JPWO2008108386A1 - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
Hsp90は分子量約90kDaのHspの総称であり、真核生物のHsp90ファミリーとして、Hsp90α、Hsp90β、Grp94、Hsp72/TRAP1等が同定されている。以下、これらHsp90ファミリーに属するHspを総称してHsp90と呼ぶ。
17-AAGは、ホジキンリンパ種由来細胞株に対して、Cdk、PLKの消失を誘導し、細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するが、17-AAGは、アポトーシス抑制蛋白質AktやFLIPの消失を誘導することから、アポトーシス誘導剤[抗TRAILレセプターアゴニスト抗体(HTG-ETR1またはHTG-ETR2)]またはドキソルビシンと併用すると、これらの効果を増強することが報告されている[Clin. Cancer Res.、第12巻、584-590頁(2006年)]。
ヒト白血病由来の細胞株に対するin vitroでの17-AAGと亜砒酸(arsenic trioxide)の併用は、17-AAGがアポトーシス抑制作用を持つAktの分解を促進するため、亜砒酸の抗腫瘍活性を増強することが報告されている。また、急性骨髄性白血病または慢性リンパ性白血病患者由来の初代培養細胞を用いた検討でも同様の結果が報告されている[Leukemia、第20巻、610-619頁(2006年)]。
ヒトの固形癌由来の細胞株に対して、in vitroで17-DMAGを処理後、放射線照射をすると、17-DMAGが放射感受性を弱める蛋白質の分解を誘導することから、放射線照射の効果が高められることが報告されている。また、DU-145皮下移植モデルにおいて、17-AAG投与後、放射線照射すると、その抗腫瘍活性が増強されることが報告されている[Clin. Cancer Res. 、第10巻、8077-8084頁(2004年)]。
乳癌細胞株を用いた皮下移植モデルの抗腫瘍試験において、17-AAGとパクリタキセルを同時投与すると、17-AAGがパクリタキセルの抗腫瘍活性を増強することが報告されている[Cancer Res.、第63巻、2139-2144頁(2003年)]。
ヒト前立腺癌由来の細胞株に対するin vitroでのsurvivin siRNA処理後の17-AAGの連続併用は、細胞増殖阻害やアポトーシス誘導活性を増強することが報告されている[Mol. Cancer Thr.、第5巻、179-186頁(2006年)]。
ヒト乳癌由来の細胞株に対して、in vitroでボルテゾミブとゲルダナマイシンを併用すると、おのおの単剤の処理よりも強い増殖阻害活性を示すことが報告されている[Mol. Cancer Ther.、第3巻、551-566頁(2004年)]。
(1)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。
(2)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを併用して投与するための医薬組成物。
(3)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは逐次的に投与するための医薬組成物。
(4)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(I)
R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR7R8(式中、R7及びR8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)またはNR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記R7及びR8と同義である)を表し、
R2は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R3及びR5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4は水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すが、ただし、
(i)R3及びR5がメチルであり、かつR4及びR6が水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nR1がメトキシカルボニルメチルであるとき、
R2は2,4,6-トリメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニル、3-シアノ-2,4,6-トリメトキシフェニル、5-シアノ-2-エトキシ-4,6-ジメトキシ-3-ニトロフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、2-クロロ-6-メトキシフェニル及び2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニルから選ばれる基ではなく、
(b)-(CH2)nR1がエトキシカルボニルメチルであるとき、
R2は2,4,6-トリメトキシ-3-メトキシカルボニルフェニルではなく、
(c)-(CH2)nR1がN,N-ジメチルアミノメチルであるとき、
R2はフェニルではなく、
(ii)R3、R4、R5及びR6が水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nR1が2-(アセトキシメチル)ヘプチル、3-オキソペンチルまたはペンチルであるとき、
R2は6-ヒドロキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニルではなく、
(b)-(CH2)nR1が3-オキソペンチルであるとき、
R2は3-ベンジルオキシカルボニル-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニル及び3-カルボキシ-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(c)-(CH2)nR1がn-プロピルであるとき、
R2は2,4-ジヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-2-オキソピラン-6-イル)メチル]フェニルではなく、
(iii)R3及びR4が水素原子であり、R5がメチルであり、かつR6がメトキシカルボニルであり、かつ-(CH2)nR1がペンチルであるとき、
R2は、6-[2-(アセトキシメチル)ヘプチル]-2,4-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシ-6-ペンチルフェニル及び2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルから選ばれる基ではなく、
(iv)R3及びR5がベンジルであり、R4及びR6が水素原子であり、かつ-(CH2)nR1が3-オキソペンチルであるとき、
R2は6-ベンジルオキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニル及び6-ベンジルオキシ-3-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(v)R3がベンジルであり、R4が水素原子であり、R5がメチルであり、-(CH2)nR1がペンチルであり、かつR6がメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2は2,4-ジ(ベンジルオキシ)-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vi)R3及びR4が水素原子であり、R5がメチルであり、-(CH2)nR1がペンチルであり、かつR6がカルボキシまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2は2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vii)R3、R4及びR6が水素原子であり、R5がn-プロピルであり、かつ-(CH2)nR1が5-(1,1-ジメチルプロピル)-4-(2-ヒドロベンゾトリアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシフェニルメチルであるとき、
R2はフェニルではない]で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基、1〜3の置換基で置換されたアリールまたはアリールである前記(4)記載の医薬組成物。
(6)R2が1〜3の置換基で置換されたアリールまたはアリールである前記(4)記載の医薬組成物。
(7)R2が1〜3の置換基で置換されたフェニルまたはフェニルである前記(4)記載の医薬組成物。
(8)R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記(4)記載の医薬組成物。
(9)R3及びR5が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである前記(4)〜(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(10)R3、R4及びR5が水素原子である前記(4)〜(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(11)R1がCONR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である前記(4)〜(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(12)R1がCONR7aR8a(式中、R7a及びR8aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す)である前記(4)〜(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(13)R1がCONR7bR8b(式中、R7b及びR8bは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)である前記(4)〜(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(14)R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記(4)〜(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(15)R6が水素原子、低級アルキル、ハロゲンまたはアリールである前記(4)〜(14)のいずれかに記載の医薬組成物。
(16)R6が低級アルキルである前記(4)〜(14)のいずれかに記載の医薬組成物。
(17)R6がエチルである前記(4)〜(14)のいずれかに記載の医薬組成物。
(18)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(IA)
R1Aは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)またはNR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記と同義である)を表し、
R2Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
R3A及びR5Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4A及びR6Aは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す]で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(19)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(II)
R11は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR17R18(式中、R17及びR18は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR17とR18が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)、NR19R20[式中、R19及びR20は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたはCONR21R22(式中、R21及びR22はそれぞれ前記R17及びR18と同義である)を表すか、またはR19とR20が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]またはOR23(式中、R23は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す)を表し、
R12は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基(ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く)を表し、
R13及びR15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R14及びR16は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基(ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す}で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(20)R11が水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、CONR17R18(式中、R17及びR18はそれぞれ前記と同義である)またはNR19R20(式中、R19及びR20はそれぞれ前記と同義である)である前記(19)記載の医薬組成物。
(21)R11が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR17R18(式中、R17及びR18はそれぞれ前記と同義である)またはNR19R20(式中、R19及びR20はそれぞれ前記と同義である)である前記(19)記載の医薬組成物。
(22)R12が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記(19)〜(21)のいずれかに記載の医薬組成物。
(23)R12が置換もしくは非置換のアリールである前記(19)〜(21)のいずれかに記載の医薬組成物。
(24)R12が置換もしくは非置換のフェニルである前記(19)〜(21)のいずれかに記載の医薬組成物。
(25)R12が置換もしくは非置換のフリルである前記(19)〜(21)のいずれかに記載の医薬組成物。
(26)R14が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである前記(19)〜(25)のいずれかに記載の医薬組成物。
(27)R13及びR15が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の複素環カルボニルである前記(19)〜(26)のいずれかに記載の医薬組成物。
(28)R13、R14及びR15が水素原子である前記(19)〜(25)のいずれかに記載の医薬組成物。
(29)対象疾患が癌である前記(1)〜(28)のいずれかに記載の医薬組成物。
(30)癌が、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記(29)記載の医薬組成物。
(31)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(29)記載の医薬組成物。
(32)癌が急性骨髄性白血病である前記(29)記載の医薬組成物。
(33)癌が多発性骨髄腫である前記(29)記載の医薬組成物。
(34)癌が固形癌である前記(29)記載の医薬組成物。
(35)固形癌が乳癌である前記(34)記載の医薬組成物。
(36)固形癌が肺癌である前記(34)記載の医薬組成物。
(37)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与するための化合物が、蛋白質または低分子化合物である前記(3)〜(36)のいずれかに記載の医薬組成物。
(38)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせるための化合物が蛋白質であって、該蛋白質が抗体である前記(37)記載の医薬組成物。
(39)抗体が抗ErbB2抗体である前記(38)記載の医薬組成物。
(40)抗体がトラスツズマブである前記(38)記載の医薬組成物。
(41)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせるための化合物が低分子化合物であって、該低分子化合物が化学療法剤または分子標的薬である前記(37)記載の医薬組成物。
(42)低分子化合物が化学療法剤であって、該化学療法剤がメルファランまたはパクリタキセルである前記(41)記載の医薬組成物。
(43)低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がキナーゼ阻害剤である前記(41)記載の医薬組成物。
(44)キナーゼ阻害剤がゲフィチニブである前記(43)記載の医薬組成物。
(45)キナーゼ阻害剤がフムス様チロシンキナーゼ3(Flt-3)阻害剤である前記(43)記載の医薬組成物。
(46)キナーゼ阻害剤がオーロラ(Aurora)阻害剤、Abelsonキナーゼ(Ablキナーゼ)阻害剤、血管内皮増殖因子受容体(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体(Platelet derived growth factor receptor, PDGFR)阻害剤またはエフリン(Ephrin)阻害剤である前記(43)記載の医薬組成物。
(47)低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がプロテアソーム阻害剤である前記(41)記載の医薬組成物。
(48)プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである前記(47)記載の医薬組成物。
(49)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは時間をおいて別々に投与する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
(50)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(I)
(51)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(IA)
(52)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(II)
(53)抗癌剤の製造のための、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤、及び少なくとも1つの化合物の使用。
(54)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(I)
(55)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(IA)
(56)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(II)
(57)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤を含有する第1成分と、抗腫瘍剤を含有する第2成分を有することを特徴とするキット。
(58)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が前記(4)〜(18)のいずれかに記載のベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記(57)記載のキット。
(59)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が前記(19)〜(28)のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記(57)記載のキット。
(60)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物を有効成分とする、同時にまたは逐次的に投与するための抗腫瘍剤。
(61)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が前記(4)〜(18)のいずれかに記載のベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記(60)記載の抗腫瘍剤。
(62)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が前記(19)〜(28)のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記(60)記載の抗腫瘍剤。
(63)Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤を投与する前または投与した後に、放射線を照射する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
式(I)、(IA)及び(II)の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜8のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノカルボニルにおける2個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数2〜8のアルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数7〜15のアラルキルが挙げられ、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換低級アルキルアミノカルボニル、置換低級アルキルスルホニル、置換低級アルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基(A)としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等が挙げられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。ここでハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノは、それぞれ前記と同義である。置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられ、該ハロゲンは前記と同義である。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、1-(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、1-メチル-1-(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノアルキル、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノメチル、1-[N-(低級アルコキシカルボニル)アミノ]エチル、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル及びジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル及びジ低級アルキルカルバモイルにおける2個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
また、ここで示した低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノアルキル、ジ低級アルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、ピペリジノアルキル、ピロリジノアルキル及びモルホリノアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を1つ除いたものと同義である。
化合物(I)、(IA)及び(II)、またはそれらのプロドラッグの薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
Hsp90ファミリー蛋白質としては、例えばHsp90α蛋白質、Hsp90β蛋白質、grp94、hsp75/TRAP1等が挙げられる。
Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質は、Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質であればいずれでもよいが、例えばEGFR、Erb-B2、Bcr-Abl、src、raf-1、AKT、Flt-3、PLK、Wee1、FAK、cMET、hTERT、HIF1-α、変異p53、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体等が挙げられる[エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー(Expert Opinion on Biological Therapy)、2002年、第2巻、p.3-24]。
蛋白質医薬品の例としては、例えばサイトカイン、抗体等が挙げられる。
サイトカインとしては、例えばインターロイキン-2(IL-2)、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、G-CSF、TNF-α、IL-1β等が挙げられる。
ホルモン療法剤としては、例えば抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アンドロゲン製剤、エストロゲン製剤、LH-RH作動薬(化学的去勢薬)、プロゲスチン、アロマターゼ阻害剤、ステロイドサルファターゼ阻害剤等が挙げられる。
DNA作用薬の例としては、例えばクロラムブシル(chlorambucil)、シクロフォスファミド(cyclophosphamide)、メルファラン(melpharan)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、ダカルバジン(DTIC)[dacarbazine (DTIC)]、オキザロプラチン(oxaloplatin)、ブレオマイシン(bleomycin)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)[doxorubicin (adriamycin)]、ドキソルビシンリポ(ドキシル)[doxorubicin lipo (doxil)]、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシン(mitomycin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、エトポシド(etoposide)、カンプトテシン(camptothecin)、CPT-11,10-ヒドロキシ-7-エチル-カンプトテシン(SN38)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、5-アザシチジン(5-azacytidine)、デシタビン(decitabine)等が挙げられる。
R26は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR29aR29b(式中、R29a及びR29bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR29a及びR29bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)またはNR30aR30b(式中、R30a及びR30bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す)を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、式(IIIb)
R38は-NR45aR45b(式中、R45a及びR45bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性アリール、置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR45a及びR45bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ただし、R45aまたはR45bの一方が水素原子であるとき、R45aまたはR45bの他方は置換もしくは非置換のピラゾール-3-イル及び置換もしくは非置換の1,2,4-トリアゾール-3-イルではない)または-OR46(式中、R46は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す)を表し、
R39は-NR47aR47b{式中、R47a及びR47bは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、以下の置換基群Dより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル[置換基群D:ハロゲン、アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、N-アリール-N-低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、モノまたはジ(アリールスルホニル)アミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノイル、以下の置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルカノイル(置換基群c:ハロゲン及びヒドロキシ)、低級アルコキシ、前記置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルコキシ、アリールオキシ、前記置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリールオキシ、アラルキルオキシ及び前記置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアラルキルオキシ]、低級シクロアルキル、前記置換基群Dより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性アリールまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR47a及びR47bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を形成する。ただし、R47a及びR47bは同時に水素原子にはならない}、-NR48CR49aR49b-Ar{式中、R48は水素原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し、R49a及びR49bは同一または異なって水素原子、低級アルキル、以下の置換基群dより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルキル(置換基群d:ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル)、低級シクロアルキルまたは前記置換基群dより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級シクロアルキルを表し、Arはアリール、以下の置換基群Eより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリール[置換基群E:ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、アミノスルホニル、低級アルキル、前記置換基群dより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基群dより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、脂環式複素環アルキルオキシ及びアルキレンジオキシ]、芳香族複素環基または前記置換基群Eより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された芳香族複素環基を表す}または-NR48CR49aR49bCR50aR50b-Ar(式中、R48、R49a、R49b及びArはそれぞれ前記と同義であり、R50a及びR50bはそれぞれ前記R49a及びR49bと同義である)を表す〕で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、式(V)
R51は
R52は水素原子または
R53は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、-NR57aR57b[式中、R57a及びR57bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは-C(=O)-R58(式中、R58は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す)を表す]または
(i)ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
(ii-a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。
(iii)低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及びアラルキルのアルキレン部分は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル(ii-a)から水素原子を1つ除いたものと同義である。
(iv)低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。
(v)低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。
(vi)アリール、アラルキル、アロイル、アロイルアミノ及びアリールスルホニルにおけるアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
(vii)低級アルカノイルとしては、例えば炭素原子数1から8の直鎖、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
(viii)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
(ix)隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(x)ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は、前記芳香族複素環基(viii-a)と同義である。
(xi)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
(xi-a)ヒドロキシ、
(xi-b)低級アルコキシ、
(xi-c)オキソ、
(xi-d)カルボキシ、
(xi-e)低級アルコキシカルボニル、
(xi-f)ヘテロアロイル、
(xi-g)アリールスルホニル、
(xi-h)置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(xi-i)置換もしくは非置換の複素環基(該置換複素環基における置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(xi-j)CONR59aR59b{式中、R59a及びR59bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]を表すか、またはR59a及びR59bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基[該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]を形成する}、
(xi-k)NR60aR60b(式中、R60a及びR60bはそれぞれ前記R59a及びR59bと同義である)、
(xi-l)低級アルカノイルアミノ、
(xi-m)N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。
(xii)置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
(xii-a)ハロゲン、
(xii-b)ニトロ、
(xii-c)ニトロソ、
(xii-d)カルボキシ、
(xii-e)置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-f)置換もしくは非置換の低級アルケニル[該置換低級アルケニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-g)置換もしくは非置換の低級アルキニル[該置換低級アルキニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-h)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル[該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-i)置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-j)置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]、
(xii-k)NR61aR61b{式中、R61a及びR61bは同一または異なって、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルケニル[該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキニル[該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルコキシ[該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]、置換もしくは非置換のアロイル[該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]または置換もしくは非置換の複素環基[該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]を表すか、またはR61a及びR61bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基[該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルカノイル(該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等である)、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル(該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)等である]を形成する}、
(xii-l)CONR62aR62b(式中、R62a及びR62bはそれぞれ前記R61a及びR61bと同義である)、
(xii-m)OR63{式中、R63は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]または置換もしくは非置換の複素環基[該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]等を表す}、
(xii-n)ヘテロアロイル、
(xii-o)置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル(該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)等が挙げられる。
(xii-p)オキソ
(xii-q)-O(CR64aR64b)pO-(式中、R64a及びR64bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、pは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する)
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義(xii)において、ハロゲンは前記(i)と同義であり、低級アルキル、N-低級アルカノイル-N-低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記(ii)と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記(iii)と同義であり、低級アルケニルは前記(iv)と同義であり、低級アルキニルは前記(v)と同義であり、アリール、アロイル及びアラルキルのアリール部分は前記(vi)と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記(vii)と同義であり、複素環基は前記(viii)と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記(viii-b)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(ix)と同義であり、ヘテロアロイルは前記(x)と同義である。
式(IV)で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えばWO2005/095382記載の方法により合成することができる。
分化誘導剤の例としては、例えばオール−トランスレチノイン酸(all-trans retinoic acid)、亜砒酸、サリドマイド(thalidomide)、レナリドマイド(lenalidomide)、ベキサロテン(ターグレチン)[bexarotene (targretin)]等が挙げられる。
上記の化合物は、単独投与では十分な治療効果が得られない場合や、高用量投与では副作用が懸念される場合がある。しかしながら、本発明においては、上記の化合物と、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤とを組み合わせることにより、それぞれの単独投与に比べて、高い治療効果を得ることができる。更に、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤及び上記の化合物との組み合わせにより、高い治療効果が得られることから、単独投与に比べて、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤及び上記の化合物の少なくともどちらか一方を低用量で用いることができる。従って、十分な治療効果に加えて、副作用を軽減することができる。
本発明で用いられる化合物(II)またはその薬理学的に許容される塩は、例えばWO2005/063222記載の方法により合成することができる。
以下の表1及び表2に本発明で用いられる化合物の具体例を示すが、本発明はそれらに限定されるものではない。なお、以下の表において、Phはフェニルを表す。
動物モデルとしては、ヌードマウス等の免疫不全マウスに癌組織由来の培養細胞株を移植したモデルが挙げられる。
この動物モデルを用いてHsp90ファミリー蛋白質阻害剤の単独投与、併用化合物の単独投与の効果と、本発明の医薬組成物の効果とを比較することにより、本発明の医薬組成物の効果を評価することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
化合物(I)、(IA)及び(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効容量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01〜20 mg/kgを投与するのが好ましい。
試験例1:in vitro 細胞増殖阻害アッセイ及びアイソボログラム法を用いた併用効果の解析
ヒト多発性骨髄腫細胞株(NCI-H929)、ヒト非小細胞肺癌細胞株(PC-9)、ヒト乳癌細胞株(BT-474)、ヒト腎癌細胞株(VMRC-RCZ)、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株(K-562)、ヒト急性骨髄性白血病細胞株(MOLM-13)に対する試験化合物及び併用化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。
それぞれの細胞の培養用培地にて段階的に希釈して調整した試験化合物を含む溶液及び併用化合物を含む溶液をそれぞれ10 μLずつ添加し、再び5 %炭酸ガスインキュベーター内にて37 ℃で72時間培養した。WST-1試薬{4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate sodium salt}(Roche Diagnostics)を10 μL加え、37 ℃で2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(Molecular Devices)を用いて450 nm(対照波長655 nm)の吸光度を測定した。化合物添加群(試験化合物単独、併用化合物単独または併用群)の各細胞増殖抑制率は、各化合物溶液の溶媒のみを添加して化合物添加群と同様に72時間培養したウェルの吸光度及び同溶媒添加直後のウェルの吸光度を化合物群と同様に測定し、以下の式に従って算出した。
NCI-H596細胞を、10%牛胎児血清(FCS)を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、BALB/cAJcl-nuマウス(日本クレア)の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。腫瘍が形成されたマウスから腫瘍を摘出し、腫瘍組織を約8 mm3の組織片に切り分けてトロアカール針にて試験実施用のBALB/cAJcl-nuマウス(日本クレア)腹側皮下に移植した。移植17日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。
試験化合物は生理食塩水(大塚製薬社製)に10 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL(100 mg/kg)の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群(Control):試験化合物及びゲフィチニブ非投与
B. 試験化合物単独群:100 mg/kg(1日2回×5日間)
C. ゲフィチニブ単独群:100 mg/kg(1日1回×5日間)
D. 試験化合物+ゲフィチニブ:試験化合物は100 mg/kg(1日2回×5日間)、ゲフィチニブは100 mg/kg(1日1回×5日間)
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化(V/V0)の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図1に示す。
11日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値(T/C)を表4に示す。試験化合物、ゲフィチニブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C(表中のD)は、11日目において理論値である0.34よりも低い値(0.26)を示した。
試験例3:ヒト乳癌KPL-4細胞移植マウスモデルにおけるHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とパクリタキセルまたはトラスツズマブとの併用による抗腫瘍効果
KPL-4細胞を、10%牛胎児血清(FCS)を含むDMEM培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、BALB/cAJcl-nuマウス(日本クレア)の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。腫瘍が形成されたマウスから腫瘍を摘出し、腫瘍組織を約8 mm3の組織片に切り分けてトロアカール針にて試験実施用のBALB/cAJcl-nuマウス(日本クレア)腹側皮下に移植した。移植18日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。
試験化合物は生理食塩水(大塚製薬社製)に10 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL(100 mg/kg)の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群(Control):試験化合物及びパクリタキセルまたはトラスツズマブ非投与
B. 試験化合物単独群:100 mg/kg(1日2回×5日間)
C. パクリタキセル単独群:25 mg/kg(1日1回/0、3日目に投与)
D. 試験化合物+パクリタキセル:試験化合物は100 mg/kg(1日2回×5日間)、パクリタキセルは25 mg/kg(1日1回/0、3日目に投与)
E. トラスツズマブ単独群:50 mg/kg(1日1回/0、3、7、10、14、17日目に投与)
F. 試験化合物+トラスツズマブ:試験化合物は100 mg/kg(1日2回×5日間)、トラスツズマブは50 mg/kg(1日1回/0、3、7、10、14及び17日目に投与)
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化(V/V0)の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図2または図3に示す。
10日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値(T/C)を表5に示す。試験化合物、パクリタキセル両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C(表中のD)は、10日目において理論値である0.065よりも低い値(0.042)を示した。
10日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値(T/C)を表6に示す。試験化合物、トラスツズマブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C(表中のF)は、10日目において理論値である0.66よりも低い値(0.35)を示した。
実施例4:ヒト多発性骨髄腫NCI-H929細胞移植マウスモデルにおけるHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とボルテゾミブの併用による抗腫瘍効果
癌細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス(日本クレア)に抗アシアロGM1抗体(約10 mg蛋白/1 mLバイアル)(和光純薬工業)を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。NCI-H929細胞は、10%牛胎児血清(FCS)を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植10日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。
試験化合物は生理食塩水(大塚製薬社製)に5 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0、3、7、10日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL(50 mg/kg)の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群(Control):試験化合物及びボルテゾミブ非投与
B. 試験化合物単独群:50 mg/kg(1日1回/0、3、7、10日目に投与)
C. ボルテゾミブ単独群:1 mg/kg(1日1回/0、3、7、10日目に投与)
D. 試験化合物+ボルテゾミブ:試験化合物は50 mg/kg、ボルテゾミブは1 mg/kg(それぞれ1日1回/0、3、7、10日目に投与)
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化(V/V0)の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図4に示す。
14日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値(T/C)を表7に示す。試験化合物、ボルテゾミブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C(表中のD)は、14日目において理論値である0.14よりも低い値(0.084)を示した。
試験例5:ヒト多発性骨髄腫NCI-H929細胞移植マウスモデルにおけるHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とメルファランの併用による抗腫瘍効果
癌細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス(日本クレア)に抗アシアロGM1抗体(約10 mg蛋白/1 mLバイアル)(和光純薬工業)を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。NCI-H929細胞は、10%牛胎児血清(FCS)を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植10日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。
試験化合物は生理食塩水(大塚製薬社製)に5 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0、3、7、10日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL(50 mg/kg)の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群(Control):試験化合物及びメルファラン非投与
B. 試験化合物単独群:50 mg/kg(1日1回/0、3、7、10日目に投与)
C. メルファラン単独群:4 mg/kg(1日1回×1日)
D. 試験化合物+メルファラン:試験化合物は50 mg/kg(1日1回/0、3、7、10日目に投与)、メルファランは4 mg/kg(1日1回×1日)
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化(V/V0)の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図5に示す。
14日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値(T/C)を表8に示す。試験化合物、メルファラン両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C(表中のD)は、14日目において理論値である0.28よりも低い値(0.11)を示した。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物1 5 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ポリビニルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物11 5 mg
ゲフィチニブ 10 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ポリビニルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物17 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸水溶液 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
トラスツズマブ 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸水溶液 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
Claims (63)
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを併用して投与するための医薬組成物。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは逐次的に投与するための医薬組成物。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤が式(I)
R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR7R8(式中、R7及びR8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)またはNR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記R7及びR8と同義である)を表し、
R2は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R3及びR5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4は水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すが、ただし、
(i)R3及びR5がメチルであり、かつR4及びR6が水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nR1がメトキシカルボニルメチルであるとき、
R2は2,4,6-トリメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニル、3-シアノ-2,4,6-トリメトキシフェニル、5-シアノ-2-エトキシ-4,6-ジメトキシ-3-ニトロフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、2-クロロ-6-メトキシフェニル及び2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニルから選ばれる基ではなく、
(b)-(CH2)nR1がエトキシカルボニルメチルであるとき、
R2は2,4,6-トリメトキシ-3-メトキシカルボニルフェニルではなく、
(c)-(CH2)nR1がN,N-ジメチルアミノメチルであるとき、
R2はフェニルではなく、
(ii)R3、R4、R5及びR6が水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nR1が2-(アセトキシメチル)ヘプチル、3-オキソペンチルまたはペンチルであるとき、
R2は6-ヒドロキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニルではなく、
(b)-(CH2)nR1が3-オキソペンチルであるとき、
R2は3-ベンジルオキシカルボニル-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニル及び3-カルボキシ-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(c)-(CH2)nR1がn-プロピルであるとき、
R2は2,4-ジヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-2-オキソピラン-6-イル)メチル]フェニルではなく、
(iii)R3及びR4が水素原子であり、R5がメチルであり、かつR6がメトキシカルボニルであり、かつ-(CH2)nR1がペンチルであるとき、
R2は、6-[2-(アセトキシメチル)ヘプチル]-2,4-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシ-6-ペンチルフェニル及び2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルから選ばれる基ではなく、
(iv)R3及びR5がベンジルであり、R4及びR6が水素原子であり、かつ-(CH2)nR1が3-オキソペンチルであるとき、
R2は6-ベンジルオキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニル及び6-ベンジルオキシ-3-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(v)R3がベンジルであり、R4が水素原子であり、R5がメチルであり、-(CH2)nR1がペンチルであり、かつR6がメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2は2,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vi)R3及びR4が水素原子であり、R5がメチルであり、-(CH2)nR1がペンチルであり、かつR6がカルボキシまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2は2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vii)R3、R4及びR6が水素原子であり、R5がn-プロピルであり、かつ-(CH2)nR1が5-(1,1-ジメチルプロピル)-4-(2-ヒドロベンゾトリアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシフェニルメチルであるとき、
R2はフェニルではない]で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。 - R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基、1〜3の置換基で置換されたアリールまたはアリールである請求項4記載の医薬組成物。
- R2が1〜3の置換基で置換されたアリールまたはアリールである請求項4記載の医薬組成物。
- R2が1〜3の置換基で置換されたフェニルまたはフェニルである請求項4記載の医薬組成物。
- R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項4記載の医薬組成物。
- R3及びR5が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである請求項4〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- R3、R4及びR5が水素原子である請求項4〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1がCONR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である請求項4〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1がCONR7aR8a(式中、R7a及びR8aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す)である請求項4〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1がCONR7bR8b(式中、R7b及びR8bは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)である請求項4〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項4〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- R6が水素原子、低級アルキル、ハロゲンまたはアリールである請求項4〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- R6が低級アルキルである請求項4〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- R6がエチルである請求項4〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤が式(IA)
R1Aは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)またはNR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記と同義である)を表し、
R2Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
R3A及びR5Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4A及びR6Aは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す]で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。 - ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤が式(II)
R11は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR17R18(式中、R17及びR18は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR17とR18が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)、NR19R20[式中、R19及びR20は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたはCONR21R22(式中、R21及びR22はそれぞれ前記R17及びR18と同義である)を表すか、またはR19とR20が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]またはOR23(式中、R23は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す)を表し、
R12は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基(ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く)を表し、
R13及びR15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R14及びR16は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基(ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す}で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。 - R11が水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、CONR17R18(式中、R17及びR18はそれぞれ前記と同義である)またはNR19R20(式中、R19及びR20はそれぞれ前記と同義である)である請求項19記載の医薬組成物。
- R11が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR17R18(式中、R17及びR18はそれぞれ前記と同義である)またはNR19R20(式中、R19及びR20はそれぞれ前記と同義である)である請求項19記載の医薬組成物。
- R12が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項19〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
- R12が置換もしくは非置換のアリールである請求項19〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
- R12が置換もしくは非置換のフェニルである請求項19〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
- R12が置換もしくは非置換のフリルである請求項19〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
- R14が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである請求項19〜25のいずれかに記載の医薬組成物。
- R13及びR15が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の複素環カルボニルである請求項19〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
- R13、R14及びR15が水素原子である請求項19〜25のいずれかに記載の医薬組成物。
- 対象疾患が癌である請求項1〜28のいずれかに記載の医薬組成物。
- 癌が、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項29記載の医薬組成物。
- 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項29記載の医薬組成物。
- 癌が急性骨髄性白血病である請求項29記載の医薬組成物。
- 癌が多発性骨髄腫である請求項29記載の医薬組成物。
- 癌が固形癌である請求項29記載の医薬組成物。
- 固形癌が乳癌である請求項34記載の医薬組成物。
- 固形癌が肺癌である請求項34記載の医薬組成物。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与するための化合物が、蛋白質または低分子化合物である請求項3〜36のいずれかに記載の医薬組成物。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせるための化合物が蛋白質であって、該蛋白質が抗体である請求項37記載の医薬組成物。
- 抗体が抗ErbB2抗体である請求項38記載の医薬組成物。
- 抗体がトラスツズマブである請求項38記載の医薬組成物。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせるための化合物が低分子化合物であって、該低分子化合物が化学療法剤または分子標的薬である請求項37記載の医薬組成物。
- 低分子化合物が化学療法剤であって、該化学療法剤がメルファランまたはパクリタキセルである請求項41記載の医薬組成物。
- 低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がキナーゼ阻害剤である請求項41記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤がゲフィチニブである請求項43記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤がフムス様チロシンキナーゼ3(Flt-3)阻害剤である請求項43記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤がオーロラ(Aurora)阻害剤、Abelsonキナーゼ(Ablキナーゼ)阻害剤、血管内皮増殖因子受容体(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体(Platelet derived growth factor receptor, PDGFR)阻害剤またはエフリン(Ephrin)阻害剤である請求項43記載の医薬組成物。
- 低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がプロテアソーム阻害剤である請求項41記載の医薬組成物。
- プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである請求項47記載の医薬組成物。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは時間をおいて別々に投与する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
- 抗癌剤の製造のための、ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤、及び少なくとも1つの化合物の使用。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤を含有する第1成分と、抗腫瘍剤を含有する第2成分を有することを特徴とするキット。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤が請求項4〜18のいずれかに記載のベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項57記載のキット。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤が請求項19〜28のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項57記載のキット。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物を有効成分とする、同時にまたは逐次的に投与するための抗腫瘍剤。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤が請求項4〜18のいずれかに記載のベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項60記載の抗腫瘍剤。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤が請求項19〜28のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項60記載の抗腫瘍剤。
- ヒートショック蛋白質90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤を投与する前または投与した後に、放射線を照射する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
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