JP2017507150A - 標的治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、結合部分にコンジュゲートしたエフェクタ部分を含む薬理学的分子(「SDC‐TRAP」)であって、結合部分が該分子を標的細胞内に捕捉(trap)する方式でエフェクタ部分を対象の標的細胞内へと方向付ける、薬理学的分子を提供する。具体的な実施形態において、エフェクタ部分は開裂可能な結合又はリンカーを介して結合部分にコンジュゲートされて、開裂可能な結合又はリンカーはSDC‐TRAPが標的細胞に入った後に優先的に開裂されるようになっている。本願の発明者らは、本発明のSDC‐TRAP分子が、他の細胞と比較して標的細胞においてエフェクタ部分の細胞内レベルを高めるために、特有の種類の細胞にエフェクタ部分を選択的に送達するために使用可能であることを発見した。本発明者らは、本発明のある種のSDC‐TRAP分子が受動拡散によって標的細胞に入り、該標的細胞中で選択的に保持されることを実証済である。具体的には、本発明者らは、本発明のある種のSDC‐TRAP分子が、結合部分が結合するタンパク質を過剰発現するか又はそうでなければ該タンパク質の高い細胞内レベルを有する細胞の中でのみ、選択的に保持されることを示した。これらのSDC‐TRAP分子、及び本明細書中に記載されるこれらの分子を使用する方法には、多くの利点がある。
本発明の上記及び他の利点は、例えば、最近の驚異的な進歩にもかかわらず現在利用可能な治療薬及び治療法は不満足なままであり、また、がんのような疾患と診断された患者の大多数の予後は不十分なままである、化学療法において、特に興味深い。しかしながら、例証の実施形態及び実施例の多くはがんに関して示されている一方で、当業者は、治療上、診断上及び画像化上の適用であって、エフェクタ部分の標的化を必要とするか又はエフェクタ部分を標的化すれば有益であろう各適用において、本発明が応用性を有することを理解するであろう。
様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAPであって、能動輸送によって細胞内に入ることが可能であるSDC‐TRAPを提供する。
様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAPであって、約1200ダルトン未満の分子量を有するSDC‐TRAPを提供する。
様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAPであって、約600ダルトン未満の分子量を有するSDC‐TRAPを提供する。
様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAPであって、結合部分は約800ダルトン未満の分子量を有する、SDC‐TRAPを提供する。
様々な態様において、本発明は、治療上有効な量の少なくとも1つのSDC‐TRAPと、少なくとも1つの製薬用賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
様々な実施形態において、結合部分は、がん性細胞において正常細胞と比較して過剰発現されるタンパク質と相互作用する。
様々な実施形態において、シャペロニンはHsp90結合部分である。
R1は、アルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、R2が6員環のアリール又はヘテロアリールである場合、R2は、トリアゾール環への接続点に関して3位及び4位において置換され、これを通じてリンカーLが付着せしめられ;かつ、R3は、SH、OH、‐CONHR4、アリール又はヘテロアリールであってよく、R3が6員環のアリール又はヘテロアリールである場合、R3は3位又は4位において置換されている。
R1は、アルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド、スルホンアミドであってよく;かつ、R2は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そのような化合物の例には、5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐N‐(2‐モルホリノエチル)‐4‐(4‐(モルホリノメチル)フェニル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド及び5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐(4‐メチルピぺラジン‐1‐イル)フェニル)‐N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミドが挙げられる。
X、Y、及びZは独立に、CH、N、O又はS(適切な置換を備え、かつ環の対応する原子の原子価及び芳香族性を満たすもの)であってよく;R1は、アルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、ここでリンカーLは直接、又はこれらの環から伸びた置換部に接続され;R3は、SH、OH、NR4R5及び‐CONHR6であってよく、これにエフェクタ部分が接続されてもよく;R4及びR5は独立に、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであってよく;かつ、R6は、エフェクタ部分が接続されうる最低1つの官能基を有している、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであってよい。
本明細書中で使用されるように、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に付着せしめられるハロアルキル基である。
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基についての適切な置換基には、本発明の安定な化合物を形成する任意の置換基が含まれる。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルについての置換基の例には、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテララルキル、又はハロアルキルが挙げられる。
様々な実施形態において、結合部分は、式(IV):
R1は、アルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2及びR3は独立に、任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C2アルコキシ、アミノ、モノ及びジC1‐C2アルキルアミノのうち1以上で置換されたC1‐C5ヒドロカルビル基;5〜12員環のアリール若しくはヘテロアリール基であるか;又は、R2及びR3は、それらが付着している窒素原子と一緒に4〜8員環の単環式複素環基を形成し、そのうち最大5個までの環構成原子がO、N及びSから選択される。そのような化合物の例にはAT‐13387:
様々な実施形態において、結合部分には、Hsp90を標的とする部分、例えば1以上のゲルダナマイシン、例えばIPI‐493
様々な実施形態において、エフェクタ部分は治療的部分である。治療的部分は例えば細胞毒性部分であってよい。細胞毒性部分は、SN‐38、ベンダムスチン、血管破壊剤(vascular disrupting agent、VDA)、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17‐AAG、5‐FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW‐2189、BUMB2、DC1、CC‐1065、アドゼレシン、フルベストラント、トポテカン又はこれらのフラグメントであってよい。
様々な実施形態において、細胞毒性部分は単独での投与には適していない。細胞毒性部分は、毒性が原因で単独での投与に適さない可能性がある。細胞毒性部分は、望ましからぬ標的指向性又は標的指向性の欠如が原因で単独での投与に適さない可能性がある。
様々な実施形態において、本発明は、標的タンパク質の阻害剤であるが単独で投与された時には治療剤として無効である結合部分を含むSDC‐TRAP分子を提供する。これら及びその他の実施形態において、SDC‐TRAPは、結合部分とエフェクタ部分との間の相加効果又は相乗効果を促進しうる。
様々な実施形態において、本発明は、がんを有する対象者を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも1つのSDC‐TRAPを対象者に投与することにより、がんを治療することを含み、SDC‐TRAPは本明細書中に記載されたSDC‐TRAPを含む、方法を特色とする。
発明の詳細な説明
本発明は、エフェクタ部分であって、該エフェクタ部分を対象の生物学的標的へと方向付ける結合部分にコンジュゲートしたエフェクタ部分、を備えた分子を提供する。本発明の分子は、所望の細胞、例えばがん細胞の中に本発明の分子を捕捉することにより、エフェクタ部分の選択的な標的化を可能にする。該分子は、高濃度の細胞内タンパク質への該分子の選択的な結合から、細胞内に捕捉(TRAP)される小分子薬物コンジュゲート(Small molecule Drug Congugate)(SDC‐TRAP)と表現することが可能である。本発明の分子が対象とする細胞内に捕捉されるように、SDC‐TRAP分子の一部である結合部分は、標的細胞内で過剰発現されるタンパク質と相互作用する。典型的な実施形態では、過剰発現されるタンパク質は特定の疾患又は障害に特徴的である。従って、本発明は、本発明の分子を含む組成物、キット、及び方法(例えば、治療方法、診断方法、及び画像化方法)を提供する。
冠詞「1つの(a,an)」及び「その(the)」は、別途明白にそれに反する指示がないかぎり、その冠詞の文法上の対象物のうち1個〜2以上(すなわち少なくとも1個)を指すために、本明細書中で使用される。例をあげると、「要素(an element)」とは1個の要素又は2以上の要素を意味する。
本明細書中に使用されるように、用語「対象者」は、ヒト、及び獣医学の対象者を含めた非ヒト動物を指す。用語「非ヒト動物」には、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物及び非哺乳動物、例えば人類以外の霊長類、マウス、ラビット、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌牛、ニワトリ、両生動物、及び爬虫類などが含まれる。好ましい実施形態では、対象者はヒトであり、患者と呼ばれる場合もある。
「診断(すること)」などによって、本明細書中で使用されるように、疾患、障害、又は状態の徴候又は症状のような少なくとも1つの指標の存在に基づいた、疾患、障害、又は状態を有する対象者を同定するための、観察、試験、又は状況に基づく対象者の状態の臨床的又は他の評価を指す。典型的には、本発明の方法を使用する診断には、本明細書中に提供される方法と併用した、疾患、障害、又は状態の多数の指標についての対象者の観察が含まれる。診断方法は、疾患が存在するかしないかの指標を提供する。単一の診断試験は、一般的に、試験されている対象者の病態に関する確定的な結論は提供しない。
本明細書中に使用されるように、用語「単離(された)」は、調製物であってその調製物が得られた元の組織に関連する他のタンパク質、核酸、又は化合物をほとんど含まない(例えば重量比で50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上である)調製物を指す。
本明細書中で使用されるように、用語「応答する」又は「応答」は、治療剤を用いた治療に対して陽性の応答を有することとして理解され、陽性の応答とは、疾患若しくは状態の少なくとも1つの徴候若しくは症状の減少(例えば腫瘍の収縮、全身腫瘍組織量の減少、転移の阻害若しくは減少、生活の質(「QOL」)の向上、無進行期間(「TTP」)の引延し、全生存期間(「OS」)の増大など)を有すること、又は、疾患の進行を減速若しくは停止すること(例えば、腫瘍の成長若しくは転移の休止、又は腫瘍の成長若しくは転移の速度の減速)として理解される。応答はさらに、生活の質の向上、又は生存時間若しくは無増悪生存率の増加も含みうる。
「薬物動態学的特性」によって、生物体又は宿主における活性作用薬の体内動態について記述するパラメータが意味される。
用語「効能」は、特定の活性作用薬の、その意図された目的についての有効性(すなわち所与の活性作用薬がその所望の薬理効果を引き起こす能力)を指す。
本発明は、SDC‐TRAP、並びにSDC‐TRAPの組成物、キット及びこれらを使用する方法を提供する。SDC‐TRAPは、エフェクタ部分(例えば、薬物又は画像化剤のような薬理学的作用薬)にコンジュゲートした結合部分(例えばリガンドのような結合部分)を含んでいる。これら2つの部分は、リンカー、例えば共有結合により結合した連結基、によって接合可能である。SDC‐TRAPは、様々な治療上、画像化上、診断上、及び研究上のうち少なくともいずれかの適用において有用である。がん治療の1つの例証の実施例では、SDC‐TRAPは、治療剤又は細胞毒性薬のようなエフェクタ部分に関連付けられたHsp90リガンド又は阻害剤のようなHsp90結合部分の、薬剤コンジュゲートであってよい。
結合部分‐L‐E
によっても記述可能である。
しかしながら、各要素の特徴は別々に議論されうる一方で、SDC‐TRAPの設計及び選択は、各要素の特徴(例えば拡散、結合、及び効果)の相互関係及び蓄積効果のうち少なくともいずれか一方を伴うことが可能である。
結合部分の主要な役割は、標的の細胞又は組織の中又は上の分子標的に結合することにより、SDC‐TRAPがその搭載物(payload)であるエフェクタ部分を標的へと送達することを確実にすることである。この点で、結合部分も標的に対して効果を有する(例えば、Hsp90を標的とする部分の場合、Hsp90iが行うことが知られている方式でHsp90を阻害する、すなわち、薬理活性を示すか又はその機能を妨害する)という必要はないが、実施形態によっては、結合部分は標的に対して効果を有する。従って、様々な実施形態において、SDC‐TRAPの活性は専ら、標的細胞に対して薬理学的効果を有するエフェクタ部分に起因し、このことは標的細胞を標的とする薬剤コンジュゲートによって、より容易になってきた。他の実施形態では、SDC‐TRAPの活性は部分的に結合部分に起因する、すなわち、結合部分が標的指向性を越えた効果を有することができる。
別の実施形態では、結合部分は、有利には式(I):
R1は、アルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、R2が6員環のアリール又はヘテロアリールである場合、R2は、トリアゾール環への接続点に関して3位及び4位において置換され、これを通じてリンカーLが付着せしめられ;かつ、R3は、SH、OH、‐CONHR4、アリール又はヘテロアリールであってよく、R3が6員環のアリール又はヘテロアリールである場合、R3は3位又は4位において置換されている。
R1は、アルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド、スルホンアミドであってよく;かつ、R2は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そのような化合物の例には、5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐N‐(2‐モルホリノエチル)‐4‐(4‐(モルホリノメチル)フェニル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド及び5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐(4‐メチルピぺラジン‐1‐イル)フェニル)‐N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミドが挙げられる。
X、Y、及びZは独立に、CH、N、O又はS(適切な置換を備え、かつ環の対応する原子の原子価及び芳香族性を満たすもの)であってよく;
R1は、アルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、ここでリンカーLは直接、又はこれらの環から伸びた置換部に接続され;R3は、SH、OH、NR4R5及び‐CONHR6であってよく、これにエフェクタ部分が接続されてもよく;R4及びR5は独立に、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであってよく;かつ、R6は、エフェクタ部分が接続されうる最低1つの官能基を有している、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであってよい。そのような化合物の例にはAUY‐922:
別の実施形態では、結合部分は、有利には式(IV)
R1は、アルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2及びR3は、独立に、任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C2アルコキシ、アミノ、モノ及びジC1‐C2アルキルアミノのうち1以上で置換されたC1‐C5ヒドロカルビル基;5〜12員環のアリール若しくはヘテロアリール基であるか;又は、R2及びR3は、それらが付着している窒素原子と一緒に4〜8員環の単環式複素環基を形成し、そのうち最大5個までの環構成原子がO、N及びSから選択される。そのような化合物の例にはAT‐13387:
ある実施形態では、薬剤コンジュゲートの生物学的利用能又は送達を増強するために、結合部分はHsp90結合化合物のプロドラッグであってもよい。図1は、例証のHsp90を標的とする部分が、コンジュゲートの物理的、薬物動態学的又は薬力学的特性を増強するために1以上の位置においてどのように適切に修飾されうるかを示している。
エフェクタ部分は、結合部分にコンジュゲートせしめることが可能であり、かつそのようにコンジュゲートした状態で結合部分の分子標的へと送達されることが可能な、任意の治療剤又は画像化剤であってよい。エフェクタ分子は、場合によってはコンジュゲート用の連結部分を必要とする可能性がある(例えば、結合部分に直接コンジュゲートせしめることができない)。同様に、エフェクタ分子は、場合により、SDC‐TRAPがなおも標的に影響を与えることが可能である限りは、結合部分及びSDC‐TRAPのうち少なくともいずれか一方が標的に到達する能力を妨害又は低減することが可能である。しかしながら、好ましい実施形態では、エフェクタ部分は容易にコンジュゲート可能であり、かつ標的への送達及び標的への効果にとって利益になりうる。
並びに、ベドチン及びDM1のようなADC医薬において使用される作用薬、が挙げられる。
気道用の薬物(respiratory tract drug)、例えば中枢性鎮咳薬(アヘンアルカロイド及びその誘導体);免疫抑制薬;薬力学作用薬、例えば末梢神経用の薬物、例えば局所麻酔薬(エステル誘導体、アミド誘導体);シナプス接合部又は神経効果器接合部で作用する薬物(例えばコリン作用薬、コリン作用性効果遮断薬、神経筋遮断薬、アドレナリン作用薬、抗アドレナリン作用薬;平滑筋作用薬、例えば鎮痙薬(抗コリン作用薬、筋向性鎮痙薬)、血管拡張薬、平滑筋刺激剤;ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬、例えばヒスタミン及びその誘導体(ベタゾール)、抗ヒスタミン薬(H1アンタゴニスト、H2アンタゴニスト)、ヒスタミン代謝薬物;心血管薬、例えば強心薬(植物抽出物、ブテノリド、ペンタジエノリド(pentadienolid)、マメ科生物種由来のアルカロイド、イオノフォア、‐アドレナリン受容体刺激剤など)、抗不整脈薬、降圧薬、抗高脂血薬(クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及びアナログ、抗生物質、サリチル酸及び誘導体)、静脈瘤抑制薬、止血薬;化学療法剤、例えば抗感染症薬、例えば外部寄生生物撲滅薬(塩素化炭化水素、ピレシン(pyrethin)、硫化化合物)、駆虫薬、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ薬、抗リースクマニア薬(antileiscmanial drug)、抗トリコモナス薬、抗トリパノゾーマ薬、スルホンアミド、抗マイコバクテリア薬、抗ウイルス化学療法薬など、及び細胞増殖抑止剤、すなわち抗新生物薬又は細胞毒性薬、例えばアルキル化薬、例えば塩酸メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード、Mustargen(登録商標)、HN2)、シクロホスファミド(Cytovan、Endoxana)、イホスファミド(IFEX)、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、メルファラン(フェニルアラニンマスタード、L‐サルコリシン、Alkeran(登録商標)、L‐PAM)、ブスルファン(Myleran(登録商標))、チオテパ(トリエチレンチオホスホルアミド)、カルマスティン(BiCNU、BCNU)、ロムスチン(CeeNU、CCNU)、ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))など;植物アルカロイド、例えばビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標)、Velbe(登録商標))、パクリタキセル(Taxol(登録商標))など;代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート(MTX)、メルカプトプリン(Purinethol(登録商標)、6‐MP)、チオグアニン(6‐TG)、フルオロウラシル(5‐FU)、シタラビン(Cytosar‐U(登録商標)、Ara‐C)、アザシチジン(Mylosar、5‐AZA))など;抗生物質、例えばダクチノマイシン(アクチノマイシンD、コスメゲン)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(デュアノマイシン(duanomycin)、Cerubidine(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ピカマイシン(Picamycin)(ミトラマイシン、Mithracin(登録商標))、マイトマイシン(Mutamycin(登録商標))など、及びその他の抗細胞増殖剤、例えばヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、プロカルバジン(Mutalane)、ダカルバジン(DTIC‐Dome(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標))エトポシド(VePesid(登録商標)、VP‐16‐213)、アムサルクリン(Amsarcrine)(AMSA、m‐AMSA)、ミトタン(Lysodren(登録商標))、又はミトキサントロン(Novatrone(登録商標))など;
抗炎症剤;抗生物質、例えば:アミノグリコシド系、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベリマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノムシン(micronomcin)、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン;アンフェニコール系、例えばアジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、テイマフェニコール(theimaphenicol);アンサマイシン系、例えばリファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン;β‐ラクタム系、例えばカルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セフパマイシン(cehpamycin)、モノバクタム、オキサフェム(oxaphem)、ペニシリン;リンコサミド系、例えばクリナマイシン(clinamycin)、リンコマイシン;マクロライド系、例えばクラリスロマイシン、ジルスロマイシン(dirthromycin)、エリスロマイシンなど;ポリペプチド系、例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシンなど;テトラサイクリン系、例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリンなど;合成抗細菌剤、例えば2,4‐ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びそのアナログ、スルホンアミド、スルホン;
抗真菌剤、例えば:ポリエン系、例えばアムホテリシンB、カンジシジン、dermostatin(登録商標)、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン;合成抗真菌剤、例えばアリルアミン系、例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;イミダゾール系、例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾールなど、チオカルバマート系、例えばトルシクラート、トリアゾール系、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール;
駆虫薬、例えば:アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカナート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン、など;
抗マラリア剤、例えば:アセダプソン、アモジアキン、アルテーター、アルテメーター、アルテミシニン、アルテスナート、アトバコン、ベベリン、ベルベリン、シラータ、クロルグアニド、クロロキン、クロルプロガウニル(chlorprogaunil)、キナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、水酸化クロロキン、塩酸メフロキン、3‐メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、ヒ酸二ナトリウム;並びに
抗原虫薬、例えば:アクラニル(acranil)、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール(benzidazole)、スラミンなど、が含まれる。
本発明の結合部分及びエフェクタ部分は、例えば、リンカー又は連結部分Lによってコンジュゲートされることが可能であり、ここでLは結合又は連結基のいずれかであってよい。例えば、様々な実施形態において、結合部分及びエフェクタ部分は、直接結合されている、又は単一の分子の一部である。別例として、連結部分が、結合部分とエフェクタ部分との間の共有結合による付着を提供することが可能である。連結部分は、直接結合と同様に、結合部分とエフェクタ部分との間、及びSDC‐TRAPとその分子標的との間のうち少なくともいずれかの所望の構造的関係を達成することが可能である。連結部分は、例えば、結合部分の標的指向性及びエフェクタ部分の生物学的活性に関して不活性であることが可能である。
本発明は、エフェクタ部分であって該エフェクタ部分を対象の生物学的標的へと方向付ける結合部分にコンジュゲートしたエフェクタ部分を備えた、広範な種類の薬理学的化合物を提供する。細胞毒性薬であるエフェクタ部分にコンジュゲートしたHsp90阻害剤である結合部分を使用してがんを治療することが本発明の1つの例証の実施例であるが、SDC‐TRAPはその組成物及び用途の点で根本的により広範である。
生物学的標的(対象とする細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方の標的、例えば腫瘍)は、エフェクタ部分により影響を受けることが可能(effectible)であるべきであり、かつエフェクタ部分は該生物学的標的に関して既知であるか又は開発されている(例えばその腫瘍用の化学療法剤である)べきであること;生物学的標的は、結合部分と特異的に相互作用する分子標的(例えば、該生物学的標的に特有に表われている、特異的に結合されることが可能な生体分子)に関連しているべきであり、かつ結合部分は該分子標的に関して既知であるか又は開発されている(例えば該生体分子についてのリガンドである)べきであること;並びに、エフェクタ部分及び結合部分はカップリングに適しているべきであり、かつカップリング後にそれぞれの活性を実質的に保持しているべきであること、を有している。更に、コンジュゲートは分子標的に到達して分子標的と相互作用することが可能であるべきであり、かつ臨床応用においては対象者への投与に適している(例えば、対象者が治療上有効な用量を忍容することが可能である)べきである。
様々な実施形態において、エフェクタ部分は、画像化部分である、すなわち、臨床目的及び研究目的のうち少なくともいずれか一方のために細胞、組織、及び生物体のうち少なくともいずれか(又はこれらの一部若しくは機能)の画像を作出するか又は測定を行うために使用される技法及びプロセスのうち少なくともいずれか一方を促進する、分子、化合物、又はこれらのフラグメントである。画像化部分は、例えば、発光によって、並びに/又は電磁エネルギー、核エネルギー、及び機械的(例えば、超音波における音響)エネルギーのうち少なくともいずれかとの相互作用によって、シグナルを生成することが可能である。画像化部分は、例えば、様々な放射線医学、核医学、内視鏡検査、サーモグラフィー、写真術、分光法、及び顕微鏡検査の方法において使用することが可能である。
本発明の薬剤コンジュゲート、すなわちSDC‐TRAPは任意の便利な方法論を用いて調製されうる。合理的な手法では、薬剤コンジュゲートはその個々の構成要素である結合部分、場合によってはリンカー、及びエフェクタ部分から構築される。構成要素は、当分野で知られるように、官能基によって互いに共有結合で結合せしめることが可能であり、そのような官能基は構成要素上に存在してもよいし、1以上のステップ、例えば酸化反応、還元反応、開裂反応などを使用して構成要素上に導入されてもよい。薬剤コンジュゲートを生産するために構成要素をともに共有結合せしめるのに使用されうる官能基には、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノなど、が挙げられる。共有結合を提供するために修飾される種々の構成要素の特定の部分は、例えばエフェクタ部分について結合活性を所望されるその構成要素に悪影響を及ぼさないように選ばれ、標的結合活性に影響しない領域が修飾されて、十分量の所望の薬物活性が保存されるようになされるであろう。必要かつ/又は望まれる場合、構成要素上のある部分は、当分野で周知のように、ブロック基を使用して保護されてもよく、例えば、グリーン(Green)及びウッツ(Wuts)、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、1991年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons)を参照されたい。
薬剤コンジュゲートは、宿主の状態、例えば疾患状態の治療において使用される。これらの方法では、有効な量の薬剤コンジュゲートが宿主に投与されるが、ここで「有効な量」とは、所望の結果、例えば疾患状態又はそれに関連する症状の改善を生じるのに十分な投与量を意味する。多くの実施形態において、有効な量となるように宿主に投与される必要のある薬剤コンジュゲートの形態の薬物の量は、遊離型の薬物の形態で投与されなければならない量とは異なるであろう。量の差は様々となり得るが、多くの実施形態においては2倍から10倍まで変動しうる。ある実施形態では、例えば、結果として得られる変調された1又は複数の薬物動態学的特性が、遊離型の薬物の対照と比較して増強された活性をもたらす場合、有効な量である薬物の量は対応する遊離型の薬物の投与の必要量より少なく、その量は投与される遊離型の薬物の量の2分の1、通常は約4分の1、及びさらに通常は約10分の1となりうる。
以降の実施例は、以下に簡潔に概説された後で順に議論されるが、限定を目的とはせず例示を目的として提示されている。
実施例2は、例示のSDC‐TRAPの標的化された送達を示す。
実施例3は結合部分を選択するための例示のアッセイを示す。
実施例5は、血漿中での例示のSDC‐TRAPの安定性を示す。
実施例6は、例示のSDC‐TRAPの合成についての詳細な模式図を示す。
実施例8は、レナリドミドを基にしたSDC‐TRAPの合成及び試験を示す。
実施例9及び10は、IC50値決定の例を示す。
実施例12は、例示のHER2分解アッセイを示す。
実施例13は、例示の細胞毒性アッセイを示す。
実施例15は例示の組織分布用の抽出手順を示す。
実施例16は例示の組織分布研究を示す。
実施例19〜29は、種々の例示のSDC‐TRAPについての合成及びIC50データを示す。実施例19〜29では、例示の合成スキームが示されている。当然のことながら、さらなる例示の化合物が、この例示の合成スキームについて説明された方法に従って合成された。
実施例31は、皮膚がん及び紫外線角化症の予防及び治療のためのSDC‐TRAPの同定及び使用について述べている。
例示の実施形態のSDC‐TRAPは次の方式:
化合物1及び化合物3の合成は、国際公開第2007/139968号及び国際公開第2004/012661号においてそれぞれ議論されている。
化合物SDC‐TRAP‐0008:
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0015
N1‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N5‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)グルタルアミド:
SDC‐TRAP‐0016
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0017
3‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)プロパンアミド:
SDC‐TRAP‐0018:
N1‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐N5‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐N1‐メチルグルタルアミド:
SDC‐TRAP‐0019:
4‐(2‐(2‐アミノ‐4‐オキソ‐4,7‐ジヒドロ‐‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐5‐イル)エチル)‐N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐N‐メチルベンズアミド:
4‐(2‐(2‐アミノ‐4‐オキソ‐4,7‐ジヒドロ‐‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐5‐イル)エチル)‐N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)ベンズアミド:
SDC‐TRAP‐0021:
2‐(3‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐3‐メチルウレイド)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アセトアミド:
SDC‐TRAP‐0022:
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)(メチル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0010:
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐N,1‐ジメチル‐1H‐インドール‐2‐カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0023:
2‐((4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル)オキシ)‐N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)アセトアミド:
SDC‐TRAP‐0027:
2‐((4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル)オキシ)‐N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐N‐メチルアセトアミド:
SDC‐TRAP‐0028:
2‐((4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル)オキシ)‐N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N‐メチルアセトアミド:
SDC‐TRAP‐0029:
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0031:
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート:
7.34(s、1H)、7.24(d、J=8Hz、2H)、7.13(d、J=8Hz、2H)、6.77(s、1H)、6.54(bs、1H)、6.28(s、1H)、5.44(s、2H)、5.34(s、2H)、3.21‐3.18(m、2H)、3.10‐2.96(m、3H)、2.59(d、J=8Hz、2H)、1.91‐1.76(m、3H)、1.67(bs、2H)、1.30(t、J=8Hz、3H)、0.95(d、J=8Hz、6H)、0.89(d、J=8Hz、3H)。C46H46N6O9の計算上のESMS:826.33;実測値:827.3(M+)。
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボキサミド)ブタノアート:
2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル(5‐フルオロ‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリミジン‐4‐イル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0033:
N1‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N4‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐N1‐メチルスクシンアミド:
SDC‐TRAP‐0037:
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0038:
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)(メチル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0039:
4‐(5‐(ビス(2‐クロロエチル)アミノ)‐1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)‐N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐N‐メチルブタンアミド:
SDC‐TRAP‐0040:
4‐(5‐(ビス(2‐クロロエチル)アミノ)‐1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)‐N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N‐メチルブタンアミド:
SDC‐TRAP‐0041:
5‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐5‐オキソペンタンアミド:
SDC‐TRAP‐0042:
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐イル)‐4‐オキソブタノアート:
SDC‐TRAP‐0043:
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐4‐オキソブタノアート:
SDC‐TRAP‐0044:
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)ブチル)(メチル)カルバマート:
SDC‐TRAP‐0045:
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート:
SDC‐TRAP‐0046:
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート:
SDC‐TRAP‐0047:
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート:
SDC‐TRAP‐0048:
N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐3‐(5‐フルオロ‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)プロパンアミド:
SDC‐TRAP‐0049:
1‐(3‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐3‐オキソプロピル)‐5‐フルオロピリミジン‐2,4(1H,3H)‐ジオン:
SDC‐TRAP‐0050:
N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐3‐(5‐フルオロ‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)‐N‐メチルプロパンアミド:
SDC‐TRAP‐0051:
N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐3‐(5‐フルオロ‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)‐N‐メチルプロパンアミド:
実施例2
Hsp90を標的とする部分が固形腫瘍に浸透し、かつ毒性低減のために正常組織からの迅速な撤去を示す能力は、Hsp90結合部分として使用されうる化合物ガネテスピブを用いた次の組織分布研究において例証される。
《目的》:
RERFヒトNSCLC異種移植片を担持している雌のCD‐1 nu/nuマウスへのガネテスピブのIV投与後の、血液、肝臓、腎臓、脳、心臓、肺及び腫瘍におけるガネテスピブの分布を確認するため、並びに血漿、赤血球、及び上記組織におけるガネテスピブの代謝プロファイルを調査するため。
被験物質:ガネテスピブ
動物:RERFヒトNSCLC異種移植片を担持している雌のCD‐1 nu/nuマウス(N=3/群)
経路:IV
投薬量(Dosage):50mg/kg
投与量(Dose level):10mL/kg
調合:10%DMSO、18%Cremophor(登録商標)RH40、3.6%デキストロースの溶液(DRD)
採血する時点:5分、6、24時間
収集される組織:血液(血漿及び赤血球(RBC))、肝臓、腎臓、脳、心臓、肺、腫瘍。
<試料調製>
血漿及びRBC
タンパク質沈澱反応:50μLの10倍希釈された血漿又はRBC+150μLのACN(10mMのNH4OAc)、渦流混合されて10000rpmにて8分間遠心分離処理される;150μLの上清+150μLの水(10mMのNH4OAc)。
タンパク質沈澱反応:100μLのホモジナイズされた組織(組織:PBSバッファーは1:3)+100μLのACN(10mMのNH4OAc)、渦流混合されて10000rpmにて8分間遠心分離処理される。
HPLC(ケムステーション(ChemStation))
カラム:アジレント(Agilent)Zorbax Eclipse XDB‐C18、4.6×150mm、5μm
移動相:A:10mMのNH4OAcを含有している水;B:10mMのNH4OAcを含有している95%ACN。
流速:1ml/分
カラム温度:40℃
波長:254nm
注入体積:100μL
検量線範囲:
血漿:1〜50μM(直線回帰;R2=0.9901);LLOQ=1μM
RBC:1〜50μM(直線回帰;R2=0.9987);LLOQ=1μM
腎臓:1〜100μM(直線回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
肺:1〜100μM(直線回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
心臓:1〜100μM(直線回帰;R2=0.9998);LLOQ=1μM
肝臓:1〜100μM(直線回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
腫瘍:0.1〜10μM(直線回帰;R2=1.0000);LLOQ=0.1μM
LC‐MS/MS(Q‐Trap(登録商標)4000)
極性:ポジティブ(ESI)
カラム:フェノメネクス(Phenomenex)のSynergi(商標)、2.1×50mm、4μm
移動相:A:0.1%のHCOOHを含有する水;B:0.1%のHCOOHを含有するACN
グラジエント:0.5分間で60/40のA/Bから5/95のA/B、総実行時間は4分間
流速:0.5mL/分
カラム温度:室温
注入体積:20μL
検量線範囲:
血漿:2.5〜500nM(直線回帰;R2=0.9994);LLOQ=2.5nM
RBC:2.5〜500nM(直線回帰;R2=0.9998);LLOQ=2.5nM
腎臓:2.5〜500nM(直線回帰;R2=0.9993);LLOQ=2.5nM
肺:2.5〜500nM(直線回帰;R2=0.9993);LLOQ=2.5nM
心臓:2.5〜500nM(直線回帰;R2=0.9997);LLOQ=2.5nM
肝臓:2.5〜500nM(直線回帰;R2=1.0000);LLOQ=2.5nM
0.5〜5μM(直線回帰;R2=0.9970);LLOQ=0.5μM
脳:2.5〜500nM(直線回帰;R2=0.9998);LLOQ=2.5nM
0.5〜5μM(直線回帰;R2=0.9992);LLOQ=0.5μM
《結果》
<調合物>
投薬用溶液はHPLCによって98.1%の正確度を有することが確認された。
血漿、RBC及び組織中のガネテスピブの濃度は、表1及び図1において各時点について概括されている。
ガネテスピブは、血漿又は検討されたあらゆる他の組織よりも腫瘍中により長く存続するように思われた。
この研究の結果は、ガネテスピブも正常細胞由来のHsp90より腫瘍細胞由来のHsp90に対してより高い結合親和性を有すること、並びに、ガネテスピブが腫瘍中でHsp90及びそのクライアントタンパク質の相対的タンパク質濃度を選択的に変調することが可能であることを示唆している。
ガネテスピブの血漿中濃度は腫瘍中の濃度とは相関しなかった。
ガネテスピブは様々な組織に広く分布した。該化合物は血漿及び他の組織と比較して腫瘍に蓄積され、この化合物の、腫瘍中のHsp90に対する他の組織中のHsp90よりも高い結合親和性を示していた。かつてはヒトに特異的であると考えられた代謝産物M2も、マウスの肝臓、腎臓、心臓及び肺において検出されたが、血漿中には検出されなかった。M2は、マウスにおいて、及びおそらくは他の生物種においても、血流中に排泄されるようには見えない。
この実施例は、本発明のSDC‐TRAPに使用するのに適したHsp90を標的とする部分を決定及び選択するための試験としてHER2分解アッセイがどのように使用されうるかを例証し、またHsp90を優先的に発現する細胞を標的とするSDC‐TRAPの能力についてさらに例証する。そのような試験はさらに、当分野において既知の競合結合アッセイ及び細胞を用いるHsp90クライアントタンパク質分解アッセイによるのと同様に、本発明のSDC‐TRAPのHsp90結合能力を決定するために使用されうる。
方法1:BT‐474細胞は、0.5μM、2μM、若しくは5μMの17‐AAG(陽性対照)又は0.5μM、2μM、若しくは5μMの本発明のHsp90を標的とする部分若しくはコンジュゲートを用いてDMEM培地中で一晩処理される。処理後、それぞれの細胞質試料は、1×106個の細胞から、細胞融解バッファー(#9803、セル・シグナリング・テクノロジー(Cell Signaling Technology))の氷上で10分間のインキュベーションによって調製される。その結果得られた、細胞質ゾル画分として使用される上清は、SDS‐PAGE用のサンプルバッファーを用いて溶解されてSDS‐PAGEゲル上で泳動され、セミドライ転写を使用してニトロセルロース膜にブロットされる。ニトロセルロースへの非特異的結合は0.5%のTween(登録商標)を含んだTBS中の5%スキムミルクを用いて室温で1時間ブロッキングされ、次いで抗HER2/ErB2 mAb(ラビットIgG、#2242、セル・シグナリング・テクノロジー)、及び対照のハウスキーピングタンパク質として抗チューブリン(T9026、シグマ)をプローブとして探査される。HRPがコンジュゲートしたヤギ抗ラビットIgG(H+L)及びHRPがコンジュゲートしたウマ抗マウスIgG(H+L)が二次Abとして使用され(#7074、#7076、セル・シグナリング・テクノロジー)、LumiGLO(登録商標)試薬、20×過酸化物(#7003、セル・シグナリング・テクノロジー)が視覚化のために使用される。Hsp90クライアントタンパク質HER2は、細胞が本発明のHsp90を標的とする部分又はSDC‐TRAPで処理されたときに分解される。0.5μMの、陽性対照として使用される既知のHsp90阻害剤である17‐AAGは、HER2の部分的な分解を引き起こす。
この実施例は、本発明のSDC‐TRAPの細胞毒性を評価する方法を例証する。
<細胞株> ヒトH3122 NSCLC細胞が入手されて、ウシ胎児血清(10%)、2mMのL‐グルタミン及び抗生物質(100IU/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシン、シグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich))の存在下でRPMIにて増殖せしめられた。細胞は37℃、5%CO2の雰囲気で維持された。
この実施例は、ヒト及びマウスの血漿中における本発明のSDC‐TRAPの安定性を評価する方法を例証する。
SDC‐TRAP‐0063の合成についての詳細な模式図
SDC‐TRAP‐0063の合成の詳細なスキームが提供される。当業者であれば、過度の実験作業を行うことなく、本発明の範囲内にあるその他の標的指向性分子コンジュゲートを作製するために本合成スキームを適合させることができよう。
上記の中間物(INT)の各々の合成は以下のように詳述される。
ターシャリ‐ブチル4‐(2‐ヒドロキシエチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート(INT‐1)の調製:
2‐(ピペリジン‐4‐イル)エタノール(30g、0.2322mmol)を1,2‐ジクロロメタン(200ml)に溶解した撹拌溶液に、ジ‐ターシャリ‐ブチルジカルボナート(53g、0.24mmol)が少量ずつ添加された。得られた混合物は室温で一晩撹拌された。薄層クロマトグラフィーによる反応完了の確認後、反応混合物は水で洗浄されて濃縮され、化合物INT‐1(52g)を生じた。
INT‐1(52g、0.23mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(4.2g、3.41mmol)及びトリエチルアミン(92g、908mmol)の1,2‐ジクロロエタン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリドが0℃で滴下され、混合物は室温で一晩撹拌された。薄層クロマトグラフィーによる反応完了の確認後、混合物は水で洗浄されて濃縮され、化合物INT‐2(67g)を生じた。
5‐ニトロ‐1H‐インドール(SM‐2、上記、30g、185mmol)のN,N‐ジメチルホルムアミド(200ml)中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(13g、325.5mmol)が0℃で少量ずつ添加され、該混合物は室温で30分撹拌された。INT‐2(67g、217mmol)が0℃で添加され、得られた混合物は室温で一晩撹拌された。該混合物が氷水中へ注意深く注ぎ込まれる間に黄色の沈殿物が観察された。混合物は酢酸エチルで抽出された後に脱水及び濃縮されて粗製生成物が得られ、該生成物は次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製されてINT‐3を黄色の固体(80g)として生じた。
INT‐3(80g、215mmol)の、エタノール(200ml)及びテトラヒドロフラン(350ml)の混合物中の溶液に、ラネーニッケル(10g)が添加された。得られた混合物は水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌された。次いで内容物は濾過されて固体が取り除かれ、濃縮されてINT‐4(70g)を生じた。
2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルベンゾジチオ酸(SM‐3、46.5g、204mmol)、2‐クロロ酢酸ナトリウム(38g、326.4mmol)及び重炭酸ナトリウム(52.0g、612mmol)の、N,N‐ジメチルホルムアミド(350ml)中の混合物は、酸素を除去するために窒素ガスを使用して脱気された。その後、反応混合物は25℃で3時間撹拌された。第2の反応物であるINT‐4(70.0g、204mmol)のN,N‐ジメチルホルムアミド(150ml)溶液は、シリンジを通して該反応混合物にゆっくり添加された。反応混合物は80℃で3時間撹拌された。反応完了後、反応混合物は酢酸エチルで抽出され、水で洗浄され、次いで塩水で洗浄され、脱水された。フラッシュクロマトグラフィーによる濃縮でINT‐5(58g)を生じた。
化合物INT‐5(27g、50.86mmol)のテトラヒドロフラン(200ml)中の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(16.5g、101.7mmol)が少量ずつ添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて室温で3時間撹拌され、次いで水中に注ぎ込まれて酢酸エチルで抽出された。有機質層は無水Na2SO4で脱水され、濃縮されてINT‐6(28g)を生じた。
化合物INT‐6(28g、50.86mmol)の無水エタノール(200mL)中の撹拌溶液にヒドラジン水化物(5ml、102.2mmol)が添加され、得られた混合物はアルゴン雰囲気下にて室温で一晩撹拌された。反応生成物はショートパッドのシリカゲルで濾過され、続いて濃縮及び完全乾燥されてINT‐7(16.4g)を生じた。
化合物INT‐7(8g、14.3mmol)のメタノール(40mL)中溶液に、1.0Mのメタノール中HCl溶液(100ml)が添加された。生じた混合物は室温で一晩撹拌された。得られた固体は濃縮され、次いでメタノールで洗浄されてINT‐8を塩酸塩(4.8g)として生じた。
次の実施例は、SDC‐TRAP‐0063(実施例6に記載)を特徴解析するためにいくつかのアッセイを使用する。
異種移植腫瘍モデルはSDC‐TRAP‐0063の抗腫瘍性の効能を評価するために使用された。該腫瘍モデルは、HCT‐116腫瘍細胞をマウスに移植し、腫瘍体積及び腫瘍体積の変化に対するSDC‐TRAP‐0063の効果を試験することにより確立された。
SDC‐TRAP‐0063、SDC‐TRAP‐0046、SYN‐01(ガネテスピブ)及びイリノテカンの投薬用溶液は、DRD調合プロトコールに従って調製された(10%ジメチルスルホキシド(DMSO)、18%Cremophore RH40、3.6%デキストロース、68.4%滅菌水及び確実に溶解した薬物が所望のDMSO中濃度で添加された)。投与は27ゲージのIV針で行われた。
処置期間の間、移植された腫瘍は測径器によって1週間に2回測定された。腫瘍は最大の幅(X)及び長さ(Y)について測定され、腫瘍体積(V)は式:V=(X2Y)/2を使用して計算された。対照群と処置群との間の腫瘍体積の差は、対応のない両側スチューデントt検定を使用して有意性について解析された。P<0.05が統計的に有意であるとみなされた。動物の体重も1週間に2回計量及び記録された。化合物処理後の日々における腫瘍体積の変化は図4に示されている。化合物処理後の日々における動物の体重の変化は図5に示されている。
SDC‐TRAP‐0063の抗腫瘍性の効能を評価するための異種移植腫瘍モデルは、マウスにMCF‐7乳がん細胞を移植して腫瘍体積及び腫瘍体積の変化に対するSDC‐TRAP‐0063の効果を試験することにより確立された。
SDC‐TRAP‐0063、ガネテスピブ及びイリノテカンの投薬用溶液は、標準的なDRD調合で調製された(10%DMSO、18%Cremophor(登録商標)RH40、3.6%デキストロース、68.4%滅菌水、さらに確実に溶解せしめられた原薬がDMSOに含めて添加された)。投与は27ゲージのIV針で行われた。コンボ群では、イリノテカンがガネテスピブの2時間後に投与された。
処置期間の間、移植された腫瘍は測径器によって1週間に2回測定された。腫瘍は、最大の幅(X)及び長さ(Y)及び高さ(Z)について測定され、腫瘍体積(V)は式:V=0.5236*X*Y*Zを使用して計算された。対照群と処置群との間の腫瘍体積の差は、%T/C値を使用して有意性について解析された。動物の体重も1週間に5回計量及び記録された。化合物処理後の日々における腫瘍体積の変化は図6に示されている。化合物処理後の日々における動物の体重の変化は図7に示されている。
図8に示されたデータは、より高用量(150mg/kg/1×wk)のコンジュゲートSDC‐TRAP‐0063が、より低用量(100mg/kg/1×wk)と比較して腫瘍体積の増加の抑制を長く維持するようであることを示している。いずれの用量のSDC‐TRAP‐0063も、エフェクタ部分であるイリノテカン単独、又はコンジュゲートしていない結合部分ガネテスピブ及びエフェクタ部分イリノテカンが一緒に投与されるよりも、腫瘍成長の抑制が大きい。
[レナリドミドのコンジュゲートであるSDC‐TRAP‐0178の合成及び試験]
HSP90阻害剤フラグメント3とレナリドミドとのコンジュゲートであるSDC‐TRAP‐0178の合成及び試験について、以下に例示される。
SDC‐TRAP‐0178は実施例12に記載されたHER2分解アッセイで試験された。結果は以下の表に述べられている。
10μmole(μM)の静脈内用量のSDC‐TRAP‐0178が1時間後にマウスの血漿中に残存している比率(%)は、実施例16に述べられたプロトコールによって決定された:
血漿及び腫瘍におけるSDC‐TRAP‐0178の組織分布は実施例14に述べられたプロトコールに従って決定された。そのデータは以下の表に述べられている:
さらなるSDC‐TRAP分子の細胞毒性は、BT‐474、SW780及びRT‐112がん細胞株において決定された。細胞毒性は実施例13に述べられたプロトコールに従って決定された。結果は以下の表に示されている。
[腫瘍収縮に対する様々なSDC‐TRAPの効果を評価することによるIC50の決定]
H3122細胞は、細胞7,500個/90μL/ウェルとして96ウェルプレートに播種され、24時間インキュベートされた。下記の図式(各セルはプレート中のウェルを表わしている)に従って、それぞれの96ウェルプレートの各6ウェルにおいて、14種のSDC‐TRAPと、さらに対照としてガネテスピブが、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で系列希釈された。
実施例10
[SDC‐TRAPへの連続的曝露及びパルス状曝露のIC50]
IC50の毒性は、実施例9において述べられたプロトコールに従って、H3211細胞を使用して、3連で実行された14種のSDC‐TRAPへの72時間の連続曝露について、及び2連のパルス曝露(コンジュゲート化合物への1時間の「パルス」曝露とその後のコンジュゲートを含まない培地中での72時間のインキュベーション)について決定された。実験データは以下の表に述べられている。
[Hsp90α結合アッセイのプロトコール]
Hsp90組換え酵素、FITC標識されたゲルダナマイシン、アッセイバッファー及び低結合性384ウェルプレートが含まれているビーピーエス・バイオサイエンス(BPS Bioscience)のHsp90α蛍光アッセイキット(カタログ#50294)が、Hsp90α結合をアッセイするために使用された。ジチオスレイトール(DTT)(カタログ#D0643)及びウシ血清アルブミン(BSA)(カタログ#A2153)はシグマ・アルドリッチ(Sigma−Aldrich)から入手された。蛍光偏光はPHERAstar(登録商標)マイクロプレートリーダ(ベーエムゲー・ラボテッヒ・ゲーエムベーハー(BMG LABTECH GmbH)、ドイツ連邦共和国オルテンベルク)を使用して測定された。
[BT‐474細胞株を用いたHER2分解アッセイ]
HER2は、いずれもアポトーシスを抑制して腫瘍細胞の生存、遺伝子転写、血管新生、細胞増殖、遊走、有糸分裂、及び分化を促進する、ホスファチジルイノシトール‐3‐キナーゼ‐Akt/タンパク質キナーゼB(PI3K‐Akt)経路及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)経路へのその内的関与ゆえに、抗がん薬の重要な標的として浮上してきた。HER2の分解は、Hsp90を標的とする抗がん治療薬の効能の尺度である。従って、Hsp90に結合する結合部分を含む本発明のSDC‐TRAP分子は、次のHER2分解アッセイにおいて試験された。
[がん細胞株を用いた細胞毒性アッセイ]
SDC‐TRAP分子の細胞毒性は3種のがん細胞株において決定された。細胞5000個/100μL/ウェルのヒト乳がん細胞株BT‐474(ATCC #HTB‐20)及びヒト膀胱がん細胞株SW780(ATCC# CRL‐2169)、並びに細胞5000個/ウェルのヒト膀胱がん細胞株RT‐112が、96ウェルの平底組織培養プレートに播種され、5%CO2中にて37℃で一晩インキュベートされた。BT‐474及びSW780細胞は、DMEM+10%FBS、+1%P/S、+1.5g/L重炭酸ナトリウムにおいて培養され;RT‐112細胞は、EMEM+10%FBS、+1%P/Sにおいて培養された。SDC‐TRAP‐0178は10μMから10nMまでの10倍段階希釈によって漸減されて、10μL/ウェルとしてプレートに添加された。細胞プレート中のDMSOの終濃度は0.25%であった。プレートは5%CO2で37℃にて72時間インキュベートされた。80μLのCellTiter‐Gloが各ウェルに添加され、続いて暗所にて15分間の室温インキュベーションが行われた。細胞は発光によって測定された。IC50はXLfit(商標)ソフトウェアを使用して計算された。
[SDC‐TRAP腫瘍試料のための組織分布用の抽出手順]
SDC‐TRAP分子は所望の細胞に対して特異的に標的化される能力を有している。例えば、SDC‐TRAP分子はがんを治療するために腫瘍及び腫瘍細胞に標的化されることが可能である。本実施例は、腫瘍試料から本発明のSDC‐TRAP分子を抽出するプロトコールについて述べる。
[マウスにおけるSDC‐TRAP‐0063の組織分布の研究]
次の実験はSDC‐TRAP分子が所望の組織を特異的に標的とする能力を実証するために行なわれた。例示のSDC‐TRAP分子であるSDC‐TRAP‐0063は以下のプロトコールに従ってマウスに投与され、組織分布を評価するために組織試料が収集された。
[SDC‐TRAP化合物のための血漿中安定性プロトコール]
SDC‐TRAP‐0002のメタノール中の150ng/mLの溶液は内部標準スパイキング溶液を使用して調製された。この溶液は本研究の全ての血漿試料を沈殿させるために使用された。200μLがドライアイス上の深型96ウェルプレートにピペットで移された。DMSO中の1mMストック10μLが1.5mLの微量遠心チューブに添加され、次いで990μLの血漿が添加された。試料は渦流混合によって混合され、次いで50μLの各試料が内部標準溶液の入った96ウェルプレートに3連で添加された。これは0時間の時点の試料とされた。残る血漿試料のうち250μLが、1時点につき1枚として4枚の深型96ウェルプレートそれぞれに添加された。試料は穏やかに振盪しながら37℃で0.25、0.5、及び1時間インキュベートされた。各時点の後、各試料の1枚のプレートが振盪機から取り出され、およそ2分間氷上に置かれた。50μLの血漿アリコート(3連)が内部標準溶液の入った深型ウェルプレートに添加された。最後の時点が抽出された後、深型96ウェルプレートは渦流混合され、次いで2〜8℃で遠心分離処理された。150μLの上清が収集されて25μLの水が添加された。試料は混合されてLC‐MS/MSによって分析された。
[マウス血漿中におけるSDC‐TRAPの安定性]
マウス血漿中における7種のSDC‐TRAPの安定性は以下のように測定された。共通ストックからの990μLのマウス血漿アリコートに対し、下記の表中に特定された7種のSDC‐TRAP試料のうち1つの1mMストック10μLがスパイクされた。各試料は混合されて、各々が0、15分、30分又は1時間の時点に相当している250μLのアリコートに分割された。この決められた時点において、3×50μLの試料がそれぞれ200μLの内部標準を含有するメタノールと混合せしめられ、全ての時点の試料が抽出されるまでドライアイス上に保持された。試料はまとめて1500rpmで1.5分間渦流混合され、次いで4400rpmで8℃にて10分間遠心分離処理された。150μLの各上清が新しい96ウェルプレートに移され、25μLの水が添加及び混合され、次いで各試料は実施例16に記載されるようにLCMS/MSによって分析された。1時間の時点で収集されたデータが以下の表に述べられている。
[マウス血漿中及び細胞培養培地中におけるSDC‐TRAPの安定性]
様々な結合部分及び特定のエフェクタ部分(SN‐38/イリノテカン)を備えた6種のSDC‐TRAP分子の、マウス血漿中及び細胞培養培地中における安定性が評価された。マウス血漿試料は実施例16に従って調製された。98μLのDMEM+10%FBS、+1%P/S、+1.5g/L重炭酸ナトリウムの細胞培養培地は2μLのDMSOと混合されて、0、1、2、及び18時間の時点につき250μLとして96ウェルプレート中に等分された。血漿試料は必要とされている間は150rpmで混合され、実施例16による分析のために抽出及び処理された。
SDC‐TRAP‐0117
N1‐((4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボニル)オキシ)‐N8‐フェニルオクタンジアミド
N1‐((4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐カルボニル)オキシ)‐N8‐フェニルオクタンジアミド
例示の合成プロトコール:
ステップ‐3:酸4(42mg、0.2mmol)及びアミン5(82mg、0.2mmol)の、無水DMF(4mL)中の溶液に、EDC(60mg、0.3mmol)及びHOBT(27mg、0.2mmol)が添加された。反応混合物は室温で5時間撹拌された。反応混合物は5mLの水で希釈され、100mLの酢酸エチルで抽出された。有機相は硫酸ナトリウムで脱水され、濾過されて蒸発濃縮せしめられ、その後フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル(1:1)及び酢酸エチル‐メタノール(98:2))が行われてSDC‐TRAP‐0049(95mg、80%)を白色固形物として生じた。
SDC‐TRAP‐0051
N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐3‐(5‐フルオロ‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)‐N‐メチルプロパンアミド
N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐3‐(5‐フルオロ‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)プロパンアミド
N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐3‐(5‐フルオロ‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)‐N‐メチルプロパンアミド
1‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐3‐(5‐フルオロ‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリミジン‐4‐イル)ウレア
2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル(5‐フルオロ‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリミジン‐4‐イル)カルバマート
実測値:550.2(M+H)。
N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐2‐(5‐フルオロ‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)アセトアミド
1‐(2‐(4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル)‐5‐フルオロピリミジン‐2,4(1H,3H)‐ジオン
SDC‐TRAP‐0150
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)‐10,13‐ジメチル‐17‐(ピリジン‐3‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15‐ドデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[a]フェナントレン‐3‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)‐10,13‐ジメチル‐17‐(ピリジン‐3‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15‐ドデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[a]フェナントレン‐3‐イル(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)カルバマート
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)‐10,13‐ジメチル‐17‐(ピリジン‐3‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15‐ドデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[a]フェナントレン‐3‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0211
4‐(5‐(ビス(2‐クロロエチル)アミノ)‐1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)‐N‐(2‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルベンゾイル)イソインドリン‐5‐イル)ブタンアミド
4‐(5‐(ビス(2‐クロロエチル)アミノ)‐1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)‐N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐N‐メチルブタンアミド
4‐(5‐(ビス(2‐クロロエチル)アミノ)‐1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)‐N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N‐メチルブタンアミド
4‐(5‐(ビス(2‐クロロエチル)アミノ)‐1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)‐1‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)ブタン‐1‐オン
SDC‐TRAP‐0134の調製:
(R)‐4‐(4‐((4‐(4‐(4‐(6‐アミノ‐5‐(1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピラゾル‐1‐イル)ピペリジン‐1‐カルボニル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)‐5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
該混合物は、1MのNaHCO3溶液及びEtOAcそれぞれ100mLを用いて希釈された。有機質層が分離され、脱水され、濃縮され、カラムクロマトグラフィーによって精製されて、(R)‐4‐(4‐((4‐(4‐(4‐(6‐アミノ‐5‐(1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピラゾル‐1‐イル)ピペリジン‐1‐カルボニル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)‐5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド(SDC‐TRAP‐0134、20mg)を白色固形物として生じた。
(R)‐4‐(4‐((2‐(4‐(4‐(6‐アミノ‐5‐(1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピラゾル‐1‐y)ピペリジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)‐5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
(R)‐(4‐(4‐(6‐アミノ‐5‐(1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピラゾル‐1‐イル)ピペリジン‐1‐イル)(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)メタノン
例示の合成:
SDC‐TRAP‐0198
1H NMR(400MHz、DMSO‐d6)δ14.04(s、1H)、13.28(s、1H)、10.61(s、1H)、9.79(s、1H)、8.96(t、J=5.8Hz、1H)、7.91(d、J=4.8Hz、2H)、7.69‐7.61(m、1H)、7.55(d、J=8.1Hz、1H)、7.36(d、J=8.0Hz、2H)、7.28(d、J=7.9Hz、2H)、6.57(s、1H)、6.34(s、1H)、5.47(s、1H)、5.22(d、J=3.4Hz、1H)、4.96‐4.83(m、2H)、4.77(t、J=6.0Hz、1H)、4.57(d、J=5.9Hz、2H)、4.33‐4.16(m、2H)、3.98(s、3H)、3.46(s、2H)、3.21‐3.09(m、2H)、3.05‐2.84(m、4H)、2.82‐2.39(m、2H)、2.24‐2.08(m、2H)、1.85(t、J=12.1Hz、1H)、1.61(s、3H)、1.54(s、4H)、1.41‐1.26(m、3H)、1.16‐0.98(m、8H)、0.79(d、J=6.8Hz、6H);C60H69N7O16の計算上のESMS:1143.48;実測値:1144.2(M+H)+。
(E)‐N’‐(1‐((2S,4S)‐4‐(((2R,4S,5S,6S)‐4‐アミノ‐5‐ヒドロキシ‐6‐メチルテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イル)オキシ)‐2,5,12‐トリヒドロキシ‐7‐メトキシ‐6,11‐ジオキソ‐1,2,3,4,6,11‐ヘキサヒドロテトラセン‐2‐イル)‐2‐ヒドロキシエチリデン)‐3‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)プロパンヒドラジド;
C49H51N7O14の計算上のESMS:961.35;実測値:962.2(M+H)+。
例示の合成:
1‐(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)エチル)‐3‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐1‐メチルウレア
4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェネチル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐カルボキサミド
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)ブタンアミド
3‐(2‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)‐N‐メチルアセトアミド)プロピル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0127
2‐(2‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)‐N‐メチルアセトアミド)エチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
2‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐N‐メチルベンズアミド)エチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
3‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐N‐メチルベンズアミド)プロピル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
2‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)エチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)メチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
3‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)‐N‐メチルピペリジン‐4‐カルボキサミド)プロピル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐((2‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アミノ)‐2‐オキソエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
SDC‐TRAP‐0165
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐((3‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アミノ)‐3‐オキソプロピル)(メチル)カルバモイル)フェニル)‐N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
SDC‐TRAP‐0163
1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)‐N‐((2S)‐1‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アミノ)‐3‐メチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐((4‐((2S)‐2‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバモイル)ピロリジン‐1‐カルボニル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐(((2S)‐1‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アミノ)‐1‐オキソプロパン‐2‐イル)カルバモイル)フェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド:
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐(((2S)‐1‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アミノ)‐3‐メチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル)カルバモイル)フェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐(((2S)‐1‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アミノ)‐4‐メチル‐1‐オキソペンタン‐2‐イル)カルバモイル)フェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐((2S)‐2‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバモイル)ピロリジン‐1‐カルボニル)フェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐(4‐(((2S)‐1‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アミノ)‐4‐メチル‐1‐オキソペンタン‐2‐イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐(4‐((2S)‐2‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバモイル)ピロリジン‐1‐カルボニル)フェノキシ)フェニル)‐N‐エチル‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)‐N‐((2S)‐1‐((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アミノ)‐4‐メチル‐1‐オキソペンタン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド
2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
1‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐カルボニル)ピペリジン‐4‐イル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
(1‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐カルボニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0125
(1‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)メチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
(1‐((5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1‐メチル‐1H‐インドール‐2‐イル)メチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0156
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐カルボニル)ベンジル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0157
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボニル)ベンジル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0160
5‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボニル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)ピラジン‐2‐カルボキサミド
SDC‐TRAP‐0167
4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)フェニル(2‐(((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバモイル)オキシ)エチル)(メチル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0168
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボニル)‐2,6‐ジメチルフェニル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0170
5‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)ピラジン‐2‐カルボキサミド
(4‐((((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル‐4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4‐((((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバモイル)オキシ)メチル)‐2,6‐ジメチルフェニル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4‐((((2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバモイル)オキシ)メチル)‐2,6‐ジメチルフェニル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0017
3‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)プロパンアミド
SDC‐TRAP‐0015
N1‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N5‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)グルタルアミド
N1‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐N5‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐N1‐メチルグルタルアミド
2‐(3‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐3‐メチルウレイド)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アセトアミド
N1‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N4‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐N1‐メチルスクシンアミド
5‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐5‐オキソペンタンアミド
4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)ピペラジン‐1‐カルボキサミド
2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アセトアミド
C36H38N8O7の計算上のESMS:694.29;実測値:695.2(M+H)+。
C37H39N7O7の計算上のESMS:693.29;実測値:694.2(M+H)+。
N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐1‐(4‐(3‐(2‐ヒドロキシ‐5‐イソプロピル‐4‐メトキシフェニル)‐5‐(イソプロピルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド
SDC‐TRAP‐0116
2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アセトアミド
C38H41N7O7の計算上のESMS:707.31;実測値:708.2(M+H)+。
4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)ピペリジン‐1‐カルボキサミド
C40H42N8O7の計算上のESMS:746.32;実測値:747.3(M+H)+。
N1‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N5‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)‐N1‐メチルグルタルアミド
2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アセトアミド
2‐(4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐イル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)アセトアミド
2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)‐N‐(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐イル)フェニル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0168
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボニル)‐2,6‐ジメチルフェニル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0173
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐メトキシフェニル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボニル)‐3‐フルオロベンジル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0175
4‐(4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ピリジン‐2‐イル)ピペラジン‐1‐カルボニル)ベンジル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0176
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐メチルフェニル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐カルボニル)ベンジル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐イル)‐2,6‐ジメチルフェニル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
4‐(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル)ベンジル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
4‐(4‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐カルボニル)ピペラジン‐1‐イル)‐2,6‐ジメチルフェニル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0196
4‐((5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)イソインドリン‐2‐イル)メチル)‐2,6‐ジメトキシフェニル(2‐(2,6‐ジオキソピペリジン‐3‐イル)‐1‐オキソイソインドリン‐4‐イル)カルバマート
SDC‐TRAPの例示の合成:
1H NMR(400MHz、DMSO‐d6)δ:11.86(s、1H);10.61(s、1H);10.14(s、1H);9.51(s、1H);9.47(s、1H);7.59‐7.45(m、2H);7.28‐6.96(m、5H);6.72(m、2H);6.47(s、1H);6.32(s、1H);6.24(s、1H);6.00(bs、2H);4.46‐4.28(m、2H);3.75‐3.49(m、2H);2.96‐2.80(m、5H);2.61(s、3H);0.81(d、J=6.9Hz、6H)。C37H37N9O5の計算上のESMS:687.29;実測値:688.2(M+H)+。
4‐(2‐(2‐アミノ‐4‐オキソ‐4,7‐ジヒドロ‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐5‐イル)エチル)‐N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)ベンズアミド
2‐アミノ‐5‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボニル)フェネチル)‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4(7H)‐オン
2‐アミノ‐5‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボニル)フェネチル)‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4(7H)‐オン
2‐アミノ‐5‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐カルボニル)フェネチル)‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4(7H)‐オン
2‐アミノ‐5‐(4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)イソインドリン‐2‐カルボニル)フェネチル)‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4(7H)‐オン
2‐アミノ‐5‐(4‐(4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェネチル)‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4(7H)‐オン
2‐アミノ‐5‐(4‐(4‐((4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェネチル)‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4(7H)‐オン
2‐アミノ‐5‐(4‐(4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェネチル)‐3H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4(7H)‐オン
SDC‐TRAP‐0011
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル‐4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシラート塩酸塩
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐((4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0065
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(3‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)プロピル)(メチル)カルバマート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)エチル)(メチル)カルバマート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(3‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)プロピル)(メチル)カルバマート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェネチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐((4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0087
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)エチル)(メチル)カルバマート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)イソインドリン‐2‐イル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ピリジン‐2‐イル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ピリジン‐2‐イル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)イソインドリン‐2‐イル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェネチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェネチル)ピペリジン‐1‐イル)アセタート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル2‐(4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐イル)アセタート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)フェニル)(メチル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0204
(S)‐(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐カルボニル)ピロリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル)(メチル)カルバマート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル)(メチル)カルバマート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2‐メチルピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボニル)ピロリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル2‐(4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐カルボニル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボニル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐カルボニル)‐2‐メチルピペラジン‐1‐カルボキシラート
(S)‐4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ピペリジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル)(メチル)カルバマート
2‐((4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル)オキシ)‐N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐N‐メチルアセトアミド
SDC‐TRAP‐0028
2‐((4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル)オキシ)‐N‐(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)‐N‐メチルアセトアミド
SDC‐TRAP‐0029
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバマート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(2‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバマート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)(メチル)カルバマート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐((4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0070
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0077
9‐(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐オキソエトキシ)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐3,14(4H,12H)‐ジオン
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐2‐フルオロベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル‐4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)イソインドリン‐2‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐カルボニル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0095
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)‐2‐メチルピペラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐N,1‐ジメチル‐1H‐インドール‐2‐カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0023
2‐((4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル)オキシ)‐N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)アセトアミド
SDC‐TRAP‐0024
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル‐4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボキサミド)ブタノアート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル‐4‐((2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)アミノ)‐4‐オキソブタノアート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐イル)‐4‐オキソブタノアート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)‐4‐オキソブタノアート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)ブチル)(メチル)カルバマート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)ブチル)(メチル)カルバマート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)アセタート
9‐(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)エトキシ)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐3,14(4H,12H)‐ジオン
SDC‐TRAP‐0058
9‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エトキシ)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐3,14(4H,12H)‐ジオン
SDC‐TRAP‐0060
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(3‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)プロパノイル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0061
9‐(3‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)プロポキシ)‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐3,14(4H,12H)‐ジオン
SDC‐TRAP‐0071
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐1‐イル)アセタート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐((5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1‐メチル‐1H‐インドール‐2‐イル)メチル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0074
9‐アセトキシ‐4,11‐ジエチル‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル4‐((5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1‐メチル‐1H‐インドール‐2‐イル)メチル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0076
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル1‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐カルボニル)ピペリジン‐4‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル1‐(2‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)アセチル)ピペリジン‐4‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル3‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)‐N‐メチルピペリジン‐4‐カルボキサミド)プロパノアート
SDC‐TRAP‐0111
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル1‐(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐イル)アセチル)ピペリジン‐4‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0112
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(2‐(5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(ピリジン‐3‐イル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0113
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル1‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル3‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)‐N‐メチルベンズアミド)プロパノアート
SDC‐TRAP‐0172
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(1‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐カルボニル)ピペリジン‐4‐イル)(メチル)カルバマート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(1‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)(メチル)カルバマート
4‐(((4‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐イル)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)‐4,11‐ジエチル‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イルアセタート
SDC‐TRAP‐0184
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(1‐(3‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)プロパノイル)ピペリジン‐4‐イル)(メチル)カルバマート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(1‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐カルボニル)‐2‐メチルピぺラジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐((5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシラート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル4‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)アセチル)‐2‐メチルピペラジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0202
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(2‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル)カルボナート
SDC‐TRAP‐0203
4,11‐ジエチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル(1‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)カルボナート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(1‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)(エチル)カルバマート
4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐9‐イル(1‐(1‐((4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)スルホニル)ピペリジン‐4‐カルボニル)ピペリジン‐4‐イル)(メチル)カルバマート
SDC‐TRAP‐0148
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)‐17‐ヒドロキシ‐13‐メチル‐7‐(9‐((4,4,5,5,5‐ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)‐7,8,9,11,12,13,14,15,16,17‐デカヒドロ‐6H‐シクロペンタ[a]フェナントレン‐3‐イル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
SDC‐TRAP‐0159
10‐((ジメチルアミノ)メチル)‐4‐エチル‐9‐ヒドロキシ‐3,14‐ジオキソ‐3,4,12,14‐テトラヒドロ‐1H‐ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐4‐イル‐1‐(4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐(エチルカルバモイル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐カルボキシラート
実施例30:VDA(血管破壊剤)を含むSDC‐TRAP
2‐メトキシ‐5‐(5‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)イソオキサゾール‐4‐イル)フェニル‐4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
2‐メトキシ‐5‐(5‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)イソオキサゾール‐4‐イル)フェニル‐4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐N‐エチル‐4‐(4‐(4‐((1‐((2‐メトキシ‐5‐(5‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)イソオキサゾール‐4‐イル)フェニル)アミノ)‐1‐オキソ‐3‐フェニルプロパン‐2‐イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド 計算上のESMS(C55H53N7O11):987.4;実測値:988.3(M+H)。
(Z)‐2‐メトキシ‐5‐(3,4,5‐トリメトキシスチリル)フェニル4‐(4‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシラート
1‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐3‐(5‐フルオロ‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリミジン‐4‐イル)ウレア
5‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐4‐(4‐(モルホリノメチル)フェニル)‐N‐(5‐スルファモイルペンチル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド
SDC‐TRAP‐0232の合成は次のスキームに概説されている。最後のアミドカップリングは還流ジオキサン中で触媒としてホウ酸を使用して実施された。INT‐2の合成は文献に別記されている。
SDC‐TRAP‐0233
N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐5‐((3aS,4S,6aR)‐2‐オキソヘキサヒドロ‐1H‐チエノ[3,4‐d]イミダゾール‐4‐イル)ペンタンアミド
SDC‐TRAP‐0233は標準的なアミドカップリング条件を使用して対応するHSP90阻害剤から合成された。
実施例33:SDC‐TRAP‐234
SDC‐TRAP‐0234
N‐(2‐(5‐(3‐(2,4‐ジヒドロキシ‐5‐イソプロピルフェニル)‐5‐ヒドロキシ‐4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)‐1H‐インドール‐1‐イル)エチル)‐6‐(5‐((3aR,4R,6aS)‐2‐オキソヘキサヒドロ‐1H‐チエノ[3,4‐d]イミダゾール‐4‐イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド
SDC‐TRAP‐0234は、対応するHSP90阻害剤から始めてBocで保護されたアミノヘキサン酸のカップリングを用いて合成された。続く脱保護及びその後の標準的カップリング条件を使用したビオチンのカップリングから、所望の生成物が得られた。
慢性気管支炎は肺における気管支の慢性炎症である。慢性気管支炎は一般に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の2つの型のうちの一方と考えられており、もう一方は気腫である。慢性気管支炎は、臨床的には、連続2年の間に1年当たり少なくとも3か月間の、喀痰(啖)及び粘液を生じる持続的な咳として定義される。
皮膚がん(新生物)はそのがんが生じる皮膚細胞の種類にちなんで命名される。皮膚がんには、基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、及びボーエン病が挙げられる。紫外線角化症は、必ずとは限らないが、扁平上皮癌の前駆体となりうる。
本発明のSDC‐TRAP分子が細胞内に入る能力を試験するために、人工膜透過性アッセイ(「PAMPA」)が使用された。PAMPAは、受動輸送メカニズムによって細胞内に入る薬物についてin vivoの薬物透過性を予測するための有用なツールである。本発明のSDC‐TRAP分子が細胞に浸透する能力を決定するために、LC/MSがPAMPAアッセイと併せて使用された。
ストック溶液は、試験されるSDC‐TRAP分子を用いて調製された。ワーキング溶液を作製するために、DMSO中100μMのストック50μL+950μLのPBS、又は200μMのストック50μLが深型96ウェルプレートに加えられて、それぞれ5μMの終濃度又は10μMの終濃度とされた。試験される各化合物を含有するワーキング溶液300μLが、ドナー側PAMPAプレートの適当なウェルに添加された。200μLのPBSが、アクセプタ側PAMPAプレートの対応するウェルに添加された。
透過性(単位はcm/s):
CD(t)=時間tにおけるドナー側ウェル中の化合物濃度(mM)
CA(t)=時間tにおけるアクセプタ側ウェル中の化合物濃度(mM)
VD=ドナー側ウェルの体積=0.3mL
VA=アクセプタ側ウェルの体積=0.2mL
A=フィルタ面積=0.3cm2
t=インキュベーション時間=18000s(5h)
以下の表に示されたデータについては、上記の式中の濃度の代わりにピーク面積が使用された。
Claims (129)
- 結合部分(moiety)及びエフェクタ部分を含む、結合部分‐薬物コンジュゲート(SDC‐TRAP)。
- 前記結合部分は、がん性細胞において正常細胞と比較して過剰発現されるタンパク質と相互作用する、請求項1に記載のSDC‐TRAP。
- 前記タンパク質はシャペロニンタンパク質である、請求項2に記載のSDC‐TRAP。
- 前記シャペロニンはHsp90である、請求項3に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分はHsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項4に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90リガンドはHsp90阻害剤である、請求項5に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90阻害剤は、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、及びラジシコールからなる群から選択される、請求項6に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は画像化部分である、請求項1に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は治療的部分である、請求項1に記載のSDC‐TRAP。
- 前記治療的部分は細胞毒性部分である、請求項9に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は、SN‐38、ベンダムスチン、血管破壊剤(VDA)、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17‐AAG、5‐FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW‐2189、BUMB2、DC1、CC‐1065、アドゼレシン、フルベストラント、トポテカン又はこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項10に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は単独での投与には適していない、請求項10に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は毒性が原因で単独での投与には適していない、請求項12に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1600ダルトン未満である、請求項5に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1200ダルトン未満である、請求項14に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約800ダルトン未満である、請求項14に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約600ダルトン未満である、請求項14に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約400ダルトン未満である、請求項14に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分は共有結合で付着している、請求項1に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分はリンカーによって共有結合で付着している、請求項19に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは開裂可能なリンカーを含む、請求項20に記載のSDC‐TRAP。
- 前記開裂可能なリンカーは酵素的に開裂可能なリンカーを含む、請求項21に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは、ジスルフィド、カルバマート、アミド、エステル、及びエーテルのリンカーからなる群から選択される、請求項20に記載のSDC‐TRAP。
- Hsp90結合部分(moiety)及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAP。
- 結合部分(moiety)及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAPであって、受動拡散によって細胞内に入ることができる、SDC‐TRAP。
- 前記結合部分は、がん性細胞において正常細胞と比較して過剰発現されるタンパク質と相互作用する、請求項25に記載のSDC‐TRAP。
- 前記タンパク質はシャペロニンタンパク質である、請求項26に記載のSDC‐TRAP。
- 前記シャペロニンはHsp90である、請求項27に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分はHsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項28に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90リガンドはHsp90阻害剤である、請求項29に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90阻害剤は、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、及びラジシコールからなる群から選択される、請求項30に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は画像化部分である、請求項25に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は治療的部分である、請求項25に記載のSDC‐TRAP。
- 前記治療的部分は細胞毒性部分である、請求項33に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は、SN‐38、ベンダムスチン、血管破壊剤(VDA)、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17‐AAG、5‐FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW‐2189、BUMB2、DC1、CC‐1065、アドゼレシン、フルベストラント、トポテカン又はこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項34に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は単独での投与には適していない、請求項34に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は毒性が原因で単独での投与には適していない、請求項36に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1600ダルトン未満である、請求項29に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1200ダルトン未満である、請求項38に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約800ダルトン未満である、請求項38に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約600ダルトン未満である、請求項38に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約400ダルトン未満である、請求項38に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分は共有結合で付着している、請求項26に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分はリンカーによって共有結合で付着している、請求項43に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは開裂可能なリンカーを含む、請求項44に記載のSDC‐TRAP。
- 前記開裂可能なリンカーは酵素的に開裂可能なリンカーを含む、請求項45に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは、ジスルフィド、カルバマート、アミド、エステル、及びエーテルのリンカーからなる群から選択される、請求項44に記載のSDC‐TRAP。
- 結合部分(moiety)及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAPであって、能動輸送によって細胞内に入ることができる、SDC‐TRAP。
- 前記結合部分は、がん性細胞において正常細胞と比較して過剰発現されるタンパク質と相互作用する、請求項48に記載のSDC‐TRAP。
- 前記タンパク質はシャペロニンタンパク質である、請求項49に記載のSDC‐TRAP。
- 前記シャペロニンはHsp90である、請求項50に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分はHsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項51に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90リガンドはHsp90阻害剤である、請求項52に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90阻害剤は、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、及びラジシコールからなる群から選択される、請求項53に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は画像化部分である、請求項48に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は治療的部分である、請求項48に記載のSDC‐TRAP。
- 前記治療的部分は細胞毒性部分である、請求項56に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は、SN‐38、ベンダムスチン、血管破壊剤(VDA)、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17‐AAG、5‐FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW‐2189、BUMB2、DC1、CC‐1065、アドゼレシン、フルベストラント、トポテカン又はこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項57に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は単独での投与には適していない、請求項57に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は毒性が原因で単独での投与には適していない、請求項59に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1600ダルトン未満である、請求項52に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1200ダルトン未満である、請求項61に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約800ダルトン未満である、請求項61に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約600ダルトン未満である、請求項61に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約400ダルトン未満である、請求項61に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分は共有結合で付着している、請求項48に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分はリンカーによって共有結合で付着している、請求項66に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは開裂可能なリンカーを含む、請求項67に記載のSDC‐TRAP。
- 前記開裂可能なリンカーは酵素的に開裂可能なリンカーを含む、請求項68に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは、ジスルフィド、カルバマート、アミド、エステル、及びエーテルのリンカーからなる群から選択される、請求項67に記載のSDC‐TRAP。
- 結合部分(moiety)及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAPであって、前記結合部分は800ダルトン未満の分子量を有する、SDC‐TRAP。
- 前記結合部分は700ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分は600ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分は500ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分は400ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分は300ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分は200ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分は、がん性細胞において正常細胞と比較して過剰発現されるタンパク質と相互作用する、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分はシャペロニンタンパク質である、請求項78に記載のSDC‐TRAP。
- 前記シャペロニンはHsp90である、請求項79に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分はHsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項80に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90リガンドはHsp90阻害剤である、請求項81に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90阻害剤は、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、及びラジシコールからなる群から選択される、請求項82に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は画像化部分である、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は治療的部分である、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記治療的部分は細胞毒性部分である、請求項85に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は、SN‐38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17‐AAG、5‐FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW‐2189、BUMB2、DC1、CC‐1065、アドゼレシン、又はこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項86に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は単独での投与には適していない、請求項86に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は毒性が原因で単独での投与には適していない、請求項88に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1600ダルトン未満である、請求項81に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1200ダルトン未満である、請求項90に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約800ダルトン未満である、請求項90に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約600ダルトン未満である、請求項90に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約400ダルトン未満である、請求項90に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分は共有結合で付着している、請求項71に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分はリンカーによって共有結合で付着している、請求項95に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは開裂可能なリンカーを含む、請求項96に記載のSDC‐TRAP。
- 前記開裂可能なリンカーは酵素的に開裂可能なリンカーを含む、請求項97に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは、ジスルフィド、カルバマート、アミド、エステル、及びエーテルのリンカーからなる群から選択される、請求項96に記載のSDC‐TRAP。
- Hsp90結合部分(moiety)及びエフェクタ部分を含むSDC‐TRAPであって、前記エフェクタ部分は800ダルトン未満の分子量を有する、SDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は700ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は600ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は500ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は400ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は300ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は200ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90結合部分はHsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90リガンドはHsp90阻害剤である、請求項107に記載のSDC‐TRAP。
- 前記Hsp90阻害剤は、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、及びラジシコールからなる群から選択される、請求項108に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は画像化部分である、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記エフェクタ部分は治療的部分である、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記治療的部分は細胞毒性部分である、請求項111に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は、SN‐38、ベンダムスチン、血管破壊剤(VDA)、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17‐AAG、5‐FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW‐2189、BUMB2、DC1、CC‐1065、アドゼレシン、フルベストラント、トポテカン又はこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項112に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は単独での投与には適していない、請求項112に記載のSDC‐TRAP。
- 前記細胞毒性部分は毒性が原因で単独での投与には適していない、請求項114に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1600ダルトン未満である、請求項107に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約1200ダルトン未満である、請求項116に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約800ダルトン未満である、請求項116に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約600ダルトン未満である、請求項116に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAPの分子量は約400ダルトン未満である、請求項116に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分は共有結合で付着している、請求項100に記載のSDC‐TRAP。
- 前記結合部分及び前記エフェクタ部分はリンカーによって共有結合で付着している、請求項121に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは開裂可能なリンカーを含む、請求項122に記載のSDC‐TRAP。
- 前記開裂可能なリンカーは酵素的に開裂可能なリンカーを含む、請求項123に記載のSDC‐TRAP。
- 前記リンカーは、ジスルフィド、カルバマート、アミド、エステル、及びエーテルのリンカーからなる群から選択される、請求項122に記載のSDC‐TRAP。
- SDC‐TRAP‐0008、SDC‐TRAP‐0015、SDC‐TRAP‐0016、SDC‐TRAP‐0017、SDC‐TRAP‐0018、SDC‐TRAP‐0019、SDC‐TRAP‐0020、SDC‐TRAP‐0021、SDC‐TRAP‐0022、SDC‐TRAP‐0010、SDC‐TRAP‐0023、SDC‐TRAP‐0027、SDC‐TRAP‐0028、SDC‐TRAP‐0029、SDC‐TRAP‐0031、SDC‐TRAP‐0024、SDC‐TRAP‐0025、SDC‐TRAP‐0033、SDC‐TRAP‐0037、SDC‐TRAP‐0038、SDC‐TRAP‐0039、SDC‐TRAP‐0040、SDC‐TRAP‐0041、SDC‐TRAP‐0042、SDC‐TRAP‐0043、SDC‐TRAP‐0044、SDC‐TRAP‐0045、SDC‐TRAP‐0046、SDC‐TRAP‐0047、SDC‐TRAP‐0048、SDC‐TRAP‐0049、SDC‐TRAP‐0050、SDC‐TRAP‐0051、SDC‐TRAP‐0063、SDC‐TRAP‐0178、SDC‐TRAP‐0069、SDC‐TRAP‐0211、SDC‐TRAP‐0098、SDC‐TRAP‐0198、SDC‐TRAP‐0199、SDC‐TRAP‐0219、SDC‐TRAP‐0200、SDC‐TRAP‐0068、SDC‐TRAP‐0093、SDC‐TRAP‐0117、SDC‐TRAP‐0201、SDC‐TRAP‐0204、SDC‐TRAP‐0171、SDC‐TRAP‐0196、SDC‐TRAP‐0003、SDC‐TRAP‐0004、SDC‐TRAP‐0005、SDC‐TRAP‐0006、SDC‐TRAP‐0030、SDC‐TRAP‐0032、SDC‐TRAP‐0034、SDC‐TRAP‐0035、SDC‐TRAP‐0036、SDC‐TRAP‐0224、SDC‐TRAP‐0225、SDC‐TRAP‐0226、SDC‐TRAP‐0227、SDC‐TRAP‐0228、SDC‐TRAP‐0223、SDC‐TRAP‐0002、SDC‐TRAP‐0056、SDC‐TRAP‐0052、SDC‐TRAP‐0064、SDC‐TRAP‐0172、SDC‐TRAP‐0180、SDC‐TRAP‐0184、SDC‐TRAP‐0185、SDC‐TRAP‐0186、SDC‐TRAP‐0118、SDC‐TRAP‐0009、SDC‐TRAP‐0013、SDC‐TRAP‐0137、SDC‐TRAP‐0150、SDC‐TRAP‐0151、SDC‐TRAP‐0153、SDC‐TRAP‐0134、SDC‐TRAP‐0139、SDC‐TRAP‐0138、SDC‐TRAP‐0142、SDC‐TRAP‐0105、SDC‐TRAP‐0108、SDC‐TRAP‐0126、SDC‐TRAP‐0132、SDC‐TRAP‐0127、SDC‐TRAP‐0133、SDC‐TRAP‐0135、SDC‐TRAP‐0140、SDC‐TRAP‐0136、SDC‐TRAP‐0231、SDC‐TRAP‐0147、SDC‐TRAP‐0165、SDC‐TRAP‐0163、SDC‐TRAP‐0164、SDC‐TRAP‐0166、SDC‐TRAP‐0188、SDC‐TRAP‐0189、SDC‐TRAP‐0190、SDC‐TRAP‐0191、SDC‐TRAP‐0192、SDC‐TRAP‐0193、SDC‐TRAP‐0122、SDC‐TRAP‐0123、SDC‐TRAP‐0124、SDC‐TRAP‐0125、SDC‐TRAP‐0155、SDC‐TRAP‐0156、SDC‐TRAP‐0157、SDC‐TRAP‐0160、SDC‐TRAP‐0167、SDC‐TRAP‐0168、SDC‐TRAP‐0170、SDC‐TRAP‐0171、SDC‐TRAP‐0182、SDC‐TRAP‐0187、SDC‐TRAP‐0109、SDC‐TRAP‐0110、SDC‐TRAP‐0114、SDC‐TRAP‐0115、SDC‐TRAP‐0116、SDC‐TRAP‐0119、SDC‐TRAP‐0120、SDC‐TRAP‐0121、SDC‐TRAP‐0128、SDC‐TRAP‐0129、SDC‐TRAP‐0131、SDC‐TRAP‐0149、SDC‐TRAP‐0152、SDC‐TRAP‐0168、SDC‐TRAP‐0173、SDC‐TRAP‐0174、SDC‐TRAP‐0175、SDC‐TRAP‐0176、SDC‐TRAP‐0177、SDC‐TRAP‐0178、SDC‐TRAP‐0194、SDC‐TRAP‐0195、SDC‐TRAP‐0078、SDC‐TRAP‐0082、SDC‐TRAP‐0093、SDC‐TRAP‐0102、SDC‐TRAP‐0103、SDC‐TRAP‐0130、SDC‐TRAP‐0011、SDC‐TRAP‐0012、SDC‐TRAP‐0014、SDC‐TRAP‐0065、SDC‐TRAP‐0066、SDC‐TRAP‐0084、SDC‐TRAP‐0086、SDC‐TRAP‐0088、SDC‐TRAP‐0087、SDC‐TRAP‐0089、SDC‐TRAP‐0090、SDC‐TRAP‐0091、SDC‐TRAP‐0092、SDC‐TRAP‐0104、SDC‐TRAP‐0106、SDC‐TRAP‐0107、SDC‐TRAP‐0145、SDC‐TRAP‐0207、SDC‐TRAP‐0206、SDC‐TRAP‐0205、SDC‐TRAP‐0208、SDC‐TRAP‐0209、SDC‐TRAP‐0210、SDC‐TRAP‐0213、SDC‐TRAP‐0214、SDC‐TRAP‐0215、SDC‐TRAP‐0216、SDC‐TRAP‐0217、SDC‐TRAP‐0218、SDC‐TRAP‐0067、SDC‐TRAP‐0070、SDC‐TRAP‐0077、SDC‐TRAP‐0079、SDC‐TRAP‐0081、SDC‐TRAP‐0083、SDC‐TRAP‐0094、SDC‐TRAP‐0095、SDC‐TRAP‐0101、SDC‐TRAP‐0220、SDC‐TRAP‐0026、SDC‐TRAP‐0055、SDC‐TRAP‐0057、SDC‐TRAP‐0058、SDC‐TRAP‐0060、SDC‐TRAP‐0061、SDC‐TRAP‐0071、SDC‐TRAP‐0072、SDC‐TRAP‐0073、SDC‐TRAP‐0074、SDC‐TRAP‐0075、SDC‐TRAP‐0076、SDC‐TRAP‐0097、SDC‐TRAP‐0100、SDC‐TRAP‐0111、SDC‐TRAP‐0112、SDC‐TRAP‐0113、SDC‐TRAP‐0154、SDC‐TRAP‐0169、SDC‐TRAP‐0181、SDC‐TRAP‐0202、SDC‐TRAP‐0203、SDC‐TRAP‐0221、SDC‐TRAP‐0222、SDC‐TRAP‐0148、SDC‐TRAP‐0159、SDC‐TRAP‐0099、SDC‐TRAP‐0158、SDC‐TRAP‐0085、SDC‐TRAP‐0232、SDC‐TRAP‐0233及びSDC‐TRAP‐0234からなる群から選択されたSDC‐TRAPとして記述される、結合部分(moiety)‐薬物コンジュゲート(SDC‐TRAP)。
- 疾患又は障害を有する対象者を治療する方法であって、治療上有効な量の少なくとも1つのSDC‐TRAPを対象者に投与することにより、前記疾患又は障害を治療することを含み、前記SDC‐TRAPは請求項126に記載のSDC‐TRAPを含む、方法。
- 前記疾患又は障害は、がん、紫外線角化症、慢性気管支炎及び喘息からなる群から選択される、請求項127に記載の方法。
- がんを有する対象者を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも1つのSDC‐TRAPを対象者に投与することにより、がんを治療することを含み、前記SDC‐TRAPは請求項126に記載のSDC‐TRAPを含む、方法。
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