CN106456795A - 靶向治疗学 - Google Patents

靶向治疗学 Download PDF

Info

Publication number
CN106456795A
CN106456795A CN201580022696.0A CN201580022696A CN106456795A CN 106456795 A CN106456795 A CN 106456795A CN 201580022696 A CN201580022696 A CN 201580022696A CN 106456795 A CN106456795 A CN 106456795A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sdc
trap
bound fraction
hsp90
dalton
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580022696.0A
Other languages
English (en)
Inventor
D.U.基马纳马达
英伟文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synta Phamaceuticals Corp
Original Assignee
Synta Phamaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synta Phamaceuticals Corp filed Critical Synta Phamaceuticals Corp
Publication of CN106456795A publication Critical patent/CN106456795A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供包括与结合部分缀合的效应物部分的药理学化合物，所述结合部分将所述效应物部分导向目标生物靶点。本发明还提供包括所述化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像方法）。所述化合物可被描述为蛋白质相互作用结合部分‑药物缀合物（SDC‑TRAP）化合物，其包括蛋白质相互作用结合部分和效应物部分。例如，在涉及治疗癌症的某些实施方案中，SDC‑TRAP可包括与作为效应物部分的细胞毒性剂缀合的Hsp90抑制剂。

Description

靶向治疗学
相关申请
本申请要求2014年3月3日提交的美国临时专利申请No. 61/947,108的优先权，其全文内容由此并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及包括与结合部分（binding moiety）缀合的效应物部分（effectormoiety）的药理学化合物，所述结合部分将所述效应物部分导向目标生物靶点。该化合物具有广泛的药理学用途，包括治疗、诊断和成像。例如，该化合物可以将治疗效应物部分（therapeutic effector moieties）特异性导向目标靶细胞或组织，以靶向化学疗法治疗癌症之类的病况。
发明背景
尽管在化学疗法中已取得巨大的进步，但目前可得的治疗学和疗法仍不令人满意并且对被确诊患有化学疗法治疗的疾病（例如癌症）的大多数患者的预后仍然不佳。通常，不合意的副作用限制了化学疗法以及采用潜在有毒部分的其它疗法和诊断学的适用性和/或效果。
许多疾病和病症以在特定类型的细胞中存在高含量的某些蛋白质为特征。在一些情况下，这些高含量蛋白质的存在由过度表达造成。在历史上，这些蛋白质中的一些已经是治疗性分子的有效靶点或用作疾病检测中的生物指标。已被公认为有效治疗靶点的一类过度表达的细胞内蛋白被称作热休克蛋白。
热休克蛋白（HSP）是响应升高的温度和其它环境应力（如紫外线、营养不足和缺氧）而上调的一类蛋白质。HSP具有许多已知功能，包括充当其它细胞蛋白（被称作客户蛋白（client proteins））的伴侣蛋白以促进它们的适当折叠和修复并有助于错误折叠的客户蛋白的重折叠。HSP有几个已知的家族，各自具有其自身的客户蛋白组。Hsp90是最大量的HSP家族之一，占未应激细胞中的蛋白质的大约1-2%，并在应激细胞中增加至大约4-6%。
Hsp90的抑制经由泛素蛋白酶体通路导致其客户蛋白降解。不同于其它伴侣蛋白，Hsp90的客户蛋白主要是参与信号转导的蛋白激酶或转录因子，其许多客户蛋白已表明参与癌症进程。突变分析表明Hsp90是正常真核细胞的存活所必需的。但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，表明其在癌细胞的存活中可能起到重要作用且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的抑制更敏感。例如，癌细胞通常具有大量突变的和过度表达的癌蛋白，它们的折叠依赖于Hsp90。此外，由于肿瘤的环境通常因缺氧、营养不足、酸中毒等而恶劣，肿瘤细胞尤其依赖Hsp90存活。此外，Hsp90的抑制导致许多癌蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，以使其成为抗癌药的有吸引力的靶点。考虑到上述情况，Hsp90已经是药物开发的有吸引力的靶点，包括如ganetespib、AUY-922和IPI-504之类的Hsp90抑制剂（Hsp90i）化合物。同时，这些化合物中表现出初期前景的某些化合物，例如格尔德霉素的进展被这些化合物的毒性状况拖慢。迄今开发的Hsp90i化合物据信作为抗癌药表现出巨大前景，但直到现在仍未探索出可利用Hsp90在癌细胞中的普遍性的其它方式。因此，需要选择性靶向在与特定疾病或病症相关的细胞中过度表达的蛋白质，如Hsp90的治疗性分子。
发明概述
本发明提供包括与结合部分缀合的效应物部分的药理学分子（“SDC-TRAP”），所述结合部分将所述效应物部分导入目标靶细胞以将所述分子截留在靶细胞中。在一个具体实施方案中，效应物部分经由可裂解键或连接物与结合部分缀合，以使该可裂解键或连接物在SDC-TRAP进入靶细胞后优先裂解。本申请的发明人已经发现，本发明的SDC-TRAP分子可用于将效应物部分选择性递送给特定类型的细胞以提高与其它细胞相比效应物部分在靶细胞中的细胞内水平。本发明人已经证实，本发明的某些SDC-TRAP分子通过被动扩散进入靶细胞并选择性留在靶细胞中。具体而言，本发明人已经表明，本发明的某些SDC-TRAP分子仅选择性留在过度表达该结合部分与之结合的蛋白质或以其它方式具有该蛋白质的高细胞内水平的细胞中。本文中描述的这些SDC-TRAP分子和使用这些分子的方法有许多优点。
具体而言，本发明提供靶向目标细胞并留在细胞内足够长的时间以使效应物部分发挥所需生物效应的SDC-TRAP分子。在一个实施方案中，这些SDC-TRAP能够基于特定疾病或病症特有的细胞内蛋白质的过度表达将效应物部分靶向特定类型的细胞。相应地，本发明提供包括该化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。
在一个具体实施方案中，本申请例举使用Hsp90相互作用部分（例如抑制剂）作为SDC-TRAP中的结合部分。但是，本发明意在包括其它结合部分，包括本文中预期、列举和例举的那些。相应地，在涉及治疗癌症或炎症的某些实施方案中，SDC-TRAP包括缀合到效应物部分上的Hsp90抑制剂部分。在某些实施方案中，该效应物部分是细胞毒性效应物部分。
在另一实施方案中，SDC-TRAP包括在与结合部分连接的同时仍有效的效应物部分。在这种实施方案中，键或连接物在靶细胞中的裂解不是本发明的必要特征。在另一些情况下（如细胞毒性效应物部分），该效应物部分应该仅在靶细胞内连接物或键裂解并从SDC-TRAP分子上释放效应物部分后才有效。在任一情况下，应该快速清除（例如从血浆或其它非靶细胞或组织中）没有进入靶细胞的SDC-TRAP。
在另一实施方案中，SDC-TRAP的结合部分结合靶细胞内的蛋白质，其本身可产生所需生物效应（例如抑制靶细胞内的Hsp90）。在一个实施方案中，该结合部分通过不仅结合靶细胞中存在的细胞内蛋白质，还通过发挥特定的所需生物效应而有助于SDC-TRAP的总体效力。例如，如果该结合部分是Hsp90抑制剂且靶细胞是癌细胞，则SDC-TRAP的总体活性不仅来自效应物部分，还来自该Hsp90抑制剂的生物活性。
或者，该结合部分与其蛋白质靶的相互作用不提供生物效应，而是仅用于将SDC-TRAP吸引并保留在靶细胞内。在这一实施方案中，该结合部分可以可逆结合到细胞内靶蛋白上并实现游离和结合的SDC-TRAP分子之间的细胞内平衡。这种平衡可以通过例如酶法裂解、水解或降解使SDC-TRAP裂解和更有效递送效应物部分，例如从结合部分上释放效应物部分。在一些情况下，该效应物部分直到发生这种释放才有活性。
在各种方面和实施方案中，本发明提供许多优点。例如，SDC-TRAP可提供靶向治疗，使效力最大化和/或尽量减少不合意的副作用。SDC-TRAP可以实现因毒性和/或不合意的全身效应而本来不适合单独给药的效应物部分的靶向利用。SDC-TRAP可促进此类效应物部分靶向细胞内靶点 - 即由于其尺寸和化学性质，SDC-TRAP可以被动扩散（或在一些情况下被主动转运）到具有目标细胞内靶点的细胞中。或者，SDC-TRAP可以以选择性方式递送细胞毒性分子以破坏靶细胞，如癌细胞或炎性细胞。
下面详细论述另一些优点。
本发明的这些和其它优点例如在化学疗法中特别有意义，化学疗法尽管最近取得巨大的进步，但目前可得的治疗学和疗法仍不令人满意并且对被确诊患有癌症之类疾病的大多数患者的预后仍然不佳。但是，尽管就癌症领域给出许多示例性实施方案和实例，但本领域普通技术人员会理解，本发明可用于需要或获益于效应物部分的靶向的治疗、诊断和成像用途。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP能通过主动转运进入细胞。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP具有小于大约1600道尔顿的分子量。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP具有小于大约1200道尔顿的分子量。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP具有小于大约800道尔顿的分子量。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP具有小于大约600道尔顿的分子量。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP具有小于大约400道尔顿的分子量。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中该结合部分具有小于大约800道尔顿的分子量。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中该效应物部分具有小于800道尔顿的分子量。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中结合部分和效应物部分的大小大致相等。
在各种方面中，本发明提供包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中该Hsp90结合部分与Hsp90的N-末端结构域相互作用。
在各种方面中，本发明提供包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中该Hsp90结合部分与Hsp90的C-末端结构域相互作用。
在各种方面中，本发明提供包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中该Hsp90结合部分与Hsp90的中间结构域相互作用。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中该结合部分与多结构域靶蛋白分子的预定结构域相互作用。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中该结合部分（例如Hsp90结合部分）具有100 nM或更高的Kd（例如对预定靶分子，如Hsp90而言）。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中当给药于对象时，SDC-TRAP以与血浆中相比2:1的比率存在于靶（例如肿瘤）细胞中。在另一实施方案中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中当给药于对象时，SDC-TRAP以与正常细胞中相比2:1的比率存在于靶（例如肿瘤）细胞中。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP在靶（例如癌）细胞中存在至少24小时。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中释放该效应物部分持续至少6小时（例如在靶细胞和/或组织内）。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中在靶（例如癌）细胞内选择性释放效应物部分。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP允许使用有毒或在其它方面不适合给药于对象的效应物部分。
在各种方面中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中该Hsp90是单独给药时无法有效充当治疗剂的抑制剂（例如Hsp90抑制剂）。
在各种方面中，本发明提供包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP。
在各种方面中，本发明提供包含治疗有效量的至少一种SDC-TRAP和至少一种药物赋形剂的药物组合物。
在各种方面中，本发明提供治疗有此需要的对象的方法，其包括向该对象施用治疗有效量的至少一种SDC-TRAP，由此治疗该对象。
在各种方面中，本发明提供成像、诊断和/或选择对象的方法，其包括向该对象施用有效量的至少一种SDC-TRAP，由此成像、诊断和/或选择该对象。
在各种方面中，本发明提供用于治疗有此需要的对象的试剂盒，其包含至少一种SDC-TRAP和向该对象施用治疗有效量的至少一种SDC-TRAP由此治疗该对象的说明书。
在各种方面中，本发明提供用于成像、诊断和/或选择对象的试剂盒，其包含至少一种SDC-TRAP和向该对象施用有效量的至少一种SDC-TRAP由此成像、诊断和/或选择该对象的说明书。
在各种实施方案中，本发明可包括具有本文中公开的任何一个或多个特征的本文中公开的任何一个或多个方面。
在各种实施方案中，该结合部分与相比于正常细胞在癌细胞中过度表达的蛋白质相互作用。
在各种实施方案中，该蛋白质是伴侣蛋白。该伴侣蛋白可以是例如Hsp90。
在各种实施方案中，该伴侣蛋白是Hsp90结合部分。
在各种实施方案中，该结合部分是Hsp90配体或其前药。该Hsp90配体可以是例如Hsp90抑制剂。Hsp90抑制剂可选自格尔德霉素、马克霉素（macbecins）、雷公藤红素（tripterins）、坦螺旋霉素（tanespimycins）和根赤壳菌素。
在各种实施方案中，该结合部分可以是Hsp90-靶向部分，例如结合Hsp90的三唑/间苯二酚基化合物或结合Hsp90的间苯二酚酰胺基化合物，例如ganetespib、AUY-922或AT-13387。
在各种实施方案中，该结合部分可以是式(I)的Hsp90-结合化合物：，其中
R1可以是烷基、芳基、卤化物（halide）、羧酰胺或磺酰胺；R2可以是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中当R2是六元芳基或杂芳基时，R2在相对于三唑环上的连接点的3-和4-位处被取代，经其连接连接物L；且R3可以是SH、OH、-CONHR4、芳基或杂芳基，其中当R3是六元芳基或杂芳基时，R3在3或4位处被取代。
在各种实施方案中，该结合部分可以是式(II)的Hsp90-结合化合物：，其中
R1可以是烷基、芳基、卤代、羧酰胺基、磺酰胺基；且R2可以是任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。此类化合物的实例包括
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，和
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
在各种实施方案中，该结合部分可以是式(III)的Hsp90-结合化合物：，其中
X、Y和Z可以独立地为CH、N、O或S（具有适当的取代度并满足相应原子的化合价和该环的芳香度）；R1可以是烷基、芳基、卤化物、羧酰胺基或磺酰胺基；R2可以是取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中连接物L直接连接这些环或连接到这些环上的延伸取代基上；R3可以是SH、OH、NR4R5和-CONHR6，效应物部分可与之连接；R4和R5可以独立地为H、烷基、芳基或杂芳基；且R6可以是具有最少1个可供效应物部分与之连接的官能团的烷基、芳基或杂芳基。
本文所用的术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非环烃。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。术语“(C1-C6)烷基”是指具有1至6个碳原子的饱和直链或支链非环烃。代表性的(C1-C6)烷基是具有1至6个碳原子的如上所示的那些。本发明的化合物中所含的烷基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“烯基”是指具有2至10个碳原子并具有至少一个碳-碳双键的饱和直链或支链非环烃。代表性的直链和支链(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。烯基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“炔基”是指具有2至10个碳原子并具有至少一个碳-碳三键的饱和直链或支链非环烃。代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3至20个碳原子的饱和、单环或多环烷基。代表性的环烷基包括环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、八氢-并环戊二烯基（octahydro-pentalenyl）等。环烷基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“环烯基”是指在环系中具有至少一个碳-碳双键和3至20个碳原子的单环或多环非芳族烷基。代表性的环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基、1,2,3,4,5,8-六氢化萘基等。环烯基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个（包括所有）氢原子团被卤代基团替代的烷基，其中各卤代基团独立地选自–F、-Cl、-Br和-I。术语“卤代甲基”是指其中1至3个氢原子团被卤代基团替代的甲基。代表性的卤代烷基包括三氟甲基、溴甲基、1,2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等。
本文所用的“烷氧基”是经氧连接键连接到另一部分上的烷基。
本文所用的“卤代烷氧基”是经氧连接键连接到另一部分上的卤代烷基。
本文所用的术语“芳环”或“芳基”是指其中至少一个环是芳族的烃单环或多环原子团。合适的芳基的实例包括，但不限于，苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基以及苯并稠合的碳环部分，如5,6,7,8-四氢萘基。芳基可任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，该芳基是单环，其中该环包含6个碳原子，在本文中被称作“(C6)芳基”。
本文所用的术语“芳烷基”是指通过(C1-C6)亚烷基连接到另一基团上的芳基。代表性的芳烷基包括苄基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基等。芳烷基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有两个连接点的烷基。术语“(C1-C6)亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基。直链(C1-C6)亚烷基是优选的。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚正丙基（-CH2CH2CH2-）、亚异丙基（-CH2CH(CH3)-）等。亚烷基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“杂环基”是指单环（通常具有3至10个成员）或多环（通常具有7至20个成员）的杂环环系，其是饱和环或不饱和的非芳环。3-至10元杂环可含有最多5个杂原子；7-至20-元杂环可含有最多7个杂原子。通常，杂环具有至少一个碳原子环成员。各杂原子独立地选自氮，其可以被氧化（例如N(O)）或季铵化；氧；和硫，包括亚砜和砜。该杂环可经由任何杂原子或碳原子连接。代表性的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基等。杂原子可以被本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如，氮上的氢可以被叔丁氧基羰基取代。此外，杂环基可任选被一个或多个取代基取代。在这一定义中只考虑此类取代杂环基团的稳定异构体。
本文所用的术语“杂芳族”、“杂芳基”或类似术语是指包含碳原子环成员和一个或多个杂原子环成员的单环或多环杂芳环。各杂原子独立地选自氮，其可以被氧化（例如N(O)）或季铵化；氧；和硫，包括亚砜和砜。代表性的杂芳基包括吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二氧杂芑基（dioxinyl）、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基（indolizinyl）、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和苯并噻吩基。在一个实施方案中，该杂芳环选自5-8元单环杂芳基环。杂芳环或杂芳基环与另一基团的连接点可以在该杂芳环或杂芳基环的碳原子或杂原子处。杂芳基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“(C5)杂芳基”是指5元芳族杂环，其中该环的至少一个碳原子被杂原子，例如氧、硫或氮替代。代表性的(C5)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基等。
本文所用的术语“(C6)杂芳基”是指6元芳族杂环，其中该环的至少一个碳原子被杂原子，例如氧、氮或硫替代。代表性的(C6)杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基等。
本文所用的术语“杂芳烷基”是指通过(C1-C6)亚烷基连接到另一基团上的杂芳基。代表性的杂芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基-甲基等。杂芳烷基可任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的合适取代基包括将形成本发明的稳定化合物的任何取代基。烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基的取代基的实例包括任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或卤代烷基。
此外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基以及烯基、环烯基、炔基、芳烷基和杂芳烷基的任何饱和部分也可以被=O或=S取代。
当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，其可以被取代或未取代。当杂芳基的芳环中的氮原子具有取代基时，该氮可以是季氮。
本文所用的术语“低级”是指具有最多4个原子的基团。例如，“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，“低级烷氧基”是指“–O-(C1-C4)烷基”，且“低级烯基”或“低级炔基”分别是指具有2至4个碳原子的烯基或炔基。
除非另行指明，含有反应性官能团（例如（但不限于）羧基、羟基、巯基和氨基部分）的本发明的化合物还包括其经保护的衍生物。“经保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团封阻的那些化合物。羟基的合适保护基团的实例包括苄基、甲氧基甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯等。合适的胺保护基团的实例包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁基、苄基和芴基甲氧基-羰基（Fmoc）。合适的巯基保护基团的实例包括苄基、叔丁基、乙酰基、甲氧基甲基等。其它合适的保护基团是本领域普通技术人员公知的并包括在T. W. Greene, Protecting Groups in OrganicSynthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981中找到的那些。
示例性Hsp90抑制剂包括美国专利Nos. 8,362,055和7,825,148中公开的那些。此类化合物的实例包括AUY-922：
在各种实施方案中，该结合部分可以是式(IV)的Hsp90-结合化合物：，其中
R1可以是烷基、芳基、卤代、羧酰胺基或磺酰胺基；R2和R3独立地为任选被羟基、卤素、C1-C2烷氧基、氨基、单-和二-C1-C2烷基氨基中的一个或多个取代的C1-C5烃基；5-至12-元芳基或杂芳基；或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元单环杂环基团，其中最多5个环成员选自O、N和S。此类化合物的实例包括AT-13387：。
在各种实施方案中，该结合部分包括Hsp90-靶向部分，例如一种或多种格尔德霉素，例如IPI-493 、马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素，例如17-AAG、KF-55823 、根赤壳菌素、KF-58333、KF-58332 、17-DMAG 、IPI-504 、BIIB-021 、BIIB-028、PU-H64 、PU-H71 、PU-DZ8、PU-HZ151 、SNX-2112、SNX-2321 、SNX-5422、SNX-7081 、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497 、PF-3823863、PF-4470296 、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274 、VER-50589 、KW-2478、BHI-001、AUY-922 、EMD-614684 、EMD-683671、XL-888、VER-51047 、KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305 、MPC-3100 、CH-5164840 、PU-DZ13 、PU-HZ151、PU-DZ13 、VER-82576、VER-82160 、VER-82576 、VER-82160 、NXD-30001 、NVP-HSP990、SST-0201CL1 、SST-0115AA1、SST-0221AA1 、SST-0223AA1 、新生霉素（C-末端Hsp90i）。
在各种实施方案中，该效应物部分是治疗性部分。该治疗性部分可以是例如细胞毒性部分。细胞毒性部分可以是SN-38、苯达莫司汀、血管阻断剂（VDA）、阿霉素、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新、氟维司群、拓扑替康或它们的（一个或多个）片段。
在各种实施方案中，该效应物部分可包括pan-CDK抑制剂，如夫拉平度；EGFR/EGFR2抑制剂，如拉帕替尼；VEGFR抑制剂，如阿西替尼；mBRAF抑制剂，如威罗菲尼；BCR-ABL/Kit抑制剂，如伊马替尼；多靶点激酶抑制剂，如星形孢菌素；表观遗传调节剂，如帕比司他；蛋白酶体抑制剂，如卡非佐米；和IDO抑制剂，如INCB024360和甲基色氨酸。
在各种实施方案中，该效应物部分是抗叶酸剂或其片段（例如替莫唑胺、米托唑酰胺（mitozolamide）、氮芥、雌莫司汀或盐酸氮芥（chloromethine））。
在各种实施方案中，该效应物部分包括下列一种或多种：肽基脯氨酰异构酶配体，例如FK506（他克莫司）；雷帕霉素、环孢霉素A；类固醇激素受体配体，例如天然存在的类固醇激素，如雌激素、孕激素、睾酮以及它们的合成衍生物和模拟物；结合到细胞骨架蛋白上的小分子，例如抗有丝分裂剂，如紫杉烷类、秋水仙碱、秋水仙酰胺、诺考达唑（nocadozole）、长春花碱和长春新碱、肌动蛋白结合剂，如细胞松弛素、拉春库林（latrunculin）、鬼笔环肽；来那度胺、泊马度胺、喜树碱，包括SN-38 、拓扑替康、康普瑞汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、含铂化合物、二甲双胍、HDAC抑制剂（例如辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA））、胸苷酸合成酶抑制剂，如甲氨蝶呤、培美曲塞和雷替曲塞；氮芥，如苯达莫司汀和美法仑；5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物；和用于ADC药物的试剂，如vedotin和DM1。
在各种实施方案中，该效应物部分源自下列一种或多种：中枢神经系统抑制剂，例如全身麻醉药（巴比妥酸盐、苯二氮䓬类、类固醇、环己酮衍生物和其它各种试剂）、镇静催眠药（苯二氮䓬类、巴比妥酸盐、哌啶二酮类和三酮类、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯类、醛和衍生物、酰胺、无环酰脲、苯并氮䓬类和相关药物、吩噻嗪类）、中央随意肌张力改变药物（central voluntary muscle tone modifying drugs）（抗惊厥剂，如乙内酰脲、巴比妥酸盐、噁唑烷二酮、琥珀酰亚胺、酰脲（acylureides）、戊二酰亚胺、苯二氮䓬类、仲醇和叔醇、二苯并氮杂䓬衍生物、丙戊酸和衍生物、GABA类似物）、镇痛药（吗啡和衍生物、东罂粟碱（oripavine）衍生物、吗啡喃衍生物、苯基哌啶、2,6-甲烷-3-benzazocaine衍生物、二苯基丙基胺和电子等排物（isosteres）、水杨酸类、对氨基酚衍生物、5-吡唑啉酮衍生物、芳基乙酸衍生物、芬那酸类（fenamates）和电子等排物）和止吐药（抗胆碱能药、抗组胺药、抗多巴胺类药）；中枢神经系统兴奋剂，例如兴奋剂（呼吸兴奋剂、惊厥兴奋剂、精神运动兴奋剂）、麻醉药品拮抗剂（吗啡衍生物、东罂粟碱衍生物、2,6-甲烷-3-benzoxacine衍生物、吗啡喃衍生物）、益智药；精神药理学药物（psychopharmacological）/精神药物，例如抗焦虑镇静剂（苯二氮䓬类、氨基甲酸丙二醇酯）、抗精神病药（吩噻嗪衍生物、硫代黄嘌呤（thioxanthine）衍生物、其它三环化合物、丁酰苯衍生物和电子等排物、二苯基丁基胺衍生物、取代苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物）、抗抑郁药（三环化合物、MAO抑制剂）。
在各种实施方案中，该效应物部分源自下列一种或多种：呼吸道药物，例如中枢性镇咳药（阿片生物碱和它们的衍生物）；免疫抑制剂；药理动力学制剂，如周围神经系统药物，例如局部麻醉药（酯衍生物、酰胺衍生物）；作用于突触或神经效应器连接点的药物，例如胆碱能剂、胆碱能阻滞剂、神经肌肉阻断剂、肾上腺素能药、抗肾上腺素能剂；平滑肌活性药物，例如解痉剂（抗胆碱能药物、向肌肉性解痉剂）、血管扩张剂、平滑肌兴奋剂；组胺和抗组胺药，例如组胺及其衍生物（倍他唑）、抗组胺药（H1-拮抗剂、H2-拮抗剂）、组胺代谢药；心血管药物，例如强心剂（植物提取物、丁烯酸内酯、pentadienolids、来自格木属物种的生物碱、离子载体、-肾上腺素能受体兴奋剂）、抗心律失常药、抗高血压药、降血脂剂（氯贝酸（clofibric acid）衍生物、烟酸衍生物、激素和类似物、抗生素、水杨酸和衍生物）、抗静脉曲张药、止血剂；化疗剂，如抗感染剂，例如杀外寄生物药（氯化烃、pyrethins、硫化（sulfurated）化合物）、驱肠虫药、抗原虫剂、抗疟药、抗阿米巴药、抗利什曼虫药、抗毛滴虫剂、抗锥体虫剂、磺胺类药、抗分支杆菌药、抗病毒化疗剂和细胞抑制剂，即抗肿瘤剂或细胞毒性药物，如烷基化剂，例如盐酸氮芥（氮芥、氮芥（mustargen）、HN2）、环磷酰胺（Cytovan、Endoxana）、异环磷酰胺（IFEX）、苯丁酸氮芥（Leukeran）、美法仑（苯丙氨酸氮芥、L-溶肉瘤素、Alkeran、L-PAM）、白消安（马利兰）、噻替派（三亚乙基硫代磷酰胺）、卡莫司汀（BiCNU、BCNU）、洛莫司汀（CeeNU、CCNU）、链脲菌素（Zanosar）；植物生物碱，例如长春新碱（Oncovin）、长春花碱（Velban、Velbe）、紫杉醇（紫杉酚）；抗代谢物，例如甲氨蝶呤（MTX）、巯基嘌呤（Purinethol、6-MP）、硫鸟嘌呤（6-TG）、氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷（Cytosar-U、Ara-C）、阿扎胞苷（Mylosar、5-AZA）；抗生素，例如更生霉素（放线菌素D、Cosmegen）、阿霉素（Adriamycin）、柔红霉素（duanomycin、Cerubidine）、伊达比星（Idamycin）、博来霉素（Blenoxane）、普卡霉素（光神霉素、Mithracin）、丝裂霉素（Mutamycin）和其它抗细胞增殖剂，例如羟基脲（Hydrea）、丙卡巴肼（Mutalane）、达卡巴嗪（DTIC-Dome）、顺铂（Platinol）、卡铂（Paraplatin）、天冬酰胺酶（Elspar）、依托泊苷（VePesid、VP-16-213）、amsarcrine（AMSA、m-AMSA）、米托坦（Lysodren）或米托蒽醌（Novatrone）。
在各种实施方案中，该效应物部分源自下列一种或多种：抗炎药；抗生素，例如：氨基糖苷类，例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁酰苷菌素、地贝卡星、双氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、紫苏霉素、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素；酰胺醇类（amphenicols），例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和theimaphenicol；安莎霉素类，例如利福酰胺、利福平、利福霉素、利福喷汀、利福昔明；β-内酰胺类，例如碳头孢烯类（carbacephems）、碳青霉烯类、头孢菌素类、头霉素类（cehpamycins）、单环β-内酰胺类（monobactams）、oxaphems、青霉素；林可酰胺类，例如克林霉素（clinamycin）、林可霉素；大环内酯类，例如克拉霉素、地红霉素、红霉素；多肽类，例如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素；四环素类，例如阿哌环素、氯四环素、氯莫环素；合成抗菌剂，如2,4-二氨基嘧啶、硝基呋喃类、喹诺酮及其类似物、磺胺类药或砜。
在各种实施方案中，该效应物部分源自下列一种或多种：抗真菌剂，如：多烯类，例如两性霉素B、杀念珠菌素、制皮菌素、菲律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素；合成抗真菌剂，如烯丙胺，例如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬；咪唑类，例如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯苄达唑、硫代氨基甲酸酯类，例如托西拉酯，三唑类，例如氟康唑、伊曲康唑或特康唑。
在各种实施方案中，该效应物部分源自下列一种或多种：驱肠虫药，如：槟榔碱、绵马素、绵马酚、双氯酚、恩贝酸、苦苏苦素、napthalene、氯硝柳胺、石榴碱、奎纳克林、土木香内酯、阿莫卡嗪、硝硫氰胺、驱蛔素、苄酚宁、双硫氰苯、四氯化碳、香芹酚、环苯达唑或乙胺嗪。
在各种实施方案中，该效应物部分源自下列一种或多种：抗疟药，如：醋氨苯砜、阿莫地喹、蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、比比林、小檗碱、印度当药、氯胍、氯喹、氯丙胍、金鸡纳、辛可尼丁、辛可宁、环氯胍、龙胆苦苷、卤泛群、羟基氯喹、盐酸甲氟喹、3-甲醋氨苯胂、扑疟喹、甲氧胺喹（plasmocid）、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎尼丁、奎宁、喹西特、喹啉或砷酸氢二钠。
在各种实施方案中，该效应物部分源自下列一种或多种：抗原虫剂，如：氯甲氧吖胺（acranil）、替硝唑、异丙硝唑、乙睇胺（ethylstibamine）、喷他脒、乙酰胂胺、醋胺硝唑、茴香霉素、硝呋太尔、替硝唑、苯立达唑（benzidazole）或苏拉明。
在各种实施方案中，该效应物部分包括下列一种或多种：多西他赛或紫杉醇；BEZ235；坦西莫司；PLX4032；顺铂；AZD8055；和克唑替尼。
在各种实施方案中，该效应物部分包括拓扑替康或伊立替康。
在各种实施方案中，该细胞毒性部分不适合单独给药。该细胞毒性部分因毒性而不适合单独给药。该细胞毒性部分由于不合意的靶向或缺乏靶向而不适合单独给药。
在各种实施方案中，结合部分和效应物部分共价连接。结合部分和效应物部分可以例如通过连接物共价连接。该连接物可包含可裂解连接物。该可裂解连接物可包含酶可裂解连接物。该连接物可选自二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和醚连接物。
在各种实施方案中，SDC-TRAP具有小于大约1600道尔顿的分子量。例如，SDC-TRAP分子量可以小于大约1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200道尔顿。
在各种实施方案中，结合部分具有小于大约800道尔顿的分子量。例如，结合部分分子量可以小于大约800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150或100道尔顿。
在各种实施方案中，效应物部分具有小于大约800道尔顿的分子量。例如，效应物部分分子量可以小于大约800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150或100道尔顿。
在各种实施方案中，结合部分和效应物部分的大小大致相等。例如，结合部分与效应物部分的分子量相差小于大约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400道尔顿。
在各种实施方案中，该结合部分对分子靶点具有高亲合力。例如，该结合部分对分子靶点具有高亲合力，即Kd为50、100、150、200、250、300、350、400 nM或更高。
在各种实施方案中，在给药于对象时，SDC-TRAP以大约2:1、5:1、10:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1、200:1、250:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1或更高的比率存在。该比率可以例如在距给药1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、48、72小时或更久。
在各种实施方案中，SDC-TRAP在靶细胞和/或组织中存在至少24小时。SDC-TRAP可以在癌细胞中存在更久，例如至少48、72、96或120小时。
在各种实施方案中，释放该效应物部分至少6小时。该效应物部分可以释放更久，例如至少12、24、48、72、96或120小时。
在各种实施方案中，在靶细胞和/或组织内选择性释放该效应物部分。
在各种实施方案中，本发明提供包含结合部分的SDC-TRAP分子，所述结合部分是靶蛋白的抑制剂，但在单独给药时无法有效充当治疗剂。在这些和在另一些实施方案中，SDC-TRAP可以促进结合部分和效应物部分之间的累加或协同效应。
在各种实施方案中，本发明提供SDC-TRAP分子，所述SDC-TRAP分子选自：SDC-TRAP-0008、SDC-TRAP-0015、SDC-TRAP-0016、SDC-TRAP-0017、SDC-TRAP-0018、SDC-TRAP-0019、SDC-TRAP-0020、SDC-TRAP-0021、SDC-TRAP-0022、SDC-TRAP-0010、SDC-TRAP-0023、SDC-TRAP-0027、SDC-TRAP-0028、SDC-TRAP-0029、SDC-TRAP-0031、SDC-TRAP-0024、SDC-TRAP-0025、SDC-TRAP-0033、SDC-TRAP-0037、SDC-TRAP-0038、SDC-TRAP-0039、SDC-TRAP-0040、SDC-TRAP-0041、SDC-TRAP-0042、SDC-TRAP-0043、SDC-TRAP-0044、SDC-TRAP-0045、SDC-TRAP-0046、SDC-TRAP-0047、SDC-TRAP-0048、SDC-TRAP-0049、SDC-TRAP-0050、SDC-TRAP-0051、SDC-TRAP-0063、SDC-TRAP-0178、SDC-TRAP-0069、SDC-TRAP-0211、SDC-TRAP-0098、SDC-TRAP-0198、SDC-TRAP-0199、SDC-TRAP-0219、SDC-TRAP-0200、SDC-TRAP-0068、SDC-TRAP-0093、SDC-TRAP-0117、SDC-TRAP-0201、SDC-TRAP-0204、SDC-TRAP-0171、SDC-TRAP-0196、SDC-TRAP-0003、SDC-TRAP-0004、SDC-TRAP-0005、SDC-TRAP-0006、SDC-TRAP-0030、SDC-TRAP-0032、SDC-TRAP-0034、SDC-TRAP-0035、SDC-TRAP-0036、SDC-TRAP-0224、SDC-TRAP-0225、SDC-TRAP-0226、SDC-TRAP-0227、SDC-TRAP-0228、SDC-TRAP-0223、SDC-TRAP-0002、SDC-TRAP-0056、SDC-TRAP-0052、SDC-TRAP-0064、SDC-TRAP-0172、SDC-TRAP-0180、SDC-TRAP-0184、SDC-TRAP-0185、SDC-TRAP-0186、SDC-TRAP-0118、SDC-TRAP-0009、SDC-TRAP-0013、SDC-TRAP-0137、SDC-TRAP-0150、SDC-TRAP-0151、SDC-TRAP-0153、SDC-TRAP-0134、SDC-TRAP-0139、SDC-TRAP-0138、SDC-TRAP-0142、SDC-TRAP-0105、SDC-TRAP-0108、SDC-TRAP-0126、SDC-TRAP-0132、SDC-TRAP-0127、SDC-TRAP-0133、SDC-TRAP-0135、SDC-TRAP-0140、SDC-TRAP-0136、SDC-TRAP-0231、SDC-TRAP-0147、SDC-TRAP-0165、SDC-TRAP-0163、SDC-TRAP-0164、SDC-TRAP-0166、SDC-TRAP-0188、SDC-TRAP-0189、SDC-TRAP-0190、SDC-TRAP-0191、SDC-TRAP-0192、SDC-TRAP-0193、SDC-TRAP-0122、SDC-TRAP-0123、SDC-TRAP-0124、SDC-TRAP-0125、SDC-TRAP-0155、SDC-TRAP-0156、SDC-TRAP-0157、SDC-TRAP-0160、SDC-TRAP-0167、SDC-TRAP-0168、SDC-TRAP-0170、SDC-TRAP-0171、SDC-TRAP-0182、SDC-TRAP-0187、SDC-TRAP-0109、SDC-TRAP-0110、SDC-TRAP-0114、SDC-TRAP-0115、SDC-TRAP-0116、SDC-TRAP-0119、SDC-TRAP-0120、SDC-TRAP-0121、SDC-TRAP-0128、SDC-TRAP-0129、SDC-TRAP-0131、SDC-TRAP-0149、SDC-TRAP-0152、SDC-TRAP-0168、SDC-TRAP-0173、SDC-TRAP-0174、SDC-TRAP-0175、SDC-TRAP-0176、SDC-TRAP-0177、SDC-TRAP-0178、SDC-TRAP-0194、SDC-TRAP-0195、SDC-TRAP-0078、SDC-TRAP-0082、SDC-TRAP-0093、SDC-TRAP-0102、SDC-TRAP-0103、SDC-TRAP-0130、SDC-TRAP-0011、SDC-TRAP-0012、SDC-TRAP-0014、SDC-TRAP-0065、SDC-TRAP-0066、SDC-TRAP-0084、SDC-TRAP-0086、SDC-TRAP-0088、SDC-TRAP-0087、SDC-TRAP-0089、SDC-TRAP-0090、SDC-TRAP-0091、SDC-TRAP-0092、SDC-TRAP-0104、SDC-TRAP-0106、SDC-TRAP-0107、SDC-TRAP-0145、SDC-TRAP-0207、SDC-TRAP-0206、SDC-TRAP-0205、SDC-TRAP-0208、SDC-TRAP-0209、SDC-TRAP-0210、SDC-TRAP-0213、SDC-TRAP-0214、SDC-TRAP-0215、SDC-TRAP-0216、SDC-TRAP-0217、SDC-TRAP-0218、SDC-TRAP-0067、SDC-TRAP-0070、SDC-TRAP-0077、SDC-TRAP-0079、SDC-TRAP-0081、SDC-TRAP-0083、SDC-TRAP-0094、SDC-TRAP-0095、SDC-TRAP-0101、SDC-TRAP-0220、SDC-TRAP-0026、SDC-TRAP-0055、SDC-TRAP-0057、SDC-TRAP-0058、SDC-TRAP-0060、SDC-TRAP-0061、SDC-TRAP-0071、SDC-TRAP-0072、SDC-TRAP-0073、SDC-TRAP-0074、SDC-TRAP-0075、SDC-TRAP-0076、SDC-TRAP-0097、SDC-TRAP-0100、SDC-TRAP-0111、SDC-TRAP-0112、SDC-TRAP-0113、SDC-TRAP-0154、SDC-TRAP-0169、SDC-TRAP-0181、SDC-TRAP-0202、SDC-TRAP-0203、SDC-TRAP-0221、SDC-TRAP-0222、SDC-TRAP-0148、SDC-TRAP-0159、SDC-TRAP-0099、SDC-TRAP-0158、SDC-TRAP-0085、SDC-TRAP-0232、SDC-TRAP-0233和SDC-TRAP-0234。
在各种实施方案中，本发明的特点在于一种治疗患有疾病或病症的对象的方法，其包括向该对象施用治疗有效量的至少一种SDC-TRAP，由此治疗所述疾病或病症，其中SDC-TRAP包含本文所述的SDC-TRAP。
在一个实施方案中，所述疾病或病症选自：癌症、光化性角化病、慢性支气管炎和哮喘。
在各种实施方案中，本发明的特点在于一种治疗患有癌症的对象的方法，其包括向该对象施用治疗有效量的至少一种SDC-TRAP，由此治疗癌症，其中SDC-TRAP包含本文所述的SDC-TRAP。
下面通过附图和实施例更详细描述本发明，它们仅用于举例说明而非限制。
附图简述
图1显示如何合适地在一个或多个位置修饰示例性Hsp90-靶向部分以增强该缀合物的物理、药代动力学或药效学性质。
图2图解具有两个效应物部分的药物缀合物的一个实施方案。
图3图解一个实施例，其中在5分钟时间点时，ganetespib在血浆中的平均浓度是在RBC中的平均浓度的大约10倍。
图4显示在HCT-116结肠癌模型中，与效应物部分伊立替康和媒介物对照相比，用SDC-TRAP-0063治疗后的肿瘤体积变化。
图5显示在HCT-116结肠癌模型中，与效应物部分伊立替康和媒介物对照相比，用SDC-TRAP-0063治疗后的动物体重变化。
图6显示在MCF-7乳腺癌模型中，与效应物部分伊立替康和媒介物对照相比，用SDC-TRAP-0063治疗后的肿瘤体积变化。
图7显示在MCF-7乳腺癌模型中，与效应物部分伊立替康和媒介物对照相比，用SDC-TRAP-0063治疗后的动物体重变化。
图8表明与单独的结合部分或效应物部分相比肿瘤体积的剂量依赖性减小。
图9、10和11显示在三个小鼠品系中，在SDC-TRAP静脉注射后，结合部分和效应物部分积聚和存留在肿瘤中，但在血浆和心脏中迅速减少。
图12图解七类SDC-TRAP在小鼠血浆中的稳定性。
图13图解另外五类SDC-TRAP + 效应物部分SN-38在小鼠血浆和细胞培养基中的稳定性。
图14描绘SDC-TRAP-0063和单独的SN-38的稳定性。
图15 A-C描绘SDC-TRAP-0063及其降解产物DP-1和SN-38分别在血浆、肿瘤和心脏中的组织分布。
从下列详述和权利要求中将显现出本发明的其它特征和优点。
发明详述
本发明提供包括与结合部分缀合的效应物部分的分子，所述结合部分将所述效应物部分导向目标生物靶点。本发明的分子能通过将本发明的分子截留在所需细胞，例如癌细胞中而使效应物部分选择性靶向。该分子可以被描述为由于它们选择性与高浓度细胞内蛋白质结合而在细胞内截留的小分子药物缀合物（SDC-TRAP）。为使本发明的分子截留在目标细胞内，作为SDC-TRAP分子的一部分的结合部分与在靶细胞中过度表达的蛋白质相互作用。在示例性实施方案中，过度表达的蛋白质是特定疾病或病症所特有的。相应地，本发明提供包括本发明的分子的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。
在本发明的一个实施方案中，SDC-TRAP能够递送因毒性和/或不合意的全身效应而本来不适合单独给药的效应物分子。使用本文所述的靶向递送分子（SDC-TRAP）能使毒性太大而无法通过现有方法给药的效应物部分以较低水平计量给药，由此使得能够在亚毒性水平下将毒性效应物靶向特定的患病细胞。
在各种示例性方面和实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的化合物。例如，SDC-TRAP可包含Hsp90结合部分（即靶向与正常细胞相比在癌细胞中过度表达的Hsp90）和效应物部分（例如Hsp90结合部分可以是与细胞毒性剂缀合的Hsp90抑制剂）。如上所述，在本文中就靶向Hsp90的结合部分和细胞毒性剂举例说明本发明。本文中预期、提到或描述的其它结合部分意欲包括在本发明的范围内。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP分子能通过被动转运进入细胞。SDC-TRAP通过被动转运进入细胞的能力可来自于SDC-TRAP的一种或多种独特的化学性质（例如大小、重量、电荷、极性、疏水性等）并可促进SDC-TRAP的递送和/或作用。SDC-TRAP通过被动转运进入细胞的能力是一种功能性质，这与其物理化学性质一起将SDC-TRAP区别于其它靶向分子，如抗体-药物缀合物。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP分子能通过主动转运进入细胞。SDC-TRAP通过主动转运进入细胞的能力可来自于SDC-TRAP的一种或多种独特的化学性质并可促进SDC-TRAP的递送和/或作用。SDC-TRAP主动转运的实例可包括例如胞吞作用、吞噬作用、胞饮作用和胞吐作用。
在各种方面和实施方案中，本发明提供具有小于大约1600道尔顿（例如小于大约1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200等）的分子量的SDC-TRAP。类似地，在各种方面和实施方案中，本发明提供具有小于大约800道尔顿（例如小于大约800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100等）的分子量的结合部分和/或具有小于大约800道尔顿（例如小于大约800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100等）的分子量的效应物部分。SDC-TRAP的总分子量和结合部分、效应物部分和任何连接部分的各自分子量可影响SDC-TRAP的转运。在各种实例中，已经观察到较低分子量可促进SDC-TRAP的递送和/或活性。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中Hsp90结合部分和效应物部分的大小大致相等（例如Hsp90结合部分和效应物部分的分子量相差小于大约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400等道尔顿）。在各种实例中，已经观察到较低分子量差异可促进SDC-TRAP的递送和/或活性。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含靶蛋白-相互作用结合部分的SDC-TRAP。靶蛋白-相互作用结合部分可以与靶蛋白的任何一个或多个结构域选择性相互作用。例如，如果靶蛋白是Hsp90，该结合部分可以是与Hsp90的N-末端结构域、Hsp90的C-末端结构域和/或Hsp90的中间结构域相互作用的Hsp90结合部分。与靶蛋白的任何一个或多个结构域的选择性相互作用可有利地提高特异性和/或提高靶组织和/或细胞内的分子靶点浓度。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含对分子靶点具有高亲合力（例如Kd为50、100、150、200、250、300、350、400 nM或更高）的结合部分的SDC-TRAP。例如，如果结合部分是Hsp90结合部分，该Hsp90结合部分可具有50、100、150、200、250、300、350、400 nM或更高的Kd。对分子靶点具有高亲合力的结合部分可有利地改进靶向和/或增加SDC-TRAP在靶细胞和/或组织中的反响时间（resonance time）。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中当给药于对象时，SDC-TRAP以与血浆中相比大约2:1的比率存在于肿瘤细胞中。该比率可以更高，例如大约5:1、10:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1、200:1、250:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1或更高。在各种方面和实施方案中，该比率距给药1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、48、72小时或更久。靶向效率可体现在SDC-TRAP在靶细胞和/或组织中与在血浆中相比的比率。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP在靶（例如癌）细胞中存在至少24小时。SDC-TRAP可以在癌细胞中存在更久，例如至少48、72、96或120小时。SDC-TRAP可以有利地在靶细胞中存在更长的时间以提高给定剂量的SDC-TRAP的治疗效果和/或延长SDC-TRAP给药之间的间隔。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中释放该效应物部分持续至少6小时。该效应物部分可以释放更长的时间，例如至少12、24、48、72、96或120小时。选择性释放可用于控制、延迟和/或延长效应物部分的释放期并因此提高给定剂量的SDC-TRAP的治疗效果、降低给定剂量的SDC-TRAP的不合意副作用和/或延长SDC-TRAP给药之间的间隔。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中在靶（例如癌）细胞内选择性释放效应物部分。可以例如通过可裂解连接物（例如酶可裂解连接物）实现选择性释放。选择性释放可用于降低不合意的毒性和/或不期望的副作用。例如，可以设计SDC-TRAP，其中效应物部分在缀合形式下无活性（或相对无活性），但在靶（例如癌）细胞内选择性释放后有活性（或更有活性）。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP允许使用原本有毒或不适合给药于对象的效应物部分。该效应物部分由于不合意的毒性而不适合给药于对象。在这样的情况下，可以利用如选择性释放之类的策略解决不合意的毒性。该效应物部分由于不合意的靶向或缺乏靶向而不适合给药于对象。靶向可解决这样的问题，例如通过在使靶点（例如肿瘤）处的局部毒性最大化的同时将全身毒性减至最低。
在各种方面和实施方案中，本发明提供包含结合部分（例如Hsp90结合部分）和效应物部分的SDC-TRAP，其中该结合部分是在单独给药时无法有效充当治疗剂的抑制剂（例如Hsp90抑制剂）。在这样的情况下，SDC-TRAP可促进结合部分和效应物部分之间的累加或协同效应，由此有利地改进效力和/或降低疗法的副作用。
为了更容易理解本发明，首先定义某些术语。此外，应该指出，只要列举参数值或参数数值范围，在所列数值中间的数值和范围也意在构成本发明的一部分。除非另行规定，本文中所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。还要理解的是，所用术语是为了描述具体实施方案并且无意构成限制。
定义
除非明确作出相反的指示，冠词“一个”、“一种”和“该”在本文中用于表示该冠词的一个/种或多于一个/种（即至少一个/种）语法对象。例如，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
术语“包括”在本文中用于表示短语“包括但不限于”并可与其互换使用。
除非上下文明确地另行指明，术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”并可与其互换使用。
术语“如”在本文中用于表示短语“例如但不限于”并可与其互换使用。
除非明确规定或由上下文中显而易见，本文所用的术语“大约”被理解为在本领域中的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。大约可以被理解为在指定值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%内。除非从上下文中显而易见，本文中提供的所有数值可以被术语大约修饰。
本文中提供的范围被理解为是该范围内的所有数值的速记。例如，1至50的范围被理解为包括选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的任何数值、数值组合或子范围。
本文中的变量的任何定义中的化学基团名单的列举包括该变量作为任何单一基团或所列基团的组合的定义。本文中的变量或方面的一个实施方案的叙述包括作为任何单一实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的该实施方案。
本文中提供的任何组合物或方法可以与本文中提供的一种或多种任何其它组合物和方法组合。
本文所用的术语“对象”是指人和非人动物，包括兽医学对象。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人的灵长类动物、小鼠、兔子、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。在一个优选实施方案中，该对象是人并可以被称作患者。
本文所用的术语“治疗”优选是指为获得有益或所需的临床结果，包括但不限于缓解或改善疾病或病况的一种或多种征兆或症状、降低疾病程度、疾病的稳定（即不恶化）状态、改善或减轻疾病状态、降低进展速度或时间和缓解（部分或完全）（无论可察觉还是不可察觉）而采取的动作。“治疗”还可以指与不存在治疗时的预期生存相比延长生存。治疗不需要是治愈的。
“治疗有效量”是足以治疗对象的疾病的量。可以在一次或多次给药中施用治疗有效量。
本文所用的“诊断”等是指基于观察、试验或对象情况对对象的状况作出临床评估或其它评估以基于疾病、病症或病况的至少一个指征，如征兆或症状的存在识别具有该疾病、病症或病况的对象。通常，使用本发明的方法的诊断包括与本文中提供的方法一起观察对象的该疾病、病症或病况的多个指征。诊断方法提供是否存在疾病的指示。单个诊断试验通常不提供关于受试对象的疾病状态的确切结论。
术语“给药”或“施用”包括向对象全身（system）或向对象体内或对象上的特定区域递送药物组合物或药剂的任何方法。在本发明的某些实施方案中，静脉、肌内、皮下、皮内、鼻内、经口、经皮或经粘膜给药。在一个优选实施方案中，静脉给药。可以由许多人配合进行给药。给药包括例如给对象开出待施用的药剂和/或直接或经其它提供指示以通过自行递送，例如通过口服递送、皮下递送、经中心线（central line）静脉递送等；或通过由训练有素的专业人员递送，例如静脉递送、肌内递送、肿瘤内递送等摄入特定药剂。
本文所用的术语“生存”是指已进行疾病或病况，例如癌症治疗的对象的生命延续。可以从任意点确定生存时间，如进入临床试验的点、更早治疗方案完成或失败时、诊断时等。
本文所用的术语“复发”是指已接受对肿瘤的初步治疗的对象的肿瘤或癌细胞的再生长。该肿瘤可能在原始位置或在身体的另一部位复发。在一个实施方案中，复发的肿瘤与治疗对象的原始肿瘤的类型相同。例如，如果对象患有卵巢癌肿瘤、接受治疗并随后产生另一卵巢癌肿瘤，则该肿瘤复发。此外，癌症可能在与原发器官或组织不同的器官或组织中复发或转移至与原发器官或组织不同的器官或组织。
本文所用的术语“识别”或“选择”是指优先于另一者的选择。换言之，识别对象或选择对象是进行从一组中挑出特定对象和由名字或其它区别特征确认该对象的身份的积极（active）步骤。
本文所用的术语“益处”是指有利或有益的情况或优点。类似地，本文所用的术语“获益于”是指改进或有利于。例如，如果对象表现出疾病或病况的至少一种征兆或症状的减轻（例如肿瘤缩小、肿瘤负荷降低、抑制或降低转移、改善生活质量（“QOL”）、如果进展时间（“TTP”）延迟、如果总生存期（“OS”）延长等）或如果疾病进程减慢或停止（例如停止肿瘤生长或转移，或减慢肿瘤生长或转移速率），则该对象获益于治疗。益处还可包括生活质量改善或生存时间或无进展生存期延长。
术语“癌症”或“肿瘤”是本领域中公知的并且是指例如对象体内存在具有致癌细胞特有的特征，如不受控增殖、不死、转移潜能、快速生长和增殖速率、降低的细胞死亡/凋亡和某些特有的形态特征的细胞。癌细胞通常是实体瘤形式。但是，癌症还包括非实体瘤，例如血瘤，例如白血病，其中癌细胞来源于骨髓。本文所用的术语“癌症”包括癌前病变以及恶性癌。癌症包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、增殖异常变化（dysproliferative changes）（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生病症、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌（smallcell lung carcinoma）、实体瘤（瘤和肉瘤）、小细胞肺癌（small cell lung cancer）、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。其它癌症包括原发癌、转移癌、口咽癌、下咽癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、尿道癌、肾癌、膀胱上皮癌、女性生殖道癌、子宫癌、妊娠滋养细胞疾病、男性生殖道癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞瘤、内分泌腺肿瘤、甲状腺癌、肾上腺癌、脑垂体癌、血管瘤、源自骨骼和软组织的肉瘤、卡波西肉瘤、神经癌、眼癌、脑膜癌、胶质母细胞瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、来自恶性血液病如白血病的实体瘤、转移性黑素瘤、复发性或持续性卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、胃肠道间质瘤、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、多形性胶质母细胞瘤、非鳞状非小细胞肺癌、恶性胶质瘤、上皮性卵巢癌、原发性腹膜浆液性癌、转移性肝癌、神经内分泌癌、难治性恶性肿瘤、三阴性乳腺癌、HER2-扩增乳腺癌、鼻咽癌（nasopharagealcancer）、口腔癌、胆管癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、非甲状腺髓样癌、复发性多形性胶质母细胞瘤、1型神经纤维瘤病、CNS癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、唾液腺癌、粘膜黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、晚期转移癌、实体瘤、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、肉瘤、黑素瘤、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胃肠道间质瘤、套细胞淋巴瘤和难治性恶性肿瘤。
本文所用的“实体瘤”被理解为是可以触诊为或使用成像方法检测为具有三维的异常生长的任何致病肿瘤。实体瘤不同于血瘤，如白血病。但是，血瘤的细胞来源于骨髓；因此，产生该癌细胞的组织是缺氧的实体组织。
“肿瘤组织”被理解为是与实体瘤相关的细胞、细胞外基质和其它天然存在的组分。
本文所用的术语“分离的（isolated）”是指基本不含（例如按重量计50%、60%、70%、80%、90%或更多）与该制品获自的组织相关的其它蛋白质、核酸或化合物的制品。
本文所用的术语“样品”是指从对象体内分离出的类似流体、细胞或组织的集合。术语“样品”包括来自对象的任何体液（例如尿、血清、血液、淋巴液、妇科液、囊液、腹水、眼液和通过支气管灌洗和/或腹腔冲洗收集的流体）、腹水、组织样品（例如肿瘤样品）或细胞。其它对象样品包括泪滴、血清、脑脊液、粪便、唾液和细胞提取物。在一个实施方案中，从对象体内取出该样品。在一个具体实施方案中，该样品是尿或血清。在另一实施方案中，该样品不包括腹水或不是腹水样品。在另一实施方案中，该样品不包括腹膜液或不是腹膜液。在一个实施方案中，该样品包含细胞。在另一实施方案中，该样品不包含细胞。通常在分析之前从对象体内取出样品。但是，可以例如使用成像或其它检测方法分析对象体内的肿瘤样品。
本文所用的术语“对照样品”是指任何临床相关的对比样品，包括例如来自未患癌症的健康对象的样品、来自患有比待评估对象轻度或进展更慢的癌症的对象的样品、来自具有另一类型癌症或疾病的对象的样品、来自治疗前的对象的样品、未患病组织（例如非肿瘤组织）的样品、来自相同来源并靠近肿瘤位点的样品等。对照样品可以是随试剂盒提供的纯化样品、蛋白质和/或核酸。此类对照样品可以例如连续稀释以便定量测量受试样品中的分析物。对照样品可包括来自一个或多个对象的样品。对照样品也可以是在更早时间点获自待评估对象的样品。例如，对照样品可以是在癌症发作前、在疾病早期或在施以治疗或一部分治疗前取自待评估对象的样品。对照样品也可以是来自癌症动物模型或来自源于该癌症动物模型的组织或细胞系的样品。可以例如基于任何适当的统计测量，例如包括平均值、中值或众数值的集中趋势测量来测定对照样品中的水平，其由一组测量构成。
本文所用的术语“获得”在本文中被理解为制备、购买或以其它方式拥有。
本文所用的术语“相同”或“一致性”在本文中联系氨基酸或核酸序列使用时是指与对比序列的整个长度内的已知基因或蛋白质序列具有至少30%一致性，更优选40%、50%、60%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%，最优选95%、96%、97%、98%、99%或更高的一致性的任何基因或蛋白质序列。在整个序列中具有高度一致性的蛋白质或核酸序列可以被称为同源。“同源”蛋白也可具有对比蛋白的至少一种生物活性。通常，对蛋白质而言，对比序列的长度为至少10个氨基酸，优选10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、175、200、250或至少300个氨基酸或更多。对核酸而言，对比序列的长度通常为至少25、50、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、800或至少850个核苷酸或更多。
本文所用的“检测”等被理解为是指为鉴别样品中的特定分析物而进行的试验。在样品中检测出的分析物或活性的量可以为零或低于该试验或方法的检出水平。
术语“调节”是指水平的上调（即活化或刺激）、下调（即抑制或遏制）或两者（结合或分开）。“调节剂”是调节用的化合物或分子，并可以是例如激动剂、拮抗剂、活化剂、刺激剂、遏制剂或抑制剂。
术语“表达”在本文中用于表示由DNA产生多肽的过程。该过程包括基因转录到mRNA中和这种mRNA转译到多肽中。根据其使用背景，“表达”可以是指RNA或蛋白质或两者的生成。
术语“基因的表达水平”或“基因表达水平”是指在细胞中由该基因编码的mRNA以及pre-mRNA新生转录物、转录处理中间产物、成熟mRNA(s)和降解产物的水平或蛋白质的水平。
本文所用的“活性水平”被理解为是通过定量、半定量或定性试验测得的蛋白质活性（通常酶活性）的量。通常通过监测在使用产生易检出产物（例如有色产物、荧光产物或放射性产物）的底物的试验中产生的产物量来测定活性。
本文所用的“与对照样品或对象相比改变”被理解为是检出的分析物或诊断或治疗指标（例如标记物）的水平在统计学上不同于来自正常、未治疗或对照样品的样品。对照样品包括例如培养中的细胞、一个或多个实验室试验动物或一个或多个人类对象。选择和测试对照样品的方法在本领域技术人员的能力范围内。分析物可以是由细胞或生物体特征性地表达或产生的天然生成物质（例如抗体、蛋白质）或由报告基因（reporter construct）产生的物质（例如β-半乳糖苷酶或荧光素酶）。根据用于检测的方法，改变的量和度量可变。与对照参考样品相比的改变还可包括与疾病例如癌症相关的或用于诊断疾病例如癌症的一种或多种征兆或症状的改变。统计显著性的测定在本领域技术人员的能力范围内，例如与构成阳性结果的平均值的标准偏差数。
“升高的”或“降低的”是指相对于基于历史正常对照样品的正常值上限（“ULN”）或正常值下限（“LLN”），患者的标记物值。由于对象体内存在的标记物水平是疾病的结果而非治疗的结果，通常不可能提供获自疾病发作前的患者的对照样品。由于不同实验室可能有不同的绝对结果，数值相对于该实验室的正常值上限（ULN）呈现。
标记物的“正常”表达水平是该标记物在未患癌症的对象或患者中的表达水平。在一个实施方案中，“正常”表达水平是指该标记物在常氧状况下的表达水平。
标记物的“过度表达”或“高表达水平”是指在受试样品中的表达水平高于用于评估表达的试验的标准误差，并优选为对照样品（例如来自没有与该标记物相关的疾病，即癌症的健康对象的样品）中的标记物表达水平的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一个实施方案中，将标记物的表达与该标记物在几个对照样品中的平均表达水平进行比较。
标记物的“低表达水平”或“低表达”是指在受试样品中的表达水平至少低于对照样品（例如来自没有与该标记物相关的疾病，即癌症的健康对象的样品）中的标记物表达水平的0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1倍。在一个实施方案中，将标记物的表达与该标记物在几个对照样品中的平均表达水平进行比较。
本文所用的“结合”被理解为是与非特异性结合配偶体相比优先至少102或更多倍、103或更多倍，优选104或更多倍，优选105或更多倍，优选106或更多倍结合到特异性结合配偶体上（例如抗原结合到已知含有同源抗体的样品上）。
本文所用的“测定”被理解为是进行化验或使用诊断方法查明某人或某物的状态，例如某一状况、生物指标、疾病状态或生理学状况的存在、不存在、水平或程度。
本文所用的“开药”被理解为是指示将特定一种或多种药剂给药于对象。
本文所用的术语“响应”被理解为是对治疗剂的治疗具有正响应，其中正响应被理解为是疾病或病况的至少一种征兆或症状减轻（例如肿瘤缩小、肿瘤负荷降低、抑制或降低转移、改善生活质量（“QOL”）、进展时间（“TTP”）延迟、总生存期（“OS”）延长等）或疾病进程减慢或停止（例如停止肿瘤生长或转移，或减慢肿瘤生长或转移速率）。响应还可包括生活质量改善或生存时间或无进展生存期延长。
术语“给药”或“施用”可包括向对象全身或向对象体内或对象上的特定区域递送药物组合物或药剂的任何方法。在本发明的某些实施方案中，静脉、肌内、皮下、皮内、鼻内、经口、经皮或经粘膜施用Hsp90抑制剂。在一个优选实施方案中，静脉给药。可以由许多人配合进行给药。给药包括例如给对象开出待施用的药剂和/或直接或经其它提供指示以通过自行递送，例如通过口服递送、皮下递送、经中心线静脉递送等；或通过由训练有素的专业人员递送，例如静脉递送、肌内递送、肿瘤内递送等摄入特定药剂。
本文所用的术语“高浓度”是指由于SDC-TRAP的结合部分选择性与靶蛋白结合而积聚在本发明的靶细胞中的SDC-TRAP的浓度。在一个实施方案中，该浓度高于没有过度表达靶蛋白的类似细胞中的浓度，例如肺癌细胞 vs 非癌性肺细胞。在另一实施方案中，该浓度在靶细胞中比在没有表达或过度表达靶蛋白的细胞中高。在示例性实施方案中，高浓度是本发明的SDC-TRAP分子不靶向的细胞的1.5、2、3、4、5、10、15、20、50、100、1000倍或更多。
术语“部分（moiety）”通常是指分子的一部分，其可以是分子内导致该分子的特有化学、生物和/或医药性质的官能团、一组官能团和/或特定的原子组。
术语“结合部分”是指可充当治疗剂或生物过程调节剂的低分子量（例如小于大约800、700、600、500、400、300、200或100道尔顿等）有机化合物。结合部分包括可结合到生物聚合物，如蛋白质、核酸或多糖上并充当效应物以改变该生物聚合物的活性或功能的分子。结合部分可具有各种生物功能，充当细胞信号传导分子、作为分子生物学中的工具、作为药品中的药物、作为农业中的农药和发挥许多其它作用。这些化合物可以是天然的（如次生代谢物）或人造的（如抗病毒药）；它们可具有有益的抗病作用（如药物）或可以是有害的（如致畸物和致癌物）。生物聚合物，如核酸、蛋白质和多糖（如淀粉或纤维素）不是结合部分，尽管它们的构成单体 - 分别是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸、氨基酸和单糖 - 通常被视为结合部分。小低聚物也通常被视为结合部分，如二核苷酸、肽，如抗氧化剂谷胱甘肽和二糖，如蔗糖。
本文所用的“蛋白质相互作用结合部分”或“结合部分”是指与预定靶点相互作用的结合部分或其一部分。通过对靶点的一定程度的特异性和/或亲合力实现该相互作用。特异性和亲合力通常是所期望的，尽管在某些情况下较高特异性可补偿较低亲合力，较高亲合力可补偿较低特异性。亲合力和特异性要求随各种因素而变，包括但不限于，靶点的绝对浓度、靶点的相对浓度（例如在癌细胞 vs. 正常细胞中）、效力和毒性、给药途径和/或扩散或转运到靶细胞中。该靶点可以是目标分子和/或位于目标区域中的分子。例如，该靶点可以是治疗靶点和/或位于治疗靶向的区域（例如与正常细胞相比在癌细胞中过度表达的蛋白质）中。在一个特定实例中，靶点可以是伴侣蛋白，如Hsp90，且结合部分可以是Hsp90结合部分（例如治疗部分、细胞毒性部分或成像部分）。优选地，该结合部分会增强、适合于或不会实质减少包括该结合部分的缀合物被动转运到细胞，例如包含靶蛋白的细胞中。
术语“效应物部分”是指在靶点上和/或靶点附近具有效应的分子或其一部分。在各种优选实施方案中，该效应物部分是结合部分或其一部分。效应可包括，但不限于，治疗效应、成像效应和/或细胞毒性效应。在分子或细胞水平，效应可包括，但不限于，促进或抑制靶点的活性、标记靶点和/或细胞死亡。优选地，效应物部分会增强、适合于或不会实质减少包括该效应物部分的缀合物被动转运到包含靶点的细胞中。不同的效应物部分可以一起使用，且根据本发明的治疗剂可包括多于一个效应物部分（例如在根据本发明的单一治疗剂中有两个或更多个不同（或相同）的效应物部分，两种或更多种包括不同效应物部分的根据本发明的治疗剂）。
在一些实施方案中，该效应物部分选自肽基脯氨酰异构酶配体；雷帕霉素、环孢霉素A；类固醇激素受体配体、抗有丝分裂剂、肌动蛋白结合剂、喜树碱、拓扑替康、康普瑞汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、含铂化合物、二甲双胍、HDAC抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂；氮芥；5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物或它们的组合。
在一些实施方案中，该效应物部分选自FK506；雷帕霉素、环孢霉素A、雌激素、孕激素、睾酮、紫杉烷类、秋水仙碱、秋水仙酰胺、诺考达唑、长春花碱、长春新碱、细胞松弛素、拉春库林、鬼笔环肽、来那度胺、泊马度胺、SN-38、拓扑替康、康普瑞汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、二甲双胍、辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、苯达莫司汀、美法仑；5-氟尿嘧啶（5-FU）、vedotin和DM1，或它们的组合。
术语“在细胞内截留的小分子药物缀合物”或“在细胞内截留的结合部分-药物缀合物”或“SDC-TRAP”是指彼此连接或表现得好像彼此连接的结合部分和效应物部分。结合部分和效应物部分可以通过基本任何化学力或物理力，直接（例如结合部分和效应物部分被视为相同分子上的两部分或具有这两种功能的单一部分）或经中间物（例如连接物）连接。例如，结合部分和效应物部分可通过一种或多种共价键、离子键、氢键、疏水作用、偶极-偶极力、离子-偶极力、偶极诱导的偶极力、瞬时偶极诱导的偶极力和/或它们的组合连接。优选地，SDC-TRAP能够被动和/或主动转运到包含靶点的细胞中。此外，本发明的SDC-TRAP分子可包含多个与结合部分缀合的效应物分子。
本文中在结合部分、效应物部分和/或SDC-TRAP的上下文中使用的术语“连接物”或“连接部分”是指连接两个其它部分（例如结合部分和效应物部分）的化学部分。连接物可以共价连接结合部分和效应物部分。连接物可包括可裂解连接物，例如酶可裂解连接物。连接物可包括二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和/或醚连接物。
本文所用的“配体”是可与生物分子形成配合物的物质（例如结合部分）。配体和/或配体-生物分子配合物的形成可具有生物或化学效应，如治疗效应、细胞毒性效应和/或成像效应。
本文所用的“前药”是以非活性或非完全活性形式给药并随后通过代谢过程转化成活性药剂（即药物）的药理学物质。前药可用于改进预期药物如何吸收、分布、代谢和/或排泄。前药也可用于改进预期药物如何选择性地与不是其预期靶点的细胞或过程相互作用（例如降低预期药物，例如化疗药物的不良或非预期作用）。
术语“Hsp90配体或其前药”通常是指结合到Hsp90上并在一些情况下影响Hsp90的分子及其非活性形式（即前药）。Hsp90配体可以是“Hsp90抑制剂”，其被理解为是通过直接与Hsp90相互作用或通过例如防止形成Hsp90/CDC37配合物以抑制Hsp90的至少一种客户蛋白的表达和适当折叠而降低Hsp90的活性的治疗剂。“Hsp90”包括具有大约90千道尔顿质量的热休克蛋白家族的各成员。例如，在人类中，高度保守的Hsp90家族包括胞质Hsp90α和Hsp90β亚型以及存在于内质网中的GRP94和存在于线粒体基质中的HSP75/TRAP1。本文所用的Hsp90抑制剂包括但不限于ganetespib、格尔德霉素（坦螺旋霉素），例如IPI-493，马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素，例如17-AAG（阿螺旋霉素）、KF-55823、根赤壳菌素、KF-58333、KF-58332、17-DMAG、IPI-504、BIIB-021、BIIB-028、PU-H64、PU-H71、PU-DZ8、PU-HZ151、SNX-2112、SNX-2321、SNX-5422、SNX-7081、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497、PF-3823863、PF-4470296、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274、VER-50589、KW-2478、BHI-001、AUY-922、EMD-614684、EMD-683671、XL-888、VER-51047、KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305、MPC-3100、CH-5164840、PU-DZ13、PU-HZ151、PU-DZ13、VER-82576、VER-82160、VER-82576、VER-82160、NXD-30001、NVP-HSP990、SST-0201CL1、SST-0115AA1、SST-0221AA1、SST-0223AA1、新生霉素（C-末端Hsp90i）、herbinmycin A、根赤壳菌素、CCT018059、PU-H71或南蛇藤素（celastrol）。
术语“治疗性部分”是指用于治疗疾病或用于改善生物体的健康状况或在其它方面表现出愈合力的分子、化合物或其片段（例如药剂、药物等）。治疗性部分可以是利用其特定的抗病（例如癌症）作用的天然或合成来源的化学品或其片段。用于治疗癌症的治疗剂可以被称作化疗剂。本文所述的治疗性部分优选是小分子。示例性的小分子治疗剂包括小于800道尔顿、700道尔顿、600道尔顿、500道尔顿、400道尔顿或300道尔顿的那些。
术语“细胞毒性部分”是指对细胞具有毒性或有毒效应或杀死细胞的分子、化合物或其片段。化学疗法和放射疗法是细胞毒性疗法的形式。用细胞毒性部分处理细胞可产生各种结果 - 细胞可能发生坏死、主动停止生长和分化或激活受控细胞死亡的遗传程序（即细胞凋亡）。细胞毒性部分的实例包括，但不限于，SN-38、苯达莫司汀、血管阻断剂（VDA）、阿霉素、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新、氟维司群、拓扑替康或它们的（一个或多个）片段。
术语“成像部分”是指促进为临床和/或研究用途用于成像或用于测量细胞、组织和/或生物体（或其部分或功能）的技术和/或方法的分子、化合物或其片段。成像部分可以通过发射和/或与电磁能、核能和/或机械能（例如超声中的声波）的相互作用产生例如信号。成像部分可用于例如各种放射学、核医学、内窥镜检查、热成像、摄影术、光谱学和显微镜方法。
“药物缀合物”是指包括与效应物部分缔合在一起的结合部分（例如Hsp90-靶向部分）的非天然存在的分子，其中这两种组分也可以直接或经连接基团彼此共价键合。
术语“药物”是指影响任何生物过程的任何活性剂。对本申请而言被视为药物的活性剂是表现出药理学活性的试剂。药物的实例包括用于病情的预防、诊断、缓解、治疗或治愈的活性剂。
“药理学活性”是指调节或改变生物过程以造成表型变化，例如细胞死亡、细胞增殖等的活性。
“药代动力学性质”是指描述活性剂在生物体或宿主中的处置（disposition）的参数。
“半衰期”是指所给药物的一半通过生物过程，例如代谢、排泄等清除所需的时间。
术语“效力”是指特定活性剂在其预期用途中的效能，即给定活性剂带来其预期药理学效应的能力。
在细胞内截留的结合部分-效应物部分药物缀合物（SDC-TRAP）
本发明提供SDC-TRAP以及SDC-TRAP组合物、试剂盒及其使用方法。SDC-TRAP包括与效应物部分（例如药理剂，如药物或成像剂）缀合的结合部分（例如结合部分，如配体）。这两个部分可通过连接物，例如共价键合的连接基团连接。SDC-TRAP可用于各种治疗、成像、诊断和/或研究用途。在癌症疗法的一个示例性实例中，SDC-TRAP可以是与效应物部分如治疗剂或细胞毒性剂缔合的Hsp90-结合部分如Hsp90配体或抑制剂的药物缀合物。
在各种实施方案中，SDC-TRAP的特征还在于结合部分（例如靶向部分）和效应物部分不同，以使该药物缀合物可以被视为通过连接两个不同部分制成的异二聚体化合物。就功能而言，SDC-TRAP分子具有靶向功能和效应物功能（例如治疗、成像、诊断）。这些功能由不同（或在一些情况下相同）的相应化学部分提供。SDC-TRAP可包括与任何一个或多个效应物部分缀合的任何一个或多个结合部分。在一些实施方案中，组合物或方法可包括两个或更多个结合部分和/或两个或更多个效应物部分的组合（例如联合疗法和/或多靶点疗法），其具体体现为一种或多种不同类型的SDC-TRAP。
在各种实施方案中，SDC-TRAP的特征还在于其被动扩散和/或主动转运到目标靶细胞中的能力。SDC-TRAP的扩散和/或转运性质可以至少部分来源于SDC-TRAP的离子、极性和/或疏水性质。在优选实施方案中，SDC-TRAP主要通过被动扩散进入细胞。SDC-TRAP的扩散和/或转运性质可以至少部分来源于SDC-TRAP、结合部分、效应物部分的分子量和/或结合部分和效应物部分之间的分子量相似性。SDC-TRAP合意地小，例如与抗体-药物缀合物（“ADC”）相比。例如，SDC-TRAP的分子量可以小于大约1600、1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500或400道尔顿。结合部分和效应物部分可以各自小于大约1000、900、800、700、600、500、400、300或200道尔顿。结合部分和效应物部分的大小可以大致相等（例如分子量相差小于400、350、300、250、200、150、100或50道尔顿）。
与施用包含相同效应物部分的非靶向药物相比，通过SDC-TRAP递送效应物分子可产生更大效力，因为SDC-TRAP可通过结合部分与其靶点的缔合更长时间定位于所需靶点。这样的定位可以使效应物部分在靶细胞和/或组织中经更长时间呈活性和/或被释放。可以通过连接物部分的精心设计选择这种反响时间。相比之下，由于在细胞内缺乏“锚”，该药物的单独体内给药更倾向于在给定靶细胞和/或组织中具有较短反响时间 – 如果其的确转移到细胞中的话。
部分由于它们包含靶向部分并且尺寸相对较小，SDC-TRAP可以有效地被靶细胞摄取或内化。相反，ADC的摄取或内化相对低效，其必须应对有限的抗原表达和该分子的抗体部分的相对低效的内化机制。Hsp90提供了SDC-TRAP与传统ADC之间的差别的良好示例。作为比较，放射性标记的单克隆抗体在患者肿瘤处的定位率低，大约为注射剂量的0.003–0.08%/克肿瘤。相比之下，在小鼠异种移植瘤中测得高得多的SDC-TRAP积聚率（注射剂量的15–20%/克肿瘤）。
本发明的SDC-TRAP药物缀合物与靶向药物中的现有技术状况相比代表重大的进展。SDC-TRAP在许多治疗、成像和诊断应用中具有广泛用途。如上文论述，SDC-TRAP有利地比ADC小，能更好地渗透实体瘤和更快速地从正常组织中清除（例如降低的毒性）。可以使用本领域普通技术人员掌握的方法和原理进行SDC-TRAP的设计（例如结构-性质关系），考虑到所涉及的更简单的化学，也容易提供用于靶向疗法的指南（companion）成像诊断学。
本发明的SDC-TRAP以SDC-TRAP选择性靶向过度表达靶蛋白的靶细胞为特征。这导致SDC-TRAP分子在靶细胞中与在非靶向细胞中相比的高细胞内浓度。本发明的SDC-TRAP还以SDC-TRAP在非靶向细胞中的低浓度为特征。
一个示例性实施方案涉及与螯合剂（即效应物部分，对于金属如In或Gd，缀合物可充当该缀合物靶向的细胞/组织的成像剂）连接的Hsp90结合部分的缀合物。另一示例性实施方案涉及与化疗剂（即效应物部分，例如SN-38）连接的Hsp90结合部分的缀合物。或者，设想了一种示例性SDC-TRAP，其中带有放射性标记的卤素（例如碘同位素）的Hsp90靶向部分可用于使该缀合物靶向的细胞/组织成像，且效应物部分可以是用于治疗靶向细胞/组织的药物。因此可以通过将治疗的组织成像并检查该图像中是否存在标记的缀合物来测定治疗的进程。这样的实施方案容易适用于基本任何癌症或其它化疗靶点。可以根据它们在靶细胞或组织中的存在和/或它们在靶细胞或组织中的相对丰度（例如疾病相关的细胞 vs 正常细胞）选择用于靶向特定细胞或组织的分子靶点（例如与结合部分相互作用）。
本发明的SDC-TRAP分子代表一类新型药物。SDC-TRAP的一个特定优点在于可以将它们设计成由于结合部分的分子靶点在细胞中的相对过度表达或存在而将效应物部分（例如化疗药物）选择性递送到靶向细胞中。在结合部分结合分子靶点后，效应物部分此后可有效（例如通过连接结合部分和效应物部分的连接物部分的裂解）作用于细胞。相应地，SDC-TRAP利用与本领域中当前使用的策略（例如使用HPMA共聚物-Hsp90i缀合物、Hsp90i前药、纳米粒子-Hsp90i缀合物或胶束方法向细胞递送Hsp90抑制剂）不同的机制。
SDC-TRAP也可以通过下式描述：
结合部分-L-E，
其中“结合部分”是蛋白质相互作用结合部分；L是缀合或连接部分（例如键或连接基团）；且E是效应物部分。在下文的附加示例中论述了这些要素。但是，尽管可以单独论述各要素的特征，SDC-TRAP的设计和选择可涉及各要素的特征（例如扩散、结合和效应）的相互影响和/或累积作用。
一旦本发明的SDC-TRAP分子进入靶细胞，即从SDC-TRAP中释放效应物分子。在一个实施方案中，该效应物分子直到从SDC-TRAP中释放才具有活性。相应地，一旦SDC-TRAP分子进入靶细胞，在游离和结合的SDC-TRAP分子之间存在平衡。在一个实施方案中，只有在SDC-TRAP未与靶蛋白缔合时才从SDC-TRAP中释放效应物部分。例如，当SDC-TRAP分子未结合时，胞内酶可进入连接物区，由此释放效应物部分。或者，游离SDC-TRAP分子能够通过例如连接结合部分和效应物部分的键或连接物的水解而释放效应物分子。
相应地，可以通过利用以不同亲合力与靶蛋白结合的结合部分来控制效应物分子释放速率和释放的效应物分子的量。例如，以较低亲合力与靶蛋白结合的结合部分将会游离，以致未结合的细胞内SDC-TRAP的浓度较高，由此带来较高的游离效应物分子浓度。因此，在至少一个实施方案中，不可逆结合的结合部分与本发明的某些方面，例如其中效应物分子的释放基于游离的细胞内SDC-TRAP分子的那些实施方案不相容。
在一个实施方案中，SDC-TRAP具有有利的安全状况，例如当与例如单独的结合部分或效应物分子相比时。安全状况提高的一个原因是没有进入靶细胞的SDC-TRAP分子的快速清除。
在实施例中阐述了许多示例性SDC-TRAP分子。具体描述了许多Hsp90特异性的SDC-TRAP分子并用于表明SDC-TRAP分子的效力。
结合部分
结合部分的主要作用是通过结合到靶细胞或组织中或上的分子靶点而确保SDC-TRAP向其靶点递送其有效负荷（payload）-效应物部分。在这方面，该结合部分不一定对靶点也具有效应（例如在Hsp90-靶向部分的情况下，以Hsp90is的已知方式抑制Hsp90，即表现出药理学活性或干扰其功能），但在一些实施方案中，该结合部分确实对靶点具有效应。相应地，在各种实施方案中，SDC-TRAP的活性仅归因于对（一个或多个）靶细胞发挥药理学效应的效应物部分，该靶向（一个或多个）靶细胞的药物缀合物更好地促进该效应。在另一些实施方案中，SDC-TRAP的活性部分归因于结合部分 – 即该结合部分可具有超出靶向以外的效应。
结合部分的分子靶点可以是或不是许多生物分子，例如脂质的配合物或结构的一部分，其中该配合物或结构可包括脂蛋白、脂双层等。但是，在许多实施方案中，该结合部分与之结合的分子靶点是游离的（例如胞浆球状蛋白质和/或不是大分子组装物或聚集体的一部分）。本发明可以利用分子靶点在高生理学活性位置（例如肿瘤学过程中的Hsp90）的选择性富集。例如，如果药物靶点是细胞内药物靶点，相应的分子靶点（例如Hsp90）可存在于细胞内。同样地，如果药物靶点是细胞外药物靶点，相应的分子靶点（例如Hsp90）可以在细胞外、邻近或与靶细胞或组织的胞外细胞膜缔合。
在各种实施方案中，结合部分可作用于靶细胞或组织（例如实际上抑制Hsp90的Hsp90-靶向部分，例如Hsp90i的情况）。在这样的实施方案中，结合部分的药理学活性有助于、补充或增进效应物部分的药理学活性。这样的实施方案由于提供了可通过同时实现联合疗法和靶向的益处的单一SDC-TRAP的给药而进行的疗法从而超越了联合疗法（例如Hsp90i和第二种药物如ganetespib或克唑替尼的癌症联合疗法）的优点。此类SDC-TRAP的其它实例包括Hsp90i（如ganetespib）和第二种抗癌药，如多西他赛或紫杉醇（例如在NSCLC中）；BEZ235（例如在黑素瘤、前列腺癌和/或NSCLC中）；坦西莫司（例如肾细胞癌（RCC）、结肠癌、乳腺癌和/或NSCLC）；PLX4032（例如在黑素瘤中）；顺铂（例如结肠癌、乳腺癌）；AZD8055（例如在NSCLC中）；和克唑替尼（例如ALK+ NSCLC）的缀合物。
可通过审慎选择结合部分和效应物部分来实现一系列药物活性。例如，为了治疗实体瘤，例如结肠癌，往往需要与其它药物联合的高连续剂量的抗代谢物，如卡培他滨或吉西他滨。可以设计含有对Hsp90具有较低结合亲合力或抑制活性（例如通过HER2降解试验测定）的Hsp90-靶向部分的缀合物以满足这一需要。此类缀合物可包含强有力的抗代谢物如5-FU形式的效应物部分以提供可相对频繁给药的高剂量缀合物。由于本发明的SDC-TRAP的血浆稳定性和Hsp90-靶向部分向所需细胞或组织递送抗代谢物的能力，这种方法不仅实现在肿瘤处提供高剂量的抗代谢物片段的目标，还降低了该药物本身独立给药的毒性。
在要用拓扑替康或伊立替康之类的药物治疗实体瘤，如SCLC或结肠直肠癌的实施方案中，可以仅施用低剂量的药物。由于这些药物的极高固有活性，SDC-TRAP应被设计为在靶组织处提供低剂量的此类药物。在这种情况下，例如，对Hsp90具有较高结合亲合力或抑制活性（例如通过HER2降解试验测定）的Hsp90-靶向部分足以使该药物以极高水平保持存在于组织中，以确保足够的药物到达所需靶组织并由于低剂量而留在所需靶组织中。
在结合部分的分子靶点是Hsp90的各种示例性实施方案中，该结合部分可以是Hsp90-靶向部分，例如结合Hsp90的三唑/间苯二酚基化合物，或结合Hsp90的间苯二酚酰胺基化合物，例如ganetespib、AUY-922或AT-13387。在另一实施方案中，该结合部分可以有利地是式(I)的Hsp90-结合化合物：
其中
R1可以是烷基、芳基、卤化物、羧酰胺或磺酰胺；R2可以是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中当R2是六元芳基或杂芳基时，R2在相对于三唑环上的连接点的3-和4-位处被取代，经其连接连接物L；且R3可以是SH、OH、-CONHR4、芳基或杂芳基，其中当R3是六元芳基或杂芳基时，R3在3或4位处被取代。
在另一实施方案中，该结合部分可以有利地是式(II)的Hsp90-结合化合物：
其中
R1可以是烷基、芳基、卤代、羧酰胺基、磺酰胺基；且R2可以是任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。此类化合物的实例包括5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，该结合部分可以有利地是式(III)的Hsp90-结合化合物：
其中
X、Y和Z可以独立地为CH、N、O或S（具有适当的取代度并满足相应原子的化合价和该环的芳香度）；R1可以是烷基、芳基、卤化物、羧酰胺基或磺酰胺基；R2可以是取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中连接物L直接连接这些环或连接到这些环上的延伸取代基上；R3可以是SH、OH、NR4R5和-CONHR6，效应物部分可与之连接；R4和R5可以独立地为H、烷基、芳基或杂芳基；且R6可以是具有最少1个可供效应物部分与之连接的官能团的烷基、芳基或杂芳基。此类化合物的实例包括AUY-922：。
在另一实施方案中，该结合部分可以有利地是式(IV)的Hsp90-结合化合物：
其中
R1可以是烷基、芳基、卤代、羧酰胺基或磺酰胺基；R2和R3独立地为任选被羟基、卤素、C1-C2烷氧基、氨基、单-和二-C1-C2烷基氨基中的一个或多个取代的C1-C5烃基；5-至12-元芳基或杂芳基；或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元单环杂环基团，其中最多5个环成员选自O、N和S。此类化合物的实例包括AT-13387：
。
在某些实施方案中，为了增强该药物缀合物的生物利用率或递送，该结合部分可以是Hsp90-结合化合物的前药。图1显示所例举的Hsp90-靶向部分可以如何合适地在一个或多个位置修饰以增强该缀合物的物理、药代动力学或药效学性质。
合适的Hsp90-靶向部分的具体实例包括格尔德霉素，例如IPI-493、马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素，例如17-AAG 、KF-55823 、根赤壳菌素、KF-58333 、KF-58332、17-DMAG 、IPI-504 、BIIB-021 、BIIB-028、PU-H64 、PU-H71 、PU-DZ8 、PU-HZ151、SNX-2112 、SNX-2321 、SNX-5422 、SNX-7081 、SNX-8891、SNX-0723 、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497 、PF-3823863、PF-4470296 、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274 、VER-50589 、KW-2478、BHI-001、AUY-922 、EMD-614684 、EMD-683671、XL-888、VER-51047 、KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305 、MPC-3100 、CH-5164840 、PU-DZ13 、PU-HZ151、PU-DZ13 、VER-82576 、VER-82160 、VER-82576 、VER-82160、NXD-30001 、NVP-HSP990 、SST-0201CL1 、SST-0115AA1 、SST-0221AA1 、SST-0223AA1 、新生霉素（C-末端Hsp90i）。其它Hsp90-靶向部分的选择在本领域普通技术人员的掌控范围内。适合其它分子靶点和/或其它用途的结合部分的选择同样在本领域普通技术人员的能力范围内。
另外，Hsp90靶向部分可用于构建用于治疗炎症的SDC-TRAP分子。例如，包含全文由此并入本文作为参考的美国专利公开2010/0280032的表5、6和7中所示的化合物或其中任何式的化合物或其互变异构体、可药用盐、溶剂合物、包合物、水合物、多晶型物或前药的结合部分抑制Hsp90的活性并由此造成Hsp90客户蛋白的降解。任何这些化合物可偶联到效应物分子上以形成SDC-TRAP。糖皮质激素受体是Hsp90的客户蛋白并在其为能够结合糖皮质激素配体，如皮质醇的构象时结合到Hsp90上。一旦糖皮质激素结合到GR上，该受体与Hsp90分离并易位到核上，在此其调节基因表达以减少炎性反应，如促炎细胞因子生成。因此，可向需要免疫抑制的患者和具有炎性疾病和自身免疫疾病的患者给予糖皮质激素。遗憾地，尽管糖皮质激素有效缓解炎症，但它们具有许多严重的副作用，包括骨质疏松、肌肉萎缩、高血压、胰岛素抵抗、躯向心性肥胖和脂肪重新分布和抑制创伤修复。Hsp90的抑制使GR活性改变，这与对糖皮质激素观察到的那些类似地使炎性反应减少。但是，由于减轻炎症的机制不同于糖皮质激素，预计会减少或消除糖皮质激素治疗的一些或所有副作用。
效应物部分
效应物部分可以是可与结合部分缀合并在由此缀合的状态下递送至结合部分的分子靶点的任何治疗剂或成像剂。效应物分子在一些情况下需要连接部分用于缀合（例如无法直接与结合部分缀合）。类似地，效应物分子在一些情况下阻碍或降低结合部分和/或SDC-TRAP到达靶点的能力，只要SDC-TRAP仍可作用于靶点。但是，在优选实施方案中，效应物部分容易缀合并有益于递送至并作用于靶点。
在各种实施方案中，SDC-TRAP，经由效应物部分，可具有不同于简单被动扩散的其它细胞渗透方式。这样的实例是包括抗叶酸剂或其片段（例如替莫唑胺、米托唑酰胺（mitozolamide）、氮芥、雌莫司汀或盐酸氮芥（chloromethine））作为效应物部分的SDC-TRAP。在这种情况下，结合部分（例如Hsp90抑制剂）与培美曲塞（或其叶酸识别片段）的缀合物会发生叶酸受体介导的胞吞作用而非被动扩散。一旦在靶细胞中，SDC-TRAP可经其结合部分（例如Hsp90抑制剂）结合分子靶点（例如Hsp90蛋白质）。
如下文更详细描述，效应物部分可包含可被修饰和/或参与共价连接到结合部分上而不会明显不利地影响该结合部分与其靶点结合的能力的区域。效应物部分可以是在与结合部分缀合时基本保持活性的药物分子或其衍生物。要认识到，具有原本良好和合意活性的药物经证实难以照常规给药（例如由于在到达它们的靶点之前在体内的不良生物利用率或不合意的副作用） – 这样的药物可被“再开发”用作本发明的SDC-TRAP中的效应物部分。
效应物部分的实例包括：肽基脯氨酰异构酶配体，例如FK506；雷帕霉素、环孢霉素A等；类固醇激素受体配体，例如天然存在的类固醇激素，如雌激素、孕激素、睾酮等，以及它们的合成衍生物和模拟物；结合到细胞骨架蛋白上的结合部分，例如抗有丝分裂剂，如紫杉烷类、秋水仙碱、秋水仙酰胺、诺考达唑、长春花碱和长春新碱、肌动蛋白结合剂，如细胞松弛素、拉春库林、鬼笔环肽等；来那度胺、泊马度胺、喜树碱，包括SN-38、拓扑替康、康普瑞汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、含铂化合物、二甲双胍、HDAC抑制剂（例如辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA））、胸苷酸合成酶抑制剂，如甲氨蝶呤、培美曲塞和雷替曲塞；氮芥，如苯达莫司汀和美法仑；5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物；和用于ADC药物的试剂，如vedotin和DM1。
该效应物部分可获自天然存在或合成的分子库，包括经组合方式生成的化合物库，即化合物多样性组合库。当获自这些库时，所用效应物部分已在适当的活性筛选试验中表现出一定的合意活性。据设想，在另一些实施方案中，该药物缀合物可包括多于一个效应物部分，为药物化学家提供更大的灵活性。连接到结合部分（例如Hsp90-靶向部分）上的效应物部分的数目通常仅受限于结合部分（例如Hsp90-靶向部分）和/或可用于连接至效应物部分的任何连接部分上的位点数；空间考虑，例如可实际连接到结合部分（例如Hsp90-靶向部分）上的效应物部分的数目；和保持药物缀合物结合到分子靶点（例如Hsp90蛋白）上的能力。在图2中可以参见双效应物部分的药物缀合物的一个实例。
该效应物部分可源自的具体药物包括：精神药理剂，如中枢神经系统抑制剂，例如全身麻醉药（巴比妥酸盐、苯二氮䓬类、类固醇、环己酮衍生物和其它各种试剂）、镇静催眠药（苯二氮䓬类、巴比妥酸盐、哌啶二酮类和三酮类、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯类、醛和衍生物、酰胺、无环酰脲、苯并氮䓬类和相关药物、吩噻嗪类等）、中央随意肌张力改变药物（抗惊厥剂，如乙内酰脲、巴比妥酸盐、噁唑烷二酮、琥珀酰亚胺、酰脲、戊二酰亚胺、苯二氮䓬类、仲醇和叔醇、二苯并氮杂䓬衍生物、丙戊酸和衍生物、GABA类似物等）、镇痛药（吗啡和衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物、苯基哌啶、2,6-甲烷-3-benzazocaine衍生物、二苯基丙基胺和电子等排物、水杨酸类、对氨基酚衍生物、5-吡唑啉酮衍生物、芳基乙酸衍生物、芬那酸类和电子等排物等）和止吐药（抗胆碱能药物、抗组胺药、抗多巴胺类药等）；中枢神经系统兴奋剂，例如兴奋剂（呼吸兴奋剂、惊厥兴奋剂、精神运动兴奋剂）、麻醉药品拮抗剂（吗啡衍生物、东罂粟碱衍生物、2,6-甲烷-3-benzoxacine衍生物、吗啡喃衍生物）、益智药；精神药理学药物/精神药物，例如抗焦虑镇静剂（苯二氮䓬类、氨基甲酸丙二醇酯）、抗精神病药（吩噻嗪衍生物、硫代黄嘌呤衍生物、其它三环化合物、丁酰苯衍生物和电子等排物、二苯基丁基胺衍生物、取代苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等）、抗抑郁药（三环化合物、MAO抑制剂等）；
呼吸道药物，例如中枢性镇咳药（阿片生物碱和它们的衍生物）；免疫抑制剂；药理动力学制剂，如周围神经系统药物，例如局部麻醉药（酯衍生物、酰胺衍生物）；作用于突触或神经效应器连接点的药物，例如胆碱能剂、胆碱能阻滞剂、神经肌肉阻断剂、肾上腺素能药、抗肾上腺素能剂；平滑肌活性药物，例如解痉剂（抗胆碱能药物、向肌肉性解痉剂）、血管扩张剂、平滑肌兴奋剂；组胺和抗组胺药，例如组胺及其衍生物（倍他唑）、抗组胺药（H1-拮抗剂、H2-拮抗剂）、组胺代谢药；心血管药物，例如强心剂（植物提取物、丁烯酸内酯、pentadienolids、来自格木属物种的生物碱、离子载体、-肾上腺素能受体兴奋剂等）、抗心律失常药、抗高血压药、降血脂剂（氯贝酸衍生物、烟酸衍生物、激素和类似物、抗生素、水杨酸和衍生物）、抗静脉曲张药、止血剂；化疗剂，如抗感染剂，例如杀外寄生物药（氯化烃、pyrethins、硫化化合物）、驱肠虫药、抗原虫剂、抗疟药、抗阿米巴药、抗利什曼虫药、抗毛滴虫剂、抗锥体虫剂、磺胺类药、抗分支杆菌药、抗病毒化疗剂等和细胞抑制剂，即抗肿瘤剂或细胞毒性药物，如烷基化剂，例如盐酸氮芥（氮芥、氮芥、HN2）、环磷酰胺（Cytovan、Endoxana）、异环磷酰胺（IFEX）、苯丁酸氮芥（Leukeran）、美法仑（苯丙氨酸氮芥、L-溶肉瘤素、Alkeran、L-PAM）、白消安（马利兰）、噻替派（三亚乙基硫代磷酰胺）、卡莫司汀（BiCNU、BCNU）、洛莫司汀（CeeNU、CCNU）、链脲菌素（Zanosar）等；植物生物碱，例如长春新碱（Oncovin）、长春花碱（Velban、Velbe）、紫杉醇（紫杉酚）等；抗代谢物，例如甲氨蝶呤（MTX）、巯基嘌呤（Purinethol、6-MP）、硫鸟嘌呤（6-TG）、氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷（Cytosar-U、Ara-C）、阿扎胞苷（Mylosar、5-AZA）等；抗生素，例如更生霉素（放线菌素D、Cosmegen）、阿霉素（Adriamycin）、柔红霉素（duanomycin、Cerubidine）、伊达比星（Idamycin）、博来霉素（Blenoxane）、普卡霉素（光神霉素、Mithracin）、丝裂霉素（Mutamycin）等和其它抗细胞增殖剂，例如羟基脲（Hydrea）、丙卡巴肼（Mutalane）、达卡巴嗪（DTIC-Dome）、顺铂（Platinol）、卡铂（Paraplatin）、天冬酰胺酶（Elspar）、依托泊苷（VePesid、VP-16-213）、Amsarcrine（AMSA、m-AMSA）、米托坦（Lysodren）或米托蒽醌（Novatrone）等；
抗炎药；抗生素，例如：氨基糖苷类，例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁酰苷菌素、地贝卡星、双氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、紫苏霉素、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素；酰胺醇类，例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和theimaphenicol；安莎霉素类，例如利福酰胺、利福平、利福霉素、利福喷汀、利福昔明；β-内酰胺类，例如碳头孢烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、头霉素类、单环β-内酰胺类、oxaphems、青霉素；林可酰胺类，例如克林霉素、林可霉素；大环内酯类，例如克拉霉素、地红霉素、红霉素等；多肽类，例如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素等；四环素类，例如阿哌环素、氯四环素、氯莫环素等；合成抗菌剂，如2,4-二氨基嘧啶、硝基呋喃类、喹诺酮及其类似物、磺胺类药、砜；
抗真菌剂，如：多烯类，例如两性霉素B、杀念珠菌素、制皮菌素、菲律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素；合成抗真菌剂，如烯丙胺，例如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬；咪唑类，例如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯苄达唑等，硫代氨基甲酸酯类，例如托西拉酯，三唑类，例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑；
驱肠虫药，如：槟榔碱、绵马素、绵马酚、双氯酚、恩贝酸、苦苏苦素、napthalene、氯硝柳胺、石榴碱、奎纳克林、土木香内酯、阿莫卡嗪、硝硫氰胺、驱蛔素、苄酚宁、双硫氰苯、四氯化碳、香芹酚、环苯达唑、乙胺嗪等；
抗疟药，如：醋氨苯砜、阿莫地喹、蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、比比林、小檗碱、印度当药、氯胍、氯喹、氯丙胍、金鸡纳、辛可尼丁、辛可宁、环氯胍、龙胆苦苷、卤泛群、羟基氯喹、盐酸甲氟喹、3-甲醋氨苯胂、扑疟喹、甲氧胺喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎尼丁、奎宁、喹西特、喹啉、砷酸氢二钠；和
抗原虫剂，如：氯甲氧吖胺、替硝唑、异丙硝唑、乙睇胺、喷他脒、乙酰胂胺、醋胺硝唑、茴香霉素、硝呋太尔、替硝唑、苯立达唑、苏拉明等。
缀合和连接部分
本发明的结合部分和效应物部分可以例如经连接物或连接部分L缀合，其中L可以是键或连接基团。例如，在各种实施方案中，结合部分和效应物部分直接结合或是单个分子的一部分。或者，连接部分可提供结合部分与效应物部分之间的共价连接。连接部分与直接键一样可实现结合部分与效应物部分之间，和/或SDC-TRAP与其分子靶点之间的所需结构关系。连接部分可以是惰性的，例如在结合部分的靶向和效应物部分的生物活性方面。
可以使用本文所述的亲合力、特异性和/或选择性试验确定适当的连接部分。可以根据例如尺寸选择连接部分，以提供具有如上所述的尺寸特征的SDC-TRAP。在各种实施方案中，连接部分可以选自或源自已知的化学连接物。连接部分可包含在任一端以能够共价键合到药物或配体部分上的反应性官能团封端的间隔基。相关间隔基包括脂族和不饱和烃链、含杂原子如氧（醚，如聚乙二醇）或氮（多胺）的间隔基、肽、碳水化合物、可能含有杂原子的环状或无环体系。间隔基还可由与金属结合的配体构成以使金属离子的存在将两个或更多个配体配位以形成配合物。具体的间隔基元件包括：1,4-二氨基己烷、苯撑二甲基二胺、对苯二甲酸、3,6-二氧杂辛二酸、乙二胺-N,N-二乙酸、1,1'-亚乙基双(5-氧代-3-吡咯烷甲酸)、4,4'-亚乙基二哌啶。潜在的反应性官能团包括亲核官能团（胺、醇、硫醇、酰肼）、亲电子官能团（醛、酯、乙烯基酮、环氧化物、异氰酸酯、马来酰亚胺）、能发生环加成反应、形成二硫键或与金属结合的官能团。具体实例包括伯胺和仲胺、异羟肟酸、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基琥珀酰亚胺碳酸酯、氧羰基咪唑、硝基苯基酯、三氟乙基酯、缩水甘油醚、乙烯基砜和马来酰亚胺。可用于SDC-TRAP的具体连接部分包括二硫化物和稳定的硫醚部分。
在各种实施方案中，连接部分可裂解，例如酶可裂解。可裂解连接物可用于在SDC-TRAP内化后在靶细胞内释放效应物部分。连接部分的易裂解性可用于控制效应物分子的递送。例如，可以选择连接部分以提供效应物部分在靶细胞中随时间的缓释或延长释放（例如氨基甲酸酯连接部分可能通过用于裂解其它氨基甲酸酯前药，如卡培他滨或伊立替康的相同细胞过程被羧酸酯酶酶裂解）。在这些和各种其它实施方案中，连接部分可以表现出充足稳定性以确保良好的靶特异性和低全身毒性，但不会如此稳定以致降低SDC-TRAP的效能和效力。
在美国专利No. 6,214,345（Bristol-Myers Squibb）、美国专利申请2003/0096743和美国专利申请2003/0130189（都属于Seattle Genetics）、de Groot等人, J.Med. Chem. 42, 5277 (1999)；de Groot等人, J. Org. Chem. 43, 3093 (2000)；deGroot等人, J. Med. Chem. 66, 8815, (2001)；WO 02/083180（Syntarga）；Carl等人, J.Med. Chem. Lett. 24, 479, (1981)；Dubowchik等人, Bioorg & Med. Chem. Lett. 8,3347 (1998)和Doronina等人, BioConjug Chem. 2006；Doronina等人, Nat Biotech2003中描述了示例性连接物。
靶点和相应的SDC-TRAP的识别和选择
本发明提供包括与结合部分缀合的效应物部分的一大类药理学化合物，所述结合部分将所述效应物部分导向相关的生物靶点。尽管使用缀合到细胞毒性剂效应物部分上的Hsp90抑制剂结合部分治疗癌症是本发明的一个示例，但SDC-TRAP从根本上来说在它们的组成和用途方面更广泛。
在各种实施方案中，被导向生物靶点的这一大类SDC-TRAP药理学化合物具有下列性质：
生物靶点（目标细胞和/或组织靶点，例如肿瘤）应可被效应物部分作用，且该效应物部分应该是已知的或是为该生物靶点开发的（例如肿瘤的化疗剂）；生物靶点应与分子靶点（例如独特体现在生物靶点中的能被特异性结合的生物分子）缔合，该分子靶点与结合部分特异性相互作用且该结合部分应该是已知的或是为该分子靶点开发的（例如生物分子的配体）；且效应物部分和结合部分应该可以偶联并在偶联后应该基本保持它们各自的活性。此外，该缀合物应该能够到达分子靶点并与分子靶点相互作用，并且在临床应用中应该适合给药于对象（例如对象可耐受治疗有效剂量）。
在下表中列出用于各种病况/病状的治疗性分子靶点（即结合部分的结合配偶体）的实例。可以基于给定的分子靶点选择合适的结合部分和/或可以基于给定的病况/疾病选择合适的效应物部分。在一些情况下，可以使用FDA批准的治疗剂作为效应物部分（即其中FDA批准的治疗剂是如本文所述的效应物部分，例如结合部分并且不是抗体）。
病况/病状 分子靶点 FDA批准的治疗 剂
急性同种异体移植排斥（肾移植） CD3E 莫罗单抗
肢端肥大症 生长抑素受体1 奥曲肽
光化性角化病 toll样受体7 咪喹莫特
急性冠脉综合征 P2Y12 ADP-受体 Brilinta
急性心肌梗塞 纤溶酶原 瑞替普酶
α1-蛋白酶抑制剂（A1-PI）缺乏症 中性粒细胞表达的弹性蛋白酶 α-1蛋白酶抑制剂
阿尔茨海默氏症 BACE1
阿尔茨海默氏症 可溶性APP α和APP β
贫血 促红细胞生成素受体 阿法依泊汀
慢性稳定性心绞痛 钙通道，电压依赖性，L型，α 1C亚基 尼卡地平
不稳定性心绞痛 P2Y12 ADP-受体 Brilinta
遗传性血管性水肿 激肽释放酶1 艾卡拉肽（Ecallantide）
急性遗传性血管性水肿 缓激肽B2受体 艾替班特
强直性脊柱炎 肿瘤坏死因子 英夫利昔单抗
Anticoagulant 丝氨酸蛋白酶肽酶抑制剂，进化枝D（肝素辅因子），成员1 阿地肝素（撤回）
心律失常（心室性） 钾电压门控通道，亚家族H（eag相关），成员2 普罗帕酮
心律失常 钙通道，电压依赖性，P/Q型，α 1A亚基 苄普地尔
关节炎/风湿性疾病 二氢乳清酸脱氢酶（醌） 来氟米特
关节炎/风湿性疾病 白细胞介素1受体，I型 阿那白滞素
哮喘 半胱氨酰白三烯受体1 萘多罗米
哮喘 IgE抗体 奥马珠单抗
非典型溶血性尿毒综合征（aHUS） 补体成分5 依库珠单抗
脱发 类固醇-5-α-还原酶，α多肽1（3-氧代-5 α-类固醇δ4-脱氢酶α1） 非那雄胺
良性前列腺增生 类固醇-5-α-还原酶，α多肽1（3-氧代-5 α-类固醇δ4-脱氢酶α1） 非那雄胺
骨/椎骨折预防 TGF-β活化激酶1/MAP3K7结合蛋白2 -
乳腺癌 ER（雌激素受体）
乳腺癌 HER-2/neu 曲妥珠单抗(HER-2)
乳腺癌 微管蛋白，β1 class VI 紫杉醇
乳腺癌 染色质域解旋酶DNA结合蛋白1 表柔比星
乳腺癌 微管蛋白 Halaven
乳腺/卵巢癌 BRCA基因
慢性支气管炎 磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂 罗氟司特
心脏缺血状况 整合素，β3（血小板糖蛋白IIIa，抗原CD61） 阿昔单抗
癌症 CD74；Trop-2；CEACAM6
癌症 EGFR
心血管病 基质金属蛋白酶
心血管病 VKORC1
心血管病 LDL
颈部肌张力障碍 囊泡相关膜蛋白1（小突触泡蛋白1） B型肉毒杆菌毒素
Chemoprotectant 碱性磷酸酶，胎盘样2 氨磷汀
慢性粒细胞性白血病 干扰素（α，β和ω）受体1 干扰素α-2a
慢性阻塞性肺病 磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂 罗氟司特
归因于上运动障碍的慢性痉挛 ryanodine受体1（骨骼） 丹曲林
结肠癌 鸟苷酸环化酶2C
结肠直肠癌 EGFR
结肠直肠癌 KRAS
结肠直肠癌 CEA
充血性心力衰竭 B-型钠尿肽
充血性心力衰竭 纤溶酶原 瑞替普酶
克罗恩氏病 整合素，α 4（抗原CD49D，VLA-4受体的α 4亚基） 那他珠单抗
Cryopyrin-相关的周期综合征 白细胞介素1，β 卡那单抗
Cryopyrin-相关的周期综合征 白细胞介素1，α Rilonacept
抑郁 5HT1A受体（5-羟色胺再摄取抑制剂) 维拉佐酮
糖尿病 二肽基肽酶-4（DPP-4）酶 利拉利汀
糖尿病 蛋白激酶，AMP-活化，β1非催化亚基 二甲双胍
糖尿病 淀粉酶，α 2A（胰腺） 阿卡波糖
糖尿病 过氧化物酶体增殖物激活受体γ 曲格列酮（撤回）
糖尿病 胰高血糖素样肽1受体 艾塞那肽
糖尿病 受体（G蛋白偶联）活性修饰蛋白1 普兰林肽
糖尿病 二肽基-肽酶4 西他列汀
水肿 钾电压门控通道，Isk-相关家族，成员1 吲达帕胺
水肿 溶质携带物家族12（钠/钾/氯离子转运体），成员2 布美他尼
先天性因子XIII （FXIII）缺乏症 酶替代疗法（因子XIII） Corifact
家族冷自主炎症综合征 白细胞介素1，β 卡那单抗
家族冷自主炎症综合征 白细胞介素1，α 利洛吡司
I型戈谢病 UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶 美格鲁特
转移性恶性GI间质瘤（GIST） Bcr-Abl酪氨酸激酶（异常酪氨酸激酶）
青光眼 前列腺素F受体（FP） 拉坦前列素
慢性肉芽肿病 干扰素γ受体1 干扰素γ-1b
生长障碍 胰岛素样生长因子1受体 美卡舍明
生长激素缺乏症 释放生长激素的激素受体 舍莫瑞林
毛细胞白血病 干扰素（α，β和ω）受体1 干扰素α-2a
毛细胞白血病 腺苷脱氨酶 喷司他丁
胃灼热（胃酸反流） 5-羟色胺（血清素）受体4，G蛋白偶联 西沙必利（撤回）
血友病（防出血） 纤溶酶原活化剂，组织 氨甲环酸
丙型肝炎 干扰素（α，β和ω）受体1 干扰素α-2a
丙型肝炎（基因型1） 丙型肝炎病毒非结构蛋白3（NS3）丝氨酸蛋白酶 波普瑞韦
丙型肝炎（基因型1） 丙型肝炎病毒非结构蛋白3（NS3）/4A丝氨酸蛋白酶 特拉匹韦（Incivek）
肝细胞癌 α-胎蛋白
HIV 趋化因子（C-C基序）受体5（基因/假基因） 马拉韦罗
HIV HIV-1逆转录酶 利匹韦林（Edurant）
高血氨症 线粒体的氨基甲酰磷酸合成酶1 卡哥鲁酸
甲状旁腺癌患者的高血钙症 钙敏感受体 西那卡塞
高胆固醇血症 3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶 洛伐他汀
高血脂 NPC1（尼曼-匹克病，C1型，基因）-样1 依泽替米贝
增生 类固醇-5-α-还原酶，α多肽1（3-氧代-5 α-类固醇δ4-脱氢酶α1） 非那雄胺
高血压 肾上腺素受体α 1D 特拉唑嗪
高血压 钙通道，电压依赖性，P/Q型，α 1A亚基 苄普地尔
高血压 钙通道，电压依赖性，N型，α 1B亚基 氨氯地平
高血压 血管紧张素II型受体 氯沙坦
高血压 肾素 阿利吉仑
高血压 AT1亚型血管紧张素II受体 Edarbi
高血压 膜金属肽链内切酶 坎沙曲
提高骨密度，预防骨折 甲状旁腺素1受体 特立帕肽
急性皮肤和皮肤组织感染 青霉素结合蛋白 Teflaro
细菌感染 二肽酶1（肾） 西司他丁（辅助剂）
感染（骨髓移植等） 集落刺激因子3受体（粒细胞） 非格司亭
感染，免疫调节剂 集落刺激因子2受体，α，低亲合力（粒细胞-巨噬细胞） 沙莫司亭
不育症 促滤激素受体 尿促卵泡素
炎症 C反应蛋白
间质性膀胱炎，由其导致的膀胱痛/不适 成纤维细胞生长因子1（酸性） 戊聚糖多硫酸酯
肠易激综合征 氯离子通道，电压敏感2 鲁比前列酮
AIDS相关的卡波西肉瘤 干扰素（α，β和ω）受体1 干扰素α-2a
白血病/淋巴瘤 CD20抗原
白血病/淋巴瘤 CD30
白血病/淋巴瘤 PML/RAR α
慢性髓细胞白血病 原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src 达沙替尼
髓细胞白血病 CD33，髓系细胞表面抗原CD33 吉妥单抗（撤回）
脂肪代谢障碍 人GRF受体 Egrifta
肺癌 ALK
肺癌 CD98；肌动蛋白聚合蛋白（fascin）；14-3-3 η
B细胞慢性淋巴细胞白血病 聚合酶（DNA导向的），α 1，催化亚基 氟达拉滨
B细胞慢性淋巴细胞白血病 CD52（CAMPATH-1抗原前体） 阿仑单抗
慢性淋巴细胞白血病 跨膜4-结构域，亚家族A，成员1 利妥昔单抗
霍奇金淋巴瘤 趋化因子（C-X-C基序）受体4 普乐沙福
霍奇金淋巴瘤 CD30 Adcetris
套细胞淋巴瘤 蛋白酶体（前体(prosome)，巨蛋白因子(macropain)）亚基，β型，1 硼替佐米
全身间变性大细胞淋巴瘤 CD30 Adcetris
T细胞淋巴细胞白血病 组蛋白去乙酰化酶1 伏立诺他
黑素瘤 S100蛋白
转移性黑素瘤（存在BRAFV600E突变） 促进细胞生长的BRAf突变形式 威罗菲尼
转移性黑素瘤 CTLA-4 Yervoy
偏头痛 碳酸酐酶II 托吡酯
穆-韦二氏综合征 白细胞介素1，β 卡那单抗
穆-韦二氏综合征 白细胞介素1，α 利洛吡司
多发性硬化症 1-磷酸鞘氨醇受体1 芬戈莫德
多发性骨髓瘤 趋化因子（C-X-C基序）受体4 普乐沙福
多发性骨髓瘤 蛋白酶体（前体，巨蛋白因子）亚基，β型，1 硼替佐米
心肌梗死 肌钙蛋白I
心肌梗死，非ST段抬高 P2Y12 ADP-受体 Brilinta
心肌梗死，ST段抬高 P2Y12 ADP-受体 Brilinta
N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺乏症 氨基甲酰磷酸合成酶1，线粒体的 卡哥鲁酸
恶心/呕吐 5-羟色胺（血清素）受体3A，促离子型 昂丹司琼
恶心/呕吐 速激肽受体1 阿瑞吡坦
恶心/呕吐（重度） 大麻素受体1（脑） 屈大麻酚
非霍奇金淋巴瘤 跨膜4-结构域，亚家族A，成员1 利妥昔单抗
非小细胞肺癌 磷酸核糖基甘氨酰胺甲酰基转移酶，磷酸核糖甘氨酰胺合成酶，磷酸核糖酰胺基咪唑合成酶 培美曲塞
非小细胞肺癌 表皮生长因子受体 吉非替尼
非小细胞肺癌（ALK阳性） 靶蛋白激酶的ATP结合囊 Xalkori
肥胖症 脂肪酶，胃/胰脂酶 奥利司他
卵巢癌 IGF-II；瘦素；骨桥蛋白；催乳素
口腔粘膜炎 成纤维细胞生长因子受体2 帕利夫明
器官排斥预防 FK506结合蛋白1A，12kDa 他克莫司
器官排斥预防 IMP（肌苷-5'-单磷酸酯）脱氢酶2 霉酚酸酯
器官排斥预防 白细胞介素2受体，α 达克珠单抗
器官排斥预防 FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1 西罗莫司
器官排斥预防 蛋白磷酸酶3，调节亚基B，β 环孢霉素
器官排斥预防 CD80和CD86，阻断T淋巴细胞的CD28介导共刺激 Nulojix
骨质疏松 干扰素γ受体1 干扰素γ-1b
骨质疏松（预防） TGF-β活化激酶1/MAP3K7结合蛋白2 狄诺塞麦
佩吉特氏病 法尼基二磷酸合酶 帕米磷酸二钠
胰腺癌 CA19-9
帕金森氏病 儿茶酚-氧位-甲基转移酶 托卡朋（撤回）
帕金森氏病 单胺氧化酶B 司来吉兰
阵发性夜间血红蛋白尿 补体成分5 依库珠单抗
肺炎，易感菌群落获得性 青霉素结合蛋白 Teflaro
中毒，乙二醇或甲醇 醇脱氢酶1B（I类），β多肽 甲吡唑
斑块状银屑病 白细胞介素12B（自然杀伤细胞刺激因子2，细胞毒性淋巴细胞成熟因子2，p40） 优特克单抗
斑块状银屑病 整合素，α L（抗原CD11A (p180)，淋巴细胞功能相关抗原1；α多肽） 依法利珠单抗（撤回）
慢性斑块状银屑病 T-细胞表面抗原CD2前体 阿法赛特（Alefacept）
银屑病关节炎 肿瘤坏死因子 英夫利昔单抗
前列腺癌 PSA（前列腺特异性抗原）
良性前列腺增生 肾上腺素受体α 1D 特拉唑嗪
肺栓塞 因子Xa 拜瑞妥
肺高血压 B型内皮素受体 波生坦
肾细胞癌 v-raf-1鼠白血病病毒癌基因同源物1 索拉非尼
肾细胞癌 fms-相关酪氨酸激酶 1（血管内皮生长因子/血管通透因子受体） 舒尼替尼
肾细胞癌 血管内皮生长因子A 贝伐单抗
类风湿性关节炎 TNF-α
类风湿性关节炎 IL-6
类风湿性关节炎 B细胞中的kappa轻多肽基因增强子的抑制剂，激酶β 金诺芬
类风湿性关节炎 肿瘤坏死因子 英夫利昔单抗
类风湿性关节炎 CD80（T-淋巴细胞活化抗原CD80） 阿巴西普
类风湿性关节炎 白细胞介素6受体 托珠单抗
类风湿性关节炎 CEP-1
精神分裂症 CYP2D6
蝎螫伤 毒素 Anascorp
癫痫发作 碳酸酐酶II 托吡酯
癫痫发作 溶质携带物家族6（神经递质转运体，GABA），成员1 噻加宾
癫痫发作 4-氨基丁酸氨基转氨酶 双丙戊酸钠
癫痫发作 γ-氨基丁酸（GABA）
重症脓毒症 凝血因子VIII（yinzi Va和VIIIa)，促凝血成分 Drotrecoginalfa
小细胞肺癌 拓扑异构酶（DNA）II α 170kDa 依托泊苷
小细胞肺癌 拓扑异构酶（DNA）I 拓扑替康
中风 凝血酶 泰毕全
中风 因子Xa 拜瑞妥
血栓性中风 嘌呤能受体P2Y，G-蛋白偶联，12 噻氯匹定
全身性栓塞 因子Xa 拜瑞妥
非瓣膜性房颤中的全身性栓塞 凝血酶 泰毕全
系统性红斑狼疮 人B淋巴细胞刺激蛋白（BLyS） 贝利单抗
睾丸癌 LDH
甲状腺癌转移 甲状腺球蛋白
血小板增多 磷酸二酯酶4B，cAMP-特异性 氨力农
血小板减少 骨髓增生性白血病病毒癌基因表达产物 罗米司亭
血小板减少 白细胞介素11受体，α 奥普瑞白介素
深静脉血栓形成 因子Xa 拜瑞妥
甲状腺癌 VEGF、EGFR和/或RET通路的蛋白激酶 凡德他尼（Caprelsa）
遗传性I型酪氨酸血症 4-羟苯丙酮酸二加氧酶 尼替西农
溃疡（抗溃疡药） ATP酶，H+/K+交换，α多肽 奥美拉唑
糖尿病神经性溃疡 血小板源生长因子受体，β多肽 贝卡普勒明
膀胱上皮细胞癌 膀胱肿瘤抗原
在下表中列出用于各种病况/病状的成像/诊断分子靶点（即结合部分的结合配偶体）的实例。可以基于给定的分子靶点选择合适的结合部分和/或可以基于给定的病况/疾病选择合适的效应物部分。在一些情况下，可以使用FDA批准的成像/诊断剂作为效应物部分（即其中FDA批准的成像/诊断剂是如本文所述的效应物部分，例如结合部分并且不是抗体）。
病况/病状 分子靶点 FDA批准的成像/ 诊断剂
阿尔茨海默氏症，中风，精神分裂症 脑血流（血红蛋白）
阿尔茨海默氏症 β-淀粉样蛋白（可用于监测疾病进程）
诊断（对胰腺外分泌机能不全的筛检试验和监测补充胰腺治疗的充足性） 胰脂酶 苯替酪胺
骨密度的诊断 甲状旁腺素1受体 特立帕肽
诊断/成像 蛋白酶体（前体，巨蛋白因子）亚基，α型，6假基因1 卡罗单抗
MRI诊断以使血脑屏障/CNS的异常血管分布可视化（用于诊断脑和脊柱的病症） 顺磁性大环造影剂 钆布醇
一般认知衰退（痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病等） 大脑皮层变薄
炎症/肿瘤进展 （放射性标记的）18F-氟脱氧葡萄糖
骨关节炎 软骨（胶原和蛋白聚糖）退变
帕金森氏综合征 多巴胺受体（检测多巴胺受体的诊断） DaTscan
甲状腺癌 促甲状腺激素受体 促甲状腺激素α
成像部分及诊断和研究用途
在各种实施方案中，该效应物部分是成像部分 – 即促进为临床和/或研究用途用于成像或用于测量细胞、组织和/或生物体（或其部分或功能）的技术和/或方法的分子、化合物或其片段。成像部分可以通过发射和/或与电磁能、核能和/或机械能（例如超声中的声能）的相互作用产生例如信号。成像部分可用于例如各种放射学、核医学、内窥镜检查、热成像、摄影术、光谱学和显微镜方法。
影像学研究可例如用于临床或研究环境以诊断对象、选择治疗对象、选择参与临床试验的对象、监控疾病进程、监控治疗效果、测定对象是否应停止或继续治疗、测定对象是否已达到临床终点，和测定疾病的复发。影像学研究可例如用于进行研究以确定有效的相互作用部分和/或效应物部分和/或其组合，确定有效的计量给药和剂量方案，确定有效的给药途径和确定合适的靶点（例如易接受特定治疗的疾病）。
制备药物缀合物的方法
本发明的药物缀合物，即SDC-TRAP可使用任何方便的方法制备。在合理的方法中，该药物缀合物由它们的各组分（结合部分、在一些情况下连接物，和效应物部分）构建。这些组分可以如本领域中已知的那样经官能团彼此共价键合，其中这样的官能团可能已存在于这些组分上或使用一个或多个步骤，例如氧化反应、还原反应、裂解反应等引入到这些组分上。可用于将组分共价键合在一起以制备药物缀合物的官能团包括：羟基、巯基、氨基等。选择为提供共价连接键而修饰的不同组分的特定部分以不会明显不利地干扰该组分的所需结合活性，例如对效应物部分而言，修饰不影响靶点结合活性的区域，以保持足量的所需药物活性。如果必要和/或期望，可以使用如本领域中已知的保护基团保护这些组分上的某些部分，参见例如Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley &Sons) (1991)。
或者，可以使用已知的组合方法制备药物缀合物以制成潜在药物缀合物的大型库，然后可经筛选以确定具有该药代动力学状况的双官能分子。或者，可以利用医药化学和靶向部分与药物的已知结构-活性关系制备药物缀合物。特别地，这种方法将洞悉在何处将这两个部分连接到连接物上。
在实施例中阐述了许多用于制备SDC-TRAP分子的示例性方法。如本领域技术人员所理解，可以修改实施例中阐述的示例性方法以制备其它SDC-TRAP分子。
使用方法、药物制剂和试剂盒
该药物缀合物可用于治疗宿主病况，例如疾病病况。在这些方法中，向宿主施用有效量的药物缀合物，其中“有效量”是指足以产生所需结果，例如改善疾病病况或与其相关的症状的剂量。在许多实施方案中，需要给药于宿主以达到有效量的药物缀合物形式的药物的量不同于必须以游离药物形式给药的药物的量。量的差异可变，并在许多实施方案中可以为2倍至10倍。在某些实施方案中，例如，如果所产生的已调节的一种或多种药代动力学性质导致与游离药物对照物相比增强的活性，则药物的有效量低于需要给药的相应游离药物的量，其中该量可以为游离药物的给药量的1/2，通常大约1/4，更通常大约1/10。
该药物缀合物可以使用能够产生所需结果的任何方便的手段给药于宿主。因此，可以将该药物缀合物并入各种治疗性给药制剂中。更特别地，本发明的药物缀合物可通过与适当的可药用载体或稀释剂结合配制到药物组合物中，并可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。因此，可以以各种方式实现该药物缀合物的给药，包括经口、经颊、直肠、肠胃外、腹腔内、皮内、透皮、气管内给药等。在药物剂型中，该药物缀合物可以单独给药或与其它药物活性化合物联合给药。
本发明的方法可用于治疗各种不同的疾病病况。在某些实施方案中，特别有意义的是在之前已确定了具有所需活性的活性剂或药物但所述活性剂或药物未以所需亲合力和/或特异性结合至其靶点的疾病病况中使用本发明的方法。借助这样的活性剂或药物，本发明的方法可用于增强该药剂对其靶点的结合亲合力和/或特异性。
可用本发明的双官能化合物治疗的特定疾病病况随该药物缀合物中存在的药物部分的类型而不同。因此，疾病病况包括细胞增殖性疾病，如肿瘤病、自身免疫病、中枢神经系统或神经退行性疾病、心血管病、激素异常疾病、感染性疾病等。
治疗是指至少改善与困扰宿主的疾病病况相关的症状，其中改善以广义使用来表示至少降低参数（例如与治疗的病理状况相关的症状，如炎症和与其相关的疼痛）的量级。因此，治疗还包括完全抑制，例如防止发生或停止，例如终止病理状况或至少与其相关的症状以使宿主不再受该病理状况或至少该病理状况特有的症状困扰的情况。
本发明的使用方法可超出疾病的严格治疗。例如，本发明包括用于临床或研究环境以诊断对象、选择治疗对象、选择参与临床试验的对象、监测疾病进程、监测治疗效果、测定对象是否应停止或继续治疗、测定对象是否已达到临床终点，和测定疾病的复发。本发明还包括用于进行研究以确定有效的相互作用部分和/或效应物部分和/或其组合，确定有效的计量给药和剂量方案，确定有效的给药途径和确定合适的靶点（例如易接受特定治疗的疾病）。
可根据本发明的方法治疗各种宿主。此类宿主通常是“哺乳类”或“哺乳动物”，其中这些术语在广义上使用以描述哺乳类内的生物体，包括食肉动物目（例如狗和猫）、啮齿目（例如小鼠、豚鼠和大鼠）和灵长目（例如人、猩猩和猴子）。在许多实施方案中，该宿主是人。
本发明提供用于治疗有此需要的对象的试剂盒，其包含至少一种SDC-TRAP和向该对象施用治疗有效量的至少一种SDC-TRAP由此治疗该对象的说明书。本发明还提供用于成像、诊断和/或选择对象的试剂盒，其包含至少一种SDC-TRAP和向该对象施用有效量的至少一种SDC-TRAP由此成像、诊断和/或选择对象的说明书。
提供具有单位剂量的药物缀合物（通常为口服或注射剂量并通常在储存稳定的制剂中）的试剂盒。在这样的试剂盒中，除容纳单位剂量的容器外，还包括描述使用该药物治疗相关的病理状况和随之而来的益处的信息性包装说明书。优选的化合物和单位剂量是上文中描述的那些。
本发明还提供治疗疾病或病症的方法，其中基于特定蛋白质的存在或过度表达选择要治疗的对象进行治疗。例如，可基于存在大于正常水平的Hsp90来选择对象进行癌症治疗。在这种情况下，向对象施用包含选择性结合到Hsp90上的结合部分的SDC-TRAP。
本发明提供治疗或预防对象的炎性病症的方法，其包括向该对象施用有效量的式(I)至(LXXII)任一项所示的化合物或其任何实施方案或如美国专利公开2010/0280032中公开的表5、6或7中所示的化合物。在一个实施方案中，该化合物或结合部分或SDC-TRAP可以给药于人以治疗或预防炎性病症。在另一实施方案中，该炎性病症选自移植排斥、皮肤移植排斥、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与提高的骨再吸收相关的骨病；炎性肠病、回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特氏综合征、克罗恩氏病；哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼内炎；牙龈炎、牙周炎；结核病；麻风；尿毒症并发症、肾小球肾炎、肾病；硬化性皮炎、银屑病、湿疹；神经系统的慢性脱髓鞘病、多发性硬化症、AIDS-相关的神经变性、阿尔茨海默氏症、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫病症、免疫复合物血管炎、系统性红斑狼疮（systemic lupus anderythematodes）；系统性红斑狼疮（SLE）；心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓外伤。在另一实施方案中，SDC-TRAP或如美国专利公开2010/0280032中公开的表5、6或7中所示的化合物与另外的治疗剂一起给药。在另一实施方案中，另外的治疗剂可以是抗炎剂。
在一个实施方案中，从体内快速清除给药于对象但没有进入靶细胞的SDC-TRAP。在这一实施方案中，快速清除没有进入靶细胞的SDC-TRAP以降低归因于SDC-TRAP的组分、SDC-TRAP的降解产物或SDC-TRAP分子的毒性。可以通过随时间测量SDC-TRAP分子的血浆浓度来测定清除速率。
同样地，通过被动扩散进入非靶向细胞的SDC-TRAP分子快速离开该非靶向细胞或组织并从对象体内清除或继续进入并留在靶向细胞或组织中。例如，用于治疗肿瘤细胞并靶向过度表达例如Hsp90的肿瘤细胞的SDC-TRAP会选择性积聚在过度表达Hsp90的肿瘤细胞中。相应地，在非肿瘤组织，如正常肺组织、心脏、肾脏等中存在极低水平的这种示例性SDC-TRAP。在一个实施方案中，本发明的SDC-TRAP分子的安全性可通过它们在非靶向组织中不积聚来确定。反过来说，本发明的SDC-TRAP分子的安全性可通过它们在靶向细胞和/或组织中选择性积聚来确定。
实施例
简要概述并随后在下文中依次论述的下列实施例以示例的方式而非以限制的方式提供。
实施例1呈现示例性SDC-TRAP的合成。
实施例2呈现示例性SDC-TRAP的靶向递送。
实施例3呈现用于选择结合部分的示例性试验。
实施例4呈现示例性SDC-TRAP的细胞毒性。
实施例5呈现示例性SDC-TRAP在血浆中的稳定性。
实施例6呈现用于合成示例性SDC-TRAP的详细方案。
实施例7呈现使用实施例6的SDC-TRAP的测试的结果。
实施例8呈现来那度胺基SDC-TRAP的合成和测试。
实施例9和10呈现IC50值测定的实施例。
实施例11呈现示例性Hsp90α结合试验。
实施例12呈现示例性HER2降解试验。
实施例13呈现示例性细胞毒性试验。
实施例14呈现示例性血浆稳定性方案。
实施例15呈现示例性组织分布提取程序。
实施例16呈现示例性组织分布研究。
实施例17和18呈现小鼠血浆和细胞培养基中的SDC-TRAP稳定性的实施例。
实施例19-29呈现不同的示例性SDC-TRAP的合成和IC50数据。在实施例19-29中，阐述示例性合成方案。要理解的是，根据对这些示例性合成方案描述的方法合成另外的示例性化合物。
实施例30阐述用于预防和治疗慢性支气管炎和哮喘的SDC-TRAP的识别和应用。
实施例31阐述用于预防和治疗皮肤癌和光化性角化病的SDC-TRAP的识别和应用。
实施例1
可以以下列方式制备一个示例性实施方案的SDC-TRAP：
在WO 2007/139968和WO 2004/012661中分别论述了化合物1和化合物3的合成。
化合物2的合成（步骤-1）：向1.0克（2.48毫摩尔）化合物1在60毫升1:1:1-甲醇:四氢呋喃:乙酸中的溶液中加入75毫克10%钯炭（湿Degussa类型）并通过真空和氢气吹扫将烧瓶的内容物脱氧。然后用氢气将其加压至60 Psi并在室温下搅拌5小时。然后用氩气充分吹洗烧瓶并经短硅藻土垫层过滤固体。粗产物的蒸发和重结晶提供900毫克(88%)灰白色固体状的纯净形式的化合物2。C23H28N4O3的ESMS计算值: 408.22；实测值: 409.1 (M+)。
合成：向0.1克（0.245毫摩尔）化合物2在5毫升无水N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中逐份加入0.13克（0.245毫摩尔）化合物3（(4-硝基苯基)碳酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯）并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS证实反应完成后，将30毫升水添加到烧瓶中并搅拌5分钟。过滤所得沉淀物，用水（10 mL × 3）充分洗涤并干燥。将固体溶解在25毫升95:5-二氯甲烷:甲醇中并经无水Na2SO4干燥。蒸发、接着柱色谱法提供缀合物1，其通过在甲醇中结晶进一步提纯以除去微量杂质（主要是SN-38），且该程序提供130毫克（65%）纯缀合物1。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm):11.93 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H),8.18 (d, J = 8Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 4.0, 8.0Hz, 1H). 7.34 (s,1H), 7.24 (d, J = 8Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (bs,1H), 6.28 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.10-2.96(m, 3H), 2.59 (d, J = 8Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.30 (t, J= 8Hz, 3H), 0.95 (d, J = 8Hz, 6H), 0.89 (d, J = 8Hz, 3H).C46H46N6O9的ESMS计算值: 826.33；实测值: 827.3 (M+)。
根据上述一般方案制成的另一些SDC-TRAP包括下列：
化合物SDC-TRAP-0008：
(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
C44H41N7O9的ESMS计算值: 811.30；实测值: 812.3 (M+)。
SDC-TRAP-0015
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊二酰胺：
C41H44N8O9的ESMS计算值: 792.32；实测值: 793.3 (M+)。
SDC-TRAP-0016
(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
C46H45N7O10的ESMS计算值: 855.32；实测值: 856.3 (M+)。
SDC-TRAP-0017
3-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺：
C35H33N7O7的ESMS计算值: 663.24；实测值: 664.3 (M+)。
SDC-TRAP-0018：
N1-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基戊二酰胺：
C40H42N8O8的ESMS计算值: 762.31；实测值: 763.3 (M+)。
SDC-TRAP-0019：
4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)-N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 11.86 (s, 1H)；10.61(s, 1H)；10.14(s,1H)；9.51 (s, 1H)；9.47 (s, 1H)；7.59-7.45 (m, 2H)；7.28-6.96 (m, 5H)；6.72 (m,2H)；6.47(s,1H)；6.32 (s, 1H)；6.24 (s, 1H)；6.00( bs, 2H)；4.46-4.28 (m, 2H)；3.75-3.49(m,2H)；2.96 -2.80(m, 5H)；2.61(s, 3H)；0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H).C37H37N9O5的ESMS计算值: 687.29；实测值: 688.2 (M+)。
SDC-TRAP-0020：
4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺：
C38H39N9O6的ESMS计算值: 717.3；实测值: 718.3 (M+)。
SDC-TRAP-0021：
2-(3-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-3-甲基脲基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺：
C38H39N9O8的ESMS计算值: 749.29；实测值: 750.3 (M+)。
SDC-TRAP-0022：
(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
C45H43N7O9的ESMS计算值: 825.31；实测值: 826.3 (M+)。
SDC-TRAP-0010：
(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N,1-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
C48H48N8O10的ESMS计算值: 896.35；实测值: 897.4 (M+)。
SDC-TRAP-0023：
2-((4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)-N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)乙酰胺：
C45H43N7O9的ESMS计算值: 825.31；实测值: 826.3 (M+)。
SDC-TRAP-0027：
2-((4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)-N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N-甲基乙酰胺：
C46H45N7O9的ESMS计算值: 839.33；实测值: 840.4 (M+)。
SDC-TRAP-0028：
2-((4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺：
C48H49N7O10的ESMS计算值: 883.35；实测值: 884.4 (M+)。
SDC-TRAP-0029：
(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
C47H47N7O10的ESMS计算值: 869.34；实测值: 870.4 (M+)。
SDC-TRAP-0031：
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm):11.93 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 9.45(bs, 1H), 8.18 (d, J = 8Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 4.0, 8.0Hz, 1H).7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8Hz, 2H), 6.77 (s, 1H),6.54 (bs, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H),3.10-2.96 (m, 3H), 2.59 (d, J = 8Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.67 (bs, 2H),1.30 (t, J = 8Hz, 3H), 0.95 (d, J = 8Hz, 6H), 0.89 (d, J = 8Hz, 3H). C46H46N6O9的ESMS计算值: 826.33；实测值: 827.3 (M+)。
SDC-TRAP-0024
4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)丁酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯：
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1 H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.26 (s, 1H),5.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16 Hz, 1H),3.58 (s, 3H), 3.48-3.33 (m, 3H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.29 (t, J = 8.0 Hz, 3H),1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.78-0.72 (m, 6H)；C47H45N7O10的ESMS计算值:867.3；实测值: 868.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0025：
(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸-2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酯：
C26H24FN7O6的ESMS计算值: 549.18；实测值: 550.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0033：
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基琥珀酰胺：
C41H44N8O9的ESMS计算值: 792.32；实测值: 793.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0037：
(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯：
C47H47N7O10的ESMS计算值: 869.34；实测值: 870.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0038：
(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯：
C45H43N7O9的ESMS计算值: 825.31；实测值: 826.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0039：
4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N-甲基丁酰胺：
C38H44Cl2N8O4的ESMS计算值: 746.29；实测值: 747.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0040：
4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N-甲基丁酰胺：
C40H48Cl2N8O5的ESMS计算值: 790.31；实测值: 791.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0041：
5-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-5-氧代戊酰胺：
C40H44N8O8的ESMS计算值: 764.33；实测值: 765.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0042：
4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯：
C49H50N6O10的ESMS计算值: 882.36；实测值: 883.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0043：
4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯：
C48H49N7O10的ESMS计算值: 883.35；实测值: 884.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0044：
(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
C50H56N8O9的ESMS计算值: 912.42；实测值: 913.4 (M+H)。
SDC-TRAP-0045：
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
C44H43N7O9的ESMS计算值: 813.31；实测值: 814.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0046：
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯：
C45H45N7O9的ESMS计算值: 827.33；实测值: 828.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0047：
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯：
C45H45N7O9的ESMS计算值: 827.33；实测值: 828.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0048：
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-3-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酰胺：
C30H32FN7O7的ESMS计算值: 621.23；实测值: 622.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0049：
1-(3-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：
C29H32FN7O6的ESMS计算值: 593.24；实测值: 594.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0050：
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-3-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺：
C31H34FN7O7的ESMS计算值: 635.64；实测值: 636.6 (M+H)。
SDC-TRAP-0051：
N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-3-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺：
C29H30FN7O6的ESMS计算值: 591.22；实测值: 592.2 (M+H)。
实施例2
在下列组织分布研究中用可充当Hsp90结合部分的化合物ganetespib例证Hsp90-靶向部分穿透实体瘤并展现从正常组织中快速清除以降低毒性的能力。
ganetespib在带有RERF人NSCLC异种移植物的雌性CD-1 nu/nu小鼠中的组织分布
目标：
证实在ganetespib静脉（IV）给药于带有RERF人NSCLC异种移植物的雌性CD-1 nu/nu小鼠后ganetespib在血液、肝、肾、脑、心脏、肺和肿瘤中的分布，和检查ganetespib在血浆、红血球和上述组织中的代谢状况。
研究概要：
受试制品：ganetespib
动物：带有RERF人NSCLC异种移植物的雌性CD-1 nu/nu小鼠（N=3/组）
途径：IV
剂量：50 mg/kg
剂量水平：10 mL/kg
制剂：10% DMSO、18% Cremophor RH40、3.6%右旋糖溶液(DRD)
取血时间点：5 min, 6, 24 hr
收集的组织：血液（血浆和红血球(RBC)）、肝、肾、脑、心脏、肺、肿瘤。
方法
样品制备
血浆和RBC
蛋白质沉淀：50微升10倍稀释血浆或RBC + 150微升ACN（10 mM NH4OAc），以10000 rpm涡旋和离心8分钟；150微升上清液 + 150微升水（10 mM NH4OAc）。
其它组织
蛋白质沉淀：100微升组织匀浆（1:3组织: PBS缓冲液）+ 100微升ACN（10 mM NH4OAc），以10000 rpm涡旋和离心8分钟。
生物分析
HPLC (ChemStation)
柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18, 4.6×150 mm, 5 µm
流动相：A：含有10 mM NH4OAc的水；B：含有10 mM NH4OAc的95% ACN
梯度：在10分钟内95/5 A/B至5/95 A/B，总运行时间15分钟
流速：1 mL/min
柱温：40℃
波长：254 nm
进样体积：100 µL
校准曲线范围:
血浆:1-50 µM（线性回归；R2 =0.9901）；LLOQ = 1 µM
RBC:1-50 µM（线性回归；R2 =0.9987）；LLOQ = 1 µM
肾:1-100 µM（线性回归；R2 =1.0000）；LLOQ = 1 µM
肺:1-100 µM（线性回归；R2 =1.0000）；LLOQ = 1 µM
心脏:1-100 µM（线性回归；R2 =0.9998）；LLOQ = 1 µM
肝:1-100 µM（线性回归；R2 =1.0000）；LLOQ = 1 µM
肿瘤:0.1-10 µM（线性回归；R2 =1.0000）；LLOQ = 0.1 µM
LC-MS/MS (Q-Trap4000)
极性：正(ESI)
柱：Phenomenex Synergi, 2.1×50 mm, 4 µm
流动相：A：含有0.1% HCOOH的水；B：含有0.1% HCOOH的ACN
梯度：在0.5分钟内60/40 A/B至5/95 A/B，总运行时间4分钟
流速：0.5 mL/min
柱温：室温
进样体积：20 µL
校准曲线范围:
血浆: 2.5-500 nM（线性回归；R2 =0.9994)；LLOQ = 2.5 nM
RBC: 2.5-500 nM（线性回归；R2 =0.9998）；LLOQ = 2.5 nM
肾: 2.5-500 nM（线性回归；R2 =0.9993）；LLOQ = 2.5 nM
肺: 2.5-500 nM（线性回归；R2 =0.9993）；LLOQ = 2.5 nM
心脏: 2.5-500 nM（线性回归；R2 =0.9997）；LLOQ = 2.5 nM
肝: 2.5-500 nM（线性回归；R2 =1.0000）；LLOQ = 2.5 nM
▪ 0.5-5 µM（线性回归；R2 =0.9970）；LLOQ = 0.5 µM
脑: 2.5-500 nM（线性回归；R2 =0.9998）；LLOQ = 2.5 nM
▪ 0.5-5 µM（线性回归；R2 =0.9992）；LLOQ = 0.5 µM。
结果
制剂
通过HPLC证实该计量给药方案具有98.1%精确度。
组织分布
在各时间点ganetespib在血浆、RBC和组织中的浓度概括在表1和图1中。
在静脉注射后5分钟，ganetespib的平均血浆浓度为160 µM，在研究的所有组织中最高。此后，血浆ganetespib浓度快速下降，在6小时时，其为0.12 µM。在24小时时，其低于定量下限 (LLOQ, <2.5 nM)。
在静脉注射后，ganetespib广泛分布到所分析的正常组织中。在5分钟时，在肾中观察到ganetespib在组织中的最高浓度（57.8 µM），其次是肝（46.3 µM）和心脏（36.2 µM）。在脑中，在5分钟时检测到0.53 µM的ganetespib，这在这些组织中最低。在所有正常组织中，ganetespib的浓度快速下降。
尽管在5分钟时ganetespib在肿瘤中的浓度（2.35 M）比在血浆和大多数其它所研究的组织中低，但其保持相对恒定直至24小时（在24小时时0.85 µM）。但是，ganetespib的体内IC50值小，且ganetespib在24小时时的肿瘤浓度明显高于体内HER2测定的IC50（~30nM）。因此，甚至在ganetespib从血流中清除后也预料到延长的效力。
在5分钟时间点，ganetespib在血浆中的平均浓度是在RBC中的大约10倍，表明ganetespib倾向于留在血浆而非RBC中。见图3。
结论
Ganetespib看起来在肿瘤中存留得比在血浆或所研究的任何其它组织中更久。这一研究的结果表明，ganetespib对来自肿瘤细胞的Hsp90的结合亲合力也高于对来自正常细胞的Hsp90的结合亲合力，并且ganetespib可以在肿瘤中选择性调节Hsp90及其客户蛋白的相对蛋白浓度。ganetespib的血浆浓度与其在肿瘤中的浓度没有关联。
表1. ganetespib在组织中的浓度：
概要
Ganetespib广泛分布到各种组织中。相对于血浆和其它组织，该化合物积聚在肿瘤中，表明这种化合物对肿瘤中的Hsp90的结合亲合力高于对其它组织中的Hsp90的结合亲合力。在小鼠的肝、肾、心脏和肺中也检测到以前被认为是人特有的代谢产物M2，但在血浆中没有。M2看起来也没有分泌到小鼠以及可能其它物种中的血流中。
实施例3
这一实施例例示如何使用HER2降解试验作为确定和选择适用于本发明的SDC-TRAP的Hsp90-靶向部分的试验，并进一步例示SDC-TRAP靶向优先表达Hsp90的细胞的能力。这种试验可进一步用于测定本发明的SDC-TRAP的Hsp90结合能力，以及通过本领域中已知的竞争性结合试验和细胞基Hsp90客户蛋白降解试验。
用本发明的SDC-TRAP处理后细胞中的HER2的降解
方法1：在DMEM培养基中用0.5 µM、2 µM或5 µM的17-AAG（阳性对照）或0.5 µM、2 µM或5µM的本发明的Hsp90-靶向部分或缀合物处理BT-474细胞整夜。在处理后，通过在冰上培养细胞裂解缓冲液（#9803，Cell Signaling Technology）10分钟由1×106个细胞制成各胞质样品。用作胞质部分的所得上清液用SDS-PAGE的样品缓冲液溶解并在SDS-PAGE凝胶上流过，利用半干式转移转印到硝化纤维素膜上。在室温下在含0.5% Tween的TBS中用5%脱脂乳阻断与硝化纤维素的非特异性结合1小时，然后用抗-HER2/ErB2 mAb（兔IgG，#2242，CellSignaling）和抗-微管蛋白（T9026，Sigma）作为管家基因调控蛋白（housekeeping controlprotein）探测。使用HRP-缀合的羊抗兔IgG (H+L)和HRP-缀合的马抗小鼠IgG (H+L)作为二次Ab（#7074，#7076，Cell Signaling），且LumiGLO试剂，20x Peroxide （#7003，CellSignaling）用于可视化。在用本发明的Hsp90-靶向部分或SDC-TRAP处理细胞时，Hsp90客户蛋白HER2降解。用作阳性对照的0.5 µM 17-AAG（一种已知的Hsp90抑制剂）造成HER2的部分降解。
方法2：BT-474细胞在DMEM培养基中接种在96孔黑色透明底板的内部60个孔中（20,000个细胞/孔），在外围36个孔中接种DMEM培养基，并在37℃、5% CO2下培养整夜。第二天，制备浓度响应曲线来源板（10点，化合物在DMSO中3倍稀释），接着在含有DMEM的中间稀释板中1:30稀释。将化合物以1:10的稀释从中间板转移至细胞板。然后将细胞在37℃、5%CO2下培养24小时。
然后在4%磷酸盐缓冲的低聚甲醛中在室温下固定细胞30分钟，然后通过在摇振器上用PBS中的0.1% Triton X-100在室温下洗涤5分钟5次而透化。细胞在摇振器上用Odyssey封闭缓冲液（LI-COR，#927-40000）在室温下封闭1.5小时，接着在摇振器上在4℃下用在封闭缓冲液中1:400稀释的HER2抗体（CST，#2165）培养整夜。细胞在摇振器上用PBS中的0.1% Tween-20在室温下洗涤5分钟5次，并在摇振器上用在封闭缓冲液中1:1000稀释的荧光标记的第二抗体（LI-COR，#926-32211）和1:10,000稀释的DRAQ5核染剂（BiostatusLimited，#DRAQ5）在室温下培养1小时。细胞在摇振器上用PBS中的0.1% Tween-20在室温下洗涤5分钟5次并在LI-COR Odyssey成像站上成像。相对于DRAQ5将原始数据归一化，并使用XLfit™计算HER2 EC50。
上述程序用于生成下列HER2降解数据，其显示这些示例性SDC-TRAP靶向优先表达Hsp90的细胞的能力：
实施例4
这一实施例例示评估本发明的SDC-TRAP的细胞毒性的方法。
细胞系.获得人H3122 NSCLC细胞并在RPMI中在胎牛血清(10%)、2 mM L-谷氨酰胺和抗生素（100 IU/ml青霉素和100 µg/ml链霉素，Sigma Aldrich.）存在下生长。将细胞保持在37℃，5% CO2气氛下。
细胞活力试验.使用CELLTITER GLO试验（Promega）测量细胞活力。简言之，将细胞以最佳接种密度（凭经验确定）一式三份接种在96孔板中，并在将药物或媒介物（0.3%DMSO）添加到培养基中之前在37℃，5% CO2气氛下培养24小时。在该试验结束时，根据制造商的推荐将CELLTITER GLO添加到孔中，摇振2分钟并在室温下培养10分钟。用Victor II微板读取器（Perkin Elmer）测量发光（0.1 sec）并用所得数据计算细胞活力，相对于媒介物对照归一化。
用示例性SDC-TRAP处理上述细胞并同样如上测定它们的活力。下表显示结果。
实施例5
这一实施例例示评估本发明的SDC-TRAP在人和小鼠血浆中的稳定性的方法。
SDC-TRAP-0022和SDC-TRAP-0028在人和小鼠血浆中在37℃下培养2小时，并在0.25、0.5、1和2小时检测完整性。下文报道的值是在2小时培养期结束时剩余的母体化合物。
实施例6
用于合成SDC-TRAP-0063的详细方案
提供合成SDC-TRAP-0063的详细方案。本领域普通技术人员无需过度实验就能调整该合成方案以制备在本发明范围内的其它靶向分子缀合物。
如上文解释那样，SDC-TRAP-0063基本是结合部分ganetespib和效应物部分伊立替康的缀合物。SDC-TRAP-0063是：4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯。
根据下列方案合成SDC-TRAP-0063：
如下详述各上述中间体（INT）的合成。
4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（INT-1）的制备：
向2-(哌啶-4-基)乙醇（30克，0.2322毫摩尔）在1,2-二氯甲烷（200毫升）中的搅拌溶液中逐份加入二碳酸二叔丁酯（53克，0.24毫摩尔）。所得混合物在室温下搅拌整夜。通过薄层色谱法证实反应完成后，该反应混合物用水洗涤并浓缩产生化合物INT-1（52克）。
4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（INT-2）的制备：
在0℃下向INT-1（52克，0.23毫摩尔）、4-二甲基氨基吡啶（4.2克，3.41毫摩尔）和三乙胺（92克，908毫摩尔）在1,2-二氯乙烷中的搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯并将该混合物在室温下搅拌整夜。通过薄层色谱法证实反应完成后，该混合物用水洗涤并浓缩产生化合物INT-2（67克）。
4-(2-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（INT-3）的制备：
在0℃下向5-硝基-1H-吲哚（SM-2，上述，30克，185毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（200毫升）中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠（13克，325.5毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下加入INT-2（67克，217毫摩尔）并将所得混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物小心倒入冰水中，同时观察到黄色沉淀。用乙酸乙酯萃取该混合物，接着干燥并浓缩以提供粗产物，其然后通过硅胶色谱法提纯以产生黄色固体（80克）状的INT-3。
化合物4-(2-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（INT-4）的制备：
向INT-3（80克，215毫摩尔）在乙醇（200毫升）和四氢呋喃（350毫升）的混合物中的溶液中加入雷尼镍（10克）。所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌整夜。然后将内容物过滤以除去固体并浓缩产生INT-4（70克）。
化合物4-(2-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基硫代酰胺基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（INT-5）的制备：
2,4-二羟基-5-异丙基二硫代苯甲酸（benzodithioic acid）（SM-3，46.5克，204毫摩尔）、2-氯乙酸钠（38克，326.4毫摩尔）和碳酸氢钠（52.0克，612毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（350毫升）中的混合物用氮气脱气以除去氧气。然后将反应混合物在25℃下搅拌3小时。经注射器将第二反应物——在N,N-二甲基甲酰胺（150毫升）中的INT-4（70.0克，204毫摩尔）缓慢添加到反应混合物中。该反应混合物在80℃下搅拌3小时。在反应完成后，该反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水、然后盐水洗涤并干燥。通过快速色谱法浓缩产生INT-5（58克）。
4-(2-(5-(7-羟基-6-异丙基-2-氧代-4-硫代(thioxo)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（INT-6）的制备：
向化合物INT-5（27克，50.86毫摩尔）在四氢呋喃（200毫升）中的搅拌溶液中逐份加入羰基二咪唑（16.5克，101.7毫摩尔）。所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌3小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩产生INT-6（28克）。
4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（INT-7）的制备：
向化合物INT-6（28克，50.86毫摩尔）在无水乙醇（200毫升）中的搅拌溶液中加入水合肼（5毫升，102.2毫摩尔），并将所得混合物在氩气气氛下在室温下搅拌整夜。反应产物经短硅胶垫层过滤，接着浓缩并充分干燥以产生INT-7（16.4克）。
4-(5-羟基-4-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-5-基) -4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（INT-8）的制备：
向化合物INT-7（8克，14.3毫摩尔）在甲醇（40毫升）中的溶液中加入1.0 M HCl在甲醇中的溶液（100毫升）。所得混合物在室温下搅拌整夜。将所得固体浓缩，然后用甲醇洗涤以产生盐酸盐形式的INT-8（4.8克）。
向4-(5-羟基-4-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚盐酸盐（INT-8，3.0毫摩尔）和(4-硝基苯基)碳酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯（INT-9，3.0毫摩尔）在二甲基甲酰胺（40毫升）中的0℃搅拌悬浮液中逐滴加入三乙胺（4.0毫摩尔）并将该混合物在0℃下搅拌1小时。然后将50毫升水倒入该混合物中。将该黄色悬浮液在室温下搅拌1小时，然后过滤。滤饼用水洗涤（10毫升 × 2）并通过柱色谱法提纯以产生白色固体状的SDC-TRAP-0063（2.20克，2.5毫摩尔）。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 –7.12 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.73(d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.36 – 5.24 (m, 3H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29(q, J = 9.3, 7.5 Hz, 3H), 3.17 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.7 Hz,1H), 2.96 – 2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.90 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 6H), 1.45– 1.33 (m, 5H), 1.31 – 1.22 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.50 (d, J =6.8 Hz, 6H). ppm；C49H49N7O9的ESMS计算值: 879.4；实测值: 880.2 (M + H+)。
实施例7
下列实施例使用许多试验表征SDC-TRAP-0063（描述在实施例6中）。
下面阐述通过HER2降解和Hsp90结合试验测得的体外活性。在实施例11和12中分别提供了HER2降解试验和Hsp90结合试验的方案。
IC50（HER2降解试验） EC50（Hsp90结合试验）
793nM 157nM
为了测定SDC-TRAP-0063在血浆中的稳定性，使该化合物暴露在小鼠血浆中并测定1小时时剩余化合物的百分比。在1小时后，剩余11.1%的SDC-TRAP-0063。如下所示，SDC-TRAP-0063分解成降解产物1（DP-1，一种Hsp90抑制剂片段）和SN-38。
在小鼠血浆中追踪SDC-TRAP-0063的降解。根据实施例16-18中提供的方案测定片段DP-1和有效负荷（SN-38）的释放状况。
为了测定SDC-TRAP-0063是否选择性靶向肿瘤细胞，在小鼠血浆、肿瘤和心脏中监测SDC-TRAP-0063及其降解产物DP-1和SN-38的组织分布。来自这些实验的数据列在下表和图15A-C中。数据表明SDC-TRAP-0063以及SDC-TRAP-0063的降解产物，包括化疗性SN-38选择性靶向和积聚在肿瘤细胞中。
HCT-116结肠癌模型中的小鼠异种移植物效力数据
使用异种移植瘤模型评估SDC-TRAP-0063的抗肿瘤效力。通过将HCT-116肿瘤细胞移植到小鼠体内并测试SDC-TRAP-0063对肿瘤体积和肿瘤体积变化的影响，建立该肿瘤模型。
HCT 116人结直肠腺癌肿瘤细胞购自ATCC。将细胞作为单层培养物体外保存在McCoy's 5a培养基中。然后将胎牛血清添加到该培养基中。胎牛血清的最终浓度为10%。在37℃和5% CO2下培养细胞。肿瘤细胞每周通过胰蛋白酶-EDTA处理照常传代培养两次。收取并计数指数生长期的细胞以用于肿瘤接种。
100只18-22克，5-7周龄的雌性BALB/cA裸鼠，在各动物的背上皮下接种HCT 116细胞（2.0 × 106，与Matrigel 1:1）（0.1毫升/小鼠）。当平均肿瘤体积达到大约150-250 mm3时，基于肿瘤生长选择60只接种小鼠并根据下表随机分成6个治疗组（每组10只小鼠）。将不接受治疗的小鼠安乐死。通过Shanghai SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd,Shanghai, China获得动物。如下表中所述治疗小鼠：
治疗组
剂量制备 & 治疗方案
根据DRD配制方案（10%二甲亚砜（DMSO）、18% Cremophore RH40、3.6%右旋糖、68.4%无菌水，并以所需浓度添加在DMSO中明显溶解的药物）制备SDC-TRAP-0063、SDC-TRAP-0046、SYN-01（ganetespib）和伊立替康的给药溶液。用27-gauge IV针进行给药。
抗肿瘤活性的评估
在治疗期间，用卡尺每周两次测量植入的肿瘤。测量肿瘤的最大宽度(X)和长度(Y)并使用下列公式计算肿瘤体积(V)：V = (X2Y)/2。使用非配对双尾Student's t-试验分析对照组与治疗组之间的肿瘤体积差的显著性。P < 0.05被认为是统计上显著的。还每周两次称重和记录动物体重。化合物治疗后的日子中的肿瘤体积变化显示在图4中。化合物治疗后的日子中的动物体重变化显示在图5中。
MCF-7乳腺癌模型中的小鼠异种移植物效力数据
通过将MCF-7乳腺癌细胞移植到小鼠体内并测试SDC-TRAP-0063对肿瘤体积和肿瘤体积变化的影响，建立用于评估SDC-TRAP-0063的抗肿瘤效力的异种移植瘤模型。
MCF-7乳腺癌细胞购自ATCC。将细胞作为单层培养物体外保存在McCoy's 5a培养基中。然后将胎牛血清添加到该培养基中。胎牛血清的最终浓度为10%。在37℃和5% CO2下培养细胞。肿瘤细胞每周通过胰蛋白酶-EDTA处理照常传代培养两次。收取并计数指数生长期的细胞以用于肿瘤接种。
75只24-30克，10-13周龄的雌性CD-1裸鼠在乳腺脂肪垫中原位接种MCF-7细胞（5.0 × 106 /小鼠）（0.1毫升/小鼠）。在细胞移植前一天植入60天的雌激素丸。当平均肿瘤体积达到大约100-225 mm3时，基于肿瘤生长选择40只接种小鼠并根据下表随机分成5个治疗组（每组8只小鼠）。将不接受治疗的小鼠安乐死。通过CRL （Wilmington, MA）获得动物。如下表中所述治疗动物：
剂量制备 & 治疗方案
在标准DRD配制（10% DMSO、18% Cremophore RH40、3.6%右旋糖、68.4%无菌水，同时添加在DMSO中明显溶解的原料药）中制备SDC-TRAP-0063、ganetespib和伊立替康的给药溶液。用27-gauge IV针进行给药。在联合（combo）组中，在ganetespib后2小时计量给药伊立替康。
抗肿瘤活性的评估
在治疗期间，用卡尺每周两次测量植入的肿瘤。测量肿瘤的最大宽度(X)和长度(Y)和高度(Z)并使用下列公式计算肿瘤体积(V)：V = 0.5236*X*Y*Z。使用%T/C值分析对照组与治疗组之间的肿瘤体积差的显著性。还每周5次称重和记录动物体重。化合物治疗后的日子中的肿瘤体积变化显示在图6中。化合物治疗后的日子中的动物体重变化显示在图7中。
初步毒理学评估数据（TK分析，大鼠中在各种剂量水平下的骨髓抑制的生物指标分析）：
图8中显示的数据表明，较高剂量（150mg/kg/1×wk）的缀合物SDC-TRAP-0063看起来与较低剂量（100 mg/kg/1×wk）相比延长了对肿瘤体积增大的抑制。任一剂量的SDC-TRAP-0063具有比单独的效应物部分伊立替康或一起给药但未缀合的结合部分ganetespib和效应物部分伊立替康高的肿瘤生长抑制。
实施例8
来那度胺缀合物SDC-TRAP-0178的合成和测试
下面例示SDC-TRAP-0178——其是HSP90抑制剂片段3和来那度胺的缀合物——的合成和测试。
来那度胺缀合物SDC-TRAP-0178的合成和结构：
步骤-1：向来那度胺1（520毫克，2毫摩尔）在无水THF（70毫升）中的搅拌悬浮液中加入氯甲酸-4-硝基苯酯（605毫克，3毫摩尔）。将反应混合物回流2小时，浓缩至大约40毫升，并用乙酸乙酯研制以产生白色沉淀物。过滤收集固体并用乙酸乙酯洗涤以得到氨基甲酸酯2（650毫克，77%）。
步骤-2：将二异丙基乙基胺（33毫克，0.25毫摩尔）添加到Hsp90抑制剂片段3（120毫克，0.2毫摩尔）和活化来那度胺2（86毫克，0.2毫摩尔）在无水DMF（5毫升）中的搅拌溶液中。该反应混合物在室温下搅拌18小时；然后用水（5毫升）稀释并用乙酸乙酯（100毫升）萃取。将有机相干燥（硫酸钠），过滤并蒸发，接着快速色谱分离（己烷-乙酸乙酯1:1和乙酸乙酯-甲醇98:2）以得到白色固体状的SDC-TRAP-0178（95毫克，53%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.17 (s,1H), 9.74 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 1H), 7.58 – 7.46(m, 4H), 7.45 – 7.37 (m, 2H), 6.73 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.13(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz,1H), 3.76 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.25 – 3.13 (m, 4H), 3.02 – 2.85 (m, 2H),2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.04-2.02(m, 1H),1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
C47H49N9O9的ESMS计算值: 883.37；实测值: 884.1 (M+H)+。
在实施例12中描述的HER2降解试验中测试SDC-TRAP-0178。结果阐述在下表中。
SDC-TRAP-0178 HER2降解试验
SDC-TRAP-0178小鼠血浆稳定性试验
通过实施例16中阐述的方案测定10微摩尔（μM）静脉剂量的SDC-TRAP-0178在1小时后留在小鼠血浆中的百分比：
化合物ID 剩余%(1h, 10µM)
SDC-TRAP-0178 82.0%
SDC-TRAP-0178组织分布
根据实施例14中阐述的方案测定SDC-TRAP-0178在血浆和肿瘤中的组织分布。由此获得的数据列在下表中：
另一些SDC-TRAP分子的细胞毒性的测定
在BT-474、SW780和RT-112癌细胞系中测定另一些SDC-TRAP分子的细胞毒性。根据实施例13中阐述的方案测定细胞毒性。结果列在下表中。
实施例9
通过评估各种SDC-TRAP对肿瘤缩小的作用，测定IC50
将H3122细胞以7,500个细胞/90微升/孔接种到96孔板中，并培养24小时。14种SDC-TRAP以及作为对照物的ganetespib在二甲亚砜（DMSO）中根据下列图表连续稀释到各96孔板的各六个孔中，其中各细胞代表板中的一个孔。
向板#1和3（连续板）的各孔中，加入145微升培养基，并培养细胞。板#2和4（脉冲板）的孔培养1小时，然后用新鲜培养基冲洗这些孔两次以除去缀合物，然后将145微升培养基添加到各洗过的孔中。在药物暴露48小时和72小时后在显微镜下目测IC50。也在72小时时间点，将50微升细胞培养上清液与50微升CellTiter-Glo混合并测定发光，由此计算各缀合物的IC50。
表明这些SDC-TRAP的抗肿瘤效应（tumor effect）的数据列在图4-8中。
实施例10
连续和脉冲暴露在SDC-TRAP下的IC50
根据实施例9中阐述的方案，使用H3211细胞测定72小时连续暴露在14种SDC-TRAP下（一式三份运行）和一式两份脉冲暴露（1小时“脉冲”暴露在缀合物化合物下，接着在无缀合物的培养基中培养72小时）的IC50毒性。实验数据列在下表中。
实施例11
Hsp90α结合试验方案
使用来自BPS Bioscience的Hsp90α荧光检测试剂盒（Cat #50294）测定Hsp90α结合，其含有Hsp90重组酶、FITC-标记的格尔德霉素、检测缓冲液和低结合384孔板。二硫苏糖醇（DTT）（Cat #D0643）和牛血清白蛋白（BSA）（Cat #A2153）获自Sigma-Aldrich。使用PHERAstar微板读取器（BMG LABTECH GmbH, Ortenberg, Germany.）测量荧光偏振。
将化合物在DMSO中稀释至1 mM并加载到化合物稀释板中以实施3倍稀释（3-folddilutions），从而产生总共8种浓度。将1微升化合物从稀释板转移到该检测试剂盒中配备的低结合检测板中。制备5毫升Hsp90α结合溶液，其具有7 ng/μL Hsp90α、5 nM FITC标记的格尔德霉素、2 mM DTT和0.1 mg/mL BSA的最终浓度。将49微升结合溶液添加到各微板孔中，在室温下培养1小时，然后使用PHERAstar微板读取器读取。高对照样品不含化合物，含有Hsp90α；低对照样品不含化合物并且不含Hsp90α。使用高对照样品作为100%并使用低对照样品作为0%抑制来计算抑制百分比。使用GraphPad Prism 4软件计算IC50。
实施例12
使用BT-474细胞系的HER2降解试验
HER2由于其固有参与磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt/蛋白激酶B（PI3K-Akt）和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（两者都抑制细胞凋亡并促进肿瘤细胞存活、基因转录、血管发生、细胞增殖、迁移、有丝分裂和分化）而成为抗癌药的关键靶点。HER2降解是靶向Hsp90的抗癌疗法的效力的一个衡量标准。因此，在下列HER2降解试验中测试包含结合Hsp90的结合部分的本发明的SDC-TRAP分子。
BT-474细胞（人乳腺癌细胞系ATCC HTB-20）获自ATCC并以0.2×106/1.8mL/孔接种到12孔组织培养板中。这些细胞在DMEM + 10% FBS、+ 1% P/S、+ 1.5g/L碳酸氢钠中在37℃下培养超过6小时。各受试化合物用DMSO以每次4倍的稀释率从5 µM滴定至78 nM，并将200微升该滴定液添加到细胞板的各孔中。DMSO最终浓度为0.2%。细胞在37℃下在5% CO2中培养整夜。
从板中滗析出培养基，在PBS中洗涤细胞1次。每孔加入400微升胰蛋白酶（EDTA），将细胞培养2至3分钟。将细胞收集到含有1毫升培养基的FACS管中以中和胰蛋白酶并以1200 rpm离心5分钟。滗析出上清液并将细胞再悬浮在5微升FITC（抗HER2/nu）/200微升染色缓冲液（1x PBS + 1%FBS + 0.05%叠氮化钠）/管中。对照物是5微升IgG同型对照物和仅染色缓冲液。管在室温下在暗处培养30分钟。将1毫升染色缓冲液添加到各管中并将管以1200 rpm离心6分钟。滗析出上清液并将300微升染色缓冲液添加到各管中，将其储存在4℃下以进行FACS（细胞计数器）分析。将细胞计数器读数归一化并用借助XLfit™软件计算出的IC50评估各化合物的效力。
实施例13
使用癌细胞系的细胞毒性试验
在三种癌细胞系中测定SDC-TRAP分子的细胞毒性。将5000个细胞/100微升/孔的人乳腺癌细胞系BT-474（ATCC #HTB-20）和人膀胱癌细胞系 SW780（ATCC# CRL-2169）和5000个细胞/孔的人膀胱癌细胞系RT-112接种到96孔平底组织培养板中并在37℃下在5% CO2中培养整夜。在DMEM + 10% FBS、+ 1% P/S、+ 1.5g/L碳酸氢钠中培养BT-474和SW780细胞；在EMEM + 10% FBS、+ 1% P/S中培养RT-112细胞。SDC-TRAP-0178以每次10倍的稀释率从10 µM滴定至10nM并以10微升/孔添加到板中。细胞板中的最终DMSO浓度为0.25%。该板在37℃下在5% CO2中培养72小时。将80微升CellTiter-Glo添加到各孔中，接着在暗处室温培养15分钟。通过发光测定细胞。使用XLfit™软件计算IC50。
实施例14
SDC-TRAP肿瘤样品的组织分布提取程序
SDC-TRAP分子具有特异性靶向所需细胞的能力。例如，SDC-TRAP分子可以靶向肿瘤和肿瘤细胞以治疗癌症。这一实施例阐述从肿瘤样品中提取本发明的SDC-TRAP分子的方案。
使用内标加样溶液（在DMSO中的500微克/毫升SDC-TRAP-0002）制备SDC-TRAP-0002在甲醇中的150纳克/毫升溶液。使用SDC-TRAP分子及其Hsp90i结合部分和效应物部分在DMSO中的10 mM储液，在DMSO中以0.025、0.05、0.1、0.5、1、5、10、50、100、250和500 µM制备加样溶液。将5微升各加样溶液添加到96深孔板中。
由一式三份添加到96深孔板中并添加了50微升基质（血浆或肿瘤匀浆）的5微升0.1、1和10 µM校准标样加样溶液制备质量控制标样。
为了制备受试样品，使用空白血浆按需要稀释受试血浆。肿瘤样品在液氮中粉化，称重并在PBS中以5×体积/样品重量匀浆。将50微升未知血浆或匀浆的肿瘤样品与5微升DMSO混合。通过用200微升内标溶液沉淀校准标样、QC标样和未知样品，提取样品。样品在室温下涡旋混合大约1.5分钟，然后在2-8℃下离心。收集150微升上清液并加入25微升水。混合样品并通过LC-MS/MS分析。
实施例15
小鼠中的SDC-TRAP-0063组织分布研究
进行下列实验以表明SDC-TRAP分子特异性靶向所需组织的能力。根据下述方案向小鼠施以示例性的SDC-TRAP分子SDC-TRAP-0063并收集组织样品以评估组织分布。
从安乐死小鼠中切离血浆、心脏和肿瘤样品，在PBS中以组织重量的5倍匀浆并在5微升DMSO/50微升样品中稀释。在分析之前，将55微升样品和校准标样在96-孔板中沉淀在200微升甲醇中。样品在涡旋混合器上在室温下以1500 rpm混合1.5分钟，然后在8℃下以4400 rpm离心10分钟。将各150微升上清液转移到新的96-孔板的孔中，加入25微升水并与样品混合。使用Phenomenex Kinetex 2.6µm C18 100A, 30×2.1mm柱用TIS检测器以0.5毫升/分钟通过LCMS/MS分析样品3.5分钟。为了分析来自雌性SCID小鼠的样品，使用如下表A中的溶剂A（水/0.1 %甲酸）和B（乙腈/0.1%甲酸）的梯度。用于分析来自雄性SD和CD-1小鼠的组织的溶剂梯度显示在下表B中。
表A
时间(min) A B
0 80 20
1.7 5 95
2 5 95
2.1 80 20
3.5 80 20
表B
时间(min) A B
0 95 5
1.7 5 95
2 5 95
2.1 95 5
3.5 95 5
SDC-TRAP-0063及其预期降解产物DP-1（ganetespib）和效应物部分SN-38（伊立替康）在注射后的所示时间点在雌性SCID小鼠的血浆、肿瘤和心脏中的分布显示在下表和图9中。从雄性SD小鼠（图10）和雄性CD-1小鼠（图11）中收集类似数据。没有显示表格数据。在每种情况下，在治疗后经48小时收集的数据表明结合部分和效应物部分积聚和存留在肿瘤中，但在血浆和心脏中迅速减少，证实SDC-TRAP分子的效力。
如上文对SDC-TRAP-0063、DP-1和SN-38所述在雌性SCID小鼠中评估SDC-TRAP-0056和SDC-TRAP-0052以及SN-38和伊立替康的组织分布。在每种情况下，数据表明SDC-TRAP分子和效应物部分积聚和存留在肿瘤中，但从血浆中迅速减少，证实SDC-TRAP分子的效力。数据显示在下表中。
实施例16
SDC-TRAP化合物的血浆稳定性方案
使用内标加样溶液制备SDC-TRAP-0002在甲醇中的150纳克/毫升溶液。在该研究中使用这种溶液沉淀所有血浆样品。将200微升吸移到在干冰上的96深孔板中。将10微升在DMSO中的1 mM储液添加到1.5微升微量离心管中，然后加入990微升血浆。将样品涡旋混合，然后将50微升各样品一式三份添加到含有内标溶液的96-孔板中。这被称作0小时时间点样品。在4个96深孔板的每一个中添加250微升剩余血浆样品 - 每个时间点一个。样品在37℃下在温和摇振下培养0.25、0.5和1小时。在各时间点，从摇振器上取下各样品的一个板，并在湿冰上放置大约2分钟。将50微升血浆等分试样（一式三份）添加到含有内标溶液的深孔板中。在提取最后一个时间点后，将96深孔板涡旋，然后在2-8℃下离心。收集150微升上清液并加入25微升水。混合样品并通过LC-MS/MS分析。
实施例17
SDC-TRAP在小鼠血浆中的稳定性
如下测量七种SDC-TRAP类型在小鼠血浆中的稳定性。在来自通用储液的990微升小鼠血浆等分试样中加入下表中规定的七种SDC-TRAP样品之一的10微升1 mM储液。混合各样品并分成250微升等分试样，各自代表时间点0、15分钟、30分钟或1小时。在规定的时间点，将3× 50微升样品各自与200微升含内标的甲醇混合并置于干冰上直至提取所有时间点样品。将样品一起以1500 rpm涡旋混合1.5分钟，然后在8℃下以4400 rpm离心10分钟。将150微升各上清液转移到新的96-孔板中，加入25微升水并混合，然后如实施例16中所述通过LCMS/MS分析各样品。在1小时收集的数据列在下表中。
化合物ID 剩余%(1h)
SDC-TRAP-0063 11.1%
SDC-TRAP-0064 91.5%
SDC-TRAP-0172 74.7%
SDC-TRAP-0180 72.4%
SDC-TRAP-0184 18.0%
SDC-TRAP-0185 68.1%
SDC-TRAP-0186 57.9%
将这些和在0、15分钟、30分钟和1小时获取的数据图示在图12中。如图12中所示，本发明的SDC-TRAP分子在小鼠血浆中稳定。
实施例18
SDC-TRAP在小鼠血浆和细胞培养基中的稳定性
评估含有各种结合部分和特定效应物部分（SN-38/伊立替康）的六种SDC-TRAP分子在小鼠血浆和细胞培养基中的稳定性。根据实施例16制备小鼠血浆样品。将98微升DMEM +10% FBS、+ 1% P/S、+ 1.5g/L碳酸氢钠细胞培养基与2微升DMSO混合并按照0、1、2和18小时时间点以250微升等分到96-孔板中。将血浆样品以150 rpm混合所需时间并根据实施例16提取和处理以供分析。
3× 50微升培养基样品在96-孔板中保存在-80℃直至提取最后一个时间点。加入200微升含有IS的甲醇并在室温下以1500 rpm涡旋混合1.5分钟。将样品在8℃下以4400rpm离心10分钟。将150微升上清液转移到新的96-孔板中；向各孔中加入25微升水；混合，并根据实施例16中描述的程序分析样品。
实施例19：包含伏立诺他的SDC-TRAP
SDC-TRAP-0117
N1-((4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)氧基)-N8-苯基辛二酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.83 (s, 1H),9.58 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.35 – 7.23 (m, 4H), 7.18 –7.10 (m, 2H), 7.05 – 6.96 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.48 (s, 2H),3.40 (s, 4H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.40 – 2.24 (m, 6H), 2.07 (t, J = 7.3Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 22.8, 7.3 Hz, 4H), 1.36 – 1.25 (m, 4H), 0.95 (d, J =6.9 Hz, 6H)；C37H45N7O7的ESMS计算值: 699.34；实测值: 700.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0118
N1-((4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)氧基)-N8-苯基辛二酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 9.84 (s, 1H),9.53 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 7.3, 1.0 Hz, 2H), 7.52 – 7.39 (m,3H), 7.32 – 7.22 (m, 2H), 7.06 – 6.90 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.1Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.95 – 2.80(m, 3H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 – 1.64 (m,4H), 1.54 (dt, J = 24.2, 6.6 Hz, 5H), 1.43 (s, 1H), 1.37 – 1.25 (m, 4H), 1.16(q, J = 12.3, 9.7 Hz, 4H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；C41H49N7O7的ESMS计算值:751.37；实测值: 752.3 (M+H)+。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
实施例20：包含5-FU的SDC-TRAP
示例性合成方案：
步骤-1：在搅拌的同时向5-氟尿嘧啶1（650毫克，5毫摩尔）在无水DMF（8毫升）中的溶液中加入三乙胺（100毫克，1毫摩尔）。在5分钟后，逐滴加入丙烯酸甲酯2（1克，10毫摩尔）。继续搅拌36小时。减压蒸发溶剂并将残留物在色谱柱（95:5 CH2Cl2/ MeOH）上提纯以得到化合物3（860毫克，75%）。
步骤-2：将化合物3（800毫克，3.47毫摩尔）在MeOH（4毫升）和2N NaOH水溶液（3毫升）的混合物中的溶液在60℃下加热4小时。减压除去溶剂，并使用10% HCl溶液将残留物酸化至pH2，以产生白色晶体状的酸4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.43 (s, 1H)；11.78(s, 1H)；8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H)；3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H)；2.63 (t, J = 6.9Hz, 2H)。
步骤-3：向酸4（42毫克，0.2毫摩尔）和胺5（82毫克，0.2毫摩尔）在无水DMF（4毫升）中的溶液中加入EDC（60毫克，0.3毫摩尔）和HOBT（27毫克，0.2毫摩尔）。反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用5毫升水稀释并用100毫升乙酸乙酯萃取。该有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，接着快速色谱分离（己烷-乙酸乙酯1:1和乙酸乙酯-甲醇98:2）以得到白色固体状的SDC-TRAP-0049（95毫克，80%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 9.62 (s,1H), 9.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 – 7.30 (m, 2H), 7.15-7.12(m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 – 3.33(m, 6H), 2.90 (ddt, J = 13.9, 9.7, 5.3 Hz, 1H), 2.73 – 2.60 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 4H), 0.94 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 6H)；C29H32FN7O6的ESMS计算值: 593.24；实测值: 594.2 (M+H)+。
以与上文相同的通用方式制备下列化合物：
SDC-TRAP-0051
N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-3-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 9.56 (s, 1H),9.47 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 – 7.35 (m, 3H),6.95 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.47 – 6.40 (m,1H), 6.23 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz,1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 3.54 – 3.33 (m, 6H),2.90 (ddt, J = 13.9, 9.7, 5.3 Hz, 1H), 2.73 – 2.60 (m, 5H), 2.34 (t, J = 6.7Hz, 1H), 0.84 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 6H)；C29H30FN7O6的ESMS计算值: 591.22；实测值: 592.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0048
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-3-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 9.56 (s, 1H),9.48 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H),3.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.48 – 3.31(m, 13H), 3.15 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.45 (t, J =6.7 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；C30H32FN7O7的ESMS计算值: 621.23；实测值:622.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0050
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-3-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 9.56 (s, 1H),9.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.45 – 7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz,1H), 6.41 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.32 (q, J = 5.2 Hz, 2H),3.88 (s, 2H), 3.80 (td, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.71 – 3.63 (m, 2H), 3.47 (dd,J = 19.9, 8.3 Hz, 7H), 2.90 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.76 – 2.60(m, 4H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；C31H34FN7O7的ESMS计算值: 635.25；实测值: 636.2(M+H)+。
SDC-TRAP-0009
1-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-3-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)脲
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.46 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.10 – 7.82 (m, 2H), 7.59 – 7.39 (m, 3H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H),6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.31(dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 3.57 – 3.48 (m, 2H), 2.90 (h, J = 7.1 Hz, 1H),0.84 (t, J = 7.8 Hz, 6H)；ESMS计算值(C26H25FN8O5):548.2；实测值: 549.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0025
(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸-2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J =8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 4H), 2.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ESMS计算值(C26H24FN7O6):549.2；实测值: 550.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0013
N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-2-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 2H), 9.53 (s, 1H), 9.45 (s, 1H),8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.51 – 7.38 (m, 3H), 6.95(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.22 (s,1H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.46 – 3.34 (m, 2H), 3.35 – 3.26 (m, 1H), 2.98– 2.88 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm；C27H26FN7O6的ESMS计算值: 563.2；实测值: 563.9 (M + H+)。
SDC-TRAP-0137
1-(2-(4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 6.5,3.1 Hz, 1H), 7.40 – 7.28 (m, 3H), 7.19 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 7.12 (dq, J =8.6, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 6.44 – 6.27 (m, 2H), 4.74 –4.35 (m, 2H), 4.34 – 4.16 (m, 2H), 4.09 (ddt, J = 19.4, 7.6, 3.9 Hz, 1H),3.43 – 3.28 (m, 1H), 3.18 – 2.96 (m, 2H), 2.84 (qd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H),2.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 – 1.68 (m, 4H), 1.45 – 1.06 (m, 3H), 0.48(dt, J = 6.4, 3.0 Hz, 6H). ppm；C32H34FN7O6的ESMS计算值: 631.3；实测值: 632.2 (M+ H+)。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
实施例21：包含阿比特龙的SDC-TRAP
SDC-TRAP-0150
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(吡啶-3-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H),8.59 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dt, J =8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.38 – 7.27 (m, 3H), 7.18 – 7.10 (m, 2H), 6.78 (s, 1H),6.26 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.34 (tt, J = 10.8, 4.8Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.36 – 2.16 (m, 7H), 2.05(dt, J = 15.2, 8.2 Hz, 3H), 1.82 -1.46 (m, 8H), 1.40 (td, J = 12.2, 5.0 Hz,1H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 8H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；C47H56N6O5的ESMS计算值:784.43；实测值: 785.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0151
(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸-(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(吡啶-3-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.47 (s, 1H),8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.2,1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 – 7.30 (m, 3H), 7.06 (q, J = 6.4,5.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.40 (d, J = 3.1Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.9 Hz,1H), 4.32 (q, J = 5.8, 5.3 Hz, 3H), 3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.08 (q, J =5.8 Hz, 2H), 2.96 – 2.84 (m, 1H), 2.33 – 2.17 (m, 3H), 2.11 – 1.96 (m, 3H),1.87 – 1.35 (m, 8H), 1.12 – 1.00 (m, 8H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；C48H56N6O6的ESMS计算值: 812.43；实测值: 813.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0153
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-甲酸-(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(吡啶-3-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.43 (s, 1H),8.59 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H),7.38 – 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 – 7.06 (m, 2H), 6.75 (s,1H), 6.27 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.33 (tt, J= 10.9, 4.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.96 (p, J = 6.8 Hz, 1H),2.67 (s, 2H), 2.37 – 2.16 (m, 3H), 2.04 (td, J = 14.7, 13.8, 4.7 Hz, 3H),1.87 – 1.60 (m, 6H), 1.53 (d, J = 12.9 Hz, 5H), 1.40 (td, J = 12.2, 5.0 Hz,1H), 1.13 – 0.90 (m, 15H)；C48H57N5O5的ESMS计算值: 783.44；实测值: 784.5 (M+H)+。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
小鼠血浆稳定性数据
SDC-TRAP-# 剩余%(1h)
SDC-TRAP-0150 103%
实施例22：包含苯达莫司汀的SDC-TRAP
SDC-TRAP-0211
4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(2,4-二羟基-5-异丙基苯甲酰基)异吲哚啉-5-基)丁酰胺
将(5-氨基异吲哚啉-2-基)(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)甲酮（a, 0.1毫摩尔）、苯达莫司汀（b, 0.1毫摩尔）和HATU（0.1毫摩尔）在DMF（2毫升）中的混合物在室温下搅拌16小时。该混合物用50毫升水稀释并用50毫升 × 2 EtOAc萃取，合并有机层，浓缩并通过柱提纯以产生白色固体状的SDC-TRAP-0211（25毫克，0.04毫摩尔）。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H),7.20 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.4Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.77 – 3.68 (m,6H), 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.25 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz,2H), 2.49 (d, J = 14.8 Hz, 4H), 2.20 (dq, J = 20.9, 7.1 Hz, 2H), 1.31 – 1.17(m, 6H)；C34H39Cl2N5O4的ESMS计算值: 651.2；实测值: 652.0 (M + H+)。
SDC-TRAP-0039
4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N-甲基丁酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.58(s, 1H),7.50-7.32(m,4H), 6.92 – 6.74 (m, 4H), 6.42 (s,1H), 6.22 (d, J = 1.6Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.71 – 3.58 (m, 14H), 2.95 – 2.73 (m, 3H), 2.40 -2.35 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 0.84 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 6H)；C38H44Cl2N8O4的ESMS计算值: 746.29；实测值: 747.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0040
4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N-甲基丁酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.55(s, 1H),7.49-7.28(m,4H),6.95 – 6.87 (m, 2H), 6.73 – 6.70 (m, 2H), 6.39 (s,1H), 6.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 16.3, 5.2 Hz, 2H), 3.73 – 3.62(m, 13H), 2.86 – 2.73 (m, 6H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 10.0, 5.1Hz, 2H), 0.84 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 6H)；C40H48Cl2N8O5的ESMS计算值: 790.31；实测值: 791.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0069
4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁-1-酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H),7.31 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 3H), 7.18 – 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz,1H), 6.82 – 6.74 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.71-.3.68 (m,10H), 3.65 (s, 3H),3.43 (dd, J = 12.5, 7.2 Hz, 6H), 2.96 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 26.0, 5.1 Hz, 4H), 1.97 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；C38H46Cl2N8O4的ESMS计算值: 748.30；实测值: 749.1 (M+H)+。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
实施例23：包含克唑替尼的SDC-TRAP
SDC-TRAP-0134制备：
(R)-4-(4-((4-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-甲酸（a, 25毫克，0.05毫摩尔）、克唑替尼（23毫克，0.05毫摩尔）、DMAP（0.1毫摩尔）和T3P（0.10毫摩尔）在5毫升THF中的混合物在微波反应器中在80℃下加热1小时。该混合物用各100毫升的1M NaHCO3溶液和EtOAc稀释。分离有机层，干燥，浓缩并通过柱色谱法提纯以得到白色固体状的(R)-4-(4-((4-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺（SDC-TRAP-0134, 20毫克）。
1H-NMR (CDCl3) δδ 7.7 (d, 1H, J=4), 7.5 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m,3H), 7.0 (t, 1H, J=8), 6.9 (d, 1H, J=$), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.1 (q,1H, t=8), 4.95 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.57 (s, 1H),3.4(m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 12H), 1.9 (d, 3H, J=8), 1.7(m, 1H), 1.2 (m, 6H), 0.7 (d, 6H, J=8) ppm；C48H53Cl2FN10O5的ESMS计算值: 938.4；实测值: 939.4 (M + H+)。
SDC-TRAP-0139：
(R)-4-(4-((2-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.4 (m, 3H),7.3 (m, 1H), 7.0 (t, 1H, J=8), 6.89 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H),m 6.1(t, 1H, J=8), 4.89 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.4 (m,2H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (d, 3H, J=8), 1.2 (m, 6H), 0.7 (d, 6H, J=8) ppm；C45H47Cl2FN10O6的ESMS计算值: 912.3；实测值:913.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0138：
(R)-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮
向克唑替尼（22毫克，0.05毫摩尔）和氯甲酸-4-硝基苯酯（10毫克，0.05毫摩尔）的混合物中加入2毫升CHCl3，此后将该混合物搅拌1小时。除去溶剂以产生粗制(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-4-硝基苯酯（b, 0.05毫摩尔）。
向上述粗制固体中加入4-(5-羟基-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（c, 20毫克，0.05毫摩尔）在DMF（2毫升）中的溶液，并将该混合物加热至110℃持续10小时。该混合物在各100毫升的水和EtOAc中稀释。分离有机层，干燥，浓缩并通过柱色谱法提纯以得到白色固体状的(R)-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮（SDC-TRAP-0138, 4毫克）。
1H-NMR (CD3OD) δ 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 2H),7.1 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.3 (m,1H), 3.9 (m, 1H), 3.2-3.8 (m, 7H), 3.0 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 8H), 1.3 (3H, d,J=8), 0.8 (d, 6H, J=8) ppm；C43H45Cl2FN10O5的ESMS计算值: 870.3；实测值: 871.3 (M +H+)。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
Hsp90α结合活性数据：
Hsp90α结合数据：
SDC-TRAP-# EC50 (nM)
SDC-TRAP-0134 95.42nM
小鼠血浆稳定性数据：
实施例24：包含阿霉素的SDC-TRAP
示例性合成：
在0℃下在氮气下向Hsp90抑制剂片段1（102毫克，0.2毫摩尔）在无水DMF（6毫升）中的溶液中加入HATU（78毫克，0.2毫摩尔），接着加入二异丙基胺（78毫克，0.6毫摩尔）。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，接着加入盐酸阿霉素2（135毫克，0.25毫摩尔），并在室温下继续搅拌18小时。该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，留下深红色残留物。使用柱色谱法（95:5二氯甲烷/甲醇）分离产物以得到红色固体状的SDC-TRAP-0142（5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-((4-(((2S,3S,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯，115毫克，55%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.02 (s, 1H), 13.27 (s, 1H), 10.62 (s,1H), 9.76 (s, 1H), 8.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.64(p, J = 3.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.22 (d, J =3.4 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J =5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.08 – 3.93(m, 3H), 3.41 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 3.15 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 – 2.77 (m,5H), 2.24 – 2.06 (m, 3H), 1.95 – 1.79 (m, 3H), 1.60 – 1.36 (m, 5H), 1.15 (dd,J = 23.9, 6.7 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 6H).C54H59N5O16的ESMS计算值: 1033.40；实测值: 1033.8 (M+H)+。
以与上文相同的通用方式制备下列化合物：
SDC-TRAP-0198
1-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-羰基)-N-((2S,3S,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.04 (s, 1H), 13.28 (s, 1H), 10.61 (s, 1H),9.79 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.69 – 7.61(m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H),4.96 – 4.83 (m, 2H), 4.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.33- 4.16 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.21 – 3.09 (m, 2H), 3.05 – 2.84(m, 4H), 2.82 - 2.39 (m, 2H), 2.24 – 2.08 (m, 2H), 1.85 (t, J = 12.1 Hz, 1H),1.61 (s, 3H), 1.54 (s, 4H), 1.41 -1.26 (m, 3H), 1.16 – 0.98 (m, 8H), 0.79 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；C60H69N7O16的ESMS计算值: 1143.48；实测值: 1144.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0199
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(4-(((2S,3S,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；C54H53N5O16的ESMS计算值: 1027.35；实测值: 1028.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0199
5-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)-N-((2S,3S,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；C57H60N8O16的ESMS计算值: 1112.41；实测值: 1113.2(M+H)+。
SDC-TRAP-0219
(E)-N'-(1-((2S,4S)-4-(((2R,4S,5S,6S)-4-氨基-5-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2,5,12-三羟基-7-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-2-基)-2-羟基亚乙基)-3-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)丙酰肼；
C49H51N7O14的ESMS计算值: 961.35；实测值: 962.2 (M+H)+。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
。
Hsp90α结合试验数据
SDC-TRAP-# EC50 (nM)
SDC-TRAP-0198 93.32
SDC-TRAP-0199 136.3
SDC-TRAP-0200 252.6
实施例25：包含来那度胺的SDC-TRAP
示例性合成：
步骤-1：向来那度胺1（520毫克，2毫摩尔）在无水THF（70毫升）中的搅拌悬浮液中加入氯甲酸-4-硝基苯酯（605毫克，3毫摩尔）。将反应混合物回流2小时，浓缩至大约40毫升并用乙酸乙酯研制以产生白色沉淀物。过滤收集固体并用乙酸乙酯洗涤以得到活化的来那度胺2（650毫克，77%）。
步骤-2：将二异丙基乙基胺（33毫克，0.25毫摩尔）添加到Hsp90抑制剂片段3（120毫克，0.2毫摩尔）和活化来那度胺2（86毫克，0.2毫摩尔）在无水DMF（5毫升）中的搅拌溶液中。该反应混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物用水（5毫升）稀释并用乙酸乙酯（100毫升）萃取。将有机相干燥（硫酸钠），过滤并蒸发，接着快速色谱分离（己烷-乙酸乙酯1:1和乙酸乙酯-甲醇98:2）产生白色固体状的SDC-TRAP-0178（95毫克，53%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.17 (s,1H), 9.74 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 1H), 7.58 – 7.46(m, 4H), 7.45 – 7.37 (m, 2H), 6.73 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.13(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz,1H), 3.76 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.25 – 3.13 (m, 4H), 3.02 – 2.85 (m, 2H),2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.04-2.02(m, 1H),1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C47H49N9O9的ESMS计算值:883.37；实测值: 884.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0105
1-(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基) 苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-1-甲基脲
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.49 (dp, J =6.6, 3.6 Hz, 3H), 7.42 – 7.22 (m, 4H), 6.43 (dd, J = 40.6, 2.5 Hz, 1H), 5.17(dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 4.13 (tt, J = 8.7, 4.3Hz, 1H), 3.35 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.00 (p, J = 4.9, 4.0 Hz, 4H), 2.93 –2.31 (m, 11H), 2.21 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 2H), 1.28 (qd, J =7.5, 2.9 Hz, 3H), 0.92 (td, J = 10.3, 9.7, 4.7 Hz, 1H), 0.75 (td, J = 7.2,2.7 Hz, 6H). ppm；C39H45N9O7的ESMS计算值: 751.3；实测值: 752.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0108
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯乙基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.05 – 7.97 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 12.2, 7.1,3.1 Hz, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 1H), 7.37 – 7.30 (m, 1H), 7.27 – 7.19 (m, 2H),6.43 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.58 – 4.29 (m,2H), 4.22 – 4.01 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.37 (dt, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.10– 2.65 (m, 6H), 2.53 – 2.11 (m, 2H), 1.85 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.62 (tdd, J= 18.4, 9.2, 5.3 Hz, 3H), 1.37 – 1.14 (m, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm；C38H41N7O7的ESMS计算值: 707.3；实测值: 708.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0126
4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁酰胺
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 3H), 7.28 – 7.18 (m, 2H), 7.09 –7.02 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H),4.50 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.36 (p, J = 1.6 Hz, 4H), 2.99 (p, J = 6.8 Hz,2H), 2.93 – 2.82 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 – 2.33 (m, 1H), 2.22(dp, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9Hz, 6H). ppm；C38H42N8O7的ESMS计算值: 722.3；实测值: 723.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0132
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-3-(2-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-N-甲基乙酰胺基)丙酯
C37H39N7O9的ESMS计算值: 725.3；实测值: 726.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0127
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-2-(2-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-N-甲基乙酰胺基)乙酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.75 – 9.28 (m,3H), 7.70 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.38 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz,2H), 7.15 – 7.05 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.12 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.55 – 4.11 (m, 4H), 3.89 – 3.48 (m, 4H), 3.07 (s, 1H),3.03 – 2.79 (m, 1H), 2.74 – 2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 7.0,5.2 Hz, 6H). ppm；C36H37N7O9的ESMS计算值: 711.3；实测值: 712.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0133
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-2-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺基)乙酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.21 (d, J = 17.5 Hz, 1H),9.72 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 36.6 Hz,1H), 7.57 – 7.28 (m, 6H), 6.71 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1Hz, 1H), 4.52 – 4.16 (m, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.18 (qd, J = 7.3,4.7 Hz, 2H), 3.10 – 2.79 (m, 5H), 2.75 – 2.55 (m, 1H), 2.45 – 2.23 (m, 1H),2.12 – 1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm；C38H40N8O9的ESMS计算值: 752.3；实测值: 753.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0135
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-3-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺基)丙酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.71 (s, 1H),9.57 (s, 1H), 9.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 5H),7.41 – 7.34 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,1H), 4.41 (q, J = 17.1, 16.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s,2H), 3.18 (s, 3H), 3.02 – 2.84 (m, 3H), 2.60 (dt, J = 15.7, 3.3 Hz, 1H), 2.34(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H).ppm；C39H42N8O9的ESMS计算值: 766.3；实测值: 767.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0140
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-2-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.75 (s, 1H),9.54 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 7.54– 7.36 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H),4.40 (q, J = 17.6 Hz, 3H), 4.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.24 –3.13 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.8 Hz, 2H), 2.78 (s,1H), 2.67 – 2.57 (m, 1H), 2.35 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.08 – 1.97 (m,1H), 1.71 (m, 4H), 1.62 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.06(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm；C42H46N8O9的ESMS计算值:806.3；实测值: 807.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0136
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.60 (s, 1H),9.40 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.39– 7.22 (m, 6H), 6.53 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H),4.35 – 4.17 (m, 2H), 3.94 – 3.81 (m, 3H), 3.10 – 2.98 (m, 2H), 2.85 – 2.70(m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.51 – 2.42 (m, 1H), 1.93 – 1.81 (m, 4H), 1.52 (s,2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz,6H). ppm；C41H44N8O9的ESMS计算值: 792.3；实测值: 793.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0231
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-3-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺基)丙酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.8 Hz,2H), 7.57 – 7.49 (m, 2H), 7.51 – 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57– 6.40 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.55 – 4.31 (m, 2H), 4.13(td, J = 6.2, 3.0 Hz, 2H), 3.71 – 3.46 (m, 5H), 3.46 – 3.30 (m, 3H), 3.08 (s,3H), 3.01 – 2.72 (m, 4H), 2.29 – 2.14 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz,2H), 1.87 (dp, J = 13.0, 7.6, 6.9 Hz, 4H), 1.70 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.41 –1.12 (m, 6H), 0.71 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 6H). ppm；C45H53N9O9的ESMS计算值:863.4；实测值: 864.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0147
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰基) 苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
C37H38N8O8的ESMS计算值: 722.3；实测值: 723.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0165
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-((3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
C38H37F3N8O8的ESMS计算值: 790.3；实测值: 791.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0163
1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-N-((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.80 (ddd, J = 26.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.70(ddd, J = 7.6, 4.3, 1.0 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.38 –7.31 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (ddd, J = 13.3, 5.1, 3.6 Hz,1H), 4.60 – 4.22 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.43 – 3.28 (m, 3H), 3.09 – 2.77 (m,5H), 2.52 – 2.01 (m, 6H), 1.94 – 1.70 (m, 4H), 1.32 – 1.13 (m, 4H), 1.03 (dd,J = 12.4, 6.7 Hz, 6H), 0.98 – 0.83 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm；C45H53N9O8的ESMS计算值: 847.4；实测值: 848.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0164
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-((4-((2S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在室温下向1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-甲酸（a, 0.90毫摩尔）、(2S)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐（b, 0.80毫摩尔）和HATU（1.0毫摩尔）在DMF（10毫升）中的混合物中加入DIPEA（3.0毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物添加到NaHCO3溶液（200毫升，0.1M）中并在过滤前搅拌30分钟。黄色滤饼通过柱提纯以产生白色固体状的SDC-TRAP-0164（0.25克，0.29毫摩尔）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.69 – 10.60(m, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.72(m, 1H), 7.60 – 7.46 (m, 2H), 7.42 – 7.27 (m, 4H), 6.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H),6.34 (s, 1H), 5.19 – 5.11 (m, 1H), 4.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J =12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 2H),2.90 (d, J = 18.7 Hz, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.00 (s, 7H), 1.67 (s, 2H), 1.58 (s,3H), 1.03 (td, J = 7.2, 3.1 Hz, 4H), 0.79 (ddd, J = 17.0, 6.9, 2.3 Hz, 6H).ppm；C45H51N9O8的ESMS计算值: 845.4；实测值: 846.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0166
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺：
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.09 – 7.98 (m, 2H), 7.92 – 7.76 (m, 1H), 7.71(dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 3H), 6.40 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz,2H), 5.17 (ddd, J = 13.5, 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.93 – 4.75 (m, 1H), 4.58 – 4.28(m, 2H), 3.49 – 3.30 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 5H), 2.88 (dddd, J = 26.5, 12.7,6.1, 2.9 Hz, 3H), 2.53 – 2.33 (m, 1H), 2.32 – 2.08 (m, 1H), 1.70 – 1.53 (m,3H), 1.34 – 1.11 (m, 4H), 0.72 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 6H). ppm；C37H38N8O8的ESMS计算值: 722.3；实测值: 723.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0188
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.07 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.1 Hz, 2H), 7.90 –7.64 (m, 2H), 7.58 – 7.41 (m, 3H), 6.46 – 6.28 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 13.3,5.1 Hz, 1H), 4.67 – 4.35 (m, 3H), 3.45 – 3.26 (m, 4H), 3.04 – 2.67 (m, 3H),2.52 – 2.14 (m, 3H), 1.58 (dq, J = 19.9, 7.5 Hz, 1H), 1.30 – 1.17 (m, 5H),1.18 – 1.03 (m, 5H), 1.04 – 0.90 (m, 1H), 0.72 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 6H).ppm；C39H42N8O8的ESMS计算值: 750.3；实测值: 751.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0189
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.13 – 8.01 (m, 2H), 7.95 – 7.77 (m, 1H), 7.74– 7.63 (m, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 3H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J =5.0 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 5.01 – 4.78 (m, 1H), 4.59– 4.26 (m, 2H), 3.47 – 3.25 (m, 4H), 2.98 – 2.79 (m, 3H), 2.53 – 2.11 (m,2H), 1.91 – 1.67 (m, 3H), 1.24 (dt, J = 17.9, 7.2 Hz, 4H), 1.08 – 0.95 (m,6H), 0.70 (ddd, J = 7.0, 4.2, 1.3 Hz, 6H). ppm；C40H44N8O8的ESMS计算值: 764.3；实测值: 765.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0190
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-((2S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.20 (d, J = 3.7 Hz, 1H),10.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.58 (m, 2H), 7.60 – 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J =8.0 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 – 4.29 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 22.5,9.7, 5.7 Hz, 2H), 3.19 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (qt, J = 14.8, 7.4 Hz, 3H),2.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.15 – 1.80 (m, 4H),1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 6H). ppm；C39H40N8O8的ESMS计算值: 748.3；实测值: 749.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0191
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.98 – 7.80 (m, 4H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 5.3,1.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 –7.13 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.16 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.8 Hz,1H), 4.86 (ddp, J = 8.7, 5.2, 2.5 Hz, 1H), 4.64 – 4.23 (m, 2H), 3.49 – 3.27(m, 3H), 3.04 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85 (ddt, J = 9.4, 5.1, 2.3 Hz, 2H), 2.51– 2.29 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 13.5, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.89 – 1.74 (m, 3H),1.25 (dt, J = 13.4, 7.2 Hz, 5H), 1.12 – 1.00 (m, 6H), 1.00 – 0.91 (m, 1H),0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm；C46H48N8O9的ESMS计算值: 856.4；实测值: 857.1 (M +H+)。
SDC-TRAP-0192
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(4-((2S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)苯基)-N-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.94 (ddd, J = 25.0, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.81(dt, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.72 – 7.58 (m, 3H), 7.48 (td, J = 7.8, 6.2 Hz,1H), 7.42 – 7.30 (m, 1H), 7.23 – 7.11 (m, 4H), 6.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H),4.56 – 4.33 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.52 – 3.29 (m, 4H), 3.03 (p, J = 6.8Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 10.6, 5.5, 2.8 Hz, 2H), 2.53 – 2.09 (m, 7H), 1.97(dtd, J = 15.5, 8.2, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 4H), 0.87(d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm；C45H44N8O9的ESMS计算值: 840.3；实测值: 841.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0193
1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-N-((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 – 7.83 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.62 – 7.41 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 6.51 – 6.45 (m, 1H),6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J = 13.9, 9.4, 5.1 Hz, 1H), 4.67 – 4.52(m, 1H), 4.53 – 4.20 (m, 2H), 3.68 – 3.49 (m, 2H), 3.46 – 3.28 (m, 3H), 3.07– 2.72 (m, 6H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.91 – 1.53 (m,6H), 1.34 – 1.14 (m, 6H), 1.05 – 0.92 (m, 6H), 0.71 (dt, J = 6.9, 2.9 Hz,6H). ppm；C46H55N9O8的ESMS计算值: 861.4；实测值: 862.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0122
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.56 (d, J =14.1 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 –7.39 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.46(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.49 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.44 – 4.25 (m, 4H), 2.84-2.85 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H),2.33 (td, J = 13.4, 8.7 Hz, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 1H), 0.83 (dd, J = 7.1, 1.7Hz, 6H)；ESMS计算值(C35H33N7O8): 679.2；实测值: 680.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0123
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-1-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.76 (s, 1H),9.55 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.54– 7.44 (m, 2H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.35(s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.93 – 4.86 (m, 1H), 4.40 (q, J =17.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.49 (s,2H), 3.30 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 5H), 2.96-2.83 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 2H),2.39-2.29 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 5H), 1.90 (s, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.04(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；ESMS计算值(C46H53N9O9): 875.4；实测值: 876.4 (M+H)。
SDC-TRAP-0124
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-(1-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲酯
ESMS计算值(C47H55N9O9): 889.4；实测值: 890.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0125
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-(1-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.77 (s, 1H),9.55 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.42(m, 4H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.14 – 7.04 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.35 (s,1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 17.6 Hz, 2H), 4.03 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.19 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 – 2.85 (m, 2H), 2.60 (d, J = 16.8Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.29 – 1.13 (m, 5H),1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；ESMS计算值(C47H48N8O10):884.3；实测值: 885.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0155
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-(1-((5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲酯
ESMS计算值(C41H44N8O8): 776.3；实测值: 777.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0156
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄酯
ESMS计算值(C43H42N8O9): 814.3；实测值: 815.0 (M+H)。
SDC-TRAP-0157
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苄酯
ESMS计算值(C44H43N8O9): 846.3；实测值: 847.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0160
5-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
ESMS计算值(C41H39FN10O8): 818.3；实测值: 819.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0167
(2-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯酯
ESMS计算值(C44H44N8O11): 860.3；实测值: 861.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0168
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2,6-二甲基苯酯
ESMS计算值(C45H45FN8O9): 860.3；实测值: 861.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0170
5-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
向来那度胺（0.2克，0.77毫摩尔）在DMF（4毫升）中的溶液中加入5-氯吡嗪-2-甲酸（0.15克，0.95毫摩尔）、HATU（0.29克，0.77毫摩尔）和DIPEA（0.27毫升，1.54毫摩尔）。将该反应在室温下搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl（5毫升）淬灭。该混合物用EtOAc（10毫升×3）萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生5-氯-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡嗪-2-甲酰胺（0.1克，33%）。
将5-氯-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡嗪-2-甲酰胺（0.05克，0.13毫摩尔）、4-(4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（0.06克，0.13毫摩尔）和K2CO3（0.07克，0.51毫摩尔）在DMF（3毫升）中的溶液在微波中在50℃下加热1小时。该溶液用饱和NH4Cl（5毫升）稀释，用EtOAc（10毫升×3）萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生SDC-TRAP-0170（0.86克，87%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.29 (s,1H), 9.64 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J =8.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H),6.87 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 – 4.38 (m,2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.3Hz, 1H), 3.06 – 2.83 (m, 2H), 2.63 – 2.53 (m, 2H), 2.48 – 2.32 (m, 1H), 2.03– 1.95 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；ESMS计算值(C40H39FN10O7): 790.3；实测值: 791.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0171
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸-4-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯酯
向4-(羟甲基)酚（2克，16.1毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液中加入TBSCl（2.7克，17.9毫摩尔）和咪唑（2.2克，32.3毫摩尔）。该反应在室温下搅拌2小时。该反应用EtOAc（100毫升）稀释并用0.1 N HCl（50毫升×3）洗涤。有机相经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)酚（2.6克，68%）。
向4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)酚（1.0克，4.2毫摩尔）在DCM（15毫升）中的溶液中加入氯甲酸-4-硝基苯酯（1.0克，4.96毫摩尔），接着加入TEA（1.8毫升，12.9毫摩尔）。该反应在室温下搅拌整夜。将反应溶液浓缩，柱色谱法产生(4-硝基苯基)碳酸-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酯（1.44克，85%）。
向4-(4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（0.32克，0.75毫摩尔）在DMF（5毫升）中的溶液中加入(4-硝基苯基)碳酸-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酯（0.36克，0.89毫摩尔）和TEA（0.31毫升，2.22毫摩尔）。该反应在室温下搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl（10毫升）淬灭。该混合物用EtOAc（20毫升×2）萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酯（0.38克，75%）。
将4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸酯（0.38克，0.55毫摩尔）和TBAF（0.29克，1.10毫摩尔）的溶液在40℃下加热30分钟。浓缩该溶液，柱色谱法产生4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸-4-(羟甲基)苯酯（0.22克，70%）。
将来那度胺（1.0克，3.86毫摩尔）和氯甲酸-4-硝基苯酯（1.15克，5.70毫摩尔）的溶液在65℃下加热1小时。使该溶液冷却至室温，然后过滤。干燥该固体并且不经进一步提纯即用于下一步骤。
向4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸-4-(羟甲基)苯酯（0.23克，0.39毫摩尔）在DMF（4毫升）中的溶液中加入(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-硝基苯酯（0.27克，0.62毫摩尔）和TEA（0.17毫升，1.17毫摩尔）。该反应在室温下搅拌整夜，接着用NH4Cl（5毫升）淬灭。该混合物用EtOAc（20毫升×2）萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生灰白色固体状的SDC-TRAP-0171（0.21克，65%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.65 (s,1H), 9.59 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.37(m, 5H), 7.18 – 7.04 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H),6.27 (s, 1H), 5.19 – 5.06 (m, 3H), 4.38 (q, J = 17.6 Hz, 2H), 4.11 – 3.98 (m,1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.3Hz, 1H), 3.07 – 2.83 (m, 2H), 2.60 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 –2.24 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；ESMS计算值(C44H43FN8O10): 862.3；实测值: 863.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0182
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸-4-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2,6-二甲基苯酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.65 (d, J =13.1 Hz, 2H), 9.41 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.38 (m,3H), 7.16 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.0Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.17 – 5.06 (m, 3H), 4.47 – 4.29 (m,2H), 3.72 – 3.61 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 – 2.84(m, 2H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.38 – 2.23 (m, 1H), 2.10 (s,6H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；ESMS计算值(C46H47FN8O10):890.3；实测值: 891.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0187
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸-4-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2,6-二甲基苯酯
ESMS计算值(C49H52N8O11): 928.4；实测值: 929.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0017
3-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺
C35H33N7O7的ESMS计算值: 663.24；实测值: 664.2(M+H)+。
SDC-TRAP-0015
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊二酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.90 (s, 1H),9.52 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.97 -7.83 (m 2H), 7.55 – 7.38 (m, 4H), 6.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 26.6, 17.5 Hz, 4H), 3.70- 3.39 (m, 6H), 2.91 (q, J =12.5, 11.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 2.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06– 1.96 (m, 2H), 1.86 – 1.77 (m, 2H), 1.22 -0.90 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz,6H). C41H44N8O9的ESMS计算值: 792.32；实测值: 793.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0018
N1-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基戊二酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (bs, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.79 (s, 1H),9.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 18.5, 7.1 Hz, 1H), 7.50 -7.38 (m,5H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.14 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.24 (m, 4H), 3.65 – 3.54(m, 4H), 3.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 2.76 (s, 2H),2.45 – 2.24 (m, 4H), 2.13 – 1.97 (m, 4H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 –1.52 (m, 1H), 0.82 (d, J = 7.9 Hz, 6H). C40H42N8O8的ESMS计算值: 762.31；实测值:763.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0021
2-(3-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-3-甲基脲基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H),9.53 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.46 (m,3H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.82 –6.70 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.14 (dd, J =13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 – 4.26 (m, 4H), 3.91 – 3.84(m, 2H), 3.59 – 3.50 (m,2H), 2.97 – 2.83 (m, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.36 – 2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 1H),0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H). C38H39N9O8的ESMS计算值: 749.29；实测值: 750.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0033
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基琥珀酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (m, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.86 (s, 1H),9.58 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.94 – 7.81 (m, 2H), 7.74 – 7.30 (m, 7H), 6.93(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H),5.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.51- 4.37 (m, 4H), 3.86 - 3.42 (m, 5H), 3.19 (m,1H), 2.90 - 2.51 (m, 9H), 2.31 -2.04 (m, 4H), 0.84 (d, J = 5.9 Hz, 6H).C41H44N8O9的ESMS计算值: 792.32；实测值: 793.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0041
5-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-5-氧代戊酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.80 (s, 1H),9.62 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H),6.27 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 3.62 –3.54 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 8H), 3.03 – 2.85 (m, 2H), 2.60 (dd,J = 22.9, 8.3 Hz, 2H), 2.49 – 2.25 (m, 10H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.82 (p, J= 7.4 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C40H44N8O8的ESMS计算值: 764.33；实测值:765.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0109
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.61 (s, 1H),9.42 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.2Hz, 1H), 4.36 – 4.30 (m, 2H), 3.53 – 3.41 (m, 6H), 3.38 (s, 1H), 2.92 (ddd, J= 31.5, 15.9, 6.1 Hz, 2H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.47 – 2.35 (m, 5H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 6H). C36H38N8O7的ESMS计算值: 694.29；实测值: 695.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0110
2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.77 (s, 1H),9.57 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.47 (m,2H), 7.06 – 6.98 (m, 2H), 6.97 – 6.89 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H),5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 – 4.32 (m, 2H), 3.23 (d, J = 5.8 Hz,6H), 3.03 – 2.83 (m, 3H), 2.76 – 2.55 (m, 6H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 2.02 (td,J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
C36H38N8O7的ESMS计算值: 694.29；实测值: 695.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0114
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺
C37H39N7O7的ESMS计算值: 693.29；实测值: 694.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0115
N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-1-(4-(3-(2-羟基-5-异丙基-4-甲氧基苯基)-5-(异丙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-甲酰胺
C42H48N8O7的ESMS计算值: 776.36；实测值: 777.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0116
2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.69 (s, 1H),9.58 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.46 (m,2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 – 7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (s,1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.30 (m, 2H), 3.20 – 3.09 (m,3H), 3.03 – 2.83 (m, 4H), 2.60 (ddd, J = 17.4, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 2.37 (qd, J= 12.5, 11.8, 5.9 Hz, 1H), 2.14 – 1.96 (m, 3H), 1.60 – 1.44 (m, 3H), 1.38 –1.24 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
C38H41N7O7的ESMS计算值: 707.31；实测值: 708.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0119
4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.54 (d, J =17.1 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H),6.69 (s, 1H), 6.47 – 6.41 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz,1H), 4.33 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 – 3.99 (m, 2H), 2.90 (td, J= 13.9, 6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.60-2.55(m, 1H), (2.45 –2.34 (m, 1H), 2.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 13.1 Hz, 4H), 1.43 (s,1H), 1.21 – 1.07 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
C40H42N8O7的ESMS计算值: 746.32；实测值: 747.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0120
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N1-甲基戊二酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.80 (d, J =4.4 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.54– 7.31 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H),6.40 (dd, J = 7.0, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.19 – 5.09 (m, 1H), 4.45 –4.26 (m, 4H), 3.70 – 3.63 (m, 2H), 3.49 – 3.33 (m, 4H), 2.98 – 2.80 (m, 4H),2.75 (s, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.1, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 31.6,15.2, 7.4 Hz, 5H), 1.80 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 6H).C42H46N8O9的ESMS计算值: 806.34；实测值: 807.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0121
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.77 (s, 1H),9.60 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m,2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H),3.49 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.03 – 2.84 (m, 2H), 2.61 (d, J = 17.6 Hz, 1H),2.42 – 2.26 (m, 6H), 2.07 – 1.99 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C38H40N8O9的ESMS计算值: 752.29；实测值: 753.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0128
2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.71 (s, 1H),9.59 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.46 (m,2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.26(s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 3.46 (s, 2H),3.16 (s, 2H), 3.02 – 2.84 (m, 2H), 2.65 – 2.50 (m, 5H), 2.47 – 2.32 (m, 5H),1.99 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C37H40N8O7的ESMS计算值: 708.30；实测值:709.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0129
2-(4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.70 (s, 1H),9.54 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.40 (m,5H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H),6.24 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 4.22 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.87 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.59 (d, J = 17.3Hz, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 5H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 4H),1.36 – 1.25 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6H). C41H44N8O7的ESMS计算值: 760.33；实测值: 761.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0131
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-基)-2-氧代乙酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H),9.60 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.81 – 7.74 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.27 (s, 1H),5.12 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.90 – 4.75 (m, 2H), 4.45 (d, J = 17.6 Hz,1H), 4.40 – 4.24 (m, 2H), 3.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.02 – 2.84 (m, 3H),2.61 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.34 (td, J = 14.4, 9.8 Hz, 1H), 2.08 – 1.96 (m,2H), 1.75 (s, 1H), 1.59 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.26 – 1.08 (m, 2H), 1.01 (s,1H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C39H41N7O9的ESMS计算值: 751.30；实测值: 752.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0149
1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.76 (d, J =9.5 Hz, 2H), 8.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.55 –7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 – 7.27 (m, 2H), 6.59 (s, 1H),6.35 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 – 4.28 (m, 2H), 3.51 (s,2H), 3.31 (s, 1H), 3.23 – 3.11 (m, 2H), 2.92 (dq, J = 13.4, 7.5, 6.4 Hz, 4H),2.61 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.39 (dtt, J = 26.4, 13.3, 6.3 Hz, 2H), 2.01 (dd,J = 12.9, 8.7 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 11.4 Hz, 2H),1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C40H44N8O7的ESMS计算值:748.33；实测值: 749.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0152
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯酯
C45H45N9O9的ESMS计算值: 855.33；实测值: 856.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0168
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2,6-二甲基苯酯
C45H45FN8O9的ESMS计算值: 860.33；实测值: 861.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0173
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H),9.75 (s, 1H), 9.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 6H), 7.04(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.56 – 6.49 (m, 1H), 6.33 (s,1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 – 4.28 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29– 3.13 (m, 8H), 2.95-2.55 (m ,2H), 2.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.11-2.02(m,1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C46H47N9O10的ESMS计算值: 885.34；实测值: 886.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0174
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苄酯
C44H42FN8O9的ESMS计算值: 864.30；实测值: 865.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0175
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄酯
C42H41N9O9的ESMS计算值: 815.30；实测值: 816.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0176
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H),9.75 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (p, J = 3.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.46(m, 4H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.7 Hz,1H), 3.78 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.18 (dt, J = 20.9, 11.0 Hz, 6H), 2.94 (dp,J = 18.6, 6.2, 4.7 Hz, 2H), 2.53 – 2.47 (m, 2H), 2.46 – 2.30 (m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.04 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d,J = 6.8 Hz, 6H). C46H47N9O9的ESMS计算值: 869.35；实测值: 870.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0177
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.73 (s, 2H),9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.50 (dq, J = 11.4, 6.5 Hz,8H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.33 – 6.28 (m, 1H), 5.23 (s,2H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J =24.7 Hz, 4H), 3.22 – 3.12 (m, 2H), 2.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.65-2.55 (m,1H), 2..30-2.25(m, 1H), 2.02 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz,3H), 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 6H). C47H47N9O10的ESMS计算值: 897.34；实测值: 898.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0178
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2,6-二甲基苯酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.17 (s, 1H),9.74 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 1H), 7.58 – 7.46 (m,4H), 7.45 – 7.37 (m, 2H), 6.73 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (dd,J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H),3.76 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.25 – 3.13 (m, 4H), 3.02 – 2.85 (m, 2H), 2.66 –2.57 (m, 1H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C47H49N9O9的ESMS计算值: 883.37；实测值:884.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0194
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苄酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.70 (d, J =7.6 Hz, 2H), 9.45 (s, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 3H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.22 – 5.12 (m, 3H),4.56 – 4.35 (m, 2H), 3.73 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 3.57 – 3.46 (m, 6H), 3.13 –2.89 (m, 2H), 2.71 – 2.61 (m, 1H), 2.37 (h, J = 6.4, 5.4 Hz, 5H), 2.12 – 1.99(m, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C45H45FN8O9的ESMS计算值: 860.33；实测值:861.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0195
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-(4-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-2,6-二甲基苯酯
C53H60N10O9的ESMS计算值: 980.45；实测值: 981.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0196
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酸-4-((5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.15 (s, 1H),9.77 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 1H), 7.52(q, J = 4.1, 3.4 Hz, 2H), 7.36 – 7.24 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz,1H), 6.79 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz,1H), 4.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 16.3Hz, 5H), 3.79 (s, 6H), 3.17 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 12.5, 6.2 Hz,2H), 2.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 – 2.31 (m, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 1H),1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C45H46N8O10的ESMS计算值:858.33；实测值: 859.2 (M+H)+。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
Hsp90α结合试验数据
No STA 结合EC50(nM)
1 SDC-TRAP-0196 93.11
2 SDC-TRAP-0115 203.2
3 SDC-TRAP-0116 158.8
4 SDC-TRAP-0127 102.2
小鼠血浆稳定性数据
化合物ID 剩余%(1h,10µM)
SDC-TRAP-0187 102%
SDC-TRAP-0196 66.2%
SDC-TRAP-0147 98.1%
SDC-TRAP-0167 51.2%
SDC-TRAP-0163 93.0%
SDC-TRAP-0164 98.0%
SDC-TRAP-0171 17.7%
SDC-TRAP-0178 82.0%
SDC-TRAP-0195 98.4%
SDC-TRAP-0115 85.9%
SDC-TRAP-0116 91.1%
SDC-TRAP-0121 89.1%
SDC-TRAP-0127 87.3%
SDC-TRAP-0124 112%
SDC-TRAP-0125 99.4%
SDC-TRAP-0231 98.3%
SDC-TRAP-0156 90.3%
SDC-TRAP-0157 81.4%
实施例26: 包含培美曲塞片段的SDC-TRAP
SDC-TRAP的示例性合成:
向培美曲塞片段2（60毫克，0.2毫摩尔）和胺 SDC-TRAP-0004（82毫克，0.2毫摩尔）在无水DMF（3毫升）中的溶液中加入EDC（60毫克，0.3毫摩尔）。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物然后用水（5毫升）稀释并用乙酸乙酯（100毫升）萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，接着快速色谱分离（己烷-乙酸乙酯1:1和乙酸乙酯-甲醇98:2）以得到白色固体状的SDC-TRAP-0019（95毫克，70%）。
4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)-N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.86 (s, 1H)；10.61(s, 1H)；10.14(s,1H)；9.51(s, 1H)；9.47 (s, 1H)；7.59-7.45 (m, 2H)；7.28-6.96 (m, 5H)；6.72 (m, 2H)；6.47(s,1H)；6.32 (s, 1H)；6.24 (s, 1H)；6.00( bs, 2H)；4.46-4.28 (m, 2H)；3.75-3.49(m,2H)；2.96 -2.80(m, 5H)；2.61(s, 3H)；0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C37H37N9O5的ESMS计算值: 687.29；实测值: 688.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0020
4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.86 (s, 1H)；10.61(s, 1H)；10.14(s,1H)；9.51 (s, 1H)；9.47 (s, 1H)；7.59-7.45 (m, 2H)；7.28-6.96 (m, 5H)；6.72 (m,2H)；6.47(s,1H)；6.32 (s, 1H)；6.24 (s, 1H)；6.01( s, 2H)；4.33 (d, J = 6.5 Hz,2H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 – 3.46 (m, 2H)；3.00 – 2.82 (m, 7H), 0.81(d, J = 6.9 Hz, 6H)；C38H39N9O6的ESMS计算值: 717.30；实测值: 718.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0068
2-氨基-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 10.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H),10.15 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.34 – 7.22 (m, 6H), 7.17 – 7.10(m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.00 (s, 2H),3.48 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.03 – 2.88 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz,2H), 2.37-2.34 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；C37H39N9O5的ESMS计算值:689.31；实测值: 690.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0078
2-氨基-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 10.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H),10.15 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz,1H), 7.27 (s, 4H), 7.06 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.0Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.00 (s, 2H),3.54 (bs, 4H), 3.07 – 2.80 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.40 (bs, 4H), 1.01 (d, J =6.9 Hz, 6H). C37H38FN9O5的ESMS计算值: 707.30；实测值: 708.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0082
2-氨基-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苯乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 10.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H),10.15 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.37 – 7.25 (m, 4H), 7.04 (d, J =8.6 Hz, 2H), 6.97 – 6.90 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H),6.27 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.04 –2.90 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；C36H37N9O5的ESMS计算值: 675.29；实测值: 676.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0093
2-氨基-5-(4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)异吲哚啉-2-羰基)苯乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.23 (s, 1H),9.62 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 2H), 7.40 – 7.17 (m,4H), 7.07 – 6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.06 (s,2H), 4.78 (dd, J = 31.3, 14.1 Hz, 4H), 3.07 – 2.93 (m, 3H), 2.87 (dd, J =9.5, 5.8 Hz, 2H), 1.02 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 6H)；C34H32N8O5的ESMS计算值:632.25；实测值: 633.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0102
2-氨基-5-(4-(4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)苯乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 10.66 – 10.60 (m, 1H), 10.17(s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.25(m, 4H), 7.06 – 6.99 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.02 – 2.81 (m, 5H), 1.95(s, 2H), 1.76 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；C39H40N10O5的ESMS计算值: 728.32；实测值: 729.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0103
2-氨基-5-(4-(4-((4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.20 (s, 1H),9.69 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 39.7 Hz, 6H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz,2H), 6.73 (s, 1H), 6.31 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.42 (s, 1H),3.58 (s, 1H), 2.95 (dt, J = 13.8, 7.4 Hz, 4H), 2.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.77(d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76– 1.59 (m, 6H), 1.51 -1.43 (m, 3H), 1.12 – 0.89 (m, 6H)；C44H51N9O5的ESMS计算值: 785.40；实测值: 786.3(M+H)+。
SDC-TRAP-0130
2-氨基-5-(4-(4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)苯乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.17 – 10.11(m, 1H), 9.53 (dd, J = 20.0, 2.8 Hz, 2H), 7.52 – 7.39 (m, 3H), 7.25 (d, J =2.8 Hz, 4H), 6.97 – 6.89 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 3.1Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H),4.41 (s, 1H), 4.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 – 2.80 (m, 6H), 1.76 – 1.66 (m,4H), 1.47 (bs, 2H), 1.20 – 1.10 (m, 3H), 0.78 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 6H)；C41H43N9O5的ESMS计算值: 741.34；实测值: 742.3 (M+H)+。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
小鼠血浆稳定性
SDC-TRAP-# 剩余%(1h)
SDC-TRAP-0068 96.5%
SDC-TRAP-0141 101%
实施例27: 包含SN-38的SDC-TRAP
SDC-TRAP-0011
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 3H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01– 7.93 (m, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 2H), 7.18 – 7.01 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.40(s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.92 (dd, J =11.8, 6.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79(s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 – 2.87 (m, 2H), 2.55(s, 1H), 2.21 – 1.96 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 –0.81 (m, 9H) ppm；C45H44N6O10的ESMS计算值: 828.3；实测值: 829.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0012
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯盐酸盐
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H),9.43 (s, 1H), 8.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 7.15 – 7.07 (m,2H), 6.98 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.45 (d, J = 3.6Hz, 2H), 5.30 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H),3.57 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.98 (q, J = 6.9 Hz,1H), 2.55 (s, 4H), 2.14 (q, J = 11.2, 9.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.29 (t, J =7.6 Hz, 3H), 0.99 – 0.87 (m, 9H).ppm；C45H44N6O10的ESMS计算值: 828.3；实测值:829.0 (M + H+)。
SDC-TRAP-0014
4-((4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.52 – 7.36 (m, 4H), 7.35 – 7.16 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 – 6.49 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.67 (d, J =16.9 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.12 – 4.00 (m, 1H),3.88 (dd, J = 17.8, 7.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.14(q, J = 10.3, 6.7 Hz, 2H), 2.99 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 14.9Hz, 1H), 2.37 – 1.96 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 13.5Hz, 1H), 1.62 (td, J = 27.9, 24.2, 13.8 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H),1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 – 0.73 (m, 6H). ppm；C46H46N6O10的ESMS计算值:842.3；实测值: 843.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0063
4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 – 7.12(m, 2H), 6.55 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.73 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 5.36 – 5.24 (m, 3H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J =9.3, 7.5 Hz, 3H), 3.17 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.96 –2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.90 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 6H), 1.45 – 1.33 (m,5H), 1.31 – 1.22 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H).ppm；C49H49N7O9的ESMS计算值: 879.4；实测值: 880.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0064
4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
C49H49N7O9的ESMS计算值: 879.4；实测值: 880.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0065
(3-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丙基)(甲基)氨基甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.22 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.37 – 7.24 (m, 4H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.41 – 6.35 (m,1H), 5.72 (dd, J = 16.2, 2.2 Hz, 1H), 5.37 – 5.26 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.57(d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.51 – 3.35 (m, 3H), 3.19 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.09 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 19.0, 7.0 Hz, 1H), 2.58 – 2.42 (m, 6H), 1.92(dq, J = 15.4, 7.4 Hz, 5H), 1.41 (tt, J = 7.7, 4.1 Hz, 4H), 1.32 – 1.22 (m,2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 – 0.65 (m, 6H). ppm；C49H54N8O9的ESMS计算值:898.4；实测值: 899.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0066
(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.22 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J =2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.7, 5.9, 2.4 Hz, 1H),7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 2H), 6.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.39 –6.31 (m, 1H), 5.70 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.37 – 5.26 (m, 3H), 3.61 – 3.53 (m,3H), 3.43 – 3.33 (m, 3H), 3.25 – 3.13 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.96 – 2.84 (m,1H), 2.77 – 2.60 (m, 5H), 2.55 (s, 4H), 1.99 – 1.85 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.7Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 – 0.65 (m, 6H). ppm；C48H52N8O9的ESMS计算值: 884.4；实测值: 885.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0084
(3-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丙基)(甲基)氨基甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.02 (dd, J =9.9, 6.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.33 (m, 3H), 7.27 – 7.17(m, 2H), 7.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.2Hz, 1H), 5.44 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.12 (d, J = 16.9 Hz, 1H),3.96 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.31 – 3.22 (m, 1H), 3.18 (m, 7H),3.09 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 2.98 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.76 (s,1H), 2.46 (s, 2H), 2.20 – 2.05 (m, 2H), 1.84 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.27 (td, J= 7.7, 4.8 Hz, 3H), 1.02 – 0.85 (m, 9H).ppm；C49H54N8O9的ESMS计算值: 898.4；实测值: 899.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0086
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯乙基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.69 – 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H),6.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 (dt, J = 16.3, 1.2Hz, 1H), 5.36 – 5.24 (m, 3H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.3Hz, 1H), 3.23 – 3.03 (m, 3H), 2.94 (dq, J = 14.0, 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 4H), 1.66(d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 9.8, 8.7 Hz, 5H), 1.08 – 0.89 (m, 3H), 0.74(d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm；C47H48N6O9的ESMS计算值: 840.4；实测值: 841.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0088
4-((4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
C51H56N8O9的ESMS计算值: 924.4；实测值: 925.4 (M + H+)。
SDC-TRAP-0087
(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.50 (m,4H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.90-6.20 (m, 2H), 5.70-5.30 (m, 6H), 4.40-4.10 (m, 7H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.37(d, J = 19.0 Hz, 5H), 3.05 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.44 (s, 2H), 1.05 (dd, J =19.6, 6.6 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ppm；C48H52N8O9的ESMS计算值: 884.4；实测值: 885.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0089
4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.71 (d, J = 16.4 Hz,1H), 5.36 – 5.25 (m, 3H), 4.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz,1H), 4.11 – 4.03 (m, 4H), 3.42 – 3.30 (m, 1H), 3.19 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.00(h, J = 7.4, 6.9 Hz, 1H), 2.81 – 2.71 (m, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 2H), 1.98 –1.85 (m, 5H), 1.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.32 – 1.23 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm；C47H47N7O9的ESMS计算值: 853.3；实测值:854.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0090
4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 – 7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.8Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.39 – 5.22 (m, 4H), 4.07 (s, 1H),3.98 – 3.68 (m, 4H), 3.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.12 – 2.95 (m, 1H), 2.06 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 2.01 – 1.86 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.44 (td, J =7.7, 2.8 Hz, 4H), 1.26 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.05 (td, J = 7.3, 2.8 Hz, 3H),0.94 – 0.80 (m, 6H). ppm；C43H42N8O9的ESMS计算值: 814.3；实测值: 815.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0091
4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.48 (s, 1H),7.99 – 7.87 (m, 2H), 7.49 – 7.37 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.98 – 6.91 (m, 2H),6.28 (s, 1H), 5.53 – 5.38 (m, 2H), 5.29 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.78 – 3.60 (m,4H), 3.51 – 3.34 (m, 4H), 3.14 – 2.95 (m, 3H), 2.14 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz,2H), 1.38 – 1.21 (m, 3H), 1.04 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.4Hz, 3H). ppm；C43H42N8O9的ESMS计算值: 814.3；实测值: 815.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0092
4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.47 – 7.37 (m, 1H), 7.30 – 7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz,2H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.68(d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.18 – 4.87 (m, 2H), 4.41 –4.19 (m, 1H), 4.10 – 3.81 (m, 4H), 3.76 – 3.60 (m, 1H), 3.48 – 3.36 (m, 1H),3.09 – 2.85 (m, 6H), 2.72 (s, 1H), 2.28 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.22 –2.08 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.68 – 1.54 (m, 1H), 1.35 – 1.18 (m,3H), 1.02 (dt, J = 12.6, 6.1 Hz, 3H), 0.85 – 0.69 (m, 6H). ppm；C47H47N7O9的ESMS计算值: 853.3；实测值: 854.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0104
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯乙基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 – 7.96 (m, 2H),7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 – 7.13 (m, 4H),6.50 – 6.29 (m, 2H), 5.68 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H),5.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 24.8, 13.2 Hz, 1H), 4.05 – 3.89 (m,1H), 3.44 (s, 3H), 2.84 – 2.60 (m, 4H), 2.44 – 2.10 (m, 2H), 1.94 – 1.80 (m,5H), 1.61 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 3H), 1.36 (dt, J = 12.3, 4.9 Hz, 3H), 1.05(dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 3H), 0.78 – 0.61 (m, 6H). ppm；C47H48N6O9的ESMS计算值:840.4；实测值: 841.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0106
2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯乙基)哌啶-1-基)乙酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.2,2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29 – 7.14 (m, 4H), 6.40 (d, J = 23.7Hz, 2H), 5.68 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 17.0, 3.1 Hz, 1H), 5.22 (s,2H), 3.11 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.98 – 2.81 (m, 2H), 2.59 (dt, J = 10.3, 4.7Hz, 2H), 2.45 – 2.08 (m, 6H), 1.80 – 1.44 (m, 4H), 1.44 – 1.19 (m, 6H), 0.99(t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 6H). ppm；C48H50N6O9的ESMS计算值: 854.4；实测值: 855.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0107
2-(4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-基)乙酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.07 – 7.92 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.36 (dq, J = 5.9, 3.7 Hz, 5H), 7.30 – 7.19 (m, 1H), 7.19 – 6.99 (m, 2H),6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 – 6.27 (m, 2H), 5.75 – 5.59 (m, 1H), 5.41 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.26 – 3.94 (m, 2H), 3.51 – 3.24 (m, 5H),3.11 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 6.8 Hz,1H), 2.23 (ddd, J = 36.9, 13.1, 7.3 Hz, 4H), 1.71 (td, J = 14.1, 13.5, 5.4Hz, 4H), 1.48 – 1.15 (m, 5H), 1.05 – 0.89 (m, 3H), 0.52 – 0.32 (m, 6H).ppm；C50H51N7O9的ESMS计算值: 893.4；实测值: 894.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0145
(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯基)(甲基)氨基甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
C50H47N7O10的ESMS计算值: 905.3；实测值: 906.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0204
(S)-2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.20 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =42.0, 2.5 Hz, 1H), 7.72 – 7.50 (m, 2H), 7.22 – 7.08 (m, 2H), 6.95 (dd, J =35.5, 8.8 Hz, 2H), 6.49 – 6.25 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 16.4, 4.4 Hz, 1H), 5.42– 5.23 (m, 3H), 5.05 – 4.79 (m, 1H), 4.05 – 3.51 (m, 5H), 3.39 – 3.02 (m,5H), 2.67 – 2.20 (m, 5H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.90 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 –1.31 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (td, J = 7.4, 2.6 Hz, 3H), 0.56(ddd, J = 73.4, 8.4, 6.9 Hz, 6H). ppm；C49H50N8O10的ESMS计算值: 910.4；实测值:911.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0207
(2-(4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.19 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.95 – 7.78(m, 1H), 7.71 – 7.49 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 28.1, 8.6 Hz, 1H), 7.18 – 7.05(m, 2H), 6.50 (dd, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 6.37 – 6.15 (m, 2H), 5.72 (d, J =16.3 Hz, 1H), 5.38 – 5.09 (m, 3H), 4.49 – 4.02 (m, 5H), 3.78 (dd, J = 12.7,5.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.23 – 2.95 (m, 4H), 2.86 – 2.55 (m, 2H), 2.00 –1.68 (m, 6H), 1.67 – 1.48 (m, 2H), 1.47 – 1.13 (m, 6H), 1.08 – 0.83 (m, 4H),0.53 – 0.19 (m, 6H). ppm；C52H54N8O10的ESMS计算值: 950.4；实测值: 951.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0206
(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 16.2,2.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.51 (m, 2H), 7.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m,2H), 7.05 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 6.59 – 6.30 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 16.3,2.6 Hz, 1H), 5.41 – 5.13 (m, 3H), 4.66 (s, 1H), 4.45 – 4.16 (m, 2H), 4.00 –3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.45 –3.33 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.01 – 2.84 (m, 1H),2.03 – 1.79 (m, 4H), 1.76 – 1.51 (m, 4H), 1.43 – 1.32 (m, 3H), 1.30 – 1.14(m, 3H), 1.02 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 3H), 0.98 – 0.89 (m, 1H), 0.76 (dd, J =6.8, 4.1 Hz, 6H). ppm；C51H54N8O11的ESMS计算值: 954.4；实测值: 955.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0205
4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.71 – 7.45 (m, 4H), 7.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 – 7.11 (m, 2H), 6.61– 6.23 (m, 3H), 5.75 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.39 – 5.17 (m, 3H), 4.55 – 4.17(m, 4H), 3.49 – 3.28 (m, 2H), 3.24 – 2.84 (m, 4H), 2.79 (p, J = 6.9 Hz, 1H),2.00 – 1.77 (m, 6H), 1.65 – 1.55 (m, 2H), 1.40 (q, J = 7.5 Hz, 5H), 1.21 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.48 (ddd, J = 58.3, 7.0, 4.0 Hz,6H). ppm；C52H54N8O9的ESMS计算值: 934.4；实测值: 935.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0208
4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 10.08 (d, J =16.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 51.2, 8.9 Hz, 1H), 7.44 – 7.13 (m,4H), 7.13 – 6.64 (m, 3H), 6.40 – 6.02 (m, 3H), 5.35 – 4.86 (m, 4H), 4.09 (s,3H), 3.56 (s, 1H), 3.05 – 2.71 (m, 5H), 2.69 – 2.39 (m, 2H), 2.00 – 1.85 (m,2H), 1.44 (d, J = 84.1 Hz, 5H), 1.14 – 0.99 (m, 4H), 0.82 (td, J = 7.2, 4.4Hz, 3H), 0.71 (q, J = 10.2, 8.4 Hz, 4H), 0.32 (dd, J = 19.9, 8.4 Hz, 6H).ppm；C52H54N8O9的ESMS计算值: 934.4；实测值: 935.1 (M + H+)。
SDC-TRAP-0209
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.34 (s, 1H), 8.17 – 8.05 (m, 1H), 7.85 (dt,J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 1H), 7.63 – 7.49 (m, 2H), 7.45 – 7.36(m, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.43 – 6.30 (m, 2H), 5.69 (tt, J = 14.8,5.9 Hz, 1H), 5.35 – 5.14 (m, 3H), 4.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H),4.14 – 3.93 (m, 3H), 3.83 (dt, J = 9.9, 7.1 Hz, 2H), 3.77 – 3.65 (m, 2H),3.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 – 3.31 (m, 2H), 3.12 (q, J = 8.5, 7.0 Hz,2H), 2.99 – 2.82 (m, 1H), 2.45 – 2.19 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.09 – 1.99 (m,2H), 1.88 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.44 – 1.15 (m, 7H), 1.06 – 0.89(m, 4H), 0.88 – 0.60 (m, 6H).；C53H56N8O11的ESMS计算值: 980.4；实测值: 980.1 (M +H+)。
SDC-TRAP-0210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 – 11.84 (m, 1H), 9.58 – 9.46 (m, 2H),8.22 – 8.13 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz,1H), 7.64 (ddd, J = 8.2, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.30 (m, 6H), 6.99 – 6.83(m, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (dt, J =6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.27 – 6.19 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.31 (d, J = 15.6 Hz,2H), 5.02 (q, J = 7.9, 6.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.44 – 4.28 (m,2H), 4.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 – 3.91 (m, 4H), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H),3.52 (dq, J = 11.4, 5.5, 4.8 Hz, 1H), 3.10 (ddt, J = 49.9, 25.2, 10.0 Hz,2H), 2.84 (ddt, J = 32.9, 13.9, 6.6 Hz, 2H), 2.68 – 2.52 (m, 4H), 2.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 – 1.06 (m, 3H), 0.93 – 0.74 (m, 6H).；C54H56N8O10的ESMS计算值: 976.4；实测值: 977.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0213
4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (d, J = 1.2 Hz, 1H),6.49(s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.75 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.35 – 5.24 (m, 3H), 4.72(s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.17 – 4.02 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3.16 (q, J =7.8 Hz, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.91 (p, J = 7.3, 6.9 Hz, 1H), ,1.90 (m, 5H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.67 – 1.53 (m, 1H), 1.39 (dt, J =13.1, 7.4 Hz, 4H), 1.30 – 1.16 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 – 0.77(m, 1H), 0.77 – 0.69 (m, 6H). ppm；C55H60N8O11的ESMS计算值: 1008.4；实测值:1009.4 (M + H+)。
SDC-TRAP-0214
(S)-2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 10.23 (s, 2H), 9.78 (s, 1H),8.92 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 1H), 7.41 (tq, J = 5.0, 2.6Hz, 2H), 7.36 – 7.22 (m, 2H), 7.17 – 6.95 (m, 3H), 6.63 – 6.50 (m, 1H), 6.40– 6.30 (m, 1H), 5.48 – 5.19 (m, 3H), 4.99 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.87 –4.73 (m, 1H), 4.66 – 4.57 (m, 1H), 4.02 (tt, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.50 –3.34 (m, 1H), 3.25 – 3.04 (m, 4H), 2.41 – 2.32 (m, 1H), 2.16 (d, J = 10.8 Hz,2H), 2.13 – 1.76 (m, 6H), 1.73 – 1.63 (m, 2H), 1.60 – 1.46 (m, 1H), 1.40 –1.14 (m, 3H), 1.10 – 0.99 (m, 3H), 0.95 – 0.76 (m, 6H), 0.71 (dd, J = 6.8,2.8 Hz, 3H). ppm；C53H56N8O11的ESMS计算值: 980.4；实测值: 981.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0215
2-(4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.66 – 7.48 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (d, J = 31.7 Hz, 2H), 6.42(d, J = 60.7 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.42 – 5.03 (m, 3H), 4.25(m, 4H), 3.77 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 3.38 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 3H), 3.18 (s,3H), 2.80-2.50 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 64.6 Hz, 11H),1.61 (s, 4H), 1.39 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.45 (d, J= 21.7 Hz, 6H). ppm；C55H58N8O10的ESMS计算值: 990.4；实测值: 991.3 (M + H+)。
SDC-TRAP-0216
2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.73 – 7.45 (m, 2H), 7.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H),6.43 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.44 – 5.06 (m, 5H),4.62 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 98.1 Hz, 4H), 3.38 (p,J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.03 – 1.49 (m,11H), 1.46 – 1.33 (m, 4H), 1.25 – 1.14 (m, 6H), 1.01 (q, J = 7.3 Hz, 3H),0.97 – 0.80 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ppm；C54H58N8O11的ESMS计算值:994.4；实测值: 995.4 (M + H+)。
SDC-TRAP-0217
4-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32 (s, 3H), 7.19(s, 3H), 6.45 (dd, J = 18.5, 11.0 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.14(s, 1H), 4.07 (tt, J = 6.3, 2.8 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (d, J = 16.0 Hz,4H), 2.97 (d, J = 56.0 Hz, 4H), 2.40 – 2.19 (m, 2H), 1.82 – 1.50 (m, 5H),1.50 – 1.13 (m, 12H), 1.09 – 0.79 (m, 8H), 0.72 (s, 6H). ppm；C55H61N9O10的ESMS计算值: 1007.5；实测值: 1008.5 (M + H+)。
SDC-TRAP-0218
(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸-(S)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.94 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 22.4, 7.6 Hz, 4H), 7.32 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s,1H), 6.79 – 6.68 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.8 Hz,1H), 5.74 (dd, J = 16.8, 3.4 Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 16.7, 2.7 Hz, 2H), 5.22(d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.93 – 4.75 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.64 –3.45 (m, 4H), 3.22 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.11 – 3.02 (m, 3H), 2.95 – 2.83 (m,2H), 2.24 – 2.09 (m, 4H), 1.34 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 6H), 1.12 (td, J = 7.4,4.3 Hz, 3H), 0.90 – 0.78 (m, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm；C51H54N8O11的ESMS计算值: 954.4；实测值: 955.4 (M + H+)。
SDC-TRAP-0027
2-((4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)-N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-N-甲基乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.45 (d, J =11.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 7.63 – 7.41 (m, 5H), 7.33 (dd,J = 32.2, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.7, 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J =13.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.33 – 5.28 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.51(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.65(t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 17.6, 8.3 Hz, 2H), 2.95 – 2.80 (m, 4H),1.88 (hept, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 – 0.78 (m, 9H).
C46H45N7O9的ESMS计算值: 839.33；实测值: 840.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0028
2-((4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺
C48H49N7O10的ESMS计算值: 883.35；实测值: 884.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0029
(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.50 (d, J = 19.6 Hz, 2H),8.21 – 8.14 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 15.2, 8.5 Hz,1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.42 – 4.36 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.5Hz, 2H), 3.69 - 3.44 (m, 4H), 3.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.89(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.89 (dq, J = 17.0, 9.1, 8.1 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 10.5Hz, 3H), 0.85 - 0.74 (m, 9H). C47H47N7O10的ESMS计算值: 869.34；实测值: 870.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0037
(2-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.54 (s, 1H),9.48 (s, 1H), 7.97 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.25 (m, 4H), 7.00 (d, J =23.6 Hz, 1H), 6.92 – 6.81 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.0Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.21 (d, J =6.9 Hz, 1H), 4.53 – 4.47 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.18– 2.97 (m,6H), 2.88 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.18 – 2.05 (m, 2H), 1.27(dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 3H), 1.10 - 0.76 (m, 9H). C47H47N7O10的ESMS计算值:869.34；实测值: 870.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0038
(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.52 (s, 1H),9.44 (s, 1H), 8.01 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.41 -7.25(m, 4H),7.13 – 7.08 (m, 1H), 7.04 – 6.94 (m, 2H),6.73 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H),4.56 (s, 1H), 3.91 – 3.84 (m, 2H), 3.59 – 3.50 (m, 2H), 2.97 – 2.83 (m, 2H),2.59 (s, 3H), , 2.31 (s, 1H), 2.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz,3H), 1.01 – 0.86 (m, 9H). C45H43N7O9的ESMS计算值: 825.31；实测值: 826.4 (M+H)+。
SDC-TRAP-0046
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.43 (s, 1H),8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.1, 2.5Hz, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 4H), 3.19(q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.99 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88 (hept, J = 7.1 Hz, 2H),1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).C45H45N7O9的ESMS计算值: 827.33；实测值: 828.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0047
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H),9.41 (s, 1H), 8.08 – 8.00 (m, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz,3H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.44(d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.32 – 5.27 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.56 –3.47 (m, 2H), 3.39 (s, 5H), 3.37 – 3.23 (m, 6H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H),2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.14 (q, J = 7.3 Hz,2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 – 0.86 (m, 9H). C45H45N7O9的ESMS计算值:827.33；实测值: 828.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0067
4-((4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
C52H57N7O9的ESMS计算值: 923.42；实测值: 924.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0070
4-(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
C51H56N8O9的ESMS计算值: 924.42；实测值: 925.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0077
9-(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H),8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.37 – 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.51(s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.55 (s,2H), 3.49 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 3.16 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz,1H), 2.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.87 (hept, J = 7.0 Hz, 2H),1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).C46H47N7O9的ESMS计算值: 841.34；实测值: 842.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0079
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.64 (s, 1H),9.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.07 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 16.6 Hz, 3H),3.32 – 3.23 (m, 4H), 3.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05 – 2.96 (m, 1H), 2.55 (s,2H), 2.39 – 2.32 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (q, J= 13.0, 10.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).C45H44FN7O9的ESMS计算值: 845.32；实测值: 846.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0081
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.66 (s, 1H),9.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21 (s,1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.20 – 3.09 (m,6H), 3.02 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz,3H), 1.07 – 0.91 (m, 9H). C44H43N7O9的ESMS计算值: 813.31；实测值: 814.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0083
5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)异吲哚啉-2-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.45 (s, 1H),8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 1H), 7.48 – 7.35 (m,3H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.50(s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 13.5 Hz, 2H),3.29 – 3.20 (m, 2H), 3.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.94 (hept, J = 7.2 Hz, 2H),1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).C42H38N6O9的ESMS计算值: 770.27；实测值: 771.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0094
4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
C50H52N8O10的ESMS计算值: 924.38；实测值: 925.1 (M+H)+。
SDC-TRAP-0095
4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.34 (s, 1H),8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.5Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H),7.05 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.21 (s, 1H),5.45 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.83 (s,3H), 3.43 – 3.28 (m, 4H), 3.27 – 3.15 (m, 4H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88(hept, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H),0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C47H46N8O9的ESMS计算值: 866.34；实测值: 867.2 (M+H)+。
SDC-TRAP-0101
4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H),8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.5Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H),6.65 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.15(s, 1H), 4.00 – 3.85 (m, 1H), 3.12 – 3.00 (m, 7H), 2.84 (dq, J = 12.6, 6.4,5.9 Hz, 2H), 2.38 (p, J = 1.8 Hz, 12H), 1.87 (s, 1H), 1.75 (hept, J = 7.0,6.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.11 (dt, J = 47.7, 7.3 Hz, 3H),0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C49H52N8O9的ESMS计算值:896.39；实测值: 897.3 (M+H)+。
SDC-TRAP-0220
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.25 (s, 1H),8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.5Hz, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.36(s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.41 (d, J =13.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.03 (q,J = 7.8 Hz, 2H), 2.82 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.07(s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.71 (hept, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 – 1.08 (m, 6H), 0.80(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C46H47N7O9的ESMS计算值: 841.34；实测值: 842.4 (M+H)+。
SDC-TRAP-0010
(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N,1-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
ESMS计算值(C48H48N8O10):896.4；实测值: 897.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0023
2-((4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)-N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)乙酰胺
ESMS计算值(C45H43N7O9):825.3；实测值: 826.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0024
4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)丁酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.38 – 7.24 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H),6.67 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.62 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.7 Hz,1H), 5.05 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H),3.49-3.42 (m, 1H), 3.40 – 3.32 (m, 1H), 3.10 – 2.96 (m, 1H), 2.96 – 2.83 (m,2H), 2.73 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.19 (ddt, J = 18.2, 14.3, 7.2 Hz, 2H),2.09 – 1.90 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.74(dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 6H)；ESMS计算值(C47H45N7O10):867.3；实测值: 868.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0026
4-((2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.00 – 7.88 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.37 – 7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.0Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.61 (d, J =16.7 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 18.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.08 – 3.97 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.99-2.74 (m, 5H), 2.51 – 2.40 (m, 2H), 2.27 – 2.12 (m, 2H),1.36 – 1.18 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.58 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz,6H)；ESMS计算值(C47H45N7O10):867.3；实测值: 868.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0042
4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.45 – 7.33 (m,3H), 7.27 – 7.05 (m, 4H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.60 (dd, J= 16.7, 3.0 Hz, 1H), 5.51 – 5.40 (m, 1H), 5.24 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.48 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.13 (q, J = 7.4Hz, 2H), 3.02 – 2.83 (m, 3H), 2.83 – 2.63 (m, 3H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H),2.46 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.21 (dp, J = 21.6, 7.1 Hz, 2H), 1.70 – 1.56 (m,2H), 1.36 (td, J = 7.7, 3.6 Hz, 3H), 1.03 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 3H), 0.88 –0.79 (m, 6H)；ESMS计算值(C49H50N6O10):882.4；实测值: 883.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0043
4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.28 (m,5H), 7.26 – 7.17 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.59 (d, J = 16.6 Hz,1H), 5.45 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.54 – 3.31 (m,4H), 3.13 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.02 – 2.83 (m, 2H), 2.81 – 2.62 (m, 3H), 2.45(s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.30 – 2.10 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 6H)；ESMS计算值(C48H49N7O10):883.3；实测值: 884.3(M+H)。
SDC-TRAP-0044
(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.13 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.66(d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.27 – 6.19 (m, 1H), 5.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.38(dd, J = 16.2, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.64 – 3.52 (m, 3H),3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.01 – 2.87 (m, 2H), 2.70-2.49 (m, 9H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 5H), 1.37 (td, J = 7.3, 2.1Hz, 3H), 1.00 (td, J = 7.3, 4.3 Hz, 3H), 0.95 – 0.77 (m, 6H)；ESMS计算值(C50H56N8O9): 912.4；实测值: 913.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0045
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.46 (s, 1H),8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.5Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H),6.82 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.72 – 3.52 (m, 4H), 3.48-3.19 (m, 4H), 2.99 (p, J = 6.8 Hz, 1H),1.87 (dt, J = 14.9, 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.9Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；ESMS计算值(C44H43N7O9): 813.3；实测值: 814.3(M+H)。
SDC-TRAP-0055
(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
向SN-38（3克，7.65毫摩尔）在DCM/THF（150 mL/150mL）中的溶液中加入(Boc)2O（2克，9.16毫摩尔）和吡啶（20毫升）。在室温下搅拌该悬浮液直至溶液变清澈。该溶液用DCM（100毫升）稀释并用2N HCl（100毫升×3）洗涤。收集有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。所得粗产物不经提纯即直接用于下一步骤。
向SN-38-10OBoc（1克，2.03毫摩尔）在DCM（50毫升）中的溶液中加入氯甲酸-4-硝基苯酯（0.49克，2.44毫摩尔），接着加入DMAP（0.74克，6.05毫摩尔）。该反应在室温下搅拌1小时，然后用100毫升DCM稀释。该反应溶液用0.1 N HCl（50毫升×3）洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。所得固体用Et2O洗涤以除去过量氯甲酸-4-硝基苯酯。所得粗产物不经提纯即直接用于下一步骤。
在室温下向4-(5-羟基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（0.46克，1.12毫摩尔）在MeOH（10毫升）中的溶液中加入甲基(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯（0.45克，2.23毫摩尔）和乙酸（3滴）。NaBH3CN（0.28克，4.44毫摩尔）在10分钟内分两份加入。所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。柱色谱法产生(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.48克，72%）。
向(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.48克，0.81毫摩尔）在DCM（15毫升）中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl（5毫升）。该反应在室温下搅拌3小时，然后浓缩。所得粗产物不经提纯即直接用于下一步骤。
向4-(5-羟基-4-(4-((4-(4-(甲基氨基)丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（HCl盐，0.1克，0.19毫摩尔）在DMF（4毫升）中的溶液中加入叔丁基-(4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4,9-二基) (4-硝基苯基)二碳酸酯（0.16克，0.24毫摩尔）和TEA（0.09毫升，0.65毫摩尔）。该反应在室温下搅拌2小时，然后用H2O（20毫升）和EtOAc（20毫升）稀释。收集有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸-9-((叔丁氧基羰基)氧基)-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯（0.15克，75%）。
向(4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸-9-((叔丁氧基羰基)氧基)-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯（0.15克，0.15毫摩尔）在DCM（5毫升）中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl（5毫升）。该反应在室温下搅拌3小时，然后浓缩。柱色谱法产生黄色固体状的SDC-TRAP-0055（0.09克，66%）。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.93 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 –7.28 (m, 4H), 7.26 – 7.13 (m, 3H), 6.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H),5.48 (dd, J = 16.7, 11.7 Hz, 1H), 5.41 – 5.27 (m, 1H), 5.17 (d, J = 2.4 Hz,2H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.25 (m, 5H), 3.15 – 3.00 (m, 8H), 2.92 (p,J = 6.9 Hz, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.10 (dp, J = 21.9, 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.46 (m,5H), 1.28 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H), 0.95 (dt, J = 13.8, 7.4 Hz, 3H), 0.81(dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 6H)；ESMS计算值(C50H56N8O9): 912.4；实测值: 913.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0056
2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.57 (s, 1H),9.44 (s, 1H), 8.00 – 7.92 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.90– 6.83 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (d, J = 3.5Hz, 2H), 3.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.18-3.07 (m,6H), 2.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.15 (dt, J = 9.4,6.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 9H)；ESMS计算值(C45H45N7O9): 827.3；实测值: 828.0 (M+H)。
SDC-TRAP-0057
9-(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮
ESMS计算值(C45H47N7O8): 813.3；实测值: 814.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0058
9-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙氧基)-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮
ESMS计算值(C43H40N6O8): 768.3；实测值: 769.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0060
4-(3-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
ESMS计算值(C47H47N7O10): 869.3；实测值: 870.0 (M+H)。
SDC-TRAP-0061
9-(3-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮
ESMS计算值(C46H49N7O8): 827.3；实测值: 828.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0071
2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-1-基)乙酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 – 7.21 (m,2H), 7.18 (s, 1H), 7.15 – 7.06 (m, 2H), 7.06 – 6.98 (m, 2H), 6.49 (s, 1H),6.16 (s, 1H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.08 (s,2H), 3.49 – 3.31 (m, 2H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 – 2.66 (m, 3H), 2.42(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 – 2.00 (m, 4H), 1.54 – 1.33 (m, 3H), 1.28 – 1.15(m, 5H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.1 Hz, 6H)；ESMS计算值(C47H48N6O9): 840.3；实测值: 841.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0072
4-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.38 (s, 1H),8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.5Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H),6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35(s, 2H), 3.79 (brs, 7H), 3.60 (s, 2H), 3.25 – 3.14 (m, 3H), 2.95 (p, J = 7.0Hz, 1H), 1.95 – 1.79 (m, 3H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94-0.85 (m, 9H)；ESMS计算值(C48H46N8O10): 894.3；实测值: 895.0 (M+H)。
SDC-TRAP-0073
4-((5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
ESMS计算值(C48H48N8O9): 880.4；实测值: 881.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0074
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-9-乙酰氧基-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H),8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.26 (s,1H), 5.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.52– 3.44 (m, 3H), 3.28 – 3.13 (m, 4H), 2.97 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H),2.30 (s, 1H), 2.24 – 2.10 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (dd, J =19.9, 7.5 Hz, 9H)；ESMS计算值(C47H47N7O10): 880.4；实测值: 881.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0075
4-((5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
ESMS计算值(C48H48N8O9): 880.4；实测值: 881.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0076
1-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
向SN-38-10OBoc（0.85克，1.73毫摩尔）在DCM（50毫升）中的溶液中加入1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸（0.48克，2.09毫摩尔），接着加入DMAP（0.42克，3.44毫摩尔）和EDC（1克，5.2毫摩尔）。该反应在室温下搅拌1小时，然后用DCM（100毫升）稀释。有机相用2N HCl（50毫升×2）洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法得到哌啶-1,4-二甲酸-4-(9-((叔丁氧基羰基)氧基)-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基)酯-1-叔丁酯（1.03克，85%）。
向哌啶-1,4-二甲酸-4-(9-((叔丁氧基羰基)氧基)-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基)酯-1-叔丁酯（1.03克，1.46毫摩尔）在DCM（15毫升）中的溶液中加入二氧杂环己烷中的4N HCl（10毫升）。该反应在45℃下加热30分钟，然后浓缩。所得粗产物不经提纯即直接用于下一步骤。
加热哌啶-4-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯（HCl盐，0.35克，0.65毫摩尔）在DMF和TEA（20毫升/3毫升）中的悬浮液直至其变清澈。向所得溶液中加入1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-甲酸（0.3克，0.6毫摩尔）、EDC（0.35克，1.82毫摩尔）和HOBt（Cat.）。该反应在室温下搅拌整夜，然后用EtOAc（30毫升）和NH4Cl（20毫升）稀释。收集有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生浅黄色固体状的SDC-TRAP-0076（0.28克，47%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.75 (s,1H), 8.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.34 (m, 4H),7.33 – 7.26 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.49 (s, 2H),5.29 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.25 –3.05 (m, 4H), 2.92 – 2.82 (m, 5H), 2.59 (s, 1H), 2.22 – 2.11 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.56 (s, 5H), 1.27 (dd, J = 16.8, 9.1 Hz, 5H), 1.03 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.97 – 0.83 (m, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；ESMS计算值(C55H60N8O10):992.4；实测值: 993.5 (M+H)。
SDC-TRAP-0097
1-(2-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)乙酰基)哌啶-4-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J =27.7, 8.1 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.42– 5.31 (m, 1H), 5.15 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.50 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.76(s, 2H), 3.69 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.06 (d, J = 13.2 Hz, 5H),2.81 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.17 – 2.07 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.60 (s, 2H),1.27 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 2H), 0.92 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 – 0.68(m, 7H)；ESMS计算值(C47H46N6O10): 854.3；实测值: 855.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0100
3-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺基)丙酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
ESMS计算值(C53H58N8O10): 966.4；实测值: 967.4 (M+H)。
SDC-TRAP-0111
1-(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
ESMS计算值(C51H54N8O10): 938.4；实测值: 939.4 (M+H)。
SDC-TRAP-0112
(2-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
ESMS计算值(C43H42N8O9): 814.3；实测值: 815.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0113
1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.33 (s, 2H), 9.73 (s, 1H), 8.98 (t, J =6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 6.66 (s, 1H),6.32 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.29 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.54 (s,1H), 3.42 - 2.90 (m, 10H), 2.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.29 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 6H)；ESMS计算值(C49H49N7O10): 895.4；实测值: 896.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0154
1-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.76 (s, 1H),8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 6H), 7.14– 7.01 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30(s, 2H), 3.18 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J =15.7, 8.7 Hz, 3H), 2.16 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.28(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz,9H)；ESMS计算值(C55H53N7O11): 987.4；实测值: 988.4 (M+H)。
SDC-TRAP-0169
3-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺基)丙酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
ESMS计算值(C53H51N7O11): 961.4；实测值: 962.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0172
(1-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 – 7.27 (m, 3H), 6.56 (d, J = 17.5 Hz,2H), 6.35 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.07 (s, 1H),3.50 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.20-3.13 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.95 – 2.83 (m,4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.87 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 3H), 1.61(s, 5H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8.0Hz, 3H), 0.81 (d, J = 8.0 Hz, 6H)；ESMS计算值(C56H63N9O10): 1021.5；实测值:1022.5 (M+H)。
SDC-TRAP-0180
(1-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 – 7.35 (m, 2H), 7.33 (s,1H), 7.16 – 7.06 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.44 (s,2H), 5.34 (s, 2H), 4.62-4.22 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.26 – 3.14 (m, 5H), 3.05(s, 2H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 1.91-1.80 (m, 6H), 1.34 –1.21 (m, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 15.2, 8.0 Hz, 6H), 0.88(t, J = 8.0 Hz, 3H)；ESMS计算值(C56H56N8O11): 1016.4；实测值: 1017.5 (M+H)。
SDC-TRAP-0181
乙酸-4-(((4-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
ESMS计算值(C52H58N8O10): 954.4；实测值: 955.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0184
(1-(3-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.45 (s, 1H),8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 1H), 7.54 – 7.38 (m,3H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.50 (s,1H), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.53(s, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.22 – 3.14(m, 3H), 2.93-2.66 (s, 7H), 1.87 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.29 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 0.92 – 0.82 (m, 9H)；ESMS计算值(C51H52N8O10): 936.4；实测值:937.0 (M+H)。
SDC-TRAP-0185
4-(1-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.96(t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 – 7.24 (m, 3H),6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.29(d, J = 17.9 Hz, 2H), 4.15 – 3.81 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.27 – 3.12 (m, 5H),2.95-2.88 (m, 5H), 2.07 (s, 2H), 1.96 – 1.79 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 5H), 1.37– 1.13 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (d,J = 6.9 Hz, 6H). ESMS计算值(C55H61N9O10): 1007.5；实测值: 1008.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0186
4-((5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.57 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.17(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.56 (m, 2H), 7.46 (dd,J = 4.9, 2.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (s,1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.25-4.07 (m, 4H), 3.22 – 3.14 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.88-2.85 (m,2H), 2.09 (s, 1H), 1.87 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.2 Hz,2H), 1.33 – 1.21 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；ESMS计算值(C48H47N7O9): 865.3；实测值: 866.0 (M+H)。
SDC-TRAP-0201
4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
ESMS计算值(C49H48N8O10): 908.3；实测值: 909.0 (M+H)。
SDC-TRAP-0202
(2-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)碳酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
ESMS计算值(C50H50N8O12): 954.4；实测值: 955.1 (M+H)。
SDC-TRAP-0203
(1-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)碳酸-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.2克，1.0毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液中加入光气（15重量%在甲苯中，0.66毫升）。该反应在室温下搅拌1小时。将SN-38-10OBoc（0.2克，0.4毫摩尔）添加到反应溶液中，接着加入DMAP（0.15克，1.2毫摩尔）。该反应在室温下搅拌5小时。该反应用饱和NH4Cl（10毫升）淬灭并用EtOAc（15毫升×3）萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生4-((((9-((叔丁氧基羰基)氧基)-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基)氧基)羰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.21克，73%）。
向4-((((9-((叔丁氧基羰基)氧基)-4,11-二乙基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基)氧基)羰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯（0.2克，0.28毫摩尔）在DCM/MeOH（5毫升/4毫升）中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4NHCl（5毫升）。该反应在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得固体溶解在DMF（4毫升）中并加入4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙氧基羰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酸（0.14克，0.28毫摩尔）、EDC（0.16克，0.83毫摩尔）、TEA（1毫升）和HOBt（Cat.）。该反应在室温下搅拌整夜。该反应用饱和NH4Cl（10毫升）淬灭并用EtOAc（15毫升×3）萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生SDC-TRAP-0203（0.15克，54%）。ESMS计算值(C55H53N7O12): 1003.4；实测值: 1004.5 (M+H)。
SDC-TRAP-0221
(1-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 – 7.31 (m, 3H), 7.16 – 7.05(m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s,2H), 4.59 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.52 – 3.35 (m, 4H), 3.20 (dt, J = 13.1, 6.8Hz, 4H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.93-1.80 (m, 6H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz,6H), 1.22 – 1.13 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 – 0.84 (m, 9H)；ESMS计算值(C57H58N8O11): 1030.4；实测值: 1031.5 (M+H)。
SDC-TRAP-0222
(1-(1-((4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.05 (t, J = 6.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 – 7.73 (m,2H), 7.67 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s,2H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.25 – 3.14 (m, 6H), 3.02 –2.93 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.67-2.32 (m, 3H), 1.87 (p, J = 7.0 Hz, 2H),1.74-1.55 (m, 7H), 1.29 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95(d, J = 8.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H)；ESMS计算值(C55H61N9O12S): 1071.4；实测值: 1072.6 (M+H)。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
Hsp90α结合试验
小鼠血浆稳定性数据
SDC-TRAP-# 剩余% (1h, 37℃)
SDC-TRAP-0022 21%
SDC-TRAP-0028 41%
SDC-TRAP-0029 47%
SDC-TRAP-0037 95%
SDC-TRAP-0044 61%
SDC-TRAP-0045 45%
SDC-TRAP-0046 52%
SDC-TRAP-0054 41.0%
SDC-TRAP-0071 102%
SDC-TRAP-0076 96%
SDC-TRAP-0104 95.5%
SDC-TRAP-0063 11.1%
SDC-TRAP-0064 91.5%
SDC-TRAP-0172 74.7%
SDC-TRAP-0180 72.4%
SDC-TRAP-0184 18.0%
SDC-TRAP-0185 68.1%
SDC-TRAP-0186 57.9%
SDC-TRAP-0042 74%
SDC-TRAP-0047 89%
SDC-TRAP-0055 103%
SDC-TRAP-0056 78%
SDC-TRAP-0059 51%
SDC-TRAP-0145 14.1%
SDC-TRAP-0203 71.2%
SDC-TRAP-0215 77.2%
SDC-TRAP-0216 67.7%
SDC-TRAP-0220 78.3%
SDC-TRAP-0202 21.2%
SDC-TRAP-0205 58.4%
SDC-TRAP-0206 68.6%
SDC-TRAP-0208 86.1%
SDC-TRAP-0209 67.1%
SDC-TRAP-0213 74.7%
实施例28: 包含氟维司群的SDC-TRAP
SDC-TRAP-0148
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚硫酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H),7.30 (dd, J = 25.2, 8.6 Hz, 3H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 6.88 – 6.75 (m, 3H),6.26 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 16.6 Hz, 5H), 2.97(p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 – 2.58 (m, 8H), 2.43 – 2.22 (m, 6H), 2.04 – 1.77(m, 7H), 1.66 – 1.44 (m, 4H), 1.42 – 1.13 (m, 18H), 0.92 (dd, J = 22.4, 7.1Hz, 6H), 0.67 (s, 3H)；C55H72F5N5O7S的ESMS计算值: 1041.51；实测值: 1042.9 (M+H)+。
实施例29: 包含拓扑替康的SDC-TRAP
SDC-TRAP-0159
1-(4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-(乙基氨基甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸-10-((二甲基氨基)甲基)-4-乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基酯
ESMS计算值(C56H56N8O11): 1016.4；实测值: 1017.6 (M+H)。
实施例30: 包含VDA（血管阻断剂）的SDC-TRAP
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-2-甲氧基-5-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)异噁唑-4-基)苯酯
向2-甲氧基-5-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)异噁唑-4-基)酚（0.1克，0.28毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液中加入氯甲酸-4-硝基苯酯（0.07克，0.35毫摩尔）和DIPEA（0.1毫升，0.57毫摩尔）。该反应在室温下搅拌30分钟，然后加入4-(5-羟基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（0.13克，0.31毫摩尔）和DIPEA（0.1毫升，0.57毫摩尔）在DMF（2毫升）中的溶液。在室温下搅拌30分钟后，该反应用H2O（10毫升）稀释，用EtOAc（10毫升×3）萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。柱色谱法产生SDC-TRAP-0098（0.13克，59%）。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.52 (s, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.29(td, J = 8.3, 2.0 Hz, 3H), 7.19 – 7.09 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.74 (s, 1H),6.29 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 6H) 3.68 (s, 2H), 3.62 (s,2H), 3.53 (s, 2H), 3.03 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 0.92(d, J = 6.9 Hz, 6H)；ESMS计算值(C42H44N6O10): 792.3；实测值: 793.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0099
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸-2-甲氧基-5-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)异噁唑-4-基)苯酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.45 (s, 1H),8.87 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (d, J = 1.1 Hz, 10H),3.53 (s, 2H), 3.23 – 3.14 (m, 5H), 2.98 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 6H)；ESMS计算值(C41H42N6O10): 778.3；实测值: 779.2 (M+H)。
SDC-TRAP-0158
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(4-((1-((2-甲氧基-5-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)异噁唑-4-基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。ESMS计算值(C55H53N7O11): 987.4；实测值: 988.3 (M+H)。
SDC-TRAP-0085
4-(4-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸-(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酯
将4-(5-羟基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（a, 0.1毫摩尔）、碳酸(4-硝基苯基)酯-(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酯（b, 0.1毫摩尔）和TEA（0.2毫摩尔）在DMF（2毫升）中的混合物在室温下搅拌2天。该混合物用水（50毫升）稀释并用EtOAc萃取。合并有机层，浓缩并通过柱提纯以得到白色固体状的SDC-TRAP-0085（13毫克，0.02毫摩尔）。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.78 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 – 7.04 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.56 – 6.38 (m, 6H), 6.35 (s, 1H), 3.82 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 3.71(s, 9H), 3.57 (d, J = 16.1 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 6H).ppm；C41H45N5O9的ESMS计算值: 751.3；实测值: 752.2 (M + H+)。
SDC-TRAP-0025
1-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-3-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)脲
向5-氟胞嘧啶（0.14克，1.1毫摩尔）在吡啶（4毫升）中的溶液中加入氯甲酸-4-硝基苯酯（0.22克，1.1毫摩尔）。该反应在微波中在90℃下加热30分钟。向所得溶液中加入4-(5-羟基-4-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚（0.15克，0.38毫摩尔）。该反应在微波中在100℃下加热1小时。将该溶液浓缩，柱色谱法产生SDC-TRAP-0025（0.07克，34%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.46 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.10 – 7.82 (m, 2H), 7.59 – 7.39 (m, 3H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz,1H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H),4.31 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 3.57 – 3.48 (m, 2H), 2.90 (h, J = 7.1 Hz,1H), 0.84 (t, J = 7.8 Hz, 6H)；ESMS计算值(C26H25FN8O5):548.2；实测值: 549.1 (M+H)。
使用本文中阐述的HER2降解试验测定这些化合物的体外活性：
小鼠血浆稳定性数据
化合物ID 剩余%(1h)
SDC-TRAP-0098 96.0%
SDC-TRAP-0099 95.2%
SDC-TRAP-0158 92.7%
SDC-TRAP-0098的组织分布数据
实施例31: SDC-TRAP -0232
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-N-(5-氨磺酰基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在下列方案中概述了SDC-TRAP-0232的合成。在回流二氧杂环己烷中使用硼酸作为催化剂进行最终酰胺偶联。在文献中其它地方描述了INT-2的合成。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (t, J = 6Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8Hz,2H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 6.71 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.59(bs, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (bs, 1H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H),2.38 (bs, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 0.78(d, J = 7.2Hz, 6H). ESMS计算值(C28H38N6O6S): 586.26；实测值: 587.2 (M+H)。
实施例32: SDC-TRAP -233
SDC-TRAP-0233
N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺
由相应的HSP90抑制剂使用标准酰胺偶联条件合成SDC-TRAP-0233。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.46 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.44-6.37 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 4H), 3.37-3.35 (m,2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.58 (d, J =12.0 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.60-1.26 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.8Hz, 6H).
ESMS计算值(C31H37N7O5S): 619.2；实测值: 620.2 (M+H)。
实施例33: SDC-TRAP -234
SDC-TRAP-0234
N-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-6-(5-((3aR,4R,6aS)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺基)己酰胺
由相应的HSP90抑制剂开始，通过Boc保护的氨基己酸的偶联合成SDC-TRAP-0234。随后脱保护，接着使用标准偶联条件偶联生物素，以提供所需产物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.46 (s, 1H),7.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.43-6.41 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.31-4.10 (m, 4H), 3.09-2.79 (m, 8H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.61-1.12 (m, 12H), 0.86(t, J = 7.8 Hz, 6H). ESMS计算值(C37H48N8O6S): 732.34；实测值: 733.3 (M+H)。
实施例34: 用于预防和治疗慢性支气管炎和哮喘的SDC-TRAP的识别和应用
慢性支气管炎是肺中的支气管的慢性炎症。其通常被认为是慢性阻塞性肺病（COPD）的两种形式之一，另一种是肺气肿。其在临床上被定义为连续两年中每年至少三个月产生痰（粘痰）和粘液的持续性咳嗽。
哮喘是导致肺的气道肿胀和变窄，造成喘鸣、呼吸短促、胸闷和咳嗽的炎性病症。哮喘可以是慢性的或由环境诱因，包括但不限于动物毛发或皮屑、灰尘、气候变化、锻炼、霉菌和花粉引发。
用于治疗慢性支气管炎、COPD和哮喘的药物包括，但不限于，平滑肌毒蕈碱型乙酰胆碱受体抑制剂，如异丙托溴铵；抗胆碱能支气管扩张剂，如噻托溴铵（tiotropium）；长效β2-肾上腺素能受体激动剂，如沙美特罗、福莫特罗和沙丁胺醇；抗炎药，如吸入性类固醇、孟鲁司特、白三烯受体拮抗剂（LTRA）和罗氟司特、酶磷酸二酯酶-4（PDE-4）的选择性长效抑制剂；黄嘌呤类，如茶碱；和粘痰溶解药（mucolytic agents），如溴己新和乙酰半胱氨酸。在慢性支气管炎由细菌感染造成或加剧的情况下，可以使用抗生素治疗。
用于治疗慢性支气管炎、COPD和哮喘的许多药剂通过遍布体内的受体发挥作用，由此可能造成不合意的副作用。尽管许多药物可通过吸入给药——这可提高向靶点部位的递送并降低副作用，但患病人群的降低的肺功能可能造成不适当的计量给药和降低的依从性。
罗氟司特（3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺）——酶磷酸二酯酶-4（PDE-4）的选择性长效抑制剂——配制成口服给药的片剂并被批准用于治疗慢性支气管炎和COPD。罗氟司特可以作为结合部分与一种或多种药物联合使用以制备可用于治疗慢性支气管炎、COPD或哮喘的SDC-TRAP，如上文和本申请通篇中列举的那些，以在允许口服递送的同时使其它药剂靶向目标部位，即肺。
罗氟司特–效应物分子SDC-TRAP可以例如使用任何已知的连接物，如本文中提供的那些与所需的效应物分子形成。所用的特定连接物和缀合方法取决于例如效应物分子的化学属性。
使用与实施例4中提供的那些类似的方法进行测定罗氟司特SDC-TRAP分子缀合物的细胞毒性的试验。在非转化细胞，优选肺细胞上进行细胞活力试验以识别出具有可接受的毒性的SDC-TRAP，优选为具有不大于任一母体化合物的毒性的化合物。
还测试罗氟司特SDC-TRAP分子以证实该复合物的形成没有抑制它们的效力。用于测试PDE-4活性的试验是本领域中公知并可购得的（例如PerkinElmer LANCE® Ultra cAMP试剂盒）。使用适当的方法测试效应物分子的活性。
评估药剂的药代动力学和药效学性质的方法是本领域中公知的。进行组织分布研究以与罗氟司特和效应物分子各自的分布相比较地评估该缀合物的分布。观察到与未缀合的效应物分子相比，罗氟司特SDC-TRAP分子在肺中的积聚提高。使用一般通过吸入给药的活性剂的口服递送的SDC-TRAP进行此类试验。还确定罗氟司特SDC-TRAP分子具有较长的血清稳定性。
在已经识别出具有所需活性、细胞毒性、药代动力学性质和改进的肺部递送的罗氟司特SDC-TRAP分子的情况下，测试SDC-TRAP对慢性支气管炎、COPD和/或哮喘的适当动物模型的效力。慢性支气管炎、COPD和哮喘的动物模型是本领域中公知的。将缀合物的活性与罗氟司特和效应物分子各自单独的活性进行比较。与任一母体分子相比具有一种或多种改进性质的罗氟司特SDC-TRAP分子在其它动物体系和人类中进一步表征。
发现SDC-TRAP在人类治疗中具有一种或多种改进的性质，包括但不限于降低的毒性、改进的计量给药方案或提高的效力。
实施例32: 用于预防和治疗皮肤癌和光化性角化病的SDC-TRAP的识别和应用
皮肤癌（皮肤肿瘤）以它们源自的皮肤细胞的类型命名。皮肤癌包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤和鲍温病。光化性角化病可以是，但并非始终是，鳞状细胞癌的前体。
根据皮肤癌的类型和严重程度选择用于治疗皮肤癌的药物。浅表性非黑素瘤皮肤癌可以用局部药剂治疗，其单独使用或与外科手术或其它治疗性干预联合使用。这样的药剂包括，但不限于，类视黄醇、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯（ingenolmebutate）和咪喹莫特。局部递送允许将化疗剂直接给药于肿瘤或皮肤病损部位。但是，将活性剂递送到皮肤中可能是具有挑战性的。此外，许多局部治疗剂可能对皮肤有刺激，造成瘢痕形成，进一步阻碍活性剂的定位递送。
咪喹莫特（3-(2-甲基丙基)-3,5,8-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三-1(9),2(6),4,7,10,12-己烯-7-胺）是用于治疗某些皮肤病，包括皮肤癌（基底细胞癌、鲍温病、浅表性鳞状细胞癌、一些浅表恶性黑素瘤和光化性角化病）以及生殖器疣（尖锐湿疣）的经患者施加的乳膏。咪喹莫特及其类似物通过经toll样受体7（TLR7）（其通常参与病原体识别）激活免疫细胞而激活免疫系统。咪喹莫特可以与一种或多种用于治疗皮肤病的药物联合使用以制备SDC-TRAP分子。
咪喹莫特SDC-TRAP分子可以例如使用任何已知的连接物，如本文中提供的那些，与所需的效应物分子形成。所用的特定连接物和缀合方法取决于例如效应物分子的化学属性。
使用与实施例4中提供的那些类似的方法进行测定咪喹莫特SDC-TRAP分子的细胞毒性的试验。在非转化细胞，优选皮肤细胞上进行细胞活力试验以识别出具有可接受的毒性的SDC-TRAP，优选为具有不大于任一母体化合物的毒性的化合物。还例如使用常规方法在猪皮（其在毒性/刺激性试验中常用作人皮肤的模型）上进行细胞毒性和皮肤刺激性试验。
还测试咪喹莫特SDC-TRAP分子以证实该缀合物的形成没有抑制它们的效力。许多皮肤癌细胞系是本领域中公知的。生成剂量响应曲线以表明咪喹莫特SDC-TRAP分子在杀死癌细胞方面的效力。该咪喹莫特SDC-TRAP分子优选比单独的咪喹莫特或效应物分子更有效地杀死皮肤癌细胞。
评估药剂的药代动力学和药效学性质的方法是本领域中公知的。如上所述，在毒性/刺激性试验中以及在检测药剂吸收和递送到皮肤层和细胞中都常使用猪皮作为人皮肤的模型。使用常规方法检测咪喹莫特、效应物分子和咪喹莫特SDC-TRAP分子的局部制剂的吸收、透皮传送和在皮肤中的持久性。
在已经识别出具有所需活性、细胞毒性、药代动力学性质和改进的组织递送的咪喹莫特SDC-TRAP分子的情况下，测试SDC-TRAP在皮肤癌的适当动物模型中的效力。皮肤癌的动物模型是本领域中公知的。例如，使用鳞状细胞癌、基底细胞癌或黑素瘤细胞系的异种移植瘤模型与皮下植入的肿瘤一起使用。施加咪喹莫特、效应物分子和咪喹莫特SDC-TRAP分子的局部制剂。将缀合物的活性与咪喹莫特和效应物分子各自单独的活性进行比较。与任一母体分子相比具有一种或多种改进性质的咪喹莫特SDC-TRAP分子在其它动物体系和人类中进一步表征。
发现SDC-TRAP在人类治疗中具有一种或多种改进的性质，包括但不限于降低的毒性、改进的计量给药方案或替代性的给药途径。
实施例33：测定SDC-TRAP分子的渗透性
为了测试本发明的SDC-TRAP分子进入细胞的能力，使用人工膜渗透性试验（“PAMPA”）。PAMPA是可用于预测通过被动转运机制进入细胞的药物的体内药物渗透性的工具。LC/MS与PAMPA试验结合使用以测定本发明的SDC-TRAP分子渗透细胞的能力。
在添加试验组分之前，将预涂布的PAMPA板升温至室温至少30分钟。
用受试SDC-TRAP分子制备储液。为了制备工作溶液，将50微升在DMSO中的100 µM储液 + 950微升PBS或50微升200 µM储液添加到96深孔板中，以分别产生5 µM 最终浓度或10 µM最终浓度。将300微升含有各受试化合物的工作溶液添加到供体PAMPA板的适当孔中。将200微升PBS添加到受体PAMPA板的相应孔中。
将受体板降到供体板上并培养5小时。在5小时后，从各板的各孔中取出50微升等分试样并添加到新的96深孔板中。
将100微升含有内标的甲醇添加到各等分试样中并通过LC/MS分析。内标是150ng/ml SDC-TRAP-0002。
为了计算各SDC-TRAP分子和对照分子的渗透性，使用下列公式：
C0 = 供体孔中的初始化合物浓度(mM)
CD (t) = 在时间t时供体孔中的化合物浓度(mM)
CA (t) = 在时间t时受体孔中的化合物浓度(mM)
VD = 供体孔体积 = 0.3 mL
VA = 受体孔体积 = 0.2 mL
A = 过滤面积 = 0.3 cm2
t = 培养时间 = 18000 s (5 h)。
对于下表中所列的数据，使用峰面积代替上述公式中的浓度。
使用相同方案测试下表中规定的SDC-TRAP分子的渗透性。
本文中引用的所有出版物、专利申请、专利和其它文献全文由此并入本文作为参考。在冲突的情况下，以本说明书（包括定义）为准。
除非上下文另行指明，本说明书应被理解为公开并包括所描述的方面、实施方案和实施例的所有可能的排列和组合。本领域普通技术人员会认识到，可以与为举例说明给出的概述和描述的方面、实施方案和实施例不同地实施本发明，且本发明仅受下列权利要求限制。

Claims (129)

1.包含结合部分和效应物部分的结合部分-药物缀合物（SDC-TRAP）。
2.权利要求1的SDC-TRAP，其中所述结合部分与相比于正常细胞在癌细胞中过度表达的蛋白质相互作用。
3.权利要求2的SDC-TRAP，其中所述蛋白质是伴侣蛋白。
4.权利要求3的SDC-TRAP，其中所述伴侣蛋白是Hsp90。
5.权利要求4的SDC-TRAP，其中所述结合部分是Hsp90配体或其前药。
6.权利要求5的SDC-TRAP，其中所述Hsp90配体是Hsp90抑制剂。
7.权利要求6的SDC-TRAP，其中所述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素、马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素和根赤壳菌素。
8.权利要求1的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是成像部分。
9.权利要求1的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是治疗性部分。
10.权利要求9的SDC-TRAP，其中所述治疗性部分是细胞毒性部分。
11.权利要求10的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分选自SN-38、苯达莫司汀、血管阻断剂（VDA）、阿霉素、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新、氟维司群、拓扑替康或它们的一个或多个片段。
12.权利要求10的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分不适合单独给药。
13.权利要求12的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分因毒性而不适合单独给药。
14.权利要求5的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1600道尔顿。
15.权利要求14的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1200道尔顿。
16.权利要求14的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约800道尔顿。
17.权利要求14的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约600道尔顿。
18.权利要求14的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约400道尔顿。
19.权利要求1的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分共价连接。
20.权利要求19的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分通过连接物共价连接。
21.权利要求20的SDC-TRAP，其中所述连接物包括可裂解连接物。
22.权利要求21的SDC-TRAP，其中所述可裂解连接物包括酶可裂解连接物。
23.权利要求20的SDC-TRAP，其中所述连接物选自二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和醚连接物。
24.包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP。
25.包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP能够通过被动扩散进入细胞。
26.权利要求25的SDC-TRAP，其中所述结合部分与相比于正常细胞在癌细胞中过度表达的蛋白质相互作用。
27.权利要求26的SDC-TRAP，其中所述蛋白质是伴侣蛋白。
28.权利要求27的SDC-TRAP，其中所述伴侣蛋白是Hsp90。
29.权利要求28的SDC-TRAP，其中所述结合部分是Hsp90配体或其前药。
30.权利要求29的SDC-TRAP，其中所述Hsp90配体是Hsp90抑制剂。
31.权利要求30的SDC-TRAP，其中所述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素、马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素和根赤壳菌素。
32.权利要求25的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是成像部分。
33.权利要求25的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是治疗性部分。
34.权利要求33的SDC-TRAP，其中所述治疗性部分是细胞毒性部分。
35.权利要求34的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分选自SN-38、苯达莫司汀、血管阻断剂（VDA）、阿霉素、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新、氟维司群、拓扑替康或它们的一个或多个片段。
36.权利要求34的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分不适合单独给药。
37.权利要求36的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分因毒性而不适合单独给药。
38.权利要求29的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1600道尔顿。
39.权利要求38的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1200道尔顿。
40.权利要求38的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约800道尔顿。
41.权利要求38的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约600道尔顿。
42.权利要求38的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约400道尔顿。
43.权利要求26的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分共价连接。
44.权利要求43的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分通过连接物共价连接。
45.权利要求44的SDC-TRAP，其中所述连接物包括可裂解连接物。
46.权利要求45的SDC-TRAP，其中所述可裂解连接物包括酶可裂解连接物。
47.权利要求44的SDC-TRAP，其中所述连接物选自二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和醚连接物。
48.包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP能够通过主动转运进入细胞。
49.权利要求48的SDC-TRAP，其中所述结合部分与相比于正常细胞在癌细胞中过度表达的蛋白质相互作用。
50.权利要求49的SDC-TRAP，其中所述蛋白质是伴侣蛋白。
51.权利要求50的SDC-TRAP，其中所述伴侣蛋白是Hsp90。
52.权利要求51的SDC-TRAP，其中所述结合部分是Hsp90配体或其前药。
53.权利要求52的SDC-TRAP，其中所述Hsp90配体是Hsp90抑制剂。
54.权利要求53的SDC-TRAP，其中所述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素、马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素和根赤壳菌素。
55.权利要求48的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是成像部分。
56.权利要求48的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是治疗性部分。
57.权利要求56的SDC-TRAP，其中所述治疗性部分是细胞毒性部分。
58.权利要求57的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分选自SN-38、苯达莫司汀、血管阻断剂（VDA）、阿霉素、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新、氟维司群、拓扑替康或它们的一个或多个片段。
59.权利要求57的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分不适合单独给药。
60.权利要求59的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分因毒性而不适合单独给药。
61.权利要求52的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1600道尔顿。
62.权利要求61的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1200道尔顿。
63.权利要求61的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约800道尔顿。
64.权利要求61的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约600道尔顿。
65.权利要求61的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约400道尔顿。
66.权利要求48的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分共价连接。
67.权利要求66的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分通过连接物共价连接。
68.权利要求67的SDC-TRAP，其中所述连接物包括可裂解连接物。
69.权利要求68的SDC-TRAP，其中所述可裂解连接物包括酶可裂解连接物。
70.权利要求67的SDC-TRAP，其中所述连接物选自二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和醚连接物。
71.包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中所述结合部分具有小于800道尔顿的分子量。
72.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述结合部分具有小于700道尔顿的分子量。
73.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述结合部分具有小于600道尔顿的分子量。
74.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述结合部分具有小于500道尔顿的分子量。
75.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述结合部分具有小于400道尔顿的分子量。
76.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述结合部分具有小于300道尔顿的分子量。
77.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述结合部分具有小于200道尔顿的分子量。
78.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述结合部分与相比于正常细胞在癌细胞中过度表达的蛋白质相互作用。
79.权利要求78的SDC-TRAP，其中所述结合部分是伴侣蛋白。
80.权利要求79的SDC-TRAP，其中所述伴侣蛋白是Hsp90。
81.权利要求80的SDC-TRAP，其中所述结合部分是Hsp90配体或其前药。
82.权利要求81的SDC-TRAP，其中所述Hsp90配体是Hsp90抑制剂。
83.权利要求82的SDC-TRAP，其中所述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素、马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素和根赤壳菌素。
84.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是成像部分。
85.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是治疗性部分。
86.权利要求85的SDC-TRAP，其中所述治疗性部分是细胞毒性部分。
87.权利要求86的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分选自SN-38、苯达莫司汀、VDA、阿霉素、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新或它们的一个或多个片段。
88.权利要求86的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分不适合单独给药。
89.权利要求88的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分因毒性而不适合单独给药。
90.权利要求81的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1600道尔顿。
91.权利要求90的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1200道尔顿。
92.权利要求90的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约800道尔顿。
93.权利要求90的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约600道尔顿。
94.权利要求90的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约400道尔顿。
95.权利要求71的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分共价连接。
96.权利要求95的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分通过连接物共价连接。
97.权利要求96的SDC-TRAP，其中所述连接物包括可裂解连接物。
98.权利要求97的SDC-TRAP，其中所述可裂解连接物包括酶可裂解连接物。
99.权利要求96的SDC-TRAP，其中所述连接物选自二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和醚连接物。
100.包含Hsp90结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中所述效应物部分具有小于800道尔顿的分子量。
101.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述效应物部分具有小于700道尔顿的分子量。
102.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述效应物部分具有小于600道尔顿的分子量。
103.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述效应物部分具有小于500道尔顿的分子量。
104.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述效应物部分具有小于400道尔顿的分子量。
105.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述效应物部分具有小于300道尔顿的分子量。
106.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述效应物部分具有小于200道尔顿的分子量。
107.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述Hsp90结合部分是Hsp90配体或其前药。
108.权利要求107的SDC-TRAP，其中所述Hsp90配体是Hsp90抑制剂。
109.权利要求108的SDC-TRAP，其中所述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素、马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素和根赤壳菌素。
110.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是成像部分。
111.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是治疗性部分。
112.权利要求111的SDC-TRAP，其中所述治疗性部分是细胞毒性部分。
113.权利要求112的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分选自SN-38、苯达莫司汀、血管阻断剂（VDA）、阿霉素、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多来新、氟维司群、拓扑替康或它们的一个或多个片段。
114.权利要求112的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分不适合单独给药。
115.权利要求114的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分因毒性而不适合单独给药。
116.权利要求107的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1600道尔顿。
117.权利要求116的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1200道尔顿。
118.权利要求116的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约800道尔顿。
119.权利要求116的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约600道尔顿。
120.权利要求116的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约400道尔顿。
121.权利要求100的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分共价连接。
122.权利要求121的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分通过连接物共价连接。
123.权利要求122的SDC-TRAP，其中所述连接物包括可裂解连接物。
124.权利要求123的SDC-TRAP，其中所述可裂解连接物包括酶可裂解连接物。
125.权利要求122的SDC-TRAP，其中所述连接物选自二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和醚连接物。
126.作为SDC-TRAP提出的结合部分-药物缀合物（SDC-TRAP），其选自：SDC-TRAP-0008、SDC-TRAP-0015、SDC-TRAP-0016、SDC-TRAP-0017、SDC-TRAP-0018、SDC-TRAP-0019、SDC-TRAP-0020、SDC-TRAP-0021、SDC-TRAP-0022、SDC-TRAP-0010、SDC-TRAP-0023、SDC-TRAP-0027、SDC-TRAP-0028、SDC-TRAP-0029、SDC-TRAP-0031、SDC-TRAP-0024、SDC-TRAP-0025、SDC-TRAP-0033、SDC-TRAP-0037、SDC-TRAP-0038、SDC-TRAP-0039、SDC-TRAP-0040、SDC-TRAP-0041、SDC-TRAP-0042、SDC-TRAP-0043、SDC-TRAP-0044、SDC-TRAP-0045、SDC-TRAP-0046、SDC-TRAP-0047、SDC-TRAP-0048、SDC-TRAP-0049、SDC-TRAP-0050、SDC-TRAP-0051、SDC-TRAP-0063、SDC-TRAP-0178、SDC-TRAP-0069、SDC-TRAP-0211、SDC-TRAP-0098、SDC-TRAP-0198、SDC-TRAP-0199、SDC-TRAP-0219、SDC-TRAP-0200、SDC-TRAP-0068、SDC-TRAP-0093、SDC-TRAP-0117、SDC-TRAP-0201、SDC-TRAP-0204、SDC-TRAP-0171、SDC-TRAP-0196、SDC-TRAP-0003、SDC-TRAP-0004、SDC-TRAP-0005、SDC-TRAP-0006、SDC-TRAP-0030、SDC-TRAP-0032、SDC-TRAP-0034、SDC-TRAP-0035、SDC-TRAP-0036、SDC-TRAP-0224、SDC-TRAP-0225、SDC-TRAP-0226、SDC-TRAP-0227、SDC-TRAP-0228、SDC-TRAP-0223、SDC-TRAP-0002、SDC-TRAP-0056、SDC-TRAP-0052、SDC-TRAP-0064、SDC-TRAP-0172、SDC-TRAP-0180、SDC-TRAP-0184、SDC-TRAP-0185、SDC-TRAP-0186、SDC-TRAP-0118、SDC-TRAP-0009、SDC-TRAP-0013、SDC-TRAP-0137、SDC-TRAP-0150、SDC-TRAP-0151、SDC-TRAP-0153、SDC-TRAP-0134、SDC-TRAP-0139、SDC-TRAP-0138、SDC-TRAP-0142、SDC-TRAP-0105、SDC-TRAP-0108、SDC-TRAP-0126、SDC-TRAP-0132、SDC-TRAP-0127、SDC-TRAP-0133、SDC-TRAP-0135、SDC-TRAP-0140、SDC-TRAP-0136、SDC-TRAP-0231、SDC-TRAP-0147、SDC-TRAP-0165、SDC-TRAP-0163、SDC-TRAP-0164、SDC-TRAP-0166、SDC-TRAP-0188、SDC-TRAP-0189、SDC-TRAP-0190、SDC-TRAP-0191、SDC-TRAP-0192、SDC-TRAP-0193、SDC-TRAP-0122、SDC-TRAP-0123、SDC-TRAP-0124、SDC-TRAP-0125、SDC-TRAP-0155、SDC-TRAP-0156、SDC-TRAP-0157、SDC-TRAP-0160、SDC-TRAP-0167、SDC-TRAP-0168、SDC-TRAP-0170、SDC-TRAP-0171、SDC-TRAP-0182、SDC-TRAP-0187、SDC-TRAP-0109、SDC-TRAP-0110、SDC-TRAP-0114、SDC-TRAP-0115、SDC-TRAP-0116、SDC-TRAP-0119、SDC-TRAP-0120、SDC-TRAP-0121、SDC-TRAP-0128、SDC-TRAP-0129、SDC-TRAP-0131、SDC-TRAP-0149、SDC-TRAP-0152、SDC-TRAP-0168、SDC-TRAP-0173、SDC-TRAP-0174、SDC-TRAP-0175、SDC-TRAP-0176、SDC-TRAP-0177、SDC-TRAP-0178、SDC-TRAP-0194、SDC-TRAP-0195、SDC-TRAP-0078、SDC-TRAP-0082、SDC-TRAP-0093、SDC-TRAP-0102、SDC-TRAP-0103、SDC-TRAP-0130、SDC-TRAP-0011、SDC-TRAP-0012、SDC-TRAP-0014、SDC-TRAP-0065、SDC-TRAP-0066、SDC-TRAP-0084、SDC-TRAP-0086、SDC-TRAP-0088、SDC-TRAP-0087、SDC-TRAP-0089、SDC-TRAP-0090、SDC-TRAP-0091、SDC-TRAP-0092、SDC-TRAP-0104、SDC-TRAP-0106、SDC-TRAP-0107、SDC-TRAP-0145、SDC-TRAP-0207、SDC-TRAP-0206、SDC-TRAP-0205、SDC-TRAP-0208、SDC-TRAP-0209、SDC-TRAP-0210、SDC-TRAP-0213、SDC-TRAP-0214、SDC-TRAP-0215、SDC-TRAP-0216、SDC-TRAP-0217、SDC-TRAP-0218、SDC-TRAP-0067、SDC-TRAP-0070、SDC-TRAP-0077、SDC-TRAP-0079、SDC-TRAP-0081、SDC-TRAP-0083、SDC-TRAP-0094、SDC-TRAP-0095、SDC-TRAP-0101、SDC-TRAP-0220、SDC-TRAP-0026、SDC-TRAP-0055、SDC-TRAP-0057、SDC-TRAP-0058、SDC-TRAP-0060、SDC-TRAP-0061、SDC-TRAP-0071、SDC-TRAP-0072、SDC-TRAP-0073、SDC-TRAP-0074、SDC-TRAP-0075、SDC-TRAP-0076、SDC-TRAP-0097、SDC-TRAP-0100、SDC-TRAP-0111、SDC-TRAP-0112、SDC-TRAP-0113、SDC-TRAP-0154、SDC-TRAP-0169、SDC-TRAP-0181、SDC-TRAP-0202、SDC-TRAP-0203、SDC-TRAP-0221、SDC-TRAP-0222、SDC-TRAP-0148、SDC-TRAP-0159、SDC-TRAP-0099、SDC-TRAP-0158、SDC-TRAP-0085、SDC-TRAP-0232、SDC-TRAP-0233和SDC-TRAP-0234。
127.治疗患有疾病或病症的对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的至少一种SDC-TRAP，由此治疗所述疾病或病症，
其中所述SDC-TRAP包括权利要求126的SDC-TRAP。
128.权利要求127的方法，其中所述疾病或病症选自：癌症、光化性角化病、慢性支气管炎和哮喘。
129.治疗患有癌症的对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的至少一种SDC-TRAP，由此治疗所述癌症，
其中所述SDC-TRAP包括权利要求126的SDC-TRAP。
CN201580022696.0A 2014-03-03 2015-03-03 靶向治疗学 Pending CN106456795A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461947108P 2014-03-03 2014-03-03
US61/947108 2014-03-03
PCT/US2015/018442 WO2015134464A2 (en) 2014-03-03 2015-03-03 Targeted therapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106456795A true CN106456795A (zh) 2017-02-22

Family

ID=54055980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580022696.0A Pending CN106456795A (zh) 2014-03-03 2015-03-03 靶向治疗学

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10232049B2 (zh)
EP (1) EP3129064B1 (zh)
JP (2) JP6576942B6 (zh)
KR (1) KR20160126078A (zh)
CN (1) CN106456795A (zh)
AU (1) AU2015224576A1 (zh)
CA (1) CA2941618A1 (zh)
IL (1) IL247624A0 (zh)
MA (1) MA39481A (zh)
WO (1) WO2015134464A2 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109512821A (zh) * 2017-09-18 2019-03-26 无锡富泽药业有限公司 一种克唑替尼与17-aag复合聚合物纳米胶束注射剂、其制备方法及其应用
CN110698491A (zh) * 2018-12-21 2020-01-17 西安交通大学 2-（喜树碱-10-氧基）乙酰胺类化合物和应用
CN110769857A (zh) * 2017-06-20 2020-02-07 塔弗达治疗有限公司 包含靶向治疗剂的联合疗法
CN111511364A (zh) * 2017-06-20 2020-08-07 马德里加尔制药公司 靶向治疗剂
CN111499623A (zh) * 2020-04-01 2020-08-07 南京缘聚医药科技有限公司 一类非核苷抗肿瘤药物的噻唑酮脲衍生物及其药物用途
CN115650975A (zh) * 2022-08-23 2023-01-31 四川大学华西医院 一种靶向降解人表皮生长因子受体2的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用
WO2023016075A1 (zh) * 2021-08-09 2023-02-16 上海贵之言医药科技有限公司 一种二氢-2h-异吲哚酯类化合物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA39483A (fr) * 2014-03-18 2015-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp Agents thérapeutiques cibles
KR102173463B1 (ko) * 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
EP3641782A4 (en) * 2017-06-20 2021-03-24 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. COMBINED THERAPIES INCLUDING TARGETED THERAPEUTICS
JP2021506797A (ja) * 2017-12-14 2021-02-22 ターベダ セラピューティクス インコーポレイテッドＴａｒｖｅｄａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｈｓｐ９０標的化コンジュゲート及びその製剤
EP4286006A3 (en) 2019-03-06 2024-03-20 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone prodrugs
JP2022532342A (ja) 2019-05-14 2022-07-14 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
CN110003181B (zh) * 2019-05-22 2020-08-28 北京凯恩梅格医药科技有限公司 一种基于克唑替尼结构的c-Met/HDAC双靶点抑制剂及其合成方法与应用
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
CN117120034A (zh) 2021-02-15 2023-11-24 普洛佩拉治疗公司 阿比特龙前药
IL306010A (en) 2021-03-23 2023-11-01 Nuvation Bio Inc Anticancer compounds against the nuclear hormone receptor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101641117A (zh) * 2007-03-05 2010-02-03 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
US20110064751A1 (en) * 2009-08-17 2011-03-17 Roche Glycart Ag Targeted immunoconjugates
WO2012096919A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with proteasome inhibitors
WO2013158644A2 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
WO1999061055A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US8617514B2 (en) 1999-02-22 2013-12-31 Georgetown University Tumor-targeted nanodelivery systems to improve early MRI detection of cancer
CA2370007A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for degradation and/or inhibition of her-family tyrosine kinases
EP2308515A1 (en) 2000-11-02 2011-04-13 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for enhancing the efficacy of cytotoxic agents through the use of HSP90 inhibitors
US7671010B2 (en) 2002-08-30 2010-03-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides for diagnosis and therapy of human cancer
WO2003050295A2 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity
GB0211578D0 (en) 2002-05-21 2002-06-26 Univ Belfast Medicaments
US6759416B2 (en) 2002-08-06 2004-07-06 Panorama Research, Inc. Anticancer conjugates of camptothecin and unsaturated fatty acids
US7769423B2 (en) 2002-09-11 2010-08-03 Duke University MRI imageable liposomes for the evaluation of treatment efficacy, thermal distribution, and demonstration of dose painting
AU2003303058A1 (en) 2002-12-12 2004-07-09 Conforma Therapeutics Corporation Cytotoxins and diagnostic imaging agents comprising hsp90 ligands
JP2007530596A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 バン アンデル リサーチ インスティチュート ゲルダナマイシンおよび誘導体はガン浸潤を阻害し、新規な標的を同定する
CN101072759B (zh) 2004-11-18 2013-06-19 Synta医药公司 调节hsp90活性的三唑化合物
WO2006084030A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule hsp90 inhibitors
WO2007053792A2 (en) 2005-11-05 2007-05-10 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Improving the pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs
CA2632903C (en) 2005-12-02 2015-11-24 Vianova Labs, Inc. Treatment of cancer and other diseases
GB0526615D0 (en) 2005-12-30 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2007139968A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
EP3305297A1 (en) 2006-06-30 2018-04-11 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of hsp90
JP5721949B2 (ja) 2006-10-12 2015-05-20 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 複合薬剤
WO2008057246A2 (en) 2006-10-26 2008-05-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
US20120003160A1 (en) 2007-06-29 2012-01-05 Amag Pharmaceuticals, Inc. Macrophage-Enhanced MRI (MEMRI) in a Single Imaging Session
WO2009009067A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Kwon Glen S Micelle encapsulation of theropeutic agents
CN101854955B (zh) 2007-09-10 2012-07-18 马萨诸塞大学 靶向线粒体的抗肿瘤剂
US20110270151A1 (en) 2008-09-08 2011-11-03 The Methodist Hospital Research Institute Image-guided energy deposition for targeted drug delivery
WO2011116181A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Caris Life Sciences, Inc. Theranostic and diagnostic methods using sparc and hsp90
NZ592255A (en) 2008-09-17 2013-07-26 Endocyte Inc Folate receptor binding conjugates of antifolates
US20110217241A1 (en) 2008-11-14 2011-09-08 University Of Maryland, Baltimore Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging
US20110268722A1 (en) 2010-04-22 2011-11-03 Siegelin Markus D Combination therapies with mitochondrial-targeted anti-tumor agents
AU2011319685B2 (en) 2010-10-22 2016-02-04 Le Centre National De La Recherche Scientifique Pochoxime conjugates useful for the treatment of HSP90 related pathologies
GB201106814D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20140243239A1 (en) * 2011-10-12 2014-08-28 University Of North Carolina At Chapel Hill Multiplexed kinase inhibitor beads and uses thereof
JP6286358B2 (ja) * 2011-11-11 2018-02-28 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤に応答するバイオマーカー
EP2817311B1 (en) * 2012-02-23 2016-04-06 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
US9981046B2 (en) 2012-05-15 2018-05-29 Concortis Biosystems, Corp., a wholly owned Subsidiary of Sorrento Therapeutics, Inc. Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof
US10131682B2 (en) 2012-11-24 2018-11-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules
AU2014318826B2 (en) 2013-09-10 2019-10-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
AU2014331714B2 (en) 2013-10-11 2019-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
AU2014337317A1 (en) 2013-10-15 2016-09-15 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
WO2015066053A2 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
JP6727127B2 (ja) 2013-12-20 2020-07-29 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド Ｐｉ３ｋ／ａｋｔシグナル経路阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがん処置
EP3099332A4 (en) 2014-01-29 2017-06-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101641117A (zh) * 2007-03-05 2010-02-03 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
US20110064751A1 (en) * 2009-08-17 2011-03-17 Roche Glycart Ag Targeted immunoconjugates
WO2012096919A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with proteasome inhibitors
WO2013158644A2 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110769857A (zh) * 2017-06-20 2020-02-07 塔弗达治疗有限公司 包含靶向治疗剂的联合疗法
CN111511364A (zh) * 2017-06-20 2020-08-07 马德里加尔制药公司 靶向治疗剂
CN109512821A (zh) * 2017-09-18 2019-03-26 无锡富泽药业有限公司 一种克唑替尼与17-aag复合聚合物纳米胶束注射剂、其制备方法及其应用
CN109512821B (zh) * 2017-09-18 2021-06-08 无锡富泽药业有限公司 一种克唑替尼与17-aag复合聚合物纳米胶束注射剂、其制备方法及其应用
CN110698491A (zh) * 2018-12-21 2020-01-17 西安交通大学 2-（喜树碱-10-氧基）乙酰胺类化合物和应用
CN111499623A (zh) * 2020-04-01 2020-08-07 南京缘聚医药科技有限公司 一类非核苷抗肿瘤药物的噻唑酮脲衍生物及其药物用途
WO2023016075A1 (zh) * 2021-08-09 2023-02-16 上海贵之言医药科技有限公司 一种二氢-2h-异吲哚酯类化合物
CN115650975A (zh) * 2022-08-23 2023-01-31 四川大学华西医院 一种靶向降解人表皮生长因子受体2的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3129064B1 (en) 2020-01-01
JP6576942B2 (ja) 2019-09-18
JP6576942B6 (ja) 2019-11-27
WO2015134464A3 (en) 2015-10-29
KR20160126078A (ko) 2016-11-01
CA2941618A1 (en) 2015-09-11
JP2017507150A (ja) 2017-03-16
IL247624A0 (en) 2016-11-30
JP2019196406A (ja) 2019-11-14
US20170049899A1 (en) 2017-02-23
AU2015224576A1 (en) 2016-09-22
WO2015134464A2 (en) 2015-09-11
EP3129064A2 (en) 2017-02-15
MA39481A (fr) 2015-09-11
EP3129064A4 (en) 2017-10-25
US10675360B2 (en) 2020-06-09
US20190060478A1 (en) 2019-02-28
US10232049B2 (en) 2019-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104470941B (zh) 靶向治疗学
CN106456795A (zh) 靶向治疗学
US9956293B2 (en) Targeted therapeutics
CA2923829A1 (en) Targeted therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: Massachusetts, USA

Applicant after: MADRIGAL PHARMACEUTICALS INC.

Address before: Massachusetts, USA

Applicant before: Synta Pharmaceuticals, Corp.

CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: American Pennsylvania

Applicant after: MADRIGAL PHARMACEUTICALS INC.

Address before: Massachusetts, USA

Applicant before: MADRIGAL PHARMACEUTICALS INC.

CB02 Change of applicant information
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1231766

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170222

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1231766

Country of ref document: HK