JP2023036829A - ヘミアスタリン誘導体及びこれらの抗体薬物複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
[項1]
式(1):
[式中、
AAは、グルタミン酸残基(Glu)、アスパラギン酸残基(Asp)、リシン残基(Lys)、システイン残基(Cys)、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのC1-6アルキルエステル体を表し、AAが複数ある場合、それぞれのAAは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AA同士はアミド結合を介して結合しており、
(AA)mのN末端窒素原子はカルボニル(a)と共にアミド結合を形成しており、
Qは、式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)又は式(Qa-7):
(式中、
R2a、R2b、R2c、R2d及びR2eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、
R2fは、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
Raa、Rab及びRacは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルキルエステル基を表す)
で表される基を表し、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
mは1~10の整数を表す]
で表される、
化合物又はその塩。
式(1):
[式中、
AAは、グルタミン酸残基(Glu)、アスパラギン酸残基(Asp)、リシン残基(Lys)若しくはシステイン残基(Cys)、又はこれらのC1-6アルキルエステル体を表し、AAが複数ある場合、それぞれのAAは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AA同士はアミド結合を介して結合しており、
(AA)mのN末端窒素原子はカルボニル(a)と共にアミド結合を形成しており、
Qは、無置換フェニル基又は式(Q-1):
(式中、
R2a、R2b、R2c、R2d及びR2eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、
R2fは、水素原子又はC1-6アルキル基を表す)
で表される基を表し、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
mは1~10の整数を表す]で表される、
項1に記載の化合物又はその塩。
Qが、式(Q-2):
(式中、R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基を表す)
で表される基である、項1又は2に記載の化合物又はその塩。
R2b及びR2cがそれぞれ、水素原子である、項3又は4に記載の化合物又はその塩。
R1aが、メチル基であり、R1bが、水素原子である、項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
式(1a):
[式中、
AAは、グルタミン酸残基(Glu)、アスパラギン酸残基(Asp)、リシン残基(Lys)、システイン残基(Cys)、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのC1-6アルキルエステル体を表し、AAが複数ある場合、それぞれのAAは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AA同士はアミド結合を介して結合しており、
(AA)mのN末端窒素原子はカルボニル(a)と共にアミド結合を形成しており、
Radは、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
mは1~10の整数を表す]
で表される、化合物又はその塩。
mが1~5の整数である、項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
mが2~10の整数であり、
(AA)mが、直鎖ペプチド残基である、項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
mが3~10の整数であり、
(AA)mが、1又は2の分岐点を有する分岐ペプチド残基である、項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
AAが、D-Glu、L-Glu、D-Asp又はL-Aspであり、AAが複数ある場合、それぞれのAAは互いに同一であっても異なっていてもよい、項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
式(2):
[式中、
mAbは、抗体を表し、
qは1~8の整数を表し、
hは1~5の整数を表し、
Gは、アラニン残基(Ala)、アルギニン残基(Arg)、アスパラギン残基(Asn)、アスパラギン酸残基(Asp)、システイン残基(Cys)、グルタミン残基(Gln)、グルタミン酸残基(Glu)、グリシン残基(Gly)、ヒスチジン残基(His)、イソロイシン残基(Ile)、ロイシン残基(Leu)、リシン残基(Lys)、メチオニン残基(Met)、フェニルアラニン残基(Phe)、プロリン残基(Pro)、セリン残基(Ser)、トレオニン残基(Thr)、トリプトファン残基(Trp)、チロシン残基(Tyr)、バリン残基(Val)又はシトルリン残基(Cit)を表し、Gが複数ある場合、それぞれのGは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、G同士はアミド結合を介して結合しており、
gは1~4の整数を表し、
Yは、単結合又は式(Y-1):
(式中、
Y’は、単結合又はカルボニル基を表し、
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、R3が複数ある場合、それぞれのR3は互いに同一であっても異なっていてもよく、
fは0~2の整数を表す)
で表される基であり、
式(Y-1)で表される基の*1末端はZと結合しており、
Zは、式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)又は式(Za-10):
(これらの式中、
AAは、Glu、Asp、Lys、Cys、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのC1-6アルキルエステル体を表し、AAが複数ある場合、それぞれのAAは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AA同士はアミド結合を介して結合しており、
(AA)mのN末端窒素原子はカルボニル基(a)と共にアミド結合を形成しており、
(AA)nのN末端窒素原子はカルボニル基(a)と共にアミド結合を形成しており、
Qは、式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)又は式(Qa-7):
(式中、
R2a、R2b、R2c、R2d及びR2eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、
R2fは、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
Raa、Rab及びRacは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルキルエステル基を表す)
で表される基を表し、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
Radは、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
mは1~10の整数を表し、
nは0~4の整数を表し、
R4は、-(CH2)u-COR7を表し、
uは1又は2を表し、
R5及びR7は、それぞれ独立して、-OR8又は-(AB)pを表し、
R6及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
ABは、Glu、Asp又はLysを表し、ABが複数ある場合、それぞれのABは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AB同士はアミド結合を介して結合しており、
pは1~4の整数を表し、
ただし、R5又はR7が-(AB)pであるとき、nとpの和は1~5の整数である)
で表される基であり、
ただし、Y’が単結合であるとき、Zは式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-7)又は式(Za-8)で表される基である]
で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
式(2):
[式中、
mAbは、抗体を表し、
qは1~8の整数を表し、
hは1~5の整数を表し、
Gは、アラニン残基(Ala)、アルギニン残基(Arg)、アスパラギン残基(Asn)、アスパラギン酸残基(Asp)、システイン残基(Cys)、グルタミン残基(Gln)、グルタミン酸残基(Glu)、グリシン残基(Gly)、ヒスチジン残基(His)、イソロイシン残基(Ile)、ロイシン残基(Leu)、リシン残基(Lys)、メチオニン残基(Met)、フェニルアラニン残基(Phe)、プロリン残基(Pro)、セリン残基(Ser)、トレオニン残基(Thr)、トリプトファン残基(Trp)、チロシン残基(Tyr)、バリン残基(Val)又はシトルリン残基(Cit)を表し、Gが複数ある場合、それぞれのGは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、G同士はアミド結合を介して結合しており、
gは1~4の整数を表し、
Yは、単結合又は式(Y-1):
(式中、
Y’は、単結合又はカルボニル基を表し、
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、R3が複数ある場合、それぞれのR3は互いに同一であっても異なっていてもよく、
fは0~2の整数を表す)
で表される基であり、
式(Y-1)で表される基の*1末端はZと結合しており、
Zは、式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)又は式(Z-6):
(これらの式中、
AAは、Glu、Asp、Lys若しくはCys、又はこれらのC1-6アルキルエステル体を表し、AAが複数ある場合、それぞれのAAは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AA同士はアミド結合を介して結合しており、
(AA)mのN末端窒素原子はカルボニル基(a)と共にアミド結合を形成しており、
(AA)nのN末端窒素原子はカルボニル基(a)と共にアミド結合を形成しており、
Qは、無置換フェニル基又は式(Q-1):
(式中、
R2a、R2b、R2c、R2d及びR2eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、R2fは、水素原子又はC1-6アルキル基を表す)で表される基を表し、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
mは1~10の整数を表し、
nは0~4の整数を表し、
R4は、-(CH2)u-COR7を表し、
uは1又は2を表し、
R5及びR7は、それぞれ独立して、-OR8又は-(AB)pを表し、
R6及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
ABは、Glu、Asp又はLysを表し、ABが複数ある場合、それぞれのABは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AB同士はアミド結合を介して結合しており、
pは1~4の整数を表し、
ただし、R5又はR7が-(AB)pであるとき、nとpの和は1~5の整数である)
で表される基であり、
ただし、Y’が単結合であるとき、Zは式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基である]
で表される、項14に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
mAbが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、テルソツズマブ、エンホルツマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セレリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ、カミダンルマブ、コフェツズマブ、ラジラツズマブ、ロンカスツズマブ、テリソツズマブ、エナポタマブ、AMG595の抗体又は抗エンビジン抗体である、項14又は15に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
mAbが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ、デパツキシズマブ又は抗エンビジン抗体である、項14~16のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
mAbが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ又は抗エンビジン抗体である、項14~17のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
hが5である、項14~18のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(G)gが、*2-Gly-、*2-Gly-Gly-、*2-Lys-、*2-Lys-Phe-、*2-Lys-Val-、*2-Lys-Ala-、*2-Cit-Val-、*2-Cit-Phe-、*2-Cit-Leu-、*2-Arg-Phe-、*2-Cit-Ile-、*2-Cit-Trp-、*2-Lys-Phe-Phe-、*2-Lys-Phe-Ala-、*2-Lys-Phe-Gly-、*2-Asn-、*2-Asn-Ala-、*2-Asn-Ala-Ala-、*2-Asn-Ala-Thr-、*2-Asn-Ala-Pro-、*2-Asn-Ala-Val-、*2-Asn-Ala-Phe-、*2-Asn-Ala-Tyr-、*2-Asn-Ala-Leu-、*2-Asn-Ala-Gly-、*2-Asn-Thr-Ala-、*2-Asn-Thr-Pro-、*2-Asn-Thr-Thr-、*2-Gly-Phe-Gly-Gly-、*2-Gly-Leu-Phe-Gly-又は*2-Leu-Ala-Leu-Ala-であり、
(G)gの*2末端はYと結合している、項14~19のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(G)gが、式(G-1)、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4):
で表される基であり、
(G)gの*2末端はYと結合している、項14~19のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
R3が、フッ素原子、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基であり、R3が複数ある場合、それぞれのR3は互いに同一であっても異なっていてもよい、項14~21のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
fが0である、項14~21のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
Zが、式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2):
(式中、
R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す)
で表される基であり、
R5及びR7が-OHであり、
nが1又は2である、項14~23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
Zが、式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2):
(式中、R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す)
で表される基であり、
R5及びR7が、-(AB)pであり、
nが0であり、pは2であるか、又はn及びpがそれぞれ1である、項14~23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
Z-Yが、式(ZY-1):
[式中、AA及びmは上記と同義であり、
Qは無置換フェニル基又は式(Q-2):
(式中、R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す)
で表される基である]
で表される基である、項14~21のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
Z-Yが、式(ZY-2):
[式中、AA、R1a、R1b、R6及びnは上記と同義であり、
Qは無置換フェニル基又は式(Q-2):
(式中、
R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す)
で表される基である]
で表される基である、項14~21のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
式(2)が、式(YG-1)、式(YG-2)、式(YG-3)又は式(YG-4):
(式中、mAb、Z、Y’、h及びqは上記と同義である)
である、項14~19のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
式(3-1)又は式(3-2):
[式中、
hは1~5の整数を表し、
Gは、アラニン残基(Ala)、アルギニン残基(Arg)、アスパラギン残基(Asn)、アスパラギン酸残基(Asp)、システイン残基(Cys)、グルタミン残基(Gln)、グルタミン酸残基(Glu)、グリシン残基(Gly)、ヒスチジン残基(His)、イソロイシン残基(Ile)、ロイシン残基(Leu)、リシン残基(Lys)、メチオニン残基(Met)、フェニルアラニン残基(Phe)、プロリン残基(Pro)、セリン残基(Ser)、トレオニン残基(Thr)、トリプトファン残基(Trp)、チロシン残基(Tyr)、バリン残基(Val)又はシトルリン残基(Cit)を表し、Gが複数ある場合、それぞれのGは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、G同士はアミド結合を介して結合しており、
gは1~4の整数を表し、
Yは、単結合又は式(Y-1):
(式中、
Y’は、単結合又はカルボニル基を表し、
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、R3が複数ある場合、それぞれのR3は互いに同一であっても異なっていてもよく、
fは0~2の整数を表す)
で表される基であり、
式(Y-1)の*1末端はZに結合しており、
Zは、式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)又は式(Za-10):
(これらの式中、
AAは、Glu、Asp、Lys、Cys、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのC1-6アルキルエステル体を表し、AAが複数ある場合、それぞれのAAは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AA同士はアミド結合を介して結合しており、
(AA)mのN末端窒素原子はカルボニル基(a)と共にアミド結合を形成しており、
(AA)nのN末端窒素原子はカルボニル基(a)と共にアミド結合を形成しており、
Qは、式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)又は式(Qa-7):
(式中、
R2a、R2b、R2c、R2d及びR2eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、
R2fは、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
Raa、Rab及びRacは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルキルエステル基を表す)
で表される基を表し、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
Radは、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
mは1~10の整数を表し、
nは0~4の整数を表し、
R4は、-(CH2)u-COR7を表し、
uは1又は2を表し、
R5及びR7は、それぞれ独立して、-OR8又は-(AB)pを表し、
R6及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
ABは、Glu、Asp又はLysを表し、ABが複数ある場合、それぞれのABは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AB同士はアミド結合を介して結合しており、
pは1~4の整数を表し、
ただし、R5又はR7が-(AB)pであるとき、nとpの和は1~5の整数であり、
iは1~12の整数を表し、
ただし、Y’が単結合であるとき、Zは式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-7)又は式(Za-8)で表される基である]
で表される、化合物又はその塩。
式(3-1)又は式(3-2):
[式中、
hは1~5の整数を表し、
Gは、アラニン残基(Ala)、アルギニン残基(Arg)、アスパラギン残基(Asn)、アスパラギン酸残基(Asp)、システイン残基(Cys)、グルタミン残基(Gln)、グルタミン酸残基(Glu)、グリシン残基(Gly)、ヒスチジン残基(His)、イソロイシン残基(Ile)、ロイシン残基(Leu)、リシン残基(Lys)、メチオニン残基(Met)、フェニルアラニン残基(Phe)、プロリン残基(Pro)、セリン残基(Ser)、トレオニン残基(Thr)、トリプトファン残基(Trp)、チロシン残基(Tyr)、バリン残基(Val)又はシトルリン残基(Cit)を表し、Gが複数ある場合、それぞれのGは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、G同士はアミド結合を介して結合しており、
gは1~4の整数を表し、
Yは、単結合又は式(Y-1):
(式中、
Y’は、単結合又はカルボニル基を表し、
R3は、ハロゲン原子、シアノ基、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、R3が複数ある場合、それぞれのR3は互いに同一であっても異なっていてもよく、
fは0~2の整数を表す)
で表される基であり、
式(Y-1)の*1末端はZに結合しており、
Zは、式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)又は式(Z-6):
(これらの式中、
AAは、Glu、Asp、Lys若しくはCys、又はこれらのC1-6アルキルエステル体を表し、AAが複数ある場合、それぞれのAAは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AA同士はアミド結合を介して結合しており、
(AA)mのN末端窒素原子はカルボニル基(a)と共にアミド結合を形成しており、
(AA)nのN末端窒素原子はカルボニル基(a)と共にアミド結合を形成しており、
Qは、無置換フェニル基又は式(Q-1):
(式中、
R2a、R2b、R2c、R2d及びR2eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は1~5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表し、
R2fは、水素原子又はC1-6アルキル基を表す)
で表される基を表し、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
mは1~10の整数を表し、
nは0~4の整数を表し、
R4は、-(CH2)u-COR7を表し、
uは1又は2を表し、
R5及びR7は、それぞれ独立して、-OR8又は-(AB)pを表し、
R6及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を表し、
ABは、Glu、Asp又はLysを表し、ABが複数ある場合、それぞれのABは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、AB同士はアミド結合を介して結合しており、
pは1~4の整数を表し、
ただし、R5又はR7が-(AB)pであるとき、nとpの和は1~5の整数であり、
iは1~12の整数を表し、
ただし、Y’が単結合であるとき、Zは式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基である]
で表される、
項29に記載の化合物又はその塩。
式(3-1)で表される、項29又は30に記載の化合物又はその塩。
hが5である、項29~31のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
iが2である、項29又は30に記載の化合物又はその塩。
(G)gが、*2-Gly-、*2-Gly-Gly-、*2-Lys-、*2-Lys-Phe-、*2-Lys-Val-、*2-Lys-Ala-、*2-Cit-Val-、*2-Cit-Phe-、*2-Cit-Leu-、*2-Arg-Phe-、*2-Cit-Ile-、*2-Cit-Trp-、*2-Lys-Phe-Phe-、*2-Lys-Phe-Ala-、*2-Lys-Phe-Gly-、*2-Asn-、*2-Asn-Ala-、*2-Asn-Ala-Ala-、*2-Asn-Ala-Thr-、*2-Asn-Ala-Pro-、*2-Asn-Ala-Val-、*2-Asn-Ala-Phe-、*2-Asn-Ala-Tyr-、*2-Asn-Ala-Leu-、*2-Asn-Ala-Gly-、*2-Asn-Thr-Ala-、*2-Asn-Thr-Pro-、*2-Asn-Thr-Thr-、*2-Gly-Phe-Gly-Gly-、*2-Gly-Leu-Phe-Gly-又は*2-Leu-Ala-Leu-Ala-であり、
(G)gの*2末端はYと結合している、項29~33のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
R3が、フッ素原子、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基であり、R3が複数ある場合、それぞれのR3は互いに同一であっても異なっていてもよい、項29~35のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
fが0である、項29~35のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Zが、式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2):
(式中、R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す)
で表される基であり、
R5及びR7が、-OHであり、
nが1又は2である、項29~37のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Zが、式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2):
(式中、R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す)
で表される基であり、
R5及びR7が、-(AB)pであり、
nが0であり、pは2であるか、又はn及びpがそれぞれ1である、項29~37のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Z-Yが、式(ZY-1):
[式中、
AA及びmは上記と同義であり、
Qは無置換フェニル基又は式(Q-2):
(式中、
R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す)
で表される基である]
で表される基である、項29~35のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Z-Yが、式(ZY-2):
[式中、
AA、R1a、R1b、R6及びnは上記と同義であり、
Qは無置換フェニル基又は式(Q-2):
(式中、
R2b及びR2cは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す)
で表される基である]
で表される基である、項29~35のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
式(3-1)が、式(MDF-1)、式(MDF-2)、式(MDF-3)又は式(MDF-4):
(式中、h、Y’及びZは、上記と同義である)
である、項29~32のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
項14~28のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
項14~28のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩と、
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される1種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物。
項14~28のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗がん剤。
がんが、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫又は白血病である、項45に記載の抗がん剤。
治療が必要な患者に、項14~28のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
抗がん剤を製造するための、項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
抗がん剤を製造するための、項14~28のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
抗がん剤を製造するための、項29~42のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
がんの治療に使用するための、項14~28のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される1種以上の抗がん性化合物と併用してがんを治療するための、項14~28のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
Ala…アラニン、Arg…アルギニン、Asn…アスパラギン、Asp…アスパラギン酸、Cit…シトルリン、Cys…システイン、Gln…グルタミン、Glu…グルタミン酸、Gly…グリシン、His…ヒスチジン、Ile…イソロイシン、Leu…ロイシン、Lys…リシン、Met…メチオニン、Phe…フェニルアラニン、Pro…プロリン、Ser…セリン、Trp…トリプトファン、Thr…トレオニン、Tyr…チロシン、Val…バリン
(式中、AA1、AA2及びAA3は、それぞれ独立して、Glu、Asp又はLysを表す)
で表される基であることが好ましい。AA2-AA1-AA3は、Glu-Glu-Gluであることが好ましい。
で表される基であってもよい。式(Q-2)中、R2b及びR2cは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基であり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基であり、さらに好ましくは、それぞれ水素原子である。
(1-A)
式(1)において、
AAが、Glu又はAspであり、
Qが、式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
mが1又は2である、
化合物又はその塩。
(1-B)
式(1)において、
AAが、Glu又はAspであり、
Qが、無置換フェニル基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
mが1又は2である、
化合物又はその塩。
(1-C)
式(1)において、
AAが、Glu、Asp、Lys又はCysであり、
Qが、式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
mが1である、
化合物又はその塩。
(1-D)
式(1)において、
AAが、Glu、Asp、Lys又はCysであり
Qが、無置換フェニル基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
mが1である、
化合物又はその塩。
式(2)で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の抗体薬物複合体」と称することもある。)は、下に示すように、抗体分子由来の抗体部分と薬物分子由来の薬物部分が、リンカーを介して共有結合している複合体である。本明細書において、「抗体薬物複合体」を「ADC」という場合もある。
ただし、後述するY’が単結合であるとき、Zは式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-7)又は式(Za-8)で表される基である。
Zが、式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基であり、
Qが無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R5及びR7が-OHであり、
nが0又は1である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩である。
Zが、式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基であり、
Qが無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R5及びR7が-(AB)pであり、
nが0であり、pは2であるか、又はn及びpがそれぞれ1である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩である。
(式中、AA、R1a、R1b、R6及びnは上記と同義であり、Qは無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基である)
(2-A)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1~8の整数であり、
hが2、3、4又は5であり、
(G)gが、式(G-1)で表される基であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-1)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
mが1又は2である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2-B)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1~8の整数であり、
hが2、3、4又は5であり、
(G)gが、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4)で表される基であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-1)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
mが1又は2である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2-C)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1~8の整数であり、
(G)gが、式(G-1)で表される基であり、
hが2、3、4又は5であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-5)又は式(Z-6)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
nが1であり、
R6が、水素原子である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2-D)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1~8の整数であり、
hが2、3、4又は5であり、
(G)gが、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4)で表される基であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-5)又は式(Z-6)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
nが1であり、
R6が、水素原子である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2-E)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1~8の整数であり、
hが2、3、4又は5であり、
(G)gが、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4)で表される基であり、
Yが、単結合であり、
Zが、式(Z-1)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
mが1又は2である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2-F)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1~8の整数であり、
hが2、3、4又は5であり、
(G)gが、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4)で表される基であり、
Yが、単結合であり、
Zが、式(Z-5)又は式(Z-6)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
nが1であり、
R6が、水素原子である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2-G)
式(2)において、
mAbが、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ、デパツキシズマブ又は抗エンビジン抗体であり、
qが、1~8の整数であり、
hが2、3、4又は5であり、
(G)gが、式(G-1)で表される基であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-1)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
mが1又は2である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(式中、mAb、Z、Y’、h及びqは上記と同義である)
(式中、h、Y’及びZは、上記と同義である)
(3-1-A)
式(3-1)において、
(G)gが、式(G-1)で表される基であり、
hが2、3、4又は5であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-1)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
mが1又は2である、
化合物又はその塩。
(3-1-B)
式(3-1)において、
(G)gが、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4)で表される基であり、
hが2、3、4又は5であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-1)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
mが1又は2である、
化合物又はその塩。
(3-1-C)
式(3-1)において、
(G)gが、式(G-1)で表される基であり、
hが2、3、4又は5であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-5)又は式(Z-6)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
nが1であり、
R6が、水素原子である、
化合物又はその塩。
(3-1-D)
式(3-1)において、
(G)gが、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4)で表される基であり、
hが2、3、4又は5であり、
Yが、式(Y-1)で表される基であり、
Y’が、カルボニル基であり、
fが0であり、
Zが、式(Z-5)又は式(Z-6)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
nが1であり、
R6が、水素原子である、
化合物又はその塩。
(3-1-E)
式(3-1)において、
(G)gが、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4)で表される基であり、
hが2、3、4又は5であり、
Yが、単結合であり、
Zが、式(Z-1)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
mが1又は2である、
化合物又はその塩。
(3-1-F)
式(3-1)において、
(G)gが、式(G-2)、式(G-3)又は式(G-4)で表される基であり、
hが2、3、4又は5であり、
Yが、単結合であり、
Zが、式(Z-5)又は式(Z-6)で表される基であり、
Qが、無置換フェニル基又は式(Q-2)で表される基であり、
R1aが、メチル基であり、
R1bが、水素原子であり、
R2b及びR2cが、水素原子であり、
AAが、Glu又はAspであり、
nが1であり、
R6が、水素原子である、
化合物又はその塩。
Qが式(Q-1)で表される基の場合、式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1a、R1b、Q、AA及びmは、項2に定義されるとおりであり、Ra、Rx、Ry及びRzは、それぞれ独立に、C1-6アルキル基又はベンジル基を表し、PXはアミノ基の保護基を意味する。)
化合物a2は、化合物a1を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のメチル化試薬を反応させることにより製造することができる。メチル化試薬としては、例えば、ハロゲン化メチル等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル等が挙げられる。塩基としては、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは10分~2時間である。反応温度は、通常-78℃~100℃であり、好ましくは-78℃~10℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a3は、化合物a2より、上記A-1工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物a4は、化合物a3を、適当な溶媒中で、適当な還元剤と反応させることにより製造することができる。還元剤としては、通常の有機合成反応に用いられる還元剤から適宜選択されるが、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジエチルエーテルが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは10分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~100℃であり、好ましくは-78℃~50℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a5は、化合物a4を、適当な溶媒中、適当な酸化剤を用いて酸化することにより製造することができる。酸化剤としては、通常の有機合成反応に用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~100℃であり、好ましくは、-78℃~50℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a6は、化合物a5のアルデヒドを、適当な溶媒中、α-アミノシアノ化することにより製造することができる。溶媒としては、好ましくはトルエン及びジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常5分~96時間であり、好ましくは24時間~72時間である。反応温度は、通常0℃~200℃であり、好ましくは0℃~100℃である。本工程は、Org. Lett. 2002, 4, 695-697等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a7は、化合物a6を、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で、適当な酸化剤を用いて製造することができる。酸化剤としては、通常の有機合成反応で用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過酸化水素が挙げられる。塩基としては、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノールが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常0℃~200℃であり、好ましくは0℃~60℃である。本工程は、J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a8は、化合物a7を、適当な溶媒中、適当な触媒存在下で、適当な還元剤を用いて還元することにより製造することができる。還元剤としては、通常の有機合成反応で用いられる還元剤から適宜選択することができるが、好ましくは水素、ギ酸アンモニウム等のギ酸の塩又はヒドラジンが挙げられる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属、その塩、若しくはその錯体又は上記遷移金属をポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、好ましくはエタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常0℃~200℃であり、好ましくは0℃~100℃である。本工程は、J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a9は、化合物a8のアミノ基を保護基PXで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物a11は、化合物a9と種々のアシル化試薬(例えば、化合物a10)を、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で、反応させることにより製造することができる。アシル化試薬としては、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物等が挙げられ、好ましくはジ-tertブチルジカルボネートが挙げられる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常0℃~200℃であり、好ましくは0℃~50℃である。
化合物a12は、化合物a11を、適当な溶媒中、適当なアルカリ金属アルコキシド類と反応させることにより製造することができる。アルカリ金属アルコキシド類としては、通常の有機合成反応で用いられるアルカリ金属アルコキシド類から適宜選択することができるが、好ましくはリチウムメトキシド又はリチウムエトキシドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノール又はエタノールが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~6時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは-78℃~50℃である。
化合物a13は、化合物a12に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアルキル化試薬を反応させることにより製造することができる。アルキル化試薬としては、例えば、ハロゲン化アルキル等が挙げられ、好ましくはヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。塩基としては、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは10分~2時間である。反応温度は、通常-78℃~100℃であり、好ましくは-78℃~10℃である。
化合物a14は、化合物a13のエステルを、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、加水分解することにより製造できる。塩基としては、好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくは水又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常0℃~200℃、好ましくは0℃~100℃である。
化合物a16は、化合物a14と化合物a15を、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて、縮合することにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは0℃~100℃である。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a17は、化合物a16のエステルを、上記A-12工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a18は、化合物a17とN-ヒドロキシスクシンイミドを、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、反応の効率を向上させるために、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは0℃~100℃である。
化合物a19は、化合物a18を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、-(AA)m基の原料となるアミノ酸又はペプチドと反応させることにより製造することができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常0℃~200℃であり、好ましくは0℃~100℃である。
化合物A1は、化合物a19のアミノ基の保護基PXを、脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。また、(AA)mがエステルを有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解を行なうこともできる。
化合物A2は、化合物A1とアルキルアルデヒドを、適当な溶媒中で、適当な還元剤とともに反応させることで製造することができる。溶媒としては、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。還元剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の還元剤を使用することができるが、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常0℃~約200℃であり、好ましくは0℃~100℃である。
R1a及びR1bが水素原子の場合、式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、Q、AA及びmは、項2に定義されるとおりであり、Ra、Rx及びPxは、上記と同義である。)
化合物b1は、化合物a12より、上記A-12工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b3は、化合物b1と化合物b2より、上記A-13工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b4は、化合物b3より、上記A-14工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b5は、化合物b4より、上記A-15工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b6は、化合物b5より、上記A-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物B1は、化合物b6より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物c1は、化合物a17に、上記A-13工程に記載の方法に準じて-(AA)m基の原料となるアミノ酸又はペプチドを反応させることにより、製造することができる。
化合物C1は、化合物c1より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物C2は、化合物C1より、上記A-18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1a、R1b、Q、AA及びmは、項2に定義されるとおりであり、kは、1~8の整数を表し、ここにおいて、m>kであり、(AA)m-kは、(AA)mよりAAがk個少ないことを意味し、PXは上記と同義である。)
化合物d1は、化合物a18より、上記A-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物d2は、化合物d1より、上記A-13工程に記載の方法に準じて、k個のアミノ酸残基を有するペプチドと(ただし、k=1の場合はアミノ酸と)反応させることにより、製造することができる。
化合物D1は、化合物d2より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物D2は、化合物D1より、上記A-18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物e2は、化合物e1より、上記A-12工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物e3は、化合物e2に、上記A-13工程に記載の方法に準じて-(AA)m基の原料となるアミノ酸又はペプチドを反応させることにより、製造することができる。
化合物e4は、化合物e3より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物e6は、化合物e4と化合物e5より、上記A-13工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物E1は、化合物e6より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物E2は、化合物E1より、上記A-18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Qが無置換フェニル基の場合、式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1a、R1b、AA及びmは、項2に定義されるとおりであり、Ra、Rx及びPXは、上記と同義である。)
化合物f2は、化合物f1に、種々のルイス酸存在下、ベンゼンを反応させることにより製造することができる。ルイス酸としては、例えば、ハロゲン化ホウ素、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ガリウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン等が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウム、塩化鉄等が挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは30分~4時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは50℃~150℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物f3は、化合物f2を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のカルボン酸ハロゲン化物と反応させた後、アルカリ金属化4-アルキル-2-オキサゾリジノンを反応させることにより製造することができる。塩基としては、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、カルボン酸塩化物等が挙げられ、好ましくはピバロイルクロライド等が挙げられる。アルカリ金属化4-アルキル-2-オキサゾリジノンとしては、4-アルキル-2-オキサゾリジノンリチウム、4-アルキル-2-オキサゾリジノンナトリウム等が挙げられ、好ましくは4-イソプロピル-2-オキサゾリジノンリチウムが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは10分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~100℃であり、好ましくは-78℃~50℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物f4は、化合物f3を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアジド化試薬と反応させることにより製造することができる。アジド化試薬としては、例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられ、好ましくはトリメチルシリルアジドが挙げられる。塩基としては、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは-78℃~75℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物f5は、化合物f4より、上記A-7工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物f6は、化合物f5より、上記A-8工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物f7は、化合物f6を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、適当な酸化剤を用いることにより製造することができる。塩基としては、好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン又は水が挙げられる。酸化剤としては、通常の有機合成反応で用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過酸化水素が挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常0℃~200℃であり、好ましくは0℃~60℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物f8は、化合物f7に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアルキル化試薬を反応させることにより製造することができる。アルキル化試薬としては、例えば、ハロゲン化アルキル等が挙げられ、好ましくはヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。塩基としては、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは10分~2時間である。反応温度は、通常-78℃~100℃であり、好ましくは-10℃~25℃である。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物f9は、化合物f8より、上記A-11工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物f10は、化合物f9より、上記A-12工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物f12は、化合物f10と化合物f11より、上記A-13工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物f13は、化合物f12のエステルを、上記A-12工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。
化合物f14は、化合物f13より、上記A-15工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物f15は、化合物f14より、上記A-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物F1は、化合物f15より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物F2は、化合物F1より、上記A-18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物l6は、Qが式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)又は式(Qa-6)で表される基である、式(1)で表される化合物の、製造中間体である。化合物l6は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物L1は、化合物l6より、製造法AのA-16工程からA-18工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
(式中、R1a、R1b、AA、m及び(a)は項1に定義されるとおりであり、RaはC1-6アルキル基を表す。)
化合物l2は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物l3は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物l4は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物l5は、化合物l4より、製造法AのA-14工程に準じて製造することができる。
化合物l6は、化合物l5より、製造法AのA-15工程に準じて製造することができる。
化合物m7は、Qが式(Qa-7)で表される基である、式(1)で表される化合物の、製造中間体である。化合物m7は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物Ma1は、化合物m7より、製造法AのA-16工程からA-18工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
(式中、R1a、R1b、AA、m及び(a)は項1に定義されるとおりであり、RaはC1-6アルキル基を表す。)
化合物m2は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物m3は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物m4は、例えば、J. Med. Chem. 2004, 47,4774-4786等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物m5は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物m6は、化合物m5より、製造法AのA-14工程に準じて製造することができる。
化合物m7は、化合物m6より、製造法AのA-15工程に準じて製造することができる。
化合物n5は、式(1a)で表される化合物の製造中間体である。化合物n5は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物N1は、化合物n5より、製造法AのA-16工程からA-17工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
(式中、Rad、AA、m及び(a)は項7に定義されるとおりであり、RaはC1-6アルキル基を表す。)
化合物n2は、例えば、国際公開第2003/082268号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物n3は、化合物n2より、A-13工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物n4は、化合物n3より、A-14工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物n5は、化合物n4より、製造法AのA-15工程に準じて製造することができる。
化合物O1、O2、O3及びO4は、Qが式(Qa-2)で表される基であり、Raa、Rab又はRacがカルボキシル基又はC1-6アルキルエステル基である、式(1)で表される化合物である。化合物O1、O2、O3及びO4は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、AA、R1a、R1b及びmは項1に定義されるとおりであり、ELは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホニル基又はトシル基を表し、Rzzは水素原子又は-COORaを表し、Pxはアミノ基の保護基を表し、Ra、Ry及びRzはC1-6アルキル基を表す)
化合物o2は、化合物o1より、例えば、国際公開第2004/026293号、Bioorg.Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物o3は、化合物o2より、上記A-8工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物o4は、化合物o3より、上記A-11工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物o5は、化合物o4より、例えば、国際公開第2004/026293号に記載されている方法等により製造できる。
化合物o6は、化合物o5より、例えば、国際公開第2004/026293号等に記載されている方法により製造できる。
化合物o7は、化合物o6より、例えば、WO2004026293A2等に記載されている方法により製造できる。
化合物o8は、化合物o7のカルボキシル基をエステル化することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物o9は、化合物o8より、上記A-12工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物o10は、化合物o9より、上記A-13工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物o11は、化合物o10より、上記A-14工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物o12は、化合物o11より、上記A-15工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物o13は、化合物o12より、上記A-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物O1は、化合物o13より、保護基Pxを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。また、(AA)mがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、縮合反応後、必要に応じて、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて、エステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
化合物O2は、化合物O1より、Protective Groups inOrganic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて製造することができる。
化合物O3は、化合物O2より、上記A-11工程及び上記A-18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
[O-16工程]
化合物O4は、化合物O3より、上記O-13工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物P1及び化合物P2は、Qが式(Qa-2)で表される基であり、Raa、Rab又はRacが水酸基である、式(1)で表される化合物である。化合物P1及び化合物P2は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、AA、m、R1a及びR1bは項1に定義されるとおりであり、Pxはアミノ基の保護基を表し、Pzは水酸基の保護基を表し、RaはC1-6アルキル基を表す)
化合物p2は、化合物p1より、例えば国際公開第2004/026293号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物p3は、化合物p2より、保護基Pzを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物p4は、化合物p3より、例えば国際公開第2004/026293号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物p5は、化合物p4のアミノ基及び水酸基を、保護基Px及び保護基Pzでそれぞれ保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物p6は、化合物p5より、保護基Pzを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法やTetrahedron Lett.45 (2004)495-499等に準じて行うことができる。
化合物p7は、化合物p6より、A-13工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物p8は、化合物p7より、上記A-18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物P1は、化合物p8より、上記A-13工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。また、(AA)mがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、縮合反応後、必要に応じて、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて、エステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
化合物P2は、化合物P1より、上記A-18工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物T1及び化合物T2は、Qが式(Qa-2)で表される基であり、Raa、Rab又はRacがアミノ基である、式(1)で表される化合物である。化合物T1及び化合物T2は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、AA、m、R1a及びR1bは項1に定義されるとおりであり、ELは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホニル基又はトシル基を表し、Px及びPyはアミノ基の保護基を表し、RaはC1-6アルキル基を表す)
化合物t2は、化合物t1より、例えば国際公開第2004/026293、Bioorg.Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物t3は、化合物t2より、上記A-8工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物t4は、化合物t3より、例えば、国際公開第2016/123582号等に記載されている方法により製造できる。
化合物t5は、化合物t4のアミノ基を保護基Pyで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物t6は、化合物t5より、上記A-13工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物t7は、化合物t6より、上記A-14工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物t8は、化合物t7より、上記A-13工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物T1は、化合物t8の保護基Px及びPyを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法、Tetrahedron Lett.45 (2004)495-499等に準じて行うことができる。また、(AA)mがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
化合物T2は、化合物T1より、上記A-18工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
Radが水素原子である、式(1a)で表される化合物であるW1は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、AA及びmは、項7に定義されるとおりであり、Pxはアミノ基の保護基を表し、RaはC1-6アルキル基を表す)
化合物w2は、化合物w1のアミノ基を、保護基Pxで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物w3は、化合物w2より、上記A-13工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物w4は、化合物w3より、上記A-14工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物w5は、化合物w4より、上記A-13工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
化合物W1は、化合物w5の保護基Pxを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年)に記載されている方法、Tetrahedron Lett.45 (2004)495-499等に準じて行うことができる。また、(AA)mがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’がカルボニル基であり、Zが式(Z-1)で表される基の場合、式(3-1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、Q、R1a、AA、m、R3、f、G、g及びhは、項30に記載される通りであり、Ra、Rx及びPXは、上記と同義である。)
化合物g2は、化合物g1と-(G)g基の原料となるアミノ酸又はペプチドとを、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて、縮合することにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)が挙げられる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは0℃~50℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物g3は、化合物g2に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のp-ニトロフェニル炭酸エステル化試薬を反応させることにより製造することができる。p-ニトロフェニル炭酸エステル化試薬としては、例えば、クロロギ酸4-ニトロフェニル、ビス(4-ニトロフェニル)カルボナート等が挙げられ、好ましくはビス(4-ニトロフェニル)カルボナートが挙げられる。塩基としては、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは1時間~24時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは10℃~50℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869やBioconjugateChem.2015, 26, 650-659等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物g5は、化合物g3と化合物g4とを、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、反応させることにより製造することができる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、1-ヒドロキシ-7-ベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6-ルチジンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは1時間~24時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは10℃~50℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869やBioconjugateChem.2015, 26, 650-659等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物g6は、化合物g5のエステルを、上記A-12工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。
化合物g8は、化合物g6と化合物g7より、上記A-13工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物g9は、化合物g8のエステルを、上記A-12工程に記載の方法に準じて加水分解することにより製造することができる。
化合物g10は、化合物g9より、上記A-15工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物g11は、化合物g10より、上記A-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物g12は、化合物g11より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物G1は、化合物g12より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’がカルボニル基であり、Zが式(Z-1)で表される基の場合、式(3-2)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、Q、R1a、AA、m、R3、f、G、g及びiは、項30に定義される通りである。)
化合物H1は、化合物g12より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’が単結合であり、Zが式(Z-2)、式(Z-3)又は式(Z-4)で表される基の場合、式(3-1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、Q、R1a、R1b、AA、n、h、G、g、R3及びfは、項30に定義される通りであり、PXは、上記と同義であり、PYはアミノ基の保護基を意味する。)
化合物j1は、化合物g2とアミノ酸誘導体を、適当なスルホニル化試薬及びイミダゾール類存在下、適当な溶媒中で、縮合反応させることにより製造することができる。スルホニル化試薬としては、例えば、メチルスルホニルクロリドやp-トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、好ましくはp-トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。イミダゾール類としては、イミダゾールや1-メチルイミダゾール等が挙げられるが、好ましくは1-メチルイミダゾールが挙げられる。溶媒としては、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは0℃~50℃である。
化合物j2は、化合物j1より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物j3は、化合物j2より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物j4は、化合物j3より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物J1は、化合物j4より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’がカルボニル基であり、Zが式(Z-5)又は式(Z-6)で表される基の場合、式(3-1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、Q、R1a、R1b及びAA、n、h、G、g、R3及びfは、項30に定義される通りであり、PXは、上記と同義である。)
化合物k3は、化合物k1と化合物k2より、上記G-3工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物k4は、化合物k3より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物K1は、化合物k4より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’が単結合であり、Zが式(Za-1)、式(Za-2)又は式(Za-3)で表される基の場合、式(3-1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、Rad、AA、m、h、G、g、R3及びfは、項29に定義される通りであり、PXは、上記と同義である。)
化合物jj1は、化合物j2より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物jj2は、化合物jj1より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物JJ1は、化合物jj2より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’がカルボニル基であり、Zが式(Za-4)又は式(Za-5)で表される基の場合、式(3-1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、Rad、AA、n、h、G、g、R3及びfは、項29に定義される通りであり、PXは、上記と同義である。)
化合物kk2は、化合物k1と化合物kk1より、上記G-3工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物kk3は、化合物kk2より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物KK1は、化合物kk3より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’がカルボニル基であり、Zが式(Za-6)で表される基の場合、式(3-1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、AA、m、h、G、g、R3及びfは、項29に定義される通りであり、PXは、上記と同義である。)
化合物kkk2は、化合物k1と化合物kkk1より、上記G-3工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物kkk3は、化合物kkk2より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物KKK1は、化合物kkk3より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’が単結合であり、Zが式(Za-7)又は式(Za-8)で表される基の場合、式(3-1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1a、R1b、AA、m、h、G、g、R3及びfは、項29に定義される通りであり、PXは、上記と同義である。)
化合物jjj1は、化合物g2と化合物O2又は化合物O4より、上記J-1工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物jjj2は、化合物jjj1より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物JJJ1は、化合物jjj2より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Yが式(Y-1)で表される基であり、Y’がカルボニル基であり、Zが式(Za-9)又は式(Za-10)で表される基の場合、式(3-1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1a、R1b及びAA、m、h、G、g、R3及びfは、項29に定義される通りであり、PXは、上記と同義である。)
化合物jjjj1は、化合物k1と化合物T1又は化合物T2より、上記G-3工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物jjjj2は、化合物jjjj1より、上記A-17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物JJJJ1は、化合物jjjj2より、上記A-13工程又はA-16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物p2は、化合物p1を、適当なジスルフィド還元剤と、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。ジスルフィド還元剤としては、例えば、ジチオトレイトール、メルカプトエタノール、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンが挙げられる。緩衝液としては、Tris-HCl、PBS、HEPES、酢酸系、ホウ酸系、リン酸系、炭酸系緩衝液が挙げられ、好ましくは、Tris-HClやPBSが挙げられる。反応時のpHは、通常2~12であり、好ましくは4~9である。反応時間は、通常5分~24時間であり、好ましくは5分~5時間である。反応温度は、通常-10℃~50℃であり、好ましくは0℃~40℃である。
化合物P1は、化合物p2と化合物p3を、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。緩衝液としては、Tris-HCl、PBS、HEPES、酢酸系、ホウ酸系、リン酸系、炭酸系緩衝液が挙げられ、好ましくは、Tris-HClやPBSが挙げられる。反応時のpHは、通常2~12であり、好ましくは4~9である。反応時間は、通常5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~200℃であり、好ましくは0℃~25℃である。
検出機器:島津 LCMS-IT-TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1%HCOOH/CH3CN、B液:0.1%HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=1:99
0.0-1.4分Linear gradient from A 1% to 95%
1.4-1.6分;A/B=95:5
1.6-2.0分;A/B=1:99
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS-IT-TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1%HCOOH/CH3CN、B液:0.1%HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=10:90
0.0-1.4分 Linear gradient from A 10% to 90%
1.4-1.6分;A/B=90:10
1.6-2.0分;A/B=10:90
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS-IT-TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C8,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1%HCOOH/CH3CN、B液:0.1%HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=1:99
0.0-1.4分 Linear gradient from A 1% to 95%
1.4-1.6分;A/B=95:5
1.6-2.0分;A/B=1:99
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS-IT-TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C8,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1%HCOOH/CH3CN、B液:0.1%HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=10:90
0.0-1.4分 Linear gradient from A 10% to 90%
1.4-1.6分;A/B=90:10
1.6-2.0分;A/B=10:90
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQdetecter(Waters社)
HPLC:ACQUITY(登録商標)system
Column:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm,2.1mm×30mm)
Solvent:A液:0.06%ギ酸/CH3CN、B液:0.06%ギ酸/H2O
Gradient Condition:0.0-1.3min Linear gradient from A 2% to 96%
Flow rate:0.8mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:25℃
検出機器: Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer
HPLC:Shimadzu LC 10ATVP
Column:Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μm,4.6mm×50mm)
Solvent:A液:0.035%TFA/CH3CN、B液:0.05%TFA/H2O
Gradient Condition:0.0-0.5分 A液10%,0.5-4.8分 A液 Linear gradient from A 10% to 99%,4.8-5.0分
Flow rate:3.5mL/分 A液 99%
UV:220/254nm
カラム温度:25℃
検出機器:Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer(40eV)
HPLC:Shimadzu LC 10ATVP
Column:Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR(S-5μm,4.6mm×50mm)
Solvent:A液:0.035%TFA/CH3CN、B液:0.05%TFA/H2O
Gradient Condition:0.0-0.5分 A液40%,0.5-4.8分 A液 Linear gradient from A 40% to 99%,4.8-5.0分
Flow rate:3.5mL/分 A液 99%
UV:220/254nm
カラム温度:25℃
検出機器:島津 LCMS-IT-TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C8,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1%HCOOH/CH3CN、B液:0.1%HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=10:90
0.0-1.4分 Linear gradient from A 10% to 95%
1.4-1.6分;A/B=95:5
1.6-2.0分;A/B=10:90
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
HPLC:Shimadzu LC-10Aseries
Column:nonporousTSKgel Butyl-NPR column(TosohBioscience,2.5μm,35mm×4.6mm)
Solvent:A液:1.5mol/L硫酸アンモニウム,25mmol/Lリン酸ナトリウム水溶液(pH6.95)、B液:25%イソプロパノール/25mmol/Lリン酸ナトリウム水溶液(pH6.95)
Gradient Condition:
0.0分;A/B=100:0
0.0-12.0分 Linear gradient from B 0% to 100%
12.1-18.0分;A/B=100:0
Flow rate:0.8mL/分
UV:230nm
カラム温度:25℃
HPLC:Shimadzu LC-10A series
Column:nonporousTSKgel Butyl-NPR column(TosohBioscience,2.5μm,35mm×4.6mm)
Solvent:A液:1.5mol/L硫酸アンモニウム,25mmol/Lリン酸ナトリウム水溶液(pH6.95)、B液:25%イソプロパノール/25mmol/Lリン酸ナトリウム水溶液(pH6.95)
Gradient Condition:
0.0分;A/B=100:0
0.0-24.0分 Linear gradient from B 0% to 100%
24.1-60.0分;A/B=100:0
Flow rate:0.8mL/分
UV:230nm
カラム温度:25℃
窒素雰囲気下、-78℃のインドール-3-酢酸 メチルエステル(3.8g)のテトラヒドロフラン(87mL)溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、65.5mL)を滴下した後、0℃で2時間撹拌した。反応液を-78℃に冷却後、ヨウ化メチル(23g)を滴下した後、0℃で3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q1(3.95g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.60 (3H, d, J =7.1 Hz),3.67 (3H, s), 3.76 (3H,s),4.02 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t,J= 7.8 Hz), 7.29(1H, d,J = 7.8 Hz),7.66(1H, d, J= 7.8 Hz).
窒素雰囲気下、-78℃の化合物Q1(3.94g)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド(1mol/L テトラヒドロフラン溶液、27.7mL)を滴下した後、0℃で2時間撹拌した。反応液を-78℃に冷却後、ヨウ化メチル(15.4g)を滴下した後、0℃で3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q2(3.59g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):1.66 (6H,s), 3.61 (3H,s), 3.73 (3H,s), 6.91 (1H,s), 7.06(1H, t,J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.27(1H, d,J = 8.0 Hz), 7.61 (1H,d,J = 7.9 Hz).
窒素雰囲気下、-78℃の化合物Q2(3.59g)のジエチルエーテル(169mL)及びジクロロメタン(47mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1mol/L n-ヘキサン溶液、38.8mL)を滴下した後、0℃で1時間撹拌した。反応終了後、水を加えた後、25℃の反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q3(3.14g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):1.42 (6H,s), 3.74 (3H,s), 3.77 (2H,s), 6.87 (1H,s), 7.07(1H,t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H,t, J = 7.9 Hz), 7.29(1H,d, J = 8.0 Hz), 7.75(1H,d,J = 8.0 Hz).
窒素雰囲気下、化合物Q3(3.14g)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(271mg)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(3.26g)及びモレキュラーシーブ4A(7.7g)のジクロロメタン(110mL)混合溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応終了後、セライトにて濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q4(2.4g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.53 (6H,s), 3.77 (3H,s), 6.94 (1H,s), 7.07 (1H,t,J = 8.0 Hz), 7.22 (1H,t, J = 8.0 Hz), 7.30(1H,d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H,d,J =8.0 Hz), 9.47 (1H,s).
窒素雰囲気下、化合物Q4(2.4g)及び(R)-(-)-2-フェニルグリシノール(1.63g)のトルエン(47mL)溶液を1.5時間加熱還流し、ディーン・スターク装置で水を留去した後、溶媒を留去した。窒素雰囲気下、残渣に0℃のジクロロメタン(69mL)を加えた後、トリメチルシリルシアニド(2.36g)を加え、25℃で96時間撹拌した。反応溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1mL)を加え、さらに30分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q5(2.74g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):1.64 (3H,s), 1.65 (3H,s), 3.49-3.55 (1H,m), 3.73 (1H,dd,J = 10.9, 4.2 Hz), 3.79 (1H,s), 3.80 (3H,s), 4.05 (1H,dd, J = 7.9, 3.6 Hz),6.96-7.00 (2H,m), 7.11(2H,d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.40 (6H,m).
化合物Q5(2.74g)、ジメチルスルホキシド(6.16g)及び炭酸カリウム(10.9g)のメタノール(50mL)及び水(2.1mL)懸濁液に30%過酸化水素水(8.94mL)を0℃で加えた後、45℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより化合物Q6(2.32g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):1.49 (3H,s),1.51 (3H, s), 2.06-2.14 (1H, br), 2.37(1H,dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 3.44-3.50 (1H, m),3.50-3.54 (1H, m), 3.56-3.63(m,2H), 3.75 (3H, s), 5.52 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.71-6.73 (2H, m),6.81-6.85(2H, m), 6.97-7.00 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
化合物Q6(2.32g)のメタノール(65mL)溶液に水酸化パラジウム/炭素(2.8g)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。セライトにて濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより化合物Q7(1.27g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):1.24 (2H, brs), 1.28 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.68 (1H, s),3.71 (3H,s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29(1H, brs),7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2 Hz).
化合物Q7(1.27g)、炭酸水素ナトリウム(522mg)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.35g)、テトラヒドロフラン(13mL)、クロロホルム(13mL)及び水(6.5mL)の混合液を25℃にて16時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより化合物Q8(1.80g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.33 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.50 (3H, s), 3.73 (3H,d, J = 1.3 Hz),4.51 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 5.02 (1H, brd, J = 8.2 Hz), 5.59(1H, brd, J =6.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz),7.21-7.25 (1H, m),7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, brd, J = 7.3 Hz).
LC-MS: 346 (M+H)+ (1.211 min, 測定条件A).
化合物Q8(1.79g)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(2.8g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.68g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.19g)及びクロロホルム(20mL)の混合液を25℃にて2.5時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q9(1.99g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.08-1.58 (33H, m), 3.70 (3H, s), 4.67-4.90 (0.2H,m), 5.25-5.45(0.8H, m), 6.00-6.03 (1H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.04-7.09 (1H,m), 7.13-7.18(1H. m), 7,21-7,27 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m).
LC-MS: 546 (M+H)+ (1.630 min, 測定条件A)
窒素雰囲気下、化合物Q9(2.29g)のメタノール溶液(21mL)に、リチウムメトキシド(176mg)を0℃で加えた後、25℃にて2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q10(927mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.17-1.59 (15H, m), 3.45 and 3.58 (3H, 2brs), 3.71(3H, s), 4.56-4.73 (1.2H,m), 5.06 (0.8H, brd, J = 7.3 Hz), 6.81-6.82 (1H, m),7.05-7.10 (1H, m),7.16-7.21 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.73-7.80 (1H, m).
LC-MS: 361 (M+H)+ (1.379 min, 測定条件A).
窒素雰囲気下、化合物Q10(927mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(13mL)に、60%含有水素化ナトリウム(168mg)を0℃で加えた後、25℃にて15分撹拌した。反応懸濁液を0℃にした後、ヨウ化メチル(1.1g)を加え、その後、25℃にて1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより参考例1(915mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.42(9H, s), 1.52 and 1.64 (6H, 2s), 2.80 and 2.86(3H, 2s), 3.46 (3H, s), 3.71 (3H,s), 5.27 and 5.52 (1H, 2s), 6.85 (1H, s),7.07-7.27(3H, m), 7.78 and 7.92 (1H, 2d,J = 7.88 Hz).
LC-MS: 397 (M+Na)+ (1.406 min, 測定条件B)
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N,β,β,1-テトラメチル-L-トリプトフイル-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-2、5-ジメチル-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル}-N,3-ジメチル-L-バリンアミド
参考例1(639mg)の水(11mL)-メタノール(44mL)溶液に、1mol/L水酸化リチウム(13.5mL)を加え、60℃にて24時間撹拌した。反応終了後、1mol/Lシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をpH4にした後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより化合物A11(610mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.43(9H, s), 1.53 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.76 and2.89 (3H, 2s), 3.71 (3H, s), 5.36and 5.44 (1H, 2s), 6.85 and 6.87 (1H, 2s),7.02-7.11 (1H, m), 7.18 (1H, t, J =7.3 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.81 and 7.96(1H, 2d, J = 7.9 Hz).
LC-MS: 361 (M+H)+, 359 (M-H)-(1.300 min, 測定条件A).
化合物A11(500mg)、エチル(2E,4S)-2,5-ジメチル-4-[メチル(3-メチル-L-バリル)アミノ]ヘキサ-2-エノエート(520mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(399mg)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・1水和物(425mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合液を、25℃にて16時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物A12(759mg)を得た。
LC-MS: 655 (M+H)+ (1.714 min, 測定条件A)
化合物A12(127mg)の水(1.55mL)-メタノール(4.65mL)溶液に、1mol/L水酸化リチウム(1.65mL)を加え、25℃にて24時間撹拌した。反応終了後、1mol/Lシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をpH4にした後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより化合物A13(93mg)を得た。
LC-MS: 627 (M+H)+ (1.508 min, 測定条件A)
化合物A13(185mg)、N-ヒドロキシスクシンイミド(97mg)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(391mg)、4-ジメチルアミノピリジン(102mg)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(108mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.8mL)の混合液を、25℃にて4時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより参考例2(166mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.27 and 7.96 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.04 (4H,m), 6.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.17 and 6.09 (1H, 2d, J = 8.5 Hz), 5.96 and 5.66(1H, 2s), 5.07 (1H, t, J= 9.3 Hz), 4.45 and 3.87 (1H, 2d, J = 8.6 Hz), 3.74 and3.73 (3H, 2s), 2.99(3H, s), 2.95 (3H, s), 2.83 (4H, brs), 1.97 (3H, s),1.92-1.86 (1H, m),1.57-1.42 (14H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.83-0.80 (3H,m), 0.48 and 0.41(9H, 2s).
LC-MS: 724 (M+H)+ (1.573 min, 測定条件A)
(6S,9S,12S,13E,17R)-9-tert-ブチル-17-(エトキシカルボニル)-2,2,5,11,14-ペンタメチル-6-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル]-4,7,10,15-テトラオキソ-12-(プロパン-2-イル)-3-オキサ-5,8,11,16-テトラアザイコサ-13-エン-20-カルボン酸
参考例2(160mg)、α-エチル D-グルタミン酸エステル・トリフルオロ酢酸塩(122mg)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(100mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.2mL)の混合液を、25℃にて6時間撹拌した。反応終了後、1mol/Lシュウ酸水溶液でpH4にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより参考例3(155mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.26 and 7.97 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.05 (4H,m), 6.71 (1H, t, J = 6.7 Hz),6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.31-6.26 (1H, m), 5.95and 5.63 (1H, 2s), 4.94-4.82(1H, m), 4.64-4.59 (1H, m), 4.51 and 4.41 (1H, 2d,J = 9.1 Hz), 4.21 (2H, q, J= 7.3 Hz), 3.75 and 3.74 (3H, 2s), 3.00 (3H, s),2.97 and 2.95 (3H, 2s),2.52-2.38 (2H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m),1.98-1.90 (1H, m),1.90 (3H, s), 1.57-1.45 (14H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz),0.88 (3H, d, J =6.1 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.53 and 0.46 (9H, 2s).
LC-MS: 784 (M+H)+, 782 (M-H)-(1.472 min, 測定条件A)
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N,β,β,1-テトラメチル-L-トリプトフイル-N-[(3S,4E)-6-{[(1R)-1,3-ジカルボキシプロピル]アミノ}-2、5-ジメチル-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル]-N,3-ジメチル-L-バリンアミド
参考例3(103mg)の水(0.8mL)-メタノール(3.3mL)溶液に、1mol/L水酸化リチウム(1mL)を加え、25℃にて16時間撹拌した。反応終了後、1mol/Lシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をpH4にした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより参考例4(100mg)を得た。
LC-MS: 756 (M+H)+, 754 (M-H)-(1.388 min, 測定条件A)
N-[(2E,4S)-4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N,β,β,1-テトラメチル-L-トリプトフイル-3-メチル-L-バリル](メチル)アミノ}-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノイル]-L-α-アスパラチル-L-α-アスパラチル-L-α-アスパラチル-L-α-アスパラチル-L-α-アスパラギン酸
参考例2(20mg)、L-α-アスパルチル-L-α-アスパルチル-L-α-アスパルチル-L-α-アスパルチル-L-α-アスパラギン酸(16mg)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(10mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合液を、25℃にて68時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;0.1%TFAアセトニトリル:水)で精製することにより参考例5(16mg)を得た。
LC-MS: 1200 (M-H)- (1.304 min, 測定条件D)
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N,β,β,1-テトラメチル-L-トリプトフイル-N-[(3S,4E)-6-({(2R)-1-tert-ブトキシ-6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-オキソヘキサン-2-イル}アミノ)-2,5-ジメチル-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル]-N,3-ジメチル-L-バリンアミド
参考例2-b)と同様の手法で、化合物A13(50mg)から参考例6(57mg)を得た。
LC-MS: 911 (M+H)+ (1.756 min, 測定条件D)
tert-ブチル N-[(2E,4S)-4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N,β,β,1-テトラメチル-L-トリプトフイル-3-メチル-L-バリル](メチル)アミノ}-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノイル]-D-γ-グルタミル-N6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジナート
参考例2-b)と同様の手法で、参考例3(40mg)から化合物G1(54mg)を得た。
LC-MS: 1068 (M+H)+ (1.751min, 測定条件D).
参考例4と同様の手法で、化合物G1(54mg)から参考例7(37mg)を得た。
LC-MS: 1038 (M-H)- (1.672min, 測定条件D).
ジエチル(2R)-2-{[(6S,9S,12S,13E)-9-tert-ブチル-2,2,11,14-テトラメチル-6-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル]-4,7,10,15-テトラオキソ-12-(プロパン-2-イル)-3-オキサ-5,8,11-トリアザペンタデカ-13-エン-15-イル]アミノ}ペンタンジエステル
参考例2-a)と同様の手法で、化合物Q10(40mg)から化合物B1(38mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.34 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.72 (3H,s), 4.88 (1H,brd, J = 4.3 Hz), 5.11 (1H, brd, J = 6.7 Hz), 6.85 (1H, s), 7.09(1H, t, J =7.3Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88(1H, brd, J =7.3 Hz).
参考例2-b)と同様の手法で、化合物B1(38mg)から参考例8(80mg)を得た。
LC-MS: 798 (M+H)+ (1.606 min, 測定条件D)
ジエチル(2S)-2-{[(6S,9S,12S,13E)-9-tert-ブチル-2,2,5,11,14-ペンタメチル-4,7,10,15-テトラオキソ-6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-12-(プロパン-2-イル)-3-オキサ-5,8,11-トリアザペンタデカ-13-エン-15-イル]アミノ}ペンタンジエステル
3-メチル-2-ブテン酸(15g)のベンゼン(100mL)溶液に、10℃にて塩化アルミニウム(24.1g)を加え、30分撹拌した後、40℃で1時間撹拌した。0℃に冷却後、氷水を加え、tert-ブチルメチルエーテルで抽出し、ある程度濃縮し、有機層を飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸でpH2にし、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物J1(26.3g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.31 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.2 Hz).
化合物J1(17.2g)のTHF溶液(900mL)に、-78℃でトリエチルアミン(23.7mL)及びピバロイルクロリド(15.3mL)を加えた。0℃に昇温して1時間撹拌した。別途、(S)-イソプロピルオキサゾリジノン(19.5g)のTHF溶液(760mL)に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.64mol/Lヘキサン溶液89.8mL)を加え、30分撹拌し、リチウム塩を調製した。先の反応液を-78℃にし、リチウム塩を滴下し、1時間撹拌した後、0℃に昇温し、さらに30分撹拌した後、水を加え、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:tert-ブチルメチルエーテル)で精製し、化合物J2(27.0g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.723 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.49 (s, 6H),2.13-2.18 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 2H), 4.20-4.23(m, 1H),7.16-7.20 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H).
化合物J2(27.0g)のTHF懸濁液(560mL)に、-78℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジド(1.06mol/Lテトラヒドロフラン溶液、99.5mL)を加え、1.5時間した。-78℃の2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルアザイド(40g)のTHF溶液(330mL)を加え、10分後、酢酸(24.5mL)を加え、40℃に昇温し、1時間撹拌した。飽和食塩水を加え、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:クロロホルム)にて精製し、化合物J3(16.4g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, d, J = 7.2 Hz),1.54 (3H, s),1.56 (3H, s), 2.28-2.33 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.87-3.90 (1H,m),3.95-3.98 (1H, m), 5.66 (1H, s), 7.23-7.420 (5H, m).
化合物J3(16.4g)の酢酸エチル溶液(1200mL)に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(24.0g)及び10%Pd-C(11.6g、50%ウェット)を加え、水素雰囲気下、2時間撹拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:tert-ブチルメチルエーテル)にて精製し、化合物J4(16.1g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz),1.42 (3H, s),1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 3.45 (1H, t, J =8.8 Hz),3.80-3.83 (1H, m), 3.89-3.92 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 5.16(1H, brs),6.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m). 7.42(2H, d, J= 7.2 Hz).
化合物J4(16.1g)のTHF(468mL)及び水(117mL)溶液に、0℃にて30%過酸化水素水(32.5mL)及び水酸化リチウム水溶液(1mol/L,119mL)を加え、25℃に昇温し、3時間撹拌した。0℃にて硫酸水素ナトリウム水溶液(1.5mol/L,470mL)を加え、25℃に昇温し、1時間撹拌した。クエン酸水溶液(1mol/L)でpH3にし、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物J5(14.2g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.38 (9H, s), 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 4.56 (1H,brd, J = 11.6Hz), 4.94 (1H, brd, J = 14.4 Hz), 7.21-7.38 (5H, m).
化合物J5(14.2g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(84mL)に、炭酸ナトリウム(8.44g)及びヨウ化メチル(9.91mL)を加え、25℃で15時間撹拌した。0℃に冷却後、冷水を加え、tert-ブチルメチルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:tert-ブチルメチルエーテル)で精製し、化合物J6(11.1g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.36 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.41 (3H, s), 3.48 (3H,brs), 4.49 (1H,brd, J = 9.8 Hz), 4.98 (1H, brd, J = 9.1 Hz), 7.18-7.22 (1H, m),7.27-7.33 (4H,m).
参考例1-k)と同様の手法で、化合物J6(307mg)から化合物J7(245mg)を得た。
LC-MS: 344 (M+Na)+ (1.589 min, 測定条件C)
参考例2-a)と同様の手法で、化合物J7(235mg)から化合物J8(195mg)を得た。
LC-MS: 330 (M+Na)+ (1.420 min, 測定条件C)
参考例2-b)と同様の手法で、化合物J8(195mg)からJ9(307mg)を得た。
LC-MS: 624 (M+Na)+ (1.797 min, 測定条件C)
参考例2-c)と同様の手法で、化合物J9(307mg)からJ10(286mg)を得た。
LC-MS: 596 (M+Na)+, 572 (M-H)-(1.596 min, 測定条件C)
参考例2-d)と同様の手法で、化合物J10(286mg)からJ11(227mg)を得た。
LC-MS: 693 (M+Na)+ (1.658 min, 測定条件C)
参考例3と同様の手法で、化合物J11(227mg)から参考例9(232mg)を得た。
LC-MS: 781 (M+Na)+ (1.707 min, 測定条件C)
参考例2-b)と同様の手法で、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン二酸(500mg)から(2S,2’S)-テトラエチル 2,2’-(((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオイル)ビス(アザネジイル))ジペンタンジオエート(741mg)を得た。
LC-MS:618(M+H)+/1.267min、測定条件C
参考例101-a)工程と同様の手法で、参考例11(450mg)を得た。
LC-MS:518(M+H)+/1.263min、測定条件C
Fmoc-Glu(OtBu)-Alko-PEG樹脂(1.00g、渡辺化学製;0.23mmol/g、0.23mmol)を出発原料とし、Fmoc法による固相合成により、下表に示すペプチドの合成を行った。なお、Fmoc法は、ペプチド合成の基礎と実験(泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典 著、丸善株式会社発行、1985年)等に記載されている方法で行うことができる。固相合成には、CS Bio社製CS336X型ペプチド合成機を用いた。Fmoc基の脱保護は、20%ピペリジンのDMF溶液で25分間処理することにより行った。ペプチド合成のためのカップリング反応は、Fmoc保護されたアミノ酸(1.05mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2mmol)のDMF溶液と当該樹脂上のアミノ酸又はペプチド(0.23mmol)とを1時間反応させることにより行った。得られた樹脂をDMF及びエーテル洗浄後減圧乾燥することにより、ペプチド樹脂を得た。このペプチド樹脂にTFA/水/トリイソプロピルシラン(体積比:95/2.5/2.5)の混合液(10mL)を加え、室温にて2時間振とうした。樹脂を濾去後、反応液を減圧濃縮した。反応液を氷冷し、ジエチルエーテル(50mL)を加えた。生じた沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより粗ペプチドを得た。得られた粗ペプチドを20%酢酸水とアセトニトリル混合液(体積比1/1)に溶解し、逆相HPLC(移動相は0.1%v/vTFA水及び0.035%v/vTFAアセトニトリル)により精製し、下表に示すペプチドを得た。
参考例2-c)と同様の手法で、エチル (S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノエート(1.64g)から(S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸(1.55g)を得た。
LC-MS:385(M+H)+/0.986min、測定条件E
参考例2-b)と同様の手法で、(S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸(376mg)からジエチル ((S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノイル)-D-グルタミン酸(500mg)を得た。
参考例101-a)と同様の手法で、ジエチル ((S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノイル)-D-グルタミン酸(528mg)から参考例16(515mg)を得た。
LC-MS:470(M+H)+/1.223min、測定条件C
ジエチル((R)-2-((S,E)-4-((S)-2-アミノ-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エナミド)-5-メトキシ-5-オキソペンタノイル)-D-グルタミン酸
参考例2-d)工程と同様の手法で、(S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸(192mg)から2,5-ジオキソピロリジン-1-イル (S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノレート(220mg)を得た。
LC-MS:482(M+H)+/1.404min、測定条件C
参考例3と同様の手法で、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノレート(48mg)からジエチル ((R)-2-((S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エナミド)-5-メトキシ-5-オキソペンタノイル)-D-グルタミン酸(51.2mg)を得た。
LC-MS:735(M+Na)+/1.469min、測定条件J
参考例101-a)工程と同様の手法で、ジエチル ((R)-2-((S,E)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エナミド)-5-メトキシ-5-オキソペンタノイル)-D-グルタミン酸(51.2 mg)から参考例17(41.2mg)を得た。
LC-MS:613(M+H)+/1.066min、測定条件J
tert-ブチル((S)-3-メチル-1-(((S)-1-((4-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-5-ウレイドペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
参考例2-d)と同様の手法で、(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン(3.72g)から2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート(4.9g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 1.01(3H,d,J=7.2Hz), 1.05(3H,d,J=6.8Hz), 1.44(9H,s),2.28(1H,m), 2.82(4H,s), 4.58(1H,m), 4.97(1H,m)
参考例3と同様の手法で、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル (tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート(4.9g)から(S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタナミド)-5-ウレイドペンタン酸(5.31g)を得た。
LC-MS:375(M+H)+/0.972min、測定条件C
(S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタナミド)-5-ウレイドペンタン酸(701mg)、4-アミノベンジルアルコール(461mg)、エチル 2-エトキシキノリン-1(2H)-カルボキシレート(926mg)、メタノール(10mL)及びジクロロメタン(20mL)の混合液を遮光下、室温にて24時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)にて精製することにより、tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-5-ウレイドペンタン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(243mg)を得た。
LC-MS:480(M+H)+/1.583min、測定条件J
tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-5-ウレイドペンタン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(2.0g)、ビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(3.81g)、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン(2.179mL)及びN,N-ジメチルホルムアミドの混合液を室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより、参考例22(2.1g)を得た。
LC-MS:645(M+H)+/1.225min、測定条件J
tert-ブチル((S)-3-メチル-1-(((S)-1-((4-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
参考例3と同様の手法で、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル (tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート(1.0g)から(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル-L-アラニン(676mg)を得た。
LC-MS:278(M―H)-/0.925min、測定条件J
参考例22のc)工程と同様の手法で、(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル-L-アラニン(676mg)からtert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(400mg)を得た。
LC-MS:394(M+H)+/0.974min、測定条件J
参考例22のd)工程と同様の手法で、tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(400mg)から参考例23(567mg)を得た。
LC-MS:559(M+H)+/1.217min、測定条件J
ジエチル(2R)-2-{[(5S,8S,11S,12E)-1-(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル]アミノ}-5-(カルバモイルアミノ)ペンタノイル]アミノ}フェニル)-8-tert-ブチル-4、10、13-トリメチル-5-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル]-3,6,9,14-テトラオキソ-11-(プロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカ-12-エン-14-イル]アミノ}ペンタンジオエート
参考例1(402mg)のクロロホルム(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えて、25℃にて45分間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:クロロホルム)で精製することにより化合物E11(306mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.47-1.48(6H, m), 2.21 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.61(3H, d, J = 2.3 Hz), 3.71 (1H, d, J =1.8 Hz), 3.72 (3H, d, J = 1.8 Hz), 6.83(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, t, J =8.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.27(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, d, J =8.2 Hz).
LC-MS: 275 (M+H)+ (0.856 min, 測定条件D)
化合物E11(306mg)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル-N5-カルバモイル-N-[4-({[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]-L-オルニチンアミド(791mg)、1-ヒドロキシ-7-ベンゾトリアゾール(101mg)、2,6-ルチジン(663mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5.5mL)の混合液を45℃にて8時間撹拌した。反応終了後、水を加え加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより化合物E12(516mg)を得た。
LC-MS: 780 (M+H)+ (1.369 min, 測定条件D)
参考例2-a)と同様の手法で、化合物12(516mg)から化合物E13(175mg)を得た。
LC-MS: 766 (M+H)+, 764 (M-H)-(1.285 min, 測定条件D)
参考例2-b)と同様の手法で、化合物E13(130mg)から化合物E14(146mg)を得た。
LC-MS: 1060 (M+H)+ (1.380 min, 測定条件D)
参考例2-c)と同様の手法で、化合物E14(148mg)から化合物E15(145mg)を得た。
LC-MS: 1032 (M+H)+ (1.231 min, 測定条件D)
参考例2-d)と同様の手法で、化合物E15(145mg)から化合物E16(139mg)を得た。
LC-MS: 1129 (M+H)+ (1.271 min, 測定条件D)
参考例3と同様の手法で、化合物E16(139mg)から化合物E17(154mg)を得た。
LC-MS: 1217 (M+H)+ (1.533 min, 測定条件D)
参考例101-a)と同様の手法で、化合物E17(92mg)から参考例101(87mg)を得た。
LC-MS: 1117 (M+H)+ (1.279 min, 測定条件D)
L-バリル-N-{4-[(5S,8S,11S,12E,16R)-8-tert-ブチル-16,18-ジカルボキシ-4,10,13-トリメチル-5-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル]-3,6,9,14-テトラオキソ-11-(プロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,10,15-テトラアザオクタデカ-12-エン-1-イル]フェニル}-N5-カルバモイル-L-オルニチンアミド
参考例2-c)と同様の手法で合成を行い、逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;0.1%TFAアセトニトリル:水)で精製することにより参考例101(87mg)から参考例102(79mg)を得た。
LC-MS: 1061 (M+H)+ (1.124 min, 測定条件D)
L-プロリル-L-アラニル-N1-(4-{[(N-{(2E,4S)-2,5-ジメチル-4-[メチル(N、β、β、1-テトラメチル-L-トリプトフイル-3-メチル-L-バリル)アミノ]ヘキサ-2-エノイル}-L-α-グルタミル)オキシ]メチル}フェニル)-L-アスパルトアミド
N2-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-N-トリチル-L-アスパラギン(Fmoc-Asn(Trt)-OH、18g)とp-アミノベンジルアルコール(3.9g)のTHF溶液150mL)に1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(8.6g)を加えて、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下、留去し得られた残査に酢酸エチルを加えて、室温で撹拌した。得られた固体をろ過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。同様の洗浄をもう一度行い、化合物F1(19.2g)を得た。
LC-MS: 702 (M+H)+ (3.36 min, 測定条件G)
化合物F1(3.0g)に30%ピペリジン-THF溶液を加えて、室温で5時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残査にジエチルエーテルを加えて、洗浄し固体をろ過によって回収した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。同様の洗浄工程を再度行い、化合物F2(1.82g)を得た。
LC-MS: 480 (M+H)+ (3.00 min, 測定条件F)
化合物F2(1.5g)、N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-L-アラニン(Fmoc-Ala-OH、1.23g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(714mg)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・1水和物(505mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15mL)を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し有機溶媒層を回収、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除去後、濃縮し、得られたアモルファスをショートカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:クロロホルム)によって精製した。得られたアモルファスに30%ピペリジン-THF溶液を加えて、室温で5時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残査をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:クロロホルム)によって精製し、化合物F3(562mg)を得た。
LC-MS: 551 (M+H)+ (2.89 min, 測定条件F)
化合物F3(275mg)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン(Boc-Pro-OH、118mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(714mg)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・1水和物(505mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15mL)を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し有機溶媒層を回収、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除去後、濃縮し、得られたアモルファスをカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:クロロホルム)によって精製し、化合物F4(321mg)を得た。
LC-MS: 748 (M+H)+ (2.42 min, 測定条件G)
化合物F4(242mg)、(2S)-5-tert-ブトキシ-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸・1水和物(Fmoc-Glu(OtBu)-OH・H2O、150mg)、塩化パラトルエンスルホニル(TsCl)(65mg)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解させ、0℃に冷却した。そのアセトニトリル溶液に1-メチルイミダゾール(0.06mL)を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し有機溶媒層を回収、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除去後、濃縮し、得られたアモルファスをカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:クロロホルム)によって精製し、化合物F5(342mg)を得た。
LC-MS: 1155 (M+H)+ (4.60 min, 測定条件G)
参考例103-b)と同様の手法で、化合物F5(342mg)から化合物F6(110mg)を得た。
LC-MS: 933 (M+H)+ (2.23 min, 測定条件G)
化合物F6(30mg)、化合物A13(22mg)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(20mg)、4-ジメチルアミノピリジン(5mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。その混合溶液に、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL)を滴下し、室温に戻しながら一晩攪拌した。酢酸エチルを加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除去後、濃縮し、得られたアモルファスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:クロロホルム)によって精製し、化合物F7(42mg)を得た。
LC-MS: 1541 (M+H)+ (5.23 min, 測定条件G)
参考例101-a)と同様の手法で合成を行い、逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;0.1%TFAアセトニトリル:水)で精製することにより、化合物F7(42mg)から参考例103(10.3mg)を得た。
LC-MS: 1043 (M+H)+ (2.79 min, 測定条件F)
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004 Nov1;14(21):5317-22、J. Med. Chem. 2004 Sep9;47(19):4774-86.、国際公開第2003/082268号、国際公開第2016/123582号等に記載の方法に従い、下表に示す化合物を得た。
N,3,3-トリメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)-3-(m-トリル)ブタナミド)ブタナミド)ヘキサ-2-エノン酸
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-ブロモフェニル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタナミド)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸(62.5mg)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(13.07mg)、ジメチル亜鉛(0.113mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)の混合液を60℃にて2時間半攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより参考例122(29.7mg)を得た。
LC-MS:488(M+H)+/0.68min、測定条件E
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-シアノフェニル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタナミド)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-ブロモフェニル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタナミド)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸(76.1mg)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(15.92mg)、亜鉛(18.01mg)、シアン化亜鉛(32.3mg)及びN,Nージメチルホルムアミド(1mL)の混合液を120℃にてマイクロ波照射下1時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で粗精製後、逆相HPLC(移動相は0.1%TFA水/0.035%TFAアセトニトリル溶媒)により参考例123(53.5mg)を得た。
LC-MS:499(M+H)+/0.99min、測定条件E
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタナミド)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-ブロモフェニル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタナミド)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸(64.3mg)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(13.45mg)、フェニルボラン酸(28.4mg)、炭酸ナトリウム(24.67mg)及びテトラヒドロフラン(5mL)の混合液を80℃にて3時間半攪拌した。溶媒を減圧留去した。逆相HPLC(移動相は0.1%TFA水/0.035%TFAアセトニトリル溶媒)により参考例124(10.7mg)を得た。
LC-MS:550(M+H)+/0.88min、測定条件E
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-2-(メトキシアミノ)ブタナミド)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸
4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-エトキシ-2,5-ジメチル-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン-2-イル)安息香酸(104.0mg)及びトルエン(1mL)の混合液に、N,N-ジメチルフルオロアミド-ジ-tert-ブチルアセテート(0.456mL)を加え14時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、tert-ブチル 4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-エトキシ-2,5-ジメチル-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン-2-イル)ベンゾエート(21.0mg)を得た。
LC-MS:602(M+H)+/1.47min,測定条件E
tert-ブチル 4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-エトキシ-2,5-ジメチル-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン-2-イル)ベンゾエート(10.5mg)、メタノール(3mL)及び水(1mL)の混合液に水酸化リチウム(4.39mg)を加えて、室温にて2日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相HPLC(移動相は0.1%TFA水/0.035%TFAアセトニトリル溶媒)にて精製し、参考例125(7.0mg)を得た。
LC-MS:574(M+H)+/1.49min,測定条件E
4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-5-カルボキシ-2-メチルヘキサ-4-エン-3-イル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン-2-イル)安息香酸
tert-ブチル 4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-エトキシ-2,5-ジメチル-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン-2-イル)ベンゾエート(10.5mg)、メタノール(3mL)及び水(1mL)の混合液に水酸化リチウム(4.39mg)を加え室温にて5日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、残渣をクロロホルム(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温にて17時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、残渣を逆相HPLC(移動相は0.1%TFA水/0.035%TFAアセトニトリル溶媒)にて精製し、参考例126(7.40mg)を得た。
LC-MS:518(M+H)+/1.08min、測定条件E
窒素雰囲気下、3-(4-ハイドロキシフェニル)-3-メチル-2-オキソブタン酸(54.9g)の無水テトラヒドロフラン(480mL)溶液を氷冷し、メチルアミン(280mL)(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を滴下した。室温にて1時間攪拌した後、ボラン-ピリジン錯体(27.5mL)を滴下して、55℃で2時間半攪拌した。氷冷下、メタノール(240mL)を滴下した後、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、テトラヒドロフランを加え懸濁液を吸引濾過した。粉末をテトラヒドロフランで洗浄し3-(4-ハイドロキシフェニル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸(40.7g)を得た。
窒素雰囲気下、3-(4-ハイドロキシフェニル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸(10.2g)の1,4-ジオキサン/水(1:1)(160mL)の懸濁液に、ジ-tert-ブチルカーボネート(39.9g)及び炭酸カリウム(25.4g)を加え、40℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、1mol/L硫酸水素カリウム水溶液でpH2~3とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)にて精製することにより2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸を得た。
窒素雰囲気下、2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸(15.7g)をジクロロメタン(370mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(15.8g)とメタノール(14mL)を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液に酢酸エチル及び4%硫酸水素カリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)にて精製することにより、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-ハイドロキシフェニル)-3-メチルブタン酸(153.7mg)、エチル (S,E)-4-((S)-2-アミノ-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノエート塩酸塩(9.73g)を得た。
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-ハイドロキシフェニル)-3-メチルブタン酸(153.7mg)、エチル(S,E)-4-((S)-2-アミノ-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノエート塩酸塩(117.6mg)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.172mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(129mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(103mg)及びDMF(5mL)の懸濁液を室温にて17時間攪拌した。溶媒を減圧留去後にクロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、エチル(9S,12S,E)-9-(tert-ブチル)-6-(2-(4-ハイドロキシフェニル)プロパン-2-イル)-12-イソプロピル-2,2,5,11,14-ペンタメチル-4,7,10-トリオキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザペンタデク-13-エン-15-オエート(206.3mg)を得た。
LC-MS:618(M+H)+/1.69min、測定条件E
エチル(9S,12S,E)-9-(tert-ブチル)-6-(2-(4-ハイドロキシフェニル)プロパン-2-イル)-12-イソプロピル-2,2,5,11,14-ペンタメチル-4,7,10-トリオキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザペンタデク-13-エン-15-オエート(189.2mg)及びクロロホルム(4mL)混合液にTFA(1mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。クロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することによりエチル(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-ハイドロキシフェニル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタナミド)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノエート(110.1mg)を得た。
LC-MS:518(M+H)+/1.09min、測定条件E
エチル(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-ハイドロキシフェニル)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタナミド)-N,3,3-トリメチルブタナミド)-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノエート(110.1mg)、メタノール(3mL)及び水(1mL)の混合液に氷冷下、水酸化リチウム(35.7mg)を加え室温にて2日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相HPLC(移動相は0.1%TFA水/0.035%TFAアセトニトリル溶媒)で精製することにより参考例127(113.2mg)を得た。
LC-MS:490(M+H)+/1.03min、測定条件E
ジエチル(2R)-2-{[(2E,4S)-4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-アミノ-3-メチル-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ブタノイル]アミノ}-3,3-ジメチルブタノイル](メチル)アミノ}-2,5-ジメチルヘキサ-2-エノイル]アミノ}ペンタンンジエステル
参考例8(70mg)のクロロホルム溶液(1.0mL)にトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えて、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:クロロホルム)で精製することにより実施例1(47mg)を得た。
LC-MS:698(M+H)+(1.205min,測定条件D)
β、β、1-トリメチル-L-トリプトフイル-N-[(3S,4E)-6-{[(1R)-1,3-ジカルボキシプロピル]アミノ}-2,5-ジメチル-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル]-N,3-ジメチル-L-バリンアミド
実施例1(42mg)のメタノール溶液(1.0mL)に1mol/L水酸化リチウム(0.36mL)を加え、25℃にて12時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより実施例2(28mg)を得た。
LC-MS:642(M+H)+640(M-H)-(1.056min,測定条件D)
N-{(2E,4S)-2,5-ジメチル-4-[メチル(N,β,β,1-テトラメチル-L-トリプトフイル-3-メチル-L-バリル)アミノ]ヘキサ-2-エノイル}-L-α-アスパルチル-L-α-アスパルチル-L-α-アスパルチル-L-α-アスパルチル-L-α-アスパラギン酸
参考例5(16mg)のクロロホルム溶液(0.8mL)にトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えて、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;0.1%TFAアセトニトリル:水)で精製することにより実施例3(8.9mg)を得た。
LC-MS:1102(M+H)+,1100(M-H)-(0.986min,測定条件D)
対応する原料化合物を用いて実施例1、2又は3と同様に反応及び処理し、下記表18~表20に示す化合物を得た。
J. Med. Chem. 2006, 49, 4392-4408に記載の合成法に準じて、参考例31又は60を原料化合物とし、メタノール及び酢酸エチル混合溶媒中、ジチオトレイトールリン酸水溶液及びトリエチルアミン四酢酸リン酸水溶液にて処理することで、下表に示す化合物を得た。
ジエチル(2R)-2-{[(5S,8S,11S,12E)-8-tert-ブチル-1-(4-{[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-{[(2S)-2-{[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]アミノ}-3-メチルブタノイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}フェニル)-4,10,13-トリメチル-5-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル]-3,6,9,14-テトラオキソ-11-(プロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカ-12-エン-14-イル]アミノ}ペンタンジオエート
参考例101(14mg)、N-スクシンイミジル6-マレイミドヘキサノエート(4.7mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合液を、25℃にて48時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;0.1%TFAアセトニトリル:水)で精製することにより実施例M1(5.8mg)を得た。
LC-MS:1310(M+H)+(1.398min,測定条件D)
対応する原料化合物を用いて実施例1、3又はM1と同様に反応及び処理し、下記表29及び表30に示す化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例M1と同様に反応及び処理し、次に示す化合物を得た。
N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]-L-バリル-N-{4-[(5S、8S、11S、12E、16R)-8-tert-ブチル-16,18-ジカルボキシ-4,10,13-トリメチル-3,6,9,14-テトラオキソ-5-(2-フェニルプロパン-2-イル)-11-(プロパン-2-イル)-2-オキサ-4,7,10,15-テトラアザオクタデカ-12-エン-1-イル]フェニル}-N5-カルバモイル-L-オルニチンアミド
LC-MS:1201(M+H)+(1.110min,測定条件D)
ブレンツキシマブ-実施例M2複合体(平均DAR:7.41)
ブレンツキシマブ(91mg)のリン酸緩衝生理水溶液(3.77mL、pH7.4)に、1mmol/Lのトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)のトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸緩衝液(12.2mL、pH7.5)を加え、37℃にて45分間インキュベートした。抗体溶液を0℃に冷却した後、リン酸緩衝生理水溶液(pH7.4)で予備平衡させたPD-10脱塩カラムで処理することにより、還元された抗CD30抗体(ブレンツキシマブ)のリン酸緩衝生理水溶液(pH7.4)を得た。これを0℃に冷却した後、リン酸緩衝生理水溶液(pH7.4)で10倍希釈した、実施例M2(12.2mL)の1mmol/L DMSO溶液を修飾化剤として加え、完全に混合し、4℃にて16時間インキュベートした。その後、リン酸緩衝生理水溶液(pH7.4)で予備平衡させたPD-10脱塩カラムで精製した後、遠心濃縮することで、実施例ADC1(78.2mg)を得た。
ブレンツキシマブ-実施例M2複合体(平均DAR:3.76)
実施例ADC1のプロトコールにおいて、TCEP又は修飾化剤の添加量を変更することで、ADCのDARを調整することができる。実施例ADC1のプロトコールに従い、TCEPを4当モル量用いることで実施例ADC2を得た。
対応する抗体と修飾化剤を用いて、実施例ADC1と同様に反応及び処理し、下記表34に示すADCを得た。また、これらのADCの平均DARを、実施例ADC1と同様に、UV-Vis、HPLC-HIC又はSDS-PAGE解析から算出又は推定した。
以下に、本発明ヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びADC中間体の特定の実施例に係る薬理試験結果を示し、これらの薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例で示される化合物又は抗体薬物複合体に限定されるものではない。
Cytoskeleton社より購入したチューブリン重合阻害アッセイキット(カタログ番号:BK006P)を用い、キットに付属するプロトコールに従って、濃度0.91μMの実施例の化合物の重合阻害活性を評価した。プロトコールを要約すると、96穴マイクロプレートに、評価対象の化合物の80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、及び5%DMSO緩衝液を、10μLずつ添加し、これらに3mg/mLのブタチューブリン 80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、1mM GTP、及び10.2%glycerol溶液を100μLずつ添加した。チューブリンの重合する様子を経時的に調べるため、340nmの吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて、37℃にて測定した。チューブリンの重合が進むにつれて340nmの吸光度が上昇する。結果を図1及び2に示す。
Cytoskeleton社より購入したチューブリン重合阻害アッセイキット(カタログ番号:BK006P)を用い、キットに付属するプロトコールに従って、実施例の化合物の重合阻害活性を評価した。96穴マイクロプレートに、評価対象の化合物の80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、及び5%DMSO緩衝液を、10μLずつ添加し、これらに3mg/mLのブタチューブリン 80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、1mM GTP、及び10.2%glycerol溶液を100μLずつ添加した。チューブリンが重合する様子を経時的に調べるため、340nmの吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて、37℃にて測定した。チューブリンの重合が進むにつれて、340nmの吸光度は上昇する。
ヒトリンパ腫細胞株である、SU-DHL-1細胞(American Type Culture Collection、以下、ATCC)及びKarpas-299細胞(European Collection of Authenticated Cell Cultures、以下、ECACC)を、10%のウシ胎児血清(MP Biomedicals)を含むRPMI1640(GIBCO)(以下、この試験において、「培地」という)で培養した。SU-DHL-1細胞及びKarpas-299細胞を培地で2×106cells/mLになるように調製し、96穴細胞培養用マイクロプレートに50μLずつ添加した。培地で8段階に4倍希釈した実施例の化合物又はヘミアスタリンを、マイクロプレートに50μLずつ添加した。被検物質を添加しなかったウェルには培地を50μLずつ添加した。これらを37度、5%CO2下で4日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で10分間静置した。各ウェルに50μLのCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で20分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて各ウェルにおける発光を計測することにより、被検物質の濃度ごとに細胞生存率を算出した。細胞生存率から、被検物質のIC50値を求めた。結果を表37及び表38に示す。
IC50(nM)=antilog(LOG10(a÷b)×(e-d)÷(c-d)+LOG10b)
a:被検物質の濃度a
b:被検物質の濃度b
c:濃度aの被検物質を添加した時の細胞生存率
d:濃度bの被検物質を添加した時の細胞生存率
e:各濃度の被験物質を添加した時の細胞生存率の中で、最大と最小の中間値
(a、bは細胞生存率eをまたぐ濃度で、a>bを表す。)
細胞生存率(%)=a’÷b’×100
a’:被検物質を添加したウェルの発光量の平均値(n=6)
b’:被検物質を添加しなかったウェルの発光量の平均値(n=6)
(nは被験物質1濃度当りに実施した評価の数を表す)
ヒト乳がん細胞株であるSK-BR-3細胞(ATCC)を10%のウシ胎児血清(MP Biomedicals)を含むMcCoy’s5A(GIBCO)(以下、この試験において、「培地」という)で培養した。SK-BR-3細胞を培地で2×106cells/mLになるように調製し、96穴細胞培養用マイクロプレートに50μLずつ添加し、37度、5%CO2下で一晩培養した後、培地で8段階に4倍希釈した実施例の化合物又はヘミアスタリンを、マイクロプレートに50μLずつ添加した。被検物質を添加しなかったウェルには培地を50μLずつ添加した。これらを37度、5%CO2下で3日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で10分間静置した。50μLのCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で20分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて各ウェルにおける発光を計測することにより、被験物質の濃度ごとに細胞生存率を算出した。IC50値は、試験例3に記載の方法に従い算出した。結果を表39に示す。
人工膜透過性試験(PAMPA)により、次のように実施例の化合物の膜透過性を試験した。Donor plateに実施例の化合物を添加したSystem solution(pION inc.)を200μL、GIT Lipid-0(pION inc.)を4μLずつ添加した。Acceptor plateにAcceptor Sink Buffer(pION inc.)を200μL添加した。両プレートを重ね合わせ、37℃で4時間インキュベートした後、アクセプター側及びドナー側の溶液のUVを、UV plate reader(190-500nm)にて測定した。UV吸収の乏しい化合物はLC-MSにて測定した。薬物の透過係数Pe(10-6cm/sec)を下式により算出した。結果を表40及び表41に示す。
CD30抗原陽性細胞のSU-DHL-1細胞(ATCC)及びCD30抗原陽性細胞のKarpas-299細胞(ECACC)を、10%のウシ胎児血清(MP Biomedicals)を含むRPMI1640(GIBCO)(以下、この試験において、「培地A」という)で培養した。また、CD30抗原陰性細胞のSK-BR-3細胞(ATCC)を、10%のウシ胎児血清(MP Biomedicals)を含むMcCoy’s5A(GIBCO)(以下、この試験において、「培地B」という)で培養した。SU-DHL-1細胞、Karpas-299細胞及びSK-BR-3細胞を培地A又は培地Bで2×106cells/mLになるように調製し、96穴細胞培養用マイクロプレートに50μLずつ添加した。SK-BR-3細胞は、添加後、37度、5%CO2下で一晩培養した。培地A又は培地Bで8段階に4倍希釈した希釈したADCを、マイクロプレートに50μLずつ添加した。ADCを添加しなかったウェルには培地A又は培地Bを50μLずつ添加し、37度、5%CO2下で、SU-DHL-1細胞及びKarpas-299細胞を4日間、SK-BR-3細胞を3日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で10分間静置した。各ウェルに50μLのCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で20分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて発光を計測することにより、ADCの濃度ごとに細胞生存率を算出した。IC50値は、試験例3に記載の方法に従い算出した。結果を表42に示す。
実施例4を1.0mg/kgの用量でマウスに単回静脈内投与し、薬物動態評価試験を実施した。濃度既知の実施例4の測定値から検量線を作成し、これに各検体の測定値を内挿することにより、各血漿中の単位容量当たりに含まれる化合物量をLC-MSを用いて算出した。化合物14及びヘミアスタリンの薬物動態も同様に評価した。結果を表43及び表44に示す。
本試験は、薬物の抗腫瘍作用を評価する代表的な試験である。Karpasヒト未分化巨大細胞のリンパ腫モデルは、CB-17SCIDマウスに、5×106個の細胞を皮下移植することにより作製した。当該腫瘍モデルにおいて、腫瘍が90~110mm3平均体積に達した後に、治療を開始した。マウスに、実施例ADC1をリン酸緩衝生理食塩水に溶かしたものを、1回静脈内注射した。腫瘍体積は、式:0.5(最長寸法×垂直寸法2)を使用して計算した。腫瘍が約2000mm3になったとき、マウスを試験から除外し、平均腫瘍サイズはそれ以降プロットしなかった。実施例ADC2、及び、実施例4とブレンツキシマブとの混合物の有効性についても、同様に試験した。なお、本試験の方法は、Hamblett K.J. et.al. Clin.Cancer Res.,2004,10,7063-7070等に記載されている。
本試験は、薬物又は抗体薬物複合体の毒性(安全性)を評価する代表的な試験である。毒性は、Sprague-Dawleyラットに、薬物又は抗体薬物複合体を、単回又は反復尾静脈内投与し、一般症状観察、血液学的検査、血液生化学的検査、骨髄検査、剖検、臓器重量、病理組織学的検査等を実施することによって、確認することができる。なお本試験は、新版トキシコロジー、日本トキシコロジー学会教育委員会 編、朝倉書店 (2009)、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 ブレンツキシマブ ベトチン申請資料概要等に記載されている。
試験例6に記載の方法に従い、実施例ADCを用いた際の細胞生存率を測定した。ただし、細胞生存率は、ある濃度の抗体を添加したウェルの発光量(n=1)に対する、同じ濃度の実施例ADCを添加したウェルの発光量の平均値(n=3)の百分率として求めた。下表にその結果を示す。
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