／－）マウスからのヒトＰＣＳＫ９のクリアランス。 同時投与試験：図３Ａに示されるクリアランスデータのＡＵＣプロット。ダネットの多重比較検定による通常の一方向ＡＮＯＶＡによる統計。 同時投与試験：溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．１ｍｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．０３ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－７）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－７）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９及び０．３ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－７）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９の静脈内ボーラス投与後のＬＤＬＲ（－／－）マウスからのヒトＰＣＳＫ９のクリアランス。 同時投与試験：図４Ａに示されるクリアランスデータのＡＵＣプロット。溶媒に対する通常の一方向ＡＮＯＶＡによる統計：＊＊＊ｐ＝０．０００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 同時投与試験：溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－５）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９及び１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－５）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９の静脈内ボーラス投与後のＬＤＬＲ（－／－）マウスからのヒトＰＣＳＫ９のクリアランス。 同時投与試験：図５Ａに示されるクリアランスデータのＡＵＣプロット。ＢＦＣ－１に対する通常の一方向ＡＮＯＶＡによる統計：＊＊ｐ＝０．００２８溶媒に対する通常の一方向ＡＮＯＶＡによる統計：＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 二機能性化合物試験の事前投与に対する同時投与：以下の後のＬＤＬＲ（－／－）マウスからのヒトＰＣＳＫ９のクリアランス：ｉ）溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｉｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１２）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｉｖ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１２）のｉｖボーラス投与に続いて７０分後の３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｖ）３０ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１２）のｐｏ投与に続いて７０分後の３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与。 二機能性化合物試験の事前投与に対する同時投与：図６Ａに示されるクリアランスデータのＡＵＣプロット。溶媒に対する通常の一方向ＡＮＯＶＡによる統計：＊＊＊ｐ＝０．０００５；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；＊＊ｐ＝０．００２７。 二機能性化合物試験の事前投与に対する同時投与：以下の後のＬＤＬＲ（－／－）マウスからのヒトＰＣＳＫ９のクリアランス：ｉ）溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｉｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｉｖ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１１）のｉｖボーラス投与に続いて４０分後の３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｖ）３０ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１１）のｐｏ投与に続いて４０分後の３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与。 二機能性化合物試験の事前投与に対する同時投与：－図７Ａに示されるクリアランスデータのＡＵＣプロット。ダネットの多重比較検定による溶媒に対する通常の一方向ＡＮＯＶＡによる統計。 競合試験：以下の後のＬＤＬＲ（－／－）マウスからのヒトＰＣＳＫ９のクリアランス：ｉ）溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与ｉｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９＋１０ｍｇ／ｋｇのＡＳＧＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ２）のｉｖボーラス投与ｉｖ）０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９＋１０ｍｇ／ｋｇのＰＣＳＫ９リガンド（Ｃ５）のｉｖボーラス投与。 競合試験：図８Ａに示されるクリアランスデータのＡＵＣプロット。二機能性化合物（ＢＦＣ－１）に対する通常の一方向ＡＮＯＶＡによる統計：＊＊ｐ＝０．００３３；＊＊＊ｐ＝０．０００３；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。
定義
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有しない直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合される直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」基の非限定的な例としては、メチル（Ｃ１アルキル）、エチル（Ｃ２アルキル）、１－メチルエチル（Ｃ３アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ｎ－ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｎ－ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ネオペンチル（Ｃ５アルキル）及びヘキシル（Ｃ６アルキル）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２～Ｃｅアルケニル」は、単結合によって分子の残部に結合される、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」基の非限定的な例としては、エテニル（Ｃ２アルケニル）、プロパ－１－エニル（Ｃ３アルケニル）、ブタ－１－エニル（Ｃ４アルケニル）、ペンタ－１－エニル（Ｃ５アルケニル）、ペンタ－４－エニル（Ｃ５アルケニル）、ペンタ－１，４－ジエニル（Ｃ５アルケニル）、ヘキサ－１－エニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－２－エニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－３－エニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－１，４－ジエニル（Ｃ６アルケニル）、ヘキサ－１，５－ジエニル（Ｃ６アルケニル）及びヘキサ－２，４－ジエニル（Ｃ６アルケニル）が挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」は、単結合によって分子の残部に結合される、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」基の非限定的な例としては、エテニル（Ｃ２アルケニル）及びプロパ－１－エニル（Ｃ３アルケニル）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有しない二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」基の非限定的な例としては、メチレン（Ｃ１アルキレン）、エチレン（Ｃ２アルキレン）、１－メチルエチレン（Ｃ３アルキレン）、ｎ－プロピレン（Ｃ３アルキレン）、イソプロピレン（Ｃ３アルキレン）、ｎ－ブチレン（Ｃ４アルキレン）、イソブチレン（Ｃ４アルキレン）、ｓｅｃ－ブチレン（Ｃ４アルキレン）、ｔｅｒｔ－ブチレン（Ｃ４アルキレン）、ｎ－ペンチレン（Ｃ５アルキレン）、イソペンチレン（Ｃ５アルキレン）、ネオペンチレン（Ｃ５アルキレン）及びヘキシレン（Ｃ６アルキレン）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルケニレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含む二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。「Ｃ２～Ｃ６アルケニレン」基の非限定的な例としては、エテニレン（Ｃ２アルケニレン）、プロパ－１－エニレン（Ｃ３アルケニレン）、ブタ－１－エニレン（Ｃ４アルケニレン）、ペンタ－１－エニレン（Ｃ５アルケニレン）、ペンタ－４－エニレン（Ｃ５アルケニレン）、ペンタ－１，４－ジエニレン（Ｃ５アルケニレン）、ヘキサ－１－エニレン（Ｃ６アルケニレン）、ヘキサ－２－エニレン（Ｃ６アルケニレン）、ヘキサ－３－エニレン（Ｃ６アルケニレン）、ヘキサ－１，４－ジエニレン（Ｃ６アルケニレン）、ヘキサ－１，５－ジエニレン（Ｃ６アルケニレン）及びヘキサ－２，４－ジエニレン（Ｃ６アルケニレン）が挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～３個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖のラジカル基を指す。「Ｃ２～Ｃ３アルケニレン」基の非限定的な例としては、エテニレン（Ｃ２アルケニレン）及びプロパ－１－エニレン（Ｃ３アルケニレン）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル又は－アルキル－Ｏ－を指し、「アルキル」基は、本明細書で定義されるとおりである。特定の実施形態では、アルコキシ基は、「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシ」又は「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ」であり、用語「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシ」及び「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ」は、本明細書で使用するとき、それぞれ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ７アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル又は－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキルを指す。「アルコキシ」基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ、デコキシなどが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、環員として６個の炭素原子を有する芳香族単環式環系、環員として９～１０個の炭素原子を有する芳香族縮合二環式環系又は環員として１４個の炭素原子を有する芳香族縮合三環式環系を指す。アリール基の非限定的な例としては、本明細書で使用するとき、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニル、フェナントレニルなどが挙げられる。特定の実施形態では、そのようなアリール基は、任意選択により置換される。好ましい実施形態では、アリール基は、フェニルである。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」は、飽和、単環式、縮合二環式、縮合三環式又は架橋多環式の環系を指す。縮合二環式又は架橋多環式環系の非限定的な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びアダマンタニルが挙げられる。単環式Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのアルキルを指し、アルキルの水素原子の少なくとも１個は、本明細書で定義されるとおりのハロ基によって置き換えられる。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル又はパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有し得る。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大で６個、又は４個、又は３個、又は２個のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。パーハロ－アルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキル、例えば、トリフルオロメチルを指す。代表的なハロアルキル基としては、別段の指定がない限り、ハロゲンで置換された少なくとも１個の水素を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられ、例えば、ハロゲンはフッ素であり：ＣＦ３ＣＦ２－、（ＣＦ３）２ＣＨ－、ＣＨ３－ＣＦ２－、ＣＦ３ＣＦ２－、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ－、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ（ＣＦ３）－又はＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２－である。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６３アルキル」を指し、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の水素原子の少なくとも１個がハロ原子によって置き換えられる。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、モノＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、１個のヨード、１個のブロモ、１個のクロロ又は１個のフルオロを有する。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ジＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ポリＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子又は２個以上の異なるハロ原子の組合せを有し得る。このようなポリＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、パーハロＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、それぞれのＣ１～Ｃ６アルキルの全ての水素原子がハロ原子で置き換えられており、且つハロ原子が同じであるか、又は異なるハロ原子の組合せであり得る。「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」基の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で定義されるとおりのアルコキシを指し、アルキルの水素原子の少なくとも１個は、本明細書で定義されるとおりのハロ基によって置き換えられる。ハロアルキルは、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ又はパーハロアルコキシを含むポリハロアルコキシであり得る。モノハロアルコキシは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有し得る。ジハロアルコキシ及びポリハロアルコキシ基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを有することができる。通常、ポリハロアルコキシは、最大で６個、又は４個、又は３個、又は２個のハロ基を含有する。ハロアルコキシの非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ及びジクロロプロポキシが挙げられる。パーハロ－アルキコキシは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシを指す。代表的なハロアルコキシ基としては、別段の指定がない限り、ハロゲンで置換された少なくとも１個の水素を有するメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられ、例えば、ハロゲンはフッ素であり：ＣＦ３ＣＦ２Ｏ－、（ＣＦ３）２ＣＨＯ－、ＣＨ３－ＣＦ２Ｏ－、ＣＦ３ＣＦ２Ｏ－、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２－、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ（ＣＦ３）Ｏ－又はＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２Ｏ－である。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」は、本明細書で定義されるとおりのそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６３アルコキシ」を指し、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の水素原子の少なくとも１個がハロ原子によって置き換えられる。Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、モノＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり得るが、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、１個のヨード、１個のブロモ、１個のクロロ又は１個のフルオロを有する。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、ジＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり得るが、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、ポリＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり得るが、そのようなＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、２個以上の同じハロ原子又は２個以上の異なるハロ原子の組み合わせを有し得る。そのようなポリＣ１～Ｃ６ハロアルコキシは、パーハロＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり得るが、それぞれのＣ１～Ｃ６アルキルの全ての水素原子は、ハロ原子で置き換えられ、且つハロ原子は、同じであるか、又は異なるハロ原子の組み合わせであり得る。「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」基の非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ及びジクロロプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有し得る。ヘテロアリール基は、任意選択により、式（Ｉ）において定義されるとおりの１個以上の置換で置換され得る。ヘテロアリール基は、単環式環系又は縮合二環式環系であり得る。単環式ヘテロアリール環は、５～６個の環原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、８～１０個の環原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、それらの環系を含み、ヘテロアリール環は、フェニル環に縮合される。本明細書で使用するとき、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル（１，３，４－オキサジアゾリル及び１，２，４－オキサジアゾリルを含む）、プリニル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、ピリジニル（２－、３－及び４－ピリジニルを含む）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル（１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルが挙げられる。
用語「Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール」は、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する芳香族５～６員単環式環系を指す。
用語「Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール」は、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する芳香族５～６員単環式環系を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄原子を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ１２、Ｏ又はＳ（式中、Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１～２個の基で置き換えられている環構造における１～２個の炭素原子を有する本明細書で定義されるとおりのシクロアルキル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２個の環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル」は、４～６個の環員を有する完全飽和単環式炭化水素環構造である４～６個の環員のヘテロシクロアルキルを指し、環員の１～２個は、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又は－Ｓ－から選択され、Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。本明細書で使用するとき、ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼタジニル、アゼタジン－１－イル、アゼタジン－２－イル、アゼタジン－３－イル、オキセタニル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－４－イル、チエタニル、チエタン－２－イル、チエタン－３－イル、チエタン－４－イル、ピロリジニル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピロリジン－４－イル、ピロリジン－５－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－４－イル、テトラヒドロフラン－５－イル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、テトラヒドロチエン－４－イル、テトラヒドロチエン－５－イル、ピペリジニル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－５－イル、ピペリジン－６－イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－５－イル、テトラヒドロピラン－６－イル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、テトラヒドロチオピラン－３－イル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－５－イル、テトラヒドロチオピラン－６－イル、ピペラジニル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－５－イル、ピペラジン－６－イル、モルホリニル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、モルホリン－５－イル、モルホリン－６－イル、チオモルホリニル、チオモルホリン－２－イル、チオモルホリン－３－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－５－イル、チオモルホリン－６－イル、オキサチアニル、オキサチアン－２－イル、オキサチアン－３－イル、オキサチアン－５－イル、オキサチアン－６－イル、ジチアニル、ジチアン－２－イル、ジチアン－３－イル、ジチアン－５－イル、ジチアン－６－イル、ジオキソラニル、ジオキソラン－２－イル、ジオキソラン－４－イル、ジオキソラン－５－イル、チオキサニル、チオキサン－２－イル、チオキサン－３－イル、チオキサン－４－イル、チオキサン－５－イル、ジチオラニル、ジチオラン－２－イル、ジチオラン－４－イル、ジチオラン－５－イル、ピラゾリジニル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル及びピラゾリジン－５－イルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、炭素及び酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和（例えば、ヘテロシクロアルキル環）又は部分不飽和単環式若しくは多環式環を指し、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化したｎ電子（芳香族性）はない。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の－ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２ＣＨ２－及びＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」は、単一の原子を介して連結される両方の環を有する炭素に起因する二環式環系を指す。環は、サイズ及び性質において異なり得るか、又はサイズ及び性質において同一であり得る。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン又はスピロデカンが挙げられる。スピロ環における環の一方又は両方は、別の炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環に縮合され得る。（Ｃ３～Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３～１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。
本明細書で使用するとき、用語「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」は、環の少なくとも１つが複素環（炭素原子の１つ以上が、ヘテロ原子で置換され得る（例えば、炭素原子の１つ以上が、環の少なくとも１つにおけるヘテロ原子で置換され得る））であるスピロ環を指す。スピロヘテロ環における環の一方又は両方は、別の炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環に縮合され得る。
本明細書で使用するとき、用語「体内の治療的プラスマフェレーシス」は、体内の血漿からの望まれない細胞外標的分子の除去を指す。そのような細胞外標的分子の例としては、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質が挙げられる。そのような標的分子の特定の例としては、ＬＤＬ（ＡｐｏＢ）、Ｌｐ（ａ）、ＡｐｏＣＩＩＩ、ＡＮＧＰＴＬ３、ＡＮＧＰＴＬ４、ＡＮＧＰＴＬ８、因子１１、ＧＤＦ１５、ＬＰＬ、ＰＣＳＫ９、ＩＬ１β、ＩＬ１７、補体因子Ｂ、補体因子Ｄ、ＭＰＯ、ＩｇＥ、ＩＬ７、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２３、ＴＮＦＡ、ＣＸＣＲ４、ＭＡＰＴ、ＦＨＲ３、ＴＩＭＰ１、アペリン、ＢＭＰ６、ＢＭＰ９／ＧＤＦ２、ＣＳＦ－１、ＥＰＯ、ＩＬ５、ＭＦＧＥ８、ＴＳＬＰ、ＴＳＰ、Ｃ５、ＣＸＣＬ１０、ＦＧＦ２３、ＩＧＦ１、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、ＮＫＧ２Ｄ、ＺＮＦＲ３、ＡＤＡ２、ｓｕＰＡＲ、ＴＧＦ－β１、ＩＬ４受容体、ｓトール受容体、ヒスタミン、タウ、プログラニュリン、アルファ－シヌクレイン、毒素、毒液、ＨＢＶ可溶性抗原、ウイルス抗原、プリオンタンパク質、ｓｃＦＶ、ＡＡＶ及び抗ＡＡＶ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ポリエチレングリコール」又は「ＰＥＧ」は、（ＯＣＨ２ＣＨ２）基から構成される直鎖、分枝鎖又は星形構成を指す。特定の実施形態では、ポリエチレン又はＰＥＧ基は、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ＊－であり、ここで、ｔは、４～４０であり、「－」は、自己犠牲型スペーサーに向けられた末端を指し、「＊－」は、末端基Ｒ’への結合点を示し、Ｒ’は、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、ポリエチレン又はＰＥＧ基は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ＊－であり、ここで、ｔは、４～４０であり、「－」は、自己犠牲型スペーサーに向けられた末端を指し、「＊－」は、末端基Ｒ’’への結合点を示し、Ｒ’’は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
本明細書で使用するとき、用語「ポリアルキレングリコール」は、（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ基から構成される直鎖、分枝鎖又は星形構成を指す。特定の実施形態では、ポリエチレン又はＰＥＧ基は、－（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ＊－であり、ここで、ｍは、１～１０であり、ｔは、４～４０であり、「－」は、自己犠牲型スペーサーに向けられた末端を指し、「＊－」は、末端基Ｒ’への結合点を示し、Ｒ’は、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、ポリエチレン又はＰＥＧ基は、－（（ＣＨ２）ｍＯ）ｔ＊－であり、ここで、ｍは、１～１０であり、ｔは、４～４０であり、「－」は、自己犠牲型スペーサーに向けられた末端を指し、「＊－」は、末端基Ｒ’’への結合点を示し、Ｒ’’は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
本明細書で使用するとき、用語「細胞外」は、１つ又は複数の細胞の細胞膜の外側の空間を指す。
本明細書で使用するとき、用語「細胞外レベルの低下」又は「複数の細胞外レベルの低下」は、１つ又は複数の細胞の細胞膜の外側の空間に位置する標的分子の濃度を低減すること又は低下させることを指す。
用語「ＰＣＳＫ９」、「ｈＰＣＳＫ９」又は「プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型」は、交換可能に、分泌型サブチラーゼファミリーのプロテイナーゼＫサブファミリーに属する天然に存在するヒトプロタンパク質転換酵素を指す。ＰＣＳＫ９は、小胞体において自己触媒性の分子間プロセシングを受ける可溶性酵素前駆体として合成され、プロタンパク質転換酵素として機能すると考えられる。ＰＣＳＫ９は、コレステロールの恒常性において役割を果たし、皮質ニューロンの分化において役割を有し得る。ＰＣＳＫ９遺伝子中の変異は、常染色体優性家族性高コレステロール血症の原因である。（Ｂｕｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｈｏｏｐｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２００８）２９（１）：１１－２６）。
本明細書で使用するとき、用語「ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害」又は「ＰＣＳＫ９と関連する疾患又は障害」は、ＰＣＳＫ９の活性と関連する疾患又は障害を指し、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患（大動脈疾患及び脳血管疾患を含む）、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、ＴＲＬの上昇、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫を含む。
用語「高コレステロール血症」又は「脂質異常症」は、例えば、家族性及び非家族性高コレステロール血症を含む。家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に結合する血清コレステロール上昇を特徴とする常染色体優性障害である。家族性高コレステロール血症は、ヘテロ接合型ＦＨ及びホモ接合型ＦＨの両方を含む。高コレステロール血症（又は脂質異常症）は、血中の高レベルのコレステロールの存在である。これは、高脂血症（血中の脂質レベル上昇）及び高リポタンパク質血症（血中のリポタンパク質レベル上昇）の形態である。
高脂血症は、血流中の脂質の上昇である。これらの脂質は、コレステロール、コレステロールエステル、リン脂質及びトリグリセリドを含む。高脂血症は、例えば、Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ型を含む。
高トリグリセリド血症は、トリグリセリドの高血中レベルを示す。トリグリセリドレベルの上昇は、高コレステロール血症がない場合でも、アテローム性動脈硬化症と関連し、心血管系疾患を起こしやすい。
「シトステロール血症」又は「フィトステロール血症」は、消化管からのシトステロールの過剰吸収及び食事性ステロールの胆汁中排泄の低下（すなわち高コレステロール血症、腱及び結節性黄色腫、アテローム性動脈硬化症の早期発症につながる）及びコレステロール合成の変化を特徴とする稀な常染色体劣性遺伝性の脂質代謝性障害である。
「アテローム性動脈硬化症」は、動脈の内側の裏打ちにおける、脂肪物質、コレステロール、細胞老廃生成物、カルシウム及びフィブリンの蓄積と関連する動脈の硬化を含む。その結果の集積をプラークと呼ぶ。
「アテローム性動脈硬化症」又は「動脈硬化性血管疾患（ＡＳＶＤ）」は、コレステロール及びトリグリセリドを含む、生きている活性白血球細胞（炎症生成）及び死細胞のレムナントの両方を含有する、白血球細胞の侵入及び蓄積の結果としての動脈壁の肥厚、硬化及び弾性喪失を含む、特異的な形態の動脈硬化症である。したがって、アテローム性動脈硬化症は、動脈壁における白血球の慢性炎症反応に起因して動脈血管に影響する症候群である。
アテローム性動脈硬化症疾患、アテローム性動脈硬化性心血管系疾患、冠動脈心疾患又は虚血性心疾患としても知られる「冠動脈心疾患」は、最も一般的な型の心疾患であり、心臓発作の原因である。この疾患は、心臓の動脈の内壁に沿って集積するプラークにより引き起こされ、動脈の管腔を狭窄させ、心臓への血流を減少させる。
「黄色腫」は、脂質が皮膚内の大きい泡沫細胞に蓄積するリピドーシスの皮膚所見である。黄色腫は高脂血症と関連する。
用語「Ｌｐ（ａ）濃度の上昇」は、本明細書で使用するとき、３０ｍｇ／ｄＬ（７５ｎｍｏｌ／Ｌ）を上回る血清Ｌｐ（ａ）濃度を指す。「血清Ｌｐ（ａ）の上昇」は、約１４ｍｇ／ｄＬを超える血清Ｌｐ（ａ）レベルを意味する。特定の実施形態では、患者は、患者において測定される血清Ｌｐ（ａ）レベルが約１５ｍｇ／ｄＬ、約２０ｍｇ／ｄＬ、約２５ｍｇ／ｄＬ、約３０ｍｇ／ｄＬ、約３５ｍｇ／ｄＬ、約４０ｍｇ／ｄＬ、約４５ｍｇ／ｄＬ、約５０ｍｇ／ｄＬ、約６０ｍｇ／ｄＬ、約７０ｍｇ／ｄＬ、約８０ｍｇ／ｄＬ、約９０ｍｇ／ｄＬ、約１００ｍｇ／ｄＬ、約２０ｍｇ／ｄＬ、約１４０ｍｇ／ｄＬ、約１５０ｍｇ／ｄＬ、約１８０ｍｇ／ｄＬ又は約２００ｍｇ／ｄＬよりも高い場合、血清Ｌｐ（ａ）の上昇を示すとみなされる。血清Ｌｐ（ａ）レベルは食後に患者において測定され得る。いくつかの実施形態では、Ｌｐ（ａ）レベルは、絶食期間後に測定される（例えば、８時間、８時間、１０時間、１２時間又はそれを超える絶食後）。あらゆる臨床的に許容可能な診断方法は、本開示に関連して使用され得るものの、患者において血清Ｌｐ（ａ）を測定するための代表的な方法としては、免疫比濁分析、ＥＬＩＳＡ、比濁分析、免疫比濁法及び解離増強型ランタニド蛍光免疫アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
「トリグリセリドレベルの上昇」又は「ＥＴＬ」は、望ましくないと判定されるか又は調整のために標的とされる任意の程度のトリグリセリドレベルを意味する。
「敗血症」は、動脈低血圧、代謝性アシドーシス、全身的な血管抵抗性の低下、頻呼吸及び臓器機能不全を特徴とする全身反応である。敗血症は、菌血症（すなわち血中の細菌）並びに内毒血症（すなわち血中の内毒素）を含む毒素血症（すなわち血中の毒素）を含む、セプチセミア（すなわち血流中の生物、それらの代謝最終産物又は毒素）により起こり得る。「敗血症」という用語は、真菌血症（すなわち血中の真菌）、ウイルス血症（すなわち血中のウイルス又はウイルス粒子）及び寄生虫血症（すなわち血中の寄生虫様又は原虫寄生動物）も包含する。したがって、敗血症及び敗血症ショック（多臓器不全及び高い死亡率を付随することが多い敗血症による急性循環不全）は、多くの生物により引き起こされ得る。
用語「ＣＦＨＲ３」又は「補体因子Ｈ関連タンパク質３遺伝子」は互換的に、ヒトタンパク質補体因子Ｈ関連タンパク質３（ＦＨＲ３）をコードする遺伝子を指す。
用語「ＦＨＲ３」又は「補体因子Ｈ関連タンパク質３」は互換的に、補体因子Ｈ関連タンパク質ファミリーに属する分泌タンパク質である天然に存在するヒト補体因子Ｈ関連タンパク質３を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ＣＦＨＲ３媒介性疾患又は障害」又は「ＣＦＨＲ３と関連する疾患又は障害」は、ＣＦＨＲ３の不粘着活性と関連する疾患又は障害を指し、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む。
本明細書で使用するとき、用語「ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害」又は「ＦＨＲ３と関連する疾患又は障害」は、ＦＨＲ３の活性と関連する疾患又は障害を指し、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む。
本明細書で使用するとき、用語「腎症」は、腎臓の疾患又は障害を指す。
本明細書で使用するとき、用語「加齢性黄斑変性」は、経時的に失明を引き起こす眼の斑を冒す眼疾患を指す。
本明細書で使用するとき、用語「非典型溶血性尿毒症症候群」は、腎臓における異常な血液凝固に起因して腎臓機能を冒す疾患を指す。非典型溶血性尿毒症症候群は、異常な凝固に関連する３つの主要な特徴：溶血性貧血、血小板減少症及び腎不全によって特徴付けられる。
本明細書で使用するとき、用語「溶血性貧血」は、赤血球の早期崩壊を指す。
本明細書で使用するとき、用語「血小板減少症」は、凝固を助ける際に使用される循環血小板のレベルの低下を指す。
本明細書で使用するとき、用語「肝細胞癌（ＨＣＣ）」は、肝臓の癌を指す。
本明細書で使用するとき、用語「反応性基」は、抗体又は抗体断片の官能基と共有結合を形成することが可能な官能基である。こうした官能基の非限定的な例としては、本明細書に提供される表１の反応性基が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「カップリング基」は、架橋スペーサーを抗体又はその断片に連結する二価部分を指す。カップリング基は、抗体又はその断片上で反応性基と官能基との反応によって形成される二価部分である。こうした二価部分の非限定的な例としては、本明細書に提供される表１及び表２で示される二価の化学的部分が挙げられる。
本明細書で使用するとき、化合物の部分構造が図示される場合、波線
Figure 2023513168000002
は、分子の残部に対する部分構造の結合点を示す。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤などの、少なくとも１種の、任意選択により２種以上の他の薬学的に許容される化学構成成分との混合物を指す。
本明細書で使用するとき、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に関して存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指すが、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために用いられる。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－ｌｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）により（＋）又は（－）で示すことができる。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー及び絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に既知であるように、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分に適合しない場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物における使用が考慮される。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定はされないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス及びモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定はされないが、鳥及び魚などが挙げられる。多くの場合、対象は、ヒトである。
用語「このような治療を必要とする対象」は、このような治療から生物学的、医学的又は生活の質の点で利益を得るであろう対象を指す。
本明細書で使用するとき、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅らせるか又は阻止するか又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。
本明細書で使用するとき、任意の疾患又は障害についての用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患若しくは障害の予防的治療又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅らせることを指す。
用語「治療有効量」又は「治療有効用量」は、互換的に、所望の結果（すなわち酵素又はタンパク質活性の低減又は阻害、症状の改善、症状又は病態の軽減、疾患進行の遅延、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の阻害、転移の予防、ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫感染の阻害又は予防）をもたらすのに十分な量を指す。いくつかの実施形態では、治療有効量は、望ましくない副作用を誘導しないか又は引き起こさない。いくつかの実施形態では、治療有効量は、副作用を誘導するか又は引き起こすが、患者の状態を考慮して医療提供者によって許容される量に過ぎない。治療有効量は、最初に低用量を投与し、次に所望の効果が達成されるまでその用量を徐々に増加することによって決定することができる。本発明の分子の「予防有効用量」又は「予防有効量」は、癌に関連する症状を含む疾患症状の発症を予防することができる。本発明の分子の「治療有効用量」又は「治療有効量」は、癌に関連する症状を含む疾患症状の重症度において低減をもたらすことができる。
本明細書において提供される化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０を使用して得た。
本明細書において使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」並びに本発明に関連して（特に請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書において特に指示がない限り又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するように解釈するべきである。
別段の指定がない限り、用語「本発明の二機能性化合物」、「本発明の複数の二機能性化合物」、「本発明の二機能性化合物」又は「本発明の複数の二機能性化合物」は、式（Ｉ）の１つ又は複数の二機能性化合物、その下位の式（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）など）及び例示される化合物及びその塩並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）を指す。
本明細書に付与するあらゆる式は、化合物の非標識形態並びに同位体標識した形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子によって置換されたものを除いて、本明細書に付与する式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「ポリペプチド」及び「ペプチド」という用語は、合わせて連結される２個以上のアミノ酸を指すために互換的に使用される。以下の表Ａで示される稀な又は非天然のアミノ酸に対する略語及び以下の表Ｂで示される保護されたアミノ酸の略語を除いて、本開示のペプチド及びポリペプチドを構成するアミノ酸残基を表すために、当技術分野で認められている３文字又は１文字の略語が使用される。「Ｄ」が先行する場合、アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸である。「Ｌ」が先行する場合、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸である。１文字略語が大文字である場合、それはＬ－アミノ酸を指す。１文字略語が小文字である場合、それはＤ－アミノ酸を指す。アミノ酸略語の群又は列は、ペプチドを示すために使用される。ペプチドは、Ｎ末端が左になるように示され、配列は、Ｎ末端からＣ末端に書かれる。
本明細書に記載される環状ペプチドは、代替的に利用され得る、当技術分野で知られるとおりの非天然アミノ酸（すなわち天然に存在しない化合物）及び他のアミノ酸類似体を含有する。
当業者は、様々なアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換が、必ずしもその活性を低下させず、本明細書に記載される環状ポリペプチドのいずれかの順番でなされ得ることを認めるであろう。本明細書で使用するとき、「その置換基として一般的に使用されるアミノ酸」は、保存的置換（すなわち同等の化学的特徴のアミノ酸での置換）を含む。保存的置換のために、非極性（疎水性）アミノ酸としては、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、グリシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン及びメチオニンが挙げられる。極性（親水性）、中性アミノ酸としては、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン及びグルタミンが挙げられる。正荷電（塩基性）アミノ酸としては、アルギニン、リジン及びヒスチジンが挙げられる。負荷電（酸性）アミノ酸としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられる。アミノ酸置換の例としては、Ｌ－アミノ酸をその対応するＤ－アミノ酸へと置換すること、システインをホモシステイン又はチオール含有側鎖を有する他の非天然アミノ酸へと置換すること、リジンをホモリジン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸、オルニチン又はアミノ含有側鎖を有する他の非天然アミノ酸へと置換すること又はアラニンをノルバリンへと置換することなどが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸、非天然アミノ酸、アミノ酸類似体及び天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能するアミノ酸模倣物を指し、その構造がそのような立体異性体を許容する場合、全てはそのＤ及びＬ立体異性体である。アミノ酸は、本明細書中では、それらの名称、それらの一般的に知られる３文字の略号のいずれかにより、表Ａ若しくは表Ｂに列挙されるコード又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名法委員会により推奨される１文字の略号によって参照される。
用語「天然に存在する」は、天然で見出され、人為的に操作されない物質を指す。同様に、「天然に存在しない」、「非天然」などは、本明細書で使用するとき、天然で見出されないか又は人為的に構造修飾又は合成された物質を指す。アミノ酸に関連して使用するとき、用語「天然に存在する」は、２０種類の従来のアミノ酸（すなわちアラニン（Ａ又はＡｌａ）、システイン（Ｃ又はＣｙｓ）、アスパラギン酸（Ｄ又はＡｓｐ）、グルタミン酸（Ｅ又はＧｌｕ）、フェニルアラニン（Ｆ又はＰｈｅ）、グリシン（Ｇ又はＧｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ又はＨｉｓ）、イソロイシン（Ｉ又はＩｌｅ）、リジン（Ｋ又はＬｙｓ）、ロイシン（Ｌ又はＬｅｕ）、メチオニン（Ｍ又はＭｅｔ）、アスパラギン（Ｎ又はＡｓｎ）、プロリン（Ｐ又はＰｒｏ）、グルタミン（Ｑ又はＧｌｎ）、アルギニン（Ｒ又はＡｒｇ）、セリン（Ｓ又はＳｅｒ）、スレオニン（Ｔ又はＴｈｒ）、バリン（Ｖ又はＶａｌ）、トリプトファン（Ｗ又はＴｒｐ）及びチロシン（Ｙ又はＴｙｒ））を指す。
本明細書で使用するとき、用語「非天然アミノ酸」及び「非天然のアミノ酸」は互換的に、同じであれ、異なるものであれ、任意の生物からの非改変又は改変遺伝子を使用して任意の生物でも生合成で生成され得ないアミノ酸構造を表すものとする。これらには、２０種類の天然アミノ酸の１つではない修飾アミノ酸及び／又はアミノ酸類似体、セレノシステイン、ピロリジン（Ｐｙｌ）又はピロリン－カルボキシ－リジン（例えば、国際公開第２０１０／４８５８２号パンフレットに記載されるとおりのＰｃｌ）が含まれるが限定されない。
修飾されたコードアミノ酸としては、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、Ｏ－ホスホセリン、アゼチジンカルボン酸、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、ベータ－アラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノブタン酸、４－アミノブタン酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソブタン酸、３－アミノイソブタン酸、２－アミノピメリン酸、三級－ブチルグリシン、２，４－ジアミノイソブタン酸、デスモシン、２，２’－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルアラニン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、Ｎ－メチルペンチルグリシン、Ｎ－メチルバリン、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸及びチオプロリンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アミノ酸」は、特定の生物における代謝産物であるが、タンパク質への組み込みのための遺伝子暗号によりコードされない天然に存在するアミノ酸も含む。このようなアミノ酸としては、オルニチン、Ｄ－オルニチン及びＤ－アルギニンが挙げられるが、これらに限定されない。
ペプチドは、本明細書中では、ペプチド結合により共有結合される２個以上のアミノ酸を含む有機化合物として定義される。ペプチドは、構成アミノ酸の数に関して参照され得、すなわち、ジペプチド又は二量体は、２個のアミノ酸残基を含有し、トリペプチド又は三量体は、３個を含有するなどである。１０個以下のアミノ酸を含有するペプチドは、オリゴペプチドと称され得るが、１０個を超えるアミノ酸残基を有するものは、ポリペプチドである。
本明細書で使用するとき、用語「ペプチド」は、ペプチド結合を介して合わせて連結される２個以上のアミノ酸を意味する。
Figure 2023513168000003
Figure 2023513168000004
本発明の二機能性化合物
本発明の二機能性化合物は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質などの細胞外標的（ＴＬ）に結合する部分を含む化合物である。この標的分子リガンド（ＴＬ）は、細胞表面受容体（ＲＬ）に結合する部分に連結され、細胞表面受容体は、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する。本発明の二機能性化合物は、式（Ｉ）：
ＲＬ－ＬＡ－ＴＬ （Ｉ）
（式中、
ＲＬは、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分であり；
ＬＡは、リンカーであり；及び
ＴＬは、細胞外標的に結合する部分である）
の構造を有する。
本発明の二機能性化合物の特定の態様及び例は、本明細書で提供される列挙される実施形態において提供される。各実施形態で明記される特徴は、他の明記される特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
Ａ．標的結合部分（Ｔ Ｌ ）
本発明の二機能性化合物の標的結合部分（ＴＬ）は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子に結合する部分であり、本発明の二機能性化合物は、細胞外標的分子を分解のためにリソソームに誘導するために使用され得る。本発明の二機能性化合物を使用して分解のために誘導され得るそのような標的分子の例としては、ＬＤＬ（ＡｐｏＢ）、Ｌｐ（ａ）、ＡｐｏＣＩＩＩ、ＡＮＧＰＴＬ３、ＡＮＧＰＴＬ４、ＡＮＧＰＴＬ８、因子１１、ＧＤＦ１５、ＬＰＬ、ＰＣＳＫ９、ＩＬ１β、ＩＬ１７、補体因子Ｂ、補体因子Ｄ、ＭＰＯ、ＩｇＥ、ＩＬ７、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２３、ＴＮＦＡ、ＣＸＣＲ４、ＭＡＰＴ、ＦＨＲ３、ＴＩＭＰ１、アペリン、ＢＭＰ６、ＢＭＰ９／ＧＤＦ２、ＣＳＦ－１、ＥＰＯ、ＩＬ５、ＭＦＧＥ８、ＴＳＬＰ、ＴＳＰ、Ｃ５、ＣＸＣＬ１０、ＦＧＦ２３、ＩＧＦ１、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、ＮＫＧ２Ｄ、ＺＮＦＲ３、ＡＤＡ２、ｓｕＰＡＲ、ＴＧＦ－β１、ＩＬ４受容体、ｓトール受容体、ヒスタミン、タウ、プログラニュリン、アルファ－シヌクレイン、毒素、毒液、ＨＢＶ可溶性抗原、ウイルス抗原、プリオンタンパク質、ｓｃＦＶ、ＡＡＶ及び抗ＡＡＶ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の二機能性化合物を使用して分解のために誘導され得る細胞外標的分子は、ＰＣＳＫ９及びＦＨＲ３である。
実施形態１．ＴＬが、ＰＣＳＫ９又はＦＨＲ３に結合する部分である、式（Ｉ）の二機能性化合物。
実施形態２．ＴＬが、ＰＣＳＫ９に結合する部分である、式（Ｉ）の二機能性化合物。
実施形態３．式（Ｉａ）：
ＲＬ－ＬＡ－ＰＣＳＫ９Ｌ （Ｉａ）
（式中、
ＲＬは、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分であり；
ＬＡは、リンカーであり；及び
ＰＣＳＫ９Ｌは、ＰＣＳＫ９に結合する部分である）
の構造を有する、式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～２のいずれか１つ。
実施形態４．標的結合部分（ＴＬ）が、ＰＣＳＫ９に結合する式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体：
Figure 2023513168000005
（式中、
ＬＡ１は、
Figure 2023513168000006
（式中、ＬＡ１の＊＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、及びＬＡ１の＊は、ＬＡ１に結合される－Ｃ（＝Ｏ）－基への結合点を示す）
から選択され；
（ａａ）２は、Ｌ－プロリン残基及びＤ－プロリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）２のＣ末端は、－ＮＨ－基への結合点であり；
（ａａ）３は、Ｌ－アルギニン残基、Ｄ－アルギニン残基、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－ヒスチジン残基、Ｄ－ヒスチジン残基、Ｌ－アラニン残基及びＤ－アラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）３のＣ末端は、（ａａ）２への結合点であり；
（ａａ）４は、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン残基、Ｄ－アスパラギン残基、Ｌ－グルタミン酸残基、Ｄ－グルタミン酸残基、Ｌ－リジン残基、Ｄ－リジン残基、Ｌ－グルタミン残基、Ｄ－グルタミン残基、Ｌ－プロリン残基、Ｄ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）４のＣ末端は、（ａａ）３への結合点であり；
（ａａ）５は、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）５のＣ末端は、（ａａ）４への結合点であり；
（ａａ）６は、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｄ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３，４－ジクロロ－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（３，４－ジクロロ－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３－フルオロ－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（３－フルオロ－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（４－クロロ－フェニルアラニン）残基及びＤ－（４－クロロ－フェニルアラニン）残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）６のＣ末端は、（ａａ）５への結合点であり；
（ａａ）７は、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）フェニルアラニン残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）フェニルアラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）７のＣ末端は、（ａａ）６への結合点であり；
（ａａ）８は、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｄ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－チロシン残基、Ｄ－チロシン残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－フェニルアラニン残基、Ｄ－フェニルアラニン残基、Ｌ－バリン残基及びＤ－バリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）８のＣ末端は、（ａａ）７への結合点であり；
（ａａ）９は、Ｌ－スレオニン残基及びＤ－スレオニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）９のＣ末端は、（ａａ）８への結合点であり；
（ａａ）１０は、Ｌ－スレオニン残基、Ｄ－スレオニン残基、Ｌ－セリン残基及びＤ－セリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１０のＣ末端は、（ａａ）９への結合点であり；
（ａａ）１１は、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン残基、Ｄ－アスパラギン残基、Ｌ－プロリン残基、Ｄ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－ホモセリン残基及びＤ－ホモセリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１１のＣ末端は、（ａａ）１０への結合点であり；
（ａａ）１２は、Ｌ－バリン残基、Ｄ－バリン残基、Ｌ－グルタミン酸残基及びＤ－グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１２のＣ末端は、（ａａ）１１への結合点であり；及び
（ａａ）１３は、Ｌ－フェニルアラニン残基及びＤ－フェニルアラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１３のＣ末端は、（ａａ）１２への結合点である）
である、式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～３のいずれか１つ。
実施形態５．実施形態４の二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）２が、Ｌ－プロリン残基及びＤ－プロリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）２のＣ末端が、－ＮＨ－基への結合点である、二機能性化合物。
実施形態６．実施形態４又は実施形態５の二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）２が、Ｌ－プロリン残基であり、（ａａ）２のＣ末端が、式（Ａ）に示される－ＮＨ－基への結合点である、二機能性化合物。
実施形態７．実施形態４～６のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）３が、Ｌ－アルギニン残基、Ｄ－アルギニン残基、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－ヒスチジン残基、Ｄ－ヒスチジン残基、Ｌ－アラニン残基及びＤ－アラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）３のＣ末端が、（ａａ）２への結合点である、二機能性化合物。
実施形態８．実施形態４～７のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）３が、Ｌ－アルギニン残基、Ｌ－セリン残基、Ｌ－ヒスチジンリン残基及びＬ－アラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）３のＣ末端が、（ａａ）２への結合点である、二機能性化合物。
実施形態９．実施形態４～８のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）３が、Ｌ－アラニン残基であり、（ａａ）３のＣ末端が、（ａａ）２への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１０．実施形態４～９のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）４が、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン残基、Ｄ－アスパラギン残基、Ｌ－グルタミン酸残基、Ｄ－グルタミン酸残基、Ｌ－リジン残基、Ｄ－リジン残基、Ｌ－グルタミン残基、Ｄ－グルタミン残基、Ｌ－プロリン残基、Ｄ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）４のＣ末端が、（ａａ）３への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１１．実施形態４～１０のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）４が、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン残基、Ｌ－グルタミン酸残基、Ｌ－リジン残基、Ｌ－グルタミン残基、Ｌ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基及びＬ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）４のＣ末端が、（ａａ）３への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１２．実施形態４～１１のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）４が、Ｌ－グルタミン酸残基であり、（ａａ）４のＣ末端が、（ａａ）３への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１３．実施形態４～１２のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）５が、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）５のＣ末端が、（ａａ）４への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１４．実施形態４～１３のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）５が、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基及びＬ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）５のＣ末端が、（ａａ）４への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１５．実施形態４～１４のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）５が、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基であり、（ａａ）５のＣ末端が、（ａａ）４への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１６．実施形態４～１５のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）６が、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｄ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３，４－ジクロロ－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（３，４－ジクロロ－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３－フルオロ－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（３－フルオロ－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（４－クロロ－フェニルアラニン）残基及びＤ－（４－クロロ－フェニルアラニン）残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）６のＣ末端が、（ａａ）５への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１７．実施形態４～１６のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）６が、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３，４－ジクロロ－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３－フルオロ－フェニルアラニン）残基及びＬ－（４－クロロ－フェニルアラニン）残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）６のＣ末端が、（ａａ）５への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１８．実施形態４～１７のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）６が、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基であり、（ａａ）６のＣ末端が、（ａａ）５への結合点である、二機能性化合物。
実施形態１９．実施形態４～１８のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）７が、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）フェニルアラニン残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）フェニルアラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）７のＣ末端が、（ａａ）６への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２０．実施形態４～１９のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）７が、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基及びＬ－（Ｎ－Ｍｅ）フェニルアラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）７のＣ末端が、（ａａ）６への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２１．実施形態４～２０のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）７が、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基であり、（ａａ）７のＣ末端が、（ａａ）６への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２２．実施形態４～２１のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）８が、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｄ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－チロシン残基、Ｄ－チロシン残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－フェニルアラニン残基、Ｄ－フェニルアラニン残基、Ｌ－バリン残基及びＤ－バリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）８のＣ末端が、（ａａ）７への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２３．実施形態４～２２のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）８が、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－セリン残基、Ｌ－チロシン残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－アラニン残基、Ｌ－フェニルアラニン残基及びＬ－バリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）８のＣ末端が、（ａａ）７への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２４．実施形態４～２３のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）８が、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基であり、（ａａ）８のＣ末端が、（ａａ）７への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２５．実施形態４～２４のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）９が、Ｌ－スレオニン残基及びＤ－スレオニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）９のＣ末端が、（ａａ）８への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２６．実施形態４～２５のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）９が、Ｌ－スレオニン残基であり、（ａａ）９のＣ末端が、（ａａ）８への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２７．実施形態４～２６のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１０が、Ｌ－スレオニン残基、Ｄ－スレオニン残基、Ｌ－セリン残基及びＤ－セリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１０のＣ末端が、（ａａ）９への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２８．実施形態４～２７のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１０が、Ｌ－スレオニン残基であり、（ａａ）１０のＣ末端が、（ａａ）９への結合点である、二機能性化合物。
実施形態２９．実施形態４～２８のいずれか１つの実施形態の二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１１が、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン残基、Ｄ－アスパラギン残基、Ｌ－プロリン残基、Ｄ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－ホモセリン残基及びＤ－ホモセリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１１のＣ末端が、（ａａ）１０への結合点である、二機能性化合物。
実施形態３０．実施形態４～２９のいずれか１つの実施形態の二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１１が、Ｌ－セリン残基、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン残基、Ｌ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基及びＬ－ホモセリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１１のＣ末端が、（ａａ）１０への結合点である、二機能性化合物。
実施形態３１．実施形態４～３０のいずれか１つの実施形態の二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１１が、Ｌ－プロリン残基であり、（ａａ）１１のＣ末端が、（ａａ）１０への結合点である、二機能性化合物。
実施形態３２．実施形態４～３１のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１２が、Ｌ－バリン残基、Ｄ－バリン残基、Ｌ－グルタミン酸残基及びＤ－グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１２のＣ末端が、（ａａ）１１への結合点である、二機能性化合物。
実施形態３３．実施形態４～３２のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１２が、Ｌ－バリン残基及びＬ－グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１２のＣ末端が、（ａａ）１１への結合点である、二機能性化合物。
実施形態３４．実施形態４～３３のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１２が、Ｌ－バリン残基であり、（ａａ）１２のＣ末端が、（ａａ）１１への結合点である、二機能性化合物。
実施形態３５．実施形態４～３４のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１３が、Ｌ－フェニルアラニン残基及びＤ－フェニルアラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１３のＣ末端が、（ａａ）１２への結合点である、二機能性化合物。
実施形態３６．実施形態４～３５のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
（ａａ）１３が、Ｌ－フェニルアラニン残基であり、（ａａ）１３のＣ末端が、（ａａ）１２への結合点である、二機能性化合物。
実施形態３７．実施形態４の二機能性化合物であって、式中、ＴＬが、以下から選択される、式（Ａ）の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、二機能性化合物。
Figure 2023513168000007
Figure 2023513168000008
Figure 2023513168000009
Figure 2023513168000010
Figure 2023513168000011
Figure 2023513168000012
Figure 2023513168000013
Figure 2023513168000014
Figure 2023513168000015
Figure 2023513168000016
Figure 2023513168000017
Figure 2023513168000018
Figure 2023513168000019
Figure 2023513168000020
Figure 2023513168000021
Figure 2023513168000022
Figure 2023513168000023
Figure 2023513168000024
式中、
Ａｃは、アセチルであり、「＊」で標識されたアセチル及び「＊」で標識された（Ｌ－Ｃｙｓ）は、それらの側鎖又は末端を介して形成されるスルフィド結合を介して連結され、及び
ＬＡ１は、本明細書で定義されるとおりであり、ＬＡ１の＊＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す。
実施形態３８．実施形態４～３７のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＬＡ１が、
Figure 2023513168000025
（式中、ＬＡ１の＊＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、及びＬＡ１の＊は、－Ｃ（＝Ｏ）－基への結合点を示す）
である、二機能性化合物。
実施形態３９．実施形態４～３８のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＬＡ１が、
Figure 2023513168000026
（式中、ＬＡ１の＊＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、及びＬＡ１の＊は、－Ｃ（＝Ｏ）－基への結合点を示す）
である、二機能性化合物。
実施形態４０．実施形態４～３８のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＬＡ１が、
Figure 2023513168000027
（式中、ＬＡ１の＊＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、及びＬＡ１の＊は、－Ｃ（＝Ｏ）－基への結合点を示す）
である、二機能性化合物。
実施形態４１．実施形態４～３８のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＴＬが、以下：
Figure 2023513168000028
から選択される式（Ａ）の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、二機能性化合物。
実施形態４２．実施形態４～３８のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＴＬが、
Figure 2023513168000029
である、二機能性化合物。
実施形態４３．式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～３のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＴＬが、ＰＣＳＫ９に結合する式（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体：
Figure 2023513168000030
（式中、
ＸＢ１は、Ｃ又はＮであり；
ＲＢ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであるか；又は
ＲＢ１及びＲＢ１１は、それらが結合される原子と合わせて、＝（Ｏ）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
ＲＢ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＢ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであり；
ＲＢ４は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであり；
ＲＢ５は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであり；
ＲＢ６は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＢ６’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＢ７は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＢ７’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；又は
ＲＢ６及びＲＢ７は、それらが結合される炭素原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成するか；又は
ＲＢ７及びＲＢ７’は、それらが結合される炭素原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成するか；又は
ＲＢ７及びＲＢ９は、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び＝（Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
ＲＢ８は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ９は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２７で置換され；
ＲＢ９’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２７で置換されるか；又はＲＢ９’は、ＸＢ１がＮであるときに存在しないか；又は
ＲＢ９及びＲＢ９’は、それらが結合される炭素原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成するか；又は
ＲＢ７及びＲＢ９は、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び＝（Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
ＲＢ１０は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、－ＯＲＢ１３又は－ＮＲＢ２３ＲＢ１３で置換され、且つ任意選択により１つ以上のＲＢ１４で置換され；
ＲＢ１１は、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ１５で置換されるか；又は
ＲＢ１及びＲＢ１１は、それらが結合される原子と合わせて、＝（Ｏ）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
ＲＢ１２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＢ１３は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ１６で置換され、且つ任意選択により１つ以上のＲＢ１６’で置換され；
各ＲＢ１４は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、オキソ、－ＯＨ又はＣＮであるか；又は
ＲＢ１０がシクロアルキル又はヘテロシクリルであるとき、２つのＲＢ１４は、合わせて、同じ炭素原子に結合されるとき、合わせて＝（Ｏ）を形成し；
各ＲＢ１５は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１９、－Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２０、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２１で置換され；
ＲＢ１６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ３１ＲＢ３２、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２６で置換され；
各ＲＢ１６’は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであるか；又は
ＲＢ１６及びＲＢ１６’は、それらが結合される原子と合わせて、＝（Ｏ）及びＲＢ３４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
ＲＢ１７は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ１８は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ１９は、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又は１つ以上のＲＢ２２で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり；
ＲＢ２０は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＯＮＨ２、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は１つ以上の－ＮＲＢ２３Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２４で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各ＲＢ２１は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、＝（Ｏ）又は－ＯＨであり；
各ＲＢ２２は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン又は－ＯＨであるか；又は
２つのＲ２２は、同じ原子上にあるとき、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員スピロヘテロシクリル環を形成し；
ＲＢ２３は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ２４は、Ｈ又は１つ以上のＲＢ２５で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各ＲＢ２５は、独立して各存在で、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び＝（Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＢ２６は、独立して各存在で、１つ以上のＲＢ２９で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－ＮＲＢ３１ＲＢ３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ３１ＲＢ３２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル）２、ハロゲン及び－ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；又は
２つのＲＢ２６は、隣接する原子上にあるとき、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又は１つ以上のＲＢ３３で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＢ２７は、独立して各存在で、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２８で置換され；
各ＲＢ２８は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ又はＣＮであるか；又は
ＲＢ２７がシクロアルキル又はヘテロシクリルであるとき、２つのＲＢ２８は、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成するか；又は
ＲＢ２７がシクロアルキル又はヘテロシクリルであるとき、２つのＲＢ２８は、合わせて、同じ炭素原子に結合されるとき、合わせて＝（Ｏ）を形成し；
各ＲＢ２９は、独立して各存在で、－ＮＲＢ３１ＲＢ３２又は１つ以上のＲＢ３０で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり；
各ＲＢ３０は、独立して各存在で、－ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであるか；又は
２つのＲＢ３０は、同じ原子上にあるとき、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員スピロヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＢ３１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルから選択され、アルキルは、任意選択により、１つ以上のＤで置換され、且つシクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン及び－ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＢ３２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルから選択され、アルキルは、任意選択により、１つ以上のＤで置換され、且つシクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン及び－ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＢ３３は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒは、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル又は１つ以上の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシで任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
２つのＲＢ３３は、同じ原子上にあるとき、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員スピロヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＢ３４は、独立して各存在で、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであり、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式又は二環式ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで置換され；
ＬＢ１は、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＢ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、ＲＢ１１、ＲＢ２、ＲＢ６又はＲＢ７の少なくとも１つは、－ＬＢ１－であり；
ｍは、１～１３から選択される整数であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｑは、０、１又は２であり、及び
ｐは、１、２、３、４、５又は６である）
である、二機能性化合物。
実施形態４４．実施形態４３の二機能性化合物であって、式中、
ＸＢ１が、Ｃであり；
ＲＢ１が、Ｈであり；
ＲＢ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されている、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＬＢ１－又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ３が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ４が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ５が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ６が、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－ＬＢ１－であり；
ＲＢ６’が、Ｈであり；
ＲＢ７が、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－ＬＢ１－であり；
ＲＢ７’が、Ｈであるか；又は
ＲＢ６及びＲＢ７が、それらが結合される炭素原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルを形成し；
ＲＢ８が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ９が、Ｈ又は１つ以上のＲＢ２７で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ９’が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ１０が、－ＯＲＢ１３で置換され、且つ１つ以上のＲＢ１４で任意選択により置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
ＲＢ１１が、－ＬＢ１－又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ１２が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＢ１３が、Ｒ１６で置換され、且つ１つ以上のＲＢ１６で任意選択により置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各ＲＢ１４が、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、オキソ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＢ１６が、１つ以上のＲＢ２６で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリールであり；
各ＲＢ１６’が、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
各ＲＢ２６が、独立して各存在で、１つ以上のＲＢ２９で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各ＲＢ２７が、独立して各存在で、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各ＲＢ２９が、－ＮＲＢ３１ＲＢ３２又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり；
各ＲＢ３１が、独立して、Ｈ及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され；
各ＲＢ３２が、独立して、Ｈ及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され；
ＬＢ１が、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＢ１の＊が、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、ＲＢ１１、ＲＢ６又はＲＢ７の少なくとも１つが、－ＬＢ１－であり；
ｎが、１であり；及び
Ｐが、１、２、３、４、５又は６である、二機能性化合物。
実施形態４５．式（Ｂ）の化合物が、式（Ｂ－１）：
Figure 2023513168000031
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の構造を有する、実施形態４３の二機能性化合物。
実施形態４６．実施形態４３～４５のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
ＲＢ１が、Ｈであり；
ＲＢ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されている、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＬＢ１－又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ３が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ６が、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－ＬＢ１－であり；
ＲＢ７が、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－ＬＢ１－であるか；又は
ＲＢ６及びＲＢ７は、それらが結合される炭素原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルを形成し；
ＲＢ９が、Ｈ又は１つ以上のＲＢ２７で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ９’が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ１０が、－ＯＲＢ１３で置換され、且つ１つ以上のＲＢ１４で任意選択により置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
ＲＢ１１が、－ＬＢ１－又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ１２が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＢ１３が、Ｒ１６で置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各ＲＢ１４が、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、オキソ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＢ１６が、１つ以上のＲＢ２６で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリールであり；
各ＲＢ２６が、独立して各存在で、１つ以上のＲＢ２９で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各ＲＢ２７が、独立して各存在で、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各ＲＢ２９が、－ＮＲＢ３１ＲＢ３２又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり；
各ＲＢ３１が、独立して、Ｈ及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され；
各ＲＢ３２が、独立して、Ｈ及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され；
ＬＢ１が、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＢ１の＊が、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、ＲＢ１１、ＲＢ６又はＲＢ７の少なくとも１つが、－ＬＢ１－であり；
ｎが、１であり；及び
Ｐが、１、２、３、４、５又は６である、二機能性化合物。
実施形態４７．ＴＬが、
Figure 2023513168000032
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（式中、
ＬＢ１は、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＢ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
から選択される、実施形態４３の二機能性化合物。
実施形態４８．実施形態４３～４７のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＴＬが、
Figure 2023513168000033
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体から選択される、式（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、二機能性化合物。
実施形態４９．実施形態４３～４８のいずれか１つの二機能性化合物であって、ＴＬが、
Figure 2023513168000034
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、二機能性化合物。
実施形態５０．式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～３のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＴＬが、ＰＣＳＫ９に結合する式（Ｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体：
Figure 2023513168000035
（式中、
ＸＣ１は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＸＣ２は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
ＸＣ１及びＸＣ２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、＝（Ｏ）を形成し；
ＸＣ１及びＸＣ２が、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるとき、ＸＣ３は、－ＣＨ２－であるか、又はＸＣ１及びＸＣ２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、＝（Ｏ）を形成するか；又は
ＸＣ１及びＸＣ２が、それらが結合される炭素原子と合わせて、＝（Ｏ）を形成するとき、ＸＣ３は、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－であり；
ＲＣ１は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、－ＯＲＣ１０又は－ＮＲＣ２１ＲＣ１０で置換され、且つ１つ以上のＲＣ１１で任意選択により置換され；
ＲＣ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＣ１－、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－ＮＲＣ１２ＲＣ１３、（Ｃ３～Ｃ９）カルボシクリル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＣ１８で置換され、且つカルボシクリル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＣ１９で置換され；
ＲＣ３は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＣ１４で置換され；
ＲＣ４は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
ＲＣ３及びＲＣ４は、それらが結合される原子と合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
ＲＣ５は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、任意選択により、１つ以上のＤで置換され；
ＲＣ６は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＬＣ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、アルキルは、任意選択により、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＣ７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、任意選択により、１つ以上のＤで置換され；
ＲＣ８は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＣ１－又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであり、アルキルは、任意選択により、（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲＣ１６ＲＣ１７及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１６ＲＣ１７からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＣ９は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＣ１０は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＣ２２で置換され；
各ＲＣ１１は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＣ１２及びＲＣ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各ＲＣ１４は、独立して各存在で、Ｄ、ＮＲＣ１５ＲＣ１５’、（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロシクリルであり、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＣ１５及びＲＣ１５’は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ１６及びＲＣ１７は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
ＲＣ１６及びＲＣ１７は、それらが結合される窒素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個の追加のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＣ１８は、独立して各存在で、（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＣ２０で置換され；
各ＲＣ１９は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであるか；又は
２つのＲＣ１９は、隣接する原子上にあるとき、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＣ２０は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、オキソ、－ＯＨ又はＣＮであるか；又は
ＲＣ１８がカルボシクリル又はヘテロアリールであるとき、２つのＲＣ２０は、同じ炭素原子に結合されるとき、合わせて＝（Ｏ）を形成し；
ＲＣ２１は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各ＲＣ２２は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＣ２３で置換され；
各ＲＣ２３は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、ＣＮ又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２４ＲＣ２５、－ＮＲＣ２４Ｃ（Ｏ）ＲＣ２５、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、且つアルキルは、任意選択により、－ＮＲＣ２４ＲＣ２５又はハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルで置換され；
ＲＣ２４は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリルであり；
ＲＣ２５は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリルであり；及び
ＬＣ１は、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＣ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、ＲＣ２、ＲＣ６又はＲＣ８の少なくとも１つは、－ＬＣ１－である）
である、二機能性化合物。
実施形態５１．式（Ｃ）の化合物が、式（Ｃ－１）：
Figure 2023513168000036
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の構造を有する、実施形態５０の二機能性化合物。
実施形態５２．実施形態５０又は実施形態５１の二機能性化合物であって、式中、
ＸＣ１及びＸＣ２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、＝（Ｏ）を形成し；
ＸＣ３が、－ＣＨ２－であり；
ＲＣ１が、－ＯＲＣ１０及び１つ以上のＲＣ１１で置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
ＲＣ２が、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＣ１－又は（Ｃ３～Ｃ９）カルボシクリルであり、アルキルが、１つのＲＣ１８で置換され、且つカルボシクリルが、１つ以上のＲＣ１９で置換され；
ＲＣ３が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ４が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
ＲＣ３及びＲＣ４は、それらが結合される原子と合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
ＲＣ５が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ６が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－ＬＣ１－であり、アルキルが、任意選択により、－ＯＨ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＣ７が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ８が、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－ＬＣ１－であり；
ＲＣ９が、ハロゲンであり；
ＲＣ１０が、１つのＲＣ２２で置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各ＲＣ１１が、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＣ１８が、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各ＲＣ１９が、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
ＲＣ２２が、１つ以上のＲＣ２３で置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり；
各ＲＣ２３が、独立して各存在で、－ＮＲＣ２４ＲＣ２５又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルで任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ２４が、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ２５が、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、及び
ＬＣ１が、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＣ１の＊が、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、ＲＣ２、ＲＣ６又はＲＣ８の少なくとも１つが、－ＬＣ１－である、二機能性化合物。
実施形態５３．実施形態５０～５２のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、
ＲＣ１が、－ＯＲＣ１０及び１つ以上のＲＣ１１で置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
ＲＣ２が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＣ１－又は（Ｃ３～Ｃ９）カルボシクリルであり、アルキルが、１つのＲＣ１８で置換され、且つカルボシクリルが、１つ以上のＲＣ１９で置換され；
ＲＣ３が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ４が、Ｈであるか；又は
ＲＣ３及びＲＣ４は、それらが結合される原子と合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
ＲＣ５が、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ６が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－ＬＣ１－であり、アルキルが、任意選択により、－ＯＨ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ＲＣ７が、Ｈであり；
ＲＣ８が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－ＬＣ１－であり；
ＲＣ９が、ハロゲンであり；
ＲＣ１０が、１つのＲＣ２２で置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各ＲＣ１１が、独立して各存在で、ハロゲンあり；
ＲＣ１８が、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各ＲＣ１９が、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ２２が、１つ以上のＲＣ２３で置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり；
各ＲＣ２３が、独立して各存在で、－ＮＲＣ２４ＲＣ２５又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルで任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ２４が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
ＲＣ２５が、Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、及び
ＬＣ１が、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＣ１の＊が、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、ＲＣ２、ＲＣ６又はＲＣ８の少なくとも１つが、－ＬＣ１－である、二機能性化合物。
実施形態５４．ＴＬが、
Figure 2023513168000037
から選択され、ＬＣ１が、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＣ１の＊が、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す、実施形態５０の二機能性化合物。
実施形態５５．実施形態５０～５４のいずれか１つの二機能性化合物であって、式中、ＴＬが、
Figure 2023513168000038
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体から選択される、式（Ｃ）の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、二機能性化合物。
実施形態５６．式（Ｉｂ）：
ＲＬ－ＬＡ－ＦＨＲ３Ｌ （Ｉｂ）
（式中、
ＲＬは、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分であり；
ＬＡは、リンカーであり；及び
ＦＨＲ３Ｌは、ＦＨＲ３に結合する部分である）
の構造を有する、式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～２のいずれか１つ。
実施形態５７．部分がＦＨＲ３に結合し、且つ
Figure 2023513168000039
（式中、ＬＤ１は、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、ＬＤ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
から選択される化合物である、式（Ｉ）、式（Ｉｂ）の二機能性化合物又は実施形態１～２のいずれか１つ。
実施形態５８．ＦＨＲ３に結合する部分が、
Figure 2023513168000040
（式中、＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
から選択される化合物又は薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、実施形態５６又は実施形態５７の二機能性化合物。
Ｂ．受容体結合部分（Ｒ Ｌ ）
受容体結合部分（ＲＬ）は、細胞表面受容体に結合する部分であり、細胞表面受容体は、受容体に媒介されるエンドサイトーシスと関連する。そのような細胞表面受容体の例としては、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）、マンノース－６－リン酸受容体（Ｍ６ＰＲ）、インスリン様増殖因子２受容体、マンノース受容体系、クッパー細胞受容体、マクロファージガラクトースレクチン（ＭＧＬ）、スカベンジャー受容体Ｃ型レクチン（ＳＲＣＬ）、ＥＧＦ受容体、Ｆｃ受容体、リソソーム膜内在性タンパク質受容体（ＬＩＭＰ－２）、トランスフェリン受容体、ソーティリン及びデコイ受容体（ＣＸＣＲ７、ＤＡＲＣ、Ｄ６及びＣＣＸ ＣＫＲなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）
アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）は、ガラクトース（Ｇａｌ）又はＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）糖で末端をなす血漿糖タンパク質のレベルを調節する肝細胞の表面上で発現されるＣ型レクチンである。ＡＳＧＰＲは、ガラクトース（Ｇａｌ）又はＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）糖で末端をなす糖タンパク質に結合し、主に肝細胞の側底膜上の被覆小窩中の受容体に媒介されるエンドサイトーシスを介して内部移行される。内部移行時に、リガンド－受容体複合体は、リソソーム内の区画に輸送される。カルシウム隔離及びその後のエンドソーム区画の酸性化は、リガンド－受容体複合体の解離を促進し、受容体は細胞膜に戻って再利用される一方で、積荷（リガンド）は分解のためにリソソームに分別される。
ガラクトース（Ｇａｌ）又はＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）糖で末端をなす糖タンパク質のリソソームへの送達を効率的に補助する能力を有することから、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）は、本明細書で、細胞外標的分子（増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質など）の分解のために利用され、細胞外標的分子は、本発明の二機能性化合物の（ＴＬ）基に結合され、二機能性化合物の受容体結合部分（ＲＬ）は、１つ以上のガラクトース（Ｇａｌ）基又は１つ以上のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）基を含む。そのような受容体結合部分（ＲＬ）基は、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）に結合し、それにより、細胞外標的分子は、リソソームに送達され、リソソーム分解を介して分解される。
実施形態５９．受容体結合部分（ＲＬ）が、
Figure 2023513168000041
Figure 2023513168000042
（式中、ＲＬの＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
から選択される、式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～５８のいずれか１つ。
他の実施形態では、本発明の二機能性化合物の受容体結合部分（ＲＬ）は、１つ以上のガラクトース（Ｇａｌ）基又は１つ以上のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）基を含み、１つ以上のガラクトース（Ｇａｌ）基又は１つ以上のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）基は、架橋ケタール部分を含む。
実施形態６０．受容体結合部分（ＲＬ）が、
Figure 2023513168000043
（式中、ＲＬの＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
から選択される、式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～５８のいずれか１つ。
インスリン様増殖因子２受容体としても知られるマンノース－６－リン酸受容体（Ｍ６ＰＲ）
リソソームは、細胞において多くの異なる基質の分解に関与する特徴的な酸性ｐＨを有する膜で区切られたオルガネラである。この異化プロセスは、オルガネラの内部に含有される６０を超える可溶性酵素によって実行され、その多くは、グリコシダーゼ、プロテアーゼ、ホスファターゼ、スルファターゼ及びリパーゼとして知られる広い部類の加水分解酵素に属する。これらのリソソームヒドロラーゼは、粗面小胞体において最初に合成され、ゴルジ装置を通してトランスゴルジネットワークに特異的に輸送され、続いて輸送小胞によってリソソームに送達される。
リソソームヒドロラーゼが濃縮され、リソソームに送達されることを確実にするために、リソソームヒドロラーゼは、固有のマーカー：マンノース－６－リン酸（Ｍ６Ｐ）基でタグ付けされる。Ｍ６Ｐ基は、リソソームヒドロラーゼがシスゴルジネットワークを通して移動するとき、リソソームヒドロラーゼのＮ結合オリゴ糖に排他的に付加される。次に、Ｍ６Ｐ基は、トランスゴルジネットワーク中に存在する２つの独立した膜貫通Ｍ６Ｐ受容体（ＭＰＲ）：カチオン非依存性Ｍ６Ｐ受容体（インスリン様増殖因子２受容体（ＩＧＦ２Ｒ）としても知られるＣＩ－ＭＰＲ）及び／又はカチオン依存性Ｍ６Ｐ受容体（ＣＤ－ＭＰＲ）によって認識される。トランスゴルジネットワークにおいて、Ｍ６Ｐ受容体は、ｐＨ６．５～６．７でタグ付けされたリソソームヒドロラーゼ上のＭ６Ｐ基に結合し、続いてそれらの後期エンドソームへの送達のために輸送小胞中にヒドロラーゼをひとまとめにすることを助ける。カチオン非依存性Ｍ６Ｐ受容体（インスリン様増殖因子２受容体（ＩＧＦ２Ｒ）としても知られるＣＩ－ＭＰＲ）は、細胞表面上にも存在し、それは、細胞を逃れたリソソーム酵素に結合し、それらを後期エンドソームに送達することができる。通常ｐＨ６であるエンドソーム内にあると、リソソームヒドロラーゼはＭＰＲから解離し、エンドソームのリソソームへの成熟中にｐＨはｐＨ５に低下し、ヒドロラーゼは、初期エンドソームから送達された形質膜陥入された物質を消化し始める。その後、ＭＰＲはエンドソームから細胞表面に再利用し、続いてゴルジ複合体に戻る。
Ｍ６Ｐタグ付けされたタンパク質のリソソームへの送達を効率的に補助する能力を有することから、ＭＰ６受容体は、本明細書で、細胞外標的分子（増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質など）の分解のために利用され、細胞外標的分子は、本発明の二機能性化合物の（ＴＬ）基に結合され、二機能性化合物の受容体結合部分（ＲＬ）は、Ｍ６Ｐ受容体のための１つ以上の高親和性リガンドを含む。そのような受容体結合部分（ＲＬ）基は、Ｍ６Ｐ受容体に結合し、それにより、細胞外標的分子は、リソソームに送達され、リソソーム分解を介して分解される。
実施形態６１．受容体結合部分（ＲＬ）が、
Figure 2023513168000044
Figure 2023513168000045
（式中、ＲＬの＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
から選択される、式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～５８のいずれか１つ。
Ｃ．リンカー（Ｌ Ａ ）
本発明の二機能性化合のリンカー部分、（ＬＡ）は、以下：
ａ）アルキレン基：－（ＣＨ２）ｎ－、これは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれかであり得る（この例では、ｎは、１～１８である）；
ｂ）アルケニレン基；
ｃ）アルキニレン基；
ｄ）アルケニル基；
ｅ）アルキニル基；
ｆ）エチレングリコール単位：－ＯＣＨ２ＣＨ２又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
ｇ）ポリエチレングリコール単位：（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｘ（この例におけるｘは、２～２０である）；
ｈ）－Ｏ；
ｉ）－Ｓ；
ｊ）カルボニル：－Ｃ（＝Ｏ）；
ｋ）エステル：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）；
ｌ）カルボネート；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ；
ｍ）アミン：－ＮＨ；
ｎ）三級アミン
ｏ）アミド：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）；
ｐ）カルバメート：－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ；
ｑ）尿素：－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ；
ｒ）スルホンアミド：－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－又は－ＮＨＳ（Ｏ）２；
ｓ）エーテル：－ＣＨ２Ｏ－又は－ＯＣＨ２；
ｔ）カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、サッカライド、ホスフェート及びホスホネートから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルキレン；
ｕ）カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、サッカライド、ホスフェート及びホスホネートから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルケニレン；
ｖ）カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、サッカライド、ホスフェート及びホスホネートから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルキニレン；
ｗ）１つ以上のメチレン基が１つ以上の－Ｓ－、－ＮＨ－又は－Ｏ－部分によって置換されているＣ１～Ｃ１０アルキレン；及び
ｘ）フェニル（１，２－、１，３－及び１，４－二置換フェニルを含む）、Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１，１－二置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル及び１，４－二置換シクロヘキシルを含む）並びにＣ４～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される二価環などの２つの利用可能な結合点を有する環系
から選択される１つ以上のリンカー成分を含む切断不可能なリンカーである。
加えて、リンカー（ＬＡ）のリンカー成分は、２つの反応性基間の反応によって容易に形成される化学的部分であり得る。こうした化学的部分の非限定的な例は、表１に提供される。
Figure 2023513168000046
Figure 2023513168000047
Figure 2023513168000048
Figure 2023513168000049
Figure 2023513168000050
式中、表１におけるＲ３２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリミジン又はピリジンであり；表１におけるＲ３５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル又は１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～４アルキルであり；表１における各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジルオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；表１におけるＲ３７は、Ｈ、フェニル及びピリジンから独立して選択され；表１におけるｑは、０、１、２又は３である。
加えて、リンカー（ＬＡ）のリンカー成分は、下記の表２に提供される基であり得る。
Figure 2023513168000051
Figure 2023513168000052
実施形態６２．式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～６１のいずれか１つであって、リンカー（ＬＡ）が、
＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＮ＝ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＸ３Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＮ＝ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＸ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊、＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－（ＣＨ２）ｎ－；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）－；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊、＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＮ＝ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊；＊－Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＮ＝ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ３Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－＊＊
（式中、
Ｘ１が、
Figure 2023513168000053
であり、及び
Ｘ３が、
Figure 2023513168000054
であり、Ｘ３の＊が、ＲＬへの結合点を示し、及びＸ３の＊＊は、ＬＡへの結合点を示し、
ＬＡの＊が、ＲＬへの結合点を示し、及びＬＡの＊＊が、ＴＬへの結合点を示す）
から選択される、二機能性化合物。
実施形態６３．式（Ｉ）の二機能性化合物又は実施形態１～６２のいずれか１つであって、リンカー（ＬＡ）が、
＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＮ＝ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＸ３Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＮ＝ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＸ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）－；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊
（式中、
Ｘ１が、
Figure 2023513168000055
であり、及び
Ｘ３が、
Figure 2023513168000056
であり、Ｘ３の＊が、ＲＬへの結合点を示し、及びＸ３の＊＊が、ＬＡへの結合点を示し、
ＬＡの＊が、ＲＬへの結合点を示し、及びＬＡの＊＊が、ＴＬへの結合点を示す）
である、二機能性化合物。
実施形態６４．
Figure 2023513168000057
Figure 2023513168000058
Figure 2023513168000059
Figure 2023513168000060
Figure 2023513168000061
から選択される、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の二機能性化合物。
実施形態６５．
Figure 2023513168000062
Figure 2023513168000063
から選択される、式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の二機能性化合物。
式（Ｉ）の化合物を作製するためのプロセス
例示の目的のため、本明細書で示される一般的反応スキームは、本発明の化合物を合成するための有望な経路を提供する。個別の反応工程のさらに詳細な説明は、下記の実施例の項を参照されたい。加えて、下記で説明する方法により調製される化合物の多くは、本開示を考慮すれば、当業者によく知られる従来の化学作用を用いてさらに改変することもできる。下記の一般的なスキームにおいて、ＲＬ、ＬＡ及びＴＬは、本明細書で定義されるとおりである。
一例として、式（Ｉ）の化合物に関する一般的な合成は、下のスキームＩにおいて示され、受容体リガンド（ＲＬ）は、結合された反応性基（例えば、ＲＧ１）を有し、標的リガンドは、受容体リガンド上の反応性基と反応することができるペンダント反応性基（例えば、ＲＧ２）を有するリンカー部分（ＬＡ’）に連結され、それにより、受容体リガンドを標的リガンドにカップリングするリンカー（ＬＡ）を形成して、式（Ｉ）の化合物を形成する。
スキームＩ
ＲＬ－ＲＧ１＋ＲＧ２－ＬＡ’－ＴＬ→ＲＬ－ＬＡ－ＴＬ
スキームＩにおいて、ＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、反応性基（表１において見られるとおり）の反応産物は、リンカーＬＡのリンカー成分になる。
式（Ｉ）の化合物のための別の一般的な合成は、下のスキームＩＩにおいて示され、受容体リガンド（ＲＬ）は、ペンダント反応性基（例えば、ＲＧ１）を有するリンカー部分（ＬＡ’）に結合され、標的リガンドは、受容体リガンドの反応性基と反応できる結合された反応性基を有し、それにより受容体リガンドを標的リガンドにカップリングするリンカー（ＬＡ）を形成して、式（Ｉ）の化合物を形成する。
スキームＩＩ
ＲＬ－ＬＡ’－ＲＧ１＋ＲＧ２－ＴＬ→ＲＬ－ＬＡ－ＴＬ
スキームＩＩにおいて、ＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、反応性基（表１において見られるとおり）の反応産物は、リンカーＬＡのリンカー成分になる。
式（Ｉ）の化合物のための別の一般的な合成は、下のスキームＩＩＩにおいて示され、受容体リガンド（ＲＬ）は、ペンダント反応性基（例えば、ＲＧ１）を有するリンカー部分（ＬＡ’’）に結合され、標的リガンドは、受容体リガンドの反応性基と反応できるペンダント反応性基（例えば、ＲＧ２）を有するリンカー部分（ＬＡ’）に結合され、それにより受容体リガンドを標的リガンドにカップリングするリンカー（ＬＡ）を形成して、式（Ｉ）の化合物を形成する。
スキームＩＩＩ
ＲＬ－ＬＡ’’－ＲＧ１＋ＲＧ２－ＬＡ’－ＴＬ→ＲＬ－ＬＡ－ＴＬ
スキームＩＩにおいて、ＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、反応性基（表１において見られるとおり）の反応産物は、リンカーＬＡのリンカー成分になる。
式（Ｉ）の化合物のための別の一般的な合成は、下のスキームＩＶにおいて示され、受容体リガンド（ＲＬ）は、リンカー部分（ＬＡ’’）上の反応性基（例えば、ＲＧ２）と反応できる結合された反応性基（例えば、ＲＧ１）を有し、それによりリンカー部分（ＬＡ’’）を受容体リガンド（ＲＬ）に結合する。リンカー部分（ＬＡ’’）は、保護された反応性基（例えば、ＲＧ１－Ｐｒｏｔ）も有し、脱保護時に標的リガンド（例えば、ＲＧ２）上の反応性基と反応することができ、それにより受容体リガンドを標的リガンドにカップリングし、式（Ｉ）の化合物を形成する。
スキームＩＶ
Figure 2023513168000064
スキームＩＶにおいて、ＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、反応性基（表１において見られるとおり）の反応産物は、リンカーＬＡのリンカー成分になる。
式（Ｉ）の化合物のための別の一般的な合成は、下のスキームＶにおいて示され、標的リガンド（ＴＬ）は、リンカー部分（ＬＡ’’）上の反応性基（例えば、ＲＧ２）と反応できる結合された反応性基（例えば、ＲＧ１）を有し、それによりリンカー部分（ＬＡ’’）を標的リガンド（ＴＬ）に結合する。リンカー部分（ＬＡ’’）は、保護された反応性基（例えば、ＲＧ１－Ｐｒｏｔ）も有し、脱保護時に受容体リガンド（例えば、ＲＧ２）上の反応性基と反応することができ、それにより受容体リガンドを標的リガンドにカップリングし、式（Ｉ）の化合物を形成する。
スキームＶ
Figure 2023513168000065
スキームＶにおいて、ＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、反応性基（表１において見られるとおり）の反応産物は、リンカーＬＡのリンカー成分になる。
医薬組成物及び投与経路
本発明の二機能性化合物の治療上の使用のために、そのような化合物は、単独で又は医薬組成物の一部として投与される。さらに、本発明の二機能性化合物の治療上の使用のために、そのような化合物は、単独で又は医薬組成物の一部として治療有効量において投与される。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の二機能性化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、本組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。
本発明の医薬組成物は、本発明の二機能性化合物を１種以上の薬学的に許容される担体と混合することを含むプロセスを使用して調製され得る。一例として、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体に付随して遊離形態で本発明の二機能性化合物を使用して、混合すること、顆粒化すること及び／又はコーティングすることによって製造される。
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象に関して約０．１～１００ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害若しくは疾患又はそれらの重症度に依存する。
上記に引用された投与量特性は、有利には、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、サル）又はそれらの単離された臓器、組織及びその調製物を使用して、インビトロ試験及びインビボ試験によって実証可能である。本発明の化合物は、インビトロにおいて溶液（例えば、水溶液の形態）で、インビボにおいて経腸的、非経口的、皮下、静脈内、例えば、懸濁液として又は水溶液として適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０－１２モル～１０－６モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、約０．０１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、本明細書の実施例に記載されるインビトロ及びインビボの方法によって評価され得る。
本発明の二機能性化合物は、経腸又は非経口投与の特定の経路のために製剤化された医薬組成物の活性成分であり得る。
経口投与の剤形
本発明の医薬組成物は、別々の剤形として経口投与することができ、そのような剤形としては、カプセル、ゼラチンカプセル、カプレット、錠剤、咀嚼錠、トローチ、粉剤、顆粒剤、シロップ、香りのするシロップ、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液、食用の泡又はホイップ及び水中油液体エマルション又は油中水液体エマルションが挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、経口投与のために、有効量の本発明の化合物を含む本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル、ゼラチンカプセル、硬質若しくは軟質カプセル、錠剤、咀嚼錠、トローチ、カプセル、丸剤、顆粒剤又は粉剤を含むが、これらに限定されない）又は液体形態（溶液、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤、泡、ホイップ又はエマルションを含むが、これらに限定されない）中で作製され得る。医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤又は緩衝剤並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などのアジュバントを含有することができる。
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で知られる任意の方法に従って調製され、また、そのような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。
一般的には、医薬組成物は、以下の１つ以上と合わせて活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また、錠剤のために、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト剤、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中で含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、当技術分野で知られる方法によりフィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。経口使用のための処方は、有効成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
非経口剤形
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び硝子体内投与によるものを含むが、これらに限定されない様々な経路によって非経口投与される。
特定の注射用組成物は、本発明の二機能性化合物を含む水性の等張溶液又は懸濁液である。そのような組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などの賦形剤を含有し得る。そのような組成物は、当技術分野で知られる従来の方法に従って調製され得、且つそのような組成物は、安定化され得る。
組み合わせ治療
本発明の化合物及び本明細書で提供される医薬組成物は、単独で又は１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意選択により、１種以上の追加の治療剤をさらに含む。代わりに、本発明の二機能性化合物は、１種以上の他の治療剤の投与と組み合わせて、それを必要とする患者に投与され得る。
本発明の二機能性化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後のいずれかで投与され得る。本発明の二機能性化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって別個に、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で合わせて投与され得る。治療剤は、本発明の二機能性化合物と組み合わせて患者に投与された場合、治療的に活性があるか又は治療活性を促進する、例えば化学的な化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。
一実施形態では、本発明は、療法において同時の、別々の又は逐次的な使用のための組み合わせ調製物として本発明の二機能性化合物及び少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供し、療法は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的リソソーム分解による、本明細書に記載されるとおりの疾患又は状態の治療である。組み合わせ調製物として提供される製品は、同じ医薬組成物中で合わせた本発明の二機能性化合物及び他の治療剤を含む組成物又は別々の形態での、例えば、キットの形態での、本発明の化合物及び他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態では、本発明は、本発明の二機能性化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、本明細書で記載されるとおりの薬学的に許容される担体を含み得る。
一実施形態では、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つが本発明の二機能性化合物を含有するキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口及び非経口で投与するか、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するか、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用され得る。服薬遵守を支援するために、本開示のキットは通常、投与のための指示書を含む。
本発明の組み合わせ療法において、本発明の二機能性化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の二機能性化合物及び他の治療剤は、（ｉ）組み合わせ製品の医師への引き渡し前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与中、組み合わせ療法に合わせて取り入れられ得る。
薬理学及び有用性
本発明の二機能性化合物は、リソソーム分解による細胞外標的分子のレベルの低下に基づく有用な薬理学的特性を示し、したがって、療法又は研究用化学物質（例えば、ツール化合物）としての使用のために指定される。
従来の治療薬、例えばタンパク質に向けられる治療薬は、例えば、酵素及び受容体を阻害することによってタンパク質機能を妨害するか、又は多くのモノクローナル抗体薬物の場合のように免疫エフェクターをリクルートすることによって疾患を治療する。通常、従来の薬物／標的相互作用の可逆的な性質から、そのような従来の療法の有効性は、薬物濃度が低下するにつれて経時的に失われ得る阻害を維持するための超化学量論的薬物濃度を必要とする。しかしながら、本発明の二機能性化合物を使用する本明細書に記載される方法は、化学量論的又は準化学量論的濃度で有効性の改善を示す場合があり、有効性は、薬物濃度ではなく標的分子（例えば、タンパク質）の再合成によって制限される。
したがって、本発明は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的リソソーム分解による療法における使用のための二機能性化合物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）媒介性リソソーム分解による療法における使用のための二機能性化合物も提供する。特定の実施形態では、本発明は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的マンノース－６－リン酸（Ｍ６ＰＲ）媒介性リソソーム分解による療法における使用のための二機能性化合物も提供する。特定の実施形態では、そのような療法としては、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒又は血管炎の治療が挙げられる。特定の実施形態では、そのような療法としては、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒又は川崎病の治療が挙げられる。他の実施形態では、そのような療法としては、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群又は肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療が挙げられる。
加えて、本発明は、療法における使用のための二機能性化合物を提供し、そのような療法としては、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒又は血管炎の治療が挙げられる。特定の実施形態では、そのような療法としては、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒又は川崎病の治療が挙げられる。他の実施形態では、そのような療法としては、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群又は肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療が挙げられる。
本発明は、療法における使用のための本発明の二機能性化合物の使用をさらに提供し、そのような療法としては、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒又は血管炎の治療が挙げられる。特定の実施形態では、そのような療法としては、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒又は川崎病の治療が挙げられる。他の実施形態では、そのような療法としては、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群又は肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療が挙げられる。
別の態様では、本発明は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子のレベルの上昇と関連する疾患の治療のための方法を提供し、その方法は、そのような細胞外標的分子の標的リソソーム分解を使用する。特定の実施形態では、本発明は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子のレベルの上昇と関連する疾患の治療のための方法も提供し、その方法は、細胞外標的分子の標的アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）媒介性リソソーム分解を使用する。特定の実施形態では、本発明は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子のレベルの上昇と関連する疾患の治療のための方法も提供し、その方法は、細胞外標的分子の標的マンノース－６－リン酸（Ｍ６ＰＲ）媒介性リソソーム分解を使用する。これらの方法は、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒及び血管炎などの治療アフェレシスを介して治療される場合が多い種々の疾患、状態又は臨床状況の治療において有用であり得る。一例として、そのような疾患としては、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒及び川崎病が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療でも有用であり得る。
さらなる態様では、本発明は、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒及び血管炎を治療する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の二機能性化合物の必要とする対象への投与を含む。特定の実施形態では、そのような疾患としては、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒及び川崎病が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態として、そのような疾患としては、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）が挙げられる。
さらなる態様では、本発明は、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒及び血管炎を治療する方法を提供し、その方法は、本発明の二機能性化合物の必要とする対象への投与を含む。特定の実施形態では、そのような疾患としては、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒及び川崎病が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態として、そのような疾患としては、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）が挙げられる。
別の態様では、本発明は、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒及び血管炎の治療のための医薬の製造における本発明の二機能性化合物の使用を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の二機能性化合物の必要とする対象への投与を含む。特定の実施形態では、そのような疾患としては、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒及び川崎病が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態として、そのような疾患としては、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）が挙げられる。
本発明は、体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供し、方法は、本発明の二機能性化合物を対象に投与することを含む。本発明は、体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供し、方法は、本発明の二機能性化合物を対象に投与することを含む。
本発明は、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒又は血管炎の治療のための体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供し、方法は、本発明の二機能性化合物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、そのような疾患は、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒及び川崎病である。
本発明は、体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供し、方法は、式（Ｉ）の二機能性化合物を対象に投与することを含む。本発明は、体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供し、方法は、本発明の二機能性化合物を対象に投与することを含む。
本発明は、心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患、神経疾患、血液疾患、皮膚疾患、薬物中毒又は血管炎の治療のための体内の治療的プラスマフェレーシス方法も提供し、方法は、式（Ｉ）の二機能性化合物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、そのような疾患は、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、劇症肝不全、手術後の肝不全、急性肝不全、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、肝臓同種移植、巣状糸球体硬化症、腎臓同種移植、悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少紫斑病、溶血性尿毒症症候群、妊娠血液型不適合、血友病、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、毒性表皮壊死、スティーブン・ジョンソン症候群、薬物中毒及び川崎病である。
本発明の一態様において、血漿からプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を除去するか又は血漿中のＰＣＳＫ９のレベルを低下させるために受容体媒介性エンドサイトーシスを利用する二機能性分子である。
ＰＣＳＫ９は、コレステロールが循環から除去される主要経路である肝臓低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）の調節を介して、血漿低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルに顕著な影響を及ぼす。ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬＲに結合し、それをリソソーム分解に向け、それにより血漿ＬＤＬ－Ｃレベルを上昇させ、続いて冠動脈心疾患リスクを上昇させる。（Ｍａｘｗｅｌｌ Ｋ．Ｎ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，２００４，７１００－７１０５；Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｗ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，２００４，５０６３０－５０６３８；Ｌａｇａｃｅ Ｔ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６，１１６（１１）：２９９５－３００５）。マウスにおけるマウス又はヒトＰＣＳＫ９の過剰発現は、ｍＲＮＡ、ＳＲＥＢＰ又はＳＲＥＢＰタンパク質の核細胞質比のレベルにおいて観察される影響を伴わずに全体的レベル及びＬＤＬ－Ｃレベルを上昇させ、肝臓ＬＤＬＲタンパク質を劇的に低下させることが示されている。（Ｍａｘｗｅｌｌ Ｋ．Ｎ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１，２００４，７１００－７１０５）。さらに、マウスモデルにおいてＰＣＳＫ９機能の喪失を引き起こすＰＣＳＫ９における変異は、全体的レベル及びＬＤＬ－Ｃレベルを低下させることも示されている。（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５４，２００６，１２６４－１２７２）。したがって、ＰＣＳＫ９の調節が、ＬＤＬＲタンパク質レベルの低下をもたらすことを示している。
さらに、ＰＣＳＫ９の遺伝子欠失はマウスでも行われている。ＰＣＳＫ９ノックアウトマウスは、血漿コレステロールレベルのおよそ５０％の低下、血漿コレステロールの低下におけるスタチンに対する感受性の上昇を示す（Ｒａｓｈｉｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０２：５３７４－５３７９）。ヒトの遺伝学データは、ＬＤＬホメオスタシスにおけるＰＣＳＫ９の役割を強く裏付ける。ＰＣＳＫ９と血漿ＬＤＬ－Ｃレベルとの間の関連は、家族性高コレステロール血症の常染色体優性型の患者におけるＰＣＳＫ９ミスセンス変異の発見により最初に立証された（Ａｂｉｆａｄｅｌ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００３；３４：１５４－１５６）。ＰＣＳＫ９機能獲得型アレルを保有する患者は、血漿ＬＤＬ－Ｃレベルが上昇し、早発性冠動脈心疾患が増加する一方で、ＰＣＳＫ９機能喪失型アレルを有する患者は、血漿ＬＤＬ－Ｃが顕著に低下しており、冠動脈心疾患から保護される。
ＰＣＳＫ９は、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））代謝においても役割を果たす。Ｌｐ（ａ）は、ａｐｏＬｐ（ａ）に共有結合するＬＤＬ粒子から構成されるアテローム生成促進性リポタンパク質である。ヒトの遺伝学研究は、Ｌｐ（ａ）が冠動脈心疾患リスクと必然的に関連することを示す。ＰＣＳＫ９治療用抗体は、高コレステロール血症の患者においてＬｐ（ａ）レベルを顕著に低下させることが示されている。（Ｄｅｓａｉ，Ｎ．Ｒ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２８（９）：９６２－９６９；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，１３１，２６１－２６８）。ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体で治療されるスタチン療法を受けている患者は、プラセボと比較して最大で３２％のＬｐ（ａ）レベル低下を示した。（Ｄｅｓａｉ Ｎ．Ｒ．，ｅｔ．ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２８（９）：９６２－９６９）。
心血管系において効果があることに加えて、ＰＣＳＫ９は、感染に対する身体応答により引き起こされる生命を脅かす状態である敗血症において重要な役割を果たす。敗血症マウスにおけるＰＣＳＫ９の過剰発現は、炎症を増加させることにより敗血症を悪化させることが示されており、一方でＰＣＳＫ９の阻害により死亡率が低下することが示されている。（Ｄｗｉｖｅｄｉ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｈｏｃｋ，２０１６，４６（６），６７２－６８０）。さらに、ヒトＨｅｐＧ２細胞におけるフローサイトメトリー試験は、ＰＣＳＫ９が、ＬＤＬ依存的な機構を介するリポテイコ酸（ＬＴＡ）及びＬＰＳのＬＤＬＲ媒介性細菌脂質取り込みの調節を通じて、肝細胞によるグラム陰性糖脂質（ＬＰＳ）取り込みを負に調節することを示している。（Ｇｒｉｎ，Ｐ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１８，８（１）：１０４９６）。したがって、ＰＣＳＫ９の阻害は、感染に対する身体の免疫反応を低下させることにより敗血症を治療する可能性がある。
アテローム硬化性心血管疾患は、世界中の死亡率の主因であり、２０１５年に推定で７４０万人の全世界での死亡を引き起こしている。血流中のコレステロールの主要な運搬体であるＬＤＬは、最も広範に研究されているＡＳＣＶＤと関連する修飾できるリスク因子である［Ｆｅｒｅｎｃｅ ＢＡ，ｅｔ ａｌ ２０１７］。前向きコホート研究、メンデル無作為化研究及び無作為化臨床試験は、ＬＤＬコレステロールの絶対暴露量とＡＳＣＶＤのリスクとの間の対数線形の関連を実証している［Ｂａｉｇｅｎｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ ２００５、Ｆｅｒｅｎｃｅ ＢＡ，ｅｔ ａｌ ２０１７］。
ＰＣＳＫ９は、コレステロールが循環から除去される主要経路である肝臓ＬＤＬＲ受容体の調節を介して、ＬＤＬ－Ｃレベルに顕著な影響を及ぼす６９２個のアミノ酸のセリンプロテアーゼである［Ｂｒｏｗｎ ＭＳ ａｎｄ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＪＬ １９８６］。ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬＲに結合し、それをリソソーム分解に向け、それにより血漿ＬＤＬ－Ｃレベルを上昇させ、続いてＡＳＣＶＤリスクを上昇させる。ＰＣＳＫ９は、例外的なターゲットバリデーションを有する。ＰＣＳＫ９を欠くマウスは、同腹子対照に対して血漿コレステロールの減少及び肝臓ＬＤＬＲ発現の増加を有する。ＰＣＳＫ９が肝臓において選択的に不活性化されているマウスは、血中で検出可能なＰＣＳＫ９を有さず、このことは肝臓が循環ＰＣＳＫ９の主要な供給源であることを示唆している［Ｚａｉｄ ｅｔ ａｌ，２００８］。ＰＣＳＫ９機能獲得型アレルを保有する患者は、血漿ＬＤＬ－Ｃレベルが上昇し、早発性ＡＳＣＶＤが増加する一方で、ＰＣＳＫ９機能喪失型アレルを有する患者は、血漿ＬＤＬ－Ｃが顕著に低下しており、ＡＳＣＶＤから保護される［Ｃｏｈｅｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ ２００６］。したがって、ＰＣＳＫ９の機能喪失を模倣する新規の療法の同定において非常に興味深いものがある。
ＰＣＳＫ９遮断抗体による臨床研究は、スタチン有り無し両方で健常ボランティア及び高コレステロール血症患者において著しいＬＤＬの低下を実証している［Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ，２０１２；Ｄｉａｓ ｅｔ ａｌ，２０１２；Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ，２０１２；Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，２０１２；Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ，２０１２］。スタチンはＰＣＳＫ９レベルを上昇させ、用量漸増の有用性を制限する［Ｃａｒｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ，２００８；Ｗｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１０］。インクリシランにより実行されたいくつかの臨床研究からのデータは、肝細胞におけるタンパク質合成の阻害を介して血漿ＰＣＳＫ９を減少させることが、循環ＬＤＬ－Ｃレベルを著しく低下させることを実証している［Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｒａｙ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｎｉｓｈｉｋｉｄｏ ａｎｄ Ｒａｙ，２０１８；Ｒａｙ ｅｔ ａｌ，２０１９］。
本発明は、ＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させることができるか又は血漿中で循環するＰＣＳＫ９を除去することができる二機能性化合物及び組成物に関する。本開示は、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉａ）の二機能性化合物を投与することにより、ＰＣＳＫ９が役割を果たす疾患又は障害を治療するか、予防するか又は寛解させる方法を特徴とする。本発明の方法は、ＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させるか又は血漿中で循環するＰＣＳＫ９を除去することにより、様々なＰＣＳＫ９依存的な疾患及び障害の治療において使用され得る。ＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させること又は血漿中で循環するＰＣＳＫ９を除去することは、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患（大動脈疾患及び脳血管疾患を含む）、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、ＴＲＬの上昇、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫を含むが、これらに限定されない疾患の治療、予防又は寛解に対する新規のアプローチを提供する。
本発明の式（Ｉａ）の二機能性化合物は、ＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させるか又は血漿中で循環するＰＣＳＫ９を除去することにより、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、ＴＲＬの上昇（例えば、ＶＬＤＬ及び／又はカイロミクロンの上昇）、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫の治療において有用性を有する。
例えば、本発明の式（Ｉａ）の二機能性化合物は、ＰＣＳＫ９に結合し、それを、受容体媒介性エンドサイトーシスを介する除去に向け、それによりＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させるか又は血漿中で循環するＰＣＳＫ９を除去する。結果的に、ＰＣＳＫ９は、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）又は任意の他の標的受容体に結合するために利用可能ではなく、細胞の表面上により多くのＬＤＬＲの存在をもたらし、細胞外液からＬＤＬ粒子を除去する。したがって、ＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させること又は血漿中で循環するＰＣＳＫ９を除去することにより、血中ＬＤＬ粒子濃度を低下させることができる。
したがって、本発明の式（Ｉａ）の二機能性化合物は、ＰＣＳＫ９媒介性疾患若しくは障害又はＰＣＳＫ９が役割を果たす疾患若しくは障害並びにＰＣＳＫ９の血漿レベルの低下又は血漿中で循環するＰＣＳＫ９の除去から恩恵を被る状態、疾患及び障害の治療、予防、寛解又は進行の遅延において潜在的に有用であり得る。このような疾患及び障害としては、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、ＴＲＬの上昇（例えば、ＶＬＤＬ及び／又はカイロミクロンの上昇）、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫から選択される疾患又は障害が挙げられる。
加えて、したがって、本発明の式（Ｉａ）の二機能性化合物は、ＰＣＳＫ９の血漿レベルの低下又は血漿中で循環するＰＣＳＫ９の除去を必要とする疾患又は障害の治療、予防、寛解又は進行の遅延において潜在的に有用であり得る。このような疾患及び障害としては、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、ＴＲＬの上昇（例えば、ＶＬＤＬ及び／又はカイロミクロンの上昇）、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫から選択される疾患又は障害が挙げられる。
本発明の別の態様は、血漿から補体因子Ｈ関連タンパク質３（ＦＨＲ３）を除去するか又はレベルを低下させる受容体媒介性エンドサイトーシスを利用する二機能性分子である。
補体媒介性免疫反応は、活性を調節し、健康な自己（非活性化）と損傷した又は非自己である病原性の活性化細胞を識別するいくつかの内因的に産生されたタンパク質によって堅固に調節される。これらの補体制御タンパク質は、細胞表面に結合するもの（すなわちＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ）から、宿主の自己表面上のグリコサミノグリカンなどの多糖類に結合することによって自己表面にリクルートされて、補体を不活性化する循環タンパク質（すなわち因子Ｈ及びＣ４ＢＰ）にわたる（Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏ ４７（１３）：２１８７－２１９７）。補体調節は、恒常性を維持するために堅固に制御され、その調節不全及び欠損は、それに宿主細胞を標的化させるため、多くの疾患において関連付けられている。
代替的な補体経路活性化の主要な負の調節因子である因子Ｈ（ＦＨ）は、非対立性の相同組み換え及び遺伝子座間の遺伝子変換から生じたと考えられる５種の他の関連するファミリーメンバーも含むファミリーに属する：補体因子Ｈ関連タンパク質１（ＦＨＲ１）、補体因子Ｈ関連タンパク質２（ＦＨＲ２）、補体因子Ｈ関連タンパク質３（ＦＨＲ３）、アイソフォーム４Ａ及び４Ｂ（ＦＨＲ４Ａ及びＦＨＲ４Ｂ）を有する補体因子Ｈ関連タンパク質４並びに補体因子Ｈ関連タンパク質５（ＦＨＲ５）。
因子Ｈが補体の調節において果たす中心的な役割に起因して、異常なＦＨ活性から生じる多くの臨床的関連がある。因子Ｈにおける機能喪失型変異は、腎臓疾患、非定型的溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）及びデンスデポジット病（ＤＤＤ）への易罹患性を増大させる一方で、補体因子Ｈの多型変異は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）及び髄膜炎菌性敗血症を含む重要なヒト疾患と強く関連している（Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５１（２）：２１０－２３０；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２１７（１１）：１０３４－１０４６）。
因子Ｈと異なるＦＨＲ３は、補体不活性化に必須の補体調節ドメインを欠き、因子Ｈとも競合し、補体の過剰な活性化をもたらす。したがって、本発明は、因子Ｈの競合因子を除去し、それにより過度の補体活性化によって引き起こされる障害を治療する因子Ｈ媒介性調節を回復させる補体因子Ｈタンパク質、具体的にはＦＨＲ３の濃度の調節における使用のための二機能性化合物を提供する。
本発明は、ＦＨＲ３の血漿レベルを低下させることができるか又は血漿中で循環するＦＨＲ３を除去することができる二機能性化合物及び組成物にも関する。本開示は、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉｂ）の二機能性化合物を投与することにより、ＦＨＲ３と関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか又は寛解させる方法を特徴とする。本発明の方法は、ＦＨＲ３の血漿レベルを低下させるか又は血漿中で循環するＦＨＲ３を除去することによってＦＨＲ３と関連する様々な疾患又は障害の治療において使用され得る。ＦＨＲ３の血漿レベルを低下させるか又は血漿中で循環するＦＨＲ３を除去することは、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を含むが、これらに限定されない疾患の治療、予防又は寛解に対する新規のアプローチを提供する。
本発明の式（Ｉｂ）の二機能性化合物は、ＦＨＲ３の血漿レベルを低下させるか又は血漿中で循環するＦＨＲ３を除去することは、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療において有用性を有する。
例えば、本発明の式（Ｉｂ）の二機能性化合物は、ＦＨＲ３に結合し、それを、受容体媒介性エンドサイトーシスを介する除去に向け、それによりＦＨＲ３の血漿レベルを低下させるか又は血漿中で循環するＦＨＲ３を除去する。したがって、本発明の式（Ｉｂ）の二機能性化合物は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）などの補体活性によって媒介される疾患又は障害の治療、予防、寛解又は進行の遅延において潜在的に有用であり得る。
本発明は、下記の実施例でさらに記載され、それらが特許請求の範囲で記載される本発明の範囲を限定することは意図されない。
温度は、摂氏温度で示される。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下において、通常約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析又は分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ又はＮＭＲにより確認する。使用する略語は、当技術分野で慣例的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得るか又は本明細書に記載されるとおりの有機合成法によって生成され得る。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下のとおりである。
ＡＡ：アミノ酸
Ａｃ：アセチル
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
ａｑ．：水性
ＡＭ：アミノメチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢｎＯＨ：ベンジルアルコール
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴ：エタンジオール
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
Ｅｔ及びＥｔＯＡｃ：エチル及び酢酸エチル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＦＲＥＴ：蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アゾベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ：Ｏ－（１Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＦＩＰ：ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＩＬＩＣ：（親水性相互作用液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ｈ、ｈｒ：時間
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣ及びＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＤＬＲ：低密度リポタンパク質受容体
ｍｉｎ：分
Ｍｅ：メチル
ＭＳ：質量
ｍ／ｚ：質量電荷比
Ｍ及びｍＭ：モル濃度及びミリモル濃度
ｍｇ：ミリグラム
μＬ、ｍＬ及びＬ：マイクロリットル、ミリリットル及びリットル
Ｎ：１リットル当たりの当量
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
Ｏｘｉｍａ ｐｕｒｅ：２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルエステル、カリウム塩、（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチルカリウム塩
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＰＤ：薬力学
ＰＥ：石油エーテル
ＰＧ：保護基
ＰＳ：ポリスチレン樹脂
ＰｙＯｘｉｍ：［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２］トリ－１－ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル
ＰＣＳＫ９：プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型
Ｐｈ：フェニル
ＲＰ：逆相
ｒｐｍ：１分当たりの回転
ｒｔ：室温
ＲＵ：レゾナンスユニット
ＳＰＰＳ：固相ペプチド合成
ｓａｔ．：飽和
ｔＢｕ：三級ブチル
ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）Ｓ ＲＡＭ樹脂：Ｎ－Ｆｍｏｃ－４’－［ポリ（オキシエチレン）カルバモイルメトキシ］－２，４－ジメトキシ－ベンズヒドリルアミンポリマー結合、ポリ（オキシエチレン）－ＲＡＭポリマー結合
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＰＴＡ：ｔｒｉｓ－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチルアミン
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＯＴＦ又はＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ｔｒ：保持時間
ＴＲ：時間分解された
ＴＭＳＣｌ：塩化トリメチルシリル
Ｔｒｔ：トリチル
ＴｓＯＨ：
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ：紫外線
ｗｔ：重量
分析方法、材料及び計測手段
特記しない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給業者から受け取ったままで使用した。４００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ分光計、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ分光計を用いてプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、カップリング定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は溶媒ピークを内部標準として使用した。特に断りがない場合、Ｓｕｒｖｅｙｏｒ光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出及びＴｈｅｒｍｏ ＬＣＱ ＦｌｅｅｔＴＭイオントラップ質量分析計とともにＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣシステムを使用して純度及び低解像質量分析データを測定した。カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ ｍｉｃｒｏｎ，ｈｙｄｒｏ－ＲＰ８０Ａ，３０×２．０ｍｍ、流速：０．５００ｍＬ／分；溶媒Ａ（水＋０．１％ギ酸）、溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）；勾配：ｔ＝０で２％Ｂから３分で９５％Ｂから３．３分で９５％Ｂ。
一般的な分取ＨＰＬＣ精製手順及び質量スペクトル
精製されることになる粗製ペプチドの量に応じて、異なるサイズのカラムを使用し、流速を変動させて、分取逆相Ｃ１８－ＨＰＬＣにより粗製ペプチドを精製した。例えば、水中の０．１％ＴＦＡ（Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を溶出液として使用した。生成物含有分画を回収し、凍結乾燥して、精製された生成物を得た。
条件Ｅ－１（ＬＣＭＳ）－カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８、３００Å、１．７μｍ ２．１×５０ｍｍ、８０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：（Ａ）水中０．５％ＴＦＡ／（Ｂ）アセトニトリル中０．４％ＴＦＡ；勾配：４．４分で５％～９８％；エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）、ＤＡＤ－ＵＶクロマトグラム２１４ｎｍ。
分析方法１
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００ ＡＬＳシステム／Ｗａｔｅｒｓ ＺＱＤ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％トリフルオロ酢酸
溶出液Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃
流速：２．０ｍＬ／分
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000066
分析方法２
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム／Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の５ｍＭ水酸化アンモニウム
溶出液Ｂ：アセトニトリル中の５ｍＭ水酸化アンモニウム
カラム温度：５０℃
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000067
分析方法３
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム／Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２ Ｑｔｏｆ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸
溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム温度：５０℃
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000068
分析方法５
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム／Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の５ｍＭ水酸化アンモニウム
溶出液Ｂ：アセトニトリル中の５ｍＭ水酸化アンモニウム
カラム温度：５０℃
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000069
分析方法７
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム／Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸
溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム温度：５０℃
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000070
分析方法９
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／Ｗａｔｅｒｓ ＱＴｏｆ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％トリフルオロ酢酸
溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．０４％トリフルオロ酢酸
カラム温度：８０℃
流速：０．５ｍＬ／分
カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000071
分析方法１０
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ギ酸及び３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム
溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．０４％ギ酸
カラム温度：６０℃
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000072
分析方法１１
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ギ酸及び３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム
溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．０４％ギ酸
カラム温度：６０℃
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000073
分析方法１２
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤ ＭＳシステム
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ギ酸及び３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム
溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．０４％ギ酸
カラム温度：６０℃
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
勾配：
Figure 2023513168000074
環状ベプチド合成のための一般的な手順：
以下の一般的なスキームを使用して、化合物（Ｃ１）～（Ｃ４）などの化合物環状ペプチドを得ることができる。
Figure 2023513168000075
工程１：ペプチド合成
ＣＥＭ，Ｉｎｃ．からのＬｉｂｅｒｔｙ（登録商標）ペプチド合成装置上での固相ペプチド合成
合成サイクルＡ－１
レジンをＤＭＦで洗浄し、続いて４－メチルピペリジン／ＤＭＦ（１：４）で処理することにより２回のサイクル－３０秒間の１回目のサイクル及び３分間の２回目のサイクル－で脱保護した。Ｆｍｏｃ－アミノ酸（４～５当量；ＤＭＦ中０．２Ｍ溶液）、ＨＡＴＵ（４～５当量；ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）及びＤＩＰＥＡ（４～６当量；ＮＭＰ中２Ｍ溶液）の添加により、カップリングを遂行した。所望の環状ポリペプチドが得られるまでカップリング及び脱保護工程を反復した。以下の表３で示されるアミノ酸を除き、全てのＦｍｏｃアミノ酸を７５℃で５分間カップリングした。最終カップリングが完了した後、４－メチルピペリジン／ＤＭＡ（１：４）での反復処理によってＦｍｏｃを除去し、脱保護ペプチドを得た。
Figure 2023513168000076
Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＢからのＰｒｅｌｕｄｅ（登録商標）ペプチド合成装置上での固相ペプチド合成。
代わりに、合成サイクルＢ－１又は合成サイクルＢ－２に記載されるとおり、Ｐｒｅｌｕｄｅ（登録商標）ペプチド合成装置上でペプチドを合成した。
合成サイクルＢ－１
レジンをＤＭＡで洗浄した。次に、ピペリジン／ＤＭＡ（１：４）でのレジンの反復処理によってＦｍｏｃを除去した。Ｆｍｏｃ－アミノ酸（３当量；ＮＭＰ中０．２Ｍ溶液）、ＨＣＴＵ（３当量；ＮＭＰ中の０．３Ｍ溶液）及びＤＩＰＥＡ（３～６当量；ＮＭＰ中０．６６～０．９Ｍ溶液）の添加に続く、具体的な要件に依存して一般的には室温で１５分～４時間の窒素と懸濁液の混合により、カップリングを遂行した。ＤＭＡで洗浄した後、カップリング工程を反復した。ＤＭＡで洗浄した後、Ａｃ２Ｏ／ピリジン／ＤＭＡ（１：１：８）の混合物の添加及びそれに続く室温での懸濁液の混合により、キャッピングを実施した。最終カップリングが完了した後、合成サイクルＡ－１において上に記載されるとおりにＦｍｏｃを除去して、ペプチドを得た。
合成サイクルＢ－２
ＤＭＡでレジンを洗浄した。４－メチルピペリジン／ＤＭＡ（１：４）での反復処理によってＦｍｏｃを除去した。Ｆｍｏｃ－アミノ酸（３当量；ＮＭＰ中０．２Ｍ溶液）、Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ（３当量ＮＭＰ中０．３Ｍ溶液）及びＤＩＰＥＡ（６～７当量；ＮＭＰ中０．６６Ｍ溶液）の混合物の添加に続く、具体的な要件に依存して室温で１５分～４時間の窒素との懸濁液の混合により、カップリングを遂行した。ＤＭＡで洗浄した後、カップリング工程を反復した。ＤＭＡで洗浄した後、Ａｃ２Ｏ／ピリジン／ＤＭＡ（１：１：８）の混合物の添加及びそれに続く室温での懸濁液の混合により、キャッピングを実施した。最終カップリングが完了した後、合成サイクルＡ－１において上に記載されるとおりにＦｍｏｃを除去して、ペプチドを得た。
工程２：ペプチドアシル化
工程１から得られたレジン生成物をＮ－メチルピロリジン中で懸濁し、２－クロロ酢酸Ｎ－スクシンイミジル（５当量）を加えた。得られたレジン混合物を室温で一晩振盪した。次に、レジンを濾過し、それぞれジメチルホルムアミド及びジクロロメタンで３回洗浄して、アシル化ペプチド生成物を得た。
工程３：保護基（ＰＧ）の同時除去あり又はなしでのレジンからの切断
本明細書中の下で列挙される切断溶液の１つとともに、工程２から得られるレジン生成物を１～３時間振盪した（０．１ｍｍｏｌスケールに対して１～５ｍＬ）。レジンを濾過し、０．５～１．５時間新鮮な切断溶液で再び処理した。必要に応じて切断サイクルを反復した。次に、レジンを濾過し、合わせた濾液を冷ヘプタン／ジエチルエーテル（１：１）の混合物上にゆっくりと注ぎ、沈殿物を得た。沈殿物を含有する懸濁液を遠心分離し、上清を捨てた。沈殿物を冷エーテル中で懸濁し、短時間ボルテックス処理し、続いて遠心分離した。この洗浄プロセスをさらに２回反復した。粗製ペプチド生成物を高真空下で乾燥させた。
次の切断溶液を使用した：
切断方法１：ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ／ＤＴＴ（９２．５：２．５：２．５：２．５）
切断方法２：９５％水溶液ＴＦＡ／ＥＤＴ／ＴＩＳ（９５：２．５：２．５）。
工程４：ペプチド環化
工程３から得られた粗製ペプチド生成物を、ＤＭＳＯ又はＤＭＡ中で溶解し、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡで処理した。次に、反応混合物を室温で一晩振盪した。環化ペプチドを含有する得られた反応混合物を遠心式蒸発器上で濃縮して、所望の環状ポリペプチドを得た。
実施例１：ＰＣＳＫ９受容体リガンド化合物（Ｃ１）～（Ｃ１１）の合成
実施例１－１：３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－３８－ベンジル－４４－（（２－（（（Ｓ）－１，６－ジアミノ－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（Ｃ１）の合成
Figure 2023513168000077
注記：化合物（Ｃ１）は、以下のアミノ酸配列を有する。
Figure 2023513168000078
工程１：一般的なペプチド合成サイクルＡ－１（Ｆｍｏｃ－アミノ酸（４当量；ＤＭＦ中０．２Ｍ溶液）、ＨＡＴＵ（４当量；ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）及びＤＩＰＥＡ（４．４当量；ＮＭＰ中２Ｍ溶液））に従って、ペプチド配列Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ（Ｔｒｔ）－Ｇ－Ｋ－ＮＨ－レジン（１－１ｂ）を、Ｌｉｂｅｒｔｙ（登録商標）ペプチド合成装置上のＦｍｏｃ－ＲＡＭ ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）レジン（１－１ａ、０．２２ｍｍｏｌ／ｇローディング、０．２５ｍｍｏｌスケール）上で合成した。次に、レジンを濾過し、ＤＭＦ（２×）及びＤＣＭ（３×）で洗浄して、Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ（Ｔｒｔ）－Ｇ－Ｋ－ＮＨレジン（１－１ｂ）を得た。
工程２：ＮＭＰ（８ｍＬ）中の２－クロロ酢酸Ｎ－スクシンイミジル（１－１ｃ、２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、工程１からのペプチドレジン１－１ｂ（０．２５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で一晩振盪した。次に、レジンを水切りし、ＤＭＦ（３×）及びＤＣＭ（４×）で洗浄し、乾燥させて、ｔＣｌＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ（Ｔｒｔ）－Ｇ－Ｋ－ＮＨレジン（１－１ｄ）を得た。
工程３：工程２からのペプチドレジン生成物１－１ｄを、レジンから切断し、本明細書で上に記載される切断方法１を使用して同時に脱保護して、粗製ペプチドＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ－Ｇ－Ｋ－ＮＨ２（１－１ｅ）（２６６ｍｇ）を得た。分析方法１：ｔＲ＝１．２２分；Ｍ＋Ｈ＋２／２ ９２１．８。
工程４：工程３からの粗製ペプチド１－１ｅ（４６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５．４ｍＬ）中で溶解した。数滴のＴＥＡを加え、ｐＨ８～９に調整した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、遠心式蒸発器上で数ｍＬのＤＭＳＯになるまで濃縮した。粗製の環状ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、１３０Å、５μｍ、３０×５０ｍｍ、６分で１５～４０％、７５ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮ）により精製し、続いて凍結乾燥させて、環状ペプチド化合物３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－３８－ベンジル－４４－（（２－（（（Ｓ）－１，６－ジアミノ－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（Ｃ１）（配列番号１）を得た。分析方法３：ｔＲ＝０．４５分、Ｍ＋２／２ ９０３．７。
実施例１－２：２－（（３Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ，４４ａＳ）－３０－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－３－（（２－アミノ－２－オキソエチル）カルバモイル）－３６－（４－アミノブチル）－９－ベンジル－１８，２１－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２４，３９－ビス（ヒドロキシメチル）－１２－イソプロピル－２６，２７，３２，３３－テトラメチル－１，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０－トリデカオキソドテトラコンタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，１－ｆ］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－１５－イル）酢酸（Ｃ２）の合成
Figure 2023513168000079
注記：化合物（Ｃ２）は以下のアミノ酸配列を有する。
Figure 2023513168000080
工程１：一般的なペプチド合成サイクルＡ－１（Ｆｍｏｃ－アミノ酸（４当量；ＤＭＦ中０．２Ｍ溶液）、ＨＡＴＵ（４当量；ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）及びＤＩＰＥＡ（４．４当量；ＮＭＰ中２Ｍ溶液））に従って、ペプチド配列Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｋ－Ｓ－Ｐ－Ｃ（Ｔｒｔ）－Ｇ－ＮＨ－レジン（１－２ｂ）を、Ｌｉｂｅｒｔｙ（登録商標）ペプチド合成装置上のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＲＡＭ ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）レジン（１－２ａ、０．２２ｍｍｏｌ／ｇローディング、０．２５ｍｍｏｌスケール）上で合成した。次に、レジンを濾過し、ＤＭＦ（２×）及びＤＣＭ（３×）で洗浄して、Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｋ－Ｓ－Ｐ－Ｃ（Ｔｒｔ）－Ｇ－ＮＨレジン（１－２ｂ）を得た。
工程２：ＮＭＰ（８ｍＬ）中の２－クロロ酢酸Ｎ－スクシンイミジル（１－２ｃ、２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、工程１からのペプチドレジン１－２ｂ（０．２５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で一晩振盪した。次に、レジンを水切りし、ＤＭＦ（３×）及びＤＣＭ（４×）で洗浄し、乾燥させて、ＣｌＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｋ－Ｓ－Ｐ－Ｃ（Ｔｒｔ）－Ｇ－ＮＨレジン（１－２ｄ）を得た。
工程３：工程２からのペプチドレジン生成物１－２ｄを、レジンから切断し、本明細書で上に記載される切断方法１を使用して同時に脱保護して、粗製ペプチドＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｋ－Ｓ－Ｐ－Ｃ－Ｇ－ＮＨ２（１－２ｅ）（２６６ｍｇ）を得た。
工程４：工程３からの粗製ペプチド１－２ｅ（２６６ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２０．５ｍＬ）中で溶解した。数滴のＴＥＡを加え、ｐＨ８～９に調整した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、遠心式蒸発器上で数ｍＬのＤＭＳＯになるまで濃縮した。粗製の環状ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、１３０Å、５μｍ、３０×５０ｍｍ、６分で１５～４０％、７５ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを含む水中のＡＣＮ）により精製し、続いて凍結乾燥させて、環状ペプチド化合物２－（（３Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ，４４ａＳ）－３０－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－３－（（２－アミノ－２－オキソエチル）カルバモイル）－３６－（４－アミノブチル）－９－ベンジル－１８，２１－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２４，３９－ビス（ヒドロキシメチル）－１２－イソプロピル－２６，２７，３２，３３－テトラメチル－１，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０－トリデカオキソドテトラコンタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，１－ｆ］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－１５－イル）酢酸（Ｃ２）（配列番号２）を得た。分析方法９：ｔＲ＝７．８８、ｍ＋１＝１５７３．８；（ｍ＋２）／２＝７８７．３。
下の表４における環状ペプチド化合物（Ｃ３）及び（Ｃ４）は、実施例１－２に記載されるとおりの類似の方法を使用して得られたが、工程１で合成されるペプチド配列（１－２ｂ）の代わりに、環状ペプチド化合物（Ｃ３）及び（Ｃ４）のための工程１で合成される対応するペプチド配列は、表４においても与えられる。
Figure 2023513168000081
環状ペプチド化合物（Ｃ３）及び（Ｃ４）に関する分析データは、下の表５において要約され、本明細書に記載される分析方法Ｅ－１を使用して得られた。
Figure 2023513168000082
実施例１－３：３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（２－（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－６－（４－オキソペンタンアミド）ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（Ｃ５）の合成
Figure 2023513168000083
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の環状ペプチド（Ｃ１）（７５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び４－オキソペンタン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（０．１３０ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇカラム、１５分間かけて０～８０％ＡＣＮ／水）により直接的に精製し、純粋な画分を、Ｇｅｎｅｖａｃにより乾燥させて、環状ペプチド（Ｃ５）を得た。分析方法７：ｔＲ＝１．０７分、Ｍ－１＝９５１．３
中間体の合成
（Ｒ）－２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（ｉｎｔ－Ａ１）の合成
Figure 2023513168000084
工程１．ＴＨＦ（９Ｌ）中の（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（５００ｇ、２．８２１ｍｏｌ）の冷たい撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）（１．２４Ｌ、３．１０３ｍｏｌ）を－７８℃で３０分間かけてゆっくりと加え、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１Ｌ）中の３－フェニルプロパノイルクロリド（５７１ｇ、３．３８ｍｏｌ）の溶液を、－７８℃～－６０℃で１時間かけてゆっくりと加え、反応混合物を２時間室温までゆっくりと温めた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１Ｌ）及び塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の（Ｓ）－４－ベンジル－３－（３－フェニルプロパノイル）オキサゾリジン－２－オン（ｉｎｔ－Ａ１－１）を、石油エーテル（５Ｌ）で１時間トリチュレートした。固体生成物を濾過し、石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（３－フェニルプロパノイル）オキサゾリジン－２－オン（ｉｎｔ－Ａ１－１）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．２。
工程２．ＴＨＦ（７Ｌ）中の（Ｓ）－４－ベンジル－３－（３－フェニルプロパノイル）オキサゾリジン－２－オン（ｉｎｔ－Ａ１－１）（５００ｇ、１．６１６ｍｏｌ）の冷たい撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１．９４Ｌ、１．９３９ｍｏｌ）を－７８℃で３０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、続いてＴＨＦ（５００ｍＬ）中の酢酸ｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモ（４７２．８ｇ、２．４２４ｍｏｌ）の溶液を－７８℃で３０分間かけて滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料をメタノール（８００ｍＬ）で１時間トリチュレートした後、固体生成物を濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、３－ベンジル－４－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－４－オキソブタン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ａ１－２）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．７８分；［Ｍ－ｔＢｕ］＋＝３６８．３。
工程３．ＴＨＦ（９Ｌ）中の３－ベンジル－４－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－４－オキソブタン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ａ１－２）（２５０ｇ、０．５９ｍｏｌ）の冷たい撹拌溶液に、０～５℃で３０％Ｈ２Ｏ２（２６７ｍＬ、２．３７ｍｏｌ）を加え、反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。次に、水（３Ｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４９．５ｇ、１．１８ｍｏｌ）の溶液を、０～５℃で上の反応混合物に加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和硫酸ナトリウム（１．６Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１．６Ｌ）でクエンチした。次に、溶媒を減圧下で濃縮し、水（３Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で洗浄して、不純物を除去した。次に、水層を５℃に冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（１Ｌ）で約１．５のｐＨに酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｒ）－２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（ｉｎｔ－Ａ１）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．７８分；［Ｍ－Ｈ］－＝２６３．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．４２（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８３（ｍ，１Ｈ），３．００－３．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．３５（ｍ，６Ｈ）．
（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ１）の合成
Figure 2023513168000085
工程１．４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２３．２９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－１，２－ジアミノシクロヘキサン（１２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．９７ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中の８０％酢酸エチル）によってモニターした。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、固体を沈殿させた。沈殿物を濾過し、過剰量の水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ１－１）を得た。分析方法７；ｔＲ＝０．７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３３－８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５－８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１９－６．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．１６（ｍ，４Ｈ）．
工程２．Ｂｏｃ－無水物（１３．７０ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ１－１）（１７．６６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（４－ニトロフェニル）スルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ１－２）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．１４分；［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝２９９．９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３３－８．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０４－８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１７－６．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，９Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，４Ｈ）．
工程３．ヨウ化メチル（１８．１９ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（４－ニトロフェニル）スルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ１－２）（２３．５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４７．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）によってモニターした。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、溶媒として石油エーテル中の０～３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｎ－メチル－４－ニトロフェニル）スルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ１－３）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．２２分；［Ｍ－Ｂｏｃ］＋＝３１３．９。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３６－８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００－７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，４Ｈ）．
工程４．ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１２ｍＬ）の混合物中の（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｎ－メチル－４－ニトロフェニル）スルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ１－３）（１．５５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．５５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及び２－メルカプト酢酸（１．５２４ｍＬ、１４．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）によってモニターした。反応混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによる順相クロマトグラフィーにより精製して、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ１）を得た。分析方法７；ｔＲ＝０．７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．２６－６．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２３－０．９６（ｍ，５Ｈ）．
（Ｓ）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）プロピル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ２）の合成
Figure 2023513168000086
工程１．ＴＨＦ（６Ｌ）中のＮ－Ｍｅ－Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（１０００．０ｇ、４．９２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＥＡ（３１７９．０ｇ、２４．６ｍｏｌ）を加えた。５分後、ＨＡＴＵ（２０５８．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を同じ温度で１５分間続けた。次に、固体塩化アンモニウム（１３１６．０ｇ、２４．６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。大量の沈殿物が形成され、使い捨てフリットに通して濾過し、固体の大部分が溶解するまでＴＨＦで複数回洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗製の塊を水（２Ｌ）で希釈し、石油エーテル（２×２．５Ｌ）により抽出して、非極性不純物を除去した。次に、水部分を、石油エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃで複数回抽出した。次に、全ての有機部分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（Ｓ）－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ２－１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．７０－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ），１．１８－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ）．
工程２．１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ２－１）（１００ｇ、０．４９ｍｏｌ．）の撹拌溶液に、アルゴン下でＮａＢＨ４（５６．４ｇ、１．４８ｍｏｌ）を加えた。ジオキサン（２００ｍＬ）中の酢酸（９０ｍＬ）を、孔として取り付けられたバブラーを用いて、穏やかな泡立ちを維持するために混合物に滴下して加えた。酸の添加の完了時に、還流冷却器を取り付け、混合物を１１０℃まで４時間加熱した。混合物を加熱から取り外し、室温にした。反応物の塊を、氷によってクエンチし、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、水性部分を５０％ＮａＯＨでｐＨ１３～１４まで塩基性化した。次に、溶液をジエチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（Ｓ）－（１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ２－２）を得た。粗製の化合物を、精製することなく次の工程のために使用した。
工程３．ＡＣＮ（１５００ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）－（１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ２－２）（３００．０ｇ、１．５９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（４０６．９ｇ、４．７８ｍｏｌ）を加えた後、塩化ノシル（３８８．９ｇ、１．７５ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷水（２０００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、白色沈殿物が形成されるまで２時間撹拌した。固体を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）－メチル（１－（（４－ニトロフェニル）スルホンアミド）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ２－３）を得た。粗製の化合物を、精製することなく次の工程のために使用した。
工程４．１，４－ジオキサン（２０００ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）－メチル（１－（（４－ニトロフェニル）スルホンアミド）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ２－３）（４５０．０ｇ、１．２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、２０００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応中に沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩としてアミンを得た。粗製の固体の塊を、ｎ－ペンタンによって複数回洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）プロピル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ２）を得た。分析方法７；ｔＲ＝０．６９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．４７－２．５５（ｍ，４Ｈ）２．８９－３．１３（ｍ，２Ｈ）３．１４－３．２６（ｍ，１Ｈ）８．０３－８．１６（ｍ，２Ｈ）８．３７－８．５２（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－（２－（メチルアミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ３）の合成
Figure 2023513168000087
工程１．ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨ ＨＣｌ（４．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｍｅ３ＳｉＣｌ（３．８３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．７３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、透明な溶液になった。ＤＩＥＡ（１．７４７ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）及び２－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（２．３２７ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と５％ａｑ．ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％ａｑ．ＫＨＳＯ４（３×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－Ｌ－リジン（ｉｎｔ－Ｂ３－１）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程において使用した。分析方法１０；ｔＲ＝１．０８分；［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５７１．３。
工程２．ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＮ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－Ｌ－リジン（ｉｎｔ－Ｂ３－１）（５．３６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０３６ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．４８３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（６．７６ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた懸濁液を０℃で５分間撹拌し、続いてＴＢＴＵ（３．４２ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、（Ｓ）－（１－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（ｉｎｔ－Ｂ３－２）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程において使用した。分析方法１９；ｔＲ＝１．０４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
工程３－１：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で溶解された（Ｓ）－（１－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（ｉｎｔ－Ｂ３－２）（９．６６ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３－Ｓ（ＣＨ３）２（５．５０ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間１５分間、続いて５０℃で６．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。
工程３－２：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及び６Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１４．５時間撹拌した。
工程３－３：０．５Ｍ ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（４８．３ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．２４３ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の８Ｍ ＭｅＮＨ２でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。
工程３－４：４Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（９．６６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８５分間撹拌した。次に、４－メチルピペリジン（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。追加の４－メチルピペリジン（８ｍＬ）を加え、室温での撹拌を３０分間続けた。次に、室温で２５分間撹拌しながらＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。追加のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び４－メチルピペリジン（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液Ａ：ＥｔＯＡｃ／ＤＩＥＡ（９８：２）、溶出液Ｂ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（９５：５：２））により精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮乾固させて、（Ｓ）－（２－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ３－３）を得た。分析方法１０；ｔＲ＝０．６９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．２。
工程４．ギ酸（０．６１１ｍＬ、１５．９２ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１．５０２ｍＬ、１５．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４０分間撹拌し、続いてＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ３－３）（１．３２６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配し、有機層を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（４×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、黄色の泡として（Ｓ）－（２－ホルムアミド－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ３－４）（１．２１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程において使用した。分析方法１０；ｔＲ＝０．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。
工程５－１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解された（Ｓ）－（２－ホルムアミド－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ３－４）（１．２１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３－Ｓ（ＣＨ３）２（１．３００ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で３時間４０分間撹拌した。
工程５－２：反応物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた溶液を、室温で１２５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、撹拌を６０℃で７５分間続けた。次に、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。
工程５－３：得られた残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。得られた混合物を、６０℃で３．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃での撹拌を２．５時間続けた。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（ＣＡＳ Ｎｏ：６１７９０－５３－２）上で濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固させて、（Ｓ）－（２－（メチルアミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ３）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程において使用した。分析方法１０；ｔＲ＝０．７１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．３。
（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（４－クロロフェニル）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｃ１）の合成
Figure 2023513168000088
工程１．ＴＨＦ（８Ｌ）中の（３Ｓ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－（４－クロロフェニル）ブタン酸（３６０ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液を含有する窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０Ｌの４口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（２１２ｇ、５．７４ｍｏｌ、６５％）を０℃で少量ずつ加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１６３３ｇ、１１．５ｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら滴下して加え、得られた溶液を、３５℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を、－１０℃で３００ｇの水／氷の添加によりクエンチし、真空下で濃縮し、続いて３Ｌの水で希釈した。水相を、３×１Ｌのエーテルで抽出した。水相のｐＨ値を、０℃でＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ３に調整し、得られた溶液を、３×２Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩水（１×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－（４－クロロフェニル）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｃ１－１）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．０１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。
工程２．ＤＣＭ（３Ｌ）中の（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－（４－クロロフェニル）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｃ１－１）（２８４．２ｇ、８６６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を含有する窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５Ｌの４口丸底フラスコに、０℃で撹拌しながらＴＦＡ（９９０．８ｇ、８．７７ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、続いて真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－３－（メチルアミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｃ１－２）を得た。分析方法１；ｔＲ＝０．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．２。
工程３．ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５：１）（３．６Ｌ）中の（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－３－（メチルアミノ）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（ｉｎｔ－Ｃ１－２）（３２０ｇ粗製物）の溶液を含有する窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５Ｌの４口丸底フラスコに、複数個のバッチで炭酸ナトリウム（２４９．１ｇ、２．３５ｍｏｌ）を加えた。次に、Ｆｍｏｃ－Ｃｌ（２４２ｇ、９３５．４５ｍｍｏｌ）を、０℃で複数個のバッチで加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、続いて３Ｌの水で希釈した。水溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５に調整した。水相を、３×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩水（１×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５－１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（４－クロロフェニル）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｃ１）を得た。分析方法１；ｔＲ＝１．６０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．０９－１２．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．６９（ｍ，８Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５－７．０８（ｂｒ，１Ｈ），４．０４－４．５５（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．８５（ｍ，６Ｈ）．
（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｃ２）の合成
Figure 2023513168000089
工程１－１：トルエン（１００ｍＬ）及びＤＩＥＡ（５．１１ｍｌ、２９．３ｍｍｏｌ）中で溶解された１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－カルボン酸（６．９０５ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）に、ジフェニルホスホリルアジド（５．４８ｍｌ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２．５時間、続いて１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）との間で分配した。有機相を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×６０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。
工程１－２：ジオキサン（２００ｍＬ）中で溶解された工程１－１由来の残渣に、１Ｍ ＮａＯＨ（１９５ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮乾固させた。得られた残基を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と５％ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分配し、水相を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、５％ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、ラセミ体の３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。分析方法１０；ｔＲ＝０．８０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２。
工程２．ラセミ体の３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．５ｍｍｏｌ）を、以下の条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；溶出液Ａ：ＣＯ２；溶出液Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；勾配：Ｂ ４５％；流速：２００ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３８℃；サイクル時間：約９分；化合物は、約１３０ｍＬ ＭｅＯＨ中で溶解され；注入：１回の注入当たり１０ｍＬを使用して分取ＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ）により分離した。（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｃ２）（より遅く溶出する異性体）及び部分的な結晶化が、保管時に生じ、Ｘ線結晶解析による構造的な確認を可能にした。分析方法１０；ｔＲ＝０．７７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．３。
（Ｒ）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩（ｉｎｔ－Ｃ３）の合成
Figure 2023513168000090
（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｃ２）（２．０９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中で溶解させた。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮乾固させて、（Ｒ）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩（ｉｎｔ－Ｃ３）を得た。分析方法１０；ｔＲ＝０．４０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１。
４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（ｉｎｔ－Ｆ１）の合成
Figure 2023513168000091
工程１．窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５Ｌの３口丸底フラスコに、ジクロロメタン（３Ｌ）及びＴＨＦ（１Ｌ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（２１６ｇ、１．１４ｍｏｌ、１．００当量）及び４Åモレキュラーシーブを入れた後、ジメチルアミン（８６２．５ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９２．６ｇ、１．３８ｍｏｌ、１．２０当量）を０℃においてバッチ式で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて水（１Ｌ）でクエンチした。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（２×２Ｌ）で洗浄した。次に、水相を、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］ジメチルアミン（ｉｎｔ－Ｆ１－１）を得た。分析方法５；ｔＲ＝０．６０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．１。
工程２．窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された３Ｌの４口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３Ｌ）中の［（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］ジメチルアミン（ｉｎｔ－Ｆ１－１）（５３．６７５ｇ、２４６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６６．５５ｇ、４８２．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び酢酸カリウム（１８９．０５ｇ、１．９３ｍｏｌ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中において９０℃で１８時間撹拌した。反応を同じスケールで３回繰り返した。バッチを合わせ、混合物を室温に冷却し、続いて３．５Ｌの水／氷に注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、溶液のｐＨ値を、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌで４～５に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を、ＮＨ４ＯＨで１１に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（６×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、紫色油として４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］フェノール（ｉｎｔ－Ｆ１－２）（１２０ｇ、５３％）を得た。分析方法５；ｔＲ＝０．５５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１。
工程３．３Ｌの４口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２Ｌ）中の４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］フェノール（ｉｎｔ－Ｆ１－２）（１２０ｇ、５１８．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸カリウム（２１４．９ｇ、１．５５ｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（９８．５ｇ、６２１．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。反応混合物を、油浴中において９０℃で４時間撹拌し、続いて室温に冷却し、水（３Ｌ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、溶液のｐＨ値を、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌで２に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を、ＮＨ４ＯＨで１１に調整し、続いてＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、続いてジクロロメタン／酢酸（７：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－２－（４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］フェノキシ）ベンズアルデヒド（ｉｎｔ－Ｆ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）．分析方法５；ｔＲ＝１．００分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２。
４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（ｉｎｔ－Ｆ２）の合成
Figure 2023513168000092
工程１．ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．８９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１．６４３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．４８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０５分間撹拌し、続いて真空中で濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（２×４０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、５－ブロモ－１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（ｉｎｔ－Ｆ２－１）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程において使用した。分析方法１１；ｔＲ＝０．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．１。
工程２．５－ブロモ－１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（ｉｎｔ－Ｆ２－１）（１０ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９７８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（３０ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で４時間撹拌した。追加量の（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．３７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での撹拌を１３５分間続けた。さらなる（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．３７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２４４ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での撹拌を１８．７５時間続けた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過した。層を分離し、有機層を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液Ａ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（９５：５：２）、溶出液Ｂ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（８５：１５：２））により精製して、４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノール（ｉｎｔ－Ｆ２－２）を得た。分析方法１１；ｔＲ＝０．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１。
工程３．４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノール（ｉｎｔ－Ｆ２－２）（１．０２９ｇ、４ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（０．８２４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中で溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．４３７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液Ａ：ＥｔＯＡｃ／ＤＩＥＡ（９８：２）、溶出液Ｂ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（９０：１０：２））により精製して、４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（ｉｎｔ－Ｆ２）を得た。分析方法１０；ｔＲ＝０．７９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２。
（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸メチル（ｉｎｔ－Ｆ３）の合成
Figure 2023513168000093
工程１．ＤＭＡ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（ｉｎｔ－Ａ１）（２４４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．３２３ｍＬ、１．８４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５８ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を室温で複数回に分けて加えた。添加が完了した後、得られた混合物をさらに１５分間室温で撹拌し、続いてＤＭＡ（１．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．８０７ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－アミン（ｉｎｔ－Ｃ３）（２７５ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を含有する別のバイルに滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水（×３）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
工程２．無水メタノール（１８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３５ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を含有し、氷浴で冷却された丸底フラスコに、塩化チオニル（１．３５ｍＬ、１８．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、得られた混合物を段階的に室温まで温め、続いて一晩撹拌して、反応を完了させた。反応混合物を、３０℃で水浴中において加熱しながら減圧下で濃縮乾固させた。粗製の油をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。分離された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸メチル（ｉｎｔ－Ｆ３）を得た。
（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）の合成
Figure 2023513168000094
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．４６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１．０４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（４．６７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、続いて４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（ｉｎｔ－Ｆ１）（１．６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌し、－５℃に冷却し、続いて１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（６５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、内部反応温度を０℃未満に維持しながら少量ずつ加えた。反応混合物を－５℃で３０分間、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を、気体の放出が止まるまで水を滴下して加えることによってクエンチした。次に、反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、６０ｍＬの水を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を４０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを約８に調整した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。濾液をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を濃縮し、残渣を沈殿物と合わせた。固体を真空下で乾燥させて、（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０
（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン酸（ｉｎｔ－Ｇ２）の合成
Figure 2023513168000095
（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン酸（ｉｎｔ－Ｇ２）は、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸が（Ｓ）－２－アミノ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸で置き換えられたことを除いて、（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）の合成において使用される手順と同様の方法を使用して得られた。分析方法７：ｔＲ＝０，６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２。
（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン酸（ｉｎｔ－Ｇ３）の合成
Figure 2023513168000096
（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン酸（ｉｎｔ－Ｇ３）は、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸が（Ｓ）－２－アミノ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸で置き換えられ、４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（ｉｎｔ－Ｆ１）が４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換えられたことを除いて、（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）の合成において使用される手順と同様の方法を使用して得られた。分析方法７：ｔＲ＝１．４６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．６。
（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ１）の合成
Figure 2023513168000097
工程１．ＤＭＦ（４６０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）プロピル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ２）（２３０ｇ、０．７４２ｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（ｉｎｔ－Ａ１）（１８６．４ｇ、０．７０５ｍｏｌ）の冷たい撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８８ｍＬ、２．２２７ｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（３１０．３ｇ、０．８１６ｍｏｌ）を５～１０℃で加えた。得られた混合物を冷浴から除去し、室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を氷冷水（５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出する２３０～４００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－３－ベンジル－４－（メチル（（Ｓ）－１－（（４－ニトロフェニル）スルホンアミド）プロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＡＢ１－１）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．４０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．３。
工程２．アセトニトリル（３．５Ｌ）及びメタノール（３．５Ｌ）中の（Ｒ）－３－ベンジル－４－（メチル（（Ｓ）－１－（（４－ニトロフェニル）スルホンアミド）プロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＡＢ１－１）（４５５ｇ、０．８７５ｍｏｌ）の冷たい撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．９９５ｋｇ、６．１２５ｍｏｌ）を１０℃未満で加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。次に、２－メルカプト酢酸（３２２．７ｇ、３．５０ｍｏｌ）を同じ温度で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を水（３Ｌ）中で溶解させ、水相をジクロロメタン（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（３Ｌ）及び塩水溶液（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＡＢ１－２）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程３．ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＡＢ１－２）（２７０ｇ、０．８０７ｍｏｌ）の冷たい撹拌溶液に、Ｆｍｏｃ－Ｃｌ（２０９．１ｇ、０．８０７ｍｏｌ）を１０℃で３０分間かけて少量ずつ加えた後、同じ温度で３０分間かけて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３．３Ｌ）を加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の材料を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出する２３０～４００メッシュシリカゲルカラム上で精製して、（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＡＢ１－３）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．３。
工程４．１，４－ジオキサン（５３０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＡＢ１－３）（２６５ｇ、０．４７６ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．６５Ｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出する２３０～４００メッシュシリカゲルカラム上で精製して、（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸（ＡＢ１－４）を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．４。
工程５．２－クロロトリチルクロリド（ＡＢ－１－４Ａ）、４．２７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で予め洗浄した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）中で溶解された（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸（ＡＢ１－４）（１．９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、レジンに加えた。得られた混合物を室温で１６時間振盪し、続いてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／２０ｍＬ）中で３０分間振盪して、レジンにキャップをした。次に、レジンを濾過し、ＤＭＦ（２×５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ＰＳ－（２－クロロトリチル）（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸（ＡＢ１－５）レジン（６．１３ｇ、粗製物）を得た。レジンを、精製することなく次の工程にかけた。
工程６．ＰＳ－（２－クロロトリチル）（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸（ＡＢ１－５）（２８５ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２０％４－メチルピペリジンを加え、得られた混合物を室温で２時間振盪した。次に、レジンを濾過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、ＰＳ－（２－クロロトリチル）（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸（ＡＢ１）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
（Ｒ）－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ２）の合成
Figure 2023513168000098
（Ｒ）－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ２）は、（Ｓ）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）プロピル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ２）が（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｉｎｔ－Ｂ１）で置き換えられたことを除いて、（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ１）の合成において使用される手順と同様の方法を使用して得られた。
（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ３）の合成
Figure 2023513168000099
工程１．（Ｒ）－２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（０．５３７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．７１７ｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（３：１）（２０ｍＬ）中で懸濁させ、ＤＩＥＡ（０．３９０ｍＬ、２．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－（メチルアミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４９ｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で２時間１０分間撹拌した。追加のＤＩＥＡ（０．３９０ｍＬ、２．２３３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４４時間続けた。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、ＤＣＭを真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、褐色油として（１．５３５ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。粗製の（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、精製することなく次の工程において使用した。分析方法１１；ｔＲ＝１．３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．５。
工程２．（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５３５ｇ、２．０２０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（９５％ａｑ．、２０ｍＬ）中で溶解させ、室温で１時間撹拌し、続いて濃縮乾固させて、（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸を得て、これを次の反応において直接的に使用した。
工程３．工程２から得られる粗製の（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸を、ジオキサン（２０ｍＬ）中で溶解させ、続いて０．５Ｍ ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１２．１８ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中の（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）炭酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（０．６８５ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で９０分間維持し、続いて２．０Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、真空中で濃縮してほぼ半分の体積にした。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５％ＫＨＳＯ４（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％ａｑ．ＫＨＳＯ４（３×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×７ｍＬ）、５％ａｑ．ＫＨＳＯ４（１５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、白色の泡として（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸（９００ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。分析方法１１；ｔＲ＝１．２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４３．１５。
工程４．２－クロロトリチルクロリドレジン（１．２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で予め洗浄した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１．６９ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＡＢ３－３）（９００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、レジンに加えた。得られた混合物を、室温で１６時間振盪し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：２）（２０ｍＬ）中で３０分間振盪して、レジンにキャップをした。次に、レジンを濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（１７：２：１）（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、レジンＰＳ－（２－クロロトリチル）－（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタノアート（ＡＢ３－４）を得て、これを精製することなく次の工程に進めた。
工程５．ＰＳ－（２－クロロトリチル）－（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタノアート（ＡＢ３－４）（２６６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２０％４－メチルピペリジンを加え、得られた混合物を室温で２時間振盪した。次に、レジンを濾過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、レジンＰＳ－（２－クロロトリチル）－（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタノアート（ＡＢ３）を得て、これを精製することなく使用した。
（４Ｓ，７Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－４－アミノ－１５－ベンジル－７－（４－クロロベンジル）－６，１２，１３－トリメチル－５，９，１４－トリオキソ－２－オキサ－６，１０，１３－トリアザヘプタデカン－１７－酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ４）の合成
Figure 2023513168000100
工程１－１．ＮＭＰ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（４－クロロフェニル）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｃ１）（４．０５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２．８９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．７２９ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２分間振盪し、続いてＮＭＰ（３×）で洗浄された（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ１）（６．００ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を室温で２０時間振盪し、続いて濾過し、レジンをＤＭＡ（３×）で洗浄した。キャップ付加のために、Ａｃ２Ｏ／ピリジン／ＤＭＡ（１：１：８）（７０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で１５分間振盪した。レジンを水切りし、続いてＤＭＡ（３×）で洗浄した。
工程１－２．Ｆｍｏｃ－脱保護は、４－メチルピペリジン／ＤＭＡ（１：４）（５×７０ｍＬ、毎回室温で５分間振盪する）による反復処理によってなされた。切断溶液を回収し、これを使用して、ＵＶスペクトルによりレジンの負荷を決定した。Ｆｍｏｃ除去後、レジンを、ＤＭＡ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＤＭＡ（３ｘ）及びＤＣＭ（５ｘ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－３－（メチルアミノ）ブタンアミド）－プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ４－１）を得た。
工程２－１．ＮＭＰ（５５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｏ－メチル－Ｌ－セリン（２．２９２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、ＰｙＯｘｉｍ（３．５４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３４６ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２分間振盪し、続いてＮＭＰ（３×）で洗浄された（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－３－（メチルアミノ）ブタンアミド）－プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ４－１）（４．４７７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を室温で６時間振盪し、続いて濾過した。ＮＭＰ（３５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｏ－メチル－Ｌ－セリン（１．５２８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ＰｙＯｘｉｍ（２．３６１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．５６４ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２分間撹拌し、続いてレジンに加えた。得られた懸濁液を、室温で１６時間振盪し、濾過し、レジンをＤＭＡ（３×）で洗浄した。キャップ付加のために、Ａｃ２Ｏ／ピリジン／ＤＭＡ（１：１：８）（４０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で１５分間振盪した。レジンを水切りし、続いてＤＭＡ（３×）で洗浄した。
工程２－２．Ｆｍｏｃ－脱保護は、４－メチルピペリジン／ＤＭＡ（１：４）（３×３０ｍＬ、毎回室温で１５分間振盪する）による反復処理によってなされた。Ｆｍｏｃ－除去後、レジンを、ＤＭＡ（３×）及びＤＣＭ（５×）で洗浄して、（４Ｓ，７Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－４－アミノ－１５－ベンジル－７－（４－クロロベンジル）－６，１２，１３－トリメチル－５，９，１４－トリオキソ－２－オキサ－６，１０，１３－トリアザヘプタデカン－１７－酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ４）を得た。
（Ｒ）－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－４－（４－クロロフェニル）ブタンアミド）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ５）の合成
Figure 2023513168000101
（Ｒ）－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－４－（４－クロロフェニル）ブタンアミド）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ５）は、（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ１）が（Ｒ）－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ２）で置き換えられたことを除いて、（４Ｓ，７Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－４－アミノ－１５－ベンジル－７－（４－クロロベンジル）－６，１２，１３－トリメチル－５，９，１４－トリオキソ－２－オキサ－６，１０，１３－トリアザヘプタデカン－１７－酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ４）の合成において使用される手順と同様の方法を使用して得られた。
Ｎ－（４－（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－１６－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－２，７，１４－トリメチル－３，６，１０，１５，１８－ペンタオキソ－１，４，７，１１，１４－ペンタアザシクロオクタデカン－１３－イル）ブチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＡＢ６）の合成
Figure 2023513168000102
工程１－１．ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（４－クロロフェニル）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｃ１）（０．６０１ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４２９ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２５７ｍＬ、１．４６９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２分間振盪し、続いてＮＭＰ（３×）で洗浄されたＰＳ－（２－クロロトリチル）－（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタノアート（ＡＢ３）（１．１１３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を室温で２０時間振盪し、続いて濾過し、レジンをＤＭＡ（３×）で洗浄した。キャップ付加するために、Ａｃ２Ｏ／ピリジン／ＤＭＡ（１：１：８）（７０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で２０時間振盪した。レジンを水切りし、続いてＤＭＡ（３×）で洗浄した。
工程１－２．Ｆｍｏｃ－脱保護は、４－メチルピペリジン／ＤＭＡ（１：４）（５×２０ｍＬ、毎回室温で１５分間振盪する）による反復処理によってなされた。切断溶液を回収し、これを使用して、ＵＶスペクトルによりレジンの負荷を決定した。Ｆｍｏｃ除去後、レジンを、ＤＭＡ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＤＭＡ（３ｘ）及びＤＣＭ（５ｘ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－３－（メチルアミノ）ブタンアミド）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）を得た。
工程２－１．ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｏ－メチル－Ｌ－セリン（０．５７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＰｙＯｘｉｍ（０．８８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５８３ｍＬ、３．３３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２分間振盪し、続いてＮＭＰ（３×）で洗浄された（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－３－（メチルアミノ）ブタンアミド）－６－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ヘキサン－２－イル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（１．１１３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、室温で３時間振盪し、濾過し、レジンをＤＭＡ（３×）で洗浄した。キャップ付加のために、Ａｃ２Ｏ／ピリジン／ＤＭＡ（１：１：８）（４０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で１５分間振盪した。レジンを水切りし、続いてＤＭＡ（３×）で洗浄した。
工程２－２．Ｆｍｏｃ－脱保護は、４－メチルピペリジン／ＤＭＡ（１：４）（３×１５ｍＬ、毎回室温で１５分間振盪する）による反復処理によってなされた。Ｆｍｏｃ－除去後、レジンを、ＤＭＡ（３×）及びＤＣＭ（５×）で洗浄して、（４Ｓ，７Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－４－アミノ－１５－ベンジル－７－（４－クロロベンジル）－６，１３－ジメチル－１２－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ブチル）－５，９，１４－トリオキソ－２－オキサ－６，１０，１３－トリアザヘプタデカン－１７－酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）を得て、これを次の工程に進めた。
工程３－１．ＮＭＰ（２５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（１．０４ｇ、３．３３９ｍｍｏｌ）、ＰｙＯｘｉｍ（１．７６１ｇ、３．３３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１６６ｍＬ、６．６７８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２分間振盪し、続いてＮＭＰ（３×）で洗浄された（４Ｓ，７Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－４－アミノ－１５－ベンジル－７－（４－クロロベンジル）－６，１３－ジメチル－１２－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ブチル）－５，９，１４－トリオキソ－２－オキサ－６，１０，１３－トリアザヘプタデカン－１７－酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（１．１１３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を室温で３時間振盪し、続いて濾過し、レジンをＤＭＡ（３×）で洗浄した。キャップ付加のために、Ａｃ２Ｏ／ピリジン／ＤＭＡ（１：１：８）（２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で１５分間振盪した。レジンを水切りし、続いてＤＭＡ（３×）で洗浄した。
工程３－２．Ｆｍｏｃ－脱保護は、４－メチルピペリジン／ＤＭＡ（１：４）（３×２０ｍＬ、毎回室温で１５分間振盪する）による反復処理によってなされた。Ｆｍｏｃ－除去後、レジンを、ＤＭＡ（３×）及びＤＣＭ（５×）で洗浄して、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－２－アミノ－１６－ベンジル－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－７，１４－ジメチル－１３－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ブチル）－３，６，１０，１５－テトラオキソ－４，７，１１，１４－テトラアザオクタデカン－１８－酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）を得て、これを次の工程に進めた。
工程４．（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－２－アミノ－１６－ベンジル－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－７，１４－ジメチル－１３－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ブチル）－３，６，１０，１５－テトラオキソ－４，７，１１，１４－テトラアザオクタデカン－１８－酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（１．１１３ｍｍｏｌ）に、ＨＦＩＰ／ＤＣＭ（１：３）（２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で２０分間振盪した。次に、切断溶液を濾別し、回収した（３×）。レジンをＤＣＭ（２×）で洗浄し、洗浄溶液を回収した。合わせた切断溶液及び洗浄溶液を、真空中で濃縮乾固させた。粗製の残渣を、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１）から凍結乾燥させて、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－２－アミノ－１６－ベンジル－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－７，１４－ジメチル－１３－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ブチル）－３，６，１０，１５－テトラオキソ－４，７，１１，１４－テトラアザオクタデカン－１８－酸を得た。分析方法１２：ｔＲ＝０．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０２．７
工程５．（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－２－アミノ－１６－ベンジル－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－７，１４－ジメチル－１３－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ブチル）－３，６，１０，１５－テトラオキソ－４，７，１１，１４－テトラアザオクタデカン－１８－酸（４５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（ｉｎｔ－Ｆ２）（２３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１１４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中で溶解させ、得られた溶液を、室温で１．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ及び溶出液Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）フェニル）－９－（４－クロロベンジル）－６－（メトキシメチル）－３，８，１５－トリメチル－１４－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ブチル）－４，７，１１，１６－テトラオキソ－２，５，８，１２，１５－ペンタアザノナデカン－１９－酸を得た。分析方法９：ｔＲ＝４．０５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８１．５
工程６．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）フェニル）－９－（４－クロロベンジル）－６－（メトキシメチル）－３，８，１５－トリメチル－１４－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ブチル）－４，７，１１，１６－テトラオキソ－２，５，８，１２，１５－ペンタアザノナデカン－１９－酸（４４０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（５５．３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ルチジン（０．９４６ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、Ｎ－（４－（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－１６－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－２，７，１４－トリメチル－３，６，１０，１５，１８－ペンタオキソ－１，４，７，１１，１４－ペンタアザシクロオクタデカン－１３－イル）ブチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＡＢ６）を得た。分析方法１０：ｔＲ＝１．１分；［Ｍ＋２Ｈ］２＋＝６３３．６。
実施例１－４：（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（２－アミノエチル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ６）の合成
Figure 2023513168000103
工程１．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）（１．０００ｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．５８７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．６３９ｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、完全に均質になるまで撹拌した。次に、この溶液を、振盪機フラスコにおいて１０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－４－（４－クロロフェニル）ブタンアミド）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ５）（２．８ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で一晩振盪した。レジンを濾過し、ＤＭＦ（３×）及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－８－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）－メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）－１４－（４－クロロベンジル）－１１－（メトキシメチル）－２，２，１３－トリメチル－４，９，１２－トリオキソ－３－オキサ－５，１０，１３－トリアザヘキサデカン－１６－アミド）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸ＰＳ－２－クロロトリチルを得て、これを精製することなく次の工程に進めた。
工程２．（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－８－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）－メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）－１４－（４－クロロベンジル）－１１－（メトキシメチル）－２，２，１３－トリメチル－４，９，１２－トリオキソ－３－オキサ－５，１０，１３－トリアザヘキサデカン－１６－アミド）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸ＰＳ－２－クロロトリチル（２．９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬの２０％ＨＦＩＰ／ＤＣＭとともに室温で２０分間振盪することによってレジンから切断した。レジンを濾過し、濾液を回収した。両方の工程をさらに３回繰り返して、確実に生成物の全てがレジンから切断されるようにした。合わせた濾液を濃縮して粗製の油（１．８ｇ）を得て、これを、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨとともにＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）により精製して、１（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－８－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）－１４－（４－クロロベンジル）－１１－（メトキシメチル）－２，２，１３－トリメチル－４，９，１２－トリオキソ－３－オキサ－５，１０，１３－トリアザヘキサデカン－１６－アミド）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸を得た。分析方法７；ｔＲ＝１．７７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１８２．７。
工程３．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解された（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－８－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）－１４－（４－クロロベンジル）－１１－（メトキシメチル）－２，２，１３－トリメチル－４，９，１２－トリオキソ－３－オキサ－５，１０，１３－トリアザヘキサデカン－１６－アミド）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（１１５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（０．３４０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１３．２３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固させ、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロトバップにより濃縮乾固させた。次に、残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ（×２）で洗浄した。塩水を、合わせた１Ｍ ＨＣｌ層に加え、ＥｔＯＡｃ（×２）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する、０．１％ＮＨ４ＯＨによる勾配２０～６５％）により精製して、（２－（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）－メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチル－２，６，９，１２，１５－ペンタオキソドコサヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－１０－イル）エチル）カルバミン酸トリフルオロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。分析方法２；ｔＲ＝３，１７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６３．６。
工程４．無水ジオキサン（１．７２ｍＬ）中の（２－（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）－メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチル－２，６，９，１２，１５－ペンタオキソドコサヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－１０－イル）エチル）カルバミン酸トリフルオロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（０．６７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物は濁った。１５分後、氷浴を取り外し、続いて混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を真空下で乾燥させた。粗製の材料をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次に、水層を新たなＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（２－アミノエチル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ６）を得た。分析方法７；ｔＲ＝２．３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６３．７。
実施例１－５：（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－２－（３－アミノプロピル）－１６－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－７，１３，１４－トリメチル－１，４，７，１１，１４－ペンタアザシクロオクタデカン－３，６，１０，１５，１８－ペンタオン（Ｃ７）の合成
Figure 2023513168000104
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－２－（３－アミノプロピル）－１６－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－７，１３，１４－トリメチル－１，４，７，１１，１４－ペンタアザシクロオクタデカン－３，６，１０，１５，１８－ペンタオン（Ｃ７）は、（Ｒ）－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－４－（４－クロロフェニル）ブタンアミド）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ５）が、（４Ｓ，７Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－４－アミノ－１５－ベンジル－７－（４－クロロベンジル）－６，１２，１３－トリメチル－５，９，１４－トリオキソ－２－オキサ－６，１０，１３－トリアザヘプタデカン－１７－酸ＰＳ－（２－クロロトリチル）（ＡＢ４）で置き換えられ、且つ（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）が、（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン酸（ｉｎｔ－Ｇ２）で置き換えられたことを除いて、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（２－アミノエチル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ６）の合成において使用される手順と同様の方法を使用して得られた。分析方法７；ｔＲ＝１．１８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３８．４。
実施例１－６：（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（３－アミノプロピル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ８）の合成
Figure 2023513168000105
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（３－アミノプロピル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ８）は、（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）が、（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン酸（ｉｎｔ－Ｇ３）で置き換えられたことを除いて、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（２－アミノエチル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ６）の合成において使用される手順と同様の方法を使用して得られた。分析方法７；ｔＲ＝１．３５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０２．２。
実施例１－７：（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（３－アミノプロピル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ９）の合成
Figure 2023513168000106
（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（３－アミノプロピル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ９）は、（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）が、（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン酸（ｉｎｔ－Ｇ２）で置き換えられたことを除いて、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，２０ａＳ）－１０－（２－アミノエチル）－１４－ベンジル－１１－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－４－（４－クロロベンジル）－７－（メトキシメチル）－５，１６－ジメチルヘキサデカヒドロベンゾ［ｌ］［１，４，７，１１，１４］ペンタアザシクロオクタデシン－２，６，９，１２，１５（３Ｈ）－ペンタオン（Ｃ６）の合成において使用される手順と同様の方法を使用して得られた。分析方法７；ｔＲ＝１．２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７８．７。
実施例１－８：（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－１３－（４－アミノブチル）－１６－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－２，７，１４－トリメチル－１，４，７，１１，１４－ペンタアザシクロオクタデカン－３，６，１０，１５，１８－ペンタオントリフルオロ酢酸塩（Ｃ１０）の合成
Figure 2023513168000107
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ－（４－（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－１６－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－２，７，１４－トリメチル－３，６，１０，１５，１８－ペンタオキソ－１，４，７，１１，１４－ペンタアザシクロオクタデカン－１３－イル）ブチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＡＢ６）（５３２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、６４．５％）の溶液に、２－メルカプトエタノール（０．１１５ｍＬ、１．６２８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０８２ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ及び溶出液Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－１３－（４－アミノブチル）－１６－ベンジル－１－（４－クロロ－２－（４－（１－メチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－８－（４－クロロベンジル）－５－（メトキシメチル）－２，７，１４－トリメチル－１，４，７，１１，１４－ペンタアザシクロオクタデカン－３，６，１０，１５，１８－ペンタオントリフルオロ酢酸塩（Ｃ１０）を得た。分析方法９；ｔＲ＝３．８５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７８．５。
実施例１－９：（３Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ）－７－（２－アミノエチル）－３－ベンジル－６－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－１３－（４－クロロベンジル）－１０－（ヒドロキシメチル）－１，６，９，１２－テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン－２，５，８，１１－テトラオン（Ｃ１１）の合成
Figure 2023513168000108
工程１：ＤＭＡ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯｔＢＭｅ２Ｓｉ）ＯＨ（５４８ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４５５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７８９ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で２分間撹拌し、続いてＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸メチル（ｉｎｔ－Ｆ３）（４８４ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。追加のＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯｔＢＭｅ２Ｓｉ）ＯＨ（８８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。４－メチルピペリジン（０．８ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し（浴温度５０℃）、残渣を、逆フラッシュカラムクロマトグラフィー（５～９０％／０．１％ＮＨ４ＯＨを伴うＡＣＮで溶出する）により精製して、（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパンアミド）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸メチルを得た。分析方法７、ｔＲ＝１．４１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．５。
工程２：ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）（４４９ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパンアミド）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－ベンジル－４－オキソブタン酸メチル（４５０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３７４ｍＬ、２．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２分間撹拌し、続いてＤＭＡ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２９９ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。追加の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタン酸（ｉｎｔ－Ｇ１）（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９８／２～８５／１５ ＤＣＭ／０．３％トリエチルアミンを伴うＭｅＯＨで溶出する）により精製して、（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタンアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパンアミド）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸メチルを得た。分析方法７、ｔＲ＝１．５５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１８４．１。
工程３：ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタンアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパンアミド）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸メチル（７７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、続いてＬｉＯＨの溶液（１．３００ｍＬ、１．３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。追加のＬｉＯＨ（１．３００ｍＬ、１．３００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩続けた（ＬＣＭＳは、所望の生成物及びデ－シリルアルコールＲ＝Ｈの混合物を示した）。反応混合物を氷浴中で冷却し、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌの添加により中和し（ｐＨ＝７）、続いて減圧下で濃縮した（浴は３０℃で維持された）。残渣を、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中で溶解した。有機相を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタンアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパンアミド）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸を得た。分析方法５、ｔＲ＝１．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５５．１。
工程４：ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－ベンジル－４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）ブタンアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパンアミド）－３－（４－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸（７７０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液を含有する１Ｌの丸底フラスコに、２，６－ルチジン（２．３ｍＬ、１９．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０７ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３８℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、逆フラッシュカラムクロマトグラフィー（５～６０％水／０．１％トリフルオロ酢酸を伴うＡｃＮで溶出する）により精製して、（２－（（３Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ）－３－ベンジル－６－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－１３－（４－クロロベンジル）－１０－（ヒドロキシメチル）－２，５，８，１１－テトラオキソ－１，６，９，１２－テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。分析方法２、ｔＲ＝３．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３９．４）。
工程５：無水ジオキサン（６ｍＬ）中の（２－（（３Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ）－３－ベンジル－６－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－１３－（４－クロロベンジル）－１０－（ヒドロキシメチル）－２，５，８，１１－テトラオキソ－１，６，９，１２－テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を含有し、氷浴中で冷却された丸底フラスコに、ジオキサン中の４．０Ｎの塩化水素（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、灰白色固体を得て、これを逆フラッシュカラムクロマトグラフィー（５～５０％水／０．１％のトリフルオロ酢酸を伴うＡＣＮで溶出する）により精製して、（３Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ）－７－（２－アミノエチル）－３－ベンジル－６－（４－クロロ－２－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ベンジル）－１３－（４－クロロベンジル）－１０－（ヒドロキシメチル）－１，６，９，１２－テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン－２，５，８，１１－テトラオン（Ｃ１１）を得た。分析方法３、ｔＲ＝１．２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３７．６。
実施例２：ＦＨＲ３受容体リガンド化合物（Ｃ１２）～（Ｃ１６）の合成
実施例２－１：２－（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ，５０ａＳ）－３，３０－ビス（２－アミノ－２－オキソエチル）－９－（（２－アミノ－２－オキソエチル）カルバモイル）－２７－（４－アミノブチル）－６，１５，２１－トリベンジル－１８，３９－ビス（３－グアニジノプロピル）－３３－（４－ヒドロキシベンジル）－２４－（ヒドロキシメチル）－５，２０，３５－トリメチル－１，４，７，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３－テトラデカオキソ－１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４５，５０，５０ａ－テトラテトラコンタヒドロ－２Ｈ－［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３］テトラデカアザシクロペンタテトラコンチノ［１３，１２－ｂ］イソキノリン－４２－イル）酢酸（Ｃ１２）の合成
Figure 2023513168000109
注記：化合物（Ｃ１２）は、以下のアミノ酸配列を有する。
Figure 2023513168000110
工程１：Ｆ－Ｒ－Ｆ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｓ（ｔＢｕ）－Ｋ－Ｎ－Ｙ（ｔＢｕ）－Ｇ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｒ－Ｄ（ｔＢｕ）－Ｔｉｃ－Ｎ－Ｆ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｃ（Ｔｒｔ）－Ｇ－ＮＨレジン（１－１ｂ）
一般的なペプチド合成サイクルＡ－１（Ｆｍｏｃ－アミノ酸（４当量；ＤＭＦ中０．２Ｍ溶液）、ＨＡＴＵ（４当量；ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）及びＤＩＰＥＡ（４．４当量；ＮＭＰ中２Ｍ溶液））に従って、ペプチド配列２－１ｂを、Ｌｉｂｅｒｔｙ（登録商標）ペプチド合成装置上のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＲＡＭ ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）レジン（２－１ａ、０．２２ｍｍｏｌ／ｇローディング、０．２５ｍｍｏｌスケール）上で合成した。次に、レジンを濾過し、ＤＭＦ（２×）及びＤＣＭ（３×）で洗浄して、所望の生成物２－１ｂを得た。
工程２：ＣｌＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｆ－Ｒ－Ｆ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｓ（ｔＢｕ）－Ｋ－Ｎ－Ｙ（ｔＢｕ）－Ｇ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｒ－Ｄ（ｔＢｕ）－Ｔｉｃ－Ｎ－Ｆ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｃ（Ｔｒｔ）－Ｇ－ＮＨレジン（１－１ｄ）
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の２－クロロ酢酸Ｎ－スクシンイミジル（２－１ｃ、２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、工程１からのペプチドレジン２－１ｂ（０．２５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で一晩振盪した。次に、レジンを水切りし、ＤＭＦ（３×）及びＤＣＭ（４×）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物２－１ｄを得た。
工程３：ＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｆ－Ｒ－Ｆ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｓ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｇ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｒ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｎ－Ｆ（Ｎ－Ｍｅ）－Ｃ－Ｇ－ＮＨ２（１－１ｅ）
工程２からのペプチドレジン生成物２－１ｄを、レジンから切断し、本明細書で上に記載される切断方法１を使用して同時に脱保護して、粗製のペプチド２－１ｅを得た。
工程４：２－（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ，５０ａＳ）－３，３０－ビス（２－アミノ－２－オキソエチル）－９－（（２－アミノ－２－オキソエチル）カルバモイル）－２７－（４－アミノブチル）－６，１５，２１－トリベンジル－１８，３９－ビス（３－グアニジノプロピル）－３３－（４－ヒドロキシベンジル）－２４－（ヒドロキシメチル）－５，２０，３５－トリメチル－１，４，７，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３－テトラデカオキソ－１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４５，５０，５０ａ－テトラテトラコンタヒドロ－２Ｈ－［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３］テトラデカアザシクロペンタテトラコンチノ［１３，１２－ｂ］イソキノリン－４２－イル）酢酸（Ｃ１２）
工程３からの粗製のペプチド１－２ｅ（２６６ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２０．５ｍＬ）中で溶解させた。数滴のＴＥＡを加え、ｐＨを８～９にした。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、遠心式蒸発器上で数ｍＬのＤＭＳＯになるまで濃縮した。粗製の環状ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、１３０Å、５μｍ、３０×５０ｍｍ、６分で１５～４０％、７５ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを伴う水中のＡＣＮ）により精製し、続いて凍結乾燥させて、標題の環状ペプチド化合物（Ｃ１２）（配列番号５）を得た。分析方法９：ｔＲ＝３．２４、ｍ＋１＝１９５１．２０
実施例２－２：２－（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ，４４ａＳ）－３０－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－３３－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－９－（（２－アミノ－２－オキソエチル）カルバモイル）－１８－（４－アミノブチル）－１５－ベンジル－６，３９－ビス（３－グアニジノプロピル）－２４－（ヒドロキシメチル）－２７－イソブチル－２０，２１，３５，３６－テトラメチル－１，４，７，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０－トリデカオキソドテトラコンタヒドロ－１２Ｈ－ピロロ［１，２－ｅ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－３－イル）酢酸（Ｃ１３）の合成
Figure 2023513168000111
注記：化合物（Ｃ１３）は、以下のアミノ酸配列を有する。
Figure 2023513168000112
環状ペプチド化合物（Ｃ１３）（配列番号６）は、実施例２－１に記載されるとおりの類似の方法であるが、工程１において、レジンに結合されたペプチド配列を使用して得られた。
Figure 2023513168000113
は、ペプチド配列２－４ｂの代わりに合成された。分析方法９：ｔＲ＝３．０１、ｍ＋１＝１７１０．９８
実施例２－３：２－（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ，５０ａＳ）－３，３０－ビス（２－アミノ－２－オキソエチル）－９－（（２－アミノ－２－オキソエチル）カルバモイル）－３６－（４－アミノブチル）－６，１５，２１－トリベンジル－１８，３９－ビス（３－グアニジノプロピル）－３３－（４－ヒドロキシベンジル）－２４－（ヒドロキシメチル）－２７－イソプロピル－５，２０－ジメチル－１，４，７，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３－テトラデカオキソ－１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４５，５０，５０ａ－テトラテトラコンタヒドロ－２Ｈ－［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３］テトラデカアザシクロペンタテトラコンチノ［１３，１２－ｂ］イソキノリン－４２－イル）酢酸（Ｃ１４）の合成
Figure 2023513168000114
注記：化合物（Ｃ１４）は、以下のアミノ酸配列を有する。
Figure 2023513168000115
環状ペプチド化合物（Ｃ１４）（配列番号７）は、実施例２－１に記載されるとおりの類似の方法であるが、工程１において、レジンに結合されたペプチド配列を使用して得られた。
Figure 2023513168000116
は、ペプチド配列２－４ｂの代わりに合成された。分析方法９：ｔＲ＝３．３５、ｍ＋１＝１９７９．２５
実施例２－４：２－（（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ）－２４－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２１－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－３－（（２－アミノ－２－オキソエチル）カルバモイル）－１２－（４－アミノブチル）－３６，３９－ジベンジル－６，１５－ビス（３－グアニジノプロピル）－３０－（ヒドロキシメチル）－２７－イソブチル－１８，１９，３３，３４，３７－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１－トリデカオキソ－１－チア－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０－トリデカアザシクロドテトラコンタンコンタン－９－イル）酢酸（Ｃ１５）の合成
Figure 2023513168000117
注記：化合物（Ｃ１５）は、以下のアミノ酸配列を有する。
Figure 2023513168000118
環状ペプチド化合物（Ｃ１５）（配列番号８）は、実施例２－１に記載されるとおりの類似の方法であるが、工程１において、レジンに結合されたペプチド配列を使用して得られた。
Figure 2023513168000119
は、ペプチド配列２－４ｂの代わりに合成された。分析方法９：ｔＲ＝３．３５、ｍ＋１＝１７７５．０７
実施例２－５：２，２’－（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ，５０ａＳ）－９－（（２－アミノ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４２－（４－アミノブチル）－６，１５，２１－トリベンジル－１８，３９－ビス（３－グアニジノプロピル）－３３－（４－ヒドロキシベンジル）－２４－（ヒドロキシメチル）－２７－イソプロピル－５，２０，３５－トリメチル－１，４，７，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３－テトラデカオキソ－１，３，４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４５，５０，５０ａ－テトラテトラコンタヒドロ－２Ｈ－［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３］テトラデカアザシクロペンタテトラコンチノ［１３，１２－ｂ］イソキノリン－３，３０－ジイル）ジアセトアミド（Ｃ１６）の合成
Figure 2023513168000120
注記：化合物（Ｃ１６）は、以下のアミノ酸配列を有する。
Figure 2023513168000121
環状ペプチド化合物（Ｃ１６）（配列番号９）は、実施例２－１に記載されるとおりの類似の方法であるが、工程１において、レジンに結合されたペプチド配列を使用して得られた。
Figure 2023513168000122
は、ペプチド配列２－４ｂの代わりに合成された。分析方法９：ｔＲ＝３．４５、ｍ＋１＝１９３５．２４
実施例３：ＡＳＧＰＲ受容体リガンド及びＭ６Ｐ受容体リガンドの合成
中間体の合成
型ＡＡ：
５－ヒドロキシペンタン酸ベンジル（ｉｎｔ－ＡＡ１）の合成
Figure 2023513168000123
工程１：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン（２０ｇ、１７５．４４ｍｍｏｌ）及びＢｎＯＨ（２０．８ｇ、１９２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．３２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２９ｍＬ、２１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２日間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発乾固させ、得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で溶解させ、３Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）により精製して、無色の油として５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３８－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ）．
工程２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）ＢＨ３－Ｓ（ＣＨ３）２（２０．２ｍｌ、２０２．７ｍｍｏｌ）中の５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタン酸（３０ｇ、１３５．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２保護下において０℃で滴下して加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物を、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）で慎重にクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～２：１）により精製して、５－ヒドロキシペンタン酸ベンジル（ｉｎｔ－ＡＡ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ）．
３－（（６－アジドヘキシル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシ－３－オキソプロパン－２－イル）オキシ）プロパナール（ｉｎｔ－ＡＡ２）の合成
Figure 2023513168000124
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（６－アジドヘキシル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（Ｈｗｕ，Ｊｉｈ Ｒｕ；Ｈｓｕ，Ｃｈｕａｎ－Ｉ；Ｈｓｕ，ｍｉｎｇ－Ｈｕａ；Ｌｉａｎｇ，Ｙｕ－Ｃｈｕａｎ；Ｈｕａｎｇ，Ｒｕ Ｃｈｉｈ Ｃ．；Ｌｅｅ，Ｙｕａｎ Ｃ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，ｖｏｌ．２１，＃１，ｐ．３８０－３８２を参照のこと）（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に、シリカ上の過ヨウ素酸ナトリウム（４２０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濾過し、続いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－（（６－アジドヘキシル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシ－３－オキソプロパン－２－イル）オキシ）プロパナール（ｉｎｔ－ＡＡ２）を得た。分析方法７：ｔｒ＝０．８０分、ＭＳ ｍ／ｚ ３２６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
型ＢＢ：
ジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル（ｉｎｔ－ＢＢ１）の合成
Figure 2023513168000125
工程１：ピリジン（１Ｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－３，４，５，６－テトラヒドロキシヘキサナール塩酸塩（１００．０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（４７３ｇ、４．６４ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。結果として生じる沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、トリ酢酸（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：０℃に冷却された１，２－ジクロロエタン（５００ｍＬ）中のトリ酢酸（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリイル（１００ｇ、０．２５７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴＦ（８５．５ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、続いて５０℃に冷却し、３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。冷却した後、結果として生じる混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０００ｍＬ）により０℃で処理し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を高真空下で一晩乾燥させて、ジ酢酸（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－５－（アセトキシメチル）－２－メチル－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］オキサゾール－６，７－ジイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．４７－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
工程３：ジ酢酸（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－５－（アセトキシメチル）－２－メチル－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］オキサゾール－６，７－ジイル（６５ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）及び５－ヒドロキシペンタン酸ベンジル（ｉｎｔ－ＡＡ１）（４１ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６００ｍＬ）中で溶解させた。モレキュラーシーブ（５０ｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴＦ（６．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過して、モレキュラーシーブを除去した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：２）により精製して、ジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３７－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，４Ｈ）．
工程４：ジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル（９０ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の混合物中で溶解させ、続いてＰｄ／Ｃ（４．５ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を脱気し、バルーンによりＨ２を再充填し、続いて一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させて、５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ），４．１６－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，４Ｈ）．
工程５：ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン酸（６９ｇ、１５４．２ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ－ＯＨ（１９．５ｇ、１６９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（１９．４ｇ、１５４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。結果として生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：４）により精製して、ジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル（ｉｎｔ－ＢＢ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，４Ｈ）．
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（ｉｎｔ－ＢＢ２）の合成
Figure 2023513168000126
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（５００ｇ、３．４２ｍｏｌ）及びピリジン（１．９３Ｌ、２３．９５ｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３０分間撹拌し、続いて０℃に冷却した後、５℃～１５℃の温度を維持しながらＡｃ２Ｏ（１．１２Ｌ、１１．９７ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をさらにＮ２下において２０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、氷水（１Ｌ）でクエンチし、続いてＭＴＢＥ（３×１．２Ｌ）で抽出した後ＥＡ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ ＨＣｌ（３×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）、続いて塩水（１Ｌ）で洗浄した。次に、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出し、有機層を、０．５Ｎ ＨＣｌ（３×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）、続いて塩水（１Ｌ）で洗浄した。全ての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下において３５℃で濃縮して、ジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ １．９８－２．１４（ｍ，９Ｈ）４．１７－４．３３（ｍ，３Ｈ）４．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝５．００，２．６１，１．２７，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．３４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）５．５１－５．５７（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：ＭｅＣＮ（２Ｌ）中で溶解されたジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル（９００ｇ、３．３１ｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２流下で撹拌（３００ｒｐｍ）しながらＭｅＣＮ（１６Ｌ）に加え、続いて混合物をＮ２下で－１５℃に冷却した。ＮａＮ３（４２９．８２ｇ、６．６１ｍｏｌ、２当量）を、－１５℃～－１０℃の温度を維持しながら再び緩やかなＮ２流下で反応混合物に少量ずつ加えた。硝酸セリウムアンモニウム（５．４４ｋｇ、９．９２ｍｏｌ）を、－１５℃～－１０℃の温度を維持しながら緩やかなＮ２流下で３時間かけて撹拌（３５０ｒｐｍ）しながら６回に分けて反応混合物に加えた。次に、反応混合物を－１５℃～－１０℃の温度でＮ２下において４時間撹拌し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）を２回に分けて加えた。Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）を－５℃～０℃の温度でＮ２流下において反応混合物に慎重に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温（２５℃）で１６時間静置した。混合物を分離し、有機層をＨ２Ｏ（８×１０Ｌ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下において２０～２５℃で濃縮して、ジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－アジド－６－（ニトロオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルを得て、これを次の工程において直接的に使用した。
工程３：ＭｅＯＨ（８Ｌ）中のジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－アジド－６－（ニトロオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル（１１４０ｇ、３．０３ｍｏｌ．）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（１．１Ｍ、１．６０Ｌ）を、０℃～５℃の温度を維持しながら加えた。次に、反応混合物を０℃～５℃の温度で２時間撹拌した。次に、レジン（Ｈ＋）（５００ｇ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（２Ｌ）ですすいだ。ＭｅＯＨ（２Ｌ）により室温（２５℃）で３０分間トリチュレートし、濾過した（４回の反復）。全ての濾液を合わせ、真空下において３５℃で濃縮して残渣を得て、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～３０：１）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを得た。
工程４：ピリジン（５８９．１７ｍＬ、７．３０ｍｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（３２０ｇ、１．４６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．２Ｌ）に２５℃で加えた。混合物を０℃に冷却し、０℃～５℃の温度で３０分間撹拌した。次に、ＴＭＳＣｌ（６３４．４２ｇ、５．８４ｍｏｌ、７４１．１４ｍＬ、４当量）を滴下して加え、得られた白色懸濁液を、５℃～１０℃の温度で１時間撹拌した。スラリーを飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）でクエンチし、１０分間撹拌し、５分間静置し、続いて分離した。ＤＣＭ層を、ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ×４）及びＨ２Ｏ（１．５Ｌ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下において３５℃で濃縮して、（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－６－メトキシ－２－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。
工程５：Ｎ２下のＭｅＯＨ（３．５Ｌ）中の（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－６－メトキシ－２－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）（５８０．００ｇ、１．３３ｍｏｌ）に、－１０℃～５℃の温度でＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中で溶解されたＫ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ、０．０１当量）を滴下して加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＡｃＯＨ（１．８４ｇ）でｐＨ約６に酸性化し、濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ（６Ｌ）を加えた。混合物を、Ｈ２Ｏ（３Ｌ×２）、塩水（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～５：１）により精製して、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－６－メトキシ－３，４－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノールを得た。
工程６：デス－マーチン試薬（ＣＡＳ番号：８７４１３－０９－０）（３４６．４９ｇ、８１６．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６Ｌ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－６－メトキシ－３，４－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２７０ｇ、７４２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に３時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を８℃で１時間撹拌し、撹拌している飽和ＮａＨＣＯ３（４Ｌ）に注ぎ、続いて分離した。水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（４Ｌ×２）、Ｈ２Ｏ（４Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－６－メトキシ－３，４－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒドを得た。
工程７：ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－６－メトキシ－３，４－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド（２００ｇ、５５３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＨＯ）ｎ（４９７．８７ｇ、１６．６０ｍｏｌ、３０当量）を室温（２５℃）で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（２Ｍ、５５３．１９ｍＬ、２当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－２，２－ビス（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールを得た。
工程８：シリカゲル（３８ｇ）上のＨ２ＳＯ４（１０．２７ｍＬ、１９２．６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アジド－２，２－ビス（ヒドロキシメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（６０ｇ、２４０．７５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を６０℃まで１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、ｐＨをＮＨ４ＯＨでｐＨ７～８に調整し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１～２０：１）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アジド－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオールを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）δ ３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ）３．６８－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７７－３．８５（ｍ，２Ｈ）３．８６－３．９５（ｍ，３Ｈ）５．３５（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）．
工程９：室温でＡｒ下のＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中のＰｄ／Ｃ（３．６３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、純度１０％）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アジド－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（３７ｇ、１７０．３７ｍｍｏｌ）。反応混合物をＨ２で脱気し（５×）、続いてＨ２（２０ｐｓｉ）下において２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×３、１：１）により室温（２５℃）で１０分間トリチュレートし、再度濾過した。濾液を合わせ、濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（ｉｎｔ－ＢＢ２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）δ：２．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，４．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｑ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）３．７９－３．８５（ｍ，２Ｈ）３．８９－３．９５（ｍ，１Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＢＢ３）の合成
Figure 2023513168000127
工程１：ピリジン（２８０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール（ｉｎｔ－ＢＢ２）（１７．７ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ）を、氷－Ｈ２Ｏで０℃に冷却し、Ａｃ２Ｏ（８９．７９ｇ、８７９．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて１６時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）に注ぎ、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジ酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－１－（アセトキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジイルを得て、これを次の工程のために直接的に使用した。
工程２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で溶解されたジ酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－１－（アセトキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジイル（３０ｇ、８３．４９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（３Ｍ、２７．８３ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を、Ｎ２下で３０分間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を０℃に冷却し、レジン（Ｈ＋）ＩＲ １２０（２０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ：ＣＡＳ番号：３９３８９－２０－３）を少量ずつ加え、続いて１時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１～１０：１）により精製して、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）δ ２．０１（ｓ，３Ｈ）３．３５－３．４１（ｍ，１Ｈ）３．６８－３．８５（ｍ，４Ｈ）３．８８－３．９９（ｍ，３Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：ＤＭＰ（２６．７９ｇ、２５７．２７ｍｍｏｌ、３１．５２ｍＬ、６当量）及びＣＳＡ（３．９８ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、０．４当量）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミド（１０ｇ、４２．８８ｍｍｏｌ、１当量）に加え、混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２下で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、続いてＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）により精製して、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＢＢ３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）３．７７－３．９６（ｍ，５Ｈ）４．１５－４．２２（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）．
１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）プロパン－２－アミン（ｉｎｔ－ＢＢ４）の合成
Figure 2023513168000128
工程１：ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（７５ｍＬ）中の２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（１５ｇ、１２３．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３５．１３ｇ、１６０．９８ｍｍｏｌ、３６．９８ｍＬ、１．３当量）の溶液を３０分間かけて加え、混合物を３時間撹拌した。混合物に石油エーテル（５００ｍＬ）を２５℃で加え、３０分間撹拌し、濾過した。濾塊を石油エーテル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、続いて真空下で乾燥させて、（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ｄＭＳＯ ４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，９Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，６Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，３Ｈ）５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
工程２：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－ブロモプロパ－１－イン（４５．７０ｇ、３０７．３４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２２．４２ｇ、３９９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、続いて分離し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１～１０：１）により精製して、化合物（１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，９Ｈ）２．４２（ｔ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，３Ｈ）３．７７（ｓ，６Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，６Ｈ）４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
工程３：ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の（１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５２．１８ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温（３０℃）で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残渣の固体を得て、これを、ＤＣＭ：ＥＡ：ＰＥ（１０ｍＬ：７０ｍＬ：７０ｍＬ）により室温（３０℃）で２時間トリチュレートし、濾過した。濾塊を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び石油エーテル（４０ｍＬ×２）ですすぎ、続いて真空下において４５℃で２時間乾燥させて、１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）プロパン－２－アミン（ｉｎｔ－ＢＢ４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）δ ２．９９（ｔ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，３Ｈ）３．７５（ｓ，６Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロパン－２－アミン（ｉｎｔ－ＢＢ５）の合成
Figure 2023513168000129
工程１：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｇ、１３０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＩ（７．２４ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３．９２ｇ、２６．１５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロパ－１－イン（６８．０４ｇ、４５７．５８ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で加えた。混合物を１０℃まで冷却し、ＫＯＨ（１４．６７ｇ、２６１．４７ｍｍｏｌ、２当量）を３０分間かけて少量ずつ加え、続いて混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１～１０：１）により精製して、（１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ １．４０－１．４９（ｍ，９Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．５３－３．６７（ｍ，４Ｈ）３．８７－３．９９（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，４Ｈ）４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６６．６７ｍＬ）をＮ２下において０～５℃で滴下して加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣の固体を得て、これを、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１０ｍＬ：７０ｍＬ：７０ｍＬ）により室温（３０℃）で２時間トリチュレートし、濾過した。濾塊を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び石油エーテル（４０ｍＬ×２）ですすぎ、続いて真空下において４５℃で２時間乾燥させて、１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロパン－２－アミン（ｉｎｔ－ＢＢ５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）δ ２．９９（ｔ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．５８－３．６５（ｍ，１Ｈ）３．６７－３．７７（ｍ，２Ｈ）３．７８－３．８４（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
型ＣＣ：
中間体（ｉｎｔ－ＣＣ１）の合成
Figure 2023513168000130
工程１：水性ＮａＯＨ（３．２ｍＬ、５Ｍ）を、ＤＭＳＯ（３２ｍＬ）中の２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（２０ｇ、１６５．２８ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で加え、続いてアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４ｇ、５７８．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の３，３’－（（２－アミノ－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを次の工程において直接的に使用した。ｔＲ＝１．３０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．３
工程２：水性ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中の３，３’－（（２－アミノ－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｇ、３１６．２０ｍｍｏｌ、粗製物）の溶液に加え、続いてカルボノクロリド酸ベンジル（５３．９ｇ、３１６．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）により精製して、３，３’－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３６－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１２Ｈ），２．４３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（ｓ，２７Ｈ）．
工程３：ギ酸（１００ｍＬ）中の３，３’－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｇ、５７．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で８時間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮乾固させて、３，３’－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１２Ｈ），２．５９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
工程４：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の３，３’－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロピオン酸（２７ｇ、５７．２７ｍｍｏｌ）及び（３－アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９．８ｇ、２８６．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢＴ（３８．６ｇ、２８６．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４．９ｇ、２８６．３４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２８．９ｇ、２８６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）により精製して、（１０－（１３，１３－ジメチル－５，１１－ジオキソ－２，１２－ジオキサ－６，１０－ジアザテトラデシル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１，１０，１９－トリイル）トリカルバミン酸ベンジルジ－ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３７－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，３Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１２Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，６Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，６Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，２７Ｈ）．
工程５：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（１０－（１３，１３－ジメチル－５，１１－ジオキソ－２，１２－ジオキサ－６，１０－ジアザテトラデシル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１，１０，１９－トリイル）トリカルバミン酸ベンジルジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４６ｍｌ、１８６．１７ｍｍｏｌ、４Ｍ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮乾固させて、（１，１９－ジアミノ－１０－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）カルバミン酸ベンジルのＨＣｌ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１２Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，６Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，６Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，６Ｈ）．
工程６：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（１，１９－ジアミノ－１０－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）カルバミン酸ベンジル（１０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．２ｇ、１３３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル（ｉｎｔ－ＢＢ１）（２４ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。得られた混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水性ＨＣｌ（３００ｍＬ、４Ｍ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１～１５：１）により精製して、中間体（ｉｎｔ－ＣＣ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８５－７．８０（ｍ，６Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，３Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．９５－４．９２（ｍ，５Ｈ），４．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．００（ｂｒｓ，９Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１５Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，１２Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．０８
Ｎ，Ｎ’－（１０－（（３－（（３－（５－（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１０－アミノ－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１，１９－ジイル）ビス（５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタンアミド）（ｉｎｔ－ＣＣ２）の合成
Figure 2023513168000131
エタノール（３ｍＬ）中の室温の中間体（ｉｎｔ－ＣＣ１）（５００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２７．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１ａｔｍの水素下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、続いてメタノール中のメチルアミン２Ｍ（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて真空中で濃縮して、中間体（ｉｎｔ－ＣＣ２）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ １４１４．１［Ｍ－Ｈ］－。
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－（４－（（２－アミノエトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＣＣ３）の合成
Figure 2023513168000132
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＢＢ３）（６２３ｍｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）に、ヨード－ＰＥＧ３－アジド（７５０ｍｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１，４，７，１０，１３－ペンタオキサ－シクロペンタデカン（１５－クラウン－５）（３０μＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ １２Ｍ（１ｍＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、続いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）アセトアミドを得た。分析方法７：ｔＲ＝０．７３分、ＭＳ ｍ／ｚ ４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）アセトアミド（６０８ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）に、酢酸（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を室温で加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、ＴｓＯＨ（４４１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を、逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミドを得た。分析方法７：ｔＲ＝０．５７分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミド（０．０１７ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、７５μＬの水中のＴＨＰＴＡ（３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（１．５ｍｇ、９．４０μｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。次に、４５μＬの水中のアスコルビン酸ナトリウム（２．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、続いて逆相Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－（４－（（２－アミノエトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＣＣ３）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．４７分、ＭＳ ｍ／ｚ ５３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，Ｎ’－（（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－（（（（（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４，１－ジイル））ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３，１－ジイル））ビス（２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１，４－ジイル））ジアセトアミド（ｉｎｔ－ＣＣ４）の合成
Figure 2023513168000133
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミド（（ｉｎｔ－ＣＣ３）の合成における工程２を参照のこと）（６２．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロパン－２－アミン（ｉｎｔ－ＢＢ５）（１２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、７５μＬの水中のＴＨＰＴＡ（６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。次に、４５μＬの水中のアスコルビン酸ナトリウム（５．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、続いて－２０℃で放置した後、逆相Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ，Ｎ’－（（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－（（（（（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４，１－ジイル））ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３，１－ジイル））ビス（２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１，４－ジイル））ジアセトアミド（ｉｎｔ－ＣＣ４）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．４９分、ＭＳ ｍ／ｚ １０３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体（ｉｎｔ－ＣＣ５）の合成
Figure 2023513168000134
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＣＣ３の合成における工程２を参照のこと）（６２．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）プロパン－２－アミン（ｉｎｔ－ＢＢ４）（１１．２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、７５μＬの水中のＴＨＰＴＡ（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。次に、４５μＬの水中のアスコルビン酸ナトリウム（８．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、続いて－２０℃で放置した後、逆相Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体（ｉｎｔ－ＣＣ５）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．５３分、ＭＳ ｍ／ｚ １５３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（４－（２－（２－（アミノオキシ）アセチル）ヒドラジンイル）－４－オキソブトキシ）－６－（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－３，５－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ホスホノペルオキソ酸（ｉｎｔ－ＣＣ６）の合成
Figure 2023513168000135
中間体（ｉｎｔ－ＣＣ６）は、国際公開第２００８０８９４０３Ａ２号パンフレットに記載される合成方法を使用して得られた。
（２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－（アミノオキシ）エトキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）ホスホン酸（ｉｎｔ－ＣＣ７）の合成
Figure 2023513168000136
工程１：Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０（９０．０ｇ、４９９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２－ブロモエタノール（６００．０ｇ、４．８ｍｏｌ、３４０．９ｍＬ、９．６当量）に加え、９０℃で０．５時間撹拌した。次に、Ｄ－（＋）－マンノース（９０．０ｇ、４９９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、続いて濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０／１～７／１）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（２－ブロモエトキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールを得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５／１、Ｒｆ＝０．４１
工程２：ピリジン（４００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（２－ブロモエトキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（５０．０ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１１３．５ｇ、１．０４ｍｏｌ、１３２．６ｍＬ、６．０当量）を０℃で加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製の化合物２を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．５８
工程３：ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物２（７５．０ｇ、１３０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、７５．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中の０．０３２Ｍ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、続いて混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、化合物３を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．４８
工程４：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物３（５５．０ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＳＯ（６８．３ｇ、８７３．６ｍｍｏｌ、６８．３ｍＬ、８．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（３３．２ｇ、３２７．６ｍｍｏｌ、４５．６ｍＬ、３．０当量）及びＰｙＳＯ３（５２．１ｇ、３２７．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて酢酸エチル（８００ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物４を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．６２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．５５－４．１３（ｍ，８Ｈ），３．３３－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），０．０３－０．１８（ｍ，２７Ｈ）．
工程５：ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＮａＨ（８．７７ｇ、２１９．３ｍｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）の溶液に、４Ａ（６３．２ｇ、２１９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、１時間撹拌し、化合物４（５５．０ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、化合物５を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ＝０．１１。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ６．６０－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．７７－６．０３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－４．１２（ｍ，５Ｈ），３．７１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．２７（ｍ，６Ｈ），０．００－０．１０（ｍ，２７Ｈ）．
工程６：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＮａＨ（２．４６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．７当量）の溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（８．８５ｇ、５４．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１時間後、化合物５（２３．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、続いて反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮ ５００ｍＬで希釈し、濾過した。濾塊をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物６を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１．６０分、ＭＳ ｃａｌ．：７１７．９、［Ｍ＋１］＋＝７１８．３
工程７：ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物６（１５．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（４．１３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、４．２２ｍＬ、２．５当量）及びＴＭＳＢｒ（３１．９ｇ、２０８．９ｍｍｏｌ、２７．１ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ（２）Ｃ１８ ２５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、２０分により化合物７を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．５１分、ＭＳ ｃａｌ．：４４５．１，［Ｍ＋１］＋＝４４６．１，１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８１－７．９４（ｍ，４Ｈ），６．７６－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．０９－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２０，３．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，１Ｈ）．
工程８：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の化合物７（４．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２．００ｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下において２０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ（２）Ｃ１８ ２５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、２０分により化合物８を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．９１分、ＭＳ ｃａｌ．：４４７．１［Ｍ＋１］＋＝４４８．１
工程９：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物８（１．３０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２ＮＮＨ２（４３６．５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、４２３．７ｕＬ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ（２）Ｃ１８ ２５０＊５０ １０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～０％、１０分により、（２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－（アミノオキシ）エトキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）ホスホン酸（ｉｎｔ－ＣＣ７）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝０．１６分、ＭＳ ｃａｌ．：３１７．１，［Ｍ＋１］＋＝３１８．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．５７（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．６７（ｍ，２Ｈ）．
（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサテトラデカン－１４－酸（ｉｎｔ－ＣＣ８）の合成
Figure 2023513168000137
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－８－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＢＢ３）（３１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、６０％の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３－（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（６５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．７当量）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製の１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－８－アセトアミド－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４（５Ｈ）－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサテトラデカン－１４－酸を得て、これを酢酸エチル（２×１０ｍｌ）でトリチュレートし、続いてメタノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－８－アセトアミド－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４（５Ｈ）－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサテトラデカン－１４－酸を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４９５．２５。
工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－８－アセトアミド－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４，７－エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］オキセピン－４（５Ｈ）－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサテトラデカン－１４－酸（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を０℃に冷却し、それにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴下して加え、室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製の１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサテトラデカン－１４－酸を得て、これを２０％の酢酸エチル及びヘキサン（３×１０ｍｌ）でトリチュレートし、粘着性の液体を凍結乾燥させて、１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサテトラデカン－１４－酸（ｉｎｔ－ＣＣ８）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－１］＝４３６．１５。
１－（１－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－オキソ－２，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－５－アザヘニコサン－２１－酸２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（ｉｎｔ－ＣＣ９）の合成
Figure 2023513168000138
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－（４－（（２－アミノエトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＣＣ３）（４４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、ビス－ｄＰＥＧ４－ＴＦＰエステル（ＣＡＳ番号：１４４６２８２－４２－３）（５３．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１－（１－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－オキソ－２，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－５－アザヘニコサン－２１－酸２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（ｉｎｔ－ＣＣ９）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ９５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
型ＤＤ：
中間体（ｉｎｔ－ＤＤ１ｂ）の合成
Figure 2023513168000139
工程１：水中のＰｄ／Ｃ ５０％（６０．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＣＣ１）（５５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）に室温で加え、続いて混合物を１ａｔｍのＨ２下に置いた。次に、混合物を１６時間撹拌し、続いて濾過し、真空中で濃縮して、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ１ａ）を得た。分析方法７：Ｒｔ．＝０．７９分、ＭＳ ｍ／ｚ ８９８．０［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＤＤ１ａ）（０．５１１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス－ｄＰＥＧ９－ＰＦＰエステル（ＣＡＳ番号：１３３４１７０－００－１）（０．２９０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌して、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ１ｂ）を得た。分析方法７：Ｒｔ．＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ １２２９．８。
３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（２－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（（（（５ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－１－（６－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ヘキシル）－１，４，５，５ａ，６，６ａ，７，８－オクタヒドロシクロプロパ［５，６］シクロオクタ［１，２－ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ｉｎｔ－ＤＤ２）の合成
Figure 2023513168000140
アセトニトリル（０．３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の３－（（６－アジドヘキシル）オキシ）－２－ヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシ－３－オキソプロパン－２－イル）オキシ）プロパナール（ｉｎｔ－ＡＡ２）（４．６７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に、炭酸（（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノン－４－イン－９－イル）メチル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（Ｃｈｉｒｏｂｌｏｃｋ ＧｍｂＨから得られる）（４．４９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、環状ペプチド（Ｃ１）（２９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．３８μｌ、０．０３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ２）を得た。分析方法７：ｔＲ＝１．０９分、ＭＳ ｍ／ｚ １１４２．９［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－３８－ベンジル－４４－（（（Ｓ）－４－カルバモイル－２，１０，２５－トリオキソ－２５－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－１３，１６，１９，２２－テトラオキサ－３，９－ジアザペンタコシル）カルバモイル）－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ｉｎｔ－ＤＤ３）の合成
Figure 2023513168000141
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の環状ペプチド（Ｃ１）（１５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、ビス－ｄＰＥＧ４－ＴＦＰエステル（ＣＡＳ番号：１４４６２８２－４２－３）（４９．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ３）を得た。分析方法７：ｔＲ＝１．１７分、ＭＳ ｍ／ｚ １１１５．４［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（２－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（（（（５ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－１－（６－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ヘキシル）－１，４，５，５ａ，６，６ａ，７，８－オクタヒドロシクロプロパ［５，６］シクロオクタ［１，２－ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ｉｎｔ－ＤＤ４）の合成
Figure 2023513168000142
環状ペプチド（Ｃ１）（２０ｍｇ、１０．４２μｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５００μＬ）、４－ホルミル安息香酸ＮＨＳエステル（３．８６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．４６μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて逆相シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％アセトニトリル／０．１％ギ酸を伴う水）により精製して、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ４）を得た。分析方法７：ｔＲ＝２．５７分、ＭＳ ｍ／ｚ ９６９．４［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋
３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（２－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（Ｓ）－２，６－ジアミノヘキサンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ｉｎｔ－ＤＤ５）の合成
Figure 2023513168000143
アセトニトリル（１ｍＬ）中の環状ペプチド（Ｃ１）（７５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ＮＨＳ（１７．３３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．８３μｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、溶解性のために０．１ｍＬの水を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、再度濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中で溶解させ、分取ＨＰＬＣ（３０×５０ｍｍ Ｃ１８カラム上で２５～５０％ＡＣＮ／水 ＮＨ４ＯＨ修飾）により精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて（ｉｎｔ－ＤＤ５）を得た。分析方法２：ｒ．ｔ．０．８９分 ＥＳ＋９６７．３：［Ｍ＋２Ｈ］／２＋．
３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（２－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（Ｓ）－２，６－ビス（４－オキソペンタンアミド）ヘキサンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ｉｎｔ－ＤＤ６）の合成
Figure 2023513168000144
ＤＭＳＯ中の中間体（ｉｎｔ－ＤＤ５）（１８ｍｇ、９．３μＭ）の溶液を、４－オキソペンタン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（ＤＭＳＯ中の０．９Ｍ、０．０２１ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。完了時に、反応物を、分取ＨＰＬＣ（３０×５０ｍｍ Ｃ１８カラム上の３５～６０％ＡＣＮ／水 ギ酸修飾）により精製し、凍結乾燥させて、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ６）を得た。
中間体（ｉｎｔ－ＤＤ７）の合成
Figure 2023513168000145
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＤＤ１ａ）（１３６．２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、オクタンジオン酸ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（１０５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＰＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＳＦＣ：ｔＲ＝４．７１分）により精製して、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ７）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．７８分；ｍ／ｚ１０２４．０（Ｍ＋２）。
実施例４：例示的な二機能性化合物の合成
実施例４－１：二機能性化合物３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（（Ｓ）－３４－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１９，１９－ビス（（３－（（３－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－４－カルバモイル－２，１０，１７，２４，３０－ペンタオキソ－２１－オキサ－３，９，１８，２５，２９－ペンタアザテトラトリアコンチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ＢＦＣ－１）の合成
Figure 2023513168000146
工程１：ＤＭＳＯ（３００μＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＤＤ７）（４ｍｇ、１．９５４μｍｏｌ）の溶液に、環状ペプチド（Ｃ１）（３．７５ｍｇ、１．９５４μｍｏｌ）及びＤＩＥＰＡ（３．４１μｌ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を回収し、凍結乾燥させて、３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（（Ｓ）－３４－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１９，１９－ビス（（３－（（３－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－４－カルバモイル－２，１０，１７，２４，３０－ペンタオキソ－２１－オキサ－３，９，１８，２５，２９－ペンタアザテトラトリアコンチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸を得た。分析方法７：ｔＲ＝１．０５分；ｍ／ｚ：１２４６．８（Ｍ＋３）。
工程２：工程１からの３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（（Ｓ）－３４－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１９，１９－ビス（（３－（（３－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－４－カルバモイル－２，１０，１７，２４，３０－ペンタオキソ－２１－オキサ－３，９，１８，２５，２９－ペンタアザテトラトリアコンチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（２６ｍｇ、６．９６μｍｏｌ）を、メタノール中のメチルアミン（２Ｍ）（２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を室温で３時間撹拌し、続いて蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、１３０Å、５μｍ、３０×５０ｍｍ、３．５分で２５～５０％、７５ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを伴う水中のＡＣＮ）により精製して（ＢＦＣ－１）を得た：ｔＲ＝３．１６分。分析方法７：ｔＲ＝２．１８分；ｍ／ｚ １１２０．６（Ｍ＋３／３）。
実施例４－２：二機能性化合物３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（２－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（４－（（Ｅ）－（（２－（２－（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－６－（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－３，５－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタノイル）ヒドラジンイル）－２－オキソエトキシ）イミノ）メチル）ベンズアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ＢＦＣ－２）の合成
Figure 2023513168000147
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（４－（２－（２－（アミノオキシ）アセチル）ヒドラジニル）－４－オキソブトキシ）－６－（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－３，５－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ホスホノペルオキソ酸（ｉｎｔ－ＣＣ６）（７．１３ｍｇ、５．０３μｍｏｌ）に、３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（２－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（４－ホルミルベンズアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ｉｎｔ－ＤＤ４）（６．５ｍｇ、３．３６μｍｏｌ）、水（１００μＬ）及びＤＭＳＯ（１００μＬ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸を加えて、ｐＨを約５に調整し、そのため酢酸（７．６８μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）になった。混合物を室温で４時間撹拌した。分取－ｈｐｌｃ ＨＩＬＩＣ精製により、二機能性化合物（ＢＦＣ－２）を得た。分析方法７：ｔＲ＝２．７４分、ＭＳ ｍ／ｚ １０８１．８［（Ｍ＋Ｈ）／３］＋。
実施例４－３：二機能性化合物（ＢＦＣ－３）の合成
Figure 2023513168000148
水（３００μＬ）及びＤＭＳＯ（６００μＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（４－（２－（２－（アミノオキシ）アセチル）ヒドラジニル）－４－オキソブトキシ）－６－（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－３，５－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ホスホノペルオキソ酸（ｉｎｔ－ＣＣ６）（４０．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ２）（２２ｍｇ、９．６３μｍｏｌ）及び酢酸（４４．１μｌ、０．７７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて逆相ＨＩＬＩＣ分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ－３）を得た。分析方法７：ｔＲ＝３．３２分、ＭＳ ｍ／ｚ １２２５．０［（Ｍ＋Ｈ）／４］＋。
実施例４－４：二機能性化合物３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（２－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（（（（５ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－１－（（６Ｓ，８Ｒ，Ｅ）－８－（（Ｒ，Ｚ）－１－ヒドロキシ－２－（（２－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（２－ホスホノエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－６－（ヒドロキシメチル）－１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（２－ホスホノエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，７，９－トリオキサ－４－アザペンタデカ－４－エン－１５－イル）－１，４，５，５ａ，６，６ａ，７，８－オクタヒドロシクロプロパ［５，６］シクロオクタ［１，２－ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ＢＦＣ－４）の合成
Figure 2023513168000149
アセトニトリル（２００μＬ）、ＤＭＳＯ（２００μＬ）及び水（１００μＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＤＤ２）（２１ｍｇ、９．１９μｍｏｌ）に、（２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（２－（アミノオキシ）エトキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）ホスホン酸（ｉｎｔ－ＣＣ７）（１３．０２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、続いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ－４）を得た。分析方法７：ｔＲ＝１．１９分、ＭＳ ｍ／ｚ １４４２．３［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
実施例４－５：二機能性化合物３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（（Ｓ）－１－（１－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２７－カルバモイル－６，２１，２９－トリオキソ－２，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－５，２２，２８－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ＢＦＣ－５）の合成
Figure 2023513168000150
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＤＤ３）（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（１３－（４－（（２－アミノエトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）アセトアミド（ｉｎｔ－ＣＣ３）（５８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ－５）を得た。分析方法７：ｔＲ＝２．３５分、ＭＳ ｍ／ｚ １２９９．３［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
実施例４－６：二機能性化合物３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（（Ｓ）－１－（１－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４，４－ビス（（（１－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２７－カルバモイル－６，２１，２９－トリオキソ－２，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－５，２２，２８－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ＢＦＣ－６）の合成
Figure 2023513168000151
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＣＣ５）（３８．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ３）（５５．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いてギ酸修飾剤を伴う分取ＨＰＬＣにより精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ－６）を得た。分析方法５：ｔＲ＝０．８２分、ＭＳ ｍ／ｚ １２０１．７［（Ｍ＋Ｈ）／３］＋。
実施例４－７：二機能性化合物３－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２９ａＳ，３５Ｓ，３８Ｓ，４４Ｒ，４６ａＳ）－１５，２１－ビス（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－４４－（（（Ｓ）－１－（１－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－（（（１－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２７－カルバモイル－６，２１，２９－トリオキソ－２，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－５，２２，２８－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－３８－ベンジル－２４，２７－ビス（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－３５－イソプロピル－６，１２，１３，１８，１９－ペンタメチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３４，３７，４０，４６－トリデカオキソテトラテトラコンタヒドロ－５Ｈ－ジピロロ［２，１－ｆ：２’，１’－ｇ１］［１］チア［４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０］トリデカアザシクロドテトラコンチン－９－イル）プロパン酸（ＢＦＣ－７）の合成
Figure 2023513168000152
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－（（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）－（（（（（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４，１－ジイル））ビス（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３，１－ジイル））ビス（２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１，４－ジイル））ジアセトアミド（ｉｎｔ－ＣＣ４）（２５．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ３）（５５．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて酸性修飾剤を伴う逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ－７）を得た。分析方法５：ｔＲ＝０．８３分、ＭＳ ｍ／ｚ １５５０．６［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
実施例４－８：二機能性化合物（ＢＦＣ－８）及び二機能性化合物（ＢＦＣ－９）の合成
Figure 2023513168000153
アセトニトリル（２４０μＬ）及び水（１６０μＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＤＤ６）（２７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）に、リン酸二水素（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－６－（（（４Ｅ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｚ）－８，９－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－１－（（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，７，１２－トリオキサ－４，１１－ジアザテトラデカ－４，１０－ジエン－１４－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル（ｉｎｔ－ＣＣ７）（１６．３９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、室温で３日間撹拌し、ＨＰＬＣ：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ ５μｍ カラム ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ７５ｍＬ／分、１０～３０％ＡＣＮ／水、水酸化アンモニウム修飾により精製した。
実施例４－９：二機能性化合物（ＢＦＣ－１０）の合成
Figure 2023513168000154
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体（ｉｎｔ－ＤＤ７）（２０．４９ｍｇ、１０．０１μｍｏｌ）の溶液に、環状ペプチド（Ｃ９）（１０．８ｍｇ、１０．０１μｍｏｌ）及びＤＩＥＰＡ（０．０１７ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、最初にＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ ５μｍカラム、ＡＣＮ／０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ（勾配 ３．５分間で２５～５０％ＡＣＮ、７５ｍＬ／分：（ｔＲ＝２．２分）、続いてＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ ５μｍカラム、ＡＣＮ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを伴うＨ２Ｏ（勾配 ３．５分間で３５～６０％ＡＣＮ、７５ｍＬ／分．：（ｔＲ＝１．８４分）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ１０）を得た。分析方法７：ｔＲ＝１．８０分；ｍ／ｚ：１３１７．５（Ｍ＋２）。
実施例４－１０：二機能性化合物（ＢＦＣ－１１）の合成
Figure 2023513168000155
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の環状ペプチド（Ｃ９）（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサテトラデカン－１４－酸（ｉｎｔ－ＣＣ８）（１２．１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．２１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ ５μｍカラム、ＡＣＮ／０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ（勾配 ３．５分間で２５～５０％ＡＣＮ、７５ｍＬ／分：（ｔＲ＝３．１分）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ１１）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．９０分、ＭＳ ｍ／ｚ １５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４－１１：二機能性化合物（ＢＦＣ－１２）の合成
Figure 2023513168000156
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の環状ペプチド（Ｃ９）（１１．２７ｍｇ、１０．４４μｍｏｌ）に、１－（１－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－オキソ－２，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－５－アザヘニコサン－２１－酸２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（ｉｎｔ－ＣＣ９）（１０ｍｇ、１０．４４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．１２μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ１２）を得た。分析方法９：ｔＲ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ １８６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４－１２：二機能性化合物（ＢＦＣ－１３）の合成
Figure 2023513168000157
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の環状ペプチド（Ｃ１２）（４．８４μｍｏｌ）に、中間体（ｉｎｔ－ＤＤ１ｂ）（１３．０９ｍｇ、５．３３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．４６μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて分取ＨＩＬＩＣ逆相により精製して、二機能性化合物（ＢＦＣ－１３）を得て、これを凍結乾燥させ、続いてメタノール（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）中のメチルアミン（２Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、乾燥させて二機能性化合物（ＢＦＣ－１３）を得た。分析方法７：ｔＲ＝０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ １９２２．４［（Ｍ－Ｈ）／２］＋。
実施例４－１３：二機能性化合物（ＢＦＣ－１４）の合成
Figure 2023513168000158
二機能性化合物（ＢＦＣ－１４）は、環状ペプチド（Ｃ１２）が環状ペプチド（Ｃ１３）で置き換えられたことを除いて、実施例４－１２に記載される方法を使用して得られた。分析方法７：ｔＲ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ １９０１．４［（Ｍ－Ｈ）／２］＋。
実施例４－１４：二機能性化合物（ＢＦＣ－１５）の合成
Figure 2023513168000159
二機能性化合物（ＢＦＣ－１５）は、環状ペプチド（Ｃ１２）が環状ペプチド（Ｃ１４）で置き換えられたことを除いて、実施例４－１２に記載される方法を使用して得られた。分析方法７：ｔＲ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ １９３５．７［（Ｍ－Ｈ）／２］＋。
実施例４－１５：二機能性化合物（ＢＦＣ－１６）の合成
Figure 2023513168000160
二機能性化合物（ＢＦＣ－１６）は、環状ペプチド（Ｃ１２）が環状ペプチド（Ｃ１５）で置き換えられたことを除いて、実施例４－１２に記載される方法を使用して得られた。分析方法７：ｔＲ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ １８３４．１［（Ｍ－Ｈ）／２］＋。
実施例４－１６：二機能性化合物（ＢＦＣ－１７）の合成
Figure 2023513168000161
二機能性化合物（ＢＦＣ－１７）は、環状ペプチド（Ｃ１２）が環状ペプチド（Ｃ１６）で置き換えられたことを除いて、実施例４－１２に記載される方法を使用して得られた。分析方法７：ｔＲ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ １９１３．５［（Ｍ－Ｈ）／２］＋。
実施例５：インビトロ評価における二機能性化合物
実施例５－１：ＦＨＲ３二機能性化合物－ＦＨＲ３結合データ
ＳＰＲを使用して、それぞれ二機能性化合物（ＢＦＣ１３）、（ＢＦＣ１４）、（ＢＦＣ１５）、（ＢＦＣ１６）及び（ＢＦＣ１７）単独で又はそれらの一部として、ＦＨＲ３受容体リガンド化合物（Ｃ１２）、（Ｃ１３）、（Ｃ１４）、（Ｃ１５）及び（Ｃ１６）に関する結合データを得た。対応するデータは、下の表６で与えられる。
ＳＰＲ結合実験は、Ｐｒｏｔｅｏｎ ＸＰＲ３６機器（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）上で実施された。Ｃ末端ビオチン化Ａｖｉｔａｇを有する精製されたＦＨＲ３がアッセイのために使用された。ビオチン化ＦＨＲ３を、５倍モル過剰の二機能性化合物（ＢＦＣ１３）、（ＢＦＣ１４）、（ＢＦＣ１５）、（ＢＦＣ１６）若しくは（ＢＦＣ１７）又は化合物（Ｃ１２）、（Ｃ１３）、（Ｃ１４）、（Ｃ１５）若しくは（Ｃ１６）とインキュベートし、ニュートラアビジンでコーティングされたセンサーチップ上に固定化した。（ＮＬＣチップ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ）．ランニング緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭベータメルカプトエタノール、２％ＤＭＳＯ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０）を０．１ｍＬ／分の流速で２４０秒間注入することによってチップを条件付けした後、ＦＨＲ３は、５倍モル過剰の二機能性化合物を伴うランニング緩衝液中で０．０２ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度及び０．０３ｍＬ／分の流速で注入された後、１μＭの二機能性化合物（それぞれ６０秒間０．１ｍＬ／分）を伴うランニング緩衝液で４回洗浄された。
サンドイッチＳＰＲ結合アッセイを実施するために、Ｈｉｓ－ＡＳＧＰＲ１（６２－２９１）タンパク質原液を、所望の濃度までランニング緩衝液で希釈した。ＡＳＧＰＲを、０．１ｍＬ／分の流速で２４０秒間注入し、１２００秒間解離させた。センサーグラムを、会合及び解離期に関して記録した。全てのセンサーグラムは、ブランク対照表面（又はインタースポット表面）から記録された結合反応を引いた後、反応表面から緩衝液ブランク注入を引くことによって処理された。データは、ＰｒｏｔｅＯｎマネージャーソフトウェア（バージョン３．１．０．６、Ｂｉｏ－Ｒａｄ，Ｉｎｃ．）で処理された。
Figure 2023513168000162
実施例５－２：ＦＨＲ３二機能性化合物－ＡＳＧＰＲ結合データ
ＳＰＲを使用して、二機能性化合物（ＢＦＣ－１３）、（ＢＦＣ－１５）及び（ＢＦＣ１６）単独で又はそれらの一部として、ＡＳＧＰ受容体リガンド化合物（ｉｎｔ－ＣＣ２）に関する結合データを得た。対応するデータは、下の表７で与えられる。
ＡＳＧＰＲ１ ＳＰＲ実験は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００又はＢｉａｃｏｒｅ ８Ｋのいずれかで実施された。アッセイは、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０１％ｔｗｅｅｎ－２０、２％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４からなるランニング緩衝液中でＢｉａｃｏｒｅ（ストレプトアビジン）ＳＡチップのために最適化された。Ｎ末端ビオチン化Ａｖｉｔａｇを有するヒトＡＳＧＰＲ１の組み換え細胞外ドメインを、ランニング緩衝液中で２０μｇ／ｍＬに希釈し、ＳＡチップ上に固定化する前に、それを１Ｍ ＮａＣｌ／４０ｍＭ ＮａＯＨ溶液の３０ｕＬ／分で少なくとも４回の６０秒の注入により予め条件付けした。タンパク質固定化レベルは、分析物の分子量に応じて５００ＲＵ～３５００ＲＵで変動し、目標Ｒｍａｘは３０ＲＵであった。分析物のＡＳＧＰＲ１への直接的な結合は、２％ＤＭＳＯ中の分析物の用量反応滴定が固定化されたタンパク質上に流れたときに観察された。データ分析は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェア又はＢｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ評価ソフトウェアのいずれかでなされた。
Figure 2023513168000163
実施例５－３：ＰＣＳＫ９二機能性化合物－ＰＣＳＫ９結合データ
ＳＰＲを使用して、それぞれ二機能性化合物（ＢＦＣ１）単独で又はその一部として、ＰＣＳＫ９受容体リガンド化合物（Ｃ５）に関する結合データを得た。対応するデータは、下の表８で与えられる。
ＳＰＲ結合実験は、Ｐｒｏｔｅｏｎ ＸＰＲ３６機器（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）上で実施された。Ｃ末端ビオチン化Ａｖｉｔａｇを有する精製された組み換え完全長ヒトＰＣＳＫ９がアッセイのために使用された。ビオチン化ヒトＰＣＳＫ９を、５倍モル過剰の二機能性化合物（ＢＦＣ１）又は化合物（Ｃ５）とインキュベートし、ニュートラアビジンでコーティングされたセンサーチップ上に固定化した。（ＮＬＣチップ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ）．ランニング緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭベータメルカプトエタノール、２％ＤＭＳＯ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０）を０．１ｍＬ／分の流速で２４０秒間注入することによってチップを条件付けした後、ＰＣＳＫ９タンパク質は、５倍モル過剰の二機能性化合物を伴うランニング緩衝液中で０．０２ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度及び０．０３ｍＬ／分の流速で注入された後、１μＭの二機能性化合物（それぞれ６０秒間０．１ｍＬ／分）を伴うランニング緩衝液で４回洗浄された。
サンドイッチＳＰＲ結合アッセイを実施するために、Ｈｉｓ－ＡＳＧＰＲ１（６２－２９１）タンパク質原液を、所望の濃度までランニング緩衝液で希釈した。ＡＳＧＰＲを、０．１ｍＬ／分の流速で２４０秒間注入し、１２００秒間解離させた。センサーグラムを、会合及び解離期に関して記録した。全てのセンサーグラムは、ブランク対照表面（又はインタースポット表面）から記録された結合反応を引いた後、反応表面から緩衝液ブランク注入を引くことによって処理された。データは、ＰｒｏｔｅＯｎマネージャーソフトウェア（バージョン３．１．０．６、Ｂｉｏ－Ｒａｄ，Ｉｎｃ．）で処理された。
Figure 2023513168000164
実施例５－４：ＰＣＳＫ９二機能性化合物－ＡＳＧＰＲ結合データ
ＳＰＲを使用して、二機能性化合物（ＢＦＣ１）単独で又はその一部として、ＡＳＧＰ受容体リガンド化合物（ｉｎｔ－ＣＣ２）に関する結合データを得た。対応するデータは、下の表９で与えられる。
ＡＳＧＰＲ１ ＳＰＲ実験は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００又はＢｉａｃｏｒｅ ８Ｋのいずれかで実施された。アッセイは、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０１％ｔｗｅｅｎ－２０、２％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４からなるランニング緩衝液中でＢｉａｃｏｒｅ ＳＡチップのために最適化された。Ｎ末端ビオチン化Ａｖｉｔａｇを有するヒトＡＳＧＰＲ１の組み換え細胞外ドメインを、ランニング緩衝液中で２０μｇ／ｍＬに希釈し、ＳＡチップ上に固定化する前に、それを１Ｍ ＮａＣｌ／４０ｍＭ ＮａＯＨ溶液の３０ｕＬ／分で少なくとも４回の６０秒の注入により予め条件付けした。タンパク質固定化レベルは、分析物の分子量に応じて５００ＲＵ～３５００ＲＵで変動し、目標Ｒｍａｘは３０ＲＵであった。分析物のＡＳＧＰＲ１への直接的な結合は、２％ＤＭＳＯ中の分析物の用量反応滴定が固定化されたタンパク質上に流れたときに観察された。データ分析は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェア又はＢｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ評価ソフトウェアのいずれかでなされた。
Figure 2023513168000165
実施例５－５：ＰＣＳＫ９二機能性化合物－Ｍ６ＰＲ結合データ
ＳＰＲを使用して、二機能性化合物（ＢＦＣ－２）単独で又はその一部として、Ｍ６Ｐ受容体リガンド化合物（ｉｎｔ－ＣＣ６）に関する結合データを得た。対応するデータは、下の表１０で与えられる。
Figure 2023513168000166
実施例６：二機能性化合物：インビボ評価
実施例６－１：ＦＨＲ３二機能性化合物：インビボ評価
この報告に記載されるインビボ試験は、施設のＡＣＵＣに承認されたプロトコル１７ＯＰＨ０２１に従って実施された。ヒトＦＨＲ３を発現するトランスジェニックマウスは、内部で作製された。以下の試験で使用される雄ヒトＦＨＲ３トランスジェニックマウスは、４月齢であった。
試験二機能性化合物ＢＦＣ－１３及びＢＦＣ－１５は、０．１ｍＬの固定体積が、マウスの平均体重（およそ３０グラム）に基づいて、所望の０．１及び０．０１ｍｇ／ｋｇの用量を送達することを確実にするために３０μｇ／ｍｌ及び３μｇ／ｍＬでＰＢＳ中において製剤化された。
血液試料をテールスニップによりＥＤＴＡ回収チューブ（Ｇｒｅｎｉｅｒ、Ｋｒｅｍｓｍｕｅｎｓｔｅｒ、Ａｕｓｔｒｉａ）に回収した後、ベースラインレベルを決定するために投与した。動物に、０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．０１ｍｇ／ｋｇで二機能性化合物ＢＦＣ－１３又はＢＦＣ－１５のいずれかを含有する０．１ｍＬのボーラスで腹腔内注射した。対照マウスはＰＢＳのみを受容した。投与後１、２及び４時間目に、２５μＬの血液を回収し、氷上で保管した。血液試料を１５，０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、得られた血漿を一定分量に分け、後のＰＤ測定のために－８０℃で凍結させた。
トランスジェニックマウスにおけるヒトＦＨＲ３血漿タンパク質レベルの決定を可能にするために、ウサギを、Ｃｏｖａｎｃｅ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）によってヒトＦＨＲ３タンパク質で免疫化し、ポリクローナル抗体を、ＧＥ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）からのＣＮＢｒ－活性化セファロースによるアフィニティー精製を使用してウサギ血清から単離した。その後、マウス血漿中のＦＨＲ３レベルを、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）プラットフォーム上のイムノアッセイを使用して測定し、ここで、ウサギ抗ＦＨＲ３抗体は、捕捉抗体として使用され、ビオチン化ウサギ抗ＦＨＲ３抗体は、検出抗体として使用された。
ＢＦＣ－１３及びＢＦＣ１５の二機能性化合物のｉｖボーラス投与後のｈＦＨＲ３のクリアランスは、それぞれ図１Ａ及び１Ｂに示される。ｈＦＨＲ３のレベルは、二機能性化合物の投与前に得られる値に対して相対的なものである。データは、二機能性化合物ＢＦＣ－１３及びＢＦＣ－１５が、溶媒対照と比較して、血漿からのｈＦＨＲ３のクリアランスの加速を促進することを示している。
実施例６－２：ＰＣＳＫ９二機能性化合物インビボ評価
本明細書に記載されるインビボ試験は、施設のＡＣＵＣで承認されたプロトコル１８ＣＶＭ０１８及び１７ＣＶＭ０２９に従って実施された。雄ＬＤＬＲ（－／－）マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ（ｃａｔ．＃００２２０７）から得られた。試験の朝に、マウスを秤量し、同様の平均体重を有する治療群に分別した。
溶媒は、１０％ポリエチレングリコール３００（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、２５％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５（２０％原液；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び６５％ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で構成された。
二機能性化合物ＢＦＣ－１、ＢＦＣ－２、ＢＦＣ－５、ＢＦＣ－７、ＢＦＣ－１１、ＢＦＣ１２、ＢＦＣ－１３及びＢＦＣ－１５、ＰＣＳＫ９リガンド化合物（Ｃ５）及び（Ｃ１５）、ＡＳＧＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ２）及びＭ６ＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ６）などの試験化合物は、０．１ｍＬの固定体積が、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇなどの所望の用量の試験化合物を送達することを確実にするようにマウスの平均体重に基づいて製剤化された。ｈＰＣＳＫ９タンパク質と試験化合物の同時投与のために、試験化合物は溶媒中で製剤化され、続いて投与の直前にＰＢＳ中においてヒトＰＣＳＫ９タンパク質（３３．３μｇ／ｍＬ）と合わせられた。そうでない場合、ｈＰＣＳＫ９を伴わない試験化合物の事前投与のために、試験化合物は溶媒とともに製剤化された。
回転尾部注射器（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ、ＭＡ）を使用して、動物に、所望の濃度の試験化合物及び３．３μｇの野生型ヒトＰＣＳＫ９タンパク質の混合物を含有する０．２ｍＬのボーラスを、側方尾静脈を介してｉ．ｖ．注射した。
血液試料（２５μＬ）は、ＥＤＴＡ回収チューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ ＡＧ、Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して投与後５分、１５分、３０分、６０分、１２０分及び２４０分目に得られ、氷上で保管された。血液試料を１５，０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、得られた血漿を一定分量に分け、後のＰＤ測定のために－８０℃で凍結させた。
ＰＣＳＫ９の血漿濃度は、市販のヒト（ヒトプロタンパク質転換酵素９／ＰＣＳＫ９ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット、ＤＰＣ９００；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）ＥＬＩＳＡキットを使用して評価された。ＰＣＳＫ９レベルの測定のために、血漿試料を希釈し（１：２５又は１：５０）、全てのインキュベーションがＴｉｔｅｒプレート振盪機（Ｌａｂ－Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）上において３００ｒｐｍで実施されたことを除いて、製造業者の指示書に従って分析した。
実施例６－２ａ：ＰＣＳＫ９二機能性化合物－インビボＰＤ評価：ｈＰＣＳＫ９タンパク質と二機能性化合物のｉ．ｖ．ボーラス同時投与
ｈＰＣＳＫ９タンパク質と本発明の二機能性化合物のｉｖボーラス同時投与後のｈＰＣＳＫ９タンパク質のクリアランスは、図２～５に示される。
図２Ａは、溶媒＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）、二機能性化合物（ＢＦＣ－１）（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）、ＰＣＳＫ９リガンド（Ｃ５）（０．０５ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）又はＡＳＧＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ２）（０．０５ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）のｉｖボーラス投与後のヒトＰＣＳＫ９の経時的な血漿濃度を示す。対応するＡＵＣプロットは、図２Ｂに示される。データは、血漿からの野生型ヒトＰＣＳＫ９タンパク質のクリアランスが、溶媒、ＰＣＳＫ９リガンド単独（Ｃ５）又はＡＳＧＰＲリガンド単独（ｉｎｔ－ＣＣ２）について観察されるものより二機能性化合物（ＢＦＣ－１）により迅速に排出されることを示し、その全てが同様の排出速度を示した。
同様の試験が図３Ａ及び３Ｂに示され、ここで、図３Ａは、溶媒＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）、二機能性化合物（ＢＦＣ－２）（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）、ＰＣＳＫ９リガンド（Ｃ５）（０．０５ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）又はＭ６ＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ６）（０．０５ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）のｉｖボーラス投与後の時間の関数としてのヒトＰＣＳＫ９の血漿濃度を示す。対応するＡＵＣプロットは、図３Ｂに示される。データは、血漿からの野生型ヒトＰＣＳＫ９タンパク質のクリアランスが、溶媒、ＰＣＳＫ９リガンド単独（Ｃ５）又はＭ６ＰＲリガンド単独（ｉｎｔ－ＣＣ６）について観察されるものより二機能性化合物（ＢＦＣ－２）により迅速に排出されることを示し、その全てが同様の排出速度を示した。
図４Ａ及び図４Ｂは、二機能性化合物（ＢＦＣ－７）（０．０３ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）、二機能性化合物（ＢＦＣ－７）（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）及び二機能性化合物（ＢＦＣ－７）（０．３ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）のｉｖボーラス投与後のヒトＰＣＳＫ９の血漿濃度のクリアランスに対する二機能性化合物（ＢＦＣ－７）の用量反応を示す。加えて、比較のために、溶媒＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）及び二機能性化合物（ＢＦＣ－１）（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）のｉｖボーラス投与後の時間の関数としてのｈＰＣＳＫ９の血漿濃度が図４Ａ及び４Ｂに示される。溶媒と比較して、ＢＦＣ－１及び３つ全ての用量のＢＦＣ－７は、ＰＣＳＫ９クリアランスを著しく加速させた。
同様に、図５Ａ及び図５Ｂは、ｉｖボーラス投与：二機能性化合物（ＢＦＣ－５）（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）及び二機能性化合物（ＢＦＣ－５）（１ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）後のヒトＰＣＳＫ９のクリアランスに対する二機能性化合物（ＢＦＣ－５）の用量反応を示す。加えて、比較のために、溶媒＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）及び二機能性化合物（ＢＦＣ－１）（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋ｈＰＣＳＫ９（３．３μｇ）のｉｖボーラス投与後の時間の関数としてのｈＰＣＳＫ９の血漿濃度が図５Ａ及び５Ｂに示される。溶媒と比較して、試験された用量のＢＦＣ－１及びＢＦＣ－５は、ＰＣＳＫ９クリアランスを著しく加速させた。ＰＣＳＫ９クリアランスは、同じ用量の溶媒又はＢＦＣ－１と比較して、０．１ｍｇ／ｋｇのＢＦＣ－５によって著しく加速された。
実施例６－２ｂ：ＰＣＳＫ９二機能性化合物－インビボ評価：前投与対同時投与
ｈＰＣＳＫ９タンパク質と二機能性化合物のｉｖボーラス同時投与と、ｈＰＣＳＫ９タンパク質のｉｖボーラス投与前の二機能性化合物のｉｖボーラス前投与との間の比較は、図６Ａ及び６Ｂに示される。
特に、図６Ａは、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス同時投与、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１２）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のボーラス同時投与；０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１２）のｉｖボーラス投与に続く７０分後の３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与及び溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス同時投与後の経時的なｈＰＣＳＫ９の血漿濃度を示す。加えて、図６Ａは、３０ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１２）の経口（ｐｏ）投与に続く７０分後の３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与後の経時的なｈＰＣＳＫ９の血漿濃度を示す。図６Ｂは、図６Ａに示されるクリアランスデータの対応するＡＵＣプロットを示す。
データは、血漿からのｈＰＣＳＫ９のクリアランスが、本発明の二機能性化合物の前投与後に生じることを示す。本発明の二機能性化合物、例えば、ＢＦＣ－１２が経口投与され、ｈＰＣＳＫ９のクリアランスに影響を及ぼすことができることも示される。
同様の試験は、図７Ａ及び７Ｂ（０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス同時投与、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス同時投与；０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１１）のｉｖボーラス投与に続く４０分後の３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与及び溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス同時投与後の経時的なｈＰＣＳＫ９の血漿濃度）に示される。
加えて、図７Ａは、３０ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１１）の経口（ｐｏ）投与に続く４０分後の３．３μｇのｈＰＣＳＫ９のｉｖボーラス投与後の経時的なｈＰＣＳＫ９の血漿濃度を示す。図６Ｂは、図６Ａに示されるクリアランスデータの対応するＡＵＣプロットを示す。
データは、血漿からのｈＰＣＳＫ９のクリアランスが、本発明の二機能性化合物の前投与後に生じることを示す。本発明の二機能性化合物、例えば、ＢＦＣ－１１が経口投与され、ｈＰＣＳＫ９のクリアランスに影響を及ぼすことができることも示される。
実施例６－２ｃ：ＰＣＳＫ９二機能性化合物－インビボ評価：競合アッセイ
競合アッセイを使用して、ｈＰＣＳＫ９のクリアランスがＰＣＳＫ９及びＡＳＧＰＲの両方に対する結合を必要とすることを示した。図８Ａは、溶媒＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９（対照）のｉｖボーラス投与、０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９（非競合対照）のｉｖボーラス同時投与；０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９＋１０ｍｇ／ｋｇのＡＳＧＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ２）（ＡＳＧＰＲリガンドとの競合）のｉｖボーラス投与及び０．１ｍｇ／ｋｇの二機能性化合物（ＢＦＣ－１）＋３．３μｇのｈＰＣＳＫ９＋１０ｍｇ／ｋｇのＰＣＳＫ９リガンド（Ｃ５）（ＰＣＳＫ９リガンドとの競合）のｉｖボーラス投与後のｈＰＣＳＫ９のクリアランスを示す。図８Ｂは、図８Ａに示されるクリアランスデータの対応するＡＵＣプロットを示す。
まず、ＡＵＣプロットに着目すると、二機能性単独（ＢＦＣ－１）では、溶媒対照と比較して著しくクリアランスを促進したが、過剰なＰＣＳＫ９リガンド（Ｃ５）又はＡＳＧＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ２）ではＰＣＳＫ９クリアランスの増加は観察されなかった。時間経過に戻ると、過剰なＰＣＳＫ９リガンド（Ｃ５）は、いずれの時点でも溶媒対照と差がなかった。他方で、おそらくｉｎｔ－ＣＣ２はＡＳＧＰＲを介して経時的に排出されるため、過剰なＡＳＧＰＲリガンド（ｉｎｔ－ＣＣ２）は、最も早い時点でクリアランスを最も劇的に遅らせ、その影響は経時的に失われた。
本明細書に記載された実施例及び実施形態は、例示のみを目的としており、それを考慮した様々な改良形態又は変更形態が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれるべきであることが理解される。

Claims (39)

  1. 式（Ｉ）：
    ＲＬ－ＬＡ－ＴＬ 式（Ｉ）
    （式中、
    ＲＬは、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分であり；
    ＬＡは、リンカーであり；及び
    ＴＬは、細胞外標的に結合する部分である）
    の構造を有する二機能性化合物。
  2. 前記細胞外標的は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質から選択される、請求項１に記載の二機能性化合物。
  3. 前記細胞外標的分子は、ＬＤＬ（ＡｐｏＢ）、Ｌｐ（ａ）、ＡｐｏＣＩＩＩ、ＡＮＧＰＴＬ３、ＡＮＧＰＴＬ４、ＡＮＧＰＴＬ８、因子１１、ＧＤＦ１５、ＬＰＬ、ＰＣＳＫ９、ＩＬ１β、ＩＬ１７、補体因子Ｂ、補体因子Ｄ、ＭＰＯ、ＩｇＥ、ＩＬ７、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２３、ＴＮＦＡ、ＣＸＣＲ４、ＭＡＰＴ、ＦＨＲ３、ＴＩＭＰ１、アペリン、ＢＭＰ６、ＢＭＰ９／ＧＤＦ２、ＣＳＦ－１、ＥＰＯ、ＩＬ５、ＭＦＧＥ８、ＴＳＬＰ、ＴＳＰ、Ｃ５、ＣＸＣＬ１０、ＦＧＦ２３、ＩＧＦ１、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、ＮＫＧ２Ｄ、ＺＮＦＲ３、ＡＤＡ２、ｓｕＰＡＲ、ＴＧＦ－β１、ＩＬ４受容体、ｓトール受容体、ヒスタミン、タウ、プログラニュリン、アルファ－シヌクレイン、毒素、毒液、ＨＢＶ可溶性抗原、ウイルス抗原、プリオンタンパク質、ｓｃＦＶ、ＡＡＶ及び抗ＡＡＶ抗体から選択される、請求項１又は２に記載の二機能性化合物。
  4. 式（Ｉ）：
    ＲＬ－ＬＡ－ＴＬ 式（Ｉ）
    （式中、
    ＲＬは、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分であり；
    ＬＡは、リンカーであり；及び
    ＴＬは、ＰＣＳＫ９又はＦＨＲ３に結合する部分である）
    の構造を有する二機能性化合物。
  5. ＴＬは、式（Ａ）：
    Figure 2023513168000167
    （式中、
    ＬＡ１は、
    Figure 2023513168000168
    （式中、ＬＡ１の＊＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、及びＬＡ１の＊は、ＬＡ１に結合される－Ｃ（＝Ｏ）－基への結合点を示す）
    から選択され；
    （ａａ）２は、Ｌ－プロリン残基及びＤ－プロリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）２のＣ末端は、－ＮＨ－基への結合点であり；
    （ａａ）３は、Ｌ－アルギニン残基、Ｄ－アルギニン残基、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－ヒスチジン残基、Ｄ－ヒスチジン残基、Ｌ－アラニン残基及びＤ－アラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）３のＣ末端は、（ａａ）２への結合点であり；
    （ａａ）４は、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン残基、Ｄ－アスパラギン残基、Ｌ－グルタミン酸残基、Ｄ－グルタミン酸残基、Ｌ－リジン残基、Ｄ－リジン残基、Ｌ－グルタミン残基、Ｄ－グルタミン残基、Ｌ－プロリン残基、Ｄ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）４のＣ末端は、（ａａ）３への結合点であり；
    （ａａ）５は、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）５のＣ末端は、（ａａ）４への結合点であり；
    （ａａ）６は、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｄ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３，４－ジクロロ－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（３，４－ジクロロ－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３－フルオロ－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（３－フルオロ－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（４－クロロ－フェニルアラニン）残基及びＤ－（４－クロロ－フェニルアラニン）残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）６のＣ末端は、（ａａ）５への結合点であり；
    （ａａ）７は、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）フェニルアラニン残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）フェニルアラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）７のＣ末端は、（ａａ）６への結合点であり；
    （ａａ）８は、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｄ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－チロシン残基、Ｄ－チロシン残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－フェニルアラニン残基、Ｄ－フェニルアラニン残基、Ｌ－バリン残基及びＤ－バリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）８のＣ末端は、（ａａ）７への結合点であり；
    （ａａ）９は、Ｌ－スレオニン残基及びＤ－スレオニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）９のＣ末端は、（ａａ）８への結合点であり；
    （ａａ）１０は、Ｌ－スレオニン残基、Ｄ－スレオニン残基、Ｌ－セリン残基及びＤ－セリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１０のＣ末端は、（ａａ）９への結合点であり；
    （ａａ）１１は、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン残基、Ｄ－アスパラギン残基、Ｌ－プロリン残基、Ｄ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－ホモセリン残基及びＤ－ホモセリン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１１のＣ末端は、（ａａ）１０への結合点であり；
    （ａａ）１２は、Ｌ－バリン残基、Ｄ－バリン残基、Ｌ－グルタミン酸残基及びＤ－グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１２のＣ末端は、（ａａ）１１への結合点であり；及び
    （ａａ）１３は、Ｌ－フェニルアラニン残基及びＤ－フェニルアラニン残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）１３のＣ末端は、（ａａ）１２への結合点である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  6. 前記ＴＬは、
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｅ－Ｎ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｒ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｎ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｓ－Ｔ－Ｙ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｎ－Ｈ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－（ｐ－ＣＦ３）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｋ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｒ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－（ｐ－ＣＦ３）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（ｐ－ＣＦ３）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｒ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（３，４－ジＣｌ）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｒ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（３－Ｆ）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｒ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ａ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｔ－Ｔ－Ａ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｑ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｒ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｐ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ａ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ａ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｋ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｋ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（３，４－ジＣｌ）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｅ－Ｎ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ａ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（ｐ－Ｃｌ）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（ｐ－Ｃｌ）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－ホモＳｅｒ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（ｐ－Ｃｌ）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ａ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（ｐ－Ｃｌ）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｎ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｖ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（ｐ－Ｃｌ）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｎ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊；及び
    Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ａ－Ａ－Ｐ－Ｃ＊－ＬＡ１－＊＊
    （式中、
    Ａｃは、アセチルであり、「＊」で標識されたアセチル及び「＊」で標識された（Ｌ－Ｃｙｓ）は、それらの側鎖又は末端を介して形成されるスルフィド結合を介して連結され、及び
    ＬＡ１の＊＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
    から選択される、請求項５に記載の二機能性化合物。
  7. ＬＡ１は、
    Figure 2023513168000169
    （式中、ＬＡ１の＊＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、及びＬＡ１の＊は、ＬＡ１に結合される－Ｃ（＝Ｏ）－基への結合点を示す）
    である、請求項５又は６に記載の二機能性化合物。
  8. ＴＬは、
    Figure 2023513168000170
    から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  9. ＴＬは、
    Figure 2023513168000171
    である、請求項１～８のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  10. ＴＬは、式（Ｂ）：
    Figure 2023513168000172
    （式中、
    ＸＢ１は、Ｃ又はＮであり；
    ＲＢ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであるか；又は
    ＲＢ１及びＲＢ１１は、それらが結合される原子と合わせて、＝（Ｏ）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    ＲＢ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、前記アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ＲＢ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであり；
    ＲＢ４は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであり；
    ＲＢ５は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであり；
    ＲＢ６は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ＲＢ６’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ＲＢ７は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ＲＢ７’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記アルキルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；又は
    ＲＢ６及びＲＢ７は、それらが結合される炭素原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成するか；又は
    ＲＢ７及びＲＢ７’は、それらが結合される炭素原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成するか；又は
    ＲＢ７及びＲＢ９は、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び＝（Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    ＲＢ８は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    ＲＢ９は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、前記アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２７で置換され；
    ＲＢ９’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、前記アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２７で置換されるか；又はＲＢ９’は、ＸＢ１がＮであるときに存在しないか；又は
    ＲＢ９及びＲＢ９’は、それらが結合される炭素原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成するか；又は
    ＲＢ７及びＲＢ９は、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び＝（Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    ＲＢ１０は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、－ＯＲＢ１３又は－ＮＲＢ２３ＲＢ１３で置換され、且つ任意選択により１つ以上のＲＢ１４で置換され；
    ＲＢ１１は、－ＬＢ１－、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ１５で置換されるか；又は
    ＲＢ１及びＲＢ１１は、それらが結合される原子と合わせて、＝（Ｏ）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    ＲＢ１２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
    ＲＢ１３は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｒ１６で置換され、且つ任意選択により１つ以上のＲＢ１６’で置換され；
    各ＲＢ１４は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、オキソ、－ＯＨ又はＣＮであるか；又は
    ＲＢ１０がシクロアルキル又はヘテロシクリルであるとき、２つのＲＢ１４は、合わせて、同じ炭素原子に結合されるとき、合わせて＝（Ｏ）を形成し；
    各ＲＢ１５は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１９、－Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１７ＲＢ１８、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２０、－ＮＲＢ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１８、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２１で置換され；
    ＲＢ１６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ３１ＲＢ３２、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２６で置換され；
    各ＲＢ１６’は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであるか；又は
    ＲＢ１６及びＲＢ１６’は、それらが結合される原子と合わせて、＝（Ｏ）及びＲＢ３４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    ＲＢ１７は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    ＲＢ１８は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    ＲＢ１９は、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又は１つ以上のＲＢ２２で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり；
    ＲＢ２０は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＯＮＨ２、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は１つ以上の－ＮＲＢ２３Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２４で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    各ＲＢ２１は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、＝（Ｏ）又は－ＯＨであり；
    各ＲＢ２２は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン又は－ＯＨであるか；又は
    ２つのＲ２２は、同じ原子上にあるとき、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員スピロヘテロシクリル環を形成し；
    ＲＢ２３は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    ＲＢ２４は、Ｈ又は１つ以上のＲＢ２５で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    各ＲＢ２５は、独立して各存在で、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び＝（Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    各ＲＢ２６は、独立して各存在で、１つ以上のＲＢ２９で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－ＮＲＢ３１ＲＢ３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ３１ＲＢ３２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル）２、ハロゲン及び－ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；又は
    ２つのＲＢ２６は、隣接する原子上にあるとき、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又は１つ以上のＲＢ３３で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    各ＲＢ２７は、独立して各存在で、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、１つ以上のＲＢ２８で置換され；
    各ＲＢ２８は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ又はＣＮであるか；又は
    ＲＢ２７がシクロアルキル又はヘテロシクリルであるとき、２つのＲＢ２８は、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成するか；又は
    ＲＢ２７がシクロアルキル又はヘテロシクリルであるとき、２つのＲＢ２８は、合わせて、同じ炭素原子に結合されるとき、合わせて＝（Ｏ）を形成し；
    各ＲＢ２９は、独立して各存在で、－ＮＲＢ３１ＲＢ３２又は１つ以上のＲＢ３０で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり；
    各ＲＢ３０は、独立して各存在で、－ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであるか；又は
    ２つのＲＢ３０は、同じ原子上にあるとき、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員スピロヘテロシクリル環を形成し；
    各ＲＢ３１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキルは、任意選択により、１つ以上のＤで置換され、且つ前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン及び－ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    各ＲＢ３２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキルは、任意選択により、１つ以上のＤで置換され、且つ前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン及び－ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    各ＲＢ３３は、独立して各存在で、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒは、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル又は１つ以上の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシで任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
    ２つのＲＢ３３は、同じ原子上にあるとき、それらが結合される原子と合わせて、（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員スピロヘテロシクリル環を形成し；
    各ＲＢ３４は、独立して各存在で、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択により、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式又は二環式ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで置換され；
    ＬＢ１は、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＢ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、ＲＢ１１、ＲＢ２、ＲＢ６又はＲＢ７の少なくとも１つは、－ＬＢ１－であり；
    ｍは、１～１３から選択される整数であり；
    ｎは、１、２、３又は４であり；
    ｑは、０、１又は２であり、及び
    ｐは、１、２、３、４、５又は６である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  11. ＴＬは、
    Figure 2023513168000173
    （式中、ＬＢ１は、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＢ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
    又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体から選択される、請求項１～４又は１０のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  12. ＴＬは、
    Figure 2023513168000174
    又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～４又は１０若しくは１１のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  13. ＴＬは、
    Figure 2023513168000175
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４又は１０～１２のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  14. ＴＬは、式（Ｃ）：
    Figure 2023513168000176
    （式中、
    ＸＣ１は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    ＸＣ２は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
    ＸＣ１及びＸＣ２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、＝（Ｏ）を形成し；
    ＸＣ１及びＸＣ２が、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるとき、ＸＣ３は、－ＣＨ２－であるか、又はＸＣ１及びＸＣ２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、＝（Ｏ）を形成するか；又は
    ＸＣ１及びＸＣ２が、それらが結合される炭素原子と合わせて、＝（Ｏ）を形成するとき、ＸＣ３は、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－であり；
    ＲＣ１は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、－ＯＲＣ１０又は－ＮＲＣ２１ＲＣ１０で置換され、且つ１つ以上のＲＣ１１で任意選択により置換され；
    ＲＣ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＣ１－、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－ＮＲＣ１２ＲＣ１３、（Ｃ３～Ｃ９）カルボシクリル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＣ１８で置換され、且つ前記カルボシクリル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＣ１９で置換され；
    ＲＣ３は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記アルキルは、任意選択により、１つ以上のＲＣ１４で置換され；
    ＲＣ４は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
    ＲＣ３及びＲＣ４は、それらが結合される原子と合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    ＲＣ５は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、任意選択により、１つ以上のＤで置換され；
    ＲＣ６は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＬＣ１－、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記アルキルは、任意選択により、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ＲＣ７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、任意選択により、１つ以上のＤで置換され；
    ＲＣ８は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＬＣ１－又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルであり、前記アルキルは、任意選択により、（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲＣ１６ＲＣ１７及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１６ＲＣ１７からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ＲＣ９は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
    ＲＣ１０は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＣ２２で置換され；
    各ＲＣ１１は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであり；
    ＲＣ１２及びＲＣ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    各ＲＣ１４は、独立して各存在で、Ｄ、ＮＲＣ１５ＲＣ１５’、（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ＲＣ１５及びＲＣ１５’は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    ＲＣ１６及びＲＣ１７は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又は
    ＲＣ１６及びＲＣ１７は、それらが結合される窒素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個の追加のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    各ＲＣ１８は、独立して各存在で、（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＣ２０で置換され；
    各ＲＣ１９は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ又はＣＮであるか；又は
    ２つのＲＣ１９は、隣接する原子上にあるとき、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    各ＲＣ２０は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、オキソ、－ＯＨ又はＣＮであるか；又は
    ＲＣ１８がカルボシクリル又はヘテロアリールであるとき、２つのＲＣ２０は、同じ炭素原子に結合されるとき、合わせて＝（Ｏ）を形成し；
    ＲＣ２１は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    各ＲＣ２２は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、１つ以上のＲＣ２３で置換され；
    各ＲＣ２３は、独立して各存在で、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、ＣＮ又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＲＣ２４ＲＣ２５、－ＮＲＣ２４Ｃ（Ｏ）ＲＣ２５、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、且つ前記アルキルは、任意選択により、－ＮＲＣ２４ＲＣ２５又はハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルで置換され；
    ＲＣ２４は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリルであり；
    ＲＣ２５は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３～Ｃ７）カルボシクリルであり；及び
    ＬＣ１は、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ＬＣ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示し、ＲＣ２、ＲＣ６又はＲＣ８の少なくとも１つは、－ＬＣ１－である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  15. ＴＬは、
    Figure 2023513168000177
    から選択され、ＬＣ１は、－ＮＨ－及び－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊から選択され、ＬＣ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す、請求項１～４又は１４のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  16. ＴＬは、
    Figure 2023513168000178
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４又は１４若しくは１５のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  17. ＴＬは、
    Figure 2023513168000179
    （式中、ＬＤ１は、－（ＣＨ２）ｐＮＨ－＊であり、ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、ＬＤ１の＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
    から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  18. ＴＬは、
    Figure 2023513168000180
    （式中、ＴＬの＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
    から選択される、請求項１～４又は１７のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  19. ＲＬは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）、マンノース－６－リン酸受容体（Ｍ６ＰＲ）、インスリン様増殖因子２受容体、マンノース受容体系、クッパー細胞受容体、マクロファージガラクトースレクチン（ＭＧＬ）、スカベンジャー受容体Ｃ型レクチン（ＳＲＣＬ）、ＥＧＦ受容体、Ｆｃ受容体、リソソーム膜内在性タンパク質受容体（ＬＩＭＰ－２）、トランスフェリン受容体、ソーティリン及びデコイ受容体から選択される細胞表面受容体に結合する部分である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  20. ＲＬは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）、マンノース－６－リン酸受容体（Ｍ６ＰＲ）及びインスリン様増殖因子２受容体から選択される細胞表面受容体に結合する部分である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  21. ＲＬは、
    Figure 2023513168000181
    Figure 2023513168000182
    （式中、ＲＬの＊は、リンカー（ＬＡ）への結合点を示す）
    である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  22. 前記リンカー（ＬＡ）は、
    ＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＮ＝ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＸ３Ｃ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＮ＝ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊；＊－（ＣＨ２）ｎＸ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ２）－＊＊；－Ｃ（＝Ｏ）－；＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）－＊＊；＊－Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊；又は＊－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｍ－＊＊
    （式中、
    Ｘ１は、
    Figure 2023513168000183
    であり、及び
    Ｘ３は、
    Figure 2023513168000184
    であり、Ｘ３の＊は、ＲＬへの結合点を示し、及びＸ３の＊＊は、ＬＡへの結合点を示し、
    ＬＡの＊は、ＲＬへの結合点を示し、及びＬＡの＊＊は、ＴＬへの結合点を示す）
    である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  23. Figure 2023513168000185
    Figure 2023513168000186
    Figure 2023513168000187
    Figure 2023513168000188
    Figure 2023513168000189
    Figure 2023513168000190
    から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  24. Figure 2023513168000191
    Figure 2023513168000192
    から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の二機能性化合物及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  26. 請求項４～１６又は１９～２３のいずれか一項に記載の二機能性化合物及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  27. ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害の治療における使用のための、請求項４～１６若しくは１９～２３のいずれか一項に記載の二機能性化合物又は請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害の治療における、請求項４～１６若しくは１９～２３のいずれか一項に記載の二機能性化合物又は請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
  29. ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、請求項４～１６又は１９～２３のいずれか一項に記載の二機能性化合物の使用。
  30. ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項４～１６又は１９～２３のいずれか一項に記載の二機能性化合物を投与する工程を含む方法。
  31. 前記ＰＣＳＫ９媒介性疾患又は障害は、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、血管炎症、Ｌｐ（ａ）の上昇、ＬＤＬの上昇、トリグリセリドに富むリポタンパク質（ＴＲＬ）、トリグリセリドの上昇、敗血症及び黄色腫から選択される、請求項４～１６若しくは１９～２３のいずれか一項に記載の二機能性化合物、請求項２６に記載の医薬組成物、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
  32. 請求項４、１７～２２又は２４のいずれか一項に記載の二機能性化合物及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  33. ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における使用のための、請求項４、１７～２２若しくは２４のいずれか一項に記載の二機能性化合物又は請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療における、請求項４、１７～２２若しくは２４のいずれか一項に記載の二機能性化合物又は請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
  35. ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、請求項４、１７～２２又は２４のいずれか一項に記載の二機能性化合物の使用。
  36. ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項４、１７～２２又は２４のいずれか一項に記載の二機能性化合物を投与する工程を含む方法。
  37. 前記ＦＨＲ３媒介性疾患又は障害は、腎症、加齢性黄斑変性、非典型溶血性尿毒症症候群及び肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択される、請求項４、１７～２２若しくは２４のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又は請求項３２に記載の医薬組成物、又は請求項３３～３５のいずれか一項に記載の使用、又は請求項３６に記載の方法。
  38. 細胞外標的分子の標的リソソーム分解のための方法であって、請求項４～２３のいずれか一項に記載の二機能性化合物を投与することを含み、前記細胞外標的分子は、ＰＣＳＫ９又はＦＨＲ３である、方法。
  39. 細胞外標的分子の除去であって、それを必要とする患者又は対象の血漿からの除去のための方法であって、請求項４～２３のいずれか一項に記載の二機能性化合物を投与することを含み、前記細胞外標的分子は、ＰＣＳＫ９又はＦＨＲ３である、方法。
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