JP2009510009A - 巨大環状のキレート化剤によるビオチンジアミノ誘導体およびその複合体 - Google Patents
巨大環状のキレート化剤によるビオチンジアミノ誘導体およびその複合体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の主な目的は、高比率の放射線/用量の要件を満たす新規ビオチン誘導体を提供することである。
{式中、
Aは、CH2またはCOである;
Bは、H、CHOまたはCOOHである;
但し、
AがCH2である場合、Qは-(CH2)n-基(ここで、nは4〜12の整数である)であり、この場合Rが存在しない;
AがCOである場合、Qは-(CH2)a-CH(R−)-(CH2)b-(ここで、aおよびbは、独立して0〜n−1の整数であり、そしてRは下記のとおりに規定される)からなる群から選択される;
Wは、C1-C12アルキレンまたはC2-C12アルケニレン直鎖または官能化ポリエチレングリコールであるか;またはC6-C10芳香族基であるか;またはグリコフラノース残基である;または
Wは、単独または、−(CH2)C-NHR’および-(CH2)d-NHR”鎖を支持する窒素原子と共に、O、N、Sから選択される1以上のヘテロ原子を含有する5または6員環を有する複素環基である;
Wが芳香族残基、複素環基または糖部分である場合、-(CH2)C-NHR’および-(CH2)d-NHR’’鎖を支持する窒素原子は存在していなくてもよく、該-(CH2)C-NHR’および-(CH2)d-NHR”鎖は、直接または独立して、芳香族環および複素環の炭素または窒素原子に結合しているか、またはグリコフラノース基の酸素原子に結合している;
cおよびdは、独立して、3〜10の整数である;
R’およびR”は、独立して-Λであり、ここで-Λは式(II)の巨大環である:
[式中、
Yは、同一または異なっており、水素、直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル、-(CH2)m-COOH(ここで、mは1から3の整数である)からなる群から選択される;
Xは、水素または−CH2−U基(Uは、メチル、エチル、p-アミノフェニルから選択される)であるか;または
Xは−(CHJ)o−Z基(ここで、oは1から5の整数であり、Jは水素、メチルまたはエチルであり、Zは、O、N−R1(ここで、R1が水素原子または直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル基である)およびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む5または6員環を有する複素環基であるか、またはZは、-NH2、-NH−C(=NH−)-NH2、または-S−R2(R2は直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル基である)から選択される;
pは、2または3の整数である;
Rは、直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル、シクロアルキル、複素環または-(CH2)q-T(ここで、Tは、S−CH3、-OHまたは-COOHからなる群から選択され、qは0、1または2の整数である)からなる群から選択される]}。
a)ビオチンのカルボキシル基とH2N−Q−NH2ジアミンの一級アミン基との間にアミド結合を形成し、もう一方の、一級アミン基は、必要であれば、例えばBoc基により好適に保護する;あるいは、別法として、このカップリングは、好適に保護されたω-アミノ基であるα,ω-ジアミノ酸(即ちLys)のα−α−NH2基を用いて行うことができる、
b)一級アミン基の脱保護;
c)アミド基からアミン基への還元、AがCH2である場合;
d)アミンと、操作する当業者には既知の方法によって調製される式(III)
(式中、VおよびLは好適な保護基であり、およびcおよびdは、独立して3〜10の範囲である)のN保護されたN,N−ビス-置換グリシンアミンとのカップリング;
e)所望の式(II)のキレート化剤−Λとの結合。
a)ビオチンのカルボキシル基と、所望により例えばBoc基で好適に保護されたヘキサメチレンジアミンの一級アミン基との間のアミド結合の形成;
b)ヘキサメチレンジアミンのアミン基の脱保護;
c)アミド基からアミン基への還元;
d)式(III)アミン(c=d=3または6、V=LがFmoc保護基である)との結合、
e)得られたアミンの脱保護
f)キレート化剤−Λとの結合。
工程e)において、塩基性ピペリジンを用いて、Fmoc基を除去した。
以下の実施例において本発明をさらに詳細に記載する。
BisDOTA−C 3 の調製-化合物4
化合物4の調製を、明細書に記載した工程に従って実施した。
還元したビオチンアミドヘキシルアミン(r−BHD)の合成−化合物1
化合物1の詳細な合成方法および物理化学的特性は、G. Sabatino, M. Chinol, G. Paganelli, S. Papi, M. Chelli, G.Leone, A. M. Papini, A. De Luca, and M. Ginanneschi, J. Med. Chem., 2003, 46, 3170-3173による論文にて報告されている。本明細書中で報告した生成物のNMRスペクトルを、DMSO−d6溶液中でVarian 400にて記録した。実施例のN,N−bis[3-(Fmoc−アミノ)プロピル]グリシンを、硫酸カリウム塩としてFluka(Switzerland)より購入した。
HATU(66.5 mg, 0.175 mmol, 0.7mole等量)のNMP(0.5 mL)溶液を、NMP(1 mL)中のN,N-bis[3-(Fmoc−アミノ)プロピル]グリシン硫酸カリウム(115.5 mg, 0.15 mmol, 0.6 mole eq.)およびNMM(33.05μL,0.3 mmol, 1.2 mole 等量)に添加した。この溶液を、5分間、NMM(27.5μL, 0.25 mmol, 1 mole等量)を含有するNMP(5 mL)中のr−BHD(化合物1)(100mg, 0.25 mmol)懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で攪拌し、RP−HPLC(溶出:Bが30%〜100%、20分間;tR =13.4分間)による反応を追跡する。2.5時間後に、化合物1(57.7 mg, 0.08 mmol, 0.3 mole 等量)を反応混合物に再び添加した。2.5時間後に、この反応を停止させ、該溶媒を減圧下で蒸発させた。黄橙色油状物を、攪拌下に0℃で水に懸濁させ、RP−CC(Lichroprep RP-8, 40-63 μm;170x20mm;溶出:CH3CN/H2O/HCl=50:50:0.1, 1 mL/分)によって精製された白色沈殿物を得て、化合物2(130 mg; 55%収率)を得る。該Fmoc−保護されたビス-アミノ誘導体(化合物2)は、T.L.C.分析(CH3CN/H2O/HCl=50:50:0.1)により、純粋であることを確認した。1HNMR (200 MHz, DMSO):δ 9.63 (br s, 1H), 8.64 (br s, 3H), 7.87 (d, 4H), 7.65 (d, 4H), 7.43-7.27 (m, 8H), 6.41 (d, 2H), 4.31-4.14 (m, 8H)HNMR (200 MHz, DMSO): δ 9.63 (br s, 1H), 8.64 (br s, 3H), 7.87 (d, 4H), 7.65 (d, 4H), 7.43-7.27 (m, 8H), 6.41 (d, 2H), 4.31-4.14 (m, 8H3.85 (s, 2H), 3.14-3.03 (m, 11H), 2.82-2.76 (m, 4H), 2.6 (d, 2H), 1.76-1.25 (m, 20H) ESI-MS (m/e): 計算値[M+H]+944.5, 実測値944.5.
スルホ-NHS(26 mg, 0.12 mmol)を、H2O(0.750 mL)中のDOTA・0.31H2O(49.2 mg, 0.12 mmol)溶液に添加した。次いで、pHを、0.1M NaOHを用いて6.5に調整し、H2O(0.5 mL)中のEDC(23 mg, 0.12 mmol)溶液を0℃で滴加した。反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、次いで化合物3(15 mg, 0.03 mmol)のH2O溶液(0.750 mL, pH7.8)を5分間滴加した。
該反応を、RP−HPLC(Bが5〜100%、30分間;tR=16.4分間)により確認した。
2時間後、反応混合物を凍結乾燥し、粗製化合物をSPEによって予備精製した(固相抽出;LiChroprep RP−18, 25-40 μm;15x65 mm;溶出:a)H2O;b)H2O中の4% MeOH;c)100% MeOH。抽出した分画物のHPLC試験により、化合物4が主に画分c中に存在することが判った。メタノール溶液を蒸発させ、該生成物をRP−HPLC(Bが5〜30%、30分間:tR=16.4分間)によって精製し、純粋なビスDOTA(化合物4)(15 mg, 24%収率)を白色固体として得た。
ESI-MS: m/e 計算値[M+H]+ 1272.7, 実測値1272.7;[M-H]+1270.7, 実測値,1270.9. 分析(C56H101N15O16S・6TFA・5H2O) C, H, N.
標識試験を、ビスDOTA−C3のMilliQ水溶液(2mg/mL)を用いて行った。1.0 mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH 5.0)をビスDOTA−C3に添加し、続いて1mCi/7.2μgの比活性の放射性同位元素の塩化物溶液(MCl3, M=111In、90Y、177LU)を加えた。最後に、これらの溶液を95℃で30分間インキュベートした。
Claims (10)
- 式(I):
(I)
{式中、
Aは、CH2またはCOである;
Bは、H、CHOまたはCOOHである;
但し、
AがCH2である場合、Qは-(CH2)n-基(ここで、nは4〜12の整数である)であり、この場合Rが存在しない;
AがCOである場合、Qは-(CH2)a-CH(R−)-(CH2)b-(ここで、aおよびbは、独立して0〜n−1の整数であり、そしてRは下記のとおりに規定される)からなる群から選択される;
Wは、C1-C12アルキレンまたはC2-C12アルケニレン直鎖または官能化ポリエチレングリコールであるか;またはC6-C10芳香族基であるか;またはグリコフラノース残基である;または
Wは、単独または、−(CH2)C-NHR’および-(CH2)d-NHR”鎖を支持する窒素原子と共に、O、N、Sから選択される1以上のヘテロ原子を含有する5または6員環を有する複素環基である;
Wが芳香族残基、複素環基または糖部分である場合、-(CH2)C-NHR’および-(CH2)d-NHR’’鎖を支持する窒素原子は存在していなくてもよく、該-(CH2)C-NHR’および-(CH2)d-NHR”鎖は、直接または独立して、芳香族環および複素環の炭素または窒素原子に結合しているか、またはグリコフラノース基の酸素原子に結合している;
cおよびdは、独立して、3〜10の整数である;
R’およびR”は、独立して-Λであり、ここで-Λは式(II)の巨大環である:
[式中、
Yは、同一または異なっており、水素、直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル、-(CH2)m-COOH(ここで、mは1から3の整数である)からなる群から選択される;
Xは、水素または−CH2−U基(ここで、Uは、メチル、エチル、p-アミノフェニルから選択される)であるか;または
Xは−(CHJ)o−Z基、ここでoは1から5の整数であり、Jは水素、メチルまたはエチルであり、Zは、O、N−R1(ここでR1は水素原子または直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル基である)およびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む5または6員環を有する複素環基であるか、またはZは、-NH2、-NH−C(=NH−)-NH2または-S−R2(ここでR2は直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル基である)から選択される;
pは、2または3の整数である;
Rは、直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル、シクロアルキル、複素環または-(CH2)q-T(ここで、Tは、S−CH3、-OHまたは-COOHからなる群から選択され、qは0、1または2の整数である)からなる群から選択される]}
の化合物。 - 独立して、AはCH2であり、BはHであり、Qは-(CH2)n-(ここで、nは4〜8の整数、好ましくは6の整数である)であり、cおよびdは両方3または6であり、R’およびR”は−Λ(ここで、Yは常に-CH2-COOHであり、Xは水素であり、pは2である)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 放射性同位元素を有する、請求項1または2記載の式(I)の化合物の錯体。
- 放射性同位元素が、Fe−52、Mn−52m、Co−55、Cu−64、Ga−67、Ga−68、Tc−99m、In−111、I−123、I−125、I−131、P−32、Sc−47、CU−67、Y−90、Pd−109、Ag−111、I−131、PM−149、Re−186、Re−188、At−211、Bi−212、Bi−213、Rh−105、Sm−153、LU−177およびAU−198からなる群から選択される、請求項3記載の錯体。
- Qが-(CH2)n−であり、nが4〜8の整数、好ましくは6であり、Yが-CH2-COOHであり、放射性同位元素がY−90である、請求項3または4記載の錯体。
- 請求項1または2に記載の化合物を好適なビヒクルおよび/または賦形剤との混合物中に含有する、医薬および/または診断組成物。
- 腫瘍の治療に有用な薬剤の調製のための、請求項1または2記載の化合物の使用。
- 請求項3、4または5のいずれかに記載の錯体を好適なビヒクルおよび/または賦形剤との混合物中に含有する、医薬および/または診断組成物。
- 抗癌放射性医薬品としての請求項3、4または5のいずれかに記載の錯体の使用。
- キットの少なくとも1つの成分が請求項1記載の化合物または請求項3記載の錯体を含有することを特徴とする、腫瘍の放射線治療または診断のためのキット。
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