JP2015518833A - 薬物コンジュゲート、コンジュゲーション方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
細胞毒性剤は、種々の癌を含む種々の状態の処置に治療効果を発揮する。したがって、例えば、癌処置における化学療法として、治療上有用な特性を有する細胞毒性剤の提供が望まれる。
Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 2223-2268に開示の化合物。
Cancer Metastasis Rev (2006) 25: 115-136に開示の化合物。
本発明は、ある態様において、化合物、化合物の製造方法およびその使用を提供する。
ここで、
Bは、酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与する部分であり;
R1〜R8は各々独立してH(水素)、C1−C8アルキルおよび置換または環状C1−C8アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりR1およびR2はそれらが結合している窒素と一体となって環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1およびR3はそれらが結合している原子と一体となって環状5〜7員環であるかまたは場合によりR7およびR8はそれらが結合している原子と一体となって環状5〜7員環であり;
YはCH2、S、S=O、C=O、CHF、CHCN、CHN3、CH−OH、CH−ONH2またはCHORであり、ここで、RはC1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである。
Bは、酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与する部分であり;
R1〜R8は各々独立してH(水素)、C1−C8アルキルおよび置換または環状C1−C8アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりR1およびR2はそれらが結合している窒素と一体となって環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1およびR3はそれらが結合している原子と一体となって環状5〜7員環であるかまたは場合によりR7およびR8はそれらが結合している原子と一体となって環状5〜7員環であり;
Zは−F、−SR、−N3、−NRR、−ONHR、−OAcまたは−ORであり、ここで、各Rは独立してH、C1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである。
ここで、XがOR10であり、少なくとも1個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず、
Xは少なくとも1個のヘテロ原子からなる基であり;
YはCH2、S、S=O、C=O、CHF、CHCN、CHN3、CH−OH、CH−ONH2またはCHORであり、ここで、RはC1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである。
ここで、nは0または1であり;XはOR10であり、少なくとも1個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず:
Xは少なくとも1個のヘテロ原子の基であり;
Zは−F、−SR、−N3、−NRR、−ONHR、−OAcまたは−ORであり、ここで、各Rは独立してH、C1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである。
ここで:
R1〜R8は各々独立してH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC1−C8アルコキシ、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりR1およびR2はそれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1およびR3はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR7およびR8はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1はR1AまたはR1Bであり;
R1Aはターゲティング部分を含み;
R1Bは−L1(CH2)nRC、−L1O(CH2)nRCまたは−(CH2)nRCであり;
RCはC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、各々場合により1個以上のRDで置換されていてよくまたは場合によりRCはターゲティング部分を含み;
各RDは独立して−OH、−N3、ハロ、シアノ、ニトロ、−(CH2)nNRERF、−(CH2)nC(=O)NRERF、−O(CH2)nNRERF、−O(CH2)nC(=O)NRERF、−O(CH2)mOC(=O)NRERF、−NRGC(=O)RH、−NRGS(O)zRH、−O(CH2)mO(CH2)mRJ、−O(CH2)nC(=O)RJ、−O(CH2)nRJ、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)からなる群から選択され;
各NRERFは独立して選択され、ここで、REおよびRFは各々独立して水素、−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s−(L1)s−RJ、−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s−(L1)s−RJ、場合により置換されていてよいC1−8アルキル、場合により置換されていてよいC3−8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択され;
各RGは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
各RHは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは−NRERFであり;
各RJは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(CH2)nOR2B、−O(CH2)nOR2B、−(CH2)nNR2BR2B、−C(R2A)2NR2BR2B、−(CH2)nC(=O)OR2Bおよび−C(=O)NHR2Bからなる群から選択され;
各R2Bは独立して水素、−OH、−(CH2)nC(=O)OH、−C(=O)(C(R2D)2)nL3R2E、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各NR2CR2Cは独立して選択され、ここで、各R2Cは独立して水素、−OH、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択されるかまたは場合により両方のR2Cはそれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
各R2Dは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R2Eは独立して場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび−(CH2)nC(=O)OR2Fからなる群から選択され;
各R2Fは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各L1は独立して−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR2A−、−S(=O)NR2A−、−S(=O)2NR2A−、−C(=O)NR2AC(=O)−および−C(CF3)2NR2A−からなる群から選択され;
各L2は独立して場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各L3は独立して−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR2A−、−S(=O)NR2A−、−S(=O)2NR2A−、−C(=O)NR2AC(=O)−および−C(CF3)2NR2A−からなる群から選択され;
各mは独立して1または2であり;
各nは独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
各Rは独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
各sは独立して0または1であり;
各zは独立して1または2であり;
R8はH(水素)、−(CH2)nRC、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
Eは:
ここで、YはCH2、S、S=O、C=O、CHF、CHCN、CHN3、CH−OH、CH−ONH2またはCHOR14であり、ここで、R14は場合により置換されていてよいC1−C8アルキルであり、Zは−F、−SR14、−N3、−NR14R14、−ONHR14、−OAcまたは−OR14であり、ここで、各R14は独立してH(水素)、C1−C8アルキル置換C1−C8アルキルまたはNRERFであり;
R11〜R13は各々独立してH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC1−C8アルコキシ、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され;
JはCN、CHO、CH2OH、CH2F、CH2CN、CH2N3、COOH、CO−N(R15)OR15、CO−N(R15)CO−R15、CO−CO−NHR15、CO−N(R15)−SO2R15、(CH2)pCOOH、(CH2)p−CH(OH)−COOH、CO−(CH2)p−COOH、CH=CH−COOH、CO−CH=CH−COOH、CH=CH−CONHOH、CH=CH−CONH−SO2R、CO−CH=CH−CONHOH、B(OH)2、(CH2)p−B(OH)2、PO(OH)2または(CH2)p−PO(OH)2、−R15−COOH、−CO−N(R15)OR15、−CO−N(R15)OR15、−R15−CO−N(R15)OR15、−R15−CO−NHR15、−R15−CO−N(R15)−SO2R15から選択され、ここで、各R15は独立してH(水素)、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、置換C1−C8アルキル、置換C3−C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびNRERFから選択され、pは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。
ある態様は化合物を提供する。
ある態様において、化合物はリンカーを含む。
ある態様において、化合物は細胞毒性剤を含む。
ある態様において、化合物はチューブリン結合特性またはチューブリン阻害特性を有する官能基を含む。
ここで使用する一般的な有機の略称を次に定義する。
“シアナト”基は“−OCN”基をいう。
“イソシアナト”基は“−NCO”基をいう。
“チオシアナト”基は“−SCN”基をいう。
“イソチオシアナト”基は“−NCS”基をいう。
“アルコキシアルキル”基は、“C2−8アルコキシアルキル”などのような、アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基である。
を有し得る。
を有し得る。
当業者は、ここに記載するいくつかの構造が、動態的に見ても、他の化学構造により正しく表し得る、化合物の共鳴構造または互変異性体であり得ることを認識し、当業者は、このような構造がこのような化合物のサンプルの極めて少量部分しか表し得ないことを認識する。このような化合物は、このような共鳴構造または互変異性体がここに記載されていなくても、記載した構造の範囲内であると見なされる。
ある態様は、処置を必要とする患者に、ここに開示し、かつ記載する化合物を投与することを含む、該患者の処置方法を提供する。ある態様において、患者は癌、感染症または免疫系疾患を有し得る。ある態様において、化合物は抗腫瘍活性、抗菌活性または抗炎症活性を有し得る。
ある態様は、構造
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある態様において、本化合物は単独でAPI(活性医薬成分)としてまたはプロドラッグ形態で使用され得る。ある態様において、本化合物は、リンカーおよび他の成分を含むコンジュゲートに包含され得る。ある態様において、本化合物は、リンカーおよび抗体、Fab、ペプチド、タンパク質リガンドなどのようなターゲティング部分を含むコンジュゲートに包含され得る。ある態様において、本化合物は、リンカーおよびHSA、脂質、ポリマー、ナノ粒子などのような担体分子を含むコンジュゲートに包含され得る。ある態様において、本化合物は、リンカーおよび葉酸のような小分子薬物/リガンドを含むコンジュゲートに包含され得る。
Bは、酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与する部分であり;
R1〜R8は各々独立してH(水素)、C1−C8アルキルおよび置換または環状C1−C8アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりR1およびR2はそれらが結合している窒素と一体となって環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1およびR3はそれらが結合している原子と一体となって環状5〜7員環であるかまたは場合によりR7およびR8はそれらが結合している原子と一体となって環状5〜7員環であり;
YはCH2、S、S=O、C=O、CHF、CHCN、CHN3、CH−OH、CH−ONH2またはCHORであり、ここで、RはC1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである。〕
の構造を有するかまたはその薬学的に許容される塩である。
Bは、酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与する部分であり;
R1〜R8は各々独立してH(水素)、C1−C8アルキルおよび置換または環状C1−C8アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりR1およびR2はそれらが結合している窒素と一体となって環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1およびR3はそれらが結合している原子と一体となって環状5〜7員環であるかまたは場合によりR7およびR8はそれらが結合している原子と一体となって環状5〜7員環であり;
Zは−F、−SR、−N3、−NRR、−ONHR、−OAcまたは−ORであり、ここで、各Rは独立してH、C1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである。〕
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、XはOR10であり、少なくとも1個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず:
Xは少なくとも1個のヘテロ原子からなる基であり;
YはCH2、S、S=O、C=O、CHF、CHCN、CHN3、CH−OH、CH−ONH2またはCHORであり、ここで、RはC1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである。
ここで、nは0または1であり;XはOR10であり、少なくとも1個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず:
Xは少なくとも1個のヘテロ原子の基であり;
Zは−F、−SR、−N3、−NRR、−ONHR、−OAcまたは−ORであり、ここで、各Rは独立してH、C1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである。
ある態様において、ターゲティング部分はモノクローナル抗体(mAB)を含む。ある態様において、本化合物は、スペーサーまたは多官能性リンカーを含む。
ある態様は、スペーサーまたは多官能性リンカーを介するターゲティング部分のコンジュゲート方法を提供する。
ここで、R1〜R9は各々独立してH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりR1およびR2はそれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1およびR3はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR7、R8およびR9はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1はR1AまたはR1Bであり;
R1Aはターゲティング部分を含み;
R1Bは−L1(CH2)nRC、−L1O(CH2)nRCまたは−(CH2)nRCであり;
RCはC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、各々場合により1個以上のRDで置換されていてよくまたは場合によりRCはターゲティング部分を含み;
各NRERFは独立して選択され、ここで、REおよびRFは各々独立して水素、−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s−(L1)s−RJ、−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s−(L1)s−RJ、場合により置換されていてよいC1−8アルキル、場合により置換されていてよいC3−8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各RGは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
各RHは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは−NRERFであり;
各RJは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(CH2)nOR2B、−O(CH2)nOR2B、−(CH2)nNR2BR2B、−C(R2A)2NR2BR2B、−(CH2)nC(=O)OR2Bおよび−C(=O)NHR2Bからなる群から選択され;
各R2Aは独立して選択され、ここで、R2Aは水素、ハロ、−OH、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(CH2)nOR2B、−(CH2)nNR2CR2C、−C(=O)OR2B、−C(=O)NR2CR2Cからなる群から選択されまたは場合により2個のジェミナルR2Aおよびそれらが結合している炭素は一体となって場合により置換されていてよい3〜6員炭素環式環であり;
各R2Bは独立して水素、−OH、−(CH2)nC(=O)OH、−C(=O)(C(R2D)2)nL3R2E、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R2Dは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R2Eは独立して場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび−(CH2)nC(=O)OR2Fからなる群から選択され;
各R2Fは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各L1は独立して−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR2A−、−S(=O)NR2A−、−S(=O)2NR2A−、−C(=O)NR2AC(=O)−および−C(CF3)2NR2A−からなる群から選択され;
各L2は独立して場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各L3は独立して−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR2A−、−S(=O)NR2A−、−S(=O)2NR2A−、−C(=O)NR2AC(=O)−および−C(CF3)2NR2A−からなる群から選択され;
各mは独立して1または2であり;
各nは独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
各Rは独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
各sは独立して0または1であり;
各zは独立して1または2であり
R7はH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8はH(水素)、−(CH2)nRC、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
Xは少なくとも1個のヘテロ原子からなる基であるかまたは−OR10、−SO2−R10からなる群から選択され、ここで、R10はRCである。
っこで、
R9はH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、置換C1−C8アルキル、置換C3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりR7、R8およびR9はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であり、
Xは−OR10、−SO2−R10からなる群から選択され、ここで、R10はRCであり;nは0または1である。
を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。ある態様において、L5は場合により置換されていてよいC1−C8アルキルである。ある態様において、L5はC1−C8アルキルである。
を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。ある態様において、L5は場合により置換されていてよいC1−C8アルキルである。ある態様において、L5はC1−C8アルキルである。
を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。ある態様において、L5は場合により置換されていてよいC1−C8アルキルである。ある態様において、L5はC1−C8アルキルである。L6はH、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。
を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。ある態様において、L5は場合により置換されていてよいC1−C8アルキルである。ある態様において、L5はC1−C8アルキルである。
XはS(硫黄)、CH2、CH−OH、CH−OR、CH−ONH2またはC=Oであり得る。
XはS(硫黄)、CH2、CH−OH、CH−OR、CH−ONH2、C=Oなどであり得る。
ある態様において、ここに開示する化合物を医薬組成物で使用する。本化合物は、例えば、保存およびその後の投与のために調製された薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で使用できる。また、態様は、薬学的に許容される担体または希釈剤中の、薬学的に有効量の上記製品および化合物に関する。治療使用のために許容される担体または希釈剤は医薬分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)に記載されており、これは、引用によりその全体を本明細書に包含させる。防腐剤、安定化剤、色素および風味剤も、医薬組成物中に添加できる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加できる。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤を使用できる。
別の態様において、開示した化合物および開示した医薬組成物を、抗癌剤または抗炎症剤として、特定の方法により投与する。このような方法は、とりわけ、この態様の化合物を、当業者が生存組織と接触させるのに適すると見なす、(a)カプセル剤、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤または他のこのような形態での投与を含む、経口経路を介する投与;(b)水性懸濁液、油性製剤などとしてのまたは点滴、坐薬、軟膏(salve)、軟膏剤(ointment)などとしての投与を含む、非経口経路を介する投与;皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内などへの注射を介する投与;ならびに(c)局所投与、(d)直腸投与または(e)膣投与;および(f)制御放出製剤、デポー製剤および輸液ポンプ送達を介する投与を含む。このような投与方法のさらなる例としておよび投与方法のさらなる開示として、ここに開示するのは、眼内、鼻腔内および耳内経路を介する投与方法を含む、開示した化合物および医薬組成物の種々の投与方法である。
一般法A − HATU仲介アミド結合形成
酸(アミンに関して1.1当量)の無水DMF溶液に、HATU(酸に関して1当量)およびDIEA(酸に関して2当量)を添加し、混合物を室温で1分撹拌した。混合物をアミンのDMF溶液に添加し、反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した(LC/MSによりモニター)。溶媒を減圧下除去し、残渣を所望により逆相HPLCで精製して、最終純粋産物を得た。
撹拌中のカルボン酸(1.1当量)、アミンおよびHOAt(1.1当量)の無水DMF溶液に、DIC(1.1当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応完了後(LC/MSによりモニター)、溶媒を減圧下除去し、残渣を所望により逆相HPLCで精製して、最終純粋産物を得た。
酸感受性保護基含有化合物を4N HCl/ジオキサンに溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣を冷エーテルで2回洗浄した。必要であれば、逆相HPLCで精製した。
Fmoc含有化合物をを2〜5%ピペリジンのDMF溶液に溶解した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。必要であれば、逆相HPLCで精製した。
アミンをDMFに溶解し、アルデヒド(5当量)を添加し、続いてナトリウムシアノボロハイドライド(5当量)を添加した。HOAcを添加して、反応混合物のpHを4〜5に調整した。混合物を反応完了まで室温で撹拌した(1〜4時間、HPLCでモニター)。必要であれば、逆相HPLCで精製した。
撹拌中のエステルのMeOHに、1M LiOH水溶液を、混合物のpHが約13〜14になるまで添加し、反応混合物を反応完了するまで室温で撹拌した(〜16時間、HPLCでモニター)。クエン酸(〜10%水溶液)を添加して反応物を中和し、溶媒を減圧下除去した。粗製の生成物を所望によりRP−HPLCで精製するかまたは直接次工程で使用した。
撹拌中のアルコール/フェノールのTHF/DMF(2/1)溶液に、ビス(p−ニトロフェニル)カーボネート(3〜5当量)、続いてDIEA(2〜4当量)を添加し、反応混合物を室温で出発物質の大部分が消費されるまで撹拌した。反応の進行をLC/MSによりモニターした。粗製の生成物を所望によりフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは沈殿と洗浄により精製した。
アミン含有化合物をDMFに溶解した。グルタル酸無水物(3当量)を添加し、続いてDIEA(4当量)を添加した。反応混合物を室温で出発物質の大部分が消費されるまで撹拌した。反応の進行をLC/MSによりモニターした。粗製の生成物をRP−HPLCにより精製して、純粋カルボン酸を得た。
アミン含有化合物をDMFに溶解し、アルキル/アリールp−ニトロフェニルカーボネート(1.5当量)を添加し、続いIEA(2当量)およびHOBt(触媒、5%)を添加した。反応混合物をアミンの大部分が消費されるまで室温で撹拌した。反応の進行をLC/MSによりモニターした。粗製の生成物を場合によりRP−HPLCにより精製して、純粋カルバメート。
酸をDCMに溶解し、必要であればDMFを添加して溶解を助けた。N−ヒドロキシスクシンイミド(1.5当量)、続いてEDC.HCl(1.5当量)を添加した。反応混合物を酸の大部分が消費されるまで室温で1時間撹拌した。反応の進行をRP−HPLCでモニターした。混合物をDCMで希釈し、クエン酸(10%水溶液)および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固した。粗製の生成物を所望によりRP−HPLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
コンジュゲーション方法A.活性化カルボン酸を介するLys残基上のコンジュゲーション
工程1. 薬物リンカー構築物合成(−L 2 −D)
薬物リンカー構築物の合成方法を記載するが、これに限定されない。
方法1−1:カルバメート結合を介して結合したリンカーおよび薬物。次の一般法を用いた。
活性化およびカルバメート形成のための一般法GおよびI、ならびに誘導体化のための保護基の除去のための一般法C、DおよびF
コンジュゲーション反応に適する官能基の導入方法を記載するが、これに限定されない。
コンジュゲーション反応前の最終活性基の導入方法を記載するが、これに限定されない
a. アミド化経由(一般法AまたはBによるか、マレイミド部分を有する活性化エステルから)
化合物13を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物1)とアミン11の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物13を白色粉末として得た。C42H70N6O9SのMS m/z計算値834.5、実測値835.6([M+H]+)
化合物14を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物10)とアミン15の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物14を白色粉末として得た。C40H68N6O9SのMS m/z計算値808.5、実測値809.6([M+H]+)
化合物16を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物10)とアミン17のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物16を白色粉末として得た。C39H72N6O9SのMS m/z計算値800.5、実測値801.7([M+H]+)
化合物18を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物10)とアミン19の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物18を白色粉末として得た。C41H69N7O9SのMS m/z計算値835.5、実測値836.6([M+H]+)
化合物30を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:β−Cl−N−Boc−Ala−OH(化合物28)とアミン27の間のHATU仲介アミド結合形成(一般法A)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物30を白色粉末として得た。C39H63ClN6O9SのMS m/z計算値826.4、実測値827.5([M+H]+)
化合物31を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:N−Boc−Aib−OHとアミン27の間のHATU仲介アミド結合形成(一般法A)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物31を白色粉末として得た。C40H66N6O9SのMS m/z計算値806.5、実測値807.8([M+H]+)
化合物32を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:N−Boc−Sar−OHとアミン27の間のHATU仲介アミド結合形成(一般法A)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物32を白色粉末として得た。C39H64N6O9SのMS m/z計算値792.5、実測値793.4([M+H]+)
化合物35を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物10)とアミン33の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物35を白色粉末として得た。C41H70N6O10SのMS m/z計算値838.5、実測値839.6([M+H]+)
化合物37を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物10)とアミン36の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてBoc除去(一般法C)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物37を白色粉末として得た。C43H72N6O10SのMS m/z計算値864.5、実測値865.7([M+H]+)
フェノール35(1mmol)を3当量のビス(p−ニトロフェニル)カーボネートで処理して、活性化カーボネート39を形成した(一般法G)。粗製の生成物をさらに精製することなく直接次工程で使用した。6−アミノヘキサン酸(5当量)を飽和NaHCO3水溶液(5mL)に溶解し、この溶液を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。クエン酸(10%水溶液)を添加して反応物を酸性化し(pH=4〜5)、EtOAc(150mL)で希釈した。有機層を乾燥し(Na2SO4で)、濃縮して、粗製の生成物40を得て、これを次の方法に付した:Boc除去(一般法C)、HCHOを使用する還元的アルキル化(一般法E)、化合物42とTHP−O−NH2の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてTHPの除去(一般法C、4N HCl水溶液を使用)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物44を白色粉末として得た。C48H82N8O13SのMS m/z計算値1010.6、実測値1011.8([M+H]+)
化合物45を、化合物44の合成について記載したのと同じ方法に従い合成した。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物45を白色粉末として得た。C50H84N8O13SのMS m/z計算値1036.6、実測値1037.5([M+H]+)
化合物49を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物10)とNH2−Leu−OMeの間のHATU仲介アミド結合形成(一般法A)、続いてBoc除去(一般法C)、HCHOでの還元的アルキル化(一般法E)およびエステルからのメチル基除去のための鹸化(一般法F)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物49を白色粉末として得た。C37H69N5O8のMS m/z計算値711.5、実測値712.5([M+H]+)
化合物50を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物10)とアミン51の間のHATU仲介アミド結合形成(一般法A)、続いてBoc除去(一般法C)、HCHOでの還元的アルキル化(一般法E)およびエステルからのメチル基除去のための鹸化(一般法F)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物51を白色粉末として得た。C39H71N5O8のMS m/z計算値737.5、実測値738.5([M+H]+)
化合物52を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物1)とアミン22の間のHATU仲介アミド結合形成(一般法A)、続いてBocおよびt−Buの除去(一般法C)、HCHOでの還元的アルキル化(一般法E)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物52を白色粉末として得た。C41H66N5O8のMS m/z計算値783.6、実測値784.7([M+H]+)
化合物53:C43H73N5O8のMS m/z計算値787.6、実測値788.7([M+H]+)
中間体136を、次のとおり上記一般法を使用して合成した(0.1mmol規模):Boc−N−Me−Val−Val−Dil−Dap−OH(化合物1)とアミン134の間のHATU仲介アミド結合形成(一般法A)、続いてBoc除去(一般法C)。HCl塩11を水(5mL)に溶解し、ヘキサン(5mL)を添加した。フェニルボロン酸(10当量)を添加し、懸濁液を室温で1時間激しく撹拌した。ヘキサン層を除去し、新鮮ヘキサン(5mL)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌し、水層を回収し、濃縮した。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物12を白色粉末として得た。C34H64BN5O8のMS m/z計算値681.5、実測値682.4([M+H]+)
本化合物138を、化合物137の製造について記載したのと同じ順番を用いて製造した(出発物質として化合物139)。RP−HPLC精製および凍結乾燥して白色粉末として得た。C35H68BN5O8のMS m/z計算値697.5、実測値698.6([M+H]+)
化合物56を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:Me2−Val−Val−Dil−Dap−LeuOH(化合物49)とTHP−O−NH2の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてTHPの除去(一般法C、4N HCl水溶液を使用)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物56を白色粉末として得た。C37H70N6O8のMS m/z計算値726.5、実測値727.6([M+H]+)
ジメチルオーリスタチンFを、化合物10およびNH2−Phe−OMeから、化合物49の合成について上に記載した合成法を使用して合成した。
化合物58を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:ツブリシン(J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (50), pp 16018-16019)とTHP−O−NH2の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてTHPの除去(一般法C、4N HCl水溶液を使用)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物45を白色粉末として得た。C38H58N6O7SのMS m/z計算値742.4、実測値743.5([M+H]+)
化合物59を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:HTI−286(Bioorg Med Chem Lett. 2004, 14(16):4329-32)とTHP−O−NH2の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてTHPの除去(一般法C、4N HCl水溶液を使用)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物59を白色粉末として得た。C27H44N4O4のMS m/z計算値488.3、実測値489.5([M+H]+)
化合物60を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:化合物50とTHP−O−NH2の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてTHPの除去(一般法C、4N HCl水溶液を使用)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物47を白色粉末として得た。C39H72N6O8のMS m/z計算値752.5、実測値753.5([M+H]+)
化合物61を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:化合物52とTHP−O−NH2の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてTHPの除去(一般法C、4N HCl水溶液を使用)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物61を白色粉末として得た。C41H78N6O9のMS m/z計算値798.5、実測値799.5([M+H]+)
撹拌中のFmoc−VA−PAB(62)(Bioconjugate Chem., 2002, 13, 855-859)(9g、15mmol)のTHF(200mL)溶液に、塩化チオニル(18mmol)を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC分析(酢酸エチル/ヘキサン、1/1、v/v)は反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘキサン(100mL)で洗浄して、化合物63をわずかに黄色を帯びた固体として得た(8.8g)。
化合物66を、化合物Fmoc−VC−PAB(Bioconjugate Chem., 2002, 13, 855-859)から出発して、化合物63の合成について上に記載した方法を使用して合成した。C33H40N6O6のMS m/z計算値616.3、実測値617.5([M+H]+)
化合物64を、化合物Fmoc−A−PAB(報告された方法に従い製造:Bioconjugate Chem., 2002, 13, 855-859)から出発して、化合物63の合成について上に記載した方法を使用して合成した。C25H25N3O4のMS m/z計算値431.2、実測値432.6([M+H]+)
化合物68を、化合物Fmoc−Ahx−PABから出発して、化合物68の合成について上に記載した方法を使用して合成した。C28H31N3O4のMS m/z計算値473.2、実測値474.3([M+H]+)
化合物83を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:オーリスタチンFと化合物65の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物83を白色粉末として得た。C60H95N9O13のMS m/z計算値1149.7、実測値1150.9([M+H]+)
化合物84を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:オーリスタチンFと化合物66の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物84を白色粉末として得た。C63H101N11O14のMS m/z計算値1235.8、実測値1237.1([M+H]+)
化合物85を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:オーリスタチンFと化合物67の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物85を白色粉末として得た。C55H86N8O12のMS m/z計算値1050.6、実測値1051.9([M+H]+)
化合物86を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:オーリスタチンFと化合物68の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物86を白色粉末として得た。C58H92N8O12のMS m/z計算値1092.7、実測値1093.9([M+H]+)
化合物89を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:化合物50と化合物67の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびHATUを使用する酸87とのアミド形成(一般法A、3当量の酸87および1当量のHATUを使用した)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物89を白色粉末として得た。C59H96N8O14のMS m/z計算値1116.7、実測値1118.0([M+H]+)
化合物90を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:化合物54と化合物66の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物90を白色粉末として得た。C65H103N11O14のMS m/z計算値1261.8、実測値1263.1([M+H]+)
化合物91を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:化合物52と化合物66の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物91を白色粉末として得た。C64H111N11O15のMS m/z計算値1273.8、実測値1274.8([M+H]+)
化合物92を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:ツブリシンMと化合物66の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物92を白色粉末として得た。C61H91N11O13SのMS m/z計算値1217.7、実測値1218.9([M+H]+)
化合物93を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:化合物53と化合物66の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物93を白色粉末として得た。C66H107N11O14のMS m/z計算値1277.8、実測値1278.9([M+H]+)
化合物94を、次のとおり上記一般法を使用して合成した:化合物HTI−286と化合物66の間のDIC/HOAt仲介アミド結合形成(一般法B)、続いてFmocの除去(一般法D)およびグルタル酸無水物との反応(一般法H)。最終化合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、化合物94を白色粉末として得た。C47H71N7O9のMS m/z計算値877.5、実測値878.4([M+H]+)
0.5〜50mgs/mLのトラスツマブの、0〜30%有機溶媒を含むpH6.0〜9.0の緩衝液中の溶液に、0.1〜10当量の化合物84、92、93または98のカルボン酸活性化誘導体を分割してまたは連続的方法により添加した。0〜40℃で0.5〜50時間、穏やかな撹拌または振盪しながら反応させ、HIC−HPLC(疎水性相互作用クロマトグラフィー−HPLC)でモニターした。得られた粗製のADC生成物を、常法により、必要な脱塩、緩衝液交換/製剤および所望により精製を行う下流工程に付した。最終ADC生成物をHIC−HPLC、SEC、RP−HPLCおよび所望によりLC−MSにより同定した。平均DAR(薬物抗体比)をUV吸収および/またはMSスペクトロスコピーにより計算した。
使用した細胞株は、SK−BR−3ヒト乳腺癌(HER2三重陽性)、HCC1954ヒト腺管癌(HER2三重陽性)、MCF7ヒト乳腺癌(HER2正常)およびMDA−MB−468ヒト乳腺癌(HER2陰性)であった。これらの細胞はATCCから入手可能であった。SK−BR−3細胞を、10%ウシ胎児血清添加マッコイ5A培地(Caisson Labs, North Logan, UT)で増殖させた。HCC1954細胞を、10%ウシ胎児血清添加RPMI−1640培地(Caisson Labs, North Logan, UT)で増殖させた。MCF7細胞およびMDA−MB−468細胞を、10%ウシ胎児血清添加DMEM/F12培地(Caisson Labs, North Logan, UT)で増殖させた。SK−BR−3細胞、MCF7細胞およびMDA−MB−468細胞を、約7,500細胞/ウェルで96ウェルプレートに平板培養し、HCC1954細胞を、約20,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに平板培養した。化合物または抗体−薬物コンジュゲートを同じ日に2個ずつ添加した。72時間、37℃のインキュベーション後、CellTiter-Glo(Promega, Madison, WI)を添加し、細胞生存能を、製造者のプロトコルに従い決定した。生存能パーセントは次のとおり決定した。
生存能%=2個の平均発光値(処置ウェル)/未処置ウェルの平均発光値
Claims (60)
- 式
Aはチューブリン結合部分であり;
Bは官能部分であり;
R1〜R8は各々独立してH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりR1およびR2はこれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1およびR3はこれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR7およびR8はこれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1はR1AまたはR1Bであり;
R1Aはターゲティング部分を含み;
R1Bは−L1(CH2)nRC、−L1O(CH2)nRCまたは−(CH2)nRCであり;
RCはC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々場合により1個以上のRDで置換されていてよくまたは場合によりRCはターゲティング部分を含み;
各RDは独立して−OH、−N3、ハロ、シアノ、ニトロ、−(CH2)nNRERF、−(CH2)nC(=O)NRERF、−O(CH2)nNRERF、−O(CH2)nC(=O)NRERF、−O(CH2)mOC(=O)NRERF、−NRGC(=O)RH、−NRGS(O)zRH、−O(CH2)mO(CH2)mRJ、−O(CH2)nC(=O)RJ、−O(CH2)nRJ、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)からなる群から選択され;
各NRERFは独立して選択され、ここで、REおよびRFは各々独立して水素、−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s−(L1)s−RJ、−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s−(L1)s−RJ、場合により置換されていてよいC1−8アルキル、場合により置換されていてよいC3−8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各RGは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
各RHは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは−NRERFであり;
各RJは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(CH2)nOR2B、−O(CH2)nOR2B、−(CH2)nNR2BR2B、−C(R2A)2NR2BR2B、−(CH2)nC(=O)OR2Bおよび−C(=O)NHR2Bからなる群から選択され;
各R2Aは独立して選択され、ここで、R2Aは水素、ハロ、−OH、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(CH2)nOR2B、−(CH2)nNR2CR2C、−C(=O)OR2B、−C(=O)NR2CR2Cからなる群から選択されまたは場合により2個のジェミナルR2Aおよびこれらが結合している炭素は一体となって場合により置換されていてよい3〜6員炭素環式環であり;
各R2Bは独立して水素、−OH、−(CH2)nC(=O)OH、−C(=O)(C(R2D)2)nL3R2E、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各NR2CR2Cは独立して選択され、ここで、各R2Cは独立して水素、−OH、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択されるかまたは場合により両方のR2Cはこれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
各R2Dは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R2Eは独立して場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび−(CH2)nC(=O)OR2Fからなる群から選択され;
各R2Fは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各L1は独立して−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR2A−、−S(=O)NR2A−、−S(=O)2NR2A−、−C(=O)NR2AC(=O)−および−C(CF3)2NR2A−からなる群から選択され;
各L2は独立して場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各L3は独立して−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR2A−、−S(=O)NR2A−、−S(=O)2NR2A−、−C(=O)NR2AC(=O)−および−C(CF3)2NR2A−からなる群から選択され;
各mは独立して1または2であり;
各nは独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
各Rは独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
各sは独立して0または1であり;
各zは独立して1または2であり
R7はH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8はH(水素)、−(CH2)nRC、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
R30はH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択される、に記載の化合物。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、に記載の化合物。 - Aが
ここで、YがCH2、S、S=O、C=O、CHF、CHCN、CHN3 CH−OH、CH−ONH2またはCHORであり、ここで、Rが場合により置換されていてよいC1−C8アルキルおよびZは−F、−SR、−N3、−NRR、−ONHR、−OAcまたは−ORであり、ここで、各Rが独立してH、C1−C8アルキルまたは置換C1−C8アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - BがCN、CHO、CH2OH、CH2F、CH2CN、CH2N3、COOH、CO−N(R)OR、CO−N(R)CO−R、CO−CO−NHR、CO−N(R)−SO2R、(CH2)pCOOH、(CH2)p−CH(OH)−COOH、CO−(CH2)p−COOH、CH=CH−COOH、CO−CH=CH−COOH、CH=CH−CONHOH、CH=CH−CONH−SO2R、CO−CH=CH−CONHOH、B(OH)2、(CH2)p−B(OH)2、PO(OH)2または(CH2)p−PO(OH)2、−R−COOH、−R−CO−N(R)OR、−R−CO−NHR、−R−CO−N(R)−SO2Rからなる群から選択される官能部分であり、ここで、各Rが独立してH(水素)、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、置換C1−C8アルキル、置換C3−C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびNRERFから選択され、pは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である、請求項1または2に記載の化合物。
- 式IV
R1〜R8は各々独立してH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC1−C8アルコキシ、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりR1およびR2はこれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1およびR3はこれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR7およびR8はこれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であるかまたは場合によりR1はR1AまたはR1Bであり;
R1Aはターゲティング部分を含み;
R1Bは−L1(CH2)nRC、−L1O(CH2)nRCまたは−(CH2)nRCであり;
RCはC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、各々場合により1個以上のRDで置換されていてよくまたは場合によりRCはターゲティング部分を含み;
各RDは独立して−OH、−N3、ハロ、シアノ、ニトロ、−(CH2)nNRERF、−(CH2)nC(=O)NRERF、−O(CH2)nNRERF、−O(CH2)nC(=O)NRERF、−O(CH2)mOC(=O)NRERF、−NRGC(=O)RH、−NRGS(O)zRH、−O(CH2)mO(CH2)mRJ、−O(CH2)nC(=O)RJ、−O(CH2)nRJ、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)からなる群から選択され;
各NRERFは独立して選択され、ここで、REおよびRFは各々独立して水素、−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s−(L1)s−RJ、−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s−(L1)s−RJ、場合により置換されていてよいC1−8アルキル、場合により置換されていてよいC3−8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各RGは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
各RHは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは−NRERFであり;
各RJは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(CH2)nOR2B、−O(CH2)nOR2B、−(CH2)nNR2BR2B、−C(R2A)2NR2BR2B、−(CH2)nC(=O)OR2Bおよび−C(=O)NHR2Bからなる群から選択され;
各R2Aは独立して選択され、ここで、R2Aは水素、ハロ、−OH、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(CH2)nOR2B、−(CH2)nNR2CR2C、−C(=O)OR2B、−C(=O)NR2CR2Cからなる群から選択されまたは場合により2個のジェミナルR2Aおよびこれらが結合している炭素は一体となって場合により置換されていてよい3〜6員炭素環式環であり;
各R2Bは独立して水素、−OH、−(CH2)nC(=O)OH、−C(=O)(C(R2D)2)nL3R2E、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各NR2CR2Cは独立して選択され、ここで、各R2Cは独立して水素、−OH、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択されるかまたは場合により両方のR2Cはこれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
各R2Dは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよい−O−(C1−C8アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R2Eは独立して場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび−(CH2)nC(=O)OR2Fからなる群から選択され;
各R2Fは独立して水素、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各L1は独立して−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR2A−、−S(=O)NR2A−、−S(=O)2NR2A−、−C(=O)NR2AC(=O)−および−C(CF3)2NR2A−からなる群から選択され;
各L2は独立して場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
各L3は独立して−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR2A−、−S(=O)NR2A−、−S(=O)2NR2A−、−C(=O)NR2AC(=O)−および−C(CF3)2NR2A−からなる群から選択され;
各mは独立して1または2であり;
各nは独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
各Rは独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
各sは独立して0または1であり;
各zは独立して1または2であり
R7はH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8はH(水素)、−(CH2)nRC、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
Eは
ここで、YはCH2、S、S=O、C=O、CHF、CHCN、CHN3 CH−OH、CH−ONH2またはCHOR14であり、ここで、R14は場合により置換されていてよいC1−C8アルキルであり、Zは−F、−SR14、−N3、−NR14R14、−ONHR14、−OAcまたは−OR14であり、ここで、各R14は独立してH(水素)、C1−C8アルキル置換C1−C8アルキルまたはNRERFであり;
R11〜R13は各々独立してH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC1−C8アルコキシ、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され;and
JはCN、CHO、CH2OH、CH2F、CH2CN、CH2N3、COOH、CO−N(R15)OR15、CO−N(R15)CO−R15、CO−CO−NHR15、CO−N(R15)−SO2R15、(CH2)pCOOH、(CH2)p−CH(OH)−COOH、CO−(CH2)p−COOH、CH=CH−COOH、CO−CH=CH−COOH、CH=CH−CONHOH、CH=CH−CONH−SO2R、CO−CH=CH−CONHOH、B(OH)2、(CH2)p−B(OH)2、PO(OH)2または(CH2)p−PO(OH)2、−R15−COOH、−CO−N(R15)OR15、−CO−N(R15)OR15、−R15−CO−N(R15)OR15、−R15−CO−NHR15、−R15−CO−N(R15)−SO2R15から選択され、ここで、各R15は独立してH(水素)、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、置換C1−C8アルキル、置換C3−C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびNRERFから選択され、pは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R1がH(水素)または場合により置換されていてよいC1−C6アルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R1がR1Aである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1Aがブレンツキシマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ミラツズマブ、トラスツマブ、グレンバツムマブ、ロルボツズマブまたはラベツズマブまたはその誘導体からなる群から選択されるターゲティング部分を含む、請求項6に記載の化合物。
- R1Aがさらにリンカーを含む、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R1がR1Bである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1Bが−C(=O)(CH2)nRCまたはRCである、請求項10に記載の化合物。
- RCが1個以上のRDで置換されたC1−C8アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- RDが−O(CH2)mOC(=O)NRERF、−O(CH2)mO(CH2)mRJまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルである、請求項12に記載の化合物。
- RJが−C(=O)OR2Bであり、R2Bが−OHである、請求項13に記載の化合物。
- RCが1個以上のRDで置換されたC1−C8アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- RDが−O(CH2)mOC(=O)NRERF、−O(CH2)mO(CH2)mRJまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルである、請求項12に記載の化合物。
- RJが−C(=O)OR2Bであり、R2Bが水素である、請求項13に記載の化合物。
- R1Bが−C(=O)O(CH2)nRCである、請求項10に記載の化合物。
- RCが1個以上のRDで置換されたアリールである、請求項18に記載の化合物。
- RDが−(CH2)nNRERFであり、REが水素であり、RFが−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s−(L1)s−RJである、請求項19に記載の化合物。
- RFが−[C(=O)(C(R2A)2)(NR2A)]−[L1(C(R2A)2)r]−RJまたは−[C(=O)(C(R2A)2)(NR2A)]−L1[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r]−RJである、請求項20に記載の化合物。
- RJが−(CH2)nOR2Bまたは−C(=O)OR2Bである、請求項21に記載の化合物。
- RBが水素または−(CH2)nC(=O)OHである、請求項22に記載の化合物。
- R1Cが1個以上のRDで置換されたアリールである、請求項4〜10のいずれかに記載の化合物。
- RDが−(CH2)nNRERFであり、REが水素であり、RFが−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−[L1(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]s−(L1)s−RJである、請求項24に記載の化合物。
- RFが−[C(=O)(C(R2A)2)(NR2A)]−[C(=O)(C(R2A)2)r(NR2A)]−C(=O)−RJである、請求項25に記載の化合物。
- RDが−(CH2)nNRERFであり、REが水素であり、RFが−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−(L1)s−RJである、請求項24に記載の化合物。
- RFが−[C(=O)(C(R2A)2)r(NR2A)]−C(=O)−RJである、請求項27に記載の化合物。
- RJが−(CH2)nC(=O)OR2Bであり、RBが水素である、請求項25〜28のいずれかに記載の化合物。
- RFが−[C(=O)(C(R2A)2)r(NR2A)]−C(=O)−RJである、請求項27に記載の化合物。
- RFが−[C(=O)(C(R2A)2)(NR2A)]−C(=O)[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r]−RJである、請求項25に記載の化合物。
- RJが−O(CH2)nC(=O)OR2Bであり、RBが水素である、請求項31に記載の化合物。
- R8が−(CH2)nRCである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- RCが1個以上のRDで置換されたアリールである、請求項18に記載の化合物。
- RDが−O(CH2)nRJまたは−O(CH2)nC(=O)NRERFである、請求項34に記載の化合物。
- RJが−(CH2)nC(=O)OR2Bであり、RBが水素である、請求項35に記載の化合物。
- RJが場合により置換されていてよいヘテロシクリルである、請求項35に記載の化合物。
- RDが−O(CH2)nC(=O)NRERFであり、REが水素であり、RFが−[(L1)s(C(R2A)2)r(NR2A)s(C(R2A)2)r]−(L1)s[(C(R2A)2)rO(C(R2A)2)r(L2)s]s−(L1)s−RJである、請求項35に記載の化合物。
- RFが−O(L2)s−NR2AC(=O)−RJであり、L2が場合により置換されていてよいアリールである、請求項38に記載の化合物。
- RFが−O(C(R2A)2)(L2)s−(L1)s−RJである、請求項39に記載の化合物。
- RFが−O(CH2)(L2)NHC(=O)−RJであり、L2が場合により置換されていてよいアリールである、請求項40に記載の化合物。
- RJが−C(R2A)2NR2BR2B;各R2Aが独立して水素または場合により置換されていてよいC1−C8アルキルであり、各R2Bが独立して水素または−C(=O)(C(R2D)2)nL3R2Eである、請求項39〜41のいずれかに記載の化合物。
- 各R2Dが水素であり、L3が−C(=O)−または−NR2AC(=O)−であり、R2Eが場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは場合により置換されていてよいC1−C8アルキルである、請求項42に記載の化合物。
- RCがターゲティング部分を含み、さらにリンカーを含む、請求項1〜43のいずれかに記載の化合物。
- 式II
R9はH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、置換C1−C8アルキル、置換C3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりR7、R8およびR9はこれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であり;
Xは少なくとも1個のヘテロ原子からなる基である。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物。 - Xが−OR10、−SO2−R10からなる群から選択され、ここで、R10がRCである、請求項45に記載の化合物。
- 式III
R9はH(水素)、場合により置換されていてよいC1−C8アルキル、場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、置換C1−C8アルキル、置換C3−C8シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりR7、R8およびR9はこれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状5〜7員環であり、
Xは少なくとも1個のヘテロ原子からなる基であり;
nは0または1である。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物。 - Xが−OR10、−SO2−R10からなる群から選択され、ここで、R10がRCである、請求項47に記載の化合物。
- R1、R8およびXの少なくとも1個がターゲティング部分を含む、請求項45〜48のいずれかに記載の化合物。
- R1、R8およびXの少なくとも1個がさらにリンカーを含む、請求項49に記載の化合物。
- R1、R8およびXの少なくとも1個が−(CH2)n−(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)を含む、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- R1、R8およびXの少なくとも1個が−(CH2CH2O)n−(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)を含む、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- R1、R8およびXの少なくとも1個がVal−Cit−PAB、Val−Ala−PAB、Val−Lys(Ac)−PAB、Phe−Lys−PAB、Phe−Lys(Ac)−PAB、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg、Ala−Ala−Asn−PAB、Ala−PABまたはPABを含む、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- R1、R8およびXの少なくとも1個がペプチド、オリゴ糖、−(CH2)n−、−(CH2CH2O)n−、Val−Cit−PAB、Val−Ala−PAB、Val−Lys(Ac)−PAB、Phe−Lys−PAB、Phe−Lys(Ac)−PAB、D−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg、Ala−Ala−Asn−PAB、Ala−PAB、PABまたはこれらの組み合わせを含む、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- ターゲティング部分がモノクローナル抗体(mAB)である、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- ターゲティング部分が抗体フラグメント、サロゲートまたは変異体である、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- ターゲティング部分がタンパク質リガンドである、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- ターゲティング部分がタンパク質骨格である、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- ターゲティング部分がペプチドである、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
- ターゲティング部分が小分子リガンドである、請求項49〜50のいずれかに記載の化合物。
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