CN104640572B - 药物偶联物，偶联方法，及其用途 - Google Patents

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Abstract

在某些方面，提供了化合物及其用途。在某些方面，提供了化合物‑偶联物及其用途。

Description

药物偶联物，偶联方法，及其用途
发明背景
细胞毒性剂可以在各种病症，包括各种癌症的治疗中提供治疗益处。因此，理想的是提供具有治疗上有用特性的细胞毒性剂，例如，作为癌症治疗中的化疗剂。
细胞毒性剂，如化疗剂的临床使用通常会产生抗性，因此，丧失它们的治疗效果。因此，理想的是提供药物抗性改善的细胞毒性剂。一种可能性是设计具有外排泵抗性的细胞毒性化合物。另一种可能是，设计可能作用于多个靶位的细胞毒性化合物。
微管蛋白是抗有丝分裂剂的一类靶标，所述抗有丝分裂剂作为单用的化疗剂或与其他化疗剂联用或作为活性试剂-偶联物。微管蛋白结合剂的实例包括，但不限于，以下化合物:
许多酶，例如蛋白酶，MMAP，FAP和uPA因其参与癌症增殖和转移而被认为是癌症的治疗靶标。蛋白酶体抑制剂的实例包括，但不限于，下列化合物：:
FAP抑制剂的实例,但不限于:
uPA抑制剂的实例,但不限于:
MMP抑制剂的实例公开于,但不限于:
在Bioorganic&Medicinal Chemistry 15(2007)2223-2268中公开的化合物。在Cancer Metastasis Rev(2006)25:115–136中公开的化合物。
发明概述
一些实施例提供了化合物，制备化合物的方法，及其用途。
一些实施例提供了化合物-偶联物，制备化合物-偶联物的方法，及其用途。
一些实施例提供了具有式I结构的化合物:
一些实施例提供了具有式Ia结构的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中
B是可能对酶抑制作用或外排泵抗性有贡献的部分；
R1-R8每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,以及取代或环状C1-C8烷基,或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7和R8与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环；
Y是CH2,S,S＝O,C＝O,CHF,CHCN,CHN3CH-OH,CH-ONH2,或CHOR,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
在一些实施例中,B可以是CN,CHO,CH2OH,CH2F,CH2CN,CH2N3,COOH,CO-N(R)OR,CO-N(R)CO-R,CO-CO-NHR,CO-N(R)-SO2R,(CH2)pCOOH,(CH2)p-CH(OH)-COOH,CO-(CH2)p-COOH,CH＝CH-COOH,CO-CH＝CH-COOH,CH＝CH-CONHOH,CH＝CH-CONH-SO2R,CO-CH＝CH-CONHOH,B(OH)2,(CH2)p-B(OH)2,PO(OH)2,或(CH2)p-PO(OH)2,-R-COOH,-R-CO-N(R)OR,-R-CO-NHR,-R-CO-N(R)-SO2R,其中R每次出现时独立地选自H(氢)，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，取代的C1-C8烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和NRERF，和p为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。
在一些实施例中,具有式I结构的化合物具有式Ib结构:
或其药学上可接受的盐,
B是可能对酶抑制作用或外排泵抗性有贡献的部分；
R1-R8每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,以及取代或环状C1-C8烷基,或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7和R8与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环。
Z是-F,-SR,-N3,-NRR,-ONHR,-OAc,或-OR,其中每一个R独立地是H,C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
在一些实施例中,B可以CN,CHO,CH2OH,CH2F,CH2CN,CH2N3,COOH,CO-NHOH,CO-CO-NHR,CO-NH-SO2R,(CH2)nCOOH,(CH2)n-CH(OH)-COOH,CO-(CH2)n-COOH,CH＝CH-COOH,CO-CH＝CH-COOH,CH＝CH-CONHOH,CO-CH＝CH-CONHOH,B(OH)2,(CH2)n-B(OH)2,PO(OH)2,或(CH2)n-PO(OH)2,其中R＝C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基,以及n是0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。
一些实施例提供了具有式IIa结构的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中X是OR10,选自，但不仅限于，至少一个杂原子构成的基团:
其中,X是SO2R10,选自，但不仅限于，至少一个杂原子构成的基团:
R1-R10每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,以及取代的或环状的C1-C8烷基,或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7，R8和R9与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环。
X是至少一个杂原子构成的基团；
Y是CH2,S,S＝O,C＝O,CHF,CHCN,CHN3CH-OH,CH-ONH2,或CHOR,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
在一些实施例中,具有式I结构的双活性化合物具有式IIb结构:
或其药学上可接受的盐,
其中,n是0或1；X是OR10,选自，但不仅限于，至少一个杂原子构成的基团:
其中,n是0或1；X是SO2R10,选自，但不仅限于，含有至少一个杂原子的基团:
R1-R10每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,以及取代的或环状的C1-C8烷基,或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7，R8和R9与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环。
X是至少一个杂原子的基团；
Z是-F,-SR,-N3,-NRR,-ONHR,-OAc,或-OR,其中每一个R独立地是H,C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
本文还提供了利用连接体偶联到靶向部分的上述化合物。本文还提供了含连接体的上述化合物。
一些实施例提供了具有式IV结构的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中:
R1-R8每一个独立地选自：H(氢),任选任选取代的C1-C8烷基,任选任选取代的C1-C8烷氧基，任选任选取代的C3-C8环烷基，任选任选取代的芳基，和任选任选取代的杂芳基，或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是任选取代的环状5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是任选取代的环状5至7元环，或任选地，R7和R8与它们所连接的原子一起是任选取代的环状5至7元环，或任选地，R1是R1A或R1B。
R1A包含靶向部分；
R1B是–L1(CH2)nRC,–L1O(CH2)nRC或–(CH2)nRC；
RC是C1-C8烷基,C3-C8环烷基,芳基,杂芳基和杂环基，各自任选被一个或多个RD取代，或任选地RC包含靶向部分；
每一个RD独立地选自：–OH,–N3,卤素，氰基，硝基,-(CH2)nNRERF,-(CH2)nC(＝O)NRERF,-O(CH2)nNRERF,-O(CH2)nC(＝O)NRERF,-O(CH2)mOC(＝O)NRERF,-NRGC(＝O)RH,-NRGS(O)zRH,-O(CH2)mO(CH2)mRJ,-O(CH2)nC(＝O)RJ,-O(CH2)nRJ,任选任选取代的C1-C8烷基,任选任选取代的C3-C8环烷基,任选任选取代的芳基,任选任选取代的杂芳基,任选任选取代的杂环基,和任选任选取代的–O-(C1-C8烷基)；
每一个NRERF独立地选自,其中RE和RF各自独立地选自：氢,-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s-(L1)s-RJ,-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s-(L1)s-RJ,任选任选取代的C1-C8烷基,任选任选取代的C3-C8环烷基,任选任选取代的芳基,任选任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基；
每一个RG独立地是氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,或任选取代的杂环基；
每一个RH独立地是氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,或-NRERF；
每一个RJ独立地选自：氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基)，任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,-(CH2)nOR2B,-O(CH2)nOR2B,-(CH2)nNR2BR2B,-C(R2A)2NR2BR2B,-(CH2)nC(＝O)OR2B,和-C(＝O)NHR2B；
每一个R2A独立地选择,其中R2A选自：氢,卤素,–OH,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基)，任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,-(CH2)nOR2B,-(CH2)nNR2CR2C,-C(＝O)OR2B,-C(＝O)NR2CR2C,或任选地，两个偕R2A和它们所连接的碳一起是任选取代的3到6元碳环；
每一个R2B独立地选自：氢,–OH,–(CH2)nC(＝O)OH,-C(＝O)(C(R2D)2)nL3R2E,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基)，任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基；
每一个NR2CR2C独立地选择，其中每一个R2C独立地选自：氢,–OH,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基)，任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或任选地，两个R2C与他们所连接的氮一起是任选取代的杂环基；
每一个R2D独立地选自：氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基)，任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基；
每一个R2E独立地选自：任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,以及-(CH2)nC(＝O)OR2F；
每一个R2F独立地选自：氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基；
每一个L1独立地选自：-C(＝O)-,-S(＝O)-,-C(＝S)-,-S(＝O)2-,-C(＝O)O-,-C(＝O)NR2A-,-S(＝O)NR2A-,-S(＝O)2NR2A-,-C(＝O)NR2AC(＝O)-,和-C(CF3)2NR2A-；
每一个L2独立地选自：任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基；
每一个L3独立地选自：-C(＝O)-,-S(＝O)-,-C(＝S)-,-S(＝O)2-,-C(＝O)O-,-C(＝O)NR2A-,-S(＝O)NR2A-,-S(＝O)2NR2A-,-C(＝O)NR2AC(＝O)-,和-C(CF3)2NR2A-；
每一个m独立地是1或2；
每一个n独立地是0,1,2,3,4,5,或6；
每一个r独立地是0,1,2,3,4,5,或6；
每一个s独立地是0或1；和
每一个z独立地是1或2
R7选自：H(氢),任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,和任选取代的杂环基；
R8选自：H(氢),–(CH2)nRC,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,和任选取代的杂环基；
E选自下组:
其中Y是CH2,S,S＝O,C＝O,CHF,CHCN,CHN3CH-OH,CH-ONH2,或CHOR14,其中R14是任选取代的C1-C8烷基,和Z是-F,-SR14,-N3,-NR14R14,-ONHR14,-OAc,或-OR14,其中每一个R14独立地是H(氢),C1-C8烷基取代的C1-C8烷基,或NRERF；
R11-R13每一个都独立地选自：H(氢),任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8烷氧基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,和任选取代的杂芳基；和
J选自:CN,CHO,CH2OH,CH2F,CH2CN,CH2N3,COOH,CO-N(R15)OR15,CO-N(R15)CO-R15,CO-CO-NHR15,CO-N(R15)-SO2R15,(CH2)pCOOH,(CH2)p-CH(OH)-COOH,CO-(CH2)p-COOH,CH＝CH-COOH,CO-CH＝CH-COOH,CH＝CH-CONHOH,CH＝CH-CONH-SO2R,CO-CH＝CH-CONHOH,B(OH)2,(CH2)p-B(OH)2,PO(OH)2,或(CH2)p-PO(OH)2,-R15-COOH,-CO-N(R15)OR15,-CO-N(R15)OR15,-R15-CO-N(R15)OR15,-R15-CO-NHR15,-R15-CO-N(R15)-SO2R15,其中每一个R15独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,C3-C8环烷基,取代的C1-C8烷基,取代的C3-C8环烷基,芳基,取代的芳基,杂芳基,取代的杂芳基和NRERF,以及p是0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。
附图说明
图1-10显示了化合物或抗体药物偶联物(ADC)对各种细胞类型的细胞毒效果。在抗体药物偶联物中使用的抗体是曲妥珠单抗。
详述
一些实施例提供了化合物。
在一些实施例中,所述化合物包括连接体。
在一些实施例中,所述化合物包括细胞毒性剂。
在一些实施例中,所述化合物包括具有微管蛋白结合性质或微管蛋白抑制性质的官能团。
在一些实施例中,所述化合物包括具有蛋白酶抑制或外排泵抗性的官能团。例如，所述官能团可以具有蛋白酶抑制性质。
定义
如本文所用,常用的有机物缩写如下所定义:
Ac 乙酰基
aq. 水性
BOC或Boc 叔丁氧基羰基
BrOP 溴三(二甲氨基)六氟磷酸膦鎓
Bu 正丁基
℃ 摄氏温度
DCM 二氯甲烷
DEPC 二乙基氰基磷酸酯
DIC 二异丙基碳二亚胺
DIEA 二异丙基乙胺
DMF N,N'-二甲基甲酰胺
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
Eq 当量
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
g 克
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT N-羟基苯并三唑
HOSu N-羟基琥珀酰亚胺
HPLC 高效液相色谱法
LC/MS 液相色谱-质谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
mL 毫升
MS 质谱
RP-HPLC 反相HPLC
rt 室温
t-Bu 叔丁基
TEA 三乙胺
Tert,t 第三级的
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃基
TLC 薄层色谱
μL 微升
术语“药学上可接受的盐”是指保留了某化合物的生物有效性和性质的盐，它们对于用于药物中在生物学上或在其它方面不是不符合需要的。在许多情况下，本文中所公开的化合物能够凭借氨基和/或羧基或类似基团的存在形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。可以衍生形成盐的无机酸包括，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等。可以衍生形成盐的有机酸包括，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。可以衍生形成盐的无机碱包括，例如，钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝等；特别优选的是铵，钾，钠，钙和镁盐。可以衍生形成盐的有机碱包括，例如，伯，仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺，三甲胺，二乙胺，二三乙胺，三丙胺和乙醇胺。许多这类盐是本领域已知的，如WO87/05297，Johnston等人描述的，出版于1987年9月11日(通过引用将其整体并入本文)。
如本文所用，“Ca至Cb”或“Ca-b”，其中“a”和“b”是整数，是指在指定基团中碳原子的数目。也就是说，该组可以包含从“a”到“b”的(包括端点的)碳原子数。因此，例如，“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”指的是从1至4个碳原子的所有烷基，即，CH3-,CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文所用的术语“卤素”或“卤”，是指元素周期表第7列中的放射性稳定(radio-stable)的原子中的任何一个，例如，氟，氯，溴，碘，氟和氯是首选。
如本文所用，“烷基”指的是完全饱和的(即，不包含双键或三键)的直链或支链烃链。该烷基可具有1～20个碳原子(无论何时在本文中出现，数值范围如“1至20”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指该烷基可由1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，至多并包括20个碳原子，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的情况)。烷基也可以是具有1-9个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以是指定为“C1-4烷基”或类似的名称。仅举例来说，“C1-4烷基”表示，烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。典型的烷基包括但不仅限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，等等。
如本文所用，“烷氧基”指的是式-OR，其中R是如上定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基基乙氧基(异丙氧基)，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，等。
如本文所用，“烷硫基”是指式-SR，其中R是如上定义的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲硫基，乙硫基，正丙硫基，1-甲基乙硫基(异丙硫基)，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等。
如本文所用，“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基可具有2至20个碳原子，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烯基”的情况。烯基也可以是具有2-9个碳原子的中等大小的烯基。烯基也可以是具有2-4个碳原子的低级烯基。烯基可以是指定为“C2-4烯基”或类似指定的链烯基。仅举例来说，“C2-4烯基”表示在烯基链中有2-4个碳原子，即，烯基链选自下组：乙烯基，丙烯-1-基，丙烯-2-基，丙烯-3-基，丁烯-1-基，丁烯-2-基，丁烯-3-基，丁烯-4-基，1-甲基-丙烯-1-基，2-甲基-丙烯-1-基，1-乙基-乙烯-1-基，2-甲基-丙烯-3-基，丁-1,3-二烯基，丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括，但不以任何方式限于，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基，等等。
如本文所用，“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基可具有2至20个碳原子，尽管本定义也涵盖了未指定数值范围的“炔基”的情况。炔基也可以是具有2-9个碳原子的中等大小的炔基。炔基也可以是具有2-4个碳原子的低级炔基。炔基可被指定为“C2-4炔基”或类似的名称。仅举例来说，“C2-4炔基”是指，在炔基链中有2-4个碳原子，即，所述炔基链选自乙炔基，丙炔-1-基，丙炔-2-基，丁炔-1-基，丁炔-3-基，丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括，但不以任何方式限定于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基，等等。
术语“芳族”是指具有共轭π电子体系的环或环体系，包括碳环芳族(例如，苯基)和杂环芳基(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共用毗邻原子对的环)，只要整个环系统是芳族的。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上定义的芳基，如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基作为取代基通过亚烷基相连，的如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基，2-苯乙基，3-苯丙基，和萘基。在某些情况下，该亚烷基是低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文所用，“杂芳基”是指芳环或环系统(即，共享两个毗邻原子的两个或更多个稠合的环)，在环主链上包含一个或多个杂原子，即，碳以外的元素，包括但不限于，氮，氧和硫。当所述杂芳基是环系统，系统中的每个环是芳族的。所述杂芳基可以具有5-18个环成员(即，构成环骨架的原子，包括碳原子和杂原子的数目)，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的术语“杂芳基”的情况。在一些实施例中，所述杂芳基具有5至10个环成员，或5至7个环成员。杂芳基可以是被指定为“5-7元杂芳基”，“5-10元杂芳基”或类似的指定。杂芳基环的实例包括，但不限于，呋喃基，噻吩基，酞嗪基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲哚基，异吲哚基，和苯并噻吩基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是杂芳基作为取代基通过亚烷基连接的。实例包括但不限于：2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，呋喃基甲基，噻吩基乙基，吡咯基烷基，吡啶基烷基，异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在某些情况下，该亚烷基是低级亚烷基(例如，C1-4亚烷基)。
如本文所用，“碳环基”是指在环系统中的骨架中只有碳原子的非芳族环状环或环体系。当所述碳环是环体系时，两个或更多个环可以是以稠合，桥接或螺接的方式连接在一起。碳环基可具有任何的饱和度，只要环系统中至少一个环不是芳族的。因此，碳环基包括环烷基，环烯基，和环炔基。碳环基可以具有3-20个碳原子，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的术语“碳环基”的情况。所述碳环基也可以是具有3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基也可以是具有3-6个碳原子的碳环基。该碳环基可以是指定为“C3-6碳环”或类似的名称。碳环基环的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，2,3-二氢茚，双环[2.2.2]辛烷基，金刚烷基和螺[4.4]壬基。
“(碳环基)烷基”是碳环基团作为取代基通过亚烷基相连接的，如“C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于，环丙基甲基，环丁基甲基，环丙基乙基，环丙基丁基，环丁基乙基，环丙基异丙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基，环庚基甲基，等。在某些情况下，该亚烷基是低级亚烷基。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
如本文所用，“环烯基”是指具有至少一个双键的碳环基环或环系统，其中在该环系统中没有环是芳族的。一个实例是环己烯基。
如本文所用，“杂环基”是指在环骨架中含有至少一个杂原子的非芳族环状环或环体系。杂环基可以是以稠合，桥接或螺接的方式连接在一起。杂环基可具有任何的饱和度，只要该环系统中至少一个环是非芳族的。所述杂原子可以存在于环体系中的非芳族或芳族环中。所述杂环基可具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子，包括碳原子和杂原子的数目)，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的术语“杂环基”的情况。杂环基团也可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。所述杂环基团也可以是具有3至6个环成员的杂环。所述杂环基可以是指定为“3-6元杂环基”或类似的名称。在优选的6元单环杂环基中，所述杂原子选自以下的一个至多三个的O(氧)，N(氮)或S(硫)，且在优选的5元单环杂环基中，所述杂原子选自O(氧)，N(氮)，或S(硫)中的一个或两个杂原子。杂环基环的实例包括，但不限于，氮杂环庚烷基，吖啶基，咔唑基，噌啉基，二氧戊环基，咪唑啉基，咪唑烷基，吗啉基，环氧乙烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，哌啶基，哌嗪基，二氧代哌嗪基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)，4-哌啶酮基，吡唑啉基，吡唑烷基，1,3-二氧杂环己烯基，1，3-二氧杂环己烷基，1,4-二氧杂环己烯基，1,4-二氧杂环己烷基，1,3-氧硫杂环己烷基(oxathianyl)，1,4-氧硫杂环己烯基(oxathiinyl)，1,4-氧硫杂环己烷基(oxathianyl)，2H-1,2-噁嗪基，三氧杂环己烷基(trioxanyl)，六氢-1,3,5-三嗪基，1,3-二氧杂环戊烯，1,3-二氧戊环基，1,3-二硫杂环戊二烯基，1,3-二硫戊环基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，噁唑烷酮基，噻唑啉基，噻唑烷基，1,3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)，二氢吲哚基，异二氢吲哚，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，四氢-1,4-噻嗪基，噻吗啉基，二氢苯并呋喃基，苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
“(杂环基)烷基”是指杂环基团作为取代基通过亚烷基连接的。实例包括，但不限于，咪唑啉基甲基和吲哚啉基乙基。
如本文所用，“酰基”是指–C(＝O)R，其中R为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，和5-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，和丙烯酰基。
“O-羧基”是指“-OC(＝O)R”，其中R选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“C-羧基”指的是“-C(＝O)OR”基团，其中R选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括羧基(即，-C(＝O)OH)。
“氰基”基团指的是“-CN”基团。
“氰酸根”基团是指“-OCN”基团。
“异氰酸根”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酸根”基团是指“-SCN”基团。
“异硫氰酸根”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)R”，其中R选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“磺酰基”基团是指“-SO2R”，其中R选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“N-磺酰氨基”基团是指“-N(RA)SO2RB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“O-氨基甲酰”基团是指“-OC(＝O)NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“N-氨基甲酰”基团是指“-N(RA)C(＝O)ORB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义
“O-硫代氨基甲酰”基团是指“-OC(＝S)NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“脲”基团是指“-N(RA)C(＝O)NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰”基团是指“-N(RA)C(＝S)ORB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“N-酰氨基”基团是指“-N(RA)C(＝O)RB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“氨基”基团是指“-NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7碳环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括游离氨基(即，-NH2)。
“氨基烷基”基团是指通过亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷基”基团是指通过亚烷基连接的烷氧基，如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文所用，取代基由未取代的母体基团衍生而来，其中的一个或多个氢原子交换为另一原子或基团。除非另有说明，当一基团被认为是“取代的”，这意味着所述基团被一个或多个独立选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7碳环基(任选被卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，和C1-C6卤代烷氧基取代)，C3-C7-碳环基-C1-C6烷基(任选被卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，和C1-C6卤代烷氧基取代)，5-10元杂环基(任选被卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，和C1-C6卤代烷氧基取代)，5-10元杂环基-C1-C6-烷基(任选被卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，和C1-C6卤代烷氧基取代)，芳基(任选被卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，和C1-C6卤代烷氧基取代)，芳基(C1-C6)烷基(任选被卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)，5-10元杂芳基(任选被卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，和C1-C6卤代烷氧基取代)，5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选被卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，和C1-C6卤代烷氧基取代)，卤素，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)，芳氧基，巯基(巯基)，卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)，卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)，C1-C6烷硫基，芳硫基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，硝基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰，N-硫代氨基甲酰，C-酰氨基，N-酰氨基，S-磺酰氨基，N-磺酰氨基，C-羧基，O-羧基，酰基，氰酸根，异氰酸根，硫氰酸根，异硫氰酸根，亚磺酰基，磺酰基，和氧代(＝O)。无论何时基团被描述为“任选取代的”，该基团可以被上述的取代基取代。
应当理解的是，某些基团的命名规则可以包括单基或双基，这取决于上下文。例如，如果一取代基需要两个连接点与分子的其余部分相连，这可以理解为该取代基是双基。例如，需要两个连接点的鉴定为烷基的取代基包括双基，如–CH2–、–CH2CH2–,–CH2CH(CH3)CH2–等。其它的基团命名规则清楚地表明该基团是双基，如“亚烷基”或“亚烯基”。
当称两个R基团“连同它们所连接的原子”形成环(例如，碳环基，杂环基，芳基或杂芳基环)，是指该原子和两个R基团所形成的整体单元是所述的环。当单独提到时，该环不受限于每一个R基团的定义。例如，当下面的结构出现:
以及R1和R2定义为选自下组：氢和烷基,或R1和R2连同他们所连接的氮形成杂环,这意味着R1和R2可以选自：氢或烷基,或者可选地，所述亚结构具有以下结构:
其中环E是含有所述的氮的杂芳环。
相似地,当称两个“毗邻”R基团“连同它们所连接的原子”形成环时，是指该原子，其间的键和两个R基团所形成的整体单元是环。例如，当下面的结构出现:
以及R1和R2定义为选自下组：氢和烷基,或R1和R2连同他们所连接的原子形成芳基或碳环基,这意味着R1和R2可以选自：氢或烷基,或者可选地，所述亚结构具有以下结构:
其中E含有所描述的双键的芳基环或碳环基。
只要取代基被描述为双基(即，具有两个点与分子的其余部分连接)，应当理解的是，该取代基可以任何方向构型进行连接，除非另有说明。因此，例如，描述为-AE-或的取代基包括取代基的取向使得A连接于该分子的最左边，以及取代基的取向使得A连接在该分子的最右边。
本文所用的“对象”，是指人类或非人类的哺乳动物，例如，狗，猫，小鼠，大鼠，牛，绵羊，猪，山羊，非人类灵长类或鸟，如鸡，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。
化合物
本领域技术人员将认识到，本文描述的一些结构可以是化合物的共振式或互变异构体，其可通过其他化学结构清楚表示，即使在动力学上；本领域技术人员认识到，这类结构可以仅代表其中一小部分化合物。此类化合物应视作落在本文描述的结构范围内，尽管本文没有对共振式或互变异构体化合物进行表述。
同位素可以存在于描述的化合物中。本文专门或泛泛描述的化合物中存在每个化学元素可以包括上述元素任何的同位素形式。例如，在本文专门或泛泛描述的化合物中的氢原子可以被明确公开或理解为存在于该化合物中，并且每个氢原子是任何形式的氢原子同位素，包括(但不限于)氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文提及的化合物包括所有潜在的同位素形式，上下文明确规定的除外。
实用和应用
一些实施方式提供了治疗有此需要的患者的方法，包括将本文公开和描述的化合物施用于所述患者。在一些实施例中，患者可能患有癌症，感染，或免疫系统疾病。在一些实施例中，所述化合物可具有抗肿瘤，抗生，或抗炎活性。
结构
一些实施例提供了具有如下结构的化合物
或其药学上可接受的盐,其中:A是微管蛋白结合部分；B是可能具有酶抑制或外排泵抗性的部分；以及R1-R8每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,取代或环状C1-C8烷基,芳基,和取代的芳基,或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7和R8与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环。在一些实施例中,所述化合物可以单独用作API(活性药物成分)或以前药形式使用。在一些实施例中,所述化合物可以包括在含有连接体和和另一组分的偶联物中。在一些实施例中,所述化合物可以包括在含有连接体和靶向部分，例如抗体，Fab,肽,蛋白质配体等的偶联物中。在一些实施例中,所述化合物可以包括在含有连接体和载体分子，例如HSA,脂质,聚合物,纳米粒子等的偶联物中。在一些实施例中,所述化合物可以包括在含有连接体和小分子药物/配体，如叶酸的偶联物中。
如本文所用，“微管蛋白结合部分”这一术语是指化合物的结构组分，其在一系列特定条件下抑制微管蛋白聚合。在一些实施例中，该化合物可以在体内或体外条件下抑制微管蛋白的聚合。例如，该化合物可以在PBS中抑制微管蛋白聚合。抑制微管蛋白聚合的化合物的例子在Peltier等的，“微管溶素D的全合成”(The Total Synthesis of TubulysinD)J.Am.Chem.Soc.,2006,128(50):16018-16019和美国公开号：2005/0239713的出版物中有描述。其全部公开内容在此通过引用并入本文。
本文所用的术语“功能部分”指的是在一系列特定条件下与生物部分或生物部分的片段相互作用的化合物的结构组分。在一些实施例中，该功能部分在体内或体外条件下可与生物部分或生物部分的片段相互作用。例如，该功能部分在PBS中可与生物部分或生物部分中的片段相互作用。在一些实施例中，与不包括功能部分的化合物相比，官能部分可以赋予该化合物所希望的效果。在一些实施例中，所述功能部分对化合物的酶抑制作用或外排泵抗性有贡献。
在一些实施例中,所述细胞毒化合物具有式Ia结构:
或其药学上可接受的盐,
其中,
B是可能对酶抑制作用或外排泵抗性有贡献的部分；
R1-R8每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,以及取代或环状的C1-C8烷基,或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是环状的5至7元环，或任选地，R 1和R 3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7和R8与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环；
Y是CH2,S,S＝O,C＝O,CHF,CHCN,CHN3CH-OH,CH-ONH2,或CHOR,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
在一些实施例中,B可以是CN,CHO,CH2OH,CH2F,CH2CN,CH2N3,COOH,CO-NHOH,CO-CO-NHR,CO-NH-SO2R,(CH2)nCOOH,(CH2)n-CH(OH)-COOH,CO-(CH2)n-COOH,CH＝CH-COOH,CO-CH＝CH-COOH,CH＝CH-CONHOH,CO-CH＝CH-CONHOH,B(OH)2,(CH2)n-B(OH)2,PO(OH)2,或(CH2)n-PO(OH)2,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基,以及n是0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。
在一些实施例中,具有式I结构的双活性化合物具有式Ib结构:
或其药学上可接受的盐,
B是可能对酶抑制作用或外排泵抗性有贡献的部分；
R1-R8每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,以及取代或环状C1-C8烷基,或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7和R8与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环；
Z是-F,-SR,-N3,-NRR,-ONHR,-OAc,或-OR,其中每一个R独立地是H,C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
在一些实施例中,B可以是CN,CHO,CH2OH,CH2F,CH2CN,CH2N3,COOH,CO-NHOH,CO-CO-NHR,CO-NH-SO2R,(CH2)nCOOH,(CH2)n-CH(OH)-COOH,CO-(CH2)n-COOH,CH＝CH-COOH,CO-CH＝CH-COOH,CH＝CH-CONHOH,CO-CH＝CH-CONHOH,B(OH)2,(CH2)n-B(OH)2,PO(OH)2,或(CH2)n-PO(OH)2,其中R＝C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基,以及n是0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。
一些实施例提供了具有式IIa结构的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中X是OR10,选自，但不仅限于，至少一个杂原子构成的基团:
其中,X是SO2R10,选自，但不仅限于，至少一个杂原子构成的基团:
R1-R10每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,以及取代的或环状的C1-C8烷基,或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7，R8和R9与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环；
X是至少一个杂原子构成的基团；
Y是CH2,S,S＝O,C＝O,CHF,CHCN,CHN3CH-OH,CH-ONH2,或CHOR,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
在一些实施例中,具有式I结构的双活性化合物具有式IIb结构:
或其药学上可接受的盐,
其中,n是0或1；X是OR10,选自，但不仅限于，至少一个杂原子构成的基团:
其中,n是0或1；X是SO2R10,选自，但不仅限于，至少一个杂原子构成的基团:
R1-R10每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,以及取代的或环状的C1-C8烷基,或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7，R8和R9与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环；
X是至少一个杂原子构成的基团；
Z是-F,-SR,-N3,-NRR,-ONHR,-OAc,或-OR,其中每一个R独立地是H,C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
具有式Ia结构的化合物的实例包括但不仅限于以下:
具有式Ia结构的化合物的实例包括以下:
具有式Ia结构的通用化合物的实例包括:
具有式Ia结构的化合物的实例包括:
具有式Ia结构的通用化合物的实例包括:
具有式Ia结构的化合物的实例包括:
具有式Ia结构的通用化合物的实例包括:
具有式Ia结构的通用化合物的实例包括:
具有式Ia结构的通用化合物的实例包括:
具有式Ia结构的化合物的实例包括:
具有式Ia结构的通用化合物的实例包括:
具有式Ia结构的化合物的实例包括:
具有式Ia结构的通用化合物的实例包括:
具有式Ia结构的化合物的实例包括:
具有式Ib结构的化合物的实例包括:
具有式Ib结构的化合物的实例包括:
在一些实施例中,所述化合物偶联到靶向部分。
在一些实施例中,所述靶向部分包括单克隆抗体(mAB)。在一些实施例中,所述化合物包括间隔物或多功能连接体。
在一些实施例中，所述间隔物由含N(氮)原子的基团连接到所述mAB。在一些实施例中，该多功能连接体由含N(氮)原子的基团连接到mAB。在一些实施例中，所述间隔物或多功能连接体可任选连接到辅助部分。在一些实施例中，辅助部分可以是第二靶向部分，如mAB和肽。在一些实施例中，辅助部分可以是亲水性聚合物，如聚乙二醇(PEG)，等等。在一些实施例中，间隔物或多功能连接体可包括含有N(氮)原子的基团。在一些实施例中，间隔物或多功能连接体可包括含有N(氮)原子的环状基团。
在一些实施例中，所述间隔物由硫键连接到mAb。在一些实施例中，所述多功能连接体由硫键连接到mAb。在一些实施例中，间隔物或多功能连接体可任选连接到辅助部分。在一些实施例中，辅助部分可以是第二靶向部分，如mAb和肽。在一些实施例中，辅助部分可以是亲水性聚合物，如聚乙二醇(PEG)，等等。在一些实施例中，间隔物或多功能连接体可包括2至5原子的桥。在一些实施例中，间隔物或多功能连接体可包括4C桥。
涉及的偶联方法，间隔物和连接体
一些实施例提供了通过间隔物或多功能连接体偶联靶向部分的方法。
在一些实施例中,所述间隔物或多功能连接体可包括2至5原子的桥。在一些实施例中,所述方法包括单步骤或顺续偶联方法。在一些实施例中,所述化合物包括间隔物或多功能连接体。在一些实施例中,所述间隔物或多功能连接体可以包含不可切割或可切割的单元，如肽。
在一些实施例中,所述间隔物或多功能连接体可以包含含有N(氮)原子的基团。在一些实施例中,所述方法包括单步骤或顺续偶联方法。在一些实施例中,所述间隔物或多功能连接体可以包含不可切割或可切割的单元如肽。
一些实施例提供了具有式IIa结构的化合物-偶联物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1-R9每一个独立地选自：H(氢),任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,和任选取代的杂芳基，或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是任选取代的环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是任选取代的环状的5至7元环，或任选地，R7，R8和R9与它们所连接的原子一起是任选取代的环状的5至7元环，,或任选地，R1是R1A或R1B；
R1A包含靶向部分；
R1B是–L1(CH2)nRC,–L1O(CH2)nRC或–(CH2)nRC；
RC是C1-C8烷基,C3-C8环烷基,芳基,杂芳基,和杂环基,每一个被一个或多个RD任选取代,或任选地，RC包含靶向部分；
每一个RD独立地选自：–OH,–N3,卤素，氰基，硝基,-(CH2)nNRERF,-(CH2)nC(＝O)NRERF,-O(CH2)nNRERF,-O(CH2)nC(＝O)NRERF,-O(CH2)mOC(＝O)NRERF,-NRGC(＝O)RH,-NRGS(O)zRH,-O(CH2)mO(CH2)mRJ,-O(CH2)nC(＝O)RJ,-O(CH2)nRJ,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,和任选取代的–O-(C1-C8烷基)；
每一个NRERF是独立选择的,其中RE和RF每一个独立地选自：氢,-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s-(L1)s-RJ,-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s-(L1)s-RJ,任选取代的C1-8烷基,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基；
每一个RG独立地是氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基；
每一个RH独立地是氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,或-NRERF；
每一个RJ独立地选自：氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基),任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,-(CH2)nOR2B,-O(CH2)nOR2B,-(CH2)nNR2BR2B,-C(R2A)2NR2BR2B,-(CH2)nC(＝O)OR2B,和-C(＝O)NHR2B；
每一个R2A是独立选择的,其中R2A选自下组：氢,卤素,–OH,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基),任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,-(CH2)nOR2B,-(CH2)nNR2CR2C,-C(＝O)OR2B,-C(＝O)NR2CR2C,或任选地两个偕R2A和它们所连接的碳一起是任选取代的3到6元碳环基环；
每一个R2B独立地选自：氢,–OH,–(CH2)nC(＝O)OH,-C(＝O)(C(R2D)2)nL3R2E,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基),任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基；
每一个NR2CR2C是独立选择的,其中每一个R2C独立地选自：氢,–OH,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基),任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或任选地，两个R2C它们所连接的氮一起是任选取代的杂环基；
每一个R2D独立地选自：氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的–O-(C1-C8烷基),任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基；
每一个R2E独立地选自：任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,和-(CH2)nC(＝O)OR2F；
每一个R2F独立地选自：氢,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基；
每一个L1独立地选自：-C(＝O)-,-S(＝O)-,-C(＝S)-,-S(＝O)2-,-C(＝O)O-,-C(＝O)NR2A-,-S(＝O)NR2A-,-S(＝O)2NR2A-,-C(＝O)NR2AC(＝O)-,和-C(CF3)2NR2A-；
每一个L2独立地选自：任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基；
每一个L3独立地选自：-C(＝O)-,-S(＝O)-,-C(＝S)-,-S(＝O)2-,-C(＝O)O-,-C(＝O)NR2A-,-S(＝O)NR2A-,-S(＝O)2NR2A-,-C(＝O)NR2AC(＝O)-,和-C(CF3)2NR2A-；
每一个m独立地是1或2；
每一个n独立地是0,1,2,3,4,5,或6；
每一个r独立地是0,1,2,3,4,5,或6；
每一个s独立地是0或1；和
每一个z独立地是1或2
R7选自下组：H(氢),任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基和任选取代的杂环基；
R8选自下组：H(氢),–(CH2)nRC,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,和任选取代的杂环基；
X是由至少一个杂原子构成的基团,或选自下组：–OR10,-SO2-R10,其中R10是RC。
在一些实施例中,具有式I结构的活性化合物具有式IIb结构:
或其药学上可接受的盐,
其中:
R9选自下组：H(氢),任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,取代的C1-C8烷基,取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,或任选地，R7,R8和R9与它们所连接的原子一起是任选取代的环状的5至7元环,
X选自下组：–OR10,-SO2-R10,其中R10是RC；以及n是0或1。
在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含靶向部分。在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个还包含连接体。在一些实施例中,至少一个R1,R10和X中至少一个包含-(CH2)n-，其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含-(CH2CH2O)n-，其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Phe-Lys-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,或Ala-Ala-Asn-PAB。在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含肽,寡糖，-(CH2)n-,-(CH2CH2O)n-,Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Phe-Lys-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,或其组合。在一些实施例中,所述靶向部分是单克隆抗体(mAB)。在一些实施例中,所述靶向部分是抗体片段，替代物，或变体。在一些实施例中,所述靶向部分是蛋白质配体。在一些实施例中,所述靶向部分是蛋白质支架。在一些实施例中,所述靶向部分是肽。在一些实施例中,所述靶向部分是小分子配体。在一些实施例中,所述连接体包括4碳-桥和至少两个硫原子。在一些实施例中,所述连接体包括选自下组的片段：
在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含:
其中:
所述A-组分是靶向部分；所述E-组分是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；L3是任选取代的C1-C6烷基,或L3为空,当L3为空时，硫直接连接到所述E-组分上；以及L4是任选取代的C1-C6烷基,或L4为空,当L4为空时，硫直接连接到所述E-组分上。在一些实施例中,所述E-组分包括选自下组的片段:
在一些实施例中,L3是-(CH2)-；以及L4是-(CH2)-。在一些实施例中,L3为空；以及L4为空。
在一些实施例中,
是:
在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含:
其中:A是靶向部分；X是N(氮)或CH；Y是N(氮),或CH；m是0,1,或2；L是连接体,或为空；以及L1A是连接体,或为空。在一些实施例中,L为空。在一些实施例中,L包括–C(＝O)–,–NH-C(＝O)–,–C(＝O)-O–,-NH-C(＝O)-NH–或–NH-C(＝O)-O–。在一些实施例中,L是–C(＝O)–,-NH-C(＝O)–,–C(＝O)-O–,–NH-C(＝O)-NH–或–NH-C(＝O)-O–。在一些实施例中,L是–C(＝O)–。在一些实施例中,是
在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含以下,由以下构成,或基本上由以下构成:
其中L5可以是任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的C1-C8烷氧基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或其组合。在一些实施例中,L5是任选取代的C1-C8烷基。在一些实施例中,L5是C1-C8烷基。
在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含以下,由以下构成,或基本上由以下构成:
其中A是靶向部分,L5可以是任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的C1-C8烷氧基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或其组合。在一些实施例中,L5是任选取代的C1-C8烷基。在一些实施例中,L5是C1-C8烷基。
在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含以下,由以下构成,或基本上由以下构成:
其中A是靶向部分,L5可以是任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的C1-C8烷氧基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或其组合。在一些实施例中,L5是任选取代的C1-C8烷基。在一些实施例中,L5是C1-C8烷基。L6可以是H,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或其组合。
在一些实施例中,R1,R10和X中至少一个包含以下,由以下构成,或基本上由以下构成:
其中A是靶向部分,L5可以是任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,与环辛基环成环的任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的C1-C8烷氧基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或其组合。在一些实施例中,L5是任选取代的C1-C8烷基。在一些实施例中,L5是C1-C8烷基。
一些实施例提供了具有式V结构的化合物-偶联物：
或其药学上可接受的盐,其中:A1可以是靶向部分；B1是任选包括第二靶向部分的辅助部分，或B1为空；L1包括含N(氮)原子的基团或含有2-至-5-碳桥和至少一个硫原子的基团；每一个D是独立选择的,其中每一个D包括化合物；每一个L2独立地是连接体,其中至少一个L2连接到L1；以及n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,A1可以是单克隆抗体(mAB)。在一些实施例中,A1可以是抗体片段，替代物，或变体。在一些实施例中,A1可以是蛋白质配体。在一些实施例中,A1可以是蛋白质支架。在一些实施例中,A1可以是肽.在一些实施例中,A1可以是RNA或DNA。在一些实施例中,A1可以是RNA或DNA片段。在一些实施例中,A1可以是小分子配体.在一些实施例中,B1可以是亲水性聚合物。在一些实施例中,所述亲水性聚合物可以是聚乙二醇(PEG)，或其类似物。在一些实施例中,B1可以是生物可降解聚合物。在一些实施例中,生物可降解聚合物可以是非结构化的蛋白质聚氨基酸，多肽，多糖及其组合。在一些实施例中,B1可以是单克隆抗体(mAB).在一些实施例中,B1可以是抗体片段，替代物，或变体。在一些实施例中,B1可以是蛋白质配体。在一些实施例中,B1可以是蛋白质支架。在一些实施例中,B1可以是肽。在一些实施例中,B1可以是RNA或DNA。在一些实施例中,B1可以是RNA或DNA片段。在一些实施例中,B1可以是小分子配体。在一些实施例中，D可以包括生物活性化合物。在一些实施例中，D可以包括来自微管蛋白结合剂的核心，或微管蛋白结合剂衍生物。在一些实施例中，D包括来自埃博霉素A，埃博霉素B，紫杉醇的核心或其衍生物。在一些实施例中,D包括
其中:A是微管蛋白结合部分；B是蛋白酶抑制部分；以及R1-R8每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,取代或环状的C1-C8烷基,芳基,和取代芳基,或任选地，R1和R2与它们所连接的氮一起是环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环，或任选地，R7和R8与它们所连接的原子一起是环状的5至7元环。在一些实施例中,A可以是
以及Y可以是CH2,S,S＝O,C＝O,CHF,CHCN,CHN3CH-OH,CH-ONH2,或CHOR,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。在一些实施例中,A可以是Z可以是N(氮),CH,C-OH,C-OR,CSH,CSR,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基；X可以是F,OH,N3,OMe,或OR,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基；以及Y可以是CH2,S,S＝O,C＝O,CHF,CHCN,CHN3CH-OH,CH-ONH2,或CHOR,其中R是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。在一些实施例中,L2可以包括间隔物或多功能连接体。在一些实施例中,L2可以包括间隔物和多功能连接体。在一些实施例中,L2可以包括多功能连接体。在一些实施例中,每一个L2可以是连接体,其中所述连接体可以是生物条件下可切割或不可切割的。在一些实施例中,所述连接体可以由酶切割。在一些实施例中,L2可以包括连接体。在一些实施例中,L1包括含有至少一个N(氮)原子的环状基团。在一些实施例中,L1包括含有至少两个N(氮)原子的环状基团。在一些实施例中,L1包括含有至少一个N(氮)原子和间隔物的环状基团。在一些实施例中,包括含有至少两个N(氮)原子和间隔物的环状基团。在一些实施例中,所述间隔物通过酰胺键连接到mAB。在一些实施例中,所述间隔物经由酰胺键连接到mAB。在一些实施例中,L1包括2至5碳的桥和至少一个硫原子。在一些实施例中,L1包括2至5碳的桥和至少两个硫原子。在一些实施例中,L1包括2至5碳的桥和间隔物。在一些实施例中,L1包括2至5碳的桥，至少两个硫原子和间隔物。在一些实施例中,L1可以包括一个或多个硫。在一些实施例中,所述L1可以包括两个或多个硫。在一些实施例中,所述L1可以包括正好两个硫。在一些实施例中,可以包括4碳桥和/或间隔物。在一些实施例中,L1包括4碳桥或间隔物。在一些实施例中,L1可以包括包括4碳桥和间隔物。在一些实施例中,L1包括4碳桥和至少两个硫原子。在一些实施例中,所述间隔物通过硫键连接到mAB。在一些实施例中,所述间隔物通过醚键连接到mAB。在一些实施例中,A1包含至少一个修饰的正-丁基L-α-氨基酸。在一些实施例中,至少一个修饰的L-赖氨酸残基是来自偶联前的肽的L-赖氨酸残基。在一些实施例中,L1的至少一个氮来自一个修饰的偶联前的肽的L-赖氨酸残基。在一些实施例中,A1和L1一起含有至少一个修饰的L-赖氨酸残基。在一些实施例中,偶联前的肽的L-赖氨酸残基侧链的末端氮是L1的所述至少一个N(氮)原子。在一些实施例中,A1包含偶联前的肽的L-赖氨酸残基侧链的-(CH2)4-，其提供L1的所述至少一个N(氮)原子。在一些实施例中,A1包含修饰的正-丁基α-氨基酸残基。在一些实施例中,连接体可以是肽。在一些实施例中,连接体可以包括寡糖。例如，连接体可以包括壳聚糖。在一些实施例中,L2可以包括连接体和-(CH2)n-其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,L2可以包括连接体和-(CH2CH2O)n-其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,连接体可以包括-(CH2)n-其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,连接体可以包括-(CH2CH2O)n-其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,连接体可以包括Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Phe-Lys-PAB,D-Val-Leu-Lay,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,或其类似物。在一些实施例中,连接体可以包括肽，寡糖-(CH2)n-,-(CH2CH2O)n-,Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Phe-Lys-PAB,D-Val-Leu-Lay,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,或其类似物的任意组合。在一些实施例中,所述间隔物可以包括肽。在一些实施例中,所述间隔物可以包括寡糖。例如，所述间隔物可以包括壳聚糖。在一些实施例中,所述间隔物可以包括-(CH2)n-其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,L1可以包括包含4-碳桥和-(CH2)n-的组分，其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,所述间隔物可以包括-(CH2CH2O)n-其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,L1可以包括包含4-碳桥和-(CH2CH2O)n-的组分，其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中,所述间隔物可以包括Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Phe-Lys-PAB,Ala-Ala-Asn-PAB,或其类似物。在一些实施例中,所述间隔物可以是肽，寡糖，-(CH2)n-,-(CH2CH2O)n-,Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Phe-Lys-PAB,Ala-Ala-Asn-PAB,和其类似物的任意组合。在一些实施例中,L1可以包括,但不仅限于,和其类似物。在一些实施例中,L1可以包括,但不仅限于,和其类似物。
在一些实施例中,所述化合物-偶联物可以包括选自氨基酸，氨基酸残基，氨基酸类似物，以及修饰的氨基酸的一个或多个组分。
如本文所用，术语“肽”指包含一个或多个组分的结构，每个组分可以独立选自下组：氨基酸、氨基酸残基、氨基酸类似物、以及修饰的氨基酸。组分之间典型地通过酰胺键相连。
如本文所用，术语“氨基酸”包括天然氨基酸、含有能够形成酰胺键的N和羧酸的分子、通式NH2-CHR-COOH的分子或带有母体氨基酸的肽内的残基，其中“R”是许多不同的侧链之一。“R”可以是天然氨基酸中发现的取代基。“R”也可以指不是天然氨基酸的取代基。
如本文所用，术语“氨基酸残基”指与另一个氨基酸相连时，失去水分子后保留的氨基酸部分。
如本文所用，术语“氨基酸类似物”指氨基酸母体化合物的结构衍生物，它们因为一个元件而彼此不同。
如本文所用，术语“修饰的氨基酸”指带有“R”取代基，与20个遗传编码的氨基酸之一不相对应的氨基酸。
如本文所用，遗传编码的L－对映体氨基酸的简称是常规的，具体如下：
D－氨基酸用小写字母表示，比如，D－脯氨酸＝p，等。
表1
化合物－偶联物中的某些氨基酸残基可以被其他氨基酸残基取代，并且不会显著不利影响肽的活性，在多数情况下，甚至会提高肽的活性。因而，优选实施方式还包括或活性剂－偶联物的改变和突变形式，其中该结构中至少一个指定的氨基酸残基被另一个氨基酸残基或其衍生物和/或类似物取代。应注意，在优选的实施方式中，氨基酸取代物是保守的，即，取代的氨基酸残基与被取代的氨基酸残基具有相似的理化性质。
为了确定保守性氨基酸取代，可以方便的将氨基酸分为主要的两类：亲水性氨基酸和疏水性氨基酸－主要取决于氨基酸侧链的理化特性。这两类可以进一步被分为亚类，这样可以更明确的定义氨基酸侧链的特性。例如，亲水性氨基酸类可以进一步被分为酸性氨基酸、碱性氨基酸和极性氨基酸。疏水性氨基酸可以进一步被分为非极性氨基酸和芳香族氨基酸。对各类氨基酸的定义如下：
术语“亲水性氨基酸”指根据标准化的共同疏水性量表(normalized consensushydrophobicity scale)，表现出疏水性<0的氨基酸(Eisenberg等.,1984,J.Mol.Biol.179:125-142)。遗传编码的亲水性氨基酸包括Thr(T)、Ser(S)、His(H)、Glu(E)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Lys(K)和Arg(R)。
术语“疏水性氨基酸”指根据标准化的共同疏水性量表，表现出疏水性>0的氨基酸(Eisenberg,1984,J.Mol.Biol.179:125-142)。遗传编码的疏水性氨基酸包括Pro(P)、Ile(I)、Phe(F)、Val(V)、Leu(L)、Trp(W)、Met(M)、Ala(A)、Gly(G)和Tyr(Y)。
术语“酸性氨基酸”指含有pK值小于7的侧链的亲水性氨基酸。酸性氨基酸通常由于缺失氢离子，而在生理pH下其侧链带负电。遗传编码的酸性氨基酸包括Glu(E)和Asp(D)。
术语“碱性氨基酸”指含有pK值大于7的侧链的亲水性氨基酸。碱性氨基酸通常由于与水合氢离子结合，在生理pH下其侧链带正电。遗传编码的碱性氨基酸包括His(H)、Arg(R)和Lys(K)。
术语“极性氨基酸”指这样一种亲水性氨基酸，在生理pH下，其侧链不带电，但是至少含有一个键，其中的两个原子共用的电子对离其中一个原子更近。遗传编码的极性氨基酸包括Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)和Thr(T)。
术语“非极性氨基酸”指这样一种疏水性氨基酸，在生理pH下，其侧链不带电，并且含有多根键，其中两个原子共用的电子对通常离两个原子等距(即侧链是非极性的)。遗传编码的非极性氨基酸包括Leu(L)、Val(V)、Ile(I)、Met(M)、Gly(G)和Ala(A)。
术语“芳香族氨基酸”指一种疏水性氨基酸，其侧链至少含有一个芳香族环或杂芳族环。在一些实施例中，芳香族环或杂芳族环可以含有一个或多个取代基，比如-OH、-SH、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-NO、-NH2、-NHR、-NRR、-C(O)R、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)NH2、-C(O)NHR、-C(O)NRR等，其中每个R可以独立是(C1–C6)烷基、取代的(C1–C6)烷基、(C1–C6)烯基、取代的(C1–C6)烯基、(C1–C6)炔基、取代的(C1–C6)炔基、(C5–C20)芳基、取代的(C5–C20)芳基、(C6–C26)烷芳基、取代的(C6–C26)烷芳基、5-20元杂芳基、取代的5-20元杂芳基、6-26元烷杂芳基或取代的6-26元烷杂芳基。遗传编码的芳香族氨基酸包括Phe(F)、Tyr(Y)和Trp(W)。
术语“脂肪族氨基酸”指带有脂肪族烃侧链的疏水性氨基酸。遗传编码的脂肪族氨基酸包括Ala(A)、Val(V)、Leu(L)和Ile(I)。
氨基酸残基Cys(C)与众不同，因为它能够与其他的Cys(C)或含有磺酰基的氨基酸形成二硫键。Cys(C)残基(以及其他带有－SH侧链的氨基酸)可以以还原的游离－SH形式或氧化二硫键形式存在于肽中的能力影响Cys(C)残基是赋予肽的净亲水性还是净疏水性特征。根据标准化的共同疏水性量表，Cys(C)表现出0.29的疏水性Eisenberg，1984，萨普拉)，但应理解，对于优选的实施方式，Cys(C)被分到极性亲水性氨基酸类，虽然通常的分类定义如上所述。
如本文所用，术语“靶向部分”是指与生物部分或其片段结合或关联的结构。
在一些实施例中,所述靶向部分可以是单克隆抗体(mAB)。在一些实施例中,所述靶向部分可以是抗体片段,替代物，或变体。在一些实施例中,所述靶向部分可以是蛋白质配体。在一些实施例中,所述靶向部分可以是蛋白质支架。在一些实施例中,所述靶向部分可以是肽.在一些实施例中,所述靶向部分可以是RNA或DNA。在一些实施例中,所述靶向部分可以是RNA或DNA片段。在一些实施例中,所述靶向部分可以是小分子配体。
在一些实施例中，靶向部分可以是抗体片段，在Janthur等有描述,“药物偶联物，如抗体药物偶联物(ADCs)、免疫毒素和免疫脂质体挑战每日临床实践(Drug ConjugatesSuch as Antibody Drug Conjugates(ADCs),Immunotoxins and ImmunoliposomesChallenge Daily Clinical Practice)，”Int.J.Mol.Sci.2012，13，16020-16045中，其中披露的部分通过引用整体并入本文。在一些实施例中，靶向部分可以是抗体片段，描述在Trail,PA,“抗体药物偶联物用于治疗癌症(Antibody Drug Conjugates as CancerTherapeutics)”Antibodies 2013，2，113-129，其中披露的部分通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，靶向部分可以是HuM195-Ac-225、HuM195-Bi-213、安雅拉(Anyara)(他那莫单抗(naptumomab estafenatox)；ABR-217620)、AS1409、泽娃灵(Zevalin)(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、BIIB015、BT-062、纽迪(Neuradiab)、CDX-1307、CR011-vcMMAE、曲妥珠单抗-DM1(R3502)、贝沙(Bexxar)(托西莫单抗)、IMGN242、IMGN388、IMGN901、131I-拉妥珠单抗(labetuzumab)、IMMU-102(90Y-依帕珠单抗)、IMMU-107(90Y-昔妥珠单抗(clivatuzumab tetraxetan))、MDX-1203、CAT-8015、EMD 273063(hu14.18-IL2)、图妥珠单抗(Tucotuzumab celmoleukin)(EMD 273066；huKS-IL2)、188Re-PTI-6D2、蔻塔(Cotara)、L19-IL2、特鲁金(Teleukin)(F16-IL2)、特那德(Tenarad)(F16-131I)、L19-131I、L19-TNF、PSMA-ADC、DI-Leu16-IL2、SAR3419、SGN-35、或CMC544。在一些实施例中，靶向部分可以包括以下的抗体部分，由以下的抗体部分组成，或基本上由以下的抗体部分组成：HuM195-Ac-225、HuM195-Bi-213、安雅拉(Anyara)(他那莫单抗(naptumomabestafenatox)；ABR-217620)、AS1409、泽娃灵(Zevalin)(替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan))、BIIB015、BT-062、纽迪(Neuradiab)、CDX-1307、CR011-vcMMAE、曲妥珠单抗-DM1(R3502)、贝沙(Bexxar)(托西莫单抗)、IMGN242、IMGN388、IMGN901、131I-拉妥珠单抗(labetuzumab)、IMMU-102(90Y-依帕珠单抗)、IMMU-107(90Y-昔妥珠单抗(clivatuzumabtetraxetan))、MDX-1203、CAT-8015、EMD273063(hu14.18-IL2)、图妥珠单抗(Tucotuzumabcelmoleukin)(EMD 273066；huKS-IL2)、188Re-PTI-6D2、蔻塔(Cotara)、L19-IL2、特鲁金(Teleukin)(F16-IL2)、特那德(Tenarad)(F16-131I)、L19-131I、L19-TNF、PSMA-ADC、DI-Leu16-IL2、SAR3419、SGN-35、或CMC544。
在一些实施例中，靶向部分可以是本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin)、洛妥珠单抗(Lorvotuzumab mertansine)、格巴妥莫单抗(Glembatumumab vedotin)、SAR3419、莫妥莫单抗(Moxetumomab pasudotox)、莫妥莫单抗(Moxetumomab pasudotox)、AGS-16M8F、AGS-16M8F、BIIB-015、BT-062、IMGN-388、或IMGN-388。
在一些实施例中，靶向部分可以包括以下的抗体部分，由以下的抗体部分组成，或基本上由以下的抗体部分组成：本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin)、洛妥珠单抗(Lorvotuzumab mertansine)、格巴妥莫单抗(Glembatumumab vedotin)、SAR3419、莫妥莫单抗(Moxetumomab pasudotox)、莫妥莫单抗(Moxetumomab pasudotox)、AGS-16M8F、AGS-16M8F、BIIB-015、BT-062、IMGN-388、或IMGN-388。
在一些实施例中，靶向部分可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本妥昔单抗(Brentuximab)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、米妥珠单抗(Milatuzumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、格巴妥莫单抗(Glembatumomab)、洛妥珠单抗(Lorvotuzumab)、或拉妥珠单抗(Labestuzumab)。
如本文所用,术语“连接体”是指彼此连接两个或更多组分的部分。
在一些实施例中,所述连接体可以是在Janthur等,“药物偶联物，如抗体药物偶联物(ADCs)、免疫毒素和免疫脂质体挑战每日临床实践(Drug Conjugates Such asAntibody Drug Conjugates(ADCs),Immunotoxins and Immunoliposomes ChallengeDaily Clinical Practice)”Int.J.Mol.Sci.2012，13，16020-16045中公开的连接体。在一些实施例中,所述连接体是在Trail,PA,“抗体药物偶联物用于治疗癌症(Antibody DrugConjugates as Cancer Therapeutics)”Antibodies 2013，2，113-129中公开的连接体，在一些实施例中,所述连接体可以是在美国专利号7,829,531中公开的连接体。
在一些实施例中，所述连接体可以包括以下的连接体部分，由以下的连接体部分组成，或基本上由以下的连接体部分组成：HuM195-Ac-225、HuM195-Bi-213、安雅拉(Anyara)(他那莫单抗(naptumomab estafenatox)；ABR-217620)、AS1409、泽娃灵(Zevalin)(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、BIIB015、BT-062、纽迪(Neuradiab)、CDX-1307、CR011-vcMMAE、曲妥珠单抗-DM1(R3502)、贝沙(Bexxar)(托西莫单抗)、IMGN242、IMGN388、IMGN901、131I-拉妥珠单抗(labetuzumab)、IMMU-102(90Y-依帕珠单抗)、IMMU-107(90Y-昔妥珠单抗(clivatuzumab tetraxetan))、MDX-1203、CAT-8015、EMD 273063(hu14.18-IL2)、图妥珠单抗(Tucotuzumab celmoleukin)(EMD 273066；huKS-IL2)、188Re-PTI-6D2、蔻塔(Cotara)、L19-IL2、特鲁金(Teleukin)(F16-IL2)、特那德(Tenarad)(F16-131I)、L19-131I、L19-TNF、PSMA-ADC、DI-Leu16-IL2、SAR3419、SGN-35、或CMC544。
在一些实施例中，所述连接体可以包括以下的连接体部分，由以下的连接体部分组成，或基本上由以下的连接体部分组成：本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin)、洛妥珠单抗(Lorvotuzumab mertansine)、格巴妥莫单抗(Glembatumumab vedotin)、SAR3419、莫妥莫单抗(Moxetumomab pasudotox)、莫妥莫单抗(Moxetumomab pasudotox)、AGS-16M8F、AGS-16M8F、BIIB-015、BT-062、IMGN-388、或IMGN-388。
在一些实施例中,所述连接体可以包含以下，由以下构成，或基本上由以下构成：缬氨酸-瓜氨酸残基，肼，4-巯基丁酰基，4-(N-琥珀酰亚胺基甲基)环己烷羰基酯(SMCC)，马来酰亚胺己酰基，苯丙氨酸赖氨酸，6-(3-(硫代)丙酰氨基)己酰基，3-巯基丙酰基，4-巯基戊酰基或赖氨酸残基。
在一些实施例中,所述连接体可以包含以下，由以下构成，或基本上由以下构成:
其中L5可以是任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的C1-C8烷氧基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或其组合。在一些实施例中,L5是任选取代的C1-C8烷基.在一些实施例中,L5是C1-C8烷基。
在一些实施例中,所述连接体可以包含以下，由以下构成，或基本上由以下构成:
其中A是所述靶向部分,L5可以是任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的C1-C8烷氧基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或其组合。在一些实施例中,L5是任选取代的C1-C8烷基.在一些实施例中,L5是C1-C8烷基。
在一些实施例中,所述连接体可以包含以下，由以下构成含有，或基本上由以下构成:
其中A是所述靶向部分,L5可以是任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的C1-C8烷氧基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基,或其组合。在一些实施例中,L5是任选取代的C1-C8烷基。在一些实施例中,L5是C1-C8烷基。L6可以是H,任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,或其组合物。
在一些实施例中,所述连接体可以包含以下，由以下构成含有，或基本上由以下构成:
其中A是所述靶向部分,L5可以是任选取代的C1-C8烷基,任选取代的C3-C8环烷基,与环辛基环成环的任选取代的C3-C8环烷基，任选取代的C1-C8烷氧基,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基,任选取代的杂环基,或其组合。在一些实施例中,L5是任选取代的C1-C8烷基。在一些实施例中,L5是C1-C8烷基。
在一些实施例中,所述连接体可以包含以下，由以下构成含有，或基本上由以下构成:
本领域技术人员应了解，上述分类定义并不相互排斥。因而，带有表现出两种或更多种理化性质侧链的氨基酸可以被收入多个类别中。例如，被极性取代基进一步取代的侧链具有芳香族部分的氨基酸，如Tyr(T)，可以既表现出芳香族疏水性，又表现出极性或亲水性，因此既可以归到芳香族类又可以归到极性类。对本领域技术人员来说，对氨基酸进行适当的分类是显而易见的，尤其本文里已经将其详细公开。
虽然已经根据遗传编码的氨基酸示例了上述定义的类别，氨基酸取代无需限于，在某些实施例中优选不限于遗传编码的氨基酸。在多个实施例中，活性剂－偶联物可以含有遗传非编码氨基酸。因此，除了天然的遗传编码氨基酸，活性剂－偶联物中的氨基酸残基可以被天然的非编码氨基酸以及合成氨基酸取代。
为活性剂－偶联物提供有用取代的某些常见的氨基酸，包括(但不限于)：β-丙氨酸(β-Ala)和其他的ω－氨基酸如3-氨基丙酸、2,3-二氨基丙酸(Dpr)、4-氨基丁酸等等；α-氨基异丁酸(Aib)；ε-氨基己酸(Aha)；δ-氨基戊酸(Ava)；N-甲基甘氨酸或肌氨酸(MeGly)；鸟氨酸(Orn)；瓜氨酸(Cit)；叔丁丙氨酸(t-BuA)；叔丁甘氨酸(t-BuG)；N-甲基异亮氨酸(MeIle)；苯基甘氨酸(Phg)；环己基丙氨酸(Cha)；正亮氨酸(Nle)；萘基丙氨酸(Nal)；4-苯基苯丙氨酸,4-氯苯丙氨酸(Phe(4-Cl))；2-氟苯丙氨酸(Phe(2-F))；3-氟苯丙氨酸(Phe(3-F))；4-氟苯丙氨酸(Phe(4-F))；青霉胺(Pen)；1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)；β-2-噻吩丙氨酸(Thi)；甲硫氨酸亚砜(MSO)；高精氨酸(hArg)；N-乙酰赖氨酸(AcLys)；2,4-二氨基丁酸(Dbu)；2,3-二氨基丁酸(Dab)；p-氨基苯丙氨酸(Phe(pNH2))；N-甲基缬氨酸(MeVal)；高半胱氨酸(hCys)、高苯丙氨酸(hPhe)和高丝氨酸(hSer)；羟脯氨酸(Hyp),高脯氨酸(hPro)、N-甲基化的氨基酸和肽(N-取代的甘氨酸)。
其他在本文中没有特别提到的氨基酸残基可以基于它们自身的理化性质，根据本文的定义进行分类。
根据上述定义分类的遗传编码和常用的非编码氨基酸类别总结在下表2中。应理解，表2仅作描述目的，并无意作为用于取代本文所述活性剂－偶联物的氨基酸残基和衍生物的穷尽清单。
表2.常见氨基酸分类
其他在本文中没有特别提到的氨基酸残基可以基于它们自身的理化性质，根据本文的定义进行分类。
虽然在大多数情况下，化合物－偶联物的氨基酸会被L－对映体氨基酸取代，但取代不限于L－对映体氨基酸。在多个实施例中，肽可以由至少一个D－对映体氨基酸组成。含有此种D－氨基酸的肽认为在口腔、肠道或血浆中比仅由L－氨基酸组成的肽对于降解更加稳定。
化合物-偶联物的实例包括，但不仅限于，以下通用化合物:
R可以是H(氢),C1-C8烷基,取代的或环状的C1-C8烷基
X可以是S(硫),CH2,CH-OH,CH-OR,CH-ONH2,或C＝O。
化合物的实例包括，但不仅限于，以下通用化合物:
化合物-偶联物的实例包括，但不仅限于，以下一般化合物:
R可以是H(氢),C1-C8烷基,取代或环状C1-C8烷基,和其类似物
X可以是S(硫),CH2,CH-OH,CH-OR,CH-ONH2,C＝O,和其类似物。
化合物-偶联物的实例包括，但不仅限于，以下化合物和通用化合物:
药物组合物
在一些实施例中，本文公开的化合物用于药物组合物。该化合物可用于，例如，为保存和随后施用而制备的包括药学上可接受的载体的药物组合物中。实施例也涉及药学上可接受的载体或稀释剂配制的药学有效量的上文公开的产品和化合物。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域是公知的，并描述于，例如，在《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，Mack出版公司(A.R.Gennaro编.，1985)，在此其全文引用纳入本文。防腐剂，稳定剂，着色剂和甚至调味剂可以在所述的药物组合物提供。例如，苯甲酸钠，抗坏血酸和对羟基苯甲酸酯，可作为防腐剂添加。此外，抗氧化剂和助悬剂都可以使用。
所述组合物可以配制并用作用于口服给药的片剂，胶囊，或酏剂；直肠给药的栓剂；无菌溶液，注射给药的悬浮液；经皮给药的贴剂，和皮下沉积物(subdermal deposits)等等。注射剂可以以常规形式制备，既可以作为液体溶液或悬浮液，适于在注射之前的用于溶液或悬浮液的固体形式，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如，水，盐水，葡萄糖，甘露糖醇，乳糖，卵磷脂，白蛋白，谷氨酸钠，半胱氨酸盐酸盐，等等。此外，如果需要，可注射的药物组合物可含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂，pH缓冲剂，等等。如果需要的话，可以使用吸收促进剂(例如，脂质体)。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或其它有机油类，如豆油，葡萄柚或杏仁油，或者合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠，山梨醇或葡聚糖。任选地，所述悬浮液也可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂以允许制备高度浓缩溶液。
用于口服的药物制剂使用可通过将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，加入合适的助剂后，如果需要的话，以获得片剂或糖衣丸芯而获得。合适的赋形剂，特别是填料，如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或海藻酸或其这种盐如藻酸钠。锭剂芯提供有合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波姆凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以在片剂或糖衣丸包衣中加入染料或颜料用于辨识或表征活性化合物剂量的不同组合。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波姆凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以在片剂或糖衣丸包衣中加入染料或颜料用于辨识或表征活性化合物剂量的不同组合。
配制作为抗肿瘤剂的式I和II的化合物，已知的表面活性剂，赋形剂，光滑剂，悬浮剂和药学上可接受的成膜物质和包衣助剂，和其类似物都可以使用。优选的醇，酯，硫酸化脂肪族醇，和其类似物可被用作表面活性剂；蔗糖，葡萄糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素，甘露醇，轻质无水硅酸盐，铝酸镁，硅酸盐镁铝，合成硅酸铝，碳酸钙，碳酸氢钠酸式碳酸盐，钙氢磷酸盐，羧甲基纤维素钙，和其类似物可用于作为辅料；硬脂酸镁，滑石，硬化油和其类似物可被用作光滑剂；椰子油，橄榄油，芝麻油，花生油，大豆油可以用作悬浮剂或润滑剂；作为碳水化合物的衍生物的邻苯二甲酸醋酸纤维素如纤维素或糖，或聚乙烯乙酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物的衍生物可以用作悬浮剂；以及增塑剂，如邻苯二甲酸酯和其类似物可被用作悬浮剂。除了上述优选的成分，甜味剂，芳香剂，着色剂，防腐剂和其类似物可被添加到通过该实施例的方法制备的化合物的给药的制剂中，特别是当化合物是口服给药。
当作为一种抗癌化合物使用，例如式I和II的化合物或包括式I和II的化合物的组合物，可以通过口服或非口服途径给药。当口服给药时，它可以以胶囊剂，片剂，颗粒剂，喷雾剂，糖浆剂或其它这样的形式给药。非口服给药时，当通过注射施用，皮下，腹膜内，静脉内，肌肉内，等等，它可以作为一种水性悬浮液，油性制剂等，或作为点滴，栓剂，药膏，软膏等。
在一个实施例中，所述抗癌药可与其它物质混合以提高其效力。
给药方法
在替代实施例中，所公开的化合物和所公开的药物组合物通过特定的方法作为防癌，或抗炎给药。这样的方法包括，(a)给药虽然口服途径，其中给药包括胶囊剂，片剂，颗粒剂，喷雾剂，糖浆剂或其它这样的形式；(b)通过非口服途径给药，其给药包括作为水性悬浮液，油性制剂或其类似物或作为点滴，栓剂，药膏，软膏或其类似物给药；通过注射，皮下，腹膜内，静脉内，肌肉内，皮内，或其类似物给药；以及(c)局部给药，(d)直肠给药，或(e)阴道给药，如本领域技术人员认为适当的将本实施方式的化合物与活组织接触；和(f)通过控制缓释制剂，长效制剂，以及输液泵输送施用；等等。作为给药方式的进一步实例和作为给药方式的进一步公开，，本文公开了所公开的化合物和药物组合物的各种方法，包括经眼内，鼻内和耳内途径的给药模式。
要求作为剂量的包含所述化合物的组合物的药学有效量将取决于给药的途径，治疗的动物的种类，包括人，并且所考虑的特定动物的物理特性。可以定制所述剂量以达到期望的效果，但将取决于以下因素，如体重，饮食，同时使用的药物和本领域技术人员在医学领域认识的其他因素。在一个典型的实施例中，由式Ⅰ和Ⅱ所示的化合物可施用于需要抗癌剂的患者，直到该需要被有效地减少、最好除去。
在实施本实施例的方法中，所述产品或组合物可以单用或彼此组合使用或与其它治疗剂或诊断剂组合联合使用。这些产品可用于体内，通常在哺乳动物中，优选在人，或体外。它们在体内使用时，所述产品或组合物可以以各种方式施用到哺乳动物中，包括胃肠外，静脉内，皮下，肌内，结肠，直肠，阴道，鼻或腹膜内，可以采用各种不同的剂型。这样的方法也可以应用到体内检测化学活性。
本领域技术人员将是显而易见的，待给予的有用体内剂量和给药的具体模式将取决于年龄，体重和治疗的哺乳动物种属，特别是使用化合物，以及这些使用的化合物的特定用途。本领域技术人员使用常规药理学方法可以确定达到预期效果的必要剂量水平。通常，产品的人临床应用以较低剂量水平开始，随着剂量水平的增加直到达到期望的效果。可替换地，可采用可接受的体外研究建立有用剂量和通过使用建立的药理学方法，由本方法鉴定组合物的给药途径。
在非人动物研究中，潜在产品的应用以较高的剂量水平开始，随着剂量而降低，直到所期望的效果不再出现或不良的副作用消失。剂量范围可以是广泛的，这取决于所期望的效果和治疗适应症。典型地，剂量可以是约10mg/kg和100mg/kg的体重之间，优选在约100毫克/公斤和10毫克/公斤体重。可选地，剂量可以是基于和对患者的表面积来计算，是本领域技术人员所理解的。优选给药是每天一次或每日两次口服。
确切的配方，给药途径和剂量可以由各位医生鉴于患者的病情来选择。见例如，Fingl等人，《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，1975，在此通过引用将其内容整体纳入本文。但是应当注意的是，主治医师将知道由于毒性或器官功能障碍而如何和何时终止，中断或调整给药。相反地，主治医师也知道如果临床反应不足够(排除毒性)则将给药调整到更高的水平。给药剂量的幅度在感兴趣的病症的管理中将随疾病的严重程度和给药途径而有所不同。该病症的严重程度可以，例如，通过部分标准的预后评价方法进行评价。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄，体重，和个体患者的反应而变化。与上述讨论相当的方法可以在兽医学中使用。
根据治疗的特定条件，这些药剂可以配制并全身或局部给药。用于配制和施用的多种技术可以在“雷明顿药物科学”中找到，第18版，Mack出版公司，Easton，PA(1990)，在此通过引用将其内容整体纳入本文。合适的给药途径可以包括口服，直肠，经皮，阴道，经粘膜，或肠内给药；肠胃外递送，包括肌内，皮下，髓内注射，以及鞘内，直接心室内，静脉内，腹膜内，鼻内，或眼内注射。
为作注射，本实施例的试剂可配制成水溶液，优选在生理相容的缓冲液如Hanks'溶液，Ringer's溶液或生理盐水缓冲液中。对于这样的经粘膜给药，在制剂中使用适当的屏障渗透剂进行渗透。此类渗透剂通常是本领域已知的。使用药学上可接受载体来配制本文揭示的化合物到适合全身给药的剂量来实施实施例是在该实施例的范围之内。选择合适的载体和适合制备的方法，本文揭示的组合物，特别是配制成溶液，可以肠胃外给药，例如通过静脉注射。可以使用本领域已知的药学上可接受的载体很容易的配制成剂量适合口服给药的化合物。这样适合本实施例的化合物的载体可配制成片剂，丸剂，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆液，悬浮液和其类似物，用于口服摄取的患者进行治疗。
意欲胞内施用的试剂可以使用本领域普通技术人员知道的技术。例如，这些试剂可以包封在脂质体中，然后如上所述施用。脂质体形成时存在于水溶液中的所有分子结合到水性内部。该脂质体内容物既免受外部微环境影响，又因脂质体与细胞膜融合而有效传递到细胞的细胞质中。此外，由于它们的疏水性，小的有机分子可以直接细胞内给药。
有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开的内容。除了活性成分，这些药物组合物可含有包含有助于将活性化合物加工成制剂使其可用于药学上的赋形剂和助剂的合适的药用载体。配制成用于口服给药的制剂可以是片剂，锭剂，胶囊或溶液的形式。该药物组合物可以以一种本身已知的方式，例如，通过常规的混合，溶解，制粒，制锭，漂浮，乳化，包封，包埋或冻干的方法来制造。
本文所公开的化合物可使用已知的方法评价疗效和毒性。例如，可以通过测定对细胞系的体外毒性，例如哺乳动物，并且优选人的细胞系来建立特定的化合物，或共享某些化学部分的所述化合物的子集的毒理学。这些研究的结果往往可预测动物毒性，例如哺乳动物，或更具体地，人。或者，在动物模型中特定的化合物，如小鼠，大鼠，兔，狗或猴的毒性，可以使用已知的方法来确定。具体化合物的功效可以使用几种本领域公认的方法，例如体外方法，动物模型或人类临床试验来确定。本领域公认的体外模型存在几乎所有类型的病症，包括通过本文公开的化合物可减轻的病症，包括癌症，心血管疾病和各种免疫功能紊乱和感染性疾病。类似地，可采用可接受的动物模型来建立化学品的功效来治疗类似病症。当选择模型来确定功效，本领域技术人员可以根据技术状态的指导来选择合适的模型，剂量和给药途径，和方案。当然，人的临床试验也可以用于确定化合物在人类中的效力。
本领域技术人员之一应当理解，“需要”不是绝对的术语和仅仅意味着患者可以从所使用的抗癌剂的治疗中获益。“患者”指的是什么是可以通过使用一种抗癌药中受益的生物。
“治疗有效量”，“药学有效量”，或类似术语，是指药物或药剂的用量，这将导致在细胞，组织，系统，动物或人产生所寻求的生物学或医学响应。在一个优选实施例中，医学反应是由研究人员，兽医，医生或其他临床医生寻求的。
在一个实施例中，所描述的化合物，优选为具有式I和II中的一个，包括如本文所述的化合物，被认为是一种有效的抗癌剂，如果化合物能够影响，例如10％的癌细胞的话。在一个更优选的实施例中，所述化合物是有效的，如果它可影响10％-50％的癌细胞的话。在一个更加优选的实施例中，所述化合物是有效的，如果它能够影响50-80％的癌细胞的话。在一个更加优选的实施例中，所述化合物是有效的，如果它能够影响80-95％的癌细胞的话。在一个更加优选的实施例中，所述化合物是有效的，如果它能够影响95-99％的癌细胞的话。“影响”由每一个化合物的作用机制来定义。
实施例
通用合成步骤
通用步骤A－HATU介导的酰胺键生成
向无水DMF的酸(1.1当量相对于胺)中加入HATU(1当量相对于酸)和DIEA(2当量相对于酸)，在室温下搅拌所得混合物1分钟。然后将混合物加入到在DMF中的胺溶液，室温下搅拌反应混合物，直到反应完成为止(用LC/MS检测)。在减压下去除溶剂，任选用反相HPLC纯化残留物，得到最终的纯品。
通用步骤B－DIC/HOAt介导的酰胺键生成
向无水DMF的羧酸(1.1当量)，胺和HOAt(1.1当量)的搅拌溶液中加入DIC(1.1当量)，在室温下搅拌反应混合物。反应结束后(用LC/MS检测)，在减压下去除溶剂，任选用反相HPLC纯化残留物，得到最终的纯品。
通用步骤C－使用HCl/二氧六环，去除酸敏感的保护性基团(Boc，THP，t-Bu)
含有酸敏感的保护性基团的化合物溶解在4N HCl/二氧六环中，在室温下搅拌混合物2h。在减压下浓缩溶液，用冷的乙醚洗涤残留物2次。如果需要，用反相HPLC进行纯化。
通用步骤D－去除Fmoc基团
含有Fmoc的化合物溶解在DMF配制的2-5％哌啶中。室温下搅拌混合物1h。在减压下去除溶液。如果需要，用反相HPLC进行纯化。
通用步骤E－还原烷基化
胺溶解在DMF中，加入乙醛(5当量)，之后再加入氰基硼氢化钠(5当量)。加入HOAc调节反应混合物的pH至4-5。室温下搅拌混合物，直到反应结束为止(1-4h，用HPLC检测)。如果需要，用反相HPLC进行纯化。
通用步骤F－皂化反应－从酯类去除Me/Et
向搅拌的甲醇中的酯溶液内加入1M LiOH水溶液，直到混合物的pH约为13-14，在室温下搅拌反应混合物，直到反应结束为止(～16h，用HPLC检测)。加入柠檬酸(～10％，水溶液)中和反应，在减压下去除溶剂。任选用反相HPLC纯化粗产品或直接用于下一步。
通用步骤G－用二(对硝基苯基)碳酸酯激活羟基/苯酚基团
向搅拌的THF/DMF(2/1)的乙醇/苯酚溶液中加入二(对硝基苯基)碳酸酯(3-5当量)，之后再加入DIEA(2-4当量)，室温下搅拌反应混合物，直到大部分的原料被耗尽为止。用LC/MS监测反应进程。任选用快速柱色谱法或沉淀法纯化粗产品，并洗涤。
通用步骤H－胺和环酐(戊二酐或琥珀酐)的反应
含有胺的化合物溶解在DMF中。加入戊二酐(3当量)，之后再加入DIEA(4当量)。室温下搅拌混合物，直到大部分的原料被耗尽为止。用LC/MS监测反应进程。用反相HPLC纯化粗产品，得到纯的羧酸。
通用步骤I－用对硝基苯基碳酸酯(如FmocVC-PAB-PNP)形成氨基甲酸酯
含有胺的化合物溶解在DMF中，加入烷基/芳基对硝基苯基碳酸酯(1.5当量)，之后再加入DIEA(2当量)和HOBt(cat.，5％)。室温下搅拌反应混合物，直到大部分的胺被耗尽为止。用LC/MS监测反应进程。任选用反相HPLC纯化粗产品，得到纯的氨基甲酸酯。
通用步骤J－形成来源于酸的活性酯(如NHS)
酸溶解在DCM中，如有需要，加入DMF以助溶解。加入N-羟基琥珀酼亚胺(1.5当量)，之后再加入EDC.HCl(1.5当量)。室温下搅拌反应混合物1h，直到大部分的酸被耗尽为止。用反相HPLC监测反应进程。用DCM稀释混合物，依次用柠檬酸(水溶液，10％)和盐水进行洗涤。干燥有机层，浓缩至干。任选用反相HPLC或硅胶柱色谱法纯化粗产品。
形成活性剂偶联物的基本方案
偶联方法A通过活化的羧酸偶联赖氨酸残基
偶联方法B通过还原烷基化将赖氨酸残基与二醛偶联
偶联方法C使用马来酰亚胺化学法偶联单个Cys侧链
偶联方法D通过形成环状结构偶联2个Cys侧链
偶联方法E通过形成肟部分偶联带有生物制剂的羰基(酮/醛)
偶联方法F用无铜催化的点击化学法偶联带有生物制剂的叠氮化合物：
实验描述
步骤1合成药物－连接物结构(-L2-D)
合成药物－连接物构建物的方法，包括但不限于：
方法1-1：连接物和药物通过氨基甲酸酯键相连。使用下述通用方法：
通用方法G和I用于激活和形成氨基甲酸酯
通用方法C，D和F去除保护性基团，用于进一步衍生化。
方法1-2：连接物和药物通过还原烷基化相连(通用方法E)
方法1-3：含有羧酸部分的活性分子通过形成异羟肟酸酯(通用方法A或B)，与烷氧 基氨基连接物相连，之后去除保护性基团。
上述方法对活性分子异羟肟酸仍然适用，因为在酶解条件下，该结构会释放异羟肟酸。反应需要从它相应的羧酸开始。
步骤2引入官能团到L1-(L2-D)
引入适于偶联反应的官能团的方法，包括但不限于：
方法2-1带有游离氨基的化合物与环酐反应，引入羧酸(通用方法H)。
方法2-2带有游离氨基的化合物与二酸反应，引入羧酸(通用方法B)。
方法2-3去除羧酸保护性基团，暴露出游离的羧酸(通用方法C，F)
方法2-4用带有羧酸部分的二醛还原烷基化伯胺(通用方法E)
胺(NH2-Ahx-美登醇)(20mg)溶解在乙腈(2mL)中，加入1mL的NaOAc缓冲液(100mM，pH＝4.0)。加入二醛(0.5M的水溶液，0.2mL)，之后再加入NaCNBH3(10mg)。室温下搅拌反应混合物30min，用反相HPLC直接进行纯化，得到预期的酸(16mg)，冻干后为白色固体。MS实测：790.5(M+H)+。
根据如下方案合成二醛羧酸：
根据文献所述的步骤(Chem Communications，(1)25-26，1998)合成该酯、2H-吡喃-4-羧酸、2-乙氧基-3,4-二氢-乙酯，用通用方法F进行皂化反应，再用1N的盐酸水溶液进行室温处理1h。二醛水溶液不经进一步纯化直接使用。
方法2-5引入邻苯二胺部分
用标准的酰胺化反应(通用方法B)引入3－硝基－4－氨基苯甲酸。用乙腈/水配制的连二亚硫酸钠(3当量)还原硝基，得到预期的邻苯二胺。MS实测：1504.8(M+H)+。
步骤3在偶联前引入最后的官能团
在偶联反应之前引入最后反应基团的方法，包括但不限于：
方法3-1活化羧酸至其相应的活化形式
G是离去基团，选自-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-OR(R为烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基)，SR(R为烷基、芳基杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基)，-ON(R1)R2，(R1，R2分别独立选自–(C＝O)-R、R＝H、烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基或R1和R2连接成一环状结构或R1＝R2＝(＝C-R)、RC(＝O)O-和RSO2-O-(R为烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基)。
可以用多种方法活化羧酸，得到其活化形式。比如，可以用下述方法活化羧酸：A)Tetrahedron 61(2005)10827–10852；B)Beckwith,A.L.J.刊于“酰胺化学”(The Chemistryof Amides)；Zabicky,J.,编.；酰胺的合成(Synthesis of Amides)；Interscience:伦敦,1970；第105–109页；C)有机合成试剂手册:激活剂和保护性基团(Handbook of Reagentsfor Organic Synthesis:Activating Agents and Protecting Groups)；Pearson,A.J.,Roush,W.R.,编.；Wiley:纽约,1999；页码370–373；D)Lloyd-Williams,P.,Albericio,F.,和Giralt,E.(1997).肽类和蛋白质合成的化学方法(Chemical approaches to thesynthesis of peptide and proteins)(Series编.C.W.Rees).CRC出版社,纽约；E)肽化学:实用性教科书(Peptide chemistry:A practical textbook):By MBodansky.Springer-Verlag,海德堡.1988；和F)肽合成实践(The practice of peptidesynthesis),第二版.,M.Bodansky和A.Bodansky,Springer-Verlag,纽约,通过引用的形式将上述包含在本文中。
方法3-2引入马来酰亚胺部分
a通过酰胺化反应(通用方法A，或B，或来自带有马来酰亚胺部分的活性酯)
b用N－甲氧基－羰基马来酰亚胺将既有的氨基直接转化为马来酰亚胺
胺(0.1mmol)溶解在乙腈/水(6/4，v/v，3mL)中。在冰水浴中冷却混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(0.5mL)处理，再用N－甲氧基羰基马来酰亚胺(0.12mmol)处理。室温搅拌混合物1h。用柠檬酸将pH调到6-7并浓缩溶液。用反相HPLC纯化残留物，得到预期的马来酰亚胺，冻干后为白色粉末(58％)。MS实测:1091.2(M+H)+。
方法3-3形成二溴甲基喹喔啉
邻苯二胺化合物(12mg)溶解在乙腈/水中。加入二溴甲基二酮(10mg)。室温搅拌混合物10min，用反相HPLC直接纯化，得到预期的喹喔啉，冻干后为白色粉末(12mg)。MS实测1713.0(M+H)+。
方法3-4引入羟胺部分
方法3-5引入环辛炔部分
实施例1合成化合物10
方案I试剂和条件：i.SOCl2,EtOH；ii.DEPC,TFA,DCM；iii.TFA,DCM；iv.BrOP,DCM,DIEA；v.TFA,DCM；iv.DIEA,DCM,HOBt.
在0℃向化合物1(23.4克，81.53mmol)的干燥乙醇(200ml)溶液加入亚硫酰氯(100毫升)。将混合物搅拌过夜并真空蒸发除去溶剂。残余物立即用于下一步骤而不经进一步纯化。在0℃向化合物2(81。53毫摩尔)，化合物3(50克，163.1mmol)的无水DMF溶液(150毫升)加入DEPC(15.9克，97.8毫摩尔)，TEA(41克，0.408摩尔)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯-甲苯(2:1，900ml)稀释，并用1M KHSO4，水，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到残余物，将其经柱纯化(己烷：乙酸乙酯：DCM＝5：1：1)，得到化合物4，38克。
在0℃向Boc-Val-OH(30.6克，0.142摩尔)，化合物5(来源于25克化合物4)的DCM溶液(400毫升)中，加入BrOP(28克，70.87毫摩尔)，DIEA(30克，0.236摩尔)。将混合物避光并在0℃搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌该混合物48小时。在真空中蒸发除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯-甲苯(3：1，900毫升)稀释，并用1M KHSO4，水，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱纯化(己烷：乙酸乙酯：DCM＝3：1：1)，得到22克化合物7。
在低于10℃向化合物7(40克，66.7毫摩尔)的THF溶液(600毫升)加入氢氧化锂(14克，0.33摩尔)和水(300毫升)的混合物。将混合物在25℃搅拌5天。蒸发除去THF。将水层用Et2O(200毫升×3)洗涤。将水层用1N盐酸在0℃下酸化至pH2，将混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到14克化合物8。
向化合物8(3克)的DCM溶液(100毫升)中加入化合物9(3克，根据通用方法J利用EDC和五氟苯酚从Boc-N-Me-Val-OH制得)，之后加入DIEA(2.6毫升)，然后添加HOBt(cat.，100毫克)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，将残留物在硅胶柱上纯化得到化合物10，为白色粉末(3.1克)。MS m/z计算为C35H64N4O9684.5，实测值707.6([M+Na]+)。
实施例II制备细胞毒性的化合物－磺酰胺类衍生物
实施例IIa合成化合物13，14，16，18
方案IIa试剂和条件：i.DIC/HOAt,DMF,rt,16h；ii.HCl/二氧六环
根据之前报道的步骤(ARKIVOC 2004(xii)14-22)使用Boc保护的氨基酸和环丙基/甲基磺酰胺合成氨基酸磺酰胺类衍生物11，15，17，19，之后去除Boc(通用方法C)。
实施例IIa-1合成化合物13
用上述的通用方法合成化合物13，具体如下：DIC/HOAt在Boc-N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物1)和胺11之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物13，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C42H70N6O9S834.5，实测835.6([M+H]+)。
实施例IIa-2合成化合物14
用上述的通用方法合成化合物14，具体如下：DIC/HOAt在Boc-N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物10)和胺15之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物14，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C40H68N6O9S808.5，实测809.6([M+H]+)。
实施例IIa-3合成化合物16
用上述的通用方法合成化合物16，具体如下：DIC/HOAt在Boc-N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物10)和胺17之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物16，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C39H72N6O9S800.5，实测801.7([M+H]+)。
实施例IIa-4合成化合物18
用上述的通用方法合成化合物18，具体如下：DIC/HOAt在Boc-N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物10)和胺19之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物18，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C41H69N7O9S835.5，实测836.6([M+H]+)。
实施例IIb合成化合物27
方案IIb试剂和条件：i.化合物11,EDC,HOBt,DMF；ii.HCl,iPrOH；iii.PyBrOP,DIEA,DCM；iv.TFA,DCM；v.Boc2O,NaHCO3,二氧六环,水；vi.HATU,DIEA,DMF.
向无水DMF(100mL)的搅拌的化合物1(2.9g，10mmol)和化合物11(盐酸盐，3g)溶液中加入HOBt(1.54g)和EDC.HCl(2g)。加入DIEA(20mmol)，室温搅拌混合物16h。减压下去除溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，依次用柠檬酸(10％，水溶液，200mL)、NaHCO3(饱和的水溶液，200mL)和盐水洗涤。干燥有机层，蒸发至干，得到化合物20，为浆状，用6N iPr-OH(100mL)中的HCl处理1h，浓缩后得到化合物21。化合物21不经进一步纯化直接使用。
0℃，向Boc-Val-OH(2.5g)、化合物22的DCM(150mL)溶液中加入PyBrOP(11mmol)、DIEA(22)。将混合物避光，在0℃搅拌0.5h。之后室温搅拌混合物24h。真空蒸发去除溶剂。用乙酸乙酯(300mL)稀释残留物，并用1M KHSO4、水、饱和NaHCO3以及盐水洗涤。干燥有机层，浓缩得到残留物，用硅胶柱(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到3.2g的化合物23。
化合物23(3g)溶解在DCM(100mL)中，加入TFA(30mL)。室温搅拌混合物2h，减压下进行浓缩。残留物溶解在二氧六环(200mL)中。加入饱和的NaHCO3水溶液(80mL)，再加入Boc酸酐(2.2g)。室温搅拌混合物4h，用1NHCl中和至pH为3-4。去除溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。浓缩有机层，用硅胶柱纯化残留物，得到化合物25，为浆状。
用上述的通用方法合成化合物27，具体如下：HATU在化合物21和胺25之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物27，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C36H59N5O8S 721.4，实测722.5([M+H]+)。
实施例IIc合成化合物30，31和32
方案IIc试剂和条件：i.HATU,DIEA,DMF；ii.HCl/二氧六环,甲醇
实施例IIc-1.合成化合物30
用上述的通用方法合成化合物30，具体如下：HATU在β-Cl-N-Boc-Ala-OH(化合物28)和胺27之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物30，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C39H63ClN6O9S 826.4，实测827.5([M+H]+)。
实施例IIc-2合成化合物31
用上述的通用方法合成化合物31，具体如下：HATU在N-Boc-Aib-OH和胺27之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物31，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C40H66N6O9S 806.5，实测807.8([M+H]+).
实施例IIc-3合成化合物32
用上述的通用方法合成化合物32，具体如下：HATU在N-Boc-Sar-OH和胺27之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物32，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C39H64N6O9S 792.5，实测793.4([M+H]+)。
实施例IId合成化合物35和37
方案IId试剂和条件：i.DIC/HOAt,DMF,rt,16h；ii.HCl/二氧六环
根据之前报道的步骤(WO 2007146695)使用Boc保护的氨基酸和环丙基/甲基磺酰胺合成氨基酸磺酰胺衍生物33和36，之后去除Boc(通用方法C)。
实施例IId-1合成化合物35
用上述的通用方法合成化合物35，具体如下：DIC/HOAt在Boc-N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物10)和胺33之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物35，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C41H70N6O10S838.5，实测839.6([M+H]+)。
实施例IId-2合成化合物37
用上述的通用方法合成化合物37，具体如下：DIC/HOAt在Boc-N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物10)和胺36之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Boc(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物37，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C43H72N6O10S864.5，实测865.7([M+H]+)。
实施例IIe合成化合物44和45
方案IIe试剂和条件：i.二(硝基苯基)碳酸酯,DIEA,THF/DMF,r.t.；ii.6-氨基己酸,NaHCO3(水溶液)；iii.HCl/二氧六环(4N)；iv.HCHO,NaCNBH3,DMF,HOAc；v.DIC,HOAt,NH2-O-THP；vi.HCl/H2O(4N),DMF.
实施例IIe-1合成化合物44
用3当量的二(硝基苯基)碳酸酯处理酚35(1mmol)，形成活化的碳酸酯39(通用方法G)。粗的产品不经进一步纯化直接使用。6-氨基己酸(5当量)溶解在饱和NaHCO3溶液(5mL)中，加入该溶液。室温搅拌反应混合物16h。加入柠檬酸(水溶液，10％)，酸化反应(pH＝4-5)，然后用EtOAc(150mL)进行稀释。干燥有机层(用Na2SO4)，并进行浓缩，得到粗的产品40，其经过下述步骤：
去除Boc(通用方法C)，用HCHO还原烷基化(通用方法E)，DIC/HOAt在化合物42和THP-O-NH2之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除THP(通用方法C，使用4N HCl水溶液)。用反相HPLC纯化最终得到的化合物，得到化合物44，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C48H82N8O13S 1010.6，实测1011.8([M+H]+)。
实施例IIe-2合成化合物45
用合成化合物44相同的步骤合成化合45。用反相HPLC纯化最终得到的化合物，得到化合物45，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C50H84N8O13S 1036.6，实测1037.5([M+H]+)。
实施例III合成细胞毒性化合物
方案III试剂和条件：i.HATU,DIEA,DMF；ii.HCl/二氧六环；iii.甲醛,NaCNBH3,DMF,冰醋酸；iv.LiOH,甲醇/水
实施例III-1合成化合物49
用上述的通用方法合成化合物49，具体如下：HATU在Βoc–N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物10)和NH2-Leu-OMe之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后去除Boc(通用方法C)，用甲醛还原烷基化(通用方法E)，并进行皂化反应去除酯中的甲基(通用方法F)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物49，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C37H69N5O8711.5，实测712.5([M+H]+)。
实施例III-2合成化合物50
用上述的通用方法合成化合物50，具体如下：HATU在Βoc–N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物10)和胺51之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后去除Boc(通用方法C)，用甲醛还原烷基化(通用方法E)，并进行皂化反应去除酯中的甲基(通用方法F)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物51，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C39H71N5O8737.5，实测738.5([M+H]+)。
根据文献的步骤(J.Org.Chem.,2001,66,7355-7364)合成化合物51。
实施例III-3合成化合物52
用上述的通用方法合成化合物52，具体如下：HATU在Βoc–N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物1)和胺22之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后去除Boc和t-Bu(通用方法C)，用甲醛还原烷基化(通用方法E)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物52，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C41H66N5O8783.6，实测784.7([M+H]+)。
实施例III-4用合成化合物49的相同步骤合成其他化合物
化合物53：MS m/z计算的C43H73N5O8787.6，实测788.7([M+H]+)。
化合物54：MS m/z计算的C42H69N5O8771.5实测772.5([M+H]+)。
实施例III-5
方案III-5试剂和条件：i.HATU,DIEA DMF,rt,1h；ii.HCl/二氧六环,甲醇；iii.苯硼酸,己烷,水,rt,18h.
实施例III-5a合成化合物137
用上述的通用方法合成中间体136(0.1mmol规格)，具体如下：HATU在Βoc–N-Me-Val-Val-Dil-Dap-OH(化合物1)和胺134之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后去除Boc(通用方法C)。盐酸盐11溶解在水(5mL)中，加入己烷(5mL)。加入苯硼酸(10当量)，室温下剧烈搅拌悬液1h。去除己烷层，加入新鲜的己烷(5mL)。再搅动混合物2h，收集并浓缩水层。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物12，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C34H64BN5O8681.5，实测682.4([M+H]+)。
实施例III-5b合成化合物138
用制备化合物137相同顺序的步骤合成化合物138。(化合物139作为原料)。反相HPLC纯化和冻干后得到白色粉末状物质。MS m/z计算的C35H68BN5O8697.5，实测698.6([M+H]+)。
实施例IV制备细胞毒性化合物－异羟肟酸衍生物
方案IV试剂和条件：i.DIC/HOAt,DMF；ii.HCl/水,DMF
实施例IV-1合成化合物56
用上述的通用方法合成化合物56，具体如下：DIC/HOAt在Me2-Val-Val-Dil-Dap-LeuOH(化合物49)和THP-O-NH2之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除THP(通用方法C，使用4N HCl水溶液)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物56，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C37H70N6O8726.5，实测727.6([M+H]+)。
实施例IV-2合成化合物57
用上述描述的合成化合物49的步骤从化合物10和NH2-Phe-Ome合成二甲基奥瑞他汀F。
用上述的通用方法合成化合物57，具体如下：DIC/HOAt在二甲基奥瑞他汀F和THP-O-NH2之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除THP(通用方法C，使用4N HCl水溶液)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物57，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C40H68N6O8760.5，实测761.6([M+H]+)。
实施例IV-3合成化合物58
用上述的通用方法合成化合物58，具体如下：DIC/HOAt在微管溶素(J.Am.Chem.Soc.,2006,128(50),第16018–16019页)和THP-O-NH2之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除THP(通用方法C，使用4N HCl水溶液)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物45，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C38H58N6O7S 742.4，实测743.5([M+H]+)。
实施例IV-4合成化合物59
用上述的通用方法合成化合物59，具体如下：DIC/HOAt在HTI-286(Bioorg MedChem Lett.2004,14(16):4329-32)和THP-O-NH2之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除THP(通用方法C，使用4NHCl水溶液)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物59，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C27H44N4O4488.3，实测489.5([M+H]+)。
实施例IV-5合成化合物60
用上述的通用方法合成化合物60，具体如下：DIC/HOAt在化合物50和THP-O-NH2之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除THP(通用方法C，使用4N HCl水溶液)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物47，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C39H72N6O8752.5，实测753.5([M+H]+)。
实施例IV-6合成化合物61
用上述的通用方法合成化合物61，具体如下：DIC/HOAt在化合物52和THP-O-NH2之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除THP(通用方法C，使用4N HCl水溶液)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物61，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C41H78N6O9798.5，实测799.5([M+H]+)。
实施例V合成烷氧基胺连接物65，66，67和68
方案V试剂和条件：i.SOCl2,THF,1h；ii.N-羟基邻苯二甲酰亚胺,NaHCO3,DMF,rt,48h；iii.NH2NH2.H2O,HOAc,DMF。
实施例V-1合成化合物65
向搅拌的Fmoc-VA-PAB(62)(Bioconjugate Chem.,2002,13,855-859)(9g，15mmol)的THF(200mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(18mmol)。添加完成后，室温下搅拌反应混合物1h。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1/1，v/v)显示反应完成。减压下去除溶剂，用己烷(100mL)洗涤残留物，得到化合物63，为浅黄色固体(8.8g)。
化合物63(6.2g，10mmol)溶解在无水DMF(100mL)中。加入N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(3.2g，20mmol)，之后加入固体NaHCO3(3.4g，40mmol)。室温下搅拌反应混合物48h。TLC分析显示大部分的化合物61被耗尽。之后反应用乙酸乙酯(500mL)进行稀释，依次用饱和的NaHCO3水溶液(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤。干燥有机层，浓缩得到化合物64，为黄褐色固体，不需进一步纯化直接使用。
上步得到的粗的化合物64溶解在DMF(100mL)中。加入HOAc(6mL)，之后加入水合肼(5mL)。室温搅拌反应混合物1h。LC/MS显示反应完成。反应混合物之后被倒入装有1L水的烧杯中，并搅拌。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤2次，得到化合物65，为白色固体(纯度>85％，可以直接使用)。反相HPLC纯化后得到纯的化合物63。MS m/z计算的C30H34N4O5530.3，实测531.4([M+H]+)。
实施例V-2合成化合物66
使用上述合成化合物63的方法，从化合物Fmoc-VC-PAB(Bioconjugate Chem.，2002，13，855-859)开始合成化合物66。MS m/z计算的C33H40N6O6616.3，实测617.5([M+H]+)。
实施例V-3合成化合物67
使用上述合成化合物63的方法，从化合物Fmoc-A-PAB(根据已报道的步骤合成：Bioconjugate Chem.，2002，13，855-859)开始合成化合物64。MS m/z计算的C25H25N3O4431.2，实测432.6([M+H]+)。
实施例V-4合成化合物68
使用上述描述合成化合物68的方法，从化合物Fmoc-Ahx-PAB开始化合物合成化合物68。MS m/z计算的C28H31N3O4473.2，实测474.3([M+H]+)。
实施例VIII合成–L1-(L2-D)-
方案11试剂和条件：i.DIC,HOAt,DMF,r.t.；ii.哌啶,DMF；iii.戊二酐,DIEA,DMF,rt。
实施例VIII-1合成化合物83
用上述的通用方法合成化合物83，具体如下：DIC/HOAt在奥瑞他汀F和化合物65之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物83，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C60H95N9O131149.7，实测1150.9([M+H]+)。
实施例VIII-2合成化合物84
用上述的通用方法合成化合物84，具体如下：DIC/HOAt在奥瑞他汀F和化合物66之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物84，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C63H101N11O141235.8，实测1237.1([M+H]+)。
实施例VIII-3合成化合物85
用上述的通用方法合成化合物85，具体如下：DIC/HOAt在奥瑞他汀F和化合物67之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物85，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C55H86N8O121050.6，实测1051.9([M+H]+)。
实施例VIII-4合成化合物86
用上述的通用方法合成化合物86，具体如下：DIC/HOAt在奥瑞他汀F和化合物68之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物86，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C58H92N8O121092.7，实测1093.9([M+H]+)。
实施例VIII-5合成化合物88
用上述的通用方法合成化合物88，具体如下：DIC/HOAt在化合物49和化合物67之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，使用HATU与酸87形成酰胺(通用方法A，使用3当量的酸87与1当量的HATU)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物88，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C55H94N8O141090.7，实测1091.9([M+H]+)。
实施例VIII-6合成化合物89
用上述的通用方法合成化合物89，具体如下：DIC/HOAt在化合物50和化合物67之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，使用HATU与酸87形成酰胺(通用方法A，使用3当量的酸87与1当量的HATU)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物89，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C59H96N8O141116.7，实测1118.0([M+H]+)。
实施例VIII-7合成化合物90
用上述的通用方法合成化合物90，具体如下：DIC/HOAt在化合物54和化合物66之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物90，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C65H103N11O141261.8，实测1263.1([M+H]+)。
实施例VIII-8合成化合物91
用上述的通用方法合成化合物91，具体如下：DIC/HOAt在化合物52和化合物66之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物91，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C64H111N11O151273.8，实测1274.8([M+H]+)。
实施例VIII-9合成化合物92
用上述的通用方法合成化合物92，具体如下：DIC/HOAt在微管溶素M和化合物66之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物92，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C61H91N11O13S 1217.7，实测1218.9([M+H]+)。
实施例VIII-10合成化合物93
用上述的通用方法合成化合物93，具体如下：DIC/HOAt在化合物53和化合物66之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物93，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C66H107N11O141277.8，实测1278.9([M+H]+)。
实施例VIII-11合成化合物94
用上述的通用方法合成化合物94，具体如下：DIC/HOAt在化合物HTI-286和化合物66之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物94，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C47H71N7O9877.5，实测878.4([M+H]+)。
实施例IX合成–L1-(L2-D)-
实施例IX-1合成化合物97
方案IX试剂和条件：i.DIEA,HOBt(5％),DMF,rt,48h；ii.哌啶,DMF；iii.戊二酐,DIEA,DMF
用上述的通用方法合成化合物97，具体如下：在化合物13和Fmoc-VC-PAB-PNP之间形成氨基甲酸酯(通用方法I)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物97，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C66H103N11O17S 1353.7，实测1354.9([M+H]+)。
实施例IX-2合成化合物98
用上述的通用方法合成化合物98，具体如下：在化合物4和Fmoc-A-PAB-PNP之间形成氨基甲酸酯(通用方法I)，之后去除Fmoc(通用方法D)，用HATU与酸87形成酰胺(通用方法A，使用3当量的酸87和1当量的HATU)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物98，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C61H94N8O17S 1242.7，实测1243.8([M+H]+)。
实施例IX-3合成化合物99
用上述的通用方法合成化合物99，具体如下：化合物13和醛100、Fmoc-A-PAB-PNP在还原烷基化条件下反应(通用方法E)，之后去除t-Bu酯(通用方法C)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物99，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C49H82N6O13S 994.6，实测995.8([M+H]+)。
实施例IX-4合成化合物102
用上述的通用方法合成化合物102，具体如下：在化合物16和Fmoc-A-PAB-PNP之间形成氨基甲酸酯(通用方法I)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物102，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C55H90N8O15S 1134.6，实测1135.6([M+H]+)。
实施例IX-5合成化合物103
用上述的通用方法合成化合物103，具体如下：在化合物16和Fmoc-A-PAB-PNP之间形成氨基甲酸酯(通用方法I)，之后去除Fmoc(通用方法D)，用HATU与酸87形成酰胺(通用方法A，使用3当量的酸87和1当量的HATU)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物103，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C58H96N8O17S 1208.7，实测1209.8([M+H]+)。
实施例IX-6合成化合物104
用上述的通用方法合成化合物104，具体如下：DIC/HOAt在化合物42和化合物66之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与戊二酐反应(通用方法H)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物104，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C71H115N13O19S 1485.8，实测1486.9([M+H]+)。
实施例IX-7合成化合物105
用合成化合物104所描述的相同的方式合成105。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物105，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C73H117N13O19S 1511.8，实测1512.9([M+H]+)。
实施例IX-8合成化合物110
方案IX-8试剂和条件：i.二(硝基苯基)碳酸酯,DIEA,THF/DMF,r.t.；ii.哌啶4-羧酸,NaHCO3(水溶液)；iii.HCl/二氧六环(4N)；iv.HCHO,NaCNBH3,DMF,HOAc.
用3当量的二(硝基苯基)碳酸酯处理酚106(1mmol)，形成活化的碳酸酯107(通用方法G)。粗的产品不经进一步纯化直接使用。哌啶4-羧酸(5当量)溶解在饱和的NaHCO3水溶液(5mL)，该溶液被加入。室温搅拌反应混合物8h。加入柠檬酸(水溶液，10％)，酸化反应(pH＝4-5)，然后用EtOAc(150mL)稀释。干燥有机层(用Na2SO4)，浓缩得到粗的产品108，其经过下述步骤：去除Boc(通用方法C)，用HCHO还原烷基化(通用方法E)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物110，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C50H81N7O13S1019.6，实测1020.8([M+H]+)。
实施例IX-9合成化合物113
方案X试剂和条件：i.溴乙酸叔丁酯,K2CO3,DMF,rt,2h；ii.HCl/二氧六环(4N)；iii.HCHO,NaCNBH3,HOAc,DMF
向的搅拌的化合物1060.2mmol，190mg)的无水DMF(5mL)溶液(中加入溴乙酸叔丁酯(0.3mmol)，之后加入固体碳酸钾(55mg，0.4mmol)。室温搅拌反应混合物2h。LC/MS确认反应结束。用EtOAc(100mL)稀释混合物，并用10％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤。干燥有机层，浓缩至干，得到粗的化合物111，其经过下述步骤：去除Boc和t-Bu(通用方法C)，用HCHO还原烷基化(通用方法E)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物113，冻干后为白色粉末。MSm/z计算的C45H74N6O12S,922.5实测923.7([M+H]+)。
实施例IX-10合成化合物114
用上述的通用方法合成化合物114，具体如下：HATU在化合物113和4-哌啶甲酸甲酯之间介导酰胺键形成(通用方法A)，之后皂化反应从酯中去除甲基(通用方法F)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物114，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C51H83N7O13S1033.6，实测1034.7([M+H]+)。
实施例IX-11合成化合物115
用上述的通用方法合成化合物115，具体如下：DIC/HOAt在化合物113和化合物67之间介导酰胺键形成(通用方法B)，之后去除Fmoc(通用方法D)，HATU介导与酸116的酰胺化反应(通用方法A)，并进行皂化反应从酯中去除甲基(通用方法F)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物115，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C65H100N10O17S 1324.7，实测1325.9([M+H]+)。
实施例X偶联前引入最后的官能团
实施例X-1合成化合物101
用上述的通用方法合成化合物101，具体如下：在化合物13和FmocVC-PAB-PNP之间形成氨基甲酸酯(通用方法I)，之后去除Fmoc(通用方法D)，与6-马来酰亚氨基己酸进行酰胺化反应(通用方法A)。用反相HPLC纯化最终的化合物，得到化合物101，冻干后为白色粉末。MS m/z计算的C71H108N12O17S 1432.8，实测1433.9([M+H]+)。
实施例X-2用N-甲氧基羰基马来酰亚胺将既有的氨基直接转化为马来酰亚胺
胺(117，0.1mmol)溶解在乙腈/水(6/4，v/v，3mL)中。混合物用冰水浴冷却，并用饱和的NaHCO3水溶液(0.5mL)处理，之后加入N-甲氧基羰基马来酰亚胺(0.12mmol)。室温搅拌混合物1h。用柠檬酸将pH调至6-7，浓缩溶液。用反相HPLC纯化残留物，得到预期的马来酰亚胺118，冻干后为白色粉末(58％)。MS实测：1091.2(M+H)+。
实施例X-3形成二溴甲基喹喔啉
邻苯二胺化合物119(12mg)溶解在乙腈/水(6/4，v/v，1mL)中。加入NaOAc缓冲液(100mM，pH＝4.0，0.3mL)，之后加入二溴甲基二酮(10mg)。室温搅拌混合物10min，用反相HPLC直接纯化，得到预期的喹喔啉120，冻干后为白色粉末(12mg)。MS实测1829.5(M+H)+。
实施例X-4合成化合物136
在还原烷基化条件下，用醛处理化合物13(50mg)(通用方法E)。不经任何纯化过程，水合肼(20μL)被加入到反应混合物中。10min后，用反相HHPLC纯化粗的混合物，得到化合物136，为白色粉末(46mg)。MS实测1026.6(M+H)+。
实施例X-5合成化合物139
根据通用方法I，用化合物137和碳酸盐138合成化合物139。MS实测：1184.8(M+H)+。
根据实施例XI制备附图中所描述的抗体药物偶联物。
实施例XI制备抗体药物偶联物
向在缓冲液(pH6.0-9.0，含有0-30％有机溶剂)中配制的曲妥珠单抗溶液(0.5-50mgs/mL)内以分批或连续流动的方式加入0.1-10当量的化合物84，92，93或98的羧酸活化衍生物。反应在0-40℃进行0.5-50h，并轻微搅拌或摇动，用HIC-HPLC(疏水作用色谱－HPLC)监测。得到的粗ADC产物使用目前工艺水平进行必要的下游步骤，脱盐、更改缓冲液/更改缓冲液配方以及任选的纯化。最终得到的ADC产物用HIC-HPLC、SEC、RP-HPLC，以及任选的LC-MS进行表征。用UC吸收和/或MS光谱法计算平均DAR(药物抗体比例)。
实施例XII体外细胞毒性实验
使用下列细胞系：SK-BR-3人乳腺癌(HER2三阳性)，HCC1954人导管癌(HER2三阳性)，MCF7人乳腺癌(HER2正常)，以及MDA-MB-468人乳腺癌(HER2阴性)。上述细胞可从ATCC获得。细胞SK-BR-3生长在加有10％胎牛血清的McCoy’s 5A培养基内(沉井实验室，北洛根，犹他州-Caisson Labs,North Logan,UT)。细胞HCC1954生长在加有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基内(沉井实验室，北洛根，犹他州)。细胞MCF7和MDA-MB-468生长在加有10％胎牛血清的DMEM/F12培养基内(沉井实验室，北洛根，犹他州)。细胞SK-BR-3，细胞MCF7和MDA-MB-468以约7500个细胞/孔接种在96孔板中；细胞HCC1954以约20000个细胞/孔接种在96孔板中。化合物或抗体－药物偶联物在同一天加入，一式两份。37℃孵育72h，然后加入CellTiter-Glo(Promega，麦迪逊，威斯康星州)，用生产商手册描述的方法确定细胞活力。细胞活力百分比用如下方法确定：
％细胞活力＝重复的平均发光值(处理孔)/未处理孔的平均发光值。

Claims (12)

1.具有式II结构的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中:
Y是CH2；
R9选自下组：H(氢),C1-C8烷基,C3-C8环烷基,和取代的C1-C8烷基；
X选自下组：–OR10和-SO2-R10,其中R10是RC；
R1是H(氢)、C1-C6烷基、R1A或R1B；
R1A是单克隆抗体或抗体片段；
R1B是–L1(CH2)nRC,–L1O(CH2)nRC或–(CH2)nRC；
R2-R8每一个独立地选自：H(氢),C1-C8烷基,C3-C8环烷基，或R1和R2与它们所连接的氮一起形成环状的5至7元环，或任选地，R1和R3与它们所连接的原子一起形成环状的5至7元环，或任选地，R7和R8与它们所连接的原子一起形成环状的5至7元环；
RC是C1-C8烷基,C3-C8环烷基,各自任选被一个或多个RD取代，或RC是单克隆抗体或抗体片段；
每一个RD独立地选自：–OH,–N3,卤素，氰基，硝基,-(CH2)nNRERF,-(CH2)nC(＝O)NRERF,-O(CH2)nNRERF,-O(CH2)nC(＝O)NRERF,-O(CH2)mOC(＝O)NRERF,-NRGC(＝O)RH,-NRGS(O)zRH,-O(CH2)mO(CH2)mRJ,-O(CH2)nC(＝O)RJ,-O(CH2)nRJ,C1-C8烷基,C3-C8环烷基,和–O-(C1-C8烷基)；
RE和RF各自独立地选自：氢,-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s-(L1)s-RJ,-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s-(L1)s-RJ,C1-8烷基,和C3-C8环烷基；
每一个RG独立地是氢,C1-C8烷基,C3-C8环烷基；
每一个RH独立地是氢,C1-C8烷基,C3-C8环烷基,或-NRERF；
每一个RJ独立地选自：氢,C1-C8烷基,–O-(C1-C8烷基)，C3-C8环烷基,-(CH2)nOR2B,-O(CH2)nOR2B,-(CH2)nNR2BR2B,-C(R2A)2NR2BR2B,-(CH2)nC(＝O)OR2B,和-C(＝O)NHR2B；
每一个R2A独立地选择,其中R2A选自：氢,卤素,–OH,C1-C8烷基,–O-(C1-C8烷基)，C3-C8环烷基,-(CH2)nOR2B,-(CH2)nNR2CR2C,-C(＝O)OR2B,和-C(＝O)NR2CR2C,或任选地两个偕R2A和它们所连接的碳一起形成3到6元碳环；
每一个R2B独立地选自：氢,–OH,–(CH2)nC(＝O)OH,-C(＝O)(C(R2D)2)nL3R2E,C1-C8烷基,C3-C8环烷基,和–O-(C1-C8烷基)；
每一个R2C独立地选自：氢,–OH,C1-C8烷基,C3-C8环烷基,和–O-(C1-C8烷基)，或任选地，两个R2C与他们所连接的氮一起形成杂环基；
每一个R2D独立地选自：氢,C1-C8烷基,C3-C8环烷基,和–O-(C1-C8烷基)；
每一个R2E独立地选自：C1-C8烷基,C3-C8环烷基,以及-(CH2)nC(＝O)OR2F；
每一个R2F独立地选自：氢,C1-C8烷基,和C3-C8环烷基；
每一个L1独立地选自：-C(＝O)-,-S(＝O)-,-C(＝S)-,-S(＝O)2-,-C(＝O)O-,-C(＝O)NR2A-,-S(＝O)NR2A-,-S(＝O)2NR2A-,-C(＝O)NR2AC(＝O)-,和-C(CF3)2NR2A-；
每一个L2独立地选自：芳基,杂芳基,和杂环基；
每一个L3独立地选自：-C(＝O)-,-S(＝O)-,-C(＝S)-,-S(＝O)2-,-C(＝O)O-,-C(＝O)NR2A-,-S(＝O)NR2A-,-S(＝O)2NR2A-,-C(＝O)NR2AC(＝O)-,和-C(CF3)2NR2A-；
每一个m独立地是1或2；
每一个n独立地是0,1,2,3,4,5,或6；
每一个r独立地是0,1,2,3,4,5,或6；
每一个s独立地是0或1；和
每一个z独立地是1或2。
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于，R1B是-C(＝O)(CH2)nRC或RC；
RC是被一个或多个RD取代的C1-C8烷基；
RD是-O(CH2)mOC(＝O)NRERF,-O(CH2)mO(CH2)mRJ；
RJ是-C(＝O)OR2B；以及R2B是–OH。
3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于，R1B是-C(＝O)O(CH2)nRC。
4.如权利要求3所述的化合物,其特征在于，
RD是-(CH2)nNRERF；
RE是氢；以及RF是-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s-(L1)s-RJ或者-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s-(L1)s-RJ。
5.如权利要求4所述的化合物,其特征在于，RF是-[C(＝O)(C(R2A)2)(NR2A)]-[L1(C(R2A)2)r]-RJ或-[C(＝O)(C(R2A)2)(NR2A)]-L1[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r]-RJ；
RJ是-(CH2)nOR2B,或-C(＝O)OR2B；以及
R2B是氢或–(CH2)nC(＝O)OH。
6.如权利要求1所述的化合物,其特征在于，RD是-(CH2)nNRERF；RE是氢；以及RF是-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s-(L1)s-RJ或者-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s-(L1)s-RJ。
7.如权利要求6所述的化合物,其特征在于，RF是-[C(＝O)(C(R2A)2)(NR2A)]-[C(＝O)(C(R2A)2)r(NR2A)]-C(＝O)-RJ。
8.如权利要求1所述的化合物,其特征在于，RD是-(CH2)nNRERF；RE是氢；以及RF是-[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]-(L1)s-RJ。
9.如权利要求8所述的化合物,其特征在于，RF是-[C(＝O)(C(R2A)2)r(NR2A)]-C(＝O)-RJ。
10.如权利要求9所述的化合物,其特征在于，RJ是-(CH2)nC(＝O)OR2B；以及R2B是氢。
11.如权利要求6所述的化合物,其特征在于，RF是-[C(＝O)(C(R2A)2)(NR2A)]-C(＝O)[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r]-RJ；
RJ是-O(CH2)nC(＝O)OR2B；以及R2B是氢。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
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Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1789391B1 (en) 2004-07-23 2017-06-28 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
AU2008224988A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
US9138484B2 (en) 2007-06-25 2015-09-22 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
US20140079636A1 (en) 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
JP6239597B2 (ja) 2012-05-15 2017-11-29 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 薬物コンジュゲート、コンジュゲーション方法およびその使用
SG11201502896XA (en) 2012-10-16 2015-05-28 Endocyte Inc Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
MY169117A (en) 2012-12-21 2019-02-18 Bioalliance Cv Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
PL2968440T3 (pl) 2013-03-15 2019-12-31 Zymeworks Inc. Związki cytotoksyczne i antymitotyczne oraz sposoby ich stosowania
US10017460B2 (en) 2013-06-12 2018-07-10 Organolinx Corp. Compounds for promoting liposomal and cellular adhesion and compositions and methods of use thereof
WO2015038649A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
CN105764503A (zh) 2013-10-15 2016-07-13 西雅图基因公司 用于改善配体-药物偶联物药代动力学的peg化的药物-接头
WO2015057876A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
WO2015066053A2 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
SG11201605260VA (en) 2013-12-27 2016-07-28 Zymeworks Inc Var2csa-drug conjugates
WO2015095953A1 (en) * 2013-12-27 2015-07-02 The Centre For Drug Research And Development Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
US10183970B2 (en) 2014-01-28 2019-01-22 Tube Pharmaceuticals Gmbh Cytotoxic tubulysin compounds for conjugation
JP2017505777A (ja) 2014-01-29 2017-02-23 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレーション 標的化治療薬
GB201402006D0 (en) * 2014-02-06 2014-03-26 Oncomatryx Biopharma S L Antibody-drug conjugates and immunotoxins
MA39481A (fr) 2014-03-03 2015-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Thérapies ciblées
EP3131586A4 (en) 2014-03-18 2017-10-25 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
SG11201609739UA (en) * 2014-05-28 2016-12-29 Agensys Inc Derivatives of dolaproine-dolaisoleuine peptides
WO2015196167A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Bioalliance C.V. Anti-folate receptor aplha (fra) antibody-drug conjugates and methods of using thereof
IL296633A (en) 2014-07-11 2022-11-01 Genmab As Antibodies that bind axl
DK3191502T3 (da) * 2014-09-11 2021-07-19 Seagen Inc Målrettet indgivelse af tertiært aminholdige lægemiddelstoffer
SG11201702143PA (en) * 2014-09-17 2017-04-27 Zymeworks Inc Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
SG11201701384XA (en) 2014-10-14 2017-03-30 Polytherics Ltd Process for the conjugation of a peptide or protein with a reagent comprising a leaving group including a portion of peg
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
BR112017012042A2 (pt) * 2014-12-08 2018-01-16 Sorrento Therapeutics Inc composição de conjugado anticorpo-droga e método para tratar câncer de mama
US9968683B2 (en) 2014-12-17 2018-05-15 Organolinx Corp. Method for conjugating molecules
CA2975383C (en) * 2015-01-28 2023-09-12 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates comprising dolastatin derivatives
CA2976064A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates
CA2976050A1 (en) * 2015-02-15 2016-08-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Ligand-cytotoxicity drug conjugate, preparing method therefor, and application thereof
CN106279352B (zh) 2015-05-29 2020-05-22 上海新理念生物医药科技有限公司 海兔毒素10的衍生物及其应用
WO2016197946A1 (zh) 2015-06-09 2016-12-15 凯惠科技发展(上海)有限公司 抗体药物偶联物、中间体、制备方法、药物组合物及应用
ME03772B (me) 2015-07-10 2021-04-20 Genmab As Konjugati antitijela specifičnog za axl i lijeka za liječenje kancera
JP6759326B2 (ja) 2015-07-12 2020-09-23 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 細胞結合分子の共役のための架橋連結体
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
WO2017054080A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Zymeworks Inc. Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
WO2017058808A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 Sirenas Llc Anti-cancer compounds and conjugates thereof
EP3165532B1 (en) 2015-11-03 2018-12-19 Industrial Technology Research Institute Auristatin derivatives, linker-drugs and ligand-drug conjugates
CN106729743B (zh) * 2015-11-23 2021-09-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用
CA3006000A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Seattle Genetics, Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
TWI753875B (zh) 2016-01-08 2022-02-01 美商美國全心醫藥生技股份有限公司 四價抗psgl-1抗體及其用途
CN107029244B (zh) * 2016-02-04 2021-04-27 浙江昭华生物医药有限公司 抗her2抗体-药物偶联物及其应用
CN114272389B (zh) 2016-03-02 2023-04-18 卫材研究发展管理有限公司 基于艾日布林的抗体-药物偶联物和使用方法
CN109843919A (zh) 2016-03-25 2019-06-04 西雅图基因公司 用于制备聚乙二醇化的药物-接头及其中间体的方法
US10792365B2 (en) 2016-03-29 2020-10-06 Toray Industries, Inc. Peptide derivative and use thereof
US20170281758A1 (en) * 2016-03-29 2017-10-05 Sorrento Therapeutics, Inc. Calicheamicin antibody drug conjugates linking an amidoacetyl group to a sugar moiety on calicheamicin
MA45328A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci
US11013816B2 (en) * 2016-05-31 2021-05-25 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates having derivatives of amatoxin as the drug
MX2018015684A (es) 2016-06-17 2019-08-29 Magenta Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el agotamiento de celulas cd117.
WO2018036438A1 (zh) * 2016-08-23 2018-03-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种抗体-药物偶联物及其制备方法和应用
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
CN108101825B (zh) * 2016-11-25 2022-02-22 迈威(上海)生物科技股份有限公司 用于抗体-药物偶联的双取代马来酰胺类连接子及其制备方法和用途
EP3546448B1 (en) * 2016-11-25 2022-04-06 Mabwell (Shanghai) Bioscience Co., Ltd. Di-substituted maleic amide linker for antibody-drug conjugating and preparation method and use thereof
CN109810039B (zh) * 2017-11-22 2021-11-12 迈威(上海)生物科技股份有限公司 一种用于抗体-药物偶联的双取代马来酰胺类连接子及其制备方法和用途
US10864279B2 (en) 2016-12-16 2020-12-15 Industrial Technology Research Institute Linker-drug and antibody-drug conjugate (ADC) employing the same
CN110381980A (zh) 2017-01-06 2019-10-25 艾维迪提生物科学有限责任公司 核酸-多肽组合物以及诱导外显子跳读的方法
EP3571230A4 (en) 2017-01-20 2020-12-16 Magenta Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELETION OF CD137 + CELLS
IL269398B2 (en) 2017-03-24 2024-05-01 Seagen Inc A process for the preparation of glucuronide-drug binders and their intermediates
KR20230074284A (ko) * 2017-04-06 2023-05-26 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 비스-링키지를 사용한 세포독성 약물의 접합
CN110312730B (zh) 2017-04-19 2024-06-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 细胞毒素和偶联物、其用途和制备方法
US11191845B2 (en) * 2017-06-20 2021-12-07 Sorrento Therapeutics, Inc. CD38 antibody drug conjugate
EP3641647A4 (en) 2017-06-20 2021-05-05 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. TARGETED THERAPEUTICS
JP2020524156A (ja) 2017-06-20 2020-08-13 マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＭａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 標的治療薬を含む併用療法
GB201711809D0 (en) 2017-07-21 2017-09-06 Governors Of The Univ Of Alberta Antisense oligonucleotide
US10799598B2 (en) 2017-08-01 2020-10-13 Sorrento Therapeutics, Inc. Disulfide bridging conjugates
CN111051329B (zh) 2017-08-10 2024-07-30 住友制药株式会社 哈米特林衍生物及它们的抗体药物复合物
EA202090670A1 (ru) 2017-09-08 2020-07-28 Сиэтл Дженетикс, Инк. Способ получения тубулизинов и их промежуточных соединений
EP3691657A4 (en) 2017-10-04 2021-07-21 Avidity Biosciences, Inc. NUCLEIC ACID-POLYPEPTIDE COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN118271394A (zh) 2017-11-30 2024-07-02 思进公司 药物接头化合物的制备方法
MX2020005860A (es) 2017-12-06 2020-09-09 Avidity Biosciences Inc Composiciones y metodos de tratamiento de atrofia muscular y distrofia miotonica.
CA3080236A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Bioactive molecule conjugate, preparation method and use thereof
CN110090308B (zh) * 2018-01-30 2023-03-24 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 制备偶联物的方法
AU2019225845B2 (en) 2018-02-20 2024-06-20 Seagen Inc. Hydrophobic Auristatin F compounds and conjugates thereof
EP3801632A1 (en) 2018-06-01 2021-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use
BR112020024551A2 (pt) 2018-06-01 2021-03-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. métodos para usar moduladores de splicing
WO2019246445A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 The Research Foundation For The State University Of New York Triazamacrocycle-derived chelator compositions for coordination of imaging and therapy metal ions and methods of using same
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
CN113271981A (zh) 2018-12-13 2021-08-17 卫材R&D管理有限公司 荷伯希二烯抗体-药物缀合物及使用方法
SG11202106593UA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Avidity Biosciences Inc Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof
CN113543812A (zh) * 2018-12-21 2021-10-22 西进公司 具有巯基多重接头的adc
AU2020214796A1 (en) 2019-01-30 2021-07-29 Truebinding, Inc. Anti-Gal3 antibodies and uses thereof
CN109824759A (zh) * 2019-03-08 2019-05-31 联宁（苏州）生物制药有限公司 一种用于抗体药物偶联物的药物-连接子mc-mmaf的制备方法及其中间体
WO2020247782A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
US12006499B2 (en) 2019-06-06 2024-06-11 Avidity Biosciences, Inc. Una amidites and uses thereof
WO2021055816A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds
WO2021144314A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Synaffix B.V. Via cycloaddition bilaterally functionalized antibodies
EP4090376A1 (en) 2020-01-13 2022-11-23 Synaffix B.V. Via cycloaddition bilaterally functionalized antibodies
WO2021144315A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Synaffix B.V. Conjugates of antibodies an immune cell engagers
CA3168986A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Sorrento Therapeutics, Inc. Activatable antigen binding proteins with universal masking moieties
CN115190882A (zh) * 2020-03-09 2022-10-14 西格马-奥尔德里奇有限责任公司 通过共同中间体有效制备多拉司他汀和奥里斯他汀类似物
JP2023537798A (ja) 2020-03-19 2023-09-06 アビディティー バイオサイエンシーズ，インク． 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを処置するための組成物および方法
US11446387B2 (en) 2020-03-27 2022-09-20 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating muscle dystrophy
KR20230020441A (ko) 2020-06-05 2023-02-10 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항-bcma 항체-약물 컨쥬게이트 및 이용 방법
WO2021260232A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Synaffix B.V. Methods for the preparation of linker payload constructs
NL2026400B1 (en) 2020-09-02 2022-05-04 Synaffix Bv Methods for the preparation of bioconjugates
JP2023540526A (ja) 2020-09-04 2023-09-25 ノヴァロック バイオセラピューティクス， リミテッド ネクチン－４抗体およびそれの使用
WO2022058395A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Synaffix B.V. Antibody-exatecan conjugates
NL2026947B1 (en) 2020-11-20 2022-07-01 Synaffix Bv Tyrosine-based antibody conjugates
AU2021406518A1 (en) 2020-12-23 2023-06-29 Forschungsverbund Berlin E.V Improved cd30 targeting antibody drug conjugates and uses thereof
EP4288108A1 (en) 2021-02-08 2023-12-13 Synaffix B.V. Multifunctional antibodies
EP4301418A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody
CA3213295A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins comprising shiga toxin a subunit scaffolds and cd8+ t cell antigens
CN116897149A (zh) * 2021-03-30 2023-10-17 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体
EP4370555A1 (en) 2021-07-13 2024-05-22 TrueBinding, Inc. Methods of preventing protein aggregation
KR20240055874A (ko) 2021-09-16 2024-04-29 어비디티 바이오사이언시스 인크. 안면견갑상완 근이영양증을 치료하는 조성물 및 방법
CN118660722A (zh) 2021-12-23 2024-09-17 米雷楚来有限公司 用于递送多核苷酸的组合物
WO2023173026A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US12071621B2 (en) 2022-04-05 2024-08-27 Avidity Biosciences, Inc. Anti-transferrin receptor antibody-PMO conjugates for inducing DMD exon 44 skipping
WO2024026474A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle
WO2024038065A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Synaffix B.V. Anthracyclins and conjugates thereof
WO2024107765A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes
EP4389152A1 (en) 2022-12-23 2024-06-26 Synaffix B.V. Conjugates of pbd prodrugs
CN116621927B (zh) * 2023-01-09 2024-03-26 联宁（苏州）生物制药有限公司 带有伊喜替康和C-lock定点偶联基团的抗体偶联中间体、偶联方法及抗体偶联药物
EP4410313A1 (en) 2023-01-31 2024-08-07 Synaffix B.V. Homogeneous antibody-conjugates with high payload loading
WO2024211234A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211235A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211236A2 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
EP4450093A1 (en) 2023-04-17 2024-10-23 Synaffix B.V. Cleavable immune cell engagers

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1938046A (zh) * 2003-11-06 2007-03-28 西雅图基因公司 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
CN101678124A (zh) * 2007-03-14 2010-03-24 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
CN102215844A (zh) * 2008-09-17 2011-10-12 恩多塞特公司 抗叶酸剂的叶酸受体结合轭合物

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US6569834B1 (en) * 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5767237A (en) 1993-10-01 1998-06-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Peptide derivatives
US5525474A (en) * 1994-01-31 1996-06-11 Boehringer Mannheim Corporation Piperidine analogs and conjugates of procainamide and NAPA
AU2002243438A1 (en) 2000-10-25 2002-07-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation
DK1487493T3 (da) 2002-03-01 2010-05-25 Univ Tulane Konjugater af cytotoksiske midler og biologisk aktive peptider
US20090068178A1 (en) * 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
WO2004005327A1 (de) 2002-07-09 2004-01-15 Morphochem Ag Komb Chemie Neue tubulysinanaloga
US7659241B2 (en) 2002-07-31 2010-02-09 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
DE10254439A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
NO347360B1 (no) * 2003-10-10 2023-09-25 Immunogen Inc Cellebindingsmiddelmaytansinoid-konjugat med formel trastuzumab-SMCC-DM1 eller trastuzumab-SIABDM1, fremgangsmåte for fremstilling av disse og en in vitro fremgangsmåte for å styre maytansinoider til en valgt cellepopulasjon eller for å eliminere celler, samt anvendelse.
NZ553500A (en) 2004-09-23 2009-11-27 Genentech Inc Genentech Inc Cysteine engineered antibodies and conjugates withCysteine engineered antibodies and conjugates with a free cysteine amino acid in the heavy chain a free cysteine amino acid in the heavy chain
US20070134243A1 (en) * 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
WO2006060533A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Genentech, Inc. Conjugates of 1, 8-bis-naphthalimides with an antibody
EP1844076A2 (en) 2005-01-31 2007-10-17 Genentech, Inc. Anti-ephb2 antibodies and methods using same
US8039273B2 (en) * 2005-07-18 2011-10-18 Seattle Genetics, Inc. β-glucuronide-linker drug conjugates
BRPI0617546A2 (pt) * 2005-09-26 2011-07-26 Medarex Inc conjugado de fÁrmaco-anticorpo, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula de tumor, mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de um tumor em um sujeito mamÍfero e composto
AR059900A1 (es) 2006-03-17 2008-05-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-tat226 e inmunoconjugados
TW200815481A (en) 2006-06-06 2008-04-01 Enanta Pharm Inc Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
EP2056709A4 (en) * 2006-08-11 2013-05-01 Univ New Jersey Med DOUBLE-SENSITIZER WITH LUMINESCENCE COMPOUNDS, CONJUGATES AND USE
MX2009001207A (es) * 2006-08-18 2009-02-11 Hoffmann La Roche Policonjugados para el suministro in vivo de polinucleotidos.
US8569834B2 (en) 2007-04-12 2013-10-29 The Penn State Research Foundation Accumulation field effect microelectronic device and process for the formation thereof
US9138484B2 (en) * 2007-06-25 2015-09-22 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
EP2181101A2 (en) 2007-07-20 2010-05-05 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Tubulysin d analogues
US8900589B2 (en) 2008-07-15 2014-12-02 Genetech, Inc. Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds
EP2174947A1 (en) 2008-09-25 2010-04-14 Universität des Saarlandes Bioactive pre-tubulysins and use thereof
CA3051090C (en) * 2009-01-09 2022-04-12 Seattle Genetics, Inc. Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates
WO2010100430A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Polytherics Limited Conjugated proteins and peptides
US8394922B2 (en) * 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
MX2012008884A (es) 2010-02-08 2012-08-31 Agensys Inc Conjugados de anticuerpo y farmaco (adc) que se unen a proteinas 161p2f10b.
EP2577310B1 (en) * 2010-06-03 2018-11-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
EP2579897A1 (en) * 2010-06-08 2013-04-17 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
EP2409983A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-25 Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) Tubulysin analogues
CN103379912B (zh) 2010-09-29 2016-03-16 西雅图基因公司 正羧烷基耳他汀及其应用
CN103270043B (zh) 2010-12-02 2015-12-16 内尔维阿诺医学科学有限公司 用于制备吗啉基蒽环衍生物的方法
MX371526B (es) 2011-05-27 2020-01-31 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos que incluyen, y usos de derivados de dolastatina enlazados a aminoacidos no naturales.
BR112013030372A2 (pt) 2011-05-27 2016-08-30 Ambrx Inc composições contendo, métodos envolvendo, e usos de derivados de dolastatin ligados ao aminoácido não natural
US8815226B2 (en) * 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EA029797B1 (ru) 2011-06-21 2018-05-31 Иммуноджен, Инк. Новые производные майтанзиноида с пептидным линкером и их конъюгаты
JP2015500287A (ja) 2011-12-05 2015-01-05 アイジェニカ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッドＩｇｅｎｉｃａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 抗体−薬物のコンジュゲート、ならびに関連する化合物、組成物および方法
JP6239597B2 (ja) 2012-05-15 2017-11-29 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 薬物コンジュゲート、コンジュゲーション方法およびその使用
US10800856B2 (en) * 2012-06-07 2020-10-13 Ambrx, Inc. Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates
EP4406612A3 (en) * 2012-06-19 2024-10-16 Ambrx, Inc. Anti-cd70 antibody drug conjugates
WO2014011521A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti - cd79b antibodies
WO2015057876A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
CA2975383C (en) 2015-01-28 2023-09-12 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates comprising dolastatin derivatives
CA2976064A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1938046A (zh) * 2003-11-06 2007-03-28 西雅图基因公司 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
CN101678124A (zh) * 2007-03-14 2010-03-24 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
CN102215844A (zh) * 2008-09-17 2011-10-12 恩多塞特公司 抗叶酸剂的叶酸受体结合轭合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antineoplastic Agents. 592. Highly Effective Cancer Cell Growth Inhibitory Structural Modifications of Dolastatin 10;George R. Pettit et al;《J. Nat. Prod.》;20110502;第74卷;第962页-968页，尤其是第962页左栏 *

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Publication number Publication date
EP2849797B1 (en) 2019-12-18
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WO2013173393A1 (en) 2013-11-21
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US9801951B2 (en) 2017-10-31
EP3590541B1 (en) 2021-08-11
WO2013173392A1 (en) 2013-11-21
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JP2015518833A (ja) 2015-07-06
US20180243438A1 (en) 2018-08-30
CN104379168A (zh) 2015-02-25
EP2850059A4 (en) 2016-06-29
US20160067350A1 (en) 2016-03-10
US10967071B2 (en) 2021-04-06
ES2734259T3 (es) 2019-12-05

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