JP2013543840A - Ｈｓｐ９０関連病態の治療のために有用なポコキシム複合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は天然産物ラディシコール、ポコニン、ポコキシムの新規誘導体、類似体、および中間体およびそれらの合成を含む。本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物ならびにキナーゼおよび熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）として知られている酵素ファミリーの阻害剤としての化合物に使用に関する。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１０月２２日に出願され、「ＰＯＣＨＯＸＩＭＥ ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ ＵＳＥＦＵＬ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＨＳＰ９０ ＲＥＬＡＴＥＤ ＰＡＴＨＯＬＯＧＩＥＳ」と題する米国特許仮出願第６１／４０５，８８２号（その開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に対し優先権の恩典を主張する。本出願はまた、２００７年８月１０日に出願され、「Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ＨＳＰ９０」と題する国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７７５４号；および２００９年１月１５日に出願され、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｌａｃｔｏｎｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ」と題する国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１１４９号（その各々の開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に関連する。
本発明は天然産物ラディシコール、ポコニン、ポコキシムの新規誘導体、類似体、および中間体、およびそれらの合成に関する。本発明はまた、キナーゼおよび熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）として知られている酵素ファミリーの阻害剤としてのこれらの化合物に使用に関する。
熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）は、近年、非常に有望な治療標的として現れた［１−３］。この高発現シャペロンの一見ユビキタスな機能に関係なく、構造的に不安定なタンパク質を安定化する際のその役割は、様々な病態に影響を有する。ＨＳＰ９０の阻害剤は多くの癌の徴候［４，５］、神経変性疾患［６−１０］、感染症［１１］、および炎症−関連障害［１２］に対し広く効果的であることが示されている。２つの天然産物、ラディシコールおよびゲルダナマイシン（下記スキーム１に示される）は、どちらもＨｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性を破壊し、発癌過程におけるＨＳＰ９０の役割およびその阻害の治療可能性の理解において有益であった［１３−１５］。しかしながら、どちらの天然産物も、臨床適用に対し許容される薬理学的特性を有していない。医薬品化学努力により、新規足場、例えばプリン［１６、１７］（ＣＮＦ−２０２４）、レゾルシノール−イソキサゾール［１８−２０］（ＶＥＲ−５２２９６）および２−アミノベンズアミド［２１、２２］（ＳＮＸ ２１１２）が発見され、これらは現在、臨床または前臨床開発されている［５］。しかしながら、天然ファルマコフォアの薬理学的特性および効力の改善は依然として重要である。実に、最も進んだ臨床候補は、ゲルダナマイシンの半合成誘導体、１７ＡＡＧ（３、図１）である［２３、２４］。ジメトキシヒドロキノン官能性を有する別の半合成誘導体が近年、プロドラッグとして作用しながら、１７ＡＡＧよりも良好な薬理学的特性を有することが報告されている［２５］。
本発明者らは、前に、ポコニンＤは、その活性を再現する、簡単にした、ラディシコールのファルマコフォアを表すことを証明した［２６］。さらに、細胞効率の著しい改善が、オキシムの形成により達成できた［２７］。実際、ポコキシムＡ、ＢおよびＣ（上記スキーム１で示される）は、低ｎＭ濃度でＳＫＢＲ３細胞系においてクライアントタンパク質分解を誘導する、今日までに報告されている最も強力なＨＳＰ９０阻害剤の中にあり、ポコキシムＡ治療は、ＢＴ４７４乳腺腫細胞を有する異種移植片における腫瘍縮小に至らしめる。
本出願は、ポコキシムＡおよびＢのヒトＨＳＰ９０αとの共結晶化により得られる結晶構造および多様なポコキシムを拡大する化合物ライブラリならびにＣ−６修飾を有するポコキシム類似体の不斉合成を提供する。
１つの実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを提供し：
式中：
ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり；
Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒであり、式中、窒素原子に結合された基は、ＺまたはＥ配置であってもよく；
Ｚ１およびＺ２は独立して水素または−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；
ＲＺは任意で置換されたアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、-Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ， Ｎ（Ｒ）２， ＳＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， −ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ） ＣＨ２）ｐＲ， -（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＮ３， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３ −（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＯＲ， −（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ， −（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり；および
各Ｒは独立して水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨ、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または保護基であり；または、同じ窒素上の２つのＲが窒素と一緒になり５〜８員ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し；ここで、基は１を超えるＲ置換基を含み；ここで、Ｒは任意で置換され、および各Ｒは同じかまたは異なるものとすることができ；
ｍおよびｐは独立して０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ９およびＲ１０を有する炭素原子間の点線は単または二重結合のいずれかであり、ここで、原子価要求は追加の水素原子により満たされ；および
Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択される結合部分であり;および
ＴＭは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり；またはあるいは、Ｌ−ＴＭは、基、酸素または窒素系官能基である。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を有する患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、疾患を有する患者を治療する方法を提供し、ここで、疾患は、キナーゼおよび熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）により媒介される。１つの実施形態では、疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患、神経または神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患である。
ラディシコール（パネルＡ−ｐｄｂ：１ｂｇｑ）ポコキシムＡ（パネルＢ−ｐｄｂ：３ｉｎｗ）およびポコキシムＢ（パネルＣ−ｐｄｂ：３ｉｎｘ）の、ＨＳＰ９０との共結晶構造を示す。 ポコキシムＡ１Ｂ５Ｃ１Ｄ１（ＩＣ５０）の細胞効率を示す。ＳｋＢｒ３細胞におけるＨｅｒ−２の欠乏を、阻害剤により、１８時間処理した。 ポコニンＥおよびそのＣ−６エピマー（エピポコニンＥ）の間のプロトンＮＭＲシグナルの重要な差を示す。 ポコキシムＦ １０ａ（６−Ｒ）のＸ線結晶構造を示す。 ポコキシムＥ １０ｂ−Ｒ（上）およびエピ−ポコニンＥ １０ｂ−Ｓ（下）のＨＳＰ９０へのドッキングを示す。
本発明は、本明細書で記載されるポコキシム誘導体を提供する。１つの実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）ならびにその任意の亜属および種を有し、ここで、標的部分は、結合部分を介してアリル炭素６に付加される。特定的には、アリル炭素６は、下記構造式（Ｉ）で示されるように、「Ｌ」に共有結合された炭素原子（＊で印される）を示し：
式中、様々な置換基は発明の概要セクション部分で、上記で規定されるものと同じである。
本明細書では、「標的部分」という用語は、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する分子部分とすることができる。例えば、標的部分は細胞の明確な集団または選択された細胞型に結合し得る。標的部分はまた、受容体、オリゴヌクレオチド、酵素基質、抗原決定基、または標的細胞または細胞集団上または内に存在する他の結合部位に結合し得る。いくつかの実施形態では、標的部分は、抗体、抗体断片、またはある受容体結合部位に特異的な物質を含む。他の実施形態では、リガンド、または標的部分は、受容体特異ペプチド、炭水化物、タンパク質、脂質、ヌクレオシド、ペプチド核酸、またはその組み合わせを含む。さらに他の実施形態では、リガンドまたは標的部分は有機化合物である。
標的部分は、薬理学的特性を増強させるため、または能動輸送メカニズムを特異的に利用して、細胞表面受容体と相互作用することが知られている複合物、例えばグルコースまたはビオチンまたはペプチドを使用して、特定の細胞型中の薬物濃度を濃縮するために、使用することができる。標的基はエーテル、エステル、カーボネート、チオエーテル、チオエステル、アミン、アミド、尿素、カーボネート尿素、チオ尿素、イミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、などを介して結合させることができる。
「窒素系官能基」という用語は、本明細書では、窒素および他の原子（複数可）、例えば、水素、炭素、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、などのいずれか１つ以上を含む有機部分を示し、ここで、窒素原子はアリル炭素６に共有結合される。窒素系官能基の例としては、アミノ、アジド、Ｎ−アルキル置換アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミノ、アシル置換アミノ、などが挙げられるが、それらに限定されず、ここで、アルキルおよびアシルの各々は、任意で置換される。
「窒素系官能基」という用語は、本明細書では、酸素および他の原子（複数可）、例えば、水素、炭素、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、などのいずれか１つ以上を含む有機部分を示し、ここで、酸素原子はアリル炭素６に共有結合される。窒素系官能基の例としては、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル置換酸素、などが挙げられるが、それらに限定されず、ここで、アルキルおよびアシルの各々は、任意で置換される。
１つの実施形態では、本発明は、上記で記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態では、構造式（Ｉ）は、下記表Ｘに列挙される化合物を含まない：
構造式（Ｉ）の１つの実施形態では、ＸはＯまたはＮＲである。
構造式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２である。
構造式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである。
構造式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、または低級アルキルであり；およびＲ２は水素である。
構造式（Ｉ）の１つの実施形態では、ＲＺは低級アルキル、アルコキシ置換低級アルキル、またはアリール置換低級アルキルである。１つの実施形態では、ＲＺはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、メトキシ−エチル、メトキシ−メチル、クロロメチル、またはベンジルである。
構造式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｌ−ＴＭは酸素または窒素系官能基である。
構造式（Ｉ）の１つの実施形態では、化合物は構造式（ＩＩ）により表すことができ：
式中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり；
Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒであり、ここで、窒素原子に結合された基はＺ−またはＥ配置であってもよく；
Ｚ１およびＺ２は独立して水素または−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；
ＲＺは任意で置換されたアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｌは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択される結合部分であり;および
ＴＭは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり；またはあるいは、Ｌ−ＴＭは、基、酸素または窒素系官能基である。
構造式（ＩＩ）の１つの実施形態では、化合物は構造式（ＩＩＩａ）により表すことができ：
式中、Ｚ１およびＺ２は−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；ＲＺは任意で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり；Ｒ３およびＲ９は独立してＨまたは低級アルキルであり；およびＬ−ＴＭは酸素系官能基である。
構造式（ＩＩ）の１つの実施形態では、化合物は構造式（ＩＩＩｂ）により表すことができ：

式中、Ｚ１およびＺ２は−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；ＲＺは水素または任意で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり；Ｒ３およびＲ９は独立してＨまたは低級アルキルであり；およびＬ−ＴＭは窒素系官能基である。
構造式（ＩＩ）の１つの実施形態では、化合物は構造式（ＩＩＩｃ）により表すことができ：

式中、Ｚ１およびＺ２は−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；ＲＺは水素または任意で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり；Ｒ３およびＲ９は独立してＨまたは低級アルキルであり；およびＬは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択される結合部分であり；およびＴＭは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分である。
ある特定の実施形態では、本発明は下記からなる群より選択される化合物を提供する：

および

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグ。
「１つ（ａ、ａｎ）」という用語は、量の限定を示さず、むしろ少なくとも１つの言及されたアイテムの存在を示す。「１つ（ａ、ａｎ）」という用語は「１つ以上」または「少なくとも１つ」と同じ意味で使用される。「または」または「および／または」という用語は、２つの用語および表現が一緒に、または個々に解釈されるべきであることを示す機能語として使用される。「備える」、「有する」、「含む」、および「含有する」という用語は、無制限用語（すなわち、「含むが、限定はされない」）として解釈されるべきである。同じ構成要素または特性に向けられる全ての範囲のエンドポイントは、包括的であり、独立して組み合わせ可能である。
「本発明の化合物（複数可）」、「これらの化合物」、「そのような化合物（複数可）」、「化合物（複数可）」、および「本化合物（複数可）」という用語は、本明細書で開示される構造式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）により包含される化合物（その構造が本明細書で開示されるこれらの式内の任意の特定の化合物を含む）を示す。化合物はそれらの化学構造および／または化学名のいずれかにより同定され得る。化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物のアイデンティティーを決定する。さらに、本化合物はＣＫ２タンパク質の生物活性を阻害することができ、よって、本明細書では「阻害剤（複数可）」または「ＣＫ２阻害剤（複数可）」とも呼ばれる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）の化合物（本明細書で記載される任意の特定の化合物を含む）は、例示「阻害剤」である。本発明の化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理により制限される。したがって、基が多くの置換基のうちの１つ以上により置換される可能性がある場合、そのような置換基は化学結合の原理に従うように、本質的に不安定ではない、および／または周囲条件、例えば水性、中性、およびいくつかの公知の生理的条件下で不安定となる可能性があるものとして当業者に知られるであろう化合物を提供するように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、分子の残りに、環ヘテロ原子を介して、当業者に知られている化学結合の原理に従って結合され、よって、本質的に不安定な化合物が回避される。
明細書中の用語が、一範囲（すなわちＣ１−６アルキル）として同定される場合はいつでも、その範囲は独立して、その範囲の各要素を示す。非制限的な例として、Ｃ１−６アルキルは独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルを意味する。同様に、１つ以上の置換基が群より「独立して選択される」ものとして示される場合、これは、各置換基がその群の任意の要素であり得ることを意味し、これらの基のいずれの組み合わせも、その群から分離することができる。例えば、Ｒ１およびＲ２が、Ｘ、ＹおよびＺから独立して選択され得る場合、これば別々に下記群を含む：Ｒ１はＸであり、かつＲ２はＸである；Ｒ１はＸであり、かつＲ２はＹである；Ｒ１はＸであり、かつＲ２はＺである；Ｒ１はＹであり、かつＲ２はＸである；Ｒ１はＹであり、かつＲ２はＹである；Ｒ１はＹであり、かつＲ２はＺである；Ｒ１はＺであり、かつＲ２はＸである；Ｒ１はＺであり、かつＲ２はＹである；およびＲ１はＺであり、かつＲ２はＺである。
本明細書では、「脂肪族」という用語は、直鎖、分枝または環状の典型的にはＣ１〜Ｃ１８の、およびある実施形態ではＣ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の、完全に飽和された、または１つ以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではない炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、置換または非置換直鎖、分枝または環状アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語は、１〜１２の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、２〜１２の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は完全に飽和された、または１つ以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではない環状Ｃ３−Ｃ１２炭化水素を含み、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。脂肪族基は、１つ以上の部分により任意で置換されてもよく、限定はされないが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の実行可能な官能基（非保護、あるいは必要に応じて保護される）が挙げられ、当業者に知られており、例えば、Greene, et al., Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991（参照により本明細書に組み込まれる）において教示されている。
本明細書では、「アルキル」という用語は、別記されない限り、飽和された直鎖、分枝、または環状、一級、二級、または三級炭化水素、例えば、限定はされないが、典型的にはＣ１〜Ｃ１８、およびある実施形態では、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の基を示し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルイソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２、２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、「脂肪族」という用語に対して上記で記載されるように置換されてもよい。
本明細書では、「低級アルキル」という用語は、別記されない限り、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６の飽和された直鎖、分枝、または適切な場合、環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基（置換および非置換形態の両方を含む）を示す。
アルキル基の例示的な例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルである。別記されない限り、アルキル基は非置換とすることができ、または、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の実行可能な官能基（非保護、あるいは必要に応じて保護される）からなる群より選択される１つ以上の部分で置換することができ、当業者に知られており、例えば、Greene et al., Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1999において教示されている。
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」という用語はクロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロを含む。
本明細書では、「キラル」という用語は、その鏡像上で重ね合わせることができない特性を有する化合物を含む。
本明細書では、「互変異性体」という用語は、当技術分野では、示された構造と平衡にあると認識される交互の構造を示す。例えば、下記エノール構造は、ケトン構造の互変異性体であり、ケトン構造と平衡にあると認識される。
本明細書では、「溶媒和物」または「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶまたはＶのいずれか１つの化合物または表１に示される化合物の１つ以上の分子への会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、など）を含む。
「アルキルチオ」という用語は、特定された炭素数の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィド、例えば例としてＣ１−４アルキルチオ、エチルチオ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、などを示す。
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ、１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を示す。本出願において別記されない限り、アルキルが好適な部分である場合、それは、置換または非置換に関係なく、低級アルキルである。
「アルキルスルホニル」という用語は、特定された炭素原子数の直鎖または分枝アルキルスルホン、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはメチルスルホニルを意味する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、特定された炭素原子数のカルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステル、例えば例として、メトキシカルボニル、ＭｅＯＣＯ−を示す。
本明細書では、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味し；「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを意味し；および「スルホニル」という用語は−ＳＯ２を意味する。
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの飽和されたＣ−Ｃ結合が二重または三重結合により置換されたアルキル部分（置換および非置換形態の両方を含む）を示す。よって、Ｃ２−６アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルとすることができる。同様に、Ｃ２−６アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルとすることができる。
「アルキレン」という用語は、式−（ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１２のいずれかの全整数とすることができる）の飽和された、直鎖、二価アルキルラジカルを含む。
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」などは直鎖および分枝基の両方を含む。しかしながら、個々のラジカル、例えば「プロピル」への言及は、その直鎖ラジカルのみを含み、一方、分枝鎖異性体、例えば「イソプロピル」は、そのようなものとして具体的に呼ばれている。
本明細書では、「アリール」という用語は、別記されない限り、各環中最大８員までの任意の安定な単環状、二環状、または三環状炭素環を示し、ここで、少なくとも１つの環はＨｕｃｋｅｌ ４ｎ＋２規則により規定される芳香族、とりわけ、フェニル、ビフェニル、またはナフチルである。この用語は、置換および非置換部分の両方を含む。アリール基は、任意で、１つ以上の部分で置換され得る。置換基の例としては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスフェート、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート（非保護、あるいは必要に応じて保護される）が挙げられ、当業者に知られており、例えば、Greene、et al.、“Protective Groups in Organic Synthesis,” John Wiley and Sons、Second Edition、1991において教示されている。
「アルカリル」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基または、本明細書で規定されるアリール基を介して分子に結合されたアルキル基を示す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基で置換された、または本明細書で規定されるアルキル基を介して分子に結合されたアリール基を示す。
「アルコキシ」という用語は、結合された酸素ラジカルを有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、アルキル基は特定された炭素数またはこの範囲内の任意の数を有する。例えば、「−Ｏ−アルキル」、Ｃ１−４アルコキシ、メトキシ、など。
「アシル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基を含み、ここで、Ｒ’は直鎖、分枝、または環状アルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸残基、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、アルカリル、アラルキル、例えばベンジル、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル；または置換アルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意で置換されたアリール、例えばフェニル、スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル、一、二または三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、アルカリル、アラルキル、例えばベンジル、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチルである。アリール基は、最適にフェニル基を含む。非制限的実施形態では、アシル基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピル−カルボキシ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、ノナ−フルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、ω−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルが挙げられる。
「アシルアミノ」という用語は、「−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’」の構造を有する基を含み、ここで、各Ｒ’は独立して上記で規定される通りである。
「エステル」という用語は、構造「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’」または「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’」の基を含み、ここで、Ｒ’は直鎖、分枝、または環状アルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸残基、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、アルカリル、アラルキル、例えばベンジル、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル；または置換アルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意で置換されたアリール、例えばフェニル、スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル、一、二または三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、アルカリル、アラルキル、例えばベンジル、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチルである。アリール基は最適にフェニル基を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、複素環式化合物の構造中の炭素または水素以外の原子を含み、その非制限的例は窒素、酸素、硫黄、リンまたはホウ素である。
「カルボニル」という用語は構造「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ’」または「Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’」の基を含み、ここでＸはＯ、Ｓ、または結合であり、各Ｒは独立して、「エステル」に対して上記で規定される通りである。
本明細書では、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、４〜１４員、好ましくは５〜１０を有する非芳香族環系を含み、ここで、１つ以上の環炭素、好ましくは１〜４がそれぞれヘテロ原子により置換されている。複素環式リングの例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロ−フラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロ−チオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書では、例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルにおいて、非芳香族ヘテロ原子含有環が、１つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合された基もまた、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語の範囲内に含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、非芳香族ヘテロ原子含有環上にある。「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、飽和か部分的に不飽和であるかに関係なく、任意で置換された環をも示す。
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４員を有するヘテロ芳香族環基を示す。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書では、ヘテロ原子環が１つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合された基もまた、「ヘテロアリール」という用語の範囲内に含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香族環上にある。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、任意で置換された環を示す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と同じ意味で使用され得る。
本明細書では、「アミノ」という用語は、別記されない限り、構造「−Ｎ（Ｒ）２」により表される部分を含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、および／またはスルホニル基により任意で置換された一級、二級および三級アミンを含む。よって（Ｒ）２は、２つの水素原子、２つのアルキル部分、または１つの水素および１つのアルキル部分を表し得る。
本明細書では、「アミド」という用語はアミノ置換カルボニルを含み、一方「アミジノ」という用語は、構造「−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２」を有する基を意味する。
「対イオン」という用語は、逆帯電したイオン種と一緒になり、電気的中性を維持する負または正に帯電したイオン種を示す。負に帯電した対イオンは無機対イオンおよび有機対イオンを含み、限定はされないが、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ホスフェート、アセテート、ホルマート、スルホネート、トリフルオロアセテートアセテート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチラート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルマート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレアート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクラート、ピバレート、プロピオネート、サリチラート、スクシナート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。正に帯電した対イオンとしては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４対イオンが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書では、「四級アミン」という用語は、正に帯電した窒素を有する四級アンモニウム塩を含む。それらは、対象化合物中の塩基性窒素と適切な四級化剤、例えば例として、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルの間の反応により形成される。四級アミンと一緒になる適切な対イオンとしては、アセテート、トリフルオロアセテート、クロロ、ブロモおよびヨードイオンが挙げられる。
「置換された」という用語は、１つ以上の指名された置換基、例えば例として、ハロ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、カルボキシアミド、などによる複数の置換度を含む。複数の置換基可能性が存在する場合、化合物は、互いに独立して、単独で、または複数で、１つ以上の開示された、または主張された置換基により置換され得る。
本明細書では、「保護された」という用語は、別に規定されない限り、酸素、窒素、またはリン原子に付加され、そのさらなる反応を防止する、または他の目的のための基を示す。様々な酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に知られている。
本明細書では、「保護基」という用語は、反応基、例えばヘテロ原子、例として酸素または窒素に結合され、反応基が反応に関与することを防止することができる基を示す。例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1999において教示される任意の保護基が使用され得る。好適な保護基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アルコキシアルキル基、例えばエトキシメチルおよびメトキシメチル；シリル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、フェニルジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）および２−トリメチルシリルエチル；ならびにベンジルおよび置換ベンジル。
上記および本明細書で言及される基の様々な可能な立体異性体は、別記されない限り、個々の用語および例の意味の範囲内にあることが理解されるべきである。例示的な例として、「１−メチル−ブチル」が（Ｒ）および（Ｓ）型の両方で存在し、よって、（Ｒ）−１−メチル−ブチルおよび（Ｓ）−１−メチル−ブチルの両方が、別記されない限り、「１−メチル−ブチル」という用語により含められる。
「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的被験体を含む。
「有効量」は、化合物が患者に投与された場合有益な転帰が達成される化合物の量、または、インビボまたはインビトロで所望の活性を有する化合物の量である。増殖性疾患の場合、有益な臨床転帰は、治療なしと比較した場合の、疾患または障害に関連する症状の程度または重篤度の低減および／または患者の長寿命および／または生活の質の増加を含む。例えば、癌を有する被験体では、「有益な臨床転帰」は、治療なしと比較した場合の、腫瘍量の低減、腫瘍増殖速度の低減、転移の低減、癌に関連する症状の重篤度の低減および／または被験体の長寿命の増加を含む。被験体に投与される化合物の正確な量は、疾患または病状の型および重篤度ならびに患者の特徴、例えば全体的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性に依存する。また、増殖性疾患の程度、重篤度および型にも依存するであろう。当業者であれば、これらのおよび他の因子によって、適切な用量を決定することができるであろう。
本明細書では、「キナーゼ−阻害量」という用語は、本明細書で記載される方法により試験した場合、対照に比べキナーゼ酵素を阻害する化合物の量を示す。
本明細書では、「ＨＳＰ９０−阻害量」という用語は、本明細書で記載される方法により試験した場合、対照に比べＨＳＰ９０を阻害する化合物の量を示す。
本明細書では、「生体試料」という用語は、限定はされないが、下記を含む：細胞培養物またはその抽出物；インビトロアッセイに好適な酵素調製物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物。
「癌」という用語は、限定はされないが、固形腫瘍および血液由来腫瘍を含み、下記癌が挙げられるが、それらに限定されない：乳房、卵巣、子宮頸、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、グリオブラストーマ、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄疾患、リンパ系障害、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、ヘアリー細胞、頬側口腔および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ならびに白血病。「癌」という用語は、原発癌、治療に続発する癌、および転移性癌を含む。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊しない無毒担体、アジュバント、またはビヒクルを示す。
「賦形剤」は、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、ビヒクル、または担体を示す。
「ＨＳＰ９０媒介疾患」または「ＨＳＰ９０媒介病状」という用語は、ＨＳＰ９０が、ある役割を果たすことが知られている病状を示す。病状としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：炎症性障害、異常細胞増殖、自己免疫障害、虚血、線維形成性障害（限定はされないが、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症が挙げられる）。（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、ＷＯ ０２／０２１２３；ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０５７８。）
「薬学的に許容される塩」および「プロドラッグ」という用語は、明細書を通して、患者に投与されると、明細書で記載される化合物を提供する化合物の任意の薬学的に許容される形態（例えば塩、エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連基の塩）を記載するために使用される。化合物が十分塩基性または酸性であり、安定な無毒の酸性または塩基性塩を形成する場合、化合物の塩としての投与は適切であり得る。薬学的に許容される塩または複合体という用語は、本発明の化合物の所望の生物活性を保持し、最小の望ましくない毒物学的効果を示す塩または複合体を示す。
そのような塩の非制限的例は、（ａ）無機酸、例えばスルフェート、ニトレート、塩化水素、ホスフェート、などと形成される酸付加塩である。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、などの添加により形成される塩。さらに、有機酸と形成される塩は本発明に含まれ、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タートレート、スクシナート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェート塩が挙げられ、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸である。本発明はまた、下記を含む：（ｂ）塩基付加塩、例えば金属カチオン、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム、リチウムなどと、またはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、またはエチレンジアミンから形成されたカチオンと形成される；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせ；例えば、タンニン酸亜鉛塩など。この定義には、当業者に知られている薬学的に許容される四級塩もまた含まれ、これは具体的には、式−ＮＲ＋Ａ−の四級アンモニウム塩を含み、ここで、Ｒは上記で規定される通りであり、Ａは対イオンであり、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（例えばベンゾエート、スクシナート、アセテート、グリコレート、マレアート、マレート、シトレート、タートレート、アスコルベート、ベンゾエート、シナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテートが挙げられる。
薬学的に許容される塩は、当技術分野においてよく知られている標準手順を使用して、例えば十分塩基性の化合物、例えばアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸と反応させることにより得ることができる。
薬学的に許容される「プロドラッグ」は、宿主体内で代謝され、例えば加水分解されまたは酸化され、本発明の化合物を形成する化合物を示す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、酸化され、還元され、アミノ化され、脱アミノ化され、ヒドロキシル化され、脱ヒドロキシル化され、加水分解され、脱加水分解され、アルキル化され、脱アルキル化され、アシル化され、脱アシル化され、ホスホリル化され、脱ホスホリル化され、活性化合物を生成することができる化合物を含む。例えば、好適なプロドラッグは、加水分解され、酸を形成するカルボン酸のエステルまたはアミドとすることができる。プロドラッグの非制限的例は、アルキルまたはアラルキルエステルまたはアミドを含むが、それらに限定されず、メチル、エチル、プロピル、ベンジルおよび置換ベンジルエステルまたはアミドが挙げられる。プロドラッグはまた、化合物のリン酸エステルを含む。
立体異性および多形
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在し、単離させることができる。本発明は、本明細書で記載される有用な特性を有する、本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、ジアステレオマー、多形、または立体異性形態、またはそれらの混合物も含む。
１つの実施形態では、化合物は光学活性形態で不斉合成により、本明細書で記載されるプロセスまたは当業者に知られている合成変換を用いて調製される。
光学活性材料を得る他の方法が当技術分野で知られており、少なくとも下記を含む。
ｉ）結晶の物理的分離−−個々の鏡像異性体の巨視的結晶が手作業により分離される技術。この技術は、別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、結晶が視覚的に区別できる場合に使用することができる；
ｉｉ）同時結晶化−−個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別々に結晶化される技術、後者が固体状態の集合体である場合のみ可能；
ｉｉｉ）酵素分割−−鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによるラセミ体の部分または完全分離の技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成−−合成の少なくとも１つの工程が、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な、または豊富な合成前駆体を得るために酵素反応を使用する合成技術；
ｖ）化学的不斉合成−−所望の鏡像異性体がアキラル前駆体から、生成物中で不斉性（すなわち、キラリティ）を生成させる（キラル触媒またはキラル助剤を用いて達成され得る）条件下で合成される合成技術；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−−ラセミ化合物が、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させられる技術。得られたジアステレオマーはその後、クロマトグラフィーまたは結晶化により、今やより明確な構造的な違いのために分離され、キラル助剤は後に除去され、所望の鏡像異性体が得られる；
ｖｉｉ）一および二次不斉変換−−ラセミ体由来のジアステレオマーが平衡化し、所望の鏡像異性体由来のジアステレオマーの溶液において優位性が得られ、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの選択的結晶化が平衡を乱し、そのため、最終的には原理的には全ての材料が所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換される技術。所望の鏡像異性体はその後、ジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この技術は、鏡像異性体のキラル、非ラセミ試薬または触媒との、速度論的条件下での等しくない反応速度に基づく、ラセミ体の部分または完全分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を示す。；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−−所望の鏡像異性体が非キラル開始材料から得られ、立体化学完全性が、合成過程にわたって、障害されない、またはわずかしか障害されない、合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−−ラセミ体の鏡像異性体が、液体移動相中で、固定相との異なる相互作用に基づいて分離される技術。固定相はキラル材料で作製することができ、または、移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含むことができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−−ラセミ体が揮発させられ、鏡像異性体が、ガス移動相中での、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの異なる相互作用に基づいて分離される技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−−鏡像異性体が、１つの鏡像異性体の特定のキラル溶媒への優先的溶解に基づき分離される技術；または
ｘｉｉｉ）キラル膜を横切る輸送−−ラセミ体が薄膜バリアと接触して配置される技術。バリアは典型的には２つの混和性流体（１つはラセミ体を含む）を分離し、駆動力、例えば濃度または圧力差が膜バリアを横切る優先的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体のただ１つの鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル性質の結果起こる。
別の態様では、本発明は医薬組成物（すなわち、製剤）を提供する。医薬組成物は本明細書で記載される本発明の化合物（少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と混合される）を含むことができる。しばしば、組成物は少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
本発明の組成物および方法は典型的にはヒト患者のための療法において使用されるが、獣医学においても使用され、同様のまたは同一の疾患が治療され得る。組成物は、例えば、哺乳類、例えば、限定はされないが霊長類および家畜化された哺乳類を治療するために使用され得る。組成物は、例えば草食動物を治療するために使用され得る。本発明の組成物は１つ以上の薬物の幾何および光学異性体を含み、ここで、各薬物は、異性体のラセミ混合物または１つ以上の精製異性体である。
本発明において使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分が本来の目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、とりわけ本明細書で提供される詳細な開示を考慮すると、当業者の能力の十分範囲内である。
上記で記載される化合物のいずれの好適な製剤も、投与用に調製することができる。任意の好適な投与経路を使用することができ、限定はされないが、経口、非経口、静脈内、筋内、経皮、局所、皮下経路、および吸入が挙げられる。治療される被験体、投与方法、および所望の治療の型−例えば、防止、予防、療法によって；化合物は、これらのパラメータと調和する様式で製剤化される。各投与経路のための好適な製剤の調製は、当技術分野で知られている。そのような製剤化方法および技術の概要は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 最新版, Mack Publishing Co., Easton, PA（参照により本明細書に組み込まれる）において見られる。薬物製剤の他の例は、Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980において見られ得る。各物質または２つの物質の組み合わせの製剤は一般に、希釈剤ならびに、場合によっては、アジュバント、緩衝剤、保存剤などを含む。投与される物質は、リポソーム組成物中、またはマイクロエマルジョンとしても投与することができる。
注射のために、製剤は、従来の形態で液体溶液または懸濁液として、あるいは注射前の液体における溶液または懸濁液に好適な固体形態として、あるいはエマルジョンとして調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどを含む。そのような組成物はまた、ある量の無毒な助剤物質、例えば湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば例として、酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、などを含み得る。
薬物のための様々な徐放系もまた考案されており、本発明の化合物に適用することができる。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号（その方法は参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
全身投与はまた、比較的非侵襲的な方法、例えば坐薬、経皮パッチ、経粘膜送達および鼻内投与の使用を含み得る。経口投与はまた、本発明の化合物に好適である。好適な形態としては、当技術分野で理解されるように、シロップ、カプセル、錠剤が挙げられる。
有効用量は、従来技術の使用により、および類似する状況下で得られる結果を観察することにより容易に決定することができる。有効用量の決定では、多くの因子が考慮され、限定はされないが、下記が挙げられる：患者の種；そのサイズ、年齢および全体的な健康；関連する特定疾患；疾患の関与の程度または重篤度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与方法；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択された投与計画；および併用薬の使用。動物またはヒト被験体への投与では、上記で記載される化合物の適切な用量はしばしば０．０１〜１５００ｍｇ／ｋｇ、および時として０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投与量レベルは、病状の性質、薬効、患者の状態、開業医の判断、ならびに投与頻度および方法に依存する；しかしながら、そのようなパラメータの最適化は、当技術分野の通常の技術レベルの範囲内である。
本明細書で記載される病状の全てに対する典型的な全身投与量は、１日１回または１日分割投与で０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１５００ｍｇ／ｋｇの体重／日の範囲のものである。上記病状のための好ましい投与量は、０．５〜１５００ｍｇ／日の範囲である。所望の病状のためのより特定的に好ましい投与量は、５〜７５０ｍｇ／日の範囲である。典型的な投与量はまた、１日１回または１日分割投与で０．０１〜１５００、０．０２〜１０００、０．２〜５００、０．０２〜２００、０．０５〜１００、０．０５〜５０、０．０７５〜５０、０．１〜５０、０．５〜５０、１〜５０、２〜５０、５〜５０、１０〜５０、２５〜５０、２５〜７５、２５〜１００、１００〜１５０、または１５０ｍｇ以上／ｋｇ／日の範囲である。１つの実施形態では、化合物は、約１〜約５、約５〜約１０、約１０〜約２５または約２５〜約５０ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。局所適用のための典型的な投与量は、０．００１〜１００重量％の活性化合物の範囲のものである。
化合物は任意の好適な剤形の単位で都合良く投与され、限定はされないが、単位剤形あたり約７〜３０００ｍｇ、約７０〜１４００ｍｇ、または約２５〜１０００ｍｇの活性成分を含むものが挙げられる。例えば、約５０〜１０００ｍｇの経口投与量が通常好都合であり、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇの１つまたは複数の剤形におけるものが挙げられる。より低い投与量が好ましい場合もあり、例えば、約１０〜１００または１〜５０ｍｇである。０．１−５０ｍｇ、０．１−２０ｍｇ、または０．１−１０ｍｇの用量もまた企図される。さらに、より低い用量が非経口経路、例えば、注射または吸入による投与の場合に使用され得る。
化合物は、望ましくない症状および治療される病状と関連する臨床徴候を軽減するのに十分な期間投与される。
活性化合物は薬学的に許容される担体または希釈剤中に、患者に治療量の化合物をインビボで、重篤な毒性効果なしで送達させるのに十分な量で含まれる。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体は一般的に当技術分野で知られている。それらとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、溶媒、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリケート、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、油、ポリエチレンポリオキシプロピレン−ブロックポリマ、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容されるビヒクルは、１を超える賦形剤の混合物を含むことができ、この場合、構成成分および比は、所望の製剤特性、例えば、限定はされないが、有効期間、安定性、薬物負荷、送達部位、溶解速度、自己乳化、放出速度の制御および放出部位、および代謝を最適化するように選択することができる。
製剤は当技術分野で知られている様々な技術により調製することができる。製剤技術の例は、文献出版物およびテキスト、例えば “Water-insoluble drug formulation”, Rong Liu編, 2000, Interpharm Pressにおいて見いだすことができる。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は薬物の吸収、不活性化、および排出速度ならびに当業者に知られている他の因子に依存する。投与量値はまた、軽減されるべき病状の重篤度と共に変動することに注意すべきである。任意の特定の被験体に対し、特定の投与計画が個々の要求および組成物を投与し、その投与を監督する者の専門的な判断に従い時間と共に調節されるべきであること、本明細書で記載された投与量範囲は、例示にすぎず、主張される組成物の範囲または実施を制限することを意図しないことがさらに理解されるべきである。活性成分は１度で投与されてもよく、または複数のより小さな容量に分割され、様々な間隔で投与されてもよい。
本明細書で記載される化合物は、キナーゼにより媒介される、またはＨＳＰ９０により媒介される障害の治療または防止に特に有用である。１つの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、増殖性疾患、例えば癌転移の治療または防止に有用である。別の実施形態では、本明細書で記載される化合物は、キナーゼまたはＨＳＰ９０に関連する炎症または自己免疫障害の治療または防止に有用である。
本発明の１つの態様は癌を治療するのに有用な化合物および組成物に関する。
本発明の別の態様は、下記癌の治療に関する：乳房、卵巣、子宮頸、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、グリオブラストーマ、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄疾患、リンパ系障害、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、ヘアリー細胞、頬側口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、および白血病。
本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物を、癌を有する患者に投与することを含む癌を治療するための方法である。
血管新生は新しい血管を形成する内皮細胞の増殖（しばしば、新血管形成と呼ばれる）により特徴付けられる。内皮細胞の有糸分裂を阻害すると、血管新生が阻害される。よって、この発明の別の態様は、望ましくない有糸分裂、例えば望ましくない血管新生の阻害に関する。本明細書で規定される、望ましくない細胞有糸分裂により特徴づけられる哺乳類疾患としては、内皮細胞の過剰または異常刺激（例えば、アテローム性動脈硬化）、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫異常、Ｂｅｃｈｅｔ病、痛風または痛風性関節炎、関節リウマチに伴う異常血管新生、皮膚疾患、例えば乾癬、糖尿病性網膜症および他の眼性血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症）、黄斑変性症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障およびＯｓｌｅｒ Ｗｅｂｅｒ症候群（Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ病）が挙げられるが、それらに限定されない。
他の望ましくない血管新生は、排卵および胞胚の着床を含む正常な過程を含む。上記で記載される組成物は、胚着床に要求される子宮血管新生化を減少させるまたは防止することにより避妊剤として使用することができる。したがって、上記で記載される組成物は、排卵および胞胚の着床をブロックする、または月経を阻止する（無月経を誘発する）ために使用することができる。
新血管形成を含む望ましくない有糸分裂に関連する疾患は、本発明により治療することができる。そのような疾患としては、眼性新生血管疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障および後水晶体線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズオーバーウエア、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フリクテン性、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱焼、細菌性潰瘍、真菌潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、Ｋａｐｏｓｉ肉腫、Ｍｏｏｒｅｎ潰瘍、Ｔｅｒｒｉｅｎ周辺変性、周辺角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒサルコイドーシス、強膜炎、Ｓｔｅｖｅｎ−Ｊｏｈｎｓｏｎ病、類天疱瘡、放射状角膜切開、および角膜移植後拒絶反応が挙げられるが、それらに限定されない。
新血管形成を含む望ましくない有糸分裂に関連する他の疾患は本発明により治療することができる。そのような疾患としては、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、Ｐａｇｅｔ病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、Ｌｙｍｅ病、全身性エリテマトーデス、Ｅａｌｅｓ病、Ｂｅｃｈｅｔ病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、Ｂｅｓｔ病、近視、視窩、Ｓｔａｒｇａｒｔ病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、およびレーザ後合併症が挙げられるが、それらに限定されない。他の疾患としては、虹彩血管新生（虹彩および角の新血管形成）と関連する疾患および血管結合組織または線維組織の異常増殖により引き起こされる疾患、例えば全ての形態の増殖性硝子体網膜症（糖尿病と関連するかどうかに関係ない）が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の別の態様は、炎症疾患、例えば限定はされないが、内皮細胞の過剰または異常刺激（例えば、アテローム性動脈硬化）、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫瘍、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫異常、Ｂｅｃｈｅｔ病、痛風または痛風性関節炎、関節リウマチに伴う異常血管新生、皮膚疾患、例えば乾癬、糖尿病性網膜症および他の眼性血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症）、黄斑変性症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障およびＯｓｌｅｒ Ｗｅｂｅｒ症候群（Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ病）の治療に関する。他の望ましくない血管新生は、排卵および胞胚の着床を含む正常な過程を含む。したがって、上記で記載される組成物は、排卵および胞胚の着床をブロックする、または月経を阻止する（無月経を誘発する）ために使用することができる。
この発明の別の態様は、患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、患者においてＨＳＰ９０活性を阻害する方法に関する。本発明はまた、ＨＳＰ９０により媒介される疾患を治療するための方法を提供する。
この発明の別の態様は、患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、患者においてオーロラＡ活性を阻害する方法に関する。
この発明の別の態様は、患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、ＧＳＫ−３−媒介疾患をＧＳＫ−３阻害剤で治療または防止する方法に関する。
この発明の１つの態様は、グリコーゲン合成を増強する、および／または治療の必要な患者においてグルコースの血液レベルを低下させる方法に関し、この方法は患者に治療的有効量本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、高リン酸化タウタンパク質の産生を阻害することに関し、これはＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病の進行を停止させ、または遅らせるのに有用である。別の方法は統合失調症を治療するのに有用なβ−カテニンのリン酸化の阻害に関する。
本発明の別の態様は、生体試料においてＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は生体試料を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａまたはＩＶｂのＧＳＫ−３阻害剤と接触させることを含む。
この発明の別の態様は、患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関する。
この発明の別の態様は、ＣＤＫ−２−媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、生体試料または患者においてＣＤＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
この発明の別の態様は、ＥＲＫ−２−媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、生体試料または患者においてＥＲＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
この発明の別の態様は、ＡＫＴ−媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、生体試料または患者おいてＡＫＴ活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
この発明の別の態様は、Ｓｒｃ−媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、生体試料または患者においてＳｒｃ活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
この発明の別の態様はＬｃｋ−媒介疾患を、Ｌｃｋ阻害剤を用いて治療または防止する方法に関し、この方法は、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は生体試料または患者においてＬｃｋ活性を阻害することに関し、この方法は患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
この発明の別の態様は、Ａｂｌ−媒介疾患をＡｂｌ阻害剤を用いて治療または防止する方法に関し、この方法は、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、生体試料または患者においてＡｂｌ活性を阻害することに関し、この方法は患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
この発明の別の態様は、ｃＫｉｔ−媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、生体試料または患者においてｃＫｉｔ活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
この発明の別の態様はＦｌｔ３−媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は生体試料または患者においてＦｌｔ３活性を阻害することに関し、この方法は患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
この発明の別の態様は、ＫＤＲ−媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、生体試料または患者においてＫＤＲ活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
タンパク質キナーゼを阻害するのに有効な量は、阻害剤が存在しない場合の酵素の活性に比べ、キナーゼ活性の測定可能な阻害を引き起こす量である。阻害を決定するために、任意の方法、例えば例として、下記で記載される生物学的検査例が使用され得る。
上記で記載される本発明の化合物は、当業者に知られている、例えば、例として、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4.sup.th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTY 3.sup.rd Ed., Vols. A and B (Plenum 1992),およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2.sup.nd Ed. (Wiley 1991)において記載される方法、技術、および材料を使用して合成することができる。本発明の化合物およびその中間体を調製するために有用な開始材料は、供給元、例えば Aldrich Chemical Co. (Milwaukee、Wis.)、Sigma Chemical Co. (St. Louis、Mo.)、Maybridge (Cornwall、英国)、Asinex (Winston-Salem、NC)、ChemBridge (San Diego、CA )、ChemDiv (San Diego、CA)、SPECS (Delft、オランダ)、Timtec (Newark、DE)から市販されており、またはよく知られた合成方法(例えば、Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-21, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistr
y," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," 3d Edition, John Wiley & Sons, 1995を参照されたい)により調製することができる。本化合物および/またはその開始材料の合成のための他の方法は、当技術分野において説明されており、または、当業者には容易にわかるであろう。試薬および／または保護基に代わるものが、上記で提供された参考文献および当業者によく知られた他の概論において見いだされ得る。
本化合物の調製は保護および脱保護の１つ以上の工程（例えば、アセタール基の形成および除去）を含み得る。好適な保護基の選択のためのガイダンスは、例えば、Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Wiley Interscience, 1999において見られ得る。さらに、調製は様々な精製、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶化、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを含み得る。また、化学反応生成物の同定および定量のために化学技術においてよく知られている様々な技術、例えばプロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶解析、元素分析（ＥＡ）、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＭＳ）が同様に使用することができる。調製はまた、化学技術分野でよく知られている保護および脱保護、精製ならびに同定および定量の任意の他の方法もまた含み得る。
本化合物の例の合成が下記一般および特定スキームにおいて図示される。当業者は、上記方法に従い、下記例から本化合物の合成を容易に誘導することができる。
ポコニンオキシム類似体のライブラリの調製：
いくつかの実施形態では、ライブラリの合成計画は、前に開発された化学［２７］に基づき、固相合成およびポリマ結合試薬の使用に対し活用されている。ポコキシムのＳＡＲを広げるために、４点の多様性を有するライブラリが構想され（１、スキーム２を参照されたい）、これはフラグメントＡのＢへの分岐的カップリングから始まり、オキシム形成およびフラグメントＣおよびその後Ｄの導入へと続く。フラグメントＡ〜Ｄの選択は、本発明者らの予備構造−活性データ［２７−２９］および異なる環サイズおよび追加の小置換基による大環状分子のコンフォメーションプロファイルをバイアスさせる目的に基づいた。アリール部分（フラグメントＡ）に関しては、予備実験により、どちらかのフェノールの修飾が有害であることが示された；しかしながら、Ｒ１での塩素の有無は、活性にわずかな影響しか有さず、どちらの選択肢もライブラリに含めた。大環状分子の下側部分（フラグメントＢ由来）に関しては、本発明者ら［２７］および他の者は前に、飽和されたフラグメントＢ２が容認されたことを見いだした。しかしながら、追加の置換は研究されておらず、３つの新しい組み合わせ（Ｂ３−５）を含めた。大環状分子の上部（フラグメントＣ）に関しては、８つの修飾が考えられ、ラクトン（Ｃ１−２、Ｃ４）またはラクタム（Ｃ３）、異なる大環状分子サイズ（Ｃ５−６）およびアルキン（Ｃ８）が得られ、通常の環内アルケンではなくメタセシスの生成物としてジエンを与えるであろう。最後の基（Ｄ）は最適オキシム置換基をプローブするために最大の多様性を含んだ。［２７、３１、３２］
スキーム３に示されるように、トルエンフラグメントＡのＬＤＡによる脱プロトン化に続き、フラグメントＢが添加されると、中間体２の合計１０の異なる組み合わせが、中程度〜良好な収率（５０−８５％）で得られたが、フラグメントＢ２とのカップリングは例外であり、これは、許容されない収率（＜１０％）が得られ、おそらく、ワインレブアミドのエノール化と競合したためである。また、同じ生成物がフラグメントＢ１を用い、ＮａＣＮＢＨ３（２５−５０％）を使用して得られたカップリング生成物の共役還元により得ることができる。各生成物をアミノオキシ酢酸で処理し、シリカパッドを通して濾過し過剰のアミノオキシ酢酸を除去した後、得られたオキシム２をクロロトリチル樹脂上にロードし、ポリマ結合中間体３を得た。開始材料の完全消費を確認するために、高ローディング樹脂（１．１ｍｍｏｌ／ｇ）を過剰に使用し、全ての開始材料が消費された時点で（２４ｈ）、樹脂をＡｃＯＨの添加によりキャップし、１０の樹脂３を得た。２−（トリメチルシリル）エチルエステルをその後、ＴＢＡＦの作用下で開裂させ、４を得、樹脂の各バッチをさらに８つのバッチに分割し、フラグメントＣを用いたエステル化またはアミド形成を実施した。ポリマ結合カルボキシレートをプロトン化するおよびテトラブチルアンモニウム塩を除去するためには、ＴＢＡＦ脱保護後樹脂をＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＡｃＯＨ溶液で完全に洗浄することが絶対に必要であることが見いだされた。各樹脂をその後、第二世代グラブス触媒［３３］を用いるメタセシス反応に、マイクロ波照射下１２０℃で４５分まで供し、所望のポリマ結合大環状分子５を得た。反応の完了および熱力学的により好ましいＥ−アルケンへの平衡を確保するために、各処理において６％の触媒ローディングを用いて反応を３度繰り返した。エニンメタセシス（フラグメントＣ８を含む樹脂）では、追加のアルケンを溶液中で添加し、触媒ターンオーバーを促進した。大環状分子５のライブラリをその後、樹脂から、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）を用いて開裂させ、これはＥＯＭ基の完全性を保存することが見いだされ、精製後、５工程に対し２０−３０％収率で生成物を得た。遊離カルボン酸を有する大環状分子をその後さらに、別々のプールに分割し、フラグメントＤに、ポリマ結合カルボジイミドおよび４−ＤＭＡＰを使用して、過剰のアミン（＞２．０当量）を用いてカップリングし、これにより優れた変換率（＞９０％）で生成物が得られた。過剰のアミンを、蒸発中に除去し、またはＤＭＡＰを用いて、その後の大過剰（１０当量）のスルホン酸樹脂を含むＭｅＯＨによる処理中に捕捉し、ＥＯＭ脱保護を実施した（２つの工程に対し個々の収率＞７５％）。全ての順列が追跡されてはいないが、各フラグメントの少なくとも１つの例を含むライブラリが調製された。全ての化合物をＰＴＬＣにより精製したが、しかしながら、オキシムのＥおよびＺ異性体を分離するための努力はなされず、これらは典型的には同一とはいかないまでも非常に類似するＲｆを有する。全ての生成物の純度をＬＣ／ＭＳにより評価し、ライブラリのサンプルをＮＭＲにより分析した。一般に、化合物は、オキシムジオメトリの１：１Ｅ：Ｚ混合物として得られた。

試薬および条件：ａ）ＬＤＡ（２．０当量）、Ｂ（０．９当量）、ＴＨＦ、−７８℃、２０ｍｉｎ、５０−８５％；ｂ）Ｈ２ＮＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ（５．０当量）、４０℃、ｐｙ、２４−４８ｈ、８５−９５％；ｃ）ＰＳ−ＣｌＴｒ−Ｃｌ（３．０当量）、ＥｔｉＰｒ２Ｎ（６．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、２４ｈ；その後ＡｃＯＨ（２０当量）、２３℃、２４ｈ；ｄ）ＴＢＡＦ（４．０当量）、２３℃ ４ｈ；ｅ）Ｃ（５．０当量）、Ｐｈ３Ｐ（２．０当量）、ＤＩＡＤ（２．０当量）、トルエン、２３℃ １２ｈ；ｆ）グラブスＩＩ（０．０６当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、１２０℃ ＭＷ、３ｘ４５ｍｉｎ；ｇ）ＨＦＩＰ／ＣＨ２Ｃｌ２ １／４、２３℃、３ｈ、５工程にわたり２０−３０％；ｈ）ＰＳ−ＤＣＣ（３．０当量）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ）、Ｄ（２．０当量）、２３℃ ７２ｈ；ｉ）ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１０当量）、ＭｅＯＨ、２３℃ ４ｈ、２工程に対し＞７５％（＞９０％変換率）
このライブラリのサブセットをヒトＨＳＰ９０αへの親和性について、１７ＡＡＧのフルオレセイン標識類似体を用いる競合アッセイを使用して［３４］および細胞アッセイにおいてＨｅｒ−２を細胞効率の薬力学マーカーとして使用してスクリーニングした［３５］。本発明者らは、Ｚ異性体は、Ｅ異性体よりも強力ではない（特に細胞アッセイにおいて）ことを前に観察したが、しかしながら、Ｅ／Ｚ
比はライブラリ内で一致しているので、得られた結果は定性的に重要であるはずである。結果を下記表１にまとめて示す。一点修飾または他の修飾との組み合わせとして、よく許容される修飾に関し興味深い機会が明らかになった。前述の通り、非置換アリール環（Ａ１）および塩素化アリール環（Ａ２）を有する化合物に対する活性には中程度の差しかない（エントリ１対エントリ４１）。しかしながら、これは、他の修飾と組み合わせると重要になり得る。例えば、塩素原子の存在はフラグメントＣ２との組み合わせにおいて有益であり、この場合、組み合わせＡ２Ｃ２はそのＨＳＰ９０に対する親和性においてＡ１Ｃ２よりもおおよそ５倍強力である（エントリ３対４２、３０対４７および３４対４９）。他方、Ｂ４と組み合わせると有害である（エントリ３６対５０および３８対５２）。大環状分子の下部に関しては、α，β−共役オキシムは、飽和されたものよりも系統的に良好である（Ｂ１対Ｂ２）。β位（Ｂ３）またはγ位（Ｂ４）の追加のメチレンならびにγ位（Ｂ５）のヒドロキシル基は、組み合わせＡ１Ｂ３Ｃ４Ｄ１（エントリ３５）、Ａ１Ｂ４Ｃ４Ｄ１（エントリ３８）およびＡ１Ｂ５Ｃ１Ｄ１（エントリ４０）と一般によく許容される（ライブラリ由来の最も適合したリガンドである）。大環状分子の上部に関しては、一般的に、キラルメチル基（Ｃ１）または単純一級エステル（Ｃ４）を有する化合物の活性間でほとんど差がなかった。炭素２でのより長いアルキル鎖（Ｃ２およびＣ７）はいくつかの順列において許容された（エントリ４２および４５）がフラグメントＢ４ではそうではなかった（エントリ５１）。ラクタムのためのラクトンの修飾（Ｃ３）は、親和性の著しい減少を引き起こし（エントリ４３対４１）、異なる大環状分子サイズ（Ｃ５を有する１３−員環およびＣ６を有する１５−員環）はまた、親和性の減少に至った。炭素４でビニル基により置換された生成物を与えるフラグメントＣ８はまた、親和性の著しい減少を引き起こした（エントリ４６）。本発明者らは、脂肪族アミドが、フラグメントＤに対し最も良好な活性を提供したが、しかしながら、このより大きなアミドの一団は、構造−活性関係を改善したことをすでに述べた。ピペリジン環上の置換基はβ（Ｄ３）およびδ（Ｄ４）位でよく許容されるがα位（Ｄ２、Ｄ５、Ｄ６）ではそうではなく、大きすぎる置換基を有するもの（Ｄ７およびＤ８）もまたそうである。５（Ｄ１５−１７）または７員環（Ｄ２３）ならびに環状二級アミド（Ｄ１８−２１、Ｄ２５）は、親和性の減少を引き起こす。１つの修飾が親和性においてわずかな改善を提供した：デヒドロピペリジンＤ９（エントリ１１）。
ラディシコールに結合されたＮ末端部分ＨＳＰ９０の共結晶構造（１ｂｇｑ、図１、パネルＡ）［３６］は、アポ−ＨＳＰ９０（１ｙｅｒ）［３７］の構造に非常に類似する。結晶構造はまた、再びＨＳＰ９０のＡＴＰ−結合ポケットの同様のコンフォメーションを示す機能的に関連するＥＲシャペロンＧＲＰ９４（１ｕ０ｚ）［３８］に対して報告されている。同様に、ラディシコールのいくつかのレゾルシリド（ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｄｅ）類似体のＨＳＰ９０との共結晶構造もまた、ＨＳＰ９０の同様のコンフォメーションに結合することが報告されている［３０］。ドッキングを用いたポコキシムの結合様式、結合自由エネルギー計算および酵母ＨＳＰ９０によるＮＭＲ １５Ｎ化学シフトに関する本発明者らの研究は、ラディシコールへの同様の結合様式を示唆した［３９］。しかしながら、それらはポコニンＤからポコキシムへの活性の著しい増強に対する論拠を提供しなかった。ポコニンＤのケトンは小さな未占有ポケットに指向するが、ドッキング実験により、そのポコキシムＡ、Ｂ、およびＣ中に存在する大きな置換基、例えばピペリジンアミドを有するオキシムへの変換は、適合するには大きすぎ、結合ポケットの外側に配置されることが示唆された。ポコキシムＡおよびＢの、ヒトＨＳＰ９０αのＮ末端ドメインを有する２倍モル過剰のリガンドを用いた共結晶化により、それぞれ、１．９５Å（ｐｄｂ ＩＤ：３ｉｎｗ）および１．７５Å（ｐｄｂ ＩＤ：３ｉｎｘ）で回折した結晶が得られた（統計分析のための補足情報を参照されたい）。両方の場合において、阻害剤は計算された電子密度で明確に配置することができる。両方の構造の分析により、ペプチドセグメントＩｌｅ１０４〜Ａｌａ１２４を有する「ＡＴＰ−ｌｉｄ」における重要な再配列が明らかになり、近接α−へリックスが仮定された（図１、パネルＢおよびＣ）。この再配列は、Ｍｅｔ９８、Ｌｅｕ１０３、Ｐｈｅ１３８およびＴｒｐ１６２の側鎖の界面で大きな親液性ポケットを生成し、ピペリジン部分がＴｈｐ１６２のアリール部分とＭｅｔ９８の側鎖の間に挟まれている。よって、再配列は、オキシム置換基との有利な相互作用のための機会を生成させ、よって、ポコキシムの活性の増強ならびにヒドロキシルアミン、例えばピペリジンアミド上の親油性基の優先度に対する合理性を生成させる。ポコニンおよびラディシコールの結合様式間の類似性に基づき、これらの結果のラディシコールへの外挿はまた、オキシムの利点を説明することができる［３１、３２］。ＨＳＰ９０コンフォメーションの同様の変化がいくつかのプリン系阻害剤ＰＵ３（ｐｄｂ ＩＤ １ｕｙｍ）に対して指摘されているが［３７］、しかしながら、後者の場合、Ｍｅｔ９８、Ｌｅｕ１０３およびＴｈｐ１６２により生成されるポケットは、空きが小さく、全ピペリジン環ではなくメトキシ基を収容するにすぎず、一方、Ｐｈ１３８のアリール環がＰＵ３のベンジル部分へのπ−スタッキング相互作用に関与する。同様に、代表的な２−アミノベンズアミドの共結晶構造（ｐｄｂ ＩＤ：３ｄ０ｂ）［４０］は、「ＡＴＰ−ｌｉｄ」において近接α−へリックスを有することが示されていたが、しかしながら、Ｍｅｔ９８およびＴｒｐ１６２間の親油性相互作用を利用しない。
この構造に基づき、例えばフラグメントＢ４およびＢ５を含む化合物におけるアリル位での置換は、溶媒に指向するはずである。アリル位（炭素６）にヒドロキシル置換を有する化合物１Ａ１Ｂ５Ｃ１Ｄ１を最も興味深いと見なした。というのは、ポコキシムＡ、Ｂ、およびＣに対し比較的水溶性を改善し、阻害剤をマーカーまたは親和性タグで標識するためのハンドルを提供するからである。この化合物を、ＨＰＬＣにより分離可能であることが証明された、４つのジアステレオ異性体（炭素６でどちらかの立体化学を有する２つのオキシムジオメトリ）の混合物として調製した。興味深いことに、ＥおよびＺオキシムはＮＭＲ分析により容易に同定可能であったが、異なるキラリティのアリルヒドロキシル基から生じるジアステレオ異性体は、非常に類似するＮＭＲを有し、その立体化学は推測できなかった。４つの異性体をその細胞効率に対して試験した（図２）。前述の通り、オキシムのＥ異性体は、Ｚオキシムよりもかなり強力であった（６０〜１００倍）。２つの異なるジアステレオ異性体間には顕著な活性差（約１０倍）も存在し、最も強力な化合物は５ｎＭで活性であり、今までで最も強力なポコキシムとされる（ドッキングに基づきＲ異性体として暫定的に割り当てられる）。
この新しく同定された類似体の誘導体を調製するために、アリルヒドロキシル基上にシリル保護基を有する化合物６を前に開発されたプロトコルに従い調製した（詳述された合成プロトコルに対する補足情報を参照されたい）［２９］。スキーム４に示されるように、ＴＢＡＦを用いた６の選択的シリル脱保護により、７が得られ、この上にアルキル化、アジド置換および還元を介して短いリンカーが導入され、アミン９が得られた。９のＣｙ３によるラベリング、続いてＥＯＭ脱保護により、ポコキシム−Ｃｙ３複合物１０が得られた。また、化合物７をビオチンで、短いＰＥＧリンカーへのカップリング、Ｆｍｏｃ脱保護、ビオチンへのカップリングおよびＴＦＡによる全体的脱保護を含む４工程シーケンスを介して標識した。この場合、スルホン酸樹脂による全体的脱保護により、ＰＥＧ−エステルのｔｒａｎｓ−エステル化が引き起こされたことに注意すべきである。これらの誘導体のヒトＨＳＰ９０αに対する親和性は、３０ｎＭ未満であることが見いだされ、エーテルまたはエステルの形態のフルオロフォアまたはビオチンへのリンカーは結合を妨害しないことが示唆される。

試薬および条件：ａ）ＴＢＡＦ（１．５当量）、ＴＨＦ、０−２３℃、３ｈ、８８％；ｂ）ＮａＨ（７．２当量）、０℃、その後Ｂｕ４ＮＩ（１．１当量）ＭｓＯ（ＣＨ２）３Ｂｒ（４．７当量）、０−４０℃、３ｈ；ｃ）ＮａＮ３（１１当量）、ＤＭＳＯ、６０℃、２ｈ、２工程にわたり５０％；ｄ）Ｐｈ３Ｐ（２．０当量）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１）４０℃、２４ｈ、５４％；ｅ）Ｃｙ−３（１．５当量）、ＴＮＴＵ（１．３５当量）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（３．０当量）０−２３℃、１ｈ、９５％；ｆ）ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１０当量）、ＭｅＯＨ、４０℃、２ｈ、＞９０％；ｇ）ＦｍｏｃＡＥＥＡ−ＯＨ（２．０当量）、ＥＤＣ（２．０当量）、４−ＤＭＡＰ（０．１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、２２ｈ、５０％；ｈ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、１０ｍｉｎ、２０℃、＞９５％；ｉ）ビオチン−ＯＳｕ（１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（４．６当量）、ＤＭＦ、２３℃、１２ｈ、６０％；ＴＦＡ／クレゾール（４：１）、１０ｍｉｎ、２３℃、＞９５％。ＦｍｏｃＡＥＥＡ−ＯＨ＝Ｆｍｏｃ−８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸。
ポコキシムのこの拡張ライブラリにより、増強された活性を有するいくつかの類似体が同定できた。大環状分子上の炭素６でのヒドロキシル基の導入により、１０ｎＭ未満の細胞効率を示す、今までで最も強力なポコキシムが得られた。ポコキシムＡおよびＢのヒトＨＳＰ９０αとの共結晶構造は、ポコキシムは密接に関連するラディシコールとは異なるコンフォメーションのＨＳＰ９０に結合することを示す。この別の結合様式が異なる生物活性につながるかどうかは、現在研究中である。誘導体の親和性タグまたはマーカーによる同定は、この試みを支援するはずであり、診断およびイメージングにおいて有用であることがわかるだろう。最後に、本明細書で報告される構造により例証されるように、ヒトＨＳＰ９０の「ＡＴＰ−ｌｉｄ」領域［４１］におけるフレキシビリティが、阻害剤の設計において考慮すべき重要なことであるはずである。さらに、ＨＳＰの異なるパラログまたは異なる種由来のＨＳＰの間のタンパク質のこの領域内のフレキシビリティの差が、選択的阻害を達成するために利用され得る。

試薬および条件：ａ）ＭｓＣｌ（４．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０−２３℃、７ｈ；ｂ）ＮａＮ３（１０当量）、ＤＭＦ、２３℃、２４ｈ、２工程にわたり８７％；ｃ）Ｍｅ３Ｐ（４．０当量）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１）、２３℃、５ｈ、７４％；ｄ）（ＣｌＣＨ２ＣＯ）２Ｏ（５．０当量）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（５．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１０ｍｉｎ、８２％；ｅ）テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｓ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（３．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１５当量）、ＭｅＯＨ、２３℃、６ｈ；ｆ）ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１０当量）、２３℃、１６ｈ、２工程にわたりおよびＨＰＬＣ分離後３０％。
アジド２の調製。アルコール１（１．０当量、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５．０当量、１００μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４．０当量、５２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を徐々に０℃で添加した。反応混合物を７時間２３℃で撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。抽出した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で濃縮し黄色残渣を残した。粗メシラートをＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１０当量、１１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で撹拌した。２４時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、アジド２（８７ｍｇ、２工程にわたり８７％）を無色油として得た。Ｒｆ＝０．３（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ＝ ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６，７４−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４−５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５−５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４−５．１９ （ｍ， １０Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６１−３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８−３．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３４ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１−１．５９ （ｍ， １２Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ； Ｃ３１Ｈ４４Ｎ５Ｏ８のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：６１４．３１１２； 測定値:６１４．３１３９
アミン３の合成。ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５．５ｍＬ、５：１）の混合物中のアジド２（１．０当量、８３．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ３Ｐ（４．０当量、０．５４ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を２３℃で５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。化合物をその後、逆相により精製し、アミン３を７４％収率（５９ｍｇ、１００ｍｍｏｌ）で、異性体の混合物として得た。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ３Ｏ８のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：５８８．３２０７；測定値:５８８．３２１２。
クロリド４の合成。アミン３（５９ｍｇ、１００μｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（５．０当量、８８μＬ、５００μｍｏｌ）およびクロロ酢酸無水物（５．０当量、８４ｍｇ、５００μｍｏｌ）を連続して添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、クロリド４（５５ｍｇ、８２％）を得た。Ｒｆ＝０．１５（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ＝ ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６−５．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３−５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３−５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５−５．０９ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６８−３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５２−３．３４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８−２．３１ （ｍ， ８Ｈ）， １．５８−１．４４ （ｍ， １２Ｈ）， １．３５（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０−１．１１ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ
チオグリコシド５の合成。テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｓ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（３．０当量、８２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（１５当量、１０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で３時間撹拌し、その後クロリド３（１．０当量、４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−１００樹脂で中和し、真空で蒸発させた。粗生成物をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１０当量、２２３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させた。オキシム異性体を、ＨＰＬＣ［Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ９．４ｍｍｘ２５ｍｍカラム；流速３．０ｍＬ／ｍｉｎ；８０％〜４０％Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）を含むアセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）の直線勾配］により分離し、チオグリコシド５（Ｚ−異性体：６．０ｍｇ；Ｅ−異性体：７．９ｍｇ）を得た。
グリコポコキシム５Ｚ−異性体 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９−６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２−５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０−３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１−３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３−１．６２ （ ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， １００ＭＨｚ） δ １７４．６， １７３．５， １７２．４， １６４．８， １６４．４， １５９．４， １４４．２， １４１．６， １３５．９， １３０．５， １２４．４， １１３．１， １１１．１， １０４．８， ８９．０， ８４．８， ８２．０， ７６．９， ７５．２， ７５．１， ７４．０， ６５．５， ５５．１， ４９．７， ４６．７， ４１．９， ４０．５， ３８．１， ３６．４， ３０．０， ２９．２， ２７．９， ２２．２ ｐｐｍ； Ｃ３３Ｈ４６Ｎ３Ｏ１２ＳのＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ７０８．２７２４； 測定値： ７０８．２７１２。
グリコポコキシム５Ｅ−異性体 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．０９−６．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６−５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１−５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４−３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９−３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４−２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， １００ＭＨｚ） δ １７０．５， １６９．７， １６８．１， １６１．１， １５８．１， １３９．３， １３３．５， １３２．０， １２７．４， １２６．６， １０８．１， １００．９， ８５．０， ８０．８， ７８．１， ７３．０， ７１．４， ７１．３， ７０．１， ６１．５， ５１．４， ４５．８， ４２．８， ３７．８， ３６．４， ３２．４， ２９．０， ２６．１， ２５．３， ２４．０， １８．２ ｐｐｍ； Ｃ３３Ｈ４６Ｎ３Ｏ１２ＳのＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ７０８．２７２４； 測定値： ７０８．２７３８。

試薬および条件：ａ）ＣｌＣＨ２ＣＯＯＨ（４．０当量）、ＰＰｈ３（４．４当量）、ＤＩＡＤ（４．４当量）、ＴＨＦ、０−２３℃、１４ｈ、７７％；ｂ）ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（４．０当量）、ピリジン（２．０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）ＭｅＯＨ、４５℃、２４ｈ、８３％。
化合物６の合成：アルコール１（１．０当量、２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（４．０当量、１２７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．４当量、３９１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌した氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（４．４当量、０．２９４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、２３℃で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：７〜１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、エステル６（１７３ｍｇ、７７％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。Ｃ３３Ｈ４６ＣｌＮ２Ｏ１０のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ６６５．２７６３； 測定値： ６６５．２７１９。
アルコール７の合成：エステル６（１．０当量、１６３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３．０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（２．０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびシスタミン（４．０当量、７７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃で２４時間撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１〜７：３ ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）により精製し、アルコール７（１２０ｍｇ、８３％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（８：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ ＝６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６，７４−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７−５．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４−５．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ８Ｈ）， ５．２０−５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．４６−４．４２． （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８−３．６９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６０−３，５９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４６−３．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６−２．３７ （ｍ， ８Ｈ）， １．６８−１．５８ （ｍ， １２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， １２Ｈ）； Ｃ３１Ｈ４５Ｎ２Ｏ９のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ５８９．３０４７； 測定値： ５８９．３０３３。
アジド８の合成。アジド８をアジド２に対するものと同じ手順に従い得た、Ｒｆ＝０．３（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６，７４−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８−５．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０−５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ８Ｈ）， ５．２０−５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１−３．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６１−３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４８−３．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８−１．５８ （ｍ， １２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ； Ｃ３１Ｈ４４Ｎ５Ｏ８のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ６１４．３１１２； 測定値： ６１４．３１２６。
アミン９の合成。アミン９をアミン３に対するものと同じ手順に従い得た。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ３Ｏ８のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ５８８．３２０７； 測定値： ５８８．３２２５。
クロリド１０の調製。アミン９をクロリド６に対し前に記載したのと同じ手順に従い、クロリド１０に変換した。Ｃ３３Ｈ４６ＣｌＮ２Ｏ１０のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ６６４．２７６３； 測定値： ６６４．２７６０。
チオグリコシド１１の合成。グリコポコキシム誘導体１１を、化合物５の合成に対するものと同じ手順に従い調製した。粗生成物をＨＰＬＣＨＰＬＣ［Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ９．４ｍｍｘ２５ｍｍカラム；流速３．０ｍＬ／ｍｉｎ；８０％〜４０％Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）を含むアセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）の直線勾配］により精製し、チオグリコシド１１（Ｚ−異性体：４．７ｍｇ；Ｅ−異性体：５．９ｍｇ）を得た。
グリコポコキシム１１Ｚ−異性体１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５−５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４−３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．４８ （ ｍ， ６Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， １００ＭＨｚ） δ １７０．３， １６９．２， １６８．３， １６０．３， １５８．８， １５５．２， １３９．３， １３７．７， １３１．９， １２９．３， １２０．０， １１０．９， １０６．８， １００．８， ８５．１， ８０．８， ７８．１， ７３．０， ７０．９， ６９．７， ６１．５， ５２．６， ４８．５， ４５．８， ４２．８， ３９．０， ３８．７， ３７．４， ３５．５， ３４．５， ３２．５， ２６．０， ２３．９ ｐｐｍ． Ｃ３３Ｈ４６Ｎ３Ｏ１２ＳのＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ７０８．２７２４； 測定値： ７０８．２７４７。
グリコポコキシム１１Ｅ−異性体 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．２１ （ｓ，１Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７−５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７−５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， １００ＭＨｚ） δ １７０．２， １６９．１， １６８．０， １６０．２， １５７．９， １３７．８， １３４．０， １３１．８， １２９．５， １２６．８， １０６．８， １００．６， ８５．０， ８０．８， ７８．０， ７２．９ ７１．５， ７１．０， ７０．０， ６１．５， ５２．８， ４８．５， ４５．９， ４２．８， ３９．１， ３６．９， ３２．５， ２８．２， ２６．１， ２５．３， ２４．０， １９．０ ｐｐｍ； Ｃ３３Ｈ４６Ｎ３Ｏ１２ＳのＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ７０８．２７２４； 測定値： ７０８．２７９０。
アミン１２の合成。アミン３（１５ｍｇ）をＴＦＡ／ｍ−クレゾール１：１（２００μＬ／２００μＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬ Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ［Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ９．４ｍｍｘ２５ｍｍカラム；流速２．０ｍＬ／ｍｉｎ；８０％〜６０％Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）を含むアセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）の直線勾配］により精製し、０．９ｍｇの純粋アミン１２Ｚ異性体（Ｒｔ＝１２．２ｍｉｎ）および１．８ｍｇのアミン１２Ｅ異性体（Ｒｔ＝１３．４ｍｉｎ）を得た。
アミン１２Ｚ−異性体 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４−５．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ６のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：４７２．２３６９； 測定値： ４７２．２３３２。
アミン１２Ｅ−異性体 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５−５．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４１−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１−４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ６のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：４７２．２３６９； 測定値： ４７２．２３５３。
アミン１３の合成。アミン９（１０ｍｇ）をＴＦＡ／ｍ−クレゾール２：１（１００μＬ／５０μＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬ Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製し両方の異性体を分離しようとした［Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ９．４ｍｍｘ２５ｍｍカラム；流速２．０ｍＬ／ｍｉｎ；８０％〜６０％Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）を含むアセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）の直線勾配］が、成功せず、アミン１３を異性体の混合物として得た（１．７ｍｇ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１−５．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４６−５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９−５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．４９ （ｍ， １３Ｈ）， ２．６９−２．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３４−２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２−１．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３−１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ； Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ６のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：４７２．２３６９； 測定値： ４７２．２３２４。
アセトアミド１４の合成。アミン９をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（５．０当量、１．９μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．０当量、８．６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を連続して添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。粗アセチル誘導体をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１０．０当量、５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣ［Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ９．４ｍｍｘ２５ｍｍカラム；流速２．０ｍＬ／ｍｉｎ；７０％〜５０％Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）を含むアセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）の直線勾配］により精製し、アセトアミド１４を得た（Ｚ−異性体：Ｒｔ＝１３．８ｍｉｎ、５．４ｍｇ；Ｅ−異性体：Ｒｔ＝１４．７ｍｉｎ、５．８ｍｇ）。
アセトアミド１４Ｚ−異性体： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４−５．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ７のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ５１４．２４７５； 測定値： ５１４．２４００。
アセトアミド１４Ｅ−異性体： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５−５．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４１−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１−４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ７のＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値： ５１４．２４７５； 測定値： ５１４．２４６４。
ポコニンオキシム類似体の不斉合成：


ポコニンＥおよびＦの不斉合成は、スキーム７に示されるように進行するように構想され、前のポコニン合成の論理に基づき、よって、公知のフラグメントＡｓ−１およびキラルフラグメントＡｓ−２（ＳまたはＲ立体化学のいずれかを有する）が必要とされる。フラグメントＡｓ−２は、弱Ｌｅｗｉｓ酸のキラルＬｅｗｉｓ塩基による活性化のためにＤｅｎｍａｒｋグループにより開発された方法を用いて適切にアクセスさせることができる。この反応の顕著な特徴は、非常に低い触媒ローディング（１ｍｏｌ％）およびビニル性求核試薬により得られる高い鏡像異性過剰に結合される優れた位置選択性である。実際的な観点から、触媒のどちらの鏡像異性体も市販されている。しかしながら、要求される２−ブテナール（ｂｕｔｅｎｅａｌ）基質は、ビニル性求核試薬と共に前に報告されておらず、脂肪族アクリルアルデヒドはよくない基質である傾向がある。ビニル性シリルエノールエーテルＡｓ−３の２−ブテナールおよびＳｉＣｌ４との、Ｄｅｎｍａｒｋ触媒により触媒された反応により、所望の化合物Ａｓ−４が唯一の位置異性体として４５％収率（スキーム８）で得られた。２−ブテナールに対するより低い収率の反応がシリルエノールエーテルを用いて前に記載されている。アルコール基がその後、ＴＢＳエーテルとして保護され、エステルがワインレブアミドに、ワインレブアミンの塩化マグネシウム塩の作用下、優れた収率で変換された。Ｒ−Ａｓ−２立体異性体は（Ｒ，Ｒ）−Ａｓ−５触媒から開始して調製し、およびその鏡像異性体Ｓ−Ａｓ−２は、（Ｓ，Ｓ）−Ａｓ−５触媒を使用して調製した。
スキーム８．重要なフラグメントＡｓ−２の合成。ａ）Ａｓ−３（２．０当量）、２−ブテナール（１．０当量）、Ａｓ−５（０．０１ｍｏｌ％）、ＳｉＣｌ４（１．１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、１ｈ、４５％；ｂ）ＴＢＳＣｌ（１．５当量）、イミダゾール（１．５当量）、ＤＭＦ、２３℃、１６ｈ、８９％

スキーム９に示されるように、中間体Ａｓ−１ａおよびＡｓ−１ｂが、個々にＬＤＡで処理され、ベンジル位で脱プロトン化され、反応中Ｒ−Ａｓ−２またはＳ−Ａｓ−２のいずれかと結合され、生成物Ａｓ−６ａおよびＡｓ−６ｂがそれぞれ許容される収率で、この変換の前の使用と一致して得られた。特に、ヒロキシルエーテルのα，β共役系からのδ−除去は反応の塩基性条件下、過剰のＬＤＡに関係なく観察されなかった。Ａｓ−６の異性体の各順列およびアリール置換基の第二世代グラブス触媒（グラブスＩＩ）作用下での環化、続くＥＯＭのスルホン酸触媒脱保護およびシリルエーテルの同時脱保護により、それぞれ、ポコニンＥ（Ａｓ−７ｂ）およびポコニンＦ（Ａｓ−７ａ）の２つの異なるジアステレオ異性体が得られた。驚くべきことに、メタセシスの収率（４８％−６５％）はアリル置換を欠く前の場合よりも低かった。特に２−（アミノオキシ）ピペリジニルアセトアミドを用いた、ポコニンＤケトンのオキシム（ポコキシム）への変換により、Ｈｓｐ９０クライアントの欠乏の促進における、Ｈｓｐ９０への親和性および細胞効率の著しい改善が得られることが示されている。ポコニンＥおよびＦのポコキシム類似体ならびにそれらのエピマーの調製では、中間体Ａｓ−６ａおよびＡｓ−６ｂが、２−（アミノオキシ）ピペリジニルアセトアミドＡｓ−８とピリジン中で縮合され、生成物の両方のエピマー、Ａｓ−９ａおよびＡｓ−９ｂがそれぞれ、オキシムジオメトリの混合物として得られた。ケトンＡｓ−６ａおよびＡｓ−６ｂとは対照的に、オキシムＡｓ−９は、メタセシス（７５−９５％）において優れた収率を提供した。スルホン酸樹脂の作用下での全体的脱保護により、ポコキシムＥおよびＦのＥおよびＺオキシム異性体ならびにそれらのエピマー（それぞれＡｓ−１０ｂおよびＡｓ−１０ａ）の分離可能な混合物が得られた。
スキーム９．ポコニンＥおよびＦ［Ａｓ−７（６−Ｓ）］、エピポコニンＥおよびＦ［Ａｓ−７（６−Ｒ）］の合成ならびにそれらの対応するポコキシムＡｓ−１０への変換。ａ）Ａｓ−１ａまたはＡｓ−１ｂ（１．０当量）、Ｒ−Ａｓ−２またはＳ−Ａｓ−２（０．９当量）、ＬＤＡ（２．２当量）、−７８℃、１５ｍｉｎ、５２−７５％ ｂ）グラブスＩＩ（０．５ｍｏｌ％）、トルエン（８０℃）またはＣＨ２Ｃｌ２（還流）、５−８時間、４８−１００％ｃ）ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１０当量）、２３℃、１６時間、４７−５７％；ｄ）Ａｓ−８（６．０当量）、ピリジン、４５℃、４８時間、５３−７５％。

Ｃ−６ヒドロキシルでＲおよびＳ立体化学の両方を有するポコニンＥおよびＦにアクセスするので、合成化合物のＮＭＲを天然産物と比較した（表２）。重水素化メタノールでは、ポコキシムＥのＮＭＲにおける最も顕著な差は、炭素１のプロトンの化学シフトであった。Ｓ−異性体では、このプロトンはＣ−４およびＣ−５の２つのアルケンプロトン間であり、Ｒ異性体では、アルケンプロトンのわずかなアップファイルであった（upfiled）（図３）。Ｃ−１１の両方のプロトン間の化学シフトの差も顕著である。Ｓ−異性体の場合、十分に分割され、二重線の予測された対が得られる。Ｒ−異性体の場合、近接しており、それらの分裂のヒントが示されるにすぎず、見かけ上一重線が示される。重水素化アセトンで報告されたポコニンＦの場合、Ｃ−１プロトン間の区別はより明白でないが、Ｃ−１１プロトン間の同様の差が、両方のプロトン間の化学シフトにおいてより大きな差を有するＳ−異性体で見られる。Ｃ−６での両方の合成エピマーおよび天然産物の間のＮＭＲ比較により、天然化合物は、Ｃ−６でＲ立体化学を有すると結論づけられる。ポコニンＦエピマーを与えた中間体から生じるポコキシム異性体Ａｓ−１０ａ（Ｅ−オキシム異性体）の結晶化により、結晶回折が可能になり（図４）、明らかにＣ−６でＲ立体化学を示した。
スキーム１０．アミノポコキシムＦおよびその誘導体の合成。ａ）Ａｓ−９ａ（６−Ｓ）（１．０当量）、グラブスＩＩ（０．２ｍｏｌ％）、ＣＨ２Ｃｌ２、還流、８時間、８７％；ｂ）Ａｓ−９ａ（６−Ｓ）（１．０当量）、ＴＢＡＦ（５．０当量）、ＴＨＦ、２３℃、３ｈ、７２％；ｃ）Ａｓ−１１（６−Ｓ）（１．０当量）、ＭｓＣｌ（４．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２３℃、７ｈ；ｄ）ＮａＮ３（１０当量）、ＤＭＦ、２３℃、２４ｈ、２工程に対し７４％；ｅ）Ｍｅ３Ｐ（４．０当量）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１）、２３℃、５ｈ；ｆ）ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１０当量）、２３℃、１６ｈ、Ａｓ−１２からＡｓ−１３では６２％、Ａｓ−１２からＡｓ−１４では５２％およびＡｓ−１２からＡｓ−１５では６４％；ｇ）（Ａｃ）２Ｏ（５．０当量）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（５．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１０ｍｉｎ；ｈ）ｉ．（ＣｌＣＨ２ＣＯ）２Ｏ（５．０当量）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（５．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１０ｍｉｎ；ｉｉ．テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｓ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（３．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１５当量）、ＭｅＯＨ、２３℃、６ｈ。

さらにポコキシム足場のＣ−６位での修飾を研究しようとして、Ａｓ−９ａのメタセシス環化から得られた完全に保護されたポコキシムをＴＢＡＦで処理して、シリル基を選択的に除去し、よって、Ａｓ−１１を得た。ヒドロキシル基をアジドに２工程で変換し（Ｍｓ−Ｃｌ；ＮａＮ３）Ａｓ−１２を得、これをトリメチルホスフィンを用いてアミノ基に還元させた。ＥＯＭ基の、スルホン酸樹脂を用いた全体的脱保護によりＣ−６アミノポコキシムＡｓ−１３が得られた。パラジウム触媒π−アリ化学を用いた、そのアセチル化または炭酸化形態を介する、ヒドロキシルを変換する別の戦略は、生産的ではない。重要なアジドＡｓ−１２は、アミンへの還元後、クロロアセトアミドとして誘導体化させることもでき、１−β−チオグルコースに複合体化させることもでき、Ａｓ−１４が得られた。単純なアセチル化を用いる同じシーケンスによりＡｓ−１５が得られた。スキーム１０における化学はＳ異性体Ａｓ−９ａから開始して示されているが、同じ手順がＲ異性体を用いて実施され、生成物Ａｓ−１３〜Ａｓ−１５が、Ｃ−６でＳ異性体として得られた。全ての生成物は、オキシムジオメトリの混合物として得られ、これらをクロマトグラフィーにより分離した。
我々は次に、ポコキシムのヒトＨｓｐ９０αに対する親和性を、前に報告された競合アッセイを用いて測定した。並行して、Ｃ−６での修飾のコンフォメーションプロファイルに対する影響を化合物Ａｓ−１０（塩素を有するおよび有しない６−Ｓおよび６−Ｒジアステレオ異性体）およびＡｓ−１３（６−Ｓおよび６−Ｒジアステレオ異性体）に対して評価した。各分子を、ＣＨＡＲＭＭプログラムにおいてＭｅｒｃｋ分子力場を用いる分子動力学によりシミュレートし、そのコンフォメーションプロファイルを分析した。前に記載されるように、この分析は、３つの主なコンフォメーションの同定に至った：Ｌ−型コンフォメーション、ラディシコールおよびポコキシム誘導体の生物活性コンフォメーションである（図５を参照されたい）、本質的に平面の（Ｐ−型）コンフォメーション、およびＬ‘−型コンフォメーション（大環状分子が芳香族環の反対側に配置されているという事実によりＬ−型と主として異なる）。Ｌ’−型配座異性体は、全ての研究した分子に対しエネルギー的に最も有利であることが見いだされ、実際、化合物Ａｓ−１０ａ−６Ｒの結晶構造において観察された（図４）。分子によって、Ｌ−型コンフォメーションはエネルギー的に０．８〜２．７ｋｃａｌｍｏｌ−１だけ不利であった（表２）。さらに、各化合物をＨｓｐ９０において、Ａｕｔｏｄｏｃｋ ４、ＡｕｔｏｄｏｃｋＶｉｎａおよびＥＡＤｏｃｋの「Ａｔｔｒａｃｔｉｎｇ ｃａｖｉｔｉｅｓ」アルゴリズムを用い、Ｈｓｐ９０のポコキシムＡおよびＢとの共結晶（ｐｄｂ ＩＤ：それぞれ２ＩＮＷおよび３ＩＮＸ）を用いて観察されたＨｓｐ９０コンフォメーションに基づきドッキングさせた。全てのプログラムは、３つの試験化合物（ラディシコール、ならびにポコキシムＡおよびＢ）に対するＸ線結晶解析により決定された実験結合様式を再現することが見いだされ、これらのアプローチの効率が示される。ＥＡＤｏｃｋの「ａｔｔｒａｃｔｉｎｇ ｃａｖｉｔｉｅｓ」アプローチは、新しいポコキシム誘導体に対し３ＩＮＷリガンドに類似する結合様式を予測し、よって、ドッキングプロセスをシードするために与えられたインプット分子の開始コンフォメーションに関係なく、Ｌ−型配座異性体を採用した。これらのポーズを、Ｌ−型配座異性体を使用して開始されたＡｕｔｏｄｏｃｋ ４およびＡｕｔｏｄｏｃｋＶｉｎａにより確認した。ポコキシム大環状分子のコンフォメーション空間の準最適調査のために、Ａｕｔｏｄｏｃｋ ４およびＡｕｔｏｄｏｃｋＶｉｎａはＰ−型配座異性体から開始して動作し、より不利なスコア（データ図示せず）を示す非結合ポーズに至った。それらの計算された結合様式における新規ポコキシム誘導体の結合親和性を前に記載したアプローチを用いて推定した。結果は実験により決定した親和性とよく一致する。表２に示されるように、Ｃ−６位での置換は、生物活性コンフォメーションを採用することで科せられるエネルギーペナルティの観点において有害な影響を有することは明確である。この点において、Ａｓ−１０ａ−６Ｒの結晶構造から得られた大環状分子のコンフォメーションが生物活性コンフォメーションでないことに注目することは興味深い。観察される最も顕著なエネルギーペナルティは、Ｒ−立体化学におけるＣ−６のアミノ基に対してである。生理的ｐＨでアミノ基がプロトン化するという事実は、この置換基を、対応するヒドロキシルよりもより立体的に厳しいものとし、計算されたエネルギーペナルティがこのシリーズの中で最も大きくなる（２．６８ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。それに応じて、この化合物はＨｓｐ９０に対し最も悪い親和性を有する（対応するヒドロキシル置換類似体では３８ｎＭであるのに比べ２２９ｎＭ）。Ｃ−６アミノ基のグリカンによる置換（Ａｓ−１４）は許容され、好ましくはＳ立体化学を有し（３２ｎＭ対９０ｎＭ（Ｒ異性体））、これは生物活性コンフォメーションを採用するエネルギーペナルティを最小に抑えた。Ｈｓｐ９０におけるポコキシムＦおよびそのＣ−６エピマーのドッキングは、Ｒ立体化学（ポコキシムＦ）では、ヒドロキシル基が溶媒の方を向き、しかしながら、Ｓ−立体化学（エピポコキシムＦ）では、アスパラギン酸残基からの水素結合距離内にあることを示す（図５）。この相互作用は、ポコキシムＦのこの異性体が、シリーズの中で最も強力である（１４ｎＭ）という事実を正当化することができる。同様に、エピアミノポコキシムＥは、アミノポコキシムＥよりもＨｓｐ９０に対し著しく良好な親和性を有し、また、Ｈｓｐ９０のＡｓｐ５４とのこの追加の相互作用から利益を得るはずであることに注目することは興味深い。
表２．ポコニンＥおよびＦに対応する異なるＣ−６立体配置に対する１Ｈ ＮＭＲデータの比較

本明細書で提供される簡潔な合成は、ポコニンＥおよびＦならびにそれらのエピマーへのアリルヒドロキシル基（Ｃ−６）での迅速なアクセスを提供した。天然産物および合成化合物の報告されたプロトンＮＭＲデータ間の比較は、Ｒ−異性体となるヒドロキシル基の立体化学を明確に確立した。さらに、記載される化学はこのファルマコフォアのＨｓｐ９０阻害、重要な治療標的に対する構造活性関係のさらなる調査を可能にした。Ｃ−６での修飾により与えられる不利なコンフォメーションバイアスに関わらず、エピポコキシムＦ（Ａｓ−１０ａ）はポコキシムシリーズにおいて最も強力なＨｓｐ９０リガンドとして存在し（１４ｎＭ）、これはＨｓｐ９０におけるアスパラギン酸残基への生産的水素結合の形成により正当化され得る。最後に、ポコキシム−グルコース複合物Ａｓ−１４（６−Ｓ）は、強力なＨｓｐ９０リガンド（３２ｎＭ）であることが示され、阻害剤を代謝的に要求の多い悪性細胞に能動取り込みメカニズムにより誘導するのに有用であり得る。
一般技術。全ての反応は、別記されない限り、窒素雰囲気下、乾燥溶媒を用い、無水条件下で実施した。無水溶媒は、それらを市販のアルミナカラム（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、ＭＡ）に通過させることにより得た。反応は、ＬＣ−ＭＳまたは、０．２５ｍｍＥ. Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で、ＵＶ光を可視化剤として、１０％エタノール性リンモリブデン酸またはバニリン溶液および熱を展開剤として使用して実施される薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタした。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒子サイズ０．０４０−０．０６３ｍｍ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーのために使用した。ＮＭＲスペクトルは Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ−４００計器上、４００（１Ｈ）、１００（１３Ｃ）ＭＨｚで記録した。化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で与え、残留非重水素化溶媒を内部基準として使用して較正させた。下記略語を使用して、多重度を説明した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ＝ブロード。ＬＣ−ＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＨＰＬＣを用いて記録した。別記されない限り、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｃ８（５ｃｍｘ４．６ｍｍ、５ｍｍ粒子）カラムを９５％Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）〜１００％ＭｅＣＮの直鎖溶離勾配を８分にて、０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で使用した。（Ｓ，Ｓ）−Ｄｅｎｍａｒｋ触媒：（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４，５−ジヒドロ−３，５−ジメチル−４−（３Ｈ−ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］−２−オキソ−ジアザホスフェピノ）］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，５−ペンタンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、グラブスＩＩ＝ベンジリデン［１、３−ビス（２、４、６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、ＰＳ−ＳＯ３Ｈ＝スルホン酸ポリスチレン、ＴＢＡＩ＝ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＢＳＣｌ：ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
鏡像異性的に純粋なアルドール付加物Ｒ−Ａｓ−４の合成
フレーム乾燥させた２５ｍｌの２つ口丸底フラスコに、（Ｒ，Ｒ）−Ｄｅｎｍａｒｋ触媒（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１％）、クロトンアルデヒド（８４μｌ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、および５．０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を窒素雰囲気下で入れた。この溶液を−７８℃まで、ドライアイス−アセトン浴を用いて冷却させた。５分の撹拌後ＳｉＣｌ４（１２３μｌ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一滴ずつ添加し、溶液をさらに５分間撹拌した。溶液に、純粋シリルケテンアセタールＡｓ−３（２９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を一滴ずつ、５分間にわたって添加した。３時間後、Ｅｔ３Ｎ（４５９μｌ、３．３ｍｍｏｌ、３．３当量）を含む２．０ｍｌの乾燥メタノールをカニューレにより−７８℃で添加し、混合物を１時間室温で撹拌し、その後で飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、さらに１時間撹拌し続けた。混合物をその後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により、所望の化合物Ｒ−Ａｓ−４を黄色油として４５％収率（８６ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．１８（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．７６ （ｍ， １Ｈ）； ５．５６ （ｍ， １Ｈ）； ４．２５−４．１１ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４６−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）； １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＯＨシグナルは消失している。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ＝ １６６．３， １４４．７， １３２．９， １２７．７， １２３．８， ７１．５１， ６０．２， ４０．１， １７．６， １４．２ ｐｐｍ。
保護されたアルドール付加物ＴＢＳ−Ｒ−Ａｓ−４の合成。アルドール付加物Ｒ−Ａｓ−４（１６３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（７２ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加した。５分の撹拌後、ＴＢＳＣｌ（１４７．２ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０／１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し保護されたアルコールＴＢＳ−Ｒ−Ａｓ−４を８９％収率（２１６ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．８２（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、２３ ℃） δ ＝ ６．９９ （ｄｔ、Ｊ ＝ １５．０、７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １Ｈ）； ５．７６ （ｍ， １Ｈ）； ５．５６ （ｍ， １Ｈ）； ４．２５−４．１１ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４６−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）； １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃ δ ＝ １６６．４， １４５．７， １３３．７， １２５．８， １２３．１， ７２．５， ６０．１， ４１．４， ２５．８ （ｘ ３）， ２５．６， １７．５， １４．２， −４．３， −４．８ ｐｐｍ。
ワインレブアミドＲ−Ａｓ−２の合成。保護されたアルコールＴＢＳ−Ｒ−Ａｓ−４（２１５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、懸濁液をその後、−２０℃までＮａＣｌ氷浴を用いて冷却した。その後、反応混合物にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．３７６ｍＬ、２．７５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を一滴ずつ添加し、反応物を１０分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ溶液（１０ｍＬ）で反応停止させた。その後、混合物をペンタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製しワインレブアミドＲ−Ａｓ−２を黄色油として９３％収率（２００ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．３４（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．６５ （ｍ， １Ｈ）； ５．４９ （ｍ， １Ｈ）； ４．２２−４．１８１ （ｍ， １Ｈ）； ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．４９−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １６６．７， １４４．１， １３３．８， １２５．７， １２０．６， ７７．２， ７２．６， ６１．６， ４１．８， ３２．３， ２５．９， １８．１， １７．５， −４．３， −４．７ ｐｐｍ.
アシル化化合物Ａｓ−６ａ（６−Ｒ）の合成：−７８℃の、エステルＡｓ−１ａ（７９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を、新しく調製したＬＤＡ（０．３５２Ｍ、０．３５２ｍｍｏｌ、２．２当量）でカニューレを介して処理した。２５分後、−７８℃の、ワインレブアミドＲ−Ａｓ−２（４５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液をシリンジにより添加した。得られた混合物をその後２０分間撹拌し、飽和されたＮＨ４Ｃｌａｑ溶液の添加により反応を停止させた。２３℃まで温めると、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製しＡｓ−６ａ（６−Ｒ）を黄色油として５２％収率（４３ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．４８（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ ６．９３−６．８６ （ｍ， １Ｈ）； ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．９０−５．８０ （ｍ， １Ｈ）； ５．６４−５．５５ （ｍ， １Ｈ）； ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）； ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）； ５．１９−５．０８ （ｍ， ３Ｈ）； ４．２０−４．１５ （ｍ， １Ｈ）； ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．７５−３．７１ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４９−２．３１ （ｍ， ４Ｈ）； １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３２−１．２１ （ｍ， ６Ｈ）； ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １９５．８， １６７．１， １５９．１， １５６．３， １４４．４， １３４．９， １３３．９， １３３．７， １３１．１， １２６．０， １１８．７， １１７．６， １１１．２， １０２．５， ９３．５， ９３．０， ７２．５， ７１．０， ６４．３， ５３．４， ４５．３， ４１．７， ４０．２， ２９．７， ２５．８ （ｘ ３）， １９．４， １８．２， １７．５， １５．１， −４．２６， −４．７８ ｐｐｍ。
化合物Ａｓ−６ａ（６−Ｒ）Ｉの合成：Ａｓ−６ａ（６−Ｒ）（１４０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むトルエン（１０．０ｍＬ）の溶液を、２０分間脱ガスし、８０℃まで加熱した。グラブスＩＩ触媒（１０．０ｍｇ、１１μｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、８０℃で５時間時間撹拌した。２３℃まで冷却した後、反応物をＤＭＳＯ（５７μＬ、触媒に対し６０当量）で１２時間処理した。混合物をその後、シリカパッドに通過させ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：１、その後１：２で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製しＡｓ−６ａ（６−Ｒ）Ｉを６５％収率（８４ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．２８（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ） １Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４−６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１−５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３−５．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−３．９９ （ｍ， １Ｈ）； ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０−３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０−２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０−１．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， −０．００ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １９７．５， １６７．７， １５９．１， １５６．２， １４５．７， １３６．１， １３４．９， １３１．２， １２７．７， １１８．３， １０９．５， １０２．２， ９３．４， ９３．０， ７３．１， ７１．１， ６４．５， ６４．４， ４４．２， ４０．９， ３９．４， ２５．８ （ｘ ３）， ２０．２， １８．１， １５．０ （ｘ ２）， −４．３７， −４．７５ ｐｐｍ。
Ａｓ−７ａ（６−Ｒ）の合成。Ａｓ−６ａ（６−Ｒ）Ｉ（１０．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むイソプロパノール（１．０ｍＬ）の溶液に、スルホン酸樹脂（３３．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、６．０当量、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、懸濁液を４０℃で１６時間加熱した。反応混合物をその後濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、Ａｓ−７ａ（６−Ｒ）を５５％収率（３．１ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．２２（６０／４０ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ １１．２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９−６．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８−５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ７．２， ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ， １つのＯＨ シグナルは視認できない。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ＝ １９６．７， １７６．０， １６５．８， １６３．０， １４４．９， １４１．２， １３７．６， １３２．５， １２５．１， １１３．２， １０６．６， １０２．７， ７２．８， ７２．１， ４８．３， ４０．７， ３７．１， １８．６ ｐｐｍ。
ヒドロキシルアミンＡｓ−８の合成のための一般手順：

化合物Ｉの合成：ピペリジン（５１．９ｍｌ、５２５ｍｍｏｌ、２．１当量）を含むＴＨＦ（１０００ｍＬ）の溶液にクロロ酢酸クロリド（１９．９ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を徐々に０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応物を２３℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２ｘ５００ｍｌ）で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液から抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での蒸発後、得られた粗生成物（３６．４ｇ、９０％）を、直接次の工程でさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０−１．５１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） １６４．９， ４７．５， ４３．４， ４１．３， ２６．４， ２５．５， ２４．４ ｐｐｍ。
化合物ＩＩの合成：Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４４．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（６００ｍＬ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４６．６ｇ、３３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加し、これにより、大量の固体が形成した。その後、Ｉ（３６．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液をシリンジにより添加した。反応物を６０−６５℃まで３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣はＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液からの抽出を受け、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。所望の生成物が蒸発中に沈殿し、濾過後、ＩＩを白色固体として７０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ７．８６−７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５−１．５７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） １６４．０， １６３．０ （ｘ ２）， １３４．７ （ｘ ２）， １２８．８ （ｘ ２）， １２３．７ （ｘ ２）， ７５．９， ４６．９， ４３．１， ２６．３， ２５．３， ２４．５ ｐｐｍ。
ヒドロキシルアミンＡｓ−８の合成

ＩＩ（３８．９ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）の懸濁液に、ＭｅＮＨＮＨ２（７．５５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）をシリンジにより０℃で添加した。反応物を２３℃まで温め、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１５０ｍＬ）を添加し、固体を濾過した。水を除去した後、粗生成物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に再溶解し、濃ＨＣｌ（２５．０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ／ｍＬ、２．０当量）を０℃で一滴ずつ添加した。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＭｅＯＨおよびエーテルから再結晶化させ、白色固体を７３％収率（２０．２ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ４．８９ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） １６７．４， ７１．５， ４６．６， ４４．０， ２７．３， ２６．６， ２５．３ ｐｐｍ。
オキシムＡｓ−９ａ（６−Ｒ）の合成。Ａｓ−６ａ（６−Ｒ）（５３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むピリジン（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、４５℃でＮ２下、ヒドロキシルアミン塩酸塩Ａｓ−８（５３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、３．０当量）を２回に分けて４８時間にわたって添加した。その時間の後、ピリジンを蒸発させ、その後残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０／４０〜５０／５０の勾配、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により、所望の化合物Ａｓ−９ａ（６−Ｒ）（無色油）を７５％収率（５０ｍｇ）で、１：１比のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。Ｒｆ＝０．３６（５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ６．７９−６．７５ （ｍ， ３Ｈ）； ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．１９−６．１２ （ｍ， ２Ｈ）； ６．０７−６．００ （ｍ， １Ｈ）； ５．９１−５．８１ （ｍ， ２Ｈ）； ５．２６−５．２１ （ｍ， ６Ｈ）； ５．２１−５．１２ （ｍ， １２Ｈ）； ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）； ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０６−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８８ （ｓ， ４Ｈ）； ３．７６−３．６６ （ｍ， ８Ｈ）； ３．６０−３．５４ （ｍ， ４Ｈ）； ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３１−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４２−２．２１ （ｍ， ８Ｈ）； １．６３−１．４４ （ｍ， ２０Ｈ）； １．３７−１．３４ （ｍ， ６Ｈ）； １．２６−１．２０ （ｍ， １２Ｈ）； ０．８５ （ｓ， １８Ｈ）； −０．０２ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １６７．２８， １６７．２４， １６７．０， １６６．７， １５９．１， １５８．８， １５７．２， １５５．５５， １５５．５１， １５４．５， １３８．２， １３７．６， １３６．１， １３４．２， １３３．９， １３３．８， １３３．７７， １３３．７５， １２８．１， １２５．４， １２０．５ （ｘ ２）， １１８．４， １１８．３， １１７．８， １１７．７， １０９．３， １０９．０３， １０１．５， １０１．４， ９３．４ （ｘ ２）， ９３．２， ９３．１， ７３．２， ７３．０， ７２．９， ７２．５， ７１．０ （ｘ ２）， ６４．３ （ｘ ２）， ６４．２ （ｘ ２）， ４６．１， ４６．０， ４２．９， ４２．７， ４２．４ （ｘ ２）， ４０．２ （ｘ ２）， ３４．１ （ｘ ２）， ２８．０ （ｘ ２）， ２６．４， ２６．３， ２５．５ （ｘ ３）， ２５．４ （ｘ ３）， ２４．６， ２４．５， １９．６， １９．５， １８．２， １８．１， １７．５， １７．３， １５．１ （ｘ ２）， １５．０ （ｘ ２）， −４．３８， −４．４０， −４．８１ （ｘ ２） ｐｐｍ。
保護されたポコキシムＡｓ−９ａ（６−Ｒ）Ｉの合成：Ａｓ−９ａ（６−Ｒ）（９．４０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４５０ｍＬ）の溶液を、２０分間窒素雰囲気下で脱ガスし、その後８０℃まで加熱した。グラブスＩＩ触媒（５４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。２３℃まで冷却した後、反応物をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ、触媒に対し６０当量）で２４時間処理した。混合物をシリカパッドに通過させ、最初に石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５０／５０で、その後１／２で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、７５／２５）により精製し、Ａｓ−９ａ（６−Ｒ）Ｉ（９．０ｇ、定量的）を１／１の比のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝１７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝１６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９−５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６−５．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１８−５．０５ （ｍ， １０Ｈ）， ４．８０ （ｓ ｘ ２， ４Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２−３．６６ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４３−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５−２．１３ （ｍ， ８Ｈ）， １．６３−１．５５ （ｍ， １２Ｈ）， １．４１ （ｄ ｘ ２， Ｊ ＝６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２３−１．１７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８４ （２ ｘ ｓ， １８Ｈ）， ０．０１ （ｓ ｘ ２， ６Ｈ）， −０．０１ （ｓ ｘ ２， ６Ｈ） ｐｐｍ。
ポコキシムＡｓ−１０ａ（６−Ｒ）Ｉの合成：Ａｓ−９ａ（６−Ｒ）Ｉ（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液を、ＴＢＡＦを含むＴＨＦの溶液（０．３ｍＬ、１Ｍを含むＴＨＦ、１．５当量）で、０℃にて処理した。反応物を室温に到達させ、３時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ溶液からＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ）による精製により、対応するＴＢＳ脱保護アルコールを８８％収率（１０４ｍｇ）で得た。この化合物（１００ｍｇ）の溶液に１０当量のスルホン酸ポリスチレン樹脂（スルホン酸樹脂ＭＰ、７０−９０メッシュ、３．０ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−０４３２）を添加し、懸濁液を４時間、室温で撹拌した。混合物をその後濾過し、シリカパッドゲルを通過させた。２つの異性体をＨＰＬＣ（２０−８０％ＣＨ３ＣＮを含む水の勾配で５０分、流速：２ｍＬ／ｍｉｎ、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＲ ＨＳ Ｃ１８、５μｍ、５ｃｍｘ１０．０ｍｍ）上で分離した。１Ｈ （Ｚ−異性体， ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ １０．４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４−５．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ， ２ＯＨシグナルは視認できない。１Ｈ （Ｅ−異性体， ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５−５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２−５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ， ３ＯＨシグナルは視認できない。
鏡像異性的に純粋なアルドール付加物Ｓ−Ａｓ−４の合成。フレーム乾燥させた２５ｍＬの２つ口丸底フラスコに、（Ｓ，Ｓ）−Ｄｅｎｍａｒｋ触媒（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１％）、クロトンアルデヒド（８５μｌ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＡＩ（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２０％）および５．０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を入れた。この溶液を、ドライアイス−アセトン浴を用いて−７８℃まで冷却した。５分の撹拌後、ＳｉＣｌ４（１２３μｌ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一滴ずつ添加し、溶液をさらに５分間撹拌した。この溶液に、純粋なシリルケテンアセタールＡｓ−３（４５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を一滴ずつ、５分間にわたり添加した。３０分後、Ｅｔ３Ｎ（４５９μｌ、３．３ｍｍｏｌ．３．３当量）を含む２．０ｍＬの乾燥メタノールをカニューレにより−７８℃で添加し、混合物を１時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ（１０ｍＬ）で反応停止させ、さらに１時間撹拌し続けた。混合物をその後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により、所望の化合物Ｓ−Ａｓ−４を、黄色油として５２％収率（１０３ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．１８（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．７６ （ｍ， １Ｈ）； ５．５６ （ｍ， １Ｈ）； ４．２５−４．１１ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４６−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）； １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ，ＯＨシグナルは視認できない。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １６６．３， １４４．７， １３２．９， １２７．７， １２３．８， ７１．５， ６０．２， ４０．１， １７．６， １４．２ ｐｐｍ。
保護されたアルドール付加物ＴＢＳ−Ｓ−Ａｓ−４の合成。Ｓ−Ａｓ−４（１７３．５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（９４．４５ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。５分撹拌した後、ＴＢＳＣｌ（１９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０／１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＴＢＳ−Ｓ−Ａｓ−４を９７％収率（２５２ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．８２（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．７６ （ｍ， １Ｈ）； ５．５６ （ｍ， １Ｈ）； ４．２５−４．１１ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４６−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）； １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １６６．４， １４５．７， １３３．７， １２５．８， １２３．１， ７２．５， ６０．１， ４１．４， ２５．７， １８．１， １７．５， １４．２， −２．９， −４．３， −４．８ ｐｐｍ。
ワインレブアミドＳ−Ａｓ−２の合成。ＴＢＳ−Ｓ−Ａｓ−２（２５２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２３．７ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この懸濁液をその後、ＮａＣｌ−氷浴を用いて−２０℃まで冷却させた。その後、反応混合物に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．６９２ｍＬ、３．３８４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一滴ずつ添加し、反応物を１０分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ（１０ｍＬ）で反応停止させた。その後、反応物をペンタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および揮発物質の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、ワインレブアミドＳ−Ａｓ−２を黄色油として８２％収率（２１６ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．３４（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）; １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．６５ （ｍ， １Ｈ）； ５．４９ （ｍ， １Ｈ）； ４．２２−４．１８１ （ｍ， １Ｈ）； ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．４９−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １６６．７， １４４．１， １３３．８， １２５．７， １２０．６， ７７．２， ７２．６， ６１．６， ４１．８， ３２．３， ２５．９， １８．１， １７．５， −４．３， −４．７ ｐｐｍ。
化合物Ａｓ−６ａ（６−Ｓ）の合成。エステルＡｓ−１ａ（８４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を、−７８℃で、新しく調製したＬＤＡ（０．３５２Ｍ、０．３５２ｍｍｏｌ、２．２当量）で、カニューレを介して処理した。３０分後、ワインレブアミドＳ−Ａｓ−２（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を、−７８℃で、シリンジにより添加した。得られた混合物をその後、２５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ溶液の添加により反応を停止させた。２３℃まで温めると、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ａｓ−６ａ（６−Ｓ）を黄色油として６９％収率（６４．５ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．４８（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ６．９３−６．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ６．５２ （ｓ， １Ｈ）； ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．９−５．８ （ｍ， １Ｈ）； ５．６−５．４ （ｍ， １Ｈ）； ５．４−５．３ （ｍ， １Ｈ）； ５．３ （ｓ， ４Ｈ）； ５．３−５．１ （ｍ， ３Ｈ）； ４．２−４．１ （ｍ， １Ｈ）； ３．９−３．７ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８−３．７ （ｍ， ４Ｈ）； ２．５−２．３ （ｍ， ４Ｈ）； １．７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３２−１．１９ （ｍ， １０Ｈ）； ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ １９５．８， １６７．１， １５９．０， １５６．３， １４４．５， １３４．９， １３３．９， １３３．８， １３３．６， １３１．１， １２５．９， １１７．５， １１１．２， １０２．５， ９３．５， ９３．０， ７２．５， ７１．０， ６４．４， ６４．３， ４５．３， ４１．７， ４０．２， ２５．８， １９．４， １８．１， １７．５， １５．１， １５．０， １４．９， −４．３０， −４．３４， −４．８ ｐｐｍ。
化合物Ａｓ−６ａ（６−Ｓ）Ｉの合成：Ａｓ−６ａ（６−Ｓ）（２８．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むトルエン（１．０ｍＬ）の溶液を、２０分間脱ガスし、８０℃まで加熱した。グラブスＩＩ触媒（２．０ｍｇ、２４□ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。２３℃まで冷却した後、反応物をＤＭＳＯ（１１μＬ、触媒に対し６０当量）で２４時間処理した。混合物を、シリカパッドに通過させ、５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、その後２５／７５で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ａｓ−６ａ（６−Ｓ）Ｉを４４．４％収率（１０．２ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．２８（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ） １Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６−５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７−５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３−５．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３８−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７−３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １９７．５， １６７．７， １５９．１， １５６．２， １４５．７， １３６．１， １３４．９， １３１．２， １２７．７， １１８．３， １０９．５， １０２．２， ９３．４， ９３．０， ７３．１， ７１．１， ６４．５， ６４．４， ４４．２， ４０．９， ３９．４， ２５．８ （ｘ ３）， ２０．２， １８．１， １５．０ （ｘ ２）， −４．３７， −４．７５ ｐｐｍ。
Ａｓ−７ａ（６−Ｓ）の合成。Ａｓ−６ａ（６−Ｓ）Ｉ（１２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むイソプロパノール（１．０ｍＬ）の溶液に、スルホン酸樹脂（４１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、６．０当量、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、懸濁液を４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、Ａｓ−７ａ（６−Ｓ）を５７％収率（５．１ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．２４（４０／６０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ） １Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ＝ １１．４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８−６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１−６．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１−５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ １９６．６， １７１．２， １６６．４， １６３．２， １４４．３， １４１．２， １３７．６， １３１．７， １２５．７， １１３．１， １０６．３， １０２．９， ７３．２， ７２．５， ４９．０， ４０．８， ３７．１， １８．２ ｐｐｍ。
開鎖オキシムＡｓ−９ａ（６−Ｓ）の合成。Ａｓ−６ａ（６−Ｓ）（６４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むピリジン（５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、４５℃でＮ２下、ヒドロキシルアミン塩酸塩Ａｓ−８（６４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を２回に分けて２４時間にわたって添加した。ピリジンの蒸発後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０／４０〜５０／５０の勾配、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により、所望の化合物Ａｓ−９ａ（６−Ｓ）（無色油）を７５％収率（５６ｍｇ）で、１／１の比のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。Ｒｆ＝０．３６（５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）; １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ｍＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ ６．７９−６．７８ （ｍ， ３Ｈ）； ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．１９−６．１１ （ｍ， ２Ｈ）； ６．０７−５．０９ （ｍ， １Ｈ）； ５．９１−５．８１ （ｍ， ２Ｈ）； ５．５０−５．２３ （ｍ， ６Ｈ）； ５．２１−５．１０ （ｍ， １１Ｈ）； ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）； ４．０６−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９−３．８２ （ｍ， ４Ｈ）； ３．７６−３．６６ （ｍ， ８Ｈ）； ３．６０−３．５３ （ｍ， ４Ｈ）； ３．４５−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３１−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５３−２．２３ （ｍ， ８Ｈ）； １．６３−１．４４ （ｍ， ２０Ｈ）； １．３７−１．２０ （ｍ， １８Ｈ）； ０．８５ （ｓ， １８Ｈ）； −０．０１−０．０３ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ １６７．２， １６６．９， １６６．７ （ｘ ２）， １５９．１， １５８．８， １５７．２， １５５．５， １５４．５， １５４．２， １３８．２， １３７．６， １３６．１， １３４．１， １３３．９， １３３．８， １３３．７５， １３３．７２， １２８．１， １２５．４， １２０．５ （ｘ ２）， １１７．７５， １１７．７， １０９．３， １０９．０， １０１．５， １０１．４， ９３．４ （ｘ ２）， ９３．２， ９３．１， ７３．２， ７２．９， ７２．８， ７２．５， ７１．０， ７０．９， ６４．３ （ｘ ２）， ６４．２ （ｘ ２）， ４６．０， ４５．９， ４２．９， ４２．８， ４２．７， ４２．３， ４０．２ （ｘ ２）， ３４．１ （ｘ ２）， ２７．９ （ｘ ２）， ２６．４， ２６．３， ２５．８ （ｘ ３）， ２５．７（ｘ ３）， ２５．５， ２５．４， ２４．５４， ２４．５， １９．６， １９．５， １８．２， １８．１， １７．５， １７．４， １５．１ （ｘ ２）， １５．０ （ｘ ２）， −４．３， −４．４， −４．８ （ｘ ２） ｐｐｍ。
保護されたポコキシムＡｓ−９ａ（６−Ｓ）Ｉの合成：開鎖オキシムＡｓ−９ａ（６−Ｓ）（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２蒸気下、加熱して還流させた。この溶液に、グラブスＩＩ触媒（０．２ｍｏｌ％、１１．４ｍｇ）を含む１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を８時間還流させた。溶液を室温まで冷却させた後、セライトパッド上で濾過し、触媒を除去した。溶媒の減圧下での蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物Ａｓ−９ａ（６−Ｓ）Ｉ（無色油）を８３％収率（３９ｍｇ）で、１／１の比のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。Ｒｆ＝０．３１（６０／４０ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ ６．７３−６．６９ （ｍ， ４Ｈ）； ６．０６ （ｂｓ， １Ｈ）； ６．１２−６．０７ （ｍ， １Ｈ）； ６．０５−５．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ５．６７−５．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ５．４８ （ｂｓ， １Ｈ）； ５．４４ （ｂｓ， １Ｈ）； ５．２３ （ｂｓ， ８Ｈ）； ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ４．３６−４．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７５−３．７０ （ｍ， ８Ｈ）； ３．６５−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）； ３．４８−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４６−２．２４ （ｍ， ８Ｈ）； １．６７−１．５９ （ｍ， １２Ｈ）； １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）； １．３０−１．２０ （ｍ， ２０Ｈ）； ０．８８ （ｓ， １８Ｈ）； ０．０４２ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ。
ポコキシムＡｓ−１０ａ（６−Ｓ）の合成。Ａｓ−９ａ（６−Ｓ）Ｉ（２０．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むメタノール（２．０ｍＬ）の溶液に、スルホン酸樹脂（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０当量、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、室温で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＨＰＬＣ（２０−８０％ＣＨ３ＣＮを含む水勾配で５０分、流速：２ｍＬ／ｍｉｎ、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＲ ＨＳ Ｃ１８、５μｍ、５ｃｍｘ１０．０ｍｍ）により精製し、ポコキシムＡｓ−１０ａ（６−Ｓ）（Ｚ−異性体：２．４ｍｇ；Ｅ−異性体：２．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｚ−異性体， ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ）δ＝ ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３−６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１−５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３−５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １７０．０， １６９．７， １６２．４， １５７．２， １４２．０， １４０．０， １３６．８， １２６．９， １２１．０， １０８．９， １０２．３， ７２．８， ７２．６， ７２．４， ６４．７， ４７．２， ４４．２， ４０．５， ３９．２， ３５．２， ２７．４， ２６．７， ２５．４， ２５．２， １９．６ ｐｐｍ。 １Ｈ ＮＭＲ （Ｅ−異性体， ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ＝ ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５−５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１−５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １７１．０， １６９．４， １６２．６， １５９．７， １４０．９， １３７．０， １３５．８， １２７．８， １２６．８， １０９．６， １０２．３， ７２．８， ７２．７， ７２．７４， ６４．７， ４７．３， ４４．２， ４０．３， ３９．１， ３０．２， ２７．５， ２６．７， ２５．４， ２５．２， １９．５ ｐｐｍ。
化合物Ａｓ−６ｂ（６−Ｒ）の合成：エステルＡｓ−１ｂ（１４４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）の溶液を、−７８℃で、新しく調製したＬＤＡ（０．５４５Ｍ、０．５４５ｍｍｏｌ、２．２当量）でカニューレを介して処理した。２５分後、ワインレブアミドＲ−Ａｓ−２（７０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を−７８℃でシリンジにより添加した。得られた混合物をその後、２５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ溶液の添加により反応を停止させた。２３℃まで温めると、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ａｓ−６ｂ（６−Ｒ）を黄色油として６４％収率（８９ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．４８（７０／３０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ７．０８ （ｓ， １Ｈ）； ６．９３−６．８５ （ｍ， １Ｈ）； ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．８２−５．７１ （ｍ， １Ｈ）； ５．６１−５．５２ （ｍ， １Ｈ）； ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）； ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）； ５．１４−５．０２ （ｍ， ３Ｈ）； ４．１８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４−３．６８ （ｍ， ４Ｈ）； ２．３７−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）； １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．２５−１．１８ （ｍ， ９Ｈ）； ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １９４．３， １６６．５， １５４．５， １５３．８， １４４．４， １３３．７５， １３３．７２， １３２．７， １３１．０， １２６．０， １２０．４， １１７．７， １１７．６， １０２．９， ９３．９， ９３．７， ７２．５， ７２．４， ６４．６， ６４．４， ４２．７， ４１．７， ４０．１， ２５．２ （ｘ ３）， １９．４， １８．２， １７．５， １５．０３， １５．０， −４．２３， −４．７６ ｐｐｍ。
化合物Ａｓ−６ｂ（６−Ｒ）Ｉの合成。Ａｓ−６ｂ（６−Ｒ）（３４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むトルエン（１．０ｍＬ）の溶液を２０分間脱ガスし、８０℃まで加熱した。グラブスＩＩ触媒（３．０ｍｇ、２４μｍｏｌ、０．０５当量）を添加し８０℃で５時間撹拌した。２３℃まで冷却した後、反応物をＤＭＳＯ（１１μＬ、触媒に対し６０当量）で２４時間処理した。混合物をシリカパッドに通過させ、石油エーテル／酢酸エチル５０／５０、その後２５／７５で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ａｓ−６ｂ（６−Ｒ）Ｉを４８％収率（１５．４ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．３（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）１Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．４７−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６−３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０−１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ １９５．６， １６６．８， １５４．６， １５３．８， １４３．６， １３５．８， １３２．８， １２９．９， １２６．２， １２０．４， １１７．８， １０２．９， ９３．９， ９３．６， ７２．６， ７１．８， ６４．８， ６４．６， ４４．６， ４０．８， ３９．０， ２５．９ （ｘ ３）， １９．７， １８．１， １５．０ （ｘ ２）， −４．５， −４．８ ｐｐｍ。
Ａｓ−７ｂ（６−Ｒ）の合成。Ａｓ−６ｂ（６−Ｒ）Ｉ（１１．２ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むイソプロパノール（１．０ｍＬ）の溶液に、スルホン酸樹脂（３７．０ｍｇ、０．１１２８ｍｍｏｌ、６．０当量、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、懸濁液を４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を分取ＴＬＣ（６０／４０ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、Ａｓ−７ｂ（６−Ｒ）を４７％収率（３．０ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．２４（６０／４０ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）； １Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ ６．６５−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２−５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ −２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １９８．７， １７０．７， １６３．１， １５９．７， １４５．２， １３７．１， １３１．７， １２６．８， １１６．６， １０９．１， １０４．０， ７３．５， ７３．２， ４６．９， ４１．０， ３７．７， ３０．７， １８．０ ｐｐｍ。
開鎖オキシムＡｓ−９ｂ（６−Ｒ）の合成：アシル化生成物Ａｓ−６ｂ（６−Ｒ）（８５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、４５℃でＮ２下、ヒドロキシルアミン塩酸塩Ａｓ−８（８０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を２回に分けて４８時間にわたって添加した。ピリジンの蒸発後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０／４０〜５０／５０の勾配、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により、所望の化合物Ａｓ−９ｂ（６−Ｒ）（無色油）を５３％の合計収率（４１ｍｇ）で得た。より極性の高い異性体（２１ｍｇ、無色油）Ｒｆ＝０．３７（５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） （Ｚ）−オキシムδ＝ ７．０６ （ｓ， １Ｈ）； ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．２９ （ｍ， １Ｈ）； ５．８６−５．７６ （ｍ， １Ｈ）； ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）； ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）； ５．１５−５．０７ （ｍ， ３Ｈ）； ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１６ （ｍ， １Ｈ）； ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８９−３．７３ （ｍ， ４Ｈ）； ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３８−２．２８ （ｍ， ４Ｈ）； １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．６８−１．４８ （ｍ， ８Ｈ）； １．３２−１．２２ （ｍ， １２Ｈ）； ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）； ０．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １６６．９， １６６．４， １５４．１， １５３．２， １５２．６， １３６．０， １３４．４， １３４．０， １３３．７， １２５．６， １２１．０， １２０．８， １１７．７８， １１７．７， １０２．６， ９４．０， ９３．８， ７３．０７， ７３．０３， ７１．２， ６４．７， ６４．６， ４６．４， ４２．９， ４２．５， ４０．１， ３２．６， ２６．４， ２５．８ （ｘ ３）， ２４．６， １９．３， １８．２， １７．５７， １７．５５， １５．０６， −４．２３， −４．７７ ｐｐｍ。
より極性の低い異性体（２０ｍｇ、無色油）Ｒｆ＝０．４８（５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） （Ｅ）−オキシム δ ＝ ７．０８ （ｓ， １Ｈ）； ６．１５−６．０８ （ｍ， １Ｈ）； ５．８６−５．７６ （ｍ， ２Ｈ）； ５．６１−５．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）； ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）； ５．１９−５．１１ （ｍ， ３Ｈ）； ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０１−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）； ３．７９−３．７１ （ｍ， ４Ｈ）； ３．５８−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４１−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４９−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２５−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）； １．６５−１．５３ （ｍ， １０Ｈ）； １．３４−１．２３ （ｍ， ９Ｈ）； ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）； −０ ．０３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ １６６．９， １６６．４， １５４．１， １５３．２， １５２．６， １３６．０， １３４．４， １３４．０， １３３．７， １２５．６， １２１．０， １２０．８， １１７．７８， １１７．７， １０２．６， ９４．０， ９３．８， ７３．０７， ７３．０３， ７１．２， ６４．７， ６４．６， ４６．４， ４２．９， ４２．５， ４０．１， ３２．６， ２６．４， ２５．８ （ｘ ３）， ２４．６， １９．３， １８．２， １７．５７， １７．５５， １５．０６， −４．２３， −４．７７ ｐｐｍ。
保護されたポコキシムＡｓ−９ｂ（６−Ｒ）Ｉの合成。Ａｓ−９ｂ（６−Ｒ）（５０．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含む脱ガストルエン（３．５ｍＬ）の溶液をＮ２蒸気下、８０℃まで加熱した。この溶液にグラブスＩＩ触媒［２ｘ（０．０５ｍｏｌ％、３．０ｍｇ）］を添加し、混合物を８時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後、ＤＭＳＯ（３１．０μｌ、触媒に対して６０当量）を添加した。得られた溶液を２４時間室温で撹拌し、その後セライトパッド上で濾過し触媒を除去した。減圧下での溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／５０）により精製し、所望の化合物Ａｓ−９ｂ（６−Ｒ）Ｉ（無色油）を６３％収率（３１ｍｇ）で、１／１の比のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。Ｒｆ＝０．３６（５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ７．０５ （ｓ， １Ｈ）； ７．０１ （ｓ， １Ｈ）； ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ； １Ｈ）； ６．０７−５．９７ （ｍ， ３Ｈ）； ５．３１−５．２８ （ｍ， ４Ｈ）； ５．２４−５．２１ （ｍ， ４Ｈ）； ５．１２−５．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８３−４．７３ （ｍ， ４Ｈ）； ４．２８−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８１−３．７２ （ｍ， ８Ｈ）； ３．６０−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）； ３．５１−３．４６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４１−２．０７ （ｍ， ８Ｈ）； １．６６−１．５７ （ｍ， １２Ｈ）； １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３０−１．２１ （ｍ， １８Ｈ）； ０．９２ （ｓ， １８Ｈ）； ０．０４ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ。
ポコキシムＡｓ−１０ｂ（６−Ｒ）の合成 Ａｓ−９ｂ（６−Ｒ）Ｉ（２０．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むメタノール（２．０ｍＬ）の溶液にスルホン酸樹脂（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０当量、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＨＰＬＣ（２０−８０％ＣＨ３ＣＮを含む水勾配で５０分、流速：２ｍＬ／ｍｉｎ、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＲ ＨＳ Ｃ１８、５μｍ、５ｃｍｘ１０．０ｍｍ）により精製しポコキシムＡｓ−１０ａ（６−Ｒ）（Ｚ−異性体：２．４ｍｇ；Ｅ−異性体：２．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ６．５８ （ｓ， １Ｈ）； ６．０８ （ｍ， １Ｈ）； ５．５９ （ｍ， １Ｈ）； ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．２７ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ４．２２ （ｍ， １Ｈ）； ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）； ２．５６ （ｍ， １Ｈ）； ２．３２ （ｍ， １Ｈ）； ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）； １．６６ （ｍ， ４Ｈ）； １．５３ （ｍ， ２Ｈ）； １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ， ３ＯＨシグナルは視認できない。１３Ｃ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６， １００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ １６９．２１， １６７．１， １５７．８， １５５．１， １３８．６， １３７．５， １３３．１， １２６．８， １２４．７， １２３．６， １１５．２， １０３．６， ７４．０， ７２．９， ７１．８， ４６．８， ４３．２， ４１．１， ３８．３， ３５．７， ３２．０， ２７．３， ２６．３， ２５．２， １８．８ ｐｐｍ。
Ａｓ−６ｂ（６−Ｓ）の合成：エステルＡｓ−１ｂ（１０８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を、−７８℃で、新しく調製したＬＤＡ（０．４０９Ｍ、０．４０９ｍｍｏｌ、２．２当量）でカニューレを介して処理した。３０分後、ワインレブアミドＳ−Ａｓ−２（５８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を、−７８℃で、シリンジにより添加した。得られた混合物をその後２５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ溶液の添加により反応を停止させた。２３℃まで温めると、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ａｓ−６ｂ（６−Ｓ）を黄色油として６２％収率（６９．４ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．４８（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ７．１３ （ｓ， １Ｈ）； ６．９７−６．９０ （ｍ， １Ｈ）； ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．８６−５．７６ （ｍ， １Ｈ）； ５．６４−５．５７ （ｍ， １Ｈ）； ５．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）； ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）； ５．２０−５．０７ （ｍ， ３Ｈ）； ４．２３−４．１８ （ｍ， １Ｈ）； ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８０−３．７１ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４９−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）； １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３０−１．２３ （ｍ， ９Ｈ）； ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ １９４．３， １６６．５， １５４．５， １５３．８， １４４．４， １３３．７５， １３３．７０， １３２．４， １３１．０， １２５．９， １２０．４， １１７．７， １１７．６， １０２．８， ９３．８， ９３．７， ７２．５， ７１．４， ６４．６， ６４．４， ４２．７， ４１．７， ４０．１， ２５．８ （ｘ ３）， １９．４， １８．２， １７．５， １５．０， １４．９７， −４．２， −４．７ ｐｐｍ。
化合物Ａｓ−６ｂ（６−Ｓ）Ｉの合成：Ａｓ−６ｂ（６−Ｓ）（３４．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むトルエン（１．０ｍＬ）の溶液を２０分間脱ガスし、８０℃まで加熱した。グラブスＩＩ触媒（３．０ｍｇ、２４μｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。２３℃まで冷却した後、反応物をＤＭＳＯ（１１μＬ、触媒に対し６０当量）で２４時間処理した。混合物をシリカパッドに通過させ、石油エーテル／酢酸エチル５０／５０、その後２５／７５で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製しＡｓ−６ｂ（６−Ｓ）Ｉを３５％収率（１１．２ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．３（８０／２０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）１Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ＝ ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ５．４７−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６−３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０−１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ ＝ １９５．６， １６６．４， １５４．６， １５３．６， １４３．４， １３５．９， １３２．７， １３０．３， １２５．０， １２０．５， １１７．８， １０２．９， ９３．９， ９３．６， ７２．０， ７１．８， ６４．７， ６４．６， ４４．５， ４０．３， ３８．２， ２９．６， ２５．８ （ｘ ３）， １８．１， １５．０ （ｘ ２）， −４．６， −４．９ ｐｐｍ。
Ａｓ−７ｂ（６−Ｓ）の合成：Ａｓ−６ｂ（６−Ｓ）Ｉ（１１．２ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むイソプロパノール（１．０ｍＬ）の溶液に、スルホン酸樹脂（３７ｍｇ、０．１１２８ｍｍｏｌ、６．０当量、３ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を分取ＴＬＣ（４０／６０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ａｓ−７ｂ（６−Ｓ）を４７％収率（３．０ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．２４（４０／６０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ） １Ｈ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ＝ ６．６５−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２−５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２−５．０６ （ ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ −２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １９８．７， １７０．７， １６３．１， １５９．７， １４５．２， １３７．１， １３１．７， １２６．８， １１６．６， １０９．１， １０４．０， ７３．５， ７３．２， ４６．９， ４１．０， ３７．７， ３０．７， １８．０ ｐｐｍ。
開鎖オキシムＡｓ−９ｂ（６−Ｓ）の合成：Ａｓ−６ｂ（６−Ｓ）（４１．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むピリジン（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、４５℃でＮ２下、ヒドロキシルアミン塩酸塩Ａｓ−８（３８．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、３．０当量）を２回に分けて４８時間にわたって添加した。ピリジンの蒸発後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０／４０〜５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配）により、所望の化合物Ａｓ−９ｂ（６−Ｓ）（無色油）を５３％収率（２７ｍｇ）で、１／１の比のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。Ｒｆ＝０．５７（４０／６０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ７．１３−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．２８−６．２１ （ｍ， １Ｈ）； ６．１５−６．０７ （ｍ； １Ｈ）； ５．８７−５．７２ （ｍ， ３Ｈ）； ５．６２−５．３７ （ｍ， ４Ｈ）； ５．３１ （ｓ， ４Ｈ）； ５．２１ （ｓ， ４Ｈ）； ５．１９−５．１０ （ｍ， ６Ｈ）； ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３３−４．３１ （ｍ； ２Ｈ）； ４．１５−４．１１ （ｍ， １Ｈ）； ３．９９−３．８６ （ｍ， ４Ｈ）； ３．８１−３．７１ （ｍ， ８Ｈ）； ３．５６−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）； ３．４１−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３３−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４４−２．１１ （ｍ， ８Ｈ）； １．７０−１．４８ （ｍ， ２０Ｈ）； １．３２−１．１９ （ｍ， １８Ｈ）； ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）； ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）； ０．１−０．００１ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， ２３ ℃） （Ｅ／Ｚ 異性体混合物） δ＝ １６６．９， １６６．７， １６６．４， １６６．２， １５５．１， １５４．６， １５４．３， １５４．２， １５４．１， １５３．９， １５３．３， １５３．２， １５２．６， １３５．９， １３４．４１， １３４．３８， １３３．９８， １３３．８７， １３３．７， １３３．５， １３２．９， １２５．６， １２５．２， １２１．１， １２０．８５， １２０．８２， １１７．８８， １１７．７８， １１７．７， １０２．８， １０２．６， １０２．５， ９４．０， ９３．９９， ９３．９１， ９３．８， ９３．７４， ９３．７２， ７３．３， ７３．１， ７３．０８， ７３．０３， ７１．６， ７１．２， ６４．７， ６４．６， ６４．５， ６４．４， ４６．４， ４６．２， ４２．９９， ４２．９４， ４２．５， ４２．４， ４０．１５， ４０．０９， ３２．６， ２６．５， ２６．４， ２６．３， ２５．９ （ｘ ３）， ２５．８ （ｘ ３）， ２５．５７， ２５．５２， ２４．６， ２４．５， １９．３， １９．２６， １８．２， １７．５７， １７．５５， １５．１， １５．０， −４．２， −４．４， −４．６， −４．７ ｐｐｍ。
保護されたポコキシムＡｓ−９ｂ（６−Ｓ）Ｉの合成。Ａｓ−９ｂ（６−Ｓ）（５６．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を含む脱ガストルエン（３．５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２蒸気下、８０℃まで加熱した。この溶液にグラブスＩＩ触媒［２ｘ（０．０５ｍｏｌ％、３．１５ｍｇ）］を添加し、混合物を８時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後ＤＭＳＯ（３１．５３μｌ、触媒に対し６０当量）を添加した。得られた溶液を２４時間、室温で撹拌し、その後セライトパッド上で濾過し、触媒を除去した。減圧下での溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／５０）により精製し、所望の化合物Ａｓ−９ｂ（６−Ｓ）Ｉ（無色油）を６７％収率（３６ｍｇ）で、１／１の比のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。Ｒｆ＝０．３６（５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， ２３ ℃） δ＝ ７．０５ （ｓ， １Ｈ）； ７．０１ （ｓ， １Ｈ）； ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ； １Ｈ）； ６．０７−５．９７ （ｍ， ３Ｈ）； ５．３１−５．２８ （ｍ， ４Ｈ）； ５．２４−５．２１ （ｍ， ４Ｈ）； ５．１２−５．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８３−４．７３ （ｍ， ４Ｈ）； ４．２８−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８１−３．７２ （ｍ， ８Ｈ）； ３．６０−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）； ３．５１−３．４６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４１−２．０７ （ｍ， ８Ｈ）； １．６６−１．５７ （ｍ， １２Ｈ）； １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １．３０−１．２１ （ｍ， １８Ｈ）； ０．９２ （ｓ， １８Ｈ）； ０．０４ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ。
Ａｓ−１０ｂ（６−Ｓ）の合成：Ａｓ−９ｂ（６−Ｓ）Ｉ（３６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むイソプロパノール（２．０ｍＬ）の溶液に、スルホン酸樹脂（９５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０／５０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物Ａｓ−１０ｂ（６−Ｓ）（無色油）を７７％収率（１９ｍｇ）で１／１の比のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。Ｒｆ＝０．６９（３０／７０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）。混合物をその後、ＨＰＬＣ（２０−８０％ＣＨ３ＣＮを含む水の勾配で５０分、流速：２ｍＬ／ｍｉｎ、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＲ ＨＳ Ｃ１８、５μｍ、５ｃｍｘ１０．０ｍｍ）により精製し純粋Ａｓ−１０ｂ（６−Ｓ）を得た： １Ｈ （アセトン− ｄ６， ４００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ＝ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５−５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ −２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ （アセトン− ｄ６， １００ＭＨｚ， ２５ ℃） δ ＝ １６９．２０， １６７．０， １５８．２， １５４．２， １３９．０， １３８．０， １３７．５， １２５．５， １２３．２， １１６．０， １０９．３， １０３．３， ７３．５， ７３．０， ７０．７， ４６．８， ４３．１， ４０．９， ３６．８， ３５．７， ３１．０， ２７．１， ２６．３， ２５．２， １８．８ ｐｐｍ。
アジドＡｓ−１２（６−Ｒ）の合成：Ａｓ−９ａ（６−Ｓ）Ｉ（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液を、ＴＢＡＦを含むＴＨＦ（０．４２ｍＬ、１Ｍを含むＴＨＦ、１．５当量）の溶液で０℃にて処理した。反応物を室温に到達させ、３時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌａｑ溶液からＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ）による精製により、対応するＴＢＳ脱保護アルコールＡｓ−１１ａ（６−Ｓ）を７２％収率（１２０ｍｇ）で得た。アルコールＡｓ−１１ａ（６−Ｓ）（１１０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１３０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（５８μＬ、および０．７４８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を７時間２３℃で撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、黄色残渣を得た。粗メシラートをＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（２０４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、混合物を２３℃で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０／３０〜５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、アジドＡｓ−１２（６−Ｒ）を、２工程にわたり７４％（８５ｍｇ）で無色油として得た。Ｒｆ＝０．３（５０／５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ＝ ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６，７４−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８−５．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０−５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ８Ｈ）， ５．２０−５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６１−３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４８−３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５８ （ｍ， １２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ。
グリコポコキシムＡｓ−１４（６−Ｒ）の合成。アジドＡｓ−１２（６−Ｒ）（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５．５ｍＬ、５：１）の混合物の溶液に、Ｍｅ３Ｐ（０．５２ｍＬ、４．０当量、１Ｍを含むＴＨＦ）を添加した。反応混合物を２３℃で５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗アミンＡｓ−１２（６−Ｒ）ＩをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびクロロ酢酸無水物（０．１１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を連続して添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。有機層をその後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０／６０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、対応するクロリドを２工程にわたり４５．３％（３９．１ｍｇ）で得た。Ｒｆ＝０．１５（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。Ｃ３３Ｈ４６ＣｌＮ３Ｏ９のＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ］ ＋計算値： ６６３．２９； 測定値： ６６２．８５。
テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｓ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（７２．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を含むメタノール（２．０ｍＬ）の溶液に、炭酸ナトリウム（９３．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１５．０当量）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し；その後、クロリド（３９．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物を濾過し、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−１００樹脂で中和し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１９３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１０．０当量、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、得られた懸濁液を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（ＤＡＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６ｘ３００ｍｍ、５μｍ）カラム（７０％Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ ３０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ〜５０％Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ ５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡの直線勾配で３５分、２．０ｍＬ／ｍｉｎの流速）が取り付けられたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ）により精製し、チオグリコシドＡｓ−１４（６−Ｒ）を２工程にわたり５２％（Ｚ−異性体：９．４ｍｇ；Ｅ−異性体：１１．８ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｚ−異性体， ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ＝ ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５−５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４−３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ （ＯＨおよびＮＨは全て視認できない）； １３Ｃ ＮＭＲ （Ｚ−異性体， ＣＤ３ＯＤ， １００ＭＨｚ） δ１７０．３， １６９．２， １６８．３， １６０．３， １５８．８， １５５．２， １３９．３， １３７．７， １３１．９， １２９．３， １２０．０３， １０６．８， １００．８， ８５．１， ８０．８， ７８．１， ７２．９， ７１．３， ７０．９， ６９．７， ６１．５， ５２．６， ４５．８， ４２．８， ３９．０， ３８．７， ３７．４， ３４．５， ３２．５， ２６．０， ２５．３， ２３．９， １８．８ ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｅ−異性体， ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ＝ ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７−５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７−５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．６２ （ ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ， （ＯＨおよびＮＨは全て視認できない）； １３Ｃ ＮＭＲ （Ｚ−異性体， ＣＤ３ＯＤ， １００ＭＨｚ） δ１７０．２， １６９．１， １６８．０， １６０．２， １５７．９， １３７．９， １３４．０， １３１．８， １２９．５， １２６．８， １１０．９， １０６．８， １００．６， ８５．０， ８０．８， ７８．０， ７２．９， ７１．５， ７１．０， ７０．０， ６１．５， ５２．８， ４８．５， ４５．９， ４２．８， ３９．１， ３６．９， ３２．５， ２８．２， ２６．１， ２５．３， ２３．９， １９．０ ｐｐｍ。
アミンＡｓ−１３（６−Ｒ）の合成。アミンＡｓ−１２（６−Ｒ）Ｉ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ｍ−クレゾール２：１（１００μＬ／５０μＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。反応混合物をその後、１０ｍＬＨ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させ、アミンＡｓ−１３（６−Ｒ）を６２％収率（５．０ｍｇ）で得、ＨＰＬＣ（ＤＡＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６ｘ３００ｍｍ、５μｍ）カラム（８２％Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ １８％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ〜６４％Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ ３６％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡの直線勾配で３５分、２．０ｍＬ／ｍｉｎの流速）が取り付けられたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ シリーズＨＰＬＣ）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ＝ ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１−５．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４６−５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９−５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４−３．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６９−２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４−２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２−１．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３−１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
アセトアミドＡｓ−１５（６−Ｒ）の調製。アミンＡｓ−１２（６−Ｒ）Ｉ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（３．８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）および無水酢酸（１７．２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）を連続して添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、反応をＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗アセチル誘導体をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１０．０当量、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣ（ＤＡＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６ｘ３００ｍｍ、５μｍ）カラム（７０％Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ ３０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ〜５０％Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ ５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡの直線勾配で３５分、２．０ｍＬ／ｍｉｎの流速）が取り付けられたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ）により精製し、アセトアミドＡｓ−１５（６−Ｒ）（２工程にわたり６４％：Ｚ−異性体：５．４ｍｇ；Ｅ−異性体：５．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｚ−異性体， ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ＝ ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４−５．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ ２つのＯＨシグナルは視認できない。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｅ−異性体， ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ＝ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５−５．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４１−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１−４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ ２つのＯＨシグナルは視認できない。
分子動力学のための方法
ポコキシム誘導体のコンフォメーションプロファイルを当業者に知られているアプローチを使用して分析した。各分子を分子動力学により、ＣＨＡＲＭＭプログラム、バージョンｃ３１ｂ１におけるＭｅｒｃｋ分子力場（ＭＭＦＦ９４）を用いてシミュレートした。８０の比誘電率を使用して、溶媒の効果を簡単な様式でシミュレートした。シミュレーションは、１０００Ｋで、１０ｎｓ中に実施し、２０００フレームを１０ｐｓ間隔で軌道から抽出した。高温を使用して、コンフォメーションエネルギーバリアが交差したことを確認した。各フレームをＣＨＡＲＭにおける２０００工程の最急降下（ＳＤ）アルゴリズムにより最小化し、ＭＭＦＦエネルギーを計算した。得られた２０００コンフォメーションをクラスター化し、主なコンフォメーションを決定した。第１のクラスターの代表として最低エネルギーコンフォメーションから開始して、１Åより低い平均平方根偏差（ＲＭＳＤ）を有する全てのコンフォメーションを、そのクラスターにグループ分けした。残りのコンフォメーションの最低エネルギー配座異性体は、第２のクラスターのための開始点として解釈され、全ての化合物がクラスター化されるまでその過程を繰り返した。
ＨＳＰ９０結合部位におけるポコキシム誘導体のドッキングを、３つの異なるアプローチを用いて実施した：Ａｕｔｏｄｏｃｋ ４、Ａｕｔｏｄｏｃｋ ＶｉｎａおよびＥＡＤｏｃｋにおいて実行される「Ａｔｔｒａｃｔｉｎｇ ｃａｖｉｔｉｅｓ」と呼ばれる発展的アルゴリズム。簡単に説明すると、後者では、リガンドの拡張コンフォメーションが、ＭＣＳＳと同様のアプローチにおいて、異なる位置および配向から開始してタンパク質の空洞内で最小化される。最小化されたポーズを最終的にクラスター化し、ＥＡＤｏｃｋのスコアリング機能に従いランク付けする。このアルゴリズムの詳細な説明は、将来のコミュニケーションの主題である。
全てのドッキングランを、リガンドを除去した後、ＨＳＰ９０構造（ＰＤＢ ＩＤ ３ＩＮＷ）を用いて実施した。ドッキングは、３ＩＮＷ ＰＤＢファイル中に元々存在するリガンドの中心に中心がある３０Å３立方体ボックス内で実施した。３ＩＮＷ構造中に存在する２つの水分子は、ドッキング計算において保持された。というのも、それらはＨＳＰ９０の全てのリガンドおよび残基Ａｓｐ９３およびＳｅｒ５２中に存在するフェノール官能基間の水素結合架橋の存在に寄与するからである。
Ａｕｔｏｄｏｃｋ計算を１００ＧＡランを用いて実施した。それぞれ、最大１２’５００’０００エネルギー計算を含む。Ｖｉｎａ計算を１００の全数値を使用して実施した。デフォルト値を全ての他のパラメータに対し使用した。
６つの新しいポコキシム、ならびにＰＤＢ ＩＤ ３ＩＮＷおよび３ＩＮＸにおいて存在する２つのリガンド、およびラディシコールを全て、２つの別々のシリーズドッキングランを使用してドッキングさせた。第１のシリーズでは、ドッキングソフトウェアにラディシコールならびに３ＩＮＷおよび３ＩＮＸリガンドに対し生物活性コンフォメーション、ならびに新しいポコキシムに対しＰ−型配座異性体を与えた。第２のシリーズでは、全てのドッキングプログラムには、全てのリガンドに対し生物活性Ｌ−型配座異性体を与えた。
ＭＭＦＦ９４：
Halgren, T. A. J.Comput.Chem.1996, 17, 616−641.
Halgren, T. A.; Nachbar, R. B. J.Comput.Chem.1996, 17, 587−615
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Halgren, T. A. J.Comput.Chem.1996, 17, 520−552.
Halgren, T. A. J.Comput.Chem.1996, 17, 490−519.
ＣＨＡＲＭＭ：
Brooks, B. R.; Bruccoleri, R. E.; Olafson, B. D.; States, D. J.; Swaminathan, S.; Karplus, M. J.Comput.Chem.1983, 4, 187−217
Autodock 4:
Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, Olson AJ.J Comput Chem. 2009 Dec; 30(16):2785-91.
ＡｕｔｏｄｏｃｋＶｉｎａ：
Trott O, Olson AJ.J Comput Chem. 2010 Jan 30; 31(2):455-61.
EADock:
Grosdidier A, Zoete V, Michielin O.J Comput Chem. 2009 Oct; 30(13):2021-30.
ＨＳＰ９０親和性バイオアッセイ
蛍光偏光Ｈｓｐ９０α競合アッセイ
フルオレセイン−ＧＡをＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入し、ＤＭＳＯに溶解し、１ｍＭ溶液を形成させた。ＨＳＰ９０αをＳｔｒｅｓｓｇｅｎ（ＳＰＰ−７７６Ｆ）から購入した。アッセイ緩衝剤は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｋ）、ｐＨ７．３、５０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｎａ２ＭｏＯ４、０．０１％ Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）溶液型ＮＰ−４０、７０％ Ｈ２Ｏを含んだ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＮＰ４０Ｓ）。各使用前に、０．１ｍｇ／ｍＬのウシγグロブリン（ＢＧＧ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、３４５８７６）および２ｍＭ ＤＴＴ（Ｆｌｕｋａ、４３８１７）を新たに添加した。蛍光偏光測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ計器上で実施し、黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３６５０）をウェルの上部から読み取った。測定を、４８５ｎｍでの励起および５３８ｎｍでの発光、５３０ｎｍのカットオフを用いて実施した。偏光値を式ｍＰ＝１０００ｘ［（ＩＳ−ＩＳＢ）−（ＩＰ−ＩＰＢ）］／［（ＩＳ−ＩＳＢ）＋（ＩＰ−ＩＰＢ）］を用いて計算した。式中、ＩＳは平行発光強度であり、ＩＰは垂直発光強度であり、ＩＳＢおよびＩＰＢはバックグラウンドの値である。
化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度で作製した。薬物をアッセイ緩衝剤中、３０μＭから開始して３倍希釈まで段階希釈した。ＧＡ−ＦＩＴＣおよびＨｓｐ９０をそれぞれ、５および２５ｎＭ濃度で添加した。総反応混合物を１００μＬとした。プレートを４℃で８時間、暗闇で振盪させ、その後ＦＰ値を記録した。１００ｍＰのウィンドウをタンパク質およびトレーサーを含むウェルおよびトレーサーのみを含むウェル間で観察した。測定されたＦＰ値（ｍＰ）を、競合濃度に対してプロットした。ＥＣ５０値を、ＧＡの５０％が置換された競合濃度として決定した。
新規アミノポコキシム化合物の細胞アッセイ結果−実施例
化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し１０ｍＭ保存溶液を作った。ＨＥＲ２＋ＢＴ４７４乳癌細胞を１０％ＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。対数期増殖ＢＴ４７４細胞を、９６ウェルプレートに１．５Ｘ１０Ｅ４／ウェルで播種した。この細胞密度で、ＢＴ４７４は３日で集密度約７０−８０％に到達すると予測される。２００μｌ中異なる希釈の化合物またはビヒクル（濃度範囲０．００４−１０μＭ）を細胞に添加し、７２時間インキュベートした。インキュベーションの完了時に、培地を吸引により静かに除去し、１００μｌのＡＴＰｌｉｔｅ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加した。生存細胞を、ＡＴＰｌｉｔｅ溶液および細胞中のＡＴＰの反応から発生したルミネセンスを、９６−ウェルマイクロプレートルミネセンスリーダーを用いて検出することにより測定した。相対ルミネセンス光単位は生存細胞中のＡＴＰの量と相関する。アッセイを２通り実施した。ＩＣ５０をＸＬｆｉｔを用いて計算した。下記表４で示されるＩＣ５０は、３つの独立した実験からの平均ＩＣ５０である。

化合物１４Ｅ ３４３（４）ｎＭ
追加の増殖アッセイを、ある例示された化合物に対し、複数の癌細胞系において上記で記載されるものと同様の方法を用いて実施した。ＩＣ５０値を下記表５において示す。
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本明細書で言及される出版物および特許出願は全て、各個々の出版物または特許出願が、特定的にかつ個々に参照により組み込まれることが示されたのと同じ程度まで参照により組み込まれる。
前記詳細な説明は理解を明確にするためにのみ提供され、改変は当業者に明らかであるので、不必要な制限がそこから理解されるべきではない。本明細書で提供される情報はいずれも、先行技術であり、またはここで主張される発明に関連するということ、または具体的にまたは暗に参照されるいずれの出版物も先行技術であることを承認するものではない。
この発明の実施形態は本明細書で記載されており、本発明を実施するために本発明者に知られている最良の様式が含まれている。それらの好ましい実施形態のバリエーションは、前記説明を読むと、当業者には明らかとなり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのようなバリエーションを採用することを予期し、本発明者らは本発明が特定的に本明細書で記載されるものとは異なって実施されることを意図する。したがって、この発明は、適用法により許可される本明細書に添付された特許請求の範囲で列挙される対象の全ての改変および等価物を含む。さらに、全ての可能なバリエーションにおける上記要素の任意の組み合わせは、本明細書で別記されない限り、または文脈により他に明確に反論されない限り本発明に含まれる。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグであって、

    式中：
    ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり；
    Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒであり、式中、窒素原子に結合された基は、ＺまたはＥ配置であってもよく；
    Ｚ１およびＺ２は独立して水素または−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；
    ＲＺは任意で置換されたアルキルであり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、-Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ， Ｎ（Ｒ）２， ＳＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， −ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ） ＣＨ２）ｐＲ， -（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ， -（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＮ３， -Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３ −（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２， -（ＣＨ２）ｍＯＲ， −（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ， -（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ， −（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２， または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり；および
    各Ｒは独立して水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨ、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または保護基であり；または、同じ窒素上の２つのＲが窒素と一緒になり５〜８員ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し；ここで、基は１を超えるＲ置換基を含み；ここで、Ｒは任意で置換され、および各Ｒは同じかまたは異なるものとすることができ；
    ｍおよびｐは独立して０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ９およびＲ１０を有する炭素原子間の点線は単または二重結合のいずれかであり、ここで、原子価要求は追加の水素原子により満たされ；および
    Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択される結合部分であり;および
    ＴＭは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり；またはあるいは、Ｌ−ＴＭは、基、酸素または窒素系官能基であり；ならびに
    構造式（Ｉ）は、表Ｘで列挙される化合物を含まないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグ。
  2. ＸはＯまたはＮＲである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１は水素、ハロゲン、または低級アルキルであり；および
    Ｒ２は水素である、請求項４に記載の化合物。
  6. ＲＺは低級アルキル、アルコキシ置換低級アルキル、またはアリール置換低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＲＺはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、メトキシ−エチル、メトキシ−メチル、クロロメチル、またはベンジルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｌ−ＴＭは酸素または窒素系官能基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式（ＩＩ）を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物であって、

    式中、
    ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり；
    Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒであり、式中、窒素原子に結合された基は、ＺまたはＥ配置であってもよく；
    Ｚ１およびＺ２は独立して水素または−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；
    ＲＺは任意で置換されたアルキルであり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり；
    Ｌは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択される結合部分であり;ならびに
    ＴＭは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり; またはあるいは、Ｌ−ＴＭは、基、酸素または窒素系官能基である、式（ＩＩ）を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式（ＩＩＩａ）を有する、請求項９に記載の化合物であって、

    式中、
    Ｚ１およびＺ２は−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；
    ＲＺは任意で置換されたアルキルであり；
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ９は独立してＨまたは低級アルキルであり；ならびに
    Ｌ−ＴＭは酸素系官能基である、式（ＩＩＩａ）を有する、請求項９に記載の化合物。
  11. 式（ＩＩＩｂ）を有する、請求項９に記載の化合物であって、

    式中、
    Ｚ１およびＺ２は−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；
    ＲＺは水素または任意で置換されたアルキルであり；
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ９は独立してＨまたは低級アルキルであり；ならびに
    Ｌ−ＴＭは窒素系官能基である、式（ＩＩＩｂ）を有する、請求項９に記載の化合物。
  12. 式（ＩＩＩｃ）を有する、請求項９に記載の化合物であって、

    式中、
    Ｚ１およびＺ２は−（ＣＨ２）−Ｏ−ＲＺであり；
    ＲＺは水素または任意で置換されたアルキルであり；
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ９は独立してＨまたは低級アルキルであり；ならびに
    Ｌは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−， −Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−， −Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−， −Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、およびＮ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）− からなる群より選択される結合部分であり;ならびに
    ＴＭは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分である、式（ＩＩＩｃ）を有する、請求項９に記載の化合物。
  13. 下記からなる群より選択される化合物であって、

    および

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグ。
  14. 本明細書で記載されるスキーム２により例示される化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグ。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  16. 疾患を有する患者に有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患は、キナーゼおよび熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）により媒介される、疾患を有する患者を治療する方法。
  17. 前記疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患、神経もしくは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記癌は固形腫瘍、血液由来腫瘍、乳房、卵巣、子宮頸、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、グリオブラストーマ、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄疾患、リンパ系障害、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、ヘアリー細胞、頬側口腔、咽頭、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、または白血病である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記炎症疾患は内皮細胞の過剰または異常刺激、アテローム性動脈硬化、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫異常、Ｂｅｃｈｅｔ病、痛風もしくは痛風性関節炎、関節リウマチに伴う異常血管新生、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障またはＯｓｌｅｒ Ｗｅｂｅｒ症候群である、請求項１７に記載の方法。
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