TW200901960A - Pharmaceutical composition - Google Patents
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200901960 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於—種將熱休克蛋白質9G(以下稱為Hsp9〇) 家族蛋白質抑制劑與至少Hgj化合物組合而成之醫藥組合 物等。 。 【先前技術】
Hsp係將細胞暴露於熱休克等應激環境時,於細胞内所 表現之一系列蛋白質群,Hsp根據其分子量可分類為 HSp9〇、Hsp7G、Hsp6G等家族。該等蛋白質,亦稱為分子 伴護蛋白(Chaperone) ’ 一般認為,其主要功能係抑制蛋白 質之摺疊、膜透過、聚集、凝集等。
Hsp90係分子量約為90 kDa之Hsp的總稱,作為真核生物 之 HsP90 家族,鑑定有 Hsp9〇a、Hsp9〇p、&ρ94、
Hsp72/TRAP1#。以下,將該等屬於Hsp9〇家族之HSp總稱 為 Hsp90 。 近年來,已明瞭,Hsp9〇與和細胞增殖或癌化有關的分 子特異性地形成複合體,且與細胞週期或增殖、細胞生 存、細胞不朽化、血管新生、轉移浸潤有關。與Hsp9〇特 異性地形成複合體之蛋白質’被稱為Hsp9〇客戶蛋白 (client protein),一般認為,為了保持Hsp9〇客戶蛋白在細 胞内之功能或穩定性’該蛋白質必須與Hsp90結合。例 如’類固醇激素受體(雌性素受體、黃體酮受體、糖皮質 素受體等)、非受體型路胺酸激酶(Src'Lck等)、受體型酷· 胺酸激酶(EGF受體、ErbB2、KIT等)、絲胺酸/蘇胺酸激酶 129279.doc 200901960 [Raf-1、週期素依賴性激梅(cdk)4、Cdk6、Akt等] '由基 因易位所形成之融合蛋白質(Bcr-Abl、NPM-ALK等)、端 粒酶、HIF-1 a等,已知係Hsp90客戶蛋白。因此,已知 有,可藉由控制Hsp90之活性,而使與和Hsp90特異性結合 的該等客戶蛋白有關之細胞内的訊號傳遞發生改變 [Pharmacol· Ther.,第 79 卷,第 129〜168 頁(1997 年); Biochem. Pharmacol’ 第 56卷,第 675 〜682 頁(1998 年); Invest. New Drugs,第 17卷,第 361〜373 頁(1999年)]。 已明瞭’瑞迪士可黴素(Radicicol)及其衍生物,係與位 於Hsp90之N末端的ATP/ADP結合區域相結合,而抑制其活 性[Cell Stress Chaperones,第 3卷,第 100 〜1〇8 頁(1998 年);J. Med. Chem,第 42 卷,第 260〜266 頁(1999 年)]。 又’膠達納黴素(Geldanamycin)、除莠黴素(Herbimycin) A 等安莎黴素(ansamycin)系化合物及其衍生物[ceu,第89 卷’第 239〜250 頁(1997 年);J. Natl. Cancer Inst,第 92 卷’第242〜248頁(2000年)]、嗓呤衍生物(w〇 02/236075)、 吡唑衍生物(WO 03/055860)、異噁唑衍生物(w〇 03/055860) 等亦作為與Hsp90之N末端同一區域相結合之化合物而有 所報告。
Hsp90和p5 0/Cdc3 7、p23等共軛分子一併與上述Hsp9〇客 戶蛋白形成分子複合體而發揮功能,但該等低分子化合 物,藉由與Hsp3 0的N末端之ATP/ADP結合區域相結合,而 使含Hsp90之分子複合體的構成及組合產生變化,一般認 為其結果為,由於使Hsp90客戶蛋白的功能、細胞内存 129279.doc 200901960 在、或者細胞内穩定性等產生變化,而顯示出以抑制癌細 胞增殖、誘導細胞凋亡為代表的各種生物活性[invest.
New Drugs,第17卷,第361〜373頁(1999年)]。報告有,諾 伯黴素(Novobiocin)等香豆素系化合物,藉由與Hsp9〇之C 末端區域(包含於380〜728號胺基酸中)相結合,而顯示出 與結合於上述N末端的低分子化合物同樣之效果[j Natl
Cancer Inst,第92卷,第242〜248頁(2000年)]。膠達納黴 素衍生物[Invest. New Drugs,第 17卷,第 361 〜373 頁(1999 年)]及瑞迪士可黴素衍生物[Cancer Res.,第59卷,第 2931〜2938 頁(1999) ; Blood ,第 96卷,第 2284〜2291 頁 (2000 年),Cancer Chemother. Pharmacol.,第 48 卷,第 435〜445頁(2001年)]’於動物模型中亦顯示出抗腫瘤效 果。 HSP90與和細胞週期或增殖、細胞生存、細胞不朽化、 B新生轉移改〉閏有關的許多客戶蛋白發生相互作用, 控制與癌有關的多種現象,因此,認為家族蛋白 貝抑制4丨藉由與各種類型的抗腫瘤劑(蛋白質醫藥品、 化療齊J /敦素療法藥、分子乾向藥物、分化誘導劑、反義 养杉苷馱等)或放射線療法、免疫療法等之併用,而顯示 出2乘效果。實際上,關於膠達納黴素或其衍生物等,已 報告:許多與抗腫瘤劑之併用的論文,現報告有其可用作 、’蜊[Current Medicinal Chemistry,第 14卷,第 223〜232 頁(2007年);]。 例如報主古 朴 口有,右以17-烯丙基胺基-17_去甲基膠達納黴素 129279.doc 200901960 (1 7-A AG)對源自人類肺癌之細胞株進行處理’誘導與nf_ kp活性化有關之Hsp90客戶蛋白(RIP、ΙΚΚβ)之分解後,對 TNFa或TRAIL進行處理’則可增強該等之細胞凋亡誘導活 性[〇&11(^以8.’第66卷,第 1089〜1095頁(2006年)]。 報告有,17-AAG對於源自何傑金氏淋巴瘤之細胞株, 可誘導Cdk、PLK之消失,且誘導細胞週期停止及細胞調 亡,但由於17-AAG會誘導細胞凋亡抑制蛋白質Akt或FLIP 的消失’故而若與細胞凋亡誘導劑[抗TRAIL受體促效劑抗 體(HTG-ETR1 或 HTG-ETR2)]或阿徽素(doxorubicin)併用, 則可增強該等之效果[Clin. Cancer Res,,第12卷,第 584〜590 頁(2006年)]。 於體外(in vitro),以阿黴素(dox〇rubicin),對於源自人 類淋巴瘤之細胞株進行處理後,再與1 7-二甲基胺基乙基 胺基-17-去曱氧基膠達納黴素(17-DMAG)連續併用,與細 胞之p53的狀態(status)無關,可增強阿黴素(d〇x〇rubicin) 之抗腫瘤活性[Clin· Cancer Res.,第12卷,第6547〜6556頁 (2006年)]。 報告有,於體外(in vitro) ’對源自人類白血病之細胞株
併用 17-AAG與三氧化二坤(arsenic trioxide),由於 17-AAG 會促進具有細胞凋亡抑制作用之Akt的分解,故而可增強 三氧化二砷之抗腫瘤活性。又,於使用源自急性骨髓性白 血病或慢性淋巴性白血病患者之初代培養細胞之研究中, 亦報告有同樣結果[Leukemia,第20卷,第610〜619頁 (2006 年)]。 129279.doc 200901960 報σ有’對於Akt經活化之源自人類卵巢癌之細胞株, 若於體外將1 7-AAG與紫杉醇同時併用,則17_aag可增強 兔杉醇之抗腫瘤活性[Mol. Cancer Thr.,第5卷,第 1197〜1208 頁(2006年)]。 對於源自人類固體癌之細胞株,若於體外以17_DMAG進 行處理後進行放射線照射,則丨7_DMAG會誘導減弱放射敏 感性之蛋白質的分解’因而可提高放射線照射的效果。 又,報告有,於DU-1 45皮下移植模型中,若於投予j7_ AAG後進行放射線照射,則會增強其抗腫瘤活性[CHn. Cancer Res. ’ 第 10卷,第 8077〜8〇84 頁(2〇〇4年)]。 報告有,於體外,以1 7-AAG對源自前列腺癌及神經膠 質瘤(glioma)之細胞株進行處理後’照射放射線,於菌落 分析中’可增強放射線照射的效果[clin Cancer Res,第9 卷,第 3749〜3755 頁(2003 年)]。 報告有,於使用乳癌細胞株之皮下移植模型之抗腫瘤試 驗中,若將17-AAG與紫杉醇同時投予,則17_ΑΑ(}可增強 紫杉醇之抗腫瘤活性[Cancer Res.,第63卷,第2139〜2144 頁(2003 年)]。 於針對ErbB2表現癌細胞之於體外之膠達納黴素與ErbB 激酶抑制劑C-1 033之併用,可增強ErbB2之抑制,因而可 相加地增強抗腫瘤活性[ΕΜB O J〇urna 1,第21卷,第 2407〜2417 頁(2002 年)]。 報告有’於體外’以survivin siRNA,對源自前列腺之 細胞株進行處理後,連續併用17_aag,可增強細胞增殖 129279.doc •10-
200901960 抑制或細胞;周亡誘導活性[Mol Cancer Thr.,第5卷,第 179〜186 頁(2006年)]。 報告有,於體外,對源自人類多發性骨髓瘤之初代培養 細胞,同時併用17-AAG與蛋白酶體抑制劑蛋白酶體 (Pr〇teaS〇me),可增強兩者之抗腫瘤活性[Bl00d ,第1〇7 卷’第 1092〜11〇〇 頁(2〇〇6年)]。 報告有,若於體外,對源自人類乳癌之細胞株併用蛋白 酶體與膠達納黴素,則顯示出強於各個單劑處理之増殖抑 制活性[Mol. Cancer Ther.,第 3 卷,第 551 〜566 頁(2004 年)]。 已知有發明中所使用之HsP90家族蛋白質抑制劑(專利文 獻1、2及3)。 [專利文獻1]國際公開第2005/000778號案 [專利文獻2]國際公開第2005/063222號案 [專利文獻3]國際公開第2006/088 193號案 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供—種將Hsp9G家族蛋白f抑制劑 與至少1個化合物組合而成之醫藥組合物等。 [解決問題之技術手段] 本發明係關於以下之(1)〜(63)。 (1)一種醫藥組合物,其係將Hsp9〇家族蛋白質抑制 少1個化合物組合而成。 1 劑與至 U)—種醫藥組合物 其係用於將Hsp90家族蛋白 質抑制劑 129279.do, 200901960 與至少1個化合物併用投予。 (3) —種醫藥組合物,其係用於將Hsp9〇家族蛋白質抑制劑 與至少1個化合物同時或逐次投予。 (4) 如上述(1)至(3)中任一項之醫藥組合物,其中HSp9〇家 族蛋白質抑制劑係以式G) [化1]
R6 ^ 〇) T (CH2)nRi
基,或者R7及R8亦可與相鄰之I 經取代之雜環基)、或者NR9Ri〇 R7及R8相同); R1表不經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取 代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代 或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取代之雜 環烷基、經取代或未經取代之芳基,c〇nr7r8(式中,R7 與R8係相同或不同,表示氫原子、經取代或未經取代之低 碳數烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代 或未經取代之雜環烷基、或者經取代或未經取代之芳醯 氮原子一併形成經取代或未 D(式中,R9及R〗〇分別與上述 R2表示經取代或未經取代之芳 基或者經取代或未經取代之 129279.doc -12- 200901960 芳香族雜環基; R3及R5係相同或不同,表示氬原子、經取代或未經取代之 低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經取代或 未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之環烧基、 經取代或未經取代之芳烧基、或者經取代或未經取代之芳 醯基, R表不氯原子、經基或_素, R表示虱原子、鹵素、亂基、确基、經取代或未經取代之 低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經取代或 未經取代之低碳數炔基、經取代或未經取代之低碳數烷氧 基、經取代或未經取代之環烷基、胺基、低碳數烷基胺 基、二低碳數烷基胺基、羧基、經取代或未經取代之低碳 數烷氧基羰基、經取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取 代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烧基、或 者經取代或未經取代之雜環烷基,其中, (i) R3及R5為甲基,且R4及R6為氫原子時,且 (a) -(CHAR1為甲氧基羰基曱基時, R不為選自2,4,6-三曱氧基_5_曱氧基羰基_3_硝基苯基、3_ 氰基-2,4,6-二甲氧基苯基、5 -氰基_2_乙氧基-4,6-二甲氧 基-3-硝基苯基、2,6_二曱氧基苯基、2_氯_6_曱氧基苯基、 及2-氣-4,6-二曱氧基_5_曱氧基羰基硝基苯基中之基, (b) -(CHAR1為乙氧基羰基曱基時, R2不為2,4,6-三甲氧基_3-甲氧基羰基苯基, 129279.doc -13· 200901960 (c) -(CHdnR1為Ν,Ν-二甲基胺基甲基時, R2不為苯基, (ii) R3、R4、R5及R6為氫原子時,且 (a) -(CHJnR1為2-(乙醯氧基曱基)庚基、3_側氧基戊基或 戊基時* R2不為6-羥基-4-曱氧基_3_曱氧基羰基_2_戊基苯基, (W-CCHJnR1為3-側氧基戊基時,
R2不為選自3-苄基氧基羰基_6_羥基_4_曱氧基_2_戊基苯 基、及3-羧基-6-羥基_4_甲氧基_2_戊基苯基中之基, (c) -(CHAR1為正丙基時, R2不為2,4-二羥基_6_[(4_羥基_2_側氧基吡喃_6_基)甲基]苯 基, (Hi) R3及R4為氫原子、r5為甲基、且甲氧基幾基、 且-(CHJnR1為戊基時, R2不為選自6_[2-(乙醯氧基甲基)庚基]-2,4-二羥基苯基、 2,4-二經基-6-戊基笨基、及2,心二經基_6_(3_側氧基戊基) 苯基中之基, (iv) R3及R5為苄基 氧基戊基時, R及尺6為氫原子、且-(CH2)nR〗為3-側 R不為選自6 -苄基氧基_4_甲氧美 ^ T虱基-3_甲虱基羰基-2-戊基苯 基、及基氧基_3_节《查其」 卞土巩基焱基·4_甲氧基-2-戊基苯基 中之基, (v) 基 R3為:基、R4為氫原子、R、甲基、 且11為甲氧基幾基或$基氧基幾基時, -(CHJnR1 為戊 129279.doc •14, 200901960 R不為2,4-一(节基氧基)_6(3_側氧基戊基)苯基, (V〇 R及尺為虱原子、R5為甲基、-(CH^R1為戊基、且R6 為竣基或苄基氧基羰基時, R不為2,4-二經基·6_(3_側氧基戊基)苯基, (V11) R、R及尺6為氯原子,R5為正丙基、且-(CHAR1為5_ 〇,1_二甲基丙基)_4·(2_氫笨并三。坐.2·基)·2·經基苯基甲基 ' 時, 2 R不為苯基]所表示之苯甲醯基化合物或其前驅藥或其藥 理學上所容許之鹽。 (5)*如上述(4)之醫藥組合物,其中r2為經取代或未經取代 之芳香奴雜ί畏基、被卜3個取代基取代之芳基或者芳基。 ()士上述(4)之醫藥組合物,其中r2為被卜3個取代基取代 之芳基或者芳基。 ()士上述(4)之醫藥組合物,其中R2為被1〜3個取代基取代 之笨基或者笨基。 「 ⑻如上述(4)之醫藥組合物,其中r2為經取代或未經取代 之芳香族雜環基。 (9) 如上述(4)至(8)中任一項之醫藥組合物,其中R3與R5可 才同或不同,為氫原子、經取代或未經取代之低碳數烷 土 、”工取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取 戈芳酿基、或者經取代或未經取代之低碳數稀基。 (10) 如上述(4)至(8)中任一項之醫藥組合物,其中R3、R4及
R5為氫原子D 这(4)至(10)中任一項之醫藥組合物,其中尺!為 129279.doc -15- 200901960 conr7r8(式中,R7及R8分別與上述相同)。 (12)如上述(4)至(1〇)中任一項之醫藥組合物,其中。為 CONR7aR8a(式中,R7a及可相同或不同,表示氫原子、 經取代或未經取代之低碳數烷基、或者經取代或未經取代 之雜壞烧基)。 ’其中R1為 併形成經取 (13)如上述(4)至(1〇)中任一項之醫藥組合物 CONR7bR8b(式中,R7b及R8b與相鄰之氮原子一 代或未經取代之雜環基)。
(14)如上述(4)至(10)中任一項之醫藥組合物,其中…為經 取代或未經取代之低碳數烷氧基。 (15)如上述(4)至(14)中任一項之醫藥組合物,其中R6為氫 原子、低碳數烷基、!I素或芳基。 (16)如上述(4)至(14)中任一項之醫藥組合物,其中R6為低 碳數烷基。 (17)如上述(4)至(14)中任一項之醫藥組合物,其中R6為乙 基。 (18)上述(1)至(3)中任一項之醫藥組合物其中Hsp9〇家埃 蛋白質抑制劑係以式(IA) [化2]
[式中’ nA表示〇〜1〇之整數; 129279.doc -16- 200901960 r1a表示氫原子、羥基、氰基、羧基、硝基、鹵素、經取 代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數 烯基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未經取 代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代 或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取代之低 碳數烷醯基氧基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代 或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基績醯基、經 取代或未經取代之雜環基、C〇NR7r8(式中,R7&R8分別 與上述相同)、或者NR9R10(式中,R9及Rio分別與上述相 同); 尺〜表示經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經 取代之低碳數烯基、經取代或未經取代之低礙數炔基、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、或 者經取代或未經取代之雜環基; 尺以及R5A可相同或不同,表示氫原子、經取代或未經取代 之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經取代 或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之芳烷基、或者經取代或未經取代 之芳醯基; R4A& R6A可相同或不同,表示氫原子、羥基、鹵素、氰 基、硝基、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未 經取代之低礙數烯基、經取代或未經取代之低碳數炔基、 經取代或未經取代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之 環烷基、胺基’低碳數烷基胺基、二低碳數烷基胺基 '羧 129279.doc -17- 200901960 基、經取代或未經取代之低碳&烧氧基幾&、經取代或未 經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之芳氧基、經 取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經 取代或未經取代之芳烷基、或者經取代或未經取代之雜環 烷基]所表示之苯曱醯基化合物或其前驅藥或其藥理學上 所容許之鹽。 (19)如上述(1)至(3)中任一項之醫藥組合物,其中Hsp9〇家 族蛋白質抑制劑係以式(II) [化3]
{式中,nl表示0〜10之整數; R表示氫原子、經基、氰基、叛基、;ς肖基、_素、經取 代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數 烯基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未經取 代之環烷基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經 取代或未經取代之芳醯基、經取代或未經取代之低碳數烧 醯基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代 之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代 之方基續醯基、經取代或未經取代之雜環基、 CONR17r18(式中,R17及R18可相同或不同,表示氫原子、 經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之環 129279.doc • 18- 200901960 ”土、i取代或未經取代之低碳數院醯基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經 取代之^基、經取代或未經取代之雜環職、或者經取 代或未經取代之芳醯基,或者Rl7及Rl8與相鄰之氮原子— 併形成經取代或未經取代之雜環基)、nr19r2G[式中, 及R20可相同或不同,表示氫原+、經取代或未經取代之 低峡數烧基&酿基、經取代或未經取代之低碳數烷基、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之低碳數烷 醯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 環基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之 雜環烷基、經取代或未經取代之芳醯基、或者 CONR2,R22(式中,R2jR22分別與上述r17及r18相同),或 者R及R2G亦可與相鄰之氮原子一併形成經取代或未經取 代之雜環基]、或者OR23(式中,R23表示經取代或未經取代 之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經取代 或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜環基 '經取代或未經取代之芳烧 基、或者經取代或未經取代之雜環烷基); R】2表示經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經 取代之低碳數稀基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經 取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜環基 (其中’經取代或未經取代之吡唑基除外); R13及R15可相同或不同,表示氫原子、經取代或未經取代 之低碳數烧基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經取代 129279.doc •19- 200901960 或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之低碳數烷基磺醯基、經取代或未 經取代之芳基磺醯基、胺甲醯基、胺磺醯基、經取代或未 經取代之低碳數烷基胺基羰基、經取代或未經取代之二低 碳數烷基胺基羰基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰 基、經取代或未經取代之雜環羰基、經取代或未經取代之 芳烷基、或者經取代或未經取代之芳醯基, R14及R16可相同或不同,表示氫原子、經基、鹵素、氰 基、硝基、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未 經取代之低碳數烯基、經取代或未經取代之低碳數炔基、 經取代或未經取代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之 環烷基、胺基、低碳數烷基胺基、二低碳數烷基胺基、羧 基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未 經取代之芳氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未 經取代之雜環基(其中,經取代或未經取代之^比β坐基除 外)、經取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經 取代之芳烷基、或者經取代或未經取代之雜環烷基}所表 示之苯衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽。 (20)如上述(19)項之醫藥組合物,其中Rii為氫原子、經 基、氰基、羧基、硝基、鹵素、經取代或未經取代之低碳 數烷基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未經 取代之低碳數烧氧基、經取代或未經取代之環烧基、經取 代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取代之 低碳數烧醯基氧基、經取代或未經取代之雜環烧基、經取 129279.doc -20- 200901960 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基橫酿基、 C0Nr17rU(式中,R17及R18分別與上述相同)、或者 NR19R20(式中’ R〗9及r2〇分別與上述相同)。 (2 1)如上述(19)項之醫藥組合物,其中R11為經取代或未經 取代之低碳數貌基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經 取代或未經取代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之環 烧基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或 未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、 CONr17r18(式中’ R17及R18分別與上述相同)、或者 NR19R2G(式t,R19及R20分別與上述相同)。 (22) 如上述(19)至(21)中任一項之醫藥組合物,其中R12為 經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之芳香 族雜環基。 (23) 如上述(19)至(21)中任一項之醫藥組合物,其中尺!2為 經取代或未經取代之芳基。 (24) 如上述(19)至(21)中任一項之醫藥組合物,其中Rlz為 經取代或未經取代之苯基。 (25) 如上述(19)至(21)中任一項之醫藥組合物,其中R!2為 經取代或未經取代之呋喃基。 (26) 如上述(19)至(25)中任一項之醫藥組合物其中為 氫原子、經基、或鹵素。 (27) 如上述(19)至(26)中任一項之醫藥組合物,其中及 R15可相同或不同’為氫原子、經取代或未經取代之低碳 數烧基、經取代或未經取代之低碳數烯基 '經取代或未經 129279.doc -21 · 200901960 取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之芳醯基、經取 代或未經取代之低碳數烷基胺基羰基、經取代或未經取代 之二低碳數烷基胺基羰基、經取代或未經取代之低碳數烷 氧基羰基、或者經取代或未經取代之雜環羰基。 (28) 如上述(19)至(25)中任一項之醫藥組合物,其中R13、 R14及R15為氫原子。 (29) 如上述(1)至(28)中任一項之醫藥組合物,其中對象疾 病為癌症。 (3 0)如上述(29)項之醫藥組合物’其中癌症為造灰器官腫 瘤所引起之癌症、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前列腺 癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道癌、大腸 癌、直腸癌、胰癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉瘤、黑色素 瘤或者腦腫瘤所引起之癌症。 (31) 如上述(29)項之醫藥組合物,其中癌症為白血病、骨 趙瘤或淋巴瘤。 (32) 如上述(29)項之醫藥組合物,其中癌症為急性骨髓性 白血病。 (33) 如上述(29)項之醫藥組合物,其中癌症為多發性骨髓 瘤。 (34) 如上述(29)項之醫藥組合物,其中癌症為固體癌。 (35) 如上述(34)項之醫藥組合物,其中固體癌為乳癌。 (36) 如上述(34)項之醫藥組合物,其中固體癌為肺癌。 (37) 如上述(3)至(36)中任一項之醫藥組合物,其中用於與 HsP90家族蛋白質抑制劑組合、且同時或逐次投予之化合 129279.doc -22- 200901960 物為蛋白質或低分子化合物。 (38) 如上述(37)項之醫藥組人 y. 。物,其中用於與HSP90家族蛋 白貝抑制劑組合之化合物為 no,, L ^ 貨白質,该蛋白質為抗體。 (39) 如上述(38)項之醫藥組人 體。 、、σ ,/、中抗體為抗ErbB2抗 其中抗體為曲妥珠單 (40)如上述(38)項之醫藥組合物 抗。 ⑼如上述⑽項之醫藥組合物,其中用於與Ha%家族蛋 白質抑制劑組合之化合物為低分子化合物,該低分子化合 物為化療劑或分子靶向藥物。 ㈣如上述⑷)項之醫藥組合物,其十低分子化合物為化 療 >丨該化療劑為黴法蘭(melphalan)或紫杉醇。 (43) 如上述(41)項之醫藥組合物,其中低分子化合物為分 子靶向藥物,該分子靶向藥物為激酶抑制劑。 (44) 如上述(43)項之醫藥組合物,其中激酶抑制劑為吉非 替尼(gefitinib)。 (45) 如上述(43)項之醫藥組合物,其中激酶抑制劑為類Fms 酪胺酸激酶3(Flt-3)抑制劑。 (46) 如上述(43)項之醫藥組合物,其中激酶抑制劑為 Aurora抑制劑、Abelson激酶(Abl激酶)抑制劑、血管内皮 生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor ’ VEGFR)抑制劑、纖維芽細胞生長因子受體 (Fibroblast growth factor receptor,FGFR)抑制劑、血小板 衍化生長因子受體(Platelet derived growth fact〇r 129279.doc -23- 200901960 receptor,PDGFR)抑制劑或者Ephrin抑制劑。 (47) 如上述(41)項之醫藥組合物,其中低分子化合物為分 子靶向藥物,該分子靶向藥物為蛋白酶體(pr〇teas〇me)_ 制劑。 (48) 如上述(41)項之醫藥組合物,其中蛋白酶體抑制劑為 保特佐米(bortezomib)。 (49) -種癌症治療方法’其特徵在於:包括將Hs州家族 蛋白質抑制劑與至少i個化合物同時投予或隔一定時間分 別投予之步驟。 刀 ⑽如上述(49)項之癌症治療方法,其中Η—家族蛋 抑制劑係以式(I) 、 [化4]
0) (式中,η、Ri、R2、R3、、 示之苯曱酿基化合物或其前 _ 〇 R5及H6分別與上述相同)所表 驅藥或其藥理學上所容許之 其中HsP90家族蛋白質抑 (51)如上述(49)項之癌治療方法 制劑係以式(IA) [化5] 129279.doc 200901960
R 、r5A&r6A*別與上述相同)所 或其前驅藥或其藥理學上所容許之
(式中,nA、R1A、R2A、 表示之苯甲酿基化合物 ο 其中Hsp90家族蛋白質抑 (52)如上述(49)項之癌治療方法 制劑係以式(II) [化6]
(式中,nl、R11、R12、Ri3、 同)所表示之苯衍生物或其前 鹽0 R 、R5及R16分別與上述相 驅藥或其藥理學上所容許之 (53) —種HsP90家族蛋白質抑制劑及 ^ ^ 及至少1個化合物之用 途,其係用於製造抗癌劑。 (54) 如上述(53)項之Hsp90家族蛋 人& 貝抑制劑及至少1個化 合物之用途,其中HsP90家族蛋白質 [化7] 皮曰貝抑制劑係以式⑴ 129279.doc •25- 200901960
Ο) (式中 ’ η、Rl、R2、R3、R4、 示之笨曱醯基化合物或其前 睡。 R及R分別與上述相同)所表 驅藥或其藥理學上所容許之 ⑼如上述(53)項之Hsp9G家族蛋白質抑制劑及至少i個化 合物之用途’其中Hsp9G家族蛋白質抑制劑係以 [化8] R R5^
R% Ο^X^Y^r2A 0 T^iCH^nAR^ R6A (ΙΑ) (式中 ’ nA、r1a、R2A、r3a、r4a、 相同)所表示之苯曱醯基化合物或其 所容許之鹽。 R5A&R6A分別與上述 前驅藥或其藥理學上 (56)如上述(53)之Hsp90家族蛋白暂心* $ α貝抑制劑及至少1個化合 物之用途,其中Hsp90家族蛋白暂知 贪白貝抑制劑係以式(II) [化9] 129279.doc •26- 200901960
(式中,一"、〜3、〜5及Rl6分別與 同)所表示之苯衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之 (57) —種套組,其特徵在於:包含含有Hsp9〇家族蛋白# 抑制劑之第1成分、及含有抗腫瘤劑之第2成分。 貝 (58) 如上述(5 7)項之套組,其中Hsp9〇家族蛋白晳女* $ 口貝仰制劑係 上述(4)至(18)中任一項之苯甲醯基化合物或其前驅藥或其 藥理學上所容許之鹽。 μ -、 (59) 如上述(57)項之套組’其中Hap9〇家族蛋白質抑制劑係 上述(19)至(28)中任一項之苯衍生物或其前驅藥或其藥理 學上所容許之鹽。 ” (60) —種抗腫瘤劑,其係以Hsp90家族蛋白質抑 少1個化合物作為有效成分,且係用於同時或逐次投予 (61) 如上述(60)項之抗腫瘤劑,其中Hsp90家族蛋白質抑制 劑係上述(4)至(18)中任一項之苯曱醯基化合物或其前驅藥 或其藥理學上所容許之鹽。 (62) 如上述(60)項之抗腫瘤劑,其中Hsp9〇家族蛋白質抑制 劑係上述(1 9)至(28)中任一項之苯衍生物或其前驅藥或其 藥理學上所容許之鹽。 (63) —種癌症治療方法’其特徵在於:包括將Hsp9〇家族 129279.doc •27- 200901960 蛋白質抑制劑投予前或者投予後,照射放射線的步驟。 [發明之效果] 根據本發明’可提供一種將Hsp90家族蛋白質抑制劑與 至少1個化合物組合而成之醫藥組合物等。 【實施方式】 以下’將以式(I)、(IA)及(II)所表示之化合物稱為化合 物(I)、(IA)及(II)。其他式之編號之化合物亦相同。 於式(I)、(IA)及(II)之各基的定義中, 至於低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基羰基、 低碳數烷基胺基羰基、二低碳數烷基胺基羰基、低碳數烷 基嶒醯基、低碳數烷基胺基、及二低碳數烷基胺基的低碳 數烷基部分,例如可舉出直鏈或支鏈狀之碳數卜8之烷 基,具體可舉出:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戍基、己基、庚 基、辛基等。二低碳數烷基胺基及二低碳數烷基胺基羰基 中之2個低碳數烷基部分,可相同亦可不同。 至於低碳數烯基,例如可舉出直鏈或支鏈狀之碳數八8 之烯基’具體可舉出:乙烯基、烯丙丙烯基、曱基 丙烯醯基、2·丁烯基、卜丁烯基、3•丁烯基、2_戊稀基、 4-戊稀基、2-己稀基、p、成其 0 . ^己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基 等。 至於低碳數炔基, 之炔基,具體可舉出 基、己炔基、庚炔基 幻如可舉出直鏈或支鏈狀之碳數2〜8 :乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 、辛炔基等。 129279.doc •28· 200901960 體可舉出:甲酼发 、 Τ醯基、乙醯基、丙醯基、 基、戊醯基、異戊醯基、 £==:::==:== 醯基、異丁醯 等 曱基乙醯基、己醯基、庚醯基 至基,例如可舉出碳數3〜8之我基,具體可舉 等/丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基環辛基 至於芳基、芳基姐基、芳氧基以及芳醯基之芳 ^例如可舉出碳數㈣之單環式、二環式或三環式之芳 土 ’具體可舉出:苯基、茚基、萘基、蒽基等。 至基’例如可舉出碳數7〜15之芳院基,具體可舉 出•卡基、本乙基、二苯甲基、萘基f基等。 至於芳香族雜環基,例如可舉出:含有選自氮原子、氧 原子及硫原子_的至少1個原子之5員或6員之單環性 族雜環基,…員環縮合而成之二環或三環之含有選自 氮原子、氧原子及硫原子中的至少i個原子之縮環性芳香 族雜環基等,具體可舉出:。比咬基"比嗪基、㈣基、噠 嗪基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉 基、萘m琳基(einnGlinyl)、㈣基、対基、㈣ 基、三唾基、四唾基、嗟吩基"夫喃基、嗟唆基…坐 基、㈣基、十坐基、苯并w基、苯并三钱、笨^ 唾基、苯并μ基1呤基、苯并二氧戊環基等。 至於雜環基、雜環羰基及雜環烷基之雜環基部分,例如 129279.doc -29- 除於上述芳香 &雜裱基的定義 出脂環式雜環基。 牛出之基以外,還可舉 選自氮原子、4 ”衣基’例如可舉出:含有 乳原子及硫原子中 之單環性脂環式雜環基、由、個原子之5或6員 三環之含有選自氮 ^貝之裱縮合而成之二環或 子之縮環性脂環式雜環基等,具:二原子中的至少1個原 咬基、旅嗓基、嗎琳某 a °牛出.°比°各°定基、哌 ^-^(h〇m〇piperidi;〇) ^ ^ 氫吡啶美、阳- 秦基(homopiperazinyl)、四 土 氧啥琳基、四氫里唾被其 氫哌喃基、_ V 七 -喧琳基、四虱呋喃基、四 Μ基等。—風本开。夫。南基、侧氧基峨、2-側氧基吼 人:於與相鄰之氮原子-併形成之雜環基,例如可舉出: η1個氮原子之5或6員之單環性雜環基(該單環性雜 可含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)、由3〜8 、衣縮α而成之—¥或二環之含有至少^個氮原子之縮環 性雜環基(該縮環性雜環基,亦可含有其他的氮原子、氧 原子或硫原子)等’具體可舉出:。比嘻咬基、派咬基、哌 嗪基、嗎録、硫代嗎琳基、高^定基(h_pipeHdin〇)、 高派嗓基、四氫吼咬基、四氫噎琳基、四氫異唾琳基、側 氧基哌嗪基、2-側氧基咄咯啶基等。 雜環烷基之伸烷基部分,係與自上述低碳數烷基的定義 中除去1個氣原子而成者相同。 鹵素意指氣、氣、漠、碟之各原子。 經取代之低碳數烷基、經取代之低碳數烷氧基、經取代 129279.doc -30- 200901960 之低碳數烷氧基羰基、經取代之二低碳數烷基胺基羰基、 經取代之低碳數烷基胺基羰基、經取代之低碳數烷基磺醯 基'經取代之低碳數烯基、及經取代之低碳數炔基中之取 代基(A),可相同或不同,例如可舉出:取代數1〜3之羥 基、側氧基、氰基、硝基、羧基、胺基、鹵素、經取代或 未經取代之低碳數烷氧基、環烷基、低碳數烷醯基、低碳 數烷氧基羰基、低碳數烷基胺基、二低碳數烷基胺基等。 對於取代基之取代位置並無特別限定。此處,函素、低碳 數烧氧基、環烧基、低碳數烧醯基、低碳數烧氧基羰基、 低碳數烷基胺基及二低碳數烷基胺基,分別與上述相同。 至於經取代之低碳數烷氧基中之取代基,可相同或不同, 例如可舉出取代數1〜3之羥基、鹵素等;該鹵素與上述相 同。 經取代之低碳數烷醯基、經取代之低碳數烷醯基氧基、 經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之芳基磺醯基、 經取代之芳基氧基、經取代之芳烷基、經取代之芳醯基、 經取代之雜環烷基、經取代之雜環基、經取代之雜環羰 基、經取代之芳香族雜環墓、及與相鄰之氮原子一併形成 之經取代之雜環基中之取代基(B),可相同或不同,例如 可舉出.取代數1〜3之經基、鹵素、确基、氰基 '胺基、 缓基、胺甲醯基、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取 代或未經取代之低碳數烷氧基、芳烷基氧基、低碳數燒基 磺醯基、低碳數烷基硫基、環烷基、低碳數烷氧基羰基、 低碳數烧基胺基、二低碳數烷基胺基、低碳數烷醯基、雜 129279.doc -31- 200901960 環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 環烷基氧基、經取代或未經取代之雜環羰基烷基氧基等。 對於取代基之取代位置並無特別限定。此處,齒素、低碳 數烷基、低碳數烷氧基、環烷基、低碳數烷氧基羰基、低 碳數烷基胺基、二低碳數烷基胺基、低碳數烷醯基、雜環 基及芳基分別與上述相同,低碳數烷基磺醯基及低碳數烷 基硫基之低碳數烷基部分與上述低碳數烷基相同,芳院基 氧基之芳烷基部分與上述芳烷基相同,雜環烷基氧基及雜 環無基烧基氧基之雜環基部分及伸烧基’分別與上述雜環 基及上述低碳數烷基之定義中除去1個氫原子而成者相 同。經取代之低碳數烷基、經取代之低碳數烷氧基、及經 取代之方基中之取代基’可相同或不同,例如可舉出:取 代數1〜3之羥基、i素、低碳數烷氧基、氰基、低碳數烧 基胺基、二低碳數院基胺基等;該_素、低碳數烧氧基、 低碳數烷基胺基及二低碳數烷基胺基,分別與上述相同。 經取代之雜環烷基氧基、及經取代之雜環羰基烷基氧基中 之取代基,可相同或不同’例如可舉出:取代數1〜3之經 基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、雜環基等;此處 所表示之鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基及雜環基分別 與上述相同。 至於化合物(I)、(IA)及(II)之前驅藥(pr〇drug),例如可 舉出:藉由於血液中的水解等各種機制於體内被轉換而產 生本發明之化合物(I)、(IA)及(II)之化合物;其可藉由該 業者所熟知的技術[例如,Journal of Medicinal Chemistry 129279.doc -32- 200901960 (J. Med. Chem.),1997 年,第 40 卷,第 2011 〜2016 頁; Drug Development Research (Drug Dev. Res.),1995年’第 34 卷,第 220〜230 頁;Advances in Drug Research (Advances in Drug Res.),1984年,第 13 卷,第 224 頁〜331 頁,Bundgaard著 ’ Design of Prodrugs,1985年,Elsevier
Press等]而加以指定。 具體而言’化合物(I)、(ΙΑ)及(II)在其結構中具有羧基 時’作為化合物(I)、(ΙΑ)及(II)之前驅藥,可舉出:利用 選自低碳數烧基、低碳數烧醯基氧基烧基(例如,低碳數 烷酿基氧基甲基、1_(低碳數烷醯基氧基)乙基、丨_甲基·^ (低碳數烷醯基氧基)乙基等)、低碳數烷氧基羰基氧基烷基 (例如’低碳數烷氧基羰基氧基曱基、丨_(低碳數烷氧基羰 基氧基)乙基、1-甲基-1-(低碳數烧氧基羰基氧基)乙基 專)、N-(低碳數烧氧基幾基)胺基烧基(例如,N-(低碳數燒 氧基羰基)胺基甲基、卜[N-(低碳數烷氧基羰基)胺基]乙基 等)、3-酞基(phthalidyl)、4-丁烯酸 _γ_ 内酯、γ_ 丁内酯 _4_ 基、二低碳數烷基胺基烷基、胺甲醯基烷基、二低碳數燒 基胺甲醯基烧基、哌啶基烧基、吡咯啶基烧基 '嗎啉基燒 基等中之基’來取代該羧基之氫原子而成的化合物等。 又’化合物(I)、(ΙΑ)及(II)在其結構中具有醇性羥基 時’作為化合物(I)、(ΙΑ)及(II)之前驅藥,可舉出:藉由 自低碳數烷醯基氧基烷基、1-(低碳數烷醯基氧基)乙基、 1-甲基-1-(低碳數烷醯基氧基)乙基、低碳數烷氧基羰基氧 基院基、N-(低碳數烷氧基羰基)胺基烷基、琥珀醯基、低 129279.doc -33- 200901960 碳數烷醯基、α-胺基低碳數烷醯基等中選出之基,將該經 基的氫原子取代之化合物等。 又’化合物(I)、(ΙΑ)及(II)在其結構中具有胺基時,作 為化合物(I)、(ΙΑ)及(II)之前驅藥,可舉出:利用選自低 %數烧基羰基、低碳數烧氧基羰基、低碳數烧基胺甲醯 基、二低碳數烧基胺曱醯基等中之基,來取代該胺基之i 或2個氫原子而成的化合物等。 此處所示之低碳數烷基、低碳數烷氧基羰基氧基烷基、 低碳數烧氧基羰基氧基甲基' i兴低碳數烷氧基羰基氧基) 乙基、1-曱基-1-(低碳數烷氧基羰基氧基)乙基、N_(低碳數 烷氧基羰基)胺基烷基、N-(低碳數烷氧基羰基)胺基曱基、 1 - [N-(低碳數烷氧基羰基)胺基]乙基、二低碳數烧基胺基 烧基、二低碳數烷基胺甲醯基炫基、低碳數烷基羰基、低 碳數烧氧基羰基、低碳數烷基胺甲醯基、及二低碳數烷基 胺甲醯基之低碳數烷基部分’與上述低碳數烷基相同;二 低碳數烧基胺基烷基、二低碳數烷基胺甲醯基烷基及二低 碳數烧基胺曱醯基中之2個低碳數烷基部分,可相同亦可 不同。 又’此處所示之低碳數烷醯基氧基烷基、低碳數烷醯基 氧基甲基、1-(低碳數烷醢基氧基)乙基、丨_甲基」_(低碳數 烧酿基氧基)乙基、低碳數烷醯基、及心胺基低碳數烷醯 基之低碳數烷醯基部分,與上述低碳數烷醯基相同。 又’此處所示之低碳數烷醯基氧基烷基、低碳數烷氧基 幾基氧基烧基、N-(低碳數烷氧基羰基)胺基烷基、二低碳 129279.doc 34- 200901960 數烷基胺基烷基、胺甲醯基烷基、二低碳數烷基胺甲醯基 烷基、哌啶基烷基、吡咯啶基烷基、及嗎啉基烷基之伸烷 基部为,與自上述低碳數烧基的定義中除去丨個氫原子而 成者相同。 該等化合物(I)之前驅藥,例如可藉由Pr〇tective Gr〇ups in Organic Synthesis,第三版,Tw Greene 著,j〇hn r wuey&S〇ns Inc .發行(1999年)等中所記載之方法或以其 等為基準之方法’由化合物(I)來製備。 化合物(I)、(IA)及(11)、或者其等之前驅藥之藥理學上 所容許之鹽,例如包含:藥理學上所容許之酸加成鹽、金 屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。 至於化σ物(I)、(IA)及(II)或其等之前驅藥之藥理學上 所容許之加酸鹽’例如可舉出:鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸 鹽、磷酸鹽等無機酸鹽’乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、 擰檬酸鹽等有機酸鹽;至於藥理學上所容許之金屬鹽,例 如可舉出:鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬冑,鎮鹽、約鹽等驗土全 屬鹽,铭鹽,鋅鹽等;至於藥理學上所容許之錢鹽,例如 可舉出.冑、四甲基敍等之鹽,·至於藥理學上所容許之 機胺加成鹽,例如可;^丨.% 4 』举出.嗎啉、哌啶等之加成鹽;至於 藥理學上所容許之胺基酴& Α -加成旅’例如可舉出:甘胺酸、 苯丙胺酸、離胺酸、天夂蚣缺 大冬胺酸、麩胺酸(glutamic acid)算 之加成鹽。 所謂Hsp90家族蛋白質永 立 P制,忍私抑制出口90家族蛋白暂 與Hsp90家族蛋白質所处 貞 買所結合的蛋白質(HsP9〇客戶蛋白 129279.doc -35· 200901960 (client protein))之結合。 至於Hsp9〇家族蛋白質,例如可舉出:Hsp90a蛋白質、 Hsp90p蛋白質、grp94、hsp75/TRAPl 等。
Hsp90家族蛋白質所結合之蛋白質,若係Hsp90家族蛋白 質所結合之蛋白質’則可為任意者,例如可舉出: EGFR、Erb-B2、Bcr-Abl、src、raf-1、AKT、Fit-3、 PLK、Weel、FAK、cMET、bTERT、HIFl-α、變異 p53、 r 雌性素丈體、雄性素受體等[Expert 〇pini〇n 〇n Biological
Therapy,2002年,第 2卷,第 3〜24 頁]。 於本發明之醫藥組合物中,至於與Hsp9〇家族蛋白質抑 制劑組合使用之化合物,可舉出:抗腫瘤劑以及除抗腫瘤 背J以外之蛋白質或低分子化合物。至於抗腫瘤劑,例如可 舉出:包含蛋白質醫藥品、化療劑、激素療法劑、分子靶 向藥物、分化誘導劑、骨吸收抑制劑、核酸醫藥品 (SiRNA ’反義寡核苦酸)等,而用於癌症治療之化合物。 又,亦可藉由投予HsP90家族蛋白質抑制劑前或投予後, 照射放射線(放射線療法),而治療癌症。 至於放射線療法中之放射線,例如可舉出:負電子、正 電子、質子、快中子、負π介子、重離子、帶電粒子、狀 線、γ射線、電波、紅外線、紫外線、可 『蛋白質醫藥品之例子,例如可舉出 體等。 至於細胞激素’例如可舉出:介白素佩_2)、iFN_a、 N_Y、GM-CSF、G_cSF、TNF_a、IL_ip 等。 129279.doc -36· 200901960 至於抗體’例如可舉出:抗EGFR抗體(爾必得舒) [cetuximab(Erbitux)]、抗 ErbB2 抗體(贺癌平) [trastuzumab(Herceptin)]、抗 VEGF 抗體(阿瓦斯丁) [bevacizumab(Avastin)]、抗 CD20 抗體(美羅華) [rituximab(Rituzan)]、抗 CD33 抗體(滅髓瘤)[gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)]、抗 CD52 抗體[alemtuzumab (Campath)]、抗TRAIL(腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體,
tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)抗 體等。 至於化療劑’例如可舉出:微管蛋白質作用藥、dna作 用藥、代謝拮抗劑等。 至於激素療法劑,例如可舉出:抗雄性素劑、抗雌性素 劑、雄性素製劑、雌性素製劑、LH_RH激動劑(化學去勢 藥)、助孕素、芳香化酶抑制劑、類固醇硫酸轉移酶 (steroid sulfatase)抑制劑等。 ---评J 、 EGFR(上皮細胞生長因子受體)抑制劑、(受體連接蛋 白激酶)抑制齊卜多激酶(細lti-kinaSe)抑制劑、驅動蛋白 (khieSin)Eg5抑制齊!、Flt_3抑制劑、mTOR抑制齊卜蛋白酶 體㈣咖⑽e)抑制劑、HDAC(组織蛋白去乙酿酶, Hmone deaCetylase)抑制劑、DNA甲基化抑制劑、法尼基 ##i|(farnesyl transferase)# #J ^ BcI-2^P flJ #J , Aur〇ra 抑制劑、AbU数酶抑制劑、vegfr(血管内皮細胞生長因 子,糊㈣arend〇thelialgr〇wthfact〇MK^、FGFR^ 129279.doc •37- 200901960 維芽細胞生長因子受體)抑制劑、PDGFR(血小板源生長因 子,platelet-derived growth factor receptor)抑制劑、 Ephrin抑制劑等。 至於微管蛋白作用藥之例,例如可舉出:長春花鹼 (vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春新驗 (vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(taxol)、多 西紫杉醇(taxotere)等。 至於DNA作用藥之例,例如可舉出:氮芥苯丁酸 (chlorambucil)、環碟醯胺(cyclophosphamide)、黴法蘭 (melpharan)、順始(cisplatin)、卡始(carboplatin)、氮稀 口坐胺(DTIC)[dacarbazine(DTIC)]、奥沙利钻(oxaloplatin)、 博來黴素(bleomycin)、阿黴素[doxorubicin(adriamycin)]、 阿黴素脂質體[doxorubicin lipo(doxil)]、依達比星 (idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽酿 (mitoxantrone)、依託泊苷(etoposide)、喜樹驗 (camptothecin)、CPF-ll,10-^_ 基-7-乙基喜樹驗(SN38)、伊 立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、5-氮雜胞苷 (5-azacytidine)、地西他濱(decitabine)等。 至於代謝拮抗劑之例,例如可舉出:5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟達拉濱(fludarabine)、羥基脲 (hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、曱胺喋呤 (methotrexate)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(健擇) [gemcitabine(gemzar)]、替加氟-尿嘧啶複合製劑(UFT)、 克羅拉濱(clofarabine)、奈拉濱(nelarabine)等。 129279.doc -38· 200901960 至於激素療法劑之例,例如可舉出:柳培林 (leuprolide) 高思瑞林(goserelin)、甲地孕 _ (megestro1)、他莫昔芬(tamoxifen)、ICI182780、托瑞米芬 (Tremifene)、法曲 D坐(fadroz〇le)、來曲嗤(letrozole)、氟他 胺(flutamide)、比卡他胺(bicalutamide)、睾内 g旨酮 (testoslactone)、米托坦(mitotane)、強的松龍 (prednisolone)' 地塞米松(dexamethasone)等。 至於分子靶向藥物之例,例如可舉出:吉非替尼 [gefitinib(艾瑞莎,iressa)]、埃洛替尼[eri〇tinib(得舒緩,
Tarceva)]、拉帕替尼[lapatinib(泰康達,丁丫1^1^)、1^1:1-272、BIBW-2992、BMS-599626]、伊馬替尼[imatinib (Gleevec)、STI571]、達沙替尼[dasatinib(Sprycel)、BMS-354825]、尼勒替尼[nii〇tinib(Tasigna)、AMN107]、舒尼 替尼[sunitinib(纾癌特,SUTENT),SU1 1248]、索拉非尼 [sorafenib(Nexzabar)、BAY43-9006]、CHIR-258、瓦他拉 尼[vatalanib(PTK-787)] , R-l 155777(tipifarnib , zarnestra)、 雷帕黴素(rapamycin)、 西羅莫司 [temsirolimus ’ CCI-779]、保特佐米(萬科)[b〇rtez〇mib (Velcade),PS-341]、PR-171、NPI-0052、伏立諾他[vorinostat (Zolinza),suberanilohydrogamic acid,SAHA]、丙戊酸 (valproic acid)、MS-275、天門冬醯胺酶(asparaginase)、 培門冬酶[pegaspargase(Oncaspar)]等。 至於Flt-3抑制劑,例如可舉出:CEP-701、PKC412、 MLN518、CHIR-258、以式(III) 129279.doc -39· 200901960 [化 ίο]
a (式中’R表示經取代或未經取代之芳基、或者經取代或 未經取代之雜環基)所表示之吲唑衍生物或其藥理學上所 容許之鹽、以式(Ilia) [化 11]
[式中,R表示CONR27a R27b(式中,R27a&R27b可相同或不 同,表示氫原子、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或者 經取代或未經取代之雜環基,或者尺2〜及R27b可與相鄰之 氮原子一併形成經取代或未經取代之雜環基)、或者 NR28aR28b(式中,R28a表示經取代或未經取代之低碳數烷基 磺醯基、或者經取代或未經取代之芳基磺醯基,R28b表示 氫原子、或者經取代或未經取代之低碳數烷基); R表示氫原子、鹵素、氰基、硝基、經基、缓基、低碳 數烷氧基羰基、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代 或未經取代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之低碳數 129279.doc -40- 200901960 及R29b可相同或不同,表 烧醯基、CONR29aR29b(式中,R29a 示氫原子、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或者經取代 或未經取代之雜環基’或者1129&及R29b可與相鄰之氮原子 一併形成經取代或未經取代之雜環基)、或者NR3GaR3Gb(式 表示氫原子、經取代或未 中,相同或不同, 經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烷醯 基' 經取代或未經取代之芳醯基、經取代或未經取代之雜 芳醯基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代 之低碳數烷基磺醯基、或者經取代或未經取代之芳基磺醯 基)]所表示之吲°坐衍生物或其藥理學上所容許之鹽、以式 (Illb) [化 12]
{式中’ R31a、R31t^R3〗c可相同或不同,表示氫原子、鹵 素、硝基、亞硝基、羧基、氰基、經取代或未經取代之低 碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或 未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取代之芳 基、NR32aR32b(式中,尺山及以以可相同或不同,表示氫原 子、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代 之低碳數烯基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代 129279.doc •41 - 200901960 或未經取代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之低碳數 烷醯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 芳醯基、經取代或未經取代之雜環基、或者經取代或未經 取代之雜芳醯基’或者R32a& R32b可與相鄰之氮原子一併 形成經取代或未經取代之雜環基)、或者〇R33(式中,R33表 示氫原子、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之芳醯基、或者經取代 或未經取代之雜環基)}所表示之叫丨n坐衍生物或其藥理學上 所容許之鹽、以式(IIIc) [化 13]
{式中’ R34表示經取代或未經取代之雜環基[該經取代之雜 環基中之取代基’可相同或不同,為取代數1〜3之側氧 基、甲醯基、羧基、低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取 代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基、 CONR35aR35b(式中’尺⑸及R35b可相同或不同,表示氫原 子、或者經取代或未經取代之低碳數烷基)、NR36aR36b(式 中’ R36a& R36b可相同或不同,表示氫原子、低碳數烷醯 基、低碳數烷氧基羰基、芳烷基、經取代或未經取代之低 碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之芳醯基、或者經取代或未經取代之雜環基)、或者 -〇(C37aR37b)m〇-(式中,尺373及R37b可相同或不同,表示氫 129279.doc -42- 200901960 原子或低碳數烷基’ m表示2或3 ’末端的2個氧原子與經取 代之雜環基中之雜環基上的同一碳原子相結合)]丨所表示之 咪嗤衍生物或其藥理學上所容許之鹽、以式(IV) [化 14]
N R39 [式中’ -X-Y-Z-表示-〇-CR40=N- {式中,R40表示氫原子、 羥基、羧基、低碳數烷基、被選自以下取代基群C中之相 同或不同的1〜4個取代基取代之低碳數烷基[取代基群C : 鹵素、胺基、胺基確醯基、确基、經基、魏基、氰基、甲 醯基、羧基、胺甲醯基、低碳數烷醯基氧基、低碳數烧醯 基胺基、单或一(低碳數烧基)胺基幾基、低碳數烧氧基幾 基、单或二低碳數烧基胺基、N-芳基低碳數烧基胺 基、低碳數烧基績醯基、低碳數烧基亞續醢基、單或二 (低碳數烷基磺醯基)胺基、單或二(芳基磺醯基)胺基、三 低碳·數烧基石夕烧基、低碳數烧基硫基、芳香族雜環烧基硫 基、低碳數烧酿基、被選自以下取代基群c中之相同或不 同的1〜3個取代基取代之低碳數烧醯基(取代基群c : _素 及羥基)、低碳數烷氧基、被選自上述取代基群c中之相同 或不同的1〜3個取代基取代之低碳數烧氧基、芳氧基、被 選自上述取代基群c中之相同或不同的1〜3個取代基取代之 芳氧基、芳烧基氧基、以及上被選自述取代基群e中之相 129279.doc •43- 200901960 同或不同的ι~3個取代基取代之芳烷基氧基;再者,於該 經取代之低碳數烧基為經取代之甲基、經取代之乙基或經 取代之丙基時’其取代基亦可為-NR41R41b(式中,尺4丨3及 R41 b可相同或不同’表示氫原子、經取代或未經取代之低 碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數環烷基、經取代或 未經取代之低碳數烯基、經取代或未經取代之低碳數炔 基、經取代或未經取代之芳烧基、經取代或未經取代之芳 香族雜環烷基、經取代或未經取代之脂環式雜環烷基、經 取代或未經取代之^•基、經取代或未經取代之芳香族雜環 基、或者經取代或未經取代之脂環式雜環基)]、低碳數環 烷基、被選自上述取代基群C中之相同或不同的丨〜4個取代 基取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數烯 基、經取代或未經取代之低碳數炔基 '經取代或未經取代 之芳烷基、經取代或未經取代之芳香族雜環烷基、經取代 或未經取代之脂環式雜環烷基、經取代或未經取代之芳烷 基' 經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取 代之脂環式雜環基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基' 經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取 代之低奴數烷基硫基 '經取代或未經取代之低碳數烷醯 基、或者-C( = 〇)NR42aR42b(式中,R42a&R42b可相同或不 同,表示氫原子、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取 代或未經取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳 數烯基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未經 取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳香族雜環烷基、經 129279.doc -44- 200901960 取代或未經取代之脂環式雜㈣基、經取代或未經取代之 芳基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、或者經取代或 未經取代之脂環式雜環[或者R4、R42b可與相鄰之氮 原子一併形成經取代或未經取代之脂環式雜環基))、 N=CR4吣〇_(式中,R4〇a與上述 r4〇相同)、_〇_N=cR4〇b(式 中,R與上述R40相同)、_〇_c(=〇)_nr43_(式中,r43表示 氫原子、低碳數烷基、被選自上述取代基群()中之相同= 不同的1〜4個取代基取代之低碳數烷基、低碳數環烷基、 被選自上述取代基群以之相同或不同的卜4個取代基取代 之低叙數環院基、或者經取代或未經取代之脂環式雜環烧 基)、-N = N-NR44(式巾,R44表示經取代或未經取代之低碳 數烧基、、經取代或未經取代之低碳數環絲、或者經取代 或未經取代之脂環式雜環烷基)、或者-NR44a-N=N-(式 中,R44a與上述R44相同)}; R38表示-NI^aR45b(式中’ R4、R45b可相同或不同,表示 氫原子、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經 取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、 經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未經取代之芳 烷基、經取代或未經取代之芳香族雜環烷基、經取代或未 經取代之脂環式雜環烷基、經取代或未經取代之單環性芳 基、經取代或未經取代之單環性芳香族雜環基、或者經取 代或未經取代之脂環式雜環基,或者尺仏及可與相鄰 之氮原子一併形成經取代或未經取代之脂環式雜環基。其 中,R45a4R451^之一方為氫原子時,11453或114513中之另— 129279.doc -45- 200901960 方不為經取代或未經取代之吡唑_3_基、及經取代或未經取 代之1,2,4-三唑-3-基)、或者_〇R46(式中,R46表示氫原子、 二取代或未經取代之低碳數烧基、經取代或未經取代之低 碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經取代或 未經取代之低碳數炔基、經取代或未經取代之芳烷基、經 取代或未經取代之芳香族雜環烷基、經取代或未經取代之 脂環式雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未 經取代之芳香族雜環基、或者經取代或未經取代之脂環式 雜環基); R39表示-NR47aR47b {式中,尺473及R47b可相同或不同,表示 氫原予、低碳數烷基、被選自以下取代基群D中之相同或 不同的1〜4個取代基取代之低碳數烷基[取代基群〇 : _ 素、胺基、胺基續醯基、硝基、羥基、巯基、氰基、甲醯 基、缓基、胺甲醯基、低碳數烷醯基氧基、低碳數烷醯基 胺基、單或二(低碳數烷基)胺基羰基、低碳數烷氧基羰 基、單或二低碳數烷基胺基、N_芳基_N_低碳數烷基胺 基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷基亞磺醯基、單或二 (低碳數烷基磺醯基)胺基、單或二(芳基磺醯基)胺基、三 低碳數烷基矽烷基、低碳數烷基硫基 '芳香族雜環烷基硫 基、低碳數燒酿基、被選自以下取代基群c中之相同或不 同的1〜3個取代基取代之低碳數烷醯基(取代基群^ :鹵素 及經基)、低碳數烷氧基、被選自上述取代基群c中之相同 或不同的1〜3個取代基取代之低碳數烷氧基、芳氧基、被 選自上述取代基群c中之相同或不同的1〜3個取代基取代之 129279.doc -46- 200901960 方氧基方烧基氧基、及被選自上述取代基群c中之相同 或不同的1〜3個取代基取代之芳烷基氧基]、低碳數環烷 基、被選自上述取代基群D中之相同或不同的1〜4個取代基 取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、 取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未經取代之脂 環式雜環烷基、經取代或未經取代之單環性芳基、或者經 取代或未經取代之脂環式雜環基,或者11473及R47b可與相 鄰之氮原子一併形成經取代或未經取代之脂環式雜環基或 者經取代或未經取代之芳香族雜環基。其中,R47a及R47b 並不同時為氫原子}; •NR CR 9aR49b_Ar{式中,R48表示氫原子、低碳數烷基或 者低碳數環烷基,R49a&R49b可相同或不同,表示氫原 子’低碳數烷基、被選自以下取代基群d中之相同或不同 的1〜3個取代基取代之低碳數烷基(取代基群d :鹵素、羥 基及备基甲基)、低碳數環烷基、或者被選自上述取代基 群d中之相同或不同的1〜3個取代基取代之低碳數環烧基, Ar表示芳基、被選自以下取代基群E中之相同或不同的^ 個取代基取代之芳基[取代基群E : _素、胺基、硝基、羥 基、巯基、氰基、羧基、胺基磺醯基、低碳數烧基、被選 自上述取代基群d中之相同或不同的1〜3個取代基取代之低 碳數烷基、低碳數環烷基、被選自上述取代基群d中之相 同或不同的1〜3個取代基取代之低碳數環烷基、低碳數烷 氧基、低碳數烷基硫基、單或二低碳數烷基胺基、低碳數 烧醯基胺基、單或二(低碳數烧基續醢基)胺基、低碳數院 129279.doc -47- 200901960 氧基羰基胺基、脂環式雜環烷基氧基、及伸烷基二氧 基]、芳香族雜環基、或者被選自上述取代基群之相同 或不同的1〜3個取代基取代之芳香族雜環基或者 _NR48cR49aR49bcR50aR50b_Ar(式中,r48、R49a、及 Μ分 別與上述相同,R50a&R5〇b分別與上述““及…外相同乃所 表示之嘧啶衍生物或其藥理學上所容許之鹽、以式(V) [化 15]
[式中,W表示-C( = 〇)-或者_CHR54·(式中,r54表示氫原 子、羥基、經取代或未經取代之低碳數烷基、或者經取代 或未經取代之低碳數烷氧基); R5丨表示 [化 16]
Ar1 "'^^ΛΛΛ {式中,Ar1表示芳基、被選自以下取代基群1?中之相同或 不同的1個或2個取代基取代之芳基、單環性芳香族雜環 基、或者被選自以下取代基群F中之相同或不同的丨個或2 個取代基取代之單環性芳香族雜環基;取代基群F[_素、 硝基,羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧基羰基、經取代或 未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烷氧 129279.doc -48- 200901960 基、經取代或未經取代之低碳數烷醯基、_C〇NR55aR55b (式 中,尺553及R55b可相同或不同,表示氫原子、經取代或未 經取代之低碳數烧基、經取代或未經取代之芳基、或者經 取代或未經取代之芳烷基’或者R55a&R55b可與相鄰之氮 原子一併形成經取代或未經取代之雜環基)、及 -NR56aR56b(式中,R56a及R56b可相同或不同,表示氫原子、 經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低 碳數烧醯基、經取代或未經取代之低碳數烷基磺醯基、經 取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烧基、經 取代或未經取代之芳醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯 基、或者經取代或未經取代之雜芳醯基)]}; R52表示氫原子或者 [化 17]
Ar2 (式中,Ar2與上述Ar1相同); R53表示氫原子、_素、經取代或未經取代之低碳數烷 基、經取代或未經取代之低碳數院醯基、經取代或未經取 代之芳基、-NR57aR57b[式中,R57a&R57b可相同或不同,表 示氫原子、經取代或未經取代之低碳數烷基、或者 -C(=0)-R58(式中,R58表示氫原子、經取代或未經取代之 低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基、或者經 取代或未經取代之芳烷基)];或者 [化 18] 129279.doc -49- 200901960
Ar3 (式中,Ar3與上述Ar1相同)。其中’於R52為氫原子、且 Ar為芳基、被2個低碳數炫氧基取代之芳基、或者僅被1 個低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之芳基之情形時,R53 不為氫原子]所表示之異叫丨α朵4酮-鄰笨二曱醯亞胺衍生物 或其藥理學上所容許之鹽等。 於式(III)、(Ilia)、(Illb)、(IIIc)、(IV)及(V)之各基之定 義中, (1)至於鹵素,可舉出:氟、氣、溴、蛾之各原子。 (i i)至於低碳數炫_基、低碳數烧氧基、低碳數烧氧基幾 基、低碳數烷氧基羰基胺基、低碳數烷氧基羰基取代低碳 數烧基、及低碳數烧基績醯基之低碳數院基部分,例如可 舉出:碳原子數1至10之直鏈狀、支鏈狀、環狀或者由該 等的組合所構成之烷基,更具體而言,有 (ii-a)至於直鏈或支鏈狀之低碳數烷基,例如可舉出··甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛 基、正壬基、正癸基等。 (ii-b)至於環狀之低碳數烷基,例如可舉出:環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、 noradamanty卜金剛烷基、雙環[2 2」]庚基、雙環[η” 辛基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[3 3丨]壬基等。 (ii-c)至於由直鏈或支鏈狀與環狀的組合所構成之低碳數 烷基,例如可舉出:環丙基甲基、環戊基甲基、環辛基乙 129279.doc -50- 200901960 基等。 ㈣低碳數烧氧基隸取代低碳㈣基及芳㈣之伸烧基 口P刀與自上述直鏈或支鍵狀之低碳數烧基(La)中去除又 個氫原子而成者相同。 ㈣至於低碳數烯基,例如可舉出:碳原子數2至1〇之直鍵 或支鏈狀之稀基;更具體而言,可舉出:乙烯基、稀丙 基、1-丙烯基、1-丁烯基、3_ 丁稀基、2_戊稀基、心戍稀 ^己烤基5_己稀基、2_癸烯基、9-癸烯基等。 ⑺至於低碳數块基,例如可舉出:碳原子以㈣之直鍵 或支鍵狀之快基,更呈許 ,〇 旯^、體而s ,可舉出:乙炔基、2-丙炔 基、3-丁炔基、4-戊炔其、ς 3 、土 5_己炔基、9-癸炔基等。 (vi)至於芳基、芳院基、 方醯基、方醯基胺基、及芳基磺 醯基中之芳基部分,例如 " 牛出·早%性或由2個以上環 縮合而成之縮環性芳基;更 子數為6至Μ之芳體而吕’可舉出環構成碳原 葱基等。 例如可舉出:苯基、蔡基、節基、 :=碳㈣酿基’例如可舉出·碳原子 鏈、支鏈狀、環狀或由該等 I置 俨而丄~r斑, 、、,·'且5所構成之烷醯基’更呈 體而吕,可舉出:甲醯基 土更具 丁於# , I基、丙醯基、丁醯美、s 丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三 土異 酿美、在納《· 〇» —τ暴乙酿基、己醯基、尜 醯基、辛酿基 '環丙基幾基、環 、土庚 環丙基甲基羰基、環己基 ^ ^ ^壌戊基羰基、 基羰基等。 土 ^ 1-甲基環丙基羰基、環庚 〇m)至於雜環基’例如 出.方香族雜環基、脂環式雜 129279.doc 200901960 環基等。 (ν—至於芳香族雜環基’例如可舉出… 個以上環縮合而成之縮環性芳香 早^性或由2 雜環基令所含有的雜原子之種類及數:^,對於芳香族 如可含有〗個或2個選自由 置、'”、特別限定,例 群中的雜原子,更且_ 、 瓜原子及氧原子所組成 “之芳香族雜環基=環構成原子數為5至 基、咪唾基“比唾基、 °塞吩基、吼咯 —坐基、四唑基、〇亞 ^…塞唾基、_基、㈣基1 :上=。惡二唾 基、,朵基、。㈣、笨輪 達秦基、三唤 唾基'㈣基、異_基、耿嗪基、::rr笨并°塞 喹唑啉基、呤嗽其k· , π疋基、喹噁啉基、 料基n〇llnyl)1呤基 (V1u-b)至於料式雜環基 ^素基專。 個以上環縮合而成之縮環t生脂環m.單環性或由2 雜環基中所含有的雜原子之種類及數旦^等;對於脂環式 如亦可含有!個或2個以上選自 :$特別限定,例 所組成群之㈣子,更硫原子及氧原子 基、仏二側氧基料咬基、四°氫嗔^可舉出^各。定 啶基、1,2-二氳吡啶基、哌嗪基……惡唑啶基、派 代嗎琳基,坐琳基、物;、::嗪基、嗎琳基、硫 基、四氣硫代派喃基、四氯η夫喃基:四=、四氯㈣ 啥琳基1氫喹嗔琳基、八氫喹琳基、;基、四氧異 二側氧基異吲哚啉基等。 ~氧吲'卞基、i,3_ ㈣至於與相鄰之氮原子一併形成之雜環基,例如可舉 129279.doc •52- 200901960 有至少1個氮原子之5員或6員之單環性雜環基(該單 雜:基,亦可含有其他的氮原子、氧原子或硫原 由3〜8貝環縮合而成之二環或三環性且含有至少^固 氮原子之縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可含有宜他的 氮原子、氧原子或硫原子)等;更具體而言,可舉/出:吡 略咬基、旅咬基、略唤基、嗎琳基、硫代嗎琳基、高旅咬 基、高哌嗪基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氣異喹啉美 等。 土 f (X)雜芳醯基中之雜芳基部分與上述芳香族雜環基(viii a)相 同0 (xi)至於經取代之低碳數烷基、經取代之低碳數烷氧基、 經取代之低碳數烯基、經取代之低碳數炔基、經取代之低 礙數烷醯基、經取代之低碳數烷氧基羰基、及經取代之低 碳數烷基磺醯基中之取代基’可相同或不同,例如可舉 出:取代數1〜3之 (xi-a)羥基' (xi-b)低碳數烷氧基、 (xi-c)側氧基、 (xi-d)羧基、 (xi-e)低碳數烷氧基羰基、 (xi-f)雜芳醯基、 (xi-g)芳基績醯基、 (xi-h)經取代或未經取代之芳基(該經取代之芳基中之取 代基為羧基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基羰基等)、 129279.doc •53· 200901960 (X1-1)經取代或未經取代之雜環基(該經取代之雜環基中 之取代基為羧基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基羰基 等)、 (X卜j) CONR aR59b{式中,R59a&R59b可相同或不同,表 不氫原子或者經取代或未經取代之低碳數烷基[該取代低 碳數烷基中之取代基,例如為取代數丨〜3之鹵素、羥基、 側氧基、硝基、氰基、羧基、低碳數烷醯基、低碳數烷氧 基羰基、芳醯基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基(該 經取代之低碳數烷氧基中之取代基,例如為取代數卜3之 羥基等)等],或者R59a&R59b可與相鄰之氮原子 一併形成經 取代或未經取代之雜環基[該與相鄰之氮原子一併形成之 經取代之雜環基中之取代基,例如為取代數丨〜3之鹵素、 羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、低碳數烷醯基、低碳 數烷氧基羰基、芳烷基、芳醯基、經取代或未經取代之低 碳數烷基(該經取代之低碳數烷基中之取代基,例如為取 代數1〜3之羥基等)、經取代或未經取代之低碳數烷氧基 (該經取代之低碳數烷氧基中之取代基,例如為取代數卜3 之羥基等)等]}, (xi-k) NR60aR60b(式中,分別與上述 R59aaR59b 相同)、 (xi-Ι)低碳數烷醯基胺基、 (xi-m)N-低碳數烷醯基_N_低碳數烷基胺基等。 於經取代之低碳數炫基、經取代之低碳數院氧基、經取 代之低碳數婦基、經取代之低碳數块基、經取代之低碳數 129279.doc -54- 200901960 烧酿基、經取代之低碳數烷氧基羰基、及經取代之低碳數 烧基磺醯基中之取代基之定義(Xi)中,鹵素與上述(i)相 同;低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基羰基、及 N-低碳數烷醯基-N-低碳數烷基胺基之低碳數烷基部分與 上述(11)相同;芳烷基之伸烷基部分與上述(Ui)相同;芳 基、芳烷基、芳醯基及芳基磺醯基中之芳基部分與上述 . (vi)相同;低碳數烷醯基 '低碳數烷醯基胺基、及N_低碳 數烷醯基-N-低碳數烷基胺基之低碳數烷醯基部分與 (VII)相同;雜環基與上述(viii)相同;與相鄰之氮原子一併 形成之雜環基與上述(ix)相同;雜芳醯基與上述(χ)相同。 (xii)至於經取代之芳基、經取代之芳醯基、經取代之芳烷 基、經取代之芳基磺醯基、經取代之雜芳醯基、經取代之 雜環基、及與相鄰之氮原子一併形成之取代雜環基中之取 代基,可相同或不同,例如可舉出:取代數】〜3之 (xii-a) _ 素、 t (xii-b)石肖基、
I (xii-c)亞硝基、 (xii-d)叛基、 (xu-e)經取代或未經取代之低碳數烷基[該經取代之低碳 數烧基中之取代基與上述(xi)相同]、 (xu-f)經取代或未經取代之低碳數烯基[該經取代之低碳 數烯基中之取代基與上述(xi)相同]、 (xn-g)經取代或未經取代之低碳數炔基[該經取代 之低碳 數快基中之取代基與上述(乂丨)相同]、 129279.doc •55- 200901960 (xii-h)經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基[該經取代 之低碳數烧氧基羰基中之取代基與上述(xi)相同]、 (X11-1)經取代或未經取代之低碳數烷醯基[該經取代之低 碳數烷醯基中之取代基與上述(xi)相同]、 (Xll-j)經取代或未經取代之芳基[該經取代之芳基中之取 代基,例如為取代數1〜3之鹵素、羥基、硝基、氰基、羧 基、低碳數烷醯基、低碳數烷氧基羰基、芳烷基、芳醯 基、經取代或未經取代之低碳數烷基(該取代低碳數烷基 中之取代基’例如為取代數1〜3之羥基等)、經取代或未經 取代之低碳數烷氧基(該經取代之低碳數烷氧基中之取代 基,例如為取代數1〜3之羥基等)等], (xii-k) NR61aR61b{式中,尺613及尺_係相同或不同,表示 氫原子、低奴數烧基確醯基、經取代或未經取代之低碳數 烷基[該經取代之低破數烷基中之取代基與上述(xi)相 同)、經取代或未經取代之低碳數烯基[該經取代之低碳數 烯基中之取代基與上述(xi)相同]、經取代或未經取代之低 碳數快基[該經取代之低碳數快基中之取代基與上述(xi)相 同]、經取代或未經取代之低碳數烷氧基[該經取代之低碳 數烷氧基中之取代基與上述(Xi)相同]、經取代或未經取代 之低破數烧酿基[該經取代之低碳數烧酿基中之取代基與 上述(xi)相同]、經取代或未經取代之芳基[該經取代之芳 基中之取代基,例如為取代數1〜3之鹵素、羥基、硝基、 氰基、羧基、低碳數烧醯基、低碳數烧氧基羰基、芳烧 基、芳醯基、經取代或未經取代之低碳數烷基(該經取代 129279.doc -56- 200901960 之低碳數烧基中之取代基’例如為取代數1〜3之經基等)、 經取代或未經取代之低碳數烷氧基(該經取代之低碳數烷 氧基中之取代基’例如為取代數1〜3之羥基等)等]、經取 代或未經取代之芳醯基[該經取代之芳醯基中之取代基, 例如取代數1〜3之鹵素、羥基、硝基、氰基、缓基、低碳 數烧醯基、低被數烧氧基幾基、芳烧基、芳酿基、經取代 或未經取代之低碳數烷基(該經取代之低碳數烧基中之取 代基’例如為取代數1〜3之备基等)、經取代或未經取代之 低碳數烷氧基(該經取代之低碳數烷氧基中之取代基,例 如為取代數1〜3之起基等)等]、或者經取代或未經取代之 雜環基[該經取代之雜環基中之取代基,例如取代數1〜3之 齒素、羥基、硝基、氰基、羧基、低碳數烷醯基、低碳數 烧氧基羰基、芳烧基、芳醯基、經取代或未經取代之低碳 數烷基(該經取代之低碳數烷基中之取代基,例如為取代 數1〜3之經基等)、經取代或未經取代之低碳數烧氧基(該 經取代之低碳數烷氧基中之取代基,例如為取代數1〜3之 羥基等)等],或者11613及尺6|15可與相鄰之氮原子一併形成經 取代或未經取代之雜環基[與該相鄰的氮原子結合而形成 之經取代之雜環基中之取代基,例如為取代數1〜3之鹵 素、胺基、硝基、經基、側氧基、氰基、緩基、低碳數炫 乳基Ik基' ^•貌基、芳醢基、雜芳醯基、經取代或未經取 代之低碳數烷基(該經取代之低碳數烷基中之取代基,例 如為取代數1〜3之羥基、低碳數烷氧基等)、經取代或未經 取代之低碳數烷氧基(該經取代之低碳數烷氧基中之取代 129279.doc -57- 200901960 基,例如為取代數1〜3之羥基、低碳數烷氧基等)、經取代 或未經取代之低碳數烷醯基(該經取代之低碳數烷醯基中 之取代基,例如為取代數丨〜3之胺基、羥基、低碳數烷氧 基、低碳數烷醯基胺基、Ν·低碳數烷醯基_N_低碳數烷基 胺基等)、經取代或未經取代之脂環式雜環㈣(該經取代 之脂環式雜環羰基中之取代基,例如為取代數丨〜]之鹵 素、羥基、側氧基、低碳數烷基、低碳數烷氧基等)等]), (xii-1) CONff、式中,R62a及R62b分別與上述 R61aR61b相同), (xu-m) 〇R63{式中’ R63表示氫原子、經取代或未經取代 之低碳數烷基[該經取代之低碳數烷基中之取代基與上述 (xi)相同]、經取代或未經取代之芳基[該經取代之芳基中 之取代基,例如為取代數丨〜3之齒素、羥基、硝基、氰 基、羧基、低碳數烷醯基、低碳數烷氧基羰基、芳烷基、 芳醯基、經取代或未經取代之低碳數烷基(該經取代之低 碳數烷基中之取代基,例如為取代數之羥基等)、經取 代或未經取代之低碳數烷氧基(該經取代之低碳數烷氧基 中之取代I,例如為取代數卜3之羥基等)等]、或者經取 代或未經取代之雜環基[該經取代之雜環基中之取代基, 例如為取代數1〜3之鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、低 碳數烷醯基、低碳數烷氧基羰基、芳烷基、芳醯基、經取 代或未經取代之低碳數烷基(該經取代之低碳數烷基中之 取代基,例如為取代數丨〜3之羥基等)、經取代或未經取代 之低碳數烷氧基(該經取代之低碳數烷氧基中之取代基, 129279.doc •58- 200901960 例如為取代數1〜3之經基等)等]等}, (χϋ-η)雜芳醯基、 ⑽。)虻取代或未經取代之脂環 脂環式雜環幾基巾之取Μ η 讀&(1!取代之 ^ t匕 取代基,例如為取代數1〜3之函辛、 ㈣、側氧基、低碳數院基、低碳數烧氧基等)等。 中=:基以及與相鄰之氮原子-併形成之取代雜環基 中^代基’除上述(xii韵外,亦可為 Ρ)或(XI卜q) 〇 (χϋ-Ρ)側氧基 ㈤-q)-0(CR64aR64b)p〇_(式中,心及广可相同或不 冋’表不虱原子或低碳數烧基,p表示2或3,末端的:個氧 原子’係鍵結於經取代之雜環基上或者與相鄰的氮原子結 合而形成之經取代之雜環基中的雜環基上之同一碳原子 上) 於經取代之芳基、經取代之芳醯基、經取代之芳烧基、 經取代之芳基續醯基、經取代之⑽醯基、經取代之雜環 基、及與相鄰之氮原子-併形成之取代雜環基中的取代基 之定義(xii)中’ i素與上述⑴相@ ’低碳數院基、N_低碳 數烷醯基-N-低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基 羰基、及低碳數烷基磺醯基之低碳數烷基部分,與上述 (ii)相同;#烧基之伸院基部分與上述㈣相同;低碳數稀 基與上述(iv)相同;低碳數炔基與上述(v)相同;芳基、芳 醯基及芳烷基之芳基部分與上述(vi)相同;低碳數烷醯 基、低碳數烷醯基胺基、及N-低碳數烷醯基_N_低碳數烷 129279.doc •59- 200901960 基胺基之低碳數烷醯基部分與上述(vii)相同;雜環基與上 述(V111)相同,脂環式雜環羰基中之脂環式雜環基部分與上 述(viii-b)相同;與相鄰之氮原子一併形成之雜環基與上述 (ix)相同;雜芳醯基與上述(x)相同。 以式(III)、(ma)、(IIIb)及(IIIc)所表示之,唑衍生物或 其等藥理學上所容許之鹽,例如可藉由wo 2005/012257或 者WO 2005/012258中所記載之方法而合成。 以式(IV)所表示之嘧啶衍生物或其藥理學上所容許之 鹽’例如可藉由W0 2005/095382中所記載之方法而合成。 以式(V)所表示之異吲哚啉_ •鄰苯二甲醯亞胺衍生物或 其藥理學上所容許之鹽,例如可藉由w〇 2〇〇5/〇95341中所 記載之方法而合成。 至於分化誘導劑之例,例如可舉出:全反式視黃酸(au_ tranS Γ6Ηη〇ί〇 acid)、三氧化二砷、沙利多邁 (thalidomide)、來那度胺 〇enaUd〇mide)、蓓薩羅丁 [bexarotene(targretin)]等。 至於骨吸收抑制劑之例,例如可舉出雙膦酸鹽(唑來膦 酸,zoledronic acid,Zometa)。 上述化合物,若單獨投予則無法獲得充分的治療效果, 或若以高用量投予則擔心產生副作用。然而,於本發明 中,藉由將上述化合物與Hsp90家族蛋白質抑制劑加以組 合’而與各自的單獨投予相,可獲得較高的治療效果。 進而,藉由將Hsp90家族蛋白質抑制劑與上述化合物加以 組合,可獲得較高的治療效果,因此,與單獨投予相比, 129279.doc -60, 200901960 可以較低用量使用Hsp90家族蛋白質抑制劑及上述化合物 中的至少任一方。因此,除了可獲得充分的治療效果之 外,亦可減輕副作用。 本發明中所使用之化合物(I)及(IA)或其等藥理學上所容 許之鹽,例如可藉由WO 2005/000778中所記載之方法而合 成。 本發明中所使用之化合物(Π)或其藥理學上所容許之 鹽,例如可藉由WO 2005/063222中所記載之方法而合成。 f 將本發明中所使用化合物之具體例揭示於以下表1及表 2,但本發明並非限定於其等者。再者,於以下之表中, Ph表示苯基。 表1所記載之化合物1〜22可藉由WO 2005/000778所記載 之方法而合成。另一方面,表2所記載之化合物23〜37可藉 由WO 2005/063222所記載之方法而合成。 [表1] OH Ο
表1 勿 R1 η R2a R2b r2c R5 R6 1 och3 2 Η Η Η Η Η 2 och3 2 Η Η Η Η Br 3 och3 2 Η Η Η Η COCH3 129279.doc -61 - 200901960 4 co2ch3 1 3-OCH3 H H H CH2CH3 5 och3 2 4-OCH3 H H H ch2ch3 6 och3 2 4-N02 H H H CH2CH3 7 och2ch2och3 2 4-OCH3 H H H CH2CH3 8 CON(CH3)CH2CH2OH 1 4-OCH3 H H H CH2CH3 9 〇人1 ίί 1 4-OCH3 H H H CH2CH3 10 co2ch3 1 4-OCH3 H H CH2CH=CH2 H 11 0丄 1 4-OCH3 H H H CH2CH3 12 0丄 kA^NH2 0 1 4-OCH3 H H H CH2CH3 13 。丄广1 1 4-OCH3 H H H ch2ch3 14 。上0b 1 4-OCH3 H H H CH2CH3 15 OCH2CH(OH)CH2OH 2 2-F 4-OCH3 H H CH2CH3 16 0丄 Ν^Ύ^γ00。 ^^οοη3 4-OCH3 H H H ch2ch3 17 OCH2CH(OH)CH2OH 2 3- OCHf 4-OCH3 H H CH2CH3 18 CON(CH2CH2OH)2 1 4-OCHF2 H H H CH2CH3 19 con(ch2ch2oh)ch2ch2och3 1 4-SCH3 H H H ch2ch3 20 CON(CH2CH2OH)2 1 4-S02CH3 H H H CH2CH3 -62- 129279.doc 200901960 21 CON(CH2CH2OH)CH2CH2OCH3 1 3-S 0 4-OCH3 H H ch2ch3 22 CON(CH2CH2OCH3)2 1 3-OCH3 4'0 H H CH2CH3 [表2]
表2 化合物 Rn nl R12a Ri2b R16 23 CO2CH3 1 H H H 24 co2ch3 1 ch=chcoch3 H H 25 C02CH3 1 (ch2)2coch3 H H 26 co2ch3 1 COCH3 H H 27 conh(ch2)2n(ch3)2 1 H H Br 28 1 H H Br 29 1 H H Br 30 conh2 0 H H Br 31 ch=chco2ch3 0 H H Br 32 OH 0 H H Br 33 C02CH3 ch2ch2co2h H Br 34 co2ch3 1 H H CH2Ph 35 co2ch3 H 4-OPh H 36 och2conhch2ch2oh 3 H H CH2CH3 37 OCH2CH(OH)CH2OH 2 H ch2ch3 •63- 129279.doc 200901960 本發明之醫藥組合物,可用於任何癌的治療,例如可用 於造血器官腫瘤所引起之癌症(例如急性骨髓性白血病、 慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血 病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤等)、乳癌、子宮内膜癌、子 宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝 癌、膽道癌、大腸癌、直腸癌、胰癌、肺癌、口頭頸部 瘤、骨肉瘤、黑色素瘤或者腦腫瘤所引起之癌症的治療。 其中,較好的是用於急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、 肺癌、乳癌、慢性骨髓性白血病、腎,癌、胃癌、前列腺癌 專的治療。 本發明之醫藥組合物之效果,可藉由利用等效劑量分析 法(is〇b〇logram 法)(Internati〇nal J_ai 〇f Radiati〇n
Oncology ’ Biology ’ Physics ’第 5卷,第 85〜9i 頁, 年))對體外細胞增殖抑制活性分析之結果進行分析,藉此 進行調查。 型 本發明之醫藥組合物之效果,亦可藉由測定使用動物模 之體外抗腫瘤活性,而進行調查。 至於動物模型,可舉出·· 植入裸小白鼠等免疫不全小 可藉由使用該動物模型, 單獨投予、併用化合物之單 組合物的效果加以比較,而 果。 將源自癌組織的培養細胞株移 白鼠中而成之模型。 將Hsp90家族蛋白質抑制劑之 獨投予的效果與本發明之醫藥 評價本發明之醫藥組合物之效 :NCI-H595 細 至於所使用之培養細胞,例如可舉出 129279.doc -64 - 200901960 胞、PC-9細胞、KPL-4細胞、BT-474 細胞、NCI-H929細 胞、MOLM-13細胞、K-562細胞、VMRC-RCZ細胞等。
Cl H596及pc-9,係源自非小細胞肺癌患者之細胞,係 可成為肺癌模型者。KPL_4及BT_474,係源自乳癌患者之 細胞,係可成為乳癌模型者^ NCI_H929,係源自多發性骨 髓瘤患者之細胞,係可成為多發性骨髓瘤模型者。m〇ln_ ^係源自急性骨髓性白Α病患者之細胞,係可成為急性 骨髓性白血病模型者。κ-562係源自慢性骨髓性白血病患 者之細胞,係可成為慢性骨髓性白血病模型者。VMRC_ RCZ係源自腎癌患者之細胞,係可成為腎癌模型者。 本發明之醫藥組合物,若係以含有Hsp9〇抑制劑及用於 與其併用的至少1個化合物之方式而製劑化者,則可作為 單劑(合劑)亦可作為多種製劑之組合的形態而使用、投予 或製造。該等醫藥組合物,較好的是適合於經口或注射劑 等非、乂才又予之早位服用形態。又,於作為複數個製劑之 吏用或技予日τ T同時或者間隔-定時間分別使用 或投予。 容使用各有效成分之外,亦可使用製劑學上 :;二稀㈣卜賦形劑、崩散劑、潤滑劑、黏合劑、界面 活性別”卜生理食鹽水、植物油、增溶劑、等 防腐劑、抗氧化劑等且依常法而製成。 、 於製備旋劑時,例如 _笙$ ~ 依j ^法使用乳糖等賦形劑、澱 粉4朋散劑、硬脂酸鎂等 劑、脂肪酸酯等界面 :土丙基纖維素等黏合 界面活性劑、甘油等可塑劑等而製備即 129279.doc -65 - 200901960 可。 生理食鹽水、植 、抗氧化劑等而 於製備注射劑時’若依照常法使用水、 物油、溶齊卜增溶劑、等張化劑、防腐齊 製備即可。 :合物⑴、(u)及剛其等之藥理學上 :用於上述目的之情形時,通常能夠進行經口投予或者作 為注射料而進行非經口投^,其有效容量及投予次數, 則根據投予形態及患者的年齡、體重、症狀等而不同,但 通书較好的是每一日投予〇.〇1〜20 mg/kg。 其次’ Μ用試驗例就本發明之醫藥組合物之藥理作用加 以具體說明。再者,於試驗例卜5中,作為試驗化合物, 係使用化合物22之鹽酸鹽。又,本試驗例中所使用之用於 與HsP90家族蛋白質抑制劑併用之化合物,可作為售品而 獲得,或者依公知方法進行合成。 試驗例1 :體外細胞增殖抑制試驗及使用等效劑量分析 (isobologram)法之併用效果之分析 藉由以下方法,測定試驗化合物及併用化合物對人類多 發性骨髓瘤細胞株(NCI-H929)、人類非小細胞肺癌細胞株 (PC-9)、人類乳癌細胞株(BT-474)、人類腎癌細胞株 (VMRC-RCZ)、人類慢性骨髓性白血病細胞株(κ·562)、人 類急性骨髓性白也病細胞株(MOLM- 1 3)的細胞增殖抑制 率。
於NCI-H929之培養中’使用含有1〇〇/0胎牛血清(fcs, Invitrogen)、1 〇 mmol/L之 HEPES (Invitrogen)、1 mmol/L 129279.doc -66 - 200901960 之丙酮酸鈉(Invitrogen)、4.5 g/L之葡萄糖(Sigma-Aldrich)、50 μηιοΙ/L 之 2-疏基乙醇(Invitrogen)之 Roswell Park Memorial Institute’s Medium (RPMI) 1640 培養基 (Invitrogen)。於PC-9之培養中,使用含有10% FCS之 11?1^11640培養基。於8丁-474之培養中,使用含有10% FCS、1 mmol/L之丙酮酸納、1.2 mmol/L之草酿乙酸 (oxaloacetic acid)(Sigma-Aldrich)、0.01 mg/mL之胰島素 (Sigma-Aldrich)、10% NCTC-135 培養基(Sigma-Aldrich)' 4 mmol/L 之 L-麵醢胺(Invitrogen)、1 ·5 g/L 之碳酸氫納 (Invitrogen)、4.5 g/L 之葡萄糖之 Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培養基(Invitrogen)。 於VMRC-RCZ之培養中,使用含有10% FCS、0.1 mmol/L 非必需胺基酸(NEAA,Invitrogen)、4 mmol/L 之 HEPES、2 mmol/L之L-麩醯胺、1.5 g碳酸氫鈉之Minimum Essential Medium (MEM)培養基(Invitrogen)。於 K-562 之培 養中,使用含有 10% FCS 之 Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium (IMDM)培養基(Invitrogen)。於 MOLM-13 之培養 中,使用含有10% FCS之RPMI 1640培養基。 將於培養用培養基中調製成12.5 xlO4個/ml之NCI-11929(?〇9為 0.625><104個/1111^,:6丁-474為12.5><104個/111[, VMRC-RCZ 為 2.5xl〇4 個 /mL,MOLM-13 為 12·5χ104 個 /mL, 尺-562為6.25><1〇4個/1«1〇之細胞溶液,以每孔為8〇41^之方 式,播種於96孔U底培養皿(Nalge Nunc International)中, 於3 7°C下,於5%二氧化碳培育箱内培養5小時(PC-9、BT- 129279.doc •67- 200901960 474及 VMRC-RCZ為 24小時,MOLM-13及 K-562為 4小時)。 於每孔中分別添加10 μί之含有以各自的細胞培養用培 養基進行階段性稀釋而調整之含試驗化合物的溶液以及含 併用化合物之溶液,再次於5 %二氧化碳培育箱内,於3 7 下培養72小時。加入10 pL之WST-1試藥{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基笨基)-2H-5-四唑基]-1,3-苯二磺酸鈉鹽}{4-[3-(4-
Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazoli〇]-1,3-benzene disulfonate sodium salt}(Roche Diagnostics),於 37°C 下培 養2小時後,使用微盤分光光度計SPECTRA max 340PC (Molecular Devices)測定於 450 nm(對照波長 655 nm)處之 吸光度。化合物添加群(試驗化合物單獨群、併用化合物 單獨群或併用群)之各細胞增殖抑制率,係以與化合物群 同樣之方式’測定僅添加各化合物溶液的溶劑後與化合物 添加群同樣地培養72小時之孔的吸光度、以及剛添加相同 溶劑添加後之孔的吸光度,且依照以下式而算出。 [數1] 細胞H抑制率=100 - 合物72小時狀絲度Μ縣加溶繼之吸奶 (/〇) (剛溶劑小時後之吸光度)(剛添加溶劑後之X 1 〇〇 利用以上方法,分別算出僅添加試驗化合物或者僅添加 併用化合物時顯示5〜50%細胞增殖抑制之濃度(1(:5〜1(:5〇)、 以及將試驗化合物與併用化合物併用時之KM,且利用等 效劑里分析法[International Journal of Radiation Oncology,
Biology ’ Physies’第5卷,85頁〇979年)]對併用效果進行 分析。對於併用療法之有效性判定,係依照 129279.doc • 68 - 200901960
Journal of Radiation Oncology Biology Physics,第 5卷, 第85頁(1979年),同刊第5卷,1145頁(1979年)等中所記載 之方法進行,將判定為Supra-additive(相乘效果)、 Envelope of additivity(相加效果)及 Sub_additive(相加傾向) 之化合物的組合作為具有併用效果,將判定為pr〇tecti〇n (拮抗作用)之化合物的組合作為無併用效果。試驗化合物 與各併用化合物之組合對於各細胞的併用效果示於表3。 併用化合物,係使用蛋白酶體、黴法蘭(melphalan)、地 塞米松、來那度胺(lenalid〇mide)、雷帕黴素(rapamycin)、 伏立諾他(v〇rin〇stat)、吉非替尼(gefitinib)、埃洛替尼 (erlotinib)、紫杉醇、多烯紫衫醇(d〇cetaxel)、曲妥珠單抗 (trastuzumab)、拉帕替尼(iapatinib)、阿糖胞苷、索拉非尼 (S〇rafenib) '舒尼替尼nitinib)、氟達拉濱 (fludarabine)、伊馬替尼(imatinib)。於試驗化合物與任— 併用化合物之組合中,亦獲得有併用效果之判定。 由以上可明瞭,試驗化合物與表3中所表示的併用化合 物之組合,與各自的單獨投予相比,可使細胞增殖抑制效 果增強。由此結果提示,Hsp9〇家族蛋白質抑制劑與抗腫 瘤劑之併用’具有高於各自的單獨投予之細胞增殖抑制活 性。 [表3] 表3 :試驗化合物與各化合物之組合對各細胞之併用效果 129279.doc -69- 200901960 細胞株 ______併用化合物 併用效果 NCI-H929 _保特佐米(bortezomib) 相加效果 黴法蘭(melphalan) 相加效果 _^也塞米松(dexamethasone) 相加效果 _來那度胺(lenalidomide) 相加效果 雷帕黴素(rapamycin) 相加效果 伏立諾他(vorinostat) 相加傾向 PC-9 吉非替尼(gefitinib) 相加效果 埃洛替尼(erlotinib) 相加傾向 紫杉醇(paclitaxel) 相加效果 多烯紫衫醇(docetaxel) 相加效果 BT-474 曲妥珠單抗(trastuzumab) 相加效果 拉帕替尼(lapatinib) 相加效果 VMRC-RCZ 索拉非尼(sorafenib) 相乘效果 舒尼替尼(sunitinib) 相乘效果 MOLM-13 阿糖胞苦(cytarabine) 相加效果 氟* 達拉濱(fludarabine) 相加效果 K-562 伊馬替尼(imatinib) 相加傾向 試驗例2 :人類肺癌NCI-H596細胞移植小白鼠模型中 Hsp90家族蛋白質抑制與吉非替尼(gefitinib)之併用之抗腫 瘤效果 於含有10%胎牛血清(FCS)之RPMI1640培養基中、於5% 二氧化碳培育箱内、於37°C下,對NCI-H596細胞進行培 養,而使其增殖’向每隻BALB/cAJcl-nu小白鼠(曰本Clea) 的腹側皮下移植入1 X 1 07個細胞。將腫瘤自形成有腫瘤的 小白鼠中摘出’將腫瘤組織切成約8 mm3的組織片,用外 套管針將其移植入試驗實施用BALB/cAJcl-nu小白鼠(日本 Clea)腹側皮下。於移植1 7日後,用游標卡尺測定於皮下增 129279.doc -70- 200901960 殖之腫瘤的長徑及短徑,依照以下式求出腫瘤體積。 [數2] 腫瘤體積=長徑短徑短徑i (mm3) =(mm)x(mm)x(mm)>^ 同時測定各小白鼠之體重,以平均腫瘤體積及平均體重 達到均勻之方式分入投予群,每丨群5隻,將此日作為投予 試驗開始〇日,而開始投予。 以達到10 mg/mL的濃度之方式,將使試驗化合物溶解於 生理食鹽水(大塚製藥公司製)中,自投予開始第〇至第4日 連續1曰2次、以小白鼠體重每} §為〇 〇1 mL(1〇〇 mg/kg)之 用罝自尾靜脈進行靜脈内投予。 以達到10 mg/ml的濃度之方式,將使吉非替尼 (Gefitinib)懸浮於含有〇_5% Tween8〇之生理食鹽液中自 投予開始第0日至第4日連續lai次、以小白氣體重每丄g 為0.01 mL(100 mg/kg)之用量進行經口投予。 A.陰性對照群(Control):不投予試驗化合物及吉非替尼 (gefitinib) B,試驗化合物單獨群:1〇〇 mg/kg(l日2次χ5日) C*cr 非替尼(gefitinib)早獨群:1〇〇 mg/kg(i 日 1次\5 曰) D·試驗化合物+吉非替尼(gefitinib):試驗化合物⑺〇 mg/kg(l 曰 2次 χ5 曰)、吉非替尼(gefitinib)1〇() mg/kg(i 曰 i 次x 5曰) 自第0日以後,每週進行2次腫瘤體積測定。抗腫瘤效果 之判定,係算出各群之腫瘤體積的平均值’再進行與將第 129279.doc -71 - 200901960 〇曰的腫瘤體積作為ν〇時的腫瘤體積變化(v/v〇)之比較。 將多日測定之各群之V/V0示於圖i。 如圖1所不’試驗化合物與吉非替尼(gefitinib)之併用投 予,顯示高於試驗化合物單獨群或吉非替尼(gefitinib)單 獨群之增殖抑制效果。 將第11日的各群的v/v〇除以陰性對照群的所得之 值(T/C)不於表4。若與單純地將試驗化合物與吉非替尼 (gefitinib)兩化合物的藥效進行加法計算時之t/c的理論值 即將各化合物單獨群的T/c相乘之值進行比較,則實際的 併用群之T/C(表中之D)於第丨丨日顯示低於理論值即〇 34之 值(0.26)。 [表4]
表4 :各群之T/C A_陰性對照 B.試驗化合物 C.吉非替尼 D.試驗化合物+吉非替尼 理論值(BxC) 1 0.46 0.74 0.26 0.34 由以上可明瞭,試驗化合物與吉非替尼(gefitinib)之併 用投予,具有高於各單獨投予之抗腫瘤效果,顯示相乘效 果。由此結果提示,Hsp90家族蛋白質抑制劑與分子靶向 藥物之併用投予,具有高於各單獨投予之抗腫瘤活性顯 不相乘效果。 試驗例3 :人類乳癌KPL-4細胞移植小白鼠模型中Hsp9〇家 族蛋白質抑制劑與紫杉醇或曲妥珠單抗(trastuzumab)之併 用之抗腫瘤效果 將KPL-4細胞,於含有1〇%胎牛血清(FCS)之培養養基 129279.doc -72- 200901960 中、於5%二氧化碳培育箱内、於37°C下進行培養,而使其 增殖’向每隻BALB/cAJcl-nu小白鼠(曰本Clea)的腹側皮下 移植入1 X 1〇7個細胞。將腫瘤自形成有腫瘤之小白鼠中摘 出’將腫瘤組織切成約8 mm3的組織片,用外套管針將其 移植入試驗實施用BALB/cAJd-nu小白鼠(日本Clea)腹側皮 下。於移植1 8日後,用游標卡尺測定於皮下增殖之腫瘤的 長徑及短徑,依照以下式求出腫瘤體積。 [數3] 腫瘤體積=長徑短徑短徑丄 (mm3) (mm) (mm) (mm) 2 同時測定各小白鼠的體重,以平均腫瘤體積及平均體重 達到均勻之方式將小白鼠分入投予群,每1群為5隻,將此 曰作為投予試驗開始第〇日,開始投予。 以達到10 mg/mL之濃度之方式,將試驗化合物溶解於生 理食鹽水(大塚製藥公司製造)中’於投予開始第〇日至第4 曰連續1曰2次、以小白鼠體重每1 g為〇.〇1 mL(100 mg/kg;) 之用量’自尾靜脈進行靜脈内投予。 以達到2.5 mg/mL之濃度之方式’將紫杉醇溶解於投予 用溶劑[以容量比1 : 1 : 8,將Ν,Ν-二曱基乙醯胺(和光純 藥公司製)、CREMOPHOR EL(Sigma-Aldrich 公司製)及生 理食鹽水(大塚製藥公司製)混合而成之溶液]中,於投予開 始第〇日及第3日分別1日1次、以小白鼠體重每1 g為〇〇1 mL(25 mg/kg)之用量,自尾靜脈進行靜脈内投予。 以達到5 mg/mL之濃度之方式,將曲妥珠單抗 129279.doc 200901960 (trastuzumab)溶解於投予用溶劑[以容量比i : 3 17,將蒸 儒水與生理食鹽水(大塚製藥公司製)混合而成之溶液]中, 於投予開始第0曰、第3曰、第7曰、第1〇曰、第14曰及第 17日分別1日1次、以小白鼠體重每1 g為0.01 mL(50 mg/kg)之用量,自尾靜脈進行靜脈内投予。 A. 陰性對照群(Control):不投予試驗化合物及紫杉醇或曲 妥珠單抗(trastuzumab) B. 試驗化合物單獨群:1〇〇爪岁“彳丨曰2次χ5曰) C·紫杉醇單獨群:25 mg/kg(l曰1次’於第〇曰、第3曰進行 投予) D·試驗化合物+紫杉醇:試驗化合物為1〇〇 mg/kg(lg2次 χ5曰)’紫杉醇為25 mg/kg(l曰1次,於第〇曰、第3曰進行 投予) E. 曲妥珠單抗(trastuzumab)單獨群:50 mg/kg(l日1次,於 第0曰、第3曰、第7曰、第1〇曰、第14曰、第17曰進行投 予) F. 試驗化合物+曲妥珠單抗(trastuzumab):試驗化合物為 100 mg/kg(l 曰 2次x5 曰)、曲妥珠單抗(trastuzumab)為5〇 mg/kg(l曰1次,於第〇曰、第3曰、第7曰、第1〇曰、第14 曰及第17日進行投予) 於第0日以後,每週進行2次腫瘤體積測定。抗腫瘤效果 之判定,係藉由算出各群之腫瘤體積的平均值,再進行將 第〇日之腫瘤體積設為vo時的腫瘤體積變化(v/v〇)之比較 而進々亍。將多日測定之各群之V/V0示於圖2或圖3。 129279.doc -74- 200901960 如圖2所示,試驗化合物與紫杉醇之併用投予,顯示高 於試驗化合物單獨群或紫杉醇單獨群之增殖抑制效果。 將第10日之各群的V/V0除以陰性對照群的V/V0而得之 值(T/C)示於表5。與將試驗化合物、紫杉醇兩化合物的藥 效單純相加時之T/C的理論值,即將各化合物單獨群值的 T/C相乘之值相比,實際之併用群之T/C(表中之D)於第10 日顯示低於理論值即0.065之值(0.042)。 [表5]
表5 :各群之T/C A.陰性對照 B.試驗化合物 C.紫杉醇 D.試驗化合物+紫杉醇 理論值(BxC) 1 0.69 0.094 0.042 0.065 如圖3所示,試驗化合物與曲妥珠單抗(trastuzumab)之 併用投予,顯示高於試驗化合物單獨群或曲妥珠單抗 (trastuzumab)單獨群之增殖抑制效果。 將第10日之各群的V/V0除以陰性對照群的V/V0而得之 值(T/C)示於表6。與將試驗化合物與曲妥珠單抗 (trastuzumab)兩化合物的藥效單純相加時之T/C的理論 值,即將各化合物單獨群的T/C相乘之值相比,實際之併 用群之T/C(表中之F),於第10日顯示低於理論值即0.66之 值(0.35)。 [表6]
表6 :各群之T/C A.陰性對照 B.試驗化合物 E.曲妥珠單抗 (trastuzumab) F.試驗化合物+ 曲妥珠单抗 理論值(BxE) 1 0.69 0.96 0.35 0.66 129279.doc -75- 200901960 由以上可明瞭,試驗化合物與紫杉醇或曲妥珠單抗 (trastuzumab)之併用投予,具有高於分別單獨投予之抗腫 瘤效果’顯示相乘效果。由此結果提示,Hsp90家族蛋白 質抑制劑與微管蛋白作用藥或抗ErbB2抗體之併用投予, 具有高於各單獨投予群之抗腫瘤活性,顯示相乘效果。 實施例4 :人類多發性骨髓瘤NCI-H929細胞移植小白鼠模 型中Hsp90家族蛋白質抑制劑與保特佐米(bortezomib)之 併用之抗腫瘤效果 於癌細胞移植之前一曰,以達到0.3 mg/小白鼠之方式, 向Fox C.B-1 7/Icr-scidJcl小白鼠(日本Clea)腹腔内投予抗 Ashialo GM1抗體(約1〇 mg蛋白/1 mL小瓶)(和光純藥工 業)。將NCI-H929細胞,於含有10%胎牛血清(FCS)之 RPMI1640培養基中、於5°/。二氧化碳培育箱内、於37°C下 進行培養’而使其增殖,向每隻小白鼠腹側皮下移植入 1 XI07個細胞。於移植10日後用游標卡尺測定於皮下增殖 之腫瘤的長徑及短徑,依照以下式求出腫瘤體積。 [數4] 腫瘤體積—長徑短徑短徑1 (mm ) (mm) (mm) (mm) 2 同時測定各小白鼠之體重,以平均腫瘤體積及平均體重 達到均勻之方式將小白鼠分入投予群’每1群為5隻,將此 曰作為投予試驗開始第〇日,而開始投予。 以達到5 mg/mL之濃度之方式,將試驗化合物溶解於生 理食鹽水(大塚製藥公司製造)中,於投予開始第〇日第3 129279.doc •76- 200901960 日、第7日、第10日’分別1日i次、以小白鼠體重每丄呂為 〇.〇lmg(50mg/kg)之用量,自尾靜脈進行靜脈内投予。 以達到0.1 mg/mL之濃度之方式,將保特佐米 (b〇rtezomib)懸浮於生理食鹽水(大塚製藥公司製造)令於 投予開始第0日、第3日、第7日、第丨〇曰分別i日i次、以 小白鼠體重每1 g為〇.〇lmL(1 mg/kg)之用量,自尾靜脈進 行靜脈内投予。 A. 陰性對照群(Contr〇i):不投予試驗化合物及保特佐米 (bortezomib) B. 試驗化合物單獨群:5〇 mg/kg〇a i次,於第〇曰、第3 日、第7曰、第1〇日進行投予) C. 保特佐米(b〇nezomib)單獨群:i mg/kg〇曰!次,於第〇 日、第3曰、第7曰、第1〇日進行投予) D. 試驗化合物+保特佐米(b〇nez〇mib):試驗化合物為 50mg/kg,保特佐米(bortez〇mibA丨mg/kg(分別】日i次, 於第〇曰 '第3曰、第7曰、第〗〇曰進行投予) 於第0日以後,每週進行2次腫瘤體積之測定。抗腫瘤效 果之判定,係藉由算出各群之腫瘤體積的平均值,再進行 將第〇日的腫瘤體積作為vo時之腫瘤體積變化(v/v〇)之比 較而進行。將多日測定的各群之V/V0示於圖4。 如圖4所示,試驗化合物與蛋白酶體之併用投予,顯示 高於試驗化合物單獨群或保特佐米(b〇rtez〇mib)單獨群之 增殖抑制效果。 將第14曰之各群的v/v〇除以陰性對照群的v/v〇之值 129279.doc 77· 200901960 (T/C)不於表7。與將試驗化合物與保特佐米(bortezomib)兩 化合物的藥效單純相加時之T/c的理論值,即將各化食物 單獨群的τ/c相乘之值相比,實際之併用群之T/c(表中之 D) ’於第14日亦顯示低於理論值即〇 14之值(〇 〇84)。 [表7] 表7 :各群之t/c A.陰性 對照 B.試驗化 合物 C.保特佐米 (bortezomib) D.試驗化合物+保特佐米 (bortezomib) 理論值 (Βχ〇 1 0.31 0.45 0.084 0.14 由以上了明瞭,试驗化合物與保特佐米(b〇rtez〇mib)之 併用投予,具有高於分別獨投予之抗腫瘤效果,顯示相乘 效果。由此結果提示’ Hsp90家族蛋白質抑制劑與分子靶 向藥物之併用投予,具有高於各單獨投予群之抗腫瘤活 性,顯示相乘效果。 試驗例5 :人類多發性骨髓瘤nci_H929細胞移植小白鼠中 Hsp90家族蛋白質抑制劑與黴法蘭(meipha丨an)之併用之抗 腫瘤效果 於癌細胞移植之前日’以達到0.3 mg/小白鼠之方式,向
Fox C.B-17/Icr-scidJcl小白鼠(日本ciea)腹腔内投予抗 Ashialo GM1抗體(約1〇 mg蛋白/! mL小瓶)(和光純藥工 業)。將NCI-H929細胞,於含有1 〇。/。胎牛血清(FCS)之 RPMI1640培養基中 '於5%二氧化碳培育箱内、於37°C下 進行培養使其增殖’向每1隻小白鼠腹側皮下移植入1 x丨〇7 個細胞。於移植1 〇日後’用游標卡尺測定於皮下增殖之腫 瘤的長徑及短徑,依照以下式求出腫瘤體積。 129279.doc -78- 200901960 [數5] 腫瘤體積=長徑短徑短徑i (mm3) (mm)X(mm)X(mm)X2 同時測定各小白鼠的體 達到均勻之方式將小白鼠 曰作為投予試驗開始〇曰, 重,以平均腫瘤體積及平均體重 分入投予群,每1群為5隻,將此 開始投予。 以達到5 mg/mL之濃度之方式,將試驗化合物溶解於生 理食鹽水(大㈣藥公司製造)中,於投^開始第㈣、第3 曰、第7日、第10日分別!日i次、以小白鼠體重每i “ 0-01 mL(50 mg/kg)之用量,自尾靜脈進行靜脈内投予。 以達到0.4 mg/mL之濃度之方式,將黴法蘭(meiphalan) 懸浮於生理食鹽水(大塚製藥公司製造)中,於投予開始第〇 曰1曰1 -人以小白氣體重每1 g為〇.〇 1 mL(4 mg/kg)之用 量’自尾靜脈進行靜脈投予。 A.陰性對照群(c〇ntr〇G :不投予試驗化合物及黴法蘭 (melphalan) B. 試驗化合物單獨群:5〇 mg/kgU日1次,於第〇日、第3 曰、第7曰、第1〇曰進行投予) C. 黴法蘭(melphalan)單獨群:4 mg/kg(l曰1次曰) D. 試驗化合物+黴法蘭(meiphalan) ·試驗化合物為5〇 mg/kg( 1曰1次,於第〇曰、第3曰、第7曰、第!〇曰進行投 予)、Ί放法蘭(melphalan)為 4 mg/kg(l 曰 1次 χ1 曰) 於第0日以後,每週進行2次腫瘤體積之測定。抗腫瘤效 果之判定,係藉由算出各群之腫瘤體積的平均值’再進行 129279.doc -79· 200901960 ; 的腫瘤體積设為V0時之腫瘤體積變化(V/V0)之比 較而進行。將多日測定的各群之v/vo示於圖5。 7所不’ s式驗化合物與黴法蘭(melpha㈣之併用投 予,..頁不同於试驗化合物單獨群或徽法蘭(制㈣㈣單獨 群之増殖抑制效果。 第14日的群之V/V0除以陰性對照群的V/V0而得之值 (T/C)不於表8。與將試驗化合物與黴法蘭(melphalan)兩化 口物的藥效單純相加時之T/c的理論值,即將各化合物單 獨7的τ/c相乘之值相,實際之併用群之t/c(表中之d) 於第14日亦顯示低於理論值即〇28之值(〇ιι)。 [表8] 表8 :各群之τ/c __㉟法蘭D.試驗化合物+黴法蘭理論值(BxC) ---οΊϊ- W - 由以上可明瞭’試驗化合物與黴法蘭(melphalan)之併用 才又予,具有南於各單獨投予群之抗腫瘤效果,顯示相乘效 果。由此結果提示’ Hsp90家族蛋白質抑制劑與DNA作用 某之併用投予,具有高於各單獨投予群之抗腫瘤活性,顯 示相乘效果。 [實施例1 ] 製劑例1 (錠劑) 依常法製備由下列組成所構成之錠劑。 5 mg 60 mg 化合物1 乳糖 129279.doc •80- 200901960 馬鈴薯澱粉 30 mg 聚乙烯醇 2 mg 硬脂酸鎂 1 mg 焦油色素 微量 [實施例2] 製劑例2(鍵劑) 依常法製備由下列所組成所構成之錠劑 化合物11 5 mg 吉非替尼 10 mg 乳糖 60 mg 馬鈴薯澱粉 30 mg 聚乙烯醇 2 mg 硬脂酸鎂 1 mg 焦油色素 微量 [實施例3] 製劑例3(注射劑) 依常法製備由下列 組成所構成之注射劑 化合物17 2 mg D-甘露醇 10 mg 鹽酸水溶液 適量 氫氧化納水溶液 適量 注射用蒸餾水 適量 [實施例4] 製劑例4(注射劑) 129279.doc 200901960 依常法製備由下列組成所構成之注射劑。 曲妥珠單抗 D-甘露醇 2 mg 10 mg 鹽酸水溶液 適量 氣氧化納水溶液 適量 注射用蒸顧水 適量 [產業上之可利用性] 根據本發明,可提供—種將HsP90家族蛋白質抑制劑與 至少1個化合物組合而成之醫藥組合物等。 【圖式簡單說明】 圖1表示人類肺癌NCI-H596細胞移植小白鼠模型中之試 驗化合物與吉非替尼(gefitinib)之併用之抗腫瘤效果。 縱軸表示將第0日的腫瘤體積設為v〇時之腫瘤體積變化 之比值(v/νο)。橫軸表示日數。♦表示不投予試驗化合物 及吉非替尼(gefitinib),·表示投予試驗化合物,▲表示投 予σ非替尼(gefitinib),X表示試驗化合物與吉非替尼 (gefitinib)併用投予之增殖抑制效果。 圖2表不人類乳癌KPL-4細胞移植小白鼠模型中之試驗化 合物與紫杉醇之併用之抗腫瘤效果。 縱軸表示將第0曰的腫瘤體積設為V〇時之腫瘤體積變化 之比值(V/V0)。橫軸表示日數。♦表示不投予試驗化合物 及紫杉醇,•表示投予試驗化合物,▲表示投予紫杉醇, x表示試驗化合物與紫杉醇併用投予之增殖抑制效果。 圖3表示人類乳癌KPL_4細胞移植小白鼠模型中之試驗化 129279.doc -82- 200901960 cr物與曲妥珠單抗(trastuzumab)之併用之抗腫瘤效果。 縱軸表示將第〇日的腫瘤體積設為v〇時之腫瘤體積變化 之比值(V/V0)。橫軸表示日數。♦表示不投予試驗化合物 及曲妥珠單抗(trastuzumab),#表示投予試驗化合物,▲ 表不投予曲女珠單抗(trastuzumab),x表示試驗化合物與 曲妥珠單抗(trastuzumab)併用投予之增殖抑制效果。 圖4表示人類多發性骨髓瘤nCI_H929細胞移植小白鼠模 型中之試驗化合物與蛋白酶體之併用之抗腫瘤效果。 縱軸表示第0日的腫瘤體積設為vo時之腫瘤體積變化之 比值(V/V0)。橫軸表示曰數。♦表示不投予試驗化合物及 /、特佐米籲表示技予试驗化合物,▲表示投予保特佐 米,X表示試驗化合物與保特佐米併用投予之增殖抑制效 果。 圖5表示人類多發性骨髓瘤NCI_H929細胞移植小白鼠模 型中之試驗化合物與黴法蘭(melphalan)之併用之抗腫瘤效 果。 縱軸表示將第0日的腫瘤體積設為v〇時之腫瘤體積變化 之比值(V/V0)。橫軸表示日數。♦表示不投予試驗化合物 及黴法蘭(melphalan) ’鲁表示投予試驗化合物,▲表示投 予黴法蘭(melphalan),X表示試驗化合物與黴法蘭 (melphalan)併用投予之增殖抑制效果。 129279.doc -83 -
Claims (1)
- 200901960 十、申請專利範圍:種醫藥組合物 2. 3. 係'將熱休克蛋白質90(HsP90)家族蛋 質抑制劑與至少1種化合物組合而成者。 a種醫藥M合物,其係用於將熱休克蛋白質9G(HsP90)家 族蛋白質抑制劑與至少1種化合物併㈣予者。 4. 種醫藥組合物,其係用於將熱休克蛋白質⑽㈣)家 族蛋白質抑制劑與至少1種化合物同時或逐次投予者。 ::請求項丨至3中任一項之醫藥组合物,其中熱休克蛋白 質90(HsP9G)家族蛋白質抑制劑係以式⑴所表示之苯甲醯 基化合物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽: [化 19][式中,η表示1〜5之整數; R1表示經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經 取代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、經 取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取 代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、CONR7R8(式 中,R7與R8可相同或不同’表示氫原子、經取代或未經 取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取 代或未經取代之低礙數烧醯基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之 129279.doc 200901960 芳烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、或者經取代或 未經取代之芳&基,或者尺7及R8亦可與相鄰之氮原子L 併形成經取代或未經取代之雜環基)、或者NR9RlG(式 中,R9及尺10分別與上述R7&R8相同); 工 R2表示經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取 代之芳香族雜環基; R3與R5可相同或不同,表示氣原子、經取代或未經取代 之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經取 代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之環 烷基、經取代或未經取代之芳烷基、或者經取代或未經 取代之芳醯基; R表不風原子、起基或者函素; R6表示氫原子、鹵素、氰基、硝基、經取代或未經取代 之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經取 代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未經取代之低碳 數烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、胺基、低碳數 烧基胺基、一低碳數烧基胺基、緩基、經取代或未經取 代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取代之低碳數烷 醯基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代 之^基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取 代之芳烷基、或者經取代或未經取代之雜環院基,其 中, ⑴R3及R5為曱基、且R4及R6為氫原子時,且 (a) -(CHJnR1為曱氧基羰基曱基時, 129279. doc 200901960 R不為選自2,4,6-三甲氧基_5-曱氧基羰基_3_硝基苯基、 3-氰基-2,4,6-三甲氧基苯基、5_氰基_2_乙氧基_4,6·二甲 氧基-3-硝基苯基、2,6-二曱氧基笨基、2_氯_6_甲氧基苯 基、及2-氣-4,6-二甲氧基_5_甲氧基羰基_3_硝基苯基中之 基, (b) -(CHAR1為乙氧基羰基甲基時, R2不為2,4,6-三甲氧基_3_甲氧基羰基苯基, (c) -(CHAR1為N,N-二曱基胺基甲基時, R2不為苯基, (ii) R3、R4、R5及R6為氫原子時,且 (a) -(CH2)nR]為2-(乙醯氧基甲基)庚基、3_側氧基戊基 或戍基時, R2不為6-羥基-4-甲氧基_3_曱氧基羰基_2_戊基苯基’ (b) -(CHAR1為3-側氧基戊基時, R不為選自3 -苄基氧基幾基-經基_4_曱氧基-2-戊基苯 基及3-羧基-6-羥基-4-曱氧基_2-戊基苯基中之基, (c) _(CH2)nR為正丙基時, R2不為2,4-二羥基-6-[(4-羥基-2-側氧基吡喃·6·基)甲基] 苯基, (iii) R3及R4為氫原子、R5為甲基、且R6為甲氧基羰基、 且(CHAR1為戊基時, R2不為選自6-[2-(乙醯氧基曱基)庚基]_2,4_二羥基笨基、 2,4-二羥基-6-戊基苯基、及2,4-二羥基-6-(3-側氧基戊基) 苯基中之基, 129279.doc 200901960 (1V) R3及R5為苄基、R4及r6為氫原子、且_(cH2)nR、3_ 側氧基戊基時, R2不為選自6-苄基氧基_"氧基_3_甲氧基羰基_2_戊基 笨基、及6-苄基氧基_3_苄基氧基羰基_4_曱氧基_2_戊基 苯基中之基, (v) R為节基、r/為氫原子、r5為甲基、-(现)/為戊 基且R為甲氧基幾基或苄基氧基幾基時, R不為2,4_雙(节基氧基)-6-(3-側氧基戊基)苯基, ㈣R3及R4為氫原子、尺5為f基、_(CH2)nRl為戊基、且 R6為羧基或苄基氧基羰基時, R不為2,4·二經基_6·(3_側氧基戊基)苯基, (ν") R、R4及R6為氫原子’尺5為正丙基、且.(卿^為 5 (1’1 一甲基丙基)-4-(2-氫苯并三唑基_2_基)_2_羥基苯 基甲基時, R2不為苯基]。 5.如=求項4之醫藥組合物,其中r2為經取代或未經取代 之芳香知雜環基、被丨〜3個取代基取代之芳基或芳基。 6·如請求項4之醫藥組合物,mr2為被η個取代基取代 之芳基或者芳基。 月长員4之醫冑組合物,其中r2為被工〜3個取代基取代 之苯基或者苯基。 8. 如:求項4之醫藥組合物,其中r2為經取代或未經取代 之芳香族雜環基。 9. 如5月求項4至8中任一項之醫藥組合物,其中R3及R5可相 129279.doc 200901960 同或不同’為氣原子、經取代或未經取代之低碳數烧 基、經取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經 取代之芳醯基、或者經取代或未經取代之低礙數稀基。 10. 如請求項4至8中任一項之醫藥組合物,其中r3、r4&R5 為氫原子。 11. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物’其中R1為 C〇NR7R8(式中,R7及R8分別與上述相同)。 12. 如請求項4至1〇中任一項之醫藥組合物,其中Ri為 CONR7aR8a(式中,及Rsa可相同或不同,表示氫原 子、經取代或未經取代之低碳數烷基、或者經取代或未 經取代之雜環烷基)。 13·如請求項4至1〇中任一項之醫藥組合物,其中Ri為 式中,R7b及R8b可與相鄰之氮原子一併形成 經取代或未經取代之雜環基)。 14. 如請求項4至1〇中任一項之醫藥組合物其中r1為經取 代或未經取代之低碳數烧氧基。 15. 如請求項4至14中任一項之醫藥組合物,其中R6為氫原 子、低碳數烷基、鹵素或芳基。 士明求項4至1 4中任一項之醫藥組合物,其中R6為低碳 數烷基。 士》月求項4至14中任一項之醫藥組合物,其中r6為乙 基。 18. : D月求項i至3中任一項之醫藥組合物,其中熱休克蛋白 貝9〇(Hsp9〇)家族蛋白質抑制劑係以式(ia)所表示之苯甲 129279.doc 200901960 酿基化合物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽: [化 20][式中’ nA表示〇〜1〇之整數,· R〗A表不氫原子、羥基、氰基、羧基、硝基、!|素、經 取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低 破數稀基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或 未經取代之低碳數烧氧基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或 未經取代之低碳數烷醯基氧基、經取代或未經取代之雜 環烧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之芳基項醯基、經取代或未經取代之雜環基、 CONR7R8(式*,R7及R8分別與上述相同)或者nr9r10(式 中,R9及R10分別與上述相同); 尺^表示經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未 經取代之低碳數烯基 '經取代或未經取代之低碳數炔 基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 芳基、或者經取代或未經取代之雜環基; 尺从及R5A係相同或不同,表示氫原子、經取代或未經取 代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數稀基、經 取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之 環烧基、經取代或未經取代之芳烧基、或者經取代或未 129279.doc 200901960 經取代之芳醯基; R4A&尺“係相同或不同,表示氫原子、經基、南素、氰 基、硝基、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或 未經取代之低碳數烯基、經取代或未經取代之低碳數炔 基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基、經取代或未經 取代之壞烧基、胺基、低碳數炫1基胺基、二低礙數烧基 胺基、羧基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、 經取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代 之芳氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取 代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、或者經取代 或未經取代之雜環烷基]。 19.如請求項1至3中任一項之醫藥組合物,其中熱休克蛋白 質90(Hsp90)家族蛋白質抑制劑係以式(II)所表示之苯衍 生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽: [化 21]{式中’ nl表示〇〜1〇之整數, R11表示氫原子、羥基、氰基、羧基、硝基、鹵素、經取 代或未座取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳 數稀基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未 經取代之環烷基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰 129279.doc 200901960 基、經取代或未經取代之芳醯基、經取代或未經取代之 低碳數烷醯基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代 或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取 代或未經取代之芳基磺醯基、經取代或未經取代之雜環 基、C〇NR17R18(式中,R17及R18係相同或不同,表示氫 原子、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之低碳數烷醯基、經 取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、 經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環 烧基或者經取代或未經取代之芳醯基,或者Rl7&Rls與 相鄰之氮原子一併形成經取代或未經取代之雜環基)、 NR19R20[式中,可相同或不同,為氫原子、經取 代或未經取代之低碳數烧基磺醯基、經取代或未經取代 之低碳數烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或 未經取代之低碳數院醯基、經取代或未經取代之芳某、 經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳燒 基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代 之芳醯基或者CONR2〗R、式中,分別與上述R” 及尺18相同),或者R19及R2Q與相鄰之氮原子一併形成經取 代或未經取代之雜環基]或者〇R23(式中,R23表示經取代 或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數 烯基、經取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或 未經取代之芳烷基或者經取代或未經取代之雜環烷基” 129279.doc 200901960 R12表示經取代或未經取代之低碳數烧基、經取代或未經 取代之低碳數烯基、經取代或未經取代之低碳數炔基、 經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之雜環 基(其中,經取代或未經取代之°比η坐基除外); R13及R15可相同或不同,表示氫原子、經取代或未經取 代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數烯基、經 取代或未經取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之 環烷基、經取代或未經取代之低碳數烷基磺醯基、經取 代或未經取代之芳基磺醯基、胺曱醯基、胺磺醯基、經 取代或未經取代之低碳數烷基胺基羰基、經取代或未經 取代之二低碳數烷基胺基羰基、經取代或未經取代之低 碳數烧氧基幾基、經取代或未經取代之雜環幾基、經取 代或未經取代之芳烷基或者經取代或未經取代之芳醯 基; R及R16可相同或不同,表示氫原子、經基、鹵素、氰 基、硝基、經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或 未經取代之低碳數烯基、經取代或未經取代之低碳數炔 基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基、經取代或未經 取代之環烷基、胺基、低碳數烷基胺基、二低碳數烷基 胺基、叛基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、 經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜環基(其中,經取代或未經取 代之°比峻基除外)、經取代或未經取代之低碳數烷醯基、 經取代或未經取代之芳烷基或者經取代或未經取代之雜 129279.doc 200901960 環烷基}。 20. 如請求項19之醫藥組合物,其中R11為氫原子、羥基、氰 基、缓基、确基、_素、經取代或未經取代之低碳數院 基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取代或未經取 代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取 代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代或未經取代 之低碳數烷醯基氧基、經取代或未經取代之雜環烷基、 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基續 醯基、CONR17R18(式中,R17及R18分別與上述相同)、或 者NR19R20(式中,R19及r2〇分別與上述相同)。 21. 如請求項19之醫藥組合物,其中R11為經取代或未經取代 之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數炔基、經取 代或未經取代之低碳數烷氧基、經取代或未經取代之環 烧基、經取代或未經取代之低碳數烷氧基羰基、經取代 或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、 c〇NR17R18(式中,R17及Rl8分別與上述相同)、或者 NK19H2°(式中’ R19及R2G分別與上述相同)。 22. 如請求項19至21中任一項之醫藥組合物,其中rU為經取 代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之芳香族 雜環基。 ' 23. 如睛求項19至21中任一項之醫藥組合物,其中r12為經取 代或未經取代之芳基。 24. 如睛求項19至21中任-項之醫藥組合⑯,其中Rl2為經取 代或未經取代之苯基。 129279.doc 200901960 25. 如請求項19至21中任一項之醫藥組合物,其中R12為經取 代或未經取代之呋喃基。 26. 如請求項19至25中任一項之醫藥組合物,其中R14為氫原 子、羥基或者齒素。27. 如請求項19至26中任一項之醫藥組合物,其中R13及R15 可相同或不同,為氫原子、經取代或未經取代之低碳數 烧基、經取代或未經取代之低碳數稀基、經取代或未經 取代之低碳數烷醯基、經取代或未經取代之芳醯基、經 取代或未經取代之低碳數烷基胺基羰基、經取代或未經 取代之二低碳數烷基胺基羰基、經取代或未經取代之低 碳數烧氧基羰基、或者經取代或未經取代之雜環羰基。 28. 如請求項19至25中任一項之醫藥組合物,其中R〗3、R】4 及R為氣原子。 29. 如請求項1至28中任一項之醫藥組合物,其中對象疾病 為癌症。 30. 如明求項29之醫藥組合物,其中癌為造血器官腫瘤所引 起之癌症、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、 膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道癌、大腸 癌、直腸癌、騰臟癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉瘤、黑 色素瘤或者腦腫瘤所引起之癌症。 31. 如請求項29之醫藥組合物,其中 、· 〇 ^ ^ Τ憑症為白血病、骨髓瘤 或淋巴瘤。 32.如請求項29之醫藥組合物 病0 其中癌症為急性骨髓性白血 129279.doc 200901960 33. 如請求項29之醫藥組合物,其中癌症為多發性骨髓瘤。 34. 如請求項29之醫藥組合物,其^症為實心癌。 35. 如請求項34之醫藥組合物,其中實心癌為乳癌。 36. 如請求項34之醫藥組合物,其中實心癌為肺癌。 37. 如請求们至36中任―項之醫藥組合物,其中用於錄 休^蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質抑制劑組合、且同時或 逐-人杈予之化合物係蛋白質或低分子化合物。 38. 如請求項37之醫藥組合物,丨中用於與 Π:9:家族蛋白質抑制劑 質’ β亥蛋白質係抗體。 39. 如請求項38之醫藥组a榀 #丄 '、、α物’其中抗體為抗 4〇.如請求項38之醫藥組合物,i 抗體 …一 _合物,::: :: 化口物,祕分子化合物為化療劑或分子 42.如請求項41之醫藥組合n 条物。 劑;’該化療劑為黴法蘭或紫杉醇。1化合物為化療 I:;::二=合物’其中低分子化合物為分子, °玄刀子靶向藥物為激酶抑制劑。 44_如睛求項43之醫藥組合物, 尼。 、中激酶抑制劑為吉非替 45. 如請求項43之醫藥組合物 胺酸激-3(Flt-3)抑制劑。 46. 如請求項43之醫藥紐合物 其中激酶抑制劑為類Fms酪 其中激酶抑制劑為Aurora抑 129279.doc -12- 200901960 制劑、Abe Ison激酶(A bl激酶)抑制劑、血管内皮生長因 子受體(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)抑制劑、纖維芽細胞生長因子受體(Fibr〇b丨_ growth factor receptor,FGFR)抑制劑、血小板衍生之生 長因子受體(Platelet derived growth factor receptor, PDGFR)抑制劑或Ephrin抑制劑。 47 48. 49. 50. 51. 如請求項41之醫藥組合物,其中低分子化合物為分子靶 向藥物,該分子靶向藥物為蛋白酶體抑制劑。 如請求項47之醫藥組合物,其中蛋白酶體抑制為保特佐 米。 -種癌症治療方法,其特徵在於:包括將熱休克蛋白質 90(Hsp9G)家族蛋白質抑制劑與至少1種化合物同時投予 或者間隔—定時間分別投予之步驟。 如請求項49之癌之治療 ’、 去 其中熱休克蛋白質 9〇(Hsp9〇)家族蛋白質抑制 玄白買 π八物4 1s — 糸Λ式(I)所表不之苯甲醯基 化5物或驅樂或其藥理學上所容許之趟. [化 22] ^(I) 如請求項49之癌症治療方、及R分別與上述相同 9〇(Hsp9〇)家族蛋白質:制’其中熱休克蛋, 係以式(IA)所表示之苯Ί 129279.doc 200901960 基化合物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽: [化 23] f : 52. • 53. 54.相同)。 如吻求項49之癌之治療方法其中熱休克蛋白質9〇 (Hsp90)家族蛋白質抑制劑係以式⑴)所表示之苯衍生物 或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽: [化 24]R15及R16分別與上述相 同)。 -種熱休克蛋白質90(HsP90)家族蛋白質抑制劑及至少i 種化合物之用途,其係用於製造抗癌劑。 如請求項53之熱休克蛋白f 9G(Hsp9Q)家族蛋白質抑制劑 =至少1種化合物之用㉟,其中熱休克蛋白質9G(Hsp9〇) 家族蛋白質抑制劑係以式⑴所表示之笨甲醯基化合物或 其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽: 129279.doc 14 200901960 [化 25]R2 <CH2)nR1 (式中’ n、R、R2、R3、R4、R5及R6分別與上述相同)。 如求項53之熱休克蛋白質9G(Hsp9G)家族蛋白質抑制劑 及至種化合物之用途,其中熱休克蛋白質90(Hsp90) 家族蛋白負抑制劑係以式(ΙΑ)所表示之笨曱醯基化合物 或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽: [化 26] R3令(式中,nA、R1A、R2a、、r4a、r5a 及 r6a分別與上述 相同)。 56.如請求項53之熱休克蛋白質90(HsP90)家族蛋白質抑制劑 及至少1種化合物之用途’其中熱休克蛋白質9〇(Hsp90) 家族蛋白質抑制劑係以式(II)所表示之笨衍生物或其前 驅藥或其藥理學上所容許之鹽: [化 27] 129279.doc -15- 200901960(») (式中 ’ nl、r"、ru、R"、r14 同)。 R15及R16分別與上述相 57. 58. 59. 60. 61 . 62. 63. 一種套組,其特徵在於:包含含有熱休克蛋白質 90(Hsp9〇)家族蛋白質抑制劑之第i成分、及含有抗腫瘤 劑之第2成分。 如=求項57之套組’其巾熱休克蛋白f 9G(Hsp9G)家族蛋 白貝抑制劑係如請求項4至】8中任一項之苯甲醯基化合 物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽。 如2求項57之套組,其中熱休克蛋白質9G(HSP9G)家族蛋 白質抑制劑係如請求項19至28中任一項t苯衍生物或其 前驅藥或其藥理學上所容許之鹽。 種抗腫瘤劑,其係以熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白 質抑制劑與至少1種化合物作為有效成分,且用於同時 或逐次進行投予。 如清求項6〇之抗腫瘤劑,其中熱休克蛋自質90(HsP90)家 族蛋白質抑制劑係如請求項4至18中任一項之苯甲醯基 化σ物或其别驅藥或其藥理學上所容許之鹽。=凊求項6G之抗腫瘤劑’其中熱休克蛋白質9g(h柳)家 蛋白貝抑制劑係如請求項丨9至28中任一項之苯衍生物 或其刚驅藥或其藥理學上所容許之鹽。 癌症/Q療方法,其特徵在於:包括將熱休克蛋白質 129279.doc 200901960 照射放射 90(Hsp90)家族蛋白質抑制劑投予前或投予後 線的步驟。 129279.doc
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