JPWO2020166592A1 - ヘミアスタリン誘導体とその抗体薬物複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
[項1]
式(1):
R1は、水素原子又はスルホニル基を表し、
Zは、式(Z−1)、式(Z−2)又は式(Z−3):
Wは、式(W−1):
Qは、式(Q−1)又は式(Q−2):
で表される基を表し、
R2は、−(CH2)u−COOHを表し、
uは1又は2を表す)
で表される基を表す]
で表される、化合物又はその塩。
R1が、水素原子である、項1に記載の化合物又はその塩。
式(2):
mAbは、抗体を表し、
qは、1〜30の整数を表し、
Zは、式(Z−1)、式(Z−2)又は式(Z−3):
Wは、式(W−1):
Qは、式(Q−1)又は式(Q−2):
で表される基を表し、
R2は、−(CH2)u−COOHを表し、
uは1又は2を表す)
で表される基を表す]
で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
mAbが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ロルボツズマブ(lorvotuzumab)、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、エンホルツマブ、テルソツズマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ(mirvetuximab)、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマクソマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツズマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、、、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オルチクマブ(orticumab)、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソツズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ、カミダンルマブ、コフェツズマブ、ラジラツズマブ、ロンカスツキシマブ、テリソツズマブ、エナポタマブ、AMG595の抗体又は抗エンビジン抗体である、項4に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
mAbが、ブレンツキシマブである、項4に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
qが1〜20の整数である、項4〜6のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
qが1〜10の整数である、項4〜6のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩と、
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される1種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物。
項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗がん剤。
がんが、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫又は白血病である、項11に記載の抗がん剤。
治療が必要な患者に、項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
抗がん剤を製造するための、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
抗がん剤を製造するための、項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
がんの治療に使用するための、項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される1種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と併用してがんを治療するための、項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(1−A)
式(1)において、
R1が、水素原子であり、
Zが、式(Z−1)、式(Z−2)又は式(Z−3)で表される基であり、
R2が、−(CH2)u−COOHであり、
uが、1又は2の整数であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−1)で表される基である、
化合物又はその塩。
(1−B)
式(1)において、
R1が、水素原子であり、
Zが、式(Z−1)、式(Z−2)又は式(Z−3)で表される基であり、
R2が、−(CH2)u−COOHであり、
uが、1又は2の整数であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−2)で表される基である、
化合物又はその塩。
(1−C)
式(1)において、
R1が、水素原子であり、
Zが、式(Z−1)で表される基であり、
R2が、−(CH2)u−COOHであり、
uが、1又は2の整数であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−1)又は式(Q−2)で表される基である、
化合物又はその塩。
(1−D)
式(1)において、
R1が、水素原子であり、
Zが、式(Z−2)で表される基であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−1)又は式(Q−2)で表される基である、
化合物又はその塩。
(1−E)
式(1)において、
R1が、水素原子であり、
Zが、式(Z−3)で表される基であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−1)又は式(Q−2)で表される基である、
化合物又はその塩。
(2−A)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1〜8の整数であり、
Zが、式(Z−1)、式(Z−2)又は式(Z−3)で表される基であり、
R2が、−(CH2)u−COOHであり、
uが、1又は2の整数であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−1)で表される基である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2−B)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1〜8の整数であり、
Zが、式(Z−1)、式(Z−2)又は式(Z−3)で表される基であり、
R2が、−(CH2)u−COOHであり、
uが、1又は2の整数であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−2)で表される基である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2−C)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1〜8の整数であり、
Zが、式(Z−1)で表される基であり、
R2が、−(CH2)u−COOHであり、
uが、1又は2の整数であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−1)又は式(Q−2)で表される基である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2−D)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1〜8の整数であり、
Zが、式(Z−2)で表される基であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−1)又は式(Q−2)で表される基である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
(2−E)
式(2)において、
mAbが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
qが、1〜8の整数であり、
Zが、式(Z−3)で表される基であり、
Wが、式(W−1)で表される基であり、
Qが、式(Q−1)又は式(Q−2)で表される基である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
Zが式(Z−1)で表される基であり、Wが式(W−1)で表される基であり、Qが式(Q−1)で表される基であり、R1が水素原子である場合、式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
化合物a2は、化合物a1を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のメチル化試薬を反応させることにより製造することができる。メチル化試薬としては、例えば、ハロゲン化メチル等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル等が挙げられる。塩基としては、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは10分〜2時間である。反応温度は、通常−78℃〜100℃であり、好ましくは−78℃〜10℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a3は、化合物a2より、上記A−1工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物a4は、化合物a3を、適当な溶媒中で、適当な還元剤と反応させることにより製造することができる。還元剤としては、通常の有機合成反応に用いられる還元剤から適宜選択されるが、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジエチルエーテルが挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は、通常−78℃〜100℃であり、好ましくは−78℃〜50℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a5は、化合物a4を、適当な溶媒中、適当な酸化剤を用いて酸化することにより製造することができる。酸化剤としては、通常の有機合成反応に用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常−78℃〜100℃であり、好ましくは、−78℃〜50℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a6は、化合物a5のアルデヒドを、適当な溶媒中、α−アミノシアノ化することにより製造することができる。溶媒としては、好ましくはトルエン及びジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常5分〜96時間であり、好ましくは24時間〜72時間である。反応温度は、通常0℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。本工程は、Org. Lett. 2002, 4, 695-697等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a7は、化合物a6を、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で、適当な酸化剤を用いて製造することができる。酸化剤としては、通常の有機合成反応で用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過酸化水素が挙げられる。塩基としては、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノールが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常0℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜60℃である。本工程は、J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a8は、化合物a7を、適当な溶媒中、適当な触媒存在下で、還元剤を用いて還元することにより製造することができる。還元剤としては、通常の有機合成反応で用いられる還元剤から適宜選択することができるが、好ましくは水素、ギ酸アンモニウム等のギ酸の塩又はヒドラジンが挙げられる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属、その塩若しくはその錯体又は上記遷移金属をポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、好ましくはエタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常0℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。本工程は、J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a9は、化合物a8のアミノ基を保護基PXで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物a11は、化合物a9と種々のアシル化試薬(例えば、化合物a10)を、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で、反応させることにより製造することができる。アシル化試薬としては、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物等が挙げられ、好ましくはジ−tertブチルジカルボネートが挙げられる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常0℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜50℃である。
化合物a12は、化合物a11を、適当な溶媒中、適当なアルカリ金属アルコキシド類と反応させることにより製造することができる。アルカリ金属アルコキシド類としては、通常の有機合成反応で用いられるアルカリ金属アルコキシド類から適宜選択することができるが、好ましくはリチウムメトキシド又はリチウムエトキシドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノール又はエタノールが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜6時間である。反応温度は、通常−78℃〜200℃であり、好ましくは−78℃〜50℃である。
化合物a13は、化合物a12に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のメチル化試薬を反応させることにより製造することができる。メチル化試薬としては、例えば、ハロゲン化メチル等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル等が挙げられる。塩基としては、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは10分〜2時間である。反応温度は、通常−78℃〜100℃であり、好ましくは−78℃〜10℃である。
化合物a14は、化合物a13のエステルを、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、加水分解することにより製造できる。塩基としては、好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくは水又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃である。
化合物a16は、化合物a14と化合物a15を、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて、縮合することにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常−78℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a17は、化合物a16のエステルを、上記A−12工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物a18は、化合物a17とN−ヒドロキシスクシンイミドを、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、反応の効率を向上させるために、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常−78℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。
化合物a19は、化合物a18を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、アミノ酸又はペプチドのエステル体と反応させることにより製造することができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常0℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。
化合物a20は、化合物a19を、上記A−15工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。
化合物A1は、化合物a20のアミノ基の保護基PXの脱保護及びエステル(−COORb)の加水分解により製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
Zが式(Z−1)で表される基であり、Wが式(W−1)で表される基であり、Qが式(Q−2)で表される基であり、R1が水素原子である場合、式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
化合物b2は、化合物b1に、種々のルイス酸存在下、ベンゼンを反応させることにより製造することができる。ルイス酸としては、例えば、ハロゲン化ホウ素、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ガリウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン等が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウム、塩化鉄等が挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは30分〜4時間である。反応温度は、通常−78℃〜200℃であり、好ましくは50℃〜150℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物b3は、化合物b2を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のカルボン酸ハロゲン化物と反応させた後、アルカリ金属化4−アルキル−2−オキサゾリジノンを反応させることにより製造することができる。塩基としては、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、カルボン酸塩化物等が挙げられ、好ましくはピバロイルクロライド等が挙げられる。アルカリ金属化4−アルキル−2−オキサゾリジノンとしては、4−アルキル−2−オキサゾリジノンリチウム、4−アルキル−2−オキサゾリジノンナトリウム等が挙げられ、好ましくは4−イソプロピル−2−オキサゾリジノンリチウムが挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は、通常−78℃〜100℃であり、好ましくは−78℃〜50℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物b4は、化合物b3を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアジド化試薬と反応させることにより製造することができる。アジド化試薬としては、例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられ、好ましくはトリメチルシリルアジドが挙げられる。塩基としては、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常−78℃〜200℃であり、好ましくは−78℃〜75℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物b5は、化合物b4より、上記A−7工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b6は、化合物b5より、上記A−8工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b7は、化合物b6を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、適当な酸化剤を用いることにより製造することができる。塩基としては、好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン又は水が挙げられる。酸化剤としては、通常の有機合成反応で用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過酸化水素が挙げられる。反応時間は、通常5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常0℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜60℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
化合物b8は、化合物b7に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアルキル化試薬を反応させることにより製造することができる。アルキル化試薬としては、例えば、ハロゲン化アルキル等が挙げられ、好ましくはヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。塩基としては、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは10分〜2時間である。反応温度は、通常−78℃〜100℃であり、好ましくは−10℃〜25℃である。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物b9は、化合物b8より、上記A−11工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b10は、化合物b9より、上記A−12工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b12は、化合物b10と化合物b11より、上記A−13工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b13は、化合物b12のエステルを、上記A−12工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。
化合物b14は、化合物b13より、上記A−15工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b15は、化合物b14より、上記A−16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物b16は、化合物b15より、上記A−17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物B1は、化合物b16より、上記A−18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Zが式(Z−2)又は式(Z−3)で表される基であり、Wが式(W−1)で表される基であり、R1が水素原子である場合、式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
化合物c2は、化合物c1より、上記A−16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物c3は、化合物c2より、上記A−17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物C1は、化合物c3より、上記A−18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Zが式(Z−2)又は式(Z−3)で表される基であり、Wが式(W−1)で表される基であり、R1が水素原子である場合、式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
化合物e2は、化合物e1より、上記A−15工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物e3は、化合物e2より、上記A−16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物e4は、化合物e3より、上記A−17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物E1は、化合物e4より、上記A−18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
Zが式(Z−1)で表される基であり、Wが式(W−1)で表される基であり、R1が水素原子である場合、式(1)で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
化合物f2は、化合物f1より、上記A−15工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物f3は、化合物f2より、上記A−16工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物f4は、化合物f3より、上記A−17工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物F1は、化合物f4より、上記A−18工程に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物D1は、化合物d1と化合物d2を、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。本工程は、Antibody−Drug Conjugates(Laurent Ducry編集、Humana Press刊行、2013年)等に記載されている方法等に準じて行うことができる。
検出機器:島津 LCMS−IT−TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1% HCOOH/CH3CN、B液:0.1% HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=1:99
0.0−1.4分 Linear gradient from A 1% to 95%
1.4−1.6分;A/B=95:5
1.6−2.0分;A/B=1:99
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS−IT−TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1% HCOOH/CH3CN、B液:0.1% HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=10:90
0.0−1.4分 Linear gradient from A 10% to 90%
1.4−1.6分;A/B=90:10
1.6−2.0分;A/B=10:90
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS−IT−TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C8,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1 % HCOOH/CH3CN、B液:0.1% HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=1:99
0.0−1.4分 Linear gradient from A 1% to 95%
1.4−1.6分;A/B=95:5
1.6−2.0分;A/B=1:99
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS−IT−TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C8,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1% HCOOH/CH3CN、B液:0.1% HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=10:90
0.0−1.4分 Linear gradient from A 10% to 95%
1.4−1.6分;A/B=95:5
1.6−2.0分;A/B=10:90
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS−IT−TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C8,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1% HCOOH/CH3CN、B液:0.1% HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=10:90
0.0−1.4分 Linear gradient from A 10% to 90%
1.4−1.6分;A/B=90:10
1.6−2.0分;A/B=10:90
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS−IT−TOF
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C8,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1% HCOOH/CH3CN、B液:0.1% HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=100:0
0.0−1.6分 Linear gradient from A 100% to 1%
1.6−2.0分;A/B=1:99
Flow rate:1.2mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS−2020
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.1% HCOOH/CH3CN、B液:0.1% HCOOH/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=10:90
0.0−1.7分 Linear gradient from A 10% to 99%
1.7−1.9分;A/B=99:1
1.9−3.0分;A/B=10:90
Flow rate:0.5mL/分
UV:220/254nm
カラム温度:40℃
質量分析装置:SynaptHDMS(ウォーターズ社)
液体クロマトグラフィー:Acquity M class(ウォーターズ社)
Column:Intrada WP−RP(カタログ番号WPR22、50mm×2mm、インタクト社)
Solvent:A液:0.1% HCOOH/0.025% TFA/CH3CN、B液:0.1% HCOOH/0.025% TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0−1.0分;A/B=5:95
1.0−9.0分 Linear gradient from A 5% to 60%
9.0−12.0分;A/B=60:40
12.0−15.0分;A/B=5:95
Flow rate:0.1mL/分
カラム温度:37℃
tert−ブチル(6S,9S,12S,13E,17R)−9−tert−ブチル−17−{3−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロ−ル−1−イル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)−2,2,5,11,14−ペンタメチル−6−[2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル]−4、7、10、15−テトラオキソ−12−(プロパン−2−イル)−3−オキソ−5,8,11,16−テトラアザオクタデカ−13−エン−18−カルボン酸エステル
窒素雰囲気下、−78℃のインドール−3−酢酸メチルエステル(3.8g)のテトラヒドロフラン(87mL)溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、65.5mL)を滴下した後、0℃で2時間撹拌した。反応液を−78℃に冷却後、ヨウ化メチル(23g)を滴下した後、0℃で3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することによりメチル 2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパノエート(3.95g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.60 (3H, d, J =7.1 Hz),3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.02 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, s),7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.66(1H, d, J= 7.8Hz).
窒素雰囲気下、−78℃のメチル 2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパノエート(3.94g)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、27.7mL)を滴下した後、0℃で2時間撹拌した。反応液を−78℃に冷却後、ヨウ化メチル(15.4g)を滴下した後、0℃で3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することによりメチル 2−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパノエート(3.59g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.66 (6H, s), 3.61 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz).
窒素雰囲気下、−78℃のメチル 2−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパノエート(3.59g)のジエチルエーテル(169mL)及びジクロロメタン(47mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1mol/L n−ヘキサン溶液、38.8mL)を滴下した後、0℃で1時間撹拌した。反応終了後、水を加えた後、25℃の反応混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより2−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール(3.14g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.42 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz).
窒素雰囲気下、2−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール(3.14g)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(271mg)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(3.26g)及びモレキュラーシーブ4A(7.7g)のジクロロメタン(110mL)混合溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応終了後、セライトにて濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより2−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパナール(2.4g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.53 (6H, s), 3.77 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.0 Hz), 9.47 (1H, s).
窒素雰囲気下、2−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパナール(2.4g)及び(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(1.63g)のトルエン(47mL)溶液を1.5時間加熱還流し、ディーン・スターク装置で水を留去した後、溶媒を留去した。窒素雰囲気下、残渣に0℃のジクロロメタン(69mL)を加えた後、トリメチルシリルシアニド(2.36g)を加え、25℃で96時間撹拌した。反応溶液にフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1mL)を加え、さらに30分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより(2S)−2−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ}−3−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ブタンニトリル(2.74g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.64 (3H, s), 1.65 (3H, s), 3.49-3.55 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 10.9, 4.2 Hz), 3.79 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 7.11(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.40 (6H, m).
(2S)−2−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ}−3−メチル−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ブタンニトリル(2.74g)、ジメチルスルホキシド(6.16g)及び炭酸カリウム(10.9g)のメタノール(50mL)及び水(2.1mL)懸濁液に30%過酸化水素水(8.94mL)を0℃で加えた後、45℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することによりNα−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンアミド(2.32g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.06-2.14 (1H, br), 2.37 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 3.44-3.50 (1H, m), 3.50-3.54 (1H, m), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.75 (3H, s), 5.52 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.71-6.73 (2H, m), 6.81-6.85 (2H, m), 6.97-7.00 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
Nα−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンアミド(2.32g)のメタノール(65mL)溶液に水酸化パラジウム/炭素(2.8g)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。セライトにて濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することによりβ,β,1−トリメチル−L−トリプトファンアミド(1.27g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):1.24 (2H, brs), 1.28 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.68 (1H, s), 3.71 (3H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2Hz).
β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンアミド(1.27g)、炭酸水素ナトリウム(522mg)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.35g)、テトラヒドロフラン(13mL)、クロロホルム(13mL)及び水(6.5mL)の混合液を25℃にて16時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することによりNα−(tert−ブトキシカルボニル)−β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンアミド(1.80g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.33 (3H, s), 1.47 (9H, s),1.50 (3H, s), 3.73 (3H, d, J = 1.3 Hz), 4.51 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 5.02 (1H, brd, J = 8.2 Hz), 5.59 (1H, brd, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, brd, J = 7.3 Hz).
LC-MS:346 (M+H)+ (1.211 min, 測定条件A).
Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンアミド(1.79g)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(2.8g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.68g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.19g)及びクロロホルム(20mL)の混合液を25℃にて2.5時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することによりN,N,Nα−トリス(tert−ブトキシカルボニル)−β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンアミド(1.99g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.08-1.58 (33H, m), 3.70 (3H, s), 4.67-4.90 (0.2H, m), 5.25-5.45 (0.8H, m), 6.00-6.03 (1H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.13-7.18 (1H. m), 7,21-7,27 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m).
LC-MS:546 (M+H)+ (1.630 min, 測定条件A)
窒素雰囲気下、N,N,Nα−トリス(tert−ブトキシカルボニル)−β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンアミド(2.29g)のメタノール溶液(21mL)に、リチウムメトキシド(176mg)を0℃で加えた後、25℃にて2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することによりメチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンエート(927mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 1.17-1.59 (15H, m), 3.45 and 3.58 (3H, 2brs), 3.71 (3H, s), 4.56-4.73 (1.2H, m), 5.06 (0.8H, brd, J = 7.3 Hz), 6.81-6.82 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.73-7.80 (1H, m).
LC-MS: 361 (M+H)+ (1.379 min, 測定条件A).
窒素雰囲気下、メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−β,β,1−トリメチル−L−トリプトファンエート(927mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(13mL)に、60%含有水素化ナトリウム(168mg)を0℃で加えた後、25℃にて15分撹拌した。反応懸濁液を0℃にした後、ヨウ化メチル(1.1g)を加え、その後、25℃にて1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することによりメチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトファナート(915mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.42 (9H, s), 1.52 and 1.64 (6H, 2s), 2.80 and 2.86 (3H, 2s), 3.46 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.27 and 5.52 (1H, 2s), 6.85 (1H, s), 7.07-7.27 (3H, m), 7.78 and 7.92 (1H, 2d, J = 7.88 Hz).
LC-MS: 397 (M+Na)+ (1.406 min, 測定条件B)
メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトファナート(639mg)の水(11mL)−メタノール(44mL)溶液に、1mol/L水酸化リチウム(13.5mL)を加え、60℃にて24時間撹拌した。反応終了後、1mol/Lシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をpH4にした後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することによりN−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトファン(610mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.76 and 2.89 (3H, 2s), 3.71 (3H, s), 5.36 and 5.44 (1H, 2s), 6.85 and 6.87 (1H, 2s), 7.02-7.11 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.81 and 7.96 (1H, 2d, J = 7.9 Hz).
LC-MS: 361 (M+H)+, 359 (M-H)-(1.300 min, 測定条件A).
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトファン(500mg)、エチル(2E,4S)−2,5−ジメチル−4−[メチル(3−メチル−L−バリル)アミノ]ヘキサ−2−エノエート(520mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(399mg)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール・1水和物(425mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合液を、25℃にて16時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することによりN−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトフイル−N−[(3S,4E)−6−エトキシ−2,5−ジメチル−6−オキソヘキサ−4−エン−3−イル]−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(759mg)を得た。
LC-MS: 655 (M+H)+ (1.714 min, 測定条件A)
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトフイル−N−[(3S,4E)−6−エトキシ−2,5−ジメチル−6−オキソヘキサ−4−エン−3−イル]−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(127mg)の水(1.55mL)−メタノール(4.65mL)溶液に、1mol/L水酸化リチウム(1.65mL)を加え、25℃にて24時間撹拌した。反応終了後、1mol/Lシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をpH4にした後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することによりN−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトフイル−N−[(3S,4E)−5−カルボキシ−2−メチルヘキサ−4−エン−3−イル]−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(93mg)を得た。
LC-MS: 627 (M+H)+ (1.508 min, 測定条件A)
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトフイル−N−[(3S,4E)−5−カルボキシ−2−メチルヘキサ−4−エン−3−イル]−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(185mg)、N−ヒドロキシスクシンイミド(97mg)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(391mg)、4−ジメチルアミノピリジン(102mg)、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(108mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)の混合液を、25℃にて4時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することによりN−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β,1−テトラメチル−L−トリプトフイル−N−{(3S,4E)−6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−2、5−ジメチル−6−オキソヘキサ−4−エン−3−イル}−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(166mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.27 and 7.96 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.04 (4H,m), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.17 and 6.09 (1H, 2d, J = 8.5 Hz), 5.96 and 5.66 (1H, 2s), 5.07 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.45 and 3.87 (1H, 2d, J = 8.6 Hz), 3.74 and 3.73 (3H, 2s), 2.99 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.83 (4H, brs), 1.97 (3H, s), 1.92-1.86 (1H, m), 1.57-1.42 (14H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.83-0.80 (3H, m), 0.48 and 0.41 (9H, 2s).
LC-MS: 724 (M+H)+ (1.573 min, 測定条件A)
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニル−N−{(3S,4E)−6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−2、5−ジメチル−6−オキソヘキサ−4−エン−3−イル}−N,3−ジメチル−L−バリンアミド
3−メチル−2−ブテン酸(15g)のベンゼン(100mL)溶液に、10℃にて塩化アルミニウム(24.1g)を加え、30分撹拌した後、40℃で1時間撹拌した。0℃に冷却後、氷水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、ある程度濃縮し、有機層を飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸でpH2にし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、3−メチル−3−フェニルブタン酸(26.3g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.2 Hz).
3−メチル−3−フェニルブタン酸(17.2g)のTHF溶液(900mL)に、−78℃でトリエチルアミン(23.7mL)及びピバロイルクロリド(15.3mL)を加えた。0℃に昇温して1時間撹拌した。別途、(S)−イソプロピルオキサゾリジノン(19.5g)のTHF溶液(760mL)に、−78℃でn−ブチルリチウム(1.64mol/Lヘキサン溶液89.8mL)を加え、30分撹拌し、リチウム塩を調製した。先の反応液を−78℃にし、リチウム塩を滴下し、1時間撹拌した後、0℃に昇温し、さらに30分撹拌した後、水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル)で精製し、(4S)−3−(3−メチル−3−フェニルブタノイル)−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(27.0g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.723 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (s, 6H), 2.13-2.18 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H).
(4S)−3−(3−メチル−3−フェニルブタノイル)−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(27.0g)のTHF懸濁液(560mL)を−78℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジド(1.06mol/Lテトラヒドロフラン溶液、99.5mL)を加え、1.5時間撹拌した。−78℃の2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアザイド(40g)のTHF溶液(330mL)を加え、10分後、酢酸(24.5mL)を加え、40℃に昇温し、1時間撹拌した。飽和食塩水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:クロロホルム)にて精製し、(4S)−3−[(2S)−2−アジド−3−メチル−3−フェニルブタノイル]−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(16.4g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz),0.84 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.28-2.33 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 5.66 (1H, s), 7.23-7.420 (5H, m).
(4S)−3−[(2S)−2−アジド−3−メチル−3−フェニルブタノイル]−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(16.4g)の酢酸エチル溶液(1200mL)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(24.0g)及び10%Pd−C(11.6g、50%ウェット)を加え、水素雰囲気下、2時間撹拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル)にて精製し、tert−ブチル{(2S)−3−メチル−1−オキソ−1−[(4S)−2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−3−フェニルブタン−2−イル}カルバメート(16.1g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.80-3.83 (1H, m), 3.89-3.92 (1H, dd, J =2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 5.16 (1H, brs), 6.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.21-7.26 (1H,m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 7.2 Hz).
tert−ブチル{(2S)−3−メチル−1−オキソ−1−[(4S)−2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−3−フェニルブタン−2−イル}カルバメート(16.1g)のTHF(468mL)及び水(117mL)溶液に、0℃にて30%過酸化水素水(32.5mL)及び水酸化リチウム水溶液(1mol/L,119mL)を加え、25℃に昇温し、3時間撹拌した。0℃にて硫酸水素ナトリウム水溶液(1.5mol/L,470mL)を加え、25℃に昇温し、1時間撹拌した。クエン酸水溶液(1mol/L)でpH3にし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−β,β−ジメチル−L−フェニルアラニン(14.2g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.38 (9H, s), 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 4.56 (1H, brd, J = 11.6 Hz), 4.94 (1H, brd, J = 14.4 Hz), 7.21-7.38 (5H, m).
N−(tert−ブトキシカルボニル)−β,β−ジメチル−L−フェニルアラニン(14.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(84mL)に、炭酸ナトリウム(8.44g)及びヨウ化メチル(9.91mL)を加え、25℃で15時間撹拌した。0℃に冷却後、冷水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル)で精製し、メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−β,β−ジメチル−L−フェニルアラニンエステル(11.1g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.36 (9H, s), 1.37 (3H, s),1.41 (3H, s), 3.48 (3H, brs), 4.49 (1H, brd, J = 9.8 Hz), 4.98 (1H, brd, J =9.1 Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.27-7.33 (4H, m).
参考例1−k)と同様の手法で、メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−β,β−ジメチル−L−フェニルアラニンエステル(307mg)からメチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニンエステル(245mg)を得た。
LC-MS: 344 (M+Na)+ (1.589 min, 測定条件C)
参考例1−l)と同様の手法で、メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニンエステル(235mg)からN−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニン(195mg)を得た。
LC-MS: 330 (M+Na)+ (1.420 min, 測定条件C)
参考例1−m)と同様の手法で、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニン(195mg)からN−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニル−N−[(3S,4E)−6−エトキシ−2,5−ジメチル−6−オキソヘキサ−4−エン−3−イル]−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(307mg)を得た。
LC-MS: 624 (M+Na)+ (1.797 min, 測定条件C)
参考例1−n)と同様の手法で、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニル−N−[(3S,4E)−6−エトキシ−2,5−ジメチル−6−オキソヘキサ−4−エン−3−イル]−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(307mg)からN−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニル−N−[(3S,4E)−5−カルボキシ−2−メチルヘキサ−4−エン−3−イル]−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(286mg)を得た。
LC-MS: 596 (M+Na)+, 572 (M-H)-(1.596 min, 測定条件C)
参考例1−o)と同様の手法で、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニル−N−[(3S,4E)−5−カルボキシ−2−メチルヘキサ−4−エン−3−イル]−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(286mg)からN−(tert−ブトキシカルボニル)−N,β,β−トリメチル−L−フェニルアラニル−N−{(3S,4E)−6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−2、5−ジメチル−6−オキソヘキサ−4−エン−3−イル}−N,3−ジメチル−L−バリンアミド(227mg)を得た。
LC-MS: 693 (M+Na)+ (1.658 min, 測定条件C)
tert−ブチル(6S,9S,12S,13E,17R)−9−tert−ブチル−17−{3−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−3−オキソプロピル}−2,2,5,11,14−ペンタメチル−6−[2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル]−4,7,10,15−テトラオキソ−12−(プロパン−2−イル)−3−オキサ−5,8,11,16−テトラアザオクタデカ−13−エン−18−カルボン酸エステル
参考例1(30mg)、D−グルタミン酸 α−tert−ブチルエステル塩酸塩(10.7mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(49.7mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)の混合液を、25℃にて3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより(6S,9S,12S,13E,17R)−17−(tert−ブトキシカルボニル)−9−tert−ブチル−2,2,5,11,14−ペンタメチル−6−[2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル]−4、7,10,15−テトラオキソ−12−(プロパン−2−イル)−3−オキサ−5,8,11,16−テトラアザイコサ−13−エン−20−カルボン酸(14.2mg)を得た。
LC-MS 834 (M+Na)+ (1.574 min, 測定条件E)
参考例1−o)と同様の手法で、(6S,9S,12S,13E,17R)−17−(tert−ブトキシカルボニル)−9−tert−ブチル−2,2,5,11,14−ペンタメチル−6−[2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル]−4、7,10,15−テトラオキソ−12−(プロパン−2−イル)−3−オキサ−5,8,11,16−テトラアザイコサ−13−エン−20−カルボン酸(90.2mg)からtert−ブチル(6S,9S,12S,13E,17R)−9−tert−ブチル−17−{3−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−3−オキソプロピル}−2,2,5,11,14−ペンタメチル−6−[2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル]−4,7,10,15−テトラオキソ−12−(プロパン−2−イル)−3−オキサ−5,8,11,16−テトラアザオクタデカ−13−エン−18−カルボン酸エステル(51.8mg)を得た。
LC-MS: 931 (M+Na)+ (1.662 min, 測定条件E)
参考例1及び参考例2を原料化合物として用い、参考例3の工程a)と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
参考例11を原料化合物として用い、参考例3の工程b)と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
参考例25を原料化合物として用い、参考例3の工程a)と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
参考例26、参考例27及び参考例28を原料化合物として用い、参考例3の工程b)と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
参考例28(173mg)、N−ヒドロキシスクシンイミド(30.2mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(50.3mg)、テトラヒドロフラン(5mL)及びアセトニトリル(5mL)の混合液を25℃にて3日間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することによりtert−ブチル(3S,6S,9S,10E,14R)−6−tert−ブチル−14−{[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}−8,11−ジメチル−4,7,12−トリオキソ−3−(2−フェニルプロパン−2−イル)−9−(プロパン−2−イル)−2,5,8,13−テトラアザヘプタデカ−10−エン−17−カルボン酸エステル(86.9mg)を得た。
LC−MS:756(M+H)+(0.348min,測定条件H)
(3S,6S,9S,10E,14R)−6−tert−ブチル−14−{3−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−3−オキソプロピル}−8,11−ジメチル−4,7,12−トリオキソ−3−{2−フェニルプロパン−2−イル)−9−(プロパン−2−イル)−2,5,8,13−テトラアザペンタデカ−10−エン−15−カルボン酸
LC−MS:700(M+H)+(1.140min,測定条件D)
実施例1と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
ブレンツキシマブ−実施例1複合体(平均DAR:1.1)
ブレンツキシマブ−実施例1複合体(平均DAR:3.5)
ブレンツキシマブ−実施例7複合体(平均DAR:1.2)
対応する抗体と修飾化剤(実施例の化合物)を用いて実施例ADC2と同様に反応及び処理をし、下表に示すADCを得た。
対応する抗体と修飾化剤(実施例の化合物)を用いて実施例ADC3と同様に反応及び処理をし、下表に示すADCを得た。
CD30抗原発現細胞株で、ヒトリンパ腫細胞株であるKarpas−299細胞(European Collection of Authenticated Cell Cultures、以下、ECACC)を、10%のウシ胎児血清(MP Biomedicals)を含むRPMI1640(GIBCO)(以下、この試験において、「培地A」という)で培養した。Karpas−299細胞を培地Aで2×106cells/mLになるように調製し、96穴細胞培養用マイクロプレートに50μLずつ添加した。培地Aで濃度を16μg/mLに調製したブレンツキシマブ、実施例ADC1又は実施例ADC2を、マイクロプレートに50μLずつ添加し、37℃、5%CO2下で、4日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で10分間静置した。各ウェルに50μLのCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で20分インキュベートし、マイクロプレートルミノメーターを用いて発光を計測することにより、化合物未添加処理した際に残存した細胞数に対する、ブレンツキシマブ、実施例ADC1又は実施例ADC2で処置した際に残存した細胞数の百分率を求めた。下表10にその結果を示す。
CD30抗原発現細胞株で、ヒトリンパ腫細胞株であるKarpas−299細胞(European Collection of Authenticated Cell Cultures、以下、ECACC)を、10%のウシ胎児血清(MP Biomedicals)を含むRPMI1640(GIBCO)(以下、この試験において、「培地A」という)で培養した。Karpas−299細胞を培地Aで2×106cells/mLになるように調製し、96穴細胞培養用マイクロプレートに50μLずつ添加した。培地Aで濃度を0.25μMに調製した化合物を、マイクロプレートに50μLずつ添加し、37℃、5%CO2下で、4日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で10分間静置した。各ウェルに50μLのCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で20分インキュベートし、マイクロプレートルミノメーターを用いて発光を計測することにより、化合物未添加処理した際に残存した細胞数に対する、化合物で処置した際に残存した細胞数の百分率を求めた。下表11にその結果を示す。
Cytoskeleton社より購入したチューブリン重合阻害アッセイキット(カタログ番号:BK006P)を用い、キットに付属するプロトコールに従って、化合物の重合阻害活性を評価した。96穴マイクロプレートに、評価対象の化合物の80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、及び5%DMSO緩衝液を、10μLずつ添加し、これらに3mg/mLのブタチューブリン 80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、1mM GTP、及び10.2%glycerol溶液を100μLずつ添加した。チューブリンが重合する様子を経時的に調べるため、340nmの吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて、37℃にて測定した。チューブリンの重合が進むにつれて、340nmの吸光度は上昇する。
CD30抗原発現細胞株で、ヒトリンパ腫細胞株であるKarpas−299細胞(European Collection of Authenticated Cell Cultures、以下、ECACC)を、10%のウシ胎児血清(MP Biomedicals)を含むRPMI1640(GIBCO)(以下、この試験において、「培地A」という)で培養した。Karpas−299細胞を培地Aで2×106cells/mLになるように調製し、96穴細胞培養用マイクロプレートに50μLずつ添加した。培地Aで濃度を16μg/mLに調製した実施例ADCを、マイクロプレートに50μLずつ添加し、37℃、5%CO2下で、4日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で10分間静置した。各ウェルに50μLのCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で20分インキュベートし、マイクロプレートルミノメーターを用いて発光を計測することにより、化合物未添加処理した際に残存した細胞数に対する、実施例ADCで処置した際に残存した細胞数の百分率を求めた。下表13にその結果を示す。
Claims (17)
- R1が、水素原子である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- mAbが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ロルボツズマブ(lorvotuzumab)、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、エンホルツマブ、テルソツズマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ(mirvetuximab)、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマクソマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツズマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オルチクマブ(orticumab)、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソツズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ、カミダンルマブ、コフェツズマブ、ラジラツズマブ、ロンカスツキシマブ、テリソツズマブ、エナポタマブ、AMG595の抗体又は抗エンビジン抗体である、請求項4に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
- mAbが、ブレンツキシマブである、請求項4に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
- qが1〜20の整数である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
- qが1〜10の整数である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
- 請求項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 請求項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩と、
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される1種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物。 - 請求項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗がん剤。
- がんが、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫又は白血病である、請求項11に記載の抗がん剤。
- 治療が必要な患者に、請求項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
- 抗がん剤を製造するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
- 抗がん剤を製造するための、請求項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- がんの治療に使用するための、請求項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
- 抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される1種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と併用してがんを治療するための、請求項4〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
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