JP6949911B2 - 標的化治療薬 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- G—PHYSICS
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
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- G—PHYSICS
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
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- G01N33/57496—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving intracellular compounds
Description
本出願は、2012年4月16日出願の米国仮出願番号第61/624,639号及び2013年3月15日出願の米国非仮出願番号第13/843,771号に関する優先権を請求するものである。これら上記出願のそれぞれの内容を全体として参照により本明細書に組み込む。
R1はアルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、R2が6員のアリール又はヘテロアリールである場合、R2は、それを介してリンカーLが結合しているトリアゾール環上の結合点に対して3位及び4位で置換されており;R3はSH、OH、-CONHR4、アリール又はヘテロアリールであってよく、R3が6員のアリール又はヘテロアリールである場合、R3は3位又は4位で置換されている。
R1はアルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド、スルホンアミドであってよく;R2は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そうした化合物の例には、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド及び5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドが含まれる。
X、Y及びZは独立にCH、N、O又はS(適切な置換部(substitutions)を有し、対応する原子の原子価及び環の芳香族性を満足している)であってよく;R1はアルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2は置換アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、リンカーLは直接に、又はこれらの環上の延ばされた置換部と結合されており;R3は、それらにエフェクター部分が結合されていてよいSH、OH、NR4R5及び-CONHR6であってよく;R4及びR5は独立にH、アルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく;R6は、それにエフェクター部分が結合されていてよい最少で1つの官能基を有するアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。
R1はアルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;
R2及びR3は独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2アルコキシ、アミノ、モノ-及びジ-C1〜C2アルキルアミノの1つ以上で任意選択で置換されたC1〜C5ヒドロカルビル基;5〜12員アリール又はヘテロアリール基であるか;或いは、R2とR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大で5つの環員がO、N及びSから選択される4〜8員単環式複素環式基を形成している。そうした化合物の例には、AT-13387:
定義
冠詞の「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、それに反する別段の明白な指定のない限り、本明細書では、その冠詞の文法的対象の1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用される。例を挙げると、「1つの要素(an element)」は、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
結合部分-L-E
と記述することもできる。
結合部分の主な役割は、標的細胞又は組織の中又はその上の分子標的と結合することによって、SDC-TRAPが、そのペイロード(エフェクター部分)をその標的に確実に送達するようにすることである。この態様では、標的に対して結合部分も効果を有する必要はないが(例えば、Hsp90標的部分の場合、Hsp90iが行う、すなわち薬理学的活性を示すか又はその機能を妨害する、公知である方法でHsp90を阻害する)、いくつかの実施形態では、結合部分は標的に対してまさに影響を及ぼす。したがって、種々の実施形態において、SDC-TRAPの活性は、標的細胞を標的とする医薬コンジュゲートによってより促進されている、標的細胞に対する薬理学的効果を発揮するエフェクター部分のみに起因している。他の実施形態では、SDC-TRAPの活性は部分的に結合部分に起因している、すなわち、結合部分は標的化を超える効果を有することができる。
R1はアルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、R2が6員アリール又はヘテロアリールである場合、R2は、それを介してリンカーLが結合しているトリアゾール環上の結合点に対して3位及び4位で置換されており;R3はSH、OH、-CONHR4、アリール又はヘテロアリールであってよく、R3が6員アリール又はヘテロアリールである場合、R3は3位又は4位で置換されている。
R1はアルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド、スルホンアミドであってよく;R2は任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そうした化合物の例には、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド及び5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドが含まれる。
X、Y及びZは独立にCH、N、O又はS(適切な置換を有し、対応する原子の原子価及び環の芳香族性を満足している)であってよく;R1はアルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2は置換アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、リンカーLは直接に、又はこれらの環上の延ばされた置換部と結合されており;R3は、それらにエフェクター部分が結合されていてよいSH、OH、NR4R5及び-CONHR6であってよく;R4及びR5は独立にH、アルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく;R6は、それにエフェクター部分が結合されていてよい最少で1つの官能基を有するアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そうした化合物の例には、AUY-922:
R1はアルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2及びR3は独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2アルコキシ、アミノ、モノ-及びジ-C1〜C2アルキルアミノの1つ以上で任意選択で置換されたC1〜C5ヒドロカルビル基;5〜12員アリール又はヘテロアリール基である;或いは、R2とR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、そのうちの最大で5つの環員がO、N及びSから選択される4〜8員単環式複素環式基を形成している。そうした化合物の例には、AT-13387:
エフェクター部分は、結合部分とコンジュゲートし、そのようにコンジュゲートした状態で、結合部分の分子標的へ送達され得る任意の治療剤又は画像化剤であってよい。いくつかの場合、エフェクター分子は、コンジュゲートのための連結部分を必要とする(例えば、結合部分へ直接コンジュゲートすることができない)可能性がある。同様に、いくつかの場合、SDC-TRAPが標的を依然として有効とすることができる限り、エフェクター分子は、結合部分及び/又はSDC-TRAPが標的に到達する能力を妨げる又は低下させることができる。しかし、好ましい実施形態では、エフェクター部分は容易にコンジュゲート可能であり、標的への送達及び標的の有効化に利益をもたらすことができる。
呼吸管用薬物、例えば中枢性鎮咳剤(アヘンアルカロイド及びそれらの誘導体);免疫抑制剤;薬力学的薬剤、例えば末梢神経系薬物、例えば局部麻酔剤(エステル誘導体、アミド誘導体);シナプス又は神経効果器コンジュゲート部位で作用する薬物、例えばコリン作動剤、抗コリン剤、神経筋遮断剤、アドレナリン作動剤、抗アドレナリン作動剤;平滑筋活性薬物、例えば鎮痙剤(抗コリン作用剤、筋向性鎮痙剤)、血管拡張剤、平滑筋刺激剤;ヒスタミン及び抗ヒスタミン剤、例えばヒスタミン及びその誘導体(ベタゾール)、抗ヒスタミン剤(H1-アンタゴニスト、H2-アンタゴニスト)、ヒスタミン代謝薬物;心臓脈管薬、例えば強心剤(植物抽出物、ブテノライド、ペンタジエノリド、エリスロフレウム種からのアルカロイド、イオノフォア、-アドレナリン受容体刺激剤等)、不整脈治療薬、降圧剤、抗高脂血剤(クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、抗生物質、サリチル酸及び誘導体)、抗静脈瘤性薬物、止血剤;化学治療剤、例えば抗感染症剤、例えば殺外部寄生生物剤(塩素化炭化水素、ピレチン(pyrethin)、硫化化合物)、駆虫剤、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗リーシュマニア薬、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、スルホンアミド、抗抗酸菌薬、抗ウイルス性化学治療薬等、及び細胞増殖抑制剤、すなわち抗悪性腫瘍剤又は細胞毒性薬、例えばアルキル化剤、例えばメクロレタミン塩酸塩(ナイトロジェンマスタード、Mustargen、HN2)、シクロホスファミド(シトバン(Cytovan)、エンドキサナ)、イホスファミド(IFEX)、クロラムブシル(Leukeran)、メルファラン(フェニルアラニンマスタード、L-サルコリシン、Alkeran、L-PAM)、ブスルファン(Myleran)、チオテパ(トリエチレンチオホスホルアミド)、カルムスチン(BiCNU、BCNU)、ロムスチン(CeeNU、CCNU)、ストレプトゾシン(Zanosar)など;植物性アルカロイド、例えばビンクリスチン(Oncovin)、ビンブラスチン(Velban、Velbe)、パクリタキセル(Taxol)など;代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート(MTX)、メルカプトプリン(Purinethol、6-MP)、チオグアニン(6-TG)、フルオロウラシル(5-FU)、シタラビン(Cytosar-U、Ara-C)、アザシチジン(Mylosar、5-AZA)など;抗生物質、例えばダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegen)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ダウノルビシン(デュアノマイシン(duanomycin)、Cerubidine)、イダルビシン(Idamycin)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ピカマイシン(ミトラマイシン、Mithracin)、マイトマイシン(Mutamycin)など並びに他の抗細胞増殖剤、例えばヒドロキシウレア(Hydrea)、プロカルバジン(Mutalane)、ダカルバジン(DTIC-Dome)、シスプラチン(Platinol)カルボプラチン(Paraplatin)、アスパラギナーゼ(Elspar)エトポシド(VePesid、VP-16-213)、アムサクリン(AMSA、m-AMSA)、ミトタン(Lysodren)、ミトキサントロン(ノバトロン)など;
抗炎症剤;抗生物質、例えば:アミノグリコシド、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン;アンフェニコール、例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びテイマフェニコール;アンサマイシン、例えばリファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン;β-ラクタム、例えばカルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサフェム(oxaphem)、ペニシリン;リンコサミド、例えばクリナマイシン(clinamycin)、リンコマイシン;マクロライド、例えばクラリスロマイシン、ダースロマイシン、エリスロマイシン等;ポリペプチド、例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン等;テトラサイクリン、例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン等;合成抗菌剤、例えば2,4-ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びその類似体、スルホンアミド、スルホン;
抗真菌剤、例えば:ポリエン、例えばアンフォテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、ファンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン;合成抗真菌剤、例えばアリルアミン、例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;イミダゾール、例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール等、チオカルバメート、例えばトルシクラート、トリアゾール、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール;
駆虫剤、例えば:アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカネート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカネート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン等;
抗マラリア剤、例えば:アセダプソン、アモジアキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバクオン、ベベリン、ベルベリン、チラタ、クロルグアニド、クロロキン、クロルプロガウニル、キナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、3-メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、ひ酸水素二ナトリウム;並びに
抗原虫剤、例えば:アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール、スラミンなどが含まれる。
本発明の結合部分及びエフェクター部分は、例えばリンカー又は連結部分Lによってコンジュゲートすることができ、Lは結合であっても連結基であってもよい。例えば、種々の実施形態において、結合部分及びエフェクター部分は、直接結合しているか、又は単一分子の一部である。或いは、連結部分は、結合部分とエフェクター部分の間の共有結合を提供することができる。直接結合と同じように、連結部分は、結合部分とエフェクター部分の間又はSDC-TRAPとその分子標的の間の所望の構造関係を達成することができる。連結部分は、例えば結合部分の標的化及びエフェクター部分の生物学的活性に関して、不活性であってよい。
本発明は、エフェクター部分を目的の生物学的標的へ方向づける結合部分にコンジュゲートされたエフェクター部分を含む広い部類の薬理化合物を提供する。細胞毒性剤エフェクター部分にコンジュゲートされたHsp90阻害剤結合部分を用いて癌を処置することは本発明の1つの例であるが、SDC-TRAPは、その組成物及び用途に関して、根本的に、より広範なものである。
生物学的標的(目的の細胞及び/又は組織標的、例えば腫瘍)は、エフェクター部分によって効果が得られるべきであり、そのエフェクター部分は、生物学的標的用に公知であるか又は開発されているべきであり(例えば、腫瘍のための化学治療剤);生物学的標的は、結合部分と特異的に相互作用する分子標的(例えば、生物学的標的においてユニークに表される、特異的に結合することができる生体分子)と関連すべきであり、結合部分は、分子標的用に公知であるか又は開発されているべきである(例えば、生体分子のためのリガンド);エフェクター部分と結合部分はカップリングし易いものでなければならず、カップリングした後、それらのそれぞれの活性は本質的に保持されていなければならない。さらに、コンジュゲートは、分子標的に到達し、それと相互作用できなければならず、臨床応用において、対象への投与に適していなければならない(例えば、対象が、治療有効用量に耐えることができる)。
種々の実施形態において、エフェクター部分は画像化部分、すなわち、臨床及び/又は研究目的のため細胞、組織及び/又は生命体(又はその一部若しくは機能)の画像を生み出すか、又はそれらの測定を行うのに使用される技術及び/又はプロセスを容易にする分子、化合物又はその断片である。画像化部分は、例えば電磁気、核及び/又は機械(例えば、超音波のような音響)エネルギーでの放出及び/又は相互作用によってシグナルを発生することができる。画像化部分は、例えば、様々な放射線医学、核医学、内視鏡検査、サーモグラフィー、写真撮影法、分光法及び顕微鏡観察法において使用することができる。
本発明の医薬コンジュゲート、すなわちSDC-TRAPは、好都合な任意の手法を用いて調製することができる。合理的なアプローチでは、医薬コンジュゲートは、それらの個々の成分、結合部分、いくつかの場合リンカー及びエフェクター部分から構築される。その成分を、当業界で公知の官能基を介して互いに共有結合させることができる。ここで、そうした官能基はその成分上に存在していても、又、例えば酸化反応、還元反応、開裂反応などの1つ以上のステップを用いてその成分上に導入することもできる。その成分を一緒に共有結合させて医薬コンジュゲートを生成させるのに使用できる官能基には:ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノなどが含まれる。共有結合を提供するために改変される異なる成分の具体的な割合は、例えばエフェクター部分のためのその成分の所望結合活性を実質的に不利な形で妨害しないように選ばれ、標的結合活性に影響を及ぼさない領域は、十分な量の所望薬物活性が保持されるように改変されることになる。必要であり且つ/又は望ましい場合、その成分上の特定の部分は、当業界で公知であり、例えばGreen & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons)(1991)に見られるような封鎖基を用いて保護することができる。
この医薬コンジュゲートは、宿主の状態、例えば病態の処置において用途が見出される。これらの方法において、有効量の医薬コンジュゲートを宿主に投与する。ここで、「有効量」は、所望の結果、例えば病態又はそれに伴う症状の改善をもたらすのに十分な投薬量を意味する。多くの実施形態では、有効量であるために宿主に投与する必要のある医薬コンジュゲートの形態の薬物の量は、遊離の薬物形態で投与すべき量とは異なることになる。その量の差は変動し、いくつかの実施形態では、2倍から10倍の範囲となる可能性がある。特定の実施形態では、例えば、得られる調節された薬物動態学的な1つ以上の特性が、遊離薬物対照と比較して高い活性をもたらす場合、有効量である薬物の量は投与される必要のある対応遊離薬物の量より少なく、その量は投与される遊離薬物の量より2倍、通常約4倍、より一般的に約10倍少なくてよい。
例示実施形態のSDC-TRAPは以下の方法で調製することができる:
化合物SDC-TRAP-0008:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)カルバメート:
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)グルタルアミド:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)カルバメート:
3-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド:
N1-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルグルタルアミド:
4-(2-(2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルベンズアミド:
4-(2-(2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)ベンズアミド:
2-(3-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-メチルウレイド)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N,1-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート:
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)アセトアミド:
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド:
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N-メチルアセトアミド:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバメート:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)ブタノエート:
2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)カルバメート:
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルスクシンアミド:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバメート:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート:
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルブタンアミド:
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N-メチルブタンアミド:
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-5-オキソペンタンアミド:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタノエート:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタノエート:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパンアミド:
1-(3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン:
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-メチルプロパンアミド:
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-メチルプロパンアミド:
Hsp90標的部分が、固形腫瘍に浸透し、毒性を低下させるために正常組織からの迅速なクリアランスを示す能力を、Hsp90結合部分として使用できる化合物ガネテスピブを用いた以下の組織分布試験で例示する。
目的:
RERFヒトNSCLC異種移植片を担持する雌のCD-1nu/nuマウスへのガネテスピブのIV投与後の血液、肝臓、腎臓、脳、心臓、肺及び腫瘍中のガネテスピブの分布を確認し、血漿、赤血球及び上記組織中でのガネテスピブの代謝プロファイルを試験するため。
テスト品目:ガネテスピブ
動物:RERFヒトNSCLC異種移植片を担持する雌のCD-1nu/nuマウス(N=3/群)
経路:IV
投薬量:50mg/kg
用量レベル:10mL/kg
製剤:10%DMSO、18%Cremophor RH40、3.6%デキストロース溶液(DRD)
出血時間点:5min、6、24hr
採取した組織:血液(血漿及び赤血球(RBC))、肝臓、腎臓、脳、心臓、肺、腫瘍
方法
サンプル調製
血漿及びRBC
タンパク質沈殿:50μLの10倍希釈血漿又はRBC+150μLのACN(10mM NH4OAc)、渦巻き撹拌し、10000rpmで8min遠心分離にかける;150μLの上澄み+150μLの水(10mM NH4OAc)
他の組織
タンパク質沈殿:100μLのホモジナイズした組織(1:3組織:PBS緩衝液)+100μLのACN(10mM NH4OAc)、渦巻き撹拌し、10000rpmで8min遠心分離にかける
バイオ分析
HPLC(ChemStation)
カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
移動相:A:10mM NH4OAcを含む水;B:10mM NH4OAcを含む95%ACN
勾配:10minで95/5A/Bから5/95A/Bへ、合計稼働時間15min
流量:1mL/min
カラム温度:40℃
波長:254nm
注入量:100μL
較正曲線範囲:
血漿:1〜50μM(線形回帰;R2=0.9901);LLOQ=1μM
RBC:1〜50μM(線形回帰;R2=0.9987);LLOQ=1μM
腎臓:1〜100μM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
肺:1〜100μM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
心臓:1〜100μM(線形回帰;R2=0.9998);LLOQ=1μM
肝臓:1〜100μM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
腫瘍:0.1〜10μM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=0.1μM
LC-MS/MS(Q-Trap4000)
極性:ポジティブ(ESI)
カラム:Phenomenex Synergi、2.1×50mm、4μm
移動相:A:0.1%HCOOHを含む水;B:0.1%HCOOHを含むACN
勾配:0.5minで60/40A/Bから5/95A/Bへ、合計稼働時間4min
流量:0.5mL/min
カラム温度:室温
注入量:20μL
較正曲線範囲:
血漿:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9994);LLOQ=2.5nM
RBC:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9998);LLOQ=2.5nM
腎臓:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9993);LLOQ=2.5nM
肺:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9993);LLOQ=2.5nM
心臓:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9997);LLOQ=2.5nM
肝臓:2.5〜500nM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=2.5nM
*0.5〜5μM(線形回帰;R2=0.9970);LLOQ=0.5μM
脳:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9998);LLOQ=2.5nM
*0.5〜5μM(線形回帰;R2=0.9992);LLOQ=0.5μM
結果
製剤(Formulation)
投与溶液は、HPLCで98.1%の精度を有することが確認された。
各時点での血漿、RBC及び組織におけるガネテスピブの濃度を、表1及び図1にまとめる。
ガネテスピブは、血漿又は試験した他のどの組織の中より、腫瘍中により長く存続するようである。この試験による結果は、ガネテスピブも、正常細胞からのHsp90より腫瘍細胞からのHsp90に対してより高い結合親和性を有しており、ガネテスピブが、腫瘍中におけるHsp90とそのクライアントタンパク質の相対的タンパク質濃度を選択的に調節できることを示唆している。ガネテスピブの血漿濃度は腫瘍中の濃度と相関しなかった。
ガネテスピブは、種々の組織に広く分配されていた。この化合物は、血漿及び他の組織と比較して腫瘍中に蓄積していた。これは、他の組織中のHsp90より、腫瘍中のHsp90に対するより高い、この化合物の結合親和性を示している。ヒト特異的であるとこれまで考えられてきた代謝産物M2がマウスの肝臓、腎臓、心臓及び肺の中でも検出されたが、血漿の中では検出されなかった。M2はマウスの血流中へ排出されていないようであり、他の種においても多分同様であろう。
この実施例は、本発明のSDC-TRAPにおいて使用するのに適したHsp90標的部分を判定し選択するためのテストとして、HER2分解アッセイをいかに使用できるかを例示し、Hsp90を発現する細胞を優先的に標的とするSDC-TRAPの能力をさらに例示する。そうしたテストはさらに、当業界で公知の競合的結合アッセイ及び細胞ベースのHsp90クライアントタンパク質分解アッセイによるのと同様に、本発明のSDC-TRAPのHsp90結合能力を判定するためにさらに用いることができる。
方法1:BT-474細胞を、DMEM培地中、0.5μM、2μM若しくは5μMの17-AAG(陽性対照)或いは0.5μM、2μM若しくは5μMの本発明のHsp90標的部分又はコンジュゲートで終夜処理した。処理後、各細胞質サンプルを、氷上で10分間、細胞培地緩衝液(#9803、Cell Signaling Technology)のインキュベーションによって1×106個の細胞から調製した。サイトゾル画分として使用される得られた上澄みをSDS-PAGE用のサンプル緩衝液で溶解し、SDS-PAGEゲル上で進行させ(run on)、半乾燥転送法を用いてニトロセルロース膜上にブロットした。ニトロセルロースに対する非特異的結合を、0.5%Tweenを含むTBS中の5%スキムミルクで、室温で1時間ブロックし、次いで抗HER2/ErB2 mAb(ウサギIgG、#2242、Cell Signaling)及びハウスキーピング制御タンパク質としての抗チューブリン(T9026、Sigma)でプローブした。HRPコンジュゲートヤギ抗ウサギIgG(H+L)及びHRPコンジュゲートウマ抗マウスIgG(H+L)を二次Ab(#7074、#7076、Cell Signaling)として使用し、LumiGLO試薬、20×Peroxide(#7003、Cell Signaling)を、可視化のために使用した。細胞を本発明のHsp90標的部分又はSDC-TRAPで処理した場合、Hsp90クライアントタンパク質HER2は分解している。陽性対照として使用される公知のHsp90阻害剤である0.5μMの17-AAGは、HER2の部分分解を引き起こす。
この実施例は、本発明のSDC-TRAPの細胞毒性を評価する方法を例示する。
この実施例は、ヒト及びマウスの血漿における本発明のSDC-TRAPの安定性を評価する方法を例示する。
SDC-TRAP-0063の合成のための詳細な図式
SDC-TRAP-0063の合成の詳細なスキームを示す。当業者は、過度の実験なしで、この合成スキームを、本発明の範囲内の他の標的分子コンジュゲートを作製するために適合させることができよう。
1,2-ジクロロメタン(200ml)中の2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(30g、0.2322mmol)の撹拌溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(53g、0.24mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を確認した後、反応混合物を水で洗浄し、濃縮して化合物INT-1(52g)を得た。
1,2-ジクロロエタン中のINT-1(52g、0.23mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4.2g、3.41mmol)及びトリエチルアミン(92g、908mmol)の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロチドを0℃で滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を確認した後、混合物を水で洗浄し、濃縮して化合物INT-2(67g)を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(200ml)中の5-ニトロ-1H-インドール(SM-2、上記、30g、185mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(13g,325.5mmol)を0℃で少しずつ加え、混合物を室温で30min撹拌した。INT-2(67g、217mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水中に注意深く注加した。その間、黄色沈殿物が観察された。混合物を酢酸エチルで抽出し、続いて乾燥し濃縮して粗生成物を得た。次いでこれをシリカゲルクロマトグラフィーで精製してINT-3を黄色固体(80g)として得た。
エタノール(200ml)とテトラヒドロフラン(350ml)の混合液中のINT-3(80g、215mmol)の溶液にラネーニッケル(10g)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。次いでその内容物をろ過して固体を除去し、濃縮してINT-4(70g)を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(350ml)中の2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルベンゾジチオ酸(SM-3、46.5g、204mmol)、ナトリウム2-クロロアセテート(38g、326.4mmol)及び重炭酸ナトリウム(52.0g、612mmol)の混合物を、窒素ガスを用い脱ガスして酸素を除去した。次いで反応混合物を25℃で3時間撹拌した。第2の反応物、N,N-ジメチルホルムアミド(150ml)中のINT-4(70.0g、204mmol)をシリンジで反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで濃縮してINT-5(58g)を得た。
テトラヒドロフラン(200ml)中の化合物INT-5(27g、50.86mmol)の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(16.5g、101.7mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌し、次いで水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮してINT-6(28g)を得た。
無水エタノール(200mL)中の化合物INT-6(28g、50.86mmol)の撹拌溶液にヒドラジン水和物(5ml、102.2mmol)を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応生成物をシリカゲルの短い充填物でろ過し、続いて濃縮し十分に乾燥してINT-7(16.4g)を得た。
メタノール(40mL)中の化合物INT-7(8g、14.3mmol)の溶液にメタノール(100ml)中の1.0M HClの溶液を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濃縮し、次いでメタノールで洗浄してINT-8を塩酸塩(4.8g)として得た。
以下の実施例は、SDC-TRAP-0063(実施例6に記載)を特性評価するために、いくつかのアッセイを用いる。
異種移植片腫瘍モデルを用いてSDC-TRAP-0063の抗腫瘍効能を評価した。この腫瘍モデルは、HCT-116腫瘍細胞をマウスに移植し、腫瘍容積及び腫瘍容積の変化に対するSDC-TRAP-0063の効果をテストすることによって確立した。
処置群
SDC-TRAP-0063、SDC-TRAP-0046、SYN-01(ガネテスピブ)及びイリノテカンの投薬溶液を、DRD製剤プロトコル(10%ジメチルスルホキシド(DMSO)、18%Cremophore RH40、3.6%デキストロース、68.4%滅菌水、完全に溶解した薬物をDMSO中に所望濃度で加えた)にしたがって調製した。投与は27ゲージIVニードルで行った。
処置期間の間、植え込まれた腫瘍をノギスで週2回測定した。腫瘍を最大幅(X)と長さ(Y)について測定し、腫瘍容積(V)を式:V=(X2Y)/2を用いて計算した。対照群と処置群との腫瘍容積の差を、対応のない両側スチューデントのt検定を用いて有意性について分析した。P<0.05は統計的に有意であるとみなした。動物の体重も週に2回計量し記録した。化合物による処置に後続する日々における腫瘍容積の変化を図4に示す。化合物による処置に後続する日々における動物の体重の変化を図5に示す。
SDC-TRAP-0063の抗腫瘍効能を評価するための異種移植片腫瘍モデルを、MCF-7乳癌細胞をマウスに移植し、腫瘍容積及び腫瘍容積の変化に対するSDC-TRAP-0063の効果をテストすることによって確立した。
SDC-TRAP-0063、ガネテスピブ及びイリノテカンの投薬溶液を、標準的なDRD製剤(10%DMSO、18%Cremophor RH40、3.6%デキストロース、68.4%滅菌水、完全に溶解した薬物をDMSOに加えた)で調製した。投与は27ゲージIVニードルで行った。コンボ(combo)群では、イリノテカンを、ガネテスピブの後2時間で投薬した。
処置期間の間、植え込まれた腫瘍をノギスで週2回測定した。腫瘍を最大幅(X)、長さ(Y)及び高さ(Z)について測定し、腫瘍容積(V)を式:V=0.5236*X*Y*Zを用いて計算した。対照群と処置群との腫瘍容積の差を、T/C%値を用いて有意性について分析した。動物の体重も週に5×計量し記録した。化合物による処置に後続する日々における腫瘍容積の変化を図6に示す。化合物による処置に後続する日々における動物の体重の変化を図7に示す。
図8に示したデータは、より低い用量(100mg/kg/1×wk)と比較して、コンジュゲートSDC-TRAP-0063のより高い用量(150mg/kg/1×wk)は、腫瘍容積の増大の抑制を持続させているようにみえることを示している。どちらのSDC-TRAP-0063投薬とも、エフェクター部分イリノテカン単独、又はコンジュゲートされていない結合部分ガネテスピブとエフェクター部分イリノテカンの同時投与より、高い腫瘍成長抑制を有する。
レナリドミドコンジュゲートSDC-TRAP-0178の合成及びテスト
HSP90阻害剤断片3とレナリドミドのコンジュゲートである、SDC-TRAP-0178の合成及びテストを以下に例示する。
1時間後での、マウスの血漿中に残留するSDC-TRAP-0178の10マイクロモル(μM)静脈内用量の割合を、実施例16に示すプロトコルで測定した:
血漿及び腫瘍の中のSDC-TRAP-0178の組織分布を、実施例14に示すプロトコルにしたがって測定した。それによるデータを以下の表に示す:
追加のSDC-TRAP分子の細胞毒性をBT-474、SW780及びRT-112癌細胞系で測定した。細胞毒性を、実施例13に示すプロトコルにしたがって測定した。結果を以下の表に示す。
腫瘍の縮小に対する種々のSDC-TRAPの効果を評価することによるIC50の決定
H3122細胞を、7,500細胞/90μL/ウェルで96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートした。14のSDC-TRAP+対照としてのガネテスピブを、次に示す図表(各セルはプレートのウェルを表す)にしたがって、各96ウェルプレートの6つのウェルのそれぞれの中へ、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で連続希釈した。
[実施例10]
SDC-TRAPへの連続曝露及びパルス状曝露のIC50
IC50毒性を、実施例9に示したプロトコルにしたがってH3211細胞を用いて、3連で実施した14のSDC-TRAPへの72時間連続曝露について、及び2連のパルス状曝露(コンジュゲート化合物へ1時間の「パルス状」曝露、続くコンジュゲートを含まない培地中での72時間インキュベーション)について測定した。実験データを以下の表に示す。
Hsp90α結合アッセイプロトコル
Hsp90組み換え酵素、FITC-標識付きゲルダナマイシン、アッセイ緩衝液及び低結合384ウェルプレートを備えたBPS Bioscience(Cat #50294)からのHsp90α蛍光アッセイキットを、Hsp90α結合をアッセイするために使用した。ジチオスレイトール(DTT)(Cat#D0643)及びウシ血清アルブミン(BSA)(Cat #A2153)はSigma-Aldrichから得た。蛍光偏光を、PHERAstarマイクロプレートリーダー(BMG LABTECH GmbH、Ortenberg、Germany)を用いて測定した。
BT-474細胞系でのHER2分解アッセイ
その両方がアポトーシスを抑制し、腫瘍細胞の生存、遺伝子転写、血管形成、細胞増殖、遊走、有糸分裂及び分化を促進する、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ-Akt/プロテインキナーゼB(PI3K-Akt)及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路におけるその固有の関与のため、HER2が、抗癌薬物のための重要な標的として浮かび上がってきている。HER2の分解は、Hsp90を標的とする抗癌治療薬の効能の尺度である。したがって、Hsp90と結合する結合部分を含む本発明のSDC-TRAP分子を、以下のHER2分解アッセイでテストした。
癌細胞系での細胞毒性アッセイ
SDC-TRAP分子の細胞毒性を3つの癌細胞系で測定した。5000細胞/100μL/ウェルのヒト乳癌細胞系BT-474(ATCC #HTB-20)並びにヒト膀胱癌細胞系SW780(ATCC# CRL-2169)及び5000細胞/ウェルのヒト膀胱癌細胞系RT-112を96ウェル平底組織培養プレートに播種し、5%CO2中、37℃で終夜インキュベートした。BT-474及びSW780細胞をDMEM+10%FBS+1%P/S+1.5g/L重炭酸ナトリウム中で培養し;RT-112細胞をEMEM+10%FBS+1%P/S中で培養した。SDC-TRAP-0178を10倍希釈で10μMから10nMに希釈し、10μL/ウェルでプレートに加えた。細胞プレート中のDMSOの最終濃度は0.25%であった。プレートを5%CO2中、37℃で72時間インキュベートした。80μLのCellTiter-Gloを各ウェルに加え、続いて暗所中で15分間、室温でのインキュベーションを行った。細胞をルミネセンスにより測定した。IC50をXLfit(商標)ソフトウェアを用いて計算した。
SDC-TRAP腫瘍サンプルのための組織分布抽出手順
SDC-TRAP分子は、所望の細胞を特異的に標的化する能力を有している。例えば、SDC-TRAP分子を、癌を処置するために、腫瘍及び腫瘍細胞へ標的化することができる。この実施例は、腫瘍サンプルから本発明のSDC-TRAP分子を抽出するためのプロトコルを示す。
マウスにおけるSDC-TRAP-0063組織分布試験
所望の組織を特異的に標的化するSDC-TRAP分子の能力を実証するために、以下の実験を実施した。例示的なSDC-TRAP分子、SDC-TRAP-0063を以下のプロトコルにしたがってマウスに投与し、組織サンプルを回収して組織分布を評価した。
SDC-TRAP-0056及びSDC-TRAP-0052並びにSN-38及びイリノテカンの組織分布を、SDC-TRAP-0063、DP-1及びSN-38について上述したような雌のSCIDマウスで評価した。それぞれの場合、データは、SDC-TRAP分子及びエフェクター部分は腫瘍中では蓄積しそれが持続しているが、血漿では急速に減少していることを示しており、これは、SDC-TRAP分子の効能を実証している。データを以下の表に示す。
SDC-TRAP化合物のための血漿安定性プロトコル
メタノール中のSDC-TRAP-0002の150ng/mL溶液を、内部標準スパイキング溶液を用いて調製した。この溶液を、試験でのすべての血漿サンプルを沈澱させるために使用した。200μLを、ドライアイス上の96ディープウェルプレートにピペットで入れた。DMSO中の10μLの1mMストックを、1.5mLマイクロチューブに加え、次いで990μLの血漿を加えた。サンプルを渦巻き混合させ、次いで50μLの各サンプルを3連で、内部標準液を含む96ウェルプレートに加えた。これを0時間時点サンプルと指定した。250μLの残りの血漿サンプルを、4つ(時間点当たり1つ)の96ディープウェルプレートのそれぞれに加えた。サンプルを、ゆるやかに振とうさせながら、37℃で0.25、0.5及び1時間インキュベートした。各時点の後、各サンプルの1つのプレートを振とう機から取り出し、湿潤氷上に約2分間置いた。50μLの分量の血漿(3連で)を、内部標準液を含むディープウェルプレートに加えた。最終時点のものを抽出した後、96ディープウェルプレートを渦巻き混合させ、次いで2〜8℃で遠心分離にかけた。150μLの上澄みを回収し、25μLの水を加えた。サンプルを混合し、LC-MS/MSで分析した。
マウス血漿中でのSDC-TRAP安定性
マウス血漿中での7つのSDC-TRAPタイプの安定性を以下のようにして測定した。共通ストックからの990μLの分量のマウス血漿を、以下の表で特定される7つのSDC-TRAPサンプルの1つの10μLの1mMストックでスパイクさせた。各サンプルを混合し、それぞれが0、15分間、30分間又は1時間の時点に相当する250μLの分量に分割した。所定の時点で、3×50μLサンプルを、内部標準を含む200μLのメタノールとそれぞれ混合し、ドライアイス上で、すべての時点のサンプルが抽出されるまで保持した。サンプルをまとめて、1500rpmで1.5分間渦巻き混合させ、次いで4400rpm、8℃で10分間遠心分離にかけた。150μLの各上澄みを新しい96ウェルプレートに移し、25μLの水を加え、混合し、次いで各サンプルを、実施例16で説明したようにしてLCMS/MSで分析した。1時間で回収したデータを以下の表に示す。
マウス血漿及び細胞培養培地中におけるSDC-TRAP安定性
マウス血漿及び細胞培養培地中における、様々な結合部分及び特定のエフェクター部分(SN-38/イリノテカン)を有する6つのSDC-TRAP分子の安定性を評価した。マウス血漿サンプルは、実施例16にしたがって調製した。98μLのDMEM+10%FBS+1%P/S+1.5g/L重炭酸ナトリウム細胞培養培地を2μLのDMSOと混合し、0、1、2及び18時間の時点当たり250μLで96ウェルプレートに等分に入れた。血漿サンプルを150rpmで所定時間混合し、実施例16にしたがって分析用に抽出し、処理した。
ボリノスタットを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0117
N1-((4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)オキシ)-N8-フェニルオクタンジアミド
N1-((4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)オキシ)-N8-フェニルオクタンジアミド
5-FUを含むSDC-TRAP
例示的な合成プロトコル:
SDC-TRAP-0051
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-メチルプロパンアミド
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパンアミド
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4- ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-メチルプロパンアミド
1-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)尿素
2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)カルバメート
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-2-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)アセトアミド
1-(2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
アビラテロンを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0150
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-ジメチル-17-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-ジメチル-17-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)カルバメート
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-ジメチル-17-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート
ベンダムスチンを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0211
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルベンゾイル)イソインドリン-5-イル)ブタンアミド
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルブタンアミド
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N-メチルブタンアミド
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン
クリゾチニブを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0134調製:(R)-4-(4-((4-(4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
(R)-4-(4-((2-(4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-y)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
(R)-(4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ドキソルビシンを含むSDC-TRAP
合成例:
SDC-TRAP-0198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.04 (s, 1H), 13.28 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 2H), 4.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 4H), 2.82 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.85 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (s, 4H), 1.41 -1.26 (m, 3H), 1.16 - 0.98 (m, 8H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESMS C60H69N7O16の計算値: 1143.48; 実測値: 1144.2 (M+H)+。
(E)-N'-(1-((2S,4S)-4-(((2R,4S,5S,6S)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-イル)-2-ヒドロキシエチリデン)-3-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)プロパンヒドラジド;
ESMS C49H51N7O14の計算値: 961.35; 実測値: 962.2 (M+H)+。
レナリドミドを含むSDC-TRAP
合成例:
1-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-1-メチル尿素
4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェネチル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ブタンアミド
3-(2-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド)プロピル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
2-(2-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド)エチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
2-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N-メチルベンズアミド)エチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
3-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N-メチルベンズアミド)プロピル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
2-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
3-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)プロピル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)カルバモイル) フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((4-((2S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド:
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((2S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(4-((2S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
(1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
(1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
(1-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル(2-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-2,6-ジメチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(4mL)中のレナリドミド(0.2g、0.77mmol)の溶液に5-クロロピラジン-2-カルボン酸(0.15g、0.95mmol)、HATU(0.29g、0.77mmol)及びDIPEA(0.27mL、1.54mmol)を加えた。反応物を室温で1hr撹拌し、次いでこれを飽和NH4Cl(5mL)でクエンチした。反応物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけて5-クロロ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(0.1g、33%)を得た。
4-((((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4-((((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルフェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4-((((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルフェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)グルタルアミド
N1-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルグルタルアミド
2-(3-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-メチルウレイド)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルスクシンアミド
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-5-オキソペンタンアミド
4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
ESMS C37H39N7O7の計算値: 693.29; 実測値: 694.2 (M+H)+。
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-1-(4-(3-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-4-メトキシフェニル)-5-(イソプロピルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルグルタルアミド
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)フェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-2,6-ジメチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-フルオロベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジメチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-(4-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジメチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
4-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-イル)メチル)-2,6-ジメトキシフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
ペメトレキセド断片を含むSDC-TRAP
SDC-TRAPの合成例:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H); 10.61(s, 1H); 10.14(s,1H); 9.51 (s, 1H); 9.47 (s, 1H); 7.59-7.45 (m, 2H); 7.28-6.96 (m, 5H); 6.72 (m, 2H); 6.47(s,1H); 6.32 (s, 1H); 6.24 (s, 1H); 6.00( bs, 2H); 4.46-4.28 (m, 2H);3.75-3.49(m,2H); 2.96 -2.80(m, 5H); 2.61(s, 3H); 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ESMS C37H37N9O5の計算値: 687.29; 実測値: 688.2 (M+H)+。
4-(2-(2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)ベンズアミド
2-アミノ-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
2-アミノ-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
2-アミノ-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
2-アミノ-5-(4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
2-アミノ-5-(4-(4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
2-アミノ-5-(4-(4-((4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
2-アミノ-5-(4-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
SN-38を含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0011
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-((4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロピル)(メチル)カルバメート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロピル)(メチル)カルバメート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェネチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-((4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェネチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェネチル)ピペリジン-1-イル)アセテート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)アセテート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)(メチル)カルバメート
(S)-(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 32.2, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.7, 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 17.6, 8.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 4H), 1.88 (七重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.78 (m, 9H)。
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N-メチルアセトアミド
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバメート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバメート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-((4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
9-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N,1-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)アセトアミド
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)ブタノエート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-4-((2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)アミノ)-4-オキソブタノエート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタノエート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタノエート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセテート
9-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
9-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(3-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
9-(3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)アセテート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
9-アセトキシ-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(2-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル3-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)プロパノエート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)-N-メチルベンズアミド)プロパノエート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
4-(((4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イルアセテート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(3-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)アセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルボネート
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)カルボネート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)(エチル)カルバメート
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(1-((4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
フルベストラントを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0148
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
トポテカンを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0159
10-((ジメチルアミノ)メチル)-4-エチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキシレート
VDA(血管破壊剤)を含むSDC-TRAP
2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)フェニル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)フェニル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(4-((1-((2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド ESMS (C55H53N7O11)の計算値: 987.4; 実測値: 988.3 (M+H)。
(Z)-2-メトキシ-5-(3,4,5-トリメトキシスチリル)フェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)尿素
SDC-TRAP-0232
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(5-スルファモイルペンチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
SDC-TRAP-0232の合成を、以下のスキームに概要を示す。最終アミドカップリングは、還流ジオキサン中で触媒としてホウ酸を用いて実施した。INT-2の合成は別の文献に記載されている。
SDC-TRAP-233
SDC-TRAP-0233
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
SDC-TRAP-0233を、標準的なアミドカップリング条件を用いて対応するHSP90阻害剤から合成した。
SDC-TRAP-234
SDC-TRAP-0234
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-6-(5-((3aR,4R,6aS)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド
SDC-TRAP-0234を、対応するHSP90阻害剤から出発し、Boc保護されたアミノヘキサン酸のカップリングによって合成した。次いで脱保護し、さらに標準的なカップリング条件を用いたビオチンのカップリングにより所望生成物を得た。
慢性気管支炎及び喘息の防止及び処置のためのSDC-TRAPの特定及び使用
慢性気管支炎は、肺の気管支の慢性炎症である。これは一般に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の2つの形態の一方であると考えられ、他方は肺気腫である。これは、連続して2年間、少なくとも年に3カ月間唾液(痰)や粘液をもたらす持続性の咳として臨床的に定義されている。
皮膚癌及び日光性角化症の防止及び処置のためのSDC-TRAPの特定及び使用
皮膚癌(新生物)は、それらが発生してくる皮膚細胞の種類にちなんで呼ばれる。皮膚癌には、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、悪性黒色腫及びボーエン病が含まれる。日光性角化症は、常にではないが、扁平上皮細胞癌腫の前駆型である。
SDC-TRAP分子の透過性の測定
本発明のSDC-TRAP分子が細胞中へ進入する能力をテストするために、人工膜透過性アッセイ(「PAMPA」)を用いた。PAMPAは、受動輸送機序によって細胞に進入する薬物についてインビボでの薬物透過性を予測するための有用なツールである。本発明のSDC-TRAP分子が細胞へ透過する能力を測定するために、PAMPAアッセイと一緒にLC/MSを使用した。
透過性(cm/sの単位で):
CD(t)=時間tでのドナーウェル中の化合物濃度(mM)
CA(t)=時間tでのアクセプターウェル中の化合物濃度(mM)
VD=ドナーウェル容積=0.3mL
VA=アクセプターウェル容積=0.2mL
A=フィルター面積=0.3cm2
t=インキュベーション時間=18000s(5h)
以下の表に示すデータについて、上記式の濃度の代わりにピーク面積を用いた。
本発明は以下の実施形態を包含する。
[1] 結合部分及びエフェクター部分を含む結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)。
[2] 前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、1に記載のSDC-TRAP。
[3] 前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、2に記載のSDC-TRAP。
[4] 前記シャペロニンがHsp90である、3に記載のSDC-TRAP。
[5] 前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、4に記載のSDC-TRAP。
[6] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、5に記載のSDC-TRAP。
[7] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、6に記載のSDC-TRAP。
[8] 前記エフェクター部分が画像化部分である、1に記載のSDC-TRAP。
[9] 前記エフェクター部分が治療部分である、1に記載のSDC-TRAP。
[10] 前記治療部分が細胞毒性部分である、9に記載のSDC-TRAP。
[11] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、10に記載のSDC-TRAP。
[12] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、10に記載のSDC-TRAP。
[13] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、12に記載のSDC-TRAP。
[14] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、5に記載のSDC-TRAP。
[15] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、14に記載のSDC-TRAP。
[16] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、14に記載のSDC-TRAP。
[17] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、14に記載のSDC-TRAP。
[18] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、14に記載のSDC-TRAP。
[19] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、1に記載のSDC-TRAP。
[20] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、19に記載のSDC-TRAP。
[21] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、20に記載のSDC-TRAP。
[22] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、21に記載のSDC-TRAP。
[23] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、20に記載のSDC-TRAP。
[24] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。
[25] 受動拡散によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。
[26] 前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、25に記載のSDC-TRAP。
[27] 前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、26に記載のSDC-TRAP。
[28] 前記シャペロニンがHsp90である、27に記載のSDC-TRAP。
[29] 前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、28に記載のSDC-TRAP。
[30] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、29に記載のSDC-TRAP。
[31] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、30に記載のSDC-TRAP。
[32] 前記エフェクター部分が画像化部分である、25に記載のSDC-TRAP。
[33] 前記エフェクター部分が治療部分である、25に記載のSDC-TRAP。
[34] 前記治療部分が細胞毒性部分である、33に記載のSDC-TRAP。
[35] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、34に記載のSDC-TRAP。
[36] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、34に記載のSDC-TRAP。
[37] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、36に記載のSDC-TRAP。
[38] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、29に記載のSDC-TRAP。
[39] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、38に記載のSDC-TRAP。
[40] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、38に記載のSDC-TRAP。
[41] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、38に記載のSDC-TRAP。
[42] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、38に記載のSDC-TRAP。
[43] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、26に記載のSDC-TRAP。
[44] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、43に記載のSDC-TRAP。
[45] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、44に記載のSDC-TRAP。
[46] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、45に記載のSDC-TRAP。
[47] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、44に記載のSDC-TRAP。
[48] 能動輸送によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。
[49] 前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、48に記載のSDC-TRAP。
[50] 前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、49に記載のSDC-TRAP。
[51] 前記シャペロニンがHsp90である、50に記載のSDC-TRAP。
[52] 前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、51に記載のSDC-TRAP。
[53] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、52に記載のSDC-TRAP。
[54] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、53に記載のSDC-TRAP。
[55] 前記エフェクター部分が画像化部分である、48に記載のSDC-TRAP。
[56] 前記エフェクター部分が治療部分である、48に記載のSDC-TRAP。
[57] 前記治療部分が細胞毒性部分である、56に記載のSDC-TRAP。
[58] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、57に記載のSDC-TRAP。
[59] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、57に記載のSDC-TRAP。
[60] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、59に記載のSDC-TRAP。
[61] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、52に記載のSDC-TRAP。
[62] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、61に記載のSDC-TRAP。
[63] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、61に記載のSDC-TRAP。
[64] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、61に記載のSDC-TRAP。
[65] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、61に記載のSDC-TRAP。
[66] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、48に記載のSDC-TRAP。
[67] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、66に記載のSDC-TRAP。
[68] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、67に記載のSDC-TRAP。
[69] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、68に記載のSDC-TRAP。
[70] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、67に記載のSDC-TRAP。
[71] 結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記結合部分が800ダルトン未満の分子量を有する、SDC-TRAP。
[72] 前記結合部分が、700ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。 [73] 前記結合部分が、600ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。 [74] 前記結合部分が、500ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。 [75] 前記結合部分が、400ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。 [76] 前記結合部分が、300ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。 [77] 前記結合部分が、200ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。 [78] 前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、71に記載のSDC-TRAP。
[79] 前記結合部分がシャペロニンタンパク質である、78に記載のSDC-TRAP。
[80] 前記シャペロニンがHsp90である、79に記載のSDC-TRAP。
[81] 前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、80に記載のSDC-TRAP。
[82] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、81に記載のSDC-TRAP。
[83] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、82に記載のSDC-TRAP。
[84] 前記エフェクター部分が画像化部分である、71に記載のSDC-TRAP。
[85] 前記エフェクター部分が治療部分である、71に記載のSDC-TRAP。
[86] 前記治療部分が細胞毒性部分である、85に記載のSDC-TRAP。
[87] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、86に記載のSDC-TRAP。
[88] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、86に記載のSDC-TRAP。
[89] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、88に記載のSDC-TRAP。
[90] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、81に記載のSDC-TRAP。
[91] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、90に記載のSDC-TRAP。
[92] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、90に記載のSDC-TRAP。
[93] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、90に記載のSDC-TRAP。
[94] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、90に記載のSDC-TRAP。
[95] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、71に記載のSDC-TRAP。
[96] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、95に記載のSDC-TRAP。
[97] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、96に記載のSDC-TRAP。
[98] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、97に記載のSDC-TRAP。
[99] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、96に記載のSDC-TRAP。
[100] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が800ダルトン未満の分子量を有する、SDC-TRAP。
[101] 前記エフェクター部分が、700ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。
[102] 前記エフェクター部分が、600ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。
[103] 前記エフェクター部分が、500ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。
[104] 前記エフェクター部分が、400ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。
[105] 前記エフェクター部分が、300ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。
[106] 前記エフェクター部分が、200ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。
[107] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、100に記載のSDC-TRAP。
[108] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、107に記載のSDC-TRAP。
[109] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、108に記載のSDC-TRAP。
[110] 前記エフェクター部分が画像化部分である、100に記載のSDC-TRAP。
[111] 前記エフェクター部分が治療部分である、100に記載のSDC-TRAP。
[112] 前記治療部分が細胞毒性部分である、111に記載のSDC-TRAP。
[113] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、112に記載のSDC-TRAP。
[114] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、112に記載のSDC-TRAP。 [115] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、114に記載のSDC-TRAP。
[116] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、107に記載のSDC-TRAP。
[117] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、116に記載のSDC-TRAP。
[118] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、116に記載のSDC-TRAP。
[119] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、116に記載のSDC-TRAP。
[120] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、116に記載のSDC-TRAP。
[121] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、100に記載のSDC-TRAP。
[122] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、121に記載のSDC-TRAP。
[123] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、122に記載のSDC-TRAP。
[124] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、123に記載のSDC-TRAP。
[125] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、122に記載のSDC-TRAP。
[126] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分がおおよそ等しいサイズである、SDC-TRAP。
[127] 前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約50ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。
[128] 前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約100ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。
[129] 前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約200ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。
[130] 前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約300ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。
[131] 前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約400ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。
[132] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、126に記載のSDC-TRAP。
[133] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、132に記載のSDC-TRAP。
[134] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、133に記載のSDC-TRAP。
[135] 前記エフェクター部分が画像化部分である、126に記載のSDC-TRAP。
[136] 前記エフェクター部分が治療部分である、126に記載のSDC-TRAP。
[137] 前記治療部分が細胞毒性部分である、136に記載のSDC-TRAP。
[138] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、137に記載のSDC-TRAP。
[139] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、137に記載のSDC-TRAP。 [140] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、139に記載のSDC-TRAP。
[141] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、132に記載のSDC-TRAP。
[142] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、141に記載のSDC-TRAP。
[143] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、141に記載のSDC-TRAP。
[144] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、141に記載のSDC-TRAP。
[145] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、141に記載のSDC-TRAP。
[146] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、126に記載のSDC-TRAP。
[147] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、146に記載のSDC-TRAP。
[148] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、147に記載のSDC-TRAP。
[149] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、148に記載のSDC-TRAP。
[150] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、147に記載のSDC-TRAP。
[151] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90のN末端ドメインと相互作用する、SDC-TRAP。
[152] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、151に記載のSDC-TRAP。
[153] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、152に記載のSDC-TRAP。
[154] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、153に記載のSDC-TRAP。
[155] 前記エフェクター部分が画像化部分である、151に記載のSDC-TRAP。
[156] 前記エフェクター部分が治療部分である、151に記載のSDC-TRAP。
[157] 前記治療部分が細胞毒性部分である、156に記載のSDC-TRAP。
[158] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、157に記載のSDC-TRAP。
[159] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、157に記載のSDC-TRAP。 [160] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、159に記載のSDC-TRAP。
[161] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、152に記載のSDC-TRAP。
[162] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、161に記載のSDC-TRAP。
[163] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、161に記載のSDC-TRAP。
[164] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、161に記載のSDC-TRAP。
[165] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、161に記載のSDC-TRAP。
[166] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、151に記載のSDC-TRAP。
[167] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、166に記載のSDC-TRAP。
[168] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、167に記載のSDC-TRAP。
[169] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、168に記載のSDC-TRAP。
[170] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、167に記載のSDC-TRAP。
[171] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90のC末端ドメインと相互作用するSDC-TRAP。
[172] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、171に記載のSDC-TRAP。
[173] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、172に記載のSDC-TRAP。
[174] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、173に記載のSDC-TRAP。
[175] 前記エフェクター部分が画像化部分である、171に記載のSDC-TRAP。
[176] 前記エフェクター部分が治療部分である、171に記載のSDC-TRAP。
[177] 前記治療部分が細胞毒性部分である、176に記載のSDC-TRAP。
[178] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、177に記載のSDC-TRAP。
[179] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、177に記載のSDC-TRAP。 [180] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、179に記載のSDC-TRAP。
[181] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、172に記載のSDC-TRAP。
[182] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、181に記載のSDC-TRAP。
[183] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、181に記載のSDC-TRAP。
[184] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、181に記載のSDC-TRAP。
[185] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、181に記載のSDC-TRAP。
[186] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、171に記載のSDC-TRAP。
[187] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、186に記載のSDC-TRAP。
[188] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、187に記載のSDC-TRAP。
[189] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、188に記載のSDC-TRAP。
[190] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、187に記載のSDC-TRAP。
[191] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90の中間ドメインと相互作用する、SDC-TRAP。
[192] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、191に記載のSDC-TRAP。
[193] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、192に記載のSDC-TRAP。
[194] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、193に記載のSDC-TRAP。
[195] 前記エフェクター部分が画像化部分である、191に記載のSDC-TRAP。
[196] 前記エフェクター部分が治療部分である、191に記載のSDC-TRAP。
[197] 前記治療部分が細胞毒性部分である、196に記載のSDC-TRAP。
[198] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、197に記載のSDC-TRAP。
[199] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、197に記載のSDC-TRAP。 [200] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、199に記載のSDC-TRAP。
[201] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、192に記載のSDC-TRAP。
[202] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、201に記載のSDC-TRAP。
[203] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、201に記載のSDC-TRAP。
[204] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、201に記載のSDC-TRAP。
[205] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、201に記載のSDC-TRAP。
[206] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、191に記載のSDC-TRAP。
[207] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、206に記載のSDC-TRAP。
[208] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、207に記載のSDC-TRAP。
[209] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、208に記載のSDC-TRAP。
[210] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、207に記載のSDC-TRAP。
[211] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分が100nM以上のK d を有する、SDC-TRAP。
[212] 前記Hsp90結合部分が150nM以上のK d を有する、211に記載のSDC-TRAP。
[213] 前記Hsp90結合部分が200nM以上のK d を有する、211に記載のSDC-TRAP。
[214] 前記Hsp90結合部分が250nM以上のK d を有する、211に記載のSDC-TRAP。
[215] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、211に記載のSDC-TRAP。
[216] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、215に記載のSDC-TRAP。
[217] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、216に記載のSDC-TRAP。
[218] 前記エフェクター部分が画像化部分である、211に記載のSDC-TRAP。
[219] 前記エフェクター部分が治療部分である、211に記載のSDC-TRAP。
[220] 前記治療部分が細胞毒性部分である、219に記載のSDC-TRAP。
[221] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、220に記載のSDC-TRAP。
[222] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、220に記載のSDC-TRAP。 [223] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、222に記載のSDC-TRAP。
[224] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、215に記載のSDC-TRAP。
[225] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、224に記載のSDC-TRAP。
[226] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、224に記載のSDC-TRAP。
[227] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、224に記載のSDC-TRAP。
[228] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、224に記載のSDC-TRAP。
[229] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、211に記載のSDC-TRAP。
[230] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、229に記載のSDC-TRAP。
[231] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、230に記載のSDC-TRAP。
[232] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、240に記載のSDC-TRAP。
[233] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、229に記載のSDC-TRAP。
[234] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、対象に投与された場合、腫瘍細胞中に、血漿に対して2:1の比で存在するSDC-TRAP。
[235] 対象に投与された場合、5:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。
[236] 対象に投与された場合、10:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。
[237] 対象に投与された場合、50:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。
[238] 対象に投与された場合、100:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。
[239] 対象に投与された場合、250:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。
[240] 対象に投与された場合、500:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。
[241] 対象に投与された場合、1000:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。
[242] 前記比が投与から4時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
[243] 前記比が投与から12時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
[244] 前記比が投与から24時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
[245] 前記比が投与から48時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
[246] 前記比が投与から72時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
[247] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、234に記載のSDC-TRAP。
[248] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、247に記載のSDC-TRAP。
[249] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、248に記載のSDC-TRAP。
[250] 前記エフェクター部分が画像化部分である、234に記載のSDC-TRAP。
[251] 前記エフェクター部分が治療部分である、234に記載のSDC-TRAP。
[252] 前記治療部分が細胞毒性部分である、251に記載のSDC-TRAP。
[253] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、252に記載のSDC-TRAP。
[254] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、252に記載のSDC-TRAP。 [255] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、254に記載のSDC-TRAP。
[256] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、247に記載のSDC-TRAP。
[257] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、256に記載のSDC-TRAP。
[258] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、256に記載のSDC-TRAP。
[259] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、256に記載のSDC-TRAP。
[260] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、256に記載のSDC-TRAP。
[261] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、234に記載のSDC-TRAP。
[262] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、261に記載のSDC-TRAP。
[263] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、262に記載のSDC-TRAP。
[264] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、263に記載のSDC-TRAP。
[265] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、262に記載のSDC-TRAP。
[266] 少なくとも24時間癌細胞中に存在する、Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。
[267] 少なくとも48時間癌細胞中に存在する、266に記載のSDC-TRAP。
[268] 少なくとも72時間癌細胞中に存在する、266に記載のSDC-TRAP。
[269] 少なくとも96時間癌細胞中に存在する、266に記載のSDC-TRAP。
[270] 少なくとも120時間癌細胞中に存在する、266に記載のSDC-TRAP。
[271] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、266に記載のSDC-TRAP。
[272] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、271に記載のSDC-TRAP。
[273] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、272に記載のSDC-TRAP。
[274] 前記エフェクター部分が画像化部分である、266に記載のSDC-TRAP。
[275] 前記エフェクター部分が治療部分である、266に記載のSDC-TRAP。
[276] 前記治療部分が細胞毒性部分である、275に記載のSDC-TRAP。
[277] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、276に記載のSDC-TRAP。
[278] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、276に記載のSDC-TRAP。 [279] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、278に記載のSDC-TRAP。
[280] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、266に記載のSDC-TRAP。
[281] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、280に記載のSDC-TRAP。
[282] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、280に記載のSDC-TRAP。
[283] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、280に記載のSDC-TRAP。
[284] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、280に記載のSDC-TRAP。
[285] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、266に記載のSDC-TRAP。
[286] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、285に記載のSDC-TRAP。
[287] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、286に記載のSDC-TRAP。
[288] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、287に記載のSDC-TRAP。
[289] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、286に記載のSDC-TRAP。
[290] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が少なくとも6時間の期間にわたって放出される、SDC-TRAP。
[291] 前記エフェクター部分が少なくとも12時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。
[292] 前記エフェクター部分が少なくとも24時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。
[293] 前記エフェクター部分が少なくとも48時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。
[294] 前記エフェクター部分が少なくとも72時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。
[295] 前記エフェクター部分が少なくとも96時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。
[296] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、290に記載のSDC-TRAP。
[297] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、296に記載のSDC-TRAP。
[298] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、297に記載のSDC-TRAP。
[299] 前記エフェクター部分が画像化部分である、290に記載のSDC-TRAP。
[300] 前記エフェクター部分が治療部分である、290に記載のSDC-TRAP。
[301] 前記治療部分が細胞毒性部分である、300に記載のSDC-TRAP。
[302] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、301に記載のSDC-TRAP。
[303] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、301に記載のSDC-TRAP。 [304] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、303に記載のSDC-TRAP。
[305] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、296に記載のSDC-TRAP。
[306] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、305に記載のSDC-TRAP。
[307] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、305に記載のSDC-TRAP。
[308] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、305に記載のSDC-TRAP。
[309] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、305に記載のSDC-TRAP。
[310] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、290に記載のSDC-TRAP。
[311] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、310に記載のSDC-TRAP。
[312] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、311に記載のSDC-TRAP。
[313] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、312に記載のSDC-TRAP。
[314] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、311に記載のSDC-TRAP。
[315] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が、癌細胞の内部で選択的に放出される、SDC-TRAP。
[316] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、315に記載のSDC-TRAP。
[317] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、316に記載のSDC-TRAP。
[318] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、317に記載のSDC-TRAP。
[319] 前記エフェクター部分が画像化部分である、315に記載のSDC-TRAP。
[320] 前記エフェクター部分が治療部分である、315に記載のSDC-TRAP。
[321] 前記治療部分が細胞毒性部分である、320に記載のSDC-TRAP。
[322] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、321に記載のSDC-TRAP。
[323] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、321に記載のSDC-TRAP。 [324] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、323に記載のSDC-TRAP。
[325] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、316に記載のSDC-TRAP。
[326] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、325に記載のSDC-TRAP。
[327] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、325に記載のSDC-TRAP。
[328] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、325に記載のSDC-TRAP。
[329] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、325に記載のSDC-TRAP。
[330] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、315に記載のSDC-TRAP。
[331] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、330に記載のSDC-TRAP。
[332] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、331に記載のSDC-TRAP。
[333] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、332に記載のSDC-TRAP。
[334] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、331に記載のSDC-TRAP。
[335] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、毒性である、又は他の点で対象への投与に不適であるエフェクター部分の使用を可能にするSDC-TRAP。
[336] 前記エフェクター部分が、望ましくない毒性のために、対象への投与に不適である、335に記載のSDC-TRAP。
[337] 前記エフェクター部分が、望ましくない標的化又は標的化の欠如のために、対象への投与に不適である、335に記載のSDC-TRAP。
[338] 前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、335に記載のSDC-TRAP。
[339] 前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、338に記載のSDC-TRAP。
[340] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、339に記載のSDC-TRAP。
[341] 前記エフェクター部分が画像化部分である、335に記載のSDC-TRAP。
[342] 前記エフェクター部分が治療部分である、335に記載のSDC-TRAP。
[343] 前記治療部分が細胞毒性部分である、342に記載のSDC-TRAP。
[344] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、343に記載のSDC-TRAP。
[345] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、338に記載のSDC-TRAP。
[346] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、345に記載のSDC-TRAP。
[347] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、345に記載のSDC-TRAP。
[348] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、345に記載のSDC-TRAP。
[349] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、345に記載のSDC-TRAP。
[350] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、335に記載のSDC-TRAP。
[351] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、350に記載のSDC-TRAP。
[352] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、351に記載のSDC-TRAP。
[353] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、352に記載のSDC-TRAP。
[354] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、351に記載のSDC-TRAP。
[355] Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分が、単独で投与した場合、治療剤としての効果がないHsp90阻害剤であるSDC-TRAP。
[356] 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、335に記載のSDC-TRAP。
[357] 前記エフェクター部分が画像化部分である、355に記載のSDC-TRAP。
[358] 前記エフェクター部分が治療部分である、355に記載のSDC-TRAP。
[359] 前記治療部分が細胞毒性部分である、358に記載のSDC-TRAP。
[360] 前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、359に記載のSDC-TRAP。
[361] 前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、359に記載のSDC-TRAP。 [362] 前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、361に記載のSDC-TRAP。
[363] 前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、355に記載のSDC-TRAP。
[364] 前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、363に記載のSDC-TRAP。
[365] 前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、363に記載のSDC-TRAP。
[366] 前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、363に記載のSDC-TRAP。
[367] 前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、363に記載のSDC-TRAP。
[368] 前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、355に記載のSDC-TRAP。
[369] 前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、368に記載のSDC-TRAP。
[370] 前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、369に記載のSDC-TRAP。
[371] 前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、370に記載のSDC-TRAP。
[372] 前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、369に記載のSDC-TRAP。
[373] 治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAP及び少なくとも1つの医薬賦形剤を含む医薬組成物。
[374] 前記SDC-TRAPが、1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、373に記載の医薬組成物。
[375] それを必要とする対象を処置するための方法であって、治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を処置するステップを含む方法。
[376] 前記SDC-TRAPが、1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、375に記載の方法。
[377] 前記投与により、前記SDC-TRAPが腫瘍細胞中に、血漿に対して少なくとも約2:1の比で存在する、375に記載の方法。
[378] 前記投与により、前記SDC-TRAPが5:1の比で存在する、377に記載の方法。
[379] 前記投与により、前記SDC-TRAPが10:1の比で存在する、377に記載の方法。
[380] 前記投与により、前記SDC-TRAPが50:1の比で存在する、377に記載の方法。
[381] 前記投与により、前記SDC-TRAPが100:1の比で存在する、377に記載の方法。
[382] 前記投与により、前記SDC-TRAPが250:1の比で存在する、377に記載の方法。
[383] 前記投与により、前記SDC-TRAPが500:1の比で存在する、377に記載の方法。
[384] 前記投与により、前記SDC-TRAPが1000:1の比で存在する、377に記載の方法。
[385] 前記比が投与から4時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。
[386] 前記比が投与から12時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。
[387] 前記比が投与から24時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。
[388] 前記比が投与から48時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。
[389] 前記比が投与から72時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。
[390] 前記SDC-TRAPが少なくとも24時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。 [391] 前記SDC-TRAPが少なくとも48時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。 [392] 前記SDC-TRAPが少なくとも72時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。 [393] 前記SDC-TRAPが少なくとも96時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。 [394] 前記SDC-TRAPが少なくとも120時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。
[395] それを必要とする対象を処置するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を処置するための取扱説明書を含むキット。
[396] 前記取扱説明書が、375〜394のいずれか一項に記載の方法を提供する、395に記載のキット。
[397] 対象を画像化、診断及び/又は選択するための方法であって、有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を画像化、診断及び/又は選択するステップを含む方法。
[398] 前記SDC-TRAPが、1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、397に記載の方法。
[399] 前記投与により、前記SDC-TRAPが腫瘍細胞中に、血漿に対して少なくとも約2:1の比で存在する、397に記載の方法。
[400] 前記投与により、前記SDC-TRAPが5:1の比で存在する、399に記載の方法。
[401] 前記投与により、前記SDC-TRAPが10:1の比で存在する、399に記載の方法。
[402] 前記投与により、前記SDC-TRAPが50:1の比で存在する、399に記載の方法。
[403] 前記投与により、前記SDC-TRAPが100:1の比で存在する、399に記載の方法。
[404] 前記投与により、前記SDC-TRAPが250:1の比で存在する、399に記載の方法。
[405] 前記投与により、前記SDC-TRAPが500:1の比で存在する、399に記載の方法。
[406] 前記投与により、前記SDC-TRAPが1000:1の比で存在する、399に記載の方法。
[407] 前記比が投与から4時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。
[408] 前記比が投与から12時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。
[409] 前記比が投与から24時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。
[410] 前記比が投与から48時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。
[411] 前記比が投与から72時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。
[412] 前記SDC-TRAPが少なくとも24時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。 [413] 前記SDC-TRAPが少なくとも48時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。 [414] 前記SDC-TRAPが少なくとも72時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。 [415] 前記SDC-TRAPが少なくとも96時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。 [416] 前記SDC-TRAPが少なくとも120時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。
[417] 対象を画像化、診断及び/又は選択するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を画像化、診断及び/又は選択するための取扱説明書を含むキット。
[418] 前記取扱説明書が、397〜416のいずれか一項に記載の方法を提供する、417に記載のキット。
Claims (7)
- 前記結合部分-エフェクター部分コンジュゲート(SDC-TRAP)の分子量が約1600ダルトン未満、約1200ダルトン未満、約800ダルトン未満、約600ダルトン未満、約400ダルトン未満、または約300ダルトン未満である、請求項1に記載の結合部分-エフェクター部分コンジュゲート(SDC-TRAP)。
- 治療に有効な量の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1つの結合部分-エフェクター部分コンジュゲート(SDC-TRAP)またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 腫瘍治療用の医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1つのSDC-TRAPまたはその塩の使用。
- 前記腫瘍治療が腫瘍容積を低減するためのものである、請求項5に記載の使用。
- 前記腫瘍が直腸結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、肉腫又は膵臓癌である、請求項5又は6に記載の使用。
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