CN111051329A - 哈米特林衍生物及它们的抗体药物复合物 - Google Patents

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Abstract

式(1)所示的化合物或其盐。[式中，AA表示特定的氨基酸残基或它们的C1‑6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，Q表示非取代苯基或式(Q‑1)、式(Qa‑2)、式(Qa‑3)、式(Qa‑4)、式(Qa‑5)、式(Qa‑6)或式(Qa‑7)所示的基团，R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1‑6烷基，m表示1～10的整数]。

Description

哈米特林衍生物及它们的抗体药物复合物
技术领域
本发明涉及哈米特林衍生物、其抗体药物复合物及抗体药物复合物的合成中间体。
背景技术
哈米特林是从海绵中分离的、具有三肽结构的天然化合物，参与细胞中的微管解聚及有丝分裂停止(非专利文献1)。
截至目前，有几个研究小组在进行哈米特林衍生物的结构修饰，并报道了构效关系(专利文献1～5、非专利文献2～5)。另外，为了癌症等疾病的治疗，已发现显示基于抗有丝分裂作用的强细胞毒性(细胞杀伤性)的哈米特林衍生物。但是据报道，这些哈米特林衍生物不仅对靶细胞显示细胞毒性，对正常细胞也显示细胞毒性，从而显示出副作用(非专利文献6)。
另外，报道了在抗原表达细胞中显示细胞杀伤活性的、包含哈米特林衍生物的抗体药物复合物(专利文献4、6～9)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/026293号
专利文献2：国际公开第96/33211号
专利文献3：美国专利第7579323号
专利文献4：国际公开第2014/144871号
专利文献5：国际公开第2003/082268号
专利文献6：国际公开第2016/123582号
专利文献7：国际公开第2015/095952号
专利文献8：国际公开第2015/095953号
专利文献9：国际公开第2013/173393号
非专利文献
非专利文献1：Talpir,R.et al.,Tetrahedron Lett.,1994,35,4453-4456.
非专利文献2：Zask,A.et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,4353-4358.
非专利文献3：Zask,A.et.al.,J.Med.Chem.,2004,47,4774-4786.
非专利文献4：Yamashita,A.et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5317-5322.
非专利文献5：Nieman,J.A.et.al.,J,Nat.Prod.,2003,66,183-199.
非专利文献6：Rocha-Lima,C.M.et.al.,Cancer,2012,118,4262-4270.
非专利文献7：Toki et.al.,2002,J.Org.Chem.67,1866-1872.
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供一种哈米特林衍生物、以及其抗体药物复合物及该抗体药物复合物的合成中间体，所述哈米特林衍生物通过制成与抗体结合的抗体药物复合物而对靶细胞特异性地给予细胞杀伤，另一方面，对正常细胞的细胞毒性得到抑制。
用于解决问题的方法
本发明人进行了深入研究，结果发现，由式(1)或式(1a)所示的哈米特林衍生物与抗体形成的抗体药物复合物显示强抗肿瘤活性，另一方面对正常细胞的细胞毒性低，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[项1]
一种式(1)所示的化合物或其盐，
Figure BDA0002380499890000031
[式中，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)、赖氨酸残基(Lys)、半胱氨酸残基(Cys)、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000032
(式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基，
Raa、Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数]。
[项2]
根据项1所述的化合物或其盐，其如式(1)所示，
Figure BDA0002380499890000041
[式中，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)、赖氨酸残基(Lys)或半胱氨酸残基(Cys)或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000042
(式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数]。
[项3]
根据项1或2所述的化合物或其盐，其中，Q为式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000051
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基)。
[项4]
根据项1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，Q为式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000052
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)。
[项5]
根据项3或4所述的化合物或其盐，其中，R2b及R2c分别为氢原子。
[项6]
根据项1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1a为甲基，R1b为氢原子。
[项7]
一种式(1a)所示的化合物或其盐，
Figure BDA0002380499890000053
[式中，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)、赖氨酸残基(Lys)、半胱氨酸残基(Cys)、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Rad表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数]。
[项8]
根据项1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，
m为1～5的整数。
[项9]
根据项1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，
m为2～10的整数，
(AA)m为直链肽残基。
[项10]
根据项1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，
m为3～10的整数，
(AA)m为具有1或2个分支点的支链肽残基。
[项11]
根据项1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，(AA)m为式(A-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000061
(式中，AA1、AA2及AA3各自独立地表示Glu、Asp或Lys)。
[项12]
根据项1～10中任一项所述的化合物或其盐，其中，AA为D-Glu、L-Glu、D-Asp或L-Asp，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同。
[项13]
根据项1或2所述的化合物或其盐，其从以下的化合物中选择。
Figure BDA0002380499890000081
[项14]
一种式(2)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，
Figure BDA0002380499890000091
[式中，
mAb表示抗体，
q表示1～8的整数，
h表示1～5的整数，
G表示丙氨酸残基(Ala)、精氨酸残基(Arg)、天冬酰胺残基(Asn)、天冬氨酸残基(Asp)、半胱氨酸残基(Cys)、谷氨酰胺残基(Gln)、谷氨酸残基(Glu)、甘氨酸残基(Gly)、组氨酸残基(His)、异亮氨酸残基(Ile)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸残基(Lys)、甲硫氨酸残基(Met)、苯丙氨酸残基(Phe)、脯氨酸残基(Pro)、丝氨酸残基(Ser)、苏氨酸残基(Thr)、色氨酸残基(Trp)、酪氨酸残基(Tyr)、缬氨酸残基(Val)或瓜氨酸残基(Cit)，G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键进行键合，
g表示1～4的整数，
Y为单键或式(Y-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000092
(式中，
Y’表示单键或羰基，
R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同，
f表示0～2的整数)，
式(Y-1)所示的基团的*1末端与Z键合，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)或式(Za-10)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000101
Figure BDA0002380499890000111
Figure BDA0002380499890000121
(这些式中，
AA表示Glu、Asp、Lys、Cys、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000131
(式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基，
Raa、Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
Rad表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数，
n表示0～4的整数，
R4表示-(CH2)u-COR7，
u表示1或2，
R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p，
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
p表示1～4的整数，
其中，R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数)
其中，Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-7)或式(Za-8)所示的基团]。
[项15]
根据项14所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其如式(2)所示，
Figure BDA0002380499890000141
[式中，
mAb表示抗体，
q表示1～8的整数，
h表示1～5的整数，
G表示丙氨酸残基(Ala)、精氨酸残基(Arg)、天冬酰胺残基(Asn)、天冬氨酸残基(Asp)、半胱氨酸残基(Cys)、谷氨酰胺残基(Gln)、谷氨酸残基(Glu)、甘氨酸残基(Gly)、组氨酸残基(His)、异亮氨酸残基(Ile)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸残基(Lys)、甲硫氨酸残基(Met)、苯丙氨酸残基(Phe)、脯氨酸残基(Pro)、丝氨酸残基(Ser)、苏氨酸残基(Thr)、色氨酸残基(Trp)、酪氨酸残基(Tyr)、缬氨酸残基(Val)或瓜氨酸残基(Cit)，G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键进行键合，
g表示1～4的整数，
Y为单键或式(Y-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000142
(式中，
Y’表示单键或羰基，
R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同，
f表示0～2的整数)
式(Y-1)所示的基团的*1末端与Z键合，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000151
(这些式中，
AA表示Glu、Asp、Lys或Cys或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000161
(式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R2f表示氢原子或C1-6烷基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数，
n表示0～4的整数，
R4表示-(CH2)u-COR7，
u表示1或2，
R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p，
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
p表示1～4的整数，
其中，R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数)
其中，Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团]。
[项16]
根据项14或15所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗(Brentuximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、伊珠单抗(Inotuzumab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、格仑妥木单抗(Glembatumumab)、拉贝妥珠单抗(Labetuzumab)、沙西妥珠单抗(Sacituzumab)、利法妥珠单抗(Lifastuzumab)、英度妥单抗(Indusatumab)、珀拉妥珠单抗(Polatuzumab)、匹那妥珠单抗(Pinatuzumab)、考妥昔单抗(Coltuximab)、英达妥昔单抗(Indatuximab)、米拉妥珠单抗(Milatuzumab)、洛伐妥珠单抗(Rovalpituzumab)、阿奈妥单抗(Anetumab)、替索妥单抗(Tisotumab)、米妥昔单抗(Mirvetuximab)、洛沃妥珠单抗(Lorvotuzumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、迪妥昔珠单抗(Depatuxizumab)、地宁妥珠单抗(Denintuzumab)、特鲁妥珠单抗(テルソツズマブ)、恩弗妥单抗(Enfortumab)、万多妥珠单抗(Vandortuzumab)、索非妥珠单抗(Sofituzumab)、沃瑟妥珠单抗(Vorsetuzumab)、米妥昔单抗(Mirvetuximab)、那妥昔单抗(Naratuximab)、坎妥珠单抗(Cantuzumab)、拉妥昔单抗(Laprituximab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、伐达妥昔单抗(Vadastuximab)、鲁帕妥单抗(Lupartumab)、阿普卢妥单抗(Aprutumab)、阿巴伏单抗(Abagovomab)、阿昔单抗(Abciximab)、阿比妥珠单抗(Abituzumab)、阿布鲁单抗(Abrilumab)、阿克托克单抗(Actoxumab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿德木单抗(Adecatumumab)、阿度努单抗(Aducanumab)、阿非西维单抗(Afasevikumab)、阿非莫单抗(Afelimomab)、阿拉赛珠单抗(Alacizumab)、阿仑妥珠单抗(Alemtuzumab)、阿利库单抗(Alirocumab)、阿妥莫单抗(Altumomab)、阿麦妥昔单抗(Amatuximab)、阿那妥莫单抗(Anatumomab)、阿尼弗洛姆单抗(Anifrolumab)、安卢吉珠单抗(Anrukinzumab)、阿珀利珠单抗(Apolizumab)、阿西莫单抗(Arcitumomab)、阿斯库昔单抗(Ascrinvacumab)、阿塞珠单抗(Aselizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿替努单抗(Atinumab)、阿托木单抗(Atorolimumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、阿妥昔珠单抗(Azintuxizumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、巴维昔单抗(Bavituximab)、贝妥莫单抗(Bectumomab)、贝戈罗单抗(Begelomab)、贝利木单抗(Belimumab)、本雷利珠单抗(Benralizumab)、柏替木单抗(Bertilimumab)、贝西来索单抗(Besilesomab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、贝洛托舒单抗(Bezlotoxumab)、比赛罗单抗(Biciromab)、比玛格鲁单抗(Bimagrumab)、比美吉珠单抗(Bimekizumab)、布来鲁单抗(Bleselumab)、布利妥莫单抗(Blinatumomab)、布隆妥维单抗(Blontuvetmab Brontuvetmab)、布洛索珠单抗(Blosozumab)、博库斯珠单抗(Bococizumab)、布拉库单抗(Brazikumab)、布瑞吉努单抗(Briakinumab)、布罗芦单抗(Brodalumab)、布洛赛珠单抗(Brolucizumab)、布隆妥珠单抗(Brontictuzumab)、布洛舒单抗(Burosumab)、卡比利珠单抗(Cabiralizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、卡普赛珠单抗(Caplacizumab)、卡普罗单抗(Capromab)、卡鲁单抗(Carlumab)、卡罗妥昔单抗(Carotuximab)、卡妥索单抗(Catumaxomab)、西利珠单抗(Cedelizumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、西他妥珠单抗(Citatuzumab)、西妥木单抗(Cixutumumab)、克立昔单抗(Clenoliximab)、克立瓦妥珠单抗(Clivatuzumab)、钴妥珠单抗(Codrituzumab)、考那妥木单抗(Conatumumab)、康赛珠单抗(Concizumab)、考韦昔单抗(Cosfroviximab)、西他妥珠单抗(Crenezumab)、立赞利珠单抗(Crizanlizumab)、克洛特单抗(Crotedumab)、达塞妥珠单抗(Dacetuzumab)、达克利珠单抗(Daclizumab)、达洛妥珠单抗(Dalotuzumab)、达匹利珠单抗(Dapirolizumab)、达雷妥木单抗(Daratumumab)、德克特单抗(Dectrekumab)、登西珠单抗(Demcizumab)、地诺单抗(Denosumab)、地莫单抗(Detumomab)、Dezamizumab、地努妥昔单抗(Dinutuximab)、地达夫单抗(Diridavumab)、多古组单抗(Domagrozumab)、阿托度单抗(Dorlimomab)、卓齐妥单抗(Drozitumab)、度利戈妥单抗(Duligotumab)、度匹鲁单抗(Dupilumab)、度伐鲁单抗(Durvalumab)、度司妥单抗(Dusigitumab)、Duvortuxizumab、依洛美昔单抗(Ecromeximab)、依库利珠单抗(Eculizumab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依决洛单抗(Edrecolomab)、依法利珠单抗(Efalizumab)、依芬古单抗(Efungumab)、依德鲁单抗(Eldelumab)、Erezamumab、依洛妥珠单抗(Elotuzumab)、艾西莫单抗(Elsilimomab)、依玛妥珠单抗(Emactuzumab)、依帕伐单抗(Emapalumab)、依米妥珠单抗(Emibetuzumab)、依米赛珠单抗(Emicizumab)、恩伐珠单抗(Enavatuzumab)、恩利莫单抗(Enlimomab)、恩必利珠单抗(Enoblituzumab)、依诺吉珠单抗(Enokizumab)、依诺替单抗(Enoticumab)、恩司妥昔单抗(Ensituximab)、依匹莫单抗(Epitumomab)、依帕珠单抗(Epratuzumab)、依普奈珠单抗(Eptinezumab)、厄瑞努单抗(Erenumab)、厄利珠单抗(Erlizumab)、厄妥索单抗(Ertumaxomab)、依他赛珠单抗(Etaracizumab)、依卓利珠单抗(Etrolizumab)、依维苏单抗(Evinacumab)、依伏洛单抗(Evolocumab)、艾韦单抗(Exbivirumab)、法拉莫单抗(Faralimomab)、法乐妥珠单抗(Farletuzumab)、法司努单抗(Fasinumab)、泛维珠单抗(Felvizumab)、菲扎吉努单抗(Fezakinumab)、菲拉妥珠单抗(Ficlatuzumab)、菲吉妥木单抗(Figitumumab)、非利伏单抗(Firivumab)、夫兰妥单抗(Flanvotumab)、夫来库单抗(Fletikumab)、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、弗雷鲁单抗(Foralumab)、弗雷韦卢单抗(Foravirumab)、夫瑞奈组单抗(Fremanezumab)、夫苏木单抗(Fresolimumab)、夫卢维单抗(Frunevetmab)、富拉单抗(Fulranumab)、伏妥昔单抗(futuximab)、伽奈珠单抗(Galcanezumab)、加利昔单抗(Galiximab)、加尼妥单抗(Ganitumab)、甘腾纳单抗(Gantenerumab)、Gatipotuzumab、加维莫单抗(Gavilimomab)、格迪伏单抗(Gedivumab)、格沃吉珠单抗(Gevokizumab)、Gilvetmab、吉仑妥昔单抗(Girentuximab)、戈利木单抗(Golimumab)、谷瑟库单抗(Guselkumab)、艾巴利珠单抗(Ibalizumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、伊克芦库单抗(Icrucumab)、依达赛珠单抗(Idarucizumab)、伊波妥组单抗(Ifabotuzumab)、伊戈伏单抗(Igovomab)、伊玛鲁单抗(Imalumab)、英西单抗(Imciromab)、英加妥珠单抗(Imgatuzumab)、英拉苏单抗(Inclacumab)、英比利珠单抗(Inebilizumab)、英利昔单抗(Infliximab)、艾诺利莫单抗(Inolimomab)、英妥木单抗(Intetumumab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、艾雷妥木单抗(Iratumumab)、艾萨妥昔单抗(Isatuximab)、艾托利珠单抗(Itolizumab)、艾塞吉珠单抗(Ixekizumab)、凯利昔单抗(Keliximab)、Lacnotuzumab、兰帕利珠单抗(Lampalizumab)、兰纳德单抗(Lanadelumab)、兰德珠单抗(Landogrozumab)、拉韦昔单抗(Larcaviximab)、来瑞吉珠单抗(Lebrikizumab)、来马索单抗(Lemalesomab)、仑兹鲁单抗(Lenzilumab)、乐德木单抗(Lerdelimumab)、来索伏单抗(Lesofavumab)、来利珠单抗(Letolizumab)、来沙木单抗(Lexatumumab)、利比韦卢单抗(Libivirumab)、利法妥珠单抗(Lifastuzumab)、利格利珠单抗(Ligelizumab)、利洛托单抗(Lilotomab)、林妥珠单抗(Lintuzumab)、利瑞鲁单抗(Lirilumab)、洛德昔单抗(Lodelcizumab)、洛克韦单抗(Lokivetmab)、洛沃妥珠单抗(Lorvotuzumab)、罗萨妥昔单抗(ロサツキシマブ)、鲁卡妥木单抗(Lucatumumab)、鲁利珠单抗(Lulizumab)、鲁妥珠单抗(Lumretuzumab)、鲁吉珠单抗(Lutikizumab)、玛帕妥木单抗(Mapatumumab)、玛格妥昔单抗(Margetuximab)、马司莫单抗(Maslimomab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、玛弗利木单抗(Mavrilimumab)、美泊利单抗(Mepolizumab)、美替木单抗(Metelimumab)、明瑞妥莫单抗(Minretumomab)、米妥莫单抗(Mitumomab)、莫多妥昔单抗(Modotuximab)、莫格利珠单抗(Mogamulizumab)、莫纳利珠单抗(Monalizumab)、莫罗木单抗(Morolimumab)、莫维珠单抗(Motavizumab)、莫塞妥莫单抗(Moxetumomab)、莫罗单抗(Muromonab)、那考洛单抗(Nacolomab)、那米鲁单抗(Namilumab)、那普妥莫单抗(Naptumomab)、纳那妥单抗(Narnatumab)、那他利珠单抗(Natalizumab)、那赛昔珠单抗(Navicixizumab)、那韦伏单抗(Navivumab)、奈巴库单抗(Nebacumab)、奈西妥木单抗(Necitumumab)、奈莫利珠单抗(Nemolizumab)、奈瑞利莫单抗(Nerelimomab)、奈弗库单抗(Nesvacumab)、尼莫妥珠单抗(Nimotuzumab)、尼沃鲁单抗(Nivolumab)、奥托昔单抗(Obiltoxaximab)、奥比妥珠单抗(Obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(Ocaratuzumab)、奥瑞利珠单抗(Ocrelizumab)、奥度莫单抗(Odulimomab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、奥拉妥单抗(Olaratumab)、奥来鲁单抗(Oleclumab)、奥仑达利珠单抗(Olendalizumab)、奥洛吉珠单抗(Olokizumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、奥那妥珠单抗(Onartuzumab)、昂妥昔珠单抗(Ontuxizumab)、奥匹努单抗(Opicinumab)、奥珀妥珠单抗(Oportuzumab)、奥戈伏单抗(Oregovomab)、奥来苏单抗(オレチクマブ)、奥替苏单抗(Orticumab)、奥昔珠单抗(Otelixizumab)、奥那妥珠单抗(Onartuzumab)、奥塞鲁单抗(Oxelumab)、奥赞那珠单抗(Ozanezumab)、奥佐利珠单抗(Ozoralizumab)、帕昔单抗(Pagibaximab)、帕利韦珠单抗(Palivizumab)、潘瑞鲁单抗(Pamrevlumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕诺巴库单抗(Panobacumab)、帕萨妥珠单抗(Parsatuzumab)、帕考利珠单抗(Pascolizumab)、帕妥昔珠单抗(Pasotuxizumab)、帕特利珠单抗(Pateclizumab)、帕曲妥单抗(Patritumab)、喷突莫单抗(Pemtumomab)、珀雷吉珠单抗(Perakizumab)、珀妥珠单抗(Pertuzumab)、培塞利珠单抗(Pexelizumab)、匹地利珠单抗(Pidilizumab)、普拉鲁单抗(Placulumab)、帕洛利珠单抗(Plozalizumab)、珀奈珠单抗(Ponezumab)、珀韦昔单抗(Porgaviximab)、普瑞鲁单抗(Prezalumab)、普立昔单抗(Priliximab)、瑞托萨昔单抗(Pritoxaximab)、普瑞妥木单抗(Pritumumab)、奎利珠单抗(Quilizumab)、雷考妥莫单抗(Racotumomab)、雷曲妥单抗(Radretumab)、雷非韦卢单抗(Rafivirumab)、雷泮赛珠单抗(Ralpancizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、雷奈维单抗(Ranevetmab)、雷尼比珠单抗(Ranibizumab)、雷昔巴库单抗(Raxibacumab)、瑞凡珠单抗(Refanezumab)、瑞加韦单抗(Regavirumab)、Remtolumab(Remtolumab)、瑞司利珠单抗(Reslizumab)、瑞洛妥木单抗(Rilotumumab)、利尼库单抗(リニクマブ)、瑞莎珠单抗(Risankizumab)、利伐巴珠单抗(Rivabazumab)、洛巴妥木单抗(Robatumumab)、罗度单抗(Roledumab)、洛莫索珠单抗(Romosozumab)、罗利珠单抗(Rontalizumab)、洛曼妥珠单抗(Rosmantuzumab)、洛维利珠单抗(Rovelizumab)、洛利昔珠单抗(Rozanolixizumab)、卢普利珠单抗(Ruplizumab)、沙西妥珠单抗(Sacituzumab)、萨玛利珠单抗(Samalizumab)、萨瑞鲁单抗(Sarilumab)、萨特利珠单抗(Satralizumab)、萨妥莫单抗(Satumomab)、司库奇尤单抗(Secukinumab)、瑟利瑞鲁单抗(セリクレルマブ)、塞里班单抗(Seribantumab)、瑟托萨昔单抗(Setoxaximab)、司韦单抗(Sevirumab)、西罗珠单抗(Sibrotuzumab)、西法木单抗(Sifalimumab)、司妥昔单抗(Siltuximab)、辛妥珠单抗(Simtuzumab)、西利珠单抗(Siplizumab)、司卢库单抗(Sirukumab)、索拉奈珠单抗(Solanezumab)、索利托单抗(Solitomab)、松妥珠单抗(Sontuzumab)、司他芦单抗(Stamulumab)、苏来索单抗(Sulesomab)、Sumutavumab、苏韦珠单抗(Suvizumab)、Suburatokumab、他贝芦单抗(Tabalumab)、他度珠单抗(Tadocizumab)、他利珠单抗(Talizumab)、坦妥维单抗(Tamtuvetmab)、他尼珠单抗(Tanezumab)、帕他莫单抗(Taplitumomab)、他瑞妥单抗(Tarextumab)、Tavolixizumab、法索单抗(Fanolesomab)、巯诺莫单抗(Nofetumomab)、平妥莫单抗(Pintumomab)、替非珠单抗(Tefibazumab)、阿替莫单抗(Telimomab)、Telisozumab、特那妥莫单抗(Tenatumomab)、替奈昔单抗(Teneliximab)、替利珠单抗(Teplizumab)、替妥木单抗(Teprotumumab)、特度鲁单抗(Tesidolumab)、特折鲁单抗(Tezepelumab)、替加妥珠单抗(Tigatuzumab)、替曲吉珠单抗(Tildrakizumab)、替米妥珠单抗(Timigutuzumab)、替莫鲁单抗(Timorumab)、托珠单抗(Tocilizumab)、托木妥昔单抗(Tomuzotuximab)、托雷利珠单抗(Toralizumab)、托萨托舒单抗(Tosatoxumab)、托西莫单抗(Tositumomab)、托维妥单抗(Tovetumab)、曲洛吉努单抗(Tralokinumab)、曲加利珠单抗(Tregalizumab)、曲美木单抗(Tremelimumab)、曲戈卢单抗(Trevogrumab)、图考珠单抗(Tucotuzumab)、妥韦单抗(Tuvirumab)、乌妥昔单抗(Ublituximab)、乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)、乌瑞鲁单抗(Urelumab)、乌珠单抗(Urtoxazumab)、优特吉努单抗(Ustekinumab)、乌托鲁单抗(Utomilumab)、万替妥单抗(Vantictumab)、伐努赛珠单抗(Vanucizumab)、伐帕利昔单抗(Vapaliximab)、Varisacumab、伐立鲁单抗(Varlilumab)、伐特利珠单抗(Vatelizumab)、维多利珠单抗(Vedolizumab)、维妥珠单抗(Veltuzumab)、维帕利莫单抗(Vepalimomab)、维森库单抗(Vesencumab)、维西珠单抗(Visilizumab)、沃巴利珠单抗(Vobarilizumab)、伏洛昔单抗(Volociximab)、珀伽利珠单抗(Vonlerolizumab)、伏妥木单抗(Votumumab)、Vunakizumab、他卡妥珠单抗(Tacatuzumab)、扎芦木单抗(Zalutumumab)、扎诺利木单抗(Zanolimumab)、齐拉木单抗(Ziralimumab)、佐利莫单抗(Zolimomab)、Camidanlumab、考非妥珠单抗(Cofetuzumab)、Ladiratuzumab、Loncastuximab、特立妥珠单抗(Telisotuzumab)、恩泊妥单抗(Enapotamab)、AMG595的抗体或抗Embigin抗体。
[项17]
根据项14～16中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、拉贝妥珠单抗、珀拉妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、阿奈妥单抗、利妥昔单抗、地宁妥珠单抗、拉妥昔单抗、伐达妥昔单抗、格仑妥木单抗、西妥昔单抗、阿仑妥珠单抗、迪妥昔珠单抗或抗Embigin抗体。
[项18]
根据项14～17中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗或抗Embigin抗体。
[项19]
根据项14～18中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，h为5。
[项20]
根据项14～19中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，(G)g为*2-Gly-、*2-Gly-Gly-、*2-Lys-、*2-Lys-Phe-、*2-Lys-Val-、*2-Lys-Ala-、*2-Cit-Val-、*2-Cit-Phe-、*2-Cit-Leu-、*2-Arg-Phe-、*2-Cit-Ile-、*2-Cit-Trp-、*2-Lys-Phe-Phe-、*2-Lys-Phe-Ala-、*2-Lys-Phe-Gly-、*2-Asn-、*2-Asn-Ala-、*2-Asn-Ala-Ala-、*2-Asn-Ala-Thr-、*2-Asn-Ala-Pro-、*2-Asn-Ala-Val-、*2-Asn-Ala-Phe-、*2-Asn-Ala-Tyr-、*2-Asn-Ala-Leu-、*2-Asn-Ala-Gly-、*2-Asn-Thr-Ala-、*2-Asn-Thr-Pro-、*2-Asn-Thr-Thr-、*2-Gly-Phe-Gly-Gly-、*2-Gly-Leu-Phe-Gly-或*2-Leu-Ala-Leu-Ala-，
(G)g的*2末端与Y键合。
[项21]
根据项14～19中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，(G)g为式(G-1)、式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000241
(G)g的*2末端与Y键合。
[项22]
根据项14～21中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3为氟原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同。
[项23]
根据项14～21中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，f为0。
[项24]
根据项14～23中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000251
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)
R5及R7为-OH，
n为1或2。
[项25]
根据项14～23中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000252
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)
R5及R7为-(AB)p，
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
[项26]
根据项14～21中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z-Y为式(ZY-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000261
[式中，AA及m与上述含义相同，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000262
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)]。
[项27]
根据项14～21中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z-Y为式(ZY-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000263
[式中，AA、R1a、R1b、R6及n与上述含义相同，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000264
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)]。
[项28]
根据项14～19中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(2)为式(YG-1)、式(YG-2)、式(YG-3)或式(YG-4)，
Figure BDA0002380499890000271
(式中，mAb、Z、Y’、h及q与上述含义相同)。
[项29]
一种式(3-1)或式(3-2)所示的化合物或其盐，
Figure BDA0002380499890000281
[式中，
h表示1～5的整数，
G表示丙氨酸残基(Ala)、精氨酸残基(Arg)、天冬酰胺残基(Asn)、天冬氨酸残基(Asp)、半胱氨酸残基(Cys)、谷氨酰胺残基(Gln)、谷氨酸残基(Glu)、甘氨酸残基(Gly)、组氨酸残基(His)、异亮氨酸残基(Ile)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸残基(Lys)、甲硫氨酸残基(Met)、苯丙氨酸残基(Phe)、脯氨酸残基(Pro)、丝氨酸残基(Ser)、苏氨酸残基(Thr)、色氨酸残基(Trp)、酪氨酸残基(Tyr)、缬氨酸残基(Val)或瓜氨酸残基(Cit)，G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键进行键合，
g表示1～4的整数，
Y为单键或式(Y-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000282
(式中，
Y’表示单键或羰基，
R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同，
f表示0～2的整数)
式(Y-1)的*1末端与Z键合，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)或式(Za-10)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000291
Figure BDA0002380499890000301
Figure BDA0002380499890000311
(这些式中，
AA表示Glu、Asp、Lys、Cys、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000321
(式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基，
Raa、Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
Rad表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数，
n表示0～4的整数，
R4表示-(CH2)u-COR7，
u表示1或2，
R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p，
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
p表示1～4的整数，
其中，R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数，
i表示1～12的整数)
其中，Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-7)或式(Za-8)所示的基团]。
[项30]
根据项29所述的化合物或其盐，其如式(3-1)或式(3-2)所示，
Figure BDA0002380499890000331
[式中，
h表示1～5的整数，
G表示丙氨酸残基(Ala)、精氨酸残基(Arg)、天冬酰胺残基(Asn)、天冬氨酸残基(Asp)、半胱氨酸残基(Cys)、谷氨酰胺残基(Gln)、谷氨酸残基(Glu)、甘氨酸残基(Gly)、组氨酸残基(His)、异亮氨酸残基(Ile)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸残基(Lys)、甲硫氨酸残基(Met)、苯丙氨酸残基(Phe)、脯氨酸残基(Pro)、丝氨酸残基(Ser)、苏氨酸残基(Thr)、色氨酸残基(Trp)、酪氨酸残基(Tyr)、缬氨酸残基(Val)或瓜氨酸残基(Cit)，G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键进行键合，
g表示1～4的整数，
Y为单键或式(Y-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000332
(式中，
Y’表示单键或羰基，
R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同，
f表示0～2的整数)
式(Y-1)的*1末端与Z键合，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000351
(这些式中，
AA表示Glu、Asp、Lys或Cys或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000361
(式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数，
n表示0～4的整数，
R4表示-(CH2)u-COR7，
u表示1或2，
R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p，
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
p表示1～4的整数，
其中，R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数，
i表示1～12的整数)
其中，Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团]。
[项31]
根据项29或30所述的化合物或其盐，其如式(3-1)所示。
[项32]
根据项29～31中任一项所述的化合物或其盐，其中，h为5。
[项33]
根据项29或30所述的化合物或其盐，其中，i为2。
[项34]
根据项29～33中任一项所述的化合物或其盐，其中，(G)g为*2-Gly-、*2-Gly-Gly-、*2-Lys-、*2-Lys-Phe-、*2-Lys-Val-、*2-Lys-Ala-、*2-Cit-Val-、*2-Cit-Phe-、*2-Cit-Leu-、*2-Arg-Phe-、*2-Cit-Ile-、*2-Cit-Trp-、*2-Lys-Phe-Phe-、*2-Lys-Phe-Ala-、*2-Lys-Phe-Gly-、*2-Asn-、*2-Asn-Ala-、*2-Asn-Ala-Ala-、*2-Asn-Ala-Thr-、*2-Asn-Ala-Pro-、*2-Asn-Ala-Val-、*2-Asn-Ala-Phe-、*2-Asn-Ala-Tyr-、*2-Asn-Ala-Leu-、*2-Asn-Ala-Gly-、*2-Asn-Thr-Ala-、*2-Asn-Thr-Pro-、*2-Asn-Thr-Thr-、*2-Gly-Phe-Gly-Gly-、*2-Gly-Leu-Phe-Gly-或*2-Leu-Ala-Leu-Ala-，
(G)g的*2末端与Y键合。
[项35]
根据项29～33中任一项所述的化合物或其盐，其中，(G)g为式(G-1)、式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000371
(G)g的*2末端与Y键合。
[项36]
根据项29～35中任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为氟原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同。
[项37]
根据项29～35中任一项所述的化合物或其盐，其中，f为0。
[项38]
根据项29～37中任一项所述的化合物或其盐，其中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000381
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)
R5及R7为-OH，
n为1或2。
[项39]
根据项29～37中任一项所述的化合物或其盐，其中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000382
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)
R5及R7为-(AB)p，
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
[项40]
根据项29～35中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z-Y为式(ZY-1)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000391
[式中，
AA及m与上述含义相同，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000392
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)]。
[项41]
根据项29～35中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z-Y为式(ZY-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000393
[式中，
AA、R1a、R1b、R6及n与上述含义相同，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure BDA0002380499890000401
(式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基)]。
[项42]
根据项29～32中任一项所述的化合物或其盐，其中，式(3-1)为式(MDF-1)、式(MDF-2)、式(MDF-3)或式(MDF-4)，
Figure BDA0002380499890000402
(式中，h、Y’及Z与上述含义相同)。
[项43]
一种药物组合物，其含有项14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
[项44]
一种药物组合物，其包含：
项14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐、以及
选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物或其制药学上可接受的盐。
[项45]
一种抗癌剂，其含有项14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
[项46]
根据项45所述的抗癌剂，其中，癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、皮肤癌、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、子宫体癌、间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
[项47]
一种癌症的治疗方法，其包括下述步骤：对需要治疗的患者给药项14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
[项48]
项1～13中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的应用。
[项49]
项14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐在制造抗癌剂中的应用。
[项50]
项29～42中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的应用。
[项51]
根据项14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其用于癌症的治疗。
[项52]
根据项14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其用于与选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物联用来治疗癌症。
发明效果
本发明的由哈米特林衍生物和抗体形成的抗体药物复合物对抗原表达细胞特异性地显示细胞杀伤活性，在抗原表达细胞以外的细胞中细胞毒性低，因此可能成为安全性优良的抗癌剂。
附图说明
图1是示出实施例4、9、23、28、43及44的猪微管蛋白的聚合抑制活性的图。
图2是示出实施例14、24及27的猪微管蛋白的聚合抑制活性的图。
图3是示出实施例ADC1及实施例ADC2对移植到SCID小鼠中的Karpas-299异种移植片肿瘤(CD30抗原阳性)的治疗效果的图。
具体实施方式
＜哈米特林衍生物＞
式(1)或式(1a)所示的化合物或其盐(以下也有时称为“本发明的哈米特林衍生物”。)如下所述。
Figure BDA0002380499890000431
AA表示谷氨酸残基、天冬氨酸残基、赖氨酸残基、半胱氨酸残基、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体。
本说明书中，除了需要特意区分的情况以外，在表示α-氨基酸及对应的氨基酸残基两者时，有时使用下述的三字母缩写表示。另外，在没有特别指定的情况下，α-氨基酸的旋光性可包括DL体、D体或L体中的任一者。例如，“谷氨酸”或“Glu”表示DL-谷氨酸或其残基、D-谷氨酸或其残基、或者L-谷氨酸或其残基。
Ala…丙氨酸、Arg…精氨酸、Asn…天冬酰胺、Asp…天冬氨酸、Cit…瓜氨酸、Cys…半胱氨酸、Gln…谷氨酰胺、Glu…谷氨酸、Gly…甘氨酸、His…组氨酸、Ile…异亮氨酸、Leu…亮氨酸、Lys…赖氨酸、Met…甲硫氨酸、Phe…苯丙氨酸、Pro…脯氨酸、Ser…丝氨酸、Trp…色氨酸、Thr…苏氨酸、Tyr…酪氨酸、Val…缬氨酸
在AA为氨基酸残基的情况下，哈米特林衍生物具有包含规定的氨基酸残基的(AA)m结构，从而细胞膜透过性变低，即使血液中存在游离哈米特林衍生物也难以被摄入细胞内，因此对正常细胞的细胞杀伤得到抑制。
就作为氨基酸残基的AA而言，优选列举Glu或Asp，更具体而言，可列举D-Glu、L-Glu、D-Asp或L-Asp。AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同。
另一方面，在AA为氨基酸残基的C1-6烷基酯体的情况下，哈米特林衍生物的细胞膜透过性比AA为氨基酸残基时高，但是在作为药物给药时，酯键被血液中存在的酯酶等酶快速水解。因此，具有包含规定的氨基酸残基的C1-6烷基酯体的(AA)m结构的哈米特林衍生物在血中成为具有包含规定的氨基酸残基的(AA)m结构的哈米特林衍生物，因此细胞膜透过性变低，对正常细胞的细胞杀伤得到抑制。
“C1-6烷基酯体”是指酯(-COOR’)的R’为下述“C1-6烷基”的酯体。
“C1-6烷基”是指碳原子数为1～6的直链状或支链状的饱和烃基。作为“C1-6烷基”，优选列举“C1-4烷基”，更优选列举“C1-3烷基”，进一步优选列举甲基、乙基、丙基或异丙基，特别优选列举甲基或乙基。
作为“C1-3烷基”的具体例，可列举例如甲基、乙基、丙基及异丙基。作为“C1-4烷基”的具体例，例如除了作为“C1-3烷基”的具体例而列举的例子以外，还可列举丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作为“C1-6烷基”的具体例，例如除了作为“C1-4烷基”的具体例而列举的例子以外，还可列举戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基等。
作为“C1-6烷基酯”，优选列举“C1-4烷基酯”，更优选列举“C1-3烷基酯”，进一步优选列举甲酯、乙酯、异丙酯或叔丁酯，特别优选列举甲酯或乙酯。
作为“C1-3烷基酯”的具体例，可列举例如甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯。作为“C1-4烷基酯”的具体例，例如除了作为“C1-3烷基酯”的具体例而列举的例子以外，还可列举丁酯、叔丁酯等。作为“C1-6烷基酯”的具体例，例如除了作为“C1-4烷基酯”的具体例而列举的例子以外，还可列举戊酯、3-甲基丁酯、2-甲基丁酯、2,2-二甲基丙酯、1-乙基丙酯、1,1-二甲基丙酯、己酯、4-甲基戊酯、3-甲基戊酯、2-甲基戊酯、1-甲基戊酯、3,3-二甲基丁酯、2,2-二甲基丁酯、1,1-二甲基丁酯、1,2-二甲基丁酯等。
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。作为m的一个方式，可列举1～5的整数或1～3的整数，另外，作为另一个方式，可列举2～10的整数或3～10的整数。
AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合。“AA彼此通过酰胺键进行键合”是指：一个氨基酸或其C1-6烷基酯体的羧基与另一个氨基酸或其C1-6烷基酯体的氨基缩合而形成酰胺键。例如，式(1)中m为2、2个AA均为Glu时，一个Glu的氮原子(d)与另一个Glu的羰基(c)可以如下式所示地形成酰胺键而连接。
Figure BDA0002380499890000461
一个方式中，m为2～10的整数，(AA)m为直链肽残基。另一个方式中，m为3～10的整数，(AA)m为具有1或2个分支点的支链肽残基。
“直链肽残基”是指：独立地选自由Glu、Asp、Lys、Cys、磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸及磺基丙氨酸组成的组中的2～10个氨基酸或其C1-6烷基酯体通过一个氨基酸或其C1-6烷基酯体的羧基与另一个氨基酸或其C1-6烷基酯体的氨基缩合形成酰胺键(-CONH-)而成为1条链的氨基酸连接结构。作为“直链肽残基”，优选列举由3～7个氨基酸残基构成的直链肽残基，更优选列举由3～5个氨基酸残基构成的直链肽残基，进一步优选列举由3个氨基酸残基构成的直链肽残基。
“具有1或2个分支点的支链肽残基”是指：独立地选自由Glu、Asp、Lys、Cys、磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸及磺基丙氨酸组成的组中的3～10个氨基酸通过一个氨基酸或其C1-6烷基酯体的羧基与另一个氨基酸或其C1-6烷基酯体的氨基缩合形成酰胺键而成为在结构中具有1或2个分支位置的氨基酸连接结构。作为“具有1或2个分支点的支链肽残基”，优选列举由3～7个氨基酸残基构成的具有1或2个分支点的支链肽基，更优选列举由3～5个氨基酸残基构成的具有1或2个分支点的支链肽残基等，进一步优选列举由3个氨基酸残基构成的具有1个分支点的支链肽残基。
(AA)m优选为式(A-1)所示的基团。
Figure BDA0002380499890000471
(式中，AA1、AA2及AA3各自独立地表示Glu、Asp或Lys)
AA2-AA1-AA3优选为Glu-Glu-Glu。
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键。“AA的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键”是指：例如，在AA为Asp时，Asp的氮原子(b)和羰基(a)如下式所示地形成酰胺键而连接。
Figure BDA0002380499890000472
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基。作为R1a及R1b，优选各自独立地列举氢原子或C1-3烷基，更优选列举氢原子、甲基或乙基，特别优选列举氢原子或甲基。最优选R1a为甲基、R1b为氢原子。
本说明书中，氢原子可以为1H，也可以为2H(D)。即，例如将式(1)所示的化合物的1个或2个以上的1H转化为2H(D)的氘转化体也包括在式(1)所示的化合物中。
Rad表示氢原子或C1-6烷基。Rad优选为氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。
Q表示式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团。
Figure BDA0002380499890000481
式(Q-1)中，R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R2f表示氢原子或C1-6烷基。式(Qa-2)中，Raa、Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基。
“C1-6烷基”与上述含义相同。关于被定义为“可被……取代的”基团中的取代基的数量，除了特别指定的情况以外，只要可取代就没有特别限制。另外，除了特别指定的情况以外，各基团的说明也适用于该基团为其它基团的一部分或取代基的情况。
“C1-6烷氧基”是指被“C1-6烷基”取代的氧基。作为“C1-6烷氧基”，优选列举“C1-4烷氧基”，更优选列举“C1-3烷氧基”，进一步优选列举甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基，特别优选列举甲氧基或乙氧基。
作为“C1-3烷氧基”的具体例，可列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基。作为“C1-4烷氧基”的具体例，例如除了作为“C1-3烷氧基”的具体例而列举的例子以外，还可列举丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作为“C1-6烷氧基”的具体例，例如除了作为“C1-4烷氧基”的具体例而列举的例子以外，还可列举戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“卤素原子”可列举氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选列举氟原子或氯原子，更优选列举氟原子。
作为R2a、R2b、R2c、R2d及R2e，优选各自独立地列举氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-3烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基，更优选列举氢原子、氟原子、氯原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，进一步优选列举氢原子、氟原子或C1-3烷氧基，特别优选列举氢原子、氟原子或甲氧基，最优选列举氢原子。R2a、R2b、R2c、R2d及R2e相同或不同。
作为R2f，优选列举氢原子或C1-3烷基，更优选列举氢原子、甲基或乙基，特别优选列举氢原子或甲基，最优选列举甲基。
作为Raa、Rab及Rac，优选各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氰基、羧基、苯基、三氟甲基、甲基、甲氧基、甲酯基、乙酯基或叔丁酯基，更优选均为氢原子。
Q可以为式(Qa-2)或式(Q-1)所示的基团，也可以为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，还可以为式(Q-2)所示的基团。
Figure BDA0002380499890000501
式(Q-2)中，R2b及R2c优选各自独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选各自独立地为氢原子、氟原子或甲氧基，进一步优选分别为氢原子。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的(1-A)。
(1-A)
一种化合物或其盐：
式(1)中，
AA为Glu或Asp，
Q为式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2b及R2c为氢原子，
m为1或2。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的(1-B)。
(1-B)
一种化合物或其盐：
式(1)中，
AA为Glu或Asp，
Q为非取代苯基，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
m为1或2。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的(1-C)。
(1-C)
一种化合物或其盐：
式(1)中，
AA为Glu、Asp、Lys或Cys，
Q为式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2b及R2c为氢原子，
m为1。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的(1-D)。
(1-D)
一种化合物或其盐：
式(1)中，
AA为Glu、Asp、Lys或Cys，
Q为非取代苯基，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
m为1。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的化合物。
Figure BDA0002380499890000521
＜抗体药物复合物＞
如下所示，式(2)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐(以下也有时称为“本发明的抗体药物复合物”。)是来自抗体分子的抗体部分与来自药物分子的药物部分通过接头进行共价键合的复合物。本说明书中，也有时将“抗体药物复合物”称为“ADC”。
Figure BDA0002380499890000531
药物部分的“Z”为下述的式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)或式(Za-10)所示的基团。
Figure BDA0002380499890000541
Figure BDA0002380499890000551
Figure BDA0002380499890000561
其中，在后述的Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-7)或式(Za-8)所示的基团。
关于这些式中的AA、(AA)m、Q、R1a、R1b、Rad的细节，除了特别指定的情况以外，均与上述式(1)或式(1a)的化合物中的说明的含义相同。关于(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键这一点，与上述的(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键的含义相同。
作为Z的一个方式，可列举式(Z-1)、式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，作为另一个方式，可列举式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团。
n为0、1、2、3或4。作为n的一个方式，可列举0～2的整数，作为另一个方式，可列举0或1，作为另一个方式，可列举1或2，作为另一个方式，可列举1～3的整数，作为另一个方式，可列举0。
R4表示-(CH2)u-COR7，u表示1或2。R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p。AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合。
p为1、2、3或4。作为p的一个方式，可列举1或2，作为另一个方式，可列举1，作为另一个方式，可列举2，作为另一个方式，可列举1～3的整数，作为另一个方式，可列举3。
R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1、2、3、4或5。作为n与p之和的一个方式，可列举1～4的整数，作为另一个方式，可列举1～3的整数，作为另一个方式，可列举1或2。
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基。作为R6及R8，优选各自独立地列举氢原子或C1-3烷基，更优选列举氢原子、甲基或乙基，特别优选列举氢原子或甲基，最优选列举氢原子。
作为接头部分的一部分且与药物部分Z键合的Y为单键或式(Y-1)所示的基团，式(Y-1)所示的基团的*1末端与Z键合。
Figure BDA0002380499890000571
式(Y-1)中的Y’表示单键或羰基，R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同。作为R3的一个方式，可列举氟原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同。f为0～2的整数，作为f的一个方式，可列举0，作为另一个方式，可列举1，作为另一个方式，可列举2。
作为接头部分的一部分且与Y键合的(G)g中的G表示Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val或Cit。G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键进行键合，(G)g的*2末端与Y键合。
作为(G)g的一个方式，可列举下述方式，其为*2-Gly-、*2-Gly-Gly-、*2-Lys-、*2-Lys-Phe-、*2-Lys-Val-、*2-Lys-Ala-、*2-Cit-Val-、*2-Cit-Phe-、*2-Cit-Leu-、*2-Arg-Phe-、*2-Cit-Ile-、*2-Cit-Trp-、*2-Lys-Phe-Phe-、*2-Lys-Phe-Ala-、*2-Lys-Phe-Gly-、*2-Asn-、*2-Asn-Ala-、*2-Asn-Ala-Ala-、*2-Asn-Ala-Thr-、*2-Asn-Ala-Pro-、*2-Asn-Ala-Val-、*2-Asn-Ala-Phe-、*2-Asn-Ala-Tyr-、*2-Asn-Ala-Leu-、*2-Asn-Ala-Gly-、*2-Asn-Thr-Ala-、*2-Asn-Thr-Pro-、*2-Asn-Thr-Thr-、*2-Gly-Phe-Gly-Gly-、*2-Gly-Leu-Phe-Gly-或*2-Leu-Ala-Leu-Ala-且(G)g的*2末端与Y键合。
推断本发明的抗体药物复合物在生物体内首先从式(2)中的Y-(G)g间的键处被切断，然后从Z与Y之间的键处被切断，由此释放药物部分Z。
Y-(G)g的键是被存在于细胞内环境中(例如溶酶体、内体或小窝(caveolea)内)的细胞内肽酶、蛋白酶(例如溶酶体蛋白酶或内体蛋白酶)等切断的。
作为存在于细胞内环境中的蛋白酶，已知例如组织蛋白酶B。关于组织蛋白酶B对Y-(G)g键的切断，在Dubowchik G.M.,et.al,1998,Bioorg.Med.Chem.Lett.,8:3341-3346等中有记载。作为被组织蛋白酶B切断的Y-(G)g的具体例，可列举例如Y-Lys-Phe、Y-Lys-Val、Y-Lys-Ala、Y-Lys-Phe-Phe、Y-Lys-Phe-Ala、Y-Lys-Phe-Gly、Y-Lys、Y-Cit-Val、Y-Cit-Phe、Y-Cit-Leu、Y-Cit-Ile、Y-Cit-Trp、Y-Arg-Phe等。
作为存在于细胞内环境中的其它蛋白酶，已知例如天冬酰胺内肽酶。关于天冬酰胺内肽酶对Y-(G)g键的切断，在DandoM.P.,et.al,1999,Biochem.J.339:743-749等中有记载。作为被天冬酰胺内肽酶切断的Y-(G)g的具体例，可列举例如Y-Asn-Ala-Ala、Y-Asn-Ala-Thr、Y-Asn-Ala-Val、Y-Asn-Ala-Pro、Y-Asn-Ala-Phe、Y-Asn-Ala-Tyr、Y-Asn-Ala-Leu、Y-Asn-Ala-Gly等。
以下示出在细胞内环境中从Y为式(Y-1)所示的基团的本发明的抗体药物复合物中释放药物的推定机制。这些药物释放机制基于Toki等的报道(非专利文献7)。
Figure BDA0002380499890000591
作为(G)g的一个方式，可列举*2-Lys-Phe-、*2-Lys-Val-、*2-Lys-Ala-、*2-Lys-Phe-Phe-、*2-Lys-Phe-Ala-、*2-Lys-Phe-Gly-、*2-Lys-、*2-Cit-Val-、*2-Cit-Phe-、*2-Cit-Leu-、*2-Cit-Ile-、*2-Cit-Trp-及*2-Arg-Phe-。另外，作为(G)g的另一个方式，可列举*2-Asn-Ala-Ala-、*2-Asn-Ala-Tyr-、*2-Asn-Ala-Val-、*2-Asn-Ala-Pro-、*2-Asn-Ala-Phe-、*2-Asn-Ala-Leu-及*2-Asn-Ala-Gly-。
作为(G)g的另一个方式，可列举式(G-1)、式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团。在此，“*2”表示(G)g的2个末端中与Y键合的一侧的末端。即，(G)g在*2侧与Y键合。
Figure BDA0002380499890000601
g为1、2、3或4。作为g的一个方式，可列举1～3的整数，作为另一个方式，可列举2或3。
h为1、2、3、4或5。作为h的一个方式，可列举2～5的整数，作为另一个方式，可列举3～5的整数，作为另一个方式，可列举4或5。
本发明的抗体药物复合物的一个方式为如下的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R5及R7为-OH，
n为0或1。
本发明的抗体药物复合物的一个方式为如下的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R5及R7为-(AB)p，
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
本发明的抗体药物复合物中的Z-Y的一个方式为下述的式(ZY-1)所示的基团。
Figure BDA0002380499890000611
(式中，AA及m与上述含义相同，Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团。)
本发明的药物抗体药物复合物中的Z-Y的一个方式为下述的式(ZY-2)所示的基团。
Figure BDA0002380499890000621
(式中，AA、R1a、R1b、R6及n与上述含义相同，Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团)
q表示式(2)所示的抗体药物复合物分子中的药物抗体比(也称为Drug AntibodyRatio或DAR)。药物抗体比q是指：在1分子的抗体药物复合物中，相对于1个抗体分子、即相对于1分子的抗体药物复合物的药物分子数。需要说明的是，通过化学合成得到的抗体药物复合物大多是可能具有不同的药物抗体比q的多种抗体药物复合物分子的混合物。本说明书中，将这种抗体药物复合物的混合物中的整体的药物抗体比(即，各个抗体药物复合物的药物抗体比q的平均值)称为“平均药物抗体比”或“平均DAR”。
q为1、2、3、4、5、6、7或8。作为q的一个方式，可列举2～8的整数，作为另一个方式，可列举2～6的整数，作为另一个方式，可列举4～8的整数，作为另一个方式，可列举2或4，作为另一个方式，可列举6或8，作为另一个方式，可列举8。
作为平均DAR的一个方式，可列举2～8，作为另一个方式，可列举3.5～4.5，作为另一个方式，可列举1～2、2～3、3～4、4～5、5～6、6～7或7～8。平均DAR可利用SDS-PAGE、质谱法、ELISA(酶联免疫吸附测定)、HPLC(高效液相色谱法)等通常用于确定平均DAR的方法来确定。可以利用疏水性相互作用柱色谱(HIC)HPLC、反相HPLC、电泳等方法，从具有不同的DAR的多种抗体药物复合物的混合物中进行特定DAR的抗体药物复合物的分离、纯化及特性确定。
抗体mAb只要是可识别存在于靶细胞的表面的抗原的抗体就没有特别限制。靶细胞只要是需要利用哈米特林衍生物进行治疗的细胞即可，优选癌细胞。存在于靶细胞的表面的抗原优选为在正常细胞中不表达或表达量少的、靶细胞特异性的抗原。作为mAb的一个方式，可列举上述所列举的已知抗体，作为另一个方式，可列举本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、格仑妥木单抗、拉贝妥珠单抗、沙西妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥单抗、珀拉妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、洛伐妥珠单抗、阿奈妥单抗、替索妥单抗、米妥昔单抗、洛沃妥珠单抗、利妥昔单抗、迪妥昔珠单抗、地宁妥珠单抗、特鲁妥珠单抗、万多妥珠单抗、索非妥珠单抗、沃瑟妥珠单抗、米妥昔单抗、那妥昔单抗、坎妥珠单抗、拉妥昔单抗、贝伐珠单抗、伐达妥昔单抗、鲁帕妥单抗、阿普卢妥单抗、阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿比妥珠单抗、阿布鲁单抗、阿克托克单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿度努单抗、阿非西维单抗、阿非莫单抗、阿拉赛珠单抗、阿仑妥珠单抗、阿利库单抗、阿妥莫单抗、阿麦妥昔单抗、阿那妥莫单抗、阿尼弗洛姆单抗、安卢吉珠单抗、阿珀利珠单抗、阿西莫单抗、阿斯库昔单抗、阿塞珠单抗、阿特珠单抗、阿替努单抗、阿托木单抗、阿维鲁单抗、阿妥昔珠单抗、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝戈罗单抗、贝利木单抗、本雷利珠单抗、柏替木单抗、贝西来索单抗、贝伐珠单抗、贝洛托舒单抗、比赛罗单抗、比玛格鲁单抗、比美吉珠单抗、布来鲁单抗、布利妥莫单抗、布隆妥维单抗、布洛索珠单抗、博库斯珠单抗、布拉库单抗、布瑞吉努单抗、布罗芦单抗、布洛赛珠单抗、布隆妥珠单抗、布洛舒单抗、卡比利珠单抗、卡瑞利珠单抗、卡普赛珠单抗、卡普罗单抗、卡鲁单抗、卡罗妥昔单抗、卡妥索单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、西他妥珠单抗、西妥木单抗、克立昔单抗、克立瓦妥珠单抗、钴妥珠单抗、考那妥木单抗、康赛珠单抗、考韦昔单抗、西他妥珠单抗、立赞利珠单抗、克洛特单抗、达塞妥珠单抗、达克利珠单抗、达洛妥珠单抗、达匹利珠单抗、达雷妥木单抗、德克特单抗、登西珠单抗、地诺单抗、地莫单抗、Dezamizumab、地努妥昔单抗、地达夫单抗、多古组单抗、阿托度单抗、卓齐妥单抗、度利戈妥单抗、度匹鲁单抗、度伐鲁单抗、度司妥单抗、Duvortuxizumab、依洛美昔单抗、依库利珠单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、依德鲁单抗、Erezamumab、依洛妥珠单抗、艾西莫单抗、依玛妥珠单抗、依帕伐单抗、依米妥珠单抗、依米赛珠单抗、恩伐珠单抗、恩利莫单抗、恩必利珠单抗、依诺吉珠单抗、依诺替单抗、恩司妥昔单抗、依匹莫单抗、依帕珠单抗、依普奈珠单抗、厄瑞努单抗、厄利珠单抗、厄妥索单抗、依他赛珠单抗、依卓利珠单抗、依维苏单抗、依伏洛单抗、艾韦单抗、法拉莫单抗、法乐妥珠单抗、法司努单抗、泛维珠单抗、菲扎吉努单抗、菲拉妥珠单抗、菲吉妥木单抗、非利伏单抗、夫兰妥单抗、夫来库单抗、芳妥珠单抗、弗雷鲁单抗、弗雷韦卢单抗、夫瑞奈组单抗、夫苏木单抗、夫卢维单抗、富拉单抗、伏妥昔单抗、伽奈珠单抗、加利昔单抗、加尼妥单抗、甘腾纳单抗、Gatipotuzumab、加维莫单抗、格迪伏单抗、格沃吉珠单抗、Gilvetmab、吉仑妥昔单抗、戈利木单抗、谷瑟库单抗、艾巴利珠单抗、替伊莫单抗、伊克芦库单抗、依达赛珠单抗、伊波妥组单抗、伊戈伏单抗、伊玛鲁单抗、英西单抗、英加妥珠单抗、英拉苏单抗、英比利珠单抗、英利昔单抗、艾诺利莫单抗、英妥木单抗、伊匹木单抗、艾雷妥木单抗、艾萨妥昔单抗、艾托利珠单抗、艾塞吉珠单抗、凯利昔单抗、Lacnotuzumab、兰帕利珠单抗、兰纳德单抗、兰德珠单抗、拉韦昔单抗、来瑞吉珠单抗、来马索单抗、仑兹鲁单抗、乐德木单抗、来索伏单抗、来利珠单抗、来沙木单抗、利比韦卢单抗、利法妥珠单抗、利格利珠单抗、利洛托单抗、林妥珠单抗、利瑞鲁单抗、洛德昔单抗、洛克韦单抗、洛沃妥珠单抗、罗萨妥昔单抗、鲁卡妥木单抗、鲁利珠单抗、鲁妥珠单抗、鲁吉珠单抗、玛帕妥木单抗、玛格妥昔单抗、马司莫单抗、马妥珠单抗、玛弗利木单抗、美泊利单抗、美替木单抗、明瑞妥莫单抗、米妥莫单抗、莫多妥昔单抗、莫格利珠单抗、莫纳利珠单抗、莫罗木单抗、莫维珠单抗、莫塞妥莫单抗、莫罗单抗、那考洛单抗、那米鲁单抗、那普妥莫单抗、纳那妥单抗、那他利珠单抗、那赛昔珠单抗、那韦伏单抗、奈巴库单抗、奈西妥木单抗、奈莫利珠单抗、奈瑞利莫单抗、奈弗库单抗、尼莫妥珠单抗、尼沃鲁单抗、奥托昔单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、奥瑞利珠单抗、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥拉妥单抗、奥来鲁单抗、奥仑达利珠单抗、奥洛吉珠单抗、奥马珠单抗、奥那妥珠单抗、昂妥昔珠单抗、奥匹努单抗、奥珀妥珠单抗、奥戈伏单抗、奥来苏单抗、奥替苏单抗、奥昔珠单抗、奥那妥珠单抗、奥塞鲁单抗、奥赞那珠单抗、奥佐利珠单抗、帕昔单抗、帕利韦珠单抗、潘瑞鲁单抗、帕尼单抗、帕诺巴库单抗、帕萨妥珠单抗、帕考利珠单抗、帕妥昔珠单抗、帕特利珠单抗、帕曲妥单抗、喷突莫单抗、珀雷吉珠单抗、珀妥珠单抗、培塞利珠单抗、匹地利珠单抗、普拉鲁单抗、帕洛利珠单抗、珀奈珠单抗、珀韦昔单抗、普瑞鲁单抗、普立昔单抗、瑞托萨昔单抗、普瑞妥木单抗、奎利珠单抗、雷考妥莫单抗、雷曲妥单抗、雷非韦卢单抗、雷泮赛珠单抗、雷莫芦单抗、雷奈维单抗、雷尼比珠单抗、雷昔巴库单抗、瑞凡珠单抗、瑞加韦单抗、Remtolumab、瑞司利珠单抗、瑞洛妥木单抗、利尼库单抗、瑞莎珠单抗、利伐巴珠单抗、洛巴妥木单抗、罗度单抗、洛莫索珠单抗、罗利珠单抗、洛曼妥珠单抗、洛维利珠单抗、洛利昔珠单抗、卢普利珠单抗、萨玛利珠单抗、萨瑞鲁单抗、萨特利珠单抗、萨妥莫单抗、司库奇尤单抗、瑟利瑞鲁单抗、塞里班单抗、瑟托萨昔单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、西法木单抗、司妥昔单抗、辛妥珠单抗、西利珠单抗、司卢库单抗、索拉奈珠单抗、索利托单抗、松妥珠单抗、司他芦单抗、苏来索单抗、Sumutavumab、苏韦珠单抗、Suburatokumab、他贝芦单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、坦妥维单抗、他尼珠单抗、帕他莫单抗、他瑞妥单抗、Tavolixizumab、法索单抗、巯诺莫单抗、平妥莫单抗、替非珠单抗、阿替莫单抗、Telisozumab、特那妥莫单抗、替奈昔单抗、替利珠单抗、替妥木单抗、特度鲁单抗、特折鲁单抗、替加妥珠单抗、替曲吉珠单抗、替米妥珠单抗、替莫鲁单抗、托珠单抗、托木妥昔单抗、托雷利珠单抗、托萨托舒单抗、托西莫单抗、托维妥单抗、曲洛吉努单抗、曲加利珠单抗、曲美木单抗、曲戈卢单抗、图考珠单抗、妥韦单抗、乌妥昔单抗、乌洛鲁单抗、乌瑞鲁单抗、乌珠单抗、优特吉努单抗、乌托鲁单抗、万替妥单抗、伐努赛珠单抗、伐帕利昔单抗、Varisacumab、伐立鲁单抗、伐特利珠单抗、维多利珠单抗、维妥珠单抗、维帕利莫单抗、维森库单抗、维西珠单抗、沃巴利珠单抗、伏洛昔单抗、珀伽利珠单抗、伏妥木单抗、Vunakizumab、他卡妥珠单抗、扎芦木单抗、扎诺利木单抗、齐拉木单抗、佐利莫单抗或抗Embigin抗体，作为另一个方式，可列举本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、拉贝妥珠单抗、珀拉妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、阿奈妥单抗、利妥昔单抗、地宁妥珠单抗、拉妥昔单抗、伐达妥昔单抗、格仑妥木单抗、西妥昔单抗、阿仑妥珠单抗、迪妥昔珠单抗或抗Embigin抗体，作为另一个方式，可列举本妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗或抗Embigin抗体，作为另一个方式，可列举本妥昔单抗或曲妥珠单抗。
作为mAb的另一个方式，可列举抗19A抗体、抗AXL抗体、抗BCMA抗体、抗C4.4a抗体、抗CA6抗体、抗CA9抗体、抗CA-125抗体、抗钙粘着蛋白-6抗体、抗CD166抗体、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD25抗体、抗CD27抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD40抗体、抗CD41抗体、抗CD44v6抗体、抗CD51抗体、抗CD52抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD74抗体、抗CD79抗体、抗CD79b抗体、抗CEACAM5抗体、抗c-Met抗体、抗DLL3抗体、抗DPEP3抗体、抗EGFR抗体、抗EGFRvIII抗体、抗ENPP3抗体、抗EpCAM抗体、抗EphA4抗体、抗FGFR2抗体、抗FGFR3抗体、抗FTL3抗体、抗叶酸受体α抗体、抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican)3抗体、抗gpNMB抗体、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗IL-3RA抗体、抗LAMP1抗体、抗LIV-1抗体、抗LRRC15抗体、抗Ly6E抗体、抗间皮素(Mesothelin)抗体、抗MUC-16抗体、抗NaPi2b抗体、抗结合素(nectin)-4抗体、抗CD352抗体、抗P-钙粘着蛋白抗体、抗PMSA抗体、抗蛋白酪氨酸激酶7抗体、抗SLITRK抗体、抗STEAP1抗体、抗CD138抗体、抗组织因子抗体、抗CD71抗体、抗TIM-1抗体、抗Trop2抗体、抗5T4抗体、抗B7-H3抗体、抗CD163巨噬细胞受体抗体、抗CD38抗体、抗CD48抗体、抗cKit抗体、抗鸟苷酸环化酶C抗体、抗胃泌素(gastrin)释放肽抗体、抗溶质转运蛋白抗体、抗肿瘤相关MUC-1抗体、抗GD2抗体、抗α4β7整联蛋白抗体或抗Embigin抗体。作为mAb的另一个方式，可列举抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD52抗体、抗CD70抗体、抗CD79b抗体、抗CEACAM5抗体、抗EGFR抗体、抗EGFRvIII抗体、抗gpNMB抗体、抗HER2抗体、抗间皮素抗体、抗CD138抗体、抗CD38抗体或抗GD2抗体。作为mAb的另一个方式，可列举抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD52抗体、抗CD79b抗体、抗CEACAM5抗体、抗EGFR抗体、抗EGFRvIII抗体、抗gpNMB抗体、抗HER2抗体、抗间皮素抗体或抗CD138抗体。
在此，“抗体”只要为至少包含重链的可变结构域及轻链的可变结构域的抗体即可，可以为完全抗体，也可以为完全抗体的片段、具有抗原识别部位的抗原结合片段。完全抗体具有2条全长的轻链和2条全长的重链，各个轻链和重链通过二硫键而连接。完全抗体包括IgA、IgD、IgE、IgM及IgG，IgG包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4作为亚型。另外，抗体优选为单克隆抗体。抗体部分与接头部分通过使抗体中的二硫键还原而得到的巯基进行键合。
另外，抗体不限于人的抗体，还包括猴、小鼠、大鼠、山羊或兔等的抗体。
“AMG595的抗体”是指通过Mol.Cancer Ther.,2015,14,1614-1624中记载的方法得到的抗EGFRvIII抗体。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-A)。
(2-A)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗，
q为1～8的整数，
h为2、3、4或5，
(G)g为式(G-1)所示的基团，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-1)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
m为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-B)。
(2-B)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗，
q为1～8的整数，
h为2、3、4或5，
(G)g为式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-1)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
m为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-C)。
(2-C)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗，
q为1～8的整数，
(G)g为式(G-1)所示的基团，
h为2、3、4或5，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
n为1，
R6为氢原子。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-D)。
(2-D)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗，
q为1～8的整数，
h为2、3、4或5，
(G)g为式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
n为1，
R6为氢原子。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-E)。
(2-E)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗，
q为1～8的整数，
h为2、3、4或5，
(G)g为式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
Y为单键，
Z为式(Z-1)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
m为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-F)。
(2-F)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗，
q为1～8的整数，
h为2、3、4或5，
(G)g为式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
Y为单键，
Z为式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
n为1，
R6为氢原子。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-G)。
(2-G)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2)中，
mAb为伊珠单抗、吉妥珠单抗、拉贝妥珠单抗、珀拉妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、阿奈妥单抗、利妥昔单抗、地宁妥珠单抗、拉妥昔单抗、伐达妥昔单抗、格仑妥木单抗、西妥昔单抗、阿仑妥珠单抗、迪妥昔珠单抗或抗Embigin抗体，
q为1～8的整数，
h为2、3、4或5，
(G)g为式(G-1)所示的基团，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-1)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
m为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的式(YG-1)、式(YG-2)、式(YG-3)或式(YG-4)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
Figure BDA0002380499890000721
(式中，mAb、Z、Y’、h及q与上述含义相同)
通常，抗体药物复合物的制作及分析可以利用本领域技术人员公知的任意方法来进行。作为这种方法，可列举例如Antibody-Drug Conjugates(Laurent Ducry编辑、HumanaPress出版、2013年)等中记载的方法。
本发明的抗体药物复合物例如可以通过将抗体中的二硫键还原为巯基、使该巯基与ADC中间体反应来形成。在此，ADC中间体可以通过使含马来酰亚胺基的接头化合物与哈米特林衍生物键合来得到。
推断抗体药物复合物在通过利用抗体-抗原反应的向细胞内的摄入而被特异性地送达至特定的抗原表达细胞内之后，利用上述机制释放药物部分，由此仅在特定的细胞内发挥药效。抗体药物复合物可被特异性地摄入到癌细胞中，因此可期待对癌细胞发挥强药效。
另一方面，认为抗体药物复合物有时在被送达至靶细胞之前被血液中所含的蛋白酶等分解、从而在血液中释放药物部分。此时，在以往的抗体药物复合物的情况下，药物部分的细胞膜透过性高，因此，被释放到血液中的药物也会以被动扩散方式被正常细胞摄入。因此，导致不期望的全身暴露，容易引发副作用，因此是不优选的。
与此相对地，本发明的抗体药物复合物的药物部分的细胞膜透过性低，因此，即使在到达靶细胞之前在血液中释放药物部分，药物也不易被动扩散到正常细胞中，被快速代谢及排泄，因此可以期待全身暴露所致的副作用少。
进一步地，在使用膜透过性低的化合物作为药物部分的情况下，在靶细胞内释放出的药物部分介由细胞膜流出到细胞外的情况得到抑制，因此药物可长期停留在靶细胞内，可期待发挥良好的药效。
即，本发明的抗体药物复合物由于具有细胞膜透过性低的哈米特林衍生物作为药物部分，因此可期待对癌细胞特异性地发挥药效且对正常细胞的影响少、安全性高。
＜ADC中间体＞
用于合成本发明的抗体药物复合物的合成中间体(以下也称为“本发明的ADC中间体”)为下述式(3-1)或式(3-2)所示的化合物或其盐。
Figure BDA0002380499890000741
关于上述式中的各符号的细节，除了特别指定的情况以外，均与上述式(1)或式(1a)及式(2)的化合物中的说明的含义相同。i为1～12的整数。
作为本发明的ADC中间体，优选列举式(MDF-1)、式(MDF-2)、式(MDF-3)或式(MDF-4)所示的化合物或其盐。
Figure BDA0002380499890000751
(式中，h、Y’及Z与上述含义相同)
作为本发明的ADC中间体的一个方式，可列举以下的(3-1-A)。
(3-1-A)
一种化合物或其盐：
式(3-1)中，
(G)g为式(G-1)所示的基团，
h为2、3、4或5，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-1)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
m为1或2。
作为本发明的ADC中间体的一个方式，可列举以下的(3-1-B)。
(3-1-B)
一种化合物或其盐：
式(3-1)中，
(G)g为式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
h为2、3、4或5，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-1)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
m为1或2。
作为本发明的ADC中间体的一个方式，可列举以下的(3-1-C)。
(3-1-C)
一种化合物或其盐：
式(3-1)中，
(G)g为式(G-1)所示的基团，
h为2、3、4或5，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
n为1，
R6为氢原子。
作为本发明的ADC中间体的一个方式，可列举以下的(3-1-D)。
(3-1-D)
一种化合物或其盐：
式(3-1)中，
(G)g为式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
h为2、3、4或5，
Y为式(Y-1)所示的基团，
Y’为羰基，
f为0，
Z为式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
n为1，
R6为氢原子。
作为本发明的ADC中间体的一个方式，可列举以下的(3-1-E)。
(3-1-E)
一种化合物或其盐：
式(3-1)中，
(G)g为式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
h为2、3、4或5，
Y为单键，
Z为式(Z-1)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
m为1或2。
作为本发明的ADC中间体的一个方式，可列举以下的(3-1-F)。
(3-1-F)
一种化合物或其盐：
式(3-1)中，
(G)g为式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
h为2、3、4或5，
Y为单键，
Z为式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2b及R2c为氢原子，
AA为Glu或Asp，
n为1，
R6为氢原子。
“盐”为本发明的哈米特林衍生物及ADC中间体的适宜的盐及作为药品原料可接受的盐，优选为惯用的无毒性盐。作为“盐”，除了例如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐或对甲苯磺酸盐等)及无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)之类的酸加成盐、与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等)的盐、碱金属盐(例如钠盐或钾盐等)及碱土金属盐(例如钙盐或镁盐等)等金属盐、铵盐、或有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐或N,N’-二苄基乙二胺盐等)等以外，本领域技术人员可适宜选择适当的盐。
作为“制药学上可接受的盐”，可列举酸加成盐及碱加成盐。例如，作为酸加成盐，可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；或柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。另外，作为碱加成盐，可列举：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等无机碱盐；或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺、N,N-二苄基乙胺等有机碱盐。此外，作为“制药学上可接受的盐”，还可列举与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐(氨基酸盐)。
在想要获取本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物或ADC中间体的盐时，在以盐的形态得到目标化合物时直接对其进行纯化即可，另外，在以游离的形态得到时，可以将其溶解或悬浮于适当的有机溶剂中，加入酸或碱，利用通常的方法形成盐。
本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物及ADC中间体也有时以水合物和/或与各种溶剂的溶剂化物(乙醇化物等)的形态存在，这些水合物和/或溶剂化物也包括在本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物及ADC中间体中。进一步地，本发明还包括本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物及ADC中间体的所有形态的晶型。
本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物及ADC中间体之中，存在可能存在基于旋光性中心的旋光异构体、基于由于分子内旋转受限而产生的轴手性或面手性的阻转异构体、其他所有的立体异构体、互变异构体及几何异构体等的物质，包括这些在内的所有可能的异构体均包含在本发明的范围内。
特别地，旋光异构体、阻转异构体可以以消旋体形式得到，另外在使用旋光性的起始原料、中间体的情况下，可以以旋光性体形式得到。必要时，可以在下述制造方法的适宜阶段，利用使用旋光性柱的方法、分步结晶法等公知的分离方法以物理方式或化学方式将对应的原料、中间体或作为最终产品的消旋体光学拆分为旋光对映体。具体而言，例如非对映体法中，通过使用旋光性拆分剂的反应由消旋体形成两种非对映体。该不同的非对映体通常物理性质不同，因此，可以通过分步结晶等公知的方法进行光学拆分。
以下记载本发明的哈米特林衍生物的制造方法。式(1)或式(1a)所示的本发明的哈米特林衍生物例如可以通过下述的制造方法A～F、L～P、T或W来制造。
制造方法A
Q为式(Q-1)所示的基团时，式(1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890000811
(式中，R1a、R1b、Q、AA及m如项2所定义，Ra、Rx、Ry及Rz各自独立地表示C1-6烷基或苄基，PX表示氨基的保护基。)
作为上述PX所示的氨基的保护基，可使用Protective Groups in OrganicSynthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的保护基等。
化合物a1例如可利用J.Med.Chem.,2007,50,4329-4339等中记载的方法制造或购买市售品。化合物a15例如可利用Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法制造或购买市售品。
[A-1步骤]
化合物a2可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物a1与各种甲基化试剂反应来制造。作为甲基化试剂，可列举例如卤代甲烷等，优选列举碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷等。作为碱，优选列举六甲基二硅氮烷钾盐。作为溶剂，优选列举四氢呋喃。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～2小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～10℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[A-2步骤]
化合物a3可以由化合物a2基于上述A-1步骤中记载的方法制造。
[A-3步骤]
化合物a4可以通过使化合物a3在适当的溶剂中与适当的还原剂反应来制造。作为还原剂，可从通常用于有机合成反应的还原剂中适宜选择，优选列举二异丁基氢化铝。作为溶剂，优选列举乙醚。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～50℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[A-4步骤]
化合物a5可以通过在适当的溶剂中使用适当的氧化剂将化合物a4氧化来制造。作为氧化剂，可以从通常用于有机合成反应的氧化剂中适宜选择，优选列举四丙基高钌酸铵。作为溶剂，优选列举二氯甲烷。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～50℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[A-5步骤]
化合物a6可以通过在适当的溶剂中对化合物a5的醛进行α-氨基氰基化来制造。作为溶剂，优选列举甲苯及二氯甲烷。反应时间通常为5分钟～96小时，优选为24小时～72小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～100℃。本步骤可以基于Org.Lett.2002,4,695-697等中记载的方法进行。
[A-6步骤]
化合物a7可以通过在适当的碱存在下或不存在下、在适当的溶剂中使用适当的氧化剂作用于化合物a6来制造。作为氧化剂，可以从通常用于有机合成反应的氧化剂中适宜选择，优选列举过氧化氢。作为碱，优选列举碳酸钾。作为溶剂，优选列举甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～60℃。本步骤可以基于J.Org.Chem.2001,66,7355-7364等中记载的方法进行。
[A-7步骤]
化合物a8可以通过在适当的溶剂中、在适当的催化剂存在下使用适当的还原剂将化合物a7还原来制造。作为还原剂，可以从通常用于有机合成反应的还原剂中适宜选择，优选列举氢气、甲酸铵等甲酸盐或肼。作为催化剂，可列举钯、镍、铑、钴、铂等过渡金属、其盐或其络合物、或者使上述过渡金属负载于聚合物等载体而成的物质。作为溶剂，优选列举乙醇或甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～100℃。本步骤可以基于J.Org.Chem.2001,66,7355-7364等中记载的方法进行。
[A-8步骤]
化合物a9可以通过用保护基PX保护化合物a8的氨基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等进行。
[A-9步骤]
化合物a11可以通过使化合物a9与各种酰基化试剂(例如化合物a10)在适当的碱存在下或不存在下、在适当的溶剂中反应来制造。作为酰基化试剂，可列举例如羧酸卤化物、羧酸酐等，优选列举二碳酸二叔丁酯。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～50℃。
[A-10步骤]
化合物a12可以通过使化合物a11在适当的溶剂中与适当的碱金属醇盐类反应来制造。作为碱金属醇盐类，可以从通常用于有机合成反应的碱金属醇盐类中适宜选择，优选列举甲醇锂或乙醇锂。作为溶剂，优选列举甲醇或乙醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～6小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为-78℃～50℃。
[A-11步骤]
化合物a13可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使各种烷基化试剂与化合物a12反应来制造。作为烷基化试剂，可列举例如卤代烷烃等，优选列举碘代烷烃、溴代烷烃、氯代烷烃等。作为碱，优选列举氢化钠。作为溶剂，优选列举四氢呋喃。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～2小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～10℃。
[A-12步骤]
化合物a14可以通过使化合物a13的酯在适当的碱存在下、在适当的溶剂中水解来制造。作为碱，优选列举氢氧化锂。作为溶剂，优选列举水或甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[A-13步骤]
化合物a16可以通过在适当的溶剂中、在适当的碱存在下使用各种缩合剂使化合物a14与化合物a15缩合来制造。作为缩合剂，可使用通常用于有机合成反应的各种缩合剂，优选列举(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或三吡咯烷基溴化
Figure BDA0002380499890000851
六氟磷酸盐。另外，为了提高缩合反应的效率，可根据需要一起使用1-羟基苯并三唑等羰基活化试剂。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～100℃。本步骤可以基于Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法进行。
[A-14步骤]
化合物a17可以通过基于上述A-12步骤中记载的方法使化合物a16的酯水解来制造。本步骤可以基于Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法进行。
[A-15步骤]
化合物a18可以通过在适当的溶剂中、在适当的碱存在下使用各种缩合剂使化合物a17与N-羟基琥珀酰亚胺反应来制造。作为缩合剂，可以使用通常用于有机合成反应的各种缩合剂，优选为(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、三吡咯烷基溴化
Figure BDA0002380499890000852
六氟磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure BDA0002380499890000853
六氟磷酸盐。另外，为了提高反应的效率，可根据需要一起使用1-羟基苯并三唑等羰基活化试剂。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～100℃。
[A-16步骤]
化合物a19可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物a18与成为-(AA)m基的原料的氨基酸或肽反应来制造。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～100℃。
[A-17步骤]
化合物A1可以通过对化合物a19的氨基的保护基PX进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等进行。另外，(AA)m具有酯的情况下，还可根据需要在本脱保护步骤中进行酯的水解。
[A-18步骤]
化合物A2可以通过使化合物A1和烷基醛在适当的溶剂中与适当的还原剂一起反应来制造。作为溶剂，优选列举乙腈。作为还原剂，可使用通常用于有机合成反应的各种还原剂，优选列举三乙酰氧基硼氢化钠。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～约200℃，优选为0℃～100℃。
制造方法B
R1a及R1b为氢原子的情况下，式(1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890000871
(式中，Q、AA及m如项2所定义，Ra、Rx及Px与上述含义相同。)
化合物b2例如可利用Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法制造或购买市售品。
[B-1步骤]
化合物b1可以由化合物a12基于上述A-12步骤中记载的方法来制造。
[B-2步骤]
化合物b3可以由化合物b1和化合物b2基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[B-3步骤]
化合物b4可以由化合物b3基于上述A-14步骤中记载的方法来制造。
[B-4步骤]
化合物b5可以由化合物b4基于上述A-15步骤中记载的方法来制造。
[B-5步骤]
化合物b6可以由化合物b5基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[B-6步骤]
化合物B1可以由化合物b6基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
制造方法C
式(1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890000881
(式中，R1a、R1b、Q、AA及m如项2所定义，PX与上述含义相同。)
[C-1步骤]
化合物c1可以通过基于上述A-13步骤中记载的方法使成为-(AA)m基的原料的氨基酸或肽与化合物a17反应来制造。
[C-2步骤]
化合物C1可以由化合物c1基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[C-3步骤]
化合物C2可以由化合物C1基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
制造方法D
式(1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890000891
(式中，R1a、R1b、Q、AA及m如项2所定义，k表示1～8的整数，其中，m＞k，(AA)m-k表示比(AA)m少k个AA，PX与上述含义相同。)
[D-1步骤]
化合物d1可以由化合物a18基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[D-2步骤]
化合物d2可以由化合物d1基于上述A-13步骤中记载的方法与具有k个氨基酸残基的肽(其中，k＝1时与氨基酸)反应来制造。
[D-3步骤]
化合物D1可以由化合物d2基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[D-4步骤]
化合物D2可以由化合物D1基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
制造方法E
式(1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890000901
(式中，R1a、R1b、Q、AA及m如项2所定义，Ra及PX与上述含义相同。)
化合物e1例如可利用Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法制造或购买市售品。化合物e5例如可利用J.Nat.Prod.2003,66,183-199、J.Med.Chem.,2004,47,4774-4786等中记载的方法制造或购买市售品。
[E-1步骤]
化合物e2可以由化合物e1基于上述A-12步骤中记载的方法来制造。
[E-2步骤]
化合物e3可以基于上述A-13步骤中记载的方法使成为-(AA)m基的原料的氨基酸或肽与化合物e2反应来制造。
[E-3步骤]
化合物e4可以由化合物e3基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[E-4步骤]
化合物e6可以由化合物e4和化合物e5基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[E-5步骤]
化合物E1可以由化合物e6基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[E-6步骤]
化合物E2可以由化合物E1基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
制造方法F
Q为非取代苯基时，式(1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890000921
(式中，R1a、R1b、AA及m如项2所定义，Ra、Rx及PX与上述含义相同。)
化合物f1例如可购买市售品。化合物f11例如可利用Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法制造或购买市售品。
[F-1步骤]
化合物f2可以在各种路易斯酸存在下使苯与化合物f1反应来制造。作为路易斯酸，可列举例如卤化硼、卤化铝、卤化镓、卤化铁、卤化钛等，优选列举氯化铝、氯化铁等。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为30分钟～4小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为50℃～150℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[F-2步骤]
化合物f3可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物f2与各种羧酸卤化物反应后、再与碱金属化4-烷基-2-
Figure BDA0002380499890000931
唑啉酮反应来制造。作为碱，优选列举三乙胺或二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举四氢呋喃。作为羧酸卤化物，可列举例如羧酰氯等，优选列举特戊酰氯等。作为碱金属化4-烷基-2-
Figure BDA0002380499890000933
唑啉酮，可列举4-烷基-2-
Figure BDA0002380499890000932
唑啉酮锂、4-烷基-2-
Figure BDA0002380499890000934
唑啉酮钠等，优选列举4-异丙基-2-
Figure BDA0002380499890000935
唑啉酮锂。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～50℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[F-3步骤]
化合物f4可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物f3与各种叠氮化试剂反应来制造。作为叠氮化试剂，可列举例如叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯等，优选列举叠氮基三甲基硅烷。作为碱，优选列举六甲基二硅氮烷钾盐。作为溶剂，优选列举四氢呋喃。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为-78℃～75℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[F-4步骤]
化合物f5可以由化合物f4基于上述A-7步骤中记载的方法来制造。
[F-5步骤]
化合物f6可以由化合物f5基于上述A-8步骤中记载的方法来制造。
[F-6步骤]
化合物f7可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使用适当的氧化剂作用于化合物f6来制造。作为碱，优选列举氢氧化锂。作为溶剂，优选列举甲醇、四氢呋喃或水。作为氧化剂，可以从通常用于有机合成反应的氧化剂中适宜选择，优选列举过氧化氢。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～60℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[F-7步骤]
化合物f8可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使各种烷基化试剂与化合物f7反应来制造。作为烷基化试剂，可列举例如卤代烷烃等，优选列举碘代烷烃、溴代烷烃、氯代烷烃等。作为碱，优选列举碳酸钠、碳酸钾。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～2小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-10℃～25℃。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[F-8步骤]
化合物f9可以由化合物f8基于上述A-11步骤中记载的方法来制造。
[F-9步骤]
化合物f10可以由化合物f9基于上述A-12步骤中记载的方法来制造。
[F-10步骤]
化合物f12可以由化合物f10和化合物f11基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[F-11步骤]
化合物f13可以基于上述A-12步骤中记载的方法将化合物f12的酯水解来制造。
[F-12步骤]
化合物f14可以由化合物f13基于上述A-15步骤中记载的方法来制造。
[F-13步骤]
化合物f15可以由化合物f14基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[F-14步骤]
化合物F1可以由化合物f15基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[F-15步骤]
化合物F2可以由化合物F1基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
制造方法L
化合物l6是Q为式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)或式(Qa-6)所示的基团的、式(1)所示的化合物的制造中间体。化合物l6例如可以通过下述的制法来制造。另外，化合物L1可以由化合物l6基于制造方法A的A-16步骤至A-18步骤中记载的制造方法来制造。
Figure BDA0002380499890000961
(式中，R1a、R1b、AA、m及(a)如项1所定义，Ra表示C1-6烷基。)
化合物l1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[L-1步骤]
化合物l2例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[L-2步骤]
化合物l3例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[L-3步骤]
化合物l4例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[L-4步骤]
化合物l5可以由化合物l4基于制造方法A的A-14步骤来制造。
[L-5步骤]
化合物l6可以由化合物l5基于制造方法A的A-15步骤来制造。
制造方法M
化合物m7是Q为式(Qa-7)所示的基团的、式(1)所示的化合物的制造中间体。化合物m7例如可以通过下述的制法来制造。另外，化合物Ma1可以由化合物m7基于制造方法A的A-16步骤至A-18步骤中记载的制造方法来制造。
Figure BDA0002380499890000971
(式中，R1a、R1b、AA、m及(a)如项1所定义，Ra表示C1-6烷基。)
化合物m1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[M-1步骤]
化合物m2例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[M-2步骤]
化合物m3例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[M-3步骤]
化合物m4例如可基于J.Med.Chem.2004,47,4774-4786等中记载的方法来制造。
[M-4步骤]
化合物m5例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[M-5步骤]
化合物m6可以由化合物m5基于制造方法A的A-14步骤来制造。
[M-6步骤]
化合物m7可以由化合物m6基于制造方法A的A-15步骤来制造。
制造方法N
化合物n5为式(1a)所示的化合物的制造中间体。化合物n5例如可以通过下述的制法来制造。另外，化合物N1可以由化合物n5基于制造方法A的A-16步骤至A-17步骤中记载的制造方法来制造。
Figure BDA0002380499890000991
(式中，Rad、AA、m及(a)如项7所定义，Ra表示C1-6烷基。)
化合物n1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[N-1步骤]
化合物n2例如可基于国际公开第2003/082268号等中记载的方法来制造。
[N-2步骤]
化合物n3可以由化合物n2基于A-13步骤中记载的方法来制造。
[N-3步骤]
化合物n4可以由化合物n3基于A-14步骤中记载的方法来制造。
[N-4步骤]
化合物n5可以由化合物n4基于制造方法A的A-15步骤来制造。
制造方法O
化合物O1、O2、O3及O4是Q为式(Qa-2)所示的基团且Raa、Rab或Rac为羧基或C1-6烷基酯基的式(1)所示的化合物。化合物O1、O2、O3及O4例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001001
(式中，AA、R1a、R1b及m如项1所定义，EL表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰基或甲苯磺酰基，Rzz表示氢原子或-COORa，Px表示氨基的保护基，Ra、Ry及Rz表示C1-6烷基)
化合物o1例如可利用国际公开第2004/026293号、国际公开第2016/123582号等中记载的方法制造或购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[O-1步骤]
化合物o2可以由化合物o1基于例如国际公开第2004/026293号、Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[O-2步骤]
化合物o3可以由化合物o2基于上述A-8步骤中记载的方法来制造。
[O-3步骤]
化合物o4可以由化合物o3基于上述A-11步骤中记载的方法来制造。
[O-4步骤]
化合物o5可以由化合物o4并且利用例如国际公开第2004/026293号中记载的方法等来制造。
[O-5步骤]
化合物o6可以由化合物o5并且利用例如国际公开第2004/026293号等中记载的方法来制造。
[O-6步骤]
化合物o7可以由化合物o6并且利用例如WO2004026293A2等中记载的方法来制造。
[O-7步骤]
化合物o8可以通过将化合物o7的羧基酯化来制造。本步骤可以基于ProtectiveGroups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[O-8步骤]
化合物o9可以由化合物o8基于上述A-12步骤中记载的方法来制造。
[O-9步骤]
化合物o10可以由化合物o9基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[O-10步骤]
化合物o11可以由化合物o10基于上述A-14步骤中记载的方法来制造。
[O-11步骤]
化合物o12可以由化合物o11基于上述A-15步骤中记载的方法来制造。
[O-12步骤]
化合物o13可以由化合物o12基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[O-13步骤]
化合物O1可以由化合物o13通过将保护基Px进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。另外，(AA)m具有酯或被保护的氨基的情况下，在缩合反应后，还可根据需要基于Protective Groups in OrganicSynthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[O-14步骤]
化合物O2可以由化合物O1基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来制造。
[O-15步骤]
化合物O3可以由化合物O2基于上述A-11步骤及上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[O-16步骤]
化合物O4可以由化合物O3基于上述O-13步骤中记载的方法来制造。
制造方法P
化合物P1及化合物P2是Q为式(Qa-2)所示的基团且Raa、Rab或Rac为羟基的式(1)所示的化合物。化合物P1及化合物P2例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001041
(式中，AA、m、R1a及R1b如项1所定义，Px表示氨基的保护基，Pz表示羟基的保护基，Ra表示C1-6烷基)
化合物p1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[P-1步骤]
化合物p2可以由化合物p1基于例如国际公开第2004/026293号等中记载的方法来制造。
[P-2步骤]
化合物p3可以由化合物p2通过将保护基Pz进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[P-3步骤]
化合物p4可以由化合物p3基于例如国际公开第2004/026293号等中记载的方法来制造。
[P-4步骤]
化合物p5可以通过用保护基Px及保护基Pz分别保护化合物p4的氨基及羟基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[P-5步骤]
化合物p6可以由化合物p5通过将保护基Pz进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法、Tetrahedron Lett.45(2004)495-499等来进行。
[P-6步骤]
化合物p7可以由化合物p6基于A-13步骤中记载的方法来制造。
[P-7步骤]
化合物p8可以由化合物p7基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[P-8步骤]
化合物P1可以由化合物p8通过基于上述A-13步骤中记载的方法进行缩合来制造。另外，(AA)m具有酯或被保护的氨基的情况下，在缩合反应后，还可以根据需要基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[P-9步骤]
化合物P2可以由化合物P1基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
制造方法T
化合物T1及化合物T2是Q为式(Qa-2)所示的基团且Raa、Rab或Rac为氨基的式(1)所示的化合物。化合物T1及化合物T2例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001061
(式中，AA、m、R1a及R1b如项1所定义，EL表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲基磺酰基或甲苯磺酰基，Px及Py表示氨基的保护基，Ra表示C1-6烷基)
化合物t1例如可利用WO2004026293A2、WO2016123582A1等中记载的方法制造或购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[T-1步骤]
化合物t2可以由化合物t1基于例如国际公开第2004/026293、Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[T-2步骤]
化合物t3可以由化合物t2基于上述A-8步骤中记载的方法来制造。
[T-3步骤]
化合物t4可以由化合物t3并且利用例如国际公开第2016/123582号等中记载的方法制造。
[T-4步骤]
化合物t5可以通过用保护基Py保护化合物t4的氨基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[T-5步骤]
化合物t6可以由化合物t5基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[T-6步骤]
化合物t7可以由化合物t6基于上述A-14步骤中记载的方法来制造。
[T-7步骤]
化合物t8可以由化合物t7基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[T-8步骤]
化合物T1可以通过将化合物t8的保护基Px及Py进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法、Tetrahedron Lett.45(2004)495-499等来进行。另外，(AA)m具有酯或被保护的氨基的情况下，还可以在根据需要在本脱保护步骤中进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[T-9步骤]
化合物T2可以由化合物T1基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
制造方法W
Rad为氢原子的、式(1a)所示的化合物W1例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001081
(式中，AA及m如项7所定义，Px表示氨基的保护基，Ra表示C1-6烷基)
化合物w1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[W-1步骤]
化合物w2可以通过用保护基Px保护化合物w1的氨基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[W-2步骤]
化合物w3可以由化合物w2基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[W-3步骤]
化合物w4可以由化合物w3基于上述A-14步骤中记载的方法来制造。
[W-4步骤]
化合物w5可以由化合物w4基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[W-5步骤]
化合物W1可以通过将化合物w5的保护基Px进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法、Tetrahedron Lett.45(2004)495-499等来进行。另外，(AA)m具有酯或被保护的氨基的情况下，还可以在根据需要在本脱保护步骤中进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
式(3-1)所示的化合物例如可利用下述的制造方法MA、MB、MC、MD、ME、MF、MG、MH或MI来制造。
制造方法MA
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为羰基、Z为式(Z-1)所示的基团时，式(3-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001101
(式中，Q、R1a、AA、m、R3、f、G、g及h如项30所记载，Ra、Rx及PX与上述含义相同。)
化合物g1例如可购买市售品。化合物g4例如可利用J.Nat.Prod.2003,66,183-199、J.Med.Chem.,2004,47,4774-4786等中记载的方法制造或购买市售品。化合物g7可利用例如Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法制造或购买市售品。
[G-1步骤]
化合物g2可以通过在适当的溶剂中、在适当的碱存在下使用各种缩合剂使化合物g1与成为-(G)g基的原料的氨基酸或肽缩合来制造。作为缩合剂，可以使用通常用于有机合成反应的各种缩合剂，优选列举1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)。另外，为了提高缩合反应的效率，可根据需要一起使用1-羟基苯并三唑等羰基活化试剂。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举二氯甲烷。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～50℃。本步骤可以基于Bioconjugate Chem.2002,13,855-869等中记载的方法进行。
[G-2步骤]
化合物g3可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使各种对硝基苯基碳酸酯化试剂与化合物g2反应来制造。作为对硝基苯基碳酸酯化试剂，可列举例如氯甲酸4-硝基苯酯、碳酸双(4-硝基苯酯)等，优选列举碳酸双(4-硝基苯酯)。作为碱，优选列举N,N-二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为1小时～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为10℃～50℃。本步骤可以基于Bioconjugate Chem.2002,13,855-869、BioconjugateChem.2015,26,650-659等中记载的方法进行。
[G-3步骤]
化合物g5可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物g3与化合物g4反应来制造。另外，为了提高缩合反应的效率，可根据需要一起使用1-羟基-7-苯并三唑等羰基活化试剂。作为碱，优选列举三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为1小时～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为10℃～50℃。本步骤可以基于Bioconjugate Chem.2002,13,855-869、BioconjugateChem.2015,26,650-659等中记载的方法进行。
[G-4步骤]
化合物g6可以通过基于上述A-12步骤中记载的方法将化合物g5的酯水解来制造。
[G-5步骤]
化合物g8可以由化合物g6和化合物g7基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[G-6步骤]
化合物g9可以通过基于上述A-12步骤中记载的方法将化合物g8的酯水解来制造。
[G-7步骤]
化合物g10可以由化合物g9基于上述A-15步骤中记载的方法来制造。
[G-8步骤]
化合物g11可以由化合物g10基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[G-9步骤]
化合物g12可以由化合物g11基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[G-10步骤]
化合物G1可以由化合物g12基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
制造方法MB
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为羰基、Z为式(Z-1)所示的基团时，式(3-2)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001131
(式中，Q、R1a、AA、m、R3、f、G、g及i如项30所定义。)
[H-1步骤]
化合物H1可以由化合物g12基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
制造方法MC
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为单键、Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团时，式(3-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001141
(式中，Q、R1a、R1b、AA、n、h、G、g、R3及f如项30所定义，PX与上述含义相同，PY表示氨基的保护基。)
[J-1步骤]
化合物j1可以通过在适当的磺酰化试剂及咪唑类存在下、在适当的溶剂中使化合物g2和氨基酸衍生物进行缩合反应来制造。作为磺酰化试剂，可列举例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，优选列举对甲苯磺酰氯。作为咪唑类，可列举咪唑、1-甲基咪唑等，优选列举1-甲基咪唑。作为溶剂，优选列举乙腈。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～50℃。
[J-2步骤]
化合物j2可以由化合物j1基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[J-3步骤]
化合物j3可以由化合物j2基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
[J-4步骤]
化合物j4可以由化合物j3基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[J-5步骤]
化合物J1可以由化合物j4基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
制造方法MD
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为羰基、Z为式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团时，式(3-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001161
(式中，Q、R1a、R1b及AA、n、h、G、g、R3及f如项30所定义，PX与上述含义相同。)
[K-1步骤]
化合物k3可以由化合物k1和化合物k2基于上述G-3步骤中记载的方法来制造。
[K-2步骤]
化合物k4可以由化合物k3基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[K-3步骤]
化合物K1可以由化合物k4基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
制造方法ME
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为单键、Z为式(Za-1)、式(Za-2)或式(Za-3)所示的基团时，式(3-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001171
(式中，Rad、AA、m、h、G、g、R3及f如项29所定义，PX与上述含义相同。)
[JJ-1步骤]
化合物jj1可以由化合物j2基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
[JJ-2步骤]
化合物jj2可以由化合物jj1基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[JJ-3步骤]
化合物JJ1可以由化合物jj2基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
制造方法MF
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为羰基、Z为式(Za-4)或式(Za-5)所示的基团时，式(3-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001181
(式中，Rad、AA、n、h、G、g、R3及f如项29所定义，PX与上述含义相同。)
[KK-1步骤]
化合物kk2可以由化合物k1和化合物kk1基于上述G-3步骤中记载的方法来制造。
[KK-2步骤]
化合物kk3可以由化合物kk2基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[KK-3步骤]
化合物KK1可以由化合物kk3基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
制造方法MG
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为羰基、Z为式(Za-6)所示的基团时，式(3-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001201
(式中，AA、m、h、G、g、R3及f如项29所定义，PX与上述含义相同。)
[KKK-1步骤]
化合物kkk2可以由化合物k1和化合物kkk1基于上述G-3步骤中记载的方法来制造。
[KKK-2步骤]
化合物kkk3可以由化合物kkk2基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[KKK-3步骤]
化合物KKK1可以由化合物kkk3基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
制造方法MH
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为单键、Z为式(Za-7)或式(Za-8)所示的基团时，式(3-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001211
(式中，R1a、R1b、AA、m、h、G、g、R3及f如项29所定义，PX与上述含义相同。)
[JJJ-1步骤]
化合物jjj1可以由化合物g2与化合物O2或化合物O4基于上述J-1步骤中记载的方法来制造。
[JJJ-2步骤]
化合物jjj2可以由化合物jjj1基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[JJJ-3步骤]
化合物JJJ1可以由化合物jjj2基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
制造方法MI
Y为式(Y-1)所示的基团、Y’为羰基、Z为式(Za-9)或式(Za-10)所示的基团时，式(3-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
Figure BDA0002380499890001221
(式中，R1a、R1b及AA、m、h、G、g、R3及f如项29所定义，PX与上述含义相同。)
[JJJJ-1步骤]
化合物jjjj1可以由化合物k1与化合物T1或化合物T2基于上述G-3步骤中记载的方法来制造。
[JJJJ-2步骤]
化合物jjjj2可以由化合物jjjj1基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[JJJJ-3步骤]
化合物JJJJ1可以由化合物jjjj2基于上述A-13步骤或A-16步骤中记载的方法来制造。
式(2)所示的本发明的抗体药物复合物例如可以利用下述的制造方法AA来制造。
制造方法AA
Figure BDA0002380499890001231
(式中，mAb、q、h、G、g、Y及Z与项14中含义相同，mAb’表示将二硫键还原后的mAb，qq表示1～8的整数。)
[P-1步骤]
化合物p2可以通过使化合物p1与适当的二硫化物还原剂在适当的缓冲液中反应来制造。作为二硫化物还原剂，可列举例如二硫苏糖醇、巯基乙醇、三(2-羧基乙基)膦等，优选列举三(2-羧基乙基)膦。作为缓冲液，可列举Tris-HCl、PBS、HEPES、乙酸系、硼酸系、磷酸系、碳酸系缓冲液，优选列举Tris-HCl、PBS。反应时的pH通常为2～12，优选为4～9。反应时间通常为5分钟～24小时，优选为5分钟～5小时。反应温度通常为-10℃～50℃，优选为0℃～40℃。
[P-2步骤]
化合物P1可以通过使化合物p2与化合物p3在适当的缓冲液中反应来制造。作为缓冲液，可列举Tris-HCl、PBS、HEPES、乙酸系、硼酸系、磷酸系、碳酸系缓冲液，优选列举Tris-HCl、PBS。反应时的pH通常为2～12，优选为4～9。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～25℃。
上述各制造方法的各步骤中使用的适当的碱应当根据反应、原料化合物的种类等适宜选择，可列举例如：碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；甲醇钠、叔丁醇钠等碱金属醇盐类；丁基锂、二异丙基酰胺锂等有机金属碱类；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机碱类等。
上述各制造方法的各步骤中使用的适当的溶剂应当根据反应、原料化合物的种类等适宜选择，可列举例如：甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；丙酮、甲基酮等酮类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷等醚类；甲苯、苯等芳香族烃类；己烷、庚烷等脂肪族烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)等亚砜类；乙腈等腈类；蒸馏水等，这些溶剂可以单独使用或将两种以上混合使用。另外，根据反应的种类，也可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱类作为溶剂。
本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物及ADC中间体可以用本领域技术人员公知的方法来分离、纯化。可列举例如萃取、分配、再沉淀、柱色谱法(例如硅胶柱色谱法、离子交换柱色谱法或制备液相色谱法)或重结晶等。
作为重结晶溶剂，可使用例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂；乙醚等醚系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；苯、甲苯等芳香族烃系溶剂；丙酮等酮系溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂；己烷等烃系溶剂；二甲基甲酰胺、乙腈等非质子系溶剂；水；或它们的混合溶剂等。
作为其它纯化方法，可以使用实验化学讲座(日本化学会编、丸善)1卷等中记载的方法等。另外，关于本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物及ADC中间体的分子结构的确定，可参照来自各自的原料化合物的结构并通过核磁共振法、红外吸收法、圆二色性光谱分析法等光谱学方法或质谱法容易地进行。
另外，就上述制造方法中的中间体或最终生成物而言，还可以通过适宜变换其官能团、另外特别是以氨基、羟基、羰基、卤素原子等为起点来延伸各种侧链、以及在此时根据需要进行上述官能团的保护、脱保护而引导为本发明中包含的其它化合物。官能团的变换及侧链的延伸可通过通常进行的常规方法(例如，参照Comprehensive OrganicTransformations,R.C.Larock,John Wiley&Sons Inc.(1999)等)来进行。
在本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物及ADC中间体中，有时会产生不对称或具有包含不对称碳的取代基，这种化合物则存在旋光异构体。旋光异构体可以按照通常的方法来制造。作为制造方法，可列举例如：使用具有不对称点的原料的方法；或在中间阶段引入不对称的方法。例如，在旋光异构体的情况下，通过使用旋光性的原料或在制造步骤的适当阶段进行光学拆分等，可得到旋光异构体。作为光学拆分法，例如在本发明的哈米特林衍生物或其中间体具有碱性官能团的情况下，可列举如下非对映体法：在惰性溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂；乙醚等醚系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；甲苯等烃系溶剂；乙腈等非质子系溶剂；或选自上述溶剂中的两种以上的混合溶剂)中，使用旋光性的酸(例如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、乳酸等单羧酸；酒石酸、邻二亚异丙基酒石酸、苹果酸等二羧酸；樟脑磺酸、溴代樟脑磺酸等磺酸等)形成盐。在本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物或ADC中间体具有羧基等酸性官能团的情况下，还可以使用旋光性的胺(例如1-苯基乙胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁、马钱子碱等有机胺)形成盐，由此进行光学拆分。
作为形成盐的温度，可列举-50℃至溶剂的沸点的范围，优选列举0℃至沸点的范围，更优选列举室温至溶剂的沸点的范围。为了提高光学纯度，期望暂时将温度升高至溶剂的沸点附近。滤取所析出的盐时，可根据需要进行冷却以提高收率。旋光性的酸或胺的使用量可列举相对于基质为约0.5当量～约2.0当量的范围，优选列举1当量左右的范围。还可根据需要使晶体在惰性溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂；乙醚等醚系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；甲苯等烃系溶剂；乙腈等非质子系溶剂；或选自上述溶剂中的两种以上的混合溶剂)中重结晶，得到高纯度的旋光性的盐。另外，还可根据需要将光学拆分后的盐利用通常的方法用酸或碱进行处理，以游离体的形式得到。
上述各制造方法中的原料或中间体中，关于未特别预先记载其制造方法的物质，可以为市售化合物，或者可以由市售化合物利用本领域技术人员公知的方法或基于此的方法来合成。
本发明的抗体药物复合物、及含有该抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐的药物组合物作为抗癌剂(例如乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、皮肤癌、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、子宫体癌、间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、白血病等的治疗药)有用。
本发明的抗体药物复合物可以直接或使用适当的剂型形成制剂后通过经口给药或非经口给药来给药。剂型可列举例如液剂、悬浮剂、注射剂等，但不限于此。这些制剂可使用药学上可接受的添加剂用公知的方法来制造。
作为添加剂，可根据目的使用赋形剂、崩解剂、结合剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、溶解剂、溶解助剂、增粘剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、香料等。具体而言，可列举例如乳糖、甘露醇、结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、富马酸硬脂酯钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等。
作为可以与本发明的抗体药物复合物联用或组合的“抗癌性化合物”，可列举例如选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、蛋白质翻译后修饰抑制剂及其它抗肿瘤剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物。作为可以联用或组合的“抗癌性化合物”的具体例，可列举例如阿扎胞苷、伏林司他、地西他滨、罗米地辛、伊达比星、柔红霉素、多柔比星、依诺他滨、阿糖胞苷、米托蒽醌、硫代鸟嘌呤、依托泊苷、异环磷酰胺、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、尼莫司汀、白消安、甲基苄肼、美法仑、雷莫司汀、全反式维甲酸、他米巴罗汀、顺铂、卡铂、奥沙利铂、伊立替康、博来霉素、丝裂霉素C、甲氨蝶呤、紫杉醇、紫杉萜、吉西他滨、他莫昔芬、噻替派、替加氟、氟尿嘧啶、依维莫司、坦罗莫司、吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、克唑替尼、奥希替尼、阿法替尼、达沙替尼、博舒替尼、凡他尼布、舒尼替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、仑伐替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、伊布替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、托法替尼、巴瑞替尼、鲁索利替尼、奥拉帕尼、索拉菲尼、威罗菲尼、达拉非尼、曲美替尼、哌柏西利、硼替佐米、卡非佐米、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗、尼沃鲁单抗、阿特珠单抗、莫格利珠单抗、阿仑妥珠单抗、奥法木单抗、伊匹木单抗、雷莫芦单抗、本妥昔单抗维汀、曲妥珠单抗恩星、吉妥珠单抗奥加米星、伊珠单抗奥加米星等。
综上，本发明的抗体药物复合物及含有其的药物组合物可以用于癌症的治疗。即，本发明的一个方式也可以称为癌症的治疗方法，其包括下述步骤：对罹患癌症的对象给药抗体药物复合物或包含其的药物组合物。罹患癌症的对象可以是人患者，也可以是人以外的动物。
以下通过参考例、实施例及试验例进一步具体说明本发明，但本发明当然不受这些例子限定。需要说明的是，以下的参考例及实施例中所示的化合物名未必遵循IUPAC命名法。
根据反应后的处理等方法，参考例及实施例的化合物也有时以TFA盐等酸加成盐的形式得到。
为了简化说明书的记载，也有时在参考例、实施例及实施例的表中使用以下所示的简写。就作为取代基使用的简写而言，Me表示甲基，Et表示乙基，Boc表示叔丁氧基羰基，Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基，trt表示三苯甲基，Ph表示苯基，tBu表示叔丁基。Alko表示对烷氧基苄醇，PEG表示聚乙二醇。TFA表示三氟乙酸，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，TCEP表示三(2-羧基乙基)膦，Tris-HCl表示三羟甲基氨基甲烷盐酸盐，PBS表示磷酸缓冲生理盐水，HEPES表示2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸，PIPES表示哌嗪-1,4-双(2-乙磺酸)。NMR表示核磁共振。作为NMR中使用的符号，s表示单峰，d表示二重峰，dd表示双二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰，brs表示宽单峰，brd表示宽二重峰，brm表示宽多重峰，J表示耦合常数。
高效液相色谱-质谱分析仪；LCMS的测定条件如下所述，用[M+nH]n+/n、[M+Na]+、[M-nH]n-/n表示观察到的质谱分析值[MS(m/z)]，用Rt(分钟)表示保留时间。需要说明的是，各实测值中，用A～G或J来标注测定中使用的测定条件。
测定条件A
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C18，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％HCOOH/CH3CN、B液：0.1％HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝1：99
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度1％～95％
1.4-1.6分钟；A/B＝95：5
1.6-2.0分钟；A/B＝1：99
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件B
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C18，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％HCOOH/CH3CN、B液：0.1％HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝10：90
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度10％～90％
1.4-1.6分钟；A/B＝90：10
1.6-2.0分钟；A/B＝10：90
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件C
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C8，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％HCOOH/CH3CN、B液：0.1％HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝1：99
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度1％～95％
1.4-1.6分钟；A/B＝95：5
1.6-2.0分钟；A/B＝1：99
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件D
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C8，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％HCOOH/CH3CN、B液：0.1％HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝10：90
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度10％～90％
1.4-1.6分钟；A/B＝90：10
1.6-2.0分钟；A/B＝10：90
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件E
检测仪器：ACQUITY(注册商标)SQdetecter(Waters公司)
HPLC：ACQUITY(注册商标)系统
柱：Waters ACQUITY UPLC(注册商标)BEHC18(1.7μm，2.1mm×30mm)
溶剂：A液：0.06％甲酸/CH3CN、B液：0.06％甲酸/H2O
梯度条件：0.0-1.3分钟；来自A的线性梯度2％～96％
流速：0.8mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：25℃
测定条件F
检测仪器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX质谱仪
HPLC：岛津LC 10ATVP
柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR(S-5μm，4.6mm×50mm)
溶剂：A液：0.035％TFA/CH3CN、B液：0.05％TFA/H2O
梯度条件：0.0-0.5分钟A液10％，0.5-4.8分钟A液线性梯度，A:10％～99％，4.8-5.0分钟
流速：3.5mL/分钟A液99％
UV：220/254nm
柱温度：25℃
测定条件G
检测仪器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX质谱仪(40eV)
HPLC：岛津LC 10ATVP
柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR(S-5μm，4.6mm×50mm)
溶剂：A液：0.035％TFA/CH3CN、B液：0.05％TFA/H2O
梯度条件：0.0-0.5分钟A液40％，0.5-4.8分钟A液线性梯度A：40％～99％，4.8-5.0分钟
流速：3.5mL/分钟A液99％
UV：220/254nm
柱温度：25℃
测定条件J
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C8，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％HCOOH/CH3CN、B液：0.1％HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝10：90
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度10％～95％
1.4-1.6分钟；A/B＝95：5
1.6-2.0分钟；A/B＝10：90
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
高效液相色谱仪；求出平均DAR的测定条件如下所述，用Rt(分钟)表示保留时间。需要说明的是，各实测值中，用H或I标注测定中使用的测定条件。
测定条件H
HPLC：岛津LC-10A系列
柱：nonporousTSKgel Butyl-NPR柱(TosohBioscience，2.5μm，35mm×4.6mm)
溶剂：A液：1.5mol/L硫酸铵，25mmol/L磷酸钠水溶液(pH6.95)、B液：25％异丙醇/25mmol/L磷酸钠水溶液(pH6.95)
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝100：0
0.0-12.0分钟；线性梯度，B：0％～100％
12.1-18.0分钟；A/B＝100：0
流速：0.8mL/分钟
UV：230nm
柱温度：25℃
测定条件I
HPLC：岛津LC-10A系列
柱：nonporousTSKgel Butyl-NPR柱(TosohBioscience，2.5μm，35mm×4.6mm)
溶剂：A液：1.5mol/L硫酸铵，25mmol/L磷酸钠水溶液(pH6.95)、B液：25％异丙醇/25mmol/L磷酸钠水溶液(pH6.95)
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝100：0
0.0-24.0分钟；线性梯度，B：0％～100％
24.1-60.0分钟；A/B＝100：0
流速：0.8mL/分钟
UV：230nm
柱温度：25℃
实施例
参考例1
N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酸甲酯
Figure BDA0002380499890001331
a)2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(化合物Q1)的制造
在氮气气氛下向-78℃的吲哚-3-乙酸甲酯(3.8g)的四氢呋喃(87mL)溶液中滴加六甲基二硅氮烷钾盐(1mol/L四氢呋喃溶液、65.5mL)后，在0℃下搅拌2小时。将反应液冷却到-78℃后滴加碘甲烷(23g)，然后在0℃下搅拌3小时。反应结束后，加水，用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物Q1(3.95g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.60(3H,d,J＝7.1Hz),3.67(3H,s),3.76(3H,s),4.02(1H,q,J＝7.1Hz),7.00(1H,s),7.12(1H,t,J＝7.8Hz),7.23(1H,t,J＝7.8Hz),7.29(1H,d,J＝7.8Hz),7.66(1H,d,J＝7.8Hz).
b)2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(化合物Q2)的制造
在氮气气氛下向-78℃的化合物Q1(3.94g)的四氢呋喃(200mL)溶液中滴加六甲基二硅氮烷钾盐(1mol/L四氢呋喃溶液、27.7mL)后，在0℃下搅拌2小时。将反应液冷却到-78℃后滴加碘甲烷(15.4g)，然后在0℃下搅拌3小时。反应结束后，加水，用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物Q2(3.59g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.66(6H,s),3.61(3H,s),3.73(3H,s),6.91(1H,s),7.06(1H,t,J＝8.0Hz),7.19(1H,t,J＝8.0Hz),7.27(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,d,J＝7.9Hz).
c)2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇(化合物Q3)的制造
在氮气气氛下向-78℃的化合物Q2(3.59g)的乙醚(169mL)及二氯甲烷(47mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1mol/L正己烷溶液、38.8mL)后，在0℃下搅拌1小时。反应结束后，加水，然后向25℃的反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠水溶液后，用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物Q3(3.14g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.42(6H,s),3.74(3H,s),3.77(2H,s),6.87(1H,s),7.07(1H,t,J＝7.9Hz),7.20(1H,t,J＝7.9Hz),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.75(1H,d,J＝8.0Hz).
d)2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醛(化合物Q4)的制造
在氮气气氛下将化合物Q3(3.14g)、四丙基高钌酸铵(271mg)、N-甲基吗啉-N-氧化物(3.26g)及分子筛4A(7.7g)的二氯甲烷(110mL)混合溶液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用硅藻土过滤后馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物Q4(2.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.53(6H,s),3.77(3H,s),6.94(1H,s),7.07(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.53(1H,d,J＝8.0Hz),9.47(1H,s).
e)(2S)-2-{[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁腈(化合物Q5)的制造
在氮气气氛下将化合物Q4(2.4g)及(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(1.63g)的甲苯(47mL)溶液加热回流1.5小时，用迪安-斯托克装置馏去水后，馏去溶剂。在氮气气氛下向残渣中加入0℃的二氯甲烷(69mL)后，加入三甲基氰硅烷(2.36g)，在25℃下搅拌96小时。向反应溶液中加入四正丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液、1mL)，进而搅拌30分钟后，加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物Q5(2.74g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.64(3H,s),1.65(3H,s),3.49-3.55(1H,m),3.73(1H,dd,J＝10.9,4.2Hz),3.79(1H,s),3.80(3H,s),4.05(1H,dd,J＝7.9,3.6Hz),6.96-7.00(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.0Hz),7.21-7.40(6H,m).
f)Nα-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-β,β,1-三甲基-L-色氨酰胺(化合物Q6)的制造
在0℃下，向化合物Q5(2.74g)、二甲基亚砜(6.16g)及碳酸钾(10.9g)的甲醇(50mL)及水(2.1mL)悬浮液中加入30％过氧化氢水溶液(8.94mL)后，在45℃下搅拌1.5小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物Q6(2.32g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.49(3H,s),1.51(3H,s),2.06-2.14(1H,br),2.37(1H,dd,J＝6.0,6.0Hz),3.44-3.50(1H,m),3.50-3.54(1H,m),3.56-3.63(m,2H),3.75(3H,s),5.52(1H,brs),6.14(1H,brs),6.71-6.73(2H,m),6.81-6.85(2H,m),6.97-7.00(2H,m),7.10-7.18(2H,m),7.24-7.28(2H,m).
g)β,β,1-三甲基-L-色氨酰胺(化合物Q7)的制造
向化合物Q6(2.32g)的甲醇(65mL)溶液中加入氢氧化钯/碳(2.8g)，在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤后馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物Q7(1.27g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.24(2H,brs),1.28(3H,s),1.42(3H,s),3.68(1H,s),3.71(3H,s),6.93-7.00(2H,m),7.06(1H,s),7.11(1H,t,J＝7.7Hz),7.29(1H,brs),7.36(1H,d,J＝8.3Hz),7.88(1H,d,J＝8.2Hz).
h)Nα-(叔丁氧基羰基-β,β,1-三甲基-L-色氨酰胺(化合物Q8)的制造
将化合物Q7(1.27g)、碳酸氢钠(522mg)、二碳酸二叔丁酯(1.35g)、四氢呋喃(13mL)、氯仿(13mL)及水(6.5mL)的混合液在25℃下搅拌16小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物Q8(1.80g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.33(3H,s),1.47(9H,s),1.50(3H,s),3.73(3H,d,J＝1.3Hz),4.51(1H,brs),4.86(1H,brs),5.02(1H,brd,J＝8.2Hz),5.59(1H,brd,J＝6.4Hz),6.83(1H,d,J＝1.8Hz),7.15(1H,t,J＝7.3Hz),7.21-7.25(1H,m),7.30(1H,d,J＝8.2Hz),8.05(1H,brd,J＝7.3Hz).
LC-MS:346(M+H)+(1.211分钟,测定条件A).
i)N,N,Nα-三(叔丁氧基羰基)-β,β,1-三甲基-L-色氨酰胺(化合物Q9)的制造
将化合物Q8(1.79g)、二碳酸二叔丁酯(2.8g)、N,N-二异丙基乙胺(2.68g)、4-二甲基氨基吡啶(0.19g)及氯仿(20mL)的混合液在25℃下搅拌2.5小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物Q9(1.99g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.08-1.58(33H,m),3.70(3H,s),4.67-4.90(0.2H,m),5.25-5.45(0.8H,m),6.00-6.03(1H,m),6.81-6.87(1H,m),7.04-7.09(1H,m),7.13-7.18(1H.m),7,21-7,27(1H,m),7.91-7.94(1H,m).
LC-MS:546(M+H)+(1.630分钟,测定条件A)
j)N-(叔丁氧基羰基)-β,β,1-三甲基-L-色氨酸甲酯(化合物Q10)的制造
在0℃下在氮气气氛下向化合物Q9(2.29g)的甲醇溶液(21mL)中加入甲醇锂(176mg)后，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物Q10(927mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.17-1.59(15H,m),3.45和3.58(3H,2brs),3.71(3H,s),4.56-4.73(1.2H,m),5.06(0.8H,brd,J＝7.3Hz),6.81-6.82(1H,m),7.05-7.10(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.24-7.29(1H,m),7.73-7.80(1H,m).
LC-MS:361(M+H)+(1.379分钟,测定条件A).
k)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酸甲酯(参考例1)的制造
在0℃下在氮气气氛下向化合物Q10(927mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(13mL)中加入含量为60％的氢化钠(168mg)后，在25℃下搅拌15分钟。使反应悬浮液达到0℃后，加入碘甲烷(1.1g)，然后在25℃下搅拌1小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到参考例1(915mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.42(9H,s),1.52和1.64(6H,2s),2.80和2.86(3H,2s),3.46(3H,s),3.71(3H,s),5.27和5.52(1H,2s),6.85(1H,s),7.07-7.27(3H,m),7.78和7.92(1H,2d,J＝7.88Hz).
LC-MS:397(M+Na)+(1.406分钟,测定条件B)
参考例2
N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺
Figure BDA0002380499890001381
a)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酸(化合物A11)的制造
向参考例1(639mg)的水(11mL)-甲醇(44mL)溶液中加入1mol/L氢氧化锂(13.5mL)，在60℃下搅拌24小时。反应结束后，加入1mol/L草酸水溶液而使反应溶液达到pH4后，加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A11(610mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.43(9H,s),1.53(3H,s),1.63(3H,s),2.76和2.89(3H,2s),3.71(3H,s),5.36和5.44(1H,2s),6.85和6.87(1H,2s),7.02-7.11(1H,m),7.18(1H,t,J＝7.3Hz),7.24-7.27(1H,m),7.81和7.96(1H,2d,J＝7.9Hz).
LC-MS:361(M+H)+,359(M-H)-(1.300分钟,测定条件A).
b)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-[(3S,4E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物A12)的制造
将化合物A11(500mg)、(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酸乙酯(520mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(399mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(425mg)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合液在25℃下搅拌16小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A12(759mg)。
LC-MS:655(M+H)+(1.714分钟,测定条件A)
c)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-[(3S,4E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物A13)的制造
向化合物A12(127mg)的水(1.55mL)-甲醇(4.65mL)溶液中加入1mol/L氢氧化锂(1.65mL)，在25℃下搅拌24小时。反应结束后，加入1mol/L草酸水溶液而使反应溶液达到pH4后，加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A13(93mg)。
LC-MS:627(M+H)+(1.508分钟,测定条件A)
d)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(参考例2)的制造
将化合物A13(185mg)、N-羟基琥珀酰亚胺(97mg)、三吡咯烷基溴化
Figure BDA0002380499890001402
六氟磷酸盐(391mg)、4-二甲基氨基吡啶(102mg)、N,N-二异丙基乙胺(108mg)及N,N-二甲基甲酰胺(2.8mL)的混合液在25℃下搅拌4小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到参考例2(166mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.27和7.96(1H,2d,J＝7.9Hz),7.16-7.04(4H,m),6.88(1H,d,J＝9.1Hz),6.17和6.09(1H,2d,J＝8.5Hz),5.96和5.66(1H,2s),5.07(1H,t,J＝9.3Hz),4.45和3.87(1H,2d,J＝8.6Hz),3.74和3.73(3H,2s),2.99(3H,s),2.95(3H,s),2.83(4H,brs),1.97(3H,s),1.92-1.86(1H,m),1.57-1.42(14H,m),0.89(3H,d,J＝6.1Hz),0.83-0.80(3H,m),0.48和0.41(9H,2s).
LC-MS:724(M+H)+(1.573分钟,测定条件A)
参考例3
(6S,9S,12S,13E,17R)-9-叔丁基-17-(乙氧基羰基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11,16-四氮杂二十碳-13-烯-20-羧酸
Figure BDA0002380499890001401
将参考例2(160mg)、D-谷氨酸α-乙酯三氟乙酸盐(122mg)、N,N-二异丙基乙胺(100mg)及N,N-二甲基甲酰胺(2.2mL)的混合液在25℃下搅拌6小时。反应结束后，用1mol/L草酸水溶液调节到pH4，用氯仿萃取。将有机层水和用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到参考例3(155mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.26和7.97(1H,2d,J＝7.9Hz),7.32-7.05(4H,m),6.71(1H,t,J＝6.7Hz),6.45(1H,d,J＝8.6Hz),6.31-6.26(1H,m),5.95和5.63(1H,2s),4.94-4.82(1H,m),4.64-4.59(1H,m),4.51和4.41(1H,2d,J＝9.1Hz),4.21(2H,q,J＝7.3Hz),3.75和3.74(3H,2s),3.00(3H,s),2.97和2.95(3H,2s),2.52-2.38(2H,m),2.29-2.20(1H,m),2.10-2.00(1H,m),1.98-1.90(1H,m),1.90(3H,s),1.57-1.45(14H,m),1.28(3H,t,J＝7.3Hz),0.88(3H,d,J＝6.1Hz),0.82(3H,d,J＝6.7Hz),0.53和0.46(9H,2s).
LC-MS:784(M+H)+,782(M-H)-(1.472分钟,测定条件A)
参考例4
N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-[(3S,4E)-6-{[(1R)-1,3-二羧基丙基]氨基}-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺
Figure BDA0002380499890001411
向参考例3(103mg)的水(0.8mL)-甲醇(3.3mL)溶液中加入1mol/L氢氧化锂(1mL)，在25℃下搅拌16小时。反应结束后，加入1mol/L草酸水溶液而使反应溶液达到pH4后，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到参考例4(100mg)。
LC-MS:756(M+H)+,754(M-H)-(1.388分钟,测定条件A)
参考例5
N-[(2E,4S)-4-{[N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基](甲基)氨基}-2,5-二甲基己-2-烯酰基]-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酸
Figure BDA0002380499890001421
将参考例2(20mg)、L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酸(16mg)、N,N-二异丙基乙胺(10mg)及N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合液在25℃下搅拌68小时。反应结束后，将反应溶液用反相柱色谱法(洗脱溶剂；0.1％TFA乙腈：水)纯化，由此得到参考例5(16mg)。
LC-MS:1200(M-H)-(1.304分钟,测定条件D)
参考例6
N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-[(3S,4E)-6-({(2R)-1-叔丁氧基-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基)-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺
Figure BDA0002380499890001422
通过与参考例2-b)同样的方法由化合物A13(50mg)得到参考例6(57mg)。
LC-MS:911(M+H)+(1.756分钟,测定条件D)
参考例7
N-[(2E,4S)-4-{[N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基](甲基)氨基}-2,5-二甲基己-2-烯酰基]-D-γ-谷氨酰基-N6-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸叔丁酯
Figure BDA0002380499890001431
a)(6S,9S,12S,13E,17R,22R)-9-叔丁基-2,2,5,11,14,30,30-七甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20,28-六氧代-12-(丙烷-2-基)-3,29-二氧杂-5,8,11,16,21,27-六氮杂三十一碳-13-烯-17-羧酸乙酯-22-羧酸叔丁酯(化合物G1)的制造
通过与参考例2-b)同样的方法，由参考例3(40mg)得到化合物G1(54mg)。
LC-MS:1068(M+H)+(1.751分钟,测定条件D).
b)N-[(2E,4S)-4-{[N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基](甲基)氨基}-2,5-二甲基己-2-烯酰基]-D-γ-谷氨酰基-N6-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸叔丁酯(参考例7)的制造
通过与参考例4同样的方法由化合物G1(54mg)得到参考例7(37mg)。
LC-MS:1038(M-H)-(1.672分钟,测定条件D).
参考例8
(2R)-2-{[(6S,9S,12S,13E)-9-叔丁基-2,2,11,14-四甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-基]氨基}戊二酸二乙酯
Figure BDA0002380499890001441
a)N-(叔丁氧基羰基)-β,β,1-三甲基-L-色氨酸(化合物B1)的制造
通过与参考例2-a)同样的方法由化合物Q10(40mg)得到化合物B1(38mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.34(9H,s),1.48(3H,s),1.53(3H,s),3.72(3H,s),4.88(1H,brd,J＝4.3Hz),5.11(1H,brd,J＝6.7Hz),6.85(1H,s),7.09(1H,t,J＝7.3Hz),7.20(1H,t,J＝8.5Hz),7.28(1H,d,J＝8.0Hz),7.88(1H,brd,J＝7.3Hz).
b)(2R)-2-{[(6S,9S,12S,13E)-9-叔丁基-2,2,11,14-四甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-基]氨基}戊二酸二乙酯(参考例8)的制造
通过与参考例2-b)同样的方法由化合物B1(38mg)得到参考例8(80mg)。
LC-MS:798(M+H)+(1.606分钟,测定条件D)
参考例9
(2S)-2-{[(6S,9S,12S,13E)-9-叔丁基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10,15-四氧代-6-(2-苯基丙烷-2-基)-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-基]氨基}戊二酸二乙酯
Figure BDA0002380499890001451
a)3-甲基-3-苯基丁酸(化合物J1)的制造
在10℃下向3-甲基-2-丁烯酸(15g)的苯(100mL)溶液中加入氯化铝(24.1g)，搅拌30分钟，然后在40℃下搅拌1小时。冷却到0℃后加入冰水，用叔丁基甲基醚萃取，进行一定程度浓缩，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。用浓盐酸将水层pH调节为2，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到化合物J1(26.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.46(6H,s),2.65(2H,s),7.20(1H,t,J＝7.2Hz),7.31(1H,t,J＝7.2Hz),7.37(2H,d,J＝7.2Hz).
b)(4S)-3-(3-甲基-3-苯基丁酰基)-4-(丙烷-2-基)-1,3-
Figure BDA0002380499890001461
唑烷-2-酮(化合物J2)的制造
在-78℃下，向化合物J1(17.2g)的THF溶液(900mL)中加入三乙胺(23.7mL)及特戊酰氯(15.3mL)。升温到0℃，搅拌1小时。另行在-78℃下向(S)-异丙基
Figure BDA0002380499890001462
唑啉酮(19.5g)的THF溶液(760mL)中加入正丁基锂(1.64mol/L己烷溶液89.8mL)，搅拌30分钟，从而制备锂盐。使先前的反应液达到-78℃，滴加锂盐，搅拌1小时后，升温到0℃，进一步搅拌30分钟后，加水，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：叔丁基甲基醚)纯化，得到化合物J2(27.0g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.723(3H,d,J＝6.8Hz),0.80(3H,d,J＝6.8Hz),1.49(s,6H),2.13-2.18(m,1H),3.36(s,3H),3.99-4.09(m,2H),4.20-4.23(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.38-7.40(m,2H).
c)(4S)-3-[(2S)-2-叠氮-3-甲基-3-苯基丁酰基]-4-(丙烷-2-基)-1,3-
Figure BDA0002380499890001463
唑烷-2-酮(化合物J3)的制造
于-78℃冷却下向化合物J2(27.0g)的THF悬浮液(560mL)中加入六甲基二硅氮烷钾盐(1.06mol/L四氢呋喃溶液、99.5mL)，进行1.5小时。加入-78℃的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(40g)的THF溶液(330mL)，10分钟后加入乙酸(24.5mL)，升温到40℃，搅拌1小时。加入饱和盐水，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：氯仿)纯化，得到化合物J3(16.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.80(3H,d,J＝6.8Hz),0.84(3H,d,J＝7.2Hz),1.54(3H,s),1.56(3H,s),2.28-2.33(1H,m),3.54-3.59(1H,m),3.87-3.90(1H,m),3.95-3.98(1H,m),5.66(1H,s),7.23-7.420(5H,m).
d){(2S)-3-甲基-1-氧代-1-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-
Figure BDA0002380499890001471
唑烷-3-基]-3-苯基丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(化合物J4)的制造
向化合物J3(16.4g)的乙酸乙酯溶液(1200mL)中加入二碳酸二叔丁酯(24.0g)及10％Pd-C(11.6g、含水率50％)，在氢气气氛下搅拌2小时。进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：叔丁基甲基醚)纯化，得到化合物J4(16.1g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.77(3H,d,J＝6.8Hz),0.82(3H,d,J＝6.8Hz),1.42(3H,s),1.43(9H,s),1.48(3H,s),2.20-2.29(1H,m),3.45(1H,t,J＝8.8Hz),3.80-3.83(1H,m),3.89-3.92(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz),5.16(1H,brs),6.13(1H,d,J＝9.6Hz),7.21-7.26(1H,m),7.29-7.33(2H,m).7.42(2H,d,J＝7.2Hz).
e)N-(叔丁氧基羰基)-β,β-二甲基-L-苯丙氨酸(化合物J5)的制造
在0℃下，向化合物J4(16.1g)的THF(468mL)及水(117mL)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(32.5mL)及氢氧化锂水溶液(1mol/L，119mL)，升温到25℃，搅拌3小时。在0℃下加入硫酸氢钠水溶液(1.5mol/L，470mL)，升温到25℃，搅拌1小时。用柠檬酸水溶液(1mol/L)使pH为3，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到化合物J5(14.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.38(9H,s),1.44(3H,s),1.46(3H,s),4.56(1H,brd,J＝11.6Hz),4.94(1H,brd,J＝14.4Hz),7.21-7.38(5H,m).
f)N-(叔丁氧基羰基)-β,β-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物J6)的制造向化合物J5(14.2g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(84mL)中加入碳酸钠(8.44g)及碘甲烷(9.91mL)，在25℃下搅拌15小时。冷却到0℃后加入冷水，用叔丁基甲基醚萃取，将得到的有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：叔丁基甲基醚)纯化，得到化合物J6(11.1g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.36(9H,s),1.37(3H,s),1.41(3H,s),3.48(3H,brs),4.49(1H,brd,J＝9.8Hz),4.98(1H,brd,J＝9.1Hz),7.18-7.22(1H,m),7.27-7.33(4H,m).
g)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物J7)的制造
通过与参考例1-k)同样的方法由化合物J6(307mg)得到化合物J7(245mg)。
LC-MS:344(M+Na)+(1.589分钟,测定条件C)
h)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酸(化合物J8)的制造
通过与参考例2-a)同样的方法由化合物J7(235mg)得到化合物J8(195mg)。
LC-MS:330(M+Na)+(1.420分钟,测定条件C)
i)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N-[(3S,4E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物J9)的制造
通过与参考例2-b)同样的方法由化合物J8(195mg)得到J9(307mg)。
LC-MS:624(M+Na)+(1.797分钟,测定条件C)
j)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N-[(3S,4E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物J10)的制造
通过与参考例2-c)同样的方法由化合物J9(307mg)得到J10(286mg)。
LC-MS:596(M+Na)+,572(M-H)-(1.596分钟,测定条件C)
k)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物J11)的制造
通过与参考例2-d)同样的方法由化合物J10(286mg)得到J11(227mg)。
LC-MS:693(M+Na)+(1.658分钟,测定条件C)
l)(2S)-2-{[(6S,9S,12S,13E)-9-叔丁基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10,15-四氧代-6-(2-苯基丙烷-2-基)-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-基]氨基}戊二酸二乙酯(参考例9)的制造
通过与参考例3同样的方法由化合物J11(227mg)得到参考例9(232mg)。
LC-MS:781(M+Na)+(1.707分钟,测定条件C)
参考例10
基于Molecules 2015,20(6),10004-10031中记载的方法进行反应及处理，从而合成下表所示的化合物。
[表1]
Figure BDA0002380499890001491
参考例11
2,2’-(((S)-2-氨基戊二酰基)双(氮烷二基))(2S,2’S)-二戊二酸四乙酯
Figure BDA0002380499890001501
a)2,2’-(((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))二戊二酸(2S,2’S)-四乙酯的制造
通过与参考例2-b)同样的方法由(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸(500mg)得到2,2’-(((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))二戊二酸(2S,2’S)-四乙酯(741mg)。
LC-MS：618(M+H)+/1.267分钟、测定条件C
b)2,2’-(((S)-2-氨基戊二酰基)双(氮烷二基))(2S,2’S)-二戊二酸四乙酯(参考例11)的制造
通过与参考例101-a)步骤同样的方法得到参考例11(450mg)。
LC-MS：518(M+H)+/1.263分钟、测定条件C
参考例12～15
以Fmoc-Glu(OtBu)-Alko-PEG树脂(1.00g、渡边化学制；0.23mmol/g、0.23mmol)为起始原料，通过基于Fmoc法的固相合成来进行下表所示的肽的合成。需要说明的是，Fmoc法可以按照肽合成的基础和实验(泉屋信夫、加藤哲夫、青柳东彦、胁道典著、丸善株式会社发行、1985年)等中记载的方法来进行。固相合成中，使用CS Bio公司制CS336X型肽合成机。Fmoc基的脱保护通过用20％哌啶的DMF溶液处理25分钟来进行。用于肽合成的偶联反应通过使被Fmoc保护的氨基酸(1.05mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲
Figure BDA0002380499890001502
六氟磷酸盐(1mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2mmol)的DMF溶液与该树脂上的氨基酸或肽(0.23mmol)反应1小时来进行。将得到的树脂用DMF及醚洗涤后进行减压干燥，由此得到肽树脂。向该肽树脂中加入TFA/水/三异丙基硅烷(体积比：95/2.5/2.5)的混合液(10mL)，在室温下振荡2小时。滤去树脂后，将反应液减压浓缩。将反应液用冰冷却，加入乙醚(50mL)。滤取所产生的沉淀物，用乙醚洗涤后，减压干燥，由此得到粗肽。将得到的粗肽溶解于20％乙酸水与乙腈的混合液(体积比1/1)中，用反相HPLC(流动相为0.1％v/vTFA水及0.035％v/vTFA乙腈)纯化，得到下表所示的肽。
[表2]
Figure BDA0002380499890001511
参考例16
((S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二乙酯
Figure BDA0002380499890001521
a)(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸的制造
通过与参考例2-c)同样的方法由(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(1.64g)得到(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(1.55g)。
LC-MS：385(M+H)+/0.986分钟、测定条件E
b)((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二乙酯的制造
通过与参考例2-b)同样的方法由(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(376mg)得到((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二乙酯(500mg)。
c)((S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二乙酯(参考例16)的制造
通过与参考例101-a)同样的方法由((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二乙酯(528mg)得到参考例16(515mg)。
LC-MS：470(M+H)+/1.223分钟、测定条件C
参考例17
((R)-2-((S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-5-甲氧基-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸二乙酯
Figure BDA0002380499890001531
a)(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯的制造
通过与参考例2-d)步骤同样的方法由(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(192mg)得到(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(220mg)。
LC-MS：482(M+H)+/1.404分钟、测定条件C
b)((R)-2-((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-5-甲氧基-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸二乙酯的制造
通过与参考例3同样的方法由(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(48mg)得到((R)-2-((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-5-甲氧基-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸二乙酯(51.2mg)。
LC-MS：735(M+Na)+/1.469分钟、测定条件J
c)((R)-2-((S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-5-甲氧基-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸二乙酯(参考例17)的制造
通过与参考例101-a)步骤同样的方法由((R)-2-((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-5-甲氧基-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸二乙酯(51.2mg)得到参考例17(41.2mg)。
LC-MS：613(M+H)+/1.066分钟、测定条件J
参考例18
使用对应的原料化合物，与参考例1及参考例2同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表3]
Figure BDA0002380499890001541
参考例19～21
使用对应的原料化合物，与参考例1及参考例2同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表4]
Figure BDA0002380499890001551
参考例22
((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002380499890001561
a)(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯的制造
通过与参考例2-d)同样的方法由(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(3.72g)得到(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(4.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.01(3H,d,J＝7.2Hz),1.05(3H,d,J＝6.8Hz),1.44(9H,s),2.28(1H,m),2.82(4H,s),4.58(1H,m),4.97(1H,m)
b)(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺)-5-脲基戊酸的制造
通过与参考例3同样的方法由(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(4.9g)得到(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺)-5-脲基戊酸(5.31g)。
LC-MS：375(M+H)+/0.972分钟、测定条件C
c)((S)-1-(((S)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制造
将(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺)-5-脲基戊酸(701mg)、4-氨基苄基醇(461mg)、2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙酯(926mg)、甲醇(10mL)及二氯甲烷(20mL)的混合液在遮光下在室温下搅拌24小时。减压馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到((S)-1-(((S)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(243mg)。
LC-MS：480(M+H)+/1.583分钟、测定条件J
d)((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(参考例22)的制造
将((S)-1-(((S)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g)、碳酸双(4-硝基苯酯)(3.81g)、N,N-二异丙基乙二胺(2.179mL)及N,N-二甲基甲酰胺的混合液在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂后，将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到参考例22(2.1g)。
LC-MS：645(M+H)+/1.225分钟、测定条件J
参考例23
((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002380499890001571
a)(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-L-丙氨酸的制造
通过与参考例3同样的方法由(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.0g)得到(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-L-丙氨酸(676mg)。
LC-MS：278(M―H)-/0.925分钟、测定条件J
b)((S)-1-(((S)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制造
通过与参考例22的c)步骤同样的方法由(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-L-丙氨酸(676mg)得到((S)-1-(((S)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)。
LC-MS：394(M+H)+/0.974分钟、测定条件J
c)((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(参考例23)的制造
通过与参考例22的d)步骤同样的方法由((S)-1-(((S)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)得到参考例23(567mg)。
LC-MS：559(M+H)+/1.217分钟、测定条件J
参考例24～26
使用参考例103的F3中间体，使用对应的原料化合物，与参考例103同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表5]
Figure BDA0002380499890001591
参考例27～45
使用对应的原料化合物，与参考例3同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表6-1]
Figure BDA0002380499890001601
[表6-2]
Figure BDA0002380499890001611
[表6-3]
Figure BDA0002380499890001621
参考例46～49
使用对应的原料化合物，与参考例2的b)步骤同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表7]
Figure BDA0002380499890001631
参考例50～56
使用对应的原料化合物，与参考例2的b)步骤同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表8-1]
Figure BDA0002380499890001641
[表8-2]
Figure BDA0002380499890001651
参考例59
使用对应的原料化合物，与参考例9的f)步骤同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表9]
Figure BDA0002380499890001652
参考例60～69
使用对应的原料化合物，与实施例2同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表10-1]
Figure BDA0002380499890001661
[表10-2]
Figure BDA0002380499890001671
参考例70～76的合成
使用对应的原料化合物，与实施例1同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表11-1]
Figure BDA0002380499890001681
[表11-2]
Figure BDA0002380499890001691
参考例77
使用参考例101中记载的E11及对应的原料化合物，与参考例101同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表12]
Figure BDA0002380499890001692
参考例101
(2R)-2-{[(5S,8S,11S,12E)-1-(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]氨基}-5-(氨甲酰基氨基)戊酰基]氨基}苯基)-8-叔丁基-4,10,13-三甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-3,6,9,14-四氧代-11-(丙烷-2-基)-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十四碳-12-烯-14-基]氨基}戊二酸二乙酯
Figure BDA0002380499890001701
a)N,β,β,1-四甲基-L-色氨酸甲酯(化合物E11)的制造
向参考例1(402mg)的氯仿(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，在25℃下搅拌45分钟。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；甲醇：氯仿)纯化，由此得到化合物E11(306mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.47-1.48(6H,m),2.21(3H,d,J＝1.8Hz),3.61(3H,d,J＝2.3Hz),3.71(1H,d,J＝1.8Hz),3.72(3H,d,J＝1.8Hz),6.83(1H,d,J＝1.8Hz),7.08(1H,t,J＝8.2Hz),7.19(1H,t,J＝8.2Hz),7.27(1H,d,J＝8.2Hz),7.81(1H,d,J＝8.2Hz).
LC-MS:275(M+H)+(0.856分钟,测定条件D)
b)N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-N5-氨甲酰基-N-{4-[({[(2S)-1-甲氧基-3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丁烷-2-基](甲基)氨甲酰基}氧基)甲基]苯基}-L-鸟氨酰胺(化合物E12)的制造
将化合物E11(306mg)、N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-N5-氨甲酰基-N-[4-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(791mg)、1-羟基-7-苯并三唑(101mg)、2,6-二甲基吡啶(663mg)及N,N-二甲基甲酰胺(5.5mL)的混合液在45℃下搅拌8小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用水和饱和碳酸氢钠洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物E12(516mg)。
LC-MS:780(M+H)+(1.369分钟,测定条件D)
c)N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-N5-氨甲酰基-N-{4-[({[(1S)-1-羧基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨甲酰基}氧基)甲基]苯基}-L-鸟氨酰胺(化合物E13)的制造
通过与参考例2-a)同样的方法由化合物12(516mg)得到化合物E13(175mg)。
LC-MS:766(M+H)+,764(M-H)-(1.285分钟,测定条件D)
d)N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-N-{4-[(5S,8S,11S,12E)-8-叔丁基-4,10,13-三甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-3,6,9,14-四氧代-11-(丙烷-2-基)-2,15-二氧杂-4,7,10-三氮杂十七碳-12-烯-1-基]苯基}-N5-氨甲酰基-L-鸟氨酰胺(化合物E14)的制造
通过与参考例2-b)同样的方法由化合物E13(130mg)得到化合物E14(146mg)。
LC-MS:1060(M+H)+(1.380分钟,测定条件D)
e)N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-N-{4-[(5S,8S,11S,12E)-8-叔丁基-13-羧基-4,10-二甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-3,6,9-三氧代-11-(丙烷-2-基)-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十四碳-12-烯-1-基]苯基}-N5-氨甲酰基-L-鸟氨酰胺(化合物E15)的制造
通过与参考例2-c)同样的方法由化合物E14(148mg)得到化合物E15(145mg)。
LC-MS:1032(M+H)+(1.231分钟,测定条件D)
f)N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-N-{4-[(5S,8S,11S,12E)-8-叔丁基-14-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-4,10,13-三甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-3,6,9,14-四氧代-11-(丙烷-2-基)-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十四碳-12-烯-1-基]苯基}-N5-氨甲酰基-L-鸟氨酰胺(化合物E16)的制造
通过与参考例2-d)同样的方法由化合物E15(145mg)得到化合物E16(139mg)。
LC-MS:1129(M+H)+(1.271分钟,测定条件D)
g)(2R)-2-{[(5S,8S,11S,12E)-1-(4-{[(2S)-2-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}氨基)-5-(氨甲酰基氨基)戊酰基]氨基}苯基)-8-叔丁基-4,10,13-三甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-3,6,9,14-四氧代-11-(丙烷-2-基)-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十四碳-12-烯-14-基]氨基}戊二酸二乙酯(化合物E17)的制造
通过与参考例3同样的方法由化合物E16(139mg)得到化合物E17(154mg)。
LC-MS:1217(M+H)+(1.533分钟,测定条件D)
h)(2R)-2-{[(5S,8S,11S,12E)-1-(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]氨基}-5-(氨甲酰基氨基)戊酰基]氨基}苯基)-8-叔丁基-4,10,13-三甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-3,6,9,14-四氧代-11-(丙烷-2-基)-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十四碳-12-烯-14-基]氨基}戊二酸二乙酯(参考例101)的制造
通过与参考例101-a)同样的方法由化合物E17(92mg)得到参考例101(87mg)。
LC-MS:1117(M+H)+(1.279分钟,测定条件D)
参考例102
L-缬氨酰基-N-{4-[(5S,8S,11S,12E,16R)-8-叔丁基-16,18-二羧基-4,10,13-三甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-3,6,9,14-四氧代-11-(丙烷-2-基)-2-氧杂-4,7,10,15-四氮杂十八碳-12-烯-1-基]苯基}-N5-氨甲酰基-L-鸟氨酰胺
Figure BDA0002380499890001731
通过与参考例2-c)同样的方法进行合成，用反相柱色谱法(洗脱溶剂；0.1％TFA乙腈：水)纯化，由此，由参考例101(87mg)得到参考例102(79mg)。
LC-MS:1061(M+H)+(1.124分钟,测定条件D)
参考例103
L-脯氨酰基-L-丙氨酰基-N1-(4-{[(N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酰基}-L-α-谷氨酰基)氧基]甲基}苯基)-L-天冬酰胺
Figure BDA0002380499890001741
a)[(2S)-1-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(化合物F1)的制造
向N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-三苯甲基-L-天冬酰胺(Fmoc-Asn(Trt)-OH、18g)和对氨基苄醇(3.9g)的THF溶液150mL)中加入1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)(8.6g)，在室温下搅拌过夜。在减压下馏去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，在室温下搅拌。将得到的固体通过过滤而回收，用乙酸乙酯洗涤，在减压下干燥。再进行一次同样的洗涤，得到化合物F1(19.2g)。
LC-MS:702(M+H)+(3.36分钟,测定条件G)
b)N1-[4-(羟基甲基)苯基]-N4-三苯甲基-L-天冬酰胺(化合物F2)的制造
向化合物F1(3.0g)中加入30％哌啶-THF溶液，在室温下搅拌5小时。在减压下浓缩，向得到的残渣中加入乙醚进行洗涤，通过过滤而回收固体。将得到的固体用乙醚洗涤，干燥。再次进行同样的洗涤步骤，得到化合物F2(1.82g)。
LC-MS:480(M+H)+(3.00分钟,测定条件F)
c)L-丙氨酰基-N1-[4-(羟基甲基)苯基]-N4-三苯甲基-L-天冬酰胺(化合物F3)的制造
将化合物F2(1.5g)、N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸(Fmoc-Ala-OH、1.23g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(714mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(505mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(15mL)在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯后，用饱和氯化铵水溶液、饱和盐水洗涤，回收有机溶剂层，用硫酸钠干燥。除去硫酸钠，然后浓缩，将得到的无定形物通过短柱色谱法(洗脱溶剂；甲醇：氯仿)纯化。向得到的无定形物中加入30％哌啶-THF溶液，在室温下搅拌5小时。在减压下浓缩，将得到的残渣用柱色谱法(洗脱溶剂；甲醇：氯仿)纯化，得到化合物F3(562mg)。
LC-MS:551(M+H)+(2.89分钟,测定条件F)
d)1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基-L-丙氨酰基-N1-[4-(羟基甲基)苯基]-N4-三苯甲基-L-天冬酰胺(化合物F4)的制造
将化合物F3(275mg)、1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(Boc-Pro-OH、118mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(714mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(505mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(15mL)在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯后，用饱和氯化铵水溶液、饱和盐水洗涤，回收有机溶剂层，用硫酸钠干燥。除去硫酸钠，然后浓缩，将得到的无定形物通过柱色谱法(洗脱溶剂；甲醇：氯仿)纯化，得到化合物F4(321mg)。
LC-MS:748(M+H)+(2.42分钟,测定条件G)
e)(2S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}戊二酸1-(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)丙酰基]氨基}-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰基]氨基}苄基)5-叔丁酯(化合物F5)的制造
将化合物F4(242mg)、(2S)-5-叔丁氧基-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸一水合物(Fmoc-Glu(OtBu)-OH·H2O、150mg)、对甲苯磺酰氯(TsCl)(65mg)溶解于乙腈(5.0mL)中，冷却到0℃。向该乙腈溶液中加入1-甲基咪唑(0.06mL)，在恢复到室温的同时搅拌过夜。加入乙酸乙酯后，用饱和氯化铵水溶液、饱和盐水洗涤，回收有机溶剂层，用硫酸钠干燥。除去硫酸钠，然后浓缩，将得到的无定形物通过柱色谱法(洗脱溶剂；甲醇：氯仿)纯化，得到化合物F5(342mg)。
LC-MS:1155(M+H)+(4.60分钟,测定条件G)
f)(2S)-2-氨基戊二酸1-(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)丙酰基]氨基}-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰基]氨基}苄基)5-叔丁酯(化合物F6)的制造
通过与参考例103-b)同样的方法由化合物F5(342mg)得到化合物F6(110mg)。
LC-MS:933(M+H)+(2.23分钟,测定条件G)
g)(2S)-2-{[(6S,9S,12S,13E)-9-叔丁基-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-基]氨基}戊二酸1-(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)丙酰基]氨基}-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰基]氨基}苄基)5-叔丁酯(化合物F7)的制造
将化合物F6(30mg)、化合物A13(22mg)、三吡咯烷基溴化
Figure BDA0002380499890001771
六氟磷酸盐(20mg)、4-二甲基氨基吡啶(5mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，冷却到0℃。向该混合溶液中滴加N-二异丙基乙胺(0.017mL)，在恢复到室温的同时搅拌过夜。加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液、饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去硫酸钠，然后浓缩，将得到的无定形物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；甲醇：氯仿)纯化，得到化合物F7(42mg)。
LC-MS:1541(M+H)+(5.23分钟,测定条件G)
h)L-脯氨酰基-L-丙氨酰基-N1-(4-{[(N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酰基}-L-α-谷氨酰基)氧基]甲基}苯基)-L-天冬酰胺(参考例103)的制造
通过与参考例101-a)同样的方法进行合成，用反相柱色谱法(洗脱溶剂；0.1％TFA乙腈：水)纯化，由此，由化合物F7(42mg)得到参考例103(10.3mg)。
LC-MS:1043(M+H)+(2.79分钟,测定条件F)
参考例104～106
使用对应的原料化合物，与实施例1及参考例12同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表13]
Figure BDA0002380499890001781
参考例108～110
使用对应的原料化合物，与参考例101的b)步骤同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表14]
Figure BDA0002380499890001791
参考例111～121
按照Bioorg.Med.Chem.Lett.2004Nov 1；14(21):5317-22、J.Med.Chem.2004Sep9；47(19):4774-86.、国际公开第2003/082268号、国际公开第2016/123582号等中记载的方法得到下表所示的化合物。
[表15-1]
Figure BDA0002380499890001801
[表15-2]
Figure BDA0002380499890001811
参考例122
N,3,3-三甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基氨基)-3-(间甲苯基)丁酰胺)丁酰胺)己-2-烯酸
Figure BDA0002380499890001812
将(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(62.5mg)、四(三苯基膦)钯(0)(13.07mg)、二甲基锌(0.113mL)及四氢呋喃(5mL)的混合液在60℃下搅拌2.5小时。反应结束后，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到参考例122(29.7mg)。
LC-MS：488(M+H)+/0.68分钟、测定条件E
参考例123
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-氰基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
Figure BDA0002380499890001821
将(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(76.1mg)、四(三苯基膦)钯(0)(15.92mg)、锌(18.01mg)、氰化锌(32.3mg)及N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合液在120℃下在微波照射下搅拌1小时。反应结束后，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)粗纯化后，通过反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)得到参考例123(53.5mg)。
LC-MS：499(M+H)+/0.99分钟、测定条件E
参考例124
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-([1,1’-联苯]-3-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
Figure BDA0002380499890001822
将(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(64.3mg)、四(三苯基膦)钯(0)(13.45mg)、苯基硼酸(28.4mg)、碳酸钠(24.67mg)及四氢呋喃(5mL)的混合液在80℃下搅拌3.5小时。减压馏去溶剂。通过反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)得到参考例124(10.7mg)。
LC-MS：550(M+H)+/0.88分钟、测定条件E
参考例125
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲氧基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
Figure BDA0002380499890001831
a)4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯的制造
向4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸(104.0mg)及甲苯(1mL)的混合液中加入N,N-二甲基氟酰胺-二叔丁基乙酸酯(0.456mL)，加热回流14小时。减压馏去溶剂后，将残渣用硅胶色谱法纯化，由此得到4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(21.0mg)。
LC-MS：602(M+H)+/1.47分钟，测定条件E
b)(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲氧基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(参考例125)的制造
向4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(10.5mg)、甲醇(3mL)及水(1mL)的混合液中加入氢氧化锂(4.39mg)，在室温下搅拌2天。减压馏去溶剂，将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，得到参考例125(7.0mg)。
LC-MS：574(M+H)+/1.49分钟，测定条件E
参考例126
4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸
Figure BDA0002380499890001841
向4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(10.5mg)、甲醇(3mL)及水(1mL)的混合液中加入氢氧化锂(4.39mg)，在室温下搅拌5天。减压馏去溶剂后，将残渣溶解于氯仿(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌17小时。减压馏去溶剂后，将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，得到参考例126(7.40mg)。
LC-MS：518(M+H)+/1.08分钟、测定条件E
参考例127
(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
Figure BDA0002380499890001851
a)3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸的制造
在氮气气氛下将3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-氧代丁酸(54.9g)的无水四氢呋喃(480mL)溶液用冰冷却，滴加甲胺(280mL)(2mol/L四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌1小时后，滴加硼烷-吡啶络合物(27.5mL)，在55℃下搅拌2.5小时。在冰冷却下滴加甲醇(240mL)后，在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂后，加入四氢呋喃，对悬浮液进行抽滤。将粉末用四氢呋喃洗涤，得到3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(40.7g)。
b)2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-((叔丁氧基羰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸的制造
在氮气气氛下向3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(10.2g)的1,4-二氧杂环己烷/水(1：1)(160mL)的悬浮液中加入碳酸二叔丁酯(39.9g)及碳酸钾(25.4g)，在40℃下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯及水，用1mol/L硫酸氢钾水溶液使pH为2～3后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-((叔丁氧基羰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸。
c)(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸(153.7mg)、(S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯盐酸盐的制造
在氮气气氛下将2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-((叔丁氧基羰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸(15.7g)溶解于二氯甲烷(370mL)中，加入28％甲醇钠甲醇溶液(15.8g)和甲醇(14mL)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯及4％硫酸氢钾水溶液进行萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸(153.7mg)、(S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯盐酸盐(9.73g)。
d)(9S,12S,E)-9-(叔丁基)-6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)-12-异丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-酸乙酯的制造
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸(153.7mg)、(S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯盐酸盐(117.6mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.172mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(129mg)、1-羟基苯并三唑(103mg)及DMF(5mL)的悬浮液在室温下搅拌17小时。减压馏去溶剂后，加入氯仿，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到(9S,12S,E)-9-(叔丁基)-6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)-12-异丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-酸乙酯(206.3mg)。
LC-MS：618(M+H)+/1.69分钟、测定条件E
e)(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯的制造
向(9S,12S,E)-9-(叔丁基)-6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)-12-异丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-酸乙酯(189.2mg)及氯仿(4mL)混合液中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂。加入氯仿，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(110.1mg)。
LC-MS：518(M+H)+/1.09分钟、测定条件E
f)(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(参考例127)的制造
在冰冷却下，向(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(110.1mg)、甲醇(3mL)及水(1mL)的混合液中加入氢氧化锂(35.7mg)，在室温下搅拌2天。减压馏去溶剂，将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，由此得到参考例127(113.2mg)。
LC-MS：490(M+H)+/1.03分钟、测定条件E
参考例128～131
使用对应的原料化合物，与参考例2的d)步骤同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表16]
Figure BDA0002380499890001881
参考例132～143
使用对应的原料化合物，与参考例2的b)步骤同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表17-1]
Figure BDA0002380499890001891
[表17-2]
Figure BDA0002380499890001901
实施例1
(2R)-2-{[(2E,4S)-4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-氨基-3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基](甲基)氨基}-2,5-二甲基己-2-烯酰基]氨基}戊二酸二乙酯
Figure BDA0002380499890001902
向参考例8(70mg)的氯仿溶液(1.0mL)中加入三氟乙酸(0.2mL)，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；甲醇：氯仿)纯化，由此得到实施例1(47mg)。
LC-MS：698(M+H)+(1.205分钟，测定条件D)
实施例2
β,β,1-三甲基-L-色氨酰基-N-[(3S,4E)-6-{[(1R)-1,3-二羧基丙基]氨基}-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺
Figure BDA0002380499890001911
向实施例1(42mg)的甲醇溶液(1.0mL)中加入1mol/L氢氧化锂(0.36mL)，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到实施例2(28mg)。
LC-MS：642(M+H)+640(M-H)-(1.056分钟，测定条件D)
实施例3
N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酰基}-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-天冬氨酸
Figure BDA0002380499890001912
向参考例5(16mg)的氯仿溶液(0.8mL)中加入三氟乙酸(0.2mL)，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液用反相柱色谱法(洗脱溶剂；0.1％TFA乙腈：水)纯化，由此得到实施例3(8.9mg)。
LC-MS：1102(M+H)+，1100(M-H)-(0.986分钟，测定条件D)
实施例4～51
使用对应的原料化合物，与实施例1、2或3同样地进行反应及处理，得到下述表18～表20所示的化合物。
[表18-1]
Figure BDA0002380499890001921
Figure BDA0002380499890001922
[表18-2]
Figure BDA0002380499890001931
[表18-3]
Figure BDA0002380499890001941
[表19]
Figure BDA0002380499890001951
Figure BDA0002380499890001952
[表20]
Figure BDA0002380499890001961
Figure BDA0002380499890001962
实施例22～23的其他合成方法
基于J.Med.Chem.2006,49,4392-4408中记载的合成方法，以参考例31或60为原料化合物，在甲醇及乙酸乙酯混合溶剂中用二硫苏糖醇磷酸水溶液及三乙胺四乙酸磷酸水溶液进行处理，由此得到下表所示的化合物。
[表21]
Figure BDA0002380499890001971
实施例52
使用参考例19，与参考例3及实施例1同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表22]
Figure BDA0002380499890001972
实施例53～54
使用参考例9的J11及对应的原料化合物，与参考例9同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表23]
Figure BDA0002380499890001981
实施例55～66
使用对应的原料化合物，与参考例2的a)步骤同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表24-1]
Figure BDA0002380499890001991
[表24-2]
Figure BDA0002380499890002001
实施例67～69
使用对应的原料化合物，与参考例3同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表25]
Figure BDA0002380499890002002
实施例70
使用参考例125，与参考例2的a)步骤及参考例101的a)步骤同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表26]
Figure BDA0002380499890002011
实施例71
使用实施例66，与实施例1同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表27]
Figure BDA0002380499890002012
实施例72～73
与参考例2至参考例3同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表28]
Figure BDA0002380499890002021
实施例M1
(2R)-2-{[(5S,8S,11S,12E)-8-叔丁基-1-(4-{[(2S)-5-(氨甲酰基氨基)-2-{[(2S)-2-{[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}-3-甲基丁酰基]氨基}戊酰基]氨基}苯基)-4,10,13-三甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-3,6,9,14-四氧代-11-(丙烷-2-基)-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十四碳-12-烯-14-基]氨基}戊二酸二乙酯
Figure BDA0002380499890002022
将参考例101(14mg)、N-琥珀酰亚胺基6-马来酰亚胺己酸酯(4.7mg)与N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合液在25℃下搅拌48小时。反应结束后，将反应溶液用反相柱色谱法(洗脱溶剂；0.1％TFA乙腈：水)纯化，由此得到实施例M1(5.8mg)。
LC-MS：1310(M+H)+(1.398分钟，测定条件D)
实施例M2～M12
使用对应的原料化合物，与实施例1、3或M1同样地进行反应及处理，得到下述表29及表30所示的化合物。
[表29]
Figure BDA0002380499890002031
Figure BDA0002380499890002032
[表30]
Figure BDA0002380499890002041
Figure BDA0002380499890002042
实施例M13
使用对应的原料化合物，与实施例M1同样地进行反应及处理，得到以下所示的化合物。
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N-{4-[(5S,8S,11S,12E,16R)-8-叔丁基-16,18-二羧基-4,10,13-三甲基-3,6,9,14-四氧代-5-(2-苯基丙烷-2-基)-11-(丙烷-2-基)-2-氧杂-4,7,10,15-四氮杂十八碳-12-烯-1-基]苯基}-N5-氨甲酰基-L-鸟氨酰胺
Figure BDA0002380499890002051
LC-MS：1201(M+H)+(1.110分钟，测定条件D)
实施例M14
使用对应的原料化合物，与实施例M1同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表31]
Figure BDA0002380499890002052
将实施例4、32、53～60、65～69及71的NMR数据示于下表。
[表32-1]
Figure BDA0002380499890002061
[表32-2]
Figure BDA0002380499890002071
实施例ADC中使用的抗体可购买、或者可按照下表所示的文献制造。
[表33]
抗体名 参考文献
本妥昔单抗(Bremtuximab) 日本专利第4303964号说明书
拉贝妥珠单抗(Labetuzumab) Cancer Res.，1995，55，5935s-5945s
考妥昔单抗(coltuximab) Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，969-973
阿奈妥单抗(Anetumab) Mol.Cancer Ther.，2014，13，1537-1548
珀拉妥珠单抗(Polatuzumab) Blood，2007，110，616-623
伐达妥昔单抗(Vadastuximab) 日本特表2015-520758号公报
格仑妥木单抗(Glembatumumab) 日本专利第5716151号说明书
英达妥昔单抗(Indatuximab) 日本特开2016-053053号公报
迪妥昔珠单抗(Depatuxizumab) Mol.Cancer Ther.，2015，14，1141-1151
AMG595的抗体 Mol.Cancer Ther.，2015，14，1614-1624
伊珠单抗(Inotuzumab) 日本专利第04486494号说明书
实施例ADCl
本妥昔单抗-实施例M2复合物(平均DAR：7.41)
Figure BDA0002380499890002081
向本妥昔单抗(91mg)的磷酸缓冲生理盐水溶液(3.77mL、pH7.4)中加入1mmol/L的三(2-羧基乙基)膦(TCEP)的三羟基甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(12.2mL、pH7.5)，在37℃下温育45分钟。将抗体溶液冷却到0℃后，利用用磷酸缓冲生理盐水溶液(pH7.4)进行了预平衡的PD-10脱盐柱进行处理，由此得到被还原的抗CD30抗体(本妥昔单抗)的磷酸缓冲生理盐水溶液(pH7.4)。将其冷却到0℃后，加入用磷酸缓冲生理盐水溶液(pH7.4)稀释10倍的、实施例M2(12.2mL)的1mmol/L DMSO溶液作为修饰剂，完全混合，在4℃下温育16小时。然后，利用用磷酸缓冲生理盐水溶液(pH7.4)进行了预平衡的PD-10脱盐柱纯化后进行离心浓缩，由此得到实施例ADC1(78.2mg)。
所得到的ADC的平均DAR利用还原性或非还原性SDS-PAGE、或HPLC-HIC来测定。另外，平均DAR可以利用紫外可见吸收光谱法(UV-Vis)、还原性或非还原性SDS-PAGE、HPLC-HIC、SEC、RP-HPLC、LC-MS等定性或定量地测定。这些方法在Antibody Drug Conjugates，Methods in Molecular Biology vol.1045，2013.pp267-284.L.Ducry，Ed.中有记载。
由人IgG1抗体制备的ADC的平均药物抗体比为8时，还可以根据还原性及非还原性SDS-PAGE的结果来推断ADC的生成。具体而言，以SeeBlue(注册商标)Plus2(Thermo FisherScientific公司)为标志物，在二硫化物非还原条件下对实施例ADC进行SDS-PAGE分析，结果强烈检测到分子量50kDa及分子量25kDa附近的条带，这种情况表明修饰剂缀合到抗体的轻链-重链间及铰链的二硫键相关的半胱氨酸残基上，即，得到平均药物抗体比为8的ADC。
通过HPLC-HIC分析求出的实施例ADC1的平均DAR为7.41。
实施例ADC2
本妥昔单抗-实施例M2复合物(平均DAR：3.76)
Figure BDA0002380499890002101
在实施例ADC1的规程中改变TCEP或修饰剂的添加量，由此，可以调整ADC的DAR。按照实施例ADC1的规程并且使用4摩尔当量的TCEP，由此得到实施例ADC2。
实施例ADC3～22
使用对应的抗体和修饰剂，与实施例ADC1同样地进行反应及处理，得到下述表34所示的ADC。另外，与实施例ADC1同样地根据UV-Vis、HPLC-HIC或SDS-PAGE分析来计算或推断这些ADC的平均DAR。
Figure BDA0002380499890002102
[表34]
实施例 抗体 修饰剂 平均DAR 分析
ADC3 本妥昔单抗 实施例M1 8 SDS-PAGE
ADC4 本妥昔单抗 实施例M3 8 SDS-PAGE
ADC5 本妥昔单抗 实施例M4 8 SDS-PAGE
ADC6 本妥昔单抗 实施例M5 8 SDS-PAGE
ADC7 本妥昔单抗 实施例M6 8 SDS-PAGE
ADC8 本妥昔单抗 实施例M6 3.75 HPLC-HIC
ADC9 本妥昔单抗 实施例M12 8 SDS-PAGE
ADC10 本妥昔单抗 实施例M13 8 SDS-PAGE
ADC11 曲妥珠单抗 实施例M6 8 SDS-PAGE
ADC12 曲妥珠单抗 实施例M7 8 SDS-PAGE
ADC13 曲妥珠单抗 实施例M8 8 SDS-PAGE
ADC14 曲妥珠单抗 实施例M9 8 SDS-PAGE
ADC15 利妥昔单抗 实施例M6 8 SDS-PAGE
ADC16 利妥昔单抗 实施例M7 8 SDS-PAGE
ADC17 利妥昔单抗 实施例M8 8 SDS-PAGE
ADC18 利妥昔单抗 实施例M9 8 SDS-PAGE
ADC19 抗Embigin抗体 实施例M6 8 SDS-PAGE
ADC20 抗Embigin抗体 实施例M7 8 SDS-PAGE
ADC21 抗Embigin抗体 实施例M8 8 SDS-PAGE
ADC22 抗Embigin抗体 实施例M9 8 SDS-PAGE
实施例ADC23～39
使用对应的抗体和修饰剂(实施例的化合物)，与实施例ADC1同样地进行反应及处理，得到下表所示的实施例ADC。
[表35]
Figure BDA0002380499890002121
上表中的实施例的ADC的Rt(分钟)是通过HPLC-HIC分析(测定条件H)而观测到的、DAR为8的ADC的峰的值。
试验例
以下示出本发明的哈米特林衍生物、抗体药物复合物及ADC中间体的特定的实施例的药理试验结果，对它们的药理作用进行说明，但本发明不限于这些试验例所示的化合物或抗体药物复合物。
试验例1：使用猪微管蛋白的微管聚合抑制活性评价(1)
使用由Cytoskeleton公司购买的微管蛋白聚合抑制分析试剂盒(产品目录编号：BK006P)，按照试剂盒所附带的规程评价浓度0.91μM的实施例的化合物的聚合抑制活性。若对规程进行概括，在96孔微孔板中添加各为10μL的评价对象化合物的80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、及5％DMSO缓冲液，向这些中添加各为100μL的3mg/mL的猪微管蛋白80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、1mM GTP、及10.2％甘油溶液。为了经时地调查微管蛋白的聚合情况，使用酶标仪在37℃下测定340nm的吸光度。随着微管蛋白的聚合进行，340nm的吸光度会上升。将结果示于图1及2。
如图1所示，实施例4、9、23、28、43及44在微管聚合抑制评价试验中显示出微管聚合抑制活性。特别是实施例4，显示出更强的聚合抑制活性。
如图2所示，实施例14、24及27在微管聚合抑制评价试验中显示出微管聚合抑制活性。实施例14呈浓度依赖性地显示聚合抑制活性。
试验例2：使用猪微管蛋白的微管聚合抑制活性评价(2)
使用由Cytoskeleton公司购买的微管蛋白聚合抑制分析试剂盒(产品目录编号：BK006P)，按照试剂盒所附带的规程评价实施例的化合物的聚合抑制活性。向96孔微孔板中添加各为10μL的评价对象化合物的80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、及5％DMSO缓冲液，向这些中添加各为100μL的3mg/mL的猪微管蛋白80mM PIPES pH6.9、2mM MgCl、0.5mM EGTA、1mM GTP、及10.2％甘油溶液。为了经时地调查微管蛋白聚合的情况，使用酶标仪在37℃下测定340nm的吸光度。随着微管蛋白的聚合进行，340nm的吸光度会上升。
通过分析开始60分钟后的发生了聚合的微管蛋白的比例来评价微管蛋白聚合抑制活性。具体而言，将添加了化合物的孔中的发生了聚合的微管蛋白的吸光度除以未添加化合物的孔中的发生了聚合的微管蛋白的吸光度，将其值乘以100倍，由此计算微管聚合率(％)。
[表36]
Figure BDA0002380499890002141
微管聚合率的值越低，表示化合物越强烈地抑制微管的聚合。
如试验例1及试验例2的结果所示，可知本发明的哈米特林衍生物显示出微管蛋白聚合抑制活性。
试验例3：细胞杀伤性试验(1)
将作为人淋巴瘤细胞株的SU-DHL-1细胞(American Type Culture Collection(美国典型培养物保藏中心)，以下记作ATCC)及Karpas-299细胞(European Collection ofAuthenticated Cell Cultures(欧洲细胞保藏中心)，以下记作ECACC)在包含10％的胎牛血清(MP Biomedicals)的RPMI1640(GIBCO)(以下在该试验中称为“培养基”)中培养。将SU-DHL-1细胞及Karpas-299细胞用培养基以达到2×106个细胞/mL的方式进行制备，向96孔细胞培养用微孔板中各添加50μL。向微孔板中添加各50μL的用培养基以8个阶段进行4倍稀释的实施例的化合物或哈米特林。向未添加被测物质的孔中各添加培养基50μL。将这些在37度、5％CO2下培养4天。培养后，将微孔板从培养箱中取出，在室温下静置10分钟。向各孔中添加50μL的CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)，搅拌。将该混合物在暗处温育20分钟。使用微孔板照度计来测量各孔的发光，由此，在被测物质的各浓度下计算出细胞存活率。由细胞存活率求出被测物质的IC50值。将结果示于表37及表38。
IC50值由下式来计算。
IC50(nM)＝antilog(LOG10(a÷b)×(e-d)÷(c-d)+LOG10b)
a：被测物质的浓度a
b：被测物质的浓度b
c：添加浓度a的被测物质时的细胞存活率
d：添加浓度b的被测物质时的细胞存活率
e：添加各浓度的被测物质时的细胞存活率中的、最大与最小的中间值
(a、b在跨越细胞存活率e的浓度下表示a＞b。)
各浓度下的细胞存活率由下式来计算。
细胞存活率(％)＝a’÷b’×100
a’：添加有被测物质的孔的发光量的平均值(n＝6)
b’：未添加被测物质的孔的发光量的平均值(n＝6)
(n表示在被测物质每一浓度下所实施的评价的数量)
[表37]
Figure BDA0002380499890002171
[表38]
Figure BDA0002380499890002181
试验例4：细胞杀伤性试验(2)
将作为人乳腺癌细胞株的SK-BR-3细胞(ATCC)在包含10％的胎牛血清(MPBiomedicals)的McCoy’s5A(GIBCO)(以下在该试验中称为“培养基”)中培养。将SK-BR-3细胞用培养基以达到2×106个细胞/mL的方式进行制备，向96孔细胞培养用微孔板中各添加50μL，在37度、5％CO2下培养过夜后，向微孔板中添加各50μL的用培养基以8个阶段进行4倍稀释的实施例的化合物或哈米特林。向未添加被测物质的孔中各添加培养基50μL。将这些在37度、5％CO2下培养3天。培养后，将微孔板从培养箱取出，在室温下静置10分钟。添加50μL的CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)，搅拌。将该混合物在暗处温育20分钟。使用微孔板照度计来测量各孔的发光，在被测物质的各浓度下计算出细胞存活率。按照试验例3中记载的方法计算IC50值。将结果示于表39。
[表39]
Figure BDA0002380499890002191
如上述的表37～表39所示，在试验例1及试验例2中显示出与哈米特林显示同等的微管聚合抑制活性的化合物在细胞杀伤性试验中显示出与哈米特林不同的活性。
试验例5：膜透过性试验
通过人工膜透过性试验(PAMPA)如下测试实施例的化合物的膜透过性。向供体平板中各添加加入了实施例的化合物的系统溶液(pION inc.)200μL、GIT Lipid-0(pIONinc.)4μL。向受体平板中添加Acceptor Sink Buffer(pION inc.)200μL。将两平板重叠，在37℃下温育4小时后，利用UV plate reader(190-500nm)测定受体侧及供体侧的溶液的UV。UV吸收不足的化合物利用LC-MS进行测定。通过下式计算药物的透过系数Pe(10-6cm/秒)。将结果示于表40及表41。
Figure BDA0002380499890002201
ra＝(VD/VA)Pe (A-D)/Pe (D-A)＝rVPe (A-D)/Pe (D-A)
rV＝(VD/VA)
VD＝供体孔体积(volume of donor well)
VA＝受体孔体积(volume of acceptor well)
t＝渗透时间(permeation time)
τSS＝稳态时间(steady state time)
R＝停留(retention)
CD和CA＝供体孔及受体孔中的浓度(concentration in donor and acceptorwell)
[表40]
Figure BDA0002380499890002202
[表41]
Figure BDA0002380499890002211
根据试验例3～5的结果，与哈米特林具有同等的微管聚合抑制活性的实施例的化合物在细胞杀伤性试验中显示出低于哈米特林的活性，推测该结果是基于这些化合物的细胞膜透过性的不同。即认为，与聚合抑制活性评价中的活性相比、在细胞杀伤性试验中活性下降是因为，实施例的化合物的细胞膜透过性低，实施例化合物向细胞内的迁移得到抑制。
试验例6：ADC的细胞杀伤性试验(1)
将作为CD30抗原阳性细胞的SU-DHL-1细胞(ATCC)及作为CD30抗原阳性细胞的Karpas-299细胞(ECACC)在包含10％的胎牛血清(MP Biomedicals)的RPMI1640(GIBCO)(以下在该试验中称为“培养基A”)中培养。另外，将作为CD30抗原阴性细胞的SK-BR-3细胞(ATCC)在包含10％的胎牛血清(MP Biomedicals)的McCoy’s5A(GIBCO)(以下在该试验中称为“培养基B”)中培养。将SU-DHL-1细胞、Karpas-299细胞及SK-BR-3细胞用培养基A或培养基B以2×106个细胞/mL的方式进行制备，向96孔细胞培养用微孔板中各添加50μL。关于SK-BR-3细胞，添加后在37度、5％CO2下培养过夜。向微孔板中添加各50μL的用培养基A或培养基B以8阶段进行4倍稀释的稀释ADC。向未添加ADC的孔中添加各50μL的培养基A或培养基B，在37度、5％CO2下将SU-DHL-1细胞及Karpas-299细胞培养4天，将SK-BR-3细胞培养3天。培养后，将微孔板从培养箱中取出，在室温下静置10分钟。向各孔中添加50μL的CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)，搅拌。将该混合物在暗处温育20分钟。使用微孔板照度计来测量发光，由此，在ADC的各浓度下计算出细胞存活率。IC50值按照试验例3中记载的方法来计算。将结果示于表42。
[表42]
Figure BDA0002380499890002231
如上述的表42所示，分别作为实施例4、9及14与本妥昔单抗的抗体药物复合物的实施例ADC1、ADC3及ADC4对CD30抗原阳性细胞选择性地显示出细胞杀伤活性。该结果表明：即使是由于低膜透过性而细胞杀伤性弱的化合物，通过与抗体形成复合物，也显示出强的细胞杀伤活性。另外，实施例ADC1、ADC3及ADC4以外的抗体药物复合物也同样地显示出强的细胞杀伤活性。
试验例7：使用小鼠的药物动态评价试验
将实施例4以1.0mg/kg的用量对小鼠进行单次静脉内给药，实施药物动态评价试验。由已知浓度的实施例4的测定值制作标准曲线，向标准曲线中内插各样本的测定值，由此，使用LC-MS，计算出各血浆中的每单位容量所含的化合物量。也同样地评价化合物14及哈米特林的药物动态。将结果示于表43及表44。
[表43]
Figure BDA0002380499890002241
[表44]
Figure BDA0002380499890002242
(表中的n.d.表示低于检测限值(0.5ng/mL)。)
求取各化合物的半衰期，结果，实施例4的半衰期为小于0.5小时，实施例14的半衰期为小于0.5小时，哈米特林的半衰期为13.1小时。考察到实施例14在体内受到水解而主要生成实施例4，从而消失。由这些结果表明，本发明的哈米特林衍生物游离到血液中的情况下，会快速消失。
试验例8：使用CB-17SCID小鼠的、抗体药物复合物在Karpas-299肿瘤模型中的有 效性试验
本试验为评价药物的抗肿瘤作用的代表性试验。Karpas人未分化巨细胞的淋巴瘤模型通过向CB-17SCID小鼠皮下移植5×106个细胞来制作。在该肿瘤模型中，在肿瘤达到90～110mm3的平均体积后开始治疗。对小鼠静脉内注射1次将实施例ADC1溶解于磷酸缓冲生理盐水而成的溶液。使用式：0.5(最长尺寸×垂直尺寸2)来计算肿瘤体积。肿瘤达到约2000mm3时，将小鼠从试验中排除，平均肿瘤尺寸在此之后不作图。关于实施例ADC2、及实施例4与本妥昔单抗的混合物的有效性，也同样地进行试验。需要说明的是，本试验的方法在Hamblett K.J.et.al.Clin.Cancer Res.,2004,10,7063-7070等中有记载。
将结果示于图3。在给药实施例ADC1或实施例ADC2后的小鼠中，观察到良好的肿瘤萎缩。另一方面，在给药实质上等量的实施例4与本妥昔单抗的混合物后的小鼠中，肿瘤发展。
试验例9：使用Sprague-Dawley大鼠的、药物或抗体药物复合物的毒性(安全性)试 验
本试验为用于评价药物或抗体药物复合物的毒性(安全性)的代表性试验。毒性可以通过如下方法确认：对Sprague-Dawley大鼠单次或反复尾静脉内给药药物或抗体药物复合物，实施一般症状观察、血液学检查、血液生化检查、骨髓检查、剖检、脏器重量、病理组织学检查等。需要说明的是，本试验在新版毒物学、日本毒物学学会教育委员会编、朝仓书店(2009)、独立行政法人医药品医疗器械综合机构本妥昔单抗维汀申请资料概要等中有记载。
试验例10：ADC的细胞杀伤性试验(2)
按照试验例6中记载的方法测定使用实施例ADC时的细胞存活率。但是，细胞存活率以相对于添加了某浓度的抗体的孔的发光量(n＝1)的、添加了相同浓度的实施例ADC的孔的发光量的平均值(n＝3)的百分率来求出。下表中示出其结果。
[表45]
Figure BDA0002380499890002261
如试验例10所示，使用实施例ADC时，与使用其抗体部分时相比，确认到更显著的细胞数减少。由此可知，本发明的ADC与抗体本身相比显示出更强的细胞杀伤性。
由以上结果可知，实施例的化合物在细胞杀伤性试验中显示出低于比较例化合物的活性。另一方面，实施例化合物没有失去来自哈米特林结构的微管蛋白聚合抑制活性。另外，通过使实施例化合物与抗体结合而得到的抗体药物复合物在细胞杀伤性试验中显示出高活性。由这些结果推测，比较例化合物与实施例化合物的细胞杀伤性的差异是基于细胞膜透过性的不同。即，实施例的化合物的细胞膜透过性低、实施例化合物向细胞内的迁移得到抑制，因此显示出弱于比较例化合物的细胞杀伤性。因此暗示，根据包含实施例的化合物的抗体药物复合物，即使在全身血液中发生了抗体部分和药物部分的可逆解离，细胞膜透过性低的实施例的化合物向正常细胞内迁移的情况也得到抑制，可以减少副作用。
产业上的可利用性
如以上所说明的那样，本发明的抗体药物复合物在抗原表达细胞中选择性地显示细胞杀伤活性，在正常细胞中的细胞毒性低，因此可期待成为安全性优良的抗癌剂。

Claims (52)

1.一种式(1)所示的化合物或其盐，
Figure FDA0002380499880000011
式中，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)、赖氨酸残基(Lys)、半胱氨酸残基(Cys)、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合；
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键；
Q表示式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000012
式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基，
Raa、Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基；
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基；
m表示1～10的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其如式(1)所示，
Figure FDA0002380499880000021
式中，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)、赖氨酸残基(Lys)或半胱氨酸残基(Cys)或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合；
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键；
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000022
式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基；
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基；
m表示1～10的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Q为式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000031
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，Q为式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000032
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基。
5.根据权利要求3或4所述的化合物或其盐，其中，R2b及R2c分别为氢原子。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1a为甲基，R1b为氢原子。
7.一种式(1a)所示的化合物或其盐，
Figure FDA0002380499880000033
式中，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)、赖氨酸残基(Lys)、半胱氨酸残基(Cys)、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Rad表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，m为1～5的整数。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，
m为2～10的整数，
(AA)m为直链肽残基。
10.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，
m为3～10的整数，
(AA)m为具有1或2个分支点的支链肽残基。
11.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，(AA)m为式(A-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000041
式中，AA1、AA2及AA3各自独立地表示Glu、Asp或Lys。
12.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐，其中，AA为D-Glu、L-Glu、D-Asp或L-Asp，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同。
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其选自以下的化合物，
Figure FDA0002380499880000051
。
14.一种式(2)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，
Figure FDA0002380499880000061
式中，
mAb表示抗体；
q表示1～8的整数；
h表示1～5的整数；
G表示丙氨酸残基(Ala)、精氨酸残基(Arg)、天冬酰胺残基(Asn)、天冬氨酸残基(Asp)、半胱氨酸残基(Cys)、谷氨酰胺残基(Gln)、谷氨酸残基(Glu)、甘氨酸残基(Gly)、组氨酸残基(His)、异亮氨酸残基(Ile)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸残基(Lys)、甲硫氨酸残基(Met)、苯丙氨酸残基(Phe)、脯氨酸残基(Pro)、丝氨酸残基(Ser)、苏氨酸残基(Thr)、色氨酸残基(Trp)、酪氨酸残基(Tyr)、缬氨酸残基(Val)或瓜氨酸残基(Cit)，G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键键合；
g表示1～4的整数；
Y为单键或式(Y-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000062
式中，
Y’表示单键或羰基，
R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同，
f表示0～2的整数；
式(Y-1)所示的基团的*1末端与Z键合；
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)或式(Za-10)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000071
Figure FDA0002380499880000081
Figure FDA0002380499880000091
这些式中，
AA表示Glu、Asp、Lys、Cys、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000101
式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基，
Raa、Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
Rad表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数，
n表示0～4的整数，
R4表示-(CH2)u-COR7，
u表示1或2，
R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p，
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键键合，
p表示1～4的整数，
其中，R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数；
其中，Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-7)或式(Za-8)所示的基团。
15.根据权利要求14所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其如式(2)所示，
Figure FDA0002380499880000111
式中，
mAb表示抗体；
q表示1～8的整数；
h表示1～5的整数；
G表示丙氨酸残基(Ala)、精氨酸残基(Arg)、天冬酰胺残基(Asn)、天冬氨酸残基(Asp)、半胱氨酸残基(Cys)、谷氨酰胺残基(Gln)、谷氨酸残基(Glu)、甘氨酸残基(Gly)、组氨酸残基(His)、异亮氨酸残基(Ile)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸残基(Lys)、甲硫氨酸残基(Met)、苯丙氨酸残基(Phe)、脯氨酸残基(Pro)、丝氨酸残基(Ser)、苏氨酸残基(Thr)、色氨酸残基(Trp)、酪氨酸残基(Tyr)、缬氨酸残基(Val)或瓜氨酸残基(Cit)，G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键键合；
g表示1～4的整数；
Y为单键或式(Y-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000112
式中，
Y’表示单键或羰基，
R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同，
f表示0～2的整数；
式(Y-1)所示的基团的*1末端与Z键合；
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000121
这些式中，
AA表示Glu、Asp、Lys或Cys或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000131
式中，R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R2f表示氢原子或C1-6烷基，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数，
n表示0～4的整数，
R4表示-(CH2)u-COR7，
u表示1或2，
R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p，
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键键合，
p表示1～4的整数，
其中，R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数；
其中，Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团。
16.根据权利要求14或15所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、格仑妥木单抗、拉贝妥珠单抗、沙西妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥单抗、珀拉妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、洛伐妥珠单抗、阿奈妥单抗、替索妥单抗、米妥昔单抗、洛沃妥珠单抗、利妥昔单抗、迪妥昔珠单抗、地宁妥珠单抗、特鲁妥珠单抗、恩弗妥单抗、万多妥珠单抗、索非妥珠单抗、沃瑟妥珠单抗、米妥昔单抗、那妥昔单抗、坎妥珠单抗、拉妥昔单抗、贝伐珠单抗、伐达妥昔单抗、鲁帕妥单抗、阿普卢妥单抗、阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿比妥珠单抗、阿布鲁单抗、阿克托克单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿度努单抗、阿非西维单抗、阿非莫单抗、阿拉赛珠单抗、阿仑妥珠单抗、阿利库单抗、阿妥莫单抗、阿麦妥昔单抗、阿那妥莫单抗、阿尼弗洛姆单抗、安卢吉珠单抗、阿珀利珠单抗、阿西莫单抗、阿斯库昔单抗、阿塞珠单抗、阿特珠单抗、阿替努单抗、阿托木单抗、阿维鲁单抗、阿妥昔珠单抗、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝戈罗单抗、贝利木单抗、本雷利珠单抗、柏替木单抗、贝西来索单抗、贝伐珠单抗、贝洛托舒单抗、比赛罗单抗、比玛格鲁单抗、比美吉珠单抗、布来鲁单抗、布利妥莫单抗、布隆妥维单抗、布洛索珠单抗、博库斯珠单抗、布拉库单抗、布瑞吉努单抗、布罗芦单抗、布洛赛珠单抗、布隆妥珠单抗、布洛舒单抗、卡比利珠单抗、卡瑞利珠单抗、卡普赛珠单抗、卡普罗单抗、卡鲁单抗、卡罗妥昔单抗、卡妥索单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、西他妥珠单抗、西妥木单抗、克立昔单抗、克立瓦妥珠单抗、钴妥珠单抗、考那妥木单抗、康赛珠单抗、考韦昔单抗、西他妥珠单抗、立赞利珠单抗、克洛特单抗、达塞妥珠单抗、达克利珠单抗、达洛妥珠单抗、达匹利珠单抗、达雷妥木单抗、德克特单抗、登西珠单抗、地诺单抗、地莫单抗、Dezamizumab、地努妥昔单抗、地达夫单抗、多古组单抗、阿托度单抗、卓齐妥单抗、度利戈妥单抗、度匹鲁单抗、度伐鲁单抗、度司妥单抗、Duvortuxizumab、依洛美昔单抗、依库利珠单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、依德鲁单抗、Erezamumab、依洛妥珠单抗、艾西莫单抗、依玛妥珠单抗、依帕伐单抗、依米妥珠单抗、依米赛珠单抗、恩伐珠单抗、恩利莫单抗、恩必利珠单抗、依诺吉珠单抗、依诺替单抗、恩司妥昔单抗、依匹莫单抗、依帕珠单抗、依普奈珠单抗、厄瑞努单抗、厄利珠单抗、厄妥索单抗、依他赛珠单抗、依卓利珠单抗、依维苏单抗、依伏洛单抗、艾韦单抗、法拉莫单抗、法乐妥珠单抗、法司努单抗、泛维珠单抗、菲扎吉努单抗、菲拉妥珠单抗、菲吉妥木单抗、非利伏单抗、夫兰妥单抗、夫来库单抗、芳妥珠单抗、弗雷鲁单抗、弗雷韦卢单抗、夫瑞奈组单抗、夫苏木单抗、夫卢维单抗、富拉单抗、伏妥昔单抗、伽奈珠单抗、加利昔单抗、加尼妥单抗、甘腾纳单抗、Gatipotuzumab、加维莫单抗、格迪伏单抗、格沃吉珠单抗、Gilvetmab、吉仑妥昔单抗、戈利木单抗、谷瑟库单抗、艾巴利珠单抗、替伊莫单抗、伊克芦库单抗、依达赛珠单抗、伊波妥组单抗、伊戈伏单抗、伊玛鲁单抗、英西单抗、英加妥珠单抗、英拉苏单抗、英比利珠单抗、英利昔单抗、艾诺利莫单抗、英妥木单抗、伊匹木单抗、艾雷妥木单抗、艾萨妥昔单抗、艾托利珠单抗、艾塞吉珠单抗、凯利昔单抗、Lacnotuzumab、兰帕利珠单抗、兰纳德单抗、兰德珠单抗、拉韦昔单抗、来瑞吉珠单抗、来马索单抗、仑兹鲁单抗、乐德木单抗、来索伏单抗、来利珠单抗、来沙木单抗、利比韦卢单抗、利法妥珠单抗、利格利珠单抗、利洛托单抗、林妥珠单抗、利瑞鲁单抗、洛德昔单抗、洛克韦单抗、洛沃妥珠单抗、罗萨妥昔单抗、鲁卡妥木单抗、鲁利珠单抗、鲁妥珠单抗、鲁吉珠单抗、玛帕妥木单抗、玛格妥昔单抗、马司莫单抗、马妥珠单抗、玛弗利木单抗、美泊利单抗、美替木单抗、明瑞妥莫单抗、米妥莫单抗、莫多妥昔单抗、莫格利珠单抗、莫纳利珠单抗、莫罗木单抗、莫维珠单抗、莫塞妥莫单抗、莫罗单抗、那考洛单抗、那米鲁单抗、那普妥莫单抗、纳那妥单抗、那他利珠单抗、那赛昔珠单抗、那韦伏单抗、奈巴库单抗、奈西妥木单抗、奈莫利珠单抗、奈瑞利莫单抗、奈弗库单抗、尼莫妥珠单抗、尼沃鲁单抗、奥托昔单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、奥瑞利珠单抗、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥拉妥单抗、奥来鲁单抗、奥仑达利珠单抗、奥洛吉珠单抗、奥马珠单抗、奥那妥珠单抗、昂妥昔珠单抗、奥匹努单抗、奥珀妥珠单抗、奥戈伏单抗、奥来苏单抗、奥替苏单抗、奥昔珠单抗、奥那妥珠单抗、奥塞鲁单抗、奥赞那珠单抗、奥佐利珠单抗、帕昔单抗、帕利韦珠单抗、潘瑞鲁单抗、帕尼单抗、帕诺巴库单抗、帕萨妥珠单抗、帕考利珠单抗、帕妥昔珠单抗、帕特利珠单抗、帕曲妥单抗、喷突莫单抗、珀雷吉珠单抗、珀妥珠单抗、培塞利珠单抗、匹地利珠单抗、普拉鲁单抗、帕洛利珠单抗、珀奈珠单抗、珀韦昔单抗、普瑞鲁单抗、普立昔单抗、瑞托萨昔单抗、普瑞妥木单抗、奎利珠单抗、雷考妥莫单抗、雷曲妥单抗、雷非韦卢单抗、雷泮赛珠单抗、雷莫芦单抗、雷奈维单抗、雷尼比珠单抗、雷昔巴库单抗、瑞凡珠单抗、瑞加韦单抗、Remtolumab、瑞司利珠单抗、瑞洛妥木单抗、利尼库单抗、瑞莎珠单抗、利伐巴珠单抗、洛巴妥木单抗、罗度单抗、洛莫索珠单抗、罗利珠单抗、洛曼妥珠单抗、洛维利珠单抗、洛利昔珠单抗、卢普利珠单抗、沙西妥珠单抗、萨玛利珠单抗、萨瑞鲁单抗、萨特利珠单抗、萨妥莫单抗、司库奇尤单抗、瑟利瑞鲁单抗、塞里班单抗、瑟托萨昔单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、西法木单抗、司妥昔单抗、辛妥珠单抗、西利珠单抗、司卢库单抗、索拉奈珠单抗、索利托单抗、松妥珠单抗、司他芦单抗、苏来索单抗、Sumutavumab、苏韦珠单抗、Suburatokumab、他贝芦单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、坦妥维单抗、他尼珠单抗、帕他莫单抗、他瑞妥单抗、Tavolixizumab、法索单抗、巯诺莫单抗、平妥莫单抗、替非珠单抗、阿替莫单抗、Telisozumab、特那妥莫单抗、替奈昔单抗、替利珠单抗、替妥木单抗、特度鲁单抗、特折鲁单抗、替加妥珠单抗、替曲吉珠单抗、替米妥珠单抗、替莫鲁单抗、托珠单抗、托木妥昔单抗、托雷利珠单抗、托萨托舒单抗、托西莫单抗、托维妥单抗、曲洛吉努单抗、曲加利珠单抗、曲美木单抗、曲戈卢单抗、图考珠单抗、妥韦单抗、乌妥昔单抗、乌洛鲁单抗、乌瑞鲁单抗、乌珠单抗、优特吉努单抗、乌托鲁单抗、万替妥单抗、伐努赛珠单抗、伐帕利昔单抗、Varisacumab、伐立鲁单抗、伐特利珠单抗、维多利珠单抗、维妥珠单抗、维帕利莫单抗、维森库单抗、维西珠单抗、沃巴利珠单抗、伏洛昔单抗、珀伽利珠单抗、伏妥木单抗、Vunakizumab、他卡妥珠单抗、扎芦木单抗、扎诺利木单抗、齐拉木单抗、佐利莫单抗、Camidanlumab、考非妥珠单抗、Ladiratuzumab、Loncastuximab、特立妥珠单抗、恩泊妥单抗、AMG595的抗体或抗Embigin抗体。
17.根据权利要求14～16中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、拉贝妥珠单抗、珀拉妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、阿奈妥单抗、利妥昔单抗、地宁妥珠单抗、拉妥昔单抗、伐达妥昔单抗、格仑妥木单抗、西妥昔单抗、阿仑妥珠单抗、迪妥昔珠单抗或抗Embigin抗体。
18.根据权利要求14～17中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗或抗Embigin抗体。
19.根据权利要求14～18中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，h为5。
20.根据权利要求14～19中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，(G)g为*2-Gly-、*2-Gly-Gly-、*2-Lys-、*2-Lys-Phe-、*2-Lys-Val-、*2-Lys-Ala-、*2-Cit-Val-、*2-Cit-Phe-、*2-Cit-Leu-、*2-Arg-Phe-、*2-Cit-Ile-、*2-Cit-Trp-、*2-Lys-Phe-Phe-、*2-Lys-Phe-Ala-、*2-Lys-Phe-Gly-、*2-Asn-、*2-Asn-Ala-、*2-Asn-Ala-Ala-、*2-Asn-Ala-Thr-、*2-Asn-Ala-Pro-、*2-Asn-Ala-Val-、*2-Asn-Ala-Phe-、*2-Asn-Ala-Tyr-、*2-Asn-Ala-Leu-、*2-Asn-Ala-Gly-、*2-Asn-Thr-Ala-、*2-Asn-Thr-Pro-、*2-Asn-Thr-Thr-、*2-Gly-Phe-Gly-Gly-、*2-Gly-Leu-Phe-Gly-或*2-Leu-Ala-Leu-Ala-，
(G)g的*2末端与Y键合。
21.根据权利要求14～19中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，(G)g为式(G-1)、式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000181
(G)g的*2末端与Y键合。
22.根据权利要求14～21中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3为氟原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同。
23.根据权利要求14～21中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，f为0。
24.根据权利要求14～23中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团；
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000182
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基；
R5及R7为-OH；
n为1或2。
25.根据权利要求14～23中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团；
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000191
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基；
R5及R7为-(AB)p；
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
26.根据权利要求14～21中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z-Y为式(ZY-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000192
式中，AA及m与上述含义相同，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000193
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基。
27.根据权利要求14～21中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z-Y为式(ZY-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000201
式中，AA、R1a、R1b、R6及n与上述含义相同，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000202
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基。
28.根据权利要求14～19中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(2)为式(YG-1)、式(YG-2)、式(YG-3)或式(YG-4)，
Figure FDA0002380499880000211
式中，mAb、Z、Y’、h及q与上述含义相同。
29.一种式(3-1)或式(3-2)所示的化合物或其盐，
Figure FDA0002380499880000212
式中，
h表示1～5的整数；
G表示丙氨酸残基(A1a)、精氨酸残基(Arg)、天冬酰胺残基(Asn)、天冬氨酸残基(Asp)、半胱氨酸残基(Cys)、谷氨酰胺残基(Gln)、谷氨酸残基(Glu)、甘氨酸残基(Gly)、组氨酸残基(His)、异亮氨酸残基(Ile)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸残基(Lys)、甲硫氨酸残基(Met)、苯丙氨酸残基(Phe)、脯氨酸残基(Pro)、丝氨酸残基(Ser)、苏氨酸残基(Thr)、色氨酸残基(Trp)、酪氨酸残基(Tyr)、缬氨酸残基(Val)或瓜氨酸残基(Cit)，G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键键合；
g表示1～4的整数；
Y为单键或式(Y-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000221
式中，
Y’表示单键或羰基，
R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同，
f表示0～2的整数；
式(Y-1)的*1末端与Z键合，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)或式(Za-10)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000231
Figure FDA0002380499880000241
Figure FDA0002380499880000251
这些式中，
AA表示Glu、Asp、Lys、Cys、磷酸酪氨酸残基、磷酸丝氨酸残基或磺基丙氨酸残基或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示式(Q-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000261
式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基，
Raa、Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
Rad表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数，
n表示0～4的整数，
R4表示-(CH2)u-COR7，
u表示1或2，
R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p，
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键键合，
p表示1～4的整数，
其中，R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数，
i表示1～12的整数；
其中，Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-7)或式(Za-8)所示的基团。
30.根据权利要求29所述的化合物或其盐，其如式(3-1)或式(3-2)所示，
Figure FDA0002380499880000271
式中，
h表示1～5的整数；
G表示丙氨酸残基(Ala)、精氨酸残基(Arg)、天冬酰胺残基(Asn)、天冬氨酸残基(Asp)、半胱氨酸残基(Cys)、谷氨酰胺残基(Gln)、谷氨酸残基(Glu)、甘氨酸残基(Gly)、组氨酸残基(His)、异亮氨酸残基(Ile)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸残基(Lys)、甲硫氨酸残基(Met)、苯丙氨酸残基(Phe)、脯氨酸残基(Pro)、丝氨酸残基(Ser)、苏氨酸残基(Thr)、色氨酸残基(Trp)、酪氨酸残基(Tyr)、缬氨酸残基(Val)或瓜氨酸残基(Cit)，G有两个以上时，各个G彼此相同或不同，并且G彼此通过酰胺键键合；
g表示1～4的整数；
Y为单键或式(Y-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000272
式中，
Y’表示单键或羰基，
R3表示卤素原子、氰基、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同，
f表示0～2的整数；
式(Y-1)的*1末端与Z键合；
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)或式(Z-6)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000291
这些式中，
AA表示Glu、Asp、Lys或Cys或者它们的C1-6烷基酯体，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)m的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000301
式中，
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e各自独立地表示氢原子、卤素原子、可被1～5个氟原子取代的C1-6烷基或可被1～5个氟原子取代的C1-6烷氧基，
R2f表示氢原子或C1-6烷基，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
m表示1～10的整数，
n表示0～4的整数，
R4表示-(CH2)u-COR7，
u表示1或2，
R5及R7各自独立地表示-OR8或-(AB)p，
R6及R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键键合，
p表示1～4的整数，
其中，R5或R7为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数，
i表示1～12的整数；
其中，Y’为单键时，Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团。
31.根据权利要求29或30所述的化合物或其盐，其如式(3-1)所示。
32.根据权利要求29～31中任一项所述的化合物或其盐，其中，h为5。
33.根据权利要求29或30所述的化合物或其盐，其中，i为2。
34.根据权利要求29～33中任一项所述的化合物或其盐，其中，(G)g为*2-Gly-、*2-Gly-Gly-、*2-Lys-、*2-Lys-Phe-、*2-Lys-Val-、*2-Lys-Ala-、*2-Cit-Val-、*2-Cit-Phe-、*2-Cit-Leu-、*2-Arg-Phe-、*2-Cit-Ile-、*2-Cit-Trp-、*2-Lys-Phe-Phe-、*2-Lys-Phe-Ala-、*2-Lys-Phe-Gly-、*2-Asn-、*2-Asn-Ala-、*2-Asn-Ala-Ala-、*2-Asn-Ala-Thr-、*2-Asn-Ala-Pro-、*2-Asn-Ala-Val-、*2-Asn-Ala-Phe-、*2-Asn-Ala-Tyr-、*2-Asn-Ala-Leu-、*2-Asn-Ala-Gly-、*2-Asn-Thr-Ala-、*2-Asn-Thr-Pro-、*2-Asn-Thr-Thr-、*2-Gly-Phe-Gly-Gly-、*2-Gly-Leu-Phe-Gly-或*2-Leu-Ala-Leu-Ala-，
(G)g的*2末端与Y键合。
35.根据权利要求29～33中任一项所述的化合物或其盐，其中，(G)g为式(G-1)、式(G-2)、式(G-3)或式(G-4)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000311
(G)g的*2末端与Y键合。
36.根据权利要求29～35中任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为氟原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基，R3有两个以上时，各个R3彼此相同或不同。
37.根据权利要求29～35中任一项所述的化合物或其盐，其中，f为0。
38.根据权利要求29～37中任一项所述的化合物或其盐，其中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团；
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000321
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基；
R5及R7为-OH；
n为1或2。
39.根据权利要求29～37中任一项所述的化合物或其盐，其中，
Z为式(Z-2)、式(Z-3)或式(Z-4)所示的基团；
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000322
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基；
R5及R7为-(AB)p；
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
40.根据权利要求29～35中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z-Y为式(ZY-1)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000331
式中，
AA及m与上述含义相同，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000332
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基。
41.根据权利要求29～35中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z-Y为式(ZY-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000333
式中，
AA、R1a、R1b、R6及n与上述含义相同，
Q为非取代苯基或式(Q-2)所示的基团，
Figure FDA0002380499880000334
式中，R2b及R2c各自独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基。
42.根据权利要求29～32中任一项所述的化合物或其盐，其中，式(3-1)为式(MDF-1)、式(MDF-2)、式(MDF-3)或式(MDF-4)，
Figure FDA0002380499880000341
式中，h、Y’及Z与上述含义相同。
43.一种药物组合物，其含有权利要求14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
44.一种药物组合物，其包含：
权利要求14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐、以及
选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物或其制药学上可接受的盐。
45.一种抗癌剂，其含有权利要求14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
46.根据权利要求45所述的抗癌剂，其中，癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、皮肤癌、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、子宫体癌、间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
47.一种癌症的治疗方法，其包括下述步骤：对需要治疗的患者给药权利要求14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
48.权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的应用。
49.权利要求14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐在制造抗癌剂中的应用。
50.权利要求29～42中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的应用。
51.根据权利要求14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其用于癌症的治疗。
52.根据权利要求14～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其用于与选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物联用来治疗癌症。
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CB02 Change of applicant information

Address after: Osaka, Japan

Applicant after: SUMITOMO PHARMACEUTICALS CO.,LTD.

Address before: Osaka, Japan

Applicant before: Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.

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