MX2012009894A - Inhibidores dimericos de iap. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula M-L-M' (en donde M y M' son cada uno independientemente una fracción monomérica de la fórmula (I): (Ver Formula). y L es un enlazador). Se ha encontrado que los compuestos diméricos son efectivos para promover la apoptosis en las células que se dividen rápidamente.

Description

INHIBIDORES DIMÉRICOS DE IAP CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos diméricos que actúan como inhibidores del Inhibidor de las Proteínas de Apoptosis (lAPs), así como a composiciones farmacéuticas de los mismos, a los métodos para su uso, y a los métodos para su elaboración.

ANTECEDENTES La muerte celular programada tiene una función crítica en la regulación del número de células y en la eliminación de las células estresadas o dañadas a partir de los tejidos normales. En realidad, la red de los mecanismos de señalización apoptótica inherentes en la mayoría de los tipos de células, proporciona una barrera importante para el desarrollo y progreso del cáncer humano. Debido a que las terapias de radiación y quimioterapias más comúnmente empleadas se apoyan en la activación de las sendas apoptóticas para aniquilar a las células de cáncer, las células tumorales que son capaces de evadir a la muerte celular programada con frecuencia llegan a ser resistentes al tratamiento.

Las redes de señalización de apoptosis se clasifican como extrínsecas cuando son mediadas por las interacciones del receptor de muerte-ligando, o como intrínsecas cuando son mediadas por el estrés celular y la permeabilización mitocondrial. Ambas sendas por último convergen sobre las caspasas individuales, las proteasas aspárticas de cisteína. Una vez activadas, las caspasas disocian un número de sustratos relacionados con la muerte celular, efectuando la destrucción de la célula.

Las células tumorales ha ideado un número de estrategias para circunvenir la apoptosis. Un mecanismo molecular recientemente reportado involucra la sobre-expresión de los miembros de la familia IAP (Inhibidor de la Proteína de Apoptosis). Los inhibidores de las proteínas de apoptosis (lAPs) sabotean la apoptosis interactuando directamente con, y neutralizando, las caspasas. Los inhibidores de las proteínas de apoptosis (lAPs) prototípicos, XIAP y clAP tienen tres dominios funcionales referidos como los dominios BIR 1, 2 y 3. El dominio BIR3 interactúa directamente con la caspasa 9, e inhibe su capacidad para enlazarse y disociar su sustrato natural, la procaspasa 3.

Una proteína mitocondrial pro-apoptótica, Smac (también conocida como DIABLO), puede neutralizar la XIAP y/o la clAP mediante el enlace con una buchaca de enlace peptídico (sitio de enlace Smac) sobre la superficie de BIR3, precluyendo de esta manera la interacción con la caspasa 9. También se ha reportado que el enlace de los péptidos derivados a partir de Smac desencadenan la poli-ubiquitinación auto-catalítica y la subsiguiente degradación de clAP1 mediada por el proteasoma. La presente invención se refiere a moléculas terapéuticas que se enlazan a la buchaca de enlace de Smac, promoviendo de esta manera la apoptosis en las células que se dividen rápidamente. Estas moléculas terapéuticas son útiles para el tratamiento de las enfermedades proliferativas, i ncl uyendo el cáncer.

BR EVE DESC RI PCIÓ N D E LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula M-L-M' , los cuales se ha encontrado que son efectivos para promover la apoptosis en las células que se dividen rápidamente. De una manera conveniente, los compuestos de la presente invención son selectivamente más tóxicos para las células anormales, por ejemplo, las células que proliferan más rápidamente que las células normales, en particular en las cél ulas tumorales o de cáncer humanas. De conformidad con lo anterior, los compuestos de la presente i nvención son útiles en el tratamiento de las enfermedades y condiciones caracterizadas por la proliferación cel ular.

En cada una de las modalidades que se encuentran a continuación , M y M' son de preferencia ambos iguales.

En una modalidad de la presente invención , se proporciona un compuesto de la fórm ula M- L-M' , en donde M y M' son cada uno i ndependientemente una fracción monomérica de la fórmula ( I ) : (l) en donde: R 1 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno R2 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), -CH2-cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), bencilo, HO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-, o CH3NHC(0)-; R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, o hidrógeno; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que R2 está unido, se toma junto con R3 para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo adicionales, cada uno independientemente seleccionado a partir de N, O y S; Q es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -OH, -C(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -0-C(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2, -NH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -NH-C(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHSO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHSO-(fenilo), -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-SO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-SO(fenilo), -NHS02alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02(fenilo), -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-S02alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-S02(fenilo); o es 0, 1 , ó 2; A es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo de nitrógeno (N) del anillo; D es un enlace, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-. -S02-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -N-(alqu¡lo (de 1 a 4 átomos de carbono)-OH)-, -N-(cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono))-, -NHC(O)-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))C(0)-, -C(O) NH-, -C(0)-N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-C02alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenileno (de 2 a 6 átomos de carbono), -CH(OH)-, -C(0)-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -S-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -S(0)-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -S02-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHSO-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), o -CH(R)-, en donde R es NH2, -NH-(alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenilo), -NH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -0(alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenilo) u -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde este (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenilo) o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con halógeno; A1 es H, CF3) fenilo, naftilo, un cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) parcialmente o completamente saturado, un heterociclo de 5 a 12 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a parti r de O, S o N , en donde el fenilo, naftilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno i ndependientemente seleccionado a parti r de halógeno , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(0)N HC H3, -C(O) N(CH3)2, CN , o N02, y en donde el heterociclo y el cicloalquilo se fusionan opcionalmente con un fenilo o heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O , S o N , y en donde el heterociclo, el cicloalquilo, el heterociclo fusionado y el cicloalquilo fusionado están opcionalmente sustituidos con oxo, halógeno, alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alq ui lo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); W es u n enlace , alqui leno (de 1 a 1 0 átomos de carbono), alquenileno (de 1 a 1 0 átomos de carbono) , (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))m-(Y)n-B, (alquenileno (de 1 a 4 átomos de carbono))m-(Y)n-B , en donde m y n son cada uno independientemente 0 ó 1 , Y es fenileno, naftileno, un cicloalquileno de 3 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, heterocicleno de 5 a 6 miembros completamente o parcialmente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos , cada uno independientemente seleccionado a partir de O , S o N , o un heteroarileno de 5 a 1 0 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno i ndependientemente seleccionado a parti r de O, S, o N , y B es un enlace, -O-, alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono) , o -(CH2)-(fenileno) , en donde la f racción de alquileno (de 1 a 1 0 átomos de carbono) , alquenileno (de 1 a 1 0 átomos de carbono) , alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), o alq uenileno (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno o nitrógeno intercalado dentro de la cadena de alquileno, y está opcional mente sustituido con oxo, -C F3, feni lo, naftilo, un heteroarilo de 5 a 1 0 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a parti r de O, S , o N , un cicloalqui lo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, un heterociclo de 5 a 6 miembros completamente o parcialmente satu rado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a parti r de O, S o N , y/o uno o más halógenos , en donde el heterocicleno parcialmente o completamente satu rado está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado a partir de oxo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o halógeno , en donde el heteroarilo o el heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a parti r de halógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , y en donde el fenileno, el fenilo, el naftilo, el naftileno, el cicloalquileno, o el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a parti r de halógeno, -C F3, alqui lo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o cuando W es (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))m-(Y)n-B o (alquenileno (de 1 a 4 átomos de carbono))m-(Y)n-B y L es NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5- o -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, B se toma opcionalmente junto con R5, junto con el nitrógeno con el que R5 está unido, para formar un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 1 H-pirrolilo, piperidinilo, 1 H-indolilo, indolinilo, 1H-dihidro-imidazolilo, 1 H-imidazolilo, piperazinilo, hexahidro-pirimidinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-b]-pirazinilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, en donde este anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -OH, u oxo; L es un grupo enlazador seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(0)-NR5-X1-NR5-C(0)-, -S(0)2-NR5-X1-NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, y -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), bencilo, o ciclohexilo; y X1 es: (i) un enlace, (ii) alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenileno (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinileno (de 2 a 10 átomos de carbono), (alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono))-(0- alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))p-, o alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono)-NH-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), en donde p es 0, 1 ó 2, (Mi) fenileno, naftileno, fluorenileno, 9H-fluoren-9-onileno, 9, 10-dihidro-antracenileno, antracen-9, 10-dionileno, un cicloalquileno (de 3 a 8 átomos de carbono) parcialmente o completamente saturado, un heterocicleno de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S, o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el fenileno se fusiona opcionalmente con un cicloalquilo (de 5 a 6 átomos de carbono), (iv) (fenileno)-G-(fenileno), en donde G es un enlace, O, S, -NH-, -N = N-, -S=S-, -S02-, alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenileno (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinileno (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquileno (de 3 a 6 átomos de carbono), un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, y en donde el fenileno se fusiona opcionalmente con un fenilo, (v) (alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))r-Z1-(alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))s, o (alquenileno (de 1 a 6 átomos de carbono))r-Z1-(alquenileno (de 1 a 6 átomos de carbono))s, en donde r y s son cada uno independientemente 0, 1 , ó 2; y Z1 es -O-, -N = N-, cicloalquileno (de 3 a 6 átomos de carbono), fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el heteroarileno y el heterocicleno se fusionan opcionalmente con un fenilo, fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o (vi) alquileno (de 1 a 20 átomos de carbono) o -NH-(alquileno (de 1 a 20 átomos de carbono))-NH-, en donde el alquileno contiene de 1 a 6 átomos de oxígeno intercalados dentro de la cadena de alquileno, y opcionalmente de 1 a 2 grupos fenileno intercalados dentro de la cadena de alquileno; o X1 se toma opcionalmente junto con ambos grupos R5, junto con los nitrógenos con los que ambos grupos R5 están unidos, para formar un 2,6-diazaespiro-[3.3]-heptano; X2 es: (i) un enlace u -O-, -NH-, o -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, (¡i) alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), -(O-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))p-, -(alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono)-0)q-, -0-(alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono)-0)q-, alquenileno (de 2 a 10 átomos de carbono), (alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono))-(0-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))p-, -0-(alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono))-0-, alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono)-NH-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), o alquinileno (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde p y q son cada uno independientemente 1, 2, ó 3, (iii) fenileno, naftileno, fluorenileno, 9H-fluoren-9-onileno, 9,10-dihidro-antracenileno, antracen-9, 10-dionileno, un cicloalquileno (de 3 a 8 átomos de carbono) parcialmente o completamente saturado, un heterocicleno de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S, o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el fenileno se fusiona opcionalmente con un cicloalquilo (de 5 a 6 átomos de carbono), (iv) (fenileno)-G-(fenileno), u -0-(fenileno)-G-(fenileno)-O-, en donde G es un enlace, O, S, -NH-, -N = N-, -S = S-, -S02-, alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenileno (de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquileno (de 3 a 6 átomos de carbono), un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, y en donde el fenileno se fusiona opcionalmente con un fenilo, (v) (alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))r-Z1-(alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))s, (alquenileno (de 1 a 6 átomos de carbono))r-Z1-(alquenileno (de 1 a 6 átomos de carbono))s, u -(O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono))u-Z2-(alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-0)v-, en donde r, s, u, y v son cada uno Independientemente 0, 1, ó 2; y Z1 y Z2 son -O-, -N = N-, cicloalquileno (de 3 a 6 átomos de carbono), fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el heteroarileno y el heterocicleno se fusionan opcionalmente con un fenilo, fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o (vi) alquileno (de 1 a 20 átomos de carbono) o -NH-(alquileno (de 1 a 20 átomos de carbono))-NH-, en donde el alquileno contiene de 1 a 6 átomos de oxígeno intercalados dentro de la cadena de alquileno, y opcionalmente de 1 a 2 grupos fenileno intercalados dentro de la cadena de alquileno; en donde las fracciones del grupo (ii) de X1 y X2 están cada una independientemente sustituidas con uno o más átomos de flúor, o de 1 a 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, oxo, amino, fenilo, naftilo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, N o S, en donde el fenilo, el cicloalquilo, y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o trifluoro-metilo, en donde las fracciones del grupo (iii) y (iv) de X1 y X2 están opcionalmente sustituidas con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, amino, -OH, bencilo, o un cicloalquilo fusionado de 5 a 6 miembros, en donde el alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), el alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y el cicloalquilo fusionado están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde las fracciones del grupo (v) de X1 y X2 están opcionalmente sustituidas con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De preferencia, M y M' son iguales; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, L es -C(0)-NR5-X1-NR5-C(0)-, o -S(0)2-NR5- X1-NR5-S(0)2-, en donde R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, L es -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, o -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cada una de las modalidades, R1 es de preferencia hidrógeno, R2 y R3 son de preferencia ambos metilo, y D es de preferencia un enlace, -C(O)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-OH)-, o -N-(ciclopropil)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cada una de las modalidades, W es de preferencia alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), cicloalquileno de 5 a 6 miembros, o (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula M-L-M', en donde M y M' son cada uno independientemente una fracción monomérica de la fórmula (II): (II) en donde: R es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R2 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que está unido, se toma junto con R3 para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo adicionales, cada uno independientemente seleccionado a partir de N, O y S; A es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo de nitrógeno (N) del anillo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -SCH3, -OCH3, o halógeno; D es un enlace, -C(O)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-OH)-, o -N-(ciclopropil)-; W es alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), cicloalquileno de 5 a 6 miembros, o (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenileno; d es 0, 1 , 2, ó 3; R4 es halógeno, -CF3, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y L es un grupo enlazador seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(0)-NR5-X1-NR5-C(0)-, -S(0)2-NR5-X1-NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, y -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y X1 y X2 son alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), -(O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono))p-, -(alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)0)q-, alquenileno (de 2 a 10 átomos de carbono), fenileno, naftileno, o bis-(fenileno), en donde p y q son cada uno independientemente 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad particular, A es piridinilo o pirimidilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cada una de las modalidades, R1 es de preferencia hidrógeno, y R2 y R3 son de preferencia ambos metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cada una de las modalidades, D es de preferencia -C(O)-, -CH2-, -O-, -NH-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, o -N- (ciclopropil)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cada una de las modalidades, y ' son de preferencia la misma fracción monomérica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En todavía otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula M-L-M', en donde M y M' son ¡guales, y cada uno son una fracción monomérica de la fórmula (III): (III) en donde: R1 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R2 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno, o R o R2, junto con el nitrógeno con el que R o R2 está unido, se toma junto con R3 para formar un aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; R4 es flúor; W es alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), o alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono)-fenileno; y L es un grupo enlazador seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(0)-NR5-X1-NR5-C(0)-, -S(0)2-NR5-X1-NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, y -NR5-S(0)2-X -S(0)2-NR5-, en donde R5 es hidrógeno, y X1 y X2 son alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), fenileno, naftileno, o bis-(fenileno); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, R1 es hidrógeno; R2 es metilo; y R3 es de preferencia metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, R1 es hidrógeno; y R2, tomado junto con R3, forma un azetidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En todavía otra modalidad, W es n-butileno o -CH2-(fenileno)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, W es n-butileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En todavía otra modalidad, W es un -CH2-(fenileno)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, L es -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, en donde X2 es n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, n-heptileno, n-octileno, 1 ,3-fenileno, 1 ,4-fenileno, ó 4,4'-bifenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, L es -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde X2 es 1 ,3-fenileno, 4,4'-bif enilo, 2,7-naftileno, o 2,6-naftileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos representativos incluyen: Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5- (4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -M}-5-((S)-2-metil-am¡no-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido heptanodioico; (S)-N-((S)-1-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-6-(3-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-5-((S)-2-(metil-amino)-propanamido)-6-oxo-hexil)-sulfamoil)-fenil-sulfonamido)-1 -oxo-hexan-2-¡l)-2-(metil-amino)-propanamida; N ,?'-bis-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-tereftalamida; (S)-N-((S)-1-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-6-(4'-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-5-((S)-2-(metil-amino)-propanamido)-6-oxo-hexil)-sulfamoil)-bifenil-4-il-sulfonamido)-1 -oxo-hexan-2-il)-2-(metil-amino)-propanamida; ?,?'-bis-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-isoftalamida; bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido nonanodioico; bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido decanodioico; (S)-N-((S)-1 -((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-6-(7-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-5-((S)-2-(metil-amino)-propanamido)-6-oxo-hexil)-sulfamoil)-naftalen-2-sulfonamido)-1 -oxo-hexan-2-il)-2-(metil-amino)-propanamida; (S)-N-((S)- -((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-6-(6-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1 - il)-5-((S)-2-(metil-amino)- propanamido)-6-oxo-hexil)-sulfamoil)-naftalen-2-sulfonamido)-1 -oxo-hexan-2-il)-2-(metil-amino)-propanamida; bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido bif enil-4,4'-dicarboxilico; bis-[((S)-5-[((S)-azetidin-2-carbonil)-amino]-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-pir¡din-3-il]-p¡rrolidin-1 - il}-6-oxo-hex¡l)-amida] del ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzo¡l)-pirldin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido heptanodioico; bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido decanodioico; bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido hexanodioico; N,N'-bis-{4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-isoftalamida; bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido nonanodioico; y bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido pentanodioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Los compuestos representativos preferidos incluyen: Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido heptanodioico; N ,N'-bis-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-M]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-tereftalamida; N,N'-bis-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-isoftalamida; bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido nonanodioico; bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido decanodioico; bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; bis-[((S)-5-[((S)-azetldln-2-carbonil)-amino]-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-6-oxo-hexil)-amida] del ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido heptanodioico; bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido decanodioico; y bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido nonanodioico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos representativos más preferidos incluyen: Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido bifenil- 4,4'-d¡carboxíl¡co; bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin- 1 - ¡l}-5-((S)-2-met¡l-am¡no-prop¡onil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido decanodioico; bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido decanodioico; bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzo¡l)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido nonanodioico; bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido heptanodioico; y bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido nonanodioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende cualquiera de los compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además cuando menos un agente farmacéutico adicional (descrito en la presente más adelante). En particular, el cuando menos un agente farmacéutico adicional es paclitaxel, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de topoisomerasa, un anticuerpo de Trail, un Trail recombinante, o un agonista de los receptores de Trail. De una manera más particular, el cuando menos un agente farmacéutico adicional es paclitaxel.

En todavía otro aspecto de la presente invención , se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad , trastorno, o condición asociada con la sobre-expresión de un i nhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP) en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente , o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En todavía otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad , trastorno, o condición mediada por los i nhibidores de las proteínas de apoptosis ( lAPs) , el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente , o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En todavía otro aspecto , se proporciona el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para inducir o potenciar la apoptosis en u na cél ula tumoral o de cáncer.

Cualquiera de los compuestos descritos anteriormente se puede util izar como un medicamento.

También se describe el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad , trastorno o condición mediada por los inhibidores de las proteínas de apoptosis (lAPs) .

En otro aspecto, se proporciona el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para el tratamiento de una enfermedad , trastorno o condición asociada con la sobre-expresión de los i nhibidores de las prote ínas de apoptosis ( lAPs) .

En todavía otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición mediada por los inhibidores de las prote ínas de apoptosis ( lAPs) , el cual comprende el (los) paso(s) de administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento: (i) cualquiera de los compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos ; y (ii) cuando menos un agente farmacéutico adicional .

En particular, el agente farmacéutico adicional es paclitaxel , un inhibidor de PI3K, un inhibidor de topoisomerasa, u n anticuerpo de Trail , un Trail recombinante, o un agonista de los receptores de Trail . De una manera más particular, el agente farmacéutico adicional es paclitaxel .

El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente farmacéutico adicional, se pueden admi nistrar de una manera si multánea o en secuencia.

En todavía otro aspecto , se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad , trastorno, o condición mediada por un i nhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP) , el cual comprende el paso de admi nistrar a u n paciente que necesite dicho tratamiento, una composición farmacéutica, la cual comprende cualquiera de los compuestos descritos anteriormente , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos , y un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La composición del método puede comprender además cuando menos un agente farmacéutico adicional . En particular, el agente farmacéutico adicional es paclitaxel , un inhibidor de PI 3K, un inhibidor de topoisomerasa, un anticuerpo de Trail , un Trail recombinante , o u n agonista de los receptores de Trail. De una manera más particular, el agente farmacéutico adicional es paclitaxel .

En todavía otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad , trastorno, o condición mediada por los inhibidores de las proteínas de apoptosis ( lAPs) , el cual comprende el (los) paso(s) de administrar a un paciente q ue necesite dicho tratamiento: (i) una primera composición que comprende cualquiera de los compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un veh ículo farmacéutico; y (ii) una segunda composición que comprende cuando menos un agente farmacéutico adicional (descrito en la presente a continuación) , y un veh ículo farmacéutico. En particular, el agente farmacéutico adicional es paclitaxel , un inhibidor de P I3K, un inhibidor de topoisomerasa , un anticuerpo de Trail , un Trail recombi nante, o un agonista de los receptores de Trail . De una manera más particular, el agente farmacéutico adicional es paclitaxel. La primera composición y la segunda composición se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia.

Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo de la fórmula general: CnH2n+i- El grupo alcano puede ser recto o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)" se refiere a un grupo alifático monovalente recto o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, 1 -metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, neopentilo, 3,3-dimetil-propilo, hexilo, 2-metil-pentilo, y similares). De una manera similar, la porción de alquilo (es decir, la fracción de alquilo) de un alcoxilo, tiene la misma definición que anteriormente. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el radical de alcano o la fracción de alquilo puede estar insustituida o sustituida con uno o más sustituyentes (en términos generales, uno a tres sustituyentes, excepto en el caso de los sustituyentes de halógeno, tales como los percloro- o perfluoro-alquilos). "Alquilo sustituido por halógeno" se refiere a un grupo alquilo que tiene cuando menos una sustitución de halógeno.

El término "alquenilo" se refiere a una fracción de alquilo que contiene cuando menos una insaturación en el grupo alquilo. El grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Por ejemplo, vinilo, prop-1 -enilo, prop-2-enilo, alenilo, 2-metil-prop-2-enilo, 3-metil-but-2-enilo, butadienilo, y similares.

El término "alquinilo" se refiere a una fracción de alquilo que contiene cuando menos un triple enlace. El grupo alquinilo puede ser recto o ramificado. Por ejemplo, CH3-C=C-, H-C=C-CH2-, CH3-C=C-CH2-, H-C=C-CH(CH3)-, H-C=C-CH2CH2-, H-C=C-CH(CH3)CH2-, H-C=C-CH2-C=C-CH2-, y similares.

El término "alquileno" o "alquilenilo" se refiere a una fracción de alquilo en donde la fracción contiene dos sitios de enlace. El grupo alquileno puede ser recto (por ejemplo, -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, o ramificado (por ejemplo, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH (CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, etc.). Las fracciones de alquileno adecuadas son iguales a aquéllas descritas anteriormente para alquilo, excepto que con dos sitios de enlace en lugar de solamente uno.

El término "alquenlleno" o "alquenilenilo" se refiere a una fracción de alquenilo que contiene dos sitios de enlace. Por ejemplo, -CH2-CH = CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, y similares. Las fracciones de alquenileno adecuadas son iguales a aquéllas descritas anteriormente para alquenilo, excepto que con dos sitios de enlace en lugar de solamente uno.

El término "alquinileno" o "alquinilenilo" se refiere a una fracción de alquinilo que contiene dos sitios de enlace. Por ejemplo, -CH2-CEC-CH2-. Las fracciones de alquinileno adecuadas son iguales a aquéllas descritas anteriormente para alquinilo, excepto que con dos sitios de enlace en lugar de solamente uno.

El término "arilo" se refiere a las fracciones aromáticas que tienen un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o un sistema de anillos fusionados (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un anillo carbocíclico aromático de 6 a 14 miembros. Un sistema de anillos aromáticos fusionados también puede incluir un fenilo fusionado con un cicloalquilo parcialmente o completamente saturado. Por ejemplo, 2,3-dihidro-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, 1 ,2-dihidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-naftalenilo, 9,10-dihidro-antracenilo, fluorenilo, y similares.

El término "arileno" se refiere a una fracción aromática carbocíclica que tiene dos sitios de enlace. Los arilenos adecuados incluyen los grupos descritos anteriormente para una fracción de arilo, excepto que con dos sitios de enlace en lugar de uno. Por ejemplo, 1 ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno, 1 ,4-fenileno, 1 ,3-naftileno, 1,4-naftileno, 1 ,5-naftileno, 1 ,6-naftileno, 1 ,7-naftileno, 2,3-naftileno, 2.4- naftileno, 2,5-naftileno, 2,6-naftileno, 2,7-naftileno, 3,4-naftileno, 3.5- naftileno, 3,6-naftileno, 3,7-naftileno, etc. Los dos sitios de enlace sobre el sistema de arileno fusionado pueden estar sobre el mismo anillo o sobre diferentes anillos.

El término "cicloalquilo parcialmente o completamente saturado" se refiere a un anillo carbocíclico que está completamente hidrogenado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, etc.) o parcialmente hidrogenado (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopenta-1 ,3-dienilo, ciclohexenilo, ciclohexa-1 ,3-dienilo, ciclohexa-1,4-dienilo, etc.). El anillo carbocíclico puede ser un solo anillo (como se describe anteriormente), un anillo bicíclico (por ejemplo, octahidro-pentalenilo, biciclo-[1.1.1 ]-pentanilo, biciclo-[2.1.1 ]-hexanilo, biciclo-[2.1.1 ]-hex-2-enilo, biciclo-[2.2.1 ]-hept-2-enilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptanilo, biciclo-[2.2.2]-octanilo, biciclo-[2.2.2]-oct-2-enilo, biciclo-[2.2.2]-octa-2,5-dienilo, etc.) o un anillo espiral (por ejemplo, espiro-[2.2]-pentanilo, etc.), y similares.

El término "cicloalquileno parcialmente o completamente saturado" se refiere a un anillo carbocíclico que no tiene insaturación en el anillo (completamente hidrogenado) o que tiene cuando menos una insaturación (parcialmente hidrogenado) sin ser aromático, y que contiene dos sitios de enlace. Los sistemas de anillos adecuados incluyen aquéllos descritos anteriormente para un cicloalquilo parcialmente o completamente saturado, excepto que tiene dos sitios de enlace en lugar de uno. Por ejemplo, 1 ,2-ciclopropilo, 1,2-cicloprop-1 -enilo, 1 ,2-ciclobutilo, 1 ,3-ciclobutilo, 1 ,2-ciclobut-1 -enilo, 3,4-c¡clobut-1-enilo, 3,5-ciclopent-1-enilo, 1 ,4-ciclopenta-1 ,3-dienilo, 1 ,5-ciclopenta-1 ,3-dienilo, 1 ,2-ciclopenta-1 ,3-dienilo, 1 ,3-ciclopenta-1,3 -dienilo, etc. El anillo carbocíclico puede ser un solo anillo, un anillo bicíclico, o un anillo espiral, en donde los dos sitios de enlace sobre el anillo bicíclico y el anillo espiral pueden estar sobre el mismo anillo o sobre diferentes anillos. Véase, por ejemplo, la siguiente ilustración.

El mismo anillo Diferentes anillos El término "heterociclo parcialmente o completamente saturado" se refiere a un anillo no aromático que está ya sea parcialmente o bien completamente hidrogenado, y que puede existir como un solo anillo, un anillo bicíclico (incluyendo anillos fusionados), o un anillo espiral. A menos que se especifique de otra manera, el anillo heterocíclico es en general un anillo de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (de preferencia 1 ó 2 heteroátomos) independientemente seleccionados a partir de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o completamente saturados incluyen grupos tales como epoxilo, aziridlnilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, dihidro-furanilo, dihidro-piridinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, 1 H-dihidro-imidazolilo, hexahidro-pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidro-tienilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-tienilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, octahidro-pirrolo-[3,2-b]-pirrolilo, y similares. Un anillo heterocíclico parcialmente saturado también incluye grupos en donde el anillo heterocíclico se fusiona con un anillo de arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzo-furanilo, ¡ndolinilo (o 2,3-dihidro-indolilo), 2,3-dihidro-benzo-tiofenilo, 2,3-dihidro-benzotiazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-b]-pirazin¡lo, y similares). Los ejemplos de los anillos en espiral incluyen 2,6-diazaespiro-[3.3]-heptanilo, 3-azaespiro-[5.5]-undecanilo, 3,9-diaza-espiro-[5.5]-undecanilo, y similares.

El término "heterocicleno parcialmente o completamente saturado" se refiere a un anillo heterocíclico parcialmente o completamente saturado (como se describe anteriormente), excepto que tiene dos sitios de enlace en lugar de uno. El anillo de heterocicleno puede ser un solo anillo, un anillo bicíclico, o un anillo espiral, en donde los dos sitios de enlace sobre el anillo bicíclico y el anillo espiral pueden estar sobre el mismo anillo o sobre diferentes anillos. Véase, por ejemplo, la siguiente ilustración.

El mismo anillo Diferentes anillos El término "heteroarilo" se refiere a las fracciones aromáticas que contienen cuando menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzo-furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo-tiofenilo, benzoxazolilo, 1 H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazolilo, y similares). La fracción heteroaromática puede consistir en un solo anillo o en un sistema de anillos fusionados. Un solo anillo de heteroarilo típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo de heteroarilo fusionado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno. El sistema de anillo de heteroarilo fusionado puede consistir en dos anillos de heteroarilo fusionados entre sí, o un heteroarilo fusionado con un arilo (por ejemplo, fenilo).

El término "heteroarileno" se refiere a un heteroarilo que tiene dos sitios de enlace en lugar de uno. Los grupos heteroarileno adecuados incluyen aquéllos descritos anteriormente para heteroarilo, que tienen dos sitios de enlace en lugar de uno.

A menos que se especifique de otra manera, el término "compuestos de la presente invención" se refiere a los compuestos de las fórmulas (I), (II), y (III), y a las sales de los mismos, así como a todos los estereoisómeros (incluyendo los diaestereoisomeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros, y a los compuestos isotópicamente marcados (incluyendo las sustituciones con deuterio), así como las fracciones inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles en el tratamiento de las enfermedades, condiciones y/o trastornos mediados o causados por la inhibición de apoptosis.

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquéllos bien conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida están generalmente disponibles en las fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemicals ( ilwaukee, Wis.), o se preparan fácilmente empleando los métodos bien conocidos por los expertos en este campo (por ejemplo, se preparan mediante los métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 Ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles por medio de la base de datos en línea Beilstein)).

Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados más adelante proporcionan las rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como los intermediarios clave. Para una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos. Los expertos en este campo apreciarán que se pueden emplear otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se ilustran los materiales de partida y reactivos específicos en los esquemas, y se discuten más adelante, se pueden sustituir fácilmente por otros materiales de partida y reactivos, para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. En adición, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos más adelante, se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación empleando la química convencional bien conocida por los expertos en este campo.

En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, los grupos amino o carboxilo primarios o secundarios) de los intermediarios. La necesidad de esta protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoro-acetilo, terbutoxi-carbonilo (BOC), benciloxi-carbonilo (CBz), y 9-fluorenil-metilenoxi-carbonilo (Fmoc). Los grupos protectores de carboxilo adecuados (C(O)O-Pg) incluyen los alquil-ésteres (por ejemplo, metil-éster, etil-éster, o terbutil-éster), bencil-ésteres, silil-ésteres, y similares. La necesidad de esta protección es fácilmente determinada por un experto en la materia. Para una descripción general de los grupos protectores y de su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1 991 .

El Esquema 1 (a conti nuación) describe una ruta potencial para produci r los compuestos de la fórmula M-L-M' mediante la reacción del material de partida (SM- 1 ) con una f racción de ami noácido que contenga un sitio de acoplamiento (SM-2) , que también puede incl ui r un grupo protector en C", para formar el intermediario de amida ( la) . Después de la remoción del grupo protector de amino, el intermediario (la) se puede hacer reaccionar entonces con el material de partida (SM-3) para formar el intermediario de diamida ( 1 b), el cual es equivalente al monómero M o M' que tiene un sitio de acoplamiento (C") . El i ntermediario ( Ib) se puede hacer reaccionar entonces con un enlazador (SM-4) para formar un compuesto de la presente invención (M-L-M') , en donde C y C son grupos reactivos complementarios con el sitio de acoplamiento (C") , de tal manera q ue se forma u n enlace entre la unidad monomérica y el enlazador. Si C" contiene un grupo protector, entonces el grupo protector se remueve antes de hacer reaccionar con SM-4. Por ejemplo, un g rupo ami no (C") sobre las unidades monoméricas se hace reaccionar con un cloruro de ácido (C y C) para formar dos enlaces de amida para formar el grupo enlazador -N H-C(0)-X-C(0)-N H-. Los grupos A, D, A1 , Q, n , W, Lg , X, y L son como se definen anteriormente. Aquéllos con experiencia en la materia apreciarán que se pueden necesitar grupos protectores adicionales, dependiendo de las funcionalidades remotas utilizadas en los diferentes materiales de partida e i ntermediarios (por ejemplo , cuando R2 es hidrógeno) . Cada una de las reacciones mostradas en el siguiente Esquema 1 se puede llevar a cabo bajo condiciones conocidas por aquéllos con experiencia en la materia. Para una descri pción más detal lada de las condiciones , véase la sección de ejemplos más adelante.

Esq u ema 1 En donde los monómeros M y M' son iguales , el compuesto de la fórmula M-L-M' se puede obtener mediante el Esquema general 1 mostrado anteriormente. Cuando los monómeros M y M' son dife rentes , el material de partida (SM- 1 ) contiene grupos A, D, A1 , Q o n que son diferentes y/o el material de partida (SM-2) contiene grupos W o C" que son diferentes para la síntesis de cualquiera de M ? ?'. En otras palabras, dos intermediarios monoméricos diferentes (1b) se hacen reaccionar con el compuesto enlazador (SM-4). Las diferentes combinaciones de unidades monoméricas se pueden controlar utilizando los grupos protectores en los diferentes sitios de acoplamiento para dirigir las combinaciones deseadas.

Se pueden utilizar diferentes compuestos S -2 en la preparación de los compuestos de la presente invención para proporcionar diferentes fracciones W, tales como compuestos de alfa-aminoácidos sustituidos por amino (NHR), compuestos de alfa-aminoácidos sustituidos por amino (NH2), y alfa-aminoácidos sustituidos por carboxilo. Los sitios de enlace sobre W (C") pueden o no incluir un grupo protector, el cual se puede remover antes del acoplamiento con el compuesto enlazador.

Los compuestos de alfa-aminoácidos sustituidos por amino (NHR) adecuados (los cual se pueden modificar para incluir un grupo protector) incluyen ácido 2,2-diamino-acético, ácido (S)-2-amino-2-(piperidin-4-il) -acético, ácido 3-(2-amino-2-carboxi-etil)-pirrolidin-1 -carboxílico, ácido (S)-2-amino-3-(amino-oxi)-propanoico, ácido 2-amino-2-(piperidin-2-il)-acético, ácido (S)-2-amino-4-((R)-2,2-dimetil-oxazolidin-5-il)-butanoico, ácido (S)-2-amino-3-((S)-aziridin-2-il)-p ropa no ico, ácido (S)-2-amino-3-((S)-pirrolidin-3-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-2-(azetidin-3-il)-acético, ácido (S)-2-amino-6-(metil-amino)-hexanoico, ácido 2-amino-3-(indolin-7-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-4-(amino-oxi)-butanoico, ácido (S)-metil-2-amino-3-(1 H-imidazol-5-il)- propanoico, ácido (2S)-2-amino-3-(indolin-3-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-2-(1 H-pirrol-3-il)-acético, ácido 2-amino-3-(piperidin-3-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(4-(amino-oxi-metil)-fenil)-propanoico, ácido 2-amino-2-(pirrolidin-2-il)-acético, ácido 2-amino-3-(piperidin-2-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-((S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-propanoico, ácido 2-amino-2-(pirrolidin-3-il)-acético, ácido 2-amino-3-(piperidin-4-il)-propanoico, ácido 2-amino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-b]-pirazin-7-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-((S)-azetidin-2-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(piperazin-1 -il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-6-(ciclohexil-amino)-hexanoico, ácido (S)-2-amino-3-(azetid¡n-3-¡l)-propanoico, ácido 2-amino-3-(1 -amino-pirrolidin-2-il)-propanoico, ácido (S)-3-(4-(1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-amino-propanoico, ácido (S)-2-amino-5-(amino-oxi)-pentanoico, ácido (S)-2-amino-3-(2-(amino-oxi)-acetamido)-propanoico, ácido (R)-2-amino-6-(bencil-amino)-hexanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-5-il)-propanoico, ácido (E)-2-amino-4-(piperidin-4-il)-but-3-enoico, ácido (S)-2-amino-3-(4-(isopropil-amino-metil)-fenil)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-((S)-2, 3-di h id ro- 1 H-pirrol-2-i I) -propanoico, ácido (S)-2-am¡no-4-(piperidin-4-il)-butanoico, ácido 2-amino-3-(4-(piperazin-1 -il)-fenil)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-((S)-pirrolidin-2-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-4-(piperazin-1 -il)-butanoico, ácido 2-amino-3-(2-(piperazin-1 -il)-fenil)-propanoico, ácido (S)-2-amino-2-((S)-pi pe rid i ?-3-il) -acético, (S)-2-amino-6-(isopropil-amino)-hexanoico, ácido 2-amino-3-(4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-pirrolidin-2-il)-propanoico, y ácido (S)-2- am¡no-4-(2-(amino-oxi)-acetamido)-butanoico.

Los compuestos de alfa-aminoácidos sustituidos por amino (NH2) adecuados (los cuales se pueden modificar para incluir un grupo protector) incluyen ácido (R)-2,3-diamino-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(2-amino-1 H-imidazol-4-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-4-(2-amino-pirimidin-4-il)-butanoico, ácido (2R,3R)-2,3-diamino-butanoico, ácido (2S,3R)-2-amino-3-(2-amino-acetoxi)-butanoico, ácido (2R,5R)-2,5-diamino-6,6,6-trifluoro-hexanoico, ácido (S)-2,4-diamino-butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(2-amino-fenil)-propanoico, ácido 2-amino-3-(4-(amino-metil)-ciclohexil)-propanoico, ácido (S)-2,5-diamino-pentanoico, ácido (R)-2-amino-3-(3-amino-fenil)-propanoico, ácido (S)-2-amino-4-(2-amino-fenil)-4-oxo-butanoico, ácido (R)-2-amino-4-(amino-oxi)-butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(4-amino-fenil)-propanoico, ácido 2-amino-3-(2-amino-5-cloro-fenil)-propanoico, ácido (E)-2,6-diamino-hex-4-enoico, ácido 2-amino-3-(2-amino-piridin-3-il) -propanoico, ácido 2-amino-3-(2-amino-1 H-indol-3-il)-propanoico, ácido (R)-2,6-diamino-hexanoico, ácido 2-amino-3-(4-amino-piridin-3-il) -propanoico, ácido 2-amino-3-(5-amino-1 H-indol-3-il)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(2-amino-etoxi)-propanoico, ácido 2-amino-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-propanoico, ácido (S,E)-2-amino-4-(2-amino-etoxi)-but-3-enoico, ácido (S)-2,6-diamino-5,5-difluoro-hexanoico, ácido (2S)-2-amino-5-(2-amino-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-1 - il)-pentanoico, ácido (S)-2,7-diamino-heptanoico, ácido 2-amino-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-propanoico, ácido 2-amino-3-(3-amino-naftalen-2-il)-propanoico, ácido 2,6-diamino-5-fluoro-hexanoico, ácido (S)-2-amino-3-(2-(amino-metil)-fenil)-propanoico, ácido 2-amino-3-(4-amino-2,6-dicloro-fenil)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(2-amino-etoxi)-propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(4-(amino-metil)-fenil)-propanoico, ácido 2-amino-4-(2-amino-fenil)-3-bromo-4-oxo-butanoico, ácido (S)-2-amino-2-(4-amino-fenil)-acético, ácido (S)-2-amino-3-(3-(amino-metil)-fenil)-propanoico, ácido 2-amino-3-(2-amino-5-yodo-piridin-3-il)-propanoico, y ácido 2-amino-3-(4-amino-5-metil-piridin-3-il)-propanoico.

Los alfa-aminoácidos sustituidos por carboxilo adecuados (los cuales se pueden modificar para incluir un grupo protector) incluyen ácido (S)-2-amino-succínico, ácido (R)-2-amino-octanodioico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-(piridin-3-il-metil)-pentanodioico, ácido (2R,3R)-2-amíno-3-metil-succínico, ácido (1 S,3S)-3-((S)-amino-(carboxi)-metil)-2,2-difluoro-ciclopropan-carboxílico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-(piridin-4-il-metil)-pentanodioico, ácido (S)-2-amino-pentanodioico, ácido (S)-4-(amino-(carboxi)-metil)-benzoico, ácido (2S,4R)-2-amino-4-(tiofen-2-il-metil)-pentanodioico, ácido (2R)-2-amino-3-fluoro-succínico, ácido 2-(amino-(carboxi)-metil)-benzoico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-bencil-pentanodioico, ácido (1 S,2S)-2-((S)-amino-(carbox¡)-metil)-ciclopropan-carboxílico, ácido (2R,4R)-2-amino-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-metil)-pentanodioico, ácido (2S,3S)-2-amino-3-metil-pentanodioico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-butil-pentanodioico, ácido (S)-3-(2-amino-2-carboxi-etil)-1 H-indol-4-carbo ílico, ácido (S)-2-amino-hexanodioico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-isobutil-pentanodioico, ácido (S)-2-(2-amino-2-carboxi-etil)-2H-indazol-6-carboxílico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-met¡l-pentanodio¡co, ácido (R)-4-(amino-(carboxi)-metil)-3-met¡l -benzoico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-(4-metil-bencil)-pentanodioico, ácido (2S)-2-amino-4-fluoro-pentanodioico, ácido (S)-4-(2-amino-2-carboxi-etil)-benzoico, ácido (2R,3R)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-pentanodioico, ácido (S)-4-amino-2,2-dimetil-pentanodioico, ácido (S)-3-(2-amino-2-carboxi-etil)-benzoico, ácido (S)-4-(4-amino-4-carboxi-butanoiloxi)-benzoico, ácido (S)-2-amino-heptanodioico, ácido 5-(amino-(carboxi)-metil)-4-metil-tiofen-2-carboxílico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-(4-metoxi-bencil)-pentanodioico, ácido 2-amino-heptanodioico, ácido (R)-2-amino-6-(2-carboxi-etil-amino)-hexanoico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-(naftalen-2-¡l-met¡l) -pentanodioico, ácido 4-amino-2,2-difluoro-pentanodioico, ácido (S)-2-amino-4-(3-carboxi-propanoiloxi)-butanoico, ácido (2 S, 4S ) -2 -am i no-4- (4- (t rif I uo ro- metí I ) -be ncil) -pentanodioico, ácido (S)-2-amino-pentanodioico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-(furan-2-il-metil)-pentanodioico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-(4-bromo-benc¡l)-pentanodioico, ácido (R)-3-(amino-(carboxi)-metil)biciclo-[1.1.1]-pentan-1 -carboxílico, ácido 3-(amino-(carboxi)-metil)-1 ,2,2-trimetil-ciclopentan-carboxílico, ácido (S)-2-((3-(2-amino-2-carboxi-etil)-2,6-dioxo-2,3-dihidro-pirimidin-1 (6H)-il)-metil)-benzoico, ácido (2S,4S)-2-amino-4-bencil-pentanodioico, ácido (2S,3R)-2-((S)-amino-(carboxi)-metil)-3-fenil-ciclopropan-carboxílico, y ácido (S)-2-((3-(2-amino-2-carboxi-etil)-5-yodo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-pirimidin-1 (6H)-il)-metil)-benzoico.

Se puede utilizar una variedad de diferentes compuestos enlazadores, C-X-C (SM-4), en la preparación de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a, compuestos de cloruro de ácido dicarboxilico, compuestos de cloruro de disulfonilo, y diaminas.

Los compuestos de cloruro de ácido dicarboxilico adecuados incluyen dicloruro de oxalilo, dicloruro de piridin-2,4-d¡carbonilo, cloruro de (2E,2'E)-3,3'-(1 ,4-fenileno)-bis-2-propenoílo, dicloruro de malonilo, dicloruro de pirazin-2,3-dicarbonilo, dicloruro de dodecan-dioílo, dicloruro de fumaroílo, dicloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-3,4-dicarbonilo, dicarbonocloridato de ciclohexan-1 ,4-di-il-bis-(metileno), dicloruro de succinilo, dicloruro de tiofen-2,5-dicarbonilo, dicarbonocloridato de (3R,6R)-hexahidro-furo-[3,2-b]-furan-3,6-di-ilo, bis-(cloro-carbonil)-metil-amina, dicloruro de (E)-oct-4-en-dioílo, dicarbonocloridato de 2,2'-(etan-1 ,2-di-il-bis-(oxi))-bis-(etan-2,1 -di-ilo), dicloruro de 2,2-dimetil-malonilo, dicloruro de ciclohexan-1 ,4-dicarbonilo, dicloruro de 2,2,3,3,4,4-hexafluoro-pentan-dioílo, dicloruro de glutaroílo, dicloruro de octan-dioílo, dicloruro de bifenil-2,2'-dicarbon¡lo, cloruro de 2,2'-oxidiacetilo, dicarbonocloridato de butan-1 ,4-di-ilo, dicloruro de bifenil-4,4'-dicarbonilo, dicloruro de ciclobutan-1 ,2-dicarbonilo, dicloruro de 2-bromo-tereftaloílo, dicloruro de adipoílo, dicloruro de (1 R,2S,3S,4S)-biciclo-[2.2. ]-hept-5-en-2,3-dicarbonilo, dicloruro de 4-bromo-isoftaloílo, dicarbonocloridato de etan-1 ,2-di-ilo, dicloruro de (1 R,3S,4S)-biciclo-[2.2.1 ]-hept-5-en-2,3-dicarbonilo, dicloruro de 1 -bencil-1 H-pirazol-3,5-dicarbonilo, dicloruro de 1 H-pirazol-3,5-dicarbonilo, dicloruro de 4-met¡l-tiazol-2,5-dicarbonilo, cloruro de 4,4'-ox¡dibenzoílo, dicloruro de 1 H-pirazol-4,5-dicarbonilo, dicloruro de nonan-dioílo, dicloruro de 2,3-difenil-fumaroílo, dicloruro de 1 H-1 ,2,3-triazol-4,5-dicarbonilo, dicloruro de 2,2,3,3-tetrafluoro-succinilo, cloruro de (E)-4,4'-(diazen-1 ,2-di-il)-dibenzoílo, dicloruro de 2,2-dietil-malonilo, dicarbono-cloridato de 2, 2'-oxi-bis-(etan-2, 1 -di-ilo), dicloruro de 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoro-hexan-dioílo, dicloruro de 3-metil-hexan-dioílo, dicloruro de 4-metoxi-isoftaloílo, dicloruro de 2,3,5,6-tetracloro-tereftaloílo, dicloruro de 2,2-dimetil-pentan-dioílo, cloruro de (E)-2,2'-(diazen-1 ,2-di-il)-dibutanoílo, cloruro de (E)-2,2'-(diazen-1 ,2-di-il)-dibenzoílo, dicloruro de heptandioílo, dicloruro de decan-dioílo, dicarbonocloridato de 4,4'-(propan-2,2-di-il)-bis-(4,1 -fenileno), dicloruro de isoftaloílo, dicloruro de 1 H-indol-3,5-dicarbonilo, dicloruro de 4,5-dibromo-ftaloílo, dicloruro de tereftaloílo, dicarbonocloridato de hexan-1 ,6-di-ilo, dicloruro de 1 , '-binaftil-2,2'-dicarbonilo, dicloruro de ftaloílo, dicloruro de 2-bencil-succinilo, dicarbonocloridato de 4,4'-(ciclohexan-1 ,4-di-il)-bis-(4,1 -fenileno), dicloruro de piridin-3,5-dicarbonilo, dicloruro de naftalen-2,3-dicarbonilo, dicloruro de 5-amino-2,4,6-tri-yodo-isoftaloílo, dicloruro de piridin-2,6-dicarbonilo, dicloruro de naftalen-2,6-dicarbonilo, dicloruro de piridin-3,4-dicarbonilo, y dicloruro de 5-amino-isoftaloílo.

De una manera alternativa, los compuestos de ácido dicarboxílico se pueden convertir hasta sus equivalentes de cloruro de ácido mediante el tratamiento con el reactivo apropiado (por ejemplo, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, o pentacloruro de fósforo). Los compuestos de ácido dicarboxílico también se pueden modificar haciendo que el grupo hidroxilo de las fracciones de ácido carboxílico sea un grupo saliente, el cual subsiguientemente se pueda desplazar para crear un enlace con las unidades monoméricas. Los compuestos de ácido dicarboxílico adecuados incluyen ácido 2,2'-(etan-1 ,2-di-il-bis-(oxi))-diacético, 2,2'-(2,2'-ox¡-bis-(etan-2,1 -di-il)-bis-(oxi))-diacético, ácido 4,7,9,12-tetraoxa-pentadecano-1 ,15-dioico, ácido 2,2'-(2,2'-(2,2'-oxi-bis-(etan-2,1 -di-il)-bis-(oxi))-bis-(2, 1 -fenileno))-bis-(oxi)-diacético, y ácido 2,2'-(2,2'-(2,2'-(etan-1 ,2-di-il-bis-(oxi))-bis-(etan-2, 1 -d¡-il))-bis-(oxi)-bis-(2, 1 -fe ni leño)) -bis- (oxi)-d ¡acético.

Los enlazadores de cloruro de disulfonilo adecuados incluyen dicloruro de metan-disulfonilo, dicloruro de 2,3-dihidro-1 H-inden-4,6-disulfonilo, dicloruro de bifenil-4,4'-disulfonilo, cloruro de pirosulfurilo, dicloruro de 5-cloro-tiofen-2,4-disulfonilo, dicloruro de 9H-fluoren-2,7-disulfonilo, disulfocloridato de metileno, dicloruro de 2,4,6-trimetil-bencen-1 ,3-disulfonilo, cloruro de 4,4'-metilen-dibencen-1 -sulfonilo, dicloruro de butan-1 ,4-disulfonilo, dicloruro de 4-am¡no-6-cloro-bencen-1 ,3-disulfonilo, cloruro de 4,4'-oxidibencen-1 -sulfonilo, dicloruro de bencen-1 ,2-disulfonilo, dicloruro de naftalen-2,7-disulfonilo, dicloruro de 9-oxo-9H-fluoren-2,7-disulfonilo, dicloruro de bencen-1 ,3-disulfonilo, dicloruro de naftalen-2,6-disulfonilo, dicloruro de 9, 10-dioxo-9, 1 O-dihidro-antracen-2,7-disulfonilo, dicloruro de piperazin-1 ,4-disulfonilo, dicloruro de 4-cloro-6-hidroxi-bencen-1 ,3-disulfonilo, dicloruro de 9, 10-dioxo-9, 10- dihidro-antracen-2,6-d¡sulfon¡lo, dicloruro de 4-metil-bencen-1 ,3-disulfonilo, dicloruro de 5-cloro-4-hidroxi-bencen-1 ,3-disulfonilo, 2,2'-oxi-bis-(cloruro de 1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etan-sulfonilo), dicloruro de 2, 4-dimetil-bencen-1 ,3-disulfonilo, dicloruro de 2,4,5,6-tetrametil-bencen-1 ,3-disulfonilo, cloruro de 3, 3'-sulfonil-dibencen-1 -sulfonilo, cloruro de 4,4'-(2-(bromo-metil)-oxazol-4,5-di-il)-dibencen-1 -sulfonilo, dicloruro de 4, 6-dimetoxi-bencen-1 ,3-disulfonilo, cloruro de 4, 4'-disulfan-di-il-dibencen-1 -sulfonilo, dicloruro de 4,5-dicloro-bencen-1 ,3-disulfonilo, y cloruro de 4,4'-(2-metil-oxazol-4,5-di-il)-dibencen-1 -sulfonilo.

Los compuestos de diamino que están comercialmente disponibles o que se preparan fácilmente a partir de las preparaciones de la literatura incluyen 2,6-diazaespiro-[3.3]-heptano; 2,2-dimetil-propan-1,3-diamina; 4,7,10,13,16-pentaoxanonadecan-1 ,19-diamina; 3,3'-oxidipropan-1 -amina; 2,2'-(etan-1 ,2-di-il-bis-(oxi))-dietanamina; 3,3'-(2,2'-oxi-bis-(etan-2,1 -di-il)-bis-(oxi))-dipropan-1 -amina; 2,2'-(2,2'-oxi-bis-(etan-2, 1 -di-il)-bis-(oxi))-dietanamina; 3,3'-(etan-1,2-di-il-bis-(oxi))-dipropan-1-amina; propan-1 ,3-diamina; butan-1 ,4-diamina; 4-[2-(4-amino-fenil)-etinil]-anilina; 1 ,4-bis-(3-amino-fenil)-butadi-ino; 1 ,4-diamino-2-butino; hex-3-in-2,5-diamina; hexa-2,4-di-in-1 ,6-diamina (véase, por ejemplo, Jeon, J. H.; Sayre, L. M., Biochem. Biophys. fíes. Commun. 2003, 304(4), 788-794); N N4-dietil-but-2-in- 1 ,4-diamina; (?)-?/1 ,/V -dietil-but-2-en-1 ,4-diamina; cis-octahidro-pirrolo-[3,4-c]-piridina; 1 , 1 '-etilen-dipiperazina; 1 ,5-dietil-3,7-diaza-biciclo-[3.3.1]-nonan-9-ona; 1 -etil-5-metil-3,7-diaza-biciclo- [3.3.1 ]-nonan-9-ol; 1 -et¡l-5-metil-3,7-d¡aza-bic¡clo-[3.3.1 ]-nonan-9-ona; 4, 10-diaza-12-corona-4-éter; 1 ,5,9-triaza-ciclododecano; 1,5-dimetil-3,7-diaza-biciclo-[3.3.1]-nonan-9-ol; 4,4-bipiperidina; 1 ,5-dimetil-3,7-diaza-biciclo-[3.3.1 ]-nonan-9-ona; 1 ,5-dimetil-3,7-diaza-biciclo-[3.3.1 ]-nonano; 2,8-diazaespiro-[5,5]-undecano; decahidro-2,7-naftiridina; 1 ,4,7-triaza-ciclononano; 6,6-dimetil-1 ,4-diazepano; (S)-2,7-diazaespiro-[4.4]-nonano; c/'s-octahidro-pirrolo-[3,4-c]-piridina; 1 ,5-diazaciclo-octano; 6-metil-[1 ,4]-diazepano; 3,7-d i azab ¡ciclo- [3.3.0] -octano; homo-piperazina; 2,6-diazaespiro-[3.3]-heptano; piperazina; (3aS,7aR)-octahidro-pirrolo-[2,3-c]p; (3aR,7aS)-octahidro-pirrolo-[2,3-c]p; 1 -(furan-2-M)-N-(piperidin-4-il-metil)-metanamina; 2,2,2-tr¡fluoro-N-(pirrolid¡n-3-il-metil)-etanamina; N-((morfolin-2-il)-metil)-etanamina; metil-morfolin-2-il-metil-amina; metil-piperidin-4-il-metil-amina; etil-pirrolidin-3-il-metil -amina; metil-pirrolidin-3-il-metil-amina; N-metil-3-azetidin-metanamina; y (2,3-dihidro-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-metanamina. Aquéllos con experiencia en la materia sabrán cómo hacer modificaciones a las preparaciones de la literatura o a los compuestos comerciales con el fin de elaborar derivados adicionales.

Los compuestos diméricos se pueden aislar y se pueden utilizar como el compuesto por sí mismo o como su sal. Como se utilizan en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables . En muchos casos , los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en vi rtud de la presencia de grupos amino y/o carboxi lo, o de grupos similares a los mismos.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos , por ejemplo, las sales de acetato, aspartato , benzoato, besilato, bromuro/ bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canfor-sulfonato, cloru ro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etan-disulfonato , fumarato , gluceptato , gluconato , glucuronato , hipurato , yodhidrato/yodu ro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicoti nato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, pol igalactu ronato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato , tosilato y trifluoro-acetato.

Los ácidos i norgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen , por ejemplo, ácido clorh ídrico , ácido bromh ídrico , ácido sulfú rico, ácido n ítrico, ácido fosfórico, y si mi lares.

Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incl uyen , por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxál ico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico , ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido toluen-sulfónico, ácido sulfosalicílico , y similares . Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases i norgánicas y orgánicas.

Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incl uyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a parti r de las columnas I a XI I de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a parti r de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen , por ejemplo, ami nas pri marias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se presentan natu ral mente , aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropil-ami na, benzati na, colinato, dietanolami na, dieti l-amina, l isi na , meglumina, piperazi na, y trometami na.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a parti r de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante los métodos qu ímicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de Na, Ca, Mg , o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es recomendable el uso de un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tenga una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 1 C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l, respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo aquéllos en donde haya isótopos radioactivos presentes, tales como 3H, 13C, y 14C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 14C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H ó 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, puede ser particularmente recomendable un 18F o un compuesto marcado para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los pro-fármacos de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.

Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento en la vida media in vivo, requerimientos de dosificación reducida, inhibición de cyp reducida (competitiva o dependiente del tiempo), o una mejora en el índice terapéutico. Por ejemplo, la sustitución con deuterio puede modular los efectos secundarios indeseables del compuesto no deuterado, tal como la inhibición de cyp competitiva, la inactivación de cyp dependiente del tiempo, etc. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula ( I) . La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de en riqueci miento isotópico", como se utiliza en la presente , significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene u n factor de enriqueci miento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3500 (52.5 por ciento de i ncorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado) , cuando menos 4000 (60 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 4500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 5000 (75 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 5500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 6000 (90 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 6333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 6466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 6600 (99 por ciento de incorporación de deuterio) , o cuando menos 6633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio) .

Los compuestos isotópicamente marcados de la fórm ula (I ) se pueden preparar en términos generales mediante las técnicas convencionales conocidas por los expe rtos en este campo, o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y en las preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Será reconocido por los expertos en la materia que los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y, como tales, pueden existir en diferentes formas isoméricas. Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero que difieren en el arreglo y la configuración de los átomos. También, como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero", se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye los enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto.

"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo uno del otro, que no se pueden sobreponer. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado.

"Diaestereoisómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca, se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos o ejes, y, por consiguiente, pueden dar lugar a los enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S).

A menos que se especifique de otra manera, los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los posibles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras, y mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un dicicloalquilo sustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.

Los compuestos de la invención q ue contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados . Estos co-cristales se pueden preparar a parti r de los compuestos de la presente invención mediante procedi mientos de formación de co-cristales conocidos . Estos procedi mientos incluyen molienda, calentamiento, co-subli mación , co-fusión , o contacto en solución de los compuestos de la presente invención con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización , y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados i ncluyen aquéllos descritos en la Publicación I nternacional N úmero WO 2004/0781 63. Por consiguiente , la i nvención proporciona además co-cristales , los cuales comprenden un compuesto de la presente i nvención .

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención i nducen o potencian la apoptosis y, por consiguiente , son útiles en el tratamiento de cáncer. En consecuencia, un compuesto de la presente invención se puede utilizar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades, condiciones o los trastornos asociados con la sobre-expresión de un inhibidor de las prote ínas de apoptosis ( IAP) en un sujeto (o mam ífero, de preferencia u8n ser humano) , para la inducción de la apoptosis en una cél ula tumoral o de cáncer, para la inhibición del enlace de un inhibidor de las prote ínas de apoptosis (I AP) con una prote ína de caspasa, o para la sensibilización de un tumor o de una célula de cáncer a una señal apoptótica. En el proceso, un compuesto de la presente invención también puede inducir la degradación de los inhibidores de las proteínas de apoptosis (lAPs) individuales o múltiples en las células (específicamente clAP1, clAP2 y/o XIAP), y puede inducir la expresión de TNFa en algunas células.

Los compuestos de la presente invención se utilizan típicamente como una composición farmacéutica (por ejemplo, un compuesto de la presente invención, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable). Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye, en términos generales, los solventes, medios de dispersión, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, sales, conservadores, estabilizantes de fármacos, agentes reguladores del pH (por ejemplo, ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, y similares), y similares y combinaciones de los mismos, reconocidos como seguros (GRAS), como sería conocido por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas. Para los propósitos de esta invención, los solvatos e hidratos se consideran como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y u n solvente (es deci r, solvato) o agua (es deci r, hidrato) .

Las formulaciones se pueden preparar empleando procedimientos convencionales de disol ución y mezcla . Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es deci r, el compuesto de la presente i nvención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con u n derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejo conocido)) se disuelve en un solvente adecuado, en la presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente . El compuesto de la presente invención típicamente se formula en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco, y para dar al paciente un producto elegante y fáci l mente manejable.

La composición (o formulación) farmacéutica para su aplicación , se puede empacar en una variedad de formas dependiendo del método empleado para admi nistrar el fármaco. En términos generales, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y de vidrio) , bolsitas, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros metál icos, y si milares . El recipiente también puede incl ui r u n ensamblaje a prueba de forzaduras para impedi r el acceso indiscreto al contenido del paquete . En adición , el recipiente tiene depositado sobre el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente . La etiqueta también puede inclui r las advertencias apropiadas .

La composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención se formula en general para utilizarse como una administración parenteral . Las composiciones farmacéuticas (por ejemplo, la formulación i ntravenosa (iv)) se pueden someter a las ope raciones farmacéuticas convencionales, tales como esteri lización , y/o pueden contener los di l uyentes inertes o agentes reguladores convencionales , as í como adyuvantes , tales como conservadores , estabilizantes , agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH bien conocidos por aquéllos con experiencia en la materia.

En ciertas i nstancias , puede ser conveniente admi nistrar el compuesto de la presente invención en combinación con cuando menos un agente farmacéutico (o terapéutico) adicional (por ejemplo, un agente contra el cáncer o una terapia adj unta típicamente utilizada en quimioterapia) . El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente con , o antes o después de , uno o más agentes terapéuticos diferentes. De una manera alternativa, el compuesto de la presente i nvención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración , o j unto en la misma composición farmacéutica que los otros agentes .

Los agentes contra el cáncer adicionales adecuados i ncl uyen : (i) Agentes anti neoplásicos de taxano, tales como Cabazitaxel ( 1 -hid rox¡-73, 1 03-di metoxi-9-oxo-53,20-epoxitax- 1 1 -en-2a,4,13a-triil-4-acetato-2-benzoato-13-[(2R,3S)-3-{[(terbutoxi)-carbonil]-amino}-2-hidroxi-3-fenil-propanoato), larotaxel (benzoato de (2a^,4a,5B,7a,10R,13a)-4,10-bis-(acetiloxi)- 3-({(2fl,3S)-3-[(terbutoxi-carbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propanoil}-oxi)-1 -hidroxi-9-0X0-5, 20-epoxi-7, 19-ciclotax-11-en-2-ilo), y paclitaxel; (ii) inhibidores y anticuerpos de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tales como Bevacizumab (vendido bajo la marca comercial registrada Avastin® por Genentech/Roche), axitinib, (N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-il-etenil]-1 H-indazol-6-il]-sulfan¡l]-benzamida, también conocida como AG013736, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 01/002369), Alaninato de Brivanib ((S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrolo-[2, 1 -f][1 ,2,4]-triazin-6-iloxi)-propan-2-il)2-amino-propanoato, también conocido como BMS-582664), motesanib (N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1 H-indol-6-il)-2-[(4-piridinil-metil)-amino]-3-piridin-carboxamida, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 02/066470), pasireotida (también conocida como SOM230, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 02/010192), y sorafenib (vendido bajo el nombre comercial Nexavar®); (iii) Inhibidores de cinasa de tirosina, tales como clorhidrato de Eriotinib (vendido bajo la marca comercial registrada Tarceva® por Genentech/Roche), Linifanib (N-[4-(3-amino-1 H-indazol-4-il)-fenil]-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea, también conocida como ABT 869, disponible en Genentech), malato de sunitinib (vendido bajo el nombre comercial Sutent® por Pfizer), bosutinib (4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)-amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo, también conocido como SKI-606, y descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,780,996), dasatinib (vendido bajo el nombre comercial Sprycel® por Bristol-Myers Squibb), ármala (también conocida como pazopanib, vendida bajo el nombre comercial Votrient® por GlaxoSmithKIine), e imatinib y mesilato de imatinib (vendido bajo los nombres comerciales Gilvec® y Gleevec® por Novartis); (iv) Inhibidores de cinasa Bcr/Abl, tales como clorhidrato de nilotinib (vendido bajo el nombre comercial Tasigna® por Novartis); (v) Inhibidores de la síntesis del ADN, tales como Capecitabina (vendida bajo la marca comercial registrada Xeioda® por Roche), clorhidrato de gemcitabina (vendido bajo la marca comercial registrada Gemzar® por Eli Lilly and Company), y nelarabina ((2R,3S,4R,5R)-2-(2-amino-6-metoxi-purin-9-il)-5-(hidroxi-metil)-oxolano-3,4-diol, vendido bajo los nombres comerciales Arranon® y Atriance® por GlaxoSmithKIine); (vi) Agentes antineoplásicos, tales como oxaliplatina (vendida bajo el nombre comercial Eloxatin® por Sanofi-Aventis, y descrita en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,169,846); (vii) Inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tales como Gefitnib (vendido bajo el nombre comercial Iressa®), N-[4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-[[(3"S")- tetrahidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4(dimetil-amino)-2-butenamida, vendida bajo el nombre comercial Tovok® por Boehringer Ingelheim), cetuximab (vendido bajo el nombre comercial Erbitux® por Bristol-Myers Squibb), y panitumumab (vendido bajo el nombre comercial Vectibix® por Amgen); (viii) Agonistas de los receptores pro-apoptóticos (PARAs), tales como Dulanermin (también conocido como AMG-951, disponible en Amgen/Genentech); (ix) Inhibidores de PI3K, tales como 4-[2-(1 H-indazol-4-il)-6-[[4-(met¡l-sulfonil)-piperazin-1 -il]-metil]-tieno-[3,2-d]-pirimidin-4-il]-morfolina (también conocida como GDC 0941, y descrita en las Publicaciones Internacionales del TCP Números WO 09/036082 y WO 09/055730), y 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 - il]-fenil]-propionitrilo (también conocido como BEZ 235 ó NVP-BEZ 235, y descrito en la Publicación Internacional del TCP Número WO 06/122806); (x) Inhibidores de BCL-2, tales como 4-[4-[[2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohexen-1 -il]-metil]-1 -piperazinil]-N-[[4-[[(1 Ft)-3-(4-morfolinil) - 1 - [(tiofenil)metil]-propil]-amino]-3-[( rif luoro-metil)-sulfonil]-fenil]-sulfonil]-benzamida (también conocida como ABT-263, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 09/155386); (xi) Inhibidores de topoisomerasa I, tales como Irinotecano (vendido bajo la marca comercial registrada Camptosar® por Pfizer), clorhidrato de topotecano (vendido bajo el nombre comercial Hycamtin® por GlaxoSmithKline); (xii) Inhibidores de topoisomerasa II, tales como etoposida (también conocida como VP-16 y Fosfato de Etoposida, vendidos bajo los nombres comerciales Toposar®, VePesid® y Etopophos®), y teniposida (también conocida como VM-26, vendida bajo el nombre comercial Vumon®); (xiii) Inhibidores de CTLA-4, tales como Tremelimumab (anticuerpo monoclonal de lgG2 disponible en Pfizer, anteriormente conocido como ticilimumab, CP-675,206), e ipilimumab (anticuerpo de CTLA-4, también conocido como MDX-010, CAS No. 477202-00- 9); (xiv) Inhibidores de desacetilasa de histona (HDI), tales como Voninostato (vendido bajo el nombre comercial Zolinza® por Merck), y Panobinostato (N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-i ndol-3-i I )-eti I]-amino]-metil]-fenil]-(2E)-2-Propenamida descrita en la Publicación Internacional del TCP Número 02/0022577 o en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 7,067,551); (xv) Agentes alquilantes, tales como Temozolomida (vendida bajo los nombres comerciales Temodar® y Temodal® por Schering-Plough/Merck), dactinomicina (también conocida como actinomicina-D, y vendida bajo el nombre comercial Cosmegen®), melfalano (también conocido como L-PAM, L-sarcolisina, y mostaza de fenilalanina, vendida bajo el nombre comercial Alkeran®), altretamina (también conocida como hexametil-melamina (HMM), vendida bajo el nombre comercial Hexalen®), carmustina (vendida bajo el nombre comercial BiCNU®), bendamustina (vendida bajo el nombre comercial Treanda®), busulfano (vendido bajo los nombres comerciales Busulfex® y Mileran®), carboplatina (vendida bajo el nombre comercial Paraplatin®), lomustina (también conocida como CCNU, vendida bajo el nombre comercial CeeNU®), cisplatina (también conocida como CDDP, vendida bajo los nombres comerciales Platinol® y Platinol®-AQ), clorambucil (vendido bajo el nombre comercial Leukeran®), ciclofosfamida (vendida bajo los nombres comerciales Cytoxan® y Neosar®), dacarbazina (también conocida como DTIC, DIC e imidazol-carboxamida, vendida bajo el nombre comercial DTIC-Dome®), altretamina (también conocida como hexametil-melamina (HMM), vendida bajo el nombre comercial Hexalen®), ifosfamida (vendida bajo el nombre comercial Ifex®), procarbazina (vendida bajo el nombre comercial Matulane®), mecloretamina (también conocida como mostaza de nitrógeno, clorhidrato de mustina y mecloretamina, vendido bajo el nombre comercial Mustargen®), estreptozocina (vendida bajo el nombre comercial Zanosar®), y tiotepa (también conocida como tiofosfamida, TESPA y TSPA, vendida bajo el nombre comercial Thioplex®; (xvi) Antibióticos anti-tumorales, tales como doxorrubicina (vendida bajo los nombres comerciales Adriamicina® y Rubex®), bleomicina (vendida bajo el nombre comercial Lenoxane®), daunorrubicina (también conocida como clorhidrato de daunorrubicina, daunomicina, y clorhidrato de rubidomicina, vendida bajo el nombre comercial Cerubidine®), daunorrubicina liposomal liposoma de citrato de daunorrubicina, vendido bajo el nombre comercial Daunoxome®), mitoxantrona (también conocida como DHAD, vendida bajo el nombre comercial Novantrone®), epirrubicina (vendida bajo el nombre comercial Ellence R), idarrubicina (vendida bajo los nombres comerciales Idamicina®, Idamicina PFS®), y mitomicina C (vendida bajo el nombre comercial utamicina®); (xvii) Agentes anti-mitóticos, tales como Docetaxel (vendido bajo el nombre comercial Taxotere® por Sanofi-Aventis); (xviii) Inhibidores de proteasoma, tales como Bortezomib (vendido bajo el nombre comercial Velcade®); (xix) Alcaloides de plantas, tales como Paclitaxel enlazado a proteína (vendido bajo el nombre comercial Abraxane®), vinblastina (también conocida como sulfato de vinblastina, vincaleucoblastina y VLB, vendida bajo los nombres comerciales Alkaban-AQ® y Velban®), vincristina (también conocida como sulfato de vincristina, LCR, y VCR, vendida bajo los nombres comerciales Oncovin® y Vincasar Pfs®), vinorelbina (vendida bajo el nombre comercial Navelbine®), y paclitaxel (vendido bajo los nombres comerciales Taxol y OnxalMR); (xx) Glucocorticosteroides, tales como Hidrocortisona (también conocida como cortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, y vendida bajo los nombres comerciales Ala-Cort®, Fosfato de Hidrocortisona, Solu-Cortef®, Hidrocort Acetato® y Lanacort®), dexametazona ((85,9/=?, 1 OS, 11 S, 13S, 14S, 16fí, 17H)-9-fluoro-11 , 17-dihidrox¡-17-(2- hidrox¡-acetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,9,10,11 , 12,13,14,15, 16,17-dodecahidro-3/--ciclopenta-[a]-fenantren-3-ona), prednisolona (vendida bajo los nombres comerciales Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® y Prelone®), prednisona (vendida bajo los nombres comerciales Deltasone®, Liquid Red®, eticorten® y Orasone®), y metil-prednisolona (también conocida como 6-metil-prednisolona, Acetato de Metil-prednisolona, Succinato Sódico de Metil-prednisolona, vendido bajo los nombres comerciales Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® y Solu-Medrol®); (xx¡) Agonistas de los receptores del ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL, también referido como Ligando Apo2), tales como anticuerpos de TRAIL (por ejemplo, los anticuerpos Adecatumumab, Belimumab, Cixutumumab, Conatumumab, Figitumumab, Iratumumab, Lexatumumab, Lucatumumab, Mapatumumab, Necitumumab, Ofatumumab, Olaratumab, Panitumumab, Pritumumab, Pritumumab, Robatumumab, Votumumab, Zalutumumab, y TRAIL (referido como anti-DR-5) descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 7,229,617 y en la Publicación Internacional del TCP Número WO2008/066854, incorporadas a la presente como referencia), y un Trail recombinante (por ejemplo, Dulanermina (también conocida como AMG 951 (rhApo2L/TRAIL)); y (xxii) Agentes interruptores de la vasculatura tumoral, tales como Vadimezan (ácido 5,6-dimetil-9-oxo-9H-xanten-4-acético descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,281 ,620).

Un agente contra el cáncer preferido para utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención es paclitaxel .

Otro agente contra el cáncer preferido para utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención es un inhibidor de PI3K (por ejemplo, 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidroimidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil]-propionitrilo).

Otro agente contra el cáncer preferido para utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención es un anticuerpo TRAIL (o anti-DR-5) o un Trail recombinante.

Los agentes terapéuticos adecuados para la terapia adjunta incluyen esteroides, agentes anti-inflamatorios, anti-histaminas, anti-eméticos, y otros agentes bien conocidos por aquéllos con experiencia en este campo, para utilizarse en el mejoramiento de la calidad de cuidado de los pacientes que estén siendo tratados por las enfermedades, condiciones, o trastornos descritos en la presente.

El compuesto de la presente invención o la composición farmacéutica del mismo para utilizarse en seres humanos típicamente se administra intravenosamente por medio de infusión en una dosis terapéutica menor o igual a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo, 75 miligramos/kilogramo, 50 miligramos/ kilogramo, 25 miligramos/kilogramo, 10 miligramos/kilogramo, 7.5 miligramos/kilogramo, 5.0 miligramos/kilogramo, 3.0 miligramos/ kilogramo, 1.0 miligramos/kilogramo, 0.5 miligramos/kilogramo, 0.05 miligramos/kilogramo, o 0.01 miligramos/kilogramo, pero de preferencia no es menor de aproximadamente 0.0001 miligramos/ kilogramo. La dosificación puede depender de la velocidad de infusión a la que se administre la formulación. En general, la dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, farmacéutico, clínico o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.

Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 1 O"3 molar y 1 O"9 molar.

En general, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención se administra a un paciente que necesite tratamiento. El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o la mitigación de los síntomas, el alivio de las condiciones, la ralentización o la demora del progreso de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc.

En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a que la cantidad de un compuesto de la presente invención, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar cuando menos parcialmente una condición, un trastorno, o una enfermedad mediada por un inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP), o caracterizada por una actividad normal o anormal de dicha mediación o acción del inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP); o (2) potenciar la muerte programada de células cancerosas (apoptosis). De preferencia, cuando se administra a una célula de cáncer, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, el compuesto de la presente invención es efectivo para aumentar o potenciar cuando menos parcialmente la apoptosis. Sin obligarse por cualquier mecanismo particular, un compuesto de la presente puede inhibir el enlace de un inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP) con una proteína de caspasa, y/o puede iniciar la degradación de XIAP, clAP1 y/o clAP2, directa o indirectamente.

En una modalidad, se proporciona un método para inhibir el enlace de un inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP) con una proteína de caspasa, el cual comprende poner en contacto el inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP) con un compuesto de la presente invención.

En otra modalidad, se proporciona un método de inducir apoptosis en una célula tumoral o de cáncer, el cual comprende introducir en la célula, un compuesto de la presente invención.

En todavía otra modalidad, se proporciona un método para sensibilizar a una célula tumoral o de cáncer a una señal de apoptosis, el cual comprende introducir en la célula, un compuesto de la presente invención.

En todavía otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición asociada con la sobre-expresión de un inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP) en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

En todavía otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Un método particularmente útil es el tratamiento de cáncer de mama.

Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal . Típicamente el animal es un mamífero . Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, masculinos o femeninos) , reses , ovejas, cabras, caballos , perros , gatos , conejos, ratas , ratones, peces, aves y simi lares . En ciertas modal idades , el sujeto es un primate . De preferencia, el sujeto es un ser humano.

Como se util iza en la presente, el término "inhibi r", "inhibición" o " inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una condición , síntoma, trastorno, o enfermedad dados, o a una disminución significativa en el valor de la actividad i nicial de una actividad o proceso biológico.

Como se utiliza en la presente , el térmi no "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquie r enfermedad o trastorno , se refiere a: (i) mitigar la enfermedad o el trastorno (es deci r, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos de uno de los s íntomas cl ínicos de la misma) ; (ii) aliviar o mitigar cuando menos un parámetro f ísico, incluyendo aquéllos que puedan no ser discernibles por el paciente; o (iii) prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno. En general , el término "tratar" o "tratamiento" describe el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combati r la enfermedad , condición , o trastorno, e incluye la admi nistración de un compuesto de la presente invención para preveni r el establecimiento de los síntomas o de las complicaciones, para aliviar los síntomas o las complicaciones , o eliminar la enfermedad, condición o trastorno.

Como se utiliza en la presente , un sujeto está "en necesidad de" tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente , médicamente , o en su calidad de vida, a partir de este tratamiento (de preferencia, u n ser humano) .

Otro aspecto de la invención es un producto que comprende un compuesto de la presente i nvención , y cuando menos otro agente terapéutico (o agente farmacéutico) , como una preparación combi nada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia , para potenciar la apoptosis.

En las terapias de combinación de la invención , el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por los mismos o diferentes fabricantes . Más aún , el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico (o farmacéutico) se pueden reu nir en una terapia de combinación: (i ) antes de expedir el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico) ; (ii) por los médicos mismos (o bajo la gu ía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.

De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de una enfermedad o condición mediante la i nhibición de los i nhibidores de las proteínas de apoptosis (lAPs) (o mediante la potenciación de la apoptosis), en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico, en donde el medicamento se administra como una combinación de un compuesto de la presente invención con el otro agente terapéutico.

Las modalidades de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Se debe entender, sin embargo, que las modalidades de la invención no están limitadas a los detalles específicos de estos Ejemplos, debido a que otras variaciones de las mismas serán conocidas o evidentes, a la luz de la presente divulgación, para un experto ordinario en este campo.

EJEMPLOS A menos que se especifique de otra manera, los materiales de partida están generalmente disponibles con los proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, N.H.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, N.J.), y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra).

La preparación de la (4-fluoro-fenil)-((S)-5-pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-metanona se describe en el Ejemplo 2 (Paso 5) de la Publicación Internacional del TCP Número WO 08/016893.

Ejemplo 1 Preparación de Bis-fí(S)-6-{(S)-2-f5-(4-fluoro-benzoil)-Diridin-3- M-pirrolidin- 1 -il)-5-((S)-2-met¡l-am¡no-propionil-am¡no)-6-oxo-hexill-amida} del ácido heptanodioico (1A ): ( 1 A) Paso 1 : Preparación del Intermediario de 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido ((S)-5-terbutoxi-carbonil-amino-6-{(S)-2-í5-(4-fluoro-benzoil)-Diridin-3-ill-DÍrrolidin- 1 -il}-6-oxo-hexil)-carbámico (1- 1 a ): A una solución de la (4-fluoro-fenil)-((S)-5-pirrolidin-2-il-piridin-3-¡l)-metanona (1.0 gramos, 3.7 milimoles), ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-6-(9H-fluoren-9-¡l-metoxi-carbonil-amino)-hexanoico (2.0 gramos, 4.4 milimoles), y etil-di-isopropil-amina (3 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregó una solución de hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetra-metil-isouronio (V) (1.67 gramos, 4.4 milimoles), y 1H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazol-1 -ol (0.6 gramos, 4.4 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (10 mililitros), y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mililitros), se lavó en secuencia con salmuera (2 veces) (300 mililitros), una solución acuosa saturada de bicarbonato (300 mililitros), salmuera (300 mililitros), agua (300 mililitros), y salmuera (300 mililitros), entonces se secó sobre Na2S04/MgS04, y se concentró al vacío, para proporcionar el 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido ((S)-5-terbutoxi-carbonil-amino-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-6-oxo-hexil)-carbámico crudo como una espuma color amarillo claro.

MS (ESI) m/e 721.6 (M + H+); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 35 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos) t 3.655 minutos. El compuesto crudo se llevó adelante hasta el siguiente paso sin purificación.

Paso 2: Preparación del Intermediario de 9H-fluoren-9-H-metH-éster del ácido í(S)-5-amino-6-{(S)-2-í5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3- ill-pirrolidin-1 -il}-6-oxo-hexil)-carbámico (1-1 b): (I-I b) A una solución del 9H-fluoren-9-M-metil-éster del ácido ((S)-5-terbutoxi-carbonil-amino-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-6-oxo-hexil)-carbámico (1-1 a) en dicloro-metano (15 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (5 mililitros). Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío, para proporcionar el 9H-fluoren-9-¡l-metil-éster del ácido ((S)-5-amino-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-6-oxo-hexil)-carbámico crudo como un residuo color ámbar oscuro.

MS (ESI) m/e 621.5 (M + H+); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 35 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos.) t 2.297 minutos. El compuesto crudo se llevó adelante hasta el siguiente paso sin purificación.

Paso 3: Preparación del Intermediario de 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido ((S)-5-[(S)-2-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-proDionil-aminol-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-DÍridin-3-ill-DÍrrolidin-1 -il}-6-oxo-hexil)-carbámico (1-1 c): (I-1C) A una solución del 39H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido ((S)-5-amino-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-p¡r¡din-3-il]-pirrolidin-1 -il}-6-oxo-hexil)-carbámico (1-1 b: 2.3 gramos, 3.7 milimoles), ácido (S)-2-(terbutoxi-carbonil-metíl-amino)-propiónico (0.89 gramos, 4.4 mili-moles), y etil-di-isopropil-amina (7 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregó una solución de hexafluoro-fosfato de 2-(1 H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-isouronio (V) (1.67 gramos, 4.4 milimoles), y 1 H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazol-1-ol (0.6 gramos, 4.4 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (10 mililitros), y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mililitros), se lavó en secuencia con salmuera (2 veces) (300 mililitros), una solución acuosa saturada de bicarbonato (300 mililitros), salmuera (300 mililitros), agua (300 mililitros), y salmuera (300 mililitros), entonces se secó sobre Na2S04/MgS04, y se concentró al vacío, para proporcionar el 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido ((S)-5-[(S)-2-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-propionil-amino]-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-píridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-6-oxo-hexil)-carbámico crudo como una espuma color amarillo claro.

MS (ESI) m/e 806.6 (M + H+); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 35 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos.) t 3.669 minutos. El compuesto crudo se llevó adelante hasta el siguiente paso sin purificación.

Paso 4: Preparación del Intermediario de terbutil-éster del ácido í(S)-1-(ÍS)-5-amino-1-{(S)-2-í5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-in-pirrolidin-1 -carbonil}-pentil-carbamoil)-etill-metil-carbámico (1-1 d): (l-1d) Al 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido ((S)-5-[(S)-2-(terbutox¡-carbonil-metil-amino)-propionil-amino]-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-6-oxo-hexil)-carbámico (1-1 c: 2.98 gramos, 3.7 milimoles), se le agregó dimetil-amina 2M en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y la purificación se llevó a cabo mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación (300 x 50 milímetros) eluyendo con el 10 al 60 por ciento de acetonitrilo / agua durante 45 minutos, seguida por la I iofil ización de las fracciones deseadas, para proporcionar el terbutil-éster del ácido [(S)-1 -((S)-5-amino-1 -{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -carbonil}-pentil-carbamoil)-etil]-metil-carbámico (1.5 gramos, 69 por ciento en 4 pasos).

MS (ESI) m/e 584.5 (M + H+); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 15 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos.) t 2.537 minutos.

Paso 5: Preparación del Compuesto Intermediario (1-1 e): (l-1e) A una solución del terbutil-éster del ácido [(S)-1 -((S)-5-amino-1 -{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -carbón i l}-pentil-carbamoil)-etil]-metil-carbámico (1-1 d: 0.150 gramos, 0.257 mili-moles), y etil-di-isopropil-amina (0.066 gramos, 0.512 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó una solución de dicloruro de heptandioilo (0.025 gramos, 0.128 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato (100 mililitros), y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título crudo (1-1 e).

S (ESI) m/e 1292.2 (M + H + ); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 35 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos) r 2.729 minutos. El compuesto crudo se llevó adelante hasta el siguiente paso sin purificación.

Paso Final: Preparación de Bis-([(S)-6-((S)-2-f5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-¡n-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2-metil-amino-DroDionil-amino)-6-oxo-hexill-amida} del ácido heptanodioico (1A): A una solución del Intermediario (1-1 e : 35 miligramos, 0.025 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (2 mililitros), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para proporcionar un residuo color ámbar oscuro. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación (300 x 50 milímetros) eluyendo con el 10 al 60 por ciento de acetonitrilo/ agua con ácido trif luoro-acético al 0.1 por ciento como modificador durante 45 minutos, seguida por la liofilización de las fracciones deseadas, proporcionando la sal de trifluoro-acetato del compuesto 1A (Ejemplo 1 A-1 ). El material se neutralizó pasándolo a través de una columna de resina MP de bicarbonato, eluyendo en secuencia con metanol (10 mililitros), entonces se concentró al vacío, para proporcionar la base libre del compuesto del título (1A). Este material se disolvió en acetato de etilo (10 mililitros) y metanol (0.5 mililitros), y se trató con una solución saturada de ácido cítrico en acetato de etilo (5.5 mililitros). El precipitado que resultó se filtró bajo nitrógeno y se secó al vacío, para proporcionar la sal de ácido cítrico del compuesto 1A (Ejemplo 1 A-2: 21.8 miligramos, 15.6 por ciento en 3 pasos). 1H RMN (400 Hz, CD3OD): d 8.61 - 8.82.(m, 4.56, H), 7.81 -8.11 (m, 6.74 H), 7.20 - 7.37 (m, 4.19 H), 7.02 -7.16 (m, 0.91 H), 5.31 -5.44 (m, 1.02 H), 5.12 - 5.23 (m, 2.01 H), 4.62 - 4.73 (m, 1.91 H), 4.22 - 4.36 (m, 1.01 H), 3.94 - 4.05 (m, 1.90 H), 3.75 - 3.94 (m, 3.92 H), 3.59 - 3.75 (m, 1.37 H), 3.44 - 3.54 (m, 0.65 H), 3.04 - 3.25 (m, 4.37 H), 2.70 - 2.90 (m, 10.17 H), 2.60 - 2.70 (m, 4.46 H), 2.54 -2.60 (m, 0.55 H), 2.38 - 2.54 (m, 2.96 H), 1.74 - 2.23 (m, 12.54 H), 1.28 - 1.74 (m, 19.81 H); MS (ESI) m/e 1092.1 (M + H + ); HPLC (Columna Novapak C 8 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 10 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trif luoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos) t 2.645 minutos.

Los compuestos de la siguiente Tabla 1A se prepararon empleando procedimientos análogos a aquéllos descritos anteriormente para la preparación de los Ejemplos 1A, 1A-1 y 1A-2 con los materiales de partida apropiados.

Tabla 1A Tabla 1 B Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-pi ridi n-3-il]- pi rrolidin-1 - il}-5-( (S)-2-(trideutero-metil-ami no-propionil- amino)-6-oxo-hexil)]-amida} del ácido bifenil-4,4'- dicarboxíl ico El Ejemplo 1 L puede ser elaborado por un experto en la materia , mediante el mismo proceso empleado para la elaboración de otros ejemplos de la Tabla 1 A (específicamente 1 J ) mediante la sustitución con el ácido (S)-2-(terbutoxi-carbonil-trideutero-metil-amino)-propiónico por el ácido (S)-2-(terbutoxi-carbonil-meti l-ami no)-propiónico en el Paso 3 del procedimiento anterior. El ácido (S)-2-(terbutoxi-carbonil-trideutero-metil-ami no) -propión ico se elabora mediante la alqui lación del ácido (S)-2-terbutoxi-carboni l-amino-propiónico con yoduro de trideutero-meti lo utilizando hidruro de sodio.

Ejemplo 2 Preparación de Bis-({4-f(S)-3-{(S)-2-f5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-¡ll-pirrolidin- 1-¡l)-2~((S)-2-metil-amino-prop¡onil-amino)-3-oxo-propill-feniD-amida) del ácido heptanodioico (2A): Preparación del Intermediario de 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido í4-((S)-2-terbutoxi-carbon¡l-amino-3-{(S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin- 1 -il)-3-oxo-propH)-fenil]-carbámico (I-2aX: (l-2a) A una solución de la (4-fluoro-fenil)-((S)-5-pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-metanona (1.0 gramos, 3.7 milimoles), ácido (S)-2-terbutox¡-carbonil-amino-3-[4-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-fenil]-propiónico (2.21 gramos, 4.4 milimoles), y etil-di-isopropil-amina (3 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregó una solución de hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-isouronio(V) (1.67 gramos, 4.4 milimoles), y 1 H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazol-1 -ol (0.6 gramos, 4.4 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mililitros), se lavó en secuencia con salmuera (2 veces) (300 mililitros), una solución acuosa saturada de bicarbonato (300 mililitros), salmuera (300 mililitros), agua (300 mililitros), y salmuera (300 mililitros), entonces se secó sobre Na2S04/MgS04, y se concentró al vacío, para proporcionar el producto crudo de 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido [4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-3-oxo-propil)-fenil]-carbámico como una espuma color amarillo claro.

MS (ESI) m/e 755.5 (M + H + ); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 35 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos.) t 3.885 minutos. El compuesto crudo se llevó adelante hasta el siguiente paso sin purificación.

Paso 2: Preparación del Intermediario de 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido ((S)-5-amino-6-f(S)-2-í5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ill-pirrolidin-1 -H}-6-oxo-hexil)-carbámico (l-2b): (l-2b) A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido [4-((S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-3-oxo-propil)-fenil]-carbámico (l-2a) en dicloro-metano (15 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (5 mililitros). Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío, para proporcionar el 9H-fluoren-9-M-met¡l-éster del ácido ((S)-5-amino-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-6-oxo-hexil)-carbámico crudo como un residuo color ámbar oscuro.

HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 35 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos.) r 2.473 minutos. El producto crudo se llevó adelante hasta el siguiente paso sin purificación.

Paso 3: Preparación del Intermediario de 9H-fluoren-9-il~metil-éster del ácido [4-((S)-2-l(S)-2-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-propionil-aminol-3-{(S)-2-[5-{4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ill-pirrolidin-1 -il)-3-oxo-propil)-fenill-carbámico (l-2c): (l-2c) A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido [4-((S)-2-amino-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - i I } - 3 - oxo-propil)-fen¡l]-carbámico (l-2b: 2.4 gramos, 3.7 milimoles), ácido (S)-2-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-propiónico (0.89 gramos, 4.4 milimoles), y etil-di-isopropil-amina (7 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregó una solución de hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetra-metil-isouronio(V) (1.67 gramos, 4.4 milimoles), y 1H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazol-1 -ol (0.6 gramos, 4.4 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mililitros), se lavó en secuencia con salmuera (2 veces) (300 mililitros), una solución acuosa saturada de bicarbonato (300 mililitros), salmuera (300 mililitros), agua (300 mililitros), y salmuera (300 mililitros), entonces se secó sobre Na2S04/MgS04, y se concentró al vacío, para proporcionar el 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido [4-((S)-2-[(S)-2-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-propionil-amino]-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-3-oxo-propil)-fenil]-carbámico crudo como una espuma amarilla.

S (ESI) m/e 840.7 (M + H+); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 35 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos.) t 3.902 minutos. El producto crudo se llevó adelante hasta el siguiente paso sin purificación.

Paso 4: Preparación del Intermediario de terbutil-éster del ácido !(S)-1-((S)-1-(4-amino-bencil)-2-{(S)-2-í5-(4-fluoro-benzo¡l)-oiridin-3-ill-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil-carbamoil)-etill-metil-carbámico (l-2d): (l-2d) Al 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido [4-((S)-2-[(S)-2-(terbutoxi-carbonil-met¡l-am¡no)-propionil-amino]-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzo¡l)-p¡r¡din-3-il]-pirrolidin-1 - M}-3-oxo-propil)-fenil]-carbámico (l-2c: 2.98 gramos, 3.7 milimoles), se le agregó dimetil-amina 2M en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y la purificación se llevó a cabo mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación (300 x 50 milímetros) eluyendo con el 10 al 60 por ciento de acetonitrilo/agua durante 45 minutos, seguida por la liofilización de las fracciones deseadas. Esto proporcionó el terbutil-éster del ácido [(S)-1 -((S)-1 -(4-amino-bencil)-2-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-oxo-etil-carbamoil)-etil]-metil-carbámico (1.5 gramos, 65.6 por ciento en 4 pasos).

S (ESI) m/e 618.5 (M + H+); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 15 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos.) t 2.677 minutos.

Paso 5: Preparación del Intermediario (l-2e): (l-2e) A una solución del terbutil-éster del ácido [(S)-1 -((S)-1-(4- amino-bencil)-2-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-oxo-etil-carbamoil)-etil]-metil-carbámico (l-2d: 0.150 gramos, 0.243 milimoles), y trietil-amina (0.126 gramos, 0.971 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó una solución de dicloruro de heptandioilo (0.024 gramos, 0.121 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato (100 mililitros), y se concentró al vacío, para proporcionar el Intermediario (l-2e) crudo.

HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 35 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos). t 2.977 minutos. El producto crudo se llevó adelante directamente hasta el siguiente paso sin purificación.

Paso Final: Preparación de Bis-({4-¡(S)-3-{(S)-2-f5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-¡l]-pirrolidin-1 -H}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propill-fenil}-amida) del ácido heptanodioico (2A): A una solución del Intermediario l-2e (35 miligramos, 0.025 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (2 mililitros), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío, para proporcionar el Compuesto 2A crudo como un residuo color ámbar oscuro. La purificación mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación (300 x 50 milímetros), eluyendo con el 10 al 60 por ciento de acetonitrilo/agua durante 45 minutos, seguida por la liofilización de las fracciones deseadas, dio la sal de trifluoro-acetato del compuesto 2A (Compuesto 2A-1). El material se neutralizó pasándolo a través de una columna de resina MP de bicarbonato, eluyendo en secuencia con metanol (10 mililitros), y entonces se concentró al vacío, para proporcionar la base libre (Compuesto 2A). Este material se disolvió en acetato de etilo (10 mililitros) y metanol (0.5 mililitros), y se trató con una solución saturada de ácido cítrico en acetato de etilo (5.5 mililitros). El precipitado que resultó se filtró bajo nitrógeno y se secó al vacío, para proporcionar la sal de ácido cítrico del compuesto 2A (Compuesto 2A-2: 2.4 miligramos, 0.85 por ciento en 3 pasos): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.66 - 8.86 (m, 3.52 H), 8.49 - 8.65 (m, 3.03 H), 7.86 - 8.04 (m, 5.86 H), 7.38 - 7.58 (m, 4.83 H), 7.07 - 7.38 (m, 8.44 H), 5.10 - 5.25 (m, 2.44 H), 5.00 - 5.10 (m, 2.07 H), 4.45 - 5.09 (m, 3.05 H), 3.97 - 4.08 (m, 1.65 H), 3.45 - 3.91 (m, 6.99 H), 2.92 - 3.19 (m, 4.15 H), 2.74 - 2.92 (m, 14.96 H), 2.33 -2.53 (m, 8.74 H), 2.06 - 2.22 (m, 2.00 H), 1.58 - 2.02 (m, 7.89 H), 1.40 - 1.58 (m, 5.16 H), 1.21 - 1.28 (m, 1.72 H).: MS (ESI) m/e 1159.8 (M + H + ); HPLC (Columna Novapak C18 de 150 X 3.9 milímetros: fase móvil: del 10 al 90 por ciento de acetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, a 2 mililitros/minuto durante 5 minutos) f 2.742 minutos.

Los compuestos de la siguiente Tabla 2 se prepararon empleando procedimientos análogos a aquéllos descritos anteriormente para la preparación de los Ejemplos 2A, 2A-1 y 2A-2, con los materiales de partida apropiados.

Tabla 2 DATOS FARMACOLÓGICOS Los compuestos descritos anteriormente en la presente se perfilaron utilizando un ensayo celular (utilizando células tumorales SKOV3 o Panc3.27), y un ensayo de enlace para determinar la competición entre los compuestos de la presente invención y el péptido smac7mer para la ocupación de la ranura de enlace de XIAP-BIR3 y CIAP1-BIR3.

Ensayo celular -Tratamiento de células tumorales SKOV3 o Panc3.27 con antagonistas diméricos de los inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAP) En el día uno, las células adherentes SKOV3 y Panc3.27 se emplacaron en dos placas transparentes de fondo plano, de 96 pozos. Todos los pozos de la fila A contienen 90 microlitros del medio. Todos los pozos de las filas B-G contienen un volumen total de 90 microlitros por pozo, y 2,000 células por pozo para las líneas celulares SKOV3, y 4,000 células por pozo para las líneas celulares Panc3.27. Las placas se incuban entonces en la noche durante 18 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento.

En el día dos, las células se tratan con los compuestos de la fórmula M-L-M'. Los tratamientos se hacen por triplicado. Los compuestos se diluyen primeramente en serie en sulfóxido de dimetilo, y entonces se agregan al medio, dando una concentración final del 0.2 por ciento de sulfóxido de dimetilo cuando se agrega a las células. Las células se tratan con 10 microlitros de los compuestos diluidos en serie de la fórmula M-L-M' en una concentración final de 1,000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1.6 nM, 0.32nM, 0.06 nM, 0.013 nM, 0.0026 nM, y un pozo no tratado. La placa dos se utiliza como una placa del tiempo cero.

Con el fin de medir la viabilidad celular, se agregan 50 microlitros de una solución Cell Titer Glo (CTG) a la fila A, el medio solamente, y B, las células y el medio. La solución CTG se adquiere en Promega Corporation, número de catálogo G7573. La solución se prepara de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La solución CTG mide la cantidad de ATP liberada a partir de las células viables, que es proporcional al número de células en cada pozo. Después de incubar durante diez minutos con la solución CTG, las placas se miden en un lector luminiscente a una longitud de onda de 700 nanómetros. El tiempo de lectura es de aproximadamente un segundo por pozo para una placa de 96 pozos.

En el día cinco, se agregan 50 microlitros de la solución CTG a la placa uno, filas A-G, se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se leen en un lector luminiscente. Los datos brutos se ajustan para tomar en cuenta la placa del tiempo cero, así como el ruido de fondo. Se promedian los valores triplicados, y se calcula el porcentaje de crecimiento de control. El porcentaje de crecimiento de control se calcula utilizando la siguiente prueba lógica: si el punto de datos del pozo leído (a) es mayor que el punto de datos del tiempo cero (t = 0), entonces 100 * [(a) - (t = 0)] / [(crecimiento total a las 72 horas) - (t = 0)], ó 100 * [(a) - (t = 0)] / [(t = 0)]. Los datos están representados por la gráfica de líneas con la concentración del compuesto sobre el eje x, y el porcentaje de crecimiento de control sobre el eje y.

Los resultados se presentan en la Tabla 3 más adelante.

Ensayo de Enlace El presente método incluye la utilidad de un biosensor basado en resonancia de plasmón superficial (SPR) (Biacore R' GE Healthcare, Uppsala, Suecia) para examinar la competición entre los compuestos de la presente invención y el péptido smac7mer para la ocupación de la acanaladura de enlace de XIAP-BIR3 y CIAP1-BIR3.

BiacoreMR utiliza el fenómeno de resonancia de plasmón superficial (SPR) para detectar y medir las interacciones de enlace. En un experimento Biacore típico, una de las moléculas que interactúan se inmoviliza sobre una matriz de dextrano flexible, mientras que el componente que interactúa se hace fluir sobre la superficie derivada. Una interacción de enlace da como resultado un aumento en la masa sobre la superficie del sensor y un cambio directo correspondiente en el índice de refracción del medio en la vecindad de la superficie del sensor. Los cambios en el índice de refracción se registran en unidades de resonancia (R.U.). Los cambios de señal debidos a la asociación y disociación de los complejos se monitorean de una manera no invasiva, continuamente y en tiempo real, cuyos resultados se reportan en la forma de un sensograma.

Formato de ensayo de inhibición en solución: Se utilizó BiacoreMR T100 (GE Healthcare, Uppsala, Suecia) para conducir todos los experimentos reportados en la presente. La preparación de la superficie del sensor y los análisis de interacción se llevaron a cabo a 25°C. El regulador y los reactivos Biacore se adquirieron en GE Healthcare. Se utilizó el regulador de ejecución que contenía Hepes 10 mM, pH de 7.4, cloruro de sodio 150 mM, Ditioeritritol 1.25 mM, sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 2 por ciento, y polisorbato 20 al 0.05 por ciento, a través de todos los experimentos.

El péptido smac7mer biotinilado se diluyó hasta 10 nM en el regulador de ejecución, y se capturó sobre una superficie del sensor previamente derivada con estreptavidina (chip sensor SA) hacia las densidades superficiales del péptido en el intervalo de 40 a 100 unidades de resonancia (R.U.). Las superficies capturadas por el péptido se bloquearon con PE02-Biotina 500 µ? (Thermo Scientific). De una manera similar, una celda de flujo de control se bloqueó con PE02-biotina, y sirvió como una celda de flujo de referencia en un ensayo de competición.

Los análisis de interacción se llevaron a cabo equilibrando primero cada compuesto dentro de una serie de dilución a siete veces del compuesto de seis puntos en el intervalo de 1 µ? a 0.06nM con cualquiera de XIAP-BIR3 100 nM o clAP1-BIR36 nM por cuando menos un hora durante los procedimientos de arranque del instrumento. Entonces se inyectaron mezclas de los compuestos de proteínas sobre las superficies de referencia y del péptido smac7mer en serie durante 60 segundos a una velocidad de flujo de 60 microlitros/minutos. Al final de cada ciclo de análisis se llevó a cabo la regeneración de la superficie mediante una inyección de 30 segundos de Glicina 10 mM, pH de 2.5, Cloruro de Sodio 1 M, polisorbato 20 al 0.05 por ciento. Adicionalmente, se prepararon muestras de compuestos de control y muestras de XIAP-BIR3 o CIAP1-BIR3 de control, y se ejecutaron a intervalos regulares para monitorear el funcionamiento de la superficie y del ensayo.

Los análisis de datos se llevaron a cabo utilizando el software de evaluación BiacoreMR T100 v2.0 para validar la calidad del ensayo. Los puntos reportados del nivel de enlace se graficaron contra los valores logarítmicos de concentración del compuesto, y se analizaron en el Graphpad Prism 5 por medio de regresión no lineal, utilizando un modelo de competición de un sitio. Se generaron los valores EC50 y se utilizaron como una medida de la potencia inhibidora.

Los resultados se presentan en la siguiente Tabla 3.

Tabla 3 Se llevaron a cabo estudios de combinación in vitro de acuerdo con el ensayo celular descrito anteriormente, excepto que las células se dosificaron con una concentración fija del inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP), y se varió el nivel de dosis del agente de combinación. La actividad de la combinación (ya sea aditiva o sinérgica) se presenta cuando cualquier agente solo no tiene actividad del agente individual y la IC50 del segundo agente cambia hacia la izquierda (es decir, aumentó la potencia del agente) por > 5 veces como un resultado de la combinación. Se observó un aumento de > 5 veces en la potencia para la combinación del Ejemplo 1J con Paclitaxel; mientras que ni el Ejemplo 1J ni el paclitaxel solo, mostraron una actividad significativa.

Se modelaron estudios de combinación in vivo después de los estudios in vitro descritos anteriormente. Las cohortes de ratones (n = 8) se trataron con: (1) Cohorte A: Ejemplo 1J (3 miligramos/ kilogramo, 1 vez por semana), (2) Cohorte B: Paclitaxel (12 miligramos/kilogramo, 3 veces por semana), o (3) Cohorte C: una combinación del Ejemplo 1J (3 miligramos/kilogramo, 1 vez por semana) + Paclitaxel (12 miligramos/kilogramo, 3 veces por semana). Los estudios típicamente iniciaron la dosificación cuando los tumores del xenoinjerto fueron de 100 mm3, y duraron de 2 a 3 semanas. La actividad de combinación positiva se presenta cuando ningún tratamiento con un solo agente da como resultado una actividad anti-tumoral significativa (es decir, el crecimiento del tumor en los animales tratados es >50 por ciento del que se ve en los animales no tratados), pero la combinación da como resultado > 80 por ciento del control del crecimiento tumoral comparándose con los animales no tratados. Para ambas Cohortes A y B, el control de crecimiento tumoral fue <50 por ciento, mientras que se observó el control de crecimiento tumoral de >80 por ciento para la Cohorte C (combinación del Ejemplo 1J con Paclitaxel).

Claims (46)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula M-L-M', en donde M y M' son cada uno independientemente una fracción monomérica de la fórmula (I): (i) en donde: R1 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), -CH2-cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), bencilo, HO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-, o CH3NHC(0)-; R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, o hidrógeno; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que R2 está unido, se toma junto con R3 para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo adicionales, cada uno independientemente seleccionado a partir de N, O y S; Q es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -OH, -C(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -0-C(0)-alqu¡lo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH2l -NH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -NH-C(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHSO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHSO-(fenilo), -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-SO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-SO(fenilo), -NHS02alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02(fenilo), -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-S02alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-S02(fenilo); o es 0, 1 , ó 2; A es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo de nitrógeno (N) del anillo; D es un enlace, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-. -S02-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-OH)-, -N-(cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono))-, -NHC(O)-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)-N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-C02-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenileno (de 2 a 6 átomos de carbono), -CH(OH)-, -C(0)-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -NH-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -S-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -S(0)-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -S02-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), -NHSO-alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), o -CH(R)-, en donde R es NH2, -NH-(alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenilo), -NH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -0(alqu¡leno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenilo) u -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde este (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenilo) o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con halógeno; A1 es H, CF3, fenilo, naftilo, un cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) parcialmente o completamente saturado, un heterociclo de 5 a 12 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el fenilo, naftilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O) NHCH3, -C(0)N(CH3)8l CN, o N02, y en donde el heterociclo y el cicloalquilo se fusionan opcionalmente con un fenilo o heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, y en donde el heterociclo, el cicloalquilo, el heterociclo fusionado y el cicloalquilo fusionado están opcionalmente sustituidos con oxo, halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); W es un enlace, alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenileno (de 1 a 10 átomos de carbono), (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))m-(Y)n-B, (alquenileno (de 1 a 4 átomos de carbono))m-(Y)n-B, en donde m y n son cada uno independientemente 0 ó 1 , Y es fenileno, naftileno, un cicloalquileno de 3 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, heterocicleno de 5 a 6 miembros completamente o parcialmente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S, o N, y B es un enlace, -O-, alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), o -(CH2)-(fenileno), en donde la fracción de alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenileno (de 1 a 10 átomos de carbono), alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), o alquenileno (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno o nitrógeno intercalado dentro de la cadena de alquileno, y está opcionalmente sustituido con oxo, -CF3, fenilo, naftilo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S, o N, un cicloalquilo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, un heterociclo de 5 a 6 miembros completamente o parcialmente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, y/o uno o más halógenos, en donde el heterocicleno parcialmente o completamente saturado está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de oxo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halógeno, en donde el heteroarilo o el heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y en donde el fenileno, el tenilo, el naftilo, el naftileno, el cicloalquileno, o el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CF3, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o cuando W es (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))m-(Y)n-B o (alquenileno (de 1 a 4 átomos de carbono))m-(Y)n-B, y L es NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5- o -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, B se toma opcionalmente junto con R5 junto con el nitrógeno con el que R5 está unido, para formar un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 1 H-pirrolilo, piperidinilo, 1 H-indolilo, indolinilo, 1H-dihidro-imidazolilo, 1 H-imidazolilo, piperazinilo, hexahidro-pirimidinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido-[3,4-b]-pirazinilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, en donde este anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -OH, u oxo; L es un grupo enlazador seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(0)-NR5-X1-NR5-C(0)-, -S(0)2-NR5-X1-NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, y -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), bencilo, o ciclohexilo; y X1 es: (i) un enlace, (ii) alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), alquenileno (de 2 a 10 átomos de carbono), alquinileno (de 2 a 10 átomos de carbono), (alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono))-(0-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))p-, o alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono)-NH-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), en donde p es 0, 1 ó 2, (iii) fenileno, naftileno, fluorenileno, 9H-fluoren-9-onileno, 9,10-dihidro-antracenileno, antracen-9, 10-dionileno, un cicloalquileno (de 3 a 8 átomos de carbono) parcialmente o completamente saturado, un heterocicleno de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S, o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el fenileno se fusiona opcionalmente con un cicloalquilo (de 5 a 6 átomos de carbono), (iv) (fenileno)-G-(fenileno), en donde G es un enlace, O, S, -NH-, -N = N-, -S=S-, -S02-, alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenileno (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinileno (de 2 a 10 átomos de carbono), cicloalquileno (de 3 a 6 átomos de carbono), un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, y en donde el fenileno se fusiona opcionalmente con un fenilo, (v) (alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))r-Z1-(alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))s, o (alquenileno (de 1 a 6 átomos de carbono))r-Z1-(alquenileno (de 1 a 6 átomos de carbono))s, en donde r y s son cada uno independientemente 0, 1, ó 2; y Z1 es -O-, -N=N-, cicloalquileno (de 3 a 6 átomos de carbono), fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el heteroarileno y el heterocicleno se fusionan opcionalmente con un fenilo, fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o (vi) alquileno (de 1 a 20 átomos de carbono) o -NH-(alquileno (de 1 a 20 átomos de carbono))-NH-, en donde el alquileno contiene de 1 a 6 átomos de oxígeno intercalados dentro de la cadena de alquileno, y opcionalmente de 1 a 2 grupos fenileno intercalados dentro de la cadena de alquileno; o X1 se toma opcionalmente junto con ambos grupos R5, junto con los nitrógenos con los que ambos grupos R5 están unidos, para formar un 2,6-diazaespiro-[3.3]-heptano; X2 es: (i) un enlace u -O-, -NH-, o -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, (ii) alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), -(O-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))p-, -(alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono)-0)q-, -0-(alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono)-0)q-, alquenileno (de 2 a 10 átomos de carbono), (alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono))-(0-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))p-, -0-(alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono))-0-, o alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono)-NH-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), o alquinileno (de 2 a 10 átomos de carbono), en donde p y q son cada uno independientemente 1, 2, ó 3, (iii) fenileno, naftlleno, fluorenileno, 9H-fluoren-9- onileno, 9,10-dihidro-antracenileno, antracen-9,10-dionileno, un cicloalquileno (de 3 a 8 átomos de carbono) parcialmente o completamente saturado, un heterocicleno de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S, o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el fenileno se fusiona opcionalmente con un cicloalquilo (de 5 a 6 átomos de carbono), (¡v) (fenileno)-G-(fenileno), u -0-(fenileno)-G-(fenileno)-O-, en donde G es un enlace, O, S, -NH-, -N = N-, -S=S-, -S02-, alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenileno (de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquileno (de 3 a 6 átomos de carbono), un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, y en donde el fenileno se fusiona opcionalmente con un fenilo, (v) (alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))r-Z1-(alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono))s, (alquenileno (de 1 a 6 átomos de carbono))r-Z1-(alquenileno (de 1 a 6 átomos de carbono))s, u -(O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono))u-Z2-(alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-0)v-, en donde r, s, u, y v son cada uno independientemente 0, 1, ó 2; y Z1 y Z2 son -O-, -N = N-, cicloalquileno (de 3 a 6 átomos de carbono), fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, en donde el heteroarileno y el heterocicleno se fusionan opcionalmente con un fenilo, fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o (vi) alquileno (de 1 a 20 átomos de carbono) o -NH-(alquileno (de 1 a 20 átomos de carbono))-NH-, en donde el alquileno contiene de 1 a 6 átomos de oxígeno intercalados dentro de la cadena de alquileno, y opcionalmente de 1 a 2 grupos fenileno intercalados dentro de la cadena de alquileno; en donde las fracciones del grupo (ii) de X1 y X2 están cada una independientemente sustituidas con uno o más átomos de flúor, o de 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir de halógeno, oxo, amino, fenilo, naftilo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de O, N o S, en donde el fenilo, el cicloalquilo, y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o trifluoro-metilo, en donde las fracciones del grupo (iii) y (iv) de X1 y X2 están opcionalmente sustituidas con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, amino, -OH, bencilo, o un cicloalquilo fusionado de 5 a 6 miembros, en donde el alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), el alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y el cicloalquilo fusionado están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde las fracciones del grupo (v) de X1 y X2 están opcionalmente sustituidas con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde M y M' son iguales; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde L es -C(0)-NR5-X1-NR5-C(0)-, o -S(0)2-NR5-X1-NR5-S(0)2-, en donde R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde L es -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, o -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, ó 4, en donde R1 es hidrógeno, R2 y R3 son ambos metilo, y D es un enlace, -C(O)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-OH)-, o -N-(ciclopropil)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, ó 5, en donde W es alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), cicloalquileno de 5 a 6 miembros, o (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la fórmula M-L-M', en donde M y M' son cada uno independientemente una fracción monomérica de la fórmula (II): ("i) en donde: R1 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R2 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que está unido, se toma junto con R3 para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo adicionales, cada uno independientemente seleccionado a partir de N, O y S; A es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo de nitrógeno (N) del anillo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -SCH3, -OCH3, o halógeno; D es un enlace, -C(O)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-OH)-, o -N-(ciclopropil)-; W es alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), cicloalquileno de 5 a 6 miembros, o (alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono))-fenileno; d es 0, 1 , 2, ó 3; R4 es halógeno, -CF3, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y L es un grupo enlazador seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(0)-NR5-X1-NR5-C(0)-, -S(0)2-NR5-X1-NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, y -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y X1 y X2 son alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), -(O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono))p-, -(alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)0)q-, alquenileno (de 2 a 10 átomos de carbono), fenileno, naftileno, o bis-(fenileno), en donde p y q son cada uno independientemente 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde A es piridinilo o pirimidilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 7 u 8, en donde R1 es hidrógeno, y R2 y R3 son ambos metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 7, 8, ó 9, en donde D es -C(O)-, -CH2-, -O-, -NH-, -N-(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))-, o -N-(ciclopropil)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 7, 8, 9 ó 10, en donde M y M' son la misma fracción monomérica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de la fórmula M-L-M', en donde M y M' son iguales, y cada uno de los mismos es una fracción monomérica de la fórmula (III): (III) en donde: R1 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R2 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno; R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o hidrógeno, o R1 o R2, junto con el nitrógeno con el que R o R2 está unido, se toma junto con R3 para formar un azi ridi nilo, azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; R4 es flúor; W es alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), o alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono)-fenileno; y L es un grupo enlazador seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(0)-NR5-X1-NR5-C(0)-, -S(0)2-NR5-X -NR5-S(0)2-, -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, y -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde R5 es hidrógeno, y X1 y X2 son alquileno (de 1 a 10 átomos de carbono), fenileno, naftileno, o bis-(fenileno); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; y R3 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1 es hidrógeno; y R2, tomado junto con R3, forma un azetidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de las reivindicaciones 12, 13, ó 14, en donde W es n-butileno o -CH2-(fenileno)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde W es n-butileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de la reivindicación 15, en donde W es un -CH2-(fenileno)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de las reivindicaciones 12, 13, 14, 15, 16 ó 17, en donde L es -NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-, en donde X2 es n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, n-heptileno, n-octileno, 1 ,3-fenileno, 1 ,4-fenileno, ó 4,4'-bifenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de las reivindicaciones 12, 13, 14, 15, 16 ó 17, en donde L es -NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-, en donde X2 es 1,3-fenileno, 4,4'-bifenilo, 2,7-naftileno, o 2,6-naftileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-5-((S)-2-metil-ami o-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido heptanodioico; (S)-N-((S)-1-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-pir¡d¡n-3-il)-pirrol¡din-1-il)-6-(3-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-pirid¡n-3-il)-pirrolidin-1 - il)-5-((S)-2-(metil-amino)-propanam¡do)-6-oxo-hexil)-sulfamoil)-fenil-sulfonam¡do)-1 -oxo-hexan-2-il)-2-(metil-amino)-propanamida; N,N'-b¡s-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-pir¡d¡n-3-¡l]-pirrolidin-1-il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-tereftalamida; (S)-N-((S)-1 -((S)-2-(5-(4-fluoro-benzo¡l)-pirid'in-3-¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-6-(4'-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-5-((S)-2-(metil-amino)-propanamido)-6-oxo-hexil)-sulfamoil)-bifenil-4-il-sulfonamido)-1 -oxo-hexan-2-il)-2-(metil-amino)-propanamida; N,N'-bis-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzo¡l)-p¡r¡din-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-isoftalamida; Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido nonanodioico; Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2-metil-arnino-propionil-amino)-6-oxo- exil]-amida} del ácido decanodioico; (S)-N-((S)-1-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-M)-pirrolidin-1-il)-6-(7-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1 - il)-5-((S)-2-(metil-amino)-propanamido)-6-oxo-hexil)- sulfamoil)-naftalen-2-sulfonam¡do)-1 -oxo-hexan-2-il)-2-(metil-amino)-propanamida; (S)-N-((S)-1-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-pirrolidin-1-¡l)-6-(6-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-fluoro-benzo¡l)-pir¡d¡n-3-¡l)-pirrolidin-1 -il)-5-((S)-2-(metil-amino)-propanam¡do)-6-oxo-hexil)-sulfamoil)-naftalen-2-sulfonam¡do)-1 -oxo-hexan-2-il)-2-(metil-amino)-propanamida; Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -¡l}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-am¡no)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; Bis-[((S)-5-[((S)-azetidin-2-carbonil)-amino]-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - II }-6-oxo-hexil) -amida] del ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2- metil-amino-p ropionil-ami no) -3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido heptanodioico; Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido decanodioico; Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -i l}-2-((S )-2-metil-am i no-p ropionil-ami no) -3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido hexanodioico; N,N'-bis-{4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - ¡l}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-isoftalamida; Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-pir¡d¡n-3-¡l]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-am¡da) del ácido nonanodioico; y Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-prop¡onil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido pentanodioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

21. Un compuesto de la reivindicación 20, seleccionado a partir del grupo que consiste en: Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2- metil-am i no-propionil-ami no) -6-oxo-hexil]-amida} del ácido heptanodioico; N,N'-bis-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2- metil-am i no-propion i l-amino)-6-oxo-hexil]-tereftalamida; N,N'-bis-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2- metil-am i no-propion i l-am i no)-6-oxo-hexil]-isoftalamida; Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-5-((S)-2- metil-am i no-propionil-am i no)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido nonanodioico; Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - i l}-5-((S ) -2 -metil-am i no-propionil-am i no) -6-oxo-hexil]-amida} del ácido decanodioico; Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]- pirrolidin- 1 -il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido b¡fenil-4,4'-dicarboxílico; Bis-[((S)-5-[((S)-azetidin-2-carbonil)-amino]-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-pirid¡n-3-il]-pirrolidin-1 - il}-6-oxo-hexll)-amida] del ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido heptanodioico; Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido decanodioico; y Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido nonanodioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

22. Un compuesto de la reivindicación 20, seleccionado a partir del grupo que consiste en: Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido decanodioico; Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-pirldin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propil]- fenil}-amida) del ácido decanodioico; Bis-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-pi ridin-3-il]-pirrolidin- 1 - il}-5-((S)-2-metil-amino-propionil-amíno)-6-oxo-hexil]-amida} del ácido nonanodioico ; Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil )-pi ridi n-3-il]-pi rrol idin- 1 -il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-ami no)-3-oxo-propil]-fenil}-amida) del ácido heptanodioico; y Bis-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-pirrolidin- 1 -il}-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)-3-oxo-propi l]-fenil}-amida) del ácido nonanodioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

23. U na composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, y un veh ículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, la cual comprende además cuando menos un agente farmacéutico adicional .

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en donde el cuando menos un agente farmacéutico adicional es paclitaxel , un inhibidor de P I3K, un inhibidor de topoisomerasa, un anticuerpo de Trail , un Trail recombinante, o un agonista de los receptores de Trail .

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en donde el cuando menos un agente farmacéutico adicional es paclitaxel .

27. U n método para el tratamiento de una enfermedad , trastorno, o condición asociada con la sobre-expresión de un inhibidor de las prote ínas de apoptosis (IAP) en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite este tratamiento , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Un método para el tratamiento de una enfermedad , trastorno , o condición mediada por los inhibidores de las prote ínas de apoptosis (lAPs) , el cual comprende el paso de admi n istrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 22, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para induci r o potenciar la apoptosis en una célula tumoral o de cáncer.

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 , para uti l izarse como un medicamento .

31 . El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 , en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad , trastorno o condición mediada por los inhibidores de las proteínas de apoptosis (lAPs) .

32. El uso de un compuesto de acuerdo con cualq uie ra de las reivindicaciones 1 a 22 , para el tratamiento de una enfermedad , trastorno o condición asociada con la sobre-expresión de un inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP).

33. Un método para el tratamiento de una enfermedad , trastorno, o condición mediada por los inhibidores de las proteínas de apoptosis ( lAPs) , el cual comprende los pasos de admi nistrar a un paciente que necesite dicho tratamiento: (i) un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 22 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) cuando menos un agente farmacéutico adicional.

34. El método de la reivindicación 33 , en donde el agente farmacéutico adicional es paclitaxel , un inhibidor de P I3K, un inhibidor de topoisomerasa , un anticuerpo de Trail , un Trail recombi nante, o un agonista de los receptores de Trail .

35. El método de la reivindicación 33, en donde el agente farmacéutico adicional es paclitaxel .

36. El método de la reivindicación 33, 34 ó 35, en donde el compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente farmacéutico adicional , se administran de una manera simultánea.

37. El método de la reivindicación 33, 34 ó 35, en donde el compuesto , o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente farmacéutico adicional , se administran en secuencia.

38. Un método para el tratamiento de una enfe rmedad , trastorno , o condición mediada por un inhibidor de las prote ínas de apoptosis (IAP), el cual comprende el paso de administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

39. El método de la reivindicación 38, en donde la composición comprende además cuando menos un agente farmacéutico adicional.

40. El método de la reivindicación 38 ó 39, en donde el agente farmacéutico adicional es paclitaxel, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de topoisomerasa, un anticuerpo de Trail, un Trail recombinante, o un agonista de los receptores de Trail.

41. El método de la reivindicación 38 ó 39, en donde el agente farmacéutico adicional es paclitaxel.

42. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición mediada por los inhibidores de las proteínas de apoptosis (lAPs), el cual comprende los pasos de administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento: (i) una primera composición que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéutico; y (ii) una segunda composición que comprende cuando menos un agente farmacéutico adicional, y un vehículo farmacéutico.

43. El método de la reivindicación 42, en donde el agente farmacéutico adicional es paclitaxel, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de topoisomerasa, un anticuerpo de Trail, un Trail recombinante, o un agonista de los receptores de Trail.

44. El método de la reivindicación 42, en donde el agente farmacéutico adicional es paclitaxel.

45. El método de la reivindicación 42, 43 ó 44, en donde la primera composición y la segunda composición se administran de una manera simultánea.

46. El método de la reivindicación 42, 43 ó 44, en donde la primera composición y la segunda composición se administran en secuencia.