WO2023008462A1 - 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 - Google Patents

癌の治療及び／又は予防のための医薬品 Download PDF

Info

Publication number
WO2023008462A1
WO2023008462A1 PCT/JP2022/028878 JP2022028878W WO2023008462A1 WO 2023008462 A1 WO2023008462 A1 WO 2023008462A1 JP 2022028878 W JP2022028878 W JP 2022028878W WO 2023008462 A1 WO2023008462 A1 WO 2023008462A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
seq
chain variable
variable region
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/028878
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
宇慧 和才
優彦 粂
文義 岡野
孝則 齋藤
Original Assignee
東レ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 東レ株式会社 filed Critical 東レ株式会社
Priority to CA3227706A priority Critical patent/CA3227706A1/en
Priority to JP2022554212A priority patent/JPWO2023008462A1/ja
Priority to CN202280050669.4A priority patent/CN117677398A/zh
Priority to AU2022320304A priority patent/AU2022320304A1/en
Priority to KR1020247002779A priority patent/KR20240041917A/ko
Publication of WO2023008462A1 publication Critical patent/WO2023008462A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceuticals for the treatment and/or prevention of cancer using an antibody against the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof and a MAPK pathway inhibitor.
  • cytoplasmic-activation-and-proliferation-associated protein 1 (CAPRIN-1) is expressed on the cell membrane surface of many solid tumors, and antibodies against this CAPRIN-1 protein are used for medical treatment and/or prevention of cancer. It is known to be promising as (Patent Document 1).
  • a treatment method that uses multiple cancer therapeutic drugs in combination has been used as a standard treatment method.
  • breast cancer is commonly treated with a combination of doxorubicin and cyclophosphamide, or with multiple anticancer agents such as paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab.
  • a cancer therapeutic agent containing an anti-CAPRIN-1 antibody as an active ingredient has an excellent cancer therapeutic effect when used in combination with a chemotherapeutic agent (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 cancer treatment with a combination of chemotherapeutic agents is not effective against all cancers for which it is applied. There are only a few substances that enhance the therapeutic effect of
  • MAPK Mitogen-activated Protein Kinase; mitogen-activated protein kinase
  • MAPK Mitogen-activated Protein Kinase; mitogen-activated protein kinase
  • RAS activates RAF, and activated RAF functions as a MAP kinase kinase kinase (MAPKKK or MAP3K). RAF then phosphorylates and activates MAP kinase kinase (MAPKK). This MAP kinase kinase (MAPKK) is called MEK (MAPK or ERK kinase) in this pathway.
  • MAP kinase MAP kinase
  • ERK extracellular signal-regulated kinase
  • Non-Patent Document 1 While MAPK signals are important for normal cell physiology, their abnormal activation and appearance of mutant proteins are closely related to the onset and progression of cancer, and MAPK signals are abnormal in approximately 85% of all cancers.
  • Non-Patent Document 1 inhibitors targeting MEK, which is located downstream of MAPK signals, have been put into practical use as anticancer agents.
  • MEK inhibitors show high efficacy in the early stages of treatment, cancer cells may become inhibitors due to further abnormalities in MAPK signaling components and activation of other signal pathways that bypass MAPK signaling. Therefore, MEK inhibitors alone do not cure cancer completely (Non-Patent Document 3).
  • RAF inhibitors have shown significant clinical activity in patients with BRAF V600E or BRAF V600K melanoma, but the emergence of drug resistance limits the efficacy of RAF inhibitors alone (Non-Patent Document 4). .
  • An object of the present invention is to provide pharmaceuticals for treating and/or preventing cancers that specifically express the CAPRIN-1 protein on the cell surface.
  • the present inventors have found that a combination of an antibody against CAPRIN-1 protein, which has immunological reactivity with cancer cells, or a fragment thereof, and a MAPK pathway inhibitor exerts a very strong antitumor effect.
  • the inventors have found that and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following embodiments (1) to (18).
  • the MAPK pathway inhibitor comprises a MEK inhibitor, a RAS inhibitor, a RAF inhibitor, an ERK inhibitor, or a combination of any two or more thereof.
  • the MEK inhibitor is at least one selected from the group consisting of Trametinib, Cobimetinib, Selumetinib, Refametinib, SL-327, and derivatives thereof; (2) The drug according to.
  • RAS inhibitor is at least one selected from the group consisting of Sotorasib, Lonafarnib, Salirasib, and derivatives thereof.
  • RAF inhibitor is at least one selected from the group consisting of Dabrafenib, ZM 336372, and derivatives thereof.
  • CAPRIN wherein the antibody or fragment thereof has an amino acid sequence represented by any of even-numbered SEQ ID NOS: 2 to 30, or an amino acid sequence having 80% or more sequence identity with the amino acid sequence;
  • the antibody or fragment thereof has an amino acid sequence represented by any of SEQ ID NOS: 31-35, 296-299, 308, 309, or an amino acid sequence having 80% or more sequence identity with the amino acid sequence;
  • the drug according to any one of (1) to (8), which has immunological reactivity with a partial polypeptide of CAPRIN-1 protein.
  • a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 36, 37 and 38 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 40, 41 and 42 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively).
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125 an antibody or fragment thereof comprising the heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126 and the light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 127 (ai) the heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 128; and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or a fragment thereof (aj) the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 130 and the light chain variable region comprises SEQ ID NO: 131 an antibody or fragment thereof (ak) wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 132 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 133 ( al) An antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the heavy chain variable region comprises the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124
  • the cancer is melanoma, lung cancer, thyroid cancer, colon cancer, prostate cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, breast cancer, gastric cancer, bile duct cancer, renal cell cancer, Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer, mesothelial cancer , colorectal cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, hepatocellular carcinoma, glioblastoma, urothelial cancer, bladder cancer, uterine cancer, primary central nervous system lymphoma, primary testicular lymphoma, biliary tract cancer, brain tumor, leukemia , lymphoma, liver cancer, sarcoma, fibrosarcoma, mastocytoma, adrenocortical carcinoma, Ewing tumor, multiple myeloma, testicular cancer, basal cell carcinoma, Paget's disease or skin cancer, claims (1) to (14) ).
  • a drug efficacy enhancing agent for a pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer comprising an MAPK pathway inhibitor as an active ingredient and an antibody or fragment thereof having immunological reactivity with CAPRIN-1 protein as an active ingredient.
  • a drug efficacy enhancing agent for a pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer comprising an antibody or fragment thereof having immunological reactivity with CAPRIN-1 protein as an active ingredient, and a MAPK pathway inhibitor as an active ingredient.
  • the combined use of an antibody against the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof according to the present invention and a MAPK pathway inhibitor exhibits a stronger anti-tumor effect than the antibody against the CAPRIN-1 protein alone and existing chemotherapeutic agents alone. Therefore, combined use of an antibody against the CAPRIN-1 protein and a MAPK pathway inhibitor is effective for cancer treatment and prevention.
  • FIG. 4 shows phagocytic activity mediated by human monocytic cells (THP-1) by the combined use of anti-CAPRIN-1 antibody against human cancer cell lines and trametinib.
  • Oblique line bar graph test group without addition of concomitant drug (DMSO was added instead of drug). Black bar graph; trametinib combination trial group.
  • FIG. 1 shows phagocytic activity mediated by human monocytic cells (THP-1) by the combined use of anti-CAPRIN-1 antibody against human cancer cell lines and trametinib.
  • FIG. 2 shows phagocytic activity mediated by human monocytic cells (THP-1) by the combined use of an anti-CAPRIN-1 antibody against human colon cancer cell line HCT116 and various drugs.
  • Reference number 5 concomitant drug non-addition test group (DMSO added to each cell instead of drug), reference number 6; trametinib combination test group (50 nM), reference number 7; fluorouracil (5-FU) combination test group (0 .4 ⁇ g/mL), reference number 8; shows the phagocytic activity in the irinotecan combination test group (15 ⁇ M).
  • THP-1 human monocytic cells
  • HCT116 human colon cancer cell line HCT116 and various drugs.
  • FIG. 2 shows phagocytic activity mediated by human monocytic cells (THP-1) by the combined use of an anti-CAPRIN-1 antibody against human colon cancer cell line HCT116 and various drugs.
  • FIG. 1 shows phagocytic activity mediated by human monocytic cells (THP-1) by the combined use of an anti-CAPRIN-1 antibody against human colon cancer cell line HCT116 and various drugs.
  • Reference number 18 test group without addition of concomitant drug, reference number 19; dabrafenib combination test group (10 ⁇ M), reference number 20; ZM 336372 combination test group (100 ⁇ M).
  • Reference number 21; test group without addition of concomitant drug, reference number 22; SCH772984 combination test group (10 ⁇ M) show phagocytic activity. Error bars indicate standard deviation (SD).
  • SD standard deviation
  • anti-CAPRIN-1 antibody an antibody against the CAPRIN-1 protein or a fragment thereof
  • MAPK pathway inhibitor used in the present invention is demonstrated in vitro in cancer cells, as described below. It is preferably evaluated by examining the phagocytic activity of cancer cells by immune cells when co-cultured with immune cells.
  • immune cells used for evaluating antitumor effects in vitro may be any blood cells having phagocytic activity, preferably human monocytic cells (THP-1 or U937).
  • THP-1 or U937 human monocytic cells
  • the term “combination” or “combination” refers to administration of an anti-CAPRIN-1 antibody and a MAPK pathway inhibitor to the same organism or cell at the same time or as independent active ingredients at predetermined intervals, or It means to be added.
  • the intervals may be co-administration, after 30 minutes, or after 1 hour, 3 hours, 6 hours, 12 hours, 1 day, 2 days, 3 days, 5 days, 7 days, 2 weeks. It may be after, after 3 weeks, after 4 weeks.
  • Either the anti-CAPRIN-1 antibody or the MAPK pathway inhibitor may be administered or added when it exhibits its antitumor effect.
  • the term "comprising together or separately in combination” shall mean that multiple agents are included in a form that can be administered to a patient simultaneously or separately, and that form is For example, it may be in the form of a so-called mixed formulation in which multiple drugs are mixed, or in the form of a so-called kit formulation (pharmaceutical kit) containing multiple drugs as individual formulations.
  • kit formulation pharmaceutical kit
  • the form also encompasses the form of kit formulations containing multiple agents in any combination in two or more formulations.
  • kit formulation is, for example, a kit formulation comprising a formulation (or pharmaceutical composition) containing an anti-CAPRIN-1 antibody and a formulation (or pharmaceutical composition) containing a MAPK pathway inhibitor.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody according to the present invention may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody, preferably a monoclonal antibody, and any type of antibody as long as the antibody of the present invention can exhibit an antitumor effect.
  • the antibody can be a recombinant antibody, a human antibody, a humanized antibody, a chimeric antibody, or a non-human animal antibody.
  • Subjects to be treated and/or prevented from cancer in the present invention are mammals such as primates, pet animals, domestic animals, and sports animals, preferably humans, dogs and cats, more preferably humans. is.
  • the following describes the anti-CAPRIN-1 antibody, the drug containing the MAPK pathway inhibitor as an active ingredient, and the method for treating and/or preventing cancer, related to the present invention.
  • CAPRIN-1 having an amino acid sequence represented by any of even-numbered SEQ ID NOS: 2 to 30, which is a specific example of an antigen immunologically reactive with the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention
  • the amino acid sequences represented by SEQ ID NOS: 6, 8, 10, 12 and 14 are the amino acid sequences of canine CAPRIN-1 protein
  • the amino acid sequences represented by SEQ ID NOS: 2 and 4 are of human CAPRIN-1 protein.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16 is the amino acid sequence of bovine CAPRIN-1 protein
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 is the amino acid sequence of equine CAPRIN-1 protein
  • SEQ ID NO: 20 is the amino acid sequence of bovine CAPRIN-1 protein
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 30 is the amino acid sequence of the chicken CAPRIN-1 protein.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention has an amino acid sequence represented by any of the even-numbered SEQ ID NOs of SEQ ID NOs: 2 to 30 above by 80% or more, preferably 90% or more, more preferably 95%. %, more preferably 99% or more, are immunologically reactive with variants of the CAPRIN-1 protein.
  • the "% sequence identity" as used herein refers to the number of amino acids (or bases) when two sequences are aligned with or without gaps to maximize similarity. Means the percentage (%) of identical amino acids (or bases) to the total number.
  • an anti-CAPRIN-1 antibody means an antibody or a fragment thereof (antigen-binding fragment) that has immunological reactivity with the full-length CAPRIN-1 protein or a fragment thereof.
  • immunological reactivity refers to the property of specific binding between an antibody and CAPRIN-1 protein or a partial polypeptide thereof in vivo.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.
  • a polyclonal antibody immunologically reactive with the full-length CAPRIN-1 protein or a fragment thereof is, for example, a natural CAPRIN-1 protein, a fusion protein with GST or the like, or a partial peptide thereof. After immunizing mice, human antibody-producing mice, rats, rabbits, chickens, etc. using It can be obtained by purification using a peptide-bound affinity column or the like.
  • the base and amino acid sequences of CAPRIN-1 and its homologues used for the immunization can be obtained, for example, by accessing GenBank (NCBI, USA) and using algorithms such as BLAST and FASTA (Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5873-5877, 1993; Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997).
  • the method for producing the CAPRIN-1 protein can be obtained by referring to WO2014/012479, and cells expressing the CAPRIN-1 protein can also be used.
  • a monoclonal antibody (anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody) having immunological reactivity with the full-length CAPRIN-1 protein or a fragment thereof is, for example, breast cancer cell SK-BR-3 expressing CAPRIN-1 or CAPRIN-1 protein.
  • the full length or a fragment thereof is administered to mice for immunization, spleen cells isolated from the mice are fused with myeloma cells, and clones producing anti-CAPRIN-1 monoclonal antibodies are selected from the resulting fused cells (hybridomas).
  • Hybridomas can be obtained by
  • Antibodies produced from the selected hybridomas can be obtained by the same method as the polyclonal antibody purification method described above.
  • Antibodies used in the present invention include human antibodies, humanized antibodies, chimeric antibodies, non-human animal antibodies, and single-chain antibodies.
  • Human antibodies sensitize human lymphocytes infected with EB virus with proteins, protein-expressing cells, or lysates thereof, fuse the sensitized lymphocytes with myeloma cells such as human-derived U266 cells, and obtain fusion Antibodies immunologically reactive with the full-length CAPRIN-1 protein or fragments thereof can be obtained from the cells.
  • a humanized antibody is a modified antibody, also called a reshaped human antibody.
  • Humanized antibodies are constructed by grafting the complementarity determining regions of an antibody from an immunized animal onto the complementarity determining regions of a human antibody.
  • the gene recombination technique as the general technique is also a well-known technique. Specifically, for example, several DNA sequences designed to link the complementarity-determining region of a mouse antibody or rabbit antibody and the framework region of a human antibody are prepared so as to have overlapping portions at their ends.
  • the resulting DNA is ligated with a DNA encoding a constant region of a human antibody, incorporated into an expression vector, and introduced into a host for production (European Patent Application Publication No. EP239400, International Publication No. See WO96/02576).
  • the framework regions of the human antibody to be linked via the complementarity determining regions are selected so that the complementarity determining regions form good antigen-binding sites. If necessary, amino acids in the framework region of the antibody variable region may be substituted so that the complementarity-determining region of the reshaped human antibody forms an appropriate antigen-binding site (Sato K. et al., Cancer Research 1993, 53:851-856). Also, framework regions from various human antibodies may be substituted (see WO99/51743).
  • Antibodies are heteromultimeric glycoproteins, usually containing at least two heavy chains and two light chains. Antibodies are composed of two identical light chains and two identical heavy chains. A heavy chain has at one end a heavy chain variable region followed by a number of constant regions. A light chain has at one end a light chain variable region followed by a number of constant regions. The variable regions have specific variable regions, called complementarity determining regions (CDRs), that confer binding specificity on the antibody. Portions that are relatively conserved in variable regions are called framework regions (FR). Complete heavy and light chain variable regions each contain four FRs joined by three CDRs (CDR1-CDR3).
  • CDRs complementarity determining regions
  • accession numbers J00230 for the heavy chain constant region of human IgG2 accession numbers V00557, X64135, X64133, etc. for the human light chain ⁇ constant region, accession numbers X64132, X64134, etc. for the human light chain ⁇ constant region. be able to.
  • a chimeric antibody is an antibody produced by combining sequences derived from different animals, for example, the constant regions of heavy and light chain variable regions of a mouse antibody and heavy and light chain variable regions of a human antibody Antibodies, etc.
  • a chimeric antibody can be produced using a known method. For example, DNA encoding an antibody V region and DNA encoding a human antibody C region are ligated, and this is incorporated into an expression vector and introduced into a host. obtained by producing
  • Non-human animal antibodies are obtained by immunizing non-human animals with a sensitizing antigen according to a known method. can get.
  • the sensitizing antigen is injected, it is mixed with an appropriate amount of various adjuvants such as CFA (complete Freund's adjuvant) and administered to the animal multiple times.
  • Animals were immunized, serum was obtained after confirming that the serum contained anti-CAPRIN-1 antibodies, and ammonium sulfate precipitation, protein A, protein G, DEAE ion exchange column, CAPRIN-1 protein were obtained as described above.
  • a non-human animal antibody can be obtained by purification using an affinity column or the like bound with a partial peptide.
  • a monoclonal antibody from a non-human animal when obtaining a monoclonal antibody from a non-human animal, it can be obtained by collecting immune cells from the immunized animal and subjecting them to cell fusion with myeloma cells. Cell fusion between the immune cells and myeloma cells can be performed according to known methods (see Kohler, G. and Milstein, C. Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46).
  • Antibodies used in the present invention can also be obtained as recombinant antibodies produced by cloning antibody genes from hybridomas, incorporating them into appropriate vectors, introducing them into hosts, and producing them using genetic recombination techniques. (See Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODYS, Published in the United Kingdom by MAC MILLAN PUBLISHERS LTD, 1990).
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may have amino acids in the variable region (eg, FR) or constant region substituted with other amino acids.
  • Amino acid substitutions are substitutions of one or more, such as less than 15, less than 10, 8 or less, 6 or less, 5 or less, 4 or less, 3 or less, or 2 or less amino acids, preferably 1 to 9 amino acids, and
  • the modified antibody should have antigen-specific binding properties and antigen-binding affinity equal to or higher than those of unsubstituted antibodies, and should not cause rejection when applied to humans.
  • Amino acid substitutions are preferably conservative amino acid substitutions, which are substitutions between amino acids with similar properties such as charge, side chain, polarity, and aromaticity.
  • Amino acids with similar properties are, for example, basic amino acids (arginine, lysine, histidine), acidic amino acids (aspartic acid, glutamic acid), uncharged polar amino acids (glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, cysteine, tyrosine), non-polar amino acids (leucine, isoleucine, alanine, valine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine), branched-chain amino acids (threonine, valine, isoleucine), aromatic amino acids (phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine), and the like.
  • basic amino acids arginine, lysine, histidine
  • acidic amino acids aspartic acid, glutamic acid
  • uncharged polar amino acids glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, cysteine, tyrosine
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention can be expected to have a stronger anti-tumor effect when it has a higher binding affinity to the CAPRIN-1 protein on the surface of cancer cells.
  • the binding constant (affinity constant) Ka (kon/koff) is preferably at least 10 7 M ⁇ 1 , at least 10 8 M ⁇ 1 , at least 5 ⁇ 10 8 M ⁇ 1 , at least 10 9 M ⁇ 1 , at least 5 ⁇ 10 9 M ⁇ 1 , at least 10 10 M ⁇ 1 , at least 5 ⁇ 10 10 M ⁇ 1 , at least 10 11 M ⁇ 1 , at least 5 ⁇ 10 11 M ⁇ 1 , at least 10 12 M ⁇ 1 , or at least 10 13 M ⁇ 1 is desirable.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may be chemically modified, and examples of such antibody modifications include polyethylene glycol (PEG), antitumor compounds (e.g., antitumor compounds exemplified below).
  • PEG polyethylene glycol
  • antitumor compounds e.g., antitumor compounds exemplified below.
  • Antibodies bound to various molecules such as tumor agents can be mentioned.
  • the substance to be bound is not limited.
  • Such modified antibodies can be obtained by chemically modifying the obtained antibodies. These methods are already established in this field.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention has one, two or several amino acid substitutions in the heavy chain constant region of the antibody, or N in the N-glycoside-linked sugar chain that binds to the heavy chain constant region.
  • - Removal of fucose bound to acetylglucosamine can improve the binding strength of the anti-CAPRIN-1 antibody to effector cells.
  • the above amino acid substitution may be performed alone, or may be a composition with an antibody to which fucose is bound.
  • Antibodies with one, two, or several amino acid substitutions in the heavy chain constant region are prepared by referring to, for example, WO2004/063351, WO2011/120135, US Pat. can do.
  • Anti-CAPRIN-1 polyclonal antibodies, anti-CAPRIN-1 monoclonal antibodies, methods for producing antibodies, methods for purifying antibodies, and methods for producing CAPRIN-1 proteins or partial polypeptides thereof used for immunization used in the present invention are described in WO2010/016526, WO2011/ 096517 ⁇ WO2011/096528 ⁇ WO2011/096519 ⁇ WO2011/096533 ⁇ WO2011/096534 ⁇ WO2011/096535 ⁇ WO2013/018886 ⁇ WO2013/018894 ⁇ WO2013/018892 ⁇ WO2013/018891 ⁇ WO2013/018889 ⁇ WO2013/018883 ⁇ WO2013/125636 ⁇ WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 and WO2015/020212.
  • anti-CAPRIN-1 antibody in the present invention examples include the aforementioned WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/0188 018894 ⁇ WO2013/018892 ⁇ WO2013/018891 ⁇ WO2013/018889 ⁇ WO2013/018883 ⁇ WO2013/125636 ⁇ WO2013/125654 ⁇ WO2013/125630 ⁇ WO2013/125640 ⁇ WO2013/147169 ⁇ WO2013/147176 ⁇ WO2015/020212 ⁇ CAPRIN -1 antibodies, preferred anti-CAPRIN-1 antibodies include:
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 31 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 36, 37 and 38 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 40, 41 and 42 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region and immunologically reactive with the CAPRIN-1 protein, or the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 140, 141 and 142 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 143, 144 and 145 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively), and immunologically reactive with CAPRIN-1 protein or a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 164, 165 and 166 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 167, 168 and 169 (
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 33 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 60, 61 and 62 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 64, 65 and 66 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region comprising and immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:63 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:67.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 32 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 52, 53 and 54 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 56, 57 and 58 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region comprising and immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:55 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:59.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 34 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • the heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 170, 171 and 172 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 173, 174 and 175 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and an antibody or fragment thereof that is immunologically reactive with the CAPRIN-1 protein, or the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 176, 177 and 178 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively).
  • an antibody or fragment thereof having More preferably, an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:80 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:81, or the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:82 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:83.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 35 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • the heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 182, 183 and 184 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 185, 186 and 187 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and an antibody or fragment thereof that is immunologically reactive with the CAPRIN-1 protein, or the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 188, 189 and 190 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively).
  • an antibody or fragment thereof having More preferably, an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:84 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:85, or the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:86 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:87.
  • a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 44, 45 and 46 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 48, 49 and 50 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively).
  • chain variable region and immunologically reactive with the CAPRIN-1 protein.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 296 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 146, 147 and 148 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 149, 150 and 151 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region, and is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:72 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:73.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 297 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 272, 273 and 274 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 275, 276 and 277 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region, and is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:114 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:115.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 298 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 290, 291 and 292 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 293, 294 and 295 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region, and is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:120 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:121.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 299 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 301, 302 and 303 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 305, 306 and 307 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region, and is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:300 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:304.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 308 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 134, 135 and 136 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 137, 138 and 139 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region, and is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:68 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:69.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 309 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 134, 135 and 136 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 137, 138 and 139 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region, and is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:68 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:69.
  • anti-CAPRIN-1 antibodies are also preferably used.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:68 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:69.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:70 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:71.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:72 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:73.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:74 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:75.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:76 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:77.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:78 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:79.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:80 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:81.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:82 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:83.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:84 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:85.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:86 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:87.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:88 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:89.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:90 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:91.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:92 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:93.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:94 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:95.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:96 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:97.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:98 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:99.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:100 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:101.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 103.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:110 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:111.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:114 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:115.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:116 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:117.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:118 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:119.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:120 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:121.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:122 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:123.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:126 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:127.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:128 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:129.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:130 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:131.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 132 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 133.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:300 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:304.
  • the polyclonal antibody or monoclonal antibody against the full-length CAPRIN-1 protein or a partial polypeptide of the region expressed on the cell membrane surface of cancer cells exhibits reactivity with the cell membrane surface of a plurality of human cancer cells.
  • results showing efficacy have been obtained, and in some cancer sites, remarkable anti-tumor effects have been obtained, such as complete disappearance of tumors.
  • the MAPK pathway refers to a signaling pathway that involves the activation of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in the RAS/RAF/MEK/ERK pathway and couples intracellular responses to the binding of growth factors to cell surface receptors. Also called the MAPK signaling pathway, the MAPK/ERK signaling pathway, the RAF-MEK-ERK pathway, the RAS/MAPK pathway, or the RAS-RAF-MEK-ERK pathway.
  • MAPK pathway encompasses the many protein components and kinase cascades that are part of this signaling pathway and the various targets regulated by this pathway.
  • a MAPK pathway inhibitor refers to an inhibitor against the biological activity of any wild-type or any mutant of the enzymes involved in the MAPK pathway.
  • MAPK pathway inhibitors include, but are not limited to, RAS inhibitors, RAF inhibitors, MEK inhibitors and ERK inhibitors.
  • the MAPK pathway inhibitor may also be a therapeutically effective derivative of a substance known as a MAPK pathway inhibitor as long as it has a MAPK pathway inhibitory action.
  • a RAS inhibitor is a drug that has the effect of inhibiting the activity of RAS, which is one of the proteins that constitute the MAPK pathway.
  • RAS belongs to a large family of monomeric GTPases with a molecular weight of 21 kDa.
  • the RAS subfamily constitutes the superfamily of small G proteins, including three RASes, classical HRAS, KRAS, and NRAS, as well as R-RAS, TC21 (R-RAS2), M-RAS (R-RAS2), and M-RAS (R-RAS2).
  • RAS3 Rap1A, Rap1B, Rap2A, Rap2B, RalA, RalB.
  • RAS undergoes a transition from a GDP-bound inactive state to a GTP-bound activated state in response to various extracellular stimuli.
  • GEF(s) guanine-nucleotide exchange factors
  • GAPs GTPase-activating proteins
  • Activated GTP-bound RAS interacts with a wide range of downstream targets and activates downstream signals.
  • RAF kinase is known as one of its major targets.
  • RAS is a highly mutated oncogene whose mutation is detected in approximately 30% of cancer patients. It has been approved and other RAS inhibitors are under development.
  • RAS inhibitors include Adagrasib (MRTX849), Garsorasib, Lonafarnib (SCH66336), Salirasib, Sotorasib (AMG510), Sotorasib, (-)-Rasfonin, (Rac)-Antineoplaston A10, 6H05 (TFA), Antineoplaston A10, Antitumor agent-60, APS6-45, ARS-1620, ARS-853 (ARS853) ⁇ ASP2453 ⁇ AZD4625 ⁇ BAY-293 ⁇ BI ⁇ 2852 ⁇ BI ⁇ 3406 ⁇ CASIN ⁇ CMC2.24 ⁇ Deltarasin ⁇ Deltarasin hydrochloride ⁇ Diazepinomicin ⁇ Farnesyl thiosalicylic acid ⁇ FTI-276 trifluoroacetate salt ⁇ FTI-277 ⁇ FTI-277 hydrochloride ⁇ GDC-6036 ⁇ GGTI-286 ⁇ GGTI-286 hydrochloride ⁇ GGTI298 Trifluoroacetate ⁇ JDQ-443
  • Lonafarnib inhibits farnesyltransferase, which activates H-ras, K-ras-4B and N-ras.
  • Lonafarnib has a CAS number of 193275-84-2 and an IUPAC name of 4-[2-[4-[(2R)-6,15-dibromo-13-chloro-4-azatricyclo[9.4.0.
  • Salirasib also known as Farnesylthiosalicylic acid, FTS inhibits methylation of RAS (activated RAS).
  • the CAS number of salirasib is 162520-00-5, the IUPAC name is 2-[(2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl]sulfanylbenzoic acid, and the molecular formula is C 22 H. 30 O 2 S, molecular weight 358.5.
  • Sotrasib inhibits KRAS G12C.
  • Sotrasib's CAS number is 2252403-56-6 and its IUPAC name is 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-propan-2-ylpyridin-3- yl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enoylpiperazine-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one, molecular formula is C 30 H 30 F 2 N 6 O 3 , molecular weight is 560.59.
  • a RAF inhibitor is a drug that has the effect of inhibiting the activity of RAF, which is one of the proteins that constitute the MAPK pathway.
  • the RAF kinases are a family of three serine/threonine kinases related to retroviral oncogenes, consisting of three members: ARAF, BRAF and CRAF (RAF1).
  • BRAF has a structure central to signal transduction called the activation loop, and when BRAF is activated, this loop is usually phosphorylated at multiple sites, stabilizing the active form. contributes to making A particular amino acid (residue number 600) within this loop is the site of an oncogenic mutation.
  • V600E mutation V for valine, E for glutamic acid
  • the enzyme is always active and Cancer cells are allowed to proliferate without any of the normal controls.
  • BRAF mutations are found in various cancers, including melanoma and colon cancer.
  • CRAF mutations have been found in multiple cancer types, and their activation is known to be involved in resistance to BRAF inhibitors in malignant melanoma.
  • RAF kinase requires interaction with RAS-GTP as well as dephosphorylation and phosphorylation by the SRC family of protein tyrosine kinases and other protein serine/threonine kinases, and the formation of dimers thereof. Formation is required. The activated RAF dimer then phosphorylates and activates MEK.
  • RAF inhibitors include Agerafenib, Agerafenib hydrochloride, Belvarafenib (HM95573/GDC-5573/RG6185), Dabrafenib (GSK234SK-5573/RG6185), Dabrafenib (GSK2118K436A/8Encolafenib) Encorafenib)-13C,d3 ⁇ (Naporafenib)(LXH254) ⁇ (Rineterkib) ⁇ (Tovorafenib)(MLN2480) ⁇ (Vemurafenib)(PLX4032/RG7204/RO5185426) ⁇ (Z)-GW 5074 ⁇ Antitumor agent- 60, AZ 628, AZ304, BI-882370, B-Raf IN 1, B-Raf IN 2 (WO2021/116055), B-Raf IN 5, B-Raf IN 6, B-Raf IN 7, B-Raf IN 8, B-
  • RAF inhibitors preferably agerafenib, bervarafenib, dabrafenib, naporafenib, linetarquib, tobolafenib, vemurafenib, or pharmaceutically acceptable (known) salts or (known) derivatives thereof, and more Preferred are dabrafenib (GSK2118436A/GSK2118436), ZM 336372, or pharmaceutically acceptable (known) derivatives thereof.
  • Dabrafenib (GSK2118436A/GSK2118436) inhibits the kinase activity of BRAF mutants (V600E, V600K and V600D).
  • Dabrafenib has a CAS number of 1195765-45-7 and an IUPAC name of N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl ]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide, the molecular formula is C 23 H 20 F 3 N 5 O 2 S 2 and the molecular weight is 519.6.
  • Dabrafenib is also used as the mesylate salt with CAS number 1195768-06-9 and IUPAC name N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl- 1,3-thiazol- 4 -yl] -2 -fluorophenyl]-2,6 - difluorobenzenesulfonamide; methanesulfonic acid , molecular formula is C23H20F3N5O2S2.CH4SO3 , molecular weight is 615.7 is.
  • dabrafenib it is a general term for the free form and mesylate of dabrafenib.
  • ZM 336372 (alias; Zinc00581684) inhibits the kinase activity of CRAF.
  • the CAS number of ZM 336372 is represented by 208260-29-1 , the IUPAC name is 3-(dimethylamino)-N-[3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylphenyl]benzamide, and the molecular formula is C23H23 . N 3 O 3 , molecular weight 389.4.
  • MEK inhibitor is a drug that has the effect of inhibiting the activity of MEK (MAPK/ERK Kinase), which is one of the proteins that constitute the MAPK pathway.
  • MEK is a dual specificity kinase (enzyme with combined serine/threonine kinase and tyrosine kinase activity) that is phosphorylated and activated downstream of RAF in the MAPK signaling pathway.
  • a typical phosphorylation substrate of MEK is ERK (Extracellular Signal-regulated Kinase), and one of the main effects of MEK inhibitors is suppression of ERK phosphorylation.
  • ERK In the inactivated state, ERK is mainly localized in the cytoplasm, but when it is phosphorylated and activated, it translocates into the nucleus, and various proteins including c-Jun, c-Myc, c-Fos, ETS1, etc. phosphorylates important transcription factors. ERK regulates the expression of many genes through such regulation of the activity of transcription factors. MEK has multiple isoforms, among which MEK1 and MEK2 in particular play an important role in the development and progression of cancer, and are responsible for signal transduction in the MAPK pathway. or an inhibitor of MEK2.
  • MEK inhibitors include Trametinib (GSK1120212/JTP-74057), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162/ARRY-162/ARRY-438162), Selumetinib (Selumetinib)(AZD6244/ARRY-142886) ⁇ (mirdametinib) ⁇ (Pelitinib)(EKB-569/AS703026/MSC1936369B/SAR 245509) ⁇ (Refametinib)(BAY 869766/RDEA119) ⁇ (Zapnometinib)(PD0184264 /ATR-002), Pimasertib (AS703026/MSC1936369B/SAR 245509), (S,R,S)-AHPC-Me-C10-Br, 1-Allylcyclopropane-1-sulfonyl Chloride, APS-2-
  • these MEK inhibitors preferably trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib, mildametinib, peritinib, lefametinib, zapnometinib, pimasertib, SL-327, or pharmaceutically acceptable (known) salts or (known) thereof derivatives, more preferably trametinib, cobimetinib, selumetinib, lefametinib, SL-327, or pharmaceutically acceptable (known) derivatives thereof.
  • Trametinib (GSK1120212 / JTP-74057) has a CAS number of 871700-17-3 and an IUPAC name of N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8 -dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]acetamide with a molecular formula of C 26 H 23 FIN 5 O 4 and a molecular weight of 615.4. Since Trametinib is poorly soluble by itself, it is also used as a dimethylsulfoxide (DMSO) adduct.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Trametinib DMSO solvate has a CAS number of 1187431-43-1 and an IUPAC name of N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6, 8-dimethyl - 2,4,7 - trioxopyrido [4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]acetamide; be.
  • trametinib is a general term for the free form and DMSO adduct of trametinib.
  • Cobimetinib inhibits the kinase activity of MEK1 and MEK2 and has a CAS number of 934660-93-2 and an IUPAC name of [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[ 3-hydroxy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl]methanone, the molecular formula is C 21 H 21 F 3 IN 3 O 2 and the molecular weight is 531.3.
  • Cobimetinib is also used as the fumarate salt, with a CAS number of 1369665-02-0 and an IUPAC name of (E)-but-2-enedioic acid; [3,4-difluoro-2-(2-fluoro -4-iodoanilino)phenyl]-[3-hydroxy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl]methanone, the molecular formula is (C 21 H 21 F 3 IN 3 O 2 ) 2 . C4H4O4 , molecular weight 1178.7 .
  • cobimetinib is a generic term for the free form and fumarate salt of cobimetinib.
  • Selumetinib inhibits the kinase activity of MEK.
  • the CAS number of selumetinib is represented by 606143-52-6, and the IUPAC name is 6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide, molecular formula is C 17 H 15 BrClFN 4 O 3 and has a molecular weight of 457.7.
  • Selumetinib is also used as a sulfate salt with a CAS number of 943332-08-9 and an IUPAC name of 6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3 -methylbenzimidazole - 5 - carboxamide; sulfuric acid, the molecular formula is C17H15BrClFN4O3.H2SO4 , and the molecular weight is 555.8.
  • selumetinib it is a generic term for the free form and sulfate salt of selumetinib.
  • Lefametinib inhibits the kinase activity of MEK1 and MEK2.
  • the CAS number of lefametinib is represented by 923032-37-5 and the IUPAC name is N-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2S)- 2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane- 1 -sulfonamide, the molecular formula is C19H20F3IN2O5S , and the molecular weight is 572.3 .
  • SL-327 inhibits the kinase activity of MEK1 and MEK2.
  • SL-327 has a CAS number of 305350-87-2 and an IUPAC name of (Z)-3-amino-3-(4-aminophenyl)sulfanyl-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2- enenitrile , the molecular formula is C16H12F3N3S , and the molecular weight is 335.3 .
  • ERK inhibitor is a drug that has the effect of inhibiting the activity of ERK, which is one of the proteins that constitute the MAPK signaling pathway.
  • ERKs extracellular signal-regulated kinases
  • Activation of the small G-protein RAS in turn activates RAF, MEK, and phosphorylation of tyrosines and threonines in the activation loop of ERK by activated MEK turns on ERK's own kinase activity.
  • Activated ERK is known to be involved in the expression of various cell functions such as cell proliferation, differentiation, survival, cell motility, and tumorigenesis by phosphorylating a wide variety of substrates.
  • ERK inhibitors include Tizaterkib (WO2017/080979A1), Alobresib (GS-5829), Bortezomib (PS-341), Bosutinib (SKI-606), Edaxetakib (Edaxeterkib), Ravoxertinib (GDC-0994), Rineterkib, Temuterkib (LY3214996), Ulixertinib (BVD-523), ERK1/2 inhibitor/ER370/ER370120, WO28K4 (WO280) 2 inhibitor 5 (WO2020/238776), ERK1/2 inhibitor 6 (WO2021/063335; compound 1), ERK1/2 inhibitor 7 (WO2021/110168; WX006), ERK1/2 inhibitor 7 (WO2021/110168; WO201/118) /2 inhibitor 3 (WO2021/218912; compound 1), (E)-Osmundacetone, (rel)-AR234960, 2,5-Dihydroxyacetophenone, ACA-28
  • ERK inhibitors preferably tizatarquib, allobresib, bortezomib, bosutinib, edaxetakib, ravoxertinib, linetarquib, linetarquib hydrochloride, temtarquib, urixertinib, SCH772984, or pharmaceutically acceptable (known) salts thereof or ( known) derivatives, more preferably bosutinib, SCH772984, or pharmaceutically acceptable (known) derivatives thereof.
  • Bosutinib (SKI-606) is a Src/Abl inhibitor and also inhibits MAPK/ERK.
  • Bosutinib has a CAS number of 380843-75-4 and an IUPAC name of 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazine-1-yl)propoxy ] quinoline-3-carbonitrile, the molecular formula is C 26 H 29 Cl 2 N 5 O 3 and the molecular weight is 530.4.
  • Bosutinib is also used as a hydrate and has a CAS number of 918639-08-4 and an IUPAC name of 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-( 4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinoline- 3 -carbonitrile; hydrate molecular formula is C 26 H 29 Cl 2 N 5 O 3.H 2 O and molecular weight is 548.5.
  • bosutinib it is a generic term for the free form and hydrate of bosutinib.
  • SCH772984 inhibits the kinase activity of ERK1/2 and has a CAS number of 942183-80-4 and an IUPAC name of (3R)-1-[2-oxo-2-[4-(4-pyrimidin-2 -ylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-N-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxamide, the molecular formula is C 33 H 33 N 9 O 2 , the molecular weight is 587.7.
  • the active ingredient of the drug of the present invention may contain an anti-tumor agent known in the literature etc. as long as it does not inhibit the effects of the drug of the present invention. good.
  • antitumor agents are not particularly limited, but specific examples include 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin, carboplatin, cisplatin, nedaplatin, gemcitabine, paclitaxel, nab-paclitaxel, imiquimod, immune checkpoint inhibitors, doxorubicin, Daunorubicin, cyclophosphamide, methotrexate, thiotepa, busulfan, improsulfan, piposulfan, benzodopa, carbocone, meturedopa, uredopa, altretamine, triethylene melamine, triethylene phospho Lamid, triethylenethiophosphoramide, trimethylolomelamine, bratacin, bratacinone, camptothecin, bryostatin, callystatin, cryptophycin 1, cryptophycin 8, dolastatin, duocarmycin, eleuterobin, punk Lat
  • the anti-tumor effect of the combination of the anti-CAPRIN-1 antibody of the present invention and a MAPK pathway inhibitor can be evaluated in vivo or in vitro.
  • Anti-tumor effect in vivo is evaluated by administering an anti-CAPRIN-1 antibody and a MAPK pathway inhibitor to a cancer-bearing organism, measuring the size of the tumor after administration, and examining the size of the cancer over time. can.
  • In vivo antitumor effects can also be evaluated by examining the survival rate of living organisms. It can also be evaluated by examining the ability to produce cytokines or chemokines. Furthermore, it can be evaluated by examining prevention of cancer, prevention of metastasis, or prevention of recurrence.
  • the in vitro anti-tumor effect can be evaluated by examining the cytotoxic activity and phagocytic activity of cancer cells by immune cells when cancer cells and immune cells are co-cultured. Therefore, the anti-tumor effect of the combination of the anti-CAPRIN-1 antibody and the MAPK pathway inhibitor can be obtained by adding the anti-CAPRIN-1 antibody and the MAPK pathway inhibitor to the co-culture system of cancer cells and immune cells. It can be evaluated by examining cancer cell-toxic activity or phagocytic activity by cells.
  • the immune cells used here may be any blood cells that have cytotoxic activity or phagocytic activity, preferably human NK cells when evaluating cytotoxic activity and human monocytic cells when evaluating phagocytic activity. (THP-1 or U937). When an antibody binds to cancer cells, it is recognized by immune cells and kills cancer cells through cytotoxic activity and phagocytic activity by immune cells. It is possible to predict the effect.
  • the ability of the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention to bind to CAPRIN-1 can be determined using binding assays such as ELISA, Western blotting, immunofluorescence and flow cytometry. can.
  • the combination of the anti-CAPRIN-1 antibody and MAPK pathway inhibitor in the present invention enhances the in vitro anti-tumor effect compared to the anti-CAPRIN-1 antibody alone.
  • the enhancement rate is, for example, 1.1 times or more, preferably 1.5 times or more, more preferably 2 times or more, and still more preferably 3 times or more.
  • the medicament of the present invention is intended for the treatment and/or prevention of cancer.
  • Cancers targeted by the drug of the present invention are not particularly limited as long as they are cancers (cells) that express CAPRIN-1 protein, particularly cancers (cells) that express CAPRIN-1 protein on the cell membrane surface.
  • Treatment means treatment of cancer based on the aforementioned antitumor effect.
  • prevention means not only prevention of cancer development but also prevention of metastasis or recurrence of cancer.
  • tumor and cancer refer to malignant neoplasms and are used interchangeably.
  • the target cancer in the present invention may be any cancer that expresses the CAPRIN-1 protein on the cell membrane surface.
  • these cancers may be primary cancers, metastatic cancers, metastatic cancers or recurrent cancers, postoperative cancers, or unresectable cancers.
  • these cancers may have specific gene mutations. Gene mutations include, for example, BRAF gene mutations, KRAS gene mutations, and EGFR gene mutations.
  • melanoma is often used synonymously with malignant melanoma or malignant melanoma.
  • the cancer is, for example, Bowen's disease, squamous cell carcinoma, extramammary Paget's disease, mycosis fungoides, Sezary syndrome, cutaneous T/NK cell lymphoma, T cell leukemia/leukemia with lesions only in the skin Lymphoma, cutaneous B-cell lymphoma (indolent group), cutaneous T-cell lymphoma mammary carcinoma, combined breast adenocarcinoma, malignant mixed tumor of the breast, intraductal papillary adenocarcinoma, lung adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, small cell carcinoma, large cell carcinoma Cancer, neuroepithelial tissue tumor glioma, glioblastoma, neuroblastoma, ventricular ependymoma, neurocellular tumor, fetal neuroectodermal tumor, schwannoma, neurofibroma, meninges cancer, chronic lymphocytic leukemia, lymphom
  • cancer that can be palpated from the above cancers cancer that exists under the skin, cancer that exists in the skin, cancer that is superficial, cancer that exists in the dermis, cancer that exists in non-parenchymal organs, and advanced cancer. subsumed.
  • metastasis or recurrence of the above cancer as a primary source can result in palpable cancer, cancer existing under the skin, cancer existing in the skin, cancer existing in the dermis, or cancer existing in non-parenchymal organs. Cancer is included.
  • Preferred subjects (patients) to be treated are mammals, for example, mammals including primates, pet animals, domestic animals, sports animals, and the like, with humans, dogs and cats being particularly preferred.
  • the drug of the present invention can be formulated by methods known to those skilled in the art.
  • the medicaments of the present invention can be used parenterally, for example, in the form of injections of sterile solutions or suspensions in water or other pharmaceutically acceptable liquids.
  • the active ingredient for each formulation or pharmaceutical composition, for example, a pharmacologically acceptable carrier, medium, Or additives, specifically sterile water, physiological saline, isotonic solutions, buffers (buffers, etc.), vegetable oils, oily liquids, antioxidants, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, surfactants agents, stabilizers, flavoring agents, excipients, binders, etc., and preferably formulated by admixing them in unit dosage forms required for generally accepted pharmaceutical practice. .
  • the amount of active ingredient in these formulations is such that a suitable dosage in the range indicated will be obtained.
  • a sterile composition for injection can be formulated according to normal pharmaceutical practice using a vehicle such as distilled water for injection.
  • Aqueous solutions for injection include, for example, physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride.
  • Alcohols, particularly ethanol, polyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, nonionic surfactants such as polysorbate 80(TM), HCO-60 may be used in combination.
  • Oily liquids include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with benzyl benzoate and benzyl alcohol as solubilizers.
  • buffers such as phosphate buffers, sodium acetate buffers, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • a prepared injection solution is usually filled into a suitable ampoule.
  • Administration is oral or parenteral, preferably parenteral, and specific examples include injection, nasal, pulmonary, and transdermal administration.
  • injection dosage forms include systemic or local administration by intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, intratumoral injection, and the like.
  • transdermal administration forms are those called liniments or topical drugs.
  • External medicines include solids, liquids, sprays, ointments, creams, and gels.
  • the administration method can be appropriately selected according to the patient's age, weight, sex, symptoms, etc.
  • the dosage of a pharmaceutical composition containing at least one of an anti-CAPRIN-1 antibody and a MAPK pathway inhibitor is the amount of each active ingredient, for example, 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight per dose.
  • a range can be selected.
  • the dosage of each active ingredient can be selected in the range of 0.001 to 100000 mg/body per patient, or in the range of 0.1 to 300 mg, or 1 mg to 30 mg per 1 kg of patient body weight. is not necessarily limited to the numerical value of
  • the dose and administration method vary depending on the body weight, age, sex, symptoms, etc. of the patient, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the treatment and/or prevention of cancer with the drug for treatment and/or prevention of cancer of the present invention includes various forms in addition to administration as the drug described above.
  • each active ingredient of the medicament of the present invention can be administered simultaneously, in parallel, or separately in sequence.
  • the second active ingredient can be administered within a time interval of up to about three weeks, ie immediately after administration of the first active ingredient and up to about three weeks later.
  • the surgical treatment may be performed subsequently, or the surgical treatment may be performed between administrations of the first drug and the second drug.
  • the pharmaceutical agent for treating and/or preventing cancer of the present invention may be administered according to multiple administration cycles.
  • a pharmaceutical composition containing both active ingredients is administered for about 2 days to about 3 weeks as one cycle. do. Thereafter, the treatment cycle can be repeated as necessary according to the judgment of the doctor in charge.
  • the duration of administration of each individual agent is adjusted to span the same period. The interval between cycles can vary from 0-2 months.
  • the dosage of each active ingredient in the drug for treating and/or preventing cancer of the present invention can be set in the same manner as the dosage of each active ingredient in the pharmaceutical composition described above.
  • the medicament for treating and/or preventing cancer of the present invention may be in the form of a pharmaceutical kit.
  • a pharmaceutical kit is a package for using active ingredients in the form of separate pharmaceutical compositions (formulations) in a method for treating and/or preventing cancer, and the package contains instructions for administering each active ingredient. Instructions may be included.
  • Each active ingredient of the pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer contained in the pharmaceutical kit is a pharmaceutical composition formulated as described above so that each active ingredient can be administered together or separately. can be in the form Pharmaceutical kits also contain active ingredients in sufficient quantity for one or more doses so that each active ingredient can be administered according to the methods of administration described above.
  • the present invention comprises administering the above-mentioned pharmaceutical of the present invention, or the anti-CAPRIN-1 antibody and MAPK pathway inhibitor of the present invention to a subject (patient), Methods are provided for the treatment and/or prevention of cancer.
  • the present invention further provides a method for the treatment and/or prevention of cancer, which comprises administering the above-mentioned medicament of the present invention to a subject (patient) having cancer or suspected of having cancer. offer.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody (antibody or fragment thereof) of the present invention, the MAPK pathway inhibitor, and optionally the anti-tumor agent, for example contained in the medicament are simultaneously or separately administered to the subject ( patient).
  • Example 1 Preparation of anti-CAPRIN-1 antibody 100 ⁇ g of human CAPRIN-1 recombinant protein prepared according to Example 3 of WO2010/016526 was mixed with an equal amount of MPL + TDM adjuvant (manufactured by Sigma), and this was administered to one mouse. It was used as a per antigen solution. After the antigen solution was intraperitoneally administered to 6-week-old Balb/c mice (manufactured by Japan SLC), immunization was completed by further administering 3 times and 24 times every week.
  • MPL + TDM adjuvant manufactured by Sigma
  • Hybridomas were selected using the binding affinity of antibodies produced by the prepared hybridomas to the CAPRIN-1 protein as an index.
  • 100 ⁇ l of a CAPRIN-1 protein solution of 1 ⁇ g/ml was added per well of a 96-well plate and allowed to stand at 4° C. for 18 hours. After each well was washed with PBS-T three times, 400 ⁇ l of 0.5% Bovine Serum Albumin (BSA) solution (manufactured by Sigma) was added per well and allowed to stand at room temperature for 3 hours.
  • BSA Bovine Serum Albumin
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2013/125630 as a monoclonal antibody reactive to the CAPRIN-1 protein, the amino acid sequence of the heavy chain variable region represented by SEQ ID NO: 114 and , and the amino acid sequence of the light chain variable region represented by SEQ ID NO:115.
  • the CDRs 1 to 3 of the heavy chain variable region of the selected antibody are identified, the nucleotide sequence is designed so that the framework region can express the heavy chain variable region containing the sequence of the human antibody, and this is used as the heavy chain definition of human IgG1. It was inserted into a mammalian expression vector into which a constant region had been inserted.
  • the CDRs 1 to 3 of the light chain variable region were identified, the base sequence was designed so that the framework region could express the light chain variable region containing the sequence of a human antibody, and this was used as the light chain constant of human IgG1. It was inserted into a mammalian expression vector into which the region had been inserted.
  • the above two recombinant expression vectors were introduced into mammalian cells according to a standard method to obtain a culture supernatant containing humanized monoclonal antibody #1 against CAPRIN-1 (humanized antibody #1).
  • the amino acid sequences of CDR1, CDR2, and CDR3 of the heavy chain of humanized monoclonal antibody #1 are shown in SEQ ID NOs: 272, 273, 274, respectively.
  • the amino acid sequences of CDR1, CDR2, and CDR3 of the light chain of humanized monoclonal antibody #1 are shown in SEQ ID NOs: 275, 276, 277, respectively.
  • the resulting culture supernatant containing the humanized anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody #1 was purified using Hitrap Protein A Sepharose FF (manufactured by GE Healthcare) in accordance with a conventional method, and was replaced with PBS (-) to a concentration of 0.22 ⁇ m. was filtered through a filter (manufactured by Millipore).
  • the specific reactivity of the anti-CAPRIN-1 antibody to the CAPRIN-1 protein was confirmed by immobilizing the CAPRIN-1 protein on a plate and detecting it using the ELISA method.
  • Human cancer cells confirmed to express CAPRIN-1 gene by flow cytometry, breast cancer cells (BT-474), colon cancer cells (HT-29, HCT116), lung cancer cells (QG56, H1650, A549), gastric cancer cells (NCI-N87), uterine cancer cells (HEC-1-A), prostate cancer cells (22Rv1, DU145), pancreatic cancer cells (Panc10.5), liver cancer cells (Hep3B), ovarian cancer cells (SKOV3), kidney cancer cells (Caki-2), brain tumor cells (U-87MG), bladder cancer cells (T24), esophageal cancer cells (OE33), leukemia cells (OCI-AML5), lymphoma cells (Ramos), gallbladder Cancer cells (TGBC14TKB), fibrosarcoma cells (HT-1080), melanoma cells (G-361, A375), mouse kidney cancer cells (Renca) in which expression of CAPRIN-1 gene has been confirmed, mouse breast cancer cells (4T1 ), the humanized antibody # 1 has
  • Example 2 In vitro antitumor effect of combination of anti-CAPRIN-1 antibody and trametinib The antitumor effect of combination of anti-CAPRIN-1 antibody and trametinib, a MEK inhibitor, was evaluated in vitro. At this time, the anti-tumor effect in combination with anti-CAPRIN-1 antibody and existing chemotherapeutic agents fluorouracil (5-FU) or irinotecan (CPT-11) was simultaneously evaluated, anti-CAPRIN-1 antibody and trametinib It was compared with the antitumor effect when used in combination. As trametinib, Trametinib (Cat. No. CS-0060) purchased from ChemScene was used.
  • human cancer cells that were previously exposed to each combination drug were treated in the presence of anti-CAPRIN-1 antibody. They were co-cultured with monocytic cells (THP-1), and the phagocytic activity of cancer cells mediated by THP-1 antibodies was evaluated.
  • Human-derived cancer cells include melanoma cell line A375 (used only in the trametinib combination test group), colon cancer cell line HCT116, prostate cancer cell line DU145 (used only in the trametinib combination test group), and lung cancer cells.
  • the strain A549 (used only in the trametinib combination study group) was used.
  • HCT116 was added with trametinib at a concentration of 50 nM, fluorouracil at 0.4 ⁇ g/mL, irinotecan at 15 ⁇ M, A375 with trametinib at a concentration of 50 nM, DU145 with trametinib at a concentration of 250 nM, and A549 with trametinib at a concentration of 250 nM.
  • a test group in which no concomitant drug was added was prepared, and only DMSO (dimethyl sulfoxide), the solvent for each concomitant drug, was added in advance to a final concentration of 0.1%, and cancer cells were cultured for 2 days.
  • the cultured cancer cell lines were detached with TrypLE Express (Thermo), and the cancer cells were stained by adding Calcein-AM at a final concentration of 0.02 ⁇ g/mL and incubating at 37° C. for 30 minutes. Next, these cells were dispensed into a 96-well plate so that 1 ⁇ 10 4 cancer cells per well, and an anti-CAPRIN-1 antibody at a final concentration of 5 ⁇ g/mL and 1 ⁇ 10 5 THP-1 were added. After addition, the cells were cultured for 2.5 hours at 37° C. and 5% CO 2 .
  • the cells were washed with PBS (phosphate buffer) containing 1% FBS (fetal bovine serum), and reacted with an APC (Allophycocyanin)-labeled anti-human CD45 antibody at a final concentration of 0.25 ⁇ g/mL to remove human monocytic cells. dyed. Furthermore, dead cells were stained with propidium iodide (PI) at a final concentration of 0.1 ⁇ g/mL, and fluorescence of each cell was measured by flow cytometry. PI-positive dead cells were excluded during analysis. Human monocytic cells, THP-1, recognize antibodies bound to cancer cells and phagocytize them.
  • PBS phosphate buffer
  • FBS fetal bovine serum
  • the phagocytic activity in this evaluation system was calculated as the ratio (%) of APC-positive/Calcein-AM-positive in the total Calcein-AM-positive population.
  • anti-CAPRIN-1 humanized antibody #1 prepared in Example 1 as the anti-CAPRIN-1 antibody
  • A375, HCT116, DU145, and A549 in the concomitant drug non-addition test group 18%, 11%, 4% and 4% of cancer cell phagocytic activity were observed, respectively.
  • the trametinib combination test group A375, HCT116, DU145 and A549 showed cancer cell phagocytic activity of 49%, 45%, 9% and 7%, respectively. Therefore, the anti-tumor effect of the anti-CAPRIN-1 antibody against the above four types of human cancer cells was enhanced approximately 1.8- to 4-fold by the combined use with trametinib (Fig. 1).
  • the cancer cell phagocytic activity was 45% in the trametinib combination test group, whereas the cancer cell phagocytic activity was 16% and 14% in the fluorouracil combination test group and the irinotecan combination test group, respectively. That is, the combined use of the anti-CAPRIN-1 antibody and trametinib strongly enhanced the cancer cell phagocytic activity compared to the combined use of the anti-CAPRIN-1 antibody and the above existing chemotherapeutic agents (Fig. 2).
  • Example 3 Anti-tumor effect in vitro in combination of anti-CAPRIN-1 antibody and RAS inhibitor
  • Anti-tumor effect in combination of anti-CAPRIN-1 antibody and RAS inhibitor was evaluated in vitro.
  • Lonafarnib Cat. No. S2797
  • sotrasib Cat. No. S8830
  • salirasib Cat. No. S7684
  • each RAS inhibitor combination test area human cancer cells that had been pretreated with each combination drug were co-cultured with human monocytic cells (THP-1) in the presence of an anti-CAPRIN-1 antibody. , assessed the antibody-mediated phagocytosis activity of cancer cells by THP-1.
  • HCT116 As human-derived cancer cells, HCT116, a colon cancer cell line, was used. On a 6-well plate, human-derived cancer cells were cultured for 2 days in the presence of each combination drug in the lonafarnib combination test group, the sotrasib combination test group, and the salirasib combination test group. Specifically, HCT116 was added with 10 ⁇ M lonafarnib, 10 ⁇ M sotrasib, and 100 ⁇ M salirasib. In addition, as a control, a test group in which no concomitant drug was added was provided, and cancer cells were cultured in advance for 2 days without the addition of each concomitant drug.
  • the cultured cancer cell lines were detached with TrypLE Express (Thermo), and the cancer cells were stained by adding Calcein-AM at a final concentration of 0.04 ⁇ g/mL and incubating at 37° C. for 10 minutes. Next, these cells were dispensed into a 96-well plate so that 5 ⁇ 10 3 cancer cells per well, and an anti-CAPRIN-1 antibody at a final concentration of 1 ⁇ g/mL and 1.25 ⁇ 10 5 THP- 1 was added and cultured for 1 hour at 37° C. and 5% CO 2 .
  • the cells were washed with PBS (phosphate buffer) containing 1% FBS (fetal bovine serum), and reacted with an APC (Allophycocyanin)-labeled anti-human CD45 antibody at a final concentration of 0.25 ⁇ g/mL to remove human monocytic cells. dyed. Furthermore, dead cells were stained with propidium iodide (PI) at a final concentration of 0.1 ⁇ g/mL, and fluorescence of each cell was measured by flow cytometry. PI-positive dead cells were excluded during analysis. Human monocytic cells, THP-1, recognize antibodies bound to cancer cells and phagocytize them.
  • PBS phosphate buffer
  • FBS fetal bovine serum
  • the phagocytic activity in this evaluation system was calculated as the ratio (%) of APC-positive/Calcein-AM-positive in the total Calcein-AM-positive population.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody (anti-CAPRIN-1 humanized antibody #1) prepared in Example 1 as the anti-CAPRIN-1 antibody
  • 50% Cancer cell phagocytic activity was observed.
  • 59% to 80% of cancer cell phagocytic activity was observed in all of the lonafarnib, sotrasib, and salirasib combined test groups.
  • the phagocytic activity of the lonafarnib, sotrasib, and salirasib combined test group was significantly higher than that of the combined drug non-addition test group (p ⁇ 0.001, p ⁇ 0.01, respectively). p ⁇ 0.001; significance level 5%). Therefore, the anti-tumor effect of the anti-CAPRIN-1 antibody against the human cancer cells described above was significantly enhanced by about 1.2 to 1.6 times when combined with lonafarnib, sotrasib, and salirasib (Fig. 3).
  • Example 4 In vitro antitumor effect of combination of anti-CAPRIN-1 antibody and RAF inhibitor The antitumor effect of combination of anti-CAPRIN-1 antibody and RAF inhibitor was evaluated in vitro. Dabrafenib (Cat. No. CS-0692) and ZM 336372 (Cat. No. CS-0693) purchased from ChemScene were used as RAF inhibitors.
  • human cancer cells that had been pretreated with each combination drug were co-cultured with human monocytic cells (THP-1) in the presence of an anti-CAPRIN-1 antibody in a test plot for each combined use of RAF inhibitors. , assessed the antibody-mediated phagocytosis activity of cancer cells by THP-1.
  • HCT116 As human-derived cancer cells, HCT116, a colon cancer cell line, was used. On a 6-well plate, human-derived cancer cells were cultured for 2 days in the presence of each combination drug in the dabrafenib combination test group and the ZM 336372 combination test group. Specifically, HCT116 was added with dabrafenib at a concentration of 10 ⁇ M and ZM 336372 at a concentration of 100 ⁇ M. In addition, as a control, a test group in which no concomitant drug was added was provided, and cancer cells were cultured in advance for 2 days without the addition of each concomitant drug.
  • the cultured cancer cell lines were detached with TrypLE Express (Thermo), and the cancer cells were stained by adding Calcein-AM at a final concentration of 0.04 ⁇ g/mL and incubating at 37° C. for 10 minutes. Next, these cells were dispensed into a 96-well plate so that 5 ⁇ 10 3 cancer cells per well, and an anti-CAPRIN-1 antibody at a final concentration of 1 ⁇ g/mL and 1.25 ⁇ 10 5 THP- 1 was added and cultured for 1 hour at 37° C. and 5% CO 2 .
  • the cells were washed with PBS (phosphate buffer) containing 1% FBS (fetal bovine serum), and reacted with an APC (Allophycocyanin)-labeled anti-human CD45 antibody at a final concentration of 0.25 ⁇ g/mL to remove human monocytic cells. dyed. Furthermore, dead cells were stained with propidium iodide (PI) at a final concentration of 0.1 ⁇ g/mL, and fluorescence of each cell was measured by flow cytometry. PI-positive dead cells were excluded during analysis. Human monocytic cells, THP-1, recognize antibodies bound to cancer cells and phagocytize them.
  • PBS phosphate buffer
  • FBS fetal bovine serum
  • the phagocytic activity in this evaluation system was calculated as the ratio (%) of APC-positive/Calcein-AM-positive in the total Calcein-AM-positive population.
  • Example 1 As a result of evaluation using the anti-CAPRIN-1 antibody (anti-CAPRIN-1 humanized antibody #1) prepared in Example 1 as the anti-CAPRIN-1 antibody, 23% Cancer cell phagocytic activity was observed. On the other hand, in the dabrafenib and ZM 336372 combination test groups, 75% or more of cancer cell phagocytic activity was observed. Therefore, the anti-tumor effect of the anti-CAPRIN-1 antibody against the above human cancer cells was enhanced about 3.3 to 3.5 times by the combined use with dabrafenib and ZM 336372 (Fig. 4).
  • Example 5 Anti-tumor effect 2 in vitro in combination of anti-CAPRIN-1 antibody and MEK inhibitor
  • Anti-tumor effects of combinations of anti-CAPRIN-1 antibodies and MEK inhibitors other than trametinib were evaluated in vitro.
  • MEK inhibitors were selumetinib (Cat. No. S1008) purchased from CEREC, lefametinib (Cat. No. S1089), SL-327 (Cat. No. S1066), cobimetinib (Cat. No. S1066) purchased from Cayman. 19563) was used.
  • human cancer cells that had been treated with each combination drug in advance in a MEK inhibitor combination test area were co-cultured with human monocytic cells (THP-1) in the presence of an anti-CAPRIN-1 antibody, Antibody-mediated phagocytic activity of cancer cells by THP-1 was evaluated.
  • HCT116 As human-derived cancer cells, HCT116, a colon cancer cell line, was used. On a 6-well plate, human-derived cancer cells were cultured for 2 days in the presence of each combination drug in the selumetinib combination test, lefametinib combination test, SL-327 combination test, and cobimetinib bosutinib combination test. . Specifically, to HCT116, 10 ⁇ M selumetinib, 1000 nM lefametinib, 10 ⁇ M SL-327, and 800 nM cobimetinib were added. In addition, as a control, a test group in which no concomitant drug was added was provided, and cancer cells were cultured in advance for 2 days without the addition of each concomitant drug.
  • the cultured cancer cell lines were detached with TrypLE Express (Thermo), and the cancer cells were stained by adding Calcein-AM at a final concentration of 0.04 ⁇ g/mL and incubating at 37° C. for 10 minutes. Next, these cells were dispensed into a 96-well plate so that 5 ⁇ 10 3 cancer cells per well, and an anti-CAPRIN-1 antibody at a final concentration of 1 ⁇ g/mL and 1.25 ⁇ 10 5 THP- 1 was added and cultured for 1 hour at 37° C. and 5% CO 2 .
  • the cells were washed with PBS (phosphate buffer) containing 1% FBS (fetal bovine serum), and reacted with an APC (Allophycocyanin)-labeled anti-human CD45 antibody at a final concentration of 0.25 ⁇ g/mL to remove human monocytic cells. dyed. Furthermore, dead cells were stained with propidium iodide (PI) at a final concentration of 0.1 ⁇ g/mL, and fluorescence of each cell was measured by flow cytometry. PI-positive dead cells were excluded during analysis. Human monocytic cells, THP-1, recognize antibodies bound to cancer cells and phagocytize them.
  • PBS phosphate buffer
  • FBS fetal bovine serum
  • the phagocytic activity in this evaluation system was calculated as the ratio (%) of APC-positive/Calcein-AM-positive in the total Calcein-AM-positive population.
  • Example 1 As a result of evaluation using the anti-CAPRIN-1 antibody (anti-CAPRIN-1 humanized antibody #1) prepared in Example 1 as the anti-CAPRIN-1 antibody, 50% Cancer cell phagocytic activity was observed. On the other hand, in the selumetinib, refametinib, SL-327, and cobimetinib combination test groups, 93% or more of cancer cell phagocytic activity was observed. Therefore, the anti-tumor effect of the anti-CAPRIN-1 antibody against the above human cancer cells was significantly enhanced by 1.8-fold or more when used in combination with selumetinib, lefametinib, SL-327 and cobimetinib (Fig. 3).
  • Example 6 In vitro antitumor effect of combined use of anti-CAPRIN-1 antibody and ERK inhibitor The antitumor effect of combined use of anti-CAPRIN-1 antibody and ERK inhibitor was evaluated in vitro.
  • Bosutinib (Cat. No. S1014) purchased from CEREC and SCH772984 (Cat. No. 19166) purchased from Cayman were used as ERK inhibitors.
  • human cancer cells that had previously been treated with each combination drug were co-cultured with human monocytic cells (THP-1) in the presence of an anti-CAPRIN-1 antibody in the ERK inhibitor combination test area. , assessed the antibody-mediated phagocytosis activity of cancer cells by THP-1.
  • HCT116 As human-derived cancer cells, HCT116, a colon cancer cell line, was used. On a 6-well plate, in the SCH772984 combination test group and the bosutinib combination test group, human-derived cancer cells were cultured in the presence of each combination drug for 2 days. Specifically, HCT116 was added with SCH772984 at a concentration of 10 ⁇ M and bosutinib at a concentration of 10 ⁇ M. In addition, as a control, a test group in which no concomitant drug was added was provided, and cancer cells were cultured in advance for 2 days without the addition of each concomitant drug.
  • the cultured cancer cell lines were detached with TrypLE Express (Thermo), and the cancer cells were stained by adding Calcein-AM at a final concentration of 0.04 ⁇ g/mL and incubating at 37° C. for 10 minutes. Next, these cells were dispensed into a 96-well plate so that 5 ⁇ 10 3 cancer cells per well, and an anti-CAPRIN-1 antibody at a final concentration of 1 ⁇ g/mL and 1.25 ⁇ 10 5 THP- 1 was added and cultured for 1 hour at 37° C. and 5% CO 2 .
  • the cells were washed with PBS (phosphate buffer) containing 1% FBS (fetal bovine serum), and reacted with an APC (Allophycocyanin)-labeled anti-human CD45 antibody at a final concentration of 0.25 ⁇ g/mL to remove human monocytic cells. dyed. Furthermore, dead cells were stained with propidium iodide (PI) at a final concentration of 0.1 ⁇ g/mL, and fluorescence of each cell was measured by flow cytometry. PI-positive dead cells were excluded during analysis. Human monocytic cells, THP-1, recognize antibodies bound to cancer cells and phagocytize them.
  • PBS phosphate buffer
  • FBS fetal bovine serum
  • the phagocytic activity in this evaluation system was calculated as the ratio (%) of APC-positive/Calcein-AM-positive in the total Calcein-AM-positive population.
  • Example 1 As a result of evaluation using the anti-CAPRIN-1 antibody (anti-CAPRIN-1 humanized antibody #1) prepared in Example 1 as the anti-CAPRIN-1 antibody, 39% Cancer cell phagocytic activity was observed. In contrast, 90% of cancer cell phagocytic activity was observed in the SCH772984 combination test group (Fig. 5). As a result of the Student's test, the phagocytic activity of the SCH772984 combined test group was significantly higher than that of the combined drug non-addition test group (p ⁇ 0.001; significance level 5%). In addition, 50% of cancer cell phagocytic activity was observed in HCT116 in the test group where no concomitant drug was added.

Abstract

本発明は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、ＭＡＰＫ経路阻害剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含むことを特徴とする、癌の治療及び／又は予防のための医薬品に関する。

Description

癌の治療及び／又は予防のための医薬品
　本発明は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、ＭＡＰＫ経路阻害剤を用いた、癌の治療及び／又は予防のための医薬品に関する。
　癌細胞上の特異的抗原タンパク質を標的にした各種抗体医薬は、その癌特異性から副作用が少ない癌治療薬として癌治療に適用されている。例えば、多くの固形癌の細胞膜表面には、Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１（ＣＡＰＲＩＮ－１）が発現しており、このＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体が癌の治療及び／又は予防用医薬用途として有望であることが知られている（特許文献１）。
　近年臨床においては、癌治療薬の有効性を高めるため、複数の癌治療薬を併用する治療法が標準的治療法として用いられている。例えば、乳癌に対してはドキソルビシンとシクロフォスファミドを組み合わせた治療法、あるいはパクリタキセルとトラスツズマブとペルツズマブなどの、複数の抗癌剤を用いて治療することが一般的となっている。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を有効成分とする癌治療薬についても、化学療法剤と併用することによる優れた癌治療効果が確認されている（特許文献２）。しかし、化学療法剤どうしの組合せによる癌の治療は、適用されるすべての癌に対して有効であるわけではなく、また、治療効果を相加的に高めることはあっても、相乗的に大幅に治療効果を高めるものは数少ない。
　ＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ；マイトジェン活性化キナーゼ；分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ）シグナルは、細胞の増殖、分化、生存の制御において中心的な役割を果たすシグナル経路であり、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫの４種類のタンパク質によって構成される（非特許文献１）。ＲＡＳはＲＡＦを活性化し、活性化されたＲＡＦは、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ又はＭＡＰ３Ｋ）として機能する。その後、ＲＡＦはＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）をリン酸化し活性化する。このＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）は、この経路の中ではＭＥＫ（ＭＡＰＫ又はＥＲＫキナーゼ）と呼ばれる。ＭＥＫは、ＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）と呼ばれるＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）である、この経路における第３でかつ最終の酵素をリン酸化して活性化する。ＥＲＫは、活性化されると、核の中へと移動することができ、その核の中で、ＥＲＫは転写因子をリン酸化し、これにより、遺伝子制御、細胞周期移行又は細胞分化等の重要な細胞プロセスにおける活性を制御する（非特許文献２）。
　ＭＡＰＫシグナルは正常な細胞の生理機能に重要である一方で、その異常な活性化や変異型タンパク質の出現は癌の発症や進展にも密接に関わり、癌全体のおよそ８５％ではＭＡＰＫシグナルが異常化していると言われている（非特許文献１）。このような背景から、ＭＡＰＫシグナルは癌の治療における重要ターゲットとして位置づけられており、例えばＭＡＰＫシグナルの下流に位置するＭＥＫをターゲットとした阻害剤は、抗癌剤として実用化されている（非特許文献１）。しかし、ＭＥＫ阻害剤は、治療開始初期には高い奏効性を示すものの、ＭＡＰＫシグナルの構成因子のさらなる異常化やＭＡＰＫシグナルをバイパスする他のシグナル経路の活性化などにより、癌細胞が阻害剤への不応答性を獲得し、ＭＥＫ阻害剤単体では癌の根治には至らないことが課題となっている（非特許文献３）。同様に、ＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ黒色腫の患者において顕著な臨床活性を示しているが、薬剤耐性の出現によりＲＡＦ阻害剤単体の薬効が限られている（非特許文献４）。
ＷＯ２０１０／０１６５２６号 ＷＯ２０１１／０９６５３５号
Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．,２０２０，１７；１３（１）：１１３ Ｂｉｏｌ　Ｃｅｌｌ．，　２００１，　９３（１－２）：５３－６２． Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０２０，２１（３）：１１０２． Ｎａｔ Ｍｅｄ．　２０１３,　１９（１１）：１４０１－９．
　本発明の目的は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞表面に特異的に発現する癌を治療及び／又は予防するための医薬品を提供することである。
　本発明者は鋭意研究の結果、癌細胞と免疫学的反応性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、ＭＡＰＫ経路阻害剤との併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）が、極めて強い抗腫瘍効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
　具体的には、本発明は以下の（１）～（１８）の実施形態に関する。
　（１）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、ＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ）経路阻害剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含む、癌の治療及び／又は予防のための医薬品。
　（２）前記ＭＡＰＫ経路阻害剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤またはそれらのうちのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、（１）に記載の医薬品。
　（３）前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、レファメティニブ（Ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、ＳＬ－３２７、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つである、（２）に記載の医薬品。
　（４）前記ＲＡＳ阻害剤が、ソトラシブ（Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、サリラシブ（Ｓａｌｉｒａｓｉｂ）、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つである、（２）に記載の医薬品。
　（５）前記ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＺＭ　３３６３７２、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つである、（２）に記載の医薬品。
　（６）前記ＥＲＫ阻害剤が、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ＳＣＨ７７２９８４、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つである、（２）に記載の医薬品。
　（７）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する、（１）～（６）のいずれかに記載の医薬品。
　（８）前記抗体又はそのフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、（１）～（７）のいずれかに記載の医薬品。
　（９）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、（１）～（８）のいずれかに記載の医薬品。
　（１０）前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、（１）～（９）のいずれかに記載の医薬品。
　（１１）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬品。
（Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｌ）配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
　（１２）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬品。
（ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　（１３）前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬品。
　（１４）前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、（１）～（１３）のいずれかに記載の医薬品。
　（１５）前記癌が、メラノーマ、肺癌、甲状腺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、乳癌、胃癌、胆管癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、中皮癌、結腸・直腸癌、食道癌、胃食道接合物癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮癌、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、脳腫瘍、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である、請求項（１）～（１４）のいずれかに記載の医薬品。
　（１６）ＭＡＰＫ経路阻害剤を有効成分とする、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
　（１７）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする、ＭＡＰＫ経路阻害剤を有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
　（１８）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、ＭＡＰＫ経路阻害剤とを、一緒に又は別々に、被験者に投与することを特徴とする、癌の治療及び／又は予防のための方法。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号２０２１－１２２０７２号の開示内容を包含する。
　本発明に係るＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、ＭＡＰＫ経路阻害剤との併用は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体単独ならびに既存化学療法剤単独に比べて強い抗腫瘍効果を発揮する。したがって、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体と、ＭＡＰＫ経路阻害剤との併用は、癌の治療や予防に有効である。
ヒト癌細胞株に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とトラメチニブとの併用による、ヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）を介した貪食活性を示す図である。参照番号１；ヒトメラノーマ細胞株（Ａ３７５）に対する貪食活性、参照番号２；ヒト大腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）に対する貪食活性、参照番号３；ヒト前立腺癌細胞株（ＤＵ１４５）に対する貪食活性、参照番号４；ヒト肺癌細胞株（Ａ５４９）に対する貪食活性を示す。斜線棒グラフ；併用薬剤非添加試験区（薬剤の代わりにＤＭＳＯを添加）。黒色棒グラフ；トラメチニブ併用試験区。 ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と各種薬剤との併用による、ヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）を介した貪食活性を示す図である。参照番号５；併用薬剤非添加試験区（薬剤の代わりにＤＭＳＯを各細胞へ添加）、参照番号６；トラメチニブ併用試験区（５０ｎＭ）、参照番号７；フルオロウラシル（５―ＦＵ）併用試験区（０．４μｇ／ｍＬ）、参照番号８；イリノテカン併用試験区（１５μＭ）における貪食活性を示す。 ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と各種薬剤との併用による、ヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）を介した貪食活性を示す図である。参照番号９；併用薬剤非添加試験区、参照番号１０；ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）併用試験区（１０μＭ）、参照番号１１；ソトラシブ（Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ）併用試験区（１０μＭ）、参照番号１２；サリラシブ（Ｓａｌｉｒａｓｉｂ）併用試験区（１００μＭ）、参照番号１３；セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）併用試験区（１０μＭ）、参照番号１４；レファメティニブ（Ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）併用試験区（１０００ｎＭ）、参照番号１５；ＳＬ―３２７併用試験区（１０μＭ）、参照番号１６；コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）併用試験区（８００ｎＭ）、参照番号１７；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）併用試験区（１０μＭ）における貪食活性を示す。エラーバーは標準偏差（Ｓ．Ｄ．）を示す。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ　ｔｅｓｔを行った結果、各薬剤併用試験区の貪食活性は併用薬剤非添加試験区に比べて有意に高かった（有意水準５％）。＊＊；ｐ＜０．０１、＊＊＊；ｐ＜０．００１。 ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と各種薬剤との併用による、ヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）を介した貪食活性を示す図である。参照番号１８；併用薬剤非添加試験区、参照番号１９；ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）併用試験区（１０μＭ）、参照番号２０；ＺＭ　３３６３７２併用試験区（１００μＭ）における貪食活性を示す。 ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と各種薬剤との併用による、ヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）を介した貪食活性を示す図である。参照番号２１；併用薬剤非添加試験区、参照番号２２；ＳＣＨ７７２９８４併用試験区（１０μＭ）における貪食活性を示す。エラーバーは標準偏差（Ｓ．Ｄ．）を示す。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ　ｔｅｓｔを行った結果、ＳＣＨ７７２９８４併用試験区の貪食活性は併用薬剤非添加試験区に比べて有意に高かった（ｐ＜０．００１；有意水準５％）。
　本発明で用いられるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント（以下、「抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体」という。）及びＭＡＰＫ経路阻害剤との併用による抗腫瘍効果は、後述するように、インビトロにおいて癌細胞と免疫細胞とを共培養した際の免疫細胞による癌細胞の貪食活性を調べることによって好ましく評価される。ここで、インビトロで抗腫瘍効果を評価する際に用いる免疫細胞は、貪食活性を有する血球細胞であればいかなる細胞でもよく、好ましくは、ヒト単球細胞(ＴＨＰ－１またはＵ９３７)である。抗体は癌細胞に結合すると免疫細胞によってそれが認識され、免疫細胞による貪食活性を介して癌細胞を殺傷することから、前記インビトロにおける抗腫瘍効果を評価することにより、インビボにおける抗腫瘍効果を予測することが可能である。
　本明細書において、「併用」あるいは「組合せ」とは、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＡＰＫ経路阻害剤とを同一の生体または細胞へと同時あるいは所定の間隔をおいてそれぞれ独立した有効成分として投与または添加されることを指す。その間隔は、同時投与であってもよく、３０分後、あるいは１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、１日後、２日後、３日後、５日後、７日後、２週間後、３週間後、４週間後であってもよい。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体あるいはＭＡＰＫ経路阻害剤がその抗腫瘍効果を示すときに、いずれかが投与または添加されればよい。
　本明細書で使用する「一緒に又は別々に組み合わせて含む」という用語は、複数の薬剤が患者に同時に又は別々に投与し得る形態で含まれていることとの意味を有し、当該形態は、例えば、複数の薬剤が混合された、いわゆる混合製剤の形態であってもよいし、或いは、複数の薬剤を個々の製剤として含む、いわゆるキット製剤（製薬キット）の形態であってもよい。当該形態はまた、複数の薬剤を２個以上の製剤中に任意の組合せで含む、キット製剤の形態を包含する。
　本発明に係るそのようなキット製剤は、例えば、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を含む製剤（又は医薬組成物）と、ＭＡＰＫ経路阻害剤を含む製剤（又は医薬組成物）とを含む、キット製剤であってもよい。
　本発明に係る抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であってもよく、好ましくはモノクローナル抗体であり、本発明の抗体が、抗腫瘍効果を発揮しうる限り、いかなる種類の抗体であってもよく、抗体は組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は非ヒト動物抗体であり得る。
　また、本発明における癌の治療及び／又は予防の対象である被験者は、霊長類、ペット動物、家畜類、競技用動物等の哺乳動物であり、好ましくはヒト、イヌ及びネコ、より好ましくはヒトである。
　以下に本発明に関する、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、ＭＡＰＫ経路阻害剤を有効成分として含む医薬品並びに癌の治療及び／又は予防方法について説明する。
　＜抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体＞
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫学的反応性を有する抗原の具体例である、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のうち、配列番号６、８、１０、１２及び１４で示されるアミノ酸配列はイヌのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２及び４で示されるアミノ酸配列はヒトのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１６で示されるアミノ酸配列はウシのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１８で示されるアミノ酸配列はウマのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２０、２２、２４、２６及び２８で示されるアミノ酸配列はマウスのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号３０で示されるアミノ酸配列はニワトリのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列である。
　また、本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、前記配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９９％以上の配列同一性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のバリアントと免疫学的反応性を有するものであってもよい。ここでいう「％配列同一性」は、２つの配列を、ギャップを導入してか又はギャップを導入しないで、最大の類似度となるようにアラインメント（整列）したとき、アミノ酸（又は塩基）の総数に対する同一アミノ酸（又は塩基）のパーセンテージ（％）を意味する。
　本発明において抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とは、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント（抗原結合フラグメント）を意味する。ここで、「免疫学的反応性」とは、生体内で抗体とＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質又はその部分ポリペプチドとが特異的に結合する特性を意味する。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体であってもよい。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体）は、例えば天然のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質、あるいはＧＳＴなどとの融合タンパク質、又はその部分ペプチドを用いてマウス、ヒト抗体産生マウス、ラット、ウサギ、ニワトリなどを免疫した後、血清を取得し、得られた血清を硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどで精製することにより得ることができる。
　上記免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１及びそのホモログの塩基配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（米国ＮＣＢＩ）にアクセスし、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ等のアルゴリズム（Ｋａｒｌｉｎ　ａｎｄ　Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：５８７３－５８７７，１９９３；Ａｌｔｓｃｈｕｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２，１９９７）を利用することによって入手することができる。また、そのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の作製方法はＷＯ２０１４／０１２４７９を参照することによって得ることができるし、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する細胞等を用いることもできる。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するモノクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体）は、例えば、ＣＡＰＲＩＮ－１を発現する乳癌細胞ＳＫ－ＢＲ－３やＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長あるいはその断片などをマウスに投与して免疫し、同マウスより分離した脾臓細胞とミエローマ細胞を融合し、得られた融合細胞（ハイブリドーマ）から抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体を産生するクローンを選択することで得ることができる。選択されたハイブリドーマから産生される抗体は、前述したポリクローナル抗体の精製方法と同様の方法で得ることができる。
　本発明に用いる抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体、単鎖抗体が含まれる。
　ヒト抗体は、ＥＢウイルスに感染したヒトリンパ球を、タンパク質、タンパク質発現細胞又はその溶解物で感作し、感作リンパ球をヒト由来のＵ２６６細胞などのミエローマ細胞と細胞融合させ、得られた融合細胞からＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体を得ることができる。
　ヒト化抗体とは、再構成（ｒｅｓｈａｐｅｄ）ヒト抗体とも称される改変抗体である。ヒト化抗体は、免疫動物由来の抗体の相補性決定領域を、ヒト抗体の相補性決定領域へ移植することによって構築される。その一般的な手法としての遺伝子組換え手法もよく知られた技術である。具体的には、例えば、マウス抗体、ウサギ抗体の相補性決定領域とヒト抗体のフレームワーク領域を連結するように設計したＤＮＡ配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからＰＣＲ法により合成する。得られたＤＮＡを、ヒト抗体の定常領域をコードするＤＮＡと連結して、発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入して産生させることによって得られる（欧州特許出願公開第ＥＰ２３９４００、国際公開番号ＷＯ９６／０２５７６を参照）。相補性決定領域を介して連結されるヒト抗体のフレームワーク領域は、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域におけるフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい（Ｓａｔｏ　Ｋ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１９９３，５３：８５１－８５６）。また、様々なヒト抗体由来のフレームワーク領域に置換してもよい（ＷＯ９９／５１７４３を参照）。
　抗体は、通常少なくとも２本の重鎖及び２本の軽鎖を含むヘテロ多量糖タンパク質である。抗体は、２本の同一の軽鎖及び、２本の同一の重鎖で構成される。重鎖は一方の端に重鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。軽鎖は一方の端に軽鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。可変領域は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる特定の可変領域を有し、抗体に結合特異性を付与する。可変領域において相対的に保存されている部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれている。完全な重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１～ＣＤＲ３）により連結された４つのＦＲを含む。
　なお、ヒト由来重鎖及び軽鎖の定常領域及び可変領域の配列は、例えばＮＣＢＩ（米国：ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＧｅｎｅ等）から入手可能であり、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２２８、ヒトＩｇＧ２の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２３０、ヒト軽鎖κ定常領域については登録番号Ｖ００５５７、Ｘ６４１３５、Ｘ６４１３３等、ヒト軽鎖λ定常域については、登録番号Ｘ６４１３２、Ｘ６４１３４等の配列を参照することができる。
　キメラ抗体は、異なる動物由来の配列を組み合わせて作製される抗体であり、例えば、マウス抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とヒト抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域の定常領域からなる抗体等である。キメラ抗体の作製は公知の方法を用いて行うことができ、例えば、抗体Ｖ領域をコードするＤＮＡとヒト抗体のＣ領域をコードするＤＮＡを連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる。
　非ヒト動物抗体は、公知の方法に従って、感作抗原を非ヒト動物に免疫する、一般的な方法として、感作抗原をマウスなどの動物の腹腔内又、皮内あるいは皮下に注射することにより得られる。感作抗原を注射する際には、ＣＦＡ（フロイント完全アジュバント）をはじめとする各種アジュバントと適量混合して動物に複数回投与する。動物を免疫し、血清中に抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が含まれていることを確認した後に血清を得て、前述の通り、硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどで精製することにより非ヒト動物抗体を得ることができる。また、非ヒト動物からモノクローナル抗体を得る場合には、免疫した動物から免疫細胞を採取し、ミエローマ細胞と細胞融合に付することで得ることができる。前記免疫細胞とミエローマ細胞との細胞融合は公知の方法に準じて行うことができる（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ａｎｄ　Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８１）７３，３－４６を参照）。
　本発明で用いる抗体は、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入して、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗体としても得ることができる（Ｃａｒｌ，Ａ．Ｋ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，Ｊａｍｅｓ，Ｗ．Ｌａｒｒｉｃｋ，ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ　ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ　ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ　ｂｙ　ＭＡＣＭＩＬＬＡＮ　ＰＵＢＬＩＳＨＥＲＳ　ＬＴＤ，１９９０を参照）。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、可変領域（例えばＦＲ）や定常領域中のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたものであってもよい。アミノ酸置換は、１もしくは複数個、例えば１５未満、１０未満、８以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下のアミノ酸、好ましくは１～９アミノ酸の置換であり、置換された抗体は、未置換抗体に比べて、抗原へ特異的に結合する性質、抗原への結合親和性が同等あるいはそれ以上であり、ヒトへの適用時に拒絶反応を起こさない抗体であるべきである。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換が望ましく、これは、電荷、側鎖、極性、芳香族性などの性質の類似するアミノ酸間の置換である。性質の類似したアミノ酸は、例えば、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジン、ヒスチジン）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性アミノ酸（グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン）、無極性アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン）、分枝鎖アミノ酸（トレオニン、バリン、イソロイシン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン）などに分類しうる。
　本発明で用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、癌細胞表面上のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質との結合親和性が高いほうが、より強い抗腫瘍効果が期待できる。結合定数（親和定数）Ｋａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）が、好ましくは、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも５×１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも５×１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも５×１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも５×１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、あるいは、少なくとも１０１３Ｍ－１であることが望ましい。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、化学的に修飾されていてもよく、そのような抗体修飾物としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、抗腫瘍性化合物（例えば、下記に例示の抗腫瘍剤）等の各種分子と結合した抗体を挙げることができる。本発明の抗体修飾物においては、結合される物質は限定されない。このような抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野において既に確立されている。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、抗体の重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換する、あるいは、重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合型糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去することで、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のエフェクター細胞に対する結合力を向上させることができる。上記はアミノ酸置換単独であってもよいし、また、フコースが結合している抗体との組成物であってもよい。
　重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換された抗体は、例えばＷＯ２００４／０６３３５１、ＷＯ２０１１／１２０１３５、米国特許８３８８９５５、ＷＯ２０１１／００５４８１、米国特許６７３７０５６、ＷＯ２００５／０６３３５１を参照して作製することができる。
　重鎖定常領域中のＮ－グリコシド結合型糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに付加しているフコースが除去された抗体又はその産生細胞は、米国特許６６０２６８４号、欧州特許１９１４２４４、米国特許７５７９１７０を参照して作製することができる。重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合型糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去した抗体とフコースが結合している抗体の組成物又はその産生細胞は、例えば米国特許８６４２２９２号を参照して作製することができる。
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体、抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体、抗体の作製方法、精製方法ならびに免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質あるいはその部分ポリペプチドの作製方法は、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２を参照して得ることができる。
　本発明における抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の具体例としては、前述のＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が挙げられるが、好ましい抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体としては以下のものが挙げられる。
　配列番号２又は配列番号４で表されるアミノ酸配列あるいは該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、よりさらに好ましくは９９％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３１で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１４０、１４１及び１４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４３、１４４及び１４５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１６４、１６５及び１６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１６７、１６８及び１６９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３３で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３２で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３４で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３５で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９６で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９７で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３０８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３０９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　また、以下の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体も好ましく用いられる。
　重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　後述の実施例では、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長、癌細胞の細胞膜表面に発現する領域の一部のポリペプチドに対する上記ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体は、複数のヒト癌細胞の細胞膜表面への反応性を示すことが確認されており、また、ヒト癌患者において、奏効を示す結果が得られており、一部の癌部位では、腫瘍を完全に消失させる顕著な抗腫瘍効果が得られている。
　＜ＭＡＰＫ経路阻害剤＞
　ＭＡＰＫ経路は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路におけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化を伴い、細胞内応答を細胞表面受容体への成長因子の結合に結び付けるシグナル伝達経路を指し、文献では、ＭＡＰＫシグナル経路、ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路、ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路、又は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路とも呼ばれる。ＭＡＰＫ経路に関与する酵素の総説については、例えばＢｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ．２００７，１７７３（８）：１２６３－８４．を参照のこと。ＭＡＰＫ経路という用語は、多くのタンパク質成分及びこのシグナル伝達経路の一部分であるキナーゼカスケード、並びにこの経路によって制御される種々の標的を包含する。
　ＭＡＰＫ経路阻害剤とは、ＭＡＰＫ経路に関与する酵素のうちのいずれかの野生型又は何らかの変異型の生物活性に対する阻害剤を指す。ＭＡＰＫ経路阻害剤の具体例として、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＥＲＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。また、ＭＡＰＫ経路阻害剤としては、ＭＡＰＫ経路阻害作用を有する範囲において、ＭＡＰＫ経路阻害剤として知られている物質の治療上有効な誘導体であってもよい。
　＜ＲＡＳ阻害剤＞
　ＲＡＳ阻害剤とは、ＭＡＰＫ経路を構成するタンパク質の１つであるＲＡＳの活性を阻害する作用をもった薬剤である。ＲＡＳは２１ｋＤａの分子量で単量体ＧＴＰａｓｅとして大きなファミリーに属する。ＲＡＳサブファミリーはｓｍａｌｌ Ｇタンパク質のスーパーファミリーを構成し、その中には古典的なＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳの３つのＲＡＳの他にＲ－ＲＡＳ、ＴＣ２１（Ｒ－ＲＡＳ２）、Ｍ－ＲＡＳ（Ｒ－ＲＡＳ３）、Ｒａｐ１Ａ、Ｒａｐ１Ｂ、Ｒａｐ２Ａ、Ｒａｐ２Ｂ、ＲａｌＡ、ＲａｌＢが包含される。ＲＡＳは、細胞外のさまざまな刺激を受けて、ＧＤＰに結合した不活性の状態からＧＴＰに結合した活性化の状態に移行する。このＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を促進するのがＧＥＦ（ｓ）（ｇｕａｎｉｎｅ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｆａｃｔｏｒｓ）である。また、ＧＴＰに結合したＲＡＳは内在性のＧＴＰａｓｅにより、ＧＤＰ結合型に戻るが、この反応を促進するのがＧＴＰａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＧＡＰｓ）である。活性化したＧＴＰ結合型のＲＡＳは幅広い下流のターゲットと相互作用し、下流のシグナルを活性化する。その主要なターゲットの一つとしてはＲＡＦキナーゼが知られている。ＲＡＳは約３割の癌患者で変異が検出される変異発生頻度の高い癌遺伝子であり、近年、一部のＫＲＡＳ遺伝子変異（ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異）を有する癌の増殖を特異的に阻害する薬が承認されており、他のＲＡＳ阻害剤の開発も進められている。
　ＲＡＳ阻害剤の具体例としては、アダグラシブ（Ａｄａｇｒａｓｉｂ）（ＭＲＴＸ８４９）、ガルソラシブ（Ｇａｒｓｏｒａｓｉｂ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６）、サリラシブ（Ｓａｌｉｒａｓｉｂ）、ソトラシブ（Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ）（ＡＭＧ５１０）、ソトラシブラセミ化合物（Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ　ｒａｃｅｍａｔｅ）、（－）－ラスフォニン（Ｒａｓｆｏｎｉｎ）、（Ｒａｃ）－アンチネオプラストン（Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、６Ｈ０５（ＴＦＡ）、アンチネオプラストン（Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｇｅｎｔ－６０、ＡＰＳ６－４５、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３（ＡＲＳ８５３）、ＡＳＰ２４５３、ＡＺＤ４６２５、ＢＡＹ－２９３、ＢＩ‐２８５２、ＢＩ‐３４０６、ＣＡＳＩＮ、ＣＭＣ２．２４、Ｄｅｌｔａｒａｓｉｎ、Ｄｅｌｔａｒａｓｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｄｉａｚｅｐｉｎｏｍｉｃｉｎ、Ｆａｒｎｅｓｙｌ　ｔｈｉｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ　ａｃｉｄ、ＦＴＩ－２７６　ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ　ｓａｌｔ、ＦＴＩ－２７７、ＦＴＩ－２７７　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＧＤＣ－６０３６、ＧＧＴＩ－２８６、ＧＧＴＩ－２８６　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＧＧＴＩ２９８　Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ、ＪＤＱ－４４３（ＷＯ２０２１／１２０８９０）、Ｋ２０、Ｋｏｂｅ００６５、Ｋｏｂｅ２６０２、ＫＲＡＳ　ｍｕｔａｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１、Ｌ－７４４，８３２　Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＬＣ－２、Ｍａｎｕｍｙｃｉｎ　Ａ、ＭＣＰ１１０、ＭＬ　２１０、ＭＬＳ－５７３１５１、ＭＲＴＸ０９０２、ＭＲＴＸ１１３３、ＭＲＴＸ１１３３　ｆｏｒｍｉｃ、ＭＲＴＸ－１２５７、ＭＲＴＸ８４９　ｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ、ＭＲＴＸ－ＥＸ１８５、ＮＳＣ－６５８４９７、Ｏｎｃｒａｓｉｎ－１、Ｐａｎ－ＲＡＳ－ＩＮ－１、ＰＨＴ－７．３、ＰＲＯＴＡＣ　Ｋ－Ｒａｓ　Ｄｅｇｒａｄｅｒ－１、ＰＲＯＴＡＣ　ＳＯＳ１　ｄｅｇｒａｄｅｒ－２、ＲＡＳ　ＧＴＰａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１、ＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ａｂｄ－７、Ｒａｓ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｒａｓ／Ｒａｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｂｌｏｃｋｅｒ、ＳＣＨ　５１３４４、ＲＡＳ／ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＩＮ－１、Ｒａｓａｒｆｉｎ、ＲＭ－０１８、ＲＭＣ－０３３１、ＲＴＩＬ　１３、ＳＡＨ－ＳＯＳ１Ａ、ＳＡＨ－ＳＯＳ１Ａ　ＴＦＡ、ＳＣＨ　５１３４４、ＳＯＳ１－ＩＮ－１０（ＷＯ２０２２／０１７５１９；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　８）、ＳＯＳ１－ＩＮ－１１、ＳＯＳ１－ＩＮ－１２、ＳＯＳ１－ＩＮ－１３、ＳＯＳ１－ＩＮ－３（ＷＯ２０１９／１２２１２９Ａ１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｉ－１）、ＳＯＳ１－ＩＮ－４（ＷＯ２０２１／２２８０２８；ｅｘａｍｐｌｅ　６５）、ＳＯＳ１－ＩＮ－５（ＷＯ２０２１／２０３７６８；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　４）、ＳＯＳ１－ＩＮ－６、ＳＯＳ１－ＩＮ－７、ＳＯＳ１－ＩＮ－８（ＷＯ２０２２／０１７３３９；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　２）、ＳＯＳ１－ＩＮ－９（ＷＯ２０２２／０２８５０６；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　３０２）、ＸＲＰ４４Ｘ、ＫＲｐｅｐ－２ｄ、ＫＹ１２２０、ＮＡＶ－２７２９、ゾレドロン酸（Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（ＺＯＬ　４４６）、ＢＱＵ５７、ＣＩＤ－１０６７７００、Ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＡＲＳ－１３２３（ＷＯ２０１５／０５４５７２）、ＡＲＳ－１６３０（ＷＯ２０１５／０５４５７２）、ＫＲａｓ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１（ＵＳ２０１８／００７２７２３）、ＫＲａｓ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２（ＷＯ２０２１／１１８８７７）、ＫＲａｓ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３（ＵＳ２０１８／００７２７２３　Ａ１）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１３（ＷＯ２０１８／１４３３１５Ａ１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　３０）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１４（ＷＯ２０１９／１１０７５１Ａ１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１７）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１５（ＷＯ２０１９／１１０７５１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　２２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１６（ＷＯ２０１９／１１０７５１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　３９）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１７（ＷＯ２０１９／１１０７５１Ａ１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　８２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１８、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１９（ＷＯ２０２１／１１８８７７）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２０（ＣＮ１１２６９４４７５Ａ；ｅｘａｍｐｌｅ　１）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２１（ＷＯ２０２１／２１９０９０；ｅｘａｍｐｌｅ　７）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２２（ＷＯ２０２１／２１９０７２Ａ１；ｅｘａｍｐｌｅ　１２０）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２３（ＷＯ２０２１／２１８９３９；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２４（ＣＮ１１３５６３３２３Ａ；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２５（ＷＯ２０２１／２１６７７０；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　３）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２６（ＷＯ２０２１／１０９７３７）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２７（ＷＯ２０２１／１０９７３７）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２８（ＷＯ２０２１／１１３５９５；Ｅｘａｍｐｌｅ　１）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２９（ＷＯ２０２１／２５２３３９）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３０（ＷＯ２０２１／２５２３３９Ａ１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３１（ＷＯ２０２１／２５２３３９）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３２、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３３（ＷＯ２０２１／２４４６０３Ａ１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３４（ＷＯ２０２１／２３９０５８）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３５（ＣＮ１１２９２０１８３Ａ；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　３）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３６（ＷＯ２０２１／１２１３６７；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１－２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３７（ＷＯ２０１８／１４３３１５；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　６５）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３８（ＷＯ２０２１／１２９８２０；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１７１）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３９（ＷＯ２０１９／０９９５２４；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　４９４）、ＫＲａｓ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４（ＷＯ２０２０／２３３５９２；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４０（ＷＯ２０２１／１２９８２４；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　７０）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４１（ＷＯ２０２１／１２９８２４；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１２１）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４２（ＷＯ２０２０／１４６６１３；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１０）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４３、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４４、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４５、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４６、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４７、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４８、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４９、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５０、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５１、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５２、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５３、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５４、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５５、Ｋ－Ｒａｓ　Ｇ１２Ｃ－ＩＮ－１、Ｋ－Ｒａｓ　Ｇ１２Ｃ－ＩＮ－２、Ｋ－Ｒａｓ　Ｇ１２Ｃ－ＩＮ－３、Ｋ－Ｒａｓ　Ｇ１２Ｃ－ＩＮ－４、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１０（ＷＯ２０２１／１０８６８３；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　３４）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１１（ＷＯ２０２１／１０８６８３；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　５２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１２（ＷＯ２０２１／１０８６８３；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１３４）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１３（ＷＯ２０２１／１０８６８３；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１４２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１４、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１５（ＷＯ２０２２／０４２６３０；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　２４３）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３　ＴＦＡ（ＷＯ２０２２／００２１０２；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１４６）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３（ＷＯ２０２２／００２１０２；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１４６）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　６（ＷＯ２０２１／１０８６８３；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１１２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　７（ＷＯ２０２１／１０８６８３；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１１４）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　８（ＷＯ２０２１／１０７１６０；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　２）、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　９（ＷＯ２０２１／１０８６８３；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　２０）、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１０（ＷＯ２０２１／００５１６５）、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１１、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１２、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１３、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１４、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１５、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１６、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１８、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－４、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－６（ＷＯ２０１７／０８７５２８；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ）、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－７（ＷＯ２０１７／０８７５２８；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ）、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－８（ＷＯ２０１７／０８７５２８；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｃ）、ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－９、Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１２、Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　６、Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　９、Ｋ－Ｒａｓ－ＩＮ－１及びそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩又は（公知の）誘導体が挙げられる。これらＲＡＳ阻害剤の中でも、好ましくは、アダグラシブ、ガルソラシブ、ロナファルニブ、サリラシブ、ソトラシブ、ゾレドロン酸（ＺＯＬ　４４６）、アンチネオプラストンＡ１０、又はそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩もしくは（公知の）誘導体であり、より好ましくは、ロナファルニブ、サリラシブ、ソトラシブ、又はそれらの薬学的に許容可能な（公知の）誘導体である。
　ロナファルニブは、Ｈ－ｒａｓ、Ｋ－ｒａｓ－４Ｂ及びＮ－ｒａｓを活性化するファルネシル基転移酵素を阻害する。ロナファルニブのＣＡＳナンバーは１９３２７５－８４－２で表され、ＩＵＰＡＣ名は４－［２－［４－［（２Ｒ）－６，１５－ｄｉｂｒｏｍｏ－１３－ｃｈｌｏｒｏ－４－ａｚａｔｒｉｃｙｃｌｏ［９．４．０．０３，８］ｐｅｎｔａｄｅｃａ－１（１１），３（８），４，６，１２，１４－ｈｅｘａｅｎ－２－ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ］－２－ｏｘｏｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、分子式はＣ２７Ｈ３１Ｂｒ２ＣｌＮ４Ｏ２、分子量は６３８．８である。
　サリラシブ（別名；Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｈｉｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ　ａｃｉｄ、ＦＴＳ）は、ＲＡＳのメチル化（活性型ＲＡＳ）を阻害する。サリラシブのＣＡＳナンバーは１６２５２０－００－５で表され、ＩＵＰＡＣ名は２－［（２Ｅ，６Ｅ）－３，７，１１－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｄｏｄｅｃａ－２，６，１０－ｔｒｉｅｎｙｌ］ｓｕｌｆａｎｙｌｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ、分子式はＣ２２Ｈ３０Ｏ２Ｓ、分子量は３５８．５である。
　ソトラシブは、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃを阻害する。ソトラシブのＣＡＳナンバーは２２５２４０３－５６－６で表され、ＩＵＰＡＣ名は６－ｆｌｕｏｒｏ－７－（２－ｆｌｕｏｒｏ－６－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－４－［（２Ｓ）－２－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｒｏｐ－２－ｅｎｏｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ］ｐｙｒｉｄｏ［２，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｏｎｅ、分子式はＣ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ３、分子量は５６０．５９である。
　＜ＲＡＦ阻害剤＞
　ＲＡＦ阻害剤とは、ＭＡＰＫ経路を構成するタンパク質の１つであるＲＡＦの活性を阻害する作用をもった薬剤である。ＲＡＦキナーゼ（ＲＡＦ　ｋｉｎａｓｅ）は、レトロウイルスの癌遺伝子と関連した３つのセリン/スレオニンキナーゼからなるファミリーであり、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ（ＲＡＦ１）の三つのメンバーから構成されている。ＢＲＡＦには、活性化ループ（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｌｏｏｐ）という、信号伝達の中心となる構造があり、ＢＲＡＦが活性化される時、通常このループは複数の部位がリン酸化され、活性型の形を安定化させるのに寄与している。このループ内にあるある特定のアミノ酸（残基番号６００）が発癌性変異の場所である。この位置のアミノ酸がバリンからグルタミン酸になる変化（Ｖ６００Ｅ変異と呼ばれる、Ｖはバリン、Ｅはグルタミン酸）によってこのループの位置が休止状態の時の位置からずれると、酵素は常に活性状態になり、がん細胞は通常の制御を一切受けることなく増殖できるようになる。ＢＲＡＦ変異はメラノーマ、大腸癌をはじめ、様々な癌でみられている。ＣＲＡＦ変異は複数の癌種でみられており、その活性化は、悪性黒色腫におけるＢＲＡＦ阻害剤に対する耐性に関与することが知られている。ＲＡＦキナーゼの活性化には、ＲＡＳ－ＧＴＰとの相互作用とともに、脱リン酸化及びＳＲＣファミリーのプロテインチロシンキナーゼ及び他のプロテインセリン／スレオニンキナーゼによるリン酸化が必要であり、また、その二量体の形成が必要である。活性状態となったＲＡＦ２量体は、次にＭＥＫをリン酸化して活性化させる。
　ＲＡＦ阻害剤の具体例としては、アゲラフェニブ（Ａｇｅｒａｆｅｎｉｂ）、アゲラフェニブ塩酸塩（Ａｇｅｒａｆｅｎｉｂ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベルバラフェニブ（Ｂｅｌｖａｒａｆｅｎｉｂ）（ＨＭ９５５７３／ＧＤＣ－５５７３／ＲＧ６１８５）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）（ＧＳＫ２１１８４３６Ａ／ＧＳＫ２１１８４３６）、エンコラフェニブ（Ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）－１３Ｃ，ｄ３、ナポラフェニブ（Ｎａｐｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＬＸＨ２５４）、リネターキブ（Ｒｉｎｅｔｅｒｋｉｂ）、トボラフェニブ（Ｔｏｖｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＭＬＮ２４８０）、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４／ＲＯ５１８５４２６）、（Ｚ）－ＧＷ　５０７４、Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｇｅｎｔ－６０、ＡＺ　６２８、ＡＺ３０４、ＢＩ‐８８２３７０、Ｂ－Ｒａｆ　ＩＮ　１、Ｂ－Ｒａｆ　ＩＮ　２（ＷＯ２０２１／１１６０５５）、Ｂ－Ｒａｆ　ＩＮ　５、Ｂ－Ｒａｆ　ＩＮ　６、Ｂ－Ｒａｆ　ＩＮ　７、Ｂ－Ｒａｆ　ＩＮ　８、Ｂ－Ｒａｆ　ＩＮ　９、ＢＲＡＦ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＷＯ２０１１／１０３１９６；Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｐ－０８５０）、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ／ＣＲＡＦ－ＩＮ－１、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ／ＣＲＡＦ－ＩＮ－２、ＣＣＴ１９６９６９、Ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ（ＢＩＲＢ　７９６）、Ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ－１３Ｃ，ｄ３、ＧＤＣ－０８７９、ＧＮＥ－９８１５、ＧＳＫ－１１４、ＧＷ　５０７４、ＨＧ６－６４－１（ＨＭＳＬ　１００１７－１０１－１、ＷＯ２０１１／０９０７３８；ｅｘａｍｐｌｅ　９　（ＸＩ－１））、Ｌ－７７９４５０、ＬＸＨ２５４、ＬＹ３００９１２０（ＤＰ－４９７８）、ＭＣＰ１１０、ＭＬ７８６　ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｐａｎ－ＲＡＦ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１（ＷＯ２０２１／１１０１４１；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１６Ｂ）、ＰＬＸ－４７２０、ＰＬＸ－４７２０－ｄ７、ＰＬＸ７９０４、ＰＬＸ７９２２、ＰＬＸ８３９４、ＰＲＯＴＡＣ　Ｂ－Ｒａｆ　ｄｅｇｒａｄｅｒ　１、Ｒａｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１、Ｒａｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１　ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｒａｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２（ＥＰ１００３７２１Ｂ１）、ＲＡＦ　ｍｕｔａｎｔ－ＩＮ－１（ＷＯ２０１９１０７９８７Ａ１）、ＲＡＦ７０９、ＲＡＦ－ＩＮ－１、ＲＡＳ／ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＩＮ－１、Ｒｏ　５１２６７６６（ＣＨ５１２６７６６）、ＲＲＤ－２５１、ＳＢ－５９０８８５、ＳＢ－６８２３３０Ａ、ＳＨＲ９０２２７５、ＴＡＫ－５８０（ＭＬＮ　２４８０／ＢＩＩＢ－０２４）、ＴＡＫ－６３２、ＴＢＡＰ－００１（ＷＯ２０１５／０７５４８３）、ＺＭ　３３６３７２及びそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩又は（公知の）誘導体が挙げられる。これらＲＡＦ阻害剤の中でも、好ましくは、アゲラフェニブ、ベルバラフェニブ、ダブラフェニブ、ナポラフェニブ、リネターキブ、トボラフェニブ、ベムラフェニブ、又はそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩もしくは（公知の）誘導体であり、より好ましくはダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６Ａ／ＧＳＫ２１１８４３６）、ＺＭ　３３６３７２、又はそれらの薬学的に許容可能な（公知の）誘導体である。
　ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６Ａ／ＧＳＫ２１１８４３６）は、ＢＲＡＦ変異型（Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ及びＶ６００Ｄ）のキナーゼ活性を阻害する。ダブラフェニブのＣＡＳナンバーは１１９５７６５－４５－７で表され、ＩＵＰＡＣ名はＮ－［３－［５－（２－ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－２－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ－１,３－ｔｈｉａｚｏｌ－４－ｙｌ］－２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］－２,６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ、分子式はＣ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ２、分子量は５１９．６である。ダブラフェニブはメシル酸塩としても用いられて、ＣＡＳナンバーは１１９５７６８－０６－９で表され、ＩＵＰＡＣ名はＮ－［３－［５－（２－ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－２－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ－１，３－ｔｈｉａｚｏｌ－４－ｙｌ］－２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ；ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、分子式はＣ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ２・ＣＨ４ＳＯ３、分子量は６１５．７である。本明細書において、ダブラフェニブと単に記載する際は、ダブラフェニブのフリー体及びメシル酸塩の総称である。
　ＺＭ　３３６３７２（別名；Ｚｉｎｃ００５８１６８４）は、ＣＲＡＦのキナーゼ活性を阻害する。ＺＭ　３３６３７２のＣＡＳナンバーは２０８２６０－２９－１で表され、ＩＵＰＡＣ名は３－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－Ｎ－［３－［（４－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ）ａｍｉｎｏ］－４－ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ、分子式はＣ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３、分子量は３８９．４である。
　＜ＭＥＫ阻害剤＞
　ＭＥＫ阻害剤とは、ＭＡＰＫ経路を構成するタンパク質の１つであるＭＥＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ　Ｋｉｎａｓｅ）の活性を阻害する作用をもった薬剤である。ＭＥＫはＭＡＰＫシグナル経路においてＲＡＦの下流でリン酸化を受けて活性化される二重特異性キナーゼ（セリン／スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼの活性を併せ持つ酵素）である。ＭＥＫの代表的なリン酸化基質はＥＲＫ（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　Ｋｉｎａｓｅ）であり、ＭＥＫ阻害剤の主な効果の１つとしてＥＲＫのリン酸化の抑制が挙げられる。ＥＲＫは不活性化状態では主に細胞質に局在するが、リン酸化を受けて活性化されると核内へ移行し、ｃ－Ｊｕｎやｃ－Ｍｙｃ、ｃ－Ｆｏｓ、ＥＴＳ１などを含む、様々な転写因子をリン酸化する。このような転写因子の活性制御を介して、ＥＲＫは多くの遺伝子の発現を調節する。ＭＥＫは複数のアイソフォームが存在するが、その中でも特にＭＥＫ１とＭＥＫ２が癌の発生や進行において重要な役割を果たし、ＭＡＰＫ経路においてシグナル伝達を担っていることから、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２の阻害剤であることが好ましい。
　ＭＥＫ阻害剤の具体例としては、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２／ＪＴＰ－７４０５７）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２/ＡＲＲＹ－１６２/ＡＲＲＹ－４３８１６２）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ミルダメチニブ（ｍｉｒｄａｍｅｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ（Ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）（ＥＫＢ－５６９/ＡＳ７０３０２６/ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ/ＳＡＲ　２４５５０９）、レファメティニブ（Ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＢＡＹ　８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９）、ザプノメチニブ（Ｚａｐｎｏｍｅｔｉｎｉｂ）（ＰＤ０１８４２６４／ＡＴＲ－００２）、ピマセルチブ（Ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）（ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ／ＳＡＲ　２４５５０９)、（Ｓ,Ｒ,Ｓ）－ＡＨＰＣ－Ｍｅ－Ｃ１０－Ｂｒ、１－Ａｌｌｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１－ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＡＰＳ－２－７９、ＡＰＳ－２－７９　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＡＰＳ－２－７９　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ａｒｃｔｉｇｅｎｉｎ、ＡＲＲＹ１４２８６６、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、Ｂａｌａｍａｐｉｍｏｄ（ＭＫＩ　８３３）、ＢＡＹ　８６９７６６、ＢＩ‐８４７３２５、Ｃ１６－ＰＡＦ、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７６６、ＣＨＭＦＬ－ＥＧＦＲ－２０２、ＣＩ－１０４０（ＰＤ １８４３５２）、ＣＩＦ、ＣＩｎＱ－０３、ＣＫＩ２７、ＣＳ－３００６、Ｅ６２０１（ＥＲ－８０６２０１）、ＥＢＩ‐１０５１、Ｅｐｉｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｇ－５７３、ＧＤＣ－０６２３（ＲＧ　７４２１／ＭＥＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１）、ＧＤＣ０９７３、ＧＳＫ１１２０２１２、Ｈｙｐｏｔｈｅｍｙｃｉｎ、Ｉｓｏｒｈａｍｎｅｔｉｎ、ＪＴＰ－７４０５７、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ－ｄ１０、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ－ｄ１０　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ－ｄ１０　Ｎ－Ｏｘｉｄｅ、ＭＡＰ８５５、ＭＥＫ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｓｅｔ、ＭＥＫ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＶＩＩＩ、ＭＥＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－１、ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－２、ＭＥＫ１／２　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＩＶ、ＭＥＫ１／２－ＩＮ－２、ＭＥＫ１６２（ＡＲＲＹ４３８１６２）、ＭＥＫ－ＩＮ－１（ＷＯ２００８／０７６４１５）、ＭＥＫ－ＩＮ－５、ＭＳ４３２、ＭＳＣ－２０１５１０３Ｂ、ＭＳＣ－１９３６３６９、Ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ、ＰＤ　１８４３５２、ＰＤ　１９８３０６、ＰＤ０３２５９０１（ＭＥＫ１／２　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＩＩＩ）、ＰＤ０３２５９０１－Ｏ－Ｃ２－ｄｉｏｘｏｌａｎｅ、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ－３３４５８１、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ　１１９、ＲＧ７１６７、ＲＧ７３０４、ＲＧ７４２０、ＲＧＢ－２８６６３８、ＲＧＢ－２８６６３８　ｆｒｅｅ　ｂａｓｅ、Ｒｏ　５１２６７６６（ＣＨ５１２６７６６）、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＳＨＲ－７３９０、ＳＬ－３２７、ＴＡＫ－７３３、ＴＣＳ　ＰＩＭ－１　１（ＳＣ　２０４３３０）、ｔｒａｎｓ－Ｚｅａｔｉｎ、ｔｒａｎｓ－Ｚｅａｔｉｎ－ｄ５、Ｕ０１２４、Ｕ０１２６、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＸＬ５１８及びそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩又は（公知の）誘導体が挙げられる。これらＭＥＫ阻害剤の中でも、好ましくはトラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ミルダメチニブ、ペリチニブ、レファメティニブ、ザプノメチニブ、ピマセルチブ、ＳＬ－３２７、又はそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩もしくは（公知の）誘導体であり、より好ましくはトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、レファメティニブ、ＳＬ－３２７、又はそれらの薬学的に許容可能な（公知の）誘導体である。
　トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２／ＪＴＰ－７４０５７）は、ＣＡＳナンバーは８７１７００－１７－３で表され、ＩＵＰＡＣ名はＮ－［３－［３－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙl－５－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｉｏｄｏａｎｉｌｉｎｏ）-６，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２,４,７－ｔｒｉｏｘｏｐｙｒｉｄｏ［４，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅであり、分子式はＣ２６Ｈ２３ＦＩＮ５Ｏ４、分子量は６１５．４である。Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂは単体では難溶性のため、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）付加物としても使用される。ＴｒａｍｅｔｉｎｉｂのＤＭＳＯ付加物（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ　ＤＭＳＯ　ｓｏｌｖａｔｅ）はＣＡＳナンバーが１１８７４３１－４３－１で表され、ＩＵＰＡＣ名はＮ－［３－［３－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ－５－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｉｏｄｏａｎｉｌｉｎｏ）－６,８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２,４,７－ｔｒｉｏｘｏｐｙｒｉｄｏ［４，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅ；ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌｍｅｔｈａｎｅであり、分子式はＣ２８Ｈ２９ＦＩＮ５Ｏ５Ｓ、分子量は６９３．５である。本明細書において、トラメチニブと単に記載する際は、トラメチニブのフリー体及びＤＭＳＯ付加物の総称である。
　コビメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２のキナーゼ活性を阻害し、ＣＡＳナンバーは９３４６６０－９３－２で表され、ＩＵＰＡＣ名は［３，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｉｏｄｏａｎｉｌｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］－［３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－［（２Ｓ）－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅ、分子式はＣ２１Ｈ２１Ｆ３ＩＮ３Ｏ２、分子量は５３１．３である。Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂはフマル酸塩としても用いられて、ＣＡＳナンバーは１３６９６６５－０２－０で表され、ＩＵＰＡＣ名は（Ｅ）－ｂｕｔ－２－ｅｎｅｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ；［３，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｉｏｄｏａｎｉｌｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］－［３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－［（２Ｓ）－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅ、分子式は（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３ＩＮ３Ｏ２）２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４、分子量は１１７８．７である。本明細書において、コビメチニブと単に記載する際は、コビメチニブのフリー体及びフマル酸塩の総称である。
　セルメチニブは、ＭＥＫのキナーゼ活性を阻害する。セルメチニブのＣＡＳナンバーは６０６１４３－５２－６で表され、ＩＵＰＡＣ名は６－（４－ｂｒｏｍｏ－２－ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｏ）－７－ｆｌｕｏｒｏ－Ｎ－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ－５－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、分子式はＣ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３、分子量は４５７．７である。セルメチニブは硫酸塩としても用いられて、ＣＡＳナンバーは９４３３３２－０８－９で表され、ＩＵＰＡＣ名は６－（４－ｂｒｏｍｏ－２－ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｏ）－７－ｆｌｕｏｒｏ－Ｎ－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ－５－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ；ｓｕｌｆｕｒｉｃ　ａｃｉｄ、分子式はＣ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３・Ｈ２ＳＯ４、分子量は５５５．８である。本明細書において、セルメチニブと単に記載する際は、セルメチニブのフリー体及び硫酸塩の総称である。
　レファメティニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２のキナーゼ活性を阻害する。レファメティニブのＣＡＳナンバーは９２３０３２－３７－５で表され、ＩＵＰＡＣ名はＮ－［３，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｉｏｄｏａｎｉｌｉｎｏ）－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ］－１－［（２Ｓ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１－ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ、分子式はＣ１９Ｈ２０Ｆ３ＩＮ２Ｏ５Ｓ、分子量は５７２．３である。
　ＳＬ－３２７は、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２のキナーゼ活性を阻害する。ＳＬ－３２７のＣＡＳナンバーは３０５３５０－８７－２で表され、ＩＵＰＡＣ名は（Ｚ）－３－ａｍｉｎｏ－３－（４－ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆａｎｙｌ－２－［２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐ－２－ｅｎｅｎｉｔｒｉｌｅ、分子式はＣ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｓ、分子量は３３５．３である。
　＜ＥＲＫ阻害剤＞
　ＥＲＫ阻害剤とは、ＭＡＰＫシグナル経路を構成するタンパク質の１つであるＥＲＫの活性を阻害する作用をもった薬剤である。ＥＲＫ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ）は、セリン／トレオニンキナーゼであり、一般的には４４ｋＤａのＥＲＫ１と４２ｋＤａのＥＲＫ２のアイソフォームを指す。低分子量Ｇタンパク質のＲＡＳが活性化すると、ＲＡＦ、ＭＥＫが順に活性化し、活性化したＭＥＫによりＥＲＫの活性化ループのチロシンとトレオニンがリン酸化されると、ＥＲＫ自身のキナーゼ活性がオンになる。この一連のシグナル伝達の流れは、ＭＡＰキナーゼパスウェイのメインストリームであり、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達カスケードと呼ばれている。活性化したＥＲＫは、多岐にわたる基質をリン酸化することで細胞の増殖や分化、生存、細胞運動、腫瘍新生などさまざまな細胞機能の発現に関与することが知られている。
　ＥＲＫ阻害剤の具体例としては、チザターキブ（Ｔｉｚａｔｅｒｋｉｂ）（ＷＯ２０１７／０８０９７９Ａ１）、アロブレシブ（Ａｌｏｂｒｅｓｉｂ）（ＧＳ－５８２９）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＰＳ－３４１）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）（ＳＫＩ－６０６）、エダキセターキブ（Ｅｄａｘｅｔｅｒｋｉｂ）、ラボキセルチニブ（Ｒａｖｏｘｅｒｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９９４）、リネターキブ（Ｒｉｎｅｔｅｒｋｉｂ）、テムターキブ（Ｔｅｍｕｔｅｒｋｉｂ）（ＬＹ３２１４９９６）、ウリキセルチニブ（Ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）（ＢＶＤ－５２３）、ＥＲＫ１／２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　４（ＷＯ２０２０／２３８７７６）、ＥＲＫ１／２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　５（ＷＯ２０２０／２３８７７６）、ＥＲＫ１／２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　６（ＷＯ２０２１／０６３３３５；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１）、ＥＲＫ１／２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　７（ＷＯ２０２１／１１０１６８；ＷＸ００６）、ＥＲＫ１／２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　８（ＷＯ２０２１／１１０１６８；ＷＸ００７）、ＥＲＫ１／２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　３（ＷＯ２０２１／２１８９１２；ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１）、（Ｅ）－Ｏｓｍｕｎｄａｃｅｔｏｎｅ、（ｒｅｌ）－ＡＲ２３４９６０、２，５－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ、ＡＣＡ－２８、Ａｄｊｕｄｉｎ、ＡＧ１２６、ＡＫＴ－ＩＮ－１１、Ａｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅ　ＩＶ、ＡＳＴＸ－０２９、ＡＺＤ０３６４（ＡＴＧ－０１７）、Ｂｏｈｅｍｉｎｅ、Ｃ１６－ＰＡＦ、Ｃａｆｅｓｔｏｌ、ＣＣ－９０００３、Ｃｅａｒｏｉｎ、Ｃｈｉｃａｎｉｎｅ、ＣＨＰＧ、ＣＨＰＧ　ｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ、ＣＫＬＦ１－Ｃ２７　ＴＦＡ、ＣＫＬＦ１－Ｃ２７、Ｃｏｒｙｎｏｘｅｉｎｅ、Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ　ＩＩｂ、ＤＥＬ－２２３７９、Ｄｅｌｔｏｎｉｎ、ＤＭＵ－２１２、ＥＦ２４、Ｅｎｎｉａｔｉｎ　Ａ１、Ｅｎｎｉａｔｉｎ　Ｂ、Ｅｎｎｉａｔｉｎ　Ｂ１、ｅｐｉ－Ｅｒｉｏｃａｌｙｘｉｎ　Ａ、ＥＲＫ１／２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１、ＥＲＫ１／２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２、ＥＲＫ２　ＩＮ－１、ＥＲＫ－ＩＮ－２、ＥＲＫ－ＩＮ－３、ＥＲＫ－ＩＮ－３　ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ、ＦＲ　１８０２０４、Ｇｙｐｅｎｏｓｉｄｅ　Ｌ、ＨＩＯＣ、Ｈｉｒｓｕｔｅｎｏｎｅ、ＨＩ－ＴＯＰＫ－０３２、Ｈｏｎｏｋｉｏｌ、Ｉ－１９１、ＫＯ－９４７、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ、ＬＭ２２Ｂ－１０、Ｌｏｎｇｄａｙｓｉｎ、Ｌｏｕｒｅｉｒｉｎ　Ｂ、Ｍａｇｎｏｌｉｎ、Ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｕｒａｃｉｌ、ＭＫ－８３５３　（ＳＣＨ９００３５３）、Ｍｏｇｒｏｌ、Ｍｏｔｉｘａｆｏｒｔｉｄｅ　（ＢＬ－８０４０）、ＭＲＴＸ－１２５７、Ｍｕｌｂｅｒｒｏｓｉｄｅ　Ａ、Ｎｉｔｉｄｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＮＭＤＡＲ／ＴＲＰＭ４－ＩＮ－２　ｆｒｅｅ　ｂａｓｅ、Ｏｍｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、Ｐａｃｈｙｍｉｃ　ａｃｉｄ、Ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ、Ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ、ＰＤ９８０５９、Ｐｉｐｅｒｌｏｎｇｕｍｉｎｅ、Ｐｌｕｒｉｐｏｔｉｎ　（ＳＣ１）、ＳＣＨ７７２９８４、Ｔａｕｒｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ、ＴＢＨＱ、ＴＣＳ　ＥＲＫ　１１ｅ、Ｔｅｎｕｉｆｏｌｉｓｉｄｅ　Ａ、ＴＩＣ１０　（ＯＮＣ２０１）、ｔｒａｎｓ－Ｚｅａｔｉｎ、ｔｒａｎｓ－Ｚｅａｔｉｎ－ｄ５、Ｕｒｏｌｉｔｈｉｎ　Ｂ、ＶＸ－１１ｅ、Ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅ　Ｂ、Ｘａｎｔｏｃｉｌｌｉｎ、Ｙｏｄａ　１、ＺＭ　２４１３８５及びそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩又は（公知の）誘導体が挙げられる。これらＥＲＫ阻害剤の中でも、好ましくは、チザターキブ、アロブレシブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、エダキセターキブ、ラボキセルチニブ、リネターキブ、リネターキブ塩酸塩、テムターキブ、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、又はそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩もしくは（公知の）誘導体であり、より好ましくは、ボスチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、又はそれらの薬学的に許容可能な（公知の）誘導体である。
　ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）は、Ｓｒｃ／Ａｂｌ阻害剤であり、かつ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫも阻害する。ボスチニブのＣＡＳナンバーは３８０８４３－７５－４で表され、ＩＵＰＡＣ名は４－（２，４－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｏ）－６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－［３－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ、分子式はＣ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３、分子量は５３０．４である。ボスチニブは水和物としても用いられて、ＣＡＳナンバーは９１８６３９－０８－４で表され、ＩＵＰＡＣ名は４－（２，４－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｏ）－６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－［３－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ；ｈｙｄｒａｔｅ分子式はＣ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３・Ｈ２Ｏ、分子量は５４８．５である。本明細書において、ボスチニブと単に記載する際は、ボスチニブのフリー体及び水和物の総称である。
　ＳＣＨ７７２９８４は、ＥＲＫ１／２のキナーゼ活性を阻害し、ＣＡＳナンバーは９４２１８３－８０－４で表され、ＩＵＰＡＣ名は（３Ｒ）－１－［２－ｏｘｏ－２－［４－（４－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ］ｅｔｈｙｌ］－Ｎ－（３－ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、分子式はＣ３３Ｈ３３Ｎ９Ｏ２、分子量は５８７．７である。
　＜その他薬剤＞
　本発明の医薬品の有効成分としては、本発明の医薬品としての効果を阻害しない範囲において前記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及びＭＡＰＫ経路阻害剤の他に、文献等で公知の抗腫瘍剤を含んでいてもよい。公知の抗腫瘍剤としては特に制限はないが、具体例としては、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ナブパクリタキセル、イミキモド、免疫チェックポイント阻害剤、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロフォスファミド、メトトレキサート、チオテパ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、アルトレートアミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトセシン、ブリオスタチン、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、ドラスタチン、ズオカルマイシン、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン、クロランブシル、クロロナファジン（ｃｈｌｏＲＮＡｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、ダイネマイシン、クロドロネート、エスペラマイシン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｂｉｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６－アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）；アンドロゲン類、例えばカルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、レンチナン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、アンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｅ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎｅ）Ａ、アングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ウレタン、ビンデシン、ダカーバジン、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、ドキセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、６－チオグアニン、メルカプトプリン、ビンブラスチン、エトポシド、イホスファミド、マイトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、テニポシド、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、ダウノマイシン、アミノプテリン、キセローダ（ｘｅｌｏｄａ）、イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイン酸、フォリン酸、並びそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩又は（公知の）誘導体を包含する。
　＜本発明の抗腫瘍効果＞
　本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＡＰＫ経路阻害剤との併用による抗腫瘍効果は、インビボまたはインビトロにおいて評価することができる。インビボにおける抗腫瘍効果は、癌を有する生体へ抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＡＰＫ経路阻害剤を投与し、投与後の腫瘍の大きさを計測して、癌の大きさを経時的に調べる事によって評価できる。また、インビボにおける抗腫瘍効果は、生体の生存率を調べることによっても評価できる。また、サイトカインあるいはケモカインの産生能を調べる事によっても評価できる。さらに、癌の予防、転移の予防、あるいは再発の予防を調べることによっても評価できる。
　インビトロにおける抗腫瘍効果は、癌細胞と免疫細胞とを共培養した際の免疫細胞による癌細胞の傷害活性や貪食活性を調べることによって評価することができる。したがって、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＡＰＫ経路阻害剤との併用による抗腫瘍効果は、癌細胞と免疫細胞との共培養系へ抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＡＰＫ経路阻害剤を併用にて添加し、免疫細胞による癌細胞の傷害活性または貪食活性を調べることによって評価することができる。ここで用いる免疫細胞は、傷害活性や貪食活性を有する血球細胞であればいかなる細胞でもよく、好ましくは傷害活性を評価する場合にはヒトＮＫ細胞、貪食活性を評価する場合にはヒト単球細胞(ＴＨＰ－１またはＵ９３７)である。抗体は癌細胞に結合すると免疫細胞によってそれが認識され、免疫細胞による傷害活性や貪食活性を介して癌細胞を殺傷することから、前記インビトロにおける抗腫瘍効果を評価することにより、インビボにおける抗腫瘍効果を予測することが可能である。
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体がＣＡＰＲＩＮ－１に結合する能力は、例えば、ＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロット法、免疫蛍光及びフローサイトメトリー法等を用いた結合アッセイを利用して特定することができる。
　本発明にある抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＡＰＫ経路阻害剤との組合せは、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独に比べて、インビトロにおける抗腫瘍効果を増強する。その増強率は、例えば１．１倍以上、好ましくは１．５倍以上、より好ましくは２倍以上、さらに好ましくは３倍以上である。
　＜癌の治療及び／又は予防のための医薬品＞
　本発明の医薬品は癌の治療及び／又は予防を目的とする。本発明の医薬品が標的とする癌は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する癌（細胞）、特に、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌（細胞）であれば特に限定されない。
　本明細書で使用される「治療」とは前述の抗腫瘍効果に基づく癌の治療を意味する。また、本明細書で使用される「予防」とは、癌の発生の予防だけではなく、癌の転移又は再発の予防も意味する。
　本明細書で使用される「腫瘍」及び「癌」という用語は、悪性新生物を意味し、互換的に用いられる。
　本発明において対象となる癌としては、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面上に発現している癌であればいかなる癌であってもよい。好ましくは、メラノーマ、肺癌、甲状腺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、乳癌、胃癌、胆管癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、中皮癌、結腸・直腸癌、食道癌、胃食道接合物癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮癌、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、脳腫瘍、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌であり、より好ましくは、メラノーマ、非小細胞性肺癌、甲状腺癌、大腸癌、前立腺癌である。また、これら上記癌は、原発の癌、転移性の癌、転移した癌あるいは再発した癌、術後の癌、あるいは切除不能の癌であってもよい。また、これら上記癌は、特定の遺伝子変異を有するものであってもよい。遺伝子変異としては、例えばＢＲＡＦ遺伝子変異、ＫＲＡＳ遺伝子変異、ＥＧＦＲ遺伝子変異が挙げられる。なお、メラノーマは、しばしば悪性のメラノーマあるいは悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｍｅｌａｎｏｍａ）と同義に用いられる。
　前記癌は、より具体的には、例えば、ボーエン病、有棘細胞癌、乳房外パジェット病、菌状息肉症、Ｓｅｚａｒｙ症候群、皮膚Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫、皮膚のみに病変を有するＴ細胞白血病・リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ｉｎｄｏｌｅｎｔ群）、皮膚Ｔ細胞リンパ乳線癌、複合型乳腺癌、乳腺悪性混合腫瘍、乳管内乳頭状腺癌、肺腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞癌、神経上皮組織性腫瘍である神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、脳室上衣腫、神経細胞性腫瘍、胎児型の神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、髄膜腫、慢性型リンパ球性白血病、リンパ腫、消化管型リンパ腫、消化器型リンパ腫、小～中細胞型リンパ腫、盲腸癌、上行結腸癌、下行結腸癌、横行結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、卵巣上皮癌、胚細胞腫瘍、間質細胞腫瘍、膵管癌、浸潤性膵管癌、膵臓癌の腺癌、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、膵頭細胞腫、Ｆｒａｎｔｓ腫瘍、漿液性嚢胞腺癌、固体乳頭状癌、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、多発性内分泌腺腫症１（Ｗｅｒｍｅｒ症候群）、非機能性島細胞腫、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、子宮頸癌、子宮体癌、線維肉腫、骨・関節肉種、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性白血病、脊髄腫瘍、軟部悪性腫瘍、奇形腫群腫瘍、頭頸部癌には、下咽頭癌、中咽頭癌、舌癌、上咽頭癌、口腔癌、口唇癌、副鼻腔癌、喉頭癌、腎盂尿路管癌、膀胱癌、尿道癌、精巣腫瘍、悪性胸膜中皮腫、悪性骨腫瘍、子宮体癌（術後の化学療法、転移再発時化学療法）、小児悪性固形腫瘍（横紋筋肉腫、神経芽腫、肝芽腫、髄芽腫、腎芽腫、網膜芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍）等が包含されるが、これらに限定されない。また上記癌を原発とする触診可能な癌、皮下に存在する癌、皮内に存在する癌、表在性の癌、真皮に存在する癌あるいは非実質臓器に存在する癌、進行性の癌が包含される。また上記癌を原発として、転移や再発することによって、触診可能な癌、皮下に存在する癌、皮内に存在する癌、表在性の癌、真皮に存在する癌あるいは非実質臓器に存在する癌が包含される。
　また、対象となる好ましい被験者（患者）は、哺乳動物であり、例えば霊長類、ペット動物、家畜類、競技用動物等を含む哺乳動物であり、特にヒト、イヌ及びネコが好ましい。
　本発明の医薬品は、当業者に公知の方法で製剤化することが可能である。本発明の医薬品は、例えば水もしくはそれ以外の薬学的に許容しうる液中の無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。本発明の医薬品において、製剤又は医薬組成物ごとに、その有効成分（抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、及びＭＡＰＫ経路阻害剤のうちの少なくとも１つ）を、例えば、薬理学上許容される担体、媒体、又は添加剤、具体的には、減菌水や生理食塩水、等張液、緩衝剤（緩衝液等）、植物油、油性液、酸化防止剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、芳香剤、賦形剤、結合剤等と適宜組み合わせてもよく、好ましくは、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態でそれらと混和することによって製剤化してもよい。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。
　注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ－６０と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　投与は、経口又は非経口であり、好ましくは非経口投与であり、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、腫瘍内注射などにより全身又は局部的に投与することができる。経皮投与型の例としては、例えば、塗布剤あるいは外用薬と呼ばれるものである。外用薬としては、固形剤、液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、あるいはゲル剤が挙げられる。
　また、患者の年齢、体重、性別、症状などにより適宜投与方法を選択することができる。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、及びＭＡＰＫ経路阻害剤のうちの少なくとも１つを含有する医薬組成物の投与量としては、各有効成分の量で、例えば、一回につき体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり０．００１～１０００００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲、あるいは、例えば患者の体重１ｋｇあたり、０．１～３００ｍｇ、又は１ｍｇから３０ｍｇで各有効成分の投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重、年齢、性別、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
　＜投与方法＞
　本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品による癌の治療及び／又は予防は、前述の医薬品として投与することの他に様々な形式を含む。例えば、本発明の医薬品の各有効成分は、同時に、並行して、又は順序に従って個別に投与することができる。具体例として、約３週間までの時間間隔内で、すなわち１番目の有効成分を投与した直後から約３週間までに２番目の有効成分を投与することができる。その際、外科的処置に引き続いて実施してもよいし、１番目の薬剤と２番目の薬剤の投与間に外科的処置を実施してもよい。また、本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品を、複数の投与サイクルに従って投与してもよい。例えば、本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品の各有効成分の同時投与を実施した場合、両方の有効成分を含む医薬組成物を約２日から約３週間を１サイクルとして投与する。その後は該治療サイクルを担当する医師の判断に従って、必要に応じて繰り返すことも可能である。同様に順序に従った処方を計画する場合、それぞれの個々の薬剤の投与期間が同じ期間に及ぶように調節する。サイクル間の間隔は０～２ヶ月まで変えることができる。本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品の各有効成分の投与量は、上記の医薬組成物での各有効成分の投与量と同様に設定することができる。
　＜製薬キット＞
　本発明の癌の治療及び／又は予防用の医薬品は、製薬キットの形態であってもよい。製薬キットとは、癌を治療及び／又は予防する方法において、有効成分を別個の医薬組成物（製剤）の形態で使用するためのパッケージであり、該パッケージには各有効成分を投与するための指示書が含まれていてもよい。製薬キットに含まれる癌の治療及び／又は予防用の上記医薬組成物の各有効成分は、各有効成分を一緒に又は別々に投与できるようにそれぞれが上記の通り製剤化された医薬組成物の形態でありうる。また、製薬キットには、各有効成分を上記投与方法に従って投与できるよう、１つ又は複数回の用量に十分な量の有効成分が含まれる。
＜治療及び／又は予防方法＞
　上で具体的に説明した内容に基づいて、本発明は、本発明の上記医薬品、又は本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＡＰＫ経路阻害剤とを、被験者（患者）に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防のための方法を提供する。例えば、本発明はさらに、本発明の上記医薬品等を、癌を有するか、又は癌をもつと疑われる被験者（患者）に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防のための方法を提供する。また、その実施形態において、例えば上記医薬品に含まれる、本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗体又はそのフラグメント）、ＭＡＰＫ経路阻害剤、及び任意で抗腫瘍剤は、同時に又は別々に、上記被験者（患者）に投与され得る。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの具体例によって制限されないものとする。
　（実施例１）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の作製
　ＷＯ２０１０／０１６５２６の実施例３に従って作製したヒトＣＡＰＲＩＮ－１組換えタンパク質１００μｇを等量のＭＰＬ＋ＴＤＭアジュバント（シグマ社製）と混合し、これをマウス１匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を６週齢のＢａｌｂ／ｃマウス（日本ＳＬＣ社製）の腹腔内に投与後、１週間毎にさらに３回及び２４回投与を行い免疫を完了した。最後の免疫から３日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した２枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、ＰＢＳ（－）（日水社製）を用いて洗浄し１５００ｒｐｍで１０分間遠心して上清を除去する操作を３回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞ＳＰ２／０（ＡＴＣＣから購入）とを１０：１の比率にて混和し、そこに３７℃に加温した１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地２００μｌとＰＥＧ１５００（ベーリンガー社製）８００μｌを混和して調製したＰＥＧ溶液を加えて５分間静置して細胞融合を行った。１７００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を除去後、Ｇｉｂｃｏ社製のＨＡＴ溶液を２％当量加えた１５％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＨＡＴ選択培地）１５０ｍｌで細胞を懸濁し、９６穴プレート（ヌンク社製）の１ウェル当たり１００μｌずつ、プレート１５枚に播種した。７日間、３７℃、５％ＣＯ２の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。作製したハイブリドーマが産生する抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する結合親和性を指標にハイブリドーマを選抜した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍｌを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μｌ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）溶液（シグマ社製）を１ウェル当たり４００μｌ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μｌのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を１ウェル当たり１００μｌ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄した後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（インビトロジェン社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μｌ添加して反応を停止させ吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、吸光度値が高かった抗体を産生するハイブリドーマを複数個選抜した。選抜したハイブリドーマを９６穴プレート１ウェル当たりに０．５個となるようにプレートに添加し培養した。１週間後、ウェル中に単一のコロニーを形成しているハイブリドーマが観察された。それらウェルの細胞をさらに培養して、クローニングされたハイブリドーマが産生する抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する結合親和性を指標にハイブリドーマを選抜した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍｌを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μｌ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％ＢＳＡ溶液を１ウェル当たり４００μｌ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μｌのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を１ウェル当たり１００μｌ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（インビトロジェン社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μｌ添加して反応を停止させ吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示すマウスモノクローナル抗体を複数個得た。
　さらにフローサイトメトリー法により、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が細胞膜表面で発現していることが確認されているヒト癌細胞への反応性を確認した。陰性コントロールとして前記癌細胞に反応性を示さないマウスＩｇＧコントロール抗体を用いた。確認の結果、前記癌細胞に対して、マウスＩｇＧコントロール抗体に比べて蛍光強度が強く、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応するモノクローナル抗体を数個得た。その中から、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示すモノクローナル抗体として、ＷＯ２０１３／１２５６３０に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１１４で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１５で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体を選抜した。
　上記選抜した抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ１～３を特定し、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む重鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。同様にして、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３を特定し、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む軽鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。上記２つの組換え発現ベクターを常法に従って哺乳類細胞に導入して、ＣＡＰＲＩＮ－１に対するヒト化モノクローナル抗体＃１（ヒト化抗体＃１）を含む培養上清を得た。ヒト化モノクローナル抗体＃１の重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号２７２、２７３、２７４に示される。ヒト化モノクローナル抗体＃１の軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号２７５、２７６、２７７に示される。
　得られたヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃１を含む培養上清を常法に従ってＨｉｔｒａｐ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ　ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦ（ＧＥヘルスケア社製）を用いて精製し、ＰＢＳ（－）に置換して０．２２μｍのフィルター（ミリポア社製）で濾過したものを調製した。
　上記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質への特異的な反応性は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質をプレートに固相してＥＬＩＳＡ法を用いて検出して確認された。
　なお、上記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を用いてフローサイトメトリー法により、細胞膜の透過処理を行っていない癌細胞との反応性を調べることによって、以下の実施例に示すとおり、ＣＡＰＲＩＮ－１の一部が癌細胞の細胞膜表面に発現していることが確認された。
　フローサイトメトリー法によって、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているヒト癌細胞である、乳癌細胞（ＢＴ－４７４）、大腸癌細胞（ＨＴ－２９，ＨＣＴ１１６）、肺癌細胞（ＱＧ５６、Ｈ１６５０，Ａ５４９）、胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７）、子宮癌細胞（ＨＥＣ－１－Ａ）、前立腺癌細胞（２２Ｒｖ１，ＤＵ１４５）、膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ１０．５）、肝臓癌細胞（Ｈｅｐ３Ｂ）、卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ３）、腎癌細胞（Ｃａｋｉ－２）、脳腫瘍細胞（Ｕ－８７ＭＧ）、膀胱癌細胞（Ｔ２４）、食道癌細胞（ＯＥ３３）、白血病細胞（ＯＣＩ－ＡＭＬ５）、リンパ腫細胞（Ｒａｍｏｓ）、胆嚢癌細胞（ＴＧＢＣ１４ＴＫＢ）、線維肉腫細胞（ＨＴ－１０８０）、メラノーマ細胞（Ｇ－３６１、Ａ３７５）、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているマウス腎癌細胞（Ｒｅｎｃａ）、マウス乳癌細胞（４Ｔ１）のいずれの癌細胞に対してもヒト化抗体＃１は、陰性コントロールである癌細胞に対して反応性を示さないヒトＩｇＧコントロール抗体ならびにウサギＩｇＧ抗体に比べて蛍光強度が強く、ＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応することが確認された。
　また、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体においても同様に上記癌細胞膜表面に強く反応することが確認された。
　（実施例２）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とトラメチニブとの併用におけるインビトロでの抗腫瘍効果
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブとの併用における抗腫瘍効果をインビトロで評価した。この際、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と既存の化学療法剤であるフルオロウラシル（５－ＦＵ）またはイリノテカン（ＣＰＴ－１１）との併用における抗腫瘍効果を同時に評価し、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とトラメチニブとを併用した場合の抗腫瘍効果と比較した。トラメチニブは、ＣｈｅｍＳｃｅｎｅ社から購入したＴｒａｍｅｔｉｎｉｂ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ－００６０）を使用した。
　具体的には、トラメチニブ併用試験区、フルオロウラシル併用試験区及びイリノテカン併用試験区の各併用試験区にて、事前に各併用薬剤作用させたヒト癌細胞を、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の存在下でヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）と共培養し、ＴＨＰ－１による抗体を介した癌細胞の貪食活性を評価した。ヒト由来癌細胞としては、メラノーマ細胞株であるＡ３７５（トラメチニブ併用試験区のみで使用）、大腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６、前立腺癌細胞株であるＤＵ１４５（トラメチニブ併用試験区のみで使用）、肺癌細胞株であるＡ５４９（トラメチニブ併用試験区のみで使用）を用いた。６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ上で、トラメチニブ併用試験区ではヒト由来癌細胞をトラメチニブ存在下で２日間、フルオロウラシル併用試験区及びイリノテカン併用試験区ではヒト由来癌細胞をそれぞれの併用薬剤の存在下で２日間培養した。各併用薬剤の濃度は、各癌細胞の増殖率が培養終了時に半分程度に低下する濃度とした。具体的には、ＨＣＴ１１６にはトラメチニブを５０ｎＭ、フルオロウラシルを０．４μｇ／ｍＬ、イリノテカンを１５μＭ、Ａ３７５にはトラメチニブを５０ｎＭ、ＤＵ１４５にはトラメチニブを２５０ｎＭ、Ａ５４９にはトラメチニブを２５０ｎＭの濃度で添加した。また、コントロールとして併用薬剤非添加試験区を設け、事前に各併用薬剤の溶媒であるＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）のみを終濃度０．１％で添加し、癌細胞を２日間培養した。
　前記培養後の癌細胞株をＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ）で剥離し、終濃度０．０２μｇ／ｍＬのＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭを加えて３７℃にて３０分間インキュベートすることにより、癌細胞を染色した。次にこの細胞を１ｗｅｌｌあたり１×１０４個の癌細胞となるように９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅへ分注し、終濃度５μｇ／ｍＬの抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び１×１０５個のＴＨＰ－１を添加して、３７℃、５％ＣＯ２の条件にて２．５時間培養した。その後、１％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）含有ＰＢＳ（リン酸緩衝液）で細胞を洗浄し、終濃度０．２５μｇ／ｍＬのＡＰＣ（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）標識抗ヒトＣＤ４５抗体を反応させてヒト単球細胞を染色した。さらに終濃度０．１μｇ／ｍＬのＰｒｏｐｉｄｉｕｍ　ｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ）にて死細胞を染色した後、フローサイトメトリー法によって各細胞の蛍光を測定した。分析の際にはＰＩ陽性の死細胞を除外した。ヒト単球細胞であるＴＨＰ－１は癌細胞上に結合した抗体を認識して癌細胞を貪食する。この際、癌細胞がＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭで染色されていれば、それを貪食によって取り込んだ単球細胞もＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性となる。したがって、本評価系における貪食活性は、全Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性集団のうちのＡＰＣ陽性／Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性の割合（％）にて算出した。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体として実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１）を用いて評価した結果、併用薬剤非添加試験区のＡ３７５、ＨＣＴ１１６、ＤＵ１４５、Ａ５４９にて、それぞれ１８％、１１％、４％、４％の癌細胞貪食活性がみられた。これに対し、トラメチニブ併用試験区では、Ａ３７５、ＨＣＴ１１６、ＤＵ１４５、Ａ５４９にて、それぞれ４９％、４５％、９％、７％の癌細胞貪食活性がみられた。したがって、上記４種のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の抗腫瘍効果は、トラメチニブとの併用によって約１．８～４倍に増強された（図１）。
　さらに、ＨＣＴ１１６においてトラメチニブ併用試験区では癌細胞貪食活性が４５％となったのに対して、フルオロウラシル併用試験区、イリノテカン併用試験区では、癌細胞貪食活性がそれぞれ１６％、１４％となった。すなわち、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とトラメチニブとの併用は、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と上記の既存化学療法剤との併用に比べて癌細胞貪食活性を強く増強した（図２）。
　また、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とトラメチニブとの併用においても、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１とトラメチニブの併用と同様の癌細胞貪食活性の増強が見られる。
　（実施例３）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＲＡＳ阻害剤の併用におけるインビトロでの抗腫瘍効果
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＲＡＳ阻害剤との併用における抗腫瘍効果をインビトロで評価した。ＲＡＳ阻害剤はセレック社から購入したロナファルニブ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ２７９７）、ソトラシブ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ８８３０）、サリラシブ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ７６８４）を使用した。
　具体的には、各ＲＡＳ阻害剤併用試験区にて、事前に各併用薬剤作用させたヒト癌細胞を、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の存在下でヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）と共培養し、ＴＨＰ－１による抗体を介した癌細胞の貪食活性を評価した。
　ヒト由来癌細胞としては、大腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６を用いた。６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ上で、ロナファルニブ併用試験区、ソトラシブ併用試験区及びサリラシブ併用試験区ではヒト由来癌細胞をそれぞれの併用薬剤の存在下で２日間培養した。具体的には、ＨＣＴ１１６にはロナファルニブを１０μＭ、ソトラシブを１０μＭ、サリラシブを１００μＭの濃度で添加した。また、コントロールとして併用薬剤非添加試験区を設け、事前に各併用薬剤無添加の状態で２日間癌細胞を培養した。
　前記培養後の癌細胞株をＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ）で剥離し、終濃度０．０４μｇ／ｍＬのＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭを加えて３７℃にて１０分間インキュベートすることにより、癌細胞を染色した。次にこの細胞を１ｗｅｌｌあたり５×１０３個の癌細胞となるように９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅへ分注し、終濃度１μｇ／ｍＬの抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び１．２５×１０５個のＴＨＰ－１を添加して、３７℃、５％ＣＯ２の条件にて１時間培養した。その後、１％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）含有ＰＢＳ（リン酸緩衝液）で細胞を洗浄し、終濃度０．２５μｇ／ｍＬのＡＰＣ（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）標識抗ヒトＣＤ４５抗体を反応させてヒト単球細胞を染色した。さらに終濃度０．１μｇ／ｍＬのＰｒｏｐｉｄｉｕｍ　ｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ）にて死細胞を染色した後、フローサイトメトリー法によって各細胞の蛍光を測定した。分析の際にはＰＩ陽性の死細胞を除外した。ヒト単球細胞であるＴＨＰ－１は癌細胞上に結合した抗体を認識して癌細胞を貪食する。この際、癌細胞がＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭで染色されていれば、それを貪食によって取り込んだ単球細胞もＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性となる。したがって、本評価系における貪食活性は、全Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性集団のうちのＡＰＣ陽性／Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性の割合（％）にて算出した。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体として実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１）を用いて評価した結果、併用薬剤非添加試験区のＨＣＴ１１６にて、５０％の癌細胞貪食活性がみられた。これに対し、ロナファルニブ、ソトラシブ、サリラシブ併用試験区では、いずれも５９％～８０％の癌細胞貪食活性がみられた。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ　ｔｅｓｔを行った結果、ロナファルニブ、ソトラシブ、サリラシブ併用試験区の貪食活性は併用薬剤非添加試験区に比べて有意に高かった（それぞれ、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１；有意水準５％）。したがって、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の抗腫瘍効果は、ロナファルニブ、ソトラシブ、サリラシブとの併用によって約１．２～１．６倍有意に増強された（図３）。
　また、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とロナファルニブ、ソトラシブ、サリラシブとの併用においても、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１とロナファルニブ、ソトラシブ、サリラシブの併用と同様の癌細胞貪食活性の増強が見られる。
　（実施例４）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＲＡＦ阻害剤の併用におけるインビトロでの抗腫瘍効果
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＲＡＦ阻害剤との併用における抗腫瘍効果をインビトロで評価した。ＲＡＦ阻害剤は、ＣｈｅｍＳｃｅｎｅ社から購入したダブラフェニブ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ－０６９２）、ＺＭ　３３６３７２（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ－０６９３）を使用した。
　具体的には、ＲＡＦ阻害剤各併用試験区にて、事前に各併用薬剤作用させたヒト癌細胞を、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の存在下でヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）と共培養し、ＴＨＰ－１による抗体を介した癌細胞の貪食活性を評価した。
　ヒト由来癌細胞としては、大腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６を用いた。６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ上で、ダブラフェニブ併用試験区及びＺＭ　３３６３７２併用試験区ではヒト由来癌細胞をそれぞれの併用薬剤の存在下で２日間培養した。具体的には、ＨＣＴ１１６にはダブラフェニブを１０μＭ、ＺＭ　３３６３７２を１００μＭの濃度で添加した。また、コントロールとして併用薬剤非添加試験区を設け、事前に各併用薬剤無添加の状態で２日間癌細胞を培養した。
　前記培養後の癌細胞株をＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ）で剥離し、終濃度０．０４μｇ／ｍＬのＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭを加えて３７℃にて１０分間インキュベートすることにより、癌細胞を染色した。次にこの細胞を１ｗｅｌｌあたり５×１０３個の癌細胞となるように９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅへ分注し、終濃度１μｇ／ｍＬの抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び１．２５×１０５個のＴＨＰ－１を添加して、３７℃、５％ＣＯ２の条件にて１時間培養した。その後、１％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）含有ＰＢＳ（リン酸緩衝液）で細胞を洗浄し、終濃度０．２５μｇ／ｍＬのＡＰＣ（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）標識抗ヒトＣＤ４５抗体を反応させてヒト単球細胞を染色した。さらに終濃度０．１μｇ／ｍＬのＰｒｏｐｉｄｉｕｍ　ｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ）にて死細胞を染色した後、フローサイトメトリー法によって各細胞の蛍光を測定した。分析の際にはＰＩ陽性の死細胞を除外した。ヒト単球細胞であるＴＨＰ－１は癌細胞上に結合した抗体を認識して癌細胞を貪食する。この際、癌細胞がＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭで染色されていれば、それを貪食によって取り込んだ単球細胞もＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性となる。したがって、本評価系における貪食活性は、全Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性集団のうちのＡＰＣ陽性／Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性の割合（％）にて算出した。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体として実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１）を用いて評価した結果、併用薬剤非添加試験区のＨＣＴ１１６にて、２３％の癌細胞貪食活性がみられた。これに対し、ダブラフェニブ、ＺＭ　３３６３７２併用試験区では、いずれも７５％以上の癌細胞貪食活性がみられた。したがって、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の抗腫瘍効果は、ダブラフェニブ、ＺＭ　３３６３７２との併用によって約３．３～３．５倍に増強された（図４）。
　また、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とダブラフェニブ、ＺＭ　３３６３７２との併用においても、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１とダブラフェニブ、ＺＭ　３３６３７２の併用と同様の癌細胞貪食活性の増強が見られる。
　（実施例５）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＥＫ阻害剤の併用におけるインビトロでの抗腫瘍効果２
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とトラメチニブ以外のＭＥＫ阻害剤との併用における抗腫瘍効果をインビトロで評価した。ＭＥＫ阻害剤は、セレック社から購入したセルメチニブ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ１００８）、レファメティニブ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ１０８９）、ＳＬ－３２７（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ１０６６）、Ｃａｙｍａｎ社から購入したコビメチニブ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１９５６３）を使用した。
　具体的には、ＭＥＫ阻害剤各併用試験区にて事前に各併用薬剤作用させたヒト癌細胞を、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の存在下でヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）と共培養し、ＴＨＰ－１による抗体を介した癌細胞の貪食活性を評価した。
　ヒト由来癌細胞としては、大腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６を用いた。６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ上で、セルメチニブ併用試験区、レファメティニブ併用試験区、ＳＬ―３２７併用試験区及びコビメチニブボスチニブ併用試験区ではヒト由来癌細胞をそれぞれの併用薬剤の存在下で２日間培養した。具体的には、ＨＣＴ１１６にはセルメチニブを１０μＭ、レファメティニブを１０００ｎＭ、ＳＬ－３２７を１０μＭ、コビメチニブを８００ｎＭの濃度で添加した。また、コントロールとして併用薬剤非添加試験区を設け、事前に各併用薬剤無添加の状態で２日間癌細胞を培養した。
　前記培養後の癌細胞株をＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ）で剥離し、終濃度０．０４μｇ／ｍＬのＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭを加えて３７℃にて１０分間インキュベートすることにより、癌細胞を染色した。次にこの細胞を１ｗｅｌｌあたり５×１０３個の癌細胞となるように９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅへ分注し、終濃度１μｇ／ｍＬの抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び１．２５×１０５個のＴＨＰ－１を添加して、３７℃、５％ＣＯ２の条件にて１時間培養した。その後、１％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）含有ＰＢＳ（リン酸緩衝液）で細胞を洗浄し、終濃度０．２５μｇ／ｍＬのＡＰＣ（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）標識抗ヒトＣＤ４５抗体を反応させてヒト単球細胞を染色した。さらに終濃度０．１μｇ／ｍＬのＰｒｏｐｉｄｉｕｍ　ｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ）にて死細胞を染色した後、フローサイトメトリー法によって各細胞の蛍光を測定した。分析の際にはＰＩ陽性の死細胞を除外した。ヒト単球細胞であるＴＨＰ－１は癌細胞上に結合した抗体を認識して癌細胞を貪食する。この際、癌細胞がＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭで染色されていれば、それを貪食によって取り込んだ単球細胞もＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性となる。したがって、本評価系における貪食活性は、全Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性集団のうちのＡＰＣ陽性／Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性の割合（％）にて算出した。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体として実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１）を用いて評価した結果、併用薬剤非添加試験区のＨＣＴ１１６にて、５０％の癌細胞貪食活性がみられた。これに対し、セルメチニブ、レファメティニブ、ＳＬ―３２７、コビメチニブ併用試験区では、いずれも９３％以上の癌細胞貪食活性がみられた。したがって、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の抗腫瘍効果は、セルメチニブ、レファメティニブ、ＳＬ－３２７、コビメチニブとの併用によって１．８倍以上有意に増強された（図３）。
　また、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とセルメチニブ、レファメティニブ、ＳＬ－３２７、コビメチニブとの併用においても、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１とセルメチニブ、レファメティニブ、ＳＬ－３２７、コビメチニブの併用と同様の癌細胞貪食活性の増強が見られる。
　（実施例６）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＥＲＫ阻害剤の併用におけるインビトロでの抗腫瘍効果
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＥＲＫ阻害剤との併用における抗腫瘍効果をインビトロで評価した。ＥＲＫ阻害剤は、セレック社から購入したボスチニブ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ１０１４）、Ｃａｙｍａｎ社から購入したＳＣＨ７７２９８４（Ｃａｔ．Ｎｏ．１９１６６）を使用した。
　具体的には、ＥＲＫ阻害剤各併用試験区にて、事前に各併用薬剤作用させたヒト癌細胞を、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の存在下でヒト単球細胞（ＴＨＰ－１）と共培養し、ＴＨＰ－１による抗体を介した癌細胞の貪食活性を評価した。
　ヒト由来癌細胞としては、大腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６を用いた。６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ上で、ＳＣＨ７７２９８４併用試験区及びボスチニブ併用試験区ではヒト由来癌細胞をそれぞれの併用薬剤の存在下で２日間培養した。具体的には、ＨＣＴ１１６にはＳＣＨ７７２９８４を１０μＭ、ボスチニブを１０μＭの濃度で添加した。また、コントロールとして併用薬剤非添加試験区を設け、事前に各併用薬剤無添加の状態で２日間癌細胞を培養した。
　前記培養後の癌細胞株をＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ）で剥離し、終濃度０．０４μｇ／ｍＬのＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭを加えて３７℃にて１０分間インキュベートすることにより、癌細胞を染色した。次にこの細胞を１ｗｅｌｌあたり５×１０３個の癌細胞となるように９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅへ分注し、終濃度１μｇ／ｍＬの抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及び１．２５×１０５個のＴＨＰ－１を添加して、３７℃、５％ＣＯ２の条件にて１時間培養した。その後、１％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）含有ＰＢＳ（リン酸緩衝液）で細胞を洗浄し、終濃度０．２５μｇ／ｍＬのＡＰＣ（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）標識抗ヒトＣＤ４５抗体を反応させてヒト単球細胞を染色した。さらに終濃度０．１μｇ／ｍＬのＰｒｏｐｉｄｉｕｍ　ｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ）にて死細胞を染色した後、フローサイトメトリー法によって各細胞の蛍光を測定した。分析の際にはＰＩ陽性の死細胞を除外した。ヒト単球細胞であるＴＨＰ－１は癌細胞上に結合した抗体を認識して癌細胞を貪食する。この際、癌細胞がＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭで染色されていれば、それを貪食によって取り込んだ単球細胞もＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性となる。したがって、本評価系における貪食活性は、全Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性集団のうちのＡＰＣ陽性／Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ陽性の割合（％）にて算出した。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体として実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１）を用いて評価した結果、併用薬剤非添加試験区のＨＣＴ１１６にて、３９％の癌細胞貪食活性がみられた。これに対し、ＳＣＨ７７２９８４併用試験区では、９０％の癌細胞貪食活性がみられた（図５）。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ　ｔｅｓｔを行った結果、ＳＣＨ７７２９８４併用試験区の貪食活性は併用薬剤非添加試験区に比べて有意に高かった（ｐ＜０．００１；有意水準５％）。また、併用薬剤非添加試験区のＨＣＴ１１６にて、５０％の癌細胞貪食活性がみられた。これに対し、ボスチニブ併用試験区では、８２％の癌細胞貪食活性がみられた（図３）。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ　ｔｅｓｔを行った結果、ボスチニブ併用試験区の貪食活性は併用薬剤非添加試験区に比べて有意に高かった（ｐ＜０．００１；有意水準５％）。したがって、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の抗腫瘍効果は、ボスチニブ、ＳＣＨ７７２９８４との併用によって約１．７～２．３倍有意に増強された。
　また、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とボスチニブ、ＳＣＨ７７２９８４との併用においても、上記のヒト癌細胞に対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１とボスチニブ、ＳＣＨ７７２９８４の併用と同様の癌細胞貪食活性の増強が見られる。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (18)

  1. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、ＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ）経路阻害剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含む、癌の治療及び／又は予防のための医薬品。
  2. 　前記ＭＡＰＫ経路阻害剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、またはそれらのうちのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬品。
  3. 　前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、レファメティニブ（Ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、ＳＬ－３２７、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２に記載の医薬品。
  4. 　前記ＲＡＳ阻害剤が、ソトラシブ（Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、サリラシブ（Ｓａｌｉｒａｓｉｂ）、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２に記載の医薬品。
  5. 　前記ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＺＭ　３３６３７２、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２に記載の医薬品。
  6. 　前記ＥＲＫ阻害剤が、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ＳＣＨ７７２９８４、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２に記載の医薬品。
  7. 　前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬品。
  8. 　前記抗体又はそのフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ-１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬品。
  9. 　前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬品。
  10. 　前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬品。
  11. 　前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬品。
    （Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｌ）配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
  12. 　前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬品。
    （ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
  13. 　前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬品。
  14. 　前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬品。
  15. 　前記癌が、メラノーマ、肺癌、甲状腺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、乳癌、胃癌、胆管癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、中皮癌、結腸・直腸癌、食道癌、胃食道接合物癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮癌、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、脳腫瘍、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬品。
  16. 　ＭＡＰＫ経路阻害剤を有効成分とする、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
  17. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする、ＭＡＰＫ経路阻害剤を有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
  18. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、ＭＡＰＫ経路阻害剤とを、一緒に又は別々に、被験者に投与することを特徴とする、癌の治療及び／又は予防のための方法。
PCT/JP2022/028878 2021-07-27 2022-07-27 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 WO2023008462A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA3227706A CA3227706A1 (en) 2021-07-27 2022-07-27 Medicament for treatment and/or prevention of cancer
JP2022554212A JPWO2023008462A1 (ja) 2021-07-27 2022-07-27
CN202280050669.4A CN117677398A (zh) 2021-07-27 2022-07-27 用于癌的治疗和/或预防的药品
AU2022320304A AU2022320304A1 (en) 2021-07-27 2022-07-27 Medicament for treatment and/or prevention of cancer
KR1020247002779A KR20240041917A (ko) 2021-07-27 2022-07-27 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-122072 2021-07-27
JP2021122072 2021-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023008462A1 true WO2023008462A1 (ja) 2023-02-02

Family

ID=85087690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/028878 WO2023008462A1 (ja) 2021-07-27 2022-07-27 癌の治療及び／又は予防のための医薬品

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPWO2023008462A1 (ja)
KR (1) KR20240041917A (ja)
CN (1) CN117677398A (ja)
AU (1) AU2022320304A1 (ja)
CA (1) CA3227706A1 (ja)
WO (1) WO2023008462A1 (ja)

Citations (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0239400A2 (en) 1986-03-27 1987-09-30 Medical Research Council Recombinant antibodies and methods for their production
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
WO1999051743A1 (fr) 1998-04-03 1999-10-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humanise contre le facteur tissulaire humain (tf) et procede de production d'anticorps humanises
US6602684B1 (en) 1998-04-20 2003-08-05 Glycart Biotechnology Ag Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
WO2004063351A2 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Macrogenics, Inc. IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME
WO2005063351A1 (de) 2003-12-19 2005-07-14 Bayer Technology Services Gmbh Strangverdampfervorrichtung
EP1003721B1 (en) 1997-08-06 2006-11-02 Glaxo Group Limited Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors, particularly of raf kinases
EP1914244A2 (en) 1999-04-09 2008-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of modulating the activity of functional immune molecules
US7579170B2 (en) 2000-04-12 2009-08-25 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Method for preparing monoclonal antibodies capable of activating effector cells expressing FCγRIII
WO2010016526A1 (ja) 2008-08-05 2010-02-11 東レ株式会社 癌の治療及び予防用医薬組成物
WO2011005481A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011096533A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011096535A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2011096517A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011096528A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011096519A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011096534A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011103196A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
WO2011120135A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
WO2013018889A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018883A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018886A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 膵臓癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018894A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018892A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018891A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
WO2013125654A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013125630A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013125640A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013125636A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013147169A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 東レ株式会社 肝臓癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013147176A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 東レ株式会社 胆嚢癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2014012479A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds for targeted immunotherapy
US8642292B2 (en) 2009-09-22 2014-02-04 Probiogen Ag Process for producing molecules containing specialized glycan structures
JP2015502958A (ja) * 2011-12-09 2015-01-29 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
WO2015020212A1 (ja) 2013-08-09 2015-02-12 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2015054572A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
WO2015075483A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 Cancer Research Technology Limited 1 -(5-tert-butyl-2-aryl-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-[(3-oxo-4h-pyrido[2, 3-b]pyrazin-8-yl)oxy]phenyl]urea derivatives as raf inhibitors for the treatment of cancer
WO2017080979A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Astrazeneca Ab Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer
WO2017087528A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US20180072723A1 (en) 2016-05-18 2018-03-15 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2018143315A1 (ja) 2017-02-02 2018-08-09 アステラス製薬株式会社 キナゾリン化合物
WO2019099524A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2019107987A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASE
WO2019110751A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Astrazeneca Ab Tetracyclic compounds as inhibitors of g12c mutant ras protein, for use as anti-cancer agents
WO2019122129A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
WO2019189780A1 (ja) * 2018-03-30 2019-10-03 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2020233592A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Inventisbio Shanghai Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
WO2020238776A1 (zh) 2019-05-24 2020-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021005165A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Allinky Biopharma Tetrahydroisoquinoline compounds
WO2021063335A1 (zh) 2019-09-30 2021-04-08 南京药石科技股份有限公司 Erk1/2蛋白激酶抑制剂及其用途
CN112694475A (zh) 2019-10-23 2021-04-23 苏州泽璟生物制药股份有限公司 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
WO2021107160A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN112920183A (zh) 2019-12-06 2021-06-08 南京圣和药业股份有限公司 作为kras-g12c抑制剂的化合物及其应用
WO2021109737A1 (zh) 2019-12-02 2021-06-10 上海璎黎药业有限公司 一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用
WO2021113595A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Beta Pharma, Inc. Phosphorus derivatives as kras inhibitors
WO2021110141A1 (zh) 2019-12-06 2021-06-10 南京明德新药研发有限公司 Pan-RAF激酶抑制剂的联芳基化合物
WO2021110168A1 (zh) 2019-12-06 2021-06-10 南京明德新药研发有限公司 作为erk抑制剂的螺环类化合物及其应用
WO2021116055A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag New methylquinazolinone derivatives
WO2021118877A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Eli Lilly And Company Kras g12c inhibitors
WO2021121367A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras mutant protein inhibitors
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
WO2021129820A1 (zh) 2019-12-27 2021-07-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 含螺环的喹唑啉化合物
WO2021129824A1 (zh) 2019-12-27 2021-07-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
JP2021122072A (ja) 2017-12-19 2021-08-26 株式会社Fuji 実装装置及び検出方法
WO2021182573A1 (ja) * 2020-03-12 2021-09-16 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2021203768A1 (zh) 2020-04-08 2021-10-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021216770A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Accutar Biotechnology Inc. Substituted tetrahydroquinazoline compounds as kras inhibitors
CN113563323A (zh) 2020-04-29 2021-10-29 上海凌达生物医药有限公司 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途
WO2021218912A1 (zh) 2020-04-30 2021-11-04 南京明德新药研发有限公司 含苯基并内磺酰胺的化合物
WO2021219090A1 (zh) 2020-04-29 2021-11-04 北京泰德制药股份有限公司 喹喔啉二酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂
WO2021219072A1 (zh) 2020-04-30 2021-11-04 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
WO2021218939A1 (zh) 2020-04-28 2021-11-04 贝达药业股份有限公司 稠环化合物及其在医药上的应用
WO2021228028A1 (zh) 2020-05-09 2021-11-18 正大天晴药业集团股份有限公司 含磷的sos1抑制剂
WO2021239058A1 (zh) 2020-05-27 2021-12-02 劲方医药科技(上海)有限公司 稠合三环类化合物、其药物组合物及用途
WO2021244603A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Shanghai Antengene Corporation Limited Inhibitors of kras g12c protein and uses thereof
WO2021252339A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Accutar Biotechnology, Inc. Substituted purine-2,6-dione compounds as kras inhibitors
WO2022002102A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 InventisBio Co., Ltd. Quinazoline compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022017519A1 (zh) 2020-07-24 2022-01-27 南京明德新药研发有限公司 喹唑啉类化合物
WO2022017339A1 (zh) 2020-07-20 2022-01-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022028506A1 (zh) 2020-08-06 2022-02-10 北京泰德制药股份有限公司 Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2022042630A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof

Patent Citations (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0239400A2 (en) 1986-03-27 1987-09-30 Medical Research Council Recombinant antibodies and methods for their production
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
EP1003721B1 (en) 1997-08-06 2006-11-02 Glaxo Group Limited Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors, particularly of raf kinases
WO1999051743A1 (fr) 1998-04-03 1999-10-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humanise contre le facteur tissulaire humain (tf) et procede de production d'anticorps humanises
US6602684B1 (en) 1998-04-20 2003-08-05 Glycart Biotechnology Ag Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
EP1914244A2 (en) 1999-04-09 2008-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of modulating the activity of functional immune molecules
US7579170B2 (en) 2000-04-12 2009-08-25 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Method for preparing monoclonal antibodies capable of activating effector cells expressing FCγRIII
WO2004063351A2 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Macrogenics, Inc. IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
WO2005063351A1 (de) 2003-12-19 2005-07-14 Bayer Technology Services Gmbh Strangverdampfervorrichtung
WO2010016526A1 (ja) 2008-08-05 2010-02-11 東レ株式会社 癌の治療及び予防用医薬組成物
WO2011005481A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
US8642292B2 (en) 2009-09-22 2014-02-04 Probiogen Ag Process for producing molecules containing specialized glycan structures
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011096533A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011096535A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2011096517A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011096528A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011096519A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011096534A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2011103196A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
WO2011120135A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
WO2013018889A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018883A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018886A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 膵臓癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018894A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018892A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013018891A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
JP2015502958A (ja) * 2011-12-09 2015-01-29 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
WO2013125654A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013125630A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013125640A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013125636A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013147169A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 東レ株式会社 肝臓癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2013147176A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 東レ株式会社 胆嚢癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2014012479A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds for targeted immunotherapy
WO2015020212A1 (ja) 2013-08-09 2015-02-12 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2015054572A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
WO2015075483A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 Cancer Research Technology Limited 1 -(5-tert-butyl-2-aryl-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-[(3-oxo-4h-pyrido[2, 3-b]pyrazin-8-yl)oxy]phenyl]urea derivatives as raf inhibitors for the treatment of cancer
WO2017080979A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Astrazeneca Ab Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer
WO2017087528A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US20180072723A1 (en) 2016-05-18 2018-03-15 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2018143315A1 (ja) 2017-02-02 2018-08-09 アステラス製薬株式会社 キナゾリン化合物
WO2019099524A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2019107987A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASE
WO2019110751A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Astrazeneca Ab Tetracyclic compounds as inhibitors of g12c mutant ras protein, for use as anti-cancer agents
JP2021122072A (ja) 2017-12-19 2021-08-26 株式会社Fuji 実装装置及び検出方法
WO2019122129A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
WO2019189780A1 (ja) * 2018-03-30 2019-10-03 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2020233592A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Inventisbio Shanghai Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
WO2020238776A1 (zh) 2019-05-24 2020-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021005165A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Allinky Biopharma Tetrahydroisoquinoline compounds
WO2021063335A1 (zh) 2019-09-30 2021-04-08 南京药石科技股份有限公司 Erk1/2蛋白激酶抑制剂及其用途
CN112694475A (zh) 2019-10-23 2021-04-23 苏州泽璟生物制药股份有限公司 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021107160A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021109737A1 (zh) 2019-12-02 2021-06-10 上海璎黎药业有限公司 一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用
CN112920183A (zh) 2019-12-06 2021-06-08 南京圣和药业股份有限公司 作为kras-g12c抑制剂的化合物及其应用
WO2021113595A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Beta Pharma, Inc. Phosphorus derivatives as kras inhibitors
WO2021110141A1 (zh) 2019-12-06 2021-06-10 南京明德新药研发有限公司 Pan-RAF激酶抑制剂的联芳基化合物
WO2021110168A1 (zh) 2019-12-06 2021-06-10 南京明德新药研发有限公司 作为erk抑制剂的螺环类化合物及其应用
WO2021116055A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag New methylquinazolinone derivatives
WO2021118877A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Eli Lilly And Company Kras g12c inhibitors
WO2021121367A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras mutant protein inhibitors
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
WO2021129820A1 (zh) 2019-12-27 2021-07-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 含螺环的喹唑啉化合物
WO2021129824A1 (zh) 2019-12-27 2021-07-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
WO2021182573A1 (ja) * 2020-03-12 2021-09-16 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2021203768A1 (zh) 2020-04-08 2021-10-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021216770A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Accutar Biotechnology Inc. Substituted tetrahydroquinazoline compounds as kras inhibitors
WO2021218939A1 (zh) 2020-04-28 2021-11-04 贝达药业股份有限公司 稠环化合物及其在医药上的应用
CN113563323A (zh) 2020-04-29 2021-10-29 上海凌达生物医药有限公司 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途
WO2021219090A1 (zh) 2020-04-29 2021-11-04 北京泰德制药股份有限公司 喹喔啉二酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂
WO2021219072A1 (zh) 2020-04-30 2021-11-04 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
WO2021218912A1 (zh) 2020-04-30 2021-11-04 南京明德新药研发有限公司 含苯基并内磺酰胺的化合物
WO2021228028A1 (zh) 2020-05-09 2021-11-18 正大天晴药业集团股份有限公司 含磷的sos1抑制剂
WO2021239058A1 (zh) 2020-05-27 2021-12-02 劲方医药科技(上海)有限公司 稠合三环类化合物、其药物组合物及用途
WO2021244603A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Shanghai Antengene Corporation Limited Inhibitors of kras g12c protein and uses thereof
WO2021252339A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Accutar Biotechnology, Inc. Substituted purine-2,6-dione compounds as kras inhibitors
WO2022002102A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 InventisBio Co., Ltd. Quinazoline compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022017339A1 (zh) 2020-07-20 2022-01-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022017519A1 (zh) 2020-07-24 2022-01-27 南京明德新药研发有限公司 喹唑啉类化合物
WO2022028506A1 (zh) 2020-08-06 2022-02-10 北京泰德制药股份有限公司 Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2022042630A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALTSCHUL ET AL., NUCLEIC ACIDS RES., vol. 25, 1997, pages 3389 - 3402
BIOCHIM BIOPHYS ACTA., vol. 1773, no. 8, 2007, pages 1263 - 84
BIOL CELL., vol. 93, no. 1-2, 2001, pages 53 - 62
INT. J. MOL. SCI., vol. 21, no. 3, 2020, pages 1102
J. HEMATOL. ONCOL., vol. 17, no. 13, 2020, pages 113
KARLINALTSCHUL, PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 90, 1993, pages 5873 - 5877
KOHLER, G.MILSTEIN, C, METHODS ENZYMOL., vol. 73, 1981, pages 3 - 46
LIU FEN, JIANG CHEN CHEN, YAN XU GUANG, TSENG HSIN-YI, WANG CHUN YAN, ZHANG YUAN YUAN, YARI HAMED, LA TING, FARRELLY MARGARET, GUO: "BRAF/MEK inhibitors promote CD47 expression that is reversible by ERK inhibition in melanoma", ONCOTARGET, vol. 8, no. 41, 19 September 2017 (2017-09-19), pages 69477 - 69492, XP093028696, DOI: 10.18632/oncotarget.17704 *
NAT MED., vol. 19, no. 11, 2013, pages 1401 - 9
NOBUYA ISHII: "MEK/RAF, big names in cancer molecular targeting Research and development of MAPK pathway inhibitors", FOLIA PHARMACOL. JPN, vol. 141, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 15 - 21, XP093028692 *
SATO K. ET AL., CANCER RESEARCH, vol. 53, 1993, pages 851 - 856

Also Published As

Publication number Publication date
KR20240041917A (ko) 2024-04-01
CA3227706A1 (en) 2023-02-02
CN117677398A (zh) 2024-03-08
AU2022320304A1 (en) 2024-02-29
JPWO2023008462A1 (ja) 2023-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7342701B2 (ja) 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
CN110996952A (zh) 用于治疗癌症的方法
JP2020517652A5 (ja)
KR20190141666A (ko) 항-axl 항체-약물 접합체로의 병용 요법
US20230129035A1 (en) Medicament for treatment and/or prevention of cancer
WO2023008462A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2021182570A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
US20230165957A1 (en) Medicament for treatment and/or prevention of cancer
CA3175129A1 (en) Medicament for treatment and/or prevention of cancer
WO2024048541A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
US20230159635A1 (en) Medicament for treatment and/or prevention of cancer
WO2024043258A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2022270523A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2024048542A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2024043252A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2024043257A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2022270524A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2023008461A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2023008459A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
CN111712243A (zh) 治疗癌症的方法和组合疗法
WO2023138574A1 (zh) 螺环芳基磷氧化物与抗vegf抗体的药物组合
KR20240042415A (ko) 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022554212

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22849523

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2024/000965

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3227706

Country of ref document: CA

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112024001476

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: AU2022320304

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2024104650

Country of ref document: RU

Ref document number: 2022849523

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022320304

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20220727

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022849523

Country of ref document: EP

Effective date: 20240227