TW201141846A - Dimeric IAP inhibitors - Google Patents

Description

201141846 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於起細胞祠亡蛋白抑制劑（iAp)之抑制劑作 用的二聚合化合物、以及其醫藥組合物'其使用方法及其 製造方法。 【先前技術】 程式性細胞死亡在調控細胞數量及自正常組織消除應激 或受損細胞中起至關重要之作用。實際上，大多數細胞類 型中固有之細胞〉周亡信號傳導機制的網絡提供人類癌症發 展及進展的主要障壁。由於大多數常用之輻射及化學療法 依賴於激活細胞凋亡途徑以殺死癌細胞，故能夠逃避程式 性細胞死亡之腫瘤細胞經常對治療具有抗性。 細胞凋亡仏號傳導網絡在由死亡受體-配體相互作用調 介時分類為外因性或在由細胞應激及線粒體滲透調介時分 類為内因性。兩種途徑均最終會聚於個別卡斯蛋白酶、半 胱胺酸-天冬胺酸蛋白酶上。卡斯蛋台酶一旦激活會解離 大量與細胞死亡有關之受質，從而破壞細胞。 腫瘤細胞設計出避開細胞凋亡之大量策略。一種最近報 告之分子機制涉及IAP(細胞凋亡蛋白之抑制劑）家族之成 員的過表現。IAP藉由與卡斯蛋白酶直接相互作用並中和 卡斯蛋白酶來阻撓細胞凋亡。原型ΙΑρ、χΙΑρ& cIAp具有 二個稱作BIR 1、2及3結構域之功能結構域。BIR3結構域 直接與卡斯蛋白酶9相互作用並抑制其結合及解離其天然 受質原卡斯蛋白酶3的能力。 153922.doc 201141846 促細胞凋亡線粒體蛋白Smac(亦稱作DIABLO)可藉由結 合至BIR3表面上之肽結合袋（Sma(^#合位點）中和χΐΑρ劑/ 或cl ΑΡ ’藉此排除與卡斯蛋白酶9之相互作用。亦報告， 結合衍生自Smac之肽可觸發自催化聚遍在蛋白化及隨後 cIAPl之蛋白體調介降解。本發明亦係關於結合Smac結合 袋藉此促進快速分裂細胞之細胞凋亡的治療分子。該等治 療分子可用於治療增殖性疾病，包括癌症。 【發明内容】 本發明k供式M-L-M'之化合物，已發現其可有效促進快 速分裂細胞之細胞凋亡。有利地，本發明化合物選擇性的 具有對異常細胞（例如，增殖快於正常細胞之細胞，尤其 係人類腫瘤或癌細胞）更強之毒性。因此，本發明化合物 可用於治療以細胞增殖為特徵之疾病及病況。 在下文之每一實施例中’河及河•二者較佳相同。 在本發明之一個實施例中，提供式M_L_M，之化合物，其 中Μ及Μ各自獨立地為式（I)之單體部分

其中：

Rl係（CVC4)烷基或氫； 153922.doc 201141846 R2係氫、（C丨-C4)烷基、經_基取代之（Ci_C4)烧基、（c3-C6) 環烧基、-(：Η2-(0：3-(：6)環烷基、苄基、h〇-(Ci-C4)烷基-或 CH3NHC(0)-； R3係（CVC4)烧基、經-基取代之（C|_C4)烧基或氫； 或R2以及R2所附接之氮原子與R3 ·一起形成3·至6-員雜 環’該雜環視情況含有1至2個各自獨立地選自n、Ο及S之 額外雜環原子； Q係（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、-oh、-C^OHCVCd 烷基、-0-C(0)-(C丨-C4)烷基、-NH2、-NH-iCVCO烷基、 -NaCVQ)烷基）2、-NH-qOHCVCd 烷基、-NHSCKCVCO 烷基、-NHSO(苯基）、-Ν(((ν(：4)烷基 hSOCCi-Cd 烷基、 -NCd-Cd 烷基）-SO(苯基）、-NHSOdC^-Cd 烷基、 -NHS02(苯基）、-NGCVCd烷基）-S02(CrC4)烷基或-NRCVCO 烷基）-so2(苯基）； 〇為0、1或2 ; A係含有至少一個N環雜原子之6員雜芳基環； D係一個鍵結、-C(O)-、-0-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S02-、-ISKd-CU)烷基）-、-NGCrCd 烷基-0H)-、-N((C3-C6)環烷基）-、-NHC(O)-、-NGCVCO烷基）C(0)-、-C(0)NH-、烷基）-、-NGCVCJ 烷 基-COrCC^-CO 烷基）-、-(CVC4)伸烷基、（C2-C6)伸烯 基、-CH(OH)-、-C(0)-(Ci-C4)伸烷基、-NH-(C丨-C4)伸烷 基、-S^CVCd伸烷基、-SWHCVCd伸烷基、-SOHCi-Cd伸 烷基、-NHSOzCC^Cd伸烷基、-NHSCKCi-Cd伸烷基 153922.doc 201141846 或-CH(R)-，其中R係NH2、-NHGCVCO伸烷基）苯基）、 -NH(C丨-C4)烧基、-〇((C丨-C4)伸烧基）苯基）或-〇(C丨-C4)烧 基’其中該（((VC4)伸烷基）苯基）或（Cl_C4)烷基視情況經 鹵基取代； A1係Η、CF3、苯基、萘基、部分或完全飽和（c3-c6)環 烷基、含有1至3個各自獨立地選自〇、s或N之雜原子的5-至12-員部分或完全飽和雜環、或含有1至4個各自獨立地 選自Ο、S或N之雜原子的5-至10-員雜芳基， 其中該苯基、萘基及該雜芳基視情況經1至3個各自獨立 地選自以下之取代基取代：鹵基、（Cl_c4)烷基、經鹵基取 代之(C丨-C4)烧基、（CrC4)炫氧基、-C(0)NHCH3、-C(0)N(CH3)2、 CN或N02，且 其中該雜環及該環烷基視情況稠合至苯基或含有1至3個 各自獨立地選自〇、S或N之雜原子的6員雜芳基，且其中 該雜環、該環烷基、該稠合雜環及該稠合環烷基視情況經 側氧基、鹵基、（〇丨-(：4)烷基、經鹵基取代之（Ci_C4)烷基或 (Ci-C4)烷氧基取代； w係一個鍵結、（cvcM伸烷基、（Cl_ClQ)伸烯基、（(CrC4) 伸院基）m-(Y)n-B、（(Ci-C4)伸烯基）m_(Y)n_B，其中 η各 自獨立地為0或1，Υ係伸苯基、伸萘基、部分或完全飽和 3·至6-員伸環烷基、含有1至3個各自獨立地選自〇、s或ν 之雜原子之5 -至6-員完全或部分飽和伸雜環基、或含有1至 4個各自獨立地選自Ο、S或Ν之雜原子之5_至1〇_員伸雜芳 基，且Β係一個鍵結、-0-、（q-C：4)伸烧基或_(CH2)(伸苯 153922.doc 201141846 基）， 其中該（CVCio)伸烷基、（CVCw)伸烯基、（Ci-CJ伸烷基 或（c「C4)伸烯基部分視情況含有散佈於伸烷基鏈内之氧或 氣原子且視情況經以下取代：側氧基、-CF3、苯基、萘 基、含有1至4個各自獨立地選自0、s或N之雜原子之5-至 10-員雜芳基、部分或完全飽和5_至6_員環烷基、含有1至3 個各自獨立地選自〇、SSN之雜原子的5_至6_員完全或部 刀飽和雜環、及/或一或多個齒基， 其中該部分或完全飽和伸雜環基視情況經1至2個各自獨 立地選自側氧基、（Ci-CO烧基或鹵基之取代基取代， 其中該雜芳基或該伸雜芳基視情況經丨至3個選自齒基或 (Ci-C4)烷基之取代基取代，且 其中該伸苯基、該苯基、該萘基、該伸萘基、該伸環烧 基或該環烧基視情況經1至3個各自獨立地選自齒基、 -CF3、（CVC4)烷基或（CVC4)烷氧基之取代基取代， 或當W係（(q-CO伸烷基）m_(Y)n-B或（(Ci_C4)伸烯基）m_ (Y)n-B 且 L 係 NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-或-NR5-S(〇)2-X2_ S(0)2_NR5-時，B視情況與r5以及R5所附接之氮一起形成 選自由以下組成之群之雜環：氮雜環丙基、氮雜環丁基、 吡咯啶基、1H-吡咯基、六氫吡啶基、1H_吲哚基、二氫吲 哚基、1H-二氫咪唑基、1H•咪唑基、哌嗪基、六氫嘧啶 基、1，2,3,4-四氫喹啉基、丨，^々·四氫異喹啉基、5,67,8_ 四氫吡啶并[3，4-b]吡嗪基、噁唑啶基及噻唑啶基，其中該 雜環視情況經1至3個各自獨立地選自（Ci_C4)烷基、_〇H或 153922.doc 201141846 側氧基之取代基取代； L 係選自由-CCCO.NR^xLNR^C^O)-、·seh-NRS-X1、 nr5-s(0)2-、-nr5-c(o)-x2-c(o)-nr5·及 _NR5_s(0)2-x、 S(0)2_NR5-組成之群之連接體基團，其中R5係氫、（C1_C4) 烷基、苄基或環己基；且 X1係 (i) 鍵結， (11) (CVC〗。）伸烷基、（c2-Ch))伸烯基、（C2_ClG)伸城 基、（(C丨-C丨。)伸烧基)-(0((:,-(:6)伸烧基)P-或（Cl_c10)伸 烧基-NH(C〗-C6)伸烧基’其中p為0、1或2， (in)伸苯基、伸萘基、伸苐基、伸9H-苐冬酮基、伸 9，10-二氫蒽基、伸蒽_91〇_二酮基、部分或完全飽 和（CyC：8)伸環烷基、含有1至3個各自獨立地選自 〇、S或N之雜原子之5_至7_員伸雜環基、或含有】 至3個各自獨立地選自〇、8或\之雜原子之$至ι〇· 員伸雜芳基，其中該伸苯基視情況稠合至（C5_C6) 環烷基， ㈣（伸苯基）_G-(伸苯基），其巾〇係_個鍵結、〇、 S、-NH-、·Ν=Ν_、_s=s…s〇2_、（q_C6)伸燒 基（c2-c6)伸烯基、（C2_C〗Q)伸炔基、⑹_C6)伸環 烷基、含有1至3個各自獨立地選自〇、WN之雜原 至6員雜芳基、或含有13個各自獨立地選 或N之雜原子之5_至6•員部分或完全飽和伸 雜環基’且其中該伸苯基視情況稠合至苯基， 153922.doc 201141846 w ((C.-C6)，t ^ ^ )r-Z».((Cl.c6)# ^ ^ )s5l ((Ci.C6Ht 土）rZ ((C丨-CG)伸烯基）s,其中r&s各自獨立地 為 0、1 或 2 ;且 Z1 係·〇·、_N=N_、（C3_c6)伸環院 基伸笨基、含有1至3個各自獨立地選自〇' S*N 之雜原子之5·至6-員部分或完全飽和伸雜環基、或 3有1至3個各自獨立地選自〇、S或N之雜原子之5· 1 6-員伸㈣^ ’其+料雜緑及該伸雜環基視 凊况稠合至苯基、伸笨基、含有丨至3個各自獨立 地選自Ο、S或N之雜原子之5_至6_員部分或完全飽 和伸雜環基、或含有丨至3個各自獨立地選自〇、s 或N之雜原子之5-至6-員伸雜芳基，或 (vi) (CVCW伸烷基伸烷基）nh，其中 該伸烷基含有1至6個散佈於伸烷基鏈内之氧原子 及視情況1至2個散佈於伸烷基鏈内之伸苯基； 或X視情況與兩個R5基團以及兩個R5基團所附接之氮一 起形成2,6-二氮雜螺[3.3]庚院； X2係 ⑴鍵結或-0-、-NH-或-NaCi-CJ烷基）·， (ii) (Ci-C10)伸烧基、·(◦(CrQ)伸院基）p_、_((Ci_C6)伸 烷基 〇)q-、-0-(((:,-(:6)伸烷基 〇)q_、（c2_Ci(j)伸烯 基、（(Ci-Cw)伸烷基）-(0((^-(^)伸烷基）p_、·〇_ ((Ci-C丨❶）炫基）_〇·、（c丨-C丨0)伸院基_nh(C丨-(：6伸烷 基或（CrC丨0)伸炔基，其中p及q各自獨立地為1、2 或3， 153922.doc 201141846 (11〇伸苯基、伸萘基、伸g基、伸9Η·苐酮基、伸 9,10-二氫蒽基、伸蒽·9，1〇•二酮基部分或完全飽 和（Cs-C8)伸環烷基、含有丨至3個各自獨立地選自 〇、S或N之雜原子之5_至7•員伸雜環基、或含有^ 至3個各自獨立地選自〇、之雜原子之^至… 員伸雜芳基，其中該伸苯基視情況稠合至（C5_C6) 環烷基， ㈣（伸苯基）-G-(伸苯基）或_〇-(伸苯基）_G_(伸苯基）〇_ ，其中G係一個鍵結 ' 〇、s、_NH、-N=N·、_s=s ·、 -so2·、（cvc6)伸烧基、（c2_C6)伸稀基、（C3_C6)伸 環烷基、含有1至3個各自獨立地選自〇、s*n之 雜原子之5-至6-員雜芳基、或含有丨至3個各自獨 立地選自Ο、S或N之雜原子之5_至6_員部分或完 全飽和伸雜環基，且其中該伸苯基視情況稠合至 苯基， ⑺（(CVQ)伸院基）r_Zi-((Ci_C6)伸烧基）s、（(CiC6)伸 烯基）r-Z^GCVCe)伸烯基）s4_(0(Cl_C3)伸烷基）u_ z -((C丨-C3)伸烷基0)v_ ’其中r、s、u及V各自獨立 地為 0、1或2，且Z丨及 Z2 係-〇-、-N=N-、（C3-C6)伸 環烷基、伸苯基、含有丨至3個各自獨立地選自〇、 S或N之雜原子之5_至6_員部分或完全飽和伸雜環 基、或含有1至3個各自獨立地選自〇、s或N之雜原 子之5-至6-員伸雜芳基’其中該伸雜芳基及該伸雜 環基視情況稠合至苯基、伸苯基、含有1至3個各 .10· 153922.doc 201141846 自獨立地選自〇、S或N之雜原子之5·至6_員部分或 完全飽和伸雜環基、或含有丨至3個各自獨立地選 自〇、S或Ν之雜原子之5_至6_員伸雜芳基，或 (VI) (CVC20)伸烷基伸烷基）_ΝΗ_，其中 該伸烷基含有1至6個散佈於伸烷基鏈内之氧原子 及視情況1至2個散佈於伸烷基鏈内之伸苯基； 其中X1及X2之該等基團（ii)部分各自獨立地經一或多個 氟原子、或1至2個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、側氧基、胺基、笨基、萘基、（c:rC6)環烷基、或含有 1至3個各自獨立地選自〇、；^或8之雜原子之5·至6_員雜 環，其中該苯基、該環烷基及該雜環視情況經丨至3個各自 獨立地選自鹵基、（C^-C4)烧基或三氟节基之取代基取代， 其中X1及X2之該等基團（iii)及（iv)部分視情況經1至4個 各自獨立地選自（Ci-C4)烷基' (CVC4)烷氧基、鹵基、胺 基、-OH、苄基或稠合5-至6-員環烷基之取代基取代，其 中5亥（CVC4)烧基、該（Ci-CU)烧氧基、及該稠合環烧基視情 況經1至3個選自鹵基、（c〗-C4)烧基之取代基取代， 其中X及X之該等基團（v)部分視情況經1至3個各自獨 立地選自鹵基、羥基、側氧基、胺基、（Cl_c4)烷基、（Ci_C4) 烷氧基或苯基之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。 較佳地’ Μ與M·相同；或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，L係-CCC^-NRlx^NR^-C^O；)-或-SCOh-NR^-X^NR^-SCO)〗-，其中：R5 係氫或（(^-CU)烧 基；或其醫藥上可接受之鹽。 153922.doc 201141846 在另一實施例中 ’ L 係-nr5-C(〇)-X2-C(0)-NR5-或-NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5-，其中R5係氫或（CVC4)烧基；或其醫 藥上可接受之鹽。 在每一實施例中’ R1較佳係氫，R2及R3較佳二者均為甲 基’且 D較佳係一個鍵結、-(：(0)-、-(：1^2-、-(^(011)-' -CH(NH2)- ' -Ο- ' -s- ' -S(O)- ^ -S(0)2- ' -NH- ' -N((C,-C4) 烷基）-、-NGCi-CU)烷基-OH)-或-N(環丙基）·；或其醫藥上 可接受之鹽。 在每一實施例中，W較佳係（CrCio)伸烷基、5-至6-員伸 環烷基或（(q-Cd伸烷基）伸苯基；或其醫藥上可接受之 鹽 〇 在另一實施例中，提供式M-L-M'之化合物，其中Μ及M' 各自獨立地為式（II)之單體部分：

Rl係（CVC4)烷基或氫； r2係（cvc4)烷基或氫； r3係（CVC4)烷基或氫； 153922.doc •12· 201141846 或R2以及其所附接之氮原子與R:> 一起形成3 _至6員雜 環’該雜環視情況含有1至2個各自獨立地選自n、〇及s之 額外雜環原子； A係含有至少一個N環雜原子之6-員雜芳基環，其中該雜 芳基視情況經（CVC4)烷基、-SCH3、_〇ch3或鹵基取代； D係一個鍵結、-C(O)·、-CH2·、、-0：ϋ(；Νΐ·Ι2；)_ 、-0_、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-ΝΗ-、-NaCVD烷基 、-Ν(((^-(：4)烷基-OH)-或-N(環丙基）_; W係（CVCw)伸烷基、5-至6-員伸環烷基或（(q-C4)伸燒 基）伸苯基； d為 0、1、2或 3 ; R4係幽基、-CF3、（C丨-C4)烷基或（C】-C4)烷氧基；且 [係選自由-(^(C^-NRS-XLnrS-C^O)-、-SCOh-NR^X1· nr5-s(o)2-、_抓5_(：(0)0^0(0)_舰5 及-nr5-S(〇)2_x2_ s(o)2-nr5·組成之群之連接體基團，其中R5係氫或（Ci_c4) 烷基；且X1及X2係（cvc〗。）伸烧基、_(0(Ci_C3)伸烷基）p_ ((Cl C3)伸烧基〇)q_、（C2_C1())伸稀基、伸苯基、伸萘 基或雙（伸苯基），其中p&q各自獨立地為i、2、3或4 ;或 其醫藥上可接受之鹽。 在特定實施例中，A係吡啶基或嘧啶基；或其醫藥上可 接受之鹽》 在每一實施例中，R1較佳係氫，且II2及R3較佳二者均為 甲基，或其醫藥上可接受之鹽。 在每一實施例中，D較佳係_c(0)-、_CH2-、-ο-、-NH- 153922.doc -13· 201141846 、-N((Cl-C4)烷基）-或·Ν(環丙基）_ ;或其醫藥上可接受之 鹽0 在每一實施例中，Μ及Μ，較佳係相同單體部分；或其醫 藥上可接受之鹽。 、 在又一實施例中，提供式M-L-M，之化合物，其中μ&μι 相同且各自為式（III)之單體部分

(III) 其中， R係（C1-C4)院基或氫； R2係（CVQ)烷基或氫； R ^(C丨- C4)烧基或氮，或 或尺2以及R1或R2所附接之氮與R3 一起形成氮雜環丙 基、氮雜環丁基、β比略咬基或六氫η比咬基； R4係氟； w係（CrCw)伸烷基或（C丨-C4)伸烷基伸苯基；且 L 係選自由-(^CO-NRlX^NRlC^O)-、-SCOh-NR^X1. NR5-S(0)2-、_NR5_c(〇)_x2_c(〇)_NR5_ 及 _nr5_s⑼2_χ2_ S(0)2_NR5-組成之群之連接體基團，其中R5係氫，且χι及 153922.doc •14- 201141846 x係（c!-C4)伸烷基、伸苯基、伸萘基或雙（伸苯基广或其 醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，R1係氫；R2係甲基；且R3較佳係甲 基；或其醫藥上可接受之鹽。 在另—實施例中，R1係氫；且R2與R3 一起形成氮雜環丁 基；或其醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，W係正-伸丁基或_ch2-(伸苯基）_ ;或 其醫藥上可接受之鹽。 在另一實施例中，W係正-伸丁基；或其醫藥上可接受 之鹽。 在又一實施例中’ W係-CH2_(伸笨基或其醫藥上可 接受之鹽。 在一個實施例中，L係-NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-，其中 X係正-伸丙基、正-伸丁基、正-伸戊基、正_伸己基、正_ 伸庚基、正-伸辛基、1，3-伸苯基、1,4-伸苯基或4,4，-聯苯 基；或其醫藥上可接受之鹽。 在另一實施例中，L係-NR5-S(0)2-X2-S(〇)2-NR5-，其中 X2係1,3-伸苯基、4,4'-聯苯基、2,7-伸萘基或2,6-伸萘基； 或其醫藥上可接受之鹽。 代表性化合物包括：庚二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-吡啶-3-基]-吡咯啶-1-基）-5-((S)-2-曱基胺基-丙 醯基胺基）-6-側氧基-己基]-醯胺} ; (S)-N-((S)-l-((S)-2-(5-(4-氟苯曱醯基）吡啶-3-基）β比咯啶-1-基）-6-(3-N-((S)-6-((S) -2-(5-(4-氟苯甲醯基）吡啶-3-基）吡咯啶-1-基）-5-((S)-2-(曱 153922.doc • 15· 201141846 基胺基）丙烷醯胺基）-6-側氧基己基）胺磺醯基）苯基磺醯胺 基）-1·側氧基己烷-2-基）-2-(曱基胺基）丙烷醯胺；N，N，-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基比啶_3_基]_〇比咯啶小 基}-5-((S)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）_6_側氧基·己基]-對苯 二甲醯胺；（S)-N-((S)-l-((S)-2-(5-(4-氟苯甲醯基）°比啶-3-基）° 比咯啶-1-基）-6-(4，-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-氟苯曱醯基） °比咬-3-基）吡咯啶-1-基）_5-((s)-2-(甲基胺基）丙烷醯胺基） -6-側氧基己基）胺磺醯基）聯苯_4_基磺醯胺基）_丨_側氧基己 烷-2-基）-2-(曱基胺基）丙烷醯胺；n，N'-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）^比啶_3·基3-11比咯啶-^基}_5_((s)_2·甲 基胺基-丙醯基胺基）-6-側氧基·己基]-間苯二曱醯胺；壬二 酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-»比啶-3-基]比咯 啶曱基胺基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]-酿胺};癸二酸雙_{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-°比 啶-3-基]比咯啶-1_基}_5_(0)_2_曱基胺基-丙醯基胺基）_6_ 側氧基-己基]-醯胺} ; (S)-N-((S)-l-((S)-2-(5-(4-氟苯曱醯 基）。比啶-3-基）吼咯啶 _ι_基）_6_(7_(N_((s)_6_((s)-2-(5-(4-氟 苯曱醯基）吡啶-3-基）。比咯啶-1-基）-5-((S)-2-(甲基胺基）丙 烷醯胺基）-6-側氧基己基）胺磺醯基）萘_2_磺醯胺基）-1-側氧 基己烧-2-基）-2-(曱基胺基）丙烷醯胺；（s)-N-((S)-l-((S)-2-(5-(4-氟苯甲醯基）<•比啶_3_基）„比咯啶_丨·基）_6-(6-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4 -氣苯甲酿基）。比咬_3_基）〇比洛〇定-1-基）-5-((S)-2· (曱基胺基）丙烷醯胺基）-6-側氧基己基）胺磺醯基）萘-2-磺 醯胺基）-1-側氧基己烷-2-基）-2-(甲基胺基）丙烷醯胺；聯苯 153922.doc • 16- 201141846 基-4,4·-二曱酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-。比啶 -3-基]-吡咯啶- l-基 }-5-((S)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）-6-侧 氧基-己基]-醯胺};聯苯基-4,4’-二曱酸雙-[((S)-5-[((S)-氮 雜環丁烷-2-羰基）-胺基]-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醢基）-〇比 。定-基]比°各。定-1-基}-6 -側氧基-己基）-酿胺];庚二酸 雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-吼啶-3-基]比咯 °定-1-基}-2-((8)-2 -甲基胺基-丙醯基胺基）-3 -側氧基-丙基]-苯基}-醯胺）；癸二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯 基）-n比啶-3-基]比咯啶-1-基}-2-((8)-2-曱基胺基-丙醯基胺 基）-3-側氧基-丙基]-苯基}-醯胺）；己二酸雙_({4_[(s)-3- {(3)-2-[5-(4-氟-苯甲酿基）-〇比咬-3-基]-。比。各咬-1-基}-2-((S)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）_3_側氧基-丙基]苯基卜醯 胺）；N，N’-雙-{4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟·苯曱酿基）比啶 _3· 基]比咯啶-1-基}-2-((3)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）_3_侧氧 基-丙基]-苯基}-間苯二甲醯胺；壬二酸雙_({4_[(§)_3_{(8) -2-[5-(4-氟-苯甲醯基）_〇比啶_3_基]_吡咯啶_丨_基 曱基胺基-丙醯基胺基）-3-側氧基-丙基]_苯基卜醯胺）；及 戊二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5_(4_ 氟 _ 苯曱醯基）吼啶 _3_ 基]-n比咯啶-l-&}-2-((S)-2·曱基胺基-丙醯基胺基）_3_側氧 基-丙基]-苯基卜醯胺）；或其醫藥上可接受之鹽。 較佳代表性化合物包括：庚二酸雙·（[(δ)_6_{⑻冬[5_(4_ 氟苯甲醯基）-吼咬-3-基]-料咬曱基胺基_ 丙醯基胺基）-6-側氧基-己基卜醯胺Ν，Ν,_雙 -2_[5-(4-氟-苯甲醯基）“比咬-3·基]wi-基}_5.(⑻冬 153922.doc -17· 201141846 曱基胺基-丙醯基胺基）_6_側氧基-己基]-對苯二甲醯胺； N，N’-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醢基）-°比啶-3-基]比咯 咬-1-基}-5-((8)-2 -甲基胺基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]-間苯二甲醯胺；壬二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯 基）-°比啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-5-((8)-2-甲基胺基-丙醯基胺 基）-6-側氧基-己基]-醯胺};癸二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-吡啶_3-基]-吡咯啶-1-基}-5-((8)-2-曱基胺 基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]-醯胺};聯苯基-4,4'-二甲 酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-0比啶-3-基]-»比咯 啶-1-基}-5-((8)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]-醯胺};聯苯基-4,4，-二甲酸雙-[((S)-5-[((S)-氮雜環丁烷-2-羰基）-胺基]-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-。比啶-3-基]比咯 啶-l-基 }·6-側氧基-己基）-醯胺];庚二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱酿基）-0比咬-3 -基]-0比略〇定-1-基}-2_ ((S)-2-甲基胺基-丙酿基胺基）-3 -側氧基-丙基]-苯基酿 胺）；癸二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）_。比啶 -3-基]-吡咯啶-1-基}-2-((8)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）-3-側 氧基-丙基]-苯基}-醯胺）；及壬二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-。比啶-3-基]-°比咯啶-l-基 }-2-((S)-2-曱 基胺基-丙醯基胺基）-3 -側氧基-丙基]-苯基}-醯胺）；或其 醫藥上可接受之鹽。 更佳之代表性化合物包括：聯苯基_4,4'-二甲酸雙-{[(s) -6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-吡啶-3-基]-吡咯啶-1-基卜5_ ((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）-6·側氧基-己基]-醯胺};癸 153922.doc -18 - 201141846 二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-。比啶-3-基]-0比咯 啶-1-基}-5-((8)-2-甲基胺基_丙醯基胺基）_6_側氧基-己基]_ 醢胺};癸二酸雙-({4-[(8)_3_{(8)_2_[5_(4_氟_苯甲醯基）_0比 啶-3-基]-吡咯啶-1-基}_2_((8)_2_甲基胺基_丙醯基胺基）_3_ 側氧基-丙基]•苯基}-醯胺）；壬二酸雙-{[(s)_6_{(s)_2_[5_ (4-氟-苯曱醯基）_〇比啶_3·基]·吡咯啶-卜基卜％“”·]-曱基胺 基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]_醯胺丨；庚二酸雙_({4_ [(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基吡啶_3_基吡咯啶 基}-2-((S)-2-甲基胺基_丙醯基胺基）_3_側氧基-丙基卜苯 基}-醯胺）；及壬二酸雙_({4_[(8)_3_{(8)_2 [5_(4_氟_苯甲醯 基）比啶_3_基]比咯啶_丨_基}_2_((s)_2_甲基胺基-丙醯基胺 基）-3-側氧基-丙基]-笨基卜醯胺广或其醫藥上可接受之 5^ 〇 在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其包含上述 化合物中之任一者、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可 接又之載劑、稀釋劑或賦形劑。該醫藥組合物可進一步包 含至少一種額外醫藥藥劑（以下本文中闡述）。具體而言， 該至少一種額外醫藥藥劑係紫杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異 構酶抑制劑、Trail抗體、重組Tra_Trail受體激動劑。更 具體而言，該至少一種額外醫藥藥劑係紫杉醇。 在本發明之又一態樣中，提供治療個體與IAp過表現相 關之疾病、病症或病況的方法，纟包含向需要該治療之個 體投與治療有效量之上述化合物中之任一者、或其醫藥上 可接受之鹽的步驟。 153922.doc -19- 201141846 在又-態樣中，提供治療由IAP調介之疾病、病症或病 兄的方法，其包含向需要該治療之個體投與治療有效量之 、〔口物t之任-者、或其醫藥上可接受之鹽的步驟。 在又態、樣中，提供上述化合物令之任一者的用途，其 用於誘導或增強遁瘤或癌細胞之細胞祠亡。 上述化合物中之任一者可用作藥劑。 八㈣述上述化合物中之任―者在製造用於治療由iAp調 "之疾病、病症或病況之藥劑中的用途。 =另㈣巾，提供上聽合物中之任―者的用途，其 用於療與IAP過表現相關之疾病、病症或病況。 況^土態樣中’提供治療由1AP調介之疾病、病症或病 \.、其包含向需要該治療之患者投與以下之步驟： ⑴上述化合物中之任一去# 者或其醬樂上可接受之鹽；及 (Π)至少一種額外醫藥藥劑。 撲該額外醫藥藥劑係紫杉醇、PI3K抑制劑、拓 劑。更具體。::，:Trai1抗Λ、重組Trail或Traii受體激動 、5，该額外醫藥藥劑係紫杉醇。 該化合物、或其醫藥上 時或依序投與。、了n及額外醫藥藥劑可同 又I樣中，提供治療由IAP調介之疾g 況的方法，f a a π ;丨之疾病、病症或病 步驟，，#需要該治療之患者投與醫藥組合物的 Π可Π樂組合物包含上述化合物中之任-者、或其醫 可進—步2鹽、及醫藥上可接受之載劑。該醫藥組合物 至少一種額外醫藥藥劑。具體而言，該額外 153922.doc 201141846 醫藥藥劑係紫杉醇、PI3K抑制劑、拉撲異構酶抑制劑、 體重組Trail或Trail受體激動劑。更具體而令，= 額外醫藥藥劑係紫杉醇。 該 在又—態樣中，提供治療由IAP調介之疾病、病症或病 . 況之方法，其包含向需要該治療之患者投與以下之步驟：丙 • (1)第一組合物’其包含上述化合物中之任一者、或其 醫藥上可接受之鹽及醫藥載劑；及 (η)第二組合物，其包含至少一種額外醫藥藥劑（以下 本文闡述）及醫藥載劑。具體而言，該額外醫藥藥劑係紫 杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組 Trail或Trail受體激動劑。更具體而言，該額外醫藥藥劑係 紫杉醇。第一組合物與第二組合物可同時或依序投與。 定義 本文所用之術語「烧基」係指具有通式CnH2n+1之煙部 分。烷烴基團可為直鏈或具支鏈。舉例而言，術語「（C^C,。) 烧基」係指含有1至10個碳原子之單價直鏈或具支鏈脂肪 族基團（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、卜曱基丁基、2_ . 曱基丁基、3_曱基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己 基、2-曱基戊基、庚基及諸如此類）。類似地，烷氧基之烷 基部分（alkyl porti〇n)(即烷基部分（alkyl moiety))與上文具 有相同定義。在指明「視情況經取代」時，烷烴基團或烷 基部分可未經取代或經一或多個取代基取代（通常係1至3 個取代基’諸如全氣或全氟烷基等i素取代基之情形除 153922.doc -21 - 201141846 外）。「經函素取代之烷基」係指具有至少一個齒素取代之 烷基。 術語「烯基」係指在烧基中含有至少一個不飽和度之烧 基部分。稀基可為直鍵或具支鍵。舉例而言，乙稀基、 丙-1-烯基、丙-2-烯基、丙二烯基、2·甲基丙_2_烯基、3· 曱基丁 -2-烯基、丁二烯基及諸如此類。 術語「炔基」係指含有至少一個三鍵之烧基部分。快基 可為直鏈或具支鏈。舉例而言，CH3-CsC-、 、ch3-c=c-ch2-、h-c=c-ch(ch3)·、H-CeC-CH2CH2-、 H-C=C-CH(CH3)CH2-、H-CsC-CH2-CeC-CH2-及諸如此 類。 術sf「伸烧基」或「烧稀基」係指含有兩個結合位點之 院基部分。伸烷基可為直鏈（例如，-(CH2)·、_(CH2)2_ 、-(CH2)3-)、或具支鏈（例如，·ch(CH3)_、c(CH3)2、 •CH2CH(CH3)…CH(CH3)_CH2…C(CH3)2 CH2 等）適宜 伸烷基部分與彼等上文針對烷基所述者相同，只是具有兩 個結合位點而非僅具有一個。 術語「伸浠基」（「alkenylene」或「alkenyienyl」）係指 含有兩個結合位點之烯基部分。舉例而言， 、-CH=CH-CH=CH·及諸如此類。適宜伸烯基部分與彼等 上文針對稀基所述者相同，只是具有兩個結合位點而非僅 具有一個。 術伸炔基」或「炔基烯基」係指含有兩個結合位點 之炔基部分。例如，-CH2-CsC_CH2…適宜伸炔基部分與 153922.doc -22- 201141846 只是具有兩個結合位點而 彼等上文針對炔基所述者相同 非僅具有一個。 術連「方基」係指具有單環系統（例如笨基）或稍合環系 統（例如奈、蒽、菲等）之芳香族部分。典型芳基係6-至14- 貝芳香族碳環。稠合芳香族環系統亦可包括與部分或完全 飽：環烧基稍合之苯基。例如，2,3_二氣節基、伽四 虱奈基、1’2·二氫萘基、2,3_二氫萘基、9，ι〇_二氫蒽基、 第基、及諸如此類。 術伸彡基」係指具有兩個結合位點之破環芳香族部 分:適宜伸芳基包括彼等上文針對芳基部分所述之基團， 疋八有兩個結合位點而非一個。例如，1，2_伸苯基、 1，3-伸苯基、认伸苯基、丨，3•伸萘基、丨，4_伸萘基、a 伸不基1，6-伸奈基、^―伸萘基、2,3_伸萘基、伸萘 基、2,5·伸萘基、2,6_伸萘基、2,7_伸萘基、3,4_伸萘基、 3,5-伸萘基、3,6_伸蔡基、3,7·伸萘基等。稠合伸芳基系統 上之兩個結合位點可位於相同環或不同環上。 術語「部分或完全飽和之環烷基」係指完全氫化（例 如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基 等）或部分氫化（例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、 環戊_1，3-一烯基、環己稀基、環己4,3-二烯基、環己— Μ — 二烯基等）之碳環。碳環可為單環（如上所述）、雙環（例 如，八氫并環戊二烯基、雙環[丨丄丨]戊烷基、雙環[211] 己烷基、雙環[2.M]己-2-烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙 環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.22]辛烷基、雙環[2 2 2]辛_2_烯 153922.doc -23- 201141846 基、雙環[2.2.2]辛-2,5-二烯基等）或螺旋環（例如，螺[22] 戊烷基等）、及諸如此類。 術語「部分或完全飽和之伸環烧基」係指在環中沒有不 飽和度（完纟氫化）或具有纟少一個不飽和度（部分氮化且 並非芳香族）並含有兩個結合位點之碳環。適宜環系統包 括彼等上文針對部分或完全飽和之環烷基所述者，只是具 有兩個結合位點而非一個。例如，以環丙基、…裒丙 -1-稀基、1，2-環丁基、丨，3_環丁基、丨，2•環丁 +烯基、3 4_

環丁·!•稀基、3,5_環戊小縣、M環戊·H 1，5-環戊-1>3-二烯基、1>2· 烯土 戍1，·3·一稀基' 13_環】3_ 二稀基等。碳環可為單環、雙環、或螺旋環，及 螺旋環上之兩個結合位點 又哀及 如，參見下文所示。了位於相同…同環上。例

相同環 不同環 可以單環、：之雜環」係指部分或完全』 族環。除非另右m —)戍螺旋％形式存在之多 自 員環 氧基 除非另有所指，㈣Γ: 形式存在之; . 則雜％通常係含有1至3個名 氧及/或氮之雜原子（較 部分飽和或完全編 切_料）之3· 氮雜環丙基、氛雜環丁基… 下基厘 丁基四風呋喃基、二氬 I53922.doc -24. 201141846 基、二氫吡啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啉基、n 二氫咪唑基、六氫嘧啶基、六氫吡啶基、哌嗪基、吡唑啶 基、2Η-»比喃基、4H-吡喃基、2H_苯并吡喃基、噁嗪基、 嗎琳基、硫嗎琳基、四氫嘆吩基、四氯嗔吩基二氧化 物、°惡°坐咬基、°塞°坐唆基、人氫Μ并[3,2-_洛基、及 諸如此類。部分飽和之雜環亦包括其中雜環與芳基或雜芳 基環稠合之基團（例如，2 3 - *试"4· 2,3_一虱本开呋喃基、二氫吲哚基 (或 2,3 -二曼0 引〇朵基）、2 3· -备 ；，3 一虱本并噻吩基、2,3-二氫苯并 嗟0坐基、1，2,3,4-四氣啥被其 t _ 風噗啉基、四氫異喹啉基、 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_b]吡 ^ 9 . 匕 ”土 及啫如此類）。螺旋環 之貫例匕括2,6-二氮雜螺[3 ^ «. ς Q & · j庚烷基、3-氮雜螺[5.5]十一

烷基、3,9-一氮雜螺[5 5]十— J 術語「部分或完全飽和〜、及諸如此類。 雜環（如上所述），只雜環基」係、指部分或完全飽和 環基可為單環、1 ^❺個結合位點而非—個。伸雜 兩個結合位點可位於相 、〒一裱及螺旋環上之 所示。 5不同上。例如，參見下文

不同環 硫 乃骨埃環系統 氮或其組合）之芳香 I53922.doc •25· 201141846 (例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、,。坐基、嗔 吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唾基、 三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑 基、喧琳基、異啥琳基、苯并硫苯基、笨并嚼唾基、 苯并[d][l，2,3]三唾基、及諸如此類）^雜芳香族部分可由 單環或稠合環系統組成。典型單雜芳基環係含有1至3個獨 立地選自氧、硫及氮之雜原子的5-至6-員環，且典型稠合 雜芳基環系統係含有1至4個獨立地選自氧、硫及氮之雜原 子的9-至10-員環系統。稠合雜芳基環系統可由兩個稠合至 一起之雜芳基環或與芳基（例如苯基）稠合之雜芳基組成。 術s吾「伸雜芳基」係指具有兩個結合位點而非一個之雜 芳基。適宜伸雜芳基包括彼等上文針對雜芳基所述且具有 兩個結合位點而非一個者。 除非另有所指，否則術語「本發明化合物」係指式（1)、 (Π)或（III)化合物、及其鹽、以及所有立體異構體（包括非 對映異構體及對映異構體）、旋轉異構體、互變異構體、 及經同位素標記之化合物（包括氘取代）、以及内在形成之 部分（例如，多晶型物、溶劑合物及/或水合物）。 【實施方式】 本發明提供化合物及其醫藥調配物，其可用於治療由細 胞>周亡之抑制調介或引起之疾病、病況及/或病症。 本發明化合物可尤其根據本文所含之閣述内容，藉由包 括彼等類似化學領域中已熟知方法的合成途徑來合成。起 始材料通常可購自商業來源（例如Aldrich Chemicals 153922.doc • 26 - 201141846 (Milwaukee，Wis.))或可使用彼等熟習此項技術者所熟知之 方法容易地製得（例如，藉由概述於L〇uis F. Fieser及Mary

Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第 1 至 19 卷，

Wiley，New York (1967至 1999版）、或包括增刊之BeUsteins

Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.版，Springer-

Verlag，Berlin(亦經由Beiistein在線上數據庫獲得）中之方 法製得）。 出於闡釋之目的，下文所繪示之反應圖提供合成本發明 化合物及關鍵中間體之可能途徑。關於個別反應步驟之更 詳細闡述可參見下文實例部分。彼等熟習此項技術者應瞭 解，可使用其他合成途徑來合成本發明化合物。儘管反應 圖中已出示具體起始材料及試劑並論述於下文中，但很容 易改用其他起始材料及試劑替代，以提供多種衍生物及/ 或反應條件。另外，藉由下文所述方法製得之許多化合物 可根據本揭示内容，使用彼等熟習此項技術者熟知之習用 化學方法進一步修飾。 在本發明化合物之製備中，可能必需保護中間體之遠距 離官能團（例如，一級或二級胺基，或羧基）。該保護法之 需求可端視遠距離官能團之性質及製備方法之條件來變 化。合適之胺基保護基團（NH_Pg)包括乙醯基、三氟乙醯 基、第二丁氧基羰基（B〇c)、苄基氧基羰基（CBz)及9-苐基 亞甲基氧基羰基（Fmoc)。合適之羧基保護基團（c(〇)〇_Pg) 包括烷基酯（例如曱基、乙基或第三丁基）、苄基酯、曱矽 153922.doc -27- 201141846 烧基醋及諸如此類。該保護法之需求很容易由熟習此項技 術者確^。關於保護基團及其用途之—般說明可參見τ w

Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，New York，1991。

反應圖i(下文）闡述藉由以下方式產生式m_l_m，化合物 之可能途徑：使起始材料⑽」）與含有偶合位點且亦可在 c"處包括保護基團之胺基酸部分（SM_2)反冑，以形成酿胺 中間體（la)。在去除胺基保護基團後，隨後可使中間體 (lam起始材料（SM-3)反應’以形成二醯胺中間體（lb)， 其等效於具有偶合位點（c，，）之單體厘或河，。隨後可使中間 體〇b)與連接體(SM_4)反應，以形成本發明化合物(M -L-M')， 其中及C係偶合位點（C，’）之互補反應基團，以在單體單 元與連接體之間形成鍵結。若C"含有保護基團，則在與 反應之别先去除保護基團。舉例而言，單體單元上之 胺土（）與酿基氣（C及C·)反應形成兩個醯胺鍵，從而形成 連接基團·nh-c(〇)_x-c(〇)-nh-。基團 A、D、A1、Q、 n W Lg、x及l係如前文所定義。彼等熟習此項技術者 應瞭解’端視各種起始材料及中間體中所用之遠端官能團 (例如’虽R係氫時）而定，可能需要額外保護基團。下文 反應圖1中所示反冑中之每一者均可在才皮等熟習此項技術 之條件下實施。關於該等條件之更詳細說明，參見 下文實例部分。 153922.doc •28- 201141846

反應圖1 若單體Μ與Μ'相同，則可藉由上文所述通用反應圖1獲 得式M-L-M’之化合物。在單體Μ與]Vi'不同時，起始材料 (SM-1)含有不同之基團A、D、A1、Q或η及/或起始材料 (SM-2)含有不同之基團W或C"用於Μ或]VT之合成。換言 之，使兩種不同單體中間體（lb)與連接體化合物（SM-4)反 應。可藉由在不同偶合位點處使用保護基團來控制單體單 元之不同組合以引導期望組合。 不同SM-2化合物可用於製備本發明化合物以提供不同W 部分，例如胺基取代（NHR)之α_胺基酸化合物、胺基取代 (ΝΗ2)之α-胺基酸化合物及羧基取代之α-胺基酸。W上之結 合位點（CM)可包括或不包括可在偶合至連接體化合物之前 去除之保護基團。 153922.doc -29- 201141846 適且基取代（NHR)之α_胺基酸化合物（其可經修飾以包 括保護基團）包括2,2-二胺基乙酸、（s)_2_胺基_2 (六氫吡 啶-4-基）乙酸、3-(2-胺基_2_羧基乙基）吡咯啶_丨·甲 酸、（S)-2-胺基-3-(胺基氧基）丙酸、2_胺基_2 (六氫吡啶 -2-基）乙酸、（S)-2-胺基-4-((R)_2,2-二曱基噁唑啶_5_基）丁 酸、（S)-2-胺基-3-((S)-氮雜環丙_2_基）丙酸、（s)_2_胺基_3_ ((S)-吡咯啶-3-基）丙酸、胺基_3_(1h_吲哚_3_基）丙 酸、（S)_2-胺基-2-(氮雜環丁_3•基）乙酸、（s)_2_胺基_6_(甲 基胺基）己酸、2-胺基-3-(二氫吲哚_7_基）丙酸、（s)_2_胺 基-4-(胺基氧基）丁酸、（S)-曱基2-胺基-3-(lH-咪唑-5-基）丙 酸、（2S)-2 -胺基-3-(二氫吲哚_3_基）丙酸、（s)_2-胺 基-2-(1Η-吡咯-3-基）乙酸、2-胺基-3-(六氩吡啶-3-基）丙 酸、（S)-2-胺基-3-(4-(胺基氧基甲基）_苯基）丙酸、2_胺基 -2-(吡咯啶-2-基）乙酸、2-胺基-3-(六氫吡啶-2-基）丙酸、 (S)-2-胺基-3-((S)-l，2,3,4-四氫-異喹啉_3_基）丙酸、2-胺基 -2-(吡咯啶-3-基）乙酸、2-胺基-3-(六氩吡啶-4-基）丙酸、2-胺基-3-(5,6,7,8-四氫 " 比咬并 [3,4-b] °比嗪 -7-基） 丙酸、 （S)-2-胺基-3-((S)-氮雜環丁-2-基）丙酸、（s)-2-胺基-3-(哌嗪-1-基）丙酸、（S)-2-胺基-6-(環己基胺基）己酸、（s)-2-胺基-3-(氮雜環丁-3-基）丙酸、2-胺基-3-(1-胺基吡咯啶-2-基）丙 酸、（S)-3-(4-(lH-咪唑-2-基）苯基）-2-胺基丙酸、（S)-2-胺 基-5-(胺基氧基）戊酸、（S)-2-胺基-3-(2-(胺基氧基）乙醯胺 基）-丙酸、（R)-2-胺基- 6-(苄基胺基）己酸、（S)-2-胺 基-3-(1Η-咪唑-5-基）-丙酸、（E)-2-胺基-4-(六氫°比啶-4-基） 153922.doc 30- 201141846 丁 -3-烯酸、（S)-2-胺基-3-(4-(異丙基胺基曱基）_笨基）丙 酸、（S)-2-胺基-3-((S)-2,3-二氫-1H-吡咯-2_基）丙 酸、（S)-2-胺基-4-(六氫吡啶-4-基）丁酸、2-胺基_3·(4_(哌 嗪-1-基）苯基）丙酸、（S)_2_胺基·3_((8)_°比咯啶-2-基）丙 酸、（S)-2-胺基-4-(°底°秦-1-基）丁酸、2-胺基-3-(2-(派嗓_ι_ 基）苯基）丙酸、（S)-2-胺基-2-((8)-六氫°比啶-3-基）乙酸、 (S)-2-胺基-6-(異丙基胺基）己酸、2-胺基-3-(4-(第三丁基二 曱基甲矽烷基氧基）吡咯啶-2-基）丙酸及（s)_2-胺基·4_(2_ (胺基氧基）乙醯胺基）丁酸。 適宜胺基取代（ΝΗ2)之α-胺基酸化合物（其可經修飾以包 括保護基團）包括（R)-2,3·二胺基丙酸、（S)-2-胺基_3_(2_胺 基坐-4-基）丙酸、（S)-2-胺基-4-.(2-胺基°密咬_4_基）丁 酸、（2R，3R)-2,3·二胺基丁酸、（2S，3R)-2-胺基-3-(2-胺基乙 醯氧基）丁酸、（2R，5R)-2,5-二胺基-6,6,6-三氛己 酸、（S)-2,4-二胺基丁酸、（S)-2-胺基-3-(2-胺基苯基）丙 酸、2-胺基-3-(4-(胺基甲基）環己基）丙酸、（S)-2,5-二胺基 戊酸、（R)-2-胺基-3_(3-胺基苯基）丙酸、（S)-2-胺基-4-(2-胺基苯基）-4-側氧基丁酸、（r)-2-胺基._4-(胺基氧基）丁酸' (S)-2-胺基-3-(4-胺基苯基）丙酸、2-胺基-3-(2-胺基-5-氯苯 基）丙酸、（E)-2,6-二胺基己-4-烯酸、2-胺基-3-(2-胺基吡 啶-3-基）丙酸、2 -胺基-3-(2 -胺基-1H-吲哚-3-基）丙 酸、（R)-2,6-二胺基己酸、2-胺基-3-(4-胺基吡啶-3-基）丙 酸、2·胺基-3-(5-胺基-1H-吲哚-3-基）丙酸、（S)-2-胺基-3-(2-胺基乙氧基）丙酸、2-胺基-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基）丙 153922.doc -31- 201141846 酸、（S，E)-2-胺基-4-(2-胺基乙氧基）丁-3-烯酸、（S)-2,6-二 胺基-5,5-二氟己酸、（2S)-2-胺基-5-(2-胺基-5-曱基-4-侧氧 基-4,5-二氫-1 H-咪唑-1-基）戊酸、（s)-2,7-二胺基庚酸、2-胺基-3-(2-胺基嘧啶-5-基）丙酸、2-胺基-3-(3-胺基萘_2-基） 丙酸、2,6-二胺基-5-氟己酸、（S)-2-胺基-3-(2-(胺基甲基）_ 苯基）丙酸、2-胺基-3-(4-胺基-2,6-二氯苯基）-丙酸、（s)_2-胺基-3-(2-胺基乙氧基）丙酸、（s)-2-胺基-3-(4-(胺基甲基）_ 苯基）丙酸、2-胺基-4·(2-胺基苯基）-3-溴-4-側氧基丁酸、 (S)-2-胺基-2-(4-胺基苯基）乙酸、（s)-2-胺基-3-(3-(胺基甲 基）-本基）丙@文、2 -胺基-3 - (2 -胺基-5 -埃。比°定-3 -基）丙酸及2 _ 胺基- 3·(4-胺基_5 -曱基〇比。定_3·基）丙酸。 適宜羧基取代之α-胺基酸（其可經修飾以包括保護基團） 包括（S)-2-胺基琥珀酸、（R)-2-胺基辛二酸、（2S，4S)-2-胺 基-4-(吡啶-3-基甲基）-戊二酸、（2R，3R)-2-胺基-3-甲基琥 珀酸、（lS，3S)-3-((S)-胺基（致基）甲基）-2,2-二氟環丙烷-甲 酸、（2S，4S)-2-胺基-4-(n比啶-4-基曱基）戊二酸、（S)-2-胺基 戊二酸、（S)-4-(胺基（羧基）曱基）苯甲酸、（2S，4R)-2-胺 基-4-(°塞吩-2-基甲基）戊二酸、（2R)-2-胺基-3-氟琥拍酸、 2-(胺基（羧基）-甲基）苯甲酸、（2S，4S)-2-胺基-4-苄基戊二 酸、（lS，2S)-2-((S)-胺基（羧基）曱基）環丙烷甲酸、（2R，4R) -2-胺基-4-((四氫-2H-"比喃-4-基）甲基）戊二酸、（2S，3S)-2-胺基-3 -甲基戊二酸、（2 S，4S )-2-胺基-4- 丁基戊二 酸、（S)-3-(2-胺基-2-羧基乙基）-lH-吲哚-4-甲酸、（S)-2-胺 基己二酸、（2S，4S)-2-胺基-4-異丁基戊二酸、（S)-2-(2-胺 153922.doc -32- 201141846 基-2-羧基乙基）-2H-吲唑-6-甲酸、（2S,4S)-2·胺基-4-曱基 戊二酸、（R)-4-(胺基（羧基）-甲基）-3-甲基苯曱酸、（2S，4S) -2-胺基-4-(4-曱基苄基）戊二酸、（2S)-2-胺基-4-氟戊二 酸、（S)-4-(2-胺基-2-羧基乙基）苯甲酸、（2R，3R)-2-胺基-3· (4 -氣苯基）戊二酸、（S)-4 -胺基-2,2 -二曱基戊二酸、 (S)-3-(2-胺基-2-羧基乙基）笨甲酸、（s)-4-(4-胺基-4-羧基 丁醯基氧基）苯甲酸、（S)-2-胺基庚二酸、5-(胺基（羧基）甲 基）-4-曱基噻吩-2-甲酸、（2S,4S)-2-胺基-4-(4-甲氧基苄基） 戊二酸、2-胺基庚二酸、（R)-2-胺基-6-(2-羧基乙基胺基） 己酸、（2S，4S)-2-胺基- 4- (萘-2-基曱基）-戊二酸、4 -胺基 一氣戍·一酸、（S)-2-胺基-4-(3-幾_基丙酿基氧基）丁 酸、（2S，4S)_2-胺基-4-(4-(三氟甲基）-苄基）戊二酸、（S)-2-胺基戊二酸、（2S，4S)-2-胺基-4-(呋喃-2-基甲基）戊二酸、· (2S，4S)-2-胺基-4-(4-溴苄基）戊二酸、（R)-3-(胺基（羧基）甲 基）二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸、3-(胺基（羧基）甲基）-1,2,2-三 甲基環戍烧曱酸、（S)-2-((3-(2 -胺基-2-叛基乙基）-2,6 -二側 氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基）曱基）苯曱酸、（2S，4S)-2-胺 基-4-苄基戊二酸、（2S，3R)-2-((S)-胺基（羧基）甲基）-3-苯基 環丙烷甲酸及（S)-2-((3-(2-胺基-2-羧基乙基）-5-碘-2,6-二側 氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基）甲基）苯甲酸。 各種不同連接體化合物C-X-C' (SM-4)可用於製備本發明 化合物，其包括但不限於二羧酸氣化合物、二磺醯氯化合 物及二胺。 適宜二叛酸氯化合物包括草二醯氣、η比咬-2,4-二幾醯二 153922.doc -33· 201141846 氣、（2£，2$)-3,3|-(1，4-伸苯基）雙-2-丙烯醯氣、丙二醯 氣、吡嗪-2，3-二羰醯二氣、十二烷二醯二氯、延胡索二醯 二氯、1-甲基-1H-吡唑-3,4-二羰醯二氯、二氯甲酸環己烷 -1,4-二基雙（亞甲基）酯、琥珀醯二氯、噻吩-2,5-二羰醯二 氣、二氯曱酸（3R,6R)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二基 酯、雙（氣羰基）甲基胺、（E)-辛-4-烯二醯二氣、二氯甲酸 2,2'-(乙烷-1，2-二基雙（氧基））雙（乙烷-2，1-二基）酯、2,2-二 曱基丙二醯氣、環己烷-1，4-二羰醯二氯、2,2,3,3,4,4-六氟 戊二醯二氣、戊二醯二氣、辛二醯二氯、聯苯基-2，2'-二 羰醯二氯、2,2'-氧基二乙醯氯、二氯曱酸丁烷-1，4-二基 酯、聯苯基-4,4'-二羰醯二氣、環丁烷-1，2-二羰醯二氣、2-溴對苯二醯二氯、己二醯二氣、（111，28,38,48)-二環[2.2.1] 庚-5-烯-2,3-二羰醯二氣、4-溴間苯二醯二氣、二氣曱酸乙 烷-1,2-二基酯、（1R，3S,4S)-二環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羰醢 二氣、1-苄基-1H-。比唑-3,5-二羰醯二氣、1H-吡唑-3,5-二 羰醯二氣、4-甲基噻唑-2,5-二羰醯二氣、4,4’-氧基二苯曱 醯氯、1H-吡唑-4,5-二羰醯二氣、壬二醯二氣、2,3-二苯基 延胡索二醯二氯、1H-1,2,3-三唑-4,5-二羰醯二氣、 2,2,3,3-四氟琥珀醯二氣、（E)-4,4’-(二氮烯-1，2-二基）二苯 甲醯氣、2,2-二乙基丙二醯氯、二氣曱酸2,2'-氧基雙（乙 烷-2,1-二基）酯、2,2,3,3,4,4,5,5-八氟己二醯二氣、3-甲基 己二醯二氣、4-曱氧基間苯二醯二氣、2,3,5,6-四氣對苯二 醯二氣、2,2-二甲基戊二醯二氣、（Ε)-2,2^(二氮烯-1,2-二 基）二丁醯氣、（Ε)-2,2·-(二氮烯-1,2-二基）二苯甲醯氣、庚 153922.doc • 34- 201141846 二酿二氣、癸二醢二氯、二氣甲酸4,4，_(丙炫-2,2-二基）雙 (4,1 -伸苯基）酯、間苯二醯二氣、1 H_吲哚-3,5_二羰醯二 氣、4,5 - 一漠鄰笨一曱酿二氯、對苯二醯二氯、二氣甲酸 己烧-1,6-二基酯、1，1，-聯萘基_2,2，-二羰醯二氯、鄰苯二曱 醯二氯、2-苄基破珀醯二氣、二氯曱酸4,4，_(環己院_ι，4_二 基）雙（4，1-伸苯基）酯、η比啶_3,5·二羰醯二氯、萘_2,3_二羰 醯二氯、5-胺基-2,4,6-三峨間苯二醯二氯、吡啶_2,6-二羰 醯二氯、萘-2,6-二羰醯二氯、》比啶_3,4_二羰醯二氣及5-胺 基間苯二醯二氣。 或者’二羧酸化合物可藉由用適當試劑（例如亞硫醢 氣、二氣化鱗或五氣化磷）處理轉化為其醢氣等效物。二 叛酸化合物亦可藉由製備羧酸部分之羥基加以修飾，隨後 可對該離去基團進行置換以產生與單體單元之連接。適宜 二羧酸化合物包括2,2，-(乙烷-1，2-二基雙（氧基））二乙酸、 2,2'-(2,2'-氧基雙（乙烷-2，1-二基）雙（氧基））二乙酸、 4,7,9，12·四氧雜十五烷 _ι，ΐ5-二酸、2:,2，-(2,2’-(2,2，-氧基雙 (乙烷-2，1-二基）雙（氧基））雙（2，l-伸苯基））雙（氧基）二乙酸 及 2,2·-(2,2，·(2,2，-(乙烷-1,2-二基雙（氧基））雙（乙烷-2，1-二 基）)雙（氧基）雙（2，1-伸苯基）)雙（氧基）二乙酸。 適宜二磺醯氯連接體包括曱烷二磺醯二氣、2，3-二 氫-1H-茚·4,6-二磺醯二氯、聯苯基-4,4·-二磺醯二氣、焦 硫醯氯、5-氯噻吩-2,4-二磺醯二氯、9Η-苐-2,7-二磺醯二 氣、二氯磺酸亞甲基酯、2,4,6-三甲基苯-1，3-二磺醯二 氣、4,4'-亞甲基二苯-1_磺醯氯、丁烷·,ι，4·二磺醯二氣、4- 153922.doc -35· 201141846 胺基-6-氯苯·1，3_二磺醯二氣、4,4，_氧基二苯_丨_磺醯氣、 苯-1，2-一磺醯二氯、萘_2,7·二磺醯二氣、9-側氧基-9Η-苐 -2,7-二磺醯二氣、苯-丨，％二磺醯二氣、萘_2,6_二磺醯二 氯、9，10-二側氧基_9，1〇_二氫蒽_2,7_二磺醯二氯、哌 嗪-1，4-二磺醯二氣、4_氣·6_羥基笨_i，3·二磺醯二氣、 9，10-二側氧基_9，1〇_二氫蒽_2,6_二磺醯二氣、4_甲基苯 -1，3-二磺醯二氣、％氣_4_羥基苯_丨，3_二磺醯二氣、2,2，-氧 基雙（丨，1，2,2·四氟乙烷磺醯氯）、2,4-二甲基苯_1,3_二磺醯 二氣、2,4,5,6-四甲基苯- ΐ，3·二磺醯二氣、3,3,·磺醯基二 苯-1-磺醯氣、4,4，_(2_(溴曱基）噁唑_4,5_二基）二苯_丨_磺醯 氯、4,6_ 一甲氧基苯-1，3_二磺醯二氣、4,4，-二硫烷二基二 苯-1-磺醯氣、4,5-二氯苯-1,3-二磺醯二氣及4,4，_(2_曱基噁 嗅-4,5-二基）二笨-丨_磺醯氣。 有市售或可容易地自文獻製劑製備之適宜二胺基化合物 包括2,6-二氮雜螺[3 3]庚烷；2,2_二甲基丙烷-13二胺； 4,7，10，13，16-五氧雜十九烷_1,19_二胺；3,3,_氧基二丙烷-1_ 胺；2,2’-(乙烷_i，2_二基雙（氧基））二乙胺；3,31_(2,2，_氧基 雙（乙炫-2，1-二基）雙（氧基））二丙烷胺；2,2i_(2,2，_氧基 雙（乙烷―2，1-二基）雙（氧基））二乙胺；3,3，-(乙烷-1，2-二基雙 (氧基））二丙烷-1-胺；丙烷-1,3-二胺；丁烷-1，4-二胺；4-[2·(4-胺基苯基）乙炔基]苯胺；丨，4_雙（3-胺基苯基）丁二 炔；1，4-二胺基-2-丁炔；己-3-炔-2,5-二胺；己-2,4-二炔 -1，6-二胺（參見，例如，Jeon, J· Η· ; Sayre，L. Μ·， Biochem· Biophys. Res. Commun· 2003, 304(4)，788-794); 153922.doc -36· 201141846 N^N4-二乙基 丁_2 块-1，4-二胺；（Ε)·Νι，Ν4•二乙基丁 稀-1，4 -二胺；顺戎_、与 ""氫比咯并[3,4-c]"比咬；1，1'-伸乙菜 二哌嗪；1,5-二乙 & ，基 土 ，7-—氮雜-二環[3.3.1]壬-9-酮； 基-5-曱基-3,7-二n雜_ m 雜·二裱t3.3.1]壬-9-醇；1-乙基-5-甲基-3,7 -二乳雜-二環『3 q 一 L，.1]壬-9-酮；4，1〇.·二氮雜-12_冠-4-犍； 1,5,9-二氮雜環十_,户.1< 丁 一* 烷，1，5-二甲基 _3,7·二氮雜-二 [3_3.1]壬-9-醇；4 4脾上及 又 ，4北、虱吡啶；1，5-二甲基_3,7-二氮雜、 一環[3·3· 1]壬 _9__ · 1 ，，5-—甲基 _3,7-二氮雜二環[3.3.1]壬 烷；2,8-二氮雜蟫 螺[5,5]十一烧；十氫_2,7-萘啶；M，7_三 雜環壬烷；6,6-二甲且， 礼 基，4_二氮雜環庚烷；（S)-2,7_二氡雜 螺[4.4]壬烧；順汰 好 /虱-。比咯并[3,4..c]吡啶；1，5-二氡雜 環辛烧；6-甲基_[ι _ L，4』一氮雜環庚烷；3,7-二氮雜二環 [3.3.0]辛烷；高哌嗥. 长 桑，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；哌嗪； (3aS’7aR)人氫“tbD各并[23吻；（破μ)人氫。比^各并 [2,3 c]p，1 (夫喃_2_基）_Ν·(六氫吡啶_4基甲基）甲胺； 2,2,2-三氟·Ν-(吡咯啶_3_基曱基）乙胺；ν ((嗎啉_2_基）甲 基)乙胺’甲基·嗎啉_2_基甲基胺；曱基-六氫吡啶-4基曱 基-胺；乙基-吡咯啶·3_基甲基_胺；甲基吡咯啶_3_基甲 基_胺’ Ν_甲基·3_氮雜環丁烧甲胺；及（2,3_二氣_1Η “比口各 并[2,3-b]吡啶·5-基）甲胺。彼等熟習此項技術者應知曉如 何修飾文獻製劑或市售化合物以製備額外衍生物。 二聚合化合物可經分離並本身或以其鹽形式用作化合 物。本文所用術語「鹽」（「salt」或「salts」）係指本發明 化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥上 153922.doc •37· 201141846 可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本 發明化合物之生物有效性及特性之鹽且其通常在生物上或 在其他方面係期望的。在許多情形下，本發明化合物藉助 所存在胺基及/或羧基或相似基團能夠形成酸性及/或驗性 鹽。 可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成 鹽，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、 >臭化物/氫漠酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、 樟腦續酸鹽、氣化物/鹽酸鹽、氯茶驗、檸檬酸鹽、乙二 磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸 鹽、馬尿酸鹽、氫埃酸鹽/峨化物、經乙續酸鹽、乳酸 鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙 二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘 項酸鹽、於驗酸鹽、硝酸鹽、十八烧酸鹽、油酸鹽、草酸 鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫 鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺 基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯續酸鹽及三氟乙酸鹽。 可自其衍生鹽之無機酸包括（例如）鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、構酸、及諸如此類。 可自其衍生鹽之有機酸包括（例如）乙酸、丙酸、羥乙 酸、草酸、馬來酸、丙二酸、玻珀酸、富馬酸、酒石酸、 檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、曱苯續 酸、磺基水楊酸、及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來 形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。 153922.doc -38- 201141846 可自其衍生鹽之無機鹼包括（例如）銨鹽及週期表之第工至 XII行之金屬鹽。在某些實施例中，該等鹽係衍生自納、 鉀、録、鈣、鎂、鐵、銀、辞、及銅；尤其適宜的鹽包括 錄、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。 可自其衍生鹽之有機鹼可包括（例如）一級胺、二級胺、 及二級胺、包括天然存在之經取代胺的經取代胺、環狀 胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙基 胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡曱 胺、哌嗪及胺丁三醇。 本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自母體 化合物、鹼性或酸性部分來合成。通常，該等鹽可藉由使 游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適當鹼（諸如 Na、Ca、Mg、或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、或諸 如此類）反應來製備’或藉由使游離鹼形式之該等化合物 與化學計量量之適當酸反應來製備。該等反應通常係在水 或有機溶劑、或二者之混合物中實施。通常，若可行，期 望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或 乙腈。額外適宜鹽之列表可參見（例如）r Remingt〇nis

Pharmaceutical Sciences」，第 20 版，Mack Publishing 公 司 ’ Easton，Pa_，（1985)、及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection，and Use」，Stahl 及 Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim，Germany, 2002)。 本文所給出任一式亦欲表示該等化合物之未經標記形式 以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本 153922.doc •39· 201141846 文所給出式繪示之結構，只是由具有選定原子質量或質量 數之原子替代-或多個原子。可納人本發明化合物中之= 位素的實例包括氫、碳、氮、氧、鱗、氟及氣之同位素， 分別例如 2H、3H、"C、13C、〗4C、丨 5ν、18ρ、3汴 ^乂卜^本發明包括各種如本文料義經同位^ 標記之化合物’例如’彼等存在諸如3H、丨3C及“C等放射 性同位素者》此等經同位夸炉>儿人心 U位素私5己之化合物可用於代謝研究 (Μ、反應動力學研究(例如，％或 > 檢測或顯像技術 (例如正電子發射斷層掃描術（PET)或單光子發射計算機化 斷層掃描術（SPECT)’包括藥物或基f組織分佈檢驗）、或 患者之放射性治療。具體而m經標記化合物可為 ΡΕτ或SPECT研究尤其需要。經同位素標記之本發明p 物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所述實例 及製備中所揭示程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試 劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 此外，較重同位素，尤其是氘（亦即，4或D)取代可提 供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如，活體 内半哀期增加或劑量需求減少、eyp抑制（競爭性或時間依 賴性）減少或治療指數改良。舉例而言，利用氘之取代可 調節未氛化化合物之不期望副作[例域爭性cyp抑 制、時間依賴性cyp滅活等。應瞭解，將此上下文中之氘 視為式（I)化合物之取代基。此較重同位素（尤其是氘）之濃 度可藉由同位素富集因子來定義。如本文所用術語「同位 素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度間 153922.doc -40· 201141846 之比率。若本發明化合物之取代基指明為氘，則此化合物 之每一指定氘原子之同位素富集因子係至少3500(在每一 才曰疋氣原子處納入52.5%氘）、至少4〇〇〇(納入60%氘）、至 少4500(納入67.5%氘）、至少5〇〇〇(納 入75%氘）、至少 5500(納入82.5%氘）、至少6〇〇〇(納入9〇%氘）、至少 6333.3(納入95%氘）、至少6466 7(納入97%氘）、至少 6600(納入99%氘）、或至少6633 3(納入99 5%氘）。 同位素標記之式⑴化合物通常可藉由彼等熟習此項技術 者熟知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例 及製備中者類似之方法使用適宜同位素標記試劑代替先前 採用的未標記試劑製備。 本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶溶 劑可經同位素取代者，例如，〇2〇、d6_丙嗣、d6_DMs〇。 彼專熟習此項技術者應認識到，本發明化合物可含有對 掌性中心且由此可以不同異構體形式存在。本文所用之術 語「異構體」係指具有相同分子式但原子佈置及構型不同 ，不同化合物。同樣，本文所用之術語「光學異構體」或 立體異構體」係指本發明給定化合物中可存在之各種立 體異構構㈣任-種且包含幾何異構體。應瞭解，取代基 可附接至奴原子之對掌性中心。因此’本發明包括化合物 之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。 「對映異構體」係，對彼此為不可重叠鏡像之立體異構 體。對映異構體對之1:1混合物為「外消旋」混合物。若 適宜，該術語可用於指示外消旋混合物。 153922.doc •41- 201141846 「非對映異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並 非鏡像之立體異構體。根據Cahn· ingQid· MW R s系統 來詳，說明絕對立體化學。當化合物係純淨對映異構體 時每對掌性碳之立體化學可指定為尺或§。絕對構型未 知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光 之方向（右旋或左旋）而指定為⑴或（·）。本文所述之某些化 合物含有-或多個不對稱中心或軸且可由此產生對映異構 體、非對映異構體、及其他立體異構形式，該等形式可根 據絕對立體化學定義為（R)-或（S)-。 除非另有所指，否則本發明化合物意欲包含所有該等可 能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混 合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性 (R)·及（S)-異構體或使用習用技術來進行拆分。若化合物 含有雙鍵，則取代基可為E或z構型。若化合物含有二取代 之％烷基，則環烷基取代基可具有順式_或反式構型。本 發明亦欲包括所有互變異構體形式。 含有能夠作為氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化 合物可能可以使用適宜共晶體形成劑來形成共晶體。該等 共晶體可藉由已知共晶體形成程序，自本發明化合物製 得》該等程序包括在結晶條件下，在本發明化合物之溶液 中，與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融、 或接觸，並分離藉此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包 括彼等闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步 提供包含本發明化合物之共晶體。 153922.doc -42- 201141846 已發現本發明化合物可誘導或增強細胞社，且因此可 用於治療癌症。因此， 本發明化合物可用於製造用於治療 個體（或哺乳動物，較 竿又佳人類）與IAP過表現相關之疾病、 病況或病症的藥劑，誘導_或癌細胞之細胞社，抑制 蛋白與卡斯蛋白酶蛋白結合，或使腫瘤或癌細胞對細 i阔亡t號敏感。在該過程中，本發明化合物亦可誘導細 胞中之個別或多種IAP(尤其eIAP1、cIAP2&mxiap)降 解，且可誘導某些細胞中之TNFa表現。 本毛月化合物通常呈醫藥組合物（例如，本發明化合物 及至夕種醫藥上可接受之載劑）使用。本發明所用術語 「醫藥上可接受之載劑」包括彼等熟習此項技術者已知之 通吊邮.為女全（GRAS)的溶劑、分散介質、表面活性劑、 杬氧化劑、防腐劑（例如，抗細菌劑、抗真菌劑）、等滲 劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩衝劑（例如，馬來酸、 酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及諸如 此類）、及類似物及其組合（例如，參見Remingt〇n，s

Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Printing公司， 1990 ’第1289-1329頁）。除任何與活性成份不相容之習用 载劑之外’本發明涵蓋其於治療或醫藥組合物中之用途。 出於本發明之目的’將溶劑合物及水合物視為包含本發明 化合物與溶劑（即溶劑合物）或水（即水合物）之醫藥組合 物。 該等調配物可使用習用溶解及混合程序製得。舉例而 言，將散裝藥物物質（即本發明化合物或該化合物之穩定 153922.doc •43- 201141846 化形式（例如與環糊精魅物或其他已知複合劑之複合物）) 在一或多種上述賦形劑存在下，溶解於適宜溶劑中。本發 明化合物通常調配成醫藥㈣型，以提供容易控制之藥物 劑量’並給予患者美觀及容易處理之產品。 用於施加之醫藥組合物（或調配物）可端視投與藥物所使 用之方法以多種方式進行包裝，用於㈣之物件包 括，適當形式存放其t醫藥調配物之容器。適宜之容器為 彼等熟^此項技術者所熟知且包括（例如）瓶（塑料及玻璃 瓶)、樂囊、安瓶瓶（amp〇ule)、塑料袋、金屬圓筒及諸如 此類今器亦可包括防擾組件以防止不慎接觸到包裝容納 物另外上可放置闡述該容器之容納物的標記。標 記亦可包括適當之警告。 ” 用於施加之醫藥組合物（或調配物）可端視投與藥物所使 用之方法以多種方式進行包裝。通常，用於配售之物件包 括以適田形式存放其中醫藥調配物之容器。適宜之容器為 彼等^習此項技術者所熟知且包括（例如）瓶（塑料及玻璃 并）瓶塑料袋、金屬圓筒及諸如此類。容器亦可 匕括防擾組件以防止不慎接觸到包裝容納物。另外，容器 上可放置闡述該容器之容納物的標記。標記亦可包括適： 之警告。 w 包含冶療有效量之本發明化合物的醫藥組合物通常經調 配用作非，.座腸技與。冑藥組合物（例如，靜脈内㈣調配 物）可，&又&用醫藥作業（例如滅菌）及/或可含有習用惰性 稀釋劑4緩衝劑、以及佐劑，例如彼等熟習此項技術者 153922.doc 201141846 熟知之防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及缓衝劑。 在某_清形下’可有利地投與本發明化合物與至少一種 額卜邊藥（或/Q療性）藥劑（例如，通常用於化學療法中之抗 癌劑或輔助治療劑)之組合。本發明化合物可與一或多種 其他冶療劑同時、或在之前或在之後投與。或者，本發明 化合物可藉由相同或不同投與途徑單獨投與，或以相同醫 藥組合物與其他藥劑一起投與。 適宜額外抗癌劑包括 ⑴紫杉烷抗腫瘤藥，例如卡巴他赛（Cabazitaxel)(l_· 基_7β，10β-二曱氧基_9_側氧基_5p，2〇環氧紫杉-^-烯_ 2α，4，13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯- i3-[(2R，3S)-3-{[(第三 丁氧基）羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯）、拉羅他塞 (larotaxel)(苯甲酸（2〇1，38,4〇1，5卜，7〇1，1(^，13〇〇-4，10-雙（乙醯 基氧基）-13-({(211,3 8)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基；]_2_羥 基-3-苯基丙醯基}氧基）-1_羥基_9-侧氧基-5,20-環氧-7,19-環紫杉-11 -烯_2_基酯）及紫杉醇； (ii)血管内皮生長因子（VEGF)受體抑制劑及抗體，例如 貝伐單抗 （Bevacizumab)(以商標 Avastin® 由 Genentech/Roche銷售）、阿昔替尼（axitinib)(N-甲基-2-[[3-[(E)-2- °比咬-2-基乙稀基]-1 Η-α引0朵-6.·基]硫烧基]苯曱酿 胺，亦稱作AG013736，且闡述於PCT公開案第WO 01/002369號中）、丙胺酸布立尼布（Brivanib Alaninate)((S)-((R)-卜（4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基） -5-曱基咐•咯并[2，14][1，2,4]三嗪-6-基氧基）丙烷-2-基）2-胺 153922.doc -45- 201141846 基丙酸S旨’亦稱作BMS-582664)、莫替沙尼（motesanib) (N-(2,3-二氫-3,3-二曱基-1H-吲哚-6-基）-2-[(4-吡啶基曱基） 胺基]·3·吡啶甲醯胺，且闡述於pct公開案第WO 02/066470號中）、帕瑞肽（pasireotide)(亦稱作 SOM230，且 闡述於PCT公開案第WO 02/010192號中）及索拉非尼 (sorafenib)(以商品名 Nexavar®銷售）； (iii) 酪胺酸激酶抑制劑，例如鹽酸埃羅替尼（Erl〇tinib hydrochloride)(以商標 Tarceva® 由 Genentech/Roche銷售）、 利那法尼（Linifanib)(N-[4-(3-胺基-1H-吲哚-4-基）苯基]-Ν’ (2-敦-5-甲基本基）脈’亦稱作ΑΒΤ 869，可自Genentech購 得）、韻果酸舒尼替尼（sunitinib malate)(以商品名Sutent® 由 Pfizer銷售）、波舒替尼（b〇sutinib)(4-[(2,4-二氣-5-曱氧 基苯基）胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基]喹 啉-3-曱腈，亦稱作SKI-606，且闡述於美國專利第 6,780,996被中）、達沙替尼（(^8&1^11丨13)(以商品名8卩1)^〇呢由 Bristol-Myers Squibb銷售）、阿莫拉（armaia)(亦稱作帕唑帕 尼（pazopanib) ’ 以商品名 Votrient®* GlaxoSmithKline 銷 售）、及伊馬替尼（imatinib)及甲磺酸伊馬替尼（以商品名

Gilvec®及 Gleevec® 由 Novartis銷售）； (iv) Bcr/Abl激酶抑制劑，例如鹽酸尼洛替尼（nii〇tinib hydrochloride)(以商品名 Tasigna® 由 Novartis銷售）； (v) DNA合成抑制劑，例如卡培他濱（capecitabine)(以商 標Xeloda®由Roche銷售）、鹽酸吉西他濱（gemcitabine hydrochloride)(以商標 Gemzar® 由 Eli Lilly and Company銷 153922.doc -46- 201141846 售）、及耐拉濱（nelarabine)((2R，3S，4:R，5R)-2-(2-胺基-6-甲 氧基-嘌呤-9-基）-5-(羥基甲基）四氫呋喃-3，4-二醇，以商品 名 Arranon®及 Atriance® 由 GlaxoSmithKline銷售）； (vi) 抗Μ瘤藥，例如奧沙利始（oxaliplatin)(以商品名 Eloxatin®由Sanofi-Aventis銷售且闡述於美國專利第 4,169,846號中）； (vii) 表皮生長因子受體（EGFR)抑制劑，例如吉非替尼 (Gefitnib)(以商品名 Iressa®銷售）、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基） 胺基]-7-[[(3"S··)-四氫-3-吱》南基]氧基:|-6·喧°坐琳基]-4(二甲 基胺基）-2- 丁烯酿胺（以商品名T〇v〇k®由B〇ehringer Ingelheim銷售）、西土西單抗（cetuximab)(以商品名 Erbitux® 由 Bristol-Myers Squibb 銷售）、及帕尼單抗 (panitumumab)(以商品名 Vectibix® 由 Amgen銷售）； (viii) 促細胞凋亡受體激動劑（PARA)，例如杜拉樂明 (Dulanermin)(亦稱作 AMG-951，可自 Amgen/Genentech購 得）； (ix) PI3K抑制劑’例如4-[2-(lH-"弓卜坐-4-基）-6-[[4-(甲基 磺醯基）哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉（亦稱 作GDC 0941且闡述於PCT公開案第WO 09/036082號及第 WO 09/055730號中）、及2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-

(喹啉-3-基）-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉_ι·基]苯基]丙腈（亦 稱作BEZ 235或NVP-BEZ 235 ’且闡述於PCT公開案第WO 06/122806號中）； (x)BCL-2抑制劑，例如4-[4-[[2-(4-氣苯基）-5,5-二甲基 153922.doc •47 201141846 -1-環己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(lR)-3-(4-嗎啉 基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基）磺酿基] 苯基]-磺醯基]苯甲醯胺（亦稱作ABT-263且闡述於PCT公開 案第 WO 09/155386號中）； (xi) 拓撲異構酶I抑制劑，例如伊立替康（Irinotecan)(以 商標Camptosar®由Pfizer銷售）、鹽酸托泊替康（topotecan hydrochloride)(以商品名 Hycamtin® 由 GlaxoSmithKline 銷 售）； (xii) 拓撲異構酶II抑制劑，例如依託泊苷 (etoposide)(亦稱作VP-16及磷酸依託泊苷，以商品名 Toposar®、VePesid® 及 Etopophos® 銷售）、及替尼泊苷 (teniposide)(亦稱作VM-26，以商品名Vumon®銷售）； (xiii) CTLA-4抑制劑，例如曲美力木單抗 (Tremelimumab)(IgG2單株抗體，可自pfizer購得，先前稱 作替西木單抗（ticilimumab)(CP-675,206))、及伊匹木單抗 (ipilimumab)(CTLA-4抗體，亦稱作 MDX-010，CAS 編號 477202-00-9)； (xiv) 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑（HDI)，例如伏甯司他 (Voninostat)(以商品名Zolinza®由Merck銷售）及帕比司他 (Panobinostat)(N-羥基-3·[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙 基]胺基]甲基]苯基]-(2Ε)-2-丙烯醯胺，闡述於PCT公開案 第02/0022577號或美國專利第7,〇67,551號中）； (xv) 烧基化試劑’例如替莫唾胺（Temoz〇i〇mjde)(以商 品名 Temodar® 及 Temodal® 由 Schering-Plough/Merck 銷 153922.doc •48· 201141846 售）、更生黴素（dactinomycin)(亦稱作放線菌素-D (actinomycin-D)且以商品名Cosmegen®銷售）、美法命 (melphalan)(亦稱作 L-PAM、L-沙可來新（L-sarcolysin)、及 苯丙氧酸（phenylalanine mustard)，以商品名 Alkeran® 銷 售）、六曱癌胺（altretamine)(亦稱作六曱基密胺（HMM) ’以 商品名Hexalen®銷售）、卡莫司；丁（carmustine)(以商品名 BiCNU®銷售）、卡莫司汀（benda,mustine)(以商品名 Treanda®銷售）、白消安（busulfan)(以商品名Busulfex®及 Myleran®銷售）、卡始（carboplatin)(以商品名 Paraplatin® 銷售）、卡氮芥（lomustine)(亦稱作CCNU，以商品名 CeeNU®鎖售）、順翻（cisplatin)(亦稱作CDDP，以商品名 Platinol® 及 Platinol®-AQ 銷售）、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)(以商品名Leukeran®銷售）、環填醢胺 (cyclophosphamide)(以商品名 Cytoxan® 及 Neosar®銷售）、 達卡巴°秦（dacarbazine)(亦稱作DTIC:、DIC及達卡巴0秦 (imidazole carboxamide)，以商品名 DTIC-Dome®銷售）、 六甲嘧胺（亦稱作六甲基密胺（HMM)，以商品名Hexalen® 銷售）、異環填酿胺（ifosfamide)(以商品名Ifex®銷售）、丙 卡巴肼（procarbazine)(以商品名Matulane®銷售）、雙氣乙 基曱胺（mechlorethamine)(亦稱作氣芬（nitrogen mustard)、 氮芥（mustine)及鹽酸氮芥（mechloroethamine hydrochloride)，以商品名Mustargen⑩銷售）、鍵脲黴素 (streptozocin)(以商品名Zanosar®銷售）、及β塞替0底 (thiotepa)(亦稱作硫代磷醯胺、TESPA及TSPA，以商品名 153922.doc -49- 201141846

Thioplex®銷售）； (xvi) 抗腫瘤抗生素，例如多柔比星（doxorubicin)(以商 品名 Adriamycin®及Rubex®銷售）、博萊黴素 (bleomycin)(以商品名lenoxane®銷售）、柔紅黴素 (daunorubicin)(亦稱作鹽酸道柔比星（dauorubicin hydrochloride)、道諾黴素（daunomycin)、及鹽酸柔紅黴素 (rubidomycin hydrochloride)，以商品名 Cerubidine® 銷 售）、柔紅黴素脂質體（柔紅黴素檸檬酸鹽脂質體，以商品 名DaunoXome®銷售）、米托蒽醒（mitoxantrone)(亦稱作 DHAD，以商品名Novantrone®銷售）、表柔比星 (epirubicin)(以商品名Ellence™銷售）、伊達比星 (idarubicin)(以商品名 Idamycin®、Idamycin PFS®銷售）、 及絲裂黴素C (mitomycin C)(以商品名Mutamycin®銷售）； (xvii) 抗有絲分裂劑，例如多西他赛（Docetaxel)(以商品 名 Taxotere® 由 Sanofi-Aventis銷售）； (xviii) 蛋白酶體抑制劑，例如波替單抗（Bortezomib)(以 商品名Velcade®銷售）； (xix) 植物生物鹼，例如蛋白結合型紫杉醇（以商品名 Abraxane®銷售）、長春驗（vinblastine)(亦稱作硫酸長春 驗、長春花驗（vincaleukoblastine)及VLB，以商品名 Alkaban-AQ® 及 Velban® 銷售）、長春新驗（vincristine)(亦 稱作硫酸長春新鹼、LCR、及VCR，以商品名Oncovin®及 Vincasar Pfs®銷售）、長春瑞濱（vinorelbine)(以商品名 Navelbine®銷售）、及紫杉醇（以商品名Taxol及OnxalTI^* 153922.doc -50- 201141846 售）； (XX) 糖皮質類固醇，例如氫化可的松 (Hydrocortisone)(亦稱作可的松（cortisone)、琥珀酸It化可 的松納、填酸氫化可的松納，且以商品名Ala-Cort®、 Hydrocortisone Phosphate 、 Solu-Cortef® 、 Hydrocort Acetate® 及 Lanacort® 銷售）、地塞米松（dexamethazone) ((8S，9R，10S，llS，13S，14S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基：)_10，13，16-三曱基-6,7,8,9，10，11，12，13, 14，15，16，17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3-酮）、潑尼松龍 (prednisolone)(以商品名 Delta-Coi.tel®、Orapred®、 Pediapred® 及 Prelone® 銷售）、潑尼松（prednisone)(以商品 名 Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten® 及 Orasone® 銷 售）、及曱基潑尼松龍（亦稱作6-甲基潑尼松龍、乙酸甲基 潑尼松龍、琥珀酸曱基潑尼松龍鈉，以商品名 Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol® 及 Solu-Medrol®銷售）； (xxi)與腫瘤壞死因子相關之細胞凋亡誘導配體 (TRAIL，亦稱作Apo2配體）受體激動劑，例如TRAIL抗體 (例如，阿德木單抗（Adecatumumab)、貝利木單抗 (Belimumab)、西土木單抗（Cixutumumab)、考那木單抗 (Conatumumab)、非戈木單抗（Figitumumab)、伊妥木單抗 (Iratumumab)、來沙木單抗（Lexatumumab)、魯卡木單抗 (Lucatumumab)、馬帕木單抗（Mapatumumab)、奈西木單抗 (Necitumumab)、奥法木單抗（Ofatumumab)、奥拉木單抗 153922.doc -51 · 201141846 (Olaratumab)、帕尼單抗、普立木單抗（Pritumumab)、羅巴 木單抗（Robatumumab)、伏妥木單抗（votumumab)、紮蘆木 單抗（Zalutumumab)、及TRAIL(稱作抗-DR-5)抗體，闡述 於美國專利第7,229,617號及PCT公開案第WO 2008/066854 號中，其以引用方式併入本文中）、及重組TRAIL(例如， 杜拉樂明（亦稱作AMG 95 1 (rhApo2L/TRAIL));及 (xxii)腫瘤-血管破壞劑，例如瓦第美贊（Vadimezan) (5，6-二曱基-9-側氧基-9H-咕嘲-4-乙酸’闡述於美國專利 第5,281，620號中）。 與本發明化合物組合使用之較佳抗癌劑係紫杉醇。 與本發明化合物組合使用之另一較佳抗癌劑係pI3K抑制 劑（例如，2 -曱基-2-[4-[3 -甲基-2-側氧基- 8- (啥琳- 3-基）-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基3苯基]丙腈） 與本發明化合物組合使用之另一較佳抗癌劑係 TRAIL(或抗-DR-5)抗體或重組TRAIL。 用於輔助療法之適宜治療劑包括類固醇、消炎劑、抗組 胺藥、止吐藥、及彼等熟習此項技術者熟知之其他藥劑’ 其用於改良正治療本文所述疾病、病況或病症之患者的護 理品質。 用於人類中之本發明化合物或其醫藥組合物通常係以如 · 下治療劑量經由輸注靜脈内投與：小於或等於約100 mg/kg、75 mg/kg、50 mg/kg、25 mg/kg、10 mg/kg、7.5 mg/kg、5·0 mg/kg、3.0 mg/kg、1.0 mg/kg、0.5 mg/kg、 0_05 mg/kg 或 0.01 mg/kg，但較佳不小於約 0.0001 mg/kg。 153922.doc ·52· 201141846 劑量可端視投與調配物之輸注速率而定。— 心。一般而言，化合 物、醫藥組合物或其組合之治疼右蚀杰丨旦 黡有效劑量應端視個體種 族、體重、年齡及個體狀態、所治療病症或疾病或其嚴重 程度而^。-般熟練醫師、藥劑師、臨床醫師或獸醫可容 易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之各活性 成份的有效量。 可有利地使用哺乳動物（例如，小氣、大鼠、狗、猴子） 或其經分離器官、組織及製劑在活體外及活體内測試中證 明上述劑量性質。本發明化合物可以溶液（例如，水溶液） 形式於活體外施加及以經腸、非經腸（較佳靜脈内）方式（例 如）作為懸浮液或水溶液於活體内施加。活體外劑量可介 於約1〇-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間。 ” 一般而言，將治療有效量之本發明化合物投與需要治療 之患者。術語本發明化合物之「治療有效量」係指引起個 體之生物或醫學反應（例如，減小或抑制酶或蛋白質活 性）、或改善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進展、或 預防疾病等的本發明化合物量。 在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在 投與個體時對以下有效之本發明化合物之量：（1)至少部分 減輕、抑制、預防及/或改善由IAP調介、或以該IAP調介 或作用之正常或異常活性為特徵之病況、病症或疾病；或 (2)增強程序性癌細胞死亡（細胞凋亡較佳地，本發明化 合物在投與至癌細胞、或組織、或非細胞生物物質、或培 養基中時可有效地至少部分提高或增強細胞凋亡。並不受 153922.doc •53· 201141846 ::任何特定機制’本發明化合物可抑制1Ap蛋白結合至 蛋白酶蛋白及/或可直接或間接開始降解χΐΑρ、^納 及/或clAP2 在個貫施例中，提供用於抑制IAp蛋白結合至卡斯蛋 白酶蛋白之方法’其包含使IAp蛋白與本發明化 觸。 在另-實施例中，提供誘導腫瘤或癌細胞之細胞〉周亡的 方法，其包含向細胞中引入本發明化合物。 在又一實施例中，提供使腫瘤或癌細胞對細胞凋亡信號 敏感之方法’其包含向細胞中引入本發明化合物。 在又實施例巾，提供用於治療哺乳動物與lAp過表現 相關之疾病、病症或病況的方法’其包含投與該哺乳動物 有效量之本發明化合物。 在又實施例中，提供治療哺乳動物之癌症之方法，其 包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合 物。尤為有用之方法係乳癌之治療。 本文所用之術語「個體」係指動物。通常，該動物係哺 乳動物。舉例而言，個體亦係指靈長類（例如，雄性或雌 性之人類）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、雜、兔、大鼠、 小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，個體係靈長 類。較佳地，個體係人類。 本文所用之術s吾「抑制」（r inhibit」、「inhibition」或 「inhibiting」）係指減輕或阻抑給定之病況、症狀、或病 症、或疾病’或顯著降低生物活性或過程之基線活性。 153922.doc •54· 201141846 本文所用之術語「治療」（「treat」、「treating」或 「treatment」）任一疾病或病症係指：⑴改善該疾病或病 症（即’減緩或阻止或減少該疾病或其臨床症狀中之至少 一者之發生），（ii)減輕或改善至少一個物理參數，包含彼 等患者不能感受到者；或（Hi)預防或延遲該疾病或病症之 開始或發生或進展。一般而言，術語「治療」 (「treating」或「treatment」）閣述出於抵抗疾病、病況、 或病症之目的來管控及護理患者，且包括投與本發明化合 物以預防症狀或併發症之開始、減輕症狀或併發症、或消 除疾病、病況或病症。 如本文所用，若個體在生物、醫學或生活品質益上受益 於治療’則該個體「需要」該治療（較佳係人類）。 本發明之另-態樣係、包含本發明化合物及至少—種其他 治療劑（或醫藥藥劑）作為組合製劑來同時、單獨或依序用 於療法中以增強細胞凋亡的產品。 在本發明之組合療法中， 甲T由相同或不同製造商來製備 及/或調配本發明化合物及其他治療劑。另外，本發明化 合物及其他治療劑(或醫藥藥劑)可在以下情形中一起提供 於組合療法中：（丨）在向騷自 U在向邊師發佈組合產品之前（例如在包 δ本發明化合物及盆仙、、么也龙丨. 收… ”他…療劑之套組之情形下”（ii)在即 將投與前由醫師本身實旖f弋 身貫轭(或在醫師指導下）；（iii)在(例如) 依序技與本發明化合物及其 ^ 其他治療劑期間由患者本身實 施0 八 因此 本發明提供本發明彳卜人 赞月化合物在藉由抑制IAP(或增強 153922.doc -55- 201141846 細胞调亡）來治療疾病或病況中之料，其中製備與另— 治療劑一起投與之藥劑。本發明亦提供另一治療劑之用 途其中以本發明化合物與其他治療劑之組合形式來投與 藥劑。 藉由下列實例來闡釋本發明實施例。然而，應理解，本 發明實施例並不限於此等實例之具體細節，此乃因熟習此 項技術者根據本揭示内容將知曉或明瞭其之其他變化形 式。 實例 除非另有所指’否則起始材料通常係自市售來源購得， 例如 Aldrich Chemicals 公司（Milwaukee，Wis.)、Lancaster Synthesis公司（Windham，Ν.Η·)、Acros Organics (Fairlawn， N.J.)、Maybridge Chemical有限公司（Cornwall，England)、 Tyger Scientific (Princeton, N.J.)、及 AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England) ° (4 -氣-苯基）-((S)-5-D比洛咬-2-基-e比咬-3 -基）-甲嗣之製備 闡述於PCT公開案第WO 08/016893號之實例2(步驟5)中。 實例1 庚二酸雙-U(S)-6-{(S)-2-l5-(4-氟-苯甲醯基}-吼啶-3-基1-峨 洛啶-1-基}-5-(〇2·甲基胺基-丙醯基胺基）-6-侧氧基-己 基醢胺H1A)之製備： 153922.doc • 56· 201141846

今m \ ·.中間體（(S)-5-第三丁氧基羰基胺基-6-{(S)-2-l5-(4-0L-苯甲醯基μ吡啶-3-基卜吡咯啶-1-基}-6-側氧基-己基）-胺 基甲酸9H-第-9-基甲基酯（1·1α)之製備：

向（4_氟·苯基）-((S)-5-吼咯啶_2_基-，，比啶-3-基）-曱酮（1 ·0 g，3_7 mmol)、（S)-2-第三丁氧基羰基胺基-6-(9H-第-9-基甲 153922.doc -57- 201141846 氧基数基胺基）-己酸（2.0 g，4.4 mmol)及乙基二異丙基胺（3 mL)存於DMF (20 mL)中之溶液中添加六氟磷酸2·(1Η_苯并 [d][l，2,3]三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基異脲鏽鹽（ν) (1.67 g， 4.4 mmol)及 1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（0.6 g，4·4 mmol) 存於DMF (10 mL)中之溶液並將混合物振盪丨6小時。將反 應混合物用乙酸乙酯（300 mL)稀釋，依序用鹽水（2X) (300 mL)、飽和碳酸氫鹽水溶液（3〇〇 mL)、鹽水（300 mL)、水 (3 00 mL)及鹽水（300 mL)洗滌，隨後經Na2S04/MgS04乾 燥，並在真空中濃縮，從而提供淺黃色發泡體狀粗製（（S) -5-第二丁氧基艘基胺基-6-{(S)-2-[5-(4-l-苯曱酿基）-»比 啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-6-側氧基-己基）-胺基曱酸9H-苐-9-基甲基酯。 MS (ESI) m/e 721.6 (M+H+) ； HPLC(Novapak 15〇χ3.9 mm C18管柱：流動相：35-90%乙腈/水與01% TFA，以2 毫升/分鐘經5分鐘）t 3.655分鐘。粗製化合物未經純化即繼 續用於下一步驟。 专觫1·.中間趙（(S)-5-胺基-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基吼 咬-3-基]-吡咯咬基卜6-側氧基-己基）-胺基甲酸9H- $-9-基甲基酯（Ι-lb)之製備：

153922.doc • 58 · 201141846 向（(S)-5-第二丁氧基羰基胺基-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯 基）-吡啶-3 -基]-吡咯啶-1 -基} -6-側氧基-己基）·胺基曱酸 9H-苐-9-基甲基酯（1-1 a)存於二氣甲烧中之溶液（15 mL)中 添加三氟乙酸（5 rnL)。在攪拌45分鐘後，在真空中濃縮反 應混合物’從而獲得呈深號ίό色殘餘物形式之粗製（（§)_5_ 胺基-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-。比咬-3 -基]比嘻咬_i-基}-6-側氧基-己基）-胺基甲酸9Η-苐-9-基曱基酯。 MS (ESI) m/e 621.5 (M+H+) ； HPLC(Novapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相：35-90%乙腈/水與0.1% TFA，以2 毫升/分鐘經5分鐘）。t 2.297分鐘。粗製化合物未經純化即 繼續用於下一步驟。 今爾^ '中間體（(S)-Sq(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）· 丙醢基胺基】-6-{(S)-2-【S-(4-氟·苯甲醢基）-吡啶-3-基卜吡洛 咬-1-基}-6-側氧基-己基）-胺基甲酸9H-葬-9-基甲基酯（1· lc)之製備：

(Mc) 153922.doc -59- 201141846 向3((S)-5-胺基-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-«比啶-3-基]-吡咯啶_1-基}-6-側氧基·己基）_胺基甲酸9Η·^_9-基曱基酯 (1-lb: 2.3 g，3.7 mmol)、（S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺 基）-丙酸（0.89 g，4.4 mm〇i)及乙基二異丙基胺（7 ml)存於 DMF (20 mL)中之溶液中添加六氟磷酸2-(1Η-苯并 [d][l，2,3]三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基異脲鏽鹽（乂）（1.67经, 4.4 mmol)及 1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（0.6 g, 4.4 mmol) 存於DMF (10 mL)中之溶液並將混合物振盪16小時《將反 應混合物用乙酸乙酯（300 mL)稀釋，依序用鹽水（2X) (300 mL)、飽和碳酸氫鹽水溶液（3〇〇 mL)、鹽水（300 mL)、水 (300 mL)及鹽水（300 mL)洗滌，隨後經Na2S04/MgS04乾燥 並在真空中濃縮，從而提供淺黃色發泡體狀粗製（(S)-5-[(S)-2-(第三丁氧基羰基·甲基-胺基）-丙醯基胺基]_6-{(S) -2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-。比啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-6-側氧基-己基）·胺基甲酸9H-g-9-基甲基酯。 MS (ESI) m/e 806.6 (M+H+) ; HPLC(Novapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相：35-90%乙腈/水與0.1 % TFA，以2 毫升/分鐘經5分鐘）t 3.669分鐘。粗製化合物未經純化即繼 續用於下一步驟。 专取I，中間體[(S)-l-((S)-5·胺基-l-{(S)-2-[5-(4·氟-苯甲酿 基）-唆啶-3-基卜吼咯啶-1-羰基}-戊基胺甲醢基）-乙基]-甲 基-胺基甲酸第三丁基酯（Ι-ld)之製備： 153922.doc •60· 201141846

向（(S)-5_[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）-丙醯基胺 基]-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-°比。定-3-基]-η比η各咬_1_基} -6-侧氧基-己基）-胺基曱酸9H-g-9-基甲基酯（MC: 2.98 g， 3.7 mmol)中添加存於THF (20 mL)中之2 Μ二曱基胺並將 混合物攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，並利用半 製備型反相HPLC (3 00x50 mm)用10-60%乙腈/水洗脫45分 鐘來完成純化，之後凍乾期望流份，從而提供[(s)-i_((s) -5-胺基-1 - {(S)-2-[5-(4 -氟-苯曱醢基）-ό比咬_3-基]_。比0各。定_ι_ 幾基}-戊基胺甲醯基）·乙基]_曱基-胺基甲酸第三丁基酯 (I.5 g’ 4個步驟之產率為69%)。 MS (ESI) m/e 584.5 (M+H+) ； HPLC(Novapak 15〇x3.9 mm C1 8管柱：流動相：i 5_9〇%乙腈/水與〇丨％ tfa，以2 毫升/分鐘經5分鐘）t 2.537分鐘。 今取3 '中間艘化合物e)之製備· 153922.doc -61 - 201141846

(l-1e) 向[(8)-1-((8)-5_胺基-1-{(8)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-11比 啶-3-基]比咯啶_1-羰基}-戊基胺甲醯基）-乙基]-甲基-胺基 曱酸第三丁基酯（I-ld: 0.150 g，0.257 mmol)及乙基二異丙 基胺（0.066 g，0.512 mmol)存於DCM (5 mL)中之溶液中添 加庚二醯二氣（0.025 g，0.128 mmol)存於 DCM (1 mL)中之 溶液並將混合物振盪30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫 鹽水溶液（100 mL)洗滌，並在真空中濃縮，從而提供粗製 標題化合物（1-1 e)。 MS (ESI) m/e 1292.2 (M+H+) ； HPLC(Novapak 15〇x3.9 mm C18管柱：流動相：35_90%乙腈/水與〇 1% tfa，以2 毫升/分鐘經5分鐘）t 2.729分鐘。粗製化合物未經純化即繼 153922.doc -62· 201141846 續用於下一步驟。 最後步银.庚二酸雙_{[(S)_6-{〇2-fS-(4-氟-笨f鏟基）_姑 咬基h叹咯啶基h5_((Sh2_曱基胺基-丙醢基胺基）_6_ 侧氧基-己基卜醯胺>(1A)之製備： 向中間體（I-le : 35 mg，0.025 mmol)存於二氣甲烷（4 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸（2 mL)並將混合物攪拌3〇分鐘。 在真空中濃縮混合物，從而獲得深琥珀色殘餘物。藉由半 製備型反相HPLC (300x50 mm)用10-60%乙腈/水與〇1% TFA改性劑洗脫45分鐘完成純化，之後凍乾期望流份，從 而提供化合物1A之三氟乙酸鹽（實例丨A _丨）。藉由使物質穿 過碳酸氫鹽MP樹脂之管柱依序用曱醇（1〇 mL)洗脫對其物 質進行中和，隨後在真空中濃縮以獲得標題化合物（1A)之 游離鹼。將此物質溶解於乙酸乙酯（1〇 mL)及甲醇（〇5 mL) 中並用擰檬酸存於乙酸乙酯中之飽和溶液（5 5 mL)處理。 在氮下過濾出所得沉澱並在真空下乾燥，從而提供化合物 1A之搏檬酸鹽（實例1A-2 : 21.8 mg，3個步驟之產率為 15.6%)。 JH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61-8.82 (m, 4.56, Η), 7.81-8.11 (m, 6.74 Η), 7.20-7.37 (m, 4.19 Η), 7.02-7.16 (m, 0.91 Η), 5.31-5.44 (m, 1.02 Η), 5.12-5.23 (m, 2.01 Η), 4.62-4.73 (m, 1.91 Η), 4.22-4.36 (m, l.〇l Η), 3.94-4.05 (m, 1.90 Η), 3.75-3.94 (m, 3.92 Η), 3.59-3.75 (m, 1.37 Η), I53922.doc ·63_ 201141846 3.44-3.54 (m，0.65 H)，3.04-3.25 (m，4.37 H)，2.70-2.90 (m， 10.17 H)，2.60-2.70 (m，4·46 H)，2.54-2.60 (m，0.55 H)， 2.38-2.54 (m, 2.96 H), 1.74-2.23 (m, 12.54 H), 1.28-1 74 (m，19.81 H) ; MS (ESI) m/e 1092.1 (M+H+); HPLC(N〇vapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相：1〇_9〇% 乙腈/水與o.i%TFA，以2毫升/分鐘經5分鐘）t 2 645分鐘。 使用類似於上文針對實例ΙΑ、1A-mA-2之製備闡述 之彼等程序的箱床 用適當起始材料製備下表1A中之化合 153922.doc • 64 - 201141846 表ΙΑ

153922.doc 65- 201141846 實例 編號 1C V^r J o ch3 < NH h〔CH3 h x^y^° h3〇-V rNY^ 0 N，N'-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醢基)-"比啶-3-基]-»比咯啶-1-基}-5-((8)-2-曱基胺基-丙醯基胺基)-6-側氧基-己基]-對苯二甲 醯胺 MS(ESI)m/e 1098(M+H+)； 保留時間=4.31(10-95%乙腈/H20，0.1%TFA)1.5毫升/分鐘 153922.doc •66- 201141846 實例 編號 ID νΝΗ (S)-N-((S)-l-((S)-：2-(5-(4-氟笨曱醯基)吡啶 Ο-基)吡咯啶-1-基)-6-(4，-(N-((S)-6-((S)_2_(5-(4_氟苯甲酿基)。比淀-3 -基)响0各咬-1 -基)-5-((S)-2-(甲基胺基)丙烧酿 胺基)-6-側氧基己基)胺磺醯基)聯笨斗基磺醞胺基)小側氧基己坑·2·基)_2_ 產生白色固體狀產物之檸檬酸鹽(35 mg ’三個步驄 NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.59-8.84 (m s 〇二J 之產率為 13.7%): 7.78-7.99 (m5 12.62 Η), 7.59-7.76 (m, 1.40 Η)/? 2π -τ?5 8·0〇-8·〇9 (m 0 94 m (m，0.96 Η)，5.10-5.31 (m，2.59 Η)，4.63-4.73 (ίη ：/;35 (m，4.31 Η) ’5 33 S A H), 3.74-4.04 (m, 6.09 H), 3.55-3.74 (m, 1.58 m \ .15 H), 4.22-4.36 (m in 3· 16 (m，1.05 H)，2.85-2.98 (m，3.54 H)，2.68-2 “ V44·3·52 (m，〇·57 H、’3 5.11 H), 2.36-2.55 (m, 3.22 H), 2.03-2.16 (m, 3'5Q S5 838 H), 2.55-2 68 Vm 1.30-1.71 (m, 15.07 Η) ； «X 1.73-1.99 (m, 4.77 m MS (ESI) m/e 1246.3 (M+H^ ； h HPLC(Novapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相. TFA，以2毫升/分鐘經5分鐘)t2.838分鐘。 · 1〇_90%乙腈/水與0.1% -- 153922.doc -67- 201141846 實例 編號 1E ， Ί 〇^0-F Ν，Ν·-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基)-〇 比啶-3-基]-»比咯啶-1-基}-5-((8)-2- 甲基胺基-丙醯基胺基)-6-側氧基-己基]-間苯二曱醯胺 產生白色固體狀產物之檸檬酸鹽(6.6mg，三個步驟中之產率為4.7%): 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.57-8.79 (m, 4.49 Η), 8.21-8.32 (m, 1.50 Η), 8.02-8.10 (m, 0.84 Η), 7.82-8.01 (m, 6.90 Η), 7.61-7.81 (m, 1.60 Η), 7.46-7.61 (m, 1.84 Η), 7.19-7.35 (m, 4.03 Η), 6.90-7.16 (m51.86 Η), 5.34-5.47 (m, 1.00 Η), 5.11-5.27 (m, 2.07 Η), 4.64-4.77 (m, 2.01 Η), 4.25-4.39 (m, 1.08 Η), 3.95-4.06 (m, 1.71 Η), 3.73-3.95 (m, 3.77 Η), 3.54-3.73 (m, 1.50 Η), 3.44-3.54 (m, 1.56 Η), 3.35-3.44 (m, 2.89 Η), 3.08-3.17 (m, 0.74 Η), 2.66-2.88 (m, 9.70 Η), 2.53-2.66 (m, 4.24 Η), 2.38-2.53 (m, 2.66 Η), 2.02-2.16 (m, 3.11 Η), 1.81-2.00 (m,3.87 Η), 1.56-1.77 (m, 5.08 Η), 1.32-1.56 (m, 7.93 Η), 1.08-1.22 (m, 1.34 H); MS (ESI) m/e 1098.1 (M+H+)； HPLC(Novapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相：10-90°/。乙腈/水與0.1% TFA，以2毫升/分鐘經5分鐘)t 2.617分鐘。 153922.doc 68- 201141846 實例 編號 IF NH Ο 壬二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-笨曱醯基)-吼啶-3-基]-»比咯啶-1-基}-5-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-6-側氧基-己基]-醯胺} 產生白色固體狀產物之檸檬酸鹽(10.2 mg，三個步驟中之產率為7.1%): 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59-8.82 (m, 4.51 Η), 8.02-8.09 (m, 0.70 Η), 7.84-8.02 (m, 5.52 Η), 7.60-7.81 (m, 1.14 Η), 7.43-7.60 (m, 0.91 Η), 7.22-7.37 (m, 3.96 Η), 7.03-7.15 (m, 0.60 Η), 6.75-6.83 (m, 0.45 Η), 5.31-5.44 (m, 0.84 Η), 5.12-5.29 (m, 2.14 Η), 4.62-4.74 (m, 1.83 Η), 4.22-4.37 (m, 0.91 Η), 3.94-4.05 (m, 1.75 Η), 3.75-3.94 (m, 3.77 Η), 3.55-3.74 (m, 1.26 Η), 3.41-3.55 (m, 1.01 Η), 3.05-3.26 (m, 4.45 Η), 2.70-2.87 (m, 11.25 Η), 2.54-2.69 (m, 4.71 Η), 2.37-2.54 (m, 2.84 Η), 2.04-2.22 (m, 6.83 Η), 1.88-1.99 (m, 2.19 Η), 1.75-1.88 (m, 2.09 Η), 1.27-1.72 (m, 22.69 Η), 1.13-1.21 (m, 0.97 Η)； MS (ESI) m/e 1120.3 (M+H+)； HPLC(Novapak 15〇x3.9 mm C18 管柱：流動相：10-90% 乙腈/水與0.1% TFA，以2毫升/分鐘經5分鐘)12.695分鐘。 153922.doc •69- 201141846 實例 編號

1G

癸二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-f -苯甲 2-曱基胺基-丙醯基胺基>6-側氧基·己基]-醯胺} 基（（） 產生白色固體狀產物之檸檬酸鹽(6.3 mg，三個步驟中之连座先 *H NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 8.63-8.82 (m, 5.00 m g 0? R no r ° i un 7.83-8.01 (m, 5.97 H), 7.26-7.38 (m, 4.17 H), 6.94-7 19 2 (m, 1.52 H), 5.12-5.24 (m, 2.47 H), 4.61-4.74 (m, 2.26 H), ^ 4 35 (m l 39 m 3.95-4.06 (m, 2.04 H), 3.75-3.95 (m, 4.18 H), 3.54-3 75 (m 2 38 m i (m, 0.97 H), 3.33-3.36 (m, 1.55 H), 3.06-3.25 (m, 4 57 H) 2 71-2 89 Γη； 11 H), 2.61-2.70 (m, 3.97 H), 2.39-2.55 (m, 3.03 H), IJ5-2 21 (m U7 m 1.18-1.71 (m, 23.17 H) ； 、H)， MS (ESI) m/e 1134.2 (M+H^ ； HPLC(N〇vapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相：10_90%乙腈/水與〇 TFA，以2毫升/分鐘經5分鐘)12.751分鐘 153922.doc •70- 201141846

153922.doc -71- 201141846 實例 編號 11 ί/Οο „ F 人^丫、 ^ V k W vNH ΐν/ H3CV^° S/NN〇 hn、ch3 (S)-N-((S)-l-((S)-2-(5-(4-氟苯曱醯基)。比啶-3-基)。比咯啶-1-基)-6-(6-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-氟笨甲醯基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-5-((S)-2-(甲基胺基)丙烷醯 胺基)-6-側氧基己基)胺續酿基)蔡-2-續酿胺基)-1-側氧基己烧-2-基)-2-(曱基 胺基;)丙烷醯胺 MS(ESI)m/e 1220(M+H+)； 保留時間=2.788(10-90%乙腈/1120,0.1°/〇丁?八)2毫升/分鐘 153922.doc 72- 201141846 實例 編號

聯苯基-4,4’-二曱酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟吡啶 1-基}-5-收)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-6-側氧基-己基]-醯胺} ;產生白色固體狀產物之擦檬酸鹽(2.25 g，三個步驟中之產率為53〇/〇): *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.3-1.57 (m, 12.5 Η), 1.57-1.80 (m 7 4 Η) 1.80-2.01 (m, 5.4 Η), 2.01-2.14 (m, 4.4 Η), 2.38-2.52 (m, 3.5 Η), 3.10-3.15 (m； 0.4 Η), 3.36-3.45 (m, 4.3 Η), 3.45-3.55 (m, 0.9 Η), 3.6-3.7 (m, 0.9 Η), 3.74-3.84 (m, 2.5 Η), 3.85-3.94 (m, 2 Η), 3.96-4.06 (m, 1.9 Η), 4.28-4.36 (m, 0.4 Η), 4.67-4.76 (m, 2.2 Η), 5.12-5.21 (m, 1.9 Η), 5.37-5.45 (m, 0.4 Η), 7.19-7.33 (m, 4.7 Η), 7.68-7.78 (m, 4.8 Η), 7.83-7.93 (m, 9.5 Η), 7.93-7.97 (m, 1.9 Η), 8.01-8.06 (m, 0.4 Η), 8.64-8.72 (m, 4.2 Η), 8.73-8.77 (m, 0.4 Η)； MS (ESI) m/e 1173.57 ； HPLC(Novapak 15〇x3.9 mm C18管柱：流動相：10-90%乙腈/水與〇·1% TFA，以2毫升/分鐘經5分鐘)12.994分鐘。 _ 153922.doc 73- 201141846

153922.doc 74- 201141846

表IB

實例1L可由熟習此項技術者藉由用於製備表1A之其他 實例（尤其1J)之相同方法用（S)-2-(第三丁氧基羰基·三氘甲 基-胺基）-丙酸替代上述程序之步驟3中的（s)-2-(第三丁氧 基羰基-曱基-胺基）-丙酸來製得。(第三丁氧基羰基_ 三氘甲基-胺基）-丙酸係藉由使用氫化鈉烷基化（s)_2_第三 丁氧基羰基胺基-丙酸與三氘代碘甲烷來製得。 153922.doc -75- 201141846 實例2 庚二酸雙-({4-[(8)-3-{(8)-2-[5-(4-氟-苯 f 醯基）-啦啶-3-基1吹咯啶-1-基}-2-((8)-2·甲基胺基-丙醯基胺基）-3-側氣 基-丙基苯基卜醢胺）（2A)之製備：

今鱗Λ ·.中間體l4-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-i(S)-2-[5-(4 -氣-苯甲酿基）-咬-3 -基]-v比洛咬-1-基）-3 -側氧基-丙基）· 苯基l·胺基甲酸9H-第-9-基甲基酯（l-2a)之製備·· 153922.doc -76- 201141846

向（4-氟-苯基）-((S)-5-°比η各。定-2-基- η比啶-3-基）-甲酮（1 ·0 g，3.7 mmol)、（S)-2-第三丁氧基羰基胺基 _3_[4-(9H-苐-9-基甲氧基幾基胺基）-苯基]-丙酸（2.21 g, 4.4 mmol)及乙基 二異丙基胺（3 mL)存於DMF (20 mL)中之溶液中添加六氟 磷酸2-(1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基）·1,1，3,3-四甲基異脲鏽 鹽（V) (1.67 g，4.4 mmol)及 1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（0.6 g，4.4 mmol)存於DMF (10 mL)中之溶液並將反應混合物振 盪16小時。將反應混合物用乙酸乙酯（3〇〇 ml)稀釋，依序 用鹽水（2X)(300 mL)、飽和碳酸氫鹽水溶液（3〇〇 mL)、鹽 水（300 mL)、水（300 mL)及鹽水（300 mL)洗滌，隨後經 NazSCVMgSO4乾燥，並在真空中濃縮，從而提供淺黃色 發泡體狀粗製產物[4-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-{(S) -2-[5-(4 -氟-苯曱醢基）-。比n定-3-基]-°比略α定_1_基丨_3_側氧基_ 丙基）-苯基]-胺基甲酸9Η-第-9-基甲基酯。 MS (ESI) m/e 755.5 (Μ+Η+) ; HPLC(Novapak 15〇χ3·9 mm C1 8管柱：流動相：35-90%乙腈/水與〇. 1 % TFA，以2 153922.doc •77- 201141846 毫升/分鐘經5分鐘）t 3.885分鐘。粗製化合物未經純化即繼 續用於下一步驟。 步mi，·中間體{(ShS-胺基-6-{(S>-2-【S-(4-氟-苯甲醯基）·吼 咬-基]-略咬-Ί-基）-6-側氣基-己基）-胺基甲酸葬·9_ 基甲基酯（l-2b)之製備：

向[4-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-{(S)-2-[5-(4·氣·苯曱 醯基）-°比啶-3-基]-吼咯啶-1-基}-3-側氧基-丙基）·苯基]_胺 基曱酸9Η-^-9-基曱基酯（I-2a)存於二氣甲烷（Η mL)中之 溶液中添加三氟乙酸（5 mL)。在攪拌45分鐘後，在真空中 濃縮反應混合物’從而獲得呈深琥珀色殘餘物形式之粗製 ((S)-5-胺基-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-。比啶_3-基]-<7比0各 啶-1-基）-6-側氧基-己基）-胺基甲酸9H-第-9-基甲基醋。 HPLC(Novapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相：35_9〇% 乙腈/水與0.1% TFA，以2毫升/分鐘經5分鐘）t 2.473分鐘。 粗製產物未經純化即繼續用於下一步驟。 今觀’，中間體l4-((S)-2-l(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺 基丙酿基胺基】-3-((S}-2-【5-(4·氟-苯甲醢基卜吡啶_3•基】_ 153922.doc •78- 201141846 nb咯啶-1-基}-3-側氧基-两基）-苯基]胺基甲酸9U-苐-9-基 甲基酯（l-2c)之製備：

向[4-((S)-2-胺基-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基比啶-3-基]比洛咬-1-基}-3-側氧基_丙基）-苯基]-胺基甲酸9H-苐-9-基甲基酯（I-2b: 2.4 g，3.7 mmol)、（S)-2-(第三 丁氧基 幾基-甲基-胺基）-丙酸（0.89 g，4.4 mmol)及乙基二異丙基 胺（7 mL)存於DMF (2〇 mL)中之溶液中添加六氟磷酸2-(1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基異脲钂鹽（V) (1.67 g, 4.4 mmol)及 1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（0.6 g，4.4 mmol)存於DMF (10 mL)中之溶液並將反應混合物振盪16 小時。將反應混合物用乙酸乙S旨（300 mL)稀釋，依序用鹽 水（2X) (300 mL)、飽和碳酸氫鹽水溶液（300 mL)、鹽水 (300 mL)、水（300 mL)及鹽水（300 mL)洗滌，隨後經 NazSCMMgSO4乾燥，並在真空下濃縮，從而提供黃色發 泡體狀粗製[4-((S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基·曱基-胺基）_ 153922.doc -79- 201141846 丙醯基胺基]-3-{(S)-2-[5-(4-|t-苯甲醯基）-π比n定·3·基]_n比略 咬-1-基}-3-側氧基-丙基）-苯基]-胺基曱酸9H-苐-9-基曱基 酯。 MS (ESI) m/e 840.7 (M+H ) » HPLC(Novapak 15〇x3.9 mm Cl 8管柱：流動相：35-90%乙腈/水與0.1% TFA，以2 毫升/分鐘經5分鐘）。t 3.902分鐘。粗製產物未經純化即繼 續用於下一步驟。 专潑Λ ·.中間體【(S)-l-((Shl-(4-胺基-苄基）-2-{(S>-2-[S-(4-0L-笨甲醯基）-咕啶-3-基咯啶-1-基）-2-側氧基-乙基胺 甲醢基）-乙基1-甲基-胺基甲酸第三丁基酯（I-2d)之製備：

向[4-((S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）-丙醯基 胺基]-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-.吡啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-3-側氧基-丙基）-苯基]-胺基曱酸9H-苐-9-基曱基酯（1-2c: 2.98 g，3.7 mmol)中添加存於THF (20 mL)中之2 Μ二甲 基胺並將反應混合物攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合 153922.doc •80- 201141846 物，並利用半製備型反相HPLC (300X50 mm)用1〇_6〇%乙 腈/水洗脫45分鐘來完成純化，之後凍乾期望流份。此會 提供[(S)-l-((S)-l-(4-胺基-苄基）-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯 基）-°比°定-3-基]-。比"各。定-1 -基}-2-側氧基-乙基胺甲酿基）_乙 基]-甲基-胺基曱酸第三丁基酯（1.5 g，4個步驟之產率為 65.6%)。 MS (ESI) m/e 618.5 (M+H+) ; HP:LC(Novapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相：15-90%乙腈/水與〇 jo/。TFA，以2 毫升/分鐘經5分鐘）t 2.677分鐘。 今ms ··中間體（1_2e)之製備： 153922.doc

F (l-2e) •81 201141846 向[(S)-l-((S)-l-(4-胺基-苄基）-2-((S)-2-[5-(4 -氣-苯曱醯 基）-°比咬-3-基]比洛咬- l-基}-2-側氧基-乙基胺甲酿基）_乙 基]-甲基·胺基甲酸第三丁基酯（I-2d: 0.150 g，0.243 及三乙胺（0.126 g，0.971 mmol)存於DCM (5 mL)中之溶液 中添加庚二醢二氣（0.024 g，0.121 mmol)存於 DCM (1 mL) 中之溶液並將混合物振盪16小時。將反應混合物用飽和碳 酸氮鹽溶液（100 ml)洗滌’並在真空中濃縮，從而提供粗 製中間體（I-2e)。 HPLC(Novapak 150x3.9 mm C18管柱：流動相：35-90% 乙腈/水與0.1°/。TFA ’以2毫升/分鐘經5分鐘）t 2.977分鐘。 粗製產物未經純化即直接繼續用於下一步驟。 氣I步曝·.庚二酸雙-({4-【(S>-3-{(S)-2-[S-(4-氟·苯甲酿 基）-吼咬-3-基〗-吼嘻咬-1-基}-2-(〇2-甲基胺基-丙酿基胺 基)4-側氧基-丙基〗·苯基}-醢胺）-(2A)之製備： 向中間體I-2e (35 mg，0.025 mmol)存於二氣曱烧（4 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸（2 mL)並將混合物攪拌30分鐘》 隨後在真空中濃縮反應混合物以獲得呈深琥珀色殘餘物形 式之粗製化合物2A。藉由半製備型反相HPLC(3 00x50 mm) 用10-60°/。乙腈/水洗脫45分鐘來純化，之後凍乾期望流 份，從而產生化合物2A之三氟乙酸鹽（化合物2A-1)。藉由 使物質穿過碳酸氫鹽MP樹脂之管柱依序用曱醇（1〇 mL)洗 脫而對其物質進行中和，隨後在真空中濃縮以獲得游離鹼 (化合物2A)。將此物質溶解於乙酸乙酯（1〇 mL)及甲醇（0.5 mL)中並用檸檬酸存於乙酸乙酯中之飽和溶液（5.5 mL)處 153922.doc -82 · 201141846 下乾燥，從而提供化 mg，3個步驟之產率 理。在氮下過濾出所得沉澱並在真空 合物2A之檸檬酸鹽（化合物2A-2 : 2.4 為 0.85%) 〇 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66-8.86 (m> 3 52 H) 8-49-8.65 (m, 3.03 H), 7.86-8.04 (m, 5.86 H)j 7.38.7.58 (m； 4-83 H), 7.07-7.38 (m, 8.44 Η), 5.IO.5.25 (m, 2.44 H) 5.00-5.10 (m> 2.07 H), 4.45-5.09 (m, 3.Ο5 H)> 3.97-4.08 (m! 1*65 H), 3.45-3.91 (m, 6.99 H), 2.92-3.19 (m, 4.15 H), 2-74-2.92 (m, 14.96 H), 2.33-2.53 8.74 Η)? 2 〇6.2 ^ (m, 2.00 H), 1.58-2.02 (m, 7.89 H), 1.4〇-i.58 (m> 5.16 H)? 1.21-1.28 (m, 1.72 H)； MS (ESI) m/e 1159.8 (M+H+); HPLC(N〇vapak 150X 3.9 _ ⑴管柱：流動相：i〇_ 慨乙腈/水與❾心似’以之毫升/分鐘經弓分鐘”：⑷分 鐘0 使用類似於上文針對實例2A、2八_丨及2八_2之製備闡述 之彼等程序的程序利用適當起始材料製備下表2中之化合 物0 153922.doc -83 - 201141846 表2

153922.doc -84- 201141846 實例編號 癸一酸雙-((4-[(s)-h(s)-2-[5-(4_氟-苯曱醯基)吡啶_3·基]•吼咯啶小基}·2: (⑶-2-曱基胺基-丙醯基胺基)-3-側氧基-丙基]_苯基卜醯胺） 产生白色固體狀產物之檸檬酸％181^，三個步驟中之產率為6.2%)·· H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64-8.81(m, 3.49 Η), 8.49-8.64 (m, 3.04 Η) 7.84-8.01 (m, 6.23 Η), 7.34-7.57 (m, 5.41 Η), 7.08-7.35 (m, 8.87 Η), 5.08-5.22 (m, 2.42 Η), 4.97-5.08 (m, 2.09 Η), 4.63-4.74 (m, 1.30 Η), 4.52-4.63 (m 1 36 Η), 3.93-4.05 (m, 1.80 Η), 3.54-3.81 (m, 5.03 Η), 3.43-3.52 (m, 1.30 Η), 3.34-3.36 (m, 1.30 Η), 2.97-3.20 (m, 3.84 Η), 2.86-2.97 (m, 1.39 Η), 2.67-2.86 (m 8.94 Η), 2.25-2.52 (m, 9.24 Η), 2.02-2.25 (m, 3.18 Η), 1.75-1.99 (m, 3.83 Η) 1.53-1.75 (m, 4.19 Η), 1.28-1.53 (m, 10.12 Η)； ’ MS(ESI)m/e 1201.8(M+H+)； HPLC(Novapak 150x3.9 _ C18管柱：流動相：1〇-9〇〇/0乙腈/水與〇.1〇/。 TFA ’以2毫升/分鐘經5分鐘)12.945分鐘。 2C «Η 0 己二酸雙-({4-[(S)_3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醢基)·吡啶_3·基]比咯啶·1_基卜2_ ((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-3-側氧基-丙基]_苯基卜醯胺） MS(ESI)m/e 1146(M+H+)； 保留時間=2.702(10-90%乙腈他0，0.1%TFA)2毫升/分鐘 •85- 153922.doc 201141846

153922.doc • 86 - 201141846

153922.doc 87- 201141846 實例編號 壬二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2_[5-(4-氟-苯曱醯基 ----- ((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-3-側氧基-丙基]_笨基卜酿^°^各嘴]-基}-2· 產生白色固體狀產物之檸檬酸鹽(20.5 mg，三個步驟中 4 NMR (400 MHz，CD3OD): 5 8.66-8.86 (m, 3.50 Η) 8 ί 為71%): 7.80-8.07 (m5 6.63 Η), 7.61-7.77 (m, 1.93 Η), 7.38-7.58 fm 147 H)> (m，7·90 H)，5.10-5.37 (m，3.60 H)，4.99-5.10 (m，2.00 dl4 ?)，7抓7.37 H), 4.39-4.52 (m, 1.21 H), 3.97-4.08 (m, 1.49 H), 3.47-3 ； 78 (m> 2-69 3.02(m，4.28H)，2.71-2.91(m，7.39H)，2.54-2.66 (m0s/；?：6，.49H)，2.9l- 7.82 H)，2.05-2.24 (m，2.35 H)，1.53.2.00 (m，6.85 H)丨 29 】27_2·53 (m， MS (ESI) m/e 1188.1 (M+H4) ； 1(m, 7.53 H); 册1^(>1(^口业150><3.9腿（：18管柱：流動相：1〇_9 TFA，以2毫升/分鐘經5分鐘)12.864分鐘。 /(^腈/水與0,1%

戊二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基_ ((S)-2-甲基胺基·丙醯基胺基)-3-側氧基-丙基]-苯基卜醜」〖％咬-1-基}-玉 MS(ESI)m/e 1132(M+H+)； ； 保留時間=2.689(10-90%乙腈/HzO，0,1%TFA)2毫升/分鐘 153922.doc • 88 · 201141846 藥理學數據 使用細胞分析（使用SKOV3或Panc:5.27腫瘤細胞）及結合 分析來分析上文所述化合物’以測定本發明化合物與 smac7mer肽之間佔據XIAP-BIR3及CIAP1-BIR3結合溝之競 爭。 細胞分析-用二聚合之1AP拮抗劑處理SKOV3或Panc3.27腫 瘤細胞 在第一天，將黏附性SKOV3及Panc3.27細胞置於兩個96 孔之透明平底板中。A列中之所有孔均含有90 μί培養基。 B-G列中之所有孔均含有總體積90 μΐ/孔且對於SKOV3而 言2000個細胞/孔且對於Panc3.27細胞系而言4000個細胞/ 孔。隨後將板在37°C、5% C02下培育過夜保持18小時。 在第二天，用式M-L-M'之化合物處理細胞。以一式三份 進行處理。首先將化合物在DMSO中連續稀釋且隨後添加 至培養基中，從而使得在添加至細胞時最終濃度為0.2% DMSO ° 用最終濃度為 1000 nM、200 nM、40 nM、8 nM、 1.6 nM、0.32 nM、0.06 nM、0.013 ιιΜ、0.0026 nM之 10 pL連續稀釋之式M-L-M'化合物處理細胞，且有一個孔未 經處理。使用板2作為零時刻板。 為量測細胞存活性，向僅含有培養基之A列及含有細胞 及培養基之B列中添加50 pL Cell Titer Glo (CTG)。CTG係 自Promega公司（目錄編號G7573)購得，，根據製造商之說明 書製備溶液。CTG量測自活細胞釋放之ATP之量，其與每 一孔中之細胞數成正比。在與CTG —起培育10分鐘後，使 153922.doc -89- 201141846 用發光讀數器於700 nM波長下量測板。對於96孔板而言， 讀數時間係約1秒/孔》 在第5天，向板1之A-G列中添加50 μί CTG，於室溫下 培育10分鐘並利用發光讀數器讀數。根據零時刻板以及背 景噪音調節原始數據。對一式三份之值進行平均化並計算 對照生長百分比。使用以下邏輯測試計算對照生長百分 比：若孔讀數數據點（a)大於零時刻數據點（t=〇)，則 100*[(a)-(t=0)] / [(72小時總生長）_(t=〇)]或 i〇〇*[(a)_(t=〇)] / [(t=〇)]。數據表示為線性圖，其中x軸為化合物濃度且丫轴 為對照生長百分比》 結果提供於下表3中。 結合分析 本方法包括採用基於表面電漿共振（SPR)之生物感測器 (Biacore™ GE Heahhcare，Uppsala，Sweden)來檢驗本發明 化合物與smac7mer肽之間佔據xiaP-BIR3及cIAPl-BIR3結 合溝之競爭。

Biac〇reTM採用表面電漿共振（SPR)之現象以檢測並量測 結合相互作用。在典型Biac〇re實驗中，將相互作用分子中 之一者固定於撓性葡聚糖基質上，同時使相互作用之配體 在衍生表面上抓動。結合相互作用可增大感測器表面上之 質量及感測器表面附近之介f之折射率的相應直接變化。 折射率或信號之變化係以共振單位（RU)記錄。連續並及 時地以非侵人性方式監測由於複合物之締合及解離之信號 變化，其結果係以感應圖譜形式報告。 153922.doc •90- 201141846 溶液抑制分析模式： 使用 BiacoreTM T100 (GE Healthcare!，Uppsala，Sweden)實 施本文報告之所有實驗。於25°C下實施感測器表面製備及 相互作用分析。緩衝液及Biacore試劑係自GE Healthcare購 得。在所有實驗均採用含有10 mM Hepes、150 mM氯化 鈉、1.25 mM二硫蘇糖醇、2%二曱亞砜及0.05%聚山梨醇 酯20之運行緩衝液（pH 7.4)。 將生物素化smac7mer肽在運行緩衝液中稀釋至10 nM並 在經鏈黴抗生物士（感測器晶片SA)預衍生之感測器表面上 捕獲至肽表面密度在40至100 R.U.範圍内。用500 μΜ ΡΕ〇2-生物素（Thermo ScientiHc)封阻捕獲肽之表面。類似 地用PE02-生物素封阻空白流動池且其在競爭分析中用作 參照流動池。 藉由以下方式來實施相互作用分析：首先在儀器啟動程 序期間經至少1小時在化合物之六點式7倍系列稀釋液内用 100 nM XIAP-BIR3或6 nM CIAP1-BIR3將每一化合物平衡 至1 μΜ至0.06 nM範圍内。隨後將蛋白質化合物混合物以 60 pL/分鐘之流速經60秒連續注射至參照表面及smac7mer 肽表面上。在每一分析循環結束時藉由經30秒注射10 mM 甘胺酸（pH 2.5)、1 Μ氣化鈉、0.05%聚山梨醇酯20來實施 表面再生。另外，製備對照化合物試樣及對照XIAP-BIR3 或clΑΡ1-BIR3試樣並以規則間隔運行以監測表面及分析性 能。 使用Biacore™ T100評價軟體（v2.0)實施數據分析以確認 153922.doc -91 - 201141846 分析品質。繪示結合程度報告點對化合物濃度值之對數的 曲線並使用單位點競爭模型在Graphpad prism 5中經由非 線性衰減進行分析。產生EC50值並使用其作為抑制劑效力 之量度。 結果提供於下表3中。 表3 XIAP-BIR3 結 合 Biacore (競爭性） CIAP-BIR3 結合 Biacore (競爭性） SKOV3 增殖 PANC 增殖 實例 所測試鹽 EC50 EC50 IC50 IC50 編號 形式 [nmol L·1】 [nmol L1] [nmol L'1] [nmol L1] 1A 檸檬酸鹽 125.6-131 0.68-0.70 41.02-77.14 72.44-427.06 1B 檸檬酸鹽 66.5-72.8 0.68-0.68 81.09-83.8 43.55-246.21 1C 檸檬酸鹽 412.9-425.4 4.75-4.89 84.04-127.07 63.29-146.59 1D 檸檬酸鹽 88.5-128.9 0.31-0.34 37.37-84.19 12.32-118.99 1E 檸檬酸鹽 138.6-158.3 0.47-0.52 26.71-79.39 26.81-184.72 1F 檸檬酸鹽 128.6-144.8 0.68-0.69 16.13-20.14 12.85-105.76 1G 檸檬酸鹽 97.2-108.4 0.71-0.71 9.64-16.36 5.22-27.87 1H 檸檬酸鹽 46.3-53.5 0.88-0.88 80.8-86.38 13.29-140.02 11 檸檬酸鹽 47.1-58.3 11.14-12.41 79.26-80.08 35.59-116.45 1J 檸檬酸鹽 60.4-162.4 0.58-3.12 <0.026-5.94 < 0.0026-6.67 1K 檸檬酸鹽 636.5-704 18.43-19.42 9419.38-9461.02 >10000 2A 檸檬酸鹽 145.8-153.9 0.73-0.74 23.47-25.84 無數據 2B 檸檬酸鹽 130.6-193.7 0.37-0.41 7.39-15.44 11.7-25.89 2C 檸檬酸鹽 124.7-138.5 0.58-0.60 59.74-316.56 144.07-390.69 2D 檸檬酸鹽 228.3-238.5 0.66-0.68 107.4-290.83 166.84-693.91 2E 檸檬酸鹽 99.4-103.5 0.73-0.81 17.15-23.51 37.62-95.65 2F 檸檬酸鹽 122.7-125.9 0.70-0.70 966.63->10000 88.26-393.41 153922.doc -92- 201141846 根據上述細胞分析實施活體外組合研究，只是對細胞投 固疋濃度之IAP抑制劑且組合試劑之劑量量有所變化。 虽單獨試劑無單一試劑活性時進行組合療法（加成或協同） 且第二試劑之IC50由於組合向左位移（即試劑效力增大 倍。觀察到實例1J與紫杉醇之組合的效力增大倍；而實 例1J與紫杉醇單獨均不顯示顯著活性。 在上述活體外研究後，模擬活體内組合研究。用如下物 質處理小鼠群組（n=8):⑴群組A :實例1J(3 mg/kg，每週 ""人）、⑺群組B .紫杉醇（12 mg/kg，每週3次）或⑺群組 C ·實例1J(3 mg/kg，每週一次）+紫杉醇（12 mg/kg，每週3 二入）之、’且a $異種移植腫瘤係100 mm3且持續2至3週時， ，常研究開始投藥。在與未治療動物相比，單_試劑治療 單獨均不產生顯著抗踵瘤活性（即，經治療動物中之腫瘤 生長係未經治療動物中觀察到之>5〇%)但組合可控制> 嶋之腫瘤生長時，出現正性組合活性。對於群組从B二 者而言，腫瘤控制<50%，而觀察到群組c(實例^與紫杉 之組合）之腫瘤生長控制>8〇〇/〇。 醇 153922.doc •93-

Claims (1)

1. 201141846 七、申請專利範圍： 1· 一種式M-L-M1之化合物，其中M&M，各自獨立地係式⑴ 之單體部分

   (I) 其中： R係（C1-C4)烧基或氫； R係氫、（C!-C4)烷基、經鹵基取代之烧基、 (C3-C6)環烷基、-CH2-(C3-C6)環烷基、苄基、h〇-(Ci-C4) 烷基-或 ch3nhc(o)_ ; R3係（Ci-C4)烷基、經鹵基取代之（C丨-c4)烷基或氫； 或R2以及R2所附接之氮原子與R3—起形成3_至6員雜 環’該雜環視情況含有1至2個各自獨立地選自n、0及S 之額外雜環原子； Q 係（(VC4)烷基、（Ci-CO 烷氧基、-OH、烷 基、烷基、-ΝΗ2、-ΝΗ-((ν(：4)烷基、 N((C丨-C4)烷基）2、-NH-C(0)-(C丨-C4)烷基、-NHSCKCVCd烷 基、-NHSO(苯基）、-NUCi-CJ 烷基 hSCKCVCd 烷基、 烷基）-SO(苯基）、-NHSOKCrCd 烷基、 -NHS02(苯基）、-NUCi-CJ 烧基 hsodc^-co 烷基 或-Ν(((ν(：4)烷基）-S02(苯基）； 153922.doc 201141846 〇為0、1或2 ; Α係含有至少一個Ν環雜原子之6員雜芳基環； D係一個鍵結、-C(O)-、-0_、-ΝΗ-、-S-、-S(O)-、-S02·、-NGCVCO 烷基）_、-NUCVC*)烷基-OH)-、 -N((C3-C6)環烷基）-、-NHC(O)-、-NUCi-Cd烷基）C(O)-' -C(0)NH-、-C^CO-NGCrCd 烷基）-、-NGCVCd 烷基-(:02-((:,-(:4)烷基）-、-(C,-C4)伸烷基、（C2-C6)伸烯 基、-CH(OH)-、-C(0)-(C丨-C4)伸烷基、-NH-(Ci-C4)伸烷 基、-S^Ci-CJ伸烷基、-8(0)-((:,-(:4)伸烷基、-SOz^CVCd 伸·烷基、-NHSOJCi-CO伸烷基、-NHSCKCVCd伸烷基 或-CH(R)- ’其中R係NH2、-NHGCVCd伸烷基）苯 基）、-NH(Ci-C4)烷基、-OUCVQ)伸烷基）苯基）或-〇(CrC4)烷 基’其中該（(G-C4)伸烷基）苯基）或（C〗-C4)烷基視情況經 鹵基取代； A1係Η、CF3、苯基、萘基、部分或完全飽和（c3-c6)環 院基、含有1至3個各自獨立地選自〇、S或N之雜原子的 5-至12員部分或完全飽和雜環、或含有1至4個各自獨立 地選自0、S或N之雜原子的5_至10-員雜芳基， 其中該苯基、萘基及該雜芳基視情況經1至3個各自獨 立地選自以下之取代基取代：鹵基、（Cl_c4)烷基、經齒 基取代之（Ci-C4)烷基、（C丨-C4)烷氣基、-C(0)NHCH3、 -C(〇)N(CH3)2、CN或 N02，且 其中該雜環及該環烷基視情況稠合至苯基或含有1至3 個各自獨立地選自〇、S或N之雜原子的6-員雜芳基，且 153922.doc n 201141846 〃中肩雜％、該環烷基、該稠合雜環及該稠合環烷基視 凊況絰側氧基、鹵基、(Ci-C4)烷基、經鹵基取代之(Cl· C4)烷基或（Cl-C4)烷氧基取代； W係一個鍵結、（C^Cw)伸烷基、（q-Ci。）伸烯基、 ((CVC4)伸烧基）m_⑺n_B、（(C1_C4)伸稀基）m_⑺n_B，其 中m及η各自獨立地為〇或丨’ γ係伸苯基伸萘基部分 或完全飽和3-至6-員伸環烷基、含有丨至3個各自獨立地 選自〇、S或N之雜原子之5_至6_員完全或部分飽和伸雜 壤基、或含有1至4個各自獨立地選自〇、S《N之雜原子 之5-至10-員伸雜芳基，且B係一個鍵結、·〇、伸 烷基或-(CH2)(伸笨基）， 其中該（Κ10)伸烷基、（Ci_Ci〇)伸烯基' (Ci_C4)伸烷 基或（C伸烯基部分視情況含有散佈於該伸烷基鏈内 之氧或氮原子且視情況經以下取代：側氧基、_CF3、苯 基、萘基、含有1至4個各自獨立地選自〇、S*N之雜原 子之5-至10-員雜芳基、部分或完全飽和5至6·員環烷 基、含有1至3個各自獨立地選自〇、S*N之雜原子的5_ 至6-員完全或部分飽和雜環、及/或一或多個鹵基， 其中該部分或完全飽和伸雜環基視情況經1至2個各自 獨立地選自側氧基、（Ci_c4)烷基或鹵基之取代基取代， 其中該雜芳基或該伸雜芳基視情況經丨至3個選自鹵基 或（C1-C4)烧基之取代基取代，且 其中該伸苯基、該笨基、該萘基、該伸萘基、該伸環 烧基或該環烷基視情況經1至3個各自獨立地選自齒基、 153922.doc 201141846 -CF3、（Ci-C4)烷基或（CVC4)烷氧基之取代基取代， 或當W係（(CVC4)伸烧基）m_(Y)n_B或（(Ci_C4)伸稀基 (Y)n-B 且 L 係 NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-或-NR5-S(0)2-X2· S(0)2-NR5-時，B視情況與r5以及R6所附接之氮一起形成 選自由以下組成之群之雜環：氮雜環丙基、氮雜環丁 基、吡咯啶基、1H-吡咯基、六氫吡啶基、丄H_吲哚基、 二氩吲哚基、1H-二氫咪唑基、1H_咪唑基、哌嗪基、六 氫嘧啶基、1，2,3,4-四氫喹啉基、i，2,3,4_四氫異喹啉 基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_b]吡嗪基、噁唑啶基及噻唑 啶基’其中該雜環視情況經1至3個各自獨立地選自（Ci_ C4)燒基、-OH或側氧基之取代基取代； L 係選自由-CHCO-NRlxLNRLqoh、_s(〇)2_nr5_x1_ NR5-S(0)2·、-NR5-C(0)-X2_c(〇)-NR5·及 _nr5-S(0)2-X2_ S(0)2_NR5-組成之群之連接體基團， 其中R係氫、（C!-C4)统基、苄基或環己基；且 X1係 (i) 鍵結， (ii) (Ci-C1G)伸烧基、（c2-C1Q)伸稀基、（C2_CiG)伸炔 基、（(Ci-C1())伸烷基)_(〇(Cl_C6)伸烷基)ρ·或（C〗-C⑺) 伸院基-ΝΗ(ίν(：6)伸烷基’其中p為〇、1或2， (iii) 伸苯基、伸萘基、伸苐基、伸9H_g_9_酮基、 伸9，10-二氫蒽基、伸蕙_9，1〇_二酮基、部分或 το全飽和（Cs-C8)伸環烷基、含有i至3個各自獨 立地選自Ο、S或N之雜原子之5_至7_員伸雜環 153922.doc 201141846 基、或含有1至3個各自獨立地選自〇、S*N之 雜原子之5-至1〇_員伸雜芳基，其中該伸苯基視 情況稠合至（Cs-C6)環烷基， (iv) (伸笨基）-G-(伸笨基），其中〇係一個鍵結、〇、 S、-NH·、·Ν琳 ' _s = s_、_S(V、（ho伸烧 基、（c2-c6)伸烯基、（C2_Cig：^炔基、（C3_C6)伸 環烷基、含有1至3個各自獨立地選自〇' s*n 之雜原子之5-至6_員雜芳基、或含有丨至3個各 自獨立地選自〇、"N之雜原子之5-至6-員部分 或完全飽和伸雜環基，且其中該伸苯基視情況 稠合至苯基， (v) ((Ci-C6)^t )r-Z1-((Ci-C(；)4t ^ )s^ ((C,-C6) 伸烯基VZ^GCVC：6)伸烯基）s，其中『及3各自獨 立地為〇、1或2;且ZM系·〇…N=N_'(C3.C6)伸 環烧基、伸苯基、含有i至3個各自獨立地選自 〇、s或N之雜原子之5_至6'員部分或完全飽和伸 雜環基、或含有1至3個各自獨立地選自〇、8或 N之雜原子之5_至6_員伸雜芳基，其中該伸雜芳 基及該伸雜環基視情況稠合至苯基、伸苯基、 含有1至3個各自獨立地選自〇、S或N之^子 之5-至6-員部分或完全飽和伸雜環基、或含有1 至3個各自獨立地選自〇、S或N之雜原子之5•至 6-員伸雜芳基，或 ㈤伸院基）._， 153922.doc 201141846 其中該伸院基含有1至6個散佈於該伸烷基鏈内 之氧原子及視情況1至2個散佈於該伸烧基鏈内 之伸苯基； 或X1視情況與兩個R5基團以及兩個R5基團所附接之 氮一起形成2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； X2係 ⑴鍵結或-Ο-、-NH-或-NacVCJ烷基）-， (11) 伸烷基、-(〇(Cl_C6)伸烷基）p_、 _((Ci-C6)伸烧基 〇)q-、_〇_((Ci-C6)伸烷基 〇)q-、（C2-C1G)伸烯基、伸烷基） -(〇(Ci-c6)伸烧基）p-、-0_((Ci_Ci〇)烷基）_〇_ 、或（q-CW伸烷基-ΝΗβΚ6)伸烷基、或 (C2_Ci〇)伸炔基’其中ρ及q各自獨立地為1、 2或3， (in)伸苯基、伸萘基、伸第基、伸9h_第_9•酮 基、伸9，1〇-二氫蒽基、伸蒽_9，1〇_二酮基、 部分或完全飽和（CyC：8)伸環烷基、含有i至 3個各自獨立地選自Ο、S或N之雜原子之5 至7-員伸雜環基、或含有1至3個各自獨立地 選自〇、S或N之雜原子之5-至1〇·員伸雜芳 基’其中該伸苯基視情況稠合至（C5_c6)環 燒基， (iv)(伸苯基）_G_(伸苯基）或_〇_(伸苯基）G (伸苯 基’其中G係一個鍵結、〇、s、_Nh_ 153922.doc 201141846 、-N=N-、_s=s_、_s〇2_、（Ci_C6)m (cvc0)伸烯基、（c^C6)伸環烷基含有i至 3個各自獨立地選自〇、S*N之雜原子之％ 至6_員雜芳基、或含有1至3個各自獨立地選 自0、S或N之雜原子之5_至6員部分或完全 飽和伸雜環基，且其中該伸苯基視情況稍合 至苯基， ⑺（(CVQ)伸烧基)r_ZL((Ci,.C6)伸烧基)s、（(Ci C6) 伸烯基h-z^acvc：6)伸烯基）a_(〇(Ci_C3)伸 烷基）u-Z^-GCVCO伸烷基〇)v_，其中r、s、u 及V各自獨立地為0、i或2 ;且汐及z2係 、-N=N·、（C3-C6)伸環烷基、伸苯基、含有 1至3個各自獨立地選自〇、S*N之雜原子之 5-至6-員部分或完全飽和伸雜環基、或含有 1至3個各自獨立地選自〇、8或^^之雜原子之 5-至6-員伸雜芳基，其中該伸雜芳基及該伸 雜環基視情況稠合至苯基' 伸苯基、含有1 至3個各自獨立地選自0、S或N之雜原子之 5-至6-員部分或完全飽和伸雜環基、或含有 1至3個各自獨立地選自〇、§或n之雜原子之 5-至6·員伸雜芳基，或 (vi) (C丨-C2G)伸烷基或-NH_((Ci_C2(>)伸烷基）·νη_ ’其中該伸烧基含有1至6個散佈於該伸烧基 鏈内之氧原子及視情況】.至2個散佈於該伸烷 153922.doc 201141846 基鏈内之伸苯基； 其中X1及X2之該等基團（ii)部分各自獨立地經一或多 個氟原子、或1至2個各自獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、側氧基、胺基、苯基、萘基、（C3_c6)環烷 基、或含有1至3個各自獨立地選自〇、N4S之雜原子之 5-至6-員雜環，其中該苯基、該環烷基及該雜環視情況 經1至3個各自獨立地選自鹵基、（Ci_C4)烷基或三氟甲基 之取代基取代， 其中X及X2之該等基團（iii)及（iv)部分視情況經i至4個 各自獨立地選自（CKC4)烷基、（Ci-C4)烷氧基、鹵基、胺 基、-OH、苄基或稠合5_至6_員環烷基之取代基取代， 其中該（CrC4)烷基、該（Cl_C4)烷氧基、及該稠合環烷基 視情況經1至3個選自齒基、（Cl_C4)烷基之取代基取代， 其中X1及X2之該等基團（V)部分視情況經1至3個各自獨 立地選自鹵基、羥基、側氧基、胺基、（Ci_C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基或苯基之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。 2. 如請求項1之化合物，其中Μ與M'相同；或其醫藥上可接 受之鹽。 3. 如請求項1或2之化合物，其中l係-C^C^-NRS-XLnR5- c(〇)-或 ，其中R5係氫或（(：1{4)烷 基；或其醫藥上可接受之鹽。 4_如請求項i或2之化合物，其中l係_NR5-C(0)-X2-C(C〇-nr5-或-nr5-s(o)2-x2-s(o)2-nr5-，其中 R5係氫或（Cl_C4) 153922.doc 201141846 烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 5. 如請求項1或2之化合物，其中R1係氫，R2及R3二者均為 甲基，且 D係一個鍵結、-(：(0)-、-(：112-、-(：11(01^-、-CH(NH2)-、-0-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-NH-、 •NUCVC4)烷基）-、-NGQ-Cd烷基-OH)-或-N(環丙基）-; 或其醫藥上可接受之鹽。 6. 如請求項1或2之化合物，其中W係（CrCw)伸烷基、5-至 6-員伸環烷基或（(G-C4)伸烷基）伸苯基；或其醫藥上可 接受之鹽。 7. 一種式M-L-M'之化合物，其中Μ及M1各自獨立地係式 (Π)之單體部分：

   其中： R係（C1-C4)烧基或氫； R2係（cvc4)烷基或氫； R係（C1-C4)院基或氮； 與R3.-起形成3-至6-員雜 各自獨立地選自N、〇及S 或R2以及其所附接之氮原子 環’該雜環視情況含有1至2個 153922.doc -9- 201141846 之額外雜環原子； A係含有至少一個N環雜原子之6員雜芳基環，其中該 雜芳基視情況經（Ci-C4)烧基、-SCH3、-〇CH3或齒基取 代； D係一個鍵結、-(：(〇)-、-0^2-、-(：11(；〇1^-、-(：11(>^2)- 、-0-、_S-、-S(O)-、-S(0)2-、-NH-、-NGCVCd烷基）- 、-NGC^-Cd烷基-OH)-或-N(環丙基）_; W係（CVCio)伸烷基、5-至6員伸環烷基或（(Q-CU)伸烷 基）伸苯基； d為 0、1、2或 3 ; R4係鹵基、-CF3、（C丨-C4)烷基或（CVC4)烷氧基；且 L係選自由qCO-NI^-XLNRLc^O)-、-SCOh-NR^X1- NR5-S(0)2-、-NR5.C(0)-X2-C(0)-NR5-及-NR5-S(0)2-X2- S(0)2_NR5-組成之群之連接體基團，其中R5係氫或（Ci_C4)烷 基；且X1及X2係（C,-Ci〇)伸烷基、-(0((^-(^3)伸烷基）p-、-((c,-c3)伸烷基0)q_、（c2_Ci())伸烯基、伸笨基、伸萘 基或雙（伸苯基），其中P及q各自獨立地為1、2、3或4; 或其醫藥上可接受之鹽。 8. 如請求項7之化合物，其中八係D比啶基或嘧啶基；或其醫 藥上可接受之鹽。 9. 如請求項7或8之化合物，其中Ri係氫，且R2&R3二者均 為甲基；或其醫藥上可接受之鹽。 10. 如請求項7或8之化合物，其中D係-C(O)-、-CH2-、-〇- 、·ΝΗ_、_N((C〗_C4)烷基）_或_N(環丙基）·；或其醫藥上 153922.doc 201141846 可接受之鹽。 11. 12. 如請求項7或8之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽。 一種式M-L-M，之化合物 (ΠΙ)之單體部分

   其中Μ及M’係相同單體部分； 其中'相同且各自係式 其中， Rl係（(VC4)烷基或氫； r2係（CVQ)烷基或氫； R係（C1-C4)院基或氫，或 R1或R2以及R1或R2所附接之氮與R3 一起形成氮雜環丙 基、氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基； R4係氟； w係（C^c丨〇)伸烷基或（CrCd伸烷基伸苯基；且 L 係選自由-C^CO-NR^XLnrLCCO)·、-SCOL-NR^X1- NR5-S(0)2_、-NR5-C(0)-X2-C(0)-NR5-及-NR5-S(0)2-X2- S(0)2-NR5-組成之群之連接體基團’其中R5係氫，且χΙ 及X2係（Ci-c1G)伸烧基、伸苯基、伸萘基或雙（伸苯基）； 153922.doc -11 · 201141846 或其醫藥上可接受之鹽。 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. ’如。青求項12之化合物，装φβ丨在与-Τ\2 Λ 具中R係氫，R2係曱基；且R3係 甲基；或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項12之化合物，其中Rl係氫；且R2與R3 一起形成 氮雜環丁基；或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項12至14中任一瑁之仆人从 廿丄 τ饮項之化合物，其中W係正-伸丁基 或-CH2_(伸苯基）·；或其醫藥上可接受之鹽。 如請求15項之化合物，其中w係正_伸丁基；或其醫藥上 可接受之鹽。 如請求15項之化合物，其中貿係/^兴伸苯基）_ ;或其醫 藥上可接受之鹽》 如請求項12至14中任一項之化合物，其中[係_nr5-C(0)-X -C(0)-NR5- ’其中X2係正-伸丙基、正_伸丁基、正·伸 戊基、正-伸己基、正-伸庚基、正-伸辛基、丨，3·伸苯 基、1,4-伸苯基或4,4'-聯苯基；或其醫藥上可接受之 鹽。 如請求項12至14中任一項之化合物，其中L係-NR5-S(0)2-X2-S(0)2-NR5· ’ 其中 X2係 1，3-伸苯基、4,4·-聯笨 基、2,7-伸萘基或2,6-伸萘基；或其醫藥上可接受之鹽。 一種化合物，其選自由以下組成之群： 庚二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-敗-苯甲酿基）-°比淀-3-基]比11各啶-l-基 }-5-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）-6-側 氧基-己基]-醯胺}; (S)-N-((S)-l-((S)-2-(5-(4-氟苯曱醯基比啶-3-基）°比咯 153922.doc • 12· 201141846 啶-1-基）-6-(3-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-氟苯甲醯基）。比啶-3-基）吡咯啶-1-基）-5-((S)-2-(甲基胺基）丙烷醯胺基）-6-側氧 基己基）胺磺醯基）苯基磺醯胺基）-1-側氧基己烷-2-基）-2-(曱基胺基）丙烷醯胺； N，N'-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-。比啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-5-((8)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]-對苯二曱醯胺； (S)-N-((S)-l-((S)-2-(5_(4-氟苯曱醯基比啶-3-基V比咯 啶-1-基）-6-(4'-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4-氟苯曱醯基）°比啶 -3-基）吡咯啶-1-基）-5-((S)-2-(甲基胺基）丙烷醯胺基）-6-側氧基己基）胺磺醢基）聯苯-4-基磺醯胺基）-1-側氧基己 烷-2-基）-2-(甲基胺基）丙烷醯胺； N，N，-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-»比啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-5-((8)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]-間苯二甲醯胺； 壬二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-。比啶-3-基]比咯啶- l-基 }-5-((S)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）-6-側 氧基-己基]-醯胺}; 癸二酸雙 _{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-^-苯甲酿基）-0比咬-3-基]比洛°定_1_基}_5-((8)-2-曱基胺基-丙酿基胺基）-6 -側 氧基-己基]-酿胺}; (S)-N-((S)-l-((S)-2-(5-(4-氟苯曱酿基）》比啶-3-基）《比咯 咬 _1_基）-6-(7-(N-((S )-6-(( S )-2-(5-(4 -氟苯甲酿基）0 比咬-3-基比σ各β定-1-基）-5-((S)-2-(甲基胺基）丙烧酿胺基）-6 -側氧 153922.doc -13- 201141846 基己基）胺罐酿基）萘-2-續酿胺基）-1-側氧基己烧_2_基）_2-(甲基胺基）丙烷醯胺； (S)-N-((S)-l-((S)-2-(5-(4-氟苯甲醯基）„比 0定 _3_基）〇比 〇各 咬-1 -基）-6-(6-(N-((S)-6-((S)-2-(5-(4 -氟笨曱酿基）〇比咬 _3_ 基比咯啶-1-基）-5-((S)-2-(甲基胺基）丙烷醯胺基）_6_側氧 基己基）胺磺醯基）萘-2-磺醯胺基）-1-側氧基己烧_2_基）_2_ (甲基胺基）丙烷醯胺； 聯苯基-4,4'-二曱酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5_(4-氟-苯甲酿 基）-°比啶-3-基]-吡咯啶- l-基 }-5-((S)-2-甲基胺基-丙醯基 胺基）-6-側氧基-己基]-醯胺}; 聯苯基-4,4'-二曱酸雙-[((S)-5-[((S)-氮雜環丁炫_2_艘 基）-胺基]-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-。比咬_3_基]-〇比口各 啶-1-基}-6-側氧基-己基）-醯胺]; 庚二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）_D比啶 -3 -基]-<»比》!定_1_基}_2-((8)-2-曱基胺基-丙酿基胺基）_3_ 侧氧基-丙基]-苯基}-醯胺）； 癸一酸雙- ({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酿基）_〇比〇定 -3-基]比>»各《«定- l-基}-2-((S)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）_3-側氧基-丙基]-苯基}·醯胺）； 己二酸雙- ((4-((8)-3-((8)-2-(5-(4 -氟-苯甲醯基）_«!比 σ定 -3-基]-吡咯啶-卜基}-2-((S)-2-曱基胺基·丙醯基胺基）-3-側氧基-丙基]-苯基}-醯胺）； N，N’-雙-{4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）·η 比咬-3-基]-吡咯啶- l-基 }-2-((S)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）-3-側 153922.doc -14· 201141846 氧基-丙基]-苯基卜間 苯二甲酿胺； 壬二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-笨曱醯基）_〇比啶 -3-基]-β比β各咬-l_基}_2_((s)_2-甲基胺基-丙醯基胺基）_3· 側氧基-丙基]-苯基}-酿胺）；及 戊二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱酿基）_。比咬 -3 -基]比洛u定-1_基}_2-((8)-2-曱基胺基-丙酿基胺基）-3-側氧基-丙基]-苯基}-醯胺）； 或其醫藥上可接受之鹽。 21.如請求項20之化合物，其選自由以下組成之群 庚二酸雙-{[(S)_6_{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基比啶-3-基]-°比洛°定-1 -基} -5-((S)_2_曱基胺基-丙酿基胺基）-6-側 乳基-己基]-酿胺}; Ν，Ν·-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟·苯曱醯基）-〇 比啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-5-((8)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]-對苯二甲醯胺； Ν，Ν·-雙-[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-«比啶-3-基]-吼咯啶-1-基}-5-((3)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）-6-側氧基-己基]-間苯二甲醯胺； 壬二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-»比啶-3-基]-°比*»各°定-1-基}-5-((8)-2-曱基胺基-丙酿基胺基）-6-側 氧基-己基]-醯胺}; 癸二酸雙-{[(8)-6-{(8)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）-0比啶-3-基]-吡咯啶-l-*}-5-((S)-2-曱基胺基-丙醯基胺基）-6-側 氧基-己基]-醯胺}; 153922.doc • 15- 201141846 聯苯基-4,4，-二甲酸雙-{[(8)-6-{(8)-2-[5-(4_氟_苯甲醯 基）-°比°定-3-基]·〇比洛咬- i-基 }-5-((S)-2-甲基胺基-丙醢基 胺基）-6-側氧基·己基]-醯胺}; 聯苯基-4,4'-二甲酸雙-[((S)-5-[((S)-氮雜環丁烷_2_羰 基）-胺基]-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-。比咬-3-基]比0各 啶-1-基}-6-側氧基·己基）-醯胺]; 庚二酸雙- ({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4 -氣-苯甲酿基比唆 -3-基]比嘻〇定- l-基}-2-((S)-2-甲基胺基-丙酿基胺基）_3-側氧基-丙基]-苯基}-醯胺）； 癸二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-笨甲醯基）_0比啶 -3-基]-D比D各咬-1-基}-2-((8)-2-甲基胺基-丙酿基胺基）_3_ 側氧基-丙基]-苯基}-醯胺）；及 壬二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醢基）_。比啶 -3 -基]-°比嘻。定-l-基 }-2-((S)-2 -甲基胺基-丙酿基胺基）_3_ 側氧基-丙基]-苯基}-醯胺）； 或其醫藥上可接受之鹽。 22.如請求項20之化合物，其選自由以下組成之群 聯苯基_4,4’_二曱酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯 基比啶-3-基]-吡咯啶- l-基 }-5-((S)-2-甲基胺基-丙醢基 胺基）-6-側氧基-己基]-醯胺}; 癸二酸雙-{[(S)-6-{(S)-2-[5-(4-氟-苯曱醯基）_。比啶-3-基]-β比洛咬-1-基}-5-((8)-2-曱基胺基-丙酿基胺基）_6 -側 氧基-己基]-酿胺}; 癸二酸雙- ({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4 -氧-苯甲酿基比咬 153922.doc -16 - 201141846 -3-基]-«比咯啶-1-基}_2-((8)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）_3_ 側氧基_丙基]-苯基}-酿胺）； 壬二酸雙-{[(8)-6-{(8)-2_[5-(4-氟-苯甲醯基）-«比啶-3-基]-D比咯啶- l-基 }-5-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基）_6-側 . 氧基-己基]-醯胺}; 庚二酸雙-({4-[(S)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）·。比啶 -3-基]-吼咯啶_1_基}_2_((!5)_2_甲基胺基-丙醯基胺基）3_ 側氧基·丙基]-苯基}-醯胺）；及 壬二酸雙_({4-[(s)-3-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基）-»比咬 -3-基]-吼咯甲基胺基-丙醯基胺基）_3_ 側氧基-丙基]-苯基卜醢胺）； 或其醫藥上可接受之鹽。 23. —種.醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化 合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。 2 4 ·如明求項2 3之醫藥組合物，其進一步包含至少一種額外 醫藥藥劑。 25.如請求項24之醫藥組合物，其中該至少一種額外醫藥藥 劑係紫杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗 體、重組Trail或Trail受體激動劑。 26. 如請求項24之醫藥組合物，其中該至少一種額外醫藥藥 劑係紫杉醇。 27. —種如凊求項}至22中任一項之化合物或其醫藥上可接 乂之鹽的用途，其用於製造用於治療個體與IAp過表現 153922.doc • 17- 201141846 相關之疾病、病症或病況的藥劑。 28. —種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接 受之鹽的用途，其用於製造用於治療個體由IAP調介之 疾病、病症或病況的藥劑。 29. —種如請求項1至22中任一項之化合物的用途，其用於 製造誘導或增強腫瘤或癌細胞之細胞凋亡的藥劑。 3 0.如請求項1至22中任一項之化合物，其用作藥劑。 31. —種以下物質之用途：⑴如請求項1至22中任—項之化 合物或其醫藥上可接受之鹽；及（Π)至少一種額外醫藥藥 劑’其用於製造用於治療患者由IAP調介之疾病、病症 或病況的藥劑。 32. 如請求項31之用途，其中該額外醫藥藥劑係紫杉醇、 PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組ha 或Trail受體激動劑。 33. 如請求項31之用途，其中該額外醫藥藥劑係紫杉醇。 34. 如請求項31 ' 32或33之用途，其中該化合物、或其醫藥 上可接受之鹽、及該額外醫藥藥劑包含於相同藥劑中:、 、或其醫藥 同藥劑中， 35.如請求項31、32或33之用途，其中該化合物 上可接受之冑、及該額夕卜醫藥藥劑包含於不 供依序投藥。 一裡醫樂組合物之用途，該醫藥組厶 5 . '、 〇物包含如請求項 至22中任一項之化合物或其 上可桩奐夕鄱制甘 商呆上』接焚之鹽、及醫| 上·Γ接又之載劑，其用於贺 气 W用於治療患者由ΙΑρ調< 153922.doc 201141846 之疾病、病症或病況的藥劑β 3 7.如請求項36之用途，中哕蕴漁,a ，、甲'亥樂劑進—步包含至少一種雜 外醫藥藥劑。 38.如請求項36或37之用途’其中該額外醫藥藥劑係紫和 醇、H3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、丁⑹!抗體: Trail或Trail受體激動劑。 』 3 9 ·如請求項3 6或3 7之用途，其中兮—奸 ^ 并宁5亥額外醫樂樂劑係紫杉 4〇. 一種以下物f之用途：⑴第—組合物，其包含如請求項 1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽 藥載劑；及（ii)第二組合物，其包含至少__種額外醫藥藥 劑及醫藥载m於製造用於治療患者由IAP調介^ 疾病、病症或病況的藥劑。 4!•如請求項40之用途，其中該額外醫㈣劑係㈣I PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、了㈣抗體、重組了⑽ 或Trail受體激動劑。 42. 如請求項40之用途，其中該額外醫㈣劑係紫杉醇。 43. 如請求項40、41或42之用途，其中該第一組合物與該第 二組合物包含於相同藥劑中，供同時投藥。 44. 如請求項40、41或42之用途’其中該第一組合物與該第 二組合物包含於不同藥劑中，供依序投藥。 153922.doc •19· 201141846 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   153922.doc