JP2022502431A - スルホマレイミドに基づくリンカーおよび対応する複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
X1およびX2は互いに独立に、H、ハロゲン原子、(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールオキシ、または−O−(CH2CH2O)rH(−O−PEG)、を表し、ただし、X1およびX2は同時にHを表すことはなく;
L1は、式L1’−(CO−Z’)z’の基を表し、ここで、L1’は、−(CH2)n−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルカンジイル、−(CH2)n−アリーレン−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−、−アリーレン−(CH2)p−、−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、または−(CH2)n−シクロアルカンジイル−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−であり;
各Wは独立に、アミノ酸単位を表し;
Yは、−PAB−CO−(Z)z−であり、ここで、PABは、
Zは、−NR4−(CH2)u−NR5−もしくは−NR4−(CH2)u−NR5−CO−、またはさらに他には−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−もしくは−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−CO−であり(前記NR4基は、PAB−COのCO基に連結されている);
Z’は、−NR4−(CH2)u−NR5−または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−であり(前記NR4基は、CO−Z’のCO基に連結されている);
R4およびR5は独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり;
cは、0または1、好ましくは、1であり;
mは、1〜15の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
pは、1〜6の整数であり;
qは、0、1または2、好ましくは、2であり;
rは、1〜24、特に、1〜12の整数であり;
uは、1〜6の整数であり;
vは、1〜6の整数であり;
wは、0〜5の整数であり、好ましくは、0または2であり;
yは、0または1であり(好ましくは、wが0である場合、yは0であり、wが1〜5の整数である場合、yは0または1である);
zは、0または1であり;
z’は、0または1、特に、0であり;かつ
X3は、y=z=1かつZが−NR4−(CH2)u−NR5−である場合、またはc=w=y=0、z’=1かつZ’が−NR4−(CH2)u−NR5−である場合にHを表し、他の場合には、X3は、OH、NH2または脱離基を表す。
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がHであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がHであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がHであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がBrであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
ここで、破線は、L1と
式中、
X1およびX2は、互いに独立に、H、ハロゲン原子、(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールオキシ、または−O−(CH2CH2O)rHを表し、ただし、X1およびX2は同時にHを表すことはなく;
L1は、式L1’−(CO−Z’)z’の基を表し、ここで、L1’は、−(CH2)n−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルカンジイル、−(CH2)n−アリーレン−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−、−アリーレン−(CH2)p−、−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、または−(CH2)n−シクロアルカンジイル−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−であり;
各Wは独立に、アミノ酸単位を表し;
Yは、−PAB−CO−(Z)z−であり、ここで、PABは、
Zは、−NR4−(CH2)u−NR5−もしくは−NR4−(CH2)u−NR5−CO−、またはさらに他には−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−もしくは−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−CO−であり(前記NR4基は、PAB−COのCO基に連結されている);
Z’は、−NR4−(CH2)u−NR5−または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−であり(前記NR4基は、CO−Z’のCO基に連結されている);
R4およびR5は独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり;
Qは、薬物部分を表し;
cは、0または1、好ましくは、1であり;
mは、1〜15の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
pは、1〜6の整数であり;
qは、0、1または2、好ましくは、2であり;
rは、1〜24、特に、1〜12の整数であり;
uは、1〜6の整数であり;
vは、1〜6の整数であり;
wは、0〜5、好ましくは、0または2の整数であり;
yは、0または1であり(好ましくは、wが0である場合、yは0であり、wが1〜5の整数である場合、yは0または1である);
zは、0または1であり;かつ
z’は、0または1、特に、0である。
式中、
結合単位は、ペプチド、タンパク質(例えば、操作タンパク質)、抗体(例えば、モノクローナル抗体)またはその抗原結合フラグメントであり;
L1は、式L1’−(CO−Z’)z’の基を表し、ここで、L1’は、−(CH2)n−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルカンジイル、−(CH2)n−アリーレン−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−、−アリーレン−(CH2)p−、−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、または−(CH2)n−シクロアルカンジイル−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−であり;
各Wは独立に、アミノ酸単位を表し;
Yは、−PAB−CO−(Z)z−であり、ここで、PABは、
Zは、−NR4−(CH2)u−NR5−または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−、またはさらに他には−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−CO−(前記NR4基は、PAB−COのCO基に連結されている)であり;
Z’は、−NR4−(CH2)u−NR5−または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−であり(前記NR4基は、CO−Z’のCO基に連結されている);
R4およびR5は独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり;
Qは、薬物部分を表し;
cは、0または1、好ましくは、1であり;
mは、1〜15の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
pは、1〜6の整数であり;
sは、1〜8の整数であり;
uは、1〜6の整数であり;
vは、1〜6の整数であり;
wは、0〜5の整数、好ましくは、0または2であり;
yは、0または1であり(好ましくは、wが0の場合、yは0であり、wが1〜5の整数である場合、yは0または1である);
zは、0または1であり;かつ
z’は、0または1、特に、0である。
本発明において、用語「薬学上許容可能な」は、医薬組成物の作製に有用であるもの、および薬学的使用のために、一般に安全かつ非毒性のものを意味することが意図される。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸を伴って形成される酸付加塩;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を伴って形成される酸付加塩、ならびに
(2)化合物の酸プロトンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換されているか;または有機もしくは無機塩基が配位している場合に形成される塩
が含まれる。許容可能な有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容可能な無機 塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
(THP)またはテトラヒドロフラニル(
ここで、RGP1は、1または複数のFまたはClなどのハロゲン原子で場合により置換されていてもよい(C1−C6)アルキルを表す;(C2−C6)アルケニル、例えば、アリル;OMe(メトキシ)およびNO2(ニトロ)から選択される1または複数の基で場合により置換されていてもよいフェニルなどのアリール;アリール部分が1または複数のメトキシ基で場合により置換されていてもよい、ベンジルなどのアリール−(C1−C6)アルキル;または9−フルオレニルメチル基であり得る。
リンカー部分
本発明によるリンカー部分は、抗体を少なくとも1つの薬物部分に共有結合的に結合させることができる。
アスタリスクは、スペーサー単位(Y)yとの結合点を示し;かつ
波線は、−L1−(CO)c−(c=1の場合COまたはc=0の場合L1)との結合点を示す。
la−パラ−アミノベンジル−O−CO−NCH3−(CH2)u−NCH3−CO−(CH2)v−CO−も表し得る。
薬物部分(Q)は、薬物QHまたは薬物Q−OHの残基である。
アウリスタチン誘導体の残基、例えば、モノメチルアウリスタチン(MMAF)の残基(その末端NHまたはCOOH基により連結されている)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)の残基(その末端NHまたはOH基により連結されている)、モノメチルドラスタチン−10の残基(その末端NH基により連結されている)またはその誘導体、例えば、下記で定義されるような式(C)の薬物部分の残基;
アウリスタチン誘導体の残基、例えば、MMAFの残基(その末端NHまたはCOOH基により連結されている)、MMAEの残基(その末端NHまたはOH基により連結されている)、またはモノメチルドラスタチン−10の残基(その末端NH基により連結されている)または以下に定義されるような式(C)の薬物部分の残基;
STINGアゴニスト、特に、以下に定義されるような式(D)の残基;あるいは
上記に定義されるものなどのアントラサイクリンの残基、および好ましくは、以下に示されるようなPNU−159682またはその誘導体の残基:
R1はHまたはOHであり、
R2は、(C1−C6)アルキル(例えば、メチル)、COOH、COO−((C1−C6)アルキル)(例えば、COOMe)またはチアゾリル(例えば、チアゾール−2−イル)であり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル(例えば、メチル)、特に、(C1−C6)アルキル基であり、
X4は、OまたはNR9であり、
R9は、Hまたは(C1−C6)アルキル(例えば、メチル)であり、かつ
tは、1〜8、特に、1〜6、有利には、1〜4の整数であり、好ましくは、1または2である。
R1は、OHであり、かつ、R2は、(C1−C6)アルキル、例えば、メチルであり;または
R1は、Hであり、R2は、チアゾリル、例えば、チアゾール−2−イル、COO−(C1−C6)アルキル、例えば、COOMe、もしくはCOOHである。
R1はHであり、R2はCOOHであり、R3はメチルであり、X4はNR9であり、R9はメチルであり、かつ、tは1または2であるか、または
R1はHであり、R2はCOOHであり、R3はメチルであり、X4はNR9であり、R9はHであり、かつ、tは1または2である。
X11およびX21は独立に、OまたはS、好ましくは、Oであり、
X12およびX22は独立に、OHまたはSH、好ましくは、SHであり、
A11およびA21は独立に、式:
・Z1は、OR11またはNR11R12であり、ここで、R11およびR12は独立に、H、R13またはCOR13であり、ここで、R13は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C6)アルキルであり、
・Z2は、HまたはNR21R22であり、ここで、R21およびR22は独立に、H、R23またはCOR23であり、ここで、R23は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C6)アルキルであり、
・Z3は、NまたはCR33、好ましくは、Nであり、ここで、R33は、Hまたはハロゲン原子、例えば、FまたはClであり、かつ
・Z4は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり、
A12およびA22は独立に、H、OHまたはFであり、かつ
A2はHであり、またはA2およびA22は相互に連結され、ここで、A2はCH2であり、A22はOである。
X11およびX21は上記に定義される通りであり、
X12およびX22は上記に定義される通り、またはOもしくSであり、
A11およびA21は上記に定義される通り、すなわち、独立に式:
・Z1は上記に定義される通り、またはOもしくはNR11であり、
・Z2は上記に定義される通り、またはNR21であり、
・Z3は上記に定義される通りであり、かつ
・Z4は上記に定義される通りであり、
A12およびA22は上記に定義される通りであり、かつ
A2は上記に定義される通りであり、
ここで、
・X12がOまたはSである場合、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、Oでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、STINGアゴニストの残基は、X12によって分子の残りの部分に連結されており;
・X22がOまたはSである場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、Oでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、STINGアゴニストの残基は、X22によって分子の残りの部分に連結されており;
・Z1がOまたはNR11である場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Oでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、STINGアゴニストの残基は、Z1によって分子の残りの部分に連結されており;
・Z2がNR21である場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、STINGアゴニストの残基は、Z2によって分子の残りの部分に連結されている。
結合単位は、ペプチド、タンパク質(例えば、操作タンパク質)、抗体(例えば、モノクローナル抗体)またはその抗原結合フラグメントである。
a)対象とする腫瘍細胞を冷(4℃)または温(37℃)いずれかの完全培養培地中で、本発明の抗体で処理およびインキュベートする;
b)工程a)の処理細胞および並行して非処理細胞を二次抗体で処理する;
c)処理細胞および非処理細胞のMFI(表面に存在するIGF−1Rの量の典型)を、本発明の抗体に結合し得る二次標識抗体を用いて測定する;ならびに
d)非処理細胞で得られたMFIから処理細胞で得られたMFIを差し引いたものとしてΔを計算する。
100×(MFI4℃−MFI37℃)/MFI4℃
として計算することができる。
i)配列番号2の配列のCDR−H2および配列番号3の配列のCDR−H3を有する3つの重鎖CDR、ならびに配列番号5の配列のCDR−L2を有する3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体;ならびに
iii)IGF−1Rの、i)の抗体と同じエピトープに結合する抗体
から選択される、ヒトIGF−1Rに結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである。
i)配列番号1、2および3の配列の3つの重鎖CDR、ならびに配列番号4、5および6の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体;ならびに
iii)IGF−1Rの、i)の抗体と同じエピトープに結合する抗体
から選択される、ヒトIGF−1Rに結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである。
a)配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDR、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
b)配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDR、ならびに配列番号10、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
c)配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDR、ならびに配列番号9、5および12の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
d)配列番号8、2および3の配列の3つの重鎖CDR、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号13の配列または配列番号13と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
b)配列番号14の配列または配列番号14と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号10、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
c)配列番号15の配列または配列番号15と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および12の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
d)配列番号16の配列または配列番号16と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRと含んでなる抗体;ならびに
e)配列番号17の配列または配列番号17と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および12の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号13の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
b)配列番号14の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号10、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
c)配列番号15の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および12の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
d)配列番号16の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
e)配列番号17の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および12の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号18の配列または配列番号18と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;
b)配列番号19の配列または配列番号19と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;
c)配列番号20の配列または配列番号20と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;
d)配列番号21の配列または配列番号21と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号8、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
e)配列番号22の配列または配列番号22と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号18の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;
b)配列番号19の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;
c)配列番号20の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;
d)配列番号21の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号8、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
e)配列番号22の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号13の配列または配列番号13と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、および配列番号18の配列または配列番号18と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインを含んでなる抗体;
b)配列番号14の配列または配列番号14と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、および配列番号19の配列または配列番号19と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインを含んでなる抗体;
c)配列番号15の配列または配列番号15と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、および配列番号20の配列または配列番号20と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインを含んでなる抗体;
d)配列番号16の配列または配列番号16と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、および配列番号21の配列または配列番号21と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインを含んでなる抗体;ならびに
e)配列番号17の配列または配列番号17と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、および配列番号22の配列または配列番号22と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインを含んでなる抗体
から選択される抗体である。
a)配列番号23の配列または配列番号23と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号28の配列または配列番号28と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
b)配列番号24の配列または配列番号24と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号29の配列または配列番号29と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
c)配列番号25の配列または配列番号25と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号30の配列または配列番号30と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
d)配列番号26の配列または配列番号26と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号31の配列または配列番号31と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;ならびに
e)配列番号27の配列または配列番号27と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号32の配列または配列番号32と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体
から選択される。
i)それぞれ配列番号7、2および3の配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3、ならびに
ii)ヒト生殖細胞系IGHV1−46*01(配列番号46)に由来するFR1、FR2およびFR3、ならびに
iii)ヒト生殖細胞系IGHJ4*01(配列番号48)に由来するFR4
を有する重鎖可変ドメイン(VH)を含んでなる。
i)それぞれ配列番号9、5および11の配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3、ならびに
ii)ヒト生殖細胞系IGKV1−39*01(配列番号47)に由来するFR1、FR2およびFR3、ならびに
iii)ヒト生殖細胞系IGKJ4*01(配列番号49)に由来するFR4
を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含んでなる。
a)それぞれ配列番号7、2および3の配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3、ならびにヒト生殖細胞系IGHV1−46*01(配列番号46)に由来するFR1、FR2およびFR3、ならびにヒト生殖細胞系IGHJ4*01(配列番号48)に由来するFR4を有する重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号9、5および11の配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3、ならびにヒト生殖細胞系IGKV1−39*01(配列番号47)に由来するFR1、FR2およびFR3、ならびにヒト生殖細胞系IGKJ4*01(配列番号49)に由来するFR4を有する軽鎖
を含んでなる。
a)配列番号33の配列が残基20、34、35、38、48、50、59、61、62、70、72、74、76、77、79、82および95から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる場合の、配列番号33の配列の重鎖可変ドメイン(VH)と;
b)配列番号35の配列が残基22、53、55、65、71、72、77および87から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる場合の、配列番号35の配列の軽鎖可変ドメイン(VL)
を含んでなる。
a)配列番号33の配列または配列番号33と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
b)配列番号34の配列または配列番号34と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号33の配列または配列番号33と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
b)配列番号34の配列または配列番号34と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号35の配列の軽鎖可変ドメインまたは配列番号35と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を示す任意の配列、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
b)配列番号36の配列または配列番号36と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号35の配列または配列番号35と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
b)配列番号36の配列または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号37の配列または配列番号37と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号39の配列または配列番号39と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;ならびに
b)配列番号38の配列または配列番号38と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号40の配列または配列番号40と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体
から選択される。
a)配列番号56、62、64、66、68、70、72、74、76、78および80から選択される配列または配列番号56、62、64、66、68、70、72、74、76、78および80と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する任意の配列の重鎖可変ドメイン;ならびに配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRを含んでなる抗体;
b)配列番号57もしくは60から選択される配列または配列番号57もしくは60と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する任意の配列の軽鎖可変ドメイン;ならびに配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRを含んでなる抗体;ならびに
c)配列番号56、62、64、66、68、70、72、74、76、78および80から選択される配列または配列番号56、62、64、66、68、70、72、74、76、78および80と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する任意の配列の重鎖可変ドメイン;ならびに配列番号57もしくは60から選択される配列または配列番号57もしくは60と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する任意の配列の軽鎖可変ドメインを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号56、62、64、66、68、70、72、74、76、78および80の配列または配列番号56、62、64、66、68、70、72、74、76、78もしくは80と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、ならびに配列番号57の配列または配列番号57と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる抗体;ならびに
b)配列番号56、64、68および78の配列または配列番号56、64、68もしくは78と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、ならびに配列番号60の配列または配列番号60と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号58の配列または配列番号58と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列のまたは配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
b)配列番号58の配列または配列番号58と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号61の配列または配列番号61と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
c)配列番号63の配列または配列番号63と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
d)配列番号65の配列または配列番号65と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖,および配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
e)配列番号65の配列または配列番号65と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号61の配列または配列番号61と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
f)配列番号67の配列または配列番号67と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
g)配列番号69の配列または配列番号69と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
h)配列番号69の配列または配列番号69と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号61の配列または配列番号61と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
i)配列番号71の配列または配列番号71と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
j)配列番号73の配列または配列番号73と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の鎖軽を含んでなるまたはからなる抗体;
k)配列番号75の配列または配列番号75と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
l)配列番号77の配列または配列番号77と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列の軽鎖、または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列を含んでなるまたはからなる抗体;
m)配列番号79の配列または配列番号79と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;
n)配列番号79の配列または配列番号79と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、および配列番号61の配列または配列番号61と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体;ならびに
o)配列番号81の配列または配列番号81と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖、配列番号59の配列または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなるまたはからなる抗体
から選択される。
a)配列番号58、63、65、67、69、71、73、75、77、79および81から選択される配列または配列番号58、63、65、67、69、71、73、75、77、79および81と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列の重鎖;ならびに
b)配列番号59および61から選択される配列または配列番号59および61と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列の軽鎖
を含んでなる抗体であり得る。
a)配列番号58、63、65、67、69、71、73、75、77、79および81から選択される配列または配列番号58、63、65、67、69、71、73、75、77、79もしくは81と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列の重鎖;ならびに
b)配列番号59および61から選択される配列または配列番号59もしくは61と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列の軽鎖
から選択される。
好ましくはq=2である、本発明による式(I)のリンカーは、薬物を抗体(例えば、モノクローナル抗体)またはその抗原結合フラグメントなどの結合単位に共有結合的に連結するために有用である。
の、場合により保護された形態の化合物から、Br2などの臭素化剤との反応により作製することができる。
好ましくはq=2の、本発明による式(II)の薬物リンカー複合体は、薬物を抗体(例えば、モノクローナル抗体)またはその抗原結合フラグメントなどの結合単位に共有結合的に連結するために有用である。
抗体薬物複合体などの結合単位薬物複合体は、
1)特に、ジスルフィド結合の還元により、結合単位上にチオール官能基を形成すること;および
2)スルホマレイミド官能基とチオール官能基が反応することで結合単位上に薬物部分を共有結合させるようにチオール官能基を有する前記結合単位と薬物リンカー複合体を反応させること
によって作製することができる。
本発明による医薬組成物は、式(III)または(IV)の結合単位薬物複合体と少なくとも1種類の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
式(III)もしくは(IV)の結合単位薬物複合体または式(III)もしくは(IV)の結合単位を含んでなる医薬組成物は、それが特に細胞傷害性薬剤などの癌の治療に有用な薬物(QH)の残基である薬物部分(Q)を含んでなる場合には癌の治療に使用することができる。
無水条件を必要とする反応は総て、窒素雰囲気下で炉乾燥した器具で行った。無水溶媒は不活性雰囲気下の密閉ボトルで受け取った。試薬は総て、受け取った状態で使用した。カラムクロマトグラフィーは、Interchim puriFlash(登録商標)430およびGrace Reveleris(登録商標)X2にて、シリカゲル(50μm)充填puriFlash(登録商標)カラムで行った。TLCは、シリカ(Merckシリカゲル60 F254)でプレコートされたアルミニウムシートで行い、UV−Lamp 254nmで可視化した。プロトン(1H)および炭素(13C)NMRスペクトルは、BBO Prodigyプローブ(5mm)を備えたBruker 500 MHz Ascend(商標)を用い、室温にてCDCl3およびDMSOで記録した。スペクトルはTopspin(商標)3.2ソフトウエアを用いて解釈した。化学シフト(δHおよびδC)は、100万分の1(ppm)で記録し、CDCl3(1H°NMR 7.26、13C NMR 77.0、3重線の中央シグナル)またはDMSO(1H NMR 2.50、13C°NMR 37.9、7重線の中央シグナル)のいずれかを参照とする。割り当てはCOSY実験およびHSQC実験を補助とする。結合定数(J:隣接プロトン、Jcis:シス位の隣接プロトン、Jo:オルト位のプロトン、Jm:メタ位のプロトン)は、最近接±0.1Hzまでヘルツで示す。多重度は、適当な場合、1重線(s)、2重線(d)、3重線(t)、4重線(q)、3重の3重線(t. of t.)、多重線(m)および幅広(b)として示す。質量スペクトル(m/z)は、Waters(登録商標)ZQ Mass Detector分光計にて、エレクトロスプレーイオン化法(ES+)の技術、イオン源温度:120℃、脱溶媒温度:350℃、キャピラリ電圧:3.20kV、コーン電圧:25V、引き込み電極電圧:5 V、Rfレンズ電圧:0.5V、MSスキャン範囲:100〜2000を用いて記録した。HPLC分析は、MassLynx 4.1ソフトウエアおよびWaters 2996 PDA検出器UV/visを備えたHPLC Waters(登録商標)Alliance 2695にて、Waters(登録商標)X−Bridge Shield RP18 3.5μm(3.0mm×30mm)カラムおよびWaters(登録商標)X−Bridge Shield RP18 3.5μm(3.0mm×20mm)プレカラムを用い、分析下のサンプルに適当な波長で行った。保持時間(Rt)は、最近接0.01分まで分で示す。2つの溶出方法を使用した。
6−(5−クロロ−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸ベンジル(1.11g、0.0036mol、1当量)を無水DCM(7mL)中に希釈した。3−クロロベンゾペルオキソ酸(2.69g、0.0109mol、3当量)を加える。この溶液を室温、不活性雰囲気下で48時間撹拌した。次に、この溶液をDCMで希釈し、10%Na2S2O3水溶液で処理した。次に、有機相を飽和NaHCO3塩溶液(2×100mL)、次いで、ブライン(1×100mL)で順次抽出した。合わせた水層をDCM(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーカラムを用いて精製した。6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸ベンジルを淡黄色油状物として得た(0.760g、64.3%)。1H NMR (CDCl3), δ 7.36 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.67 (t, J=7.68 Hz, 2H), 2.37 (t, J=7.27 Hz, 2H), 1.78 (t of t, J=7.73 Hz, 2H), 1.70 (t of t, J=7.38 Hz, 2H), 1.40 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3), δ 173.2 (-O-C=O), 157.0 (-N-C=O), 144.6 (Cl-HC=CH-), 136.0 (芳香族環由来のcoquet.), 128.6-128.2 (H-Aromatic’s), 123.6 (Cl-HC=CH-), 66.2 (-CH2-O), 40.3 (-CH2-N-), 34.0 (-CH2-C=O), 27.9, 26.0, 24.2; Rt,1 (in ACN): 2.49; MS ES+ M/Z: 371.83。
三塩化ルテニウム一水和物(16mg、0.07mmol、0.013当量)を、水:DCM:ACN(2:1:1、1ml)中、6−(4,5−ジクロロ−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸ベンジル(1.94g、0.0052mol、1当量)の撹拌溶液に一度に加えた。次に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.33g、0.0156mol、3当量)を5分かけて加え、得られた混合物を室温、不活性雰囲気下で90分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。灰色の固体を得、次に、クロマトグラフィーカラムを用いて精製し、6−(4,5−ジクロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸ベンジルを淡黄色油状物として得た(0.930g、44.2%)。1H NMR (CDCl3), δ 7.36 (m,5H), 5.12 (s, 2H), 3.72 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.50 Hz, 2H), 1.80 (t of t, J=7,53 Hz, 2H), 1.70 (t of t, J=7.70 Hz), 1.41 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3), δ 173.1 (-O-C=O-), 154.1 (N-C=O), 138.0 (Cl-C-SO2-), 136.0 (芳香族環由来のcoquet.), 130.7 1 (Cl-C-C=O), 128.6-128.3 (5 H-chromatic), 66.2 (-CH2-O-), 41.1 (-CH2-N-), 33.9 (-CH2-C=O), 27.9, 26.0, 24.2; Rt,1 (in ACN): 2.59; MS ES+ m/z: 405.76。
6−(4,5−ジクロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸ベンジル(0.930g、2.23mmol、1当量)を無水DCM(11.5mL)中に希釈した。メタンスルホン酸(1.5mL、0.023mol、10当量)を加えた。この溶液を室温、不活性雰囲気下で24時間撹拌した。次に、この溶液をDCMで希釈し、水(50mL)で処理した。有機層を水(2×100mL)、次いで、ブライン(1×100mL)で抽出した。合わせた水層をDCM(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、クロマトグラフィーカラムを用いて精製した。6−(4,5−ジクロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸を明白色粉末として得た(0.563g、78%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ=3.76 (t, J=7.34 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.32 Hz, 2H), 1.83 (t of t, J=7.65 Hz, 2H), 1.70 (t of t, J=7.77 Hz, 2H), 1.45 (t of t, J=7.54 Hz, J=3.31 Hz, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3), δ 178.2 (O=C-OH), 154.2 (N-C=O), 138.1 (Cl-C-SO2-), 130.9 (Cl-C-C=O), 41.1 (-CH2-N-), 33.4 (-CH2-C=O), 27.9, 25.9, 23.9; Rt,1 (in ACN): 2.09; MS ES+ m/z: 315.76。
71 (m, 10 H) 2.66 (t, J=6.39 Hz, 2 H)。
実施例A.((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−(6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)−N−メチルヘキサンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン
フラスコに、窒素下、室温で、6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸(205mg、0,73mmol)(実施例1)、ジクロロメタン(10mL)およびDMF(100μl)を加えた。この混合物を、氷浴を用いて0℃で冷却し、次いで、塩化オキサリルを加えた(190,4μl、2,18mmol)。この混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2に取り、再び真空下で乾燥させ、6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサノイルクロリドを黄色固体として得た。バイアルに、N2下、室温で、(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸化合物を2,2,2−トリフルオロ酢酸(1:1)(111mg、0,102mmol)およびジクロロメタン(3,7mL)とともに導入した。この混合物を0℃に冷却し、DIPEA(70,9μl、0,406mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサノイルクロリド(36,6mg、0,122mmol)を、DCM中の溶液(2mLのDCM中、248mgの酸塩化物)に滴下した。この混合物を0℃で1時間15分撹拌した。この混合物に0℃でトリフルオロ酢酸(32,9μl、0,426mmol)、アセトニトリル(2,1mL)および水(0,3mL)を加えることにより、反応を停止した。粗材料を真空濃縮し、残渣を分取HPLC(カラムX−Bridge C18(100*30)により、移動相としてACNおよび水(0.1%TFA含有)の勾配を用いて精製し、((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−(6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)−N−メチルヘキサンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニンを得た。この薬物リンカー複合体の質量スペクトルおよび1H−NMRスペクトルをそれぞれ図1Aおよび1Bに表す。
フラスコにて、メタノール(15mL)および水(10mL)の混合物中にPNU−159682(52mg、0.081mmol)を加えた。水(5mL)中、NaI04(34.7mg、0.162mmol)の溶液を加えた。この反応混合物をLCMSにより完全な変換が見られるまで室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去して赤色固体としてのI.42を得、これをそのまま次の工程で使用した。
フラスコに、アルゴン下、DMF(0.443mol/L)中、((S)−1−(((S)−1−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(1g、1.662mmol)および炭酸ビス(4−ニトロフェニル)(1.011g、3.32mmol)を加えた。次に、この混合物を0℃で冷却し、DIPEA(639μL、3.66mmol)を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。この粗混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をEt2O/EtOAcの1:1混合物に取り、濾過した。沈澱をEt2O、5%クエン酸、H2O、次いで、再びEt2Oで洗浄し、黄色固体を得た。この固体を自動カラムクロマトグラフィー シリカゲル(100 DCM:0 MeOH〜80 DCM:20 MeOH)により精製し、345mgの((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(白色固体)を得た、収率27.1%。
フラスコにI.42(50.9mg、0.081mmol)、I.43(78.0mg、0.097mmol)およびDMF(8mL)、次いで、HATU(30.8mg、0.081mmol)およびDIPEA(56.7μl、0.324mmol)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、この混合物にピペリジン(80μl、0.811mmol)を加えた。この反応混合物を1時間(LCMSにより完全な変換が見られるまで)撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をすぐに自動カラムクロマトグラフィー シリカゲル(100 DCM:0 MeOH/NH3水溶液〜85 DCM:25 MeOH/NH3水溶液)により精製し、20mgのI.44(赤色油状物)を得た、収率23%。
フラスコに、N2下で、DCM(1mL)およびDMF(10μl)中、6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸(実施例1)(7.86mg、0.028mmol)を加えた。
フラスコに、アルゴン下、PNU−159682(12mg、0.0180mmol)およびDMF(1.5mL)を加えた。この混合物を0℃で冷却し、炭酸ビス(ペルフルオロフェニル)(36.9mg、0.094mmol)を加えた。次に、DMF(0.5mL)中、DIPEA(9.80μl、0.056mmol)の溶液を5分かけてゆっくり加えた。この混合物を最後に0℃で3時間撹拌した(LCMSにより変換が確認された)。この粗混合物を真空で濃縮し、自動カラムクロマトグラフィー、シリカゲル(100 DCM:0[80 DCM:20 MeOH]〜50 DCM:50[80 DCM:2 0MeOH])により精製し、5.52mgのI.45を赤色油状物として得た、収率36%。
フラスコに、アルゴン下、DMF(0.443mol/L)中、(((S)−1−(((S)−1−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸9H−フルオレン−9−イル)メチル(1g、1.662mmol)および炭酸ビス(4−ニトロフェニル)(1.011g、3.32mmol)を加えた。次に、この混合物を0℃で冷却し、DIPEA(639μL、3.66mmol)を滴下した。この反応混合物を 室温まで温め、18時間撹拌した。この粗混合物を真空下で濃縮し、Et2O/EtOAc(1/1)に取り、濾過した。沈澱をEt2O、5%クエン酸、H2O、次いで、再びEt2Oで洗浄して黄色固体を得た。この固体を自動カラムクロマトグラフィー、シリカゲル(100 DCM:0 MeOH〜80 DCM:20 MeOH)により精製し、345mgの白色固体を得た、収率27.1%。DMF(6mL)中、この化合物(118mg、0,154mmol)の溶液に、HOBt(27.0mg、0.200mmol)およびピリジン(49.8μl、0.616mmol)を0℃で加えた、5分後、この混合物にDMF(1.5mL)中、メチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(37.7mg、0.200mmol)、次いで、DIPEA(81.0μl、0.462mmol)を加えた。次に、この混合物を室温まで温め、2時間撹拌した(LCMSにより完全な変換が見られるまで)。この粗混合物を真空下で濃縮して黄色油状物を得、これを自動カラムクロマトグラフィー、シリカゲル(100 DCM:0 MeOH〜80 DCM:20 MeOH)により精製し、103mgの白色固体を得た、収率82%。
DMF(1mL)中、生成物I.45(19mg、0.022mmol)の溶液に、室温で、DMF(1mL)中、生成物I.46(22.2mg、0.027mmol)およびDIPEA(15.59μl、0.089mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で3時間(LCMSにより完全な変換が見られるまで)撹拌した。次に、この混合物にピペリジン(22.09μl、0.223mmol)を加えた。この反応混合物を1時間(LCMSにより完全な変換が見られた)撹拌した。この粗混合物を真空下で濃縮し、自動カラムクロマトグラフィー、シリカゲル(100 DCM:0 MeOH/NH3(9/1)〜75 DCM:25 MeOH/NH3(9/1))により精製し、10mgのI.47を赤色油状物として得た、収率39%。
フラスコに、N2下で、DCM(1mL)およびDMF(10μl)中、6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸(実施例1)(7.86mg、0.028mmol)を加えた。
フラスコに、アルゴン下で、DCM(5mL)中、2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール(1g、4.71mmol)およびピリジン(0.465ml、5.75mmol)を加えた。次に、この混合物を0℃に冷却し、乾燥DCM(2.4mL)中、クロロギ酸フェニル(0.662ml、5.28mmol)を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、18時間(LCMSにより確認)撹拌した。この粗生成物
を真空濃縮した。固体混合物をDCMに溶解させ、ブラインで3回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、目的化合物I.48、収量880mg、56%を白色固体として得た。LCMS(ESI):333.40(MH+)。
N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(2791μl、26.2mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(305μl、1.748mmol)およびDMF(4mL)を含有すフラスコに、アルゴン下で、DMF(1.5mL)中、炭酸2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イルフェニル(581mg、1.748mmol)の溶液を0℃で加えた。この反応混合物を室温まで温め、24時間(LCMSにより確認)撹拌した。この粗生成物を真空濃縮し、残渣を自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、solid deposit):DCM/MeOH:9/1により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的化合物I.49、収量433mg、76%を黄色油状物として得た。LCMS(ESI):327.43(MH+)。
炭酸ビス(トリクロロメチル)(157mg、0.531mmol)およびトルエン(4.3mL)を含有するフラスコに、アルゴン下で、トルエン(2.9mL)中、メチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバミン酸2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル(433mg、1,326mmol)およびトリエチルアミン(368μl、2.65mmol)の溶液を0℃で加えた。この反応混合物を室温まで温め、1時間(LCMSにより確認)撹拌した。この溶液を濾過し、溶媒を真空濃縮し、残渣を自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、solid deposit):シクロヘキサン/酢酸エチル:7/3により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的化合物I.50、収量166mg、33%を白色固体として得た。LCMS(ESI):405.60(MH+)。
(8S,10S)−6,8,11−トリヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシアセチル)−1−メトキシ−10−(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)−9−メトキシ−1−メチルオクタヒドロ−1H−ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3−c][1,4]オキサジン−3−イル)オキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロテトラセン−5,12−ジオン(50mg、0.078mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(47,6mg、0,390mmol)、モレキュラーシーブス0.4nm(33mg)およびDCM(1mL)を含有するフラスコに、アルゴン下で、DCM(0.5mL)中、(2−((クロロカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバミン酸2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル(91mg、0.234mmol))の溶液を加えた。この混合物を暗所、25℃で5日間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を真空濃縮し、残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
氷浴にて、DCM(1ml)中、生成物I.51の溶液に、0.5mLのDCM中、ジクロロ酢酸(96μl、1.169mmol)の溶液を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、solid deposit):DCM/MeOH:9/1により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的化合物I.52、収量13mg、22%を赤色固体として得た。LCMS(ESI):756.76(MH+)。
フラスコに、アルゴン下で、((S)−1−(((S)−1−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(250mg、0.485mmol)、炭酸ビス(ペルフルオロフェニル)(382mg、0.970mmol)およびDMF(4mL)を加えた。次に、この混合物を0℃に冷却し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(127μl、0.727mmol)を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、2時間(LCMSにより確認)撹拌した。この粗生成物を真空濃縮した。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、solid deposit):DCM/MeOH:9/1により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的化合物I.53、収量281mg、80%を黄色油状物として得た。LCMS(ESI):726.65(MH+)。
フラスコに、アルゴン下で、メチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバミン酸2−オキソ−2−((2S,4S)−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−4−(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)−9−メトキシ−1−メチルオクタヒドロ−1H−ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3−c][1,4]オキサジン−3−イル)オキシ)−6,11−ジオキソ−1,2,3,4,6,11−ヘキサヒドロテトラセン−2−イル)エチル(78mg、0.103mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27.9mg、0.206mmol)、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(35.1μl、0.206mmol)およびDMF(2mL)を加えた。次に、この混合物を0℃に冷却し、((S)−3−メチル−1−オキソ−1−(((S)−1−オキソ−1−((4−((((ペルフルオロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)アミノ)ブタン−2−イル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(112mg、0.155mmol)を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、2時間(LCMSにより確認)撹拌した。この粗生成物を真空濃縮した。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、solid deposit):DCM/MeOH:9/1により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的化合物I.54、収量77mg、58%を赤色油状物として得た。LCMS(ESI):1298.0(MH+)。
フラスコに、アルゴン下で、4−((S)−2−((S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(2−オキソ−2−((2S,4S)−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−4−(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)−9−メトキシ−1−メチルオクタヒドロ−1H−ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3−c][1,4]オキサジン−3−イル)オキシ)−6,11−ジオキソ−1,2,3,4,6,11−ヘキサヒドロテトラセン−2−イル)エチル)エタン−1,2−ジイルビス(メチルカルバミン酸塩)(77.7mg、0.060mmol)およびDMF(2mL)を加えた。次に、この混合物を0℃に冷却し、モルホリン(259μl、2.99mmol)を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、2時間(LCMSにより確認)撹拌した。この粗生成物を真空濃縮した。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、solid deposit):DCM/MeOH:9/1により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的化合物I.55、収量32mg、50%を赤色油状物として得た。LCMS(ESI):1075.80(MH+)。
フラスコに、アルゴン下、25℃で、ジクロロメタン(2mL)中、4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(2−オキソ−2−((2S,4S)−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−4−(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)−9−メトキシ−1−メチルオクタヒドロ−1H−ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3−c][1,4]オキサジン−3−イル)オキシ)−6,11−ジオキソ−1,2,3,4,6,11−ヘキサヒドロテトラセン−2−イル)エチル)エタン−1,2−ジイルビス(メチルカルバミン酸塩)(32mg、0.030mmol、1当量)を導入した。この混合物を0℃に冷却し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(20.74μl、0.119mmol)を加えた。この混合物を0℃で、10分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(2mL)中に希釈した実施例16を加えた。次に、この混合物を0℃で2時間(LCMSにより完全な変換が見られるまで)撹拌した。この粗生成物を真空濃縮し、自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、12g、solid deposit):DCM/MeOH:9/1により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的実施例J(化合物F562646とも呼称)、収量17.4mg、40%を赤色油状物として得た。LCMS(ESI):1338.41(MH+)。
フラスコに、アルゴン下で、出発材料SM1(100mg、0.135mmol)およびDMF(1ml)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、次いで、DMF(0.5mL)中、3−ブロモプロパン酸(22.79mg、0.149mmol)および2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(40.5μl、0.271mmol)の溶液を滴下した。次に、この混合物を室温まで温め、LCMSにより完全な変換が見られるまで撹拌した。この粗生成物を真空濃縮し、自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、12g、solid deposit):DCM/MeOH:80/20により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的化合物I.56、収量108mg、98%を白色固体として得た。LCMS(ESI):811.35(MH+)。
フラスコに、アルゴン下で、化合物I.56(87.0mg、0.107mmol)およびDCM(2mL)を加えた。次に、この混合物を0℃に冷却し、N−ヒドロキシスクシンイミド(13.59mg、0.118mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(30.9mg、0.161mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、2時間(LCMS確認)撹拌した。この粗生成物を真空濃縮した。粗材料をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
フラスコに、アルゴン下で、化合物I.57(97mg、0.107mmol)およびDCM(1ml)を加え、次いで、1mLのDCM中、化合物I.49の溶液およびN、N’−ジイソプロピルエチルアミン(37.3μl、0.214mmol)を滴下した。この混合物をLCMSにより完全な変換が見られるまで撹拌した。粗生成物を真空濃縮し、それ以上精製せずに次の工程に使用した。
フラスコに、アルゴン下で、化合物I.58(58mg、0.052mmol)およびDCM(1ml)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、次いで、ジクロロ酢酸(86μl、1.037mmol)を滴下した。次いで、混合物を室温まで温め、LCMSにより完全な変換が見られるまで撹拌した。この粗生成物を真空濃縮し、自動カラムクロマトグラフィー(Interchim、12g、solid deposit):DCM/MeOH:80/20により精製した。目的画分を真空濃縮し、目的化合物I.59、収量39mg、86%を白色固体として得た。LCMS(ESI):882.6(MH+)。
フラスコに、アルゴン下、25℃で、ジクロロメタン(1mL)中、化合物I.59を導入した。この混合物を0℃に冷却し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(15.83μl、0.091mmol)を加えた。この混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(2mL)中に希釈した実施例16を加えた。次に、混合物を0℃で2時間(LCMSにより完全な変換が見られるまで)撹拌した。この粗生成物を真空濃縮し、分取HPLC(HCOOH条件)により精製し、目的実施例K、収量6mg、22%を白色固体として得た。LCMS(ESI):1165.37(M+Na)+。
VI1.ソマトスタチンと6−(5−クロロ−1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾール−2(3H)−イル)ヘキサン酸ベンジルとの反応
4.1.ADCの合成、精製および特性評価
下記の手順はキメラ、ヒト化およびヒトIgGl形態に当てはまる。IgG2、IgG4などの他のいずれの形態についても、当業者ならば一般知識を用いてこの手順を当てはめることができると理解されるべきである。
それぞれADC1−AおよびADC1−B(切断不能リンカー)を示す実施例Aおよび実施例B;
それぞれADC1−C、ADC1−D、ADC1−E、ADC1−FおよびADC1−G(切断可能リンカー)を示す実施例C、実施例D、実施例E、実施例Fおよび実施例G。
総ての化学薬剤はSigma−Aldrichから購入した:酢酸アンモニウム(A1542)、ヨウ化セシウム(21004)、2−プロパノール(I9516)。IgGZERO(A0−IZ1−010)酵素は、Genovisから入手した。水溶液は、超純水システム(Sartorius、ゲッティンゲン、ドイツ)を用いて作製した。
2つの異なるADC、すなわち、
Ab1抗体および薬物リンカー複合体Cから作製した本発明によるADC1−C(図16B)および
同じ抗体(Ab1)およびスルホマレイミド部分(
に関して比較したものである。
安定性の獲得を確認するために、in vitro安定性試験を行った。この試験は、37℃で14日間のADCのインキュベーションからなる。サンプルは0、3、7および14日目に採取した。次に、種々のサンプル(D0、D3、D7およびD14)を、 4ADCの濃度に対する総抗体の濃度を決定するためにLBAにより分析した。実際には、各ADCの溶液を4種類の血清(ヒト、カニクイザル、マウスおよびラット)中に100μg/mlで調製し、37℃で最大14日間インキュベートした。次に、D0、D3、D7およびD14アリコートを採取し、投与まで−80℃で保存した。総AbおよびADCの定量のために、プレートを振盪しながら室温で解凍し、両LBAアッセイを並行して行う。簡単に述べれば、標準的なマイクロタイタープレート(MSD、ゲイザースバーグ、USA)を、1×PBS中に調製した2μg/mlの抗His抗体溶液50μlを用いてコーティングする。4℃で一晩のインキュベーションの後、アッセイプレートを37℃にて1時間、ブロッキングバッファー(3%MSD Blocker A(MSD、ゲイザースバーグ、USA))で処理する。次に、組換えHisタグを有する抗原を37℃にて1時間、アッセイバッファー中、2.5μg/mlの濃度で添加する。洗浄工程の後、サンプルを1/5000希釈にて2反復で分析し、37℃で1時間インキュベートし、一方、標準ADCは、アッセイプレートに2反復で負荷する。検出工程は、総Abの検出のための1μg/mlのヤギ抗ヒトIg κスルホタグ溶液またはADC検出のためのスルホタグで標識されたマウスモノクローナル抗薬物抗体のいずれかを用いて行う。37℃で1時間のインキュベーション期間の後、MSD Sector Imagerを用いて読み取る直前に界面活性剤(MSD、ゲイザースバーグ、USA)を含有する150μLの2×MSDリードTバッファーを用いて検出を行う。
本発明によるADCのin vitro細胞傷害性を評価した。非特異的細胞傷害性を評価するために、化合物をまた、c9G4と呼ばれる無関連のキメラ抗体(Ab2)に、同じDARで、同じ薬物リンカー複合体を用いて結合させ、実施例CでADC2−Cを、実施例EでADC2−Eを、実施例FでADC2−Fを作製した。
実験プロトコールは総て、ピエール・ファーブルの所内動物実験委員会により承認を受けた。
5.1.ADCの合成、精製および特性評価
2つのPNU−159682誘導体、すなわち、F562524(実施例J)およびF562646(実施例H)を、従前に実施例4で記載した条件下で、抗体208F2(Ab1)およびc9G4(Ab2)に結合させた。208F2(Ab1)およびc9G4(Ab2)は実施例4に開示した通りである。簡単に述べれば、抗体(1〜5mg/ml)を、150mM NaClおよび2mM EDTAを含有する10mMホウ酸バッファーpH8.4中、6〜20当量のTCEP塩酸塩で37℃にて2〜4時間、部分的に還元した。次に、抗体濃度を、150mM NaCl、2mM EDTA、6%スクロースを含有する10mMホウ酸バッファーpH8.4で1mg/mlに調整し、10mM DMSO溶液から、抗体に対して5〜20モル過剰の薬物リンカー複合体を加えた。反応は、10%DMSOの存在下、室温でまたは37℃で1〜4時間行った。過剰な薬物は、薬物モル当たり2.5モルのN−アセチルシステインを添加して、室温で1時間インキュベーションを行うことにより急冷した。4℃で一晩、150mM NaClおよび6%スクロースを含有する25mM HisバッファーpH6.5に対して透析した後、ADC抗体をクロマトグラフィーまたは限外濾過により精製した。ADC濃度は、標準としてIgGを用い、BCAアッセイを使用することにより決定し、精製されたADCは、0.2μmフィルターで濾過除菌した後に4℃で保存した。
Synapt G2Si質量分析計(Waters)に連結したUPLC Acquity H Class Bioシステムでネイティブ液体クロマトグラフィー−質量分析によりADCを分析した。LC分離は、直列につないだ2本のポリヒドロキシエチルAカラム(Poly−LC、150×1mm、300A、5μm)で行った。サンプルを溶離バッファー(150mM酢酸アンモニウム)で0.2mg/mlに希釈した。4μgのサンプルを注射し、40μL/分の流速で溶離した。質量分析計はポジティブモードで、キャピラリ電圧2.9kVで作動させた。サンプルコーンは150Vに設定した。分析は、スキャン時間1秒で、m/z 1000〜8000の範囲で行った。図24は、デコンボリューション前のm/zスペクトルを示す。DAR分布は、Mass Lynxソフトウエア(Waters)のMaxEnt(商標)アルゴリズムを用い、MSスペクトルのデコンボリューション後に決定した(図25)。平均DAR値は、下式(式中、jは最大薬物負荷数である)を用いて計算した。
ADC hz208F2−F562524を、カニクイザル血清中200μg/mlで、37℃にて14日間インキュベートした。サンプルは0、3、7および14日目に採取し、平均DARを決定するためのLC−MS分析まで、−80℃で保存した。
ADCの細胞傷害性をMCF−7細胞およびNCI−H2122細胞で評価した。細胞を96ウェルプレートの完全増殖培地に播種した(2500細胞/ウェル)。翌日、供試ADCの連続希釈液を対応するウェルに添加し、37℃で6日間インキュベートした。細胞生存率は、Cell Titer Gloキット(Promega)を用いてATPを測定することにより決定した。発光は、Berthold CompanyのプレートリーダーMithrasを用いて読み取った。生存率パーセンテージで表される、得られた結果を図26および27に示す。非処理ウェルの生存率を100%とした。
7週齢の雌SCIDマウス(Charles River Laboratories)に、10.106個のCaov3細胞を皮下移植した(各群6個体)。ADC hz208F2−F562524(0.3mg/kg)、対応する対照ADC c9G4−F562524(0.3mg/kg)、またはビヒクルの静脈内投与(Q7d2)による処置は、腫瘍がおよそ150mm3に達した際に開始した。腫瘍体積(長さ×幅×高さ×0.52)を、電子カリパスにより少なくとも週に2回、初回注射後およそ25日間測定した。結果を図19(Q1d1で処置した動物)および図20(Q7d3で処置した動物)。結果を図28に示す。ADC hz208F2−F562524の2回の注射の後に完全な腫瘍退縮が見られたが、対照ADCまたはビヒクルで抗腫瘍効果が見られなかった。
スルホマレイミドリンカー技術を使用することによりPNU−159682誘導体を用いて合成されたADCは、血清中で極めて均質かつ安定である。それらの有効性は種々のin vitroおよびin vivoモデルにおいて実証された。
全体的に見れば、本明細書に記載されるスルホマレイミドに基づくリンカー技術は、アドセトリスなどの上市されている化合物に使用されている通常のマレイミドに基づくリンカーに比べて、種々の種の血漿中でより高い安定性およびin vitroモデルでより高い有効性を示す。これらの特性は、種々の細胞株、より詳しくは、抗原の発現がより低い細胞株(CAOV3)においてin vivo有効性の明らかな改善になって現れた。
Claims (25)
- 下式(I)のリンカー:
X1およびX2は、互いに独立に、H、ハロゲン原子、(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールオキシ、または−O−(CH2CH2O)rHを表し、ただし、X1およびX2は同時にHを表すことはなく;
L1は、式L1’−(CO−Z’)z’の基を表し、ここで、L1’は、−(CH2)n−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルカンジイル、−(CH2)n−アリーレン−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−、−アリーレン−(CH2)p−、−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、または−(CH2)n−シクロアルカンジイル−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−であり;
各Wは独立に、アミノ酸単位を表し;
Yは、PAB−CO−(Z)z−であり、ここで、PABは、
Zは、−NR4−(CH2)u−NR5−、−NR4−(CH2)u−NR5−CO−、−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−、または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−CO−であり、前記NR4基は、PAB−COのCO基に連結され;
Z’は、−NR4−(CH2)u−NR5−または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−であり、前記NR4基は、CO−Z’のCO基に連結され;
R4およびR5は独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり;
cは、0または1、好ましくは、1であり;
mは、1〜15の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
pは、1〜6の整数であり;
qは、0、1または2、好ましくは、2であり;
rは、1〜24、特に、1〜12の整数であり、;
uは、1〜6の整数であり;
vは、1〜6の整数であり;
wは、0〜5の整数、好ましくは、0または2であり;
yは、0または1であり;
zは、0または1であり;
z’は、0または1であり;かつ
X3は、y=z=1かつZが−NR4−(CH2)u−NR5−である場合またはc=w=y=0、z’=1かつZ’が−NR4−(CH2)u−NR5−である場合にHを表し、他の場合には、X3は、OH、NH2または脱離基を表し、ここで、前記脱離基は、ハロゲン原子、式−OSO2−RLGのスルホナート、N−スクシンイミジルオキシ、4−ニトロ−フェニルオキシ、ペンタフルオロフェノキシまたはN−ベンゾトリアゾロキシであり、RLGは、(C1−C6)アルキル、アリール、アリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキル−アリール基を表し、前記基は、1または複数のフッ素原子などのハロゲン原子で場合により置換されていてもよく、
ただし、
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がHであり、qが0であり、L1が
X1がHであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がHであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がHであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がClであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がClであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
X1がBrであり、X2がBrであり、qが0であり、L1が
式(I)の化合物ではなく;
ここで、破線は、L1と
またはその塩。 - 少なくともX1またはX2がハロゲン原子を表す、請求項2に記載のリンカー。
- 少なくともX1またはX2がBrまたはClを表す、請求項3に記載のリンカー。
- X1およびX2の一方がBrまたはClを表し、他方の基がH、ClまたはBrを表す、請求項4に記載のリンカー。
- L1’が−(CH2)n−または−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−、特に、−(CH2)n−、例えば、−(CH2)5−である、請求項6に記載のリンカー。
- 各Wがアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、リシン、アセチルまたはホルミルで保護されたリシン、アルギニン、トシルまたはニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルまたはホルミルで保護されたオルニチン、およびシトルリンから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載のリンカー。
- w=0かつ(W)wが結合であるか、または
w=2かつ(W)wがVal−CitまたはVal−Ala、好ましくは、Val−Citである、
請求項1〜8のいずれか一項に記載のリンカー。 - X1およびX2が同一であって、Cl、Br、(C1−C6)アルコキシ、ならびにアリールオキシ(ハロゲン、CN、NO2、および1または複数のフッ素原子などのハロゲン原子で場合により置換されていてもよいアリールオキシから選択される1または複数の基で場合により置換されていてもよい)から選択されるか、あるいは
X1およびX2の一方がHであって、他方がCl、Br、(C1−C6)アルコキシ、ならびにアリールオキシ(ハロゲン、CN、NO2および場合により1または複数のフッ素原子などのハロゲン原子で置換されていてもよいアリールオキシから選択される1または複数の基で場合により置換されていてもよい)から選択される、
請求項1、2および6〜9のいずれか一項に記載のリンカー。 - y=z=1かつZが−NR4−(CH2)u−NR5−である場合またはc=w=y=0、z’=1かつZ’が−NR4−(CH2)u−NR5−である場合にX3はHであり、他の場合には、X3はOH、ClまたはN−スクシンイミジルオキシである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のリンカー。
- 下式(II)のリンカー薬物複合体:
X1およびX2は、互いに独立に、H、ハロゲン原子、(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールオキシ、または−O−(CH2CH2O)rHを表し、ただし、X1およびX2は同時にHを表すことはなく;
L1は、式L1’−(CO−Z’)z’の基を表し、ここで、L1’は、−(CH2)n−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルカンジイル、−(CH2)n−アリーレン−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−、−アリーレン−(CH2)p−、−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−、または−(CH2)n−シクロアルカンジイル−CH2−CH2−(OCH2CH2)m−であり;
各Wは独立に、アミノ酸単位を表し;
Yは、PAB−CO−(Z)z−であり、ここで、PABは、
Zは、−NR4−(CH2)u−NR5−、−NR4−(CH2)u−NR5−CO−、−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−、または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−CO−であり、前記NR4基は、PAB−COのCO基に連結され;
Z’は、−NR4−(CH2)u−NR5−または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−であり、前記NR4基は、CO−Z’のCO基に連結され;
R4およびR5は独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり;
Qは、薬物部分を表し;
cは、0または1、好ましくは、1であり;
mは、1〜15の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
pは、1〜6の整数であり;
qは、0、1または2、好ましくは、2であり;
rは、1〜24、特に、1〜12の整数であり;
uは、1〜6の整数であり;
vは、1〜6の整数であり;
wは、0〜5、好ましくは、0または2の整数であり;
yは、0または1であり;
zは、0または1であり;かつ
z’は0または1である]
またはその塩。 - L1’、W、w、X1およびX2が請求項3〜10のいずれか一項に定義される通りである、請求項12または13に記載のリンカー薬物複合体。
- Qがアウリスタチン、アントラサイクリン、カンプトテシン、SN−38、チューブリシン、カリケアマイシン、メイタンシノイド、デュオカルマイシン、アマニチン、ピロロベンゾジアゼピンの残基、またはインターフェロン遺伝子(STING)アゴニストの刺激剤の残基またはインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤の残基などの免疫チェックポイントの活性剤の残基である、請求項12〜14のいずれか一項に記載のリンカー薬物複合体。
- Qが、
モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)もしくはモノメチルドラスタチン−10の残基、または下式(C):
R1はHまたはOHであり、
R2は、(C1−C6)アルキル、COOH、COO−((C1−C6)アルキル)またはチアゾリルであり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル、特に、(C1−C6)アルキルであり、
X4は、OまたはNR9であり、
R9は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり、かつ
tは、1〜8、特に、1〜6、有利には、1〜4の整数であり、好ましくは、1または2である]
を有するその誘導体の残基、
ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、2−ピロリノドキソルビシン、プロ−2−ピロリノドキソルビシンもしくはPNU−159682の残基、または下式(A)もしくは(B):
カンプトテシンまたはSN−38の残基;
チューブリシンA、チューブリシンB、チューブリシンCまたはチューブリシンDの残基;
エスペラミシン、カリケアマイシンγ1、またはN−アセチルジメチルヒドラジドカリケアマイシンの残基;
メイタンシン、DM1またはDM4の残基;
デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、またはCC−1065の残基;
α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチンまたはε−アマニチンの残基;
アントラマイシンまたはSGD−1882の残基;
下式(D):
X11およびX21は独立に、OまたはS、好ましくは、Oであり、
X12およびX22は独立に、OH、SH、OまたはSであり、
A11およびA21は独立に、式:
・Z1は、OR11、NR11R12、OまたはNR11であり、ここで、R11およびR12は独立に、H、R13またはCOR13であり、ここで、R13は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C6)アルキルであり、
・Z2は、H、NR21R22またはNR21であり、ここで、R21およびR22は独立に、H、R23またはCOR23であり、ここで、R23は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C6)アルキルであり、
・Z3は、NまたはCR33であり、ここで、R33は、Hまたはハロゲン原子であり、かつ
・Z4は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり、
A12およびA22は独立に、H、OHまたはFであり、かつ
A2はHであるか、またはA2およびA22は相互に連結され、ここで、A2はCH2であり、A22はOであり、
ここで、
・X12がOまたはSである場合、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、Z2はNR21でなく、STINGアゴニストの残基は、X12によって分子の残りの部分に連結されており;
・X22がOまたはSである場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、Z2はNR21でなく、STINGアゴニストの残基は、X22によって分子の残りの部分に連結されており;
・Z1がOまたはNR11である場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Z2はNR21でなく、STINGアゴニストの残基は、Z1によって分子の残りの部分に連結されており;
・Z2がNR21である場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、STINGアゴニストの残基は、Z2によって分子の残りの部分に連結されている]
の残基である、
請求項12〜15のいずれか一項に記載のリンカー薬物複合体。 - Qが
下式(A):
R1は、HまたはOHであり、
R2は、(C1−C6)アルキル、COOH、COO−((C1−C6)アルキル)またはチアゾリルであり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル、特に、(C1−C6)アルキルであり、
X4は、OまたはNR9であり、
R9は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり、かつ
tは、1〜8、特に、1〜6、有利には、1〜4の整数であり、好ましくは、1または2である];または
下式(D):
X11およびX21は独立に、OまたはS、好ましくは、Oであり、
X12およびX22は独立に、OH、SH、OまたはSであり、
A11およびA21は独立に、式:
・Z1は、OR11、NR11R12、OまたはNR11であり、ここで、R11およびR12は独立に、H、R13またはCOR13であり、ここで、R13は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C6)アルキルであり、
・Z2は、H、NR21R22またはNR21であり、ここで、R21およびR22は独立に、H、R23またはCOR23であり、ここで、R23は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C6)アルキルであり、
・Z3は、NまたはCR33であり、ここで、R33は、Hまたはハロゲン原子であり、かつ
・Z4は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり、
A12およびA22は独立に、H、OHまたはFであり、かつ
A2はHであるか、またはA2およびA22は相互に連結され、ここで、A2はCH2であり、A22はOであり、
ここで、
・X12がOまたはSである場合、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、Z2はNR21でなく、STINGアゴニストの残基は、X12によって分子の残りの部分に連結されており;
・X22がOまたはSである場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、Z2はNR21でなく、STINGアゴニストの残基は、X22によって分子の残りの部分に連結されており;
・Z1がOまたはNR11である場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Z2はNR21でなく、STINGアゴニストの残基は、Z1によって分子の残りの部分に連結されており;
・Z2がNR21である場合、X12はOでなく、かつ、Sでなく、X22はOでなく、かつ、Sでなく、Z1はOでなく、かつ、NR11でなく、STINGアゴニストの残基は、Z2によって分子の残りの部分に連結されている]
を有する、請求項12〜16のいずれか一項に記載のリンカー薬物複合体。 - 薬物を、ペプチド、タンパク質、抗体およびその抗原結合フラグメントから選択される、特に、抗体およびその抗原結合フラグメントから選択される結合単位に共有結合的に連結するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載のリンカーまたは請求項12〜17のいずれか一項に記載の薬物リンカー複合体の使用。
- qが2である、請求項18に記載の使用。
- 下式(III)または(IV):
結合単位は、ペプチド、タンパク質、抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
L1は、式L1’−(CO−Z’)z’の基を表し、ここで、L1’は、−(CH2)n−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルカンジイル、−(CH2)n−アリーレン−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−、−アリーレン−(CH2)p−、−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2)n−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−アリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−ヘテロアリーレン−(CH2)p−、−(CH2CH2O)m−CH2−CH2−シクロアルカンジイル−(CH2)p−、−(CH2)n−アリーレン−CH2−CH2−(CH2CH2O)m−、−(CH2)n−ヘテロアリーレン−CH2−CH2−(CH2CH2O)m−、または−(CH2)n−シクロアルカンジイル−CH2−CH2−(CH2CH2O)m−であり;
各Wは独立に、アミノ酸単位を表し;
Yは、PAB−CO−(Z)z−であり、ここで、PABは、
Zは、−NR4−(CH2)u−NR5−、−NR4−(CH2)u−NR5−CO−、−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−、または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−CO−であり、前記NR4基は、PAB−COのCO基に連結され;
Z’は、−NR4−(CH2)u−NR5−または−NR4−(CH2)u−NR5−CO−(CH2)v−であり、前記NR4基は、CO−Z’のCO基に連結され;
R4およびR5は独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり;
Qは、薬物部分を表し;
cは、0または1、好ましくは、1であり;
mは、1〜15の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
pは、1〜6の整数であり;
sは、1〜8の整数であり;
uは、1〜6の整数であり;
vは、1〜6の整数であり;
wは、0〜5の整数、好ましくは、0または2であり;
yは、0または1であり;
zは、0または1であり;かつ
z’は、0または1である]
の結合単位薬物複合体、またはその塩、好ましくは、その薬学上許容可能な塩。 - L1’、W、およびwが請求項6〜9のいずれか一項に定義され。かつ/またはQは、請求項15〜17のいずれか一項に定義される、請求項20に記載の結合単位薬物複合体。
- 前記結合単位が抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項20または21に記載の結合単位薬物複合体。
- 前記抗体がIGF−1R抗体またはHER2抗体である、請求項22に記載の結合単位薬物複合体。
- 請求項20〜23のいずれか一項に記載の結合単位薬物複合体と少なくとも1種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- 前立腺癌、骨肉腫、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、膠芽腫、結腸癌、胃癌、腎臓癌、膵臓癌、または頭頸部癌などの癌の治療において使用するための、請求項20〜23のいずれか一項に記載の結合単位薬物複合体または請求項24に記載の医薬組成物。
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