CN117425474A - 与Cbl-b抑制剂化合物的联合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用Cbl‑b抑制剂化合物的联合疗法，以及包含与所述Cbl‑b化合物联合的组合物和试剂盒。本发明还提供了例如在治疗方法中使用与Cbl‑b化合物及其组合物联合的方法。

Description

与Cbl-b抑制剂化合物的联合疗法

相关申请的交叉引用

本申请要求并享有于2021年4月8日提交的美国临时申请号63/172,644、于2021年11月8日提交的美国临时申请号63/277,122、以及于2021年12月16日提交的美国临时申请号63/290,619的优先权。出于所有目的，每项优先权专利申请的内容均通过引用其全文并入本发明。

发明领域

本发明提供了使用Cbl-b抑制剂化合物的联合疗法、用于施用其的组合物(包括药物组合物)以及用于施用其的试剂盒。所述方法及组合物均可用于治疗和预防细胞增殖和癌症。

发明背景

Casitas B系淋巴瘤原癌基因-b(Cbl-b)是一种E3泛素连接酶，可负调节T细胞活化(Wallner et al.,Clin.Dev.Immunol.,2012:692639)。某些Cbl-b抑制剂化合物通过降低抑制性肿瘤微环境中T细胞的活化阈值来增强T细胞介导的抗肿瘤活性，从而在多种潜在的免疫治疗应用中显示出前景，其中Cbl-b在T细胞下调中发挥作用。由于Cbl-b抑制剂的作用机制，其有可能增强并在某些情况下协同另一种癌症治疗药物的疗效。特别有效的Cbl-b抑制剂组合包括检查点抑制剂与触发NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的药物。

发明摘要

本发明提供了与用于治疗癌症的第二治疗剂组合使用的Cbl-b抑制剂类化合物。如本发明实施例中所示，在体内模型中，Cbl-b抑制剂化合物与第二治疗剂联用可显著提高对实体瘤的疗效。本发明详细描述了Cbl-b抑制剂类化合物、其药物组合物、及其制备方法。在特定实施方案，所述第二治疗剂是检查点抑制剂。在特定实施方案，所述第二治疗剂是触发NK细胞介导的ADCC的药物。

一方面，本发明提供了使用所述Cbl-b抑制剂类化合物与第二抗癌剂组合以治疗癌症的方法。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是检查点抑制剂。在某些其他实施方案，所述第二抗癌剂是触发NK细胞介导的ADCC的药物。

另一方面，本发明提供了包含Cbl-b抑制剂化合物和第二抗癌剂的试剂盒或组合物。在某些实施方案，所述Cbl-b化合物和所述第二抗癌剂处于单独的药物组合物中。在某些实施方案，所述Cbl-b化合物和所述第二抗癌剂分开进行施用。在某些实施方案，所述Cbl-b化合物和所述第二抗癌剂进行循环施用。在某些实施方案，所述组合物是药物组合物。可使用任何合适的药物组合物。在某些实施方案，所述Cbl-b化合物的药物组合物是用于口服施用的组合物。在某些实施方案，所述第二抗癌剂的药物组合物是用于肠胃外施用的组合物。在特定实施方案，所述第二抗癌剂是检查点抑制剂。在特定实施方案，所述第二抗癌剂是触发NK细胞介导的ADCC的药物。

所述方法、试剂盒及组合物均可用于抑制细胞增殖。在某些实施方案，所述方法、试剂盒及组合物均可用于治疗癌症。

附图简要说明

图1提供了化合物23对总原代人T细胞的影响。

图2提供了施用溶媒(vehicle)或化合物23后25天荷瘤小鼠的肿瘤体积。

图3提供了化合物23对荷有4T1原发性肿瘤小鼠生存率的影响，所述小鼠是同基因三阴性乳腺癌模型。

图4A提供了口服施用的化合物23在4次或19次每日剂量后对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的影响。图4B提供了口服施用的化合物23在4次剂量后对CT26肿瘤组织中基因表达免疫相关通路评分的影响。图4C提供了口服施用的化合物23在19次剂量后对CT26肿瘤组织中基因表达免疫相关通路评分的影响。

图5提供了在针对CD4+细胞、CD8+细胞、或NK细胞(抗去唾液酸-GM1，anti-asialo-GM1)的消耗性抗体存在下，以30mg/kg口服施用化合物23后在荷有CT26肿瘤小鼠中的抗肿瘤功效。

图6提供了化合物23和抗PD1抗体在荷有CT26、MC38或4T1肿瘤小鼠中的协同作用。

图7的图7A-7D提供了化合物23治疗对来自经治疗的4T1荷瘤小鼠的肿瘤和血液样本中CD8+T细胞免疫表型的影响。

图8的图8A-8I提供了化合物23治疗对来自经治疗的CT2 v6荷瘤小鼠的肿瘤浸润白细胞的密度及表型的影响。

图9的图9A-9F提供了化合物23的抗肿瘤活性与经治疗的CT26荷瘤小鼠的血液中循环T细胞和NK细胞、CD8+T细胞、以及活化CD8+T细胞水平增加以及与循环髓系细胞(CD11b+)水平降低的强相关性。

图10A和图10B提供了化合物23和抗CTLA-4抗体在荷有CT26肿瘤小鼠中的协同作用。阴影区域示出了化合物23的QD给药。

图11A和图11B提供了化合物23和抗LAG3抗体在荷有CT26肿瘤小鼠中的协同作用。阴影区域示出了化合物23的QD给药。

图12的图12A和12B提供了化合物23和抗CD20抗体在人非霍奇金淋巴瘤动物模型中的增强效果，并且抗CD20抗体的作用主要由NK细胞介导。

图13的图13A-13C提供了化合物23和PARP抑制剂在BRCA野生型和BRCA突变型肿瘤细胞系中的增强效果。

图14的图14A和14B提供了化合物23和紫杉烷在肿瘤细胞中的增强效果。

图15的图15A和15B提供了化合物23和抗TIGIT抗体的增强效果。

具体实施方式

1.定义

除非另有定义，否则本发明使用的所有技术术语、符号及其他科学术语均旨在具有本发明所属技术领域中具有通常知识者所通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或便于参考，本发明定义了具有通常理解含义的术语，并且本发明中包含此类定义不应必然被解释为表示与本领域通常理解内容的差异。在本发明中描述或指涉的技术及程序通常为所属技术领域中具有通常知识者所广为理解且经常使用常规方法采用，诸如，例如Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 2nd ed.(1989)ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY中所述的广为使用的分子克隆方法。当适当时，涉及使用自商业途径获得的试剂盒及试剂的方法通常根据厂商定义的方案和条件/参数进行，除非另有说明。

应当理解，本发明中描述为“包括”或“包含”或“涵盖”的方面(案例)及实施方案包括“由…组成”及“基本上由…组成”的实施方案。

本发明及所附权利要求书中使用的单数形式“一个/种/项”和“所述”包括复数指涉物，除非另有说明或上下文意义清楚。譬如，“一种”辅料包括一种或多种辅料。

提及“约/大约”值，包括所述值的90％至110％。譬如，约500亿个细胞是指450至550亿个细胞，并且包括500亿个细胞。例如，“约100度”的温度是指约90度至约110度的温度。

当给出化合物的编号数值范围时，除非明确排除，否则包括在指定为“a”和“b”的那些编号数值范围内的所有化合物。譬如，提及化合物9-13是指化合物9、化合物10、化合物11、化合物12和化合物13。

涉及靶标的术语“结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由此类分子与所述靶标或与一种或多种所述靶标的结合配偶体相互作用而产生的信号转导的分子。

本发明使用的“Cbl-b”是指Cbl-b蛋白。所述术语还包括Cbl-b的天然存在的变体，包括剪接变体或等位基因变体。所述术语还包括Cbl-b的非天然存在的变体，例如重组Cbl-b蛋白或其截短变体，其通常保留天然存在的Cbl-b或天然存在的Cbl-b变体的结合能力(例如，与E2酶结合的能力)。

本发明使用的“Cbl-b抑制剂”是指可抑制Cbl-b、c-Cbl、或Cbl-b与c-Cbl蛋白两者的活性的分子。

本发明使用的“c-Cbl”是指c-Cbl蛋白。所述术语还包括c-Cbl的天然存在的变体，包括剪接变体或等位基因变体。所述术语还包括c-Cbl的非天然存在的变体，例如重组c-Cbl蛋白或其截短变体，其通常保留天然存在的c-Cbl或天然存在的c-Cbl变体的结合能力(例如，与E2酶结合的能力)。

“CD20”是指例如在人类中由MS4A1基因编码的B淋巴细胞抗原CD20。众所周知，CD20能够使B细胞产生免疫应答，譬如针对T非依赖性抗原的免疫应答。序列包括NM_152866、NM_021950和NM_152867(mRNA)；以及NP_068769、NP_690605和NP_690606(蛋白质)。

术语“CD20轴拮抗剂”是指可抑制CD20轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。

术语“CD20结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由CD20与其一种或多种结合配偶体相互作用而产生的信号转导的分子。

术语“CD47”是指可与信号调节蛋白α形成信号复合物的表面免疫球蛋白。在癌细胞中，当CD47形成所述信号复合物时，其使癌细胞能够逃避巨噬细胞介导的吞噬作用。序列包括NM_001025079、NM_001025080、NM_001777、NM_198793和NM_001382306(mRNA)；以及NP_001768、NP_942088和NP_001369235(蛋白质)。

术语“CD47轴拮抗剂”是指可抑制CD47轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体(例如，信号调节蛋白α(SIRPα))相互作用的分子。

术语“CD47结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由CD47与其一种或多种结合配偶体相互作用而产生的信号转导的分子。

术语“检查点抑制剂”是指可阻碍免疫检查点的化合物，免疫检查点是可抑制免疫细胞活化的信号通路。T细胞检查点抑制剂的示例性实例包括CTLA-4轴拮抗剂类、LAG3结合拮抗剂类、PD-1轴拮抗剂类、TIGIT结合拮抗剂类、TIM3结合拮抗剂类、和VISTA结合拮抗剂类。巨噬细胞检查点抑制剂的示例性实例是CD47结合拮抗剂。

术语“PARP抑制剂”是指当DNA受损时，可修复DNA的化合物(即，阻断聚ADP核糖聚合酶(PARP)可阻止癌细胞修复受损的癌细胞DNA，从而使得所述癌细胞死亡)。示例性PARP抑制剂包括奥拉帕尼(olaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、和尼拉帕尼(niraparib)。

术语“紫杉烷”是指可通过干扰微管而终止有丝分裂(即，细胞分裂)来阻断细胞生长的化合物。紫杉烷类还可指有丝分裂抑制剂的类型以及抗微管剂的类型。示例性紫杉烷类包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。

“CTLA-4”是指细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4。CTLA-4的替代名称或同义词包括CD152(分化簇152)、ALPS5、CELIAC3、GRD4、GSE和IDDM12。人CLTA-4成熟形式的氨基酸序列，如NCBI基因座编号NP_005205中的残基36-223所示，其通过引用并入。其他序列包括NM_001037631和NM_005214(mRNA)以及NP_001032720(蛋白质)。

术语“CTLA-4轴拮抗剂”是指可抑制CTLA-4轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。在某些实施方案，CTLA-4轴拮抗剂可消除CTLA-4信号轴上的信号转导(signaling)而引起的T细胞功能障碍。在某些实施方案，CTLA-4轴拮抗剂可恢复或增强T细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生、和/或靶细胞杀伤)。如本发明所用，CTLA-4轴拮抗剂包括CTLA-4结合拮抗剂类、CD80结合拮抗剂类、CD86结合拮抗剂类、及其组合。

术语“CTLA-4结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由CTLA-4与其一种或多种结合配偶体(例如，CD80或CD86)相互作用而产生的信号转导的分子。在某些实施方案，所述CTLA-4结合拮抗剂是伊匹单抗(ipilimumab)。在某些实施方案，所述CTLA-4结合拮抗剂是曲美木单抗(tremelimumab)。

“增强/提高T细胞功能”是指诱导、引起或刺激T细胞具有持续或扩增的生物学功能，或重新活化或重活化耗竭或失活的T细胞。增强或提高的T细胞功能的实例包括与用Cbl-b抑制剂化合物治疗前的T细胞状态相比，T细胞活化增加(例如，细胞因子生成增加、T细胞活化标志物表达增加等)、T细胞增殖增加、T细胞耗竭减少、和/或T细胞耐受性降低。测定T细胞功能增强或提高的方法均是本领域已知的。

“HER2”是指受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2。同义词包括CD340、Neu、Erbb2、ERBB2和HER2/neu。序列包括NM_001005862、NM_001289936、NM_001289937、NM_001289938和NM_004448(mRNA)；以及NP_001005862、NP_001276865、NP_001276866、NP_001276867和NP_004439。

术语“HER2轴拮抗剂”是指可抑制HER2轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。

术语“HER2结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由HER2与其一种或多种结合配偶体相互作用而产生的信号转导的分子。在某些实施方案，所述HER2结合拮抗剂是曲妥珠单抗(trastuzumab)。在某些实施方案，所述HER2结合拮抗剂是帕妥珠单抗(pertuzumab)。

本发明使用的术语“抑制生长”(例如，指涉细胞，诸如肿瘤细胞)旨在包括与未接触所述相同化合物或组合/联合的同一细胞的生长相比，当与本发明所述化合物或组合/联合接触时，细胞生长(例如，肿瘤细胞生长)的任何可测定的减少。在某些实施方案，生长可被抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、99％、或100％。细胞生长的减少可通过多种机制发生，包括但不限于抗体内化、细胞凋亡、坏死、和/或效应子功能介导的活性。

“LAG3”是指淋巴细胞活化基因3蛋白。LAG3亦称为CD223。人LAG3成熟形式的氨基酸序列如NCBI基因座编号NP_002277中的残基23-525所示，其通过引用并入。LAG3 mRNA序列如NM_002286所示，其通过引用并入。

术语“LAG3轴拮抗剂”是指可抑制LAG3轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。

术语“LAG3结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由LAG3与其一种或多种结合配偶体(例如，MHC II类)相互作用而产生的信号转导的分子。在某些实施方案，所述LAG3结合拮抗剂是抗LAG3单克隆抗体。

本发明使用的“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”是指基本上同质的抗体群体，即，除了可能存在少量天然存在的突变之外，包含所述群体的抗体分子在氨基酸序列上是相同的。相比之下，常规(多克隆)抗体制剂通常包括多种不同的抗体，其可变结构域(特别是其CDR)具有不同的氨基酸序列，其通常对不同的表位具有特异性。修饰语“单克隆”表明抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得，并且不应被解释为需要通过任何特定方法生成抗体。譬如，根据本发明内容使用的单克隆抗体可通过首先由Kohler et al.(1975)Nature256:495记载的杂交瘤方法制备得到，或者可通过重组DNA方法制得(参见，例如美国专利号4,816,567)。“单克隆抗体”亦可采用Clackson et al.(1991)Nature 352:624-628andMarks et al.(1991)J.Mol.Biol.222:581-597中记载的技术从噬菌体抗体文库中分离。例如，还可参见Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116:731。“PD-1”是指程序性细胞死亡蛋白-1。PD-1的替代名称或同义词包括：PDCD1、PD1、CD279和SLEB。人PD-1氨基酸序列可在NCBI基因座编号：NP_005009中获悉，其通过引用其整体并入本发明。

“PD-L1”是指程序性死亡配体1。PD-L1的替代名称包括：分化簇274(CD274)、B7同源物1(B7-H1)、PDCD1L1、PDL1和B7-4。人PD-L1氨基酸序列可在NCBI基因座编号：NP_054862中获悉，其通过引用其整体并入本发明。

“PD-L2”是指程序性细胞死亡配体2。PD-L2的替代名称包括：分化簇273(CD273)、PDCD1L2、PDL2、B7-DC和Btdc。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列均可在NCBI基因座编号：NP_079515中获悉，其通过引用其整体并入本发明。

术语“PD-1轴拮抗剂”是指可抑制PD-1轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。在某些实施方案，PD-1轴拮抗剂可消除由PD-1信号轴上的信号转导而引起的T细胞功能障碍。在某些实施方案，PD-1轴拮抗剂可恢复或增强T细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生、和/或靶细胞杀伤)。如本发明所用，PD-1轴拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂类、PD-L1结合拮抗剂类、PD-L2结合拮抗剂类、及其组合。

术语“PD-1结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(例如，PD-L1和/或PD-L2)相互作用而产生的信号转导的分子。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是可抑制PD-1与其一种或多种结合配偶体结合的分子。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂可抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2结合。譬如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体类、其抗原结合片段，免疫粘附素类，融合蛋白类，寡肽类，以及其他可减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2相互作用而产生的信号转导的分子类。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂可减少由细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，或减少通过细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，所述细胞表面蛋白通过PD-1在T淋巴细胞介导的信号转导上进行表达，从而使功能失调的T细胞功能不那么失调(例如，增强对抗原识别的效应应答)。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。在某些实施方案，所述PD-11结合拮抗剂是派姆单抗(pembrolizumab)。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是纳武单抗(nivolumab)。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是帕博利珠单抗(lambrolizumab)。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是匹地利珠单抗(pidilizumab)。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是西米普利单抗(cemiplimab)。在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是AMP-224。

术语“PD-L1结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(例如，PD-1和/或CD80)相互作用而产生的信号转导的分子。在某些实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂是可抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在某些实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂可抑制PD-L1与PD-1和/或CD80结合。在某些实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体类、其抗原结合片段，免疫粘附素类，融合蛋白类，寡肽类，以及其他可减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(例如，PD-1和/或CD80)相互作用而产生的信号转导的分子类。在某些实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂可减少由细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，或减少通过细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，所述细胞表面蛋白通过PD-L1在T淋巴细胞介导的信号转导上进行表达，从而使功能失调的T细胞功能不那么失调(例如，增强对抗原识别的效应应答)。在某些实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。在某些实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂是阿替利珠单抗(atezolizumab)。在某些实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂是阿维鲁单抗(avelumab)。在某些实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂是德瓦鲁单抗(durvalumab)。

术语“PD-L2结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体(例如，PD-1)相互作用而产生的信号转导的分子。在某些实施方案，所述PD-L2结合拮抗剂是可抑制PD-L2与其一种或多种结合配偶体结合的分子。在某些实施方案，所述PD-L2结合拮抗剂可抑制PD-L2与PD-1结合。在某些实施方案，所述PD-L2结合拮抗剂包括抗PD-L2抗体类、其抗原结合片段，免疫粘附素类，融合蛋白类，寡肽类，以及其他可减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一个或多个结合配偶体(例如，PD-1)相互作用而产生的信号转导的分子类。在某些实施方案，所述PD-L2结合拮抗剂可减少由细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，或减少通过细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，所述细胞表面蛋白通过PD-L2在T淋巴细胞介导的信号转导上进行表达，从而使功能失调的T细胞功能不那么失调(例如，增强对抗原识别的效应应答)。在某些实施方案，所述PD-L2结合拮抗剂是抗PD-L2抗体。在某些实施方案，所述PD-L2结合拮抗剂是免疫粘附素。

本发明使用的“增殖”是指细胞的增殖。增殖增加包括相对于基线值产生更多数量的细胞。增殖减少包括相对于基线值产生减少数量的细胞。在某些实施方案，所述细胞是免疫细胞，例如T细胞，并且需要增加增殖。在一些实施方案，所述细胞是癌细胞，并且需要减少增殖。

术语“T细胞失能(T-cell anergy)”是指由于通过T细胞受体传递的信号不完整或不足导致对抗原刺激无应答的状态。“T细胞失能”亦可在不存在共刺激的情况下在用抗原刺激时产生，导致细胞对抗原的后续活化变得难治，即使在共刺激存在的情况下亦是如此。

“T细胞功能障碍性病症”是特征在于T细胞对抗原刺激的应答性降低的疾病或病症。降低的应答性可导致对肿瘤的无效控制。在某些实施方案，术语“T细胞功能障碍性病症”包括癌症，例如血液学癌症或非血液学癌症。在某些实施方案，“T细胞功能障碍性病症”是其中T细胞失能或具有降低的分泌细胞因子、增殖和/或执行细胞溶解活性的能力的疾病。

本发明使用的术语“T细胞功能障碍”是指对抗原刺激的免疫应答性降低的状态。术语“T细胞功能障碍”包括T细胞耗竭和/或T细胞失能的共同要素，其中可能发生抗原识别，但随后的免疫应答对控制肿瘤生长无效。术语“T细胞功能障碍”还包括对抗原识别难治或无应答，譬如，将抗原识别转化为下游T细胞效应子功能(例如，增殖、细胞因子生成和/或靶细胞杀伤)的能力受损。

术语“T细胞耗竭”是指由于癌症期间可能发生的持续TCR信号转导而引起的T细胞功能障碍状态。其与失能的区别在于，其并非由不完整或有缺陷的信号转导所致，而是由持续的信号转导所致。其定义是效应子功能差、抑制性受体的持续表达、以及不同于功能效应T细胞或记忆性T细胞的转录状态。

“TIGIT”是指具有Ig和ITIM结构域蛋白的T细胞免疫受体。TIGIT的替代名称或同义词包括：VSIG9、含V-set和免疫球蛋白结构域蛋白9、VSTM3、含V-set和跨膜结构域蛋白3、以及华盛顿大学细胞粘附分子(WUCAM)。人TIGIT成熟形式的氨基酸序列如NCBI基因座编号：NP_776160中的残基22-244所示，其通过引用并入本发明。人TIGIT的mRNA序列如NM_173799所示，其通过引用并入本发明。

术语“TIGIT轴拮抗剂”是指可抑制TIGIT轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。

术语“TIGIT结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由TIGIT与其一种或多种结合配偶体(例如，CD155或CD112)相互作用而产生的信号转导的分子。

“TIM3”是指T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域蛋白3(T-cell immunoglobulinand mucin-domain containing-3protein)。TIM3的替代名称或同义词包括：CD366、HAVCR2、甲型肝炎病毒细胞受体2(hepatitis A virus cellular receptor 2)、KIM3和SPTCL。人TIM3成熟形式的氨基酸序列如NCBI基因座编号NP_116171中的残基22-301所示，其通过引用并入本发明。人TIM3的mRNA序列如NM_032782所示，其通过引用并入本发明。

术语“TIM3轴拮抗剂”是指可抑制TIM3轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。

术语“TIM3结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由TIM3与其一种或多种结合配偶体(例如，免疫球蛋白V结构域)相互作用而产生的信号转导的分子。

VISTA是指T细胞活化的V结构域Ig抑制因子。VISTA的替代名称或同义词包括：VSIR、V-set免疫调节受体、PD-1H、B7H5、GI24、PP2135、SISP1和Dies1。人VISTA成熟形式的氨基酸序列如NCBI基因座编号：NP_071436中的残基33-311所示，其通过引用并入本发明。人VISTA的mRNA序列如NM_022153所示，其通过引用并入本发明。

术语“VISTA轴拮抗剂”是指可抑制VISTA轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。

术语“VISTA结合拮抗剂”是指可减少、阻断、抑制、消除或干扰由VISTA与其一种或多种结合配偶体相互作用而产生的信号转导的分子。

本发明使用的“烷基”是指饱和的直链(即，未支链化)或支链的一价烃链或其组合。特定的烷基基团是具有指定碳原子数的那些，例如，具有1至20个碳原子(“C₁-C₂₀烷基”)、具有1至10个碳原子(“C₁-C₁₀”烷基)、具有1至8个碳原子(“C₁-C₈烷基”)、具有1至6个碳原子(“C₁-C₆烷基”)、具有2至6个碳原子(“C₂-C₆烷基”)、或具有1至4个碳原子(“C₁-C₄烷基”)的烷基基团。烷基基团的实例包括但不限于，诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物类及异构体类，及其类似基团。

本发明使用的“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的基团部分)的不饱和直链(即，未支链化)或支链的一价烃链或其组合。特定的烯基基团是具有指定碳原子数的那些，例如，具有2至20个碳原子(“C₂-C₂₀烯基”)、具有2至10个碳原子(“C₂-C₁₀”烯基)、具有2至8个碳原子(“C₂-C₈烯基”)、具有2至6个碳原子(“C₂-C₆烯基”)、或具有2至4个碳原子(“C₂-C₄烯基”)的烯基基团。烯基基团可呈“顺式”或“反式”构型，或者，呈“E”或“Z”构型。烯基基团的实例包括但不限于，诸如乙烯基(或乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物类及异构体类等基团。

本发明使用的“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的基团部分)的不饱和直链(即，未支链化)或支链的一价烃链或其组合。特定的炔基基团是具有指定碳原子数的那些，例如，具有2至20个碳原子(“C₂-C₂₀炔基”)、具有2至10个碳原子(“C₂-C₁₀炔基”)、具有2至8个碳原子(“C₂-C₈炔基”)、具有2至6个碳原子(“C₂-C₆炔基”)、或具有2至4个碳原子(“C₂-C₄炔基”)的炔基基团。炔基基团的实例包括但不限于，诸如乙炔基(或乙炔基)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物类及异构体类等基团。

本发明使用的“亚烷基”是指与烷基相同的残基，但具有二价或为二价。特定的亚烷基基团是具有1至6个碳原子(“C₁-C₆亚烷基”)、1至5个碳原子(“C₁-C₅亚烷基”)、1至4个碳原子(“C₁-C₄亚烷基”)、或1至3个碳原子(“C₁-C₃亚烷基”)的那些。亚烷基基团的实例包括但不限于，诸如亚甲基(-CH₂-)、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等基团。

本发明使用的“亚烯基”是指与烯基相同的残基，但具有二价或为二价。特定的亚烯基基团是具有2至6个碳原子(“C₂-C₆亚烯基”)、2至5个碳原子(“C₂-C₅亚烯基”)、2至4个碳原子(“C₂-C₄亚烯基”)、或2至3个碳原子(“C₂-C₃亚烯基”)的那些。亚烯基基团的实例包括但不限于，诸如-CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH＝CHCH₂CH₂-等基团。

本发明使用的“亚炔基”是指与炔基相同的残基，但具有二价或为二价。特定的亚炔基基团是具有2至6个碳原子(“C₂-C₆亚炔基”)、2至5个碳原子(“C₂-C₅亚炔基”)、2至4个碳原子(“C₂-C₄亚炔基”)、或2至3个碳原子(“C₂-C₃亚炔基”)的那些。亚炔基基团的实例包括但不限于，诸如-C≡C-、-C≡CCH₂-、-C≡CCH₂CH₂-等基团。

“氨基”是指基团-NH₂。

本发明使用的“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的芳族碳环基团，其中所述稠环中一个或多个环可以是非芳族。特定的芳基基团是具有6至14个环(即，环)碳原子(“C₆-C₁₄芳基”)的那些。具有多于一个环的芳基基团(其中至少一个环是非芳族的)，可在芳族环位置或非芳族环位置处连接至母体结构。在一个变体中，具有多于一个环的芳基基团(其中至少一个环是非芳族的)是在芳族环位置处连接至母体结构。芳基的实例包括但不限于，诸如苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、1,2,3,4-四氢萘-6-基等基团。

本发明使用的“亚芳基”是指与芳基相同的残基，但具有二价或为二价。特定的亚芳基基团是具有6至14个环碳原子(“C₆-C₁₄亚芳基”)的那些。亚芳基的实例包括但不限于，诸如亚苯基，邻亚苯基(即，1,2-亚苯基)，间亚苯基(即，1,3-亚苯基)，对亚苯基(即，1,4-亚苯基)，亚萘基，1,2-亚萘基，1,3-亚萘基，1,4-亚萘基，2,7-亚萘基，2,6-亚萘基等基团。

“碳环基”或“碳环”是指所有环成员均为碳原子的芳族或非芳族一价环状基团，诸如环己基、苯基、1,2-二氢萘基等基团。

本发明使用的“环烷基”是指非芳族、饱和或不饱和的环状一价烃结构。特定的环烷基基团是具有指定数目的环(即，环)碳原子的那些，例如，具有3至12个环碳原子(“C₃-C₁₂环烷基”)的环烷基基团。特定的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C₃-C₈环烷基”)或具有3至6个环碳原子(“C₃-C₆环烷基”)的环状烃。环烷基可由一个环(例如，环己基)或多个环(例如，金刚烷基)组成，但不包括芳基(即，芳族)基团。包含多于一个环的环烷基可以是稠合、螺环或桥接的、或其组合。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基环丁基/>环戊基/>环己基/>1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基/>降莰基，及其类似基团。

本发明使用的“亚环烷基”是指与环烷基相同的残基，但具有二价或为二价。特定的亚环烷基基团是具有3至12个环碳原子(“C₃-C₁₂亚环烷基”)、具有3至8个环碳原子(“C₃-C₈亚环烷基”)或具有3至6个环碳原子(“C₃-C₆亚环烷基”)的那些。亚环烷基基团的实例包括但不限于，亚环丙基亚环丁基/>亚环戊基/>亚环己基/>1,2-亚环己烯基，1,3-亚环己烯基，1,4-亚环己烯基，亚环庚基/>亚降莰基，及其类似基团。

“卤基”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族元素。卤素基团包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

“卤代烷基”、“卤代亚烷基”、“卤代芳基”、“卤代亚芳基”、“卤代杂芳基”及类似术语是指被至少一个卤素基团取代的基团部分。当卤代烷基基团部分或其他卤素取代的基团部分被一个以上的卤素取代时，可通过使用对应于所连接的卤素基团部分的数目的前缀来表示。例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基、三卤代烷基等，是指被2个(“二”)或3个(“三”)卤素基团取代的芳基和烷基，其可以是但不一定是相同的卤素；因此，譬如，卤代芳基基团4-氯-3-氟苯基属于二卤代芳基的范畴。卤代烷基基团的子集，其中烷基基团的每个氢(H)被卤素基团替代，则称为“全卤代烷基”。特定的全卤代烷基基团是三氟烷基(-CF₃)。同理，“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中卤素取代构成烷氧基的烷基基团部分的烃中的每个氢(H)。全卤代烷氧基基团的实例是三氟甲氧基(-OCF₃)。“卤代烷基”包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、和烷基基团上可能的任何其他数目的卤代取代基；同理，对于其他基团，如卤代亚烷基、卤代芳基、卤代亚芳基、卤代杂芳基等亦是如此。

本发明使用的“杂芳基”是指具有1至14个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于，诸如氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子)的不饱和芳族环状基团。杂芳基基团可具有单环(例如，吡啶基或咪唑基)或多个稠环(例如，吲哚啉基、吲哚基或喹啉基)，其中至少一个稠环是芳族的。特定的杂芳基基团是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自由氮(N)、氧(O)和硫(S)组成的组的环杂原子的5至14个原子组成的环(“5至14个原子组成的杂芳基”)；具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5至10个原子组成的环(“5至10个原子组成的杂芳基”)；或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5、6或7个原子组成的环(“5至7个原子组成的杂芳基”)。在一个变体中，杂芳基包括具有1至6个环碳原子和1至4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的单环芳族5、6或7个原子组成的环。在另一变体中，杂芳基包括具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的多环芳族环。具有多于一个环的杂芳基基团，其中至少一个环是非芳族的，可在芳族环位置处或非芳族环位置处连接至母体结构。杂芳基的实例包括但不限于，诸如吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基等基团。“杂芳基”亦包括诸如(2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮-2-基)的基团部分，其具有芳族互变异构结构/>(1H-1,2,4-三唑-5-醇-1-基)。

本发明使用的“亚杂芳基”是指与杂芳基相同的残基，但具有二价或为二价。特定的亚杂芳基基团是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5至14个原子组成的环(“5至14个原子组成的亚杂芳基”)；具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5至10个原子组成的环(“5至10个原子组成的亚杂芳基”)；或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5、6或7个原子组成的环(“5至7个原子组成的亚杂芳基”)。亚杂芳基的实例包括但不限于，诸如亚吡啶基、亚苯并咪唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[b]噻吩基、亚喹啉基、亚吲哚基、亚苯并噻唑基等基团。

本发明使用的“杂环基”和“杂环基团”俱是指具有指定原子数和杂原子数的非芳族、饱和或部分不饱和环状基团，或者如果未指定原子数或杂原子数，则具有至少3个环原子，1至14个环碳原子和至少一个环杂原子，包括但不限于诸如N、O和S的杂原子。杂环基团可具有单个环(例如，四氢噻吩基、噁唑烷基)或多个稠环(例如，十氢喹啉基、八氢苯并[d]噁唑基)。多个稠环包括但不限于，双环、三环和四环，以及桥环或螺环体系。杂环基团的实例包括但不限于，吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噁唑烷基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2,3-二氢-1H-咪唑基、及其类似基团。

“氧代”是指基团＝O，即与碳或其他化学元素双键键合的氧原子。

除非另有说明，否则“任选取代”是指基团未被取代或被一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)针对所述基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案，任选取代的基团是未取代的。在一个实施方案，任选取代的基团具有一个取代基。在另一实施方案，任选取代的基团具有两个取代基。在另一实施方案，任选取代的基团具有三个取代基。在另一实施方案，任选取代的基团具有四个取代基。在某些实施方案，任选取代的基团具有1至2、1至3、1至4、或1至5个取代基。当存在多个取代基时，除非另有说明，否则每个取代基均是独立选择的。譬如，基团-N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)上的每个(C₁-C₄烷基)取代基均可以相互独立地选择，从而生成诸如-N(CH₃)(CH₂CH₃)的基团，等等。

术语“取代的”在用于修饰指定基团或原子团时，还可表示所述特定基团或原子团的一个或多个氢原子(H)各自彼此独立地被如本发明所定义的相同或不同取代基取代。在某些实施方案，进行取代的基团具有1、2、3或4个取代基，1、2或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。

除非另有说明，否则取代基可连接至指定基团或原子团上任何化学上可能的位置。因此，在一个实施方案，-C₁-C₈烷基-OH包括，例如，-CH₂CH₂OH、-CH(OH)-CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂，及其类似物。作为进一步的实例，在一个实施方案，-C₁-C₆烷基-OH包括，例如，-CH₂CH₂OH、-CH(OH)-CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂，及其类似物。作为进一步的实例，在一个实施方案，-C₁-C₆烷基-CN包括，例如，-CH₂CH₂CN、-CH(CN)-CH₃、-CH₂C(CN)(CH₃)₂，及其类似物。

除非通式中指明了元素的特定同位素，否则本发明内容包括本发明所公开化合物的所有同位素体，诸如，例如化合物的氘代衍生物(其中H可以是²H，即氘(D))。氘代化合物可在药代动力学(ADME)特性方面提供有利变化。同位素体可在结构中的任何或所有位置处具有同位素置换，或者可在结构中的任何或所有位置处具有以天然丰度存在的原子。

本发明使用的“小分子”是指分子量为1,000道尔顿或更小的化合物。

氢原子亦可被接近的生物电子等排体替换，例如氟，只要此类替换产生稳定的化合物即可。

本发明内容还包括任何或所有立体化学形式，包括本发明所述化合物的任何对映异构体或非对映异构体形式，以及顺式/反式或E/Z异构体。除非在化学结构或名称中明确指出立体化学，否则所述结构或名称旨在包含所描述化合物的所有可能的立体异构体。此外，在描述特定立体化学形式的情况下，应理解所有其他立体化学形式，以及所公开化合物的一般非立体化学形式及任何比例的混合物，包括所公开化合物的两种或更多种立体化学形式以任何比例的混合物，使得包括化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和以比例存在的混合物，亦均被描述并包含在本发明中。本发明还意在包含所公开化合物的组合物，例如基本上纯的化合物(包括其特定立体化学形式)的组合物。包含任何比例的所公开化合物的混合物的组合物亦包含在本发明内容中，包括包含所公开化合物的两种或更多种立体化学形式的任何比例的混合物的组合物，使得化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和以比例存在的混合物均包含在本发明中。如果对分子的一个或多个部分明确指出立体化学，而不对分子的另一个或多个部分明确指出立体化学，则所述结构旨在涵盖立体化学未明确指出的一个或多个部分的所有可能的立体异构体。

本发明还包括本发明所述化合物的任何及所有互变异构体形式。

本发明旨在包括本发明所述化合物的所有盐类，以及所述化合物的此类盐的使用方法。在一个实施方案，所述化合物的盐包含药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是可作为药品或药物施用于人和/或动物并且在施用时保留游离化合物(即，中性化合物或非盐化合物)的至少一些生物活性的那些盐。所需的碱性化合物的盐可通过本领域技术人员已知的方法通过用酸处理所述化合物来制备得到。无机酸的实例包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸、和水杨酸。亦可制备碱性化合物与氨基酸的盐类，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。所需的酸性化合物的盐可通过本领域技术人员已知的方法通过用碱处理所述化合物来制备得到。酸化合物的无机盐的实例包括但不限于，碱金属和碱土金属盐类，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；以及铝盐。酸化合物的有机盐的实例包括但不限于，普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N,N'-二苄基乙二胺、和三乙胺的盐类。亦可制备酸性化合物与氨基酸的盐类，例如赖氨酸盐。对于药学上可接受的盐的列表，参见，例如，P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.)“Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use”Wiley-VCH,2011(ISBN:978-3-90639-051-2)。以下文献中亦公开了几种药学上可接受的盐：Berge,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。

术语“药物制剂”和“药物组合物”是指其形式能够使活性成分的生物活性发挥作用的制剂，并且不包含对将要施用所述制剂或组合物的个体具有不可接受的毒性的附加组分。此类制剂或组合物可以是无菌的。此类制剂或组合物可以是无菌的，但包含溶瘤病毒除外。

本发明使用的“辅料”包括在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的赋形剂、载体、媒剂或稳定剂。通常生理学上可接受的辅料是pH缓冲水溶液。

提及药物组合物中描述的化合物、或提及主张药物组合物权利要求中描述的化合物，是指药物组合物中记载的由通式描述的化合物，不包括药物组合物的其他要素，即，不含载体、辅料等。

在某些实施方案，“治疗”或“处理”任何疾病或病症是指改善存在于受试者的疾病或病症。在另一实施方案，“治疗”或“处理”包括改善至少一种物理参数，此参数可能无法被所述受试者感知。在又一实施方案，“治疗”或“处理”包括调节所述疾病或病症，不论是物理学上(例如，稳定可感知的症状)或生理学上(例如，稳定生理参数)或两者兼具。在另一实施方案，“治疗”或“处理”包括推迟或预防所述疾病或病症发作。

本发明使用的术语“个体”或“受试者”是哺乳动物类受试者。示例性受试者包括但不限于人、猴、犬、猫、小鼠、大鼠、牛、马、骆驼、禽类、山羊和绵羊。在某些实施方案，所述受试者是人。在某些实施方案，所述受试者患有可用本发明所提供的抗体、有效量的本发明所述的Cbl-b抑制剂化合物、一种或多种本发明所述的检查点抑制剂、及其组合来治疗或诊断的疾病。在某些实施方案，所述疾病是胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、和/或起源于上皮的癌症。

本发明所公开药物的“有效量”是足以实现具体陈述目的的量。“有效量”可根据所陈述目的，以经验和常规方式确定。药物的“有效量”或“足够量”是足以产生所需生物学效应(例如，有益结果，包括有益的临床结果)的量。在某些实施方案，术语“有效量”是指可有效“治疗”个体(例如，诸如人的哺乳动物)疾病或病症的药物的量。

2.Cbl-b化合物

Cbl-b是免疫细胞活化的负调节因子，在淋巴细胞(例如，T细胞和NK细胞)及巨噬细胞等白细胞中表达。因此，癌细胞经常利用Cbl-b信号通路来逃避和限制这些免疫细胞的抗肿瘤效应功能。由于Cbl-b抑制剂作用于多种免疫细胞类型，因此抑制Cbl-b信号通路有可能逆转这些效应并增强各种免疫细胞的效应功能。譬如，在用Cbl-b抑制剂治疗的CT26荷瘤小鼠中，在循环以及肿瘤本身中观察到T细胞(特别是CD8⁺T细胞，并显示IL-2和IFNγ分泌升高)和NK细胞水平增加。此举转化为如图3所示的抗肿瘤功效。诸如图5所示的实验表明，在一些癌症中，化合物23的抗肿瘤作用主要由CD8⁺T细胞和NK细胞介导。

Cbl-b抑制剂包括可抑制Cbl-b连接酶的小分子类、肽类、核酸类、或抗体类。Cbl-b抑制剂的示例性实例包括PCT公开申请WO 2019/148005、WO 2021/210508、WO 2020/236654、WO 2020/264398和WO 2021/021761中所述的那些。在某些实施方案，所述Cbl-b抑制剂化合物是式(I)所示化合物：

或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，

其中：

是/>Z¹是CH或N；

Z²是CH或N；

R¹是-CF₃或环丙基；

R²是-CF₃或环丙基；

R³是H、C₁-C₂烷基、或C₁-C₂卤代烷基；

R⁴是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、4至8个原子组成的杂环基、或C₃-C₆环烷基，其中所述杂环基或环烷基基团各自任选地被1-5个R⁶基团取代；

或者R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成C₃-C₅环烷基或4至6个原子组成的杂环基，其中所述C₃-C₅环烷基和所述4至6个原子组成的杂环基各自任选地被1-5个R⁶基团取代；

R⁵是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、或C₃-C₆环烷基；

各R⁶分别独立地为C₁-C₆烷基、卤素、羟基、-O(C₁-C₆烷基)、-CN、C₁-C₆烷基-CN、C₁-C₆烷基-OH、或C₁-C₆卤代烷基；

或者连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺C₃-C₆环烷基或螺4至6个原子组成的杂环基；

X是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基-OH、C₁-C₆烷基-CN、任选地被1-5个R⁸基团取代的C₃-C₆环烷基、或

是4至7个原子组成的杂环基或5至8个原子组成的杂芳基，其中各杂环基或杂芳基分别任选地包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子，和其中各杂环基或杂芳基分别任选地被1-5个R⁸基团取代；

各R⁷分别独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、或C₁-C₆卤代烷基；

或者两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成C₃-C₅环烷基或3至5个原子组成的杂环基；和

各R⁸分别独立地为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-CN、C₁-C₆烷基-OH、C₁-C₆卤代烷基、-CN、氧代(oxo)、或-O(C₁-C₆烷基)；

或者两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺或稠合C₃-C₅环烷基、或螺或稠合3至5个原子组成的杂环基。

在某些实施方案，(即，所述环A基团部分)，是/>在某些实施方案，Z¹是CH。在其他实施方案，Z¹是N。在某些实施方案，R¹是-CF₃。在其他实施方案，R¹是环丙基。在某些实施方案，所述环A基团部分是/>在某些实施方案，Z²是CH。在其他实施方案，Z²是N。在某些实施方案，R²是-CF₃。在其他实施方案，R²是环丙基。在某些实施方案，所述环A基团部分选自由以下组成的组：

在某些实施方案，所述环A基团部分是/>在某些实施方案，所述环A基团部分是/>在某些实施方案，所述环A基团部分是/>在某些实施方案，所述环A基团部分是/>在某些实施方案，所述环A基团部分是在某些实施方案，所述环A基团部分是/>在某些实施方案，所述环A基团部分是/>在某些实施方案，所述环A基团部分是

在某些实施方案，R³是H、C₁-C₂烷基、或C₁-C₂卤代烷基。在某些实施方案，R³是H、-CH₃、或-CF₃。

在某些实施方案，R³是H。

在某些实施方案，R³是C₁-C₂烷基。在某些实施方案，R³是甲基。在某些实施方案，R³是乙基。

在某些实施方案，R³是C₁-C₂卤代烷基。在某些实施方案，R³是包含1-5个卤素原子的C₁-C₂卤代烷基。在某些实施方案，R³是包含1-3个卤素原子的C₁-C₂卤代烷基。在某些实施方案，R³是C₁卤代烷基。在某些实施方案，R³是C₂卤代烷基。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子、溴原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子均为氟原子。在某些实施方案，所述卤素原子是氯原子和氟原子的组合。在某些实施方案，R³是-CF₃、-CCl₃、-CF₂Cl、-CFCl₂、-CHF₂、-CH₂F、-CHCl₂、-CH₂Cl、或-CHFCl。在某些实施方案，R³是-CF₃。

在某些实施方案，R⁴是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、4至8个原子组成的杂环基、或C₃-C₆环烷基，其中所述杂环基或环烷基基团分别任选地被1-5个R⁶基团取代。在某些实施方案，R⁴是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、4至6个原子组成的杂环基、或C₄-C₅环烷基，其中所述杂环基或环烷基基团分别任选地被1-3个R⁶基团取代。在某些实施方案，R⁴是H、-CH₃、-CF₃、环丁基、或

在某些实施方案，R⁴是H。

在某些实施方案，R⁴是C₁-C₆烷基。在某些实施方案，R⁴是C₁-C₃烷基。在某些实施方案，R⁴是甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在某些实施方案，R⁴是-CH₃。

在某些实施方案，R⁴是C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁴是包含1-7个卤素原子的C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁴是C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁴是包含1-7个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁴是包含1-5个卤素原子的C₁-C₂卤代烷基。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子、溴原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子均为氟原子。在某些实施方案，所述卤素原子是氯原子和氟原子的组合。在某些实施方案，R⁴是-CF₃、-CCl₃、-CF₂Cl、-CFCl₂、-CHF₂、-CH₂F、-CHCl₂、-CH₂F、或-CHFCl。在某些实施方案，R⁴是-CF₃。

在某些实施方案，R⁴是任选地被1-5个R⁶基团取代的4至8个原子组成的杂环基。在某些实施方案，R⁴是任选地被1-3个R⁶基团取代的4至6个原子组成的杂环基。在某些实施方案，R⁴是任选地被1-2个R⁶基团取代的4个原子组成的杂环基。在某些实施方案，所述杂环基被5个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被4个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被3个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被2个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被1个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基是未取代的。在某些实施方案，所述杂环基包含1-3个选自由N、O和S组成的组的杂原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子和1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个硫原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子和1个硫原子。在某些实施方案，R⁴是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、异噁唑烷基、或四氢吡喃基，其中R⁴所代表的每个基团各自任选地被1-5个R⁶基团取代。在某些实施方案，R⁴是：

在某些实施方案，R⁴是

在某些实施方案，R⁴是任选地被1-5个R⁶基团取代的C₃-C₆环烷基。在某些实施方案，R⁴是任选地被1-3个R⁶基团取代的C₄-C₅环烷基。在某些实施方案，所述环烷基被5个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被4个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被3个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被2个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被1个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基是未取代的。在某些实施方案，R⁴是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其中R⁴所代表的每个基团各自任选地被1-5个R⁶基团取代。在某些实施方案，R⁴是环丙基、或环丁基。在某些实施方案，R⁴是环丁基。

在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成C₃-C₅环烷基、或4至6个原子组成的杂环基，其中C₃-C₅环烷基和4至6个原子组成的杂环基各自任选地被1-5个R⁶基团取代。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成C₄-C₅环烷基、或4至6个原子组成的杂环基，其中C₄-C₅环烷基和4至6个原子组成的杂环基各自任选地被1-3个R⁶基团取代。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成其中/> 各自任选地被1-3个R⁶基团取代。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起，并被1个为甲基的R⁶基团取代，形成/>

在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成任选地被1-5个R⁶基团取代的C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成任选地被1-3个R⁶基团取代的C₄-C₅环烷基。在某些实施方案，所述环烷基被5个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被4个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被3个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被2个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被1个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述环烷基是未取代的。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成其中/>各自任选地被1-3个R⁶基团取代。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起，并被1个为甲基的R⁶基团取代，形成在某些实施方案，/>的甲基基团所连接的碳原子处的绝对立体化学是(R)-(使用Cahn-Ingold-Prelog规则)。在某些实施方案，/>的甲基基团所连接的碳原子处的绝对立体化学是(S)-。

在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成任选地被1-5个R⁶基团取代的4至6个原子组成的杂环基。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成任选地被1-3个R⁶基团取代的4至6个原子组成的杂环基。在某些实施方案，所述杂环基被5个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被4个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被3个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被2个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被1个R⁶基团取代。在某些实施方案，所述杂环基是未取代的。在某些实施方案，所述杂环基包含1-3个选自由N、O和S组成的组的杂原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子和1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个硫原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子和1个硫原子。在某些实施方案，R⁴是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、异噁唑烷基、或四氢吡喃基，其中R⁴所代表的每个基团各自任选地被1-5个R⁶基团取代。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成其中/>各自任选地被1-3个R⁶基团取代。在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成/>在某些实施方案，R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成/>

在某些实施方案，各R⁶分别独立地为C₁-C₆烷基、卤素、羟基、-O(C₁-C₆烷基)、-CN、C₁-C₆烷基-CN、C₁-C₆烷基-OH、或C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，各R⁶分别独立地为C₁-C₃烷基、卤素、羟基、-O(C₁-C₃烷基)、-CN、C₁-C₃烷基-CN、C₁-C₃烷基-OH、或C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，各R⁶分别独立地为-CH₃、氟(F)、羟基、-OCH₃、-CN、-CH₂CN、-CH₂OH、或-CF₃。

在某些实施方案，R⁶是C₁-C₆烷基。在某些实施方案，R⁶是C₁-C₃烷基。在某些实施方案，R⁶是甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在某些实施方案，R⁶是-CH₃。

在某些实施方案，R⁶是卤素。在某些实施方案，R⁶是氯、氟、或溴。在某些实施方案，R⁶是氯或氟。在某些实施方案，R⁷是氟。

在某些实施方案，R⁶是羟基。

在某些实施方案，R⁶是-O(C₁-C₆烷基)。在某些实施方案，R⁶是-O-(C₁-C₃烷基)。在某些实施方案，R⁶是-O(甲基)、-O(乙基)、-O(正丙基)、或-O(异丙基)。在某些实施方案，R⁶是-OCH₃或-OCH₂CH₃。在某些实施方案，R⁶是-OCH₃。

在某些实施方案，R⁶是-CN。在某些实施方案，R⁶是C₁-C₆烷基-CN。在某些实施方案，R⁶是C₁-C₃烷基-CN。在某些实施方案，R⁶是-CH₂CN、-CH₂CH₂-CN、-CH₂CH₂CH₂-CN、或-C(CH₃)₂-CN。在某些实施方案，R⁶是-CH₂CN。

在某些实施方案，R⁶是C₁-C₆烷基-OH。在某些实施方案，R⁶是C₁-C₃烷基-OH。在某些实施方案，R⁶是-CH₂OH、-CH₂CH₂-OH、-CH₂CH₂CH₂-OH、或-C(CH₃)₂-OH。在某些实施方案，R⁶是-CH₂OH。

在某些实施方案，R⁶是C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁶是包含1-7个卤素原子的C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁶是C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁶是包含1-7个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁶是包含1-5个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子、溴原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子均为氟原子。在某些实施方案，所述卤素原子是氯原子和氟原子的组合。在某些实施方案，R⁶是-CF₃、-CCl₃、-CF₂Cl、-CFCl₂、-CHF₂、-CH₂F、-CHCl₂、-CH₂Cl、或-CHFCl。在某些实施方案，R⁶是-CF₃。

在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺C₃-C₆环烷基、或螺4至6个原子组成的杂环基。在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺C₃-C₆环烷基、或螺4至5个原子组成的杂环基。

在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺C₃-C₆环烷基。在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺C₃-C₄环烷基。在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺环丙基、螺环丁基、或螺环戊基。在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺环丙基。

在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺4至6个原子组成的杂环基。在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺4至5个原子组成的杂环基。在某些实施方案，所述杂环基包含1-3个选自由N、O和S组成的组的杂原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子和1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个硫原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子和1个硫原子。在某些实施方案，连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺氧杂环丁烷基、螺氮杂环丁烷基、螺四氢呋喃基、螺二氧杂环戊烷基、螺吡咯烷基、螺吡唑烷基、螺哌啶基、螺异噁唑烷基、或螺四氢吡喃基。

在某些实施方案，R⁵是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、或C₃-C₆环烷基。在某些实施方案，R⁵是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、或C₃-C₄环烷基。在某些实施方案，R⁵是H、-CH₃、-CHF₂、或环丙基。

在某些实施方案，R⁵是H。

在某些实施方案，R⁵是C₁-C₆烷基。在某些实施方案，R⁵是C₁-C₃烷基。在某些实施方案，R⁵是甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在某些实施方案，R⁵是-CH₃。

在某些实施方案，R⁵是C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁵是包含1-7个卤素原子的C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁵是C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁵是包含1-7个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁵是包含1-5个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子、溴原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子均为氟原子。在某些实施方案，所述卤素原子是氯原子和氟原子的组合。在某些实施方案，R⁵是-CF₃、-CCl₃、-CF₂Cl、-CFCl₂、-CHF₂、-CH₂F、-CHCl₂、-CH₂Cl、或-CHFCl。在某些实施方案，R⁵是-CHF₂。

在某些实施方案，R⁵是C₃-C₆环烷基。在某些实施方案，R⁵是C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，R⁵是C₃-C₄环烷基。在某些实施方案，R⁵是环丙基、环丁基、或环戊基。在某些实施方案，R⁵是环丙基。

在某些实施方案，X是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基-OH、C₁-C₆烷基-CN、任选地被1-5个R⁸基团取代的C₃-C₆环烷基。在某些实施方案，X是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基-OH、C₁-C₃烷基-CN、任选地被1-3个R⁸基团取代的C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，X是H、或-CH₃。

在某些实施方案，X是H。

在某些实施方案，X是C₁-C₆烷基。在某些实施方案，X是C₁-C₃烷基。在某些实施方案，X是甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在某些实施方案，X是-CH₃。

在某些实施方案，X是C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，X是包含1-7个卤素原子的C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，X是C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，X是包含1-7个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，X是包含1-5个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子、溴原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子均为氟原子。在某些实施方案，所述卤素原子是氯原子和氟原子的组合。在某些实施方案，X是-CF₃、-CCl₃、-CF₂Cl、-CFCl₂、-CHF₂、-CH₂F、-CHCl₂、-CH₂Cl、或-CHFCl。在某些实施方案，X是-CF₃。

在某些实施方案，X是C₁-C₆烷基-OH。在某些实施方案，X是C₁-C₃烷基-OH。在某些实施方案，X是-CH₂OH、-CH₂CH₂-OH、-CH₂CH₂CH₂-OH、或-C(CH₃)₂-OH。在某些实施方案，X是-CH₂OH。

在某些实施方案，X是C₁-C₆烷基-CN。在某些实施方案，X是C₁-C₃烷基-CN。在某些实施方案，X是-CH₂CN、-CH₂CH₂-CN、-CH₂CH₂CH₂-CN、或-C(CH₃)₂-CN。在某些实施方案，X是-CH₂CN。

在某些实施方案，X是任选地被1-5个R⁸基团取代的C₃-C₆环烷基。在某些实施方案，X是任选地被1-3个R⁸基团取代的C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，所述环烷基被5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被4个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被3个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被2个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环烷基被1个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环烷基是未取代的。在某些实施方案，X是环丙基、环丁基、或环戊基，其中X的每个基团各自任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，X是环丙基。

在某些实施方案，X是其中所述环B基团部分，如/>所示，是4至7个原子组成的杂环基、或5至8个原子组成的杂芳基，其中杂环基或杂芳基各自任选地包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子，和其中杂环基或杂芳基各自任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分是4至6个原子组成的杂环基、或5至6个原子组成的杂芳基，其中杂环基或杂芳基各自任选地包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子，和其中杂环基或杂芳基各自任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分是4至5个原子组成的杂环基、或5至6个原子组成的杂芳基，其中杂环基或杂芳基各自任选地包含1个选自由N和O组成的组的额外杂原子，和其中杂环基或杂芳基各自任选地被1-5个R⁸基团取代。/>

在某些实施方案，所述环B基团部分是4至7个原子组成的杂环基，所述4至7个原子组成的杂环基任选地包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子，其中所述杂环基任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分是4至6个原子组成的杂环基，所述4至6个原子组成的杂环基任选地包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子，其中所述杂环基任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分是4至5个原子组成的杂环基，所述4至5个原子组成的杂环基任选地包含1个选自由N和O组成的组的额外杂原子，其中所述杂环基任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被4个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被3个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被2个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂环基被1个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂环基是未取代的。在某些实施方案，所述杂环基包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个额外氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个额外氮原子。在某些实施方案，所述杂环基进一步包含1个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基进一步包含2个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基进一步包含1个氧原子和1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基进一步包含1个硫原子。在某些实施方案，所述杂环基不含额外杂原子。在某些实施方案，所述杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、或异噁唑烷基，其中所述杂环基的每个基团分别任选地被1-5个R⁸基团取代。

在某些实施方案，所述环B基团部分是5至8个原子组成的杂芳基，所述5至8个原子组成的杂芳基任选地包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分是5至6个原子组成的杂芳基，所述5至6个原子组成的杂芳基任选地包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分是5至6个原子组成的杂芳基，所述5至6个原子组成的杂芳基任选地包含1个选自由N和O组成的组的额外杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂芳基被5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂芳基被4个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂芳基被3个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂芳基被2个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂芳基被1个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述杂芳基是未取代的。在某些实施方案，所述杂芳基包含1-2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子。在某些实施方案，所述杂芳基包含1个额外氮原子。在某些实施方案，所述杂芳基包含2个额外氮原子。在某些实施方案，所述杂芳基进一步包含1个氧原子。在某些实施方案，所述杂芳基进一步包含2个氧原子。在某些实施方案，所述杂芳基进一步包含1个氧原子和1个额外氮原子。在某些实施方案，所述杂芳基进一步包含1个硫原子。在某些实施方案，所述杂芳基不含额外杂原子。在某些实施方案，所述杂芳基是吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或三唑基，其中所述杂芳基的每个基团分别任选地被1-5个R⁸基团取代。

在某些实施方案，所述环B基团部分是其中Y是O、-CH₂-、-CHR⁸-、或-C(R⁸)₂-，和X是/>在某些实施方案，Y是氧(O)。在其他实施方案，Y是-CH₂-、-CHR⁸-、或-C(R⁸)₂-。在某些实施方案，Y是-CH₂-。在某些实施方案，Y是-CHR⁸-。在某些实施方案，Y是-C(R⁸)₂-。在某些实施方案，所述环B基团部分被总共1-5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分被总共1-3个R⁸基团取代。因此，如果Y是-CHR⁸-，则所述环B基团部分可被至多4个额外的R⁸基团取代。同理，如果Y是-C(R⁸)₂-，则所述环B基团部分可被至多3个额外的R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分被5个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分被4个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分被3个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分被2个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分被1个R⁸基团取代。在某些实施方案，所述环B基团部分是未取代的。在某些实施方案，所述环B基团部分是/>其中各R⁸分别独立地如本发明所述。

在某些实施方案，各R⁷分别独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、或C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，各R⁷分别独立地为H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷基-OH、或C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，各R⁷分别独立地为H、-CH₃、-CH₂OH、或-CF₃。

在某些实施方案，两个R⁷基团均为氢(H)。在某些实施方案，一个R⁷基团是H。在某些实施方案，一个R⁷基团是H，另一个R⁷基团是C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、或C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，一个R⁷基团是H，另一个R⁷基团是C₁-C₆烷基。在某些实施方案，一个R⁷基团是H，另一个R⁷基团是C₁-C₃烷基。在某些实施方案，一个R⁷基团是H，另一个R⁷基团是-CH₃。

在某些实施方案，R⁷是C₁-C₆烷基。在某些实施方案，R⁷是C₁-C₃烷基。在某些实施方案，R⁷是甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在某些实施方案，一个R⁷基团是甲基、乙基、正丙基、或异丙基，另一个R⁷基团是H。在某些实施方案，R⁷是-CH₃。

在某些实施方案，R⁷是C₁-C₆烷基-OH。在某些实施方案，R⁷是C₁-C₃烷基-OH。在某些实施方案，R⁷是-CH₂OH、-CH₂CH₂-OH、-CH₂CH₂CH₂-OH、或-C(CH₃)₂-OH。在某些实施方案，R⁷是-CH₂OH。在某些实施方案，一个R⁷基团是C₁-C₆烷基-OH，另一个R⁷基团是H。在某些实施方案，一个R⁷基团是C₁-C₃烷基-OH，另一个R⁷基团是H。在某些实施方案，一个R⁷基团是-CH₂OH、-CH₂CH₂-OH、-CH₂CH₂CH₂-OH、或-C(CH₃)₂-OH，另一个R⁷基团是H。在某些实施方案，一个R⁷基团是-CH₂OH，另一个R⁷基团是H。

在某些实施方案，R⁷是C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁷是包含1-7个卤素原子的C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁷是C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁷是包含1-7个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁷是包含1-5个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子、溴原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子均为氟原子。在某些实施方案，所述卤素原子是氯原子和氟原子的组合。在某些实施方案，R⁷是-CF₃、-CCl₃、-CF₂Cl、-CFCl₂、-CHF₂、-CH₂F、-CHCl₂、-CH₂F、或-CHFCl。在某些实施方案，R⁷是-CF₃。

在某些实施方案，两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成C₃-C₅环烷基、或3至5个原子组成的杂环基。在某些实施方案，两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基。

在某些实施方案，两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成环丙基或环丁基。在某些实施方案，两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成环丙基。

在某些实施方案，两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成3至5个原子组成的杂环基。在某些实施方案，两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成3至4个原子组成的杂环基。在某些实施方案，所述杂环基包含1-3个选自由N、O和S组成的组的杂原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子和1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个硫原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子和1个硫原子。在某些实施方案，R⁷是氮丙啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、或异噁唑烷基。

在某些实施方案，各R⁸分别独立地为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-CN、C₁-C₆烷基-OH、C₁-C₆卤代烷基、-CN、氧代、或-O(C₁-C₆烷基)。在某些实施方案，各R⁸分别独立地为卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷基-CN、C₁-C₃烷基-OH、C₁-C₃卤代烷基、-CN、氧代、或-O(C₁-C₃烷基)。在某些实施方案，各R⁸分别独立地为氟(F)、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CN、-CH₂OH、-CF₃、-CN、氧代、或-OCH₃。

在某些实施方案，R⁸是卤素。在某些实施方案，R⁸是氯、氟、或溴。在某些实施方案，R⁸是氯或氟。在某些实施方案，R⁸是氟。

在某些实施方案，R⁸是C₁-C₆烷基。在某些实施方案，R⁸是C₁-C₃烷基。在某些实施方案，R⁸是甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在某些实施方案，R⁸是-CH₃或-CH₂CH₃。

在某些实施方案，R⁸是-CN。在某些实施方案，R⁸是C₁-C₆烷基-CN。在某些实施方案，R⁸是C₁-C₃烷基-CN。在某些实施方案，R⁸是-CH₂CN、-CH₂CH₂-CN、-CH₂CH₂CH₂-CN、或-C(CH₃)₂-CN。在某些实施方案，R⁸是-CH₂CN。

在某些实施方案，R⁸是C₁-C₆烷基-OH。在某些实施方案，R⁸是C₁-C₃烷基-OH。在某些实施方案，R⁸是-CH₂OH、-CH₂CH₂-OH、-CH₂CH₂CH₂-OH、或-C(CH₃)₂-OH。在某些实施方案，R⁸是-CH₂OH。

在某些实施方案，R⁸是C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁸是包含1-7个卤素原子的C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，R⁸是C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁸是包含1-7个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，R⁸是包含1-5个卤素原子的C₁-C₃卤代烷基。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子、溴原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子分别独立地选自由氯原子和氟原子组成的组。在某些实施方案，所述卤素原子均为氟原子。在某些实施方案，所述卤素原子是氯原子和氟原子的组合。在某些实施方案，R⁸是-CF₃、-CCl₃、-CF₂Cl、-CFCl₂、-CHF₂、-CH₂F、-CHCl₂、-CH₂F、或-CHFCl。在某些实施方案，R⁸是-CF₃。

在某些实施方案，R⁸是氧代。

在某些实施方案，R⁸是-O(C₁-C₆烷基)。在某些实施方案，R⁸是-O(C₁-C₃烷基)。在某些实施方案，R⁸是-O(甲基)、-O(乙基)、-O(正丙基)、或-O(异丙基)。在某些实施方案，R⁸是-OCH₃或-OCH₂CH₃。在某些实施方案，R⁸是-OCH₃。

在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺或稠合C₃-C₅环烷基、或螺或稠合3至5个原子组成的杂环基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺或稠合环丙基、或螺或稠合氧杂环丁烷基。

在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺或稠合C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺环丙基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺环丁基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺环戊基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成稠合C₃-C₅环烷基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成稠合环丙基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成稠合环丁基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成稠合环戊基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺或稠合环丙基。

在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺或稠合3至5个原子组成的杂环基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺3至5个原子组成的杂环基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺氧杂环丁烷基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成稠合3至5个原子组成的杂环基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成稠合氧杂环丁烷基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺或稠合氧杂环丁烷基。在某些实施方案，所述杂环基包含1-3个选自由N、O和S组成的组的杂原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含2个氧原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氧原子和1个氮原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个硫原子。在某些实施方案，所述杂环基包含1个氮原子和1个硫原子。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺氮丙啶基、螺环氧乙烷基、螺氧杂环丁烷基、螺氮杂环丁烷基、螺四氢呋喃基、螺二氧杂环戊烷基、螺吡咯烷基、螺吡唑烷基、或螺异噁唑烷基。在某些实施方案，两个R⁸基团同与之连接的所述多个碳原子一起形成稠合氮丙啶基、稠合环氧乙烷基、稠合氧杂环丁烷基、稠合氮杂环丁烷基、稠合四氢呋喃基、稠合二氧杂环戊烷基、稠合吡咯烷基、稠合吡唑烷基、或稠合异噁唑烷基。

在某些实施方案，X是在某些实施方案，X是/>在某些实施方案，X是/>在某些实施方案，X是/>在某些实施方案，X是在某些实施方案，X是/>在任一所述这些实施方案中，两个R⁷基团可均为氢(H)。在任一所述这些实施方案中，一个R⁷基团可以是H，另一个R⁷基团可以是-CH₃。在任一所述这些实施方案中，两个R⁷基团可均为-CH₃。

在某些实施方案，所述化合物具有式(I-A)或(I-B)所示结构：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Z¹、Z²和X均如对式(I)的化合物所述。

在某些实施方案，所述化合物具有式(I-a)或(I-b)所示结构：

其中R¹、R²、R⁵、R⁶、Z¹、Z²和X均如对式(I)的化合物所述。

在某些实施方案，所述化合物具有式(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、或(I-J)所示结构：

其中R³、R⁴、R⁵和X均如对式(I)的化合物所述。

在某些实施方案，所述化合物具有式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、或(II-H)所示结构：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸和所述环B基团部分均如对式(I)的化合物所述。

在某些实施方案，所述化合物具有式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)、或(III-H)所示结构：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸和Y均如对式(I)的化合物所述。

在某些实施方案，所述化合物具有式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(IV-E)、(IV-F)、(IV-G)、或(IV-H)所示结构：

/>

其中R³、R⁴和R⁵均如对式(I)的化合物所述，和X是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基-OH、C₁-C₆烷基-CN、任选地被1-5个R⁸基团取代的C₃-C₆环烷基。在某些实施方案，X是H。在某些实施方案，X是C₁-C₆烷基。在某些实施方案，X是C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案，X是C₁-C₆烷基-OH。在某些实施方案，X是C₁-C₆烷基-CN。在某些实施方案，X是任选地被1-5个R⁸基团取代的C₃-C₆环烷基。

在某些实施方案，所述化合物来自表1，或其药学上可接受的立体异构体、互变异构体、或盐。

表1.本发明的代表性化合物

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3.组合/联合

鉴于Cbl-b的机制，用于治疗癌症的特别有效的组合包括Cbl-b抑制剂与可增强免疫细胞效应功能的第二抗癌剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂通过T细胞或自然杀伤(NK)细胞介导其作用，与Cbl-b抑制剂联用更为有利。在某些实施方案，所述组合具有协同作用。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是检查点抑制剂。检查点抑制剂包括阻碍免疫检查点的化合物，所述免疫检查点是可抑制诸如T细胞、NK细胞或巨噬细胞等免疫细胞活化的信号通路。最众所周知的检查点抑制剂是针对T细胞靶点的结合拮抗剂。T细胞检查点抑制剂的示例性实例包括CTLA-4轴拮抗剂、LAG3结合拮抗剂、PD-1轴拮抗剂、TIGIT结合拮抗剂、TIM3结合拮抗剂和VISTA结合拮抗剂。巨噬细胞检查点抑制剂的示例性实例是CD47结合拮抗剂。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是PARP抑制剂(PARPi)。PARP抑制剂包括在DNA受损时可修复DNA的化合物。譬如，基于PARP的疗法通过抑制单链DNA修复来发挥作用，从而使得基因组不稳定、肿瘤突变性负荷增加、新抗原释放、以及PD-L1表达增强，从而使肿瘤对免疫治疗更有反应。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是紫杉烷。紫杉烷包括通过干扰微管而终止有丝分裂的化合物。譬如，某些化疗药物(例如，紫杉烷)的抗肿瘤活性现被认为涉及诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡，从而使得新的肿瘤特异性抗原呈递以及适应性T细胞应答(Miuraet al.(2014)J Nippon Med Sch.81:211-220；Lau et al.(2020)Cancer Immunol Res.8:1099-111)。譬如，紫杉醇诱导的抗肿瘤活性亦被证明可促进肿瘤微环境中NK细胞的浸润与活化(Garafolo et al.(2021)Front.Oncol.11:1-19)。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是可触发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的药物。ADCC亦称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，是指免疫效应细胞与靶细胞上的抗体结合，从而使其裂解。在特定实施方案，所述第二抗癌剂可触发NK细胞介导的ADCC。ADCC触发剂的示例性实例包括抗CD20结合拮抗剂和HER2结合拮抗剂。在特定实施方案，所述ADCC触发剂是利妥昔单抗(rituximab)。在特定实施方案，所述ADCC触发剂是奥法木单抗(ofatumumab)。在特定实施方案，所述ADCC触发剂是曲妥珠单抗(trastuzumab)。

本发明提供了与第二抗癌剂联合使用的Cbl-b抑制剂化合物。通常，所述Cbl-b抑制剂化合物和所述第二抗癌剂根据其各自的剂量和时间表进行施用。因此，在某些实施方案，所述Cbl-b抑制剂化合物以本领域技术人员认为有用的剂量和时间表进行施用。在某些实施方案，所述第二抗癌剂以本领域技术人员认为有用的剂量和时间表进行施用。在特定实施方案，所述第二抗癌剂根据其标注的说明书进行施用。

在某些实施方案，所述Cbl-b抑制剂化合物的量是治疗有效的。在某些实施方案，所述第二抗癌剂的量是治疗有效的。在某些实施方案，所述Cbl-b抑制剂化合物的量是治疗有效的，和所述第二抗癌剂的量是治疗有效的。在某些实施方案，所述Cbl-b抑制剂化合物的量是亚治疗性的。在某些实施方案，所述第二抗癌剂的量是亚治疗性的。在某些实施方案，所述Cbl-b抑制剂化合物的量是亚治疗性的，和所述第二抗癌剂的量是亚治疗性的。在某些亚治疗性实施方案中，所述组合是治疗性的，而一种或多种组分呈亚治疗剂量。

在某些实施方案，所述Cbl-b抑制剂化合物和所述第二抗癌剂以任一顺序相继施用。如本发明所用，术语“相继地”、“连续地”和“顺序地”是指在施用第二抗癌剂之后施用Cbl-b抑制剂化合物，或在施用所述Cbl-b抑制剂化合物之后施用所述第二抗癌剂。例如，相继施用可包括在诱导期(首发治疗)期间在不存在所述第二抗癌剂的情况下施用所述Cbl-b抑制剂化合物，随后是包含施用所述第二抗癌剂的诱导后治疗期。所述方法可进一步包含维持阶段，包含施用所述Cbl-b抑制剂化合物或所述第二抗癌剂、或所述Cbl-b抑制剂化合物和所述第二抗癌剂两者。或者，相继施用可包括在诱导期(首发治疗)期间在不存在所述Cbl-b抑制剂化合物的情况下施用所述第二抗癌剂，随后是包含施用所述Cbl-b抑制剂化合物的诱导后治疗期。所述方法可进一步包含维持阶段，包含施用所述Cbl-b抑制剂化合物或所述第二抗癌剂、或所述Cbl-b抑制剂化合物和所述第二抗癌剂两者。

在某些实施方案，所述Cbl-b抑制剂化合物和所述第二抗癌剂同时施用。如本发明所用，术语“同时”、“并举”和“并行”是指在同一医生就诊期间或在同一治疗阶段期间施用Cbl-b抑制剂化合物和第二抗癌剂。譬如，可在诱导期、治疗期和维持期中的一个或多个期间施用所述Cbl-b抑制剂化合物和所述第二抗癌剂。然而，同时施用无需所述Cbl-b抑制剂化合物和所述第二抗癌剂一同存在于单一制剂或药物组合物中，或者无需所述Cbl-b抑制剂化合物和所述第二抗癌剂精确地在同一时间施用。

在某些实施方案，本发明提供的组合可直接施用于个体以治疗所述个体的癌症。

在某些实施方案，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法包含向个体施用有效量的本发明提供的组合以治疗所述个体的癌症。在某些实施方案，所述个体患有癌症，例如本发明所述的血液学癌症或非血液学癌症。

在某些实施方案，本发明提供了治疗对Cbl-b活性抑制有应答的癌症的方法，所述方法包含向个体施用有效量的本发明提供的组合以治疗对Cbl-b活性抑制有应答的癌症。在某些实施方案，所述癌症是血液学癌症或非血液学癌症，例如本发明所述的癌症。

在某些实施方案，本发明提供了治疗对检查点抑制有应答的癌症的方法，所述方法包含向个体施用有效量的本发明提供的组合以治疗对检查点抑制有应答的癌症。在某些实施方案，所述癌症是血液学癌症或非血液学癌症，例如本发明所述的癌症。

在某些实施方案，本发明提供了治疗对PARP抑制有应答的癌症的方法，所述方法包含向个体施用有效量的本发明提供的组合以治疗对PARP抑制有应答的癌症。在某些实施方案，所述癌症是血液学癌症或非血液学癌症，例如本发明所述的癌症。

在某些实施方案，本发明提供了治疗对紫杉烷有应答的癌症的方法，所述方法包含向个体施用有效量的本发明提供的组合以治疗对紫杉烷有应答的癌症。在某些实施方案，所述癌症是血液学癌症或非血液学癌症，例如本发明所述的癌症。

在某些实施方案，本发明提供了治疗对单独的检查点抑制无应答的癌症的方法，所述方法包含向此类个体施用有效量的本发明提供的组合以治疗对检查点抑制无应答的癌症。在某些实施方案，所述癌症是血液学癌症或非血液学癌症，例如本发明所述的癌症。

所述Cbl-b抑制剂化合物或其组合物在一次或一系列治疗中适当地施用于所述个体。在某些实施方案，所述治疗包括多次施用所述Cbl-b抑制剂化合物或其组合物，其中施用之间的间隔可以变化。譬如，第一次施用和第二次施用之间的间隔为约1个月，后续施用之间的间隔为约3个月。在某些实施方案，Cbl-b抑制剂化合物以固定剂量施用。在某些实施方案，Cbl-b抑制剂化合物以基于个体体重的固定剂量(例如，mg/kg)施用于所述个体。

所述第二抗癌剂或其组合物在一次或一系列治疗中适当地施用于所述个体。在某些实施方案，所述治疗包括多次施用所述第二抗癌剂或其组合物，其中施用之间的间隔可以变化。譬如，第一次施用和第二次施用之间的间隔为约1个月，后续施用之间的间隔为约3个月。在某些实施方案，第二抗癌剂以固定剂量施用。在某些实施方案，第二抗癌剂以基于个体体重的固定剂量(例如，mg/kg)施用于所述个体。

在本发明的某些实施方案中，所述癌症是血液学癌症。譬如，所述血液学癌症可以是淋巴瘤、白血病、或骨髓瘤。在本发明的其他案例中，所述癌症是非血液学癌症。尤其是，所述非血液学癌症可以是癌(carcinoma)、肉瘤、或黑素瘤。

在某些实施方案，本发明方法(例如，调节个体免疫应答的方法)中所述组合的有效性可通过测定分离自受治疗个体的样本(例如，血液样本)中存在的免疫细胞的生物活性来评估。譬如，可测定在细胞毒性测定法中采用组合治疗后分离自个体的免疫细胞破坏靶细胞的能力来评估治疗功效。在某些实施方案，样本(例如，血液样本)中存在的免疫细胞的生物活性可通过测定某些细胞因子(例如，IL-2和IFNγ)的表达和/或分泌来测定。

4.第二抗癌剂

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是检查点抑制剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是可触发NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的药物。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是PARP抑制剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是紫杉烷。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是T细胞检查点抑制剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是CTLA-4轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是CTLA-4结合拮抗剂。有用的CTLA-4拮抗剂包括伊匹单抗(ipilimumab)。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是LAG3轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是LAG3结合拮抗剂。有用的LAG3拮抗剂包括瑞拉利单抗(relatlimab，Bristol Meyers)和弗安利单抗(fianlimab，Regeneron)。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是PD-1轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是PD-1结合拮抗剂。有用的PD-1拮抗剂如下所述。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是TIGIT轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是TIGIT结合拮抗剂。有用的TIGIT拮抗剂包括BMS-986207(Bristol Meyers)。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是TIM3轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是TIM3结合拮抗剂。有用的TIGIT拮抗剂包括BMS-986258(BristolMeyers)。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是VISTA轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是VISTA结合拮抗剂。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是巨噬细胞检查点抑制剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是CD47轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是CD47结合拮抗剂。有用的CD47拮抗剂包括CC-90002(Celgene)。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是可触发NK介导的ADCC的药物。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是HER2抑制剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是HER2轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是HER2结合拮抗剂。有用的HER2拮抗剂包括来那替尼(neratinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、达克替尼(dacomitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、图卡替尼(tucatinib)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、玛格妥昔单抗(margetuximab)、恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine)、和德曲妥珠单抗(fam-trastuzumab deruxtecan)。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是CD20抑制剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是CD20轴拮抗剂。在某些实施方案，所述第二抗癌剂是CD20结合拮抗剂。有用的CD20拮抗剂包括奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、奥法木单抗(ofatumumab)和替伊莫单抗(ibritumomab)。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是选自由奥拉帕尼(olaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)和尼拉帕尼(niraparib)组成的组的PARP抑制剂。

在某些实施方案，所述第二抗癌剂是选自由紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)组成的组的紫杉烷。

在本发明提供的组合中，所述PD-1轴拮抗剂可以是本领域技术人员已知的任何PD-1轴拮抗剂。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂是小分子。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂是抗体。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂结合PD-1。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂结合PD-L1。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂结合PD-L2。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂抑制PD-1活性。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂抑制PD-L1活性。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂抑制PD-L2活性。

在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是可抑制PD-1与其配体结合配偶体结合的分子。在某些实施方案，所述PD-1配体结合配偶体是PD-L1和/或PD-L2。在另一实施方案，所述PD-L1结合拮抗剂是可抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在某些实施方案，所述PD-L1结合配偶体是PD-1和/或CD80。在另一实施方案，所述PD-L2结合拮抗剂是可抑制PD-L2与其结合配偶体结合的分子。在某些实施方案，所述PD-L2结合配偶体是PD-1。所述拮抗剂可以是抗体、其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白，或寡肽。

在某些实施方案，所述PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体(例如，人抗体、人源化抗体、或嵌合抗体)。在某些实施方案，所述抗PD-1抗体是单克隆抗体。在某些实施方案，所述抗PD-1抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')₂片段组成的组的抗体片段。所述抗PD-1抗体可以是人抗体、人源化抗体、或嵌合抗体，并且可包括人恒定区。在某些实施方案，所述抗PD-1抗体是人源化抗体。在某些实施方案，所述抗PD-1抗体是人抗体。在某些实施方案，所述人恒定区是选自由IgGl、IgG2、IgG3和IgG4恒定区组成的组，并且在某些实施方案，所述人恒定区是IgGl或IgG4恒定区。

可与人PD-1结合的单克隆抗体的实例记载在美国专利号US 7,488,802、US 7,521,051、US8,008,449、US 8,354,509、US 8,168,757以及专利申请公开号WO 2004/004771、WO 2004/072286、WO 2004/056875和US2011/0271358中。特异性抗人PD-1单克隆抗体包括派姆单抗(pembrolizumab，亦称为MK-3475)，其是一种人源化IgG4 mAb，结构如WHODrug Information,Vol.27,No.2,pages 161-162(2013)中所述；纳武单抗(nivolumab，BMS-936558)，其是一种人IgG4 mAb，结构如WHO Drug Information,Vol.27,No.1,pages68-69(2013)中所述；人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17，其均记载在WO 2008/156712中；以及AMP-514，其正由MedImmune开发。

在某些实施方案，所述抗PD-1抗体选自由以下组成的组：MDX-1106(纳武单抗，nivolumab)、MK-3475(帕博利珠单抗，lambrolizumab)和CT-011(匹地利珠单抗，pidilizumab)。MDX-1106，亦称为MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或纳武单抗(nivolumab)，是记载于WO 2006/121168的抗PD-1抗体。MK-3475，亦称为帕博利珠单抗(lambrolizumab)，是记载于WO 2009/114335的抗PD-1抗体。CT-011，亦称为hBAT、hBAT-1或匹地利珠单抗(pidilizumab)，是记载于WO 2009/101611的抗PD-1抗体。

在某些实施方案，所述PD-1轴结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。在某些实施方案，所述抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与CD80之间的结合。在某些实施方案，所述抗PD-L1抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')₂片段组成的组的抗体片段。所述抗PD-L1抗体可以是人抗体、人源化抗体、或嵌合抗体，并且可包括人恒定区。在某些实施方案，所述抗PD-L1抗体是人源化抗体。在某些实施方案，所述抗PD-L1抗体是人抗体。在某些实施方案，所述人恒定区是选自由IgGl、IgG2、IgG3和IgG4恒定区组成的组，并且在某些实施方案，所述人恒定区是IgGl或IgG4恒定区。

可与人PD-L1结合的单克隆抗体的实例记载在WO 2013/019906、WO 2010/077634A1和美国专利号US 8,383,796中。在本发明的治疗方法、药物及用途中可用作PD-1拮抗剂的特异性抗人PD-L1单克隆抗体包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、以及含WO 2013/019906中所述的分别为SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：21的重链可变区和轻链可变区的抗体。在某些实施方案，所述抗PD-L1抗体是阿替利珠单抗(atezolizumab)。在某些实施方案，所述抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗(avelumab)。在某些实施方案，所述抗PD-L1抗体是德瓦鲁单抗(durvalumab)。在某些实施方案，所述抗PD-L1抗体选自由YW243.55.570、MPDL3280A、MDX-1105、和MED14736组成的组。抗体YW243.55.570是WO 2010/077634中所述的抗PD-L1。MDX-1105，亦称为BMS-936559，是记载于WO 2007/005874的抗PD-L1抗体。MED14736是记载于WO 2011/066389和US2013/034559的抗PD-L1单克隆抗体。

在某些实施方案，所述PD-1轴结合拮抗剂是抗PD-L2抗体。在某些实施方案，所述抗PD-L2抗体能够抑制PD-L2与PD-1之间的结合。在某些实施方案，所述抗PD-L2抗体是单克隆抗体。在某些实施方案，所述抗PD-L2抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')₂片段组成的组的抗体片段。所述抗PD-L2抗体可以是人抗体、人源化抗体、或嵌合抗体，并且可包括人恒定区。在某些实施方案，所述抗PD-L2抗体是人源化抗体。在某些实施方案，所述抗PD-L2抗体是人抗体。在某些实施方案，所述人恒定区是选自由IgGl、IgG2、IgG3和IgG4恒定区组成的组，并且在某些实施方案，所述人恒定区是IgGl或IgG4恒定区。

其他有用的PD-1轴拮抗剂包括可特异性结合PD-1或PD-L1或PD-L2的免疫粘附素，并且在某些实施方案，可特异性结合人PD-1或人PD-L1或人PD-L2，例如，融合蛋白，所述融合蛋白包含PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分，其与恒定区(例如，免疫球蛋白分子的Fc区)融合。可特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例记载在WO 2010/027827和WO 2011/066342中。可用作PD-1轴拮抗剂的特异性融合蛋白包括AMP-224(亦称为B7-DCIg)，其是一种PD-L2-FC融合蛋白并与人PD-1结合。

在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自由以下组成的组：CA-170、BMS-8、BMS-202、BMS-936558、CK-301和AUNP12。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自由以下组成的组：阿维鲁单抗(avelumab)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、AMP 224(GlaxoSmithKline)、MEDI0680/AMP-514(AstraZeneca)、PDR001(Novartis)、西米普利单抗(cemiplimab)、TSR-042(Tesaro)、替雷利珠单抗(Tizlelizumab)/BGB-A317(百济神州)、CK-301(CheckpointTherapeutics)、BMS-936559(Bristol-Meyers Squibb)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、杰诺单抗(genolimzumab)、和A167(四川科伦生物制药)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自由以下组成的组：MGA012(Incyte/MacroGenics)、PF-06801591(Pfizer/Merck KGaA)、LY3300054(Eli Lilly)、FAZ053(Novartis)、PD-11(Novartis)、CX-072(CytomX)、BGB-A333(Beigene)、BI 754091(Boehringer Ingelheim)、JNJ-63723283(强生/Jannsen)、AGEN2034(Agenus)、CA-327(Curis)、CX-188(CytomX)、STI-A1110(Servier)、JTX-4014(Jounce)、(LLY)AM0001(ArmoBiosciences)、CBT-502(CBT Pharmaceuticals)、FS118(F-Star/Merck KGaA)、XmAb20717(Xencor)、XmAb23104(Xencor)、AB122(Arcus Biosciences)、KY1003(Kymab)、和RXI-762(RXi)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自由以下组成的组：PRS-332(PierisPharmaceuticals)、ALPN-202(Alpine Immune Science)、TSR-075(Tesaro/Anaptys Bio)、MCLA-145(Merus)、MGD013(Macrogenics)、和MGD019(Macrogenics)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自例如WO 2016/077397、WO 2018/156777以及于2018年5月23日提交的国际申请号PCT/US2013/034213中所述的抗PD-1单特异性或双特异性抗体。

在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自由以下组成的组：派姆单抗(pembrolizumab)(MK-3475或帕博利珠单抗(lambrolizumab)，Keytruda；Merck)；纳武单抗(nivolumab)(Opdivo；Bristol-Myers Squibb)；和西米普利单抗(cemiplimab)(Libtayo；Regeneron)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自由以下组成的组：JTX-4014(JounceTherapeutics)；斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001；Novartis)；卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)(SHR1210；江苏恒瑞医药)；信迪利单抗(sintilimab)(IBI308；Innovent和Eli Lilly)；替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317；Novartis)；特瑞普利单抗(toripalimab)(JS 001；Coherus)；多塔利单抗(Dostarlimab)(TSR-042，WBP-285；GlaxoSmithKline)；INCMGA00012(MGA012；Incyte和MacroGenics)；AMP-224(AstraZeneca/MedImmune和GlaxoSmithKline)；以及AMP-514(MEDI0680；AstraZeneca)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂是派姆单抗(pembrolizumab)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂是纳武单抗(nivolumab)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂是西米普利单抗(cemiplimab)。

在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自由以下组成的组：阿替利珠单抗(atezolizumab)

(Tecentriq；Roche Genentech)；阿维鲁单抗(avelumab)(Bavencio；MerckSerono和Pfizer)；以及德瓦鲁单抗(durvalumab)(Imfinzi；AstraZeneca)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂选自由以下组成的组：恩沃利单抗(envafolimab)(KN035；TRACON)；CK-301(Checkpoint Therapeutics)；AUNP12(Aurigene和Laboratoires Pierre Fabre)；CA-170(Aurigene和Curis)；以及BMS-986189(Bristol-Myers Squibb)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂是阿替利珠单抗(atezolizumab)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂是阿维鲁单抗(avelumab)。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂是德瓦鲁单抗(durvalumab)。

5.药物组合物及给药方法

本发明提供的Cbl-b抑制剂化合物和第二药物可使用本领域可用的方法及本发明公开的那些方法配制成药物组合物。在特定实施方案，将所述Cbl-b抑制剂化合物配制成包含所述化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或辅料的药物组合物。在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂根据本领域已知的针对所述抑制剂的制剂进行配制。在特定实施方案，将所述Cbl-b抑制剂化合物配制成适合口服施用的药物组合物。在特定实施方案，将所述PD-1轴拮抗剂配制成适合肠胃外施用的药物组合物。虽然预计所述Cbl-b抑制剂化合物与PD-1轴拮抗剂不会配制在同一组合物中，但此实施方案不排除在本发明说明书之外。

本发明提供的方法包括施用包含Cbl-b化合物或PD-1轴拮抗剂以及一种或多种相容且药学上可接受的载体的药物组合物。在本发明中，术语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府监管机构批准，或列入美国药典或其他公认药典，用于动物，尤其是用于人类。术语“载体”包括稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、辅料、或施用治疗剂的溶媒。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物、或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用所述药物组合物时，可使用水作为载体。盐水溶液以及葡萄糖水溶液和甘油溶液亦均可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物载体的实例如Martin,E.W.,Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述。

在临床实践中，本发明提供的药物组合物可通过本领域已知的任何途径进行施用。示例性施用途径包括但不限于口服、静脉内、吸入、动脉内、皮内、肌内、腹腔内、静脉内、经鼻、肠胃外、肺部及皮下途径。在某些实施方案，本发明提供的药物组合物经肠胃外进行施用。

用于肠胃外施用的组合物可以是乳液或无菌溶液。肠胃外组合物可包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油类、和可注射有机酯类(例如，油酸乙酯)。所述这些组合物还可包含润湿剂类、等渗剂类、乳化剂类、分散剂类和稳定剂类。灭菌可通过多种方式进行，例如，使用细菌过滤器、通过辐射、或通过加热。肠胃外组合物还可以无菌固体组合物的形式制备，所述组合物可在使用时溶于无菌水或任何其他可注射的无菌介质中。

在某些实施方案，本发明提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明提供的药物组合物及单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂。

所述药物组合物可包含一种或多种药用辅料。可使用任何合适的药用辅料，并且本领域普通技术人员能够选择适宜的药用辅料。适宜辅料的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定辅料是否适合掺入药物组合物或剂型取决于本领域众所周知的诸多因素，包括但不限于将所述剂型施用于受试者的方式以及剂型中的特异性抗体。若需要，所述组合物或单一单位剂型还可包含少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。因此，本发明提供的药用辅料旨在是示例性的，而非限制性的。其他药用辅料包括，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients,Rowe et al.(Eds.)6th Ed.(2009)中记载的那些，其全部内容通过引用并入。

在某些实施方案，所述药物组合物包含消泡剂。可使用任何合适的消泡剂。在某些实施方案，所述消泡剂选自醇、醚、油、蜡、有机硅、表面活性剂、及其组合。在某些实施方案，所述消泡剂选自矿物油、植物油、乙烯基双硬脂酰胺、石蜡、酯蜡、脂肪醇蜡、长链脂肪醇、脂肪酸皂、脂肪酸酯、硅二醇、氟硅氧烷、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚二甲基硅氧烷-二氧化硅、醚、辛醇、正辛醇(capryl alcohol)、脱水山梨糖醇三油酸酯、乙醇、2-乙基己醇、聚二甲基硅氧烷、油醇、二甲硅油、及其组合。

在某些实施方案，所述药物组合物包含共溶剂(助溶剂)。所述共溶剂的示例性实例包括乙醇、聚(乙二醇)、丁二醇、二甲基乙酰胺、甘油、和丙二醇。

在某些实施方案，所述药物组合物包含缓冲剂。所述缓冲剂的示例性实例包括乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、氢氧化物、二乙醇胺、单乙醇胺、甘氨酸、甲硫氨酸、瓜尔胶、和谷氨酸钠。

在某些实施方案，所述药物组合物包含载体或填充剂。载体或填充剂的示例性实例包括乳糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、壳聚糖、硬脂酸、黄原胶、和瓜尔胶。

在某些实施方案，所述药物组合物包含表面活性剂。表面活性剂的示例性实例包括d-α生育酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、月桂酸、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯、肉豆蔻醇、磷脂类、聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、聚乙二醇甘油酯类、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯类、和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

在某些实施方案，所述药物组合物包含抗结块剂。抗结块剂的示例性实例包括磷酸钙(三价)、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、和氧化镁。

可与所述药物组合物一同使用的其他辅料包括，例如，白蛋白、抗氧化剂类、抗菌剂类、抗真菌剂类、生物可吸收聚合物类、螯合剂类、控释剂类、稀释剂类、分散剂类、溶解增强剂类、乳化剂类、胶凝剂类、软膏基质类、促渗剂类、防腐剂类、增溶剂类、溶剂类、稳定剂类、和糖类。所述这些试剂各自的具体实例记载在Handbook of PharmaceuticalExcipients,Rowe et al.(Eds.)6th Ed.(2009),The Pharmaceutical Press中，其全部内容通过引用并入本发明。

在某些实施方案，所述药物组合物包含溶剂。在某些实施方案，所述溶剂是盐水溶液，例如无菌等渗盐水溶液或葡萄糖溶液。在某些实施方案，所述溶剂是注射用水。

在某些实施方案，所述药物组合物呈颗粒形式，例如呈微粒或纳米粒子形式。微粒和纳米粒子均可由任何合适的材料(例如，聚合物或脂质)形成。在某些实施方案，所述微粒或纳米粒子是胶束、脂质体或聚合物囊泡。

本发明还提供了包含治疗剂的无水药物组合物及剂型，因为在某些实施方案，水可促进某些抗体降解。

本发明提供的无水药物组合物及剂型均可使用无水或含低水分成分以及低水分或低湿度条件制备得到。若预期在制造、包装和/或储存过程中与湿气和/或湿度大量接触，则包含乳糖和至少一种含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物及剂型均可以是无水的。

可制备并储存无水药物组合物，使其保持无水特性。因此，无水组合物可使用已知的防止暴露于水的材料进行包装，使得其可包含在适宜配方试剂盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔类、塑料类、单位剂量容器类(例如，小瓶)、泡罩包装类和条形包装类。

本发明提供的不含乳糖的组合物可包含本领域众所周知并且例如在美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列出的辅料。一般而言，不含乳糖的组合物包含药学上相容且药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。示例性不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉、和硬脂酸镁。

本发明还提供了包含一种或多种辅料的药物组合物及剂型，所述一种或多种辅料可降低抗体或抗体-偶联物分解速率。此类辅料在本发明中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂类，例如抗坏血酸、pH缓冲剂类、或盐缓冲剂类。

在人体治疗学中，医生将根据预防性或治疗性治疗并根据待治疗受试者的年龄、体重、病况及其他特定因素来确定他认为最适宜的剂量学。

在某些实施方案，本发明提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明提供的药物组合物及单一单位剂型均包含预防或治疗有效量的一种或多种预防性或治疗性抗体。

可有效预防或治疗疾病或病症或其一种或多种症状的所述Cbl-b化合物或组合物以及PD-1轴拮抗剂或组合物的量将随着所述疾病或病症的性质和严重程度、以及所施用药物的途径而变化。给药频率和剂量亦将根据每位受试者的具体因素而变化，取决于所施用的具体疗法(例如，治疗剂或预防剂)，所述病症、疾病或病况的严重程度，施用途径，以及受试者的年龄、身体、体重、反应和既往病史。有效剂量可从源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线推断。

在某些实施方案，组合物的示例性剂量包括每千克受试者或样本重量的毫克或微克量的抗体(例如，约10μg/kg至约50mg/kg、约100μg/kg至约25mg/kg、或约100μg/kg至约10mg/kg)。

在某些实施方案，基于所述化合物的重量，施用本发明提供的Cbl-b化合物以预防、治疗、控制或改善受试者疾病或病症或其一种或多种症状，所施用Cbl-b化合物的剂量为0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、或15mg/kg受试者体重或更多。在另一实施方案，所述Cbl-b化合物的剂量为0.1mg至1000mg、0.1mg至900mg、0.1mg至800mg、0.1mg至750mg、0.1mg至700mg、0.1mg至600mg、0.1mg至500mg、0.1mg至400mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至7.5mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至12mg、0.25mg至10mg、0.25mg至7.5mg、0.25mg至5mg、0.25mg至2.5mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至12mg、0.5mg至10mg、0.5mg至7.5mg、0.5mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至7.5mg、1mg至5mg、或1mg至2.5mg。

在某些实施方案，所述PD-1轴拮抗剂的剂量根据产品标签或其他说明书。在某些实施方案，基于所述拮抗剂的重量，施用所述PD-1轴拮抗剂以预防、治疗、控制或改善受试者疾病或病症或其一种或多种症状，所施用PD-1轴拮抗剂的剂量为0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、或15mg/kg受试者体重或更多。在另一实施方案，所述PD-1轴拮抗剂的剂量为0.1mg至1000mg、0.1mg至900mg、0.1mg至800mg、0.1mg至750mg、0.1mg至700mg、0.1mg至600mg、0.1mg至500mg、0.1mg至400mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至7.5mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至12mg、0.25mg至10mg、0.25mg至7.5mg、0.25mg至5mg、0.25mg至2.5mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至12mg、0.5mg至10mg、0.5mg至7.5mg、0.5mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至7.5mg、1mg至5mg、或1mg至2.5mg。

任一药物的剂量均可根据适宜的时间表进行施用，例如，每周1次、2次、3次或4次。在某些情况下，可能需要使用本发明公开范围之外的药物剂量，这对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。此外，值得注意的是，临床医生或治疗医师将知晓如何以及何时结合受试者反应来中断、调整或终止治疗。

不同的治疗有效量可适用于不同的疾病和病症，这是本领域普通技术人员容易知晓的。类似地，足以预防、控制、治疗或改善此类疾病或病症但不足以引起或足以减少与本发明提供的药物相关的副作用的量亦均涵盖在本发明所述的剂量用量和剂量频率方案内。此外，当向受试者施用多个剂量的本发明提供的组合物时，并非所有剂量均需相同。譬如，可增加施用于受试者的剂量以改善所述组合物的预防或治疗效果，或者可减少剂量以减少特定受试者正在经历的一种或多种副作用。

在某些实施方案，治疗或预防可采用一种或多种本发明提供的药物的负荷剂量开始，随后使用一种或多种维持剂量。

在某些实施方案，可施用一定剂量的本发明提供的药物以实现受试者血液或血清中抗体的稳态浓度。所述稳态浓度可根据本领域技术人员可用的技术通过测定法来确定，或者可基于受试者的身体特征，例如身高、体重和年龄进行确定。

在某些实施方案，可重复施用同一组合物并且所述施用可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月。在其他实施方案，可重复施用同一预防剂或治疗剂并且所述施用可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月。

6.治疗应用

本发明提供的组合可用于治疗涉及异常细胞生长或增殖的任何疾病或病症。在某些实施方案，所述疾病或病症是可受益于采用Cbl-b抑制剂化合物或PD-1轴拮抗剂或Cbl-b抑制剂化合物和PD-1轴拮抗剂两者治疗的疾病或病症。在某些实施方案，所述疾病或病症是癌症。在某些实施方案，所述疾病或病症是实体瘤。在某些实施方案，所述疾病或病症是血液学癌症。

任何合适的癌症均可采用本发明提供的组合进行治疗。示例性合适的癌症包括，例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、脑肿瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌，或TNBC)、支气管肿瘤、原发灶不明癌、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、导管癌、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、输卵管癌、纤维性组织细胞瘤、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、生殖细胞肿瘤、胆囊癌、胃癌、胃/胃食管交界处(GEJ)癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)伴里氏转化(Richtertransformation，RT)、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、小叶原位癌、肺癌、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、黑素瘤、转移性黑素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cellcarcinoma)、间皮瘤、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、原发灶隐匿转移性颈部鳞状癌(metastaticsquamous neck cancer with occult primary)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、涉及NUT基因的中线束癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、鼻腔及鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、铂耐药上皮性卵巢癌(EOC)、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、直肠癌、肾细胞癌、肾盂及输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌样瘤、唾液腺癌、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、脊髓肿瘤、胃癌、T细胞淋巴瘤、畸胎瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、尿路上皮癌、肌层浸润性尿路上皮癌、和肾母细胞瘤(Wilms tumor)。

在某些实施方案，可采用本发明提供的组合治疗的疾病或病症是胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、子宫体癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、头颈癌、脑癌、肝癌、胰腺癌、间皮瘤、和/或起源于上皮的癌症。在特定实施方案，所述疾病或病症是结直肠癌。在某些实施方案，所述疾病或病症是卵巢癌。在某些实施方案，所述疾病或病症是乳腺癌。在某些实施方案，所述疾病或病症是三阴性乳腺癌(TNBC)。在某些实施方案，所述疾病或病症是肺癌。在某些实施方案，所述疾病或病症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在某些实施方案，所述疾病或病症是头颈癌。在某些实施方案，所述疾病或病症是肾细胞癌。在某些实施方案，所述疾病或病症是脑癌。在某些实施方案，所述疾病或病症是子宫内膜癌。

7.试剂盒

在某些实施方案，本发明提供的化合物或组合以试剂盒的形式提供，即，预定量的试剂的包装组合以及用于执行程序的说明书。在其他实施方案，所述程序是治疗程序。在某些实施方案，所述试剂盒包含Cbl-b抑制剂化合物或其组合物，以及与PD-1轴拮抗剂联合使用的说明书。在某些实施方案，所述试剂盒包含PD-1轴拮抗剂或其组合物，以及与Cbl-b抑制剂化合物联合使用的说明书。在某些实施方案，所述试剂盒包含Cbl-b抑制剂化合物或其组合物、以及PD-1轴拮抗剂或其组合物。

实施例

实施例1

本实施例提供了采用本发明所述的单药Cbl-b化合物体内治疗肿瘤模型的测定试验及结果。

如图1所示，针对化合物23对总原代人T细胞的影响进行了评估。在含或不含指定浓度的化合物23的情况下，用板结合的抗CD3(右)或抗CD3/抗CD28(左)来刺激细胞。通过ELISA法评估IL-2或IFN-γ的释放。在存在和不存在CD28共刺激的情况下，化合物23对Cbl-b的抑制均增强了采用抗CD3抗体刺激的原代人T细胞中的IL-2和IFN-γ分泌，尽管在不存在CD28共刺激的情况下程度较小。

如图2所示，针对化合物23对小鼠模型中CT26肿瘤体积的影响进行了评估。从第7天至第32天，左右胁腹荷有肿瘤的小鼠以10mg/kg(蓝色圆圈)或30mg/kg(红色圆圈)口服化合物23或施用溶媒(黑色方块)进行治疗。示出了第25天的体积。统计学数据采用单向方差分析(one-way ANOVA)及Dunn多重比较检验进行计算，**P≤0.01。

另一项体内研究评估了在原发性肿瘤切除之前开始的化合物23治疗以根除4T1乳腺癌转移性疾病的能力。4T1三阴性乳腺癌是一种可移植的肿瘤细胞系，具有高度致瘤性和侵袭性，与大多数肿瘤模型不同，其由乳腺中生长的原发性肿瘤自发转移至多个远处部位，包括淋巴结、血液、肝脏、肺、大脑、和骨骼。肿瘤细胞很容易移植到乳腺中，使得原发性肿瘤在解剖学相关部位生长。4T1转移到其他器官的进行性扩散与人乳腺癌转移到其他器官的进行性扩散非常相似。无论原发性肿瘤是否切除，动物均会死于播散性转移性疾病(Pulaski et al.,2000,Current Protocols in Immunology 39(1):20.2.1-20.2.16)。如图3所示，从第8天至第46天，对腹侧第四乳腺脂肪垫中荷有4T1肿瘤的小鼠每日口服施用以下任一疗法进行治疗：溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；或化合物23每日30mg/kg。从第7天开始，每周测定两次肿瘤体积，直至第14天和第15天切除原发性肿瘤时达到平均肿瘤体积145mm³(虚线)。计算每组的中位生存期时间并监测体重，直至第140天研究结束。每周测定体重两次，然后从第47天开始每周测定一次。图3示出了随着时间的推移，直至第140天的生存率百分比。采用对数秩(Log-rank(Mantel-Cox))检验来评估组别间条件生存率差异的统计学显著性。显著性报告为不显著(ns)P>0.05，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，和****P≤0.0001。与溶媒对照相比，用口服剂量为30mg/kg的化合物23治疗可显著增加中位生存期时间。据报道，化合物23组的中位生存期未定义，因为第140天的生存率超过50％。重要的是，采用化合物23治疗的小鼠中，有54％的小鼠在研究结束前仍保持无肿瘤状态，这表明化合物23可显著延长转移性疾病模型的生存期。

这些实验表明，在结肠癌肿瘤模型CT26以及转移性三阴性乳腺肿瘤模型4T1中，小鼠体内口服施用化合物23均表现出显著的抗肿瘤活性。

实施例2

在本实施例中，针对采用化合物23研究进行治疗的小鼠肿瘤中诱导的基因表达变化进行了研究。为了进行此项评估，使用nCounter PanCancer Immune Profiling Panel，其是由NanoString Technologies开发的多重基因表达面板，可测定770种免疫及癌症相关基因的表达(Eastel et al.,2019,Expert Review of Molecular Diagnostics,19(7):591-598)。此项技术是一种独特的基因表达工具，涵盖了肿瘤微环境中免疫应答的许多重要特征，并用于促进对化合物23治疗的肿瘤中免疫相关变化的理解。

如图4A所示，在4次剂量和19次剂量施用化合物23或溶媒后收获CT26肿瘤，并采用nCounter Mouse PanCancer Immune Profiling Panel直接测定基因表达。使用nSolver4.0和nCounter Advanced Analysis软件进行分析，比较经化合物23与经溶媒治疗肿瘤中的基因表达。图4A(顶行)示出了4次剂量后溶媒与化合物23治疗组之间的个体TIL、T细胞和细胞毒性细胞评分。图4A(底行)示出了19次剂量后溶媒与化合物23治疗组之间的个体TIL、T细胞和细胞毒性细胞评分。使用Mann-Whitney检验对化合物23与溶媒治疗组之间平均细胞类型评分差异的统计显著性进行评估(*P≤0.05，**P≤0.01，和***P≤0.001)。

如图4B所示，在4次治疗剂量后收获CT26肿瘤，并采用nCounter Mouse PanCancerImmune Profiling Panel直接测定基因表达。使用nSolver 4.0和nCounter AdvancedAnalysis软件进行分析，比较经化合物23与经溶媒治疗肿瘤中的基因表达。如每幅图上方的标题所示，示出了经溶媒与经化合物23治疗的肿瘤的个体通路特征评分(PathwaySignature Scores)的散点图。使用Mann-Whitney检验对化合物23与溶媒治疗组之间的通路特征评分差异的统计显著性进行评估(*P≤0.05，**P≤0.01，和***P≤0.001)。

如图4C所示，在19次治疗剂量后收获CT26肿瘤，并采用nCounter MousePanCancer Immune Profiling Panel直接测定基因表达。使用nSolver 4.0和nCounterAdvanced Analysis软件进行分析，比较经化合物23与经溶媒治疗肿瘤中的基因表达。如每幅图上方的标题所示，示出了经溶媒与经化合物23治疗的肿瘤的个体通路特征评分(Pathway Signature Scores)的散点图。使用Mann-Whitney检验对化合物23与溶媒治疗组之间的通路特征评分差异的统计显著性进行评估(*P≤0.05，**P≤0.01，和***P≤0.001)。

与来自经溶媒治疗小鼠的肿瘤相比，来自经化合物23治疗小鼠的肿瘤的免疫环境显著改变。4次剂量后，每日以30mg/kg的剂量单药口服化合物23可使得肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)(P＝0.6679)、T细胞(P＝0.7551)以及细胞毒性细胞(P＝0.1061)的浸润增加趋势明显(图4A)。在随后的时间点，口服化合物23给药19次剂量后，相对于经溶媒治疗的动物，CT26肿瘤中TIL(P＝0.0044)、T细胞(P＝0.0098)和细胞毒性细胞(P＝0.0002)的浸润显著增加(图4B)。

在4次剂量的化合物23之后，肿瘤在与先天免疫信号转导相关的通路中表现出显著的基因表达变化，包括树突细胞功能和巨噬细胞功能以及趋化因子受体和通路(图4C)。尽管T细胞、B细胞、NK细胞和适应性免疫功能有增加的趋势，但所述这些变化并不显著。然而，在19次剂量后，经化合物23治疗的CT26肿瘤表现出免疫相关通路评分的功能显著增强，包括与树突细胞功能、巨噬细胞功能、T细胞功能、NK细胞功能、B细胞功能以及干扰素功能、适应性免疫、趋化因子与受体应答、以及细胞因子与受体特征应答(receptor signatureresponse)相关的评分(图4C)。总体而言，这些数据表明化合物23在CT26同基因肿瘤模型中可诱导抗肿瘤活性，增强肿瘤内免疫细胞密度和功能。

如图5所示，在针对CD4+细胞、CD8+细胞或NK细胞(抗去唾液酸-GM1)的消耗性抗体存在的情况下，从第9天至第25天，以30mg/kg口服施用化合物23、PO QD治疗左右胁腹荷有CT26肿瘤的小鼠。示出了第25天的肿瘤体积。CD8+T细胞或NK细胞耗竭可消除化合物23的活性。统计数据使用Mann-Whitney(溶媒与化合物23对比)或单向方差分析(one-way ANOVA)与Dunn多重比较检验(化合物23与消耗组对比)进行计算；(*P≤0.05，**P≤0.01，****P≤0.0001)。化合物23对肿瘤的功效在于对CD8+T细胞功能及NK细胞功能的影响。

实施例3

本实施例提供了本发明所述的Cbl-b化合物与抗PDl抗体联用体内治疗肿瘤模型的测定试验和结果。所述抗体是小鼠抗PD1 RMP1-14抗体，作为施用人PD-1轴拮抗剂治疗人癌症的模型，可用于小鼠体内测定试验。

图6提供了3种肿瘤模型的结果。对于CT26模型，从第10天至第33天，对左右胁腹荷有CT26肿瘤的小鼠施用以下任一疗法进行治疗：每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服(OP)30mg/kg的化合物23，PO；腹腔内(IP)注射抗PD-1抗体，剂量为10mg/kg，每周2次；或每日口服(PO)30mg/kg的化合物23与每周两次通过IP注射10mg/kg的抗PD-1抗体的组合。从第10天开始，每周测定两次肿瘤体积。在图6(CT26)中，左图示出了第10天至第24天的组别平均肿瘤体积±SEM。从第10天至第24天，使用重复测定双向方差分析(two-way ANOVA)与Dunnett多重比较检验来评估组别间平均肿瘤体积差异的统计显著性(不显著(ns)P>0.05，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，和****P≤0.0001)。在图6(CT26)中，右图示出了在第10天至第80天之间的动物生存百分比，定义为达到荷有体积等于或大于2000mm³肿瘤的条件生存终点，除非之前已达到人道终点。

如图6(CT26)报告的结果所示，以30mg/kg口服给药单药化合物23在CT26同基因肿瘤模型中表现出抗肿瘤活性，与溶媒对照组相比，肿瘤体积显著减小，TGI为62％，中位生存期时间为38天，而对照组为27天。10mg/kg剂量的抗PD-1效果弱于化合物23，TGI为47％，中位生存期为34天。然而，化合物23与抗PD-1联合给药的抗肿瘤活性最强，TGI为88％，中位生存期为77.5天；研究结束时，50％的联合治疗小鼠不存在肿瘤。因此，化合物23治疗可显著减少肿瘤生长，并与PD-1抗体阻断产生协同作用，从而使得对已建立肿瘤发生排斥作用。

在MC38模型中，从第10天至第29天，对左右胁腹荷有MC38肿瘤的小鼠施用以下任一疗法进行治疗：每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服(OP)30mg/kg的化合物23，PO；腹腔内(IP)注射抗PD-1抗体，剂量为10mg/kg，每周2次；或每日口服(PO)30mg/kg的化合物23与每周两次通过IP注射10mg/kg的抗PD-1抗体的组合。从第10天开始，每周测定两次肿瘤体积。在图6(MC38)中，左图示出了第10天至第24天的组别平均肿瘤体积±SEM。从第7天至第23天，使用重复测定双向方差分析(two-wayANOVA)与Dunnett多重比较检验来评估组别间平均肿瘤体积差异的统计显著性(不显著(ns)P>0.05，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，和****P≤0.0001)。在图6(MC38)中，右图示出了在第7天至第56天之间的动物生存百分比，定义为达到荷有体积等于或大于2000mm³肿瘤的条件生存终点，除非之前已达到人道终点。

如图6(MC38)报告的结果所示，单药化合物23表现出抗肿瘤活性，与溶媒对照组相比，原发性肿瘤明显更小。与溶媒对照组相比，单药抗PD-1亦显著减小了原发性肿瘤尺寸。化合物23与抗PD-1治疗的组合产生了强大的抗肿瘤活性，与溶媒对照组或用单药化合物23或单药抗PD-1治疗相比，原发性肿瘤体积显著减小。与溶媒对照组或用单药化合物23或单药抗PD-1治疗相比，联合疗法表现出原发性肿瘤体积显著着改善(图6，MC38)。因此，化合物23治疗可显著减少肿瘤生长，并与PD-1抗体阻断产生协同作用，使得对已建立肿瘤发生排斥并减轻肿瘤负荷。

在4T1模型中，从第9天至第28天，对左腹侧第四乳腺脂肪垫中荷有原位4T1肿瘤的小鼠施用以下任一疗法进行治疗：每日口服(PO)施用溶媒对照(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服施用30mg/kg的化合物23，PO；腹腔内(IP)注射抗PD-1阻断抗体，剂量为10mg/kg，每周2次；或每日口服(PO)30mg/kg的化合物23与每周两次通过IP注射10mg/kg的抗PD-1抗体的组合。从第9天开始，每周两次测定肿瘤体积和体重。在图6(4T1)中，左图示出了第9天至第28天的组别平均肿瘤体积±SEM。从第9天至第28天，使用混合效应模型和Dunnett多重比较检验来评估组别间平均肿瘤体积差异的统计显著性(组别间用括号或线来总结统计显著性：不显著(ns)P>0.05，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，和****P≤0.0001)。参见图6(4T1)，右图示出了在第28天收获的4个治疗组的肺中测定的4T1转移性肿瘤细胞集落的数量，条形图位于组中值处。使用Kruskal-Wallis单向方差分析(one-way ANOVA)和Dunn多重比较检验来评估组别间集落数量差异的统计显著性。

在图6(4T1)所示实验中，单药化合物23表现出抗肿瘤活性，与溶媒对照组相比，其使得原发性肿瘤显著变小并减少了转移性肺肿瘤负荷。与溶媒对照组相比，单药抗PD-1亦显著减小了原发性肿瘤尺寸，并使得转移性肺肿瘤负荷降低。化合物23与抗PD-1治疗的组合产生了强大的抗肿瘤活性，与溶媒对照组或用单药化合物23或单药抗PD-1治疗相比，原发性肿瘤体积和转移性肺肿瘤负荷均显著减少。此外，联合疗法使16％的小鼠原发性肿瘤完全消退，47％的小鼠肺部未检测到转移性集落。与溶媒对照组或用单药化合物23或单药抗PD-1治疗相比，联合疗法表现出原发性肿瘤体积和转移性肺肿瘤负荷均显著改善(图6，4T1)。因此，化合物23治疗可显著减少肿瘤生长，并与PD-1抗体阻断产生协同作用，使得对已建立肿瘤发生排斥并减少转移性肿瘤负荷。

实施例4

本实施例提供了针对Cbl-b化合物治疗对小鼠肿瘤模型中免疫细胞表型的影响以及治疗功效与免疫细胞水平的相关性的测定试验及结果。

如图7所示，从第9天至第28天，对左腹侧第四乳腺脂肪垫中荷有原位4T1肿瘤的小鼠施用以下任一疗法进行治疗：每日口服(PO)施用溶媒对照(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服施用30mg/kg的化合物23，PO；和第28天收获肿瘤及血液样本并通过流式细胞术进行分析。

图7A表明，化合物23增加了来自经治疗小鼠的4T1肿瘤中肿瘤gp70抗原特异性CD8+T细胞(AH1Dextramer+CD8+T细胞)的频率。图7B表明，化合物23降低了来自经治疗小鼠的4T1肿瘤中具有耗竭表型(PD-1+LAG3+)的肿瘤gp70抗原特异性CD8+T细胞(AH1 Dextramer+CD8+T细胞)的频率。图7C表明，化合物23增加了经治疗的荷有4T1肿瘤小鼠的血液中具有活化表型(PD-1+)的循环CD8+T细胞的频率。图7D表明，化合物23增加了经治疗的荷有4T1肿瘤小鼠的血液中具有记忆表型(CD44+CD27+CD127+)的循环CD8+T细胞的频率。

如图8所示，从第10天至第28天，对左右胁腹荷有CT26肿瘤的小鼠每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)或每日口服(PO)施用30mg/kg的化合物23进行治疗。在19次剂量的化合物23或溶媒后收获CT26肿瘤，并通过流式细胞术评估肿瘤浸润免疫细胞密度和表型。

图8A表明，化合物23增加了来自经治疗小鼠的CT26肿瘤中每克肿瘤的肿瘤浸润白细胞(TIL)的数量。图8B表明，化合物23增加了来自经治疗小鼠的CT26肿瘤中总CD3+T细胞的频率占CD45+白细胞百分比。图8C和8D表明，化合物23增加了来自经治疗小鼠的CT26肿瘤中总CD8+T细胞的频率占CD45+白细胞百分比以及每克肿瘤的总CD8+T细胞数量。图8E表明，化合物23增加了来自经治疗小鼠的CT26肿瘤中表达活化标志物CD29(CD29+)的CD8+T细胞的频率。图8F和8G表明，化合物23增加了来自经治疗小鼠的CT26肿瘤中CD8+T细胞与Treg(调节性T细胞)的比值以及CD8+效应T细胞(鉴定为PD1+)与Treg的比值。图8H和8I表明，化合物23增加了来自经治疗小鼠的CT26肿瘤中具有细胞毒性表型的肿瘤浸润NK细胞的频率。图8H示出了表达颗粒酶+(Granzyme+)的活化NK细胞(CD11b+)的频率，和图8I示出了来自经化合物23治疗小鼠的CT26肿瘤中表达颗粒酶+(Granzyme+)的活化NK细胞(CD27+CD11b+)的频率。

如图9所示，从第10天至第28天，对左右胁腹荷有CT26肿瘤的小鼠每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)或每日口服(PO)施用30mg/kg的化合物23进行治疗。在19次剂量的化合物23或溶媒后收获CT26肿瘤，并通过流式细胞术评估血液中免疫细胞的频率和表型。采用Spearman相关性检验来计算第28天时循环免疫细胞水平与肿瘤体积之间的相关性。

响应于化合物23治疗的肿瘤消退与经治疗的荷有CT26肿瘤小鼠的血液中总循环T细胞(图9A)和NK细胞(图9B)的频率升高密切相关。在肿瘤体积与循环CD8+T细胞(图9C)和活化CD8+T细胞的频率之间观察到类似的正相关性，所述活化CD8+T细胞表达活化标志物CD44(图9D)和CD29(图9E)。相反，增加的肿瘤生长抑制与循环髓系细胞水平降低相关，其特征在于CD11b标志物的表达(图9F)。

实施例5

本实施例提供了本发明所述的Cbl-b化合物与检查点抑制剂联用体内治疗肿瘤模型的测定试验及结果。检查点抑制剂的两个示例性实例包括抗CTLA结合拮抗剂和抗LAG3结合拮抗剂。

从第14天至第40天，对左右胁腹荷有CT26肿瘤的小鼠施用以下任一疗法进行治疗：每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服(PO)30mg/kg的化合物23，PO；腹腔内(IP)注射抗CTLA-4抗体，剂量为10mg/kg(第14天)和5mg/kg(第18、26、33天)；或化合物23与抗CTLA-4抗体的组合。从第14天开始，每周测定两次肿瘤体积。图10A示出了第14天至第40天的组别平均肿瘤体积±SEM。从第14天至第40天，使用重复测定双向方差分析(two-way ANOVA)与Dunnett多重比较检验来评估组别间平均肿瘤体积差异的统计显著性(不显著(ns)P>0.05，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，和****P≤0.0001)。图10B示出了在第14天至第106天之间的动物生存百分比，定义为达到荷有体积等于或大于2000mm³肿瘤的条件生存终点，除非之前已达到人道终点。

从第12天至第30天，对左右胁腹荷有CT26肿瘤的小鼠施用以下任一疗法进行治疗：每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服(PO)30mg/kg的化合物23，PO；腹腔内(IP)注射抗LAG3抗体，剂量为10mg/kg(第12、15、20、24、和27天)；或化合物23与抗LAG3抗体的组合。从第12天开始，每周测定两次肿瘤体积。图11A示出了第12天至第30天的组别平均肿瘤体积±SEM。从第10天至第30天，使用重复测定双向方差分析(two-way ANOVA)与Dunnett多重比较检验来评估组别间平均肿瘤体积差异的统计显著性(不显著(ns)P>0.05，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，和****P≤0.0001)。图11B示出了在第12天至第65天之间的动物生存百分比，定义为达到荷有体积等于或大于2000mm³肿瘤的条件生存终点，除非之前已达到人道终点。

实施例6

本实施例提供了Cbl-b化合物与巨噬细胞检查点抑制剂联用体内治疗肿瘤模型的测定试验及结果。

对侧腹荷有A20肿瘤的小鼠施用以下任一疗法进行治疗：每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服(PO)30mg/kg的化合物23，PO；腹腔内(IP)注射抗CD47抗体；或化合物23与抗CD47抗体的组合。每周测定两次肿瘤体积。使用重复测定双向方差分析(two-way ANOVA)与Dunnett多重比较检验来评估组别间平均肿瘤体积差异的统计显著性(不显著(ns)P>0.05，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，和****P≤0.0001)。相关时间点之间的动物生存百分比定义为达到荷有体积等于或大于2000mm³肿瘤的条件生存终点，除非之前已达到人道终点。

实施例7

本实施例提供了Cbl-b化合物与ADCC触发剂联用体内治疗肿瘤模型的测定试验及结果。

在第0天，将拉吉(Raji)细胞静脉内(IV)注射至患有严重联合免疫缺陷(SCID)的雌性CB17小鼠的尾静脉中，并且从第5天至第37天通过施用以下任一疗法进行治疗：每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服(PO)30mg/kg的化合物23，PO。在第5、10和15天分别腹腔内(IP)施用20mg/kg的抗CD20抗体(利妥昔单抗)，将其单独施用或与每日口服(PO)30mg/kg的化合物23组合施用。在SCID-Beige小鼠中，Raji肿瘤对骨髓具有主要趋性，未经治疗的小鼠在3-5周后确实会因肿瘤从椎体扩张而压迫脊髓，进而出现后肢麻痹。随着时间的推移，将出现后肢麻痹的小鼠处死，并绘制第5天至第58天之间生存动物的百分比，结果示出在图12A中。与未经治疗的小鼠相比，单独用化合物23或单独用利妥昔单抗治疗的小鼠的生存率显著更高(p<0.0001)，但与采用化合物23与利妥昔单抗的组合治疗的小鼠相比，生存率显著较低(p<0.0001)。

在另一项实验中，在第0天将Raji细胞静脉内(IV)注射至患有严重联合免疫缺陷(SCID)的雌性CB17小鼠的尾静脉中，并且从第5天至第37天通过施用以下任一疗法进行治疗：每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服(PO)30mg/kg的化合物23，PO；或每日口服(PO)30mg/kg的化合物23与第5、10和15天通过IP注射施用10mg/kg的利妥昔单抗的组合。另外3组小鼠在NK细胞(抗去唾液酸-GM1)的消耗性抗体存在下接受治疗。

在SCID-Beige小鼠中，Raji肿瘤对骨髓具有主要趋性，未经治疗的小鼠在3-5周后确实会因肿瘤从椎体扩张而压迫脊髓，进而出现后肢麻痹。随着时间的推移，将出现后肢麻痹的小鼠处死，并绘制第5天至第58天之间生存动物的百分比，结果示出在图12B中。可以看出，NK细胞耗竭消除了化合物23的活性(p<0.0001)并且部分消除了化合物23与利妥昔单抗联用的活性(p<0.0001)。

实施例8

本实施例提供了Cbl-b化合物与PARP抑制剂联用体外治疗肿瘤模型的测定试验及结果。

将BT549(BRCA野生型)(A)和DoTc 4510(BRCA2突变型)(B)细胞以5,000个细胞/孔一式两份接种到经组织培养处理的黑边透明底96孔板中，使其粘附并建立24小时。细胞用指定浓度的DMSO、化合物23或奥拉帕尼(Olaparib)(图13A和图13B)单独处理或联合处理，并用1X Essen Bioscience Caspase-3/7Green Reagent(终浓度5μM)标记。使用S3活细胞分析系统(/>S3 Live-Cell Analysis System)于72小时内每2小时对经处理的板进行一次成像。在每个时间点，在/>S3活细胞分析系统的明场和FITC通道中均每孔拍摄一张图像。使用IncuCyte S3v2017A软件分析图像中每mm²绿色物体的数量。

使用半胱天冬酶3/7细胞凋亡测定法，在体外BRCA野生型和突变型肿瘤细胞系中评估化合物23、PARPi以及化合物23与PARPi联用对肿瘤细胞细胞凋亡的影响。与0.05％ DMSO对照相比，单独用1μM化合物23或单独用0.05μM奥拉帕尼(olaparib)处理的BT549肿瘤细胞(BRCA野生型)的细胞凋亡均未显著增加。然而，与DMSO对照(p<0.0001)、单独的化合物23(p<0.0001)或单独的奥拉帕尼(p<0.0001)相比，化合物23与奥拉帕尼联用时，观察到发生凋亡的肿瘤细胞数量显著增加(图13A)。

与0.05％ DMSO对照相比，单独用化合物23或单独用奥拉帕尼(olaparib)处理的DoTc 4510肿瘤细胞(BRCA2突变型的子宫组织)均未显著增加肿瘤细胞凋亡。然而，与DMSO对照(p<0.0001)、单独的化合物23(p<0.0001)或单独的奥拉帕尼(p<0.0001)相比，化合物23与奥拉帕尼联用时，观察到发生凋亡的肿瘤细胞数量显著增加(图13B)。

使用半胱天冬酶3/7肿瘤细胞凋亡测定试验来评估单独使用化合物23或化合物23与PARPi联用对以下多种细胞系的肿瘤细胞凋亡的影响：使用半胱天冬酶3/7肿瘤细胞凋亡测定试验来评估单独使用化合物23和单独使用PARPi或化合物23与PARPi联用对以下多种细胞系的肿瘤细胞凋亡的影响：MCF-7(BRCA野生型)、UWB1.289(BRCA1缺失人卵巢癌细胞系)、UWB1.289 BRCA+(BRCA1缺失人卵巢癌细胞系，其中野生型BRCA1得到恢复)、HCC1937(可合成截短的BRCA1蛋白的细胞系，所述蛋白是产生疾病的突变等位基因(5382insC)的产物，并且无野生型蛋白)、以及DoTc 4510细胞系(BRCA2突变型的子宫组织)。与单独使用化合物23、单独使用PARPi或单独使用0.05％ DMSO相比，在化合物23与PARPi联合治疗后，所有受试细胞系均显示出发生凋亡的肿瘤细胞数量增加(图13C)。

实施例9

本实施例提供了Cbl-b化合物与紫杉烷联用体外治疗肿瘤模型的测定试验及结果。

将BT549细胞以5,000个细胞/孔一式两份接种到经组织培养处理的黑边透明底96孔板中，使其粘附并建立24小时。细胞用DMSO、化合物23或紫杉醇(Paclitaxel)单独处理或联合处理，并用1X Essen Bioscience Caspase-3/7Green Reagent(终浓度5μM)标记。使用/>S3活细胞分析系统(/>S3Live-Cell Analysis System)于48小时内每2小时对经处理的板进行一次成像。在每个时间点，在/>S3活细胞分析系统的明场和FITC通道中均每孔拍摄一张图像。使用IncuCyte S3v2017A软件分析图像中每mm²绿色物体的数量。

使用半胱天冬酶3/7细胞凋亡测定法，在体外BT549肿瘤细胞系(乳腺癌)中评估化合物23、紫杉醇以及化合物23与紫杉醇联用对肿瘤细胞细胞凋亡的影响。与0.05％ DMSO对照相比，单独用0.1μM化合物23或单独用0.002μM紫杉醇处理的BT549细胞的细胞凋亡均未显著增加。然而，与DMSO对照(p<0.0001)、单独的化合物23(p<0.0001)或单独的紫杉醇(p<0.0001)相比，化合物23与紫杉醇联用时，观察到发生凋亡的肿瘤细胞数量显著增加(图14A)。

使用半胱天冬酶3/7肿瘤细胞凋亡测定试验来评估单独使用化合物23或化合物23与紫杉醇联用对以下多种细胞系的肿瘤细胞凋亡的影响：MCF-7(乳腺癌)、UWB1.289(卵巢癌)、HCC1937(外周血B淋巴母细胞)、以及DoTc 4510(宫颈癌)。与单独的化合物23、单独的紫杉醇、或单独的0.05％ DMSO相比，在用化合物23与紫杉醇联合治疗后，受试所有细胞系均显示出发生细胞凋亡的肿瘤细胞数量增加(图14B)。

实施例10

本实施例提供了Cbl-b化合物与抗TIGIT抗体联用体内治疗肿瘤的测定试验及结果。

从植入后第13天开始，对左右胁腹荷有CT26肿瘤的小鼠施用以下任一疗法进行治疗：每日施用溶媒(0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨酯80的去离子水+1当量HCl)；每日口服(PO)30mg/kg的化合物23，PO；腹腔内(IP)注射抗TIGIT抗体，剂量为10mg/kg BioXcellClone 1G9(第13、16、20、24天)；或化合物23与抗TIGIT抗体的组合。从第13天开始，每周测定两次肿瘤体积。底部图示出了生存至第30天的动物百分比，定义为达到荷有体积等于或大于2000mm³肿瘤的条件生存终点，除非之前已达到人道终点。使用对数秩(Log-rank)(Mantel-Cox)检验计算生存率差异的统计显著性(图15B)。

等同物

上述公开内容可涵盖具有独立实用性的多个不同实施方案。尽管这些实施方案各自均以某种形式公开，但本发明所公开和示出的其具体实施方案均不应被认为具有限制意义，因为许多变化均是可能的。本发明的主题包括本发明公开的各种元件/元素、特征、功能和/或属性的所有新颖且非显而易见的组合与子组合。所附权利要求特别指出了某些被视为新颖且非显而易见的组合与子组合。特征、功能、元件/元素和/或属性的其他组合与子组合的实施方案均可在本申请、本申请要求优先权的申请或相关申请中要求保护。这些权利要求，无论是针对不同的实施方案抑或相同的实施方案，以及与原始权利要求相比在范围上更宽、更窄、等同或不同，亦均视为包括在本发明主题范围内。

本发明所述或附图所示的任何实施方案的一个或多个特征，在不脱离本发明范围的情况下，可与本发明所述或附图所示的任何其他实施方案的一个或多个特征组合。

本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本发明，如同每个单独的出版物或专利申请均被具体地和单独地指出通过引用并入。尽管出于清楚理解的目的，已通过说明和示例的方式对前述公开内容进行了一些详细描述，但对于本领域普通技术人员而言，根据本发明的教导，可容易地看出，在不脱离所附权利要求书精神或范围的情况下，可对其进行某些改变/变化和修改/修饰。

Claims (36)

1.治疗或预防有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包含向所述受试者施用：

(a)有效量的Cbl-b抑制剂化合物；和

(b)一种或多种检查点抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种检查点抑制剂包含触发NK细胞介导的ADCC的药物。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种检查点抑制剂包含CTLA-4轴拮抗剂(CTLA-4axis antagonist)、CTLA-4结合拮抗剂(CTLA-4binding antagonist)、LAG3轴拮抗剂、LAG3结合拮抗剂、PD-1轴拮抗剂、PD-1结合拮抗剂、TIGIT轴拮抗剂、TIGIT结合拮抗剂、TIM3结合拮抗剂、TIM3轴拮抗剂、VISTA轴拮抗剂、VISTA结合拮抗剂、CD47轴拮抗剂、CD47结合拮抗剂、HER2轴拮抗剂、或HER2结合拮抗剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种检查点抑制剂包含HER2结合拮抗剂。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种检查点抑制剂包含利妥昔单抗(rituximab)。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种检查点抑制剂包含奥法木单抗(ofatumumab)。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种检查点抑制剂包含曲妥珠单抗(trastuzumab)。

8.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种PD-1轴拮抗剂包含所述PD-1轴的小分子阻断剂。

9.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种PD-1轴拮抗剂包含抑制所述PD-1轴的抗体。

10.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种PD-1轴拮抗剂包含PD-1结合拮抗剂。

11.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种PD-1轴拮抗剂包含抗体PD-1结合拮抗剂。

12.根据权利要求3所述的方法，其中，所述抗体PD-1结合拮抗剂是派姆单抗(pembrolizumab)。

13.根据权利要求3所述的方法，其中，所述抗体PD-1结合拮抗剂是纳武单抗(nivolumab)。

14.根据权利要求3所述的方法，其中，所述抗体PD-1结合拮抗剂是西米普利单抗(cemiplimab)。

15.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种PD-1轴拮抗剂包含PD-L1结合拮抗剂。

16.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种PD-1轴拮抗剂包含抗体PD-L1结合拮抗剂。

17.根据权利要求10所述的方法，其中，所述PD-L1结合拮抗剂是阿替利珠单抗(atezolizumab)。

18.根据权利要求10所述的方法，其中，所述PD-L1结合拮抗剂是阿维鲁单抗(avelumab)。

19.根据权利要求10所述的方法，其中，所述PD-L1结合拮抗剂是德瓦鲁单抗(durvalumab)。

20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种PD-1轴拮抗剂包含PD-L2结合拮抗剂。

21.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种PD-1轴拮抗剂包含抗体PD-L2结合拮抗剂。

22.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述一种或多种检查点抑制剂选自由以下组成的组：CA-170、BMS-8、BMS-202、BMS-936558、CK-301、AUNP12、阿维鲁单抗(avelumab)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、AMP-224、MEDI0680/AMP-514、PDR001、西米普利单抗(cemiplimab)、TSR-042、替雷利珠单抗(Tizlelizumab)/BGB-A317、CK-301、BMS-936559、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、杰诺单抗(genolimzumab)、A167、MGA012、PF-06801591、LY3300054、FAZ053、PD-11、CX-072、BGB-A333、BI 754091、JNJ-63723283、AGEN2034、CA-327、CX-188、STI-A1110、JTX-4014、(LLY)AM0001、CBT-502、FS118、XmAb20717、XmAb23104、AB122、KY1003、RXI-762、PRS-33、ALPN-202、TSR-075、MCLA-145、MGD013、和MGD019。

23.治疗或预防有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包含向所述受试者施用：

(a)有效量的Cbl-b抑制剂化合物；和

(b)一种或多种PARP抑制剂。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述一种或多种PARP抑制剂选自由以下组成的组：奥拉帕尼(olaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、和尼拉帕尼(niraparib)。

25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述一种或多种PARP抑制剂包含奥拉帕尼(olaparib)。

26.根据权利要求23所述的方法，其中，所述一种或多种检查点抑制剂包含他拉唑帕尼(talazoparib)。

27.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种PARP抑制剂包含尼拉帕尼(niraparib)。

28.治疗或预防有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包含向所述受试者施用：

(a)有效量的Cbl-b抑制剂化合物；和

(b)一种或多种紫杉烷抑制剂。

29.根据权利要求23所述的方法，其中，所述一种或多种紫杉烷抑制剂选自由以下组成的组：紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。

30.根据权利要求23所述的方法，其中，所述一种或多种紫杉烷抑制剂包含紫杉醇。

31.根据权利要求23所述的方法，其中，所述一种或多种紫杉烷抑制剂包含多西紫杉醇。

32.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述Cbl-b抑制剂化合物具有式(I)所示结构，或其药学上可接受的立体异构体、互变异构体、盐、或溶剂化物：

或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中，

是/>

Z¹是CH或N；

Z²是CH或N；

R¹是-CF₃或环丙基；

R²是-CF₃或环丙基；

R³是H、C₁-C₂烷基、或C₁-C₂卤代烷基；

R⁴是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、4至8个原子组成的杂环基、或C₃-C₆环烷基，其中所述杂环基或环烷基基团各自任选地被1至5个R⁶基团取代；

或者R³和R⁴同与之连接的所述碳原子一起形成C₃-C₅环烷基或4至6个原子组成的杂环基，其中所述C₃-C₅环烷基和所述4至6个原子组成的杂环基各自任选地被1至5个R⁶基团取代；

R⁵是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、或C₃-C₆环烷基；

各R⁶分别独立地为C₁-C₆烷基、卤素、羟基、-O(C₁-C₆烷基)、-CN、C₁-C₆烷基-CN、C₁-C₆烷基-OH、或C₁-C₆卤代烷基；

或者连接至同一碳原子上的两个R⁶基团同与之连接的所述碳原子一起形成螺C₃-C₆环烷基或螺4至6个原子组成的杂环基；

X是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基-OH、C₁-C₆烷基-CN、任选地被1至5个R⁸基团取代的C₃-C₆环烷基、或

是4至7个原子组成的杂环基或5至8个原子组成的杂芳基，其中各杂环基或杂芳基分别任选地包含1至2个选自由N、O和S组成的组的额外杂原子，和其中各杂环基或杂芳基分别任选地被1至5个R⁸基团取代；

各R⁷分别独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、或C₁-C₆卤代烷基；

或者两个R⁷基团同与之连接的所述碳原子一起形成C₃-C₅环烷基或3至5个原子组成的杂环基；和

各R⁸分别独立地为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-CN、C₁-C₆烷基-OH、C₁-C₆卤代烷基、-CN、氧代(oxo)、或-O(C₁-C₆烷基)；

或者两个R⁸基团同与之连接的所述一个或多个碳原子一起形成螺或稠合C₃-C₅环烷基、或螺或稠合3至5个原子组成的杂环基。

33.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述Cbl-b抑制剂化合物选自表1所示化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。

34.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是癌症。

35.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是实体瘤。

36.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是血液学癌症。