JP5465006B2 - キナーゼおよびｈｓｐ９０の阻害剤として有用な大環状化合物 - Google Patents

キナーゼおよびｈｓｐ９０の阻害剤として有用な大環状化合物 Download PDF

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Description

本発明は、天然物のラジシコールおよびポコニン類の新規誘導体、類似体および中間体ならびにこれらの合成を対象にする。本発明はさらに、キナーゼのおよび熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）として知られている酵素ファミリーの阻害剤としての、これらの化合物の使用を対象にする。
１９５０年代の半ばに、リン酸化は、リン酸化を触媒するタンパク質キナーゼによってまたは脱リン酸化ステップに関与するタンパク質ホスファターゼによって、酵素の機能を可逆的に変化させ得ることが発見された。これらの反応は、多くの細胞過程、特にシグナル変換経路を調整するのに重要な役割を果たす。１９７０年代の後半には、ラウス肉腫ウイルス（ｖ−Ｓｒｃ）の形質転換因子は、タンパク質キナーゼであることが発見され、また、発癌プロモーターホルボールエステルは、タンパク質キナーゼＣの強力な活性剤であることが認められ、疾病とタンパク質の異常リン酸化との間の初めての知られた関係が明らかになった。その後、変換メカニズムの異常は、多数の発癌性過程を引き起こし、糖尿病、炎症性疾患および循環器疾患に関与することが認められた（Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１００：１１３−１２７（２０００）；Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，１：３０９（２００２））。このように、キナーゼおよびホスファターゼの選択的阻害剤は、重要な薬剤標的として出現し、キナーゼリン酸化活性の阻害は、化学療法の最も有望なストラテジーの１つである。３つのキナーゼ阻害剤の薬剤、Ａｂｌを阻害するグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ＥＧＦＲを阻害するイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）およびタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）が、既に認可されている。
Figure 0005465006
キナーゼ媒介のリン酸化によるまたはセリン、トレオニンもしくはチロシン残基のホスファターゼ媒介の脱リン酸化反応による、タンパク質活性の調節は、ほとんどのシグナル変換メカニズムの中心である（Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１００：１１３（２０００））。６−ジメチルアミノプリンおよびスタウロスポリン等の小分子阻害剤が、このようなリン酸化機構の重要性を解明するのに役立ち、キナーゼの生物学的機能を明らかにした。キナーゼは、０．１〜１０μＭのＫｍにてＡＴＰに結合し、所定のタンパク質の特定の残基にγ−リン酸基を選択的に転移する。リン酸転移反応に関与する残基を有するＡＴＰ結合部位から成る、キナーゼのコアドメインは、キノーム全体において高度に保存されている（Ｇ．Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９８：１９１２（２００２））。このことは、この高度に保存されたＡＴＰ結合ポケットを標的とする阻害剤は、高濃度（ｍＭ）で存在するＡＴＰと競合しなければならないだけでなく、必然的に選択性に欠けているであろうとの推測を導いた。（Ｒ）−ロスコビチン等の修飾プリンが強力なかつ極めて選択的な阻害剤であるという発見（Ｌ．Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｅ．Ｒａｙｍｏｎｄ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３６：４１７（２００３））は、この概念に反論し、プリン骨格周辺のコンビナトリアルライブラリの合成という考えを生み出し（Ｙ．Ｔ．Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，６：３６１（１９９９）；Ｓ．Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４：１５９４（２００２））、重要な手がかりをもたらした（Ｎ．Ｓ．Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：５３３（１９９８）；Ｍ．Ｋｎｏｃｋａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７：４１１（２０００））。
Figure 0005465006
大環状レゾルシン酸ラクトン類もまた、この観点において研究されている。この種類の化合物の原型は、ラジシコールおよびこれに関連したポコニンであり、これらは、ポコニア・クラミドスポリア（Ｐｏｃｈｏｎｉａ ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒｉａ）変種連鎖型Ｐ０２９７等の、クラビシピタセウス（ｃｌａｖｉｃｉｐｉｔａｃｅｏｕｓ）糸状不完全菌類ポコニア（Ｐｏｃｈｏｎｉａ）属の培養物から単離された、構造的に関連する群の二次代謝産物である。例えば、Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄ．，６６（６）：８２９−８３７（２００３）を参照のこと。ラジシコールのハロヒドリンおよびオキシム誘導体が調製され、これらのｖ−ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害活性、抗増殖活性および抗癌体外活性が検討された（Ｔ．Ａｇａｔｓｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１）：３４４５−３４５４（２００２）。
キナーゼと同様に、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、ＡＴＰと相互作用し、疾病を制御するための重要な標的であるが、これらは、異なる機能効果を有する。熱、低酸素症または酸血症等のストレスへの曝露直後、ほとんどの組織の細胞は、ＨＳＰの生成率を急速に増大する。現在、熱ＨＳＰは、分子シャペロンであり、すなわち、不適切な会合を防ぎ、クライアントおよび基質と集合的に称される他の細胞タンパク質の正しい折り畳みを支援すると考えられている。ＨＳＰはまた、腫瘍および他の病態生理学状態と関連していることが明らにされている。実際、シャペロンタンパク質は、細胞内の変化に対する耐性を促進することにより、ストレス環境における腫瘍細胞の生存を促進する。ＨＳＰは、遍在性があり、種内で高度に保存され、通常、分子量によって、以下の主要ファミリー：ＨＳＰ１００、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ６０および低分子量ＨＳＰに分類される。これらのファミリーは、構造的および機能的に異なるが、タンパク質折り畳みの異なる段階において共同的に作用する。ＨＳＰ９０は、悪性形質転換および転移進行で重要な役割を果たすｖ−ＳｒｃおよびＲａｆ等の多くの種類のシグナル伝達分子を伴っている事から、特に注目されている。したがって、ＨＳＰ９０阻害剤が、化学療法を設計するためにおよび複雑なシグナリングネットワークにおける相互作用を解明するために、望まれる。
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）は、多くの「クライアント」タンパク質の適切な配座を維持する遍在性シャペロンタンパク質であり（Ｋａｍａｌ ｅｔ．ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１０，２８３−２９０；Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ．ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００４，１４，８３７−８４７；Ｉｓａａｃｓ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００３，３，２１３；Ｍａｌｏｎｅｙ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４ および Ｒｉｃｈｔｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，１８８，２８１−２９０を参照）、シグナル変換、細胞周期の制御および転写調節に関与する中心タンパク質を含む広範囲のタンパク質の折り畳み、活性化およびアセンブリに関与している。研究者は、ＨＳＰ９０シャペロンタンパク質は、例えば、Ｒａｆ−１、ＥＧＦＲ、ｖ−Ｓｒｃファミリーキナーゼ、Ｃｄｋ４およびＥｒｂＢ−２を含むステロイドホルモンレセプターおよびタンパク質キナーゼ等の重要なシグナル伝達タンパク質を伴っていると報告している（Ｂｕｃｈｎｅｒ，ＴＩＢＳ，１９９９，２４，１３６−１４１；Ｓｔｅｐａｎｏｖａ ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９６，１０，１４９１−５０２；Ｄａｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２２０３０−４）。研究はさらに、ある種のコシャペロン（ｃｏ−ｃｈａｐｅｒｏｎｅ）、例えば、Ｈｓｐ７０、ｐ６０／Ｈｏｐ／Ｓｔｉ１、Ｈｉｐ、Ｂａｇ１、ＨＳＰ４０／Ｈｄｊ２／Ｈｓｊ１、イムノフィリン、ｐ２３およびｐ５０が、その機能においてＨＳＰ９０を補助し得ることを示している（例えば、Ｃａｐｌａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，２６２−２６８を参照）。Ｈｓｐ９０の阻害は、これらのクライアントタンパク質に異常構造を受入れさせ、これらの異常に折り畳まれたタンパク質は、ユビキチン化およびプロテアソーム分解を介して、細胞により急速に除去される。興味深いことに、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のリストは、一連の周知の癌遺伝子を含む。これらのうちの４つは、臨床的に検証された癌標的：ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ））、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ））、エストロゲン受容体（タモキシフェン）、およびアンドロゲン受容体（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド））であり、一方、他は癌の発生に重要な役割を果たす。ほとんどの感受性Ｈｓｐ９０クライアントの一部は、増殖シグナル伝達に関与する（Ｒａｆ−１、Ａｋｔ、ｃｄｋ４、Ｓｒｃ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ等）。対照的に、癌抑制遺伝子は、もしあれば、Ｈｓｐ９０のクライアントであることはほとんどなく（クライアントタンパク質のリストに関しては、Ｐｒａｔｔ ｅｔ．ａｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３；Ｗｏｒｋｍａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００４，２０６，１４９−１５７およびＺｈａｎｇ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８−４９９を参照）、したがって、Ｈｓｐ９０の阻害は、一般的な抗増殖効果を有する。さらに、いくつかのクライアントタンパク質は、腫瘍形成、アポートシス回避（例えば、Ａｐａｆ−１、ＲＩＰ、Ａｋｔ）、不死（例えば、ｈＴｅｒｔ）、血管形成（例えば、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫ，、ＨＩＦ−１）および転移（ｃ−Ｍｅｔ）といった、他の基本のプロセスに関与する。
しかしながら、薬用ＨＳＰ阻害剤は、ＨＳＰが建設的な役割も果たすため、選択的でなければならない。非ストレス状態下で、ＨＳＰ９０は、真核細胞に存在する最も豊富なタンパク質の１つであり、全細胞タンパク質含有量の１〜２％を占め、細胞にストレスを加えたとき、約２倍だけ増加する。天然のクライアントへ結合したとき、ＨＳＰ９０は、例えば、新生ポリペプチドの折り畳み、細胞膜を横断するタンパク質の輸送、正常なタンパク質の代謝回転など、不可欠なハウスキーパーである。さらに、ＨＳＰ９０は、シグナル伝達分子の翻訳後の調節に重要な役割を果たし、活性化をもたらす。ＨＳＰ９０は、めったに単独で機能しないが、シャペロンＨＳＰ７０、コシャペロン（ｃｏ−ｃｈａｐｅｒｏｎｅ）（ＨＳＰ４０，ＣＤＣ３７／ｐ５０，ＡＨＡ１，ｐ２３）および付属タンパク質を伴い作用する。
ＨＳＰ９０の多数のクライアントタンパク質は、成長制御、細胞生存および成長プロセスに重要な役割を果たし、これらのクライアントは、受容体チロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ、ステロイドホルモン受容体、転写因子およびテロメラーゼを含むことが知られている。クライアントの発癌性変異体はまた、クライアント自体であるが、ＨＳＰ９０機能へのより高度な要求を有し、例えば、突然変異ｖ−ＳＲＣチロシンキナーゼは、ＨＳＰ９０タンパク質の共同集合からさらにタンパク質折り畳みの機能を必要とする（Ｙ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９６：１０９（１９９９）；．Ｈ．Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，７８：１０６７（１９８１）；Ｌ．Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，９１：８３２４（１９９４））。同様に、癌抑制遺伝子タンパク質ｐ５３の突然変異は、ヒト癌に認められる最も一般的な分子遺伝学的欠陥をもたらし、ほとんどのｐ５３突然変異は、ＨＳＰ９０との広範な相互作用を示し（恐らく、異常構造のため）、プロテアソームによる通常のユビキチン化およびその後の分解を妨げる（Ｍ．Ｖ．Ｂｌａｇｏｓｋｌｏｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，９３：８３７９（１９９６））。しかしながら、その遍在性関与にもかかわらず、ＨＳＰ９０のクライアントはほとんど、プロ成長シグナル伝達タンパク質であり、そのシャペロン機能は、腫瘍形成中、破壊され、悪性形質転換の進行および形質転換された表現型の維持をもたらす。
抗癌および抗腫瘍活性に加えて、ＨＳＰ９０阻害剤はまた、抗炎症剤、抗感染剤、自己免疫治療剤、虚血治療剤、神経変性疾患の治療および神経再生の促進に有用な薬剤としての使用を含む、多種多様の他の効用に関与することが示されている（Ｍ．Ｗａｚａ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１１：１０８８（２００５）；Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ０２／０９６９６；ＰＣＴ／ＵＳ０１／２３６４０；Ｄｅｇｒａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ９９／５１２２３；ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７２４２；Ｇｏｌｄ，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，２１０，９７４ Ｂ１を参照）。硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症を含むがこれらに限定されない線維形成疾患が治療可能であり得ることが、文献に報告されている（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ，ＷＯ０２／０２１２３；ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０５７８）。
したがって、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０阻害剤は、多種の疾患の治療および／または予防に大いに期待できる。しかしながら、Ｈｓｐ９０阻害剤由来の多くの天然物は、医薬としては欠陥を示し、これらが比較的不溶性であることが製造および投与を困難にし、容易に合成されず、現在、少なくとも部分的に発酵を介して生成されなければならない。さらにまた、アンサマイシンの用量を制限している毒性として、肝疾患がある。例えば、現在第ＩＩ相臨床試験中である準合成阻害剤１７−アリールアミノ、１７−デスメトキシ−ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）は、製造に費用がかさみ、製造するのは困難であり（１７−ＡＡＧのＤＭＳＯ溶液の注入から成るＮＣＩ臨床プロトコル）、現在のところ、非経口のみで投与される。１７−ジメチルアミノエチルアミノ類似体（１７−ＤＭＡＧ）は、より可溶性であるが、前臨床毒性研究において、１７−ＡＡＧの副作用の全て、ならびに胃腸からの大量出血を示す（Ｇｌａｚｅ ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００３，４４，１６２−１６２およびＥｉｓｅｍａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５５，２１−３２）。別の天然物Ｈｓｐ９０阻害剤である、ラジシコール（ＲＣ）は、水難溶性であり、異種移植片モデルにおいて不活性である。ラジシコールの準合成オキシム誘導体は、より良好な水溶性、およびマウスモデルにおいて著しく改善された薬理学的特性を提供するが、静脈内投与にまだ限定されている（Ｉｋｕｉｎａ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２５３４−２５４１。さらになお、ラジシコールおよびそのオキシムは、安定性および毒性の責任と見なされているオキシラン環を含み、シクロプロパラジシコールの合成を促進する（Ｙａｎｇ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，７８８１および２００３，１２５，９６０２−９６０３）。アンサマイシンの可能性に関わらず、別のＨＳＰ９０阻害剤が、したがって必要とされる。
完全合成のＨｓｐ９０経口阻害剤が、さらに適応性のある投与計画の選択肢を提供し、天然物阻害剤の副作用を避ける可能性のために求められている。Ｃｈｉｏｓｉｓらは、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合ポケットに結合する能力において、ゲルダナマイシンおよび他のアンサマイシンを模倣し、したがってＨＳＰ９０を阻害するプリン類似体の設計および合成を記載した。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４６３０３（ＷＯ０２／３６０７５；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ８：２８９−２９９（２００１）を参照。Ｃｈｉｏｓｉｓらが記載した特定化合物は、３、４および５の位置で置換されたトリメトキシベンジル実物を含んだ。ゲル結合アッセイを使用して、これらは、１７−ＡＡＧよりも約２０倍弱くＨＳＰ９０に結合することが示された。
より最近他の新規の非天然物Ｈｓｐ９０阻害剤が報告されている（例えば、ＰＵ３およびＣＣＴ０１８１５９；Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１０，３５５５−３５６４；Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ ｅｔ．ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７８７−７９７；Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ．ａｌ．ＷＯ０２３６０７５，２００２；Ｄｒｙｓｄａｌｅ ｅｔ．ａｌ． ＷＯ０３／０５５８６０ Ａ１，２００３；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ．ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７７５−７８５；Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３２５−３２８；Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４２１２−４２１５Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｈｓｐ９０ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ＰＵ３ ｐｄｂ ｃｏｄｅ １ＵＹ６，ａｎｄ ｗｉｔｈ ＰＵ２４ＦＣｌ：ｐｄｂ ｃｏｄｅ １ＵＹＦおよびＣｌｅｖｅｎｇｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４４５９−４４６２を参照。）。これらの阻害剤の構造は、ＡＴＰ、ゲルダナマイシンまたはラジシコールと複合したＨｓｐ９０の結晶構造を使用して、設計された。ＰＵ３等の８−ベンジルアデニンは、アデニン結合部位（ヒンジ領域）を指し示すアデニン環とゲルダナマイシンのキノン環の特性を受け入れるＨ結合を模倣するトリメトキシベンゼン環とを有するゲルダナマイシン（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ．ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３，３，３７１−３７６）として、同一のＣ形の構造を導入するために設計された（ＰＵ３のベンゼン環は、ゲルダナマイシンのキノン環として全く同一の配向性を有するように設計されなかった。むしろ、トリメトキシベンゼン部分は、同一の一般的な方向に向き、ゲルダナマイシンのキノン環と水素結合を形成するアミノ酸であるＬｙｓ１１２と水素結合を形成するように設計された。）。ＰＵ３と複合した最近取得されたＨｓｐ９０の結晶構造は、プリン環がＡＤＰ／ＡＴＰにより通常占められる位置を占めるが、ベンゼン環は、Ｐｈｅ１３８とのｒ−スタッキング相互作用を形成するために、予測されたものとは反対の方向を向くことが確認された。それでもなお、ＰＵ３は、Ｈｓｐ９０を阻害し（ＨＥＲ−２分解アッセイ、ＨＥＲ−２ ＩＣ５０＝４０μＭ）、さらなる最適化に対して有益な出発点を与えた。ＰＵ３に基づく構造活性研究は、次いで、Ｈｓｐ９０とも共結晶化された、さらに活性のあるＰＵ２４ＦＣｌ（ＨＥＲ−２ ＩＣ５０＝１．７μＭ）をもたらした。ＰＵ２４ＦＣｌがＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ／リン酸塩−緩衝化された生理食塩水１：１：１中に処方され、ＭＣＦ−７異種移植腫瘍移植マウスに腹腔内で投与された場合、１００〜３００ｍｇ／ｋｇでＨＥＲ−２およびＲａｆ−１の下方制御という、Ｈｓｐ９０阻害と一致する薬力学的反応を誘発し、２００ｍｇ／ｋｇで腫瘍増殖を有意に抑制した。ＰＵ２４ＦＣｌの非常に高用量（５００〜１０００ｍｇ／ｋｇ）が、経口投与において類似の薬力学的反応を観察するために必要であり、いかなる８−ベンジルアデニンも、経口経路では腫瘍増殖を阻害するとは報告されていない。我々の管理下では、ＰＵ２４ＦＣｌは、不溶性すぎて、経口で効果的に処方、送達できないことが証明された。今のところ、有効性および薬剤学特性を改善するための広範のＳＡＲ研究にもかかわらず、Ｈｓｐ９０阻害剤は、経口投与される場合、ヒト癌（異種移植片）の動物モデルにおける活性を示していない。
８−ベンジルアデニンの発見は、８−スルファニルアデニンの設計をもたらし（Ｋａｓｉｂｈａｔｌａ ｅｔ．ａｌ．ＷＯ３０３７８６０，２００３、およびＬｌａｕｇｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２８９２−２９０５）、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペント−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンにより例示され、いくつかの細胞ベースのアッセイにおいて素晴らしい有効性を示したが、水難溶性であり、臨床的に許容される製剤における十分な経口バイオアベイラビリティを有さなかった。
ＨＳＰ９０が阻害されると、そのクライアントは分解される、すなわち、変性タンパク質は、ユビキチン化された後、プロテアソーム媒介で加水分解される。これまで報告されているほとんどの阻害剤は、Ｎ末端ドメインに結合するが（下記参照）、いくつかはＣ末端ドメインと相互作用することが報告された。ＨＳＰ９０は、Ｎ末端、Ｃ末端の双方の位置においてＡＴＰとの結合部位を有する。ＨＳＰ９０のＣ末端機能は、完全に明らかではないが、このドメインにおいて相互に作用する化合物は、ＨＳＰ９０機能を明らかに低下させ、抗癌作用を有する。いくつかのレゾルシン酸ラクトンは、ＨＳＰ９０を阻害することが明らかとなっており、したがって、天然物ラジシコールおよびゲルダナマイシン（Ｐ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ ａｎｄ Ｊ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ−Ｐｌａｑｕｅｅ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１７１：３４４（１９５３）；およびＣ．ＤｅＢｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），２３：４４２（１９７０）のそれぞれ）は、活性化されたＳｒｃを発現する細胞の形質転換された表現型を抑えることが示された（Ｈ．Ｊ．Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２：６９２６（１９９２）；Ｙ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１６４：２９４（１９８８））。ハービマイシン等の関連化合物が、類似作用を有することが報告されている（Ｓ．Ｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），３２：２５５（１９７９）。
Figure 0005465006
この観点から研究された他のレゾルシン酸ラクトン類（ＲＡＬ）には、１７−アリールアミノ−１７デスメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）（Ｄ．Ｂ．Ｓｏｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，８：９８６（２００２）；Ｌ．Ｒ．Ｋｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９１：１９４０（１９９９））、１７ＤＭＡＧ（Ｊ．Ｌ．Ｅｉｓｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５：２１−３２（２００５））；ＩＰＩ−５０４（Ｊ．Ｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：４６０６（２００６）、ＫＦ２５７０６等のオキシム誘導体（Ｓ．Ｓｏｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：２９３１（１９９９））およびＫＦ５５８２３（Ｓ．Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４８：４３５（２００１））ならびにＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ．のシクロプロパラジシコール（Ａ．Ｒｉｖｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ，４４：２８３８（２００５））が含まれる。構造的に関連した変異体は、ラジシコールのカルボキシレゾルシノールおよびゲルダナマイシンのベンゾキノンを有するキメラ阻害剤を含む（Ｒ．Ｃ．Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６：４４５９（２００４）；Ｇ．Ｓｈｅｎ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｉｂｉｄ．，７：２１５７（２００４）；Ｇ．Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１：７６１８（２００６））。
Figure 0005465006
ＰＵ３等のプリンが、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合部位に適合する小分子を設計する目的で研究されている（Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ８，２８９−２９９（２００１）；Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：３５５５（２００２）；Ｌ．ＬＬａｕｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４８：２８９２（２００５）；Ｈ．Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ，４９：３８１（２００６）；Ｍ．Ａ．Ｂｉａｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ，４９：８１７（２００６））。
Figure 0005465006
ピラゾール（１−３５）（Ｍ．Ｇ．Ｒｏｗｌａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３２７：１７６（２００４）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：４２１２（２００５））およびベンゾチアゾールチオ−プリン（１−３６）（Ｌ．Ｚｈａｎｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：５３５２（２００６）が、これら酵素の小分子阻害剤としてまた最近報告されている。
Figure 0005465006
ラジシコールは、特に注目されている。１４員のマクロライドであり、モノルデンとして知られており、ラジシコールはＨＳＰ９０のＡＴＰ結合ポケットに対して、強力なおよび高度に競合性の、高度に選択的な配位子である。ＨＳＰ９０は、キナーゼというよりもむしろアデノシン三リン酸加水分解酵素であり、そのＡＴＰ結合ポケットは、Ｂｅｒｇｅｒａｔ折り畳みを有し（Ａ．Ｂｅｒｇｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８６：４１４（１９９７）；Ｒ．Ｄｕｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２５：２４（２０００））、これは、キナーゼのＡＴＰ結合ポケットと異なる（Ｓ．Ｍ．Ｒｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：２６０（１９９９））。最初の発見後、ラジシコールの薬剤としての応用は、多大な興味をもって注目されている（米国特許第６，９４６，４５６号；ならびに米国特許出願公開第２００３−０２１１４６９号、同第２００４−０１０２４５８号、同第２００５−００７４４５７号、同第２００５−０２６１２６３号、同第２００５−０２６７０８７号、同第２００６−００７３１５１号、同第２００６−０２５１５７４号、同第２００６−０２６９６１８号、同第２００７−０００４６７４号、および同第２００７−００１０４３２号を参照）。
Figure 0005465006
際立つことには、ラジシコールに密接な類似体である一部のレゾルシンマクロライドは、キナーゼを阻害するが、ＨＳＰ９０は阻害しないことが知られている。実際、ＬＬ−Ｚ１６４０−２は、ラジシコールおよび他のレゾルシライド（ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｄｅ）は活性でないＴＡＫ１キナーゼの強力なおよびかつ選択的な阻害剤であることが明らかとなった（Ｊ．Ｎｉｎｏｍｉｙａ−Ｔｓｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８４８５（２００３）；Ｐ．Ｒａｗｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａ．，２１：７９９（１９９９）；Ｋ．Ｔａｋｅｈａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２５７：１９（１９９９）；Ａ．Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５２：１０８６（１９９９））。オレフィンの１つが還元されている、密接に関連するＬＬ−７８３，２２７は、ＭＥＫキナーゼの強力な阻害剤である（Ａ．Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ５２：１０８６（１９９９））。化合物Ｆ８７−２５０９．０４は、ＡＵリッチ領域（ＡＲＥ）を含むｍＲＮＡ分解を誘発することが明らかとなり（Ｔ．Ｋａｓｔｅｌｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８：７５１（１９９６））、ヒポテマイシンは、Ｒａｓ媒介細胞シグナル伝達を阻害することが明となった（Ｈ．Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９０：１１３９（１９９９））。我々は、アイギアロマイシンＤが、ＣＤＫ阻害剤であることを最近示した（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４６（２４）：３９５１（２００６））。
ラジシコールの他の密接な類似体は、ＨＳＰ９０を阻害する。ポコニンＤは、ＨＳＰ９０の強力な阻害剤である（Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７（１９）：６９９９（２００５））。および、ポコニンＡは、ＨＳＰ９０の９０ｎＭ阻害剤であることが報告されている。ポコニンＣは、ヘルペスのヘリカーゼ−プライマーゼ（これは、キナーゼというよりむしろアデノシン三リン酸加水分解酵素である。）の阻害剤であることが明らかとなった（Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６６：８２９（２００３））。ラジシコールおよびポコニンＣは、構造的に極めて類似しているが、溶液中において非常に異なる構造および異なる生物活性を有する（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１１：４９３５（２００５）。したがって、大環状の「柔軟さ（ｆｌｏｐｐｉｎｅｓｓ）」が、レゾルシン酸マクロライド間での阻害の違いにおいて重要な役割を果たしている可能性があり、どの場合でも、それらの効果を理論的方法により予測することを困難にさせると考えられる。
一部のレゾルシン酸マクロライドは、キナーゼまたはホスファターゼ阻害剤（米国特許第５，６７４，８９２号、同第５，７２８，７２６号、同第５，７３１，３４３号、および同第５，７９５，９１０号）として、または他の酵素を阻害する（米国特許第５，７１０，１７４号、フィブリン架橋のＦＸＩＩＩａ触媒を阻害）ことが知られている。レゾルシン酸マクロライドはまた、他の医学的適応に対しても使用された（米国特許第３，４５３，３６７号、同第３，９６５，２７５号、同第４，０３５，５０４号、同第４，６７０，２４９号、同第４，７７８，８２１号、同第４，９０２，７１１号および同第６，６３５，６７１号）。
ラジシコールおよびポコニンは、天然物であり、これらのいくつかの類似体を合成するための中間体は発酵により得られ得るが、これらの天然物または発酵誘導体にのみ依存することは、化合物の範囲を大幅に制限する。したがって、多くの新規レゾルシン酸マクロライドが合成されている。これらの多くは、大環状環がフェニル環の炭素間以外に炭素−炭素２重結合を含まないゼアラレン（ｚｅａｒａｌａｎｅ）および関連化合物である（米国特許出願第３，３７３，０３８号、同第３，５８６，７０１号、同第３，６２１，０３６号、同第３，６３１，１７９号、同第３，６８７，９８２号、同第３，７０４，２４９号、同第３，７５１，４３１号、同第３，７６４，６１４号、同第３，８１０，９１８号、同第３，８３６，５４４号、同第３，８５２，３０７号、同第３，８６０，６１６号、同第３，９０１，９２１号、同第３，９０１，９２２号、同第３，９０３，１１５号、同第３，９５７，８２５号、同第４，０４２，６０２号、同第４，７５１，２３９号、同第４，８４９，４４７号および同第２００５−０２５６１８３号）。合成はまた、フェニル環外の環炭素間の１つの２重結合で特徴付けられるレゾルシン酸マクロライドについても報告されている（米国特許出願第３，１９６，０１９号、同第３，５５１，４５４号、同第３，７５８，５１１号、同第３，８８７，５８３号、同第３，９２５，４２３号、同第３，９５４，８０５号および同第４，０８８，６５８号）。これらのほとんどは、１４員の大員環であるが、合成はまた、１２員の大員環の類似体についても報告されている（米国特許出願第５，７１０，１７４号、同第６，６１７，３４８号、同第２００４−００６３７７８号およびＰＣＴ公開第ＷＯ０２／４８１３５号）。
合成は、また、２つの非芳香族２重結合を有するおよび大環状上にハロゲン化物または１，２−オキソ基（すなわち、エポキシド）のいずれかを有するラジシコール関連化合物についても報告されている（米国特許出願第４，２２８，０７９号、同第５，５９７，８４６号、同第５，６５０，４３０号、同第５，９７７，１６５号、同第７，１１５，６５１号、および日本特許文献第ＪＰ６−２７９２７９Ａ号、同第ＪＰ６−２９８７６４Ａ号、同第ＪＰ９−２０２７８１Ａ号、同第ＪＰ１０−２６５３８１Ａ２号および同第ＪＰ２０００−２３６９８４号）。ラジシコール関連化合物のオキシム合成は、米国特許出願第５，９７７，１６５号、同第６，２３９，１６８号、同第６，３１６，４９１号、同第６，６３５，６６２号、同第２００１−００２７２０８号、同第２００４−００５３９９０号、日本特許文献第ＪＰ２００３−１１３１８３Ａ２号およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／５５６８９号に開示されている。ラジシコールのシクロプロパ類似体の合成は、米国特許第７，１１５，６５１号およびＰＣＴ公開第ＷＯ０５／０６１４８１号に開示されている。いくつかの他のレゾルシン酸マクロライド類似体の合成は、米国特許公開第２００６−０２４７４４８号およびＰＣＴ公開第ＷＯ０２／４８１３５号に開示されている。ラジシコールならびにポコニンＡおよびＣも合成されている（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，４３（２６）：３４６７−３４７０（２００４）；Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１１（１７）：４９３５−４９５２（Ａｕｇｕｓｔ １９，２００５）；Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（２５）：５６３７−５６３９（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ８，２００５）。
上記の進歩にもかかわらず、化学生物学者は、複雑なシグナル伝達ネットワーク内における特定のキナーゼの役割を解明するために、特定のキナーゼ活性を不活性化する限られた能力のために悩まされ続けている。細胞に浸透し得る小分子は、この問題を解決することが期待できる。そして、キナーゼの生物学的機能は、しばしば、それらの構造によって制御され、この構造は、次いで、リン酸化レベルおよび分子内および分子間の会合により決定付けられることがますます明白でとなっている。小分子阻害剤はまた、所定のキナーゼの異なる構造間の差異を見分ける能力を有するため、小分子は、これらの構造の各機能を分析する手段を提供する。残念ながら、既知のキナーゼ阻害剤のポートフォリオは、キノームの種々の員の役割を解析する際になされるべきあらゆる範囲の作業を未だ支援することはできない。これは、薬物設計の合理性がキナーゼ機構およびこれらの選択性が理解されるまで続く問題であり、単に学術探求だけの問題ではない。
国際公開第２００２／０９６９６号パンフレット 国際公開第１９９９／５１２２３号パンフレット 米国特許第６，２１０，９７４号明細書 国際公開第２００２／０２１２３号パンフレット 国際公開第２００２／３６０７５号パンフレット 国際公開第２００３／５５８６０号パンフレット 国際公開第２００３／３７８６０号パンフレット 米国特許第６，９４６，４５６号明細書 米国特許出願公開第２００３−０２１１４６９号明細書 米国特許出願公開第２００４−０１０２４５８号明細書 米国特許出願公開第２００５−００７４４５７号明細書 米国特許出願公開第２００５−０２６１２６３号明細書 米国特許出願公開第２００５−０２６７０８７号明細書 米国特許出願公開第２００６−００７３１５１号明細書 米国特許出願公開第２００６−０２５１５７４号明細書 米国特許出願公開第２００６−０２６９６１８号明細書 米国特許出願公開第２００７−００１０４３２号明細書 米国特許第５，６７４，８９２号明細書 米国特許第５，７２８，７２６号明細書 米国特許第５，７３１，３４３号明細書 米国特許第５，７９５，９１０号明細書 米国特許第５，７１０，１７４号明細書 米国特許第３，４５３，３６７号明細書 米国特許第３，９６５，２７５号明細書 米国特許第４，０３５，５０４号明細書 米国特許第４，６７０，２４９号明細書 米国特許第４，７７８，８２１号明細書 米国特許第４，９０２，７１１号明細書 米国特許第６，６３５，６７１号明細書 米国特許第３，３７３，０３８号明細書 米国特許第３，５８６，７０１号明細書 米国特許第３，６２１，０３６号明細書 米国特許第３，６３１，１７９号明細書 米国特許第３，６８７，９８２号明細書 米国特許第３，７０４，２４９号明細書 米国特許第３，７５１，４３１号明細書 米国特許第３，７６４，６１４号明細書 米国特許第３，８１０，９１８号明細書 米国特許第３，８３６，５４４号明細書 米国特許第３，８５２，３０７号明細書 米国特許第３，８６０，６１６号明細書 米国特許第３，９０１，９２１号明細書 米国特許第３，９０１，９２２号明細書 米国特許第３，９０３，１１５号明細書 米国特許第３，９５７，８２５号明細書 米国特許第４，０４２，６０２号明細書 米国特許第４，７５１，２３９号明細書 米国特許第４，８４９，４４７号明細書 米国特許出願公開第２００５−０２５６１８３号明細書 米国特許第３，１９６，０１９号明細書 米国特許第３，５５１，４５４号明細書 米国特許第３，７５８，５１１号明細書 米国特許第３，８８７，５８３号明細書 米国特許第３，９２５，４２３号明細書 米国特許第３，９５４，８０５号明細書 米国特許第４，０８８，６５８号明細書 米国特許第６，６１７，３４８号明細書 米国特許出願公開第２００４−００６３７７８号明細書 国際公開第２００２／４８１３５号パンフレット 米国特許第４，２２８，０７９号明細書 米国特許第５，５９７，８４６号明細書 米国特許第５，６５０，４３０号明細書 特開平６−２７９２７９号公報 特開平６−２９８７６４号公報 特開平９−２０２７８１号公報 特開平１０−２６５３８１号公報 特開２０００−２３６９８４号公報 米国特許第５，９７７，１６５号明細書 米国特許第６，２３９，１６８号明細書 米国特許第６，３１６，４９１号明細書 米国特許第６，６３５，６６２号明細書 米国特許出願公開第２００１−００２７２０８号明細書 米国特許出願公開第２００４−００５３９９０号明細書 特開２００３−１１３１８３号公報 国際公開第９９／５５６８９号パンフレット 米国特許第７，１１５，６５１号明細書 国際公開第２００５／０６１４８１号パンフレット 米国特許出願公開第２００６−０２４７４４８号明細書 国際公開第２００２／４８１３５号パンフレット
Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１００：１１３−１２７（２０００） Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，１：３０９（２００２） Ｇ．Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９８：１９１２（２００２） Ｌ．Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｅ．Ｒａｙｍｏｎｄ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３６：４１７（２００３） Ｙ．Ｔ．Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，６：３６１（１９９９） Ｓ．Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４：１５９４（２００２）） Ｎ．Ｓ．Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：５３３（１９９８） Ｍ．Ｋｎｏｃｋａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７：４１１（２０００） Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄ．，６６（６）：８２９−８３７（２００３） Ｔ．Ａｇａｔｓｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１）：３４４５−３４５４（２００２） Ｋａｍａｌ ｅｔ． ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１０，２８３−２９０ Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００４，１４，８３７−８４７ Ｉｓａａｃｓ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００３，３，２１３；Ｍａｌｏｎｅｙ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４ Ｒｉｃｈｔｅｒ ｅｔ． ａｌ．Ｊ． Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，１８８，２８１−２９０ Ｂｕｃｈｎｅｒ，ＴＩＢＳ，１９９９，２４，１３６−１４１ Ｓｔｅｐａｎｏｖａ ｅｔ． ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９６，１０，１４９１−５０２ Ｄａｉ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２２０３０−４ Ｃａｐｌａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，２６２−２６８ Ｐｒａｔｔ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３ Ｗｏｒｋｍａｎ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００４，２０６，１４９−１５７ Ｚｈａｎｇ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８−４９９ Ｙ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９６：１０９（１９９９）；） Ｈ．Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，７８：１０６７（１９８１） Ｌ．Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，９１：８３２４（１９９４） Ｍ．Ｖ．Ｂｌａｇｏｓｋｌｏｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，９３：８３７９（１９９６）。 Ｍ．Ｗａｚａ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１１：１０８８（２００５）；Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ Ｇｌａｚｅ ｅｔ． ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００３，４４，１６２−１６２ Ｅｉｓｅｍａｎ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５５，２１−３２ Ｉｋｕｉｎａ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２５３４−２５４１ Ｙａｎｇ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，７８８１ Ｙａｎｇ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，９６０２−９６０３ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ８：２８９−２９９（２００１ Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１０，３５５５−３５６４ Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ ｅｔ． ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７８７−７９７ Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ． ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７７５−７８５ Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３２５−３２８ Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４２１２−４２１５ Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４４５９−４４６２ Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ． ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３，３，３７１−３７６ Ｌｌａｕｇｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２８９２−２９０５ Ｐ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ ａｎｄ Ｊ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ−Ｐｌａｑｕｅｅ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１７１：３４４（１９５３） Ｃ．ＤｅＢｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），２３：４４２（１９７０） Ｈ．Ｊ．Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２：６９２６（１９９２） Ｙ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１６４：２９４（１９８８） Ｓ．Ｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），３２：２５５（１９７９） Ｄ．Ｂ．Ｓｏｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，８：９８６（２００２） Ｌ．Ｒ．Ｋｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９１：１９４０（１９９９） Ｊ．Ｌ．Ｅｉｓｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５：２１−３２（２００５） Ｊ．Ｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：４６０６（２００６） Ｓ．Ｓｏｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：２９３１（１９９９） Ｓ．Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４８：４３５（２００１） Ａ．Ｒｉｖｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ，４４：２８３８（２００５） Ｒ．Ｃ．Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６：４４５９（２００４） Ｇ．Ｓｈｅｎ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｉｂｉｄ．，７：２１５７（２００４） Ｇ．Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１：７６１８（２００６） Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ８，２８９−２９９（２００１） Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：３５５５（２００２） Ｌ．ＬＬａｕｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４８：２８９２（２００５） ；Ｈ．Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ，４９：３８１（２００６） ；Ｍ．Ａ．Ｂｉａｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ，４９：８１７（２００６） Ｍ．Ｇ．Ｒｏｗｌａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３２７：１７６（２００４） Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：４２１２（２００５） Ｌ．Ｚｈａｎｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：５３５２（２００６） Ａ．Ｂｅｒｇｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８６：４１４（１９９７） Ｒ．Ｄｕｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２５：２４（２０００） Ｓ．Ｍ．Ｒｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：２６０（１９９９） Ｊ．Ｎｉｎｏｍｉｙａ−Ｔｓｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８４８５（２００３） Ｐ．Ｒａｗｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａ．，２１：７９９（１９９９） ；Ｋ．Ｔａｋｅｈａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２５７：１９（１９９９） Ａ．Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５２：１０８６（１９９９） Ｔ．Ｋａｓｔｅｌｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８：７５１（１９９６） Ｈ．Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９０：１１３９（１９９９） Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４６（２４）：３９５１（２００６） Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７（１９）：６９９９（２００５） Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６６：８２９（２００３） Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１１：４９３５（２００５） Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，４３（２６）：３４６７−３４７０（２００４） Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１１（１７）：４９３５−４９５２（Ａｕｇｕｓｔ １９，２００５） Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（２５）：５６３７−５６３９（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ８，２００５）
したがって、改善された能力性および選択性を有するキナーゼ阻害剤およびＨＳＰ９０阻害剤に対する継続した必要性が存在する。さらに、このような阻害剤および阻害剤の標的ライブラリの設計および合成は、実施が容易でないため、改善された合成法の継続した必要性が存在する。
発明の要旨
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶのポコニンマクロライドの新規類似体、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供され、ならびにキナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾病の治療のためのかかる化合物を備える医薬組成物が提供される。また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を用いてキナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾病の治療のための方法も示される。本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤およびＨＳＰ９０の阻害剤として活性である。加えて、自動合成法を使用できる、当該化合物の調製のための改良されたプロセスを提供する。
本発明の第１の主な実施形態において、式Ｉの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−、１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランであり、
Ｂ１およびＢ２は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−でありまたはＢ１およびＢ２は、一緒になって共有結合を表し、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ−ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｒ）２でありまたはＸ１はＸ２またはＸ３と一緒になって共有結合を表し、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ４およびＸ５はともに、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであり、窒素に結合してい基−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ−ＳＯＲまたは−Ｎ−ＳＯ２Ｒは、ＺまたはＥ配置であり得またはＸ４およびＸ５のうちの一方が水素であり、他方がＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、０、１、２または３でありまたはＸ４およびＸ５のうちの一方がＸ６と一緒になって共有結合を表し、Ｘ４およびＸ５の他方がＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２またはＯ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ６は水素でありまたはＸ６はＸ４およびＸ５のうちの一方と一緒になって共有結合を表し、
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、低級アルキル、アシル、アリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基であり、または同一の窒素上の２つのＲは、該窒素と一緒になって５〜８員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、
ｎは０、１、２または３である。
本発明の第２の実施形態において、式ＩＩの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は上述の式Ｉのように定義され、
Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであり、窒素に結合している基−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ−ＳＯＲまたは−Ｎ−ＳＯ２Ｒは、ＺまたはＥ配置であり得、Ｒは、同一であることまたは異なることが可能である。
式ＩＩの一副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である。
式ＩＩの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
式ＩＩのさらに別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−オキシランである。
本発明の第３の実施形態において、式ＩＩＩの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、上述の式Ｉのように定義され、Ｒは水素、アルキル、アリールアルキル、アシルまたは保護基である。
式ＩＩＩの一副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である。
式ＩＩＩの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
式ＩＩＩのさらに別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−オキシランである。
本発明の第４の実施形態において、式ＩＶの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、およびＡ２は、上述の式Ｉのように定義され、Ｒ６は水素、ＯＲまたはＮ（Ｒ）２である。
式ＩＶの一副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である。
式ＩＶの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
式ＩＶのさらなる副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−オキシランである。
本発明の第５の実施形態において、式Ｖの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１およびＡ２は、上述の式Ｉのように定義され、Ｒ６は（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
ｎは０、１、２または３である。
式Ｖの一副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である。
式Ｖの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
式Ｖの第３の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−オキシランである。
別の実施形態において、医薬的に許容される担体と組み合わせた、キナーゼ阻害有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、医薬的に許容される担体と組み合わせた、ＨＳＰ９０阻害有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、該担体は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与または皮内投与に適している。
さらに他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を含む医薬組成物は、平均粒径が約２ミクロン未満である粒子を含む。さらに別の実施形態において、該組成物は、生分解性または非生分解性ポリマーに組み込まれている。
一実施形態において、該組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、液体担体、溶質、懸濁剤、増粘剤、着香剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマーまたはこれらのいずれかの組み合わせから選択される添加剤を含む。
別の実施形態において、本発明は、疾患を有する患者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を投与するステップを含む、疾患を有する患者を治療する方法を提供し、該疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患もしは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息またはホルモン関連疾患である。
一実施形態において、癌を有する患者に、癌治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を投与するステップを含む、癌を有する患者を治療する方法が提供され、該癌は、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌または白血病であり得る。
別の実施形態において、本発明は、望ましくない血管新生を有する患者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を投与するステップを含む、望ましくない血管新生に関連する疾患を有する患者を治療する方法を提供する。
望ましくない血管新生に関連する該疾患は、眼血管新生病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰着用、アトピー性角膜炎、上方輪部角角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ、フィレクテヌロシス、梅毒、ミコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、結節性多発動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫、強膜炎、スティーブンジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切除術もしくは角膜移植片拒絶反応、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎もしくは脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症またはレーザー手術後の合併症を含む。
さらに別の実施形態において、炎症性疾患を有する患者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を投与するステップを含む、炎症性疾患を有する患者を治療する方法を提供する。
該炎症性疾患は、内皮細胞の過剰または異常刺激、アテローム性動脈硬化症、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫疾病、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、皮膚病、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体繊維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群であり得る。
図１は、オキシムａ２−１（Ｅ−異性体）の結晶構造を示す。 図２は、オキシムａ２−１３（Ｅ−異性体）の結晶構造を示す。
発明の詳細な説明
キナーゼおよびＨＳＰ９０の阻害剤として有用であるレゾルシン酸ラクトンに基づいた新規化合物が提供される。また、該化合物を含む組成物および該化合物の調製方法も提供される。キナーゼおよびＨＳＰ−９０の阻害のための化合物の使用ならびにキナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾患を有する患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物のキナーゼ阻害有効量またはＨＳＰ９０阻害有効量を投与するステップを含む、キナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾患の治療のための方法が提供される。
化合物
本発明の第１の実施形態において、式Ｉの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−、１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランであり、
Ｂ１およびＢ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−でありまたはＢ１およびＢ２は、一緒になって共有結合を表し、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ−ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｒ）２でありまたはＸ１はＸ２またはＸ３と一緒になって共有結合を表し、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ２およびＸ３はいずれも水素でありまたはＸ２およびＸ３のうちの一方が水素であり、他方はＸ１と一緒になって共有結合を表し、
Ｘ４およびＸ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであり、窒素に結合している基−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ−ＳＯＲまたは−Ｎ−ＳＯ２Ｒは、ＺまたはＥ配置であり、またはＸ４およびＸ５のうちの一方が水素であり、他方がＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、０、１、２または３であり、またはＸ４およびＸ５のうちの一方がＸ６と一緒になって共有結合を表し、Ｘ４およびＸ５の他方がＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２またはＯ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ６は水素でありまたはＸ６はＸ４およびＸ５のうちの一方と一緒になって共有結合を表し、
Ｒは、水素、アルキル、低級アルキル、アシル、アリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基でありまたは同一の窒素上の２つのＲは、該窒素と一緒になって５〜８員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、
ｎは０、１、２または３である。
化合物Ｉの一副実施形態において、Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである。
化合物Ｉの別の副実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである。
化合物Ｉの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
化合物Ｉのさらに別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−またはＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
化合物Ｉのさらなる副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランである。
本発明の第２の実施形態において、式ＩＩの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、
Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１およびＡ２は、上述の式Ｉのように定義され、
Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであり、窒素に結合している基−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ−ＳＯＲまたは−Ｎ−ＳＯ２Ｒは、ＺまたはＥ配置であり得、Ｒは、同一であることまたは異なることが可能である。
化合物ＩＩの一副実施形態において、Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
化合物ＩＩのさらに別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
化合物ＩＩのさらなる副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランである。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１はＨ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は＝Ｏである。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１はＨ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２または＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲであり、窒素に結合している基−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ−ＳＯＲまたは−Ｎ−ＳＯ２Ｒは、ＺまたはＥ配置であり得る。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１はＨ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、またはＮＨ−ＯＲであり、および
Ｒ７は＝Ｏである。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１は、水素、ハロゲンまたはＮＨ−ＯＲであり、および
Ｒ７は、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２または＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲである。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は＝Ｏである。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。
化合物ＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアリールであり、および
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたはＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２ＮＨ−ＯＲであり、および
Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。
化合物ＩＩのさらに別の副実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−オキシランまたは１，２−シクロプロパジイルであり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。
化合物ＩＩのさらに別の副実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−オキシランまたは１，２−シクロプロパジイルであり、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＮＨ−ＯＲ、ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、またはＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２であり、および
Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。
化合物ＩＩのさらなる副実施形態において、
Ｒ１は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は水素であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は＝Ｏである。
化合物ＩＩのなおさらなる副実施形態において、
Ｒ１は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は水素であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である。
化合物ＩＩのさらに別の副実施形態において、
Ｒ１は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は水素であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−オキシランであり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は＝Ｏである。
化合物ＩＩのさらに別の副実施形態において、
Ｒ１は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５は水素であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−オキシランであり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、および
Ｒ７は、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である。
式ＩＩのさらなる副実施形態において、
Ｒ１は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ２およびＲ４はＯＨであり、
Ｒ５は水素であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示し、
Ｒ７は、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ）２であり、および
Ｒは、Ｈ、低級アルキルでありまたは同一の窒素上の２つのＲは一緒になって、６員のヘテロシクリル環を形成する。
本発明の別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、
Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１およびＡ２は、上述の式Ｉのように定義される。
化合物ＩＩＩの一副実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、一緒になって２重結合を形成する。
化合物ＩＩＩの一副実施形態において、Ｒは水素またはアシルである。
化合物ＩＩＩの一副実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである。
化合物ＩＩＩの別の副実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである。
化合物ＩＩＩの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
化合物ＩＩＩのさらに別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−またはＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
化合物ＩＩＩのさらなる副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランである。
式ＩＩＩの一副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、および
Ｘ１がＸ２と一緒になって共有結合を表す、
化合物が提供される。
式ＩＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、および
Ｘ１が、水素、ハロゲン、ＮＨ−ＯＲ、ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたはＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である
化合物が提供される。
式ＩＩＩのさらに別の副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、および
Ａ１およびＡ２が一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を示す
化合物が提供される。
式ＩＩＩのさらなる副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ａ１およびＡ２が一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−であり、および
Ｘ１が、水素、ハロゲン、ＮＨ−ＯＲ、ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、またはＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である
化合物が提供される。
式ＩＩＩのさらに別の副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキルまたはアリールであり、
Ａ１およびＡ２が一緒になって１，２−オキシランまたは１，２−シクロプロパジイルであり、および
Ｘ１はＸ２と一緒になって共有結合を表す
化合物が提供される。
式ＩＩＩの別の副実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が一緒になって１，２−オキシランまたは１，２−シクロプロパジイルであり、および
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＮＨ−ＯＲ、ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である
化合物が提供される。
本発明の第４の主な実施形態において、式ＩＶの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、
Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１およびＡ２は上述の式Ｉのように定義され、
Ｒ６は、水素、ＯＲまたはＮ（Ｒ）２であり、Ｒは、同一であることまたは異なることが可能である。
化合物ＩＶの一副実施形態において、Ｒ６は水素である。
化合物ＩＶの別の副実施形態において、Ｒ６は、Ｏ−アセチルまたはＯ−トリフルオロアセチルである。
化合物ＩＶの別の副実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである。
化合物ＩＶのさらに別の副実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである。
化合物ＩＶの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
化合物ＩＶのさらに別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
化合物ＩＶのさらなる副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランである。
式ＩＶの一副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ６が、水素またはＯＲであり、および
Ａ１およびＡ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である
化合物が提供される。
化合物ＩＶの別の副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ６が、水素またはＯＲであり、および
Ａ１およびＡ２が一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
式ＩＶのさらに別の副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ６が、水素またはＯＲであり、
Ａ１およびＡ２が一緒になって１，２−オキシランまたは１，２−シクロプロパジイルである
化合物が提供される。
本発明の第５の主な実施形態において、式Ｖの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
 式中、Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ５、Ａ１およびＡ２は、上述の式Ｉのように定義され、
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲであり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒは、同一であることまたは異なることが可能である。
化合物Ｖの一副実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯMｅである。
化合物Ｖの一副実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである。
化合物Ｖの別の副実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである。
化合物Ｖの別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である。
化合物ＩＶのさらに別の副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−またはＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。
化合物Ｖのさらなる副実施形態において、Ａ１およびＡ２は、一緒になって１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランである。
式Ｖの一副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、および
Ａ１およびＡ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である
化合物が提供される。
式Ｖの別の副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキルまたはアリールであり、および
Ａ１およびＡ２が一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である
化合物が提供される。
式Ｖのさらに別の副実施形態において、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立して、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、および
Ａ１およびＡ２が一緒になって１，２−オキシランまたは１，２−シクロプロパジイルである
化合物が提供される。
本発明の特定の実施形態において、表１に示される化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
Figure 0005465006
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医薬的に許容される塩およびプロドラッグ
「医薬的に許容される塩」および「プロドラッグ」という用語は、患者への投与後、本明細書に記載の化合物を提供する、化合物のいずれもの医薬的に許容される型（塩、エステル、リン酸エステル、関連した基のエステルまたは塩等）を記載するために本明細書を通じて使用される。化合物が、安定した非毒性酸または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。医薬的に許容される塩または複合体という用語は、本発明の化合物の所望の生物活性を維持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す、塩または複合体を意味する。
このような塩の限定されない例としては、（ａ）例えば、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩等の無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）とともに形成される酸付加塩、ならびに、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、タータレート、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸およびα−グリセロリン酸塩を含む、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクトン酸等の有機酸とともに形成される塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム、リチウム等の金属カチオンまたはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウムもしくはエチレンジアミンから形成されたカチオンとともに形成された塩基性付加塩、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせ、例えば、亜鉛タンニン酸塩等がある。また、本定義には、当技術分野により既知の医薬的に許容される第４級塩も含まれ、式−ＮＲ＋Ａ−の第４級アンモニウム塩を特に含み、Ｒは、上述のように定義され、Ａは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩またはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデロエート、ベンジロエートおよびジフェニルアセテート等）のような対イオンである。
医薬的に許容される塩は、当技術分野に周知の標準手順を使用して得られ、例えば、アミン等の十分な塩基性化合物を適した酸と反応させることにより生理的に許容されるアニオンを得る。
医薬的に許容される「プロドラッグ」とは、代謝、例えば加水分解されてまたは酸化されて、宿主において本発明の化合物を形成する化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、活性化合物の機能的部分において生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物を含む。例えば、適したプロドラッグは、加水分解されて酸を形成する、カルボン酸のエステルまたはアミドであり得る。プロドラッグの限定されない実施例として、メチル、エチル、プロピル、ベンジルおよび置換ベンジルエステルまたはアミドを含む、アルキルまたはアラルキルエステルまたはアミドを含むが、これらに限定されない。プロドラッグはまた、当該化合物のリン酸エステルを含む。
立体異性および遺伝子多型
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学的活性体およびラセミ体で存在し、単離され得る。本発明は、本発明の化合物の、任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオ異性体、多型体もしくは立体異性体またはこれらの混合物を包含し、本明細書に記載の有用な特性を所有する。
一実施形態において、該化合物は、本明細書に記載の方法または当技術分野に周知の合成変換を使用して、不斉合成により、光学活性体の形態で調製される。
光学活性材料を得るための方法の例は、当技術分野に周知であり、少なくとも以下のものを含む。
ｉ） 複数の結晶の物理的分離−−個々の鏡像体の巨視的結晶を手作業で分離する方法。本方法は、分離鏡像体の結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、該結晶が、視覚的に異なる場合、使用され得る。
ｉｉ） 同時結晶化−−個々の鏡像体がラセミ化合物の溶液から別々に結晶化される方法であり、ラセミ化合物が固体の状態において集合体の場合にのみ可能である。
ｉｉｉ） 酵素的分割−−酵素との鏡像体に対する反応の異なる割合による、ラセミ化合物の部分的または完全な分離による方法。
ｉｖ） 酵素的不斉合成− −所望の鏡像体の鏡像異性体的に高純度のまたは豊富な生合成前駆体を得るために、合成の少なくとも１つのステップが酵素反応を使用することによる合成方法。
ｖ） 化学的不斉合成− −所望の鏡像体が、産物において不斉（すなわち、キラリティー）を生成する条件下にてキラル触媒またはキラル補助基を使用して達成され得る、アキラル前駆体から合成される合成方法。
ｖｉ） ジアステレオマー分離−−ラセミ化合物を、個々の鏡像体をジアステレオマーに転換する鏡像異性体的に高純度の試薬（キラル補助基）と反応させる方法。得られたジアステレオマーは、次いで、この段階でのさらに独特な構造の違いおよび所望の鏡像体を得るために後に除去されるキラル補助基によって、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離される。
ｖｉｉ） １次および２次不斉変換− −最終的に、原則的に全ての材料が所望の鏡像体から結晶性ジアステレオマーに変換されるように、ラセミ化合物からのジアステレオマーが所望の鏡像体からのジアステレオマーの溶液中の優勢を得るように平衡を保つ、または、所望の鏡像体からのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱す方法。所望の鏡像体は、次いで、ジアステレオマーから放出される。
ｖｉｉｉ） 動力学的分割− −本方法は、動力条件下で、キラル、非ラセミ試薬または触媒との鏡像体の異なる反応率によって、ラセミ化合物の部分的または完全な分解の（または部分的に分解された化合物のさらなる分解の）達成を意味する。
ｉｘ） 非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成− −所望の鏡像体は、非キラル出発物質から得られ、立体化学的な完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）は、合成を通じて失われない、または最小限にのみ失われる、合成方法。
ｘ） キラル液体クロマトグラフィー−−ラセミ化合物の鏡像体が、固定相との異なる相互作用によって、液体移動相に分離される方法。該固定相はキラル物質から作られ得る、または、該移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル物質を含むことができる。
ｘｉ） キラルガスクロマトグラフィー− −ラセミ化合物が揮発され、鏡像体が、その、固定された非ラセミキラルの吸着相を含むカラムとのガス状移動相における異なる相互作用によって分離される方法。
ｘｉｉ） キラル溶媒を伴う抽出−−鏡像体が、特定のキラル溶媒への１つの鏡像体の優先的な溶解によって分離される方法。
ｘｉｉｉ） キラル細胞膜を通じて輸送−ラセミ化合物を、薄膜バリアと接触させる方法。該バリアは、一般に、２つの混和流体、１つはラセミ化合物を含み、を分離し、濃度または圧力の差等の原動力により膜バリアを通じて優先的な移動を誘発する。分離は、ラセミ化合物の１つの鏡像体のみが通過可能である、膜の非ラセミキラルの特性の結果として生じる。
定義
本明細書における用語が範囲（すなわち、Ｃ１−４アルキル）として特定される場合には、該範囲は独立して、それぞれの範囲の要素の意味する。限定されない例として、Ｃ１−４アルキルは独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルを意味する。同様に、１つ以上の置換基が基「から独立して選択される」と称する場合、それぞれの置換基はその群から成るいずれの要素でもあり得、これらの群から成るいずれの組み合わせも該群から分離され得ることを意味する。例えば、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｘ、ＹおよびＺから選択される場合、これには、Ｒ１はＸでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＸでありＲ２はＹであること、Ｒ１はＸでありＲ２はＺであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＹであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＺであること、Ｒ１はＺでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＺでありＲ２はＹであること、および、Ｒ１はＺでありＲ２はＺであるこという、群を単独に含む。
本明細書において、「アルキル」という用語は、特に指定のない限り、飽和の直鎖状、分枝鎖状または環状の、第１級、第２級または第３級炭化水素を意味し、Ｃ１からＣ１０を有する基を含むが、これらに限定されない。
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１からＣ４を有する基を含む、飽和の直鎖状、分枝鎖状または環状の、第１級、第２級または第３級炭化水素を意味し、適切な場合、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル）である。
アルキル基の説明のための例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびシクロヘキシルがある。特に指定のない限り、該アルキル基は、置換されていない、または、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスフォニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩から成る群から選択される１つ以上の部分、または例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているような当技術分野に知られているような本化合物の薬理学的活性を阻害しない、必要に応じて保護されないまたは保護される、任意の他の実行可能な官能基で置換され得る。
本明細書において、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを意味する。
本明細書において、「キラル」という用語は、その鏡像上で重ね合わすことができない性質を有する化合物を含む。
本明細書において、「互変異性体」という用語は、示された構造と平衡状態である、当技術分野において認識される代替構造を意味する。例えば、下のエノール構造は、ケトン構造の互変異性体であり、ケトン構造をと平衡状態であることが認識される。
Figure 0005465006
本明細書において、「溶媒和物」または「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶのいずれか１つの化合物または表１に示される化合物の１つ以上の溶媒分子との会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等）を含む。
「アルキルチオ」という用語は、例えば、Ｃ１−４アルキルチオ、エチルチオ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル等の特定された炭素数の直鎖状または分枝鎖状のアルキル硫化物を意味する。
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ、１つまたは２つのアルキルもしくはアリール置換基を有するアミノ基を意味する。本願に他の特に規定のない限り、アルキルが適した部分である場合、置換または非置換に関わらず、低級アルキルである。
「アルキルスルホニル」という用語は、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはメチルスルホニルのように特定された炭素原子数の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホンを意味する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、例えば、メトキシカルボニル、ＭｅＯＣＯ−等の特定された炭素原子数のカルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステルを意味する。
本明細書において、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味し、「スルフヒドリル」という用語は、−ＳＨを意味し、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２を意味する。
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、アルキル部分を意味し、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合が、２重または３重結合により置換されている置換および非置換型の双方を含む。したがって、Ｃ２−６アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであり得る。同様に、Ｃ２−６アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得る。
「アルキレン」という用語は、式−（ＣＨ２）ｎ−の飽和、直鎖、二価アルキルラジカルを含み、「ｎ」は、１から１０の任意の整数であり得る。
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、直鎖および分枝鎖基の双方を含む。しかしながら、「プロピル」等の個々のラジカルの言及は、直鎖ラジカルのみを包含する一方、「イソプロピル」等の分枝鎖異性体は、そのように特に称する。
本明細書において、「アリール」という用語は、他に特に規定のない限り、それぞれの環において、８員までの任意の安定した単環式、二環式または三環式炭素環を意味し、少なくとも１つの環は、ヒュッケル（Ｈｕｃｋｅｌ）４ｎ＋２則により定義されるように芳香族であり、特に、フェニル、ビフェニルまたはナフチルである。該用語は、置換および非置換部分の双方を含む。該アリール基は、任意の記載の部分により置換され得、この部分は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウ素）、ヒドロキシル、アミノ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホン酸塩から成る群から選択される１つ以上の部分を含むが、これらに限定されず、当技術分野により周知の、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９に教示されるように、必要に応じて保護されるまたは保護されない。
「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、本明細書に定義されていアリール置換基を有するアルキル基またはアリール基を通じて分子に結合されているアルキル基を意味する。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、上に定義されているアルキル置換基で置換されたまたはアルキル基を通じて分子に結合しているアリール基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、Ｃ３−８の環を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等を含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、付加された酸素ラジカルを有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、このアルキル基は、本範囲内で特定の数のまたはこの特定の範囲内の数の炭素数を有する。例えば、「−Ｏ−アルキル」、Ｃ１−４アルコキシ、メトキシ等である。
「アシル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ´の群を含み、Ｒ´は、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸塩残基、フェニルを含むアリール、ヘテロアリール、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル；または置換アルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨウ素により任意に置換されているフェニルを含むアリール、Ｃ１からＣ４のアルキルもしくはＣ１からＣ４のアルコキシ、メタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリリン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシ−トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルがある。アリール基は、好ましくはフェニル基を含む。限定されない実施形態において、アシル基は、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイルオクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２、２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、ペルフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、オメガ−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルを含む。
「アシルアミノ」という用語は、「−Ｎ（Ｒ´）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ´」の構造を有する基を含み、それぞれのＲ´は独立して、上に定義されたとおりである。
「エステル」という用語は、構造「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ´」または「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ´」の基を含み、Ｒ´は、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸塩残基、フェニルを含むアリール、ヘテロアリール、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル；または置換アルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨウ素により任意に置換されているフェニルを含むアリール、Ｃ１からＣ４のアルキルもしくはＣ１からＣ４のアルコキシ、メタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリリン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシ−トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルがある。アリール基は、好適にはフェニル基を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、複素環式化合物の構造における炭素または水素以外の原子を含み、これらの限定されない例として、窒素、酸素、硫黄、リンまたはホウ素がある。
「カルボニル」という用語は、構造「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ´」または「Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ´」の基を含み、ＸはＯ、Ｓまたは結合であり、それぞれのＲは独立して、上述の「エステル」について定義されたとおりである。
本明細書において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、１つ以上の環炭素、好ましくは１つから４つの環炭素が、それぞれ、ヘテロ原子により置換されている、４員から１４員、好ましくは５員から１０員を有する非芳香環系を含む。複素環の例として、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロ−フラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラ−ヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラ−ヒドロ−チオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルが挙げられる。また、本明細書において、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語の範囲内に、さらに含まれるのは、非芳香族のヘテロ原子を含有する環が、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルもしくはテトラヒドロキノリニル等の１つ以上の芳香族環または非芳香族環に縮合されている基であり、そのラジカルまたは結合点は、この非芳香族のヘテロ原子を含有する環上にある。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語はまた、飽和であろうと部分的飽和であろうと、任意に置換されている環をも意味する。
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のように、単独またはより大きな分子の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５員から１４員を有するヘテロ芳香族環基を意味する。ヘテロアリール環の例として、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンソフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、べンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。また、本明細書において、「ヘテロアリール」の範囲内に、さらに含まれるのは、１つ以上の芳香族環または非芳香族環にヘテロ芳香族環が縮合された基であり、ここで、そのラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、任意に置換されている環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用され得る。
本明細書において、他に特に規定のない限り、「アミノ」という用語は、構造「−Ｎ（Ｒ）２」により示される部分を含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび／またはスルホニル基により任意に置換される第１級、第２級または第３級アミンを含む。したがって、（Ｒ）２は、２つの水素原子、２つのアルキル部分または１つの水素および１つのアルキル部分を示し得る。
本明細書において、「アミド」という用語はアミノ−置換カルボニルを含む、一方、「アミジノ」という用語は構造「−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２」を有する基を意味する。
本明細書において、「第４級アミン」という用語は、正電荷を帯びた窒素を有する第４級アンモニウム塩を含む。これらは、着目化合物の塩基性窒素と、例えば、メチルヨージドまたはベンジルヨージド等の適切な４級化剤との間の反応により形成される。第４級アミンに伴なう適切な対イオンは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クロロ、ブロモおよびヨードイオンを含む。
「置換（された）」という用語は、１つ以上の指定された置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、カルボキシアミド等による多重の置換を含む。多重の置換基の可能性が存在する場合、該化合物は、１つ以上の開示されたまたは特許請求された置換基により置換され、互いに独立して、単独または複数でなり得る。
本明細書において、他に特に定義のない限り、「保護された」という用語は、そのさらなる反応を防ぐためにまたは他目的のために、酸素、窒素またはリン原子に付加される基を意味する。多種多様の酸素および窒素保護基が、有機合成の当技術分野において知られている。
本明細書において、「保護基」という用語は、酸素または窒素等のヘテロ原子を含む、反応基が反応へ関与するのを防ぐために、反応基に結合され得る基を意味する。Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示される任意の保護基が、使用され得る。適した保護基の例として、エトキシメチルおよびメトキシメチル等のアルコキシアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、フェニルジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）および２−トリメチルシリルエチル等のシリル保護基ならびにベンジルおよび置換ベンジルを含むが、これらに限定されない。
上述および本明細書に言及されている基の種々の可能な立体異性体は、他に特に規定のない限り、個々の用語および例の意味の範囲内であることが理解されるべきである。説明的な例として、「１−メチル−ブチル」は、（Ｒ）および（Ｓ）型の双方で存在し、したがって、（Ｒ）−１−メチル−ブチルおよび（Ｓ）−１−メチル−ブチルの双方は、他に特に規定のない限り、「１−メチル−ブチル」という用語により網羅される。
「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学の対象を含む。
「有効量」は、該化合物が患者に投与されたとき、有益な結果が達成される化合物の量、または代替的に、生体内もしくは体外で所望の活性を有する化合物の量である。増殖性疾患の場合、有益な臨床的結果は、疾患もしくは疾病に関連する症状の範囲もしくは重症度の減少、および／または、治療をしない場合と比較して、患者の余命および／または生活の質の増加を含む。例えば、癌を罹患する対象では、「有益な臨床的結果」は、腫瘤の減少、腫瘍増殖率の減少、転移の減少、癌に関連する症状の重症度の減少、および／または、治療をしない場合と比較して対象の余命の増加を含む。対象に投与された化合物の正確な量は、疾患または状態の種類および重症度ならびに一般的健康、年齢、性別、体重および薬物耐性等の患者の特質により異なる。また、増殖性疾患の程度、重症度および種類により異なる。施行者は、これらおよび他の要因により適切な用量を決定することができる。
本明細書において、「キナーゼ阻害量」という用語は、本明細書に記載の方法により試験されたとき、対照と比較して、キナーゼ酵素を阻害する化合物の量を意味する。
本明細書において、「ＨＳＰ９０阻害量」という用語は、本明細書に記載の方法により試験されたとき、対照と比較して、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の量を意味する。
本明細書において、「生体試料」という用語は、細胞培養またはその抽出物、体外アッセイに適している酵素の調製物、哺乳類またはその抽出物から得られる生検材料；ならびに血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙または他の体液もしくはその抽出物を含むが、これらに限定されない。
「癌」という用語は、固形腫瘍および血液感染性腫瘍を含むが、これらに限定されず、以下の癌を含むが、これらに限定されない。乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌ならびに白血病である。「癌」という用語は、原発性癌、治療に続発する癌および転移性癌を含む。
「医薬的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物とともに、患者に投与され得、その薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバントまたは賦形剤を意味する。
本明細書において、「ＧＳＫ−３媒介疾患」または「ＧＳＫ−３媒介状態」という用語は、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態または状況を意味する。このような疾患または状態は、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大（ｃａｒｄｉｏｍｙｃｅｔｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）、再灌流／虚血および禿頭症が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において、「ＣＤＫ−２媒介疾患」または「ＣＤＫ−２媒介状態」という用語は、ＣＤＫ−２が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態または状況を意味する。「ＣＤＫ−２媒介疾患」または「ＣＤＫ−２媒介状態」という用語はまた、ＣＤＫ−２阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態をも意味する。このような状態は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、血管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症および関節リウマチ等の自己免疫疾患を含むが、これらに限定されず、例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ． ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ． ａｎｄ Ｐｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ． ａｎｄ Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）等に記載されている。
本明細書において、「ＥＲＫ媒介疾患」または「ＥＲＫ媒介状態」という用語は、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＥＲＫ−２媒介疾患」または「ＥＲＫ−２媒介状態」という用語はまた、ＥＲＫ−２阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。このような状態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、心肥大を含む循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、ぜんそくを含むアレルギー性疾患、炎症、神経疾患およびホルモン関連疾患を含むが、これらに限定されない。種々の疾患におけるＥＲＫ−２タンパク質キナーゼおよびそのかかわりは、例えば、Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６，１２４７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．１９９６；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８；Ｆｒｅｙ ａｎｄ Ｍｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９に記載されている。
本明細書において、「ＡＫＴ媒介疾患」または「ＡＫＴ媒介状態」という用語は、ＡＫＴが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＡＫＴ媒介疾患」または「ＡＫＴ媒介状態」という用語はまた、ＡＫＴ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ＡＫＴ媒介疾患または状態は、増殖性疾患、癌および神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。タンパク質キナーゼＢとしても知られているＡＫＴの種々の疾患との関与は、例えば、Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ．３３−３４，１９９０；Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９ ２０００；Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０ ２０００に記載されている。
本明細書において、「Ｓｒｃ媒介疾患」または「Ｓｒｃ媒介状態」という用語は、Ｓｒｃが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「Ｓｒｃ媒介疾患」または「Ｓｒｃ媒介状態」という用語はまた、Ｓｒｃ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。このような状態は、高カルシウム血症、骨そしょう症、骨関節炎、癌、骨転移の対症療法およびパジェット病を含むが、これらに限定されない。種々の疾患におけるＳｒｃタンパク質キナーゼおよびそのかかわりは、例えば、Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）；Ｓｏｒｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７，（２０００）；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）に記載されている。
本明細書において、「Ｌｃｋ媒介疾患」または「Ｌｃｋ媒介状態」という用語は、Ｌｃｋが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ｌｃｋ媒介疾患」または「Ｌｃｋ媒介状態」という用語はまた、Ｌｃｋ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ｌｃｋ媒介疾患または状態は、移植片拒絶反応、アレルギー、関節リウマチおよび白血病等の自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない。Ｌｃｋの種々の疾患との関与は、例えば、Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）に記載されている。
本明細書において、「Ａｂｌ媒介疾患」または「Ａｂｌ媒介状態」という用語は、Ａｂｌが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ａｂｌ媒介疾患」または「Ａｂｌ媒介状態」という用語はまた、Ａｂｌ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ａｂｌ媒介疾患または状態は、白血病、特に慢性骨髄性白血病を含むが、これらに限定されない。Ａｂｌの種々の疾患との関与は、例えば、Ｄｒｕｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４４，１０３８−１０４２に記載されている。
本明細書において、「ｃＫｉｔ媒介疾患」または「ｃＫｉｔ媒介状態」という用語は、ｃＫｉｔが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「ｃＫｉｔ媒介疾患」または「ｃＫｉｔ媒介状態」という用語はまた、ｃＫｉｔ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ｃＫｉｔ媒介疾患または状態は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫／未分化胚細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ細胞ＡＬＬ／リンパ腫、乳腺癌および前立腺癌を含むが、これらに限定されない。ｃＫｉｔの種々の疾患との関与は、例えば、Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００２，２０，１６９２−１７０３に記載されている。
本明細書において、「Ｆｌｔ３媒介疾患」または「Ｆｌｔ３媒介状態」という用語は、Ｆｌｔ３が役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ｆｌｔ３媒介疾患」または「Ｆｌｔ３媒介状態」という用語はまた、Ｆｌｔ３阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ｆｌｔ３媒介疾患または状態は、急性骨髄性白血病、混合系統白血病および急性リンパ性白血病を含むが、これらに限定されない。Ｆｌｔ３の種々の疾患との関与は、例えば、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｌｉｃｈｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４，１２，７−１３に記載されている。
本明細書において、「ＫＤＲ媒介疾患」または「ＫＤＲ媒介状態」という用語は、ＫＤＲが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「ＫＤＲ媒介疾患」または「ＫＤＲ媒介状態」という用語はまた、ＫＤＲ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ＫＤＲ媒介疾患または状態は、肺癌、乳癌、胃腸管、腎臓、膀胱、卵巣および子宮内膜、多形性膠芽腫を含む頭蓋内腫瘍、散発性毛細血管芽細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫を含む血液学的悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、バーキット細胞白血病および前骨髄球性白血病、加齢性黄斑変性症、ヘルペス眼疾患、関節リウマチ、脳虚血および子宮内膜症を含むが、これらに限定されない。ＫＤＲの種々の疾患との関与は、例えば、Ｆｅｒｒａｒａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４，２５，５８１−６１１に記載されている。
「ＨＳＰ９０媒介疾患」または「ＨＳＰ９０媒介状態」という用語は、ＨＳＰ９０が役割を果たすことが知られている状態を意味する。これらの状態は、炎症性疾患、異常細胞増殖、自己免疫疾患、虚血、ならびに硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症を含むが、これらに限定されない線維形成疾患を含むが、これらに限定されない（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ，ＷＯ０２／０２１２３；ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０５７８）。
治療方法
本明細書に記載の化合物は、特に、キナーゼによって媒介されるまたはＨＳＰ９０によって媒介される疾病の治療または予防に有用である。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、癌転移を含む増殖性疾患の治療または予防に有用である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、キナーゼまたはＨＳＰ９０に関連する炎症性疾患の治療または予防に有用である。
本発明の側面は、癌治療に有用である化合物および組成物に関する。
本発明の別の側面は、以下の癌：乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌ならびに白血病の治療に関する。
本発明の側面は、有効量の本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物を癌を有する患者に投与するステップを含む癌治療方法である。
血管形成は、新しい血管を形成する内皮細胞の増殖により特徴付けられる（しばしば、新血管形成と称する。）。内皮細胞の有糸分裂の阻害は、血管形成の阻害をもたらす。したがって、本発明の別の側面は、望ましくない血管形成を含む、望ましくない有糸分裂の阻害に関する。本明細書に定義されたように、望ましくない細胞有糸分裂により特徴付けられる哺乳類疾患は、内皮細胞の過剰または異常刺激（例えば、アテローム性動脈硬化症）、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫症、トラコーマおよび化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫疾病、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、乾癬等の皮膚病、未熟児網膜症（後水晶体繊維増殖症）、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障ならびにオスラーウェーバー症候群（オスラーウェーバーランジュ病）等の糖尿病性網膜症および他の眼血管新生病を含むが、これらに限定されない。
他の望ましくない血管形成は、正常なプロセスを伴う排卵および胞胚の着床を含む。上述の組成物は、胚着床に必要とされる子宮血管新生を低減または防ぐことにより避妊剤として使用され得る。したがって、上述の組成物は、排卵および胞胚の着床を遮断するためにまたは月経を遮断する（無月経を誘発する）ために使用され得る。
新血管形成を含む望ましくない有糸分裂を伴う疾患が、本発明に従い治療され得る。このような疾患は、眼血管新生病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰着用、アトピー性角膜炎、上方輪部角角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ、フィレクテヌロシス、梅毒、ミコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、結節性多発動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫、強膜炎、スティーブンジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切除術ならびに角膜移植片拒絶反応を含むが、これらに限定されない。
新血管形成を含む望ましくない有糸分裂を伴う他の疾患が、本発明に従い治療され得る。このような疾患は、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎もしくは脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症またはレーザー手術後の合併症を含むが、これらに限定されない。他の疾患は、全ての種類の増殖性硝子体網膜症を含む、糖尿病を伴うかどうかに関わらず、ルベオーシスを伴う疾患（虹彩および隅角の新血管形成）および線維血管性または線維性組織の異常増殖をもたらす疾患を含むが、これらに限定されない。
本発明の別の側面は、炎症性疾患の治療に関し、内皮細胞の過剰または異常刺激（例えば、アテローム性動脈硬化症）、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫症、聴神経腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫疾病、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、乾癬等の皮膚病、未熟児網膜症（後水晶体繊維増殖症）、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群（オスラーウェーバーランジュ病）等の糖尿病性網膜症ならびに他の眼血管新生病を含むが、これらに限定されない。他の望ましくない血管形成は、正常なプロセスを伴う排卵および胞胚の着床を含む。したがって、上述の組成物は、排卵および胞胚の着床を遮断するためにまたは月経を遮断する（無月経を誘発する）ために使用され得る。
本発明の別の側面は、患者におけるＨＳＰ９０活性を阻害する方法に関し、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含む。本発明はまた、ＨＳＰ９０によって媒介される疾患を治療するための方法も提供する。
本発明の別の側面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ Ａ活性を阻害する方法に関し、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、ＧＳＫ−３阻害剤でＧＳＫ−３媒介疾患を治療または予防する方法に関し、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含む。
本発明の他の側面は、それを必要とする患者におけるグリコーゲン合成を促進および／またはグルコースの血中濃度を低下させる方法に関し、該方法は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物を患者に投与するステップを含む。本方法は、糖尿病患者に特に有用である。別方法は、高リン酸化タウタンパク質の生成の阻害に関し、アルツハイマー病の進行を停止させまたは遅延させるのに有用である。別方法は、ベータ−カテニンのリン酸化の阻害に関し、統合失調症を治療するのに有用である。
本発明の別の側面は、生体試料におけるＧＳＫ−３活性の阻害に関し、該方法は、生体試料を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶのＧＳＫ−３阻害剤と接触させるステップを含む。
本発明の別の側面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、ＣＤＫ−２媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるＣＤＫ−２活性の阻害に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物、または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、ＥＲＫ−２媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるＥＲＫ−２活性の阻害に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、ＡＫＴ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるＡＫＴ活性の阻害に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物段階は該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、Ｓｒｃ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるＳｒｃ活性の阻害に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、Ｌｃｋ阻害剤でＬｃｋ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるＬｃｋ活性の阻害に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、Ａｂｌ阻害剤でＡｂｌ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるＡｂｌ活性の阻害に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、ｃＫｉｔ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるｃＫｉｔ活性の阻害に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、Ｆｌｔ３媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるＦｌｔ３活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、ＫＤＲ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の別の側面は、生体試料または患者におけるＫＤＲ活性の阻害に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
タンパク質キナーゼを阻害するための有効量は、阻害剤の不在の状態での酵素の活性と比較したとき、キナーゼ活性の測定可能な阻害を生じる量である。任意の方法が、例えば後述の生物試験例等の阻害を決定するために使用され得る。
医薬組成物
呼吸器疾患を罹患している哺乳類、特にヒトは、場合により医薬的に許容される担体または希釈剤中に、有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物の吸入、全身投与、経口投与、局所投与または経皮投与により治療され得る。
該化合物または組成物は、一般に、経口投与または吸入投与により投与される。あるいは、該化合物は、標的状態を治療するための有効量の範囲において、吸入、持続放出パッチを介して経皮にまたは局所的に、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口、経口、粘膜下に投与され得る。
有効量は、従来の技術の使用により、および類似の状況下で得られる観察結果により、容易に決定され得る。有効量を決定するには、患者の種、その大きさ、年齢および一般的健康、関与する特定の疾患、疾患の関与の程度または重症度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与方法、投与される調製のバイオアベイラビリティ特性、選択された用法ならびに併用薬の使用を含むが、これらに限定されない、多くの要因が考えられる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、吸入される用量の形式である。本実施形態において、該化合物は、エアロゾル懸濁液、乾燥粉末または液体粒子型の形式である。該化合物は、鼻腔用スプレーまたは定量吸入器等の吸入器として運搬用に調製され得る。加圧式定量吸入器（「ＭＤＩ」）は、一般的に、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２等のクロロフルオロカーボン高圧ガス、または、界面活性剤および適した架橋剤を伴うまたは伴わないＨＦＣ−１３４ＡもしくはＨＦＣ−２２７の非クロロフルオロカーボンもしくはフルオロカーボン等の代替高圧ガスに懸濁されたエアロゾル化された粒子を送達する。また、呼吸により作動させられる、または、１９９３年１月７日に刊行されたＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５号に開示されている乾燥粉末吸入器ならびにＴｕｒｂｕｈａｌｅｒＴＭ（Ａｓｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から市販）またはＲｏｔａｈａｌｅｒＴＭ（Ａｌｌｅｎ＆Ｈａｎｂｕｒｙｓから市販）等の、空気圧またはガス圧力により送達され、単独でまたはいくつかの医薬的に許容される担体、例えば乳糖と組み合わせて、大きな凝集体において微粉砕された粉末としてエアロゾル化された粒子を送達するために使用され得る、乾燥粉末吸入器および噴霧器も使用され得る。
本発明の化合物はまた、ポンプ噴霧型ボトルの使用により水性懸濁液の形態で特定の測定された量においても投与され得る。本発明の水性懸濁液組成物は、化合物と水および他の医薬的に許容される賦形剤を混合することにより調製され得る。本発明に従う水性懸濁液の組成物は、とりわけ、水、助剤および／または以下の１つ以上の賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、保湿剤（例えばグリセリンおよびプロピレングリコール）、ｐＨを調節するための酸、塩基または緩衝液物質（例えば、クエン酸、ナトリウムクエン酸塩、リン酸、ナトリウムリン酸塩およびクエン酸塩とリン酸塩緩衝液の混合物）、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）ならびに抗菌性保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびカリウムソルベート）等を含み得る。
本明細書に記載の全ての状態に対する典型的な全身用量は、１日１回の服用または分割服用として、１日あたり体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇから１５００ｍｇの範囲である。記載の状態に対する好ましい用量は、１日あたり０．５〜１５００ｍｇである。所望の状態に対するさらに特に好ましい用量は、１日あたり５〜７５０ｍｇである。典型的な用量はまた、１日１回の服用または分割服用として、０．０１から１５００、０．０２から１０００、０．２から５００、０．０２から２００、０．０５から１００、０．０５から５０、０．０７５から５０、０．１から５０、０．５から５０、１から５０、２から５０、５から５０、１０から５０、２５から５０、２５から７５、２５から１００、１００から１５０、または１５０ｍｇ以上／ｋｇ／日であり得る。一実施形態において、該化合物は、約１から約５、約５から約１０、約１０から約２５、または約２５から約５０ｍｇ／ｋｇの用量において与えられる。典型的な局所適用の用量は、０．００１から１００重量％の活性化合物であり得る。
これらの化合物は、単位用量形あたり活性成分の約７から３０００ｍｇ、約７０から１４００ｍｇまたは約２５から１０００ｍｇを含むものを含むが、これらに限定されない、いかなる適した投薬形態の単位においてでも、適宜投与される。例えば、約５０から１０００ｍｇの経口用量は、通常好都合であり、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの単一用量または複数の投薬形態を含む。例えば、約１０〜１００または１〜５０ｍｇの低用量が好ましくあり得る。また、０．１〜５０ｍｇ、０．１〜２０ｍｇまたは０．１〜１０ｍｇの用量も検討される。さらになお、低用量が、非経口経路により、例えば、注入または吸入により投与される場合に利用され得る。
これらの化合物は、治療される状態に伴う、望ましくない症状および臨床的兆候を緩和するために十分な期間に投与される。
これらの活性化合物は、深刻な毒性作用のない、生体内で治療量の化合物を患者に送達するのに十分な量にて、医薬的に許容される担体または希釈剤に含まれる。これらの医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体は、一般に当技術分野に知られている。これらは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、緩衝液物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、溶媒、塩もしくは電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、ケイ酸塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、油、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容される賦形剤は、製剤の、保存期間、安定性、薬物負荷、送達部位、溶解速度、自己乳化、放出率および放出部位の制御および代謝を含むがこれらに限定されない所望の特性を最適化するために成分および比率が選択され得る、１つの賦形剤または１以上の賦形剤の混合物を含み得る。
製剤は、当技術分野に知られている多種多様の技法により調製され得る。製剤技法の例は、文献出版物およびＲｏｎｇ Ｌｉｕ編，２０００，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓの「不水溶性製剤（Ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」などのテキストに見ることができる。
静脈内投与される場合、担体は、生理食塩水、静菌、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ニュージャージー州ＰａｒｓｉｐｐａｎｙのＢＡＳＦ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。本発明の組成物の無菌注射剤は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野に既知の技法に従い、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して処方され得る。無菌注射用調製物はまた、無菌注射溶液または非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液中の懸濁液であり得る。使用され得る、許容される賦形剤および溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、無刺激固定油いかなるものも使用され得る。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の医薬的に許容される油と同様に、特にポリオキシエチル化された種類において、注射物の調製物において有用である。これらの油剤または懸濁剤はまた、乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容される投薬形態の製剤において一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤等の長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）、スパン（Ｓｐａｎ）、および医薬的に許容される固体、液体または他の投薬形態の製造において一般に使用される他の界面活性乳化剤またはバイオアベイラビリティーエンハンサーなどの他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤の目的のために使用され得る。
薬物組成物における活性化合物の濃度は、吸収、不活性化および薬物の排せつ率ならびに当技術分野に知られている他の要因により異なる。用量値はまた、緩和される状態の重症度で異なることも留意されるべきである。いかなる特定の対象に対する、具体的な投与レジメンも、個人の必要性および組成物投与を投与または監督する医師の判断に従い、全期間にわたって調節されるべきであり、本明細書に説明される用量範囲は、例示のみであり、特許請求された組成物の範囲または実行を制限することを意図しないことをさらに理解されるべきである。活性成分は、１度に投与され得る、または異なる時間間隔で投与されるように多くの少量に分割され得る。
全身送達のための活性化合物の投与の一方法は、経口である。経口組成物は、一般的に不活性希釈剤または食用担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るまたは錠剤に圧縮され得る。経口の治療のための投与目的のために、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチまたはカプセルの形式で使用され得る。医薬的相溶性結合剤および／またはアジュバン材料が、組成物の一部として含まれ得る。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ等は、以下の任意の成分または類似の性質の化合物を含み得る。結晶セルロース、トラガントもしくはゼラチン等の結合剤、澱粉もしくは乳糖等の賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅ等の潤滑剤、コロイド状の二酸化シリコン等の流動促進剤、ショ糖もしくはサッカリン等の甘味剤またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料等の着香剤等。
単位用量形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含み得る。さらに、単位用量形は、用量単位の物理的形状を改変する、種々の他の材料、例えば、砂糖被覆、セラックまたは他の腸溶性剤を含み得る。
該化合物またはその塩は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガム等の成分として投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、ある種の保存剤、染料、着色料および香味料を含み得る。
好ましい実施形態において、活性化合物は、植込錠およびマイクロカプセル化した送達系を含む、制御放出製剤等の体内から迅速除去に対して化合物を保護する担体とともに調製される。酢酸エチレンビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸等の生分解性、生体適合性のあるポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当技術分野には明白である。これらの材料はまた、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ社製の市販品として入手することもできる。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体とともに、感染細胞を標的とするリポソームを含む。）を、医薬的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（この全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。）に記載されているように、当技術分野に知られる方法に従い調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリンおよびコレステロール等）を、無機溶媒中に溶解し、その後、蒸発させ、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製され得る。これらの化合物の水性溶液を、その後、容器に導入する。その後、容器を手で揺り動かして、脂質物質を容器側壁から遊離させ、かつ脂質凝集物を分散させて、それによりリポソーム懸濁液を調製する。
局所適用に適した賦形剤または担体は、ローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、チンキ剤、スプレー、粉末、ペースト、持続放出経皮性パッチ、直腸用の座薬、膣内、経鼻または口腔粘膜等の従来の技法により調製され得る。全身投与のための上に記載の他の材料に加えて、増粘剤、皮膚軟化剤、および安定剤を、局所組成物を調製するために使用し得る。増粘剤の実施例としては、ペトロラタム、密蝋、キサンタンゴム、またはポリエチレン、ソルビトール等の保湿剤、無機質油等の皮膚軟化剤、ラノリンまたはその誘導体、またはスクアレンを含む。
併用療法
該化合物はまた、所望の作用を低下させない他の活性材料または所望の作用を補う材料とともに混合され得る。該活性化合物は、キナーゼまたはＨＳＰ９０により媒介される疾患の治療に使用される他の薬剤とともに、すなわち、組み合わせてまたは他の薬剤と交互に、投与され得る。
該化合物は、ある抗炎症性薬物および気管支拡張剤等のぜんそくの治療または予防に一般に有用である薬物との組み合わせでまたはこれら薬物と交互に投与され得る。コルチコステロイド（吸入および経口）、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン調整薬が、一般に、ぜんそくを罹患している人々に対して有用な抗炎症性剤である。これらの薬物は、気道における腫れおよび粘膜産生を低減する。気管支拡張剤は、一般に、気道周辺を締める筋肉帯を緩和させることによりぜんそくの症状を軽減する。この作用は、気道を開口し、より多くの空気を肺からおよび肺へ出入りさせる。気管支拡張剤はまた、肺からの粘液の除去に役立つ。
一般に使用される化合物は、吸入コルチコステロイドを含み、これは、症状を緩和させるよりむしろ予防する。吸入コルチコステロイドには、Ａｄｖａｉｒ（コルチコステロイド（フルチカゾン）および長期間作用型気管支拡張剤（この場合、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、サルメテロール）を含む併用薬物治療）、ａｅｒｏｂｉｄ（フルニソリド）、ａｚｍａｃｏｒｔ（トリアムシノロン）、ｆｌｏｖｅｎｔ（フルチカゾン）、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ｐｕｌｍｉｃｏｒｔまたはｓｅｒｅｖｅｎｔ ｄｉｓｋｕｓ（サルメテロール粉末）、テオフィリン、ｑｖａｒ、およびｘｏｐｅｎｅｘ（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）が挙げられ、吸入コルチコステロイドには、以下の３つの形式、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）およびネブライザ療法がある。全身ステロイドには、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）およびプレドニゾロン（Ｐｒｅｌｏｎｅ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ、Ｏｒａｐｒｅｄ）が挙げられる。肥満細胞安定剤は、ＩｎｔａｌおよびＴｉｌａｄｅを含み、肥満細胞からの刺激および炎症性物質の放出を防ぐことにより作用する。ロイコトリエン調整薬は、ａｃｃｏｌａｔｅおよびｓｉｎｇｕｌａｒ ａｎｄ ａｃｃｏｌａｔｅ（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、シングレア（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）およびｚｙｆｌｏ（ジレウトン）を含む。
該化合物は、イブプロフェン、インドメタシン、フェノプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、スリンダク等の非ステロイド系の抗炎症性薬と併用して投与し得る。該化合物は、コルチコステロイドと投与することもできる。併用療法または代替療法のための本明細書に記載のいずれの化合物も、受容者への投与後、直接または間接的に親化合物を提供可能である、任意のプロドラッグとして、投与することができる。限定されない例としては、医薬的に許容される塩（あるいは、「生理的に許容される塩」として称する。）および適切な位置でアルキル化またはアシル化されている化合物である。改変により、化合物の生物活性に影響を及ぼす可能性があり、場合によっては、親化合物以上に活性を増加させる。
化合物の調製のための過程
ポコニンＤおよびポコニンＡの合成を対象にする分子合成過程は、天然のレゾルシライドを超えて拡張するレゾルシン酸ラクトンのライブラリの合成に適合された。開発した合成は、中間体および最終生成物の単離を最小化および促進するために樹脂支援または固相合成を利用する。まず、天然のレゾルシン酸ラクトンを対象にする合成プロトコルの説明を示した後、化合物のライブラリの合成の説明をする。
以下の略語が、本明細書で使用される。
Ａｃ アセチル（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＩＢＮ アゾビス（イソブチロニトリル）
Ａｌｌ アリル
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＢＥＲ ホウ化水素交換樹脂
ＢＢＮ ボラビジクロノナン
Ｂｎ ベンジル
Ｂｚ ベンゾイル
ＣＡＮ 硝酸セリウムアンモニウム
ＣＳＡ カンファースルホン酸
δ 化学シフト（ＮＭＲ）
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｄ．ｅ． ジアステレオ異性体過剰率
ＤＥＴ 酒石酸ジエチル
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬまたはＤｉｂａｌ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＤＯ ジメチルジオキシラン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＩ デス−マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ｄｐｐｅ １，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）エタン
ＥＣ５０ 生体内で５０％有効濃度を得るために必要とされる血漿濃度
ＥＤＣ １−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅ．ｅ． 鏡像体過剰率
ＥＯＭ エトキシメチル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−）
ＦＤＡ 食品医薬品局
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＩ５０ 細胞増殖の５０％阻害濃度に必要とされる濃度
第二世代グラブス 第２世代グラブス触媒：（ルテニウム［１，３−ビス（２，４，（Ｇｒｕｂｂｓ’ＩＩ）６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスファン）
Figure 0005465006
 ＨＦＩＰ ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシルラジド
ＨＭＰＡ ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢＴ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ＨＳＰ９０ 熱ショックタンパク質９０
ヒューニッヒ塩基 ジイソプロピルエチルアミン
ＩＣ５０ 体外で５０％阻害に必要とされる薬物濃度
ｉｍｉｄ． イミダゾール
Ｉｐｃ２ＢＨ Ｂｉｓ−イソピノカンフォリルボラン
Ｊ 結合定数
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシリルアミド
Ｌ．Ｃ． 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）
μＭ マイクロモル濃度（μｍｏｌ．ｌ−１）
ＭＡＰ マイトジェン活性化タンパク質
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭＯＭ メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）
ｍＲＮＡ メッセンジャーリボ核酸
Ｍ．Ｓ． マススペクトル
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−酸化物
ＮＯＥ（ＳＹ） 核オーバーハウザー効果
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ 重クロム酸ピリジニウム
ＰＧ 保護基
ＰＭＢ パラ−メトキシベンジル
ＰＮＡ ペプチド核酸
Ｐｉｖ ピバロイル
ＰＳ− ポリマー支持
ＰＳ−ＴＢＤ （１，５，７）−トリアザ−ビシクロ［４．４．０］ドデカ−５−エン−７−メチルポリスチレン
ＰｙｒまたはＰｙ ピリジン
ｒａｃ ラセミ化合物
ＲＡＬ レゾルシン酸ラクトン
ＲＣＭ 閉環メタセシス
ＲｅｄＡｌ 水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
Ｒｆ 保持因子
ＲＮＡ リボ核酸
ＲＴ 室温
ＳＡＥ シャープレス不斉エポキシ化
ＳＡＲ 構造活性相関
ＳＥＭ ２−トリメチルシリルエトキシメトキシ
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＨＰ ｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＢＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｅｏｃ ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
Ｔｆ トリフラート（ＣＦ３ＳＯ３）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＬＣ 薄膜クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
Ｔｓ トシル（ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２）
ｐ−ＴＳＯＨ パラ−トルエンスルホン酸
Ｉ．ポコニンＤの合成
予備研究
合成ストラテジーを示すポコニンＤ（２−８５）に対する後方合成切断を下記に示す。ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）エステル化、アシル化および閉環メタセシスを３つのビルディングブロックである酸２−８７、アルコール（Ｓ）−２−２７およびＷｅｉｎｒｅｂアミド２−８８を使用して、主な切断として示す。
Figure 0005465006
Ｗｅｉｎｒｅｂアミド部分２−８８をスキーム１に示すように合成した。かくして、５−ヨード−１−ペンテンを用いる中間体２−７のアルキル化は、チオフェノールから、２ステップで、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−８８を与えた。
Figure 0005465006
 スキーム１：第１世代のＷｅｉｎｒｅｂアミド合成
ａ）チオフェノール（１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．０当量）、ＤＭＦ、２３℃、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．０当量）、２３℃、４時間、９５％、ｂ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＨＭＰＡ（２．０当量）、５−ヨード−１−ペンテン（２．０当量）、−７８→２３℃、１３時間、３０％。
併行して、市販のｃｉｓ−６−ノネン−１−オールで開始する代替合成経路を開発した（スキーム２）。
Figure 0005465006
 スキーム２：第２世代のＷｅｉｎｒｅｂアミド合成
ａ）ＰＤＣ（２．０当量）、ＤＭＦ、２３℃、１２時間、定量、ｂ）ｉＰｒ２ＮＨ（２．６当量）、ｎＢｕＬｉ（２．２当量）、ＨＭＰＡ、ＣＣｌ４（５．０当量）、ＴＨＦ、−７８→０℃、３時間、ｃ）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２．０当量）、ＤＭＡＰ（触媒）、ＥＤＣ（２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、４時間、８８％（２ステップ）、ｄ）ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．９当量）、チオフェノール（０．９当量）、ＤＭＦ、８０℃、１２時間、８４％、ｅ）Ｈ２Ｏ２（２．０当量）、ＨＦＩＰ、２３℃、３時間、ｆ）トルエン、８０℃、８時間、２ステップにわたって、７５％。
古典的酸化手順に従い（ＤＭＦ中ＰＤＣ）、酸２−８９が、次いで、ＬＤＡを使用してエノラートの形成によりα−塩素化され、次いで、四塩化炭素を使用して塩素付加された（Ｓｎｉｄｅｒ，Ｂ．Ｂ．＆Ｋｕｌｋａｒｎｉ， Ｙ．Ｓ．，Ｊ Ｏｒｇａ Ｃｈｅｍ １９８７，５２ ３０７−３０１）。処理後、化合物２−９０が、１Ｈ ＮＭＲにより純化合物として黒色油として得られた。この酸を精製するための取り組みは、不本意であることが証明されたので、次のステップに直接使用された。さらに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンおよびＥＤＣを使用してアミド形成およびチオフェノールによる塩素原子の置換により、ｃｉｓ−６−ノネン−１−オールから全般的な収率７４％で化合物２−９２が得られた。酸化／脱離反応を介して、チオエーテルＷｅｉｎｒｅｂアミド２−９２は、その近似の誘導体２−９３に変換され得る。
市販の２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸が高額であるため、種々の保護基を使用して、対応する酸にさらに誘導体化され得る２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒドの合成可能なプロトコルを開発した（スキーム３）。オルシニールから開始し、ビルスマイヤーハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）の手順に従い、収率４５％（回収されたＳ．Ｍ．に基づくと７２％）で、アルデヒド２−９４ａを得た。実験の項に記載されるように、本アルデヒドは、ｐＨ＝７で沈殿し、良純度で回収される（１Ｈ ＮＭＲにより判断された際＞９５％）。
Figure 0005465006
 スキーム３：オルシノールからのレゾルシン酸合成
ａ）ＰＯＣｌ３（４．０当量）、ＤＭＦ、０→２３→８０℃、３時間、４５％、ｂ）基本手順：ＰＧＣｌ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１時間、それぞれのＰＧのための実験の項を参照、ｃ）下表を参照。
次いで化合物２−９４ａは、アルデヒド２−９４ｃ−ｋを生成するために、異なる基で保護され、次いで、酸化され、良収率で対応する酸２−９５ａ−ｋが得られた（スキーム３、表２）。酸化条件を変化させることにより、１つのポット配列において環を、ポコニンＤの合成のために必要とされる位置において塩素処理（酸化／塩素化）できることが明らかとなった。
Figure 0005465006
 ａＡ：Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（２０：１０：１）またはＢ：Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２：１）またはＣ：ＤＭＳＯ、ｂ１時間以上行なわれる場合、反応は室温までゆっくりと加熱させた。ｃこの場合、２当量の酸のみが過剰な塩素化を避けるために使用された。ｄ本化合物は、化合物２−６６とあらかじめ名付けられた。
保護基に応じて、２つの異なる酸性緩衝液（ＮＨ２ＳＯ３ＨまたはＮａＨ２ＰＯ４）および種々の溶媒系を使用した（表２）。すべての塩素化反応をも避けるために、スルファミン酸（（ａ）Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ｂ．Ｏ．＆Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．２７，８８８−８９０（１９７３），（ｂ）Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１３６−１４０（１９８０））とともにＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で混合物として、ＤＭＳＯのわずかな割合が、ＨＯＣｌ（エントリーａ、ｃ、ｊ）の反応停止させるために、絶対不可欠であり、非常に効果的であることが立証された（Ｄａｌｃａｎａｌｅ，Ｅ．＆Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｆ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｔｏ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ ｗｉｔｈ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｔｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ．Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ５１，５６７−５６９（１９８６））。１つのポット酸化／塩素化配列をＤＭＳＯの不在の状態で行い、完了するためにさらに長い時間を必要とした（エントリーｂ、ｄ、ｆ、ｈ）。ＥＯＭ保護基の酸性責任のため、ＮａＨ２ＰＯ４が、スルファミン酸の代わりに使用され、酸化は、純粋なＤＭＳＯにおいて行われた。ビス保護化合物は、選択的に脱保護され、２ステップにわたって、収率７７％で、化合物２−９５ｇの塩素化した類似体が得られた（下記参照）。本ポコニンの合成のために使用される第１配列において、モノ−ＭＯＭ保護された酸２−９６が使用された。標準条件下（ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３）での、この酸２−９６とラセミアルコール２−２７との間のミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）エステル化は、所望のエステル２−９７を与え、これはビス保護エステル２−９８にさらに変換された（スキーム４）。
Figure 0005465006
 スキーム４：ＭＯＭ保護されたモノシリンＩＩ（２−１０２）の合成
ａ）２−２７（１．０当量）、Ｐ（ｍＣｌＰｈ）３（２．０当量）、ＤＩＡＤ（２．０当量）、トルエン、２３℃、３時間、５９％、ｂ）ＭＯＭＣｌ（４．０当量）、ＥｔｉＰｒ２Ｎ（４．０当量）、ＴＢＡＩ（触媒）、ＤＭＦ、８０℃、３時間、７８％、ｃ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、２−８８（１．０当量）、１０分間、５０％、ｄ）Ｈ２Ｏ２（２．０当量）、ＨＦＩＰ、２３℃、３時間、ｅ）トルエン、８０℃、４時間、２ステップにわたって、６８％（経路Ａ）、２ステップにわたって、４８％（ＰａｔｈＢ）、ｆ）第２世代グラブス（５％ｍｏｌ）、トルエン（２ｍＭ）、還流、１５分間、６３％（経路Ａ、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ ４：１）、定量（経路Ｂ、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ ７：１）。
前述の最適化された条件（−７８℃で２当量のＬＤＡ）を使用するアシル化が、いくつかの未反応の出発物質とともに、非環式前駆体２−９９の形成を可能にした。化合物２−１０２を得る２つの異なる配列（酸化／脱離した後、閉環メタセシス（経路Ａ）またはその逆（経路Ｂ））を想定した。双方の経路は、類似（同一の全収率）を提供したが、経路Ｂ（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓの比、７：１対、経路Ａ用４：１）に従う場合、メタセシス反応において、より高い選択性があった。化合物２−１０２が得られ、この化合物の芳香環のＭＯＭ脱保護および塩素化が、ポコニンＤ（２−８５、スキーム５）の形成のために計画された。
Figure 0005465006
 スキーム５：ラセミモノシリンＩＩ（２−１０３）の合成
ａ）濃ＨＣｌ（ジオキサン中、２．５％）、０→２３℃、１時間、７９％、ｂ）ＳＯ２Ｃｌ２、Ｅｔ２ＯまたはＣＨ２Ｃｌ２、０℃、またはＣａ（ＯＣｌ）２、アセトン、Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ、０℃。
既知の手順に従うＭＯＭ基の脱保護は、ラセミモノシリンＩＩ（２−１０３）の生成を容易にするが、ポコニンＤを形成するための塩素化は、問題のあることが判明した。
代替法として、酸２−９６の塩素化した類似体で開始し、ＭＯＭ保護されたモノシリンＩＩ（スキーム４）に対して開発した２ステップ配列に続き、化合物２−１０４を十分な量得た（スキーム６）。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−７を使用するアシル化反応は、収率３７％で化合物２−１０３の単離をもたらしたが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−８８を使用したとき場合、反応は観察されなかった。代替法として、α，β−共役類似体２−９３を直接使用した。
Figure 0005465006
 スキーム６：種々のＷｅｉｎｒｅｂアミドによるアシル化試験
ａ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、２−７または２−８８または２−９３（１．０当量）、１０分間、３７％（２−１０５）、４０％（２−１０７）。
実際、エステル２−１０４とＷｅｉｎｒｅｂアミド２−９３のトルイル酸アニオンとの間のアシル化反応は、いくつかの未反応の出発物質とともに、収率４０％でアシル化化合物２−１０７の単離をもたらした。塩素化されたトルイル酸エステル上でアシル化反応が達成される可能性は、ポコニンＤ合成の完了の可能性を示した。
ポコニンＤの総合成
ＥＯＭ保護基が、フェノール保護のために選択された。トレイル酸を合成するために上に記載の化学反応を使用して、モノ−ＥＯＭ塩素化酸２−１０８を、ホルミル化オルシノール２−９４ａからの３つのステップにおいて合成した（スキーム７）。ｏｒｔｈｏ−フェノールの選択的脱保護を、いかなるビス脱保護も行うことなく、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中の特定濃度のＴＦＡ（ＴＨＦ／ＴＦＡ／ＭｅＯＨ ７：１．５：１（体積））を使用して達成した。さらに標準プロトコル（ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、トルエン）およびｏｒｔｈｏ−フェノールの再保護を使用して、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕエステル化により、収率５１％で酸２−１０８から化合物２−１１０が生成された。
Figure 0005465006
 スキーム７：ポコニンＤの第１の総合成
ａ）ＥＯＭＣｌ（４．０当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１時間、８１％、ｂ）ＮａＨ２ＰＯ４（５．０当量）、ＮａＣｌＯ２（５．０当量）、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ ２：１、０→２３°Ｃ、１２時間、８９％、ｃ）ＴＨＦ／ＴＦＡ／ＭｅＯＨ ７：１．５：１、２３℃、４５分間、８０％、ｄ）（Ｓ）−２−２７（１．０当量）、ＰＰｈ３（２．０当量）、ＤＩＡＤ（２．０当量）、トルエン、２３℃、３時間、７２％、ｅ）ＥＯＭＣｌ（２．０当量）、ＥｔｉＰｒ２Ｎ（２．０当量）、ＴＢＡＩ（触媒）、ＤＭＦ、８０℃、３時間、７０％、ｆ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、２−９３（１．０当量）、１０分間、５２％、ｇ）第２世代グラブス（１０％ｍｏｌ）、トルエン（２ｍＭ）、８０℃、１２時間、９４％、ｈ）ＴＦＡ（２０％）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、２時間、７２％。
トルイル酸エステル２−１１０を脱プロトン化した後、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−９３を加え、未反応の出発物質とともに、収率５２％で所望のメタセシス前駆体２−１１１が得られた。１２０℃で１５分間の、第２世代グラブス触媒（（ａ）Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ａ．Ｋ．，Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｃｈｏｌｌ，Ｍ．＆Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １２２，３７８３−３７８４（２０００）、（ｂ）Ｓｃｈｏｌｌ，Ｍ．，Ｄｉｎｇ，Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｃ．Ｗ．＆Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ １，９５３−９５６（１９９９））によるトリエン２−１１１の処理により、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓオレフィン１：４の分離されていない混合物として卓越した収率で、所望の環化生成物２−１１２が得られた。熱力学制御下にて、８０℃、一晩の、メタセシス反応（Ｌｅｅ，Ｃ．Ｗ．＆Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｒｉｎｇ−Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｏｌｅｆｉｎ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ．Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ ２，２１４５−２１４７（２０００））により、９５％を超える選択性（１Ｈ ＮＭＲにより判定されるように）および収率９４％で、ｔｒａｎｓ中間体２−１１２に平衡が移動した。本反応は、二量化またはオリゴマー化のいかなる検出量もなく、ミリモル濃度で実施され得たことに留意すべきである。重要なことには、１０員の大員環は観察されなかった。さらに、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用するＥＯＭ脱保護により、天然産物と同一のＮＭＲスペクトルを有することが明らとなったポコニンＤの第１の総合成達成された。
多様性志向の合成を目指して、および、芳香環上に塩素化原子を有していて、チオエーテル結合の存在とが可能でなかったため、ポリマー支持試薬によるポコニンＤのさらなる簡潔な合成が開発された（（ａ）Ｌｅｙ，Ｓ．Ｖ．＆Ｂａｘｅｎｄａｌｅ，Ｉ．Ｒ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １，５７３−８６（２００２）、（ｂ）Ｌｅｙ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ２３，３８１５−４１９５（２０００））。２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸を直接使用する、ポコニンＤへのさらなるなお簡潔な経路をもたらすミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を想定した。（Ｓ）−４−ペンテン−２−オール（（Ｓ）−２−２７）が市販されているので、脂肪族化合物Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−９３をもたらす配列の改善が行なわれた。固体支持体を使用するプロトコルを開発し、中間体および最終生成物を精製するための必要性を最小化した。市販の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（スキーム８）が、塩基の１当量を使用して、３−メルカプトフェノールにより選択的にＳ−アルキル化され、これを、その後、Ｋ２ＣＯ３、樹脂の第２の当量の引き続く添加により同一のポット反応において、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｄ）樹脂に負荷し、温度を５０℃まで上昇させた。
Figure 0005465006
 スキーム８：Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−１１４の固相合成
ａ）３−メルカプトフェノール（１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．０当量）、ＤＭＦ、２３℃、８時間後、Ｋ２ＣＯ３（１．７当量）、メリフィールド樹脂、ＴＢＡＩ（触媒）、１２時間、５０℃、９８％、ｂ）Ｈ２Ｏ２（２．０当量）、ＨＦＩＰ／ＣＨ２Ｃｌ２１：１、１２時間、ｃ）ｔＢｕＯＫ（１．０当量）、５−ヨード−１−ペンテン（１．０当量）、ＤＭＳＯ、２３℃、３時間、ｄ）トルエン、８０℃、８時間、７７％。
本方法は、１つのステップにおいて、ポリマー結合Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−４９を与えた。チオエーテル２−４９の、対応するスルホキシド２−１１３への酸化を、ＨＦＩＰ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＨ２Ｏ２が関与する前述の手順を使用して実行した（Ｒａｖｉｋｕｍａｒ，Ｋ．Ｓ．，Ｂｅｇｕｅ，Ｊ．−Ｐ．＆Ｂｏｎｎｅｔ−Ｄｅｌｐｏｎ，Ｄ．Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ｉｎ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３９，３１４１−３１４４（１９９８））。この酸化手順は、反応が固相で実行されるため、スルホンへ酸化されすぎず、実用性および信頼性があり、フッ素化溶媒の再生利用が容易であることが明らかとなった。アミドスルホキシド９９は、その後、ｔＢｕＯＫを用いて脱ブロトン化され、得られたエノラートは、５−ヨード−１−ペンテンで反応停止された。ＤＭＳＯの使用により、スルホキシド脱離が回避され、反応物を６０℃まで加熱することができた。トルエン中の樹脂の再懸濁および８０℃までの加熱により、脱離後、収率７７％および純度９５％を有する所望の残留物質２−１１４が放出された（１Ｈ ＮＭＲにより判定）。固体支持体における本方法論は、カラムクロマトグラフィーを必要としないため、ビルディングブロック２−１１４の収率および純度の点から、非常に実用的であることが明らかとなった。
溶液中で開発された化学反応に基づいて（スキーム７）、ポリマー結合ＤＥＡＤを使用する、（Ｓ）−４−ペンテン−２−オール（（Ｓ）−２−２７）による２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸（２−９５ａ）の選択的ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）エステル化は、エステル２−１１６（スキーム９）を与えた。（ｍＣｌＰｈ）３Ｐの使用は、パラフェノールとの、競合するエーテル形成のいずれをも抑えるために重要であることが明かとなった。ＥＯＭ基を有する双方のフェノールの保護により、非塩素系エステル２−１１７が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のアルキル化に使用することができた。
Figure 0005465006
 スキーム９：ポリマー結合試薬を使用する中間体２−１１０および２−１１７の合成
ａ）ＮａＣｌＯ２（５．０当量）、ＮＨ２ＳＯ３Ｈ（５．０当量）、ＣＨ３ＣＨＯ（１．０当量）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ ５：１、０℃、０．５時間、９２％、ｂ）ＰＳ−ＤＥＡＤ（２．５当量、１．３ｍｍｏｌ．ｇ−１）、（Ｓ）−４−ペンテン−２−オール（１．０当量）、Ｐ（ｍＣｌＰｈ）３（２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、０．５時間、２−１１７について６８％、２−１１０について６５％、ｃ）ｉＰｒ２ＥｔＮ（４．０当量）、ＥＯＭＣｌ（４．０当量）、ＴＢＡＩ（触媒）、ＤＭＦ、８０℃、５時間、９５％。
塩素が、ＮａＣｌＯ２／スルファミン酸を用いたアセトアルデヒドの酸化により、その場で生成されたＨＣｌＯを使用して、エステル化前に導入された。酸２−９５ｂを、塩素化しすぎないように、収率９２％で、その非塩素化親２−９５ａから得た。２−９５ａについてと同一の条件下でのこの生成物のエステル化により、化合物２−１１５が得られた。さらに、ＥＯＭ基を用いたビス保護は、エステル２−１１０をもたらし、これを精製を行わずに、次の反応に使用することができた。トレイル酸エステル２−１１０および２−１１７を脱プロトン化した後、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−１１４を加え、所望のメタセシス前駆体２−１１８および２−１１９を得、これを次のステップに直接使用することができた（スキーム１０）。アシル化反応を非塩素系エステル２−１１７について行ない、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド上の１，４−共役付加に由来する２０％の生成物を得た。
Figure 0005465006
 スキーム１０：支持体試薬を使用するポコニンＤ（２−８５）およびモノシリンＩＩ（２−１０３）の合成
ａ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、２−１１４（１．０当量）、１０分間、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ−５０（２０．０当量、１０．０ｍｍｏｌ．ｇ−１）、ｂ）第２世代グラブス（１０％ｍｏｌ）、トルエン（２ｍＭ）、８０℃、１２時間、２ステップ後、２−１２０について４０％および２−１１２について４４％、ｃ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０当量、３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）、ＭｅＯＨ、４０℃、４時間、２−８５について９０％、２−１０３について９２％。
８０℃での熱力学制御下、一晩の、第２世代グラブス触媒を用いた粗トリエン２−１１８および２−１１９の処理により、もっぱら（９５％以上の選択性）、ｔｒａｎｓ大員環２−１１２および２−１２０が得られた。次いで、シリカに通す単一濾過を使用して、全ての触媒およびその副産物を除去し、２ステップにわたる収率４４％で化合物２−１１２が得られた。精製されたトリエン２−１１８により行われたメタセシス反応はほぼ定量的であり、一方で、精製を行わずに、化合物２−９５ａから全合成配列を実行するためにさらに実用的であることがわかった。このように、５ステップにわたる、収率２５％で保護されたポコニンＤ２−１１２が得られた。カラムクロマトグラフィーを用いた精製により、２−１２０を１２員の大員環２−１２１から単離した。ＭｅＯＨ中のスルホン酸樹脂を使用して、大員環２−１１２および２−１２０双方からのＥＯＭ基の脱離により、ポコニンＤ（２−８５）およびモノシリンＩＩ（２−１０３）の双方の合成を、それぞれ収率９０％および９２％でできた。アシル化反応について示されたように、芳香環上での塩素原子の存在または不在は、共役したオレフィンの反応性に影響を及ぼすと考えられる。実際、ＨＣｌ（ジオキサン中２．５％）を用いた化合物２−１２０の脱保護は、塩素イオンの共役付加をもたらす一方、化合物２−１１２は、ＨＣｌにより脱保護されて、ポコニンＤ（２−８５）を与えた。ポリマー支持試薬を使用するこの合成は、それぞれ、６ステップ（収率２３％）および５ステップ（収率２４％）で、ポコニンＤおよびモノシリンＩＩの合成が達成された。市販のビルディングブロックから始め、最終化合物の１つのクロマトグラフ精製のみが、全ての合成経路に必要とされ、本方法論を、ライブラリの合成のために使用することができた。ゲルダナマイシンを用いた競合アッセイにおけるＨＳＰ９０親和性の評価は、ラジシコールに対する２０ｎＭと比較して、ポコニンＤは８０ｎＭのＩＣ５０であり、ＨＳＰ９０に対して良好な配位子であることを示した（下記参照）。
ＩＩ．ポコニンＡの合成
ポコニンＤ（２−８５）を利用して、ポコニンＡ（２−１２２）が、次いで、その構造を確認するためだけでなく、ポコニンＤおよびラジシコールについてその生物活性を比較するために調製された。
Figure 0005465006
ＤＭＤＯを使用するポコニンＤのエポキシ化により、カラムクロマトグラフィーで分離され得るジアステレオ異性体の１：１の混合物として、ポコニンＡが形成された。代替経路をスキーム１１に示す。ビス−ＥＯＭ保護されたポコニンＤ（２−１１２）のエポキシ化はまた、ジアステレオ異性体の混合物として、エポキシドを与えた。
Figure 0005465006
 スキーム１１：ビス−ＥＯＭポコニンＤ（２−１１２）の直接変換
ａ）ＤＭＤＯ（１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ、０℃→２３℃、１．５時間、７９％、ｂ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）、ＭｅＯＨ、４０℃、１時間。
この種の分子を利用するために、シリルベースの保護基の適合性が調査された。かくして、安息香酸８１ｂを過シリル化（ｐｅｒｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）（スキーム１２）した後、シリルエステルを、対応する塩化アシルへ「無酸性」変換することにより、アルコール（Ｒ）−２７を用いるエステル化で重要な中間体１１２を得た（Ｗｉｓｎｎｅｒ，Ａ．＆Ｇｒｕｄｚｉｎｓｋａｓ，Ｃ．Ｖ．，ＪＯｒｇ Ｃｈｅｍ ４３，３９７２−３９７４（１９７８））。
Figure 0005465006
 スキーム１２：ＴＢＳ−保護基を使用するポコニンＡの合成
ａ）ｉＰｒ２ＥｔＮ（６．０当量）、ＴＢＳＣｌ（３．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、３時間、ｂ）塩化オキサリル（１．０当量）、ＤＭＦ（触媒）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１時間、ｃ）Ｅｔ３Ｎ（２．２６当量）、Ｒ−（−）−ペンテン−２−オール（３．０当量）、ＤＭＡＰ、０→２３℃、１２時間、３ステップにわたって２９％、ｄ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、Ｗｅｉｎｒｅｉｂアミド１００（１．０当量）、１０分間、３５％、ｅ）第２世代グラブス（１０％ｍｏｌ）、トルエン（２ｍＭ）、８０℃、１２時間、７９％、ｆ）ＣＦ３ＣＯＣＨ３、ＮａＨＣＯ３（７．０当量）、オキソン（４．７当量）、Ｎａ２・ＥＤＴＡ（４×１０−４Ｍ）、ＣＨ３ＣＮ／ジメトキシメタン、０℃、２時間、８３％、ｇ）ＴＢＡＦ（２．２当量）、ＴＨＦ、２３℃、２０分間、８０％、３：１のジアステレオ異性体の混合物。
トレイル酸エステル２−１２６の脱プラトン化後、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−１１４との反応により、メタセシス前駆体２−１２７が得られた。前述の熱力学条件（８０℃、一晩）下で、第２世代グラブス触媒を使用する閉環メタセシスにより、良好な収率および優良なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比（＜５％ｃｉｓ）で、大員環２−１２８が得られた。非共役オレフィンのエポキシ化は、その場で生成されたメチル（トリフルオロメチル）−ジオキシラン（）を用いて０℃で行なわれたとき、最適であり、非分離の３：１のジアステレオ異性体の混合物として良好な収率でＴＢＳ保護されたポコニンＡが得らた。正統なシリル脱保護条件（ＴＨＦ中のＴＢＡＦ）を使用して、化合物２−１２９の脱保護により、分離可能なジアステレオ異性体の混合物が得られ、この主要生成物は、実際所望のポコニンＡ（２−１２２）であることが確認された。
代替の保護基が、エステル化およびアシル化反応の収率を改善するために評価された。塩基性条件のための安定性だけでなく、ＴＢＡＦへの応答に基づいて、ＳＥＭ保護基が検討された。ポコニンＤのポリマー支援合成のための記載された手順に従い、ポリマー結合ＤＥＡＤを使用して、安息香酸２−９５ｂとキラルアルコール（Ｓ）−２−２７との選択的なミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応に続き、ＳＥＭ−Ｃｌを用いた保護により、収率７２％で、エステル２−１３０を得た（スキーム１３）。
Figure 0005465006
 スキーム１３：ＳＥＭ保護基を使用してポコニンＡの合成
ａ）ＰＳ−ＤＥＡＤ（２．５当量、１．３ｍｍｏｌ．ｇ−１）、Ｓ−（−）−４−ペンテン−２−オール（２．０当量）、Ｐ（ｍＣｌＰｈ）３（２．０当量）、トルエン、２３℃、１０分間、ｂ）ＮａＨ６０％（４．０当量）、ＳＥＭＣｌ（４．０当量）、ＴＨＦ、０℃、２時間、２ステップにわたって７２％、ｃ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、Ｗｅｉｎｒｅｉｂアミド２−１１４（１．０当量）、１０分間、６０％、ｄ）第２世代グラブス（１０％ｍｏｌ）、トルエン（２ｍＭ）、８０℃、１２時間、８７％、ｅ）ＤＭＤＯ（１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ、０→２３℃、１．５時間、８３％、１：１のジアステレオ異性体の混合物、ｆ）ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（８．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１時間、７０％。
Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−１１４を使用しての、トレイル酸エステル２−１３０のアシル化は、収率６０％で、非環式前駆体２−１３１の単離をもたらした。熱力学条件（８０℃、一晩）下で、第２世代グラブス触媒を用いたトリエン２−１３１の処理は、収率８７％（＜５％ｃｉｓオレフィン）で、対応する大員環２−１３２を与え、これは、ＴＢＳ保護された化合物２−１２８［メチル（トリフルオロメチル）−ジオキシラン］についてと同一の条件下にてエポキシ化され、収率８３％ではあるが、１：１のジアステレオ比（分離できない）にて、化合物２−１３３が得られた。２−１３３の脱保護が、８．０当量のＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏを用いて達成され、分離可能な混合物として、そのジアステレオ異性体（２−１２２ｂ）とともに、所望のポコニンＡ（２−１２２）が得られた。ポコニンＡは、９０ｎＭのＩＣ５０を有するＨＳＰ９０の優良な配位子であることが明らかとなった（下記参照）。
ＩＩＩ．ポコニン類似体の多様性志向の合成
新たなアデノシン三リン酸加水分解酵素およびキナーゼ阻害剤を発見することを期待して、化合物の多様性を広げるという目的のもとに、ポコニン類似体のライブラリが、調製され、生物活性について評価された。このライブラリは、レゾルシン酸マクロライド骨格周辺の多様性の下記の５つのポイントから生じることが予想された。すなわち、パラフェノール（Ｒ１、この位置でメチル基を有する多くの天然レゾルシライド（ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｄｅ））、Ｃ１７上の基（Ｒ２、立体化学はともに、天然レゾルシライド（ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｄｅ）に存在するが、メチル置換基のみ伴う）、
Figure 0005465006
 Ｃ１４−Ｃ１５オレフィン基（Ｒ３）、Ｃ９カルボニル基（Ｒ４）、Ｃ１０−Ｃ１１オレフィン基、およびアリール環上でのメタ位（Ｒ５、この位置で、塩素を有する多くの天然レゾルシライド（ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｄｅ））の修飾である。従来のクロマトグラフィーを最小化するために、ポリマー結合試薬を用いて合成を行った。大員環のアセンブリは、ポリマー結合試薬を使用して、ポコニンＤの合成のために開発された化学に依存した（スキーム９および１０）。
Ｒ２において種々の置換基を有する多種多様のホモアリルアルコール２−１３４が調製された。市販されていないホモアリルアルコール２−１３４は、適した方法のいずれかにより得られ得る。一実施形態において、ホモアリルアルコール２−１３４は、ラセミアルコールの酵素的分割（Ｈ．Ｅ．Ｍａｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３７：９２５３（１９９６）；Ｓ．Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．，１３：２６７９（２００２））、あるいは対応するアルデヒドのＢｒｏｗｎアリル化（Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｐ．Ｋ．Ｊａｄｈａｖ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５：２０９２（１９８３））のいずれかにより最も高い鏡像体形態にて得られた。フェニル（２−１３４ａ）、ピリジニル（２−１３４ｂ）およびフリル（２−１３４ｃ）アルコールは、酵素的分割により調製された（スキーム１４）。ラセミアルコール２−１３４ａ−ｃは、対応するアルデヒド２−１３４ａ−ｃにおける市販の臭化アリルマグネシウムのグリニャール付加後、得られた。
Figure 0005465006
 スキーム１４：酵素的分割を使用するキラルアルコール２−１３４ａ−ｃの合成
ａ）ＡｌｌｙｌＭｇＢｒ（１．５当量）、ＴＨＦ、０．５時間、０℃、７１％（２−１３４ａ）、４１％（２−１３４ｂ）、７４％（２−１３４ｃ）、ｂ）Ｒ ２ ＝Ｐｈ：ビニル酢酸塩（３２．５当量）、アマノリパーゼＰＳ−ＣＩＩ（５０ｍｇ／ｍｍｏｌの２−１３４）、２３℃、３０時間（１Ｈ ＮＭＲにより観察）、Ｒ ２ ＝Ｐｙｒ、Ｆｕｒ：ビニル酢酸塩（１０．０当量）、アマノリパーゼＰＳ−ＣＩＩ（５０ｍｇ／ｍｍｏｌの２−１３４）、ＴＨＦ、２３℃、５−３０時間（１Ｈ ＮＭＲにより観察）、ｃ）Ｋ２ＣＯ３（０．８当量）、ＭｅＯＨ、２３℃、９８％（（Ｒ）−２−１３４ａ）、９２％（（Ｒ）−２−１３４ｂ）、８４％（（Ｒ）−２−１３４ｃ）。
ラセミアルコール２−１３４ａ−ｃの酵素的速度論分割が、高効率のアマノリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）の固定化種類）を使用して実現された。本酵素は、アシル供与体としてビニル酢酸塩を用いたアルコール（Ｒ）−２−１３４ａ−ｃの選択的エステル交換を触媒し、（Ｓ）アルコール２−１３４ａ−ｃ（表３）が優良な収率および良好な鏡像体過剰率で単離された。
Figure 0005465006
本方法論により得られた鏡像体過剰率は全て、８８％を上回る。アセチル化アルコール（Ｒ）−２−１３７は、次いで優良な収率で対応するアルコール（Ｒ）−２−１３４ａ−ｃに加水分解された。さらに、Ｂｒｏｗｎアリル化に基づく第２のプロセスが、イソプロピル（２−１３４ｄ）、プロピル（２−１３４ｅ）およびベンジル（２−１３４ｆ）アルコールの合成のために展開された（スキーム１５）。
Figure 0005465006
 スキーム１５：Ｂｒｏｗｎアリル化を使用して、キラルアルコール１２０ｄ−ｆの合成
ａ）（−）−α−ピネン（２．４当量）、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．０当量）、ＴＨＦ、２３℃で１時間、その後、４℃で１２時間、７６％、ｂ）ＭｅＯＨ（１．２当量）、Ｅｔ２Ｏ、０℃、２時間、９４％、ｃ）アリルＭｇＢｒ（０．９５当量）、Ｅｔ２Ｏ、０→２３℃、１時間、９２％、ｄ）１２２ｄ−ｆ（１．０５当量）、Ｅｔ２Ｏ、−１００℃、０．５時間、３Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ２３５％、還流、３時間、７７〜９３％。アルコールの鏡像体過剰率は、３，５−ジニトロ塩化ベンゾイルを用いたアシル化後、キラルＨＰＬＣ分析により測定された。
（−）−Ｂ−アリルジイソピノカンフェイルボラン（２−１３９、（−）−Ｉｐｃ２Ｂアリル）が、（−）−＜−ピネンからの、ホウ水素化、対応するＭｅＯ−ボリン酸エステル２−１３８の形成およびグリニャール試薬を用いた処理を含む、一連の３ステップにて合成された。さらに、アルデヒド２−１３４ｄ−ｆにおける濃縮に続き、アルカリ性過酸化水素を用いて得られたボリネートの酸化により、良好な鏡像体過剰率にて、キラルホモアリルアルコール２−１３４ｄ−ｆが形成された。
ポコニンＤの合成後、大員環アセンブリを倣って作った（Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ，Ｖ．Ｚｏｅｔｅ，Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，Ｍ．Ｋａｒｐｌｕｓ，Ｎ．Ｗｉｎｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７：６９９９（２００５））。かくして、スキーム１６に示されているように、市販の安息香酸２−９５ａおよびその塩素化類似体２−９５ｂ（塩素原子は、ＮａＣｌＯ２／スルファミン酸を用いたアセトアルデヒドの酸化により、その場で生成されたＨＣｌＯを使用して、エステル化する前に酸２−９５ａに導入された）が、ポリマー支持ＤＥＡＤを使用して、多種多様のホモアリルアルコールを用いてエステル化され、優良な純度において、エステル２−１１５ａ−ｇおよび２−１１６ａ−ｇが得られた（Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７：６９９９（２００５））。生成物２−１１５ａ−ｇおよび２−１１６ａ−ｇは、その後、ヒューニッヒ塩基の存在下で、塩化エトキシメチレン（ＥＯＭ−Ｃｌ）で保護され、対応する保護されたトルイル酸エステル２−１１０ａ−ｇおよび２−１１７ａ−ｇが得られ、これらは、さらなる精製を行わずに次の炭素−アシル化反応に使用することができた。
Figure 0005465006
 スキーム１６：大環状前駆体２−１１２ａ−ｇ、２−１２０ａ−ｇおよび２−１２１ａ−ｇの合成
ａ）ＮａＣｌＯ２（５．０当量）、ＮＨ２ＳＯ３Ｈ（５．０当量）、ＣＨ３ＣＨＯ（１．０当量）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ５：１、０℃、０．５時間、９２％、ｂ）ＰＳ−ＤＥＡＤ（２．５当量、１．３ｍｍｏｌｇ−１）、（Ｒ）−２−１３４ａ−ｇまたは（Ｓ）−２−１３４ａ−ｇ（１．０当量）、Ｐ（ｍＣｌＰｈ）３（２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、０．５時間、６０〜８０％、ｃ）ｉＰｒ２ＥｔＮ（４．０当量）、ＥＯＭＣｌ（４．０当量）、ＴＢＡＩ（触媒）、ＤＭＦ、８０℃、５時間、８０〜９０％、ｄ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、２−１１４（１．０当量）、１０分間、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ−５０（２０．０当量、１０．０ｍｍｏｌ．ｇ−１）、ｅ）第２世代グラブス（１０％ｍｏｌ）、トルエン（２ｍＭ）、８０℃、１２時間、２ステップ後、３８〜７０％。
２当量のＬＤＡを使用してトルイル酸エステル２−１１０ａ−ｇおよび２−１１７ａ−ｇを脱プロトン化した後、固相化学を介して調製されたα，β−不飽和Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７：６９９９（２００５））の添加により、アシル化生成物２−１１８ａ−ｇおよび２−１１９ａ−ｇが得られた。反応は、全てのジイソプロピルアミンも封鎖するポリマー結合酸で反応停止された。この反応は、いくつかのレベルの１，４−共役付加生成物をもたらし得る（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１１：４９３５（２００５））。ポコニンＤに存在する大量の塩素がこの反応を抑える一方、塩化アリールを欠く化合物は、２０％の共役付加生成物２−１４０ａ−ｇを与えた。それでもなお、これらの反応の粗混合物は、次の環化ステップに使用された。これらのトリエンは、その後、第２世代グラブス触媒（Ａ．Ｋ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２：３７８３（２０００）；Ｍ．Ｓｃｈｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１：９５３（１９９９））を使用して、熱力学条件下で（Ｃ．Ｗ．Ｌｅｅ， ａｎｄ Ｒ．Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２：２１４５（２０００））、閉環メタセシス処理に付され、所望の１４員の大員環が得られた。メタセシス反応が、２−１１８ａ−ｇ、２−１１９ａ−ｇ、および２−１４０ａ−ｇの混合物で実行された際、２−１１２ａ−ｇおよび２−１２０ａ−ｇに加えて、対応する１２員環生成物２−１２１ａ−ｇが、分離可能な混合物として得られた。全ての成功した反応配列は、標準のクロマトグラフィーで精製され、２−９５から、それぞれ、全収率３０〜６０％および８〜１０％で、大員環２−１１２ａ−ｇおよび２−１２０ａ−ｇおよび２−１２１ａ−ｇが得られた。
大員環２−１１２ａ−ｇおよび２−１２０ａ−ｇは、その後、さらに多様性のために出発点として使用された。スルホン酸樹脂を使用する２−１１２ａ−ｇおよび２−１２０ａ−ｇのＥＯＭ基の脱保護は、樹脂の単なる濾過および溶媒の蒸発後、純粋でかつ優良な収率で、化合物２−１０３ａ−ｇおよび２−８５ａ−ｇを与えた（スキーム１７）。１２員環生成物２−１２１ａ−ｇは、円滑に脱保護された（示さず）。還元剤を用いた２−１１２ａ−ｇおよび２−１２０ａ−ｇの処理は、Ｄｉｂａｌを使用するカルボニル還元またはＮａＢＨ４を用いたカルボニルと１，４−還元との混合物のいずれかをもたらした。ホウ化水素のための非配位性の対イオンの使用は、カルボニル還元を促進し得ることが知られている（Ｈ．Ｗ．Ｇｉｂｓｏｎ ａｎｄ Ｆ．Ｃ．Ｂａｉｌｙ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７７：８１５；Ａ．Ｋｉｒｓｃｈｎｉｎｇ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，２０００：３４２）。これは、ホウ化水素交換樹脂（ＢＥＲ）として知られるポリマー支持第４級アンモニウムホウ化水素を使用して、ほとんど適宜に達成された。かくして、ケトン２−１１２ａ−ｇおよび２−１２０ａ−ｇが、ＢＥＲ樹脂を使用して還元され得、収率約６０％で、２−１４１ａ−ｇの両方のジアステレオ異性体が得られた。スルホン酸樹脂を用いたＥＯＭの脱保護は、標準条件下で、化合物２−１４２ａ−ｇを与えた。ＰＳ−ＮＭＭ／Ａｃ２Ｏを使用する還元された中間体２−１４１ａ−ｇのアセチル化は、化合物２−１４３ａ−ｇを与え、これを脱保護後、脱離し、オレフィン構造の混合物として、トリエン２−１４４が得られた。
Figure 0005465006
 スキーム１７：還元したケトン類似体の脱保護および合成
ａ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）、ＭｅＯＨ、４０℃、４時間、＞９０％、ｂ）ＢＥＲ樹脂（１．０当量、２．５ｍｍｏｌｇ−１）、ＭｅＯＨ、０℃、１２時間、約６０％、ｃ）Ａｃ２Ｏ（１．２当量）、ＰＳ−ＮＭＭ（１．２当量、３．２０ｍｍｏｌｇ−１）、ＤＭＡＰ（０．０５当量）、ＤＭＦ、２３℃、０．５時間、約８０％。ＢＥＲ樹脂＝ホウ化水素交換樹脂、ＰＳ−ＴｓＯＨ＝スルホン酸樹脂ＭＰ、ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＰＳ−ＮＭＭ＝モルホリノメチルポリスチレン。
スルホン酸樹脂の存在下で、メタノールへのレゾルシライド（ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｄｅ）２−１１２ａ−ｇおよび２−１２０ａ−ｇの長期暴露は、共役付加をもたらすことが明らかとなった。、この観察結果は、反応をうまく完了させるために利用された。したがって、フェノール２−８５ａ−ｇは、１５時間で生成物２−１４５ａ−ｇに定量的に変換された（スキーム１８）。明らかに、本生成物は、同一の条件下で、２−１２０ａ−ｇから直接得ることができる。
Figure 0005465006
 スキーム１８：共役付加による類似体２−１４５の合成
ａ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌｇ−１）、ＭｅＯＨ、４０℃、１５時間、８０％。
化合物２−１０３ａ−ｇおよび２−８５ａ−ｇもまた、さらなる多様性に対する出発点として使用された（スキーム１９）。かくして、ポリマー結合シアノボロヒドリドを用いた２−１０３ａ−ｇおよび２−８５ａ−ｇの処理により、適度な収率において、１，４−還元生成物２−１４６が得られた。２−１０３ａ−ｇおよび２−８５ａ−ｇのより酸性のパラヒドロキシル基を、ポリマー結合ＤＥＡＤを使用するミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応またはポリマー結合塩基を使用するアルキル化のいずれかで置換し、それぞれ、一般構造２−１４７および２−１４８を有する化合物が得られた。ＯｓＯ４を用いる酸化は、異性体の混合物としてジヒドロキシル化生成物２−１４９ならびに共役オレフィンのジヒドロキシル化に対応する生成物（生成物は示せず）を与えた。新たに調製されたジメチルジオキシランを用いた２−１０３ａ−ｇおよび２−８５ａ−ｇの処理は、ポコニンＡ類似体２−１５０のジステレオ異性体の混合物として、非共役オレフィンの選択的エポキシ化をもたらした。より高いジアステレオ選択性を、フェニ−ルがＴＢＳで保護される場合、ポコニンＡのために得ることができるが（Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，７：５６３７（２００５））、保護をここでは必要としなかった。
Figure 0005465006
 スキーム１９：化合物２−８５ａ−ｇおよび２−１０３ａ−ｇの誘導化
ａ）ＰＳ−ＴＭＡＢＨ３ＣＮ（２．０当量、３．５ｍｍｏｌｇ−１）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ １０：１、２３℃、４時間、約５０％、ｂ）ＰＰｈ３（２．０当量）、Ｒ２ＯＨ（２．０当量）、ＰＳ−ＤＥＡＤ（２．０当量、１．３ｍｍｏｌｇ−１）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、８時間、約６０％、ｃ）Ｒ３Ｘ（０．９当量）、ＰＳ−ＴＢＤ（２．０当量、２．９ｍｍｏｌｇ−１）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、３時間、約９０％、ｄ）ＯｓＯ４（０．１当量）、ＮＭＯ（１．０当量）、アセトン／Ｈ２Ｏ １０：１、２３℃、１時間、＞７０％、ｅ）ＤＭＤＯ（１．２当量、アセトン中の０．０４Ｍ）、ＣＨ３ＣＮ、０℃、３０分間、＞９０％。ＡｌｌＯＨ＝アリルアルコール、ＤＭＤＯ＝ジメチルジオキシラン、ＮＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−酸化物、ＰＳ−ＤＥＡＤ＝エトキシカルボニルアゾカルボキシメチルポリスチレン（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｚｏｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）、ＰＳ−ＴＢＤ＝ＴＢＤ−メチルポリスチレン、ＰＳ−ＴＭＡＢＨ３ＣＮ＝（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド
興味深いことに、共役オレフィンは、アリール環における塩素原子の存在または不在により異なる反応性を有することが証明された。Ｘ＝ＣｌおよびＲ＝Ｍｅである化合物２−１２０のＥＯＭ脱保護がジオキサン中のＨＣｌで実行され得たのに対して、同一の条件による、Ｘ＝ＨおよびＲ＝Ｍｅである対応する化合物２−１１２の処理は、脱保護中、塩素イオンの共役付加をもたらし、化合物２−１５１を与えた（スキーム２０）。β塩素を、ポリマー結合塩基の存在下で、共役化合物２−１０３ａ−ｇを回収するために手際よく除去できた。
Figure 0005465006
 スキーム２０：大員環２−１２０および２−１２０ａ−ｇの誘導化
ａ）ＨＣｌ（ジオキサン中の２．５％）、２３℃、３時間、＞７５％、ｂ）ＰＳ−ＴＢＤ（０．５当量、２．６ｍｍｏｌｇ−１）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、８時間、約９０％、ｃ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（１．０当量、３．２ｍｍｏｌｇ−１）、ＤＨＰ（１．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、５時間、約８０％、ｄ）Ｒ２ＯＮＨ２．ＨＣｌ（５．０当量）、Ｐｙｒ／ＡｃＯＨ５：１、４０℃、１２時間、約９０％、ｅ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌｇ−１）、ＭｅＯＨ、４０℃、４時間、約８０％、ｆ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（触媒、３．２ｍｍｏｌｇ−１）、ＤＨＰ（１．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、５時間、約７０％、ｇ）ＴＦＡ（２０％）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、２時間。ＤＨＰ＝ジヒドロピラン、ＰＳ−ＴＢＤ＝ＴＢＤ−メチルポリスチレン、ＰＳ−ＴｓＯＨ＝スルホン酸樹脂。
フェノールのための保護基を評価している間、スルホン酸等の強酸の存在下で、ジヒドロピランは、フェノール保護よりむしろ求電子芳香族置換反応をもたらすことがわかった（Ｔ．Ｋｏｍｅｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８：１００５も参照）。化合物２−１０３へのこれらの条件の適用は（スキーム２０）、ジアステレオ異性体の分離可能な混合物として２−１５３をもたらした。
ＥＯＭ基で保護された化合物２−１２０（Ｘ＝Ｈ、スキーム２０）は、９つの異なるヒドロキシルアミンを有する平滑オキシム形成に処され、変動比率を有するＥ／Ｚ混合物として、化合物２−１５４を与えた。メタノール中のスルホン酸樹脂を用いた２−１５４のＥＯＭ脱保護に続き、ジヒドロピランの存在下で、ＤＣＭ中のスルホン酸樹脂を用いた処理は、ジアステレオ異性体の分離可能な混合物として芳香環におけるピラン置換を有するオキシム２−１５５をもたらした。側鎖が酸（Ｒ２Ｘ＝ＯＣＨ２ＣＯＯＨ）を含む場合には、メタノール中のスルホン酸樹脂を用いたＥＯＭの脱保護は、カルボン酸塩のエステル化を伴った。トリフルオロ酢酸を用いた化合物２−１２０ａおよび２−１１２ａの処理は、トリフルオロ酢酸塩２−１５２の形成をもたらした。ＥＯＭ保護基の有無に関わらず、塩素化類似体におけるオキシム形成は、ヒドロキシルアミンの対応する１，４−付加をほとんど生じさせた（スキーム２１）。驚くことに、ポコニンＤがＴＢＳ基で保護された場合（２−１２８ａ−ｇ、スキーム２１）、所望のオキシム２−１５７ａ−ｇの形成は、同一の反応条件下で、観察された唯一の生成物であった。ＴＢＳ基の脱保護は、その後、ＴＢＡＦを使用して達成され、オキシム２−１５８ａ−ｇを与えた。ヒドロキシルアミンを用いたポコニンＤの処理は、１，４−付加生成物２−１５６の形成をもたらした。
Figure 0005465006
スキーム２１：化合物２−８５を用いたオキシム形成
ａ）ＴＢＳＣｌ（５．０当量）、イミダゾール（５．０当量）、ＤＭＦ、２３℃、３時間、約９０％、ｂ）ＲＯＮＨ２．ＨＣｌ（５．０当量）、Ｐｙｒ／ＡｃＯＨ ５：１、４０℃、１２時間、約９０％、ｃ）ＴＢＡＦ（２．５当量）、ＴＨＦ、２３℃、２時間、約８０％。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、Ｉｍｉｄ．＝イミダゾール、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＳ−Ｃｌ＝塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。
別の実施形態において、ビスメチル化合物２−１６４を調製した（スキーム２２）。酸２−１０８が、アルコール２−１５９を用いたミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）エステル化において使用された。化合物２−１６０を、ｏｒｔｈｏ−フェノールとして保護し、次いで、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−１１４を用いるアシル化反応により、非環式前駆体２−１６２が得られた。スルホン酸樹脂を使用して、閉環メタセシスに続き、化合物２−１６３におけるＥＯＭ保護基の除去により、ビスメチル化類似体２−１６４が得られた。
Figure 0005465006
 スキーム２２：ポコニンＤのビスメチル置換された類似体（２−１６４）の合成
ａ）ビニルＭｇＢｒ（２．０当量）、ＣｕＩ（０．３当量）、Ｅｔ２Ｏ、−３０→２３℃、１２時間、６５％、ｂ）２−１５９（１．０当量）、ＰＰｈ３（２．０当量）、ＤＩＡＤ（２．０当量）、トルエン、２３℃、３時間、２３％、ｃ）ＥＯＭＣｌ（２．０当量）、ＮａＨ６０％（２．０当量）、ＴＨＦ、０℃、２時間、６６％、ｄ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、２−１１４（１．０当量）、１０分間、５７％、ｅ）第２世代グラブス（１０％ｍｏｌ）、トルエン（２ｍＭ）、８０℃、１２時間、５７％、ｆ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０当量、３．２ｍｍｏｌｇ−１）、ＭｅＯＨ、４０℃、２．５時間、４０％。
さらに、オキシム誘導体２−１６５および２−１６７を、１，４−付加生成物を用いた分離可能な混合物として、大員環２−１６３（スキーム２３）から合成した。オキシム２−１６７のカルボン酸部分は、その後、エステル化され、対応するピペリジンアミドオキシム２−１６８が形成された。スルホン酸樹脂を使用するＥＯＭ基の除去により、それぞれ、２−１６５および２−１６８からオキシム２−１６６および２−１６７の双方が単離された。
Figure 0005465006
 スキーム２３：
化合物２−１６４のオキシム誘導体の合成
ａ）ＢｎＯＮＨ２．ＨＣｌまたはＮＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ（５．０当量）、Ｐｙｒ／ＡｃＯＨ ５：１、４０℃、２４時間、２０〜３５％、ｂ）ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌｇ−１）、ＭｅＯＨ、４０℃、２．５時間、７７〜８０％、ｃ）ピペリジン（１．１当量）、ＥＤＣ（１．１当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）、ＤＭＦ、２３℃、２時間、７５〜８０％。
別の実施形態において、ポコニンオキシムが、スキーム２４に示されるように、事前形成されたオキシムの環化から調製された。例えば、保護された事前形成されたオキシム１は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンを使用して、Ｗａｎｇ樹脂に結合された。アリル保護基が除去され、フェノールが、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で、官能化された。これに続き、カルボン酸の脱保護およびＲ３ＯＨを用いたエステル化が行われた。閉環が、前に記載されたように、第２世代グラブス触媒の使用で達成され、樹脂結合オキシム５が得られた。樹脂からの脱保護および除去が、トリフルオロ酢酸で達成され、オキシム６が得られた。カルボン酸は、多種多様の基Ｒ４ＸＨと反応され得、Ｘが酸素、硫黄、アミノまたは置換アミノである、オキシム７を得る。オキシム７は、一般的に、１：１のＥ：Ｚ異性体の混合物として得られ、クロマトグラフィーで分離することができた。
Figure 0005465006
 スキーム２４：
別の実施形態において、ポコニンオキシムが、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）エステル化を利用した代替プロセスにより調製され、大員環が構成された。スキーム２５は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）エステル化を介した大員環２−ａ１の形成のための限定されない例を示す。オルシノール（化合物８）が、ＤＭＦ中の塩化ホスホリルで酸化され、アルデヒド９を与え、これは、ビス−エトキシメチルエーテルとして保護され、ＮａＣｌＯ２を有する酸化的塩素化により、カルボン酸１０を生成する。このカルボン酸は、トリメチルシリルエチルエステルとして保護され、ＬＤＡおよびＷｅｉｎｒｅｂアミド１２で処理され（スキーム２６）、α，β−不飽和ケトン１３を与える。ケトン１３は、４０℃で、ピリジン中のカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩と反応させられ、ＥおよびＺ異性体の混合物として、対応するオキシムを生成する。このオキシムは、ＥＤＣとピペリジンとの処理により、ＥおよびＺ異性体の混合物として、所望のアミド１４に変換された。保護された化合物１５への前駆体１４の大環状化は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で、トルエン中の化合物１４およびＰｈＰ３の溶液にＤＩＡＤをゆっくりと添加することにより実行された。フェノール基は、４０℃で、スルホン酸樹脂で処理することにより脱保護され、ＥおよびＺ異性体の混合物として、２ａ−１を与えた。ＥおよびＺ異性体の混合物は、分離され、純粋なＥおよびＺ異性体２ａ−１を与えた。
Figure 0005465006
 スキーム２５：
ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下での環化
ジエンＷｅｉｒｅｂアミド１２が、スキーム２６に示されるプロセスに従い、調製された。Ｔｒａｎｓ−３−ヘキセン二酸ジメチルエステル１６が、水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するジオールに還元された。このジオールは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル１７としてモノ保護され、遊離アルコールが、ニトリル１９を介して、３ステップにおいて、アルデヒド２０に変換された。アルデヒド２０は、その後、Ｗｅｉｒｅｂアミドイリド２１により処理され、ジエンＷｅｉｒｅｂアミド１２を与え、これは、化合物１３を調製するために使用された（スキーム２４）。
Figure 0005465006
 スキーム２６：
芳香環におけるクロロ置換基を欠くＥ−異性体２ａ−１および関連するＥ−オキシム２ａ−１３の結晶構造が得られた。該結晶構造を図１および２に示す。
化合物２ａ−１および２ａ−１３の溶解性を測定した。これらの化合物はともに、ＤＭＳＯおよびＤＭＡにおいて、高溶解性（＞５ｇ／ｍＬ）であると決定された。ＤＭＳＯおよびＤＭＡにおける化合物の良好な溶解性により、静脈内または腹腔内投与用の製剤が可能である。一限定されない実施例において、ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ２０／０．９％ＮａＣｌ（１０／５／８５）におけるオキシムの製剤を調製した。
生物活性
ポコニン類似ライブラリのそれぞれの代表的サブセット（８４化合物）を、以下に記載の手順を使用し、１０μＭで、２４キナーゼ（ＡＫＴ１、ＡＲＫ５、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ｂ−ＲＡＦ−ＶＥ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ、ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ１、ＣＫ２−＜１、ＦＡＫ、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢ２、ＥＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ１−Ｒ、ＳＲＣ、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＶＥＧＦ−Ｒ３、ＦＬＴ３、ＩＮＳ−Ｒ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲ−（登録商標）、ＰＬＫ１、ＳＡＫ、ＴＩＥ２、ＣＯＴ）のパネルにおいてその阻害を試験した。アッセイ方法および結果の説明を実施例２４に示す。
意義深いことには、１２の化合物は、５０％以上の阻害を示し、キナーゼに対する＞１４％ヒット率を表す。驚くことに、ポコニンＤ、ポコニンＡおよびラジシコールは、ＨＳＰ９０の強力な阻害であることが示されていたが、該パネルのキナーゼに対して著しい活性を示さなかった。９つの化合物を、２４のキナーゼのそれぞれに対するＩＣ５０を計算するために選択した（表４）。このさらに詳細な分析において、ラジシコールは、ＶＧＦＲ−Ｒ２に対する非常に軽度の活性のみを示し、他の２３のキナーゼについては阻害を示さなかった。いくつかのポコニン類似体は、Ｓｒｃ（Ａ２について８μＭ）、ＡｕｒｏｒａＡ（Ａ３について１２μＭ）およびＩＧＦ１−Ｒ（Ａ５について１１μＭ）等の治療に関連のある酵素に対する活性の明確なパターンを示した。重要なことに、キナーゼ阻害剤として提供された化合物は、ＨＳＰ９０の阻害剤ではなかったため、無差別のＡＴＰサロゲートではない。
ライブラリの別のサブセットを、ＨＳＰ９０の阻害について、競合アッセイにおける直接交互作用の測定、および細胞アッセイにおけるＨＳＰ９０クライアントタンパク質の減少の測定によって試験した。ＨＳＰ９０のアデノシン三リン酸加水分解酵素ポケットは、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ、ヘリカーゼ、ＭｕｔＬおよびヒスチジンキナーゼ（Ｂｅｒｇｅｒａｔ折り畳み）等の機能的に様々なタンパク質を含むスーパーファミリーに存在する、特定のタンパク質の折り畳みを有する（Ａ．Ｂｅｒｇｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８６：４１４（１９９７）；Ｒ．Ｄｕｔｔａ ａｎｄ Ｍ． Ｉｎｏｕｙｅ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｃｉ．，２５：２４（２０００））。事実、ラジシコールは、低親和性にもかかわらず、該ファミリーの他の員環を阻害することが示されている（Ｄ．Ｇａｄｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３３：２３１０（２００５）；Ｐ．Ｇ．Ｂｅｓａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２：２８９（２００２）。しかし注目すべきことに、本発明の最適なＨＳＰ９０阻害剤は、キナーゼのパネルに関して、ＨＳＰ９０に対して選択的である。１６の化合物が、ＩＣ５０＜１μＭを有することがわかった。
Figure 0005465006
 ＩＣ５０決定のために選択されたポコニン類似体
Figure 0005465006
ラジシコールおよびポコニンＤによって標的とされるＨＳＰ９０のＡＴＰ結合ポケットは、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ、ヘリカーゼ、ＭｕｔＬおよびヒスチジンキナーゼ等の機能的に様々なタンパク質を含むスーパーファミリーに存在する、特定の折り畳みを有する（Ｒ．Ｄｕｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２４：２４（２０００））。事実、ラジシコールは、低親和性にもかかわらず、該ファミリーの他の員環を阻害することが示されている（Ｄ．Ｇａｄｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３３：２３１０（２００５）；Ｐ．Ｇ．Ｂｅｓａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２：２８９（２００２））。上に記載のポコニンライブラリは、確かに、Ｂｅｒｇｅｒａｔ折り畳みを有する酵素の優良な阻害であるいくつかの化合物を含有するが、ポコニン骨格周辺の改変が、キナーゼ阻害に対するＨＳＰ９０阻害からのこれら化合物の選択性を再調節し得るか評価したいと我々は望んだ。１４％以上の化合物が１０ｍＭで５０％以上のキナーゼ阻害を示した事実は、ＲＡＬがキナーゼ阻害に優良な骨格であるという仮説を明らかに支持する。
競合アッセイにおけるＨＳＰ９０の親和性に対するライブラリのスクリーニングは、構造活性の関係に関して以下の一般的な傾向をもたらした（式Ａに基づいて番号づけおよび命名）。Ｒ１での大置換基は、キナーゼ活性に対して良好な耐性を示すが、メチルまたは水素は、一般的に、ＨＳＰ９０親和性に対してより良好であることが明らかであり、Ｒ２での置換は、一般的に、ＨＳＰ９０親和性の低下をもたらし、Ｃ１４−１５（ＡＢ）でのアルケンは、一般的に、ＨＳＰ９０親和性に対する対応するエポキシドへの活性と同程度であるが、対応するジオールは、一般的に、活性が少なく、ｔｒａｎｓアルケンは、ｃｉｓアルケンよりも良好である。Ｃ１０−１１（ＣＤ）でのアルケンの存在は、一般的に、ＨＳＰ９０親和性に対するＣ１１で、対応するアルカンまたは置換の生成物よりも優位であることが明となった。Ｃ９カルボニルの還元は、一般的に、より低いＨＳＰ９０親和性をもたらした一方、ヒドロキシルアミンを伴ういくつかの置換は、ＨＳＰ９０に対する親和性を増加させた。塩素等の小さい基を有するＲ４での置換は、一般的に、水素が塩素よりも優位であるＲ１およびＲ３でのいくつかの置換を除いてＨＳＰ９０活性を改善することが明らかとなった。フェノールの置換は、キナーゼに対する親和性は増加するが、一般的に、ＨＳＰ９０に対する親和性は減少することが容認される。
一般的に、ＨＳＰ９０に対する強力な親和性を示した化合物は、キナーゼの良好な阻害剤でなく、この骨格が、無差別なプリンアゴニストではないことを強く示唆することに言及することは重要なことである。
Figure 0005465006
抗腫瘍活性
本発明の化合物は、マウスにおける抗腫瘍活性に対して評価された。腫瘍は、７０マウスの右側にＨＣＣ１９５４細胞を注入することにより、正常なＣＢ１７／ＳＣＩＤマウスにおける腹腔内に誘発された。誘発された腫瘍が８０ｍｍの平均サイズになると、マウスは、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの化合物ａ２−１で治療された。賦形剤のみ、および１０ｍｇ／ｋｇのＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の対照を利用した。腫瘍サイズにおいて、用量依存的な縮小が、化合物２ａ−１で治療されたマウスについて観察された。結果は、３週間、２５ｍｇ／ｋｇの用量でさえ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）で治療されたマウスにおいて得られた結果より優位であった。重要なことには、最終治療後の腫瘍の再生は、３日から７日間生じず、１週間あたり１回から３回の投与スケジュールが有効であることを示した。
実施例２６は、ＨＣＣ１９５４およびＳＫ−ＢＲ−３腫瘍細胞に対する選択されたポコニン類似体の抗腫瘍活性を示す。著しい細胞毒性を示す化合物が、さらに、ＳＫ−ＢＲ３中のＥｒｂＢ２等の既知のＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘発する能力について試験された。かくして、化合物で処理してから１８時間後、全細胞タンパク質の溶解物を得、タンパク質濃度は、正規化され、ＥｒｂＢ２の濃度は、ウエスタンブロット法で定量化された（Ｃ．Ｃｈａｖａｎｙ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：４９７４−４９７７（１９９６））。本アッセイにおいて、化合物２ａ−１は２６ｎＭのＥＣ５０を有し、化合物２ａ−１３は１２ｎＭのＥＣ５０を有する一方、ラジシコールは２８９ｎＭのＩＣ５０を有した。１つのオキシム異性体は、他のものよりも系統的にさらに活性であったことは、注目すべきである。２ａ−１１および２ａ−１３では、Ｅ−異性体は、Ｚ−異性体よりも５倍から１０倍さらに活性であった。
最大耐量
３匹の正常なＣＢ１７／ＳＣＩＤマウスが、連続５日間、１日１回、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの化合物２ａ−１で治療された。２５ｍｇ／ｋｇの濃度で治療されたマウスは、体重減少を示さなかった。５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで治療されたマウスは、若干ではあるが、許容される体重減少を示した。
（実施例）
一般方法
すべての反応は、特に記載がない限り、無水条件下で、乾燥（無水）溶媒で窒素雰囲気下で実行された。無水溶媒を、市販のアルミナカラム（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，（登録商標）ＶＡ）を通過させることによって得た。すべての置換ポリスチレン樹脂（１００〜２００メッシュ、１％ＤＶＢ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）またはＡｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から購入された。第２世代グラブス触媒は、Ｍａｔｅｒｉａ Ｉｎｃ．（登録商標）から購入された。固相反応は、Ｑｕｅｓｔ（登録商標）２１０または丸底フラスコ上で実行され、フリット漏斗で濾過された。反応液を、可視化剤としてのＵＶ光と、現像剤として１０％のエタノール性リンモリブデン酸またはバリニン溶液および熱を使用し、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋ（登録商標）シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実行された薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察した。Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（登録商標）シリカゲル（６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）がフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用された。ＰＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）を０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋ（登録商標）シリカゲルプレート上で実行した。ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ−４００（登録商標）装置上で記録し、内部基準として残渣非重水素化溶媒を使用して較正した。多重性を説明するために以下の略称を使用した。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広幅線。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１６００シリーズＦＴ−ＩＲ光分計上で記録した。ＬＣ−ＭＳは、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）マイクロＴＯＦ装置（ＥＳＩ）とともにＡｇｉｌｅｎｔ１１００（登録商標）ＨＰＬＣを使用して記録した。特に明記のない限り、Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標）Ｃ８（５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ粒子）カラムを、０．５ｍｌ／分の流速で、１３分間、１００％のＨ２Ｏ（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）から１００％ＭｅＣＮの線状溶離勾配で使用した。特に明記のない限り、ＬＤＡは、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．０当量）でＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１．０当量）の溶液を処理することによって、０．５６６Ｍの濃度で調製され、使用前に、この温度で３０分間攪拌された。
化合物２−１１０の合成のための一般手順
スキーム１６に図示されるように、２−９５Ａまたは２−９５ｂの酸の溶液（１．０当量）、ホモアリルアルコール（１．０当量）および無水トルエン（０．０５Ｍ）中のトリス−（３−クロロフェニル）ホスフィン（２．０当量）が、室温でＰＳ−ＤＥＡＤ（２．５当量、１．３ｍｍｏｌｇ−１）で処理された。１０分間の攪拌後、反応混合物を、シリカ上で濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１、１００ｍｌ）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１、１００ｍｌ）で洗浄した。３／１の混合物を、減圧下で濃縮し、化合物２−１１５（６０〜８０％）を得た。さらなる精製を行うことなく、化合物２−１１５（１．０当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）をＤＭＦ（０．１５Ｍ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）および（クロロメチル）エチルエーテル（４．０当量）で処理した。８０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物２−１１０（８０〜９０％）を得た。この方法を使用して、種々な化合物２−１１０が調製された。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．０４（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．０６（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１６７．３，１５４．０，１５２．９，１３４．８，１３４．１，１２０．４，１１７．５，１１７．１，１０１．５，９３．９，９３．４，７９．０，６４．６，６４．３，３５．６，３０．８，１８．４，１７．６，１７．５，１５．０（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４３７．１５７４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２１Ｈ３１Ｏ６ＣｌＮａ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ４３７．１７０１）。
化合物２−２１７の以下の非限定的な実施例が調製された。
Figure 0005465006
化合物２−１１８、２−１１９および２−１４０の合成のための一般手順
スキーム１６に図示されるように、無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の２−１１０または２−１１７の溶液（１．０当量）を、新たに作られたＬＤＡ（２．０当量）で、−７８℃で処理した。その直後に、α，β−非飽和Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ ａｎｄ Ｉ．Ｒ．Ｂａｘｅｎｄａｌｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，１：５７３（２００２））を、冷却溶液（１．０当量）に加えた。その後、得られた混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）樹脂（２０当量）を添加することよって反応停止した。室温まで温めてから、反応液を、シリカのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下での濃縮により、所望の化合物２−１１８または２−１１９を得た。該化合物を、さらなる精製を行わずに、メタセシス反応において直接使用した。Ｘ＝Ｈである場合、２０％の対応する１，４−添加化合物が観察され、混合物の留分を、化合物２−１１８／２−１１９および２−１４０（ＳｉＯ２、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）の特性記述のために精製した。化合物２−１１８／２−１１９および２−１４０の説明のための実施例は以下であり、その特性記述は、それぞれ各図の下の文のとおりである。
説明のための化合物２−１１９：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．９１（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−５．７７（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．００（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９６．３，１６７．６，１５９．０，１５６．２，１４７．１，１３７．０，１３５．０，１３４．４，１２９．５，１１８．７，１１７．２，１１５．５，１１１．０，１０２．３，９３．３，９３．０，７８．８，６４．４，６４．３，４５．４，３５．８，３２．０，３１．７，３０．８，１８．５，１７．４，１５．０（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５１１．２５２１（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２８Ｈ４０Ｏ７Ｎａは、５１１．２６６６を必要とする）。
説明のための化合物２−１４０：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．８９−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，４Ｈ），５．１２−４．９０（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（２×ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５０８．２８７３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ４２Ｏ８Ｎは、５０８．２９０５を必要とする）。
上記の手順を使用して、以下に示す、化合物２−１１８／２−１１９の以下の非限定的実施例を調製した。
Figure 0005465006
化合物２−１４０の以下の非限定的な実施例は、本明細書に記載される手順に従い調製された。
Figure 0005465006
メタセシス反応のための一般手順
スキーム１６に図示されるように、無水トルエン（２ｍＭ）中の粗２−１１８または２−１１９（またはＸ＝Ｃｌの場合の混合物２−１１８／２−１１９および２−１４０）の溶液を、第２世代グラブス触媒（０．１０当量）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、混合物をＳｉＯ２のパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２に続いて、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１／１）の混合物で洗浄した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）で精製し、化合物２−１１２または２−１２０または２−１４０（２ステップにわたって、６０〜８５％）を得た。化合物２−１１２または２−１２０および２−１４０の説明のための実施例は以下であり、その特性記述は、各図の下のそれぞれ文のとおりである。
説明のための化合物２−１１２／２−１２０：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．１７（ｍ，６Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９５．７，１６７．１，１５４．７，１５４．４，１４７．４，１３３．７，１３１．２，１２８．８，１２８．４，１１９．７，１１８．０，１０２．７，９３．９，９３．５，８０．０，６４．８，６４．５，４４．１，３２．３，３１．２，３０．７，３０．６，１８．３，１７．２，１５．０，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．１８４４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２６Ｈ３５Ｏ７ＣｌＮａは５１７．１９６４を必要とする）；［α］２５ Ｄ＋２１．３（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３０（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９５．７，１６６．７，１５４．８，１５４．２，１４７．３，１４０．７，１３３．３，１３２．１，１２８．５，１２８．３（×２），１２８．２，１２７．９，１２７．７，１２６．７（×２），１２０．１，１１８．１，１０２．９，９３．９，９３．４，７７．４，６４．８，６４．４，４４．５，４０．５，３０．７，１５．０，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１．１８０７（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２９Ｈ３３Ｏ７ＣｌＮａは、５５１．１６８０を必要とする）；［α］２５ Ｄ−４０．４（ｃ０．７９，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９７．６，１６７．８，１５９．２，１５６．５，１４９．０，１３７．３，１３５．５，１３１．８，１２９．９，１２９．５（×２），１２８．６（×２），１２８．４，１２６．７，１１８．１，１０９．９，１０２．３，９３．５，９３．１，７５．８，６４．６，６４．４，４４．４，４１．０，３６．２，３１．０，３０．６，１５．０（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．２３５０（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ３０Ｈ３６Ｏ７Ｎａは、５３１．２３５９を必要とする）；［α］２５ Ｄ−２４．１（ｃ０．３３，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．５１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９７．６，１６７．４，１５９．３，１５６．６，１４９．０，１４０．８，１３５．６，１３２．２，１２９．９，１２８．５，１２８．２（×２），１２７．９，１２６．９（×２），１１７．９，１０９．９，１０２．３，９３．２，９３．０，７６．６，６４．４，６４．３，４４．４，４０．５，３１．０，３０．６，１５．０，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．２０６２（［Ｍ＋Ｎａ］，Ｃ２９Ｈ３４Ｏ７Ｎａは、５１７．２１９７を必要とする）。［α］２５ Ｄ−１０８．３（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
説明のための化合物２−１２１：
Figure 0005465006
４つのジアステレオ異性体の混合物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，０．５Ｈ），６．４６（ｓ，０．５Ｈ），５．５９−５．３７（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．１８（ｍ，４Ｈ），５．０９−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５４４．２９０７（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２８Ｈ４３Ｏ８ＮＮａは、５４４．２８８１を必要とする）。
Figure 0005465006
４つのジアステレオ異性体の混合物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．００（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５７８．２７１５（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ３１Ｈ４１Ｏ８ＮＮａは、５７８．２７２４を必要とする）。
脱保護された化合物２−１２１および２−８５を作製するためのＥＯＭ脱保護のための一般手順
化合物２−１０３／２−８５についてのスキーム１７に図示されるように、ＭｅＯｈ中（０．０３Ｍ）の対応する化合物２−１２０／２−１１２または２−１２１（１．０当量）の溶液に、ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、懸濁液を４０℃で１時間から４時間振蕩した。反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）で精製し、対応する脱保護された化合物２−１２１または化合物２−１０３／２−８５（＞９０％）を得た。脱保護された化合物２−１２１および２−１０３／２−８５の説明のための例は以下の通りであり、その特性は、それぞれ各図の下の文のとおりである。
説明のための脱保護された化合物２−１２１：
Figure 0005465006
４つのジアステレオ異性体の混合物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４２８．２１０９（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２２Ｈ３１Ｏ６ＮＮａは４２８．２０４４を必要とする）。
説明のための化合物２−１０３／２−８５：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９３．７，１６４．２，１５６．８，１４５．８，１３７．２，１３１．８，１２９．３，１２６．３，１１５．３，１０７．９，１０３．６，８２．１，４６．４，３３．３，３０．９，３０．７，２８．８，２０．１，１８．５，１８．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４０１．１１７０（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＯ５Ｎａは、４０１．１１２６を必要とする）；［α］２５ Ｄ−３５．６（ｃ０．５２，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１２．０（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．２５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９６．５，１６９．６，１６６．１，１６１．３，１４６．０，１４０．５，１３８．８，１３２．１，１３０．０，１２８．６（×２），１２７．３，１２６．６（×２），１２６．３，１１２．２，１０５．９，１０３．０，７７．１，４８．６，３８．４，３０．９，３０．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．１２７１（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２２Ｏ５Ｎａは、４０１．１３５９を必要とする）；［α］２５ Ｄ−１０．３（ｃ０．２５，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９７．５，１６９．９，１６５．６，１６０．６，１４７．５，１４０．２，１３１．９，１２９．５，１２７．０，１１２．８，１０６．１，１０２．９，７６．２，４８．７，３５．７，３４．３，３１．１，２９．７，１９．４，１３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３６７．１３３０（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２０Ｈ２４Ｏ５Ｎａは、３６７．１５２１を必要とする）；［α］２５ Ｄ＋２１．６（ｃ０．３６，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．７８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２３（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９８．５，１６９．８，１６４．２，１６２．３，１４８．４，１３９．１，１３１．６，１２９．６，１２７．３，１１１．７，１０１．７，７２．０，４７．７，３６．８，３０．８，３０．７，１７．４，（１つの４級炭素は不可視）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．１１４１（［Ｍ＋Ｎａ］，Ｃ１８Ｈ２０Ｏ５Ｎａは、３３９．１２０３を必要とする）。［α］２５ Ｄ−４５．１（ｃ０．２７，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９６．９，１７０．１，１６１．９，１５８．１，１４７．８，１３５．９，１３０．９，１３０．２，１２９．９，１１５．２，１０７．３，１０２．４，６５．９，４６．２，３１．３，３０．９，３０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７．０７９７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１８Ｏ５Ｃｌは、３３７．０８３７を必要とする）。
化合物２−１４１の合成のための一般手順。
スキーム１７に図示されるように、ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）中、対応する化合物２−１２０／２−１１２の溶液（１．０当量）に、０℃でＢＥＲ樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）上のホウ化水素、１．０当量、２．５ｍｍｏｌｇ−１）を加え、反応液を１２時間にわたり攪拌した。その後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）で精製し、２つのジアステレオ異性体（１：１）の混合物として２−１４１（約６０％）を得た。化合物２−１４１の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１４１：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）δ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．５３（ｍ，２Ｈ），５．４９−５．３５（ｍ，６Ｈ），５．３１−５．２８（ｍ，４Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．０８（ｍ，１Ｈ，３５´），４．６８（ｍ，１Ｈ，３５´），４．５６（ｍ，１Ｈ，３５），３．８１−３．６９（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ，３５），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ，３５´），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ，３５´），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１２Ｈｚ，１Ｈ，３５），２．３５（ｍ，９Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ，３５），１．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ，３５´），１．２４（２×ｑ，Ｊ＝６．９および５．０Ｈｚ，１２Ｈ，３５＋３５´）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．１７２９（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＯ７Ｎａは、４９１．１８０７を必要とする）。
化合物２−１４２の合成のための一般手順
スキーム１７に図示されるように、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中の対応する化合物２−１４１の溶液（１．０当量）に、ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌｇ−１）を加え、懸濁液を４０℃で４時間振蕩した。その後、反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、２つのジアステレオ異性体（１：１）の混合物として２−１４２（約９０％）を得た。化合物２−１４２の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１４２：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）δ１２．３０（ｓ，２Ｈ），１１．４３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．００（ｂｄｄ，Ｊ＝６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｄｄ，Ｊ＝６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．４８（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．０９（ｍ，１２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．１０２９（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ５Ｎａは、３７５．０９７０を必要とする）。
化合物２−１４３の合成のための一般手順。
スキーム１７に図示されるように、ＤＭＦ（０．０２Ｍ）中の対応する化合物２−１４１の溶液（１．０当量）に、２３℃でＡｃ２Ｏ（１．２当量）、モルホリノメチルポリスチレン（１．２当量、３．２ｍｍｏｌｇ−１）およびＤＭＡＰ（０．０５当量）を加え、混合物を３０分間攪拌し、出発物質が消費されるまでＴＬＣにかけた。その後、樹脂を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２つのジアステレオ異性体１：１の混合物として、対応する２−１４３（約８０％）を得た。化合物２−１４３の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１４３：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）δ７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５４（ｍ，４Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３４（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，４Ｈ），５．２８−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，８Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．３９（２×ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｍ，１２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．１８６４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＯ８Ｎａは、５３３．１９１３を必要とする）。
化合物２−１４４の合成のための一般手順
スキーム１７に図示されるように、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中の対応する化合物２−１４３の溶液（１．０当量）に、ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、懸濁液を４０℃で４時間振蕩した。反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、化合物２−１４４（収率約６０％）を得た。化合物２−１４４の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１４４：
Figure 0005465006
ジアステレオ異性体２：１の混合物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）δ１２．６（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，０．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，０．５Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．０５（ｍ，３Ｈ），５．４７−５．３３（ｍ，４．５Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１．５Ｈ），２．２６−２．０２（ｍ，７．５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．０８９８（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＯ４Ｎａは、３５７．０８６４を必要とする）。
化合物２−１４５の合成のための一般手順。
スキーム１８に図示するように、メタノール（０．０３Ｍ）中の対応する化合物２−８５の溶液（１．０当量）に、スルファミン酸樹脂（１０．０当量）を加え、懸濁液を４０℃で１５時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。減圧下で濃縮した後、ＰＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）上で精製し、混合ジアステレオ異性体（２：１）として所望の化合物２−１４５を得た。化合物２−１４５の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１４５：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１２．２８（ｓ，０．４Ｈ），１１．９１（ｓ，０．６Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．３８−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８７（ｂｓ，０．４Ｈ），３．８１（ｂｓ，０．６Ｈ），３．１５（ｓ，１．８Ｈ），３．１２（ｓ，１．２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４６７．１３６６（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２４Ｈ２５Ｏ６ＣｌＮａは、４６７．１２３２を必要とする）。
化合物２−１４６の合成のための一般手順
スキーム１９に図示するように、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨの１０／１（０．０８Ｍ）中の対応する化合物２−１０３／２−８５の溶液（１．０当量）に、２３℃で（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２．０当量、３．５ｍｍｏｌｇ−１）を加え、反応液を、出発物質が消費されるまで（４時間）ＴＬＣで観察した。次いで、樹脂を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、化合物２−１４６（５０〜６０％）を得た。化合物２−１４６の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを、図の下の文に示す。
説明のための化合物１５：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄｄｔ，Ｊ＝６．１，３．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．１０５０（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ５Ｎａは、３７５．０９７０を必要とする）。
化合物２−１４７の合成のための一般手順
スキーム１９に図示するように、ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の対応する化合物２−１０３／２−８５の溶液（１．０当量）に、順番に、対応するアルコール（２．０当量）、トリフェニルホスフィン（２．０当量）およびエトキシカルボニルアゾカルボキシメチルポリスチレン（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｚｏｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）（２．０当量、１．３ｍｍｏｌｇ−１）を加えた。反応混合物を室温で８時間振蕩し、その後、樹脂を濾過し、濾液を直接ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，１０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、ビスアリル化生成物を伴う、化合物２−１４７の混合物（７８％）を得た。化合物２−１４７の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを、図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１４７：
Figure 0005465006
対応するビスアリル化化合物との混合物（１：１）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０９−５．９８（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．１６（ｍ，８Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．０５（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；モノアリル化化合物ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．１１０３（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＯ５Ｎａは、４１３．１１３２を必要とする）；ビスアリル化化合物ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．１４２２（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＯ５Ｎａは、４５３．１４４９を必要とする）。
化合物２−１４８の合成のための一般手順
スキーム１９に図示するように、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）中の対応する化合物２−１０３／２−８５の溶液（１．０当量）に、ＴＢＤ−メチルポリスチレン（２．０当量、２．９ｍｍｏｌｇ−１）および対応する臭化アルキルまたは塩化アルキル（ＢｒＣＨ２ＣＯＯｔＢｕ，ＥＯＭＣｌ）（０．９当量）を２３℃で加え、混合物を３時間振蕩した。樹脂を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、対応する化合物２−１４８（＞９０％）を得た。化合物２−１４８の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを、それぞれ各図の下の文に表す。
説明のための化合物２−１４８：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５，２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．１４９８（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＯ７Ｎａは、４８７．１４９４を必要とする）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．３０−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］，Ｃ２１Ｈ２５Ｏ６ＣｌＮａは、４３１．１２３７を必要とする）。
化合物２−１４９の合成のための一般手順
スキーム１９に図示されるように、アセトン／Ｈ２Ｏの１０／１（０．０５Ｍ）中の化合物２−１０３／２−８５の溶液（１．０当量）に、２３℃で、ＯｓＯ４（０．１当量）、ＮＭＯ（１．０当量）の順次で加え、混合物を１時間攪拌した。粗混合物をシリカのプラグで濾過し、濃縮し、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、２つのジアステレオ異性体の混合物として２−１４９（＞７０％）を得た。化合物２−１４９の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１４９：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．１０３１（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ７Ｎａは、４０７．０８６８を必要とする）。
化合物２−１５０の合成のための一般手順
スキーム１９に図示されるように、ＣＨ３ＣＮ（０．０３Ｍ）中の化合物２−１０３／２−８５の溶液（１．０当量）に、０℃で、新たに作られたＤＭＤＯ（１．２当量、アセトン中０．０４Ｍ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、２つのジアステレオ異性体の混合物としてエポキシド２−１５０（＞９０％）を得た。化合物２−１５０の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは、各図の下の文にそれぞれ表される。
説明のための化合物２−１５０：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．８４（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２４（ｍ，８Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．０７２４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＯ６Ｎａは３８９．０７６２を必要とする）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．５６（２×ｓ，２Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６（２×ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（２×ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，６Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．１１２８（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２０Ｈ２３Ｏ６ＣｌＮａは、４１７．１０７５を必要とする）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．８０（２×ｓ，２Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，１０Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（２×ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（２×ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，８Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１．１０２８（［Ｍ＋Ｎａ］，Ｃ２３Ｈ２１Ｏ６ＣｌＮａは、４５１．０９１９を必要とする）。
Figure 0005465006
主要な異性体：１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｓ，１Ｈ），２．７０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．１５７８（［Ｍ＋Ｎａ］，Ｃ２４Ｈ２４Ｏ６Ｎａは、４３１．１４６５を必要とする）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；他の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．１２４９（［Ｍ＋Ｎａ］，Ｃ１８Ｈ２０Ｏ６Ｎａは、３５５．１１５２を必要とする）。
化合物２−１５１の合成のための一般手順
スキーム２０に示すように、ジオキサン（０．０５Ｍ）中の化合物２−１２０の溶液（１．０当量）に２３℃で濃ＨＣｌ（２０当量）を加え、混合物を３時間攪拌した。その後、反応液シリカゲルのプラグを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、２つのジアステレオ異性体の混合物である化合物２−１５１（＞７５％）を得た。化合物２−１５１の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは、それぞれ各図の下の文のとおりである。
説明のための化合物２−１５１：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５１（ｍ，３Ｈ），５．４０−５．３２（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．０９２８（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ５Ｎａは、３７５．０９７０を必要とする）。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．７６（ｓ，０．５Ｈ），１１．３６（ｓ，０．５Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，０．５Ｈ），６．６２（ｓ，０．５Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，０．５Ｈ），６．１２（ｓ，０．５Ｈ），５．６７−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２．５Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４７１．０７５４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２２Ｏ５Ｃｌ２Ｎａは、４７１．０７３７を必要とする）。
化合物２−１５１からのβ−Ｃｌの脱離のための一般手順
スキーム２０に図示されるように、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の化合物２−１５１の溶液（９５ｍｇ，２７０μｍｏｌ）に、２３℃で、ＰＳ−ＴＢＤ（５１ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物を８時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）で精製し、２−１０３（Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ＝Ｍｅ）（８４ｍｇ，９８％）を得た。
化合物２−１５３の合成のための一般手順
スキーム２０に図示されるように、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の化合物２−１０３の溶液（Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ＝Ｍｅ）（１２．９ｍｇ，４０．８μｍｏｌ）に、２３℃でＤＨＰ（３．７μＬ，４０．８μｍｏｌ）およびＰＳ−ＴｓＯＨ（１２．７ｍｇ，４０．８μｍｏｌ，３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物を５時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、２つのジアステレオ異性体の混合物として２−１５３（１３．８ｍｇ，８５％）を得た。化合物２−１５３の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは、図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１５３：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），６．６７，（ｍ，２Ｈ），６．２８（２×ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，３Ｈ），５．２７−５．２２（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｂｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２４−１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．１７７８（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２８Ｏ６Ｎａは、４２３．１７７８を必要とする．
化合物２−１５４の合成のための一般手順
スキーム２０に図示されるように、ピリジン／ＡｃＯＨ（５／１，０．０３Ｍ）中の対応する化合物２−１２０の溶液（１．０当量）に、対応するヒドロキシルアミン（５．０当量）を加え、混合物を４０℃まで加熱した。一晩攪拌した後、溶媒をＳｉＯ２で、減圧下で蒸発した。蒸発させた後、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの混合物でＳｉＯ２の短経路での化合物の溶離により、２つのジアステレオ異性体ｃｉｓ／ｔｒａｎｓの混合物として２−１５４（約９９％）を得た。化合物２−１５４の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１５４：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２４−６．１１（ｍ，２Ｈ），６．１１−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．３８（ｍ，４Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１４Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．６５（ｍ，８Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６８．０２，１６７．８５，１５９．０８，１５８．８３，１５７．２３，１５５．５５，１５５．３６，１５４．１９，１４０．７５，１３８．２３，１３８．１９，１３７．７５，１３６．９３，１３６．７４，１３２．３２，１３２．２８，１２８．３４（×２），１２８．３１（×２），１２８．１８，１２８．０９（×２），１２７．９９（×２），１２７．７１，１２７．６３，１２５．５０，１１８．８２，１１８．５６，１１８．３４，１０８．８４，１０８．５０，１０１．７２，１０１．６８，９３．４９，９３．４４，９３．１２（×２），７７．２１，７６．０２，７５．８８，７１．１８，７０．９９，６４．４７，６４．４５，６４．３３，６４．３１，３９．９９，３９．９６，３４．８７，３２．４２，３２．３１，３１．６３，３１．０９，２８．８６，２０．２５，２０．１９，１５．０４（×２），１４．９８（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．２６２７（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ７Ｎａは、５６０．２６１９を必要とする。
化合物２−１５５の合成のための一般手順
スキーム２０に図示されるように、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中の化合物２−１５４の溶液（１．０当量）に、ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量，３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、懸濁液を４０℃で４時間振蕩した。反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらなる精製を行わずに次のステップへ提出した。このように、該粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）中の溶液に、２３℃でＤＨＰ（１．０当量）およびＰＳ−ＴｓＯＨ（触媒，３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物を５時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、２−１５５の２つの異なるジアステレオ異性体１：１（約６５％）を得た。化合物２−１５５の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは、図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１５５：
Figure 0005465006
極性の低いジアステレオ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，１０Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．０７−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３８（ｍ，６Ｈ），５．２３（ｓ，４Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．１３（ｍ，６Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．２５６２（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ６Ｎａは、５２８．２３５を必要とする。
極性の高いジアステレオ異性体：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１５−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．３８（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．２４９４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ６Ｎａは、５２８．２３５７を必要とする。
化合物２−１２８の合成のための一般手順
スキーム２１に図示されるように、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のポコニンＤの溶液（２−８５，Ｘ＝ＣｌおよびＲ＝Ｍｅ）（２５ｍｇ，７１．２μｍｏｌ）に、ＴＢＳＣｌ（５３．６ｍｇ，３５６μｍｏｌ）およびイミダゾール（２３．６ｍｇ，３５６μｍｏｌ）を加え、混合物を３時間、室温で攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）で精製し、蒸発させた後、２−１２８（４０ｍｇ，９８％）を得た。化合物２−１２８の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１２８：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０４−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２８−０．２４（ｍ，１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９５．８，１６６．８，１５２．９，１５１．７，１４６．５，１３２．７，１３１．９，１２８．６，１２６．８，１２２．８，１１９．７，１１０．７，７１．９，４５．６，３８．５，３０．９，２５．７（×４），２５．６（×４），１８．７，１８．３，−４．１（×２），−４．４（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１．２５６８（［Ｍ＋Ｎａ］，Ｃ３０Ｈ４７ＣｌＯ５Ｓｉ２Ｎａは、６０１．２５４３を必要とする）。
化合物２−１５７の合成のための一般手順
スキーム２１に図示されるように、ピリジン／ＡｃＯＨ（５／１，２５０μＬ）中の化合物２−１２８の溶液（１．０当量）に、対応するヒドロキシルアミン（５．０当量）を加え、混合物を４０℃まで加熱した。一晩攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの混合物とともにＳｉＯ２上で濾過し、蒸発させた後、約９０％の２つの異性体２−１５７を得た。化合物２−１５７の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１５７：
Figure 0005465006
ｃｉｓオキシム１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｂｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｄｄ，Ｊ＝７．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１８−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｂｓ，２Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）；ｔｒａｎｓオキシム１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｂｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｄｄ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０４−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｓ，２Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．２７（ｓ，３Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ）。
化合物２−１５８の合成のための一般手順
スキーム２１に図示されるように、ＴＨＦ中の対応する化合物２−１５７の溶液（１．０当量）に、ＴＢＡＦ（２．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの混合物とともにＳｉＯ２上で濾過し、蒸発させた後、収率＞８５％で化合物２−１５８を得た。化合物２−１５８の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは図の下の文に示す。
説明のための化合物２−１５８：
Figure 0005465006
Ｃｉｓ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０９−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．２５（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．１３７２（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮＯ５Ｎａは、４７８．１３９２を必要とする）。
Ｔｒａｎｓ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．２４（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．１５２２（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮＯ５Ｎａは、４７８．１３９２を必要とする）。
ミツノブ環化を介する化合物２ａ−１の合成のための一般手順
スキーム２５に図示されるように、化合物２ａ−１の調製は、市販のオルシノール、８から始まる。以下の説明は、限定を企図したものではなく、代替の類似物を同一の一般手順で調製することができる。
オルシノールのホルミル化、アルデヒド９の合成。ＰＯＣｌ３（５４．９ｍＬ，６００ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）を含有するフラスコに０℃でゆっくりと加えた。その後、この混合物に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液として、オルシノール（４２．６５ｇ，３００ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、反応液を２３℃まで温め、一晩攪拌した。その後、反応液を０℃まで冷却し、２００ｍＬの氷水を加えた。混合物を、１０％のＮａＯＨの添加によってｐＨを６と７の間に調節した。混合物を３０分間放置し、その後、沈殿物を濾過し、白色固体として所望のアルデヒド９（２９．２ｇ，６４％）を得、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９４．３，１６７．３，１６６．２，１４６．１，１１３．８，１１１．５，１０１．４，１８．２；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ１７５．０３７３（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ８Ｈ８Ｏ３Ｎａは、１７５．０３７１を必要とする）。
Figure 0005465006
ビス−ＥＯＭ−保護、アルデヒド９ｂの合成。ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のビス−フェノール９（２９．２ｇ，１９１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｉＰｒ２ＮＥｔ（９５．２ｍＬ，５７５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＯＭＣｌ（５２．３ｍＬ，５７５．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を順番に加えた。反応液を２３℃まで温め、一晩攪拌した。その後、反応液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）でさらに希釈した。有機層を分離し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ×２）、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（５．０ｇ）で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下での蒸発に続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／１）により、無色油として保護アルデヒド９ｂ（４６．５ｇ，９０％）を得た。Ｒｆ＝０．５１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９０．６，１６３．０，１６２．１，１４４．２，１１８．６，１１２．３，１００．６，９３．６，９２．８，６４．８，６４．７，２２．２，１５．１（×２）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ２９１．１２２４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１４Ｈ２０Ｏ５Ｎａは、２９１．１２０９を必要とする）。
Figure 0005465006
酸化−塩素化、酸１０の合成。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアルデヒド９ｂの溶液（４６．５ｇ，１７３ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（６７．５ｇ，４３３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を加え、混合物を０℃まで冷却した。その後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２の溶液（４８．９ｇ，８５％，４３３ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと反応液へ加えた。一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し（２００ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４（５．０ｇ）で乾燥させた。濾過、および溶媒の減圧下で蒸発により、白色固体として酸１０（４９．６ｇ，９０％）を得、さらなる精製を行わずに次のステップへ使用した：Ｒｆ＝０．６６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの９／１）；１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１６８．１，１５４．９，１５３．９，１３５．１，１２１．８，１１７．３，１０２．８，９４．７，９４．６，６５．２，６５．０，１７．６，１５．４，１５．４；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３４１．０７１３（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＯ６Ｎａは、３４１．０７６８を必要とする）。
Figure 0005465006
ミツノブエステル化、エステル１１の合成。トルエン（３００ｍＬ）中の酸１０の溶液（２３．５ｇ，７３．７ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリメチルシリルエタノール（１２．７ｍＬ，８８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰＰｈ３（２８．９ｇ，１１０．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）、ＤＩＡＤ（２１．７ｍＬ，１１０．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）を順番に加えた。反応液を２３℃まで温め、３時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０／１および１０／１）により、白色固体としてエステル１１（２４．７ｇ，８０％）を得た。Ｒｆ＝０．６０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．９８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１，２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１，２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１６７．７，１５４．２，１５３．１，１３５．０，１２０．５，１１７．３，１０２．０，９４．０，９３．９，６４．７，６４．５，６３．８，１７．６，１５．１（×２），−１．４１（×３）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４４１．１４８７（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１９Ｈ３１ＣｌＯ６ＳｉＮａは、４４１．１４７６を必要とする）。
Figure 0005465006
ジエステル１６の還元、ジオール１７ａの合成。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１５．２ｇ，４００ｍｍｏｌ，４当量）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−ヘキセン二酸ジメチルエステル（１７．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。反応液を２時間攪拌した。その後、反応液をＨ２Ｏ（１５．２ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（１５．２ｍＬ）、再度Ｈ２Ｏ（４５．６ｍＬ）を順次添加することによって反応停止した。その後、混合物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）へ注ぎ、３０分攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）で濾過した。減圧下で溶媒を蒸発し、ジオール１７ａを得、さらなる精製を行わずに使用した（１１．０ｇ，９５％）。Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの９／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ５．５５−５．５２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，４Ｈ），ＯＨは不可視；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１２９．８（×２），６２．０（×２），３６．１６（×２）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ１３９．０７３４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ６Ｈ１２Ｏ２Ｎａ は、１３９．０７３５を必要とする）。
Figure 0005465006
１７ａのＴＢＤＰＳ−モノ保護、アルコール１７の合成。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９０ｇ，４７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジオール１７ａ（５．５ｇ，４７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を加えた。４５分間攪拌した後、ＴＢＤＰＳＣｌ（１２．４ｍｌ，４７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。反応混合物を２３℃まで温め、１時間攪拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒の蒸発に続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０／１，１０／１および５／１）より、無色油として所望のアルコール１７（１１．５ｇ，６８％）を得た。Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．６８−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，６Ｈ），５．５６（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），ＯＨは不可視；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３７７．１９２７（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２２Ｈ３０Ｏ２ＳｉＮａは、３７７．１９１３を必要とする）。
Figure 0005465006
ニトリル１９の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のアルコール１７の溶液（１１．５ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）に、０℃でイミダゾール（４．３０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，１．４５当量）、トリフェニルホスフィン（９．３５ｇ，３５．７ｍｍｏｌ，１．１当量）およびヨード（９．０６ｇ，３５．７ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、得られた溶液を０℃で６時間攪拌した。その後、混合物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンの１／１（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ×２）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５飽和水溶液（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（５．０ｇ）で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた油性の固体をヘキサン（２００ｍＬ×２）で粉砕した。濾過し、ヘキサンの蒸発により、無色油として対応するアルキルヨウ化１８を得、さらなる精製を行わずに次のステップへ使用した。Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．７０−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），５．５８（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４８７．０９２３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２２Ｈ２９ＩＯＳｉＨは、４８７．０９３０を必要とする）。
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の粗アルキルヨード１８の溶液に、ＫＣＮ（２１．０ｇ，３２４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。結果として得られた混合物を６０℃で２時間攪拌し、その後、反応混合物を２３℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（５．０ｇ）で乾燥させた。濾過し、減圧下での溶媒の蒸発に続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０／１および１０／１）により、無色油として所望のニトリル１９（１０．６ｇ，９０％）を得た。Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．７１−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，６Ｈ），５．６０（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５４５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）１３５．７（×４），１３４．０（×２），１３０．５，１２９．７（×２），１２７．８，１２７．７（×４），１１９．４，６３．６，３５．９，２８．６，２７．０（×３），１９．３，１７．６；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３８６．１９６２（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２９ＯＳｉＮＮａは、３８６．１９１６を必要とする）。
Figure 0005465006
イリド２１の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４８．５２ｇ，５００ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で、ピリジン（８０．６３ｍＬ，１．０ｍｏｌ）およびクロロ酢酸無水物（８５．１４ｇ，５００ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。得られた混合物を１５分、０℃で攪拌し、その後２３℃まで温め、一晩攪拌した。その後反応混合物を慎重にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．０Ｌ）へ注ぎ、１時間攪拌し、層を分離した後、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ×２）、塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒の蒸発により、緑色油として対応するアセトアミド（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド−２−塩化物）を得、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。ＣＨ３ＣＮ（８００ｍＬ）中のアセトアミドの溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１０７．９８ｇ，４１１．７ｍｍｏｌ，０．８２当量）を加え、得られた混合物を１８時間還流した。溶媒を真空下で除き、得られた粘性油をＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）に溶解し、２Ｎ ＫＯＨ（４００ｍＬ×２）、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１０．０ｇ）で乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒の蒸発により、濃い油としてイリド２１を得、放置により固化した（１４６．５ｇ，２ステップにわたって８０％）。本化合物をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。Ｒｆ＝０．８５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．７１−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）１３３．３（×３），１３３，２（×３），１３１．９（×３），１２８．９（×３），１２８．８（×３），１２７．９，６１．３，３５．９。
Figure 0005465006
Ｗｅｉｎｒｅｂアミド１２の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のニトリル１９の溶液（２２．９４ｇ，６３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（６６．３ｍＬ，トルエン中１Ｍ，１．０５当量）を加え、反応液を３０分間攪拌した。反応液を反応停止するために、Ｋ／Ｎａ（酒石酸塩）飽和水溶液（３００ｍＬ）の溶液および二相混合物を加え、透明な二相系になるまで攪拌した（２時間以上）。２つの相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）でさらに抽出した。その後、組み合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させた。濾過に続き、減圧下での溶媒の蒸発により、対応するアルデヒド２０を得、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。このように、粗アルデヒド２０をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に、２３℃で溶解し、イリド２１（３０ｇ，８１．９ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。その後、反応液を一晩攪拌した。減圧下での溶媒の蒸発に続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０／１，１０／１および３／１）により、無色油として所望のＷｅｉｎｒｅｂアミド１２（２ステップにわたって１４．５ｇ，６１％）を得た。Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．６９−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．４６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）１６７．１，１４７．２，１３５．７（×４），１３４．１，１３１．０（×２），１２９．６（×２），１２７．８（×４），１２７．７，１１９．０，６４．０，６１．７，３６．１，３２．６，３２．５，３１．５，２７．０（×３），１９．３；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４７４．２４３２（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ３ＳｉＮａは、４７４．２４４０を必要とする）。
Figure 0005465006
トルイル１１とＷｅｉｎｒｅｂアミド１２との結合、ケトン１３の合成。無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物１１の溶液（８．３８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、−７８℃で、新たに調製されたＬＤＡ（７１．４ｍＬ，０．５６Ｍ，４０．０ｍｍｏｌ，２．０当量）で処理し、カニューレを介して加えた。その直後に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＷｅｉｎｒｅｂアミド１２（８．１３ｇ，１８ｍｍｏｌ，０．９当量）を−７８℃でカニューレを介して加えた。その後、得られた混合物を１５分攪拌し、反応液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応停止した。２３℃まで温める際、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、その後、組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（５．０ｇ）で乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒の蒸発に続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０／１、１０／１および５／１）により、所望のケトン１３（２０．７ｇ，６５％）を得た。Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．７０−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ×２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，２Ｈ），０，０６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１９４．５，１６７．０，１５４．６，１５３．９，１４７．１，１３５．５（×４），１３３．９（×２），１３２．８，１３０．５，１２９．５（×２），１２９．１，１２７．９，１２７．６（×４），１２０．３，１１７．７，１０３．１，９３．９，９３．８，６４．６，６４．４，６３．８，６３．６，６０．３，５９．９，４３．０，３５．９，３２．４，３１．１，２６．８（×３），２２．６，２２．０，１９．２，１７．４，１５．０，１４．２，１４．１，−１．４０（×３）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ８３１．３３８０（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ４４Ｈ６１ＣｌＯ８Ｓｉ２Ｎａは、８３１．３４９１を必要とする）。
Figure 0005465006
オキシム１４ａの合成。ピリジン（５０ｍＬ）中のケトン１３の溶液（１８．６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）に、４０℃で、カルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩（１３．９８ｇ，１２７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を該温度で２４時間攪拌した。ピリジンを蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ×２）、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｇ）で乾燥させた。濾過し、減圧下での溶媒の蒸発に続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５／１および１／１）により、１／１比率のＥ／Ｚ異性体の混合物として所望のオキシム１４ａ（１０．１ｇ，５０％）を得た。Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１９／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．６９−７．６５（ｍ，８Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，１２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．０９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ），酸からのＯＨは不可視；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１７２．０，１７１．９，１６７．９，１６７．３，１５７．０，１５５．６，１５４．６，１５４．５，１５３．７，１５３．７，１４１．４，１３７．８，１３５．７（×８），１３４．６，１３４．１（×４），１３３．７，１３１．２，１３０．８，１２９．７（×４），１２７．９，１２７．７（×８），１２７．５，１２４．２（×２），１２０．４，１１９．１，１１７．５，１１７．４，１０３．２，１０２．８，９４．１，９４．０，９３．９，９３．８，７１．１，７０．５，６４．９，６４．９，６４．７，６４．６，６４．５，６４．０，６４．０，６３．９，３６．１（×２），３３．５，３３．１，３２．９，３１．９，３１．９，２９．４，２７．０（×６），１９．３（×２），１７．５，１７．３，１５．１（×４），−１．４（×６）。
Figure 0005465006
アミド１４の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の酸１４ａの溶液（１０．０ｇ，１１．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピペリジンの溶液（１．３４ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応液を２３℃まで温め、３時間攪拌した。その後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）で乾燥させた。濾過し、減圧下での溶媒の蒸発に続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２／１および１／１）により、１／１比率の２つの異性体の混合物として所望のアミド１４（６．６０ｇ，６３％）を得た。Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．６８−７．６４（ｍ，８Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１２Ｈ），７．０４（ｓ×２，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，１２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１６７．１，１６７．０（×２），１６６．８，１５５．６，１５４．３，１５４．２，１５３．５，１５３．４，１５３．１，１３９．２，１３６．５，１３５．６（×８），１３４．７，１３４．６，１３４．１（×４），１３１．４，１３１．１，１２９．６（×４），１２７．６（×８），１２７．６，１２７．１，１２４．１，１２１．０，１２０．９，１１９．５，１１７．９，１１７．７，１０３．１，１０２．９，９４．１，９４．０，９３．９，７３．１，７３．０，６４．８，６４．７，６４．６，６４．５，６４．０，６３．９，６３．９，６３．６，６０．４，５３．５，４６．４，４６．２，４３．０，４２．９，３６．１，３３．４，３３．０，３２．９，３２．０，３１．９，３０．０，２６．９（×６），２６．６，２６．５，２５．６，２４．６，１９．３（×２），１７．４，１７．３，１５．１（×６），−１．４２（×６）。
Figure 0005465006
シリル脱保護、大環状前駆体１４ｂの合成。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のエステル１４の溶液（６．６０ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、２３℃で、ＴＢＡＦ（１７．３ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，２．５当量）を滴下で加え、得られた混合物を３時間攪拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を反応液に加え、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ×３）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１．０ｇ）で乾燥させた。濾過し、減圧下での溶媒の蒸発に続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの４／１）により１／１比率の２つの異性体の混合物として所望の酸１４ｂ（３．７８ｇ，８９％）を得た。Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの９／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．３０（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｓ×２，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，８Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，８Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，１２Ｈ），アルコールおよび酸からのＯＨは不可視；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１６８．７３，１６８．０３，１５６．４７，１５４．１９，１５２．９９，１５２．９４，１４０．２３，１３６．７７，１３４．３７，１３４．１８，１３２．４５，１３２．１１，１２７．５３，１２７．２３，１２５．９１，１２２．４６，１１９．２８，１１６．７６，１０２．９１，１０２．８０，９４．１６，９４．０２，９３．９６，７１．５１，７１．２５，６４．９２，６４．８２，６４．５４，６４．４６，６２．１１，４６．２４，４５．６０，４３．３９，４３．２７，３６．０６，３５．９８，３３．０８，３２．８０，３２．０９，３１．８６，３１．６１，２９．２０，２６．２６，２６．１８，２５．３８，２５．３０，２４．４１，２４．３０，１５．２８，１５．１６；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ６３３．２５６２（［Ｍ＋Ｎａ＋］Ｃ３０Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ９Ｎａは、６３３．２５５５を必要とする）。
Figure 0005465006
１４ｂの大環状化、化合物１５の合成。トルエン（２００ｍＬ）中の酸１４ｂの溶液（３．７８ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）に、０℃でＰＰｈ３（２．４３ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（１．８３ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を２３℃まで温め、５時間攪拌した。減圧下での溶媒の蒸発に続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４／１および１／１）により、１／１比率の２つの異性体の混合物として所望の大員環１５（２．０９ｇ，６０％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１／１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，４Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｓ，２Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，１０Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，７Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，１２Ｈ），１．２３−１．１９（１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１６７．５，１６６．９，１５４．８，１５４．６，１５４．４，１５３．２，１４１．０，１３６．６，１３４．１，１３２．６，１２８．５，１２７．６；１２４．６，１２１．６，１１９．５，１１７．５，１０２．９４（×２），９４．１（×２），９３．８（×２），７３．４，７３．２，７２．８，７２．７，６４．９，６４．８，６４．７（×２），６４．３（×２），４６．５，４６．３，４３．１（×２），３５．７，３５．６，３２．５，３２．４，３２．２，３２．１，３１．９，３１．７，３０．２（×２），２６．７（×２），２６．６（×２），２５．７（×２），２４．７（×４），１５．２（×２），１５．１（×２）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ６１５．２４３８（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ３０Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ８Ｎａ は、６１５．２４５０を必要とする）。
Figure 0005465006
脱保護、Ｅ／Ｚ混合物としての２ａ−１の合成、Ｅ異性体の分離およびＺ異性体の異性化。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の大員環１５の溶液（２．８ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）に、４０℃で、スルホン酸樹脂（７．８７ｇ，３．０ｍｍｏｌ／ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で一度すすいだ。溶媒を除いた後、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解し、超音波で分解した。沈殿物が形成され始め、溶液を１２時間放置した。溶液を濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）ですすいだ。組み合わせた溶液の蒸発により、２ａ−１（１．１３ｇ，ＬＣＭＳにより判断された際９：１ Ｅ：Ｚ）を得た。残りの固体（純Ｚ−異性体，９００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に溶解し、２３℃で、ＴＦＡ（１．４ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２時間攪拌し、その後トルエン（５０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発した（ＬＣＭＳの該粗生成物はＥ／Ｚ異性体の１：１混合物を示した）。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に再溶解した。沈殿した不溶性物質を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。組み合わせた溶媒の蒸発により、やはり所望のＥ異性体に有利な９：１混合物として化合物２ａ−１（４５０ｍｇ）をさらに得た。残りの固体（Ｚ−異性体，４５０ｍｇ）を、さらに２回同じ異性化条件に付した。その後、８の組み合わせたバッチをフラッシュクロマトグラフィー（７０ｇのＣ１８，ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの３５／６５および０．０１％ＴＦＡ，５０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、白色粉末として純Ｅ異性体を得た（１．１０ｇ，全収率５１％）；Ｒｆ＝０．４４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１／２）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｔｄ，Ｊ＝１５．５ ７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１７０．２７，１６７．４２，１６３．２１，１５７．３８，１５５．１８，１３８．２１，１３５．６２，１３１．８２，１２９．１３，１２４．７６，１１５．５５，１０７．６０，１０３．４７，７２．６３，６５．０３，４６．３８，４３．３１，３３．２１，３２．７６，３１．９４，３１．８４，２６．６５，２５．６４，２４．５７；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４９９．１６３８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ６Ｈは、４９９．１６１２を必要とする）。
化合物ａ２−１３：
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔｄ，Ｊ＝１５．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｂｓ，２Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１６８．５，１６６．３，１５９．３，１５７．１，１５６．２，１３７．６，１３６．０，１３１．５，１２９．５，１２４．９，１１３．１，１０５．９，１００．９，７１．９，６３．７，４５．２，４２．１，３２．３，３１．８，３０．５，２８．１，２６．０，２５．３，２４．０；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４６５．２０５４（［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｈは、４６５．２００２を必要とする）。
例示的な化合物のキナーゼ阻害
ポコニン類似ライブラリー（８４化合物）の代表的なサブセットを、以下に記載の手順を使用し、１０ｍＭで、２４キナーゼ（ＡＫＴ１，ＡＲＫ５，Ａｕｒｏｒａ−Ａ，Ａｕｒｏｒａ−Ｂ，Ｂ−ＲＡＦ−ＶＥ，ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ，ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ１，ＣＫ２−（登録商標）１，ＦＡＫ，ＥＰＨＢ４，ＥＲＢ２，ＥＧＦ−Ｒ，ＩＧＦ１−Ｒ，ＳＲＣ，ＶＥＧＦ−Ｒ２，ＶＥＧＦ−Ｒ３，ＦＬＴ３，ＩＮＳ−Ｒ，ＭＥＴ，ＰＤＧＦＲ−（登録商標），ＰＬＫ１，ＳＡＫ，ＴＩＥ２，ＣＯＴ）のパネルにおいてその阻害を試験した。
すべてのタンパク質キナーゼは、バキュロウィルス発現系により、ヒト組換え型ＧＳＴ−融合タンパク質またはＨｉｓタグ融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞中に発現させた。キナーゼを、ＧＳＨアガロース（Ｓｉｇｍａ）またはＮｉ−ＮＴＨアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）のいずれかを使用して親和性クロマトグラフィーにより精製した。各キナーゼの純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／銀染色法で検査し、各キナーゼの同一性は、キナーゼ特異的抗体を有するウェスタンブロット分析、または質量分析によって検証した。
タンパク質キナーゼアッセイ
２４タンパク質キナーゼのキナーゼ活性を測定するために、放射計タンパク質キナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標） Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ）を使用した。すべてのキナーゼアッセイは、５０μｌ反応量で、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）からの９６ウェルのＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓＴＭで行った。反応カクテルを、以下の順序で４つのステップでピペットした。
・ ２０μｌのアッセイ緩衝液
・ ５μｌのＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）
・ ５μｌの試験化合物（１０％のＤＭＳＯ中）
・ １０μｌの基質／１０μｌの酵素溶液（事前混合）
すべての酵素のためのアッセイは６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３μＭ Ｎａ−ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１．２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００、１μＭ［（コピーライト）−３３Ｐ］−ＡＴＰ（ウェル毎に、およそ５×１００５ｃｐｍ）を含有した。
２４キナーゼアッセイについて、ウェル毎に、以下の量の酵素および基質を使用した。
Figure 0005465006
反応混合物を３０℃で８０分培養した。反応を５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で止め、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌまたは２００μｌのＨ２Ｏで２回洗浄した。３３Ｐｉの混和をマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ，Ｗａｌｌａｃ）で測定した。
すべてのアッセイはＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／Ｓａｇｉａｎロボットシステムで行われた。
未加工データの評価
各アッセイプレートの列１（ｎ＝８）の総数の中央値を「低対照」と定義した。該値は、タンパク質キナーゼは存在しないが、基質が存在するプレートに対する放射能の非特定結合を反映する。各アッセイプレート（ｎ＝８）の列７の総数の中央値は、「高対照」、すなわち、いかなる阻害も存在しない完全活性とみなされる。高制御と低制御との間の違いは、１００％活性とみなされる。
データ評価の一部として、特定のプレートからの低対照値は、高対照値から、ならびに対応するプレートすべての８０の「化合物値」から引き算される。特定のプレートの各ウェルの残留放射能（％で）は、以下の式を使用して計算された。
Ｒｅｓ．活性（％）＝１００×［（化合物のｃｐｍ−低対照）／（高対照−低対照）］
各濃度および化合物ＩＣ５０値の残留放射能は、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｗｏｒｋｆｌｏｗ Ｖ２．１．０．０（Ｑｕａｔｔｒｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧｍｂＨ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ；ｗｗｗ．ｑｕａｔｔｒｏ−ｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ）を使用して計算された。使用したモデルは、「頂点」を１００％、「最下点」を０％に確定したパラメータを有する、「Ｓ字型反応（可変勾配）」であった。
有意に、１２の化合物は、５０％以上の阻害を示し、キナーゼに対する＞１４％ヒット率を表す。驚くべきことに、ポコニンＤ、ポコニンＡおよびラジシコールは、ＨＳＰ９０の強力な阻害であることが示されていたが、該パネルのキナーゼに対して有意な活性を示さなかった。９つの化合物を、２４のキナーゼのそれぞれに対するＩＣ５０を計算するために選択した（表４）。このさらに詳細な分析において、ラジシコールは、ＶＧＦＲ−Ｒ２に対する非常に軽度の活性のみを示し、他の２３のキナーゼについては阻害を示さなかった。いくつかのポコニン類似体は、Ｓｒｃ（Ａ２について８μＭ）、Ａｕｒｏｒａ Ａ（Ａ３について１２μＭ）、およびＩＧＦ１−Ｒ（Ａ５について１１μＭ）等の治療に関連のある酵素に対する活性の明確なパターンを示した。重要なことには、キナーゼ阻害剤として提供される化合物は、ＨＳＰ９０の阻害剤ではなかったため、無差別のＡＴＰサロゲートではない。
ＨＳＰ９０阻害に対するライブラリの別のサブセットを、競合アッセイにおける直接交互作用の測定、および細胞アッセイにおけるＨＳＰ９０クライアントタンパク質の減少の測定によって試験した。ＨＳＰ９０のアデノシン三リン酸加水分解酵素ポケットは、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ、ヘリカーゼ、ＭｕｔＬおよびヒスチジンキナーゼ（Ｂｅｒｇｅｒａｔ折り畳み）等の機能的に様々なタンパク質を含むスーパーファミリーに存在する、特定のタンパク質の折り畳みを有する（Ａ．Ｂｅｒｇｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８６：４１４（１９９７）；Ｒ．Ｄｕｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２５：２４（２０００））。事実、ラジシコールは、低親和性だが、該ファミリーの他の員環を阻害することが示されている（Ｄ．Ｇａｄｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３３：２３１０（２００５）；Ｐ．Ｇ．Ｂｅｓａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２：２８９（２００２）。しかし注目すべきことに、本発明の最適なＨＳＰ９０阻害剤は、キナーゼのパネルに関して、ＨＳＰ９０に対して選択的である。１６の化合物が、ＩＣ５０＜１μＭを有することがわかった。
Figure 0005465006
 ＩＣ５０測定のために選択されたポコニン類似体
Figure 0005465006
該詳細な分析において、ラジシコールは、ＶＧＦＲ−Ｒ２に対する非常に軽度の活性のみを示し、他の２３のキナーゼについては阻害を示さなかった。いくつかのポコニン類似体は、Ｓｒｃ（Ａ２について８μＭ），Ａｕｒｏｒａ Ａ（Ａ３について１２μＭ）、およびＩＧＦ１−Ｒ（Ａ５について１１μＭ）等の治療に関連のある酵素に対する活性の明確なパターンを示した。重要なことに、キナーゼ阻害剤として見出された化合物は、ＨＳＰ９０の阻害剤ではなかったため（データは示されず）、無差別ＡＴＰサロゲートではない。ラジシコールおよびポコニンＤによって標的とされるＨＳＰ９０のＡＴＰ結合ポケットは、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ、ヘリカーゼ、ＭｕｔＬおよびヒスチジンキナーゼ等の機能的に様々なタンパク質を含むスーパーファミリーに存在する、特定の折り畳みを有する（Ｒ．Ｄｕｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２４：２４（２０００））。事実、ラジシコールは、低親和性にもかかわらず、該ファミリーの他の員環を阻害することが示されている（Ｄ．Ｇａｄｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３３：２３１０（２００５）；Ｐ．Ｇ．Ｂｅｓａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２：２８９（２００２））。上記に説明のポコニンライブラリは、確かに、Ｂｅｒｇｅｒａｔ折り畳みを有する酵素の優良な阻害であるいくつかの化合物を含有するが、ポコニン骨格周辺の改変が、キナーゼ阻害に対するＨＳＰ９０阻害からのこれら化合物の選択性を再調節し得るか評価したいと望んだ。１４％以上の化合物が１０ｍＭで５０％以上のキナーゼ阻害を示した事実は、ＲＡＬは、キナーゼ阻害に優良な骨格であるという仮説を明確に支持する。
ライブラリの例示的な化合物のためのＨＳＰ９０阻害試験
モノシリン（ｍｏｎｏｃｉｌｌｉｎ）ＩＩ（２−１０３）またはポコニンＡ（２−１２５）のジオール類似体等のいくつかの密接に関連する類似体に加え、ラジシコール（２−１）、ポコニンＤ（２−８５）およびポコニンＡ（２−１２２）は、上に説明の方法を使用し、ゲルダナマイシンで競合アッセイにおいてＨＳＰ９０親和性について最初に評価した。（Ｖ．Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３３１，３４９（２００４））。結果を以下に示す。
Figure 0005465006
前述のとおり、ポコニンＤ（２−８５）は、ラジシコールに対する２０ｎＭと比較して、８０ｎＭのＩＣ５０というＨＳＰ９０に対する優良な配位子と認められた。この活性の相違は、一桁以下であるが、論理に束縛されることなく、ポコニンＤの分子モデリング研究によって合理化された。Ｐｅａｒｌと共働者によって報告されたＨＳＰ９０ラジシコールの共結晶構造は、オルト−フェノール、エステルおよびＡｓｐ７９間の水素結合橋を作る強固に結合した水分子と、パラ−フェノールとＬｅｕ３４との間に橋を作る第２の水分子を示した（Ｓ．Ｍ．Ｒｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：２６０（１９９９）。該仮説と一致して、保護フェノールを有する化合物２−１１２および２−１２０は、ＨＳＰ９０に対する親和性を示さなかった。また、塩素原子の重要性は、ポコニン（ｐｏｃｈｏｎｉｎＤ（２−８５，８０ｎＭ）およびモノシリンＩＩ（２−１０３，＞５０μＭ）の比較から明確である。大量の塩素は、Ｐｈｅ１２４のファンデルワース（ｖａｎ ｄｅｒ Ｗａａｌｓ）接触内に生じるだけでなく、疎水ポケットを満たす。注目すべきは、ポコニンＡ（２−１２２）は、優良な配位子（９０ｎＭ）であったが、類似体２−１１１は不活性であった。ラジシコール、ポコニンＤおよびポコニンＡの間の比較から、エポキシド部分は、ＨＳＰ９０阻害にとって重要ではなく、γ，β共役オレフィンは、有効性の必要条件ではないことを示した。ＨＳＰ９０のＮ末端ドメインにおいてＡＴＰに拮抗し、アデノシン三リン酸加水分解酵素活性を阻害するこれらの天然物の能力（２−１，２−８５，２−１２２）は、そのＨＳＶ（Ｈｅｒｐｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ Ｖｉｒｕｓ）ヘリカーゼの阻害に関連し得る。同様に、ビスメチル化類似体に対応する化合物２−１６４、２−１６６および２−１６９を、ＨＳＰ９０阻害について評価した。
ライブラリの例示的な化合物についてのＨＣＣ１９５４およびＳＫ−ＢＲ−３腫瘍細胞に対する細胞毒性
腫瘍細胞を、３７℃で、加湿雰囲気（５％ＣＯ２、９５％大気）で付着性単層として成長させた。培地は、２ｍＭＬ−グルタミン（Ｒｅｆ ＢＥ１２−７０２Ｆ，Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｖｅｒｖｉｅｒｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を含有するＲＰＭＩ１６４０であり、１０％のウシ胎仔血清を補った（Ｒｅｆ ＤＥ１４−８０１Ｅ，Ｃａｍｂｒｅｘ）。実験的な使用のため、トリプシンヴェルセンでの５分間の処理によって付着性腫瘍細胞を培養フラスコから分離し、（Ｒｅｆ０２−００７Ｅ，Ｃａｍｂｒｅｘ）、カルシウムまたはマグネシウム（Ｒｅｆ ＢＥ１０−５４３Ｆ，Ｃａｍｂｒｅｘ）を伴わないハンクス培地（Ｈａｎｋｓ’ ｍｅｄｉｕｍ）で希釈し、完全培地にの添加により中和した。使用の前に、細胞を血球計で数え、生存能力を０．２５％のトリパンブルー排除で評価した。製造者使用説明書に従い、ＭｙｃｏＡｌｅｒｔ（登録商標） Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｒｅｆ ＬＴ０７−３１８，Ｃａｍｂｒｅｘ）を使用してマイコプラズマ検出を行った。ＭｙｃｏＡｌｅｒｔ（登録商標） Ａｓｓａｙは、マイコプラズマの酵素の活性を利用する選択的生化学試験である。生存能力のあるマイコプラズマを溶解し、酵素はＡＤＰからＡＴＰへの変換に触媒作用を及ぼすＭｙｃｏＡｌｅｒｔ（登録商標）基質と反応する。ＭｙｃｏＡｌｅｒｔ（登録商標）基質の添加の前および後両方について試料のＡＴＰのレベルを測定することにより、マイコプラズマの存在または非存在を示す比率を得ることが可能である。マイコプラズマ試験は、細胞株の培養浮遊物からの複写において検査し、陽性対照および陰性対照と比較した（ＭｙｃｏＡｌｅｒｔ（登録商標） Ａｓｓａｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｅｔ，Ｒｅｆ ＬＴ０７−５１８，Ｃａｍｂｒｅｘ）（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｎｏ ＴＥＣ−００７／００２）。ＨＣＣ１９５４およびＳＫ−ＢＲ−３腫瘍細胞（ウェルごとに５，０００細胞）の双方を、９６ウェル平底マイクロ滴定プレート（Ｒｅｆ１６７００８，Ｎｕｎｃ，Ｄｕｔｓｃｈｅｒ，Ｂｒｕｍａｔｈ，Ｆｒａｎｃｅ）にプレートし、１０％のＦＢＳを補った１９０μｌの薬剤を使用しない培地での処理の前に、３７℃で２４時間培養した。ＨＣＣ１９５４およびＳＫ−ＢＲ−３腫瘍細胞株の両方は、１／４希釈ステップにおいて、パクリタキセル（１０−７から１０−１２Ｍの範囲）ならびに、試験すべき試験物質（１０−６から１０−１１Ｍの範囲）の５つの濃度で７２時間培養された。細胞（１９０μｌ）は、５％のＣＯ２下、３７℃で試験物質を含有する１０％ＦＢＳで補った、２００μｌの最終量の培地に培養される。１つの実験は、各濃度を、４回重複してて行われた。対照細胞は対応する賦形剤のみで処理される。処理の最後に、細胞傷害性活性をＭＴＳアッセイによって評価した。試験物質の体外細胞傷害性活性は、テトラゾリウム化合物（ＭＴＳ，３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）およびＰＭＳという名称の電子結合試薬（フェナジンメトスルフェート）を使用するＭＴＳアッセイによって明らかとなった。ＭＴＳは、ＭＴＴ同様に、細胞によってホルマザン産物に生物還元され、該ホルマザン産物は、処理せずに培地に直接溶解する（これはＭＴＴとは異なる）。
細胞処理の最後に、０．２２μｍの濾過され新たに組み合わされたＭＴＳの溶液（２ｍｇ／ｍｌで２０ｍｌ，Ｒｅｆ Ｇ１１１１Ａ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｃｈａｒｂｏｎｎｉｅｒｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）４０μｌおよび、ダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水（ＤＰＢＳ，Ｒｅｆ１７−５１３Ｆ，Ｃａｍｂｒｅｘ）中のＰＭＳ（０．９２ｍｇ／ｍｌで１ｍｌ，Ｒｅｆ Ｐ９６２５，Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに加えた。培養プレートを、３７℃で２時間培養した。吸光度（ＯＤ）を、ＶＩＣＴＯＲ３ＴＭ１４２０マルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、各ウェルについて４９０ｎｍで測定する。
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Figure 0005465006
Figure 0005465006
例となる化合物のための実験的手順および特性記述データは以下のとおりである。以下に記載する化合物およびデータは限定されないことを理解されたい。
Figure 0005465006
溶媒システムＡを使用する酸化のための一般手順：Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（２０：１０：１，０．０３Ｍ）中のアルデヒド２−９４（１．０当量）の溶液を、０℃で、スルファミン酸（３．５当量）およびＨ２Ｏ中の亜塩素酸ナトリウム（３．２５当量）の溶液で順次処理した。該温度で０．５〜１時間攪拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、対応する酸２−９５を得、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
２−９５ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：ＴＭ＝６．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
２−９４ｊ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：ＴＭ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0005465006
溶媒システムＢを使用する酸化のための一般手順：Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２０：１０，０．０３Ｍ）中のアルデヒド２−９４の溶液（１．０当量）を、０℃で、Ｈ２Ｏ中のスルファミン酸（３．５当量）および亜塩素酸ナトリウムの溶液（３．２５当量）で順次処理した。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、対応する酸２−９５を得、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。２−９５ｂについて、塩素化しすぎないように２．０当量のスルファミン酸が必要であった。２−９５ｉおよび２−９５ｋについては、反応は３０分後、０℃で完了した。
２−９５ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：δ＝６．４８（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
２−９５ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：δ＝６．７７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
２−９５ｈ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：δ＝６．７１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
２−９５ｉ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：δ＝７．８２−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
２−９５ｋ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：δ＝７．４８−７．３４（ｍ，１２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，８Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0005465006
溶媒システムＣを使用する酸化のための一般手順：０℃で、ＤＭＳＯ（０．４Ｍ）中のアルデヒド２−９４の溶液（１．０当量）に、Ｈ２Ｏ（３Ｍ）中に溶解したＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（５．０当量）およびＨ２Ｏ（３Ｍ）中に溶解したＮａＣｌＯ２（５．０当量）へ、ゆっくりと連続して加えた。１２時間攪拌した後、反応液をＥｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮により、対応する酸２−９５を得、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
２−９５ｅ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：δ＝６．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，４Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
２−９５ｇ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：δ＝１２．１３（ｂｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005465006
１−クロロ−２，４−ビス−エトキシメトキシ−７−メチル−７，８，１１，１２−テトラヒドロ−１６Ｈ−６−オキサ−ベンゾシクロテトラデセン（ｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃｅｎｅ）−５，１５−ジオン（２−１１２）：無水トルエン（１９０ｍＬ）中の化合物２−１１１（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の２ｍＭの溶液を１０％モルの第２世代グラブス触媒（３０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩加熱した。その後、反応混合物をシリカのパッドに通し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、純大員環２−１１２（１６７ｍｇ，９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−４．９４（ｍ，７Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９３．５，１６６．４，１５５．０，１５４．１，１４６．０，１３３．７，１３１．５，１２８．８，１２７．７，１２１．２，１１８．１，１０２．９，９３．７，９３．６，７１．６，６４．４，６４．４，４５．０，３９．２，３０．７，３０．４，１９．３，１４．９，１４．８；Ｉ．Ｒ．（ｆｉｌｍ）：νｍａｘ＝２９１７，１７２０，１６９０，１６２２，１５９１，１３２０，１２５５，１１２０，１０３７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３１Ｏ７ＣｌＮａについての計算：４８９．１６５１，４８９．１７３７［Ｍ＋Ｎａ＋］が見出された。（−）−（２Ｒ）：［α］２５ Ｄ＝−２４．０（ｃ０．５９，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
ポコニンＤ（２−８５）：化合物２−１１２（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（３ｍＬ）の５：１の混合物中で２時間攪拌した。減圧下での濃縮に続き、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により、合成ポコニンＤ２−８５（２５ｍｇ，７２％）を得た。合成ポコニンＤは、天然ポコニンＤと同一の１Ｈ ＮＭＲを有することがわかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．４２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１２（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．７３（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ＋ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝６．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９４．２，１６９．９，１６４．３，１５７．３，１４６．１，１３７．１，１３１．９，１２８．１，１２６．２，１１５．５，１０７．５，１０３．６，７２．４，４５．０，３６．４，３１．０，３０．８，１７．２；Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：νｍａｘ＝２９３６，１６５４，１６０３，１３４７，１３１３，１２３９ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１９Ｏ５ＣｌＮａについて計算：３７３．０８１３，３７３．０９０３［Ｍ＋Ｎａ＋］が見出された。（＋）−（２Ｒ）：［α］２５ Ｄ＝＋１１．１（ｃ０．７２，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
ヘプタ−２，６−ジエン酸メトキシ−メチル−アミド（２−１１４）：乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６．０ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃で３−メルカプトフェノール（４．４４ｍＬ，４８．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を２３℃で一晩攪拌した。その後、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂（２４ｇ，＜２ｍｍｏｌ．ｇ−１，＜４８．８ｍｍｏｌ）に続いてＫ２ＣＯ３（１１．４ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）、ならびにＴＢＡＩ（触媒量）を混合物に加え、懸濁液を５０℃まで加熱した。この温度で１２時間後、樹脂を濾過し、数回洗浄した（ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ），ＭｅＯＨ（５０ｍＬ），ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ））。樹脂を２９．２ｇの恒量まで減圧下で乾燥した。最終重量獲得（５．２ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）は、０．８１ ｍｍｏｌ．ｇ−１の推定負荷を示した。樹脂２−４９（１０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ．ｇ−１）をＨＦＩＰ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の１：１の混合物に懸濁した。この懸濁液に、Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、得られた混合物を１２時間振蕩した。その後、樹脂２−１１３を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を使用して洗浄し、次に使用する前に、減圧下で恒量まで減少させた。樹脂２−１１３（４．０ｇ，＜０．８１ｍｍｏｌ．ｇ−１）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に懸濁し、続いてｔＢｕＯＫ（３３６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間室温で振蕩した後、５−ヨード−１−ペンテン（５８８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、混合物を３時間振蕩した。樹脂を濾過し、前述同様に洗浄し、乾燥させた。その後、トルエンに懸濁し、８０℃で加熱した。この温度で８時間後、樹脂を濾過し、さらなるトルエンで数回洗浄した。組み合わせたトルエン溶液を蒸発させ、ＮＭＲによって９５％純度が確定された無色油として純化合物２−１１４（３２１ｍｇ，７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１６６．８，１４６．７，１３７．３，１１９．１，１１５．３，６１．６，３２．３，３１．７，（１つの炭素は検出されない）；Ｉ．Ｒ．（ｆｉｌｍ）：νｍａｘ＝２９３４，１６８１，１６３８，１３７８，１１７９ｃｍ−１。
Figure 0005465006
２，４−ビス−エトキシメトキシ−７−メチル−７，８，１１，１２−テトラヒドロ−１６Ｈ−６−オキサ−ベンゾシクロテトラデセン−５，１５−ジオン（２−１２０）。無水トルエン（７５０ｍＬ）中の粗物２−１１９（１．５ｍｍｏｌ）の２ｍＭ溶液を、１０％モルの第２世代グラブス触媒（１３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩加熱した。その後、粗反応混合物をシリカのパッドに通し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。組み合わせた濾過液を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）によって精製し、純物２−１２０（２６０ｍｇ，２ステップにわたって４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−４．９０（ｍ，７Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９６．０，１６７．２，１５９．５，１５６．６，１４７．６，１３５．８，１３１．５，１３０．２，１２８．５，１１９．１，１０９．７，１０２．３，９３．３，９２．９，７１．０，６４．２，６４．０，４４．５，３９．６，３０．９，３０．２，２０．１，１４．８，１４．８；Ｉ．Ｒ．（ｆｉｌｍ）：νｍａｘ＝２９７６，１７１７，１６０２，１４３８，１２８４，１１５５，１１１０，１０３６，１０１８ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３２Ｏ７Ｎａについての計算：４５５．２０４０，ｄ４５５．２１３５［Ｍ＋Ｎａ＋］が見出された。（−）−（２Ｒ）：［α］２５ Ｄ＝−５０．３（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
ポリマー結合試薬を使用するポコニンＤ（２−８５）：ＰＳ−ＴｓＯＨ（３００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物２−１１２（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、懸濁液を４０℃で４時間振蕩した。その後、反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）によって精製し、合成ポコニンＤ２−８５（３２ｍｇ，９０％）を得た。
Figure 0005465006
ポリマー結合試薬を使用するモノシリンＩＩ（２−１０３）：ＰＳ−ＴｓＯＨ（１４５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物２−１２０（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４０℃で４時間振蕩した。その後、反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）によって精製し、合成モノシリンＩＩ２−１０３（１４ｍｇ，９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．４９（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９５．７，１７０．３，１６６．５，１６１．３，１４６．１，１４０．５，１３１．７，１２９．９，１２６．５，１１２．４，１０２．８，７２．２，４９．１，３６．６，３１．０，３０．６，１７．５，（１つの炭素は検出されない）；Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：νｍａｘ＝２９３６，１６５４，１６０３，１３４７，１３１３，１２３９ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１Ｏ５ についての計算は３１７．３９８０を必要とする，３１７．３９７８［Ｍ＋Ｈ＋］が見出された。（＋）−（２Ｒ）：［α］２５ Ｄ＝＋４０．６（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
大員環２−１２２：０℃で、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物２−１１２（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに作られたＤＭＤＯ（２７５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ，アセトン中０．０４Ｍ）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン勾配）によって精製し、２つのジアステレオ異性体の１：１混合物として化合物２−１２２（４１ｍｇ，７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２７（ｍ，６Ｈ），５．２６−５．２１（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，９Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１１（ｍ，８Ｈ），２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．１（×２），１６６．７，１６６．３，１５４．９，１５４．８，１５４．０，１５３．５，１４７．８，１４７．４，１３２．９，１３２．４，１２９．１，１２９．０，１１９．７（×２），１１８．０，１１７．９，１０２．９，１０２．８，９３．９（×２），９３．６（×２），７１．１，７０．４，６４．８（×２），６４．６（×２），５８．４，５７．６，５６．９，５５．１，４３．４（×２），３９．０，３７．９，２９．９，２９．７，２７．９（×２），１８．４，１８．０，１５．０（×４）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＯ８について計算：４８３．１７８０，４８３．１８１４［Ｍ＋Ｈ＋］が見出された。
Figure 0005465006
大員環２−１２４および２−１２５：ＰＳ−ＴｓＯＨ（２６４ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物２−１２３（４１ｍｇ，８５μｍｏｌ）の溶液に加え、懸濁液を４０℃で、すべての出発物質が消費されるまで振蕩した（約１時間）。反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。粗混合物のＬ．Ｃ．／Ｍ．Ｓ．分析は、共役したオレフィン（２−１２４）およびジオール（２−１２５）としてエポキシドの開口部上のメタノール添加に対応する明らかに２つのピークを示した。
２−１２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＯ７について計算：３８５．１０５４，３８５．０９４４［Ｍ＋Ｈ＋］が見出された。
２−１２４：ＮＭＲ（詳細な値の割り当ては、生成物２−１２４が化合物の４つの混合物を表すため、不可能である）におけるオレフィン性プロトンの遊離に基づくα，β−共役システム上のＭｅＯＨ−添加として特徴付けられた化合物２−１２４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＯ７についての計算：３９９．１２１１，３９９．１０３０［Ｍ＋Ｈ＋］が見出された。
Figure 0005465006
大員環２−１２８：無水トルエン（１１５ｍＬ）中の化合物２−１２７（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の２ｍＭ溶液を、１０％モルの第２世代グラブス触媒（１８．４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃まで１２時間加熱した。その後反応混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。組み合わせた濾過液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、大員環２−１２８（１１６ｍｇ，８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０４−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２８−０．２４（ｍ，１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．８，１６６．８，１５２．９，１５１．７，１４６．５，１３２．７，１３１．９，１２８．６，１２６．８，１２２．８，１１９．７，１１０．７，７１．９，４５．６，３８．５，３０．９，２５．７（×４），２５．６（×４），１８．７，１８．３，−４．１（×２），−４．４（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ４７ＣｌＯ５Ｓｉ２Ｎａについて計算：６０１．２５４３，６０１．２５６８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
大員環２−１２９：水性Ｎａ２・ＥＤＴＡ溶液（７００μＬ，４×１０−４Ｍ）を、ジメトキシメタン／アセトニトリル（２．１ｍＬ）の２：１混合物中、化合物２−１２８（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、事前に冷却したシリンジを介し、トリフルオロアセトン（１５０μＬ）を加えた。重炭酸ナトリウム（８８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とオキソン（４３０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）との混合物を、該均一溶液に約１時間にわたって部分的に加えた。反応は、次に行われたＴＬＣにより２時間で完了したことが認められた。その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、３：１比率の２つのジアステレオ異性体の混合物として化合物２−１２９（６６ｍｇ，９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．９０−６．７７（ｍ，１．３３Ｈ），６．４５（ｓ，１．３３Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１．３３Ｈ），５．３１−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２１（ｍ，０．３３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１．３３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１．３３Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１．３３Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１．３３Ｈ），２．４１−２．１１（ｍ，４．６Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，０．３３Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ；１Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，０．７Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３．９Ｈ），１．０５（ｓ，１２Ｈ），０．９７（ｓ，１２Ｈ），０．２６（ｓ，１６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．４，１９５．１，１６７．０，１６６．２，１５３．１（×２），１５２．１，１５１．５，１４７．８，１４６．９，１３２．９，１３２．２，１２９．０，１２８．３，１２２．２，１２１．４，１２０．０，１１９．７，１１０．６，１１０．３，７１．３，７０．１，５８．２，５７．９，５６．６，５５．２，４４．７，４３．９，３８．７，３７．６，３０．１，２９．４，２８．３，２７．５，２５．７（×４），２５．６（×４），２５．５（×４），２５．４（×４），２０．８，１７．８，−３．９，−４．０，−４．３（×３），−４．４（×３）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ４８Ｏ６ＣｌＳｉ２について計算：５９５．２６７２，５９５．２６９８［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
Figure 0005465006
ポコニンＡ（２−１２２）：ＴＢＡＦ（２４４μＬ，ヘキサン中１Ｍ溶液，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物２−１２９（６６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（８ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で数回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製し、２つの異なるジアステレオ異性体ポコニンＡ（２−１２２）と、３：１の混合物（収率８０％）としてそのジアステレオ異性体２−１２２ｂを得た。異性体を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンの３：１の混合物の分注ＴＬＣによって分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ，２５℃）：δ＝１０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．８５（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．０，１７０．０，１６４．１，１５６．４，１４７．５，１３５．７，１２９．９，１１５．０，１０７．３，１０３．８，７２．２，５７．０，５５．５，４５．１，３６．３，３０．９，２９．１，１７．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＯ６Ｎａについて計算：３８９．０７６２，３８９．０７２４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。（−）−（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）：［α］２５ Ｄ＝−７．０（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物２−１２２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ，２５℃）：δ＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），溶媒ピークによってマスクされた１Ｈ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．３７（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），溶媒ピークによってマスクされた１Ｈ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＯ６Ｎａについて計算：３８９．０７６２；３８９．０７９６［Ｍ＋Ｎａ＋］見出した。（＋）−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）：［α］２５ Ｄ＝＋１３．８（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
大員環２−１３２：無水トルエン（１３０ｍＬ）中の化合物２−１３１（１６６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の２ｍＭ溶液を１０％モルの第２世代グラブス（２０．８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃まで１２時間加熱した。反応混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。組み合わせた濾過液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、大員環２−１３２（１３６ｍｇ，８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２４（ｍ，６Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．０４（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．７，１６６．８，１５４．６，１５３．９，１４７．０，１３２．８，１３１．７，１２８．６，１２７．５，１２０．６，１１７．８，１０２．７，９３．７，９３．３，７１．９，６６．９，６６．６，４４．７，３９．２，３０．８（×２），１９．５，１８．０，１７．９，−１．４（×６）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ４７Ｏ７ＣｌＳｉ２Ｈ２Ｏについて計算：６２８．２６４９，６２８．２８７０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］を見出した。（−）−（２Ｒ）：［α］２５ Ｄ＝−１６．３（ｃ０．８５，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
大員環２−１３３：水性Ｎａ２・ＥＤＴＡ溶液（３５０μＬ，４×１０−４Ｍ）を、ジメトキシメタン／アセトニトリル（１．１ｍＬ）の２：１混合物中、化合物２−１３２（４０ｍｇ，６５μｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、事前に冷却したシリンジを介し、トリフルオロアセトン（７５μＬ）を加えた。その後、重炭酸ナトリウム（４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とオキソン（２１５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）との混合物を、均一溶液へ約１時間にわたって部分的に加えた。反応は、次に行われたＴＬＣによって２時間で完了したことが認められた。その後、反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去により、２つのジアステレオ異性体の１：１混合物として純化合物２−１３３（３４ｍｇ，８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，６Ｈ），５．２３−５．２２（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，９Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１０Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，８Ｈ），０．０３（ｓ，３６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．１（×２），１６６．８，１６６．３，１５４．９（×２），１５４．２，１５３．７，１４７．８，１４７．４，１３２．９，１３２．４，１２９．１，１２９．０，１１９．８，１１９．６，１１７．９，１１７．８，１０２．８，１０２．７，９３．７（×２），９３．４（×２），７１．１，７０．３，６６．９，６６．８，６６．６，６６．５，５８．４，５７．６，５６．９，５５．１，４３．５（×２），３８．９，３７．９，２９．９，２９．７，２７．９（×２），２０．７（×２），１８．４，１８．０，１７．９（×２），−１．４０（×１２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ４８Ｏ８ＣｌＳｉ２について計算：６２７．２５７１，６２７．２５５１［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
Figure 0005465006
大員環２−１３３からのポコニンＡ（２−１２２）：ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物２−１３３（２１ｍｇ，３３μｍｏｌ）の溶液を室温でＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（６９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応に続いて、ボロモヒドリンが現れ始めるまでＬ．Ｃ．／Ｍ．Ｓ．を行った（約１時間）。その後、反応液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン勾配）によって精製し、ジアステレオ異性体の１：１混合物としてポコニンＡ（２−１２２）（８．６ｍｇ，７０％）を得た。
化合物２−１１０ａ−ｇと２−１１７ａ−ｇの合成のための一般手順：無水トルエン（０．０５Ｍ）中、酸２−９５ａまたは２−９５ｂ（１．０当量）の溶液、ホモアリルアルコール（Ｒ）−１２０ａ−ｇまたは（Ｓ）−１２０ａ−ｇ（１．０当量）およびトリス−（３−クロロフェニル）ホスフィン（２．０当量）を室温でＰＳ−ＤＥＡＤ（２．５当量，１．３ｍｍｏｌ．ｇ−１）で処理した。３０分間攪拌した後、反応混合物をシリカ上で濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１，１００ｍＬ）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１，１００ｍＬ）で洗浄した。３：１の混合物を減圧下で濃縮し、化合物２−１１５ａ−ｇまたは２−１１６ａ−ｇ（６０〜８０％）を得た。さらなる精製を行わずに化合物２−１１５ａ−ｇまたは２−１１６ａ−ｇ（１．０当量）およびＴＢＡＩ（触媒量）をＤＭＦ（０．１５Ｍ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）およびクロロメチルエチルエーテル（４．０当量）で処理した。８０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物２−１１０ａ−ｇおよび２−１１７ａ−ｇ（８０〜９０％）を得た。
化合物２−１１９ａ−ｇと２−１４０ａ−ｇの合成のための一般手順：無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の化合物２−１１０ａ−ｇまたは２−１１７ａ−ｇ（１．０当量）の溶液を−７８℃で冷却し、新たに調製されたＬＤＡ（２．０当量）で処理した。その直後に、α，β−不飽和Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２−１１４を加え、溶液（１．０当量）を冷却した。その後、得られた混合物を１０分間−７８℃で攪拌し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂（２０当量）を加えて反応停止した。室温まで温めてから、シリカのパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下で濃縮し、所望の化合物２−１１８ａ−ｇまたは２−１１９ａ−ｇを得た。該化合物をさらなる精製を行わずにメタセシス反応に直接使用した。Ｘ＝Ｈの時、２０％の対応する１，４−添加化合物が観察され、混合物の留分は、化合物２−１１９ａ−ｇおよび２−１４０ａ−ｇ（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）の特性記述のために精製した。
メタセシス反応のための基本手順：無水トルエン（２ｍＭ）中の組成生物２−１１８ａ−ｇまたは２−１１９ａ−ｇ（またはＸ＝Ｈの時、混合物２−１１９ａ−ｇまたは２−１４０ａ−ｇ）の溶液を第２世代グラブス（０．１０当量）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２に続いてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１混合物で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）によって精製し、化合物２−１１２ａ−ｇまたは２−１２０ａ−ｇ（および２−１２１ａ−ｇ）（２ステップにわたって３８〜７０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−１１２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．５，１６６．７，１５４．６，１５３．８，１４７．１，１３２．８，１３１．６，１２８．６，１２７．５，１２０．７，１１７．８，１０３．０，９４．０，９３．７，７２．０，６４．８，６４．６，４４．７，３９．１，３０．８，１９．４，１５．０，２Ｃ欠損；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３１Ｏ７ＣｌＮａについて計算：４８９．１５５１，４８９．１６５１［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。（＋）−（２Ｓ）：［α］２５ Ｄ＝＋２５．０（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１１２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３０（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．７，１６６．７，１５４．８，１５４．２，１４７．３，１４０．７，１３３．３，１３２．１，１２８．５，１２８．３（×２），１２８．２，１２７．９，１２７．７，１２６．７（×２），１２０．１，１１８．１，１０２．９，９３．９，９３．４，７７．４，６４．８，６４．４，４４．５，４０．５，３０．７，１５．０，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３３Ｏ７ＣｌＮａについて計算：５５１．１６８０，５５１．１８０７［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝−４０．４（ｃ０．７９，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−１１２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３３（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．７，１６６．７，１５４．８，１５４．２，１４７．３，１４０．７，１３３．２，１３２．１，１２８．５，１２８．２，１２７．９，１２７．７，１２６．７，１２０．１，１１８．０，１０２．８，９３．９，９３．５，７７．４，６４．８，６４．４，４４．５，４０．５，３０．７，１５．０，１４．９，（１つの炭素は検出されず）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３３Ｏ７ＣｌＮａについて計算：５５１．１６８０，５５１．１７０４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝＋４８．８（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１１２ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．１７（ｍ，６Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．７，１６７．１，１５４．７，１５４．４，１４７．４，１３３．７，１３１．２，１２８．８，１２８．４，１１９．７，１１８．０，１０２．７，９３．９，９３．５，８０．０，６４．８，６４．５，４４．１，３２．３，３１．２，３０．７，３０．６，１８．３，１７．２，１５．０，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３５Ｏ７ＣｌＮａについて計算：５１７．１９６４，５１７．１８４４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝＋２１．３（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物２−１１２ｇ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．２，１６７．２，１５４．６，１５３．４，１４６．８，１３２．３，１３１．３，１２８．９，１２８．５，１２１．０，１１７．８，１０３．０，９４．０，９３．７，６４．８，６４．７，６４．６，４５．４，３１．９，３１．０，３０．７，１５．０，１５．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３０Ｏ７Ｃｌについて計算：４５３．１６７５，４５３．１６７２［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−１２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．８１−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．４，１６７．７，１５９．０，１５６．１，１４８．９，１３５．０，１３１．７，１２９．８，１２８．５，１１８．５，１０９．７，１０２．２，９３．４，９３．０，７１．５，６４．５，６４．４，４４．３，３９．５，３０．９，３０．６，２０．２，１５．０（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３２Ｏ７Ｎａについて計算：４５５．２０４０，４５５．１９０１［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。（＋）−（２Ｓ）：［α］２５ Ｄ＝＋５９．５（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１２０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．５１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．６，１６７．４，１５９．３，１５６．６，１４９．０，１４０．８，１３５．６，１３２．２，１２９．９，１２８．５，１２８．２（×２），１２７．９，１２６．９（×２），１１７．９，１０９．９，１０２．３，９３．２，９３．０，７６．６，６４．４，６４．３，４４．４，４０．５，３１．０，３０．６，１５．０，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３４Ｏ７Ｎａについて計算：５１７．２１９７，５１７．２０６２［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝−１０８．３（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
 化合物（Ｓ）−２−１２０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．５１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．６，１６７．５，１５９．３，１５６．６，１４９．０，１４０．８，１３５．６，１３２．２，１２９．９，１２８．５，１２８．２（×２），１２７．９，１２６．９（×２），１１７．９，１１０．０，１０２．３，９３．２，９３．０，７６．６，６４．４，６４．３，４４．４，４０．５，３１．０，３０．６，１５．０，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３４Ｏ７Ｎａについて計算：５１７．２１９７，５１７．２０４９［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝＋８１．６（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１２０ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．０９（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．９，１６７．６，１５９．２，１５６．９，１４９．２，１３６．４，１３１．５，１２９．９，１２９．２，１１７．４，１０９．８，１０２．０，９３．３，９３．０，７８．９，６４．４（×２），４４．２，３３．０，３２．０，３１．０，３０．４，１８．３，１７．２，１５．０（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３６Ｏ７Ｎａについて計算：４８３．２３５３，４８３．２２１５［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝＋５２．８（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１２０ｅ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．７，１６７．６，１５９．１，１５６．６，１４９．０，１３５．８，１３１．５，１２９．９，１２８．７，１１７．９，１０９．８，１０２．１，９３．３，９３．０，７４．５，６４．４，６４．３，４４．２，３７．３，３７．０，３１．０，３０．５，１８．２，１５．０，１４．９，１４．２．［α］２５ Ｄ＝−１．３（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１２０ｆ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．６，１６７．８，１５９．２，１５６．５，１４９．０，１３７．３，１３５．５，１３１．８，１２９．９，１２９．５（×２），１２８．６（×２），１２８．４，１２６．７，１１８．１，１０９．９，１０２．３，９３．５，９３．１，７５．８，６４．６，６４．４，４４．４，４１．０，３６．２，３１．０，３０．６，１５．０（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３６Ｏ７Ｎａについて計算：５３１．２３５９，５３１．２３５０［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝−２４．１（ｃ０．３３，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物２−１２０ｇ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．８５−６．７８（ｍ＋ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｓ，４Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．２，１６８．１，１５９．１，１５５．８，１４８．６，１３４．５，１３１．７，１２９．８，１２９．１，１１８．９，１０９．９，１０２．４，９３．６，９３．１，６４．５，６４．５，６４．４，４５．４，３１．９，３１．１，３０．８，１５．０，１５．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３０Ｏ７Ｎａについて計算：４４１．１８８４，４４１．１８８８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−１２１：４つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．７７−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．３５（ｍ，３Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１．５Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１．５Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３９Ｏ８ＮＮａについて計算：５１６．２５６８，５１６．２５９６［Ｍ＋Ｎａ＋］。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１２１ａ：４つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．００（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ４１Ｏ８ＮＮａについて計算：５７８．２７２４，５７８．２７１５［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−１２１ａ：４つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．０１（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ： Ｃ３１Ｈ４１Ｏ８ＮＮａについて計算：５７８．２７２４，５７８．２７２０［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１２１ｄ：４つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，０．５Ｈ），６．４６（ｓ，０．５Ｈ），５．５９−５．３７（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．１８（ｍ，４Ｈ），５．０９−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ４３Ｏ８ＮＮａについて計算：５４４．２８８１，５４４．２９０７［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
化合物２−１２１ｇ：２つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．４Ｈ），５．５２−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３８Ｏ８Ｎについて計算：４８０．２５６７，４８０．２５９２［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
脱保護された化合物２−１２１ａ−ｇ、２−８５ａ−ｇおよび２−１０３ａ−ｇを作製するためのＥＯＭ脱保護のための一般手順：ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量，３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）中の対応する化合物２−１２１ａ−ｇまたは２−１１２ａ−ｇまたは２−１２０ａ−ｇ（１．０当量）に加え、得られた懸濁液を４０℃で１時間から４時間攪拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下でメタノール溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３３％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）により精製し、対応する脱保護された化合物２−１２１ａ−ｇまたは２−８５ａ−ｇまたは２−１０３ａ−ｇ（＞９０％）を得た。
Figure 0005465006
脱保護された化合物（Ｓ）−２−１２１：４つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１２．９０（ｓ，０．５Ｈ），１２．８３（ｓ，０．５Ｈ），１２．１２（ｓ，０．５Ｈ），１２．０２（ｓ，０．５Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．８４（ｓ，０．５Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．５Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，０．５Ｈ），５．６０−５．２９（ｍ，４Ｈ），５．１７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．７２（ｍ，１２Ｈ），２．６０−１．９２（ｍ，１６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，７Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２７Ｏ６ＮＮａについて計算：４００．１８５１４００．１７３１［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
脱保護された化合物（Ｒ）−２−１２１ａ：４つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．９０（ｓ，０．２５Ｈ），１１．０８（ｓ，０．５Ｈ），１０．９８（ｓ，０．２５Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｓ，０．２５Ｈ），６．３３（ｓ，０．２５Ｈ），６．２９（ｓ，１．２５Ｈ），６．２６（ｓ，０．２５Ｈ），６．０５−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．５２（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３０Ｏ６Ｎについて計算：４４０．２０６８，４４０．２１０３［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
Figure 0005465006
脱保護された化合物（Ｓ）−２−１２１ａ：４つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．９０（ｓ，０．２５Ｈ），１１．０８（ｓ，０．５Ｈ），１０．９８（ｓ，０．２５Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，０．２５Ｈ），６．３３（ｓ，０．２５Ｈ），６．２９（ｓ，１．２５Ｈ），６．２６（ｓ，０．２５Ｈ），６．０５−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．５４（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２９Ｏ６ＮＮａについて計算：４６２．１８８７，［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
脱保護された化合物（Ｒ）−２−１２１ｄ：４つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．５４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，６Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３１Ｏ６ＮＮａについて計算：４２８．２０４４，４２８．２１０９［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
脱保護された化合物２−１２１ｇ：２つのジアステレオ異性体の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１２．３３（ｓ，０．５Ｈ），１１．８５（ｓ，０．５Ｈ），６．３４−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．４５（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，３．５Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，０．５Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３９−１．９６（ｍ，８Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２６Ｏ６Ｎについて計算：３６４．１７５５，３６４．１７１５［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−８５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．４０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｂｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９３．８，１６９．８，１６４．３，１５６．８，１４６．０，１３７．１，１３１．９，１２８．１，１２６．２，１１５．２，１０７．６，１０３．６，７２．４，４６．２，３６．３，３１．０，３０．８，１７．２．（−）−（２Ｓ）：［α］２５ Ｄ＝−２１．９（ｃ０．６２，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−８５ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９４．２，１６９．８，１６４．４，１５６．８，１４５．５，１３８．３，１３７．０，１３２．９，１２９．９（×２），１２８．６，１２７．３，１２６．６（×２），１２５．８，１１５．２，１０７．５，１０３．６，７７．６，４６．６，３８．３，３１．０，３０．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２１Ｏ５ＣｌＮａについて計算：４３５．０９７０，４３５．０９１４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝−１２．０（ｃ０．５５，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−８５ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ），溶媒ピークによってマスクされた２Ｈ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９４．２，１６９．８，１６４．４，１５６．８，１４５．５，１３８．３，１３７．０，１３２．２，１２９．９（×２），１２８．５，１２７．３，１２６．５（×２），１２５．８，１１５．２，１０７．５，１０３．６，７７．５，４６．６，３８．２，３１．０，３０．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２１Ｏ５ＣｌＮａについて計算：４３５．０９７０，４３５．０８８５［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝＋１１．６（ｃ０．５１，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−８５ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．３１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９３．７，１６４．２，１５６．８，１４５．８，１３７．２，１３１．８，１２９．３，１２６．３，１１５．３，１０７．９，１０３．６，８２．１，４６．４，３３．３，３０．９，３０．７，２８．８，２０．１，１８．５，１８．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＯ５Ｎａについて計算：４０１．１１２６，４０１．１１７０［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝−３５．６（ｃ０．５２，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物２−８５ｇ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），フェノールは検出されず；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝１９６．９，１７０．１，１６１．９，１５８．１，１４７．８，１３５．９，１３０．９，１３０．２，１２９．９，１１５．２，１０７．３，１０２．４，６５．９，４６．２，３１．３，３０．９，３０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１８Ｏ５Ｃｌについて計算：３３７．０８３７，３３７．０７９７［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−１０３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝６．７８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２３（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），フェノールは検出されず；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝１９８．５，１６９．８，１６４．２，１６２．３，１４８．４，１３９．１，１３１．６，１２９．６，１２７．３，１１１．７，１０１．７，７２．０，４７．７，３６．８，３０．８，３０．７，１７．４，（１つの４級炭素は検出されず）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２０Ｏ５Ｎａについて計算：３３９．１２０３，３３９．１１４１［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。（−）−（２Ｓ）：［α］２５ Ｄ＝−４５．１（ｃ０．２７，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１０３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．０（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．２５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９６．５，１６９．６，１６６．１，１６１．３，１４６．０，１４０．５，１３８．８，１３２．１，１３０．０，１２８．６（×２），１２７．３，１２６．６（×２），１２６．３，１１２．２，１０５．９，１０３．０，７７．１，４８．６，３８．４，３０．９，３０．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｏ５Ｎａについて計算：４０１．１３５９，４０１．１２７１［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝−１０．３（ｃ０．２５，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｓ）−２−１０３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．０（ｂｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９６．９，１６９．６，１６６．２，１６１．５，１４６．３，１４０．５，１３８．９，１３２．１，１３０．０，１２８．６（×２），１２７．３，１２６．６（×２），１２６．３，１１２．２，１０５．８，１０３．０，７７．１，４８．６，３８．４，３０．９，３０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｏ５Ｎａについて計算：４０１．１３５９，４０１．１２６４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝＋１１．９（ｃ０．５１，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１０３ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．１０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｓ，１Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１９６．５，１６９．７，１６６．０，１６１．４，１４６．８，１４０．８，１３１．７，１２９．５，１２６．９，１１２．３，１０６．０，１０３．０，８１．３，４８．５，３３．７，３０．９，３０．４，２９．６，１９．７，１８．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２４Ｏ５Ｎａについて計算：３６７．１５１６，３６７．１４２４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝−３１．９（ｃ０．５０，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１０３ｅ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１２．４３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），パラフェノールは検出されず；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．５，１６９．９，１６５．６，１６０．６，１４７．５，１４０．２，１３１．９，１２９．５，１２７．０，１１２．８，１０６．１，１０２．９，７６．２，４８．７，３５．７，３４．３，３１．１，２９．７，１９．４，１３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５Ｏ５について計算：３４５．１６９７，３４５．１７３９［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝＋２１．６（ｃ０．３６，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物（Ｒ）−２−１０３ｆ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１２．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，１Ｈ），パラフェノールは検出されず；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９７．７，１６９．９，１６５．７，１６０．７，１４７．４，１４０．２，１３７．２，１３２．２，１２９．５，１２８．８（×２），１２８．７（×３），１２６．８，１１２．４，１０５．９，１０２．９，４８．９，３８．５，３５．３，３１．１（×２），２９．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２５Ｏ５について計算：３９３．１６９７，３９３．１７６５［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。［α］２５ Ｄ＝＋２５．４（ｃ０．４１，ＣＨＣｌ３）。
Figure 0005465006
化合物２−１０３ｇ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝６．７５−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，４Ｈ），フェノールは検出されず；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝１９８．４，１７０．６，１６４．９，１６２．５，１４８．１，１３９．２，１３０．７，１３０．６，１３０．２，１１２．２，１０５．０，１０１．６，６５．７，４７．７，３１．４，３０．９，３０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１９Ｏ５について計算：３０３．１２２７，３０３．１１７９［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
化合物２−１４１の合成のための一般手順：ＢＥＲ樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ上のホウ化水素，１．０当量，２．５ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）中の対応する化合物２−１１２ａ−ｇまたは２−１２０ａ−ｇ（１．０当量）の溶液に０℃で加え、反応液を１２時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）によって精製し、２つのジアステレオ異性体１：１の混合物として２−１４１（収率約６０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１４１の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．５３（ｍ，２Ｈ），５．４９−５．３５（ｍ，７Ｈ），５．３１−５．２８（ｍ，４Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，９Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ，），１．２４（２×ｑ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＯ７Ｎａについて計算：４９１．１８０７，４９１．１７２９［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１４２の合成のための一般手順：ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量，３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中の対応する化合物２−１４１（１．０当量）の溶液に加え、懸濁液を４０℃で４時間振蕩した。その後、反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、２５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２つのジアステレオ異性体１：１の混合物として２−１４２（収率約９０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１４２の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，２５℃）：δ＝１２．３０（ｓ，２Ｈ），１１．４３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．００（ｂｄｄ，Ｊ＝６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｄｄ，Ｊ＝６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．４８（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．０９（ｍ，１２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），アルコールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ５Ｎａについて計算：３７５．０９７０，３７５．１０２９［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１４３の合成のための一般手順：Ａｃ２Ｏ（１．２当量）、モルホリノメチルポリスチレン（１．２当量，３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）およびＤＭＡＰ（０．０５当量）を、ＤＭＦ（０．０２Ｍ）中の対応する化合物２−１４１（１．０当量）の溶液に２３℃で加え、混合物を３０分攪拌し、出発物質が消費するまでＴＬＣにかけた。その後樹脂を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２つのジアステレオ異性体１：１の混合物として対応する化合物２−１４３（収率約８０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１４３の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５４（ｍ，４Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３４（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，４Ｈ），５．２８−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，８Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３９（２×ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｍ，１２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＯ８Ｎａについて計算：５３３．１９１３，５３３．１８６４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１４４の合成のための一般手順：ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量、３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中の対応する化合物２−１４３（１．０当量）の溶液に加え、懸濁液を４０℃で４時間振蕩した。この後、反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、化合物２−１４４（収率約６０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１４４の選択された実施例：ジアステレオ異性体２：１の混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１２．６０（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，０．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，０．５Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．０５（ｍ，３Ｈ），５．４７−５．３３（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１．５Ｈ），２．２６−２．０２（ｍ，７．５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＯ４Ｎａについて計算：３５７．０８６４，３５７．０８９８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１４５の調製のための一般手順：ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量）を、メタノール（０．０３Ｍ）中の対応する化合物２−８５ａ−ｇ（１．０当量）の溶液に加え、懸濁液を１５時間４０℃で攪拌した。その後、反応を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。減圧下での濃縮に続いて、分取ＴＬＣ（シリカゲル、５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、ジアステレオ異性体２：１の混合物として所望の化合物２−１４５を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１４５の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１２．２８（ｓ，０．４Ｈ），１１．９１（ｓ，０．６Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．３８−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８７（ｂｓ，０．４Ｈ），３．８１（ｂｓ，０．６Ｈ），３．１５（ｓ，１．８Ｈ），３．１２（ｓ，１．２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２５Ｏ６ＣｌＮａについて計算：４６７．１２３２，４６７．１３６６［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１４６の合成のための一般手順：（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２．０当量、３．５ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ１０：１（０．０８Ｍ）中の対応する化合物２−８５ａ−ｇまたは２−１０３ａ−ｇ（１．０当量）の溶液に２３℃で加え、反応液を出発物質の消費までＴＬＣによって観察した（４時間）。その後、樹脂を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、化合物２−１４６（収率５０〜６０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１４６の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄｄｔ，Ｊ＝６．１，３．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ５Ｎａについて計算：３７５．０９７０，３７５．１０５０［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１４７の合成のための一般手順：対応するアルコールＲ２ＯＨ（２．０当量）、トリフェニルホスフィン（２．０当量）およびＰＳ−ＤＥＡＤ（２．０当量，１．３ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の対応する化合物２−８５ａ−ｇまたは２−１０３ａ−ｇ（１．０当量）の溶液に順次加えた。反応混合物を室温で８時間振蕩し、その後、樹脂を濾過し、濾過液を直接分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、ビスアルキル化生成物との化合物２−１４７の混合物を得た（収率７８％）。
Figure 0005465006
化合物２−１４７の選択された実施例：対応するビスアルキル化化合物１：１を有する混合物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．８３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０９−５．９８（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．１６（ｍ，８Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．０５（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；モノアルキル化化合物：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＯ５Ｎａについて計算：４１３．１１３２，４１３．１１０３［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した；ビスアルキル化化合物：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＯ５Ｎａについて計算：４５３．１４４９，４５３．１４２２［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１４８の合成のための一般手順：ＴＢＤ−メチルポリスチレン（２．０当量、２．９ｍｍｏｌ．ｇ−１）および対応する臭化アルキルまたは塩化アルキル（ＢｒＣＨ２ＣＯＯｔＢｕ，ＥＯＭＣｌ，０．９当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）中の対応する化合物２−８５ａ−ｇまたは２−１０３ａ−ｇ（１．０当量）の溶液に２３℃で加え、混合物を３時間振蕩した。樹脂を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、対応する化合物２−１４８（収率＞９０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１４８の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．８４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＯ７Ｎａについて計算：４８７．１４９４，４８７．１４９８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．７６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．３０−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２５Ｏ６ＣｌＮａについて計算：４３１．１２３７，４３１．１２５７［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１４９の合成のための一般手順：ＯｓＯ４（０．１当量）およびＮＭＯ（１．０当量）を、アセトン／Ｈ２Ｏ１０：１（０．０５Ｍ）中の化合物２−８５ａ−ｇまたは２−１０３ａ−ｇ（１．０当量）の溶液に２３℃で加え、混合物を１時間攪拌した。粗混合物をシリカのパッドを通して濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２つのジアステレオ異性体１：１の混合物として２−１４９を得た（収率＞７０％）。
Figure 0005465006
化合物２−１４９の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５℃）：δ＝７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），フェノールおよびアルコールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ７Ｎａについて計算：４０７．０８６８，４０７．１０３１［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１５０の合成のための一般手順：新たに調製されたＤＭＤＯ（１．２当量、アセトン中０．０４Ｍ）を、ＣＨ３ＣＮ（０．０３Ｍ）中の化合物２−８５ａ−ｇまたは２−１０３ａ−ｇ（１．０当量）の溶液に０℃で加え、混合物を３０分攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２つのジアステレオ異性体（１：１から３：１）の混合物としてエポキシド２−１５０（収率＞９０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１５０の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．８５（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１９Ｏ６ＣｌＮａについて計算：３８９．０７６２，３８９．０８４４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．８０（２×ｓ，２Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，１０Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（２×ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（２×ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，８Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，４Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２１Ｏ６ＣｌＮａについて計算：４５１．０９１９，４５１．１０２８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．５６（２×ｓ，２Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６（２×ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（２×ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，６Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，３Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２３Ｏ６ＣｌＮａについて計算：４１７．１０７５，４１７．１１２８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；他の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．６７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２０Ｏ６Ｎａについて計算：３５５．１１５２，３５５．１２４９［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｂｓ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005465006
主要な異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．９０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，４Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｏ６Ｎａについて計算：４１７．１３０９，４１７．１３９９［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．７７（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，６Ｈ），パラフェノールは検出されず；他の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，６Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６Ｎａについて計算：３８３．１４６５，３８３．１５７４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．８７（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．５７−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；他の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．７２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．６０−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６Ｎａについて計算：３８３．１４６５，３８３．１４９２［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
主要な異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．９４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｓ，１Ｈ），２．７０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２４Ｏ６Ｎａについて計算：４３１．１４６５，４３１．１５７８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
大員環２−１５１の調製のための一般手順：ＨＣｌｃｏｎｃ．（２０．０当量）を、ジオキサン（０．０５Ｍ）中の化合物２−１２０（１．０当量）の溶液に２３℃で加え、混合物を３時間攪拌した。この後、反応液をシリカのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２つのジアステレオ異性体１：１の混合物として化合物２−１５１（収率＞７５％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１５１の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５１（ｍ，３Ｈ），５．４０−５．３２（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ５Ｎａについて計算：３７５．０９７０，３７５．０９２８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．７６（ｓ，０．５Ｈ），１１．３６（ｓ，０．５Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，０．５Ｈ），６．６２（ｓ，０．５Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，０．５Ｈ），６．１２（ｓ，０．５Ｈ），５．６７−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２．５Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），パラフェノールは検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｏ５Ｃｌ２Ｎａについて計算：４７１．０７３７，４７１．０７５４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１５１からのβ−Ｃｌの脱離：ＰＳ−ＴＢＤ（５１ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物２−１５１（９５ｍｇ，２７０μｍｏｌ）の溶液に２３℃で加え、混合物を８時間攪拌した。この後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留樹脂をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）によって精製し、２−１０３（８４ｍｇ，９８％）を得た。
化合物２−１５２の合成のための一般手順：化合物２−１２０ａまたは２−１１２ａ（１．０当量）を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：５の混合物に溶解し、２時間室温で攪拌した。溶媒の蒸発に続いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製し、化合物２−１５２（収率約７０％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１５２の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１１．７４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，２５℃）：δ＝１６４．８，１６２．８，１５８．７，１５３．１，１３７．６，１３６．９，１３６．１，１３３．９，１２８．７（×２），１２６．５（×２），１２４．２，１２２．０，１０２．４，１００．８，７９．９，３９．０，３２．３，３１．４，４つの４級炭素は検出されず；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｏ６Ｎａについて計算：５３１．０７９３，５３１．０９９２［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
大員環２−１５３：ＤＨＰ（３．７μＬ，４０．８μｍｏｌ）およびＰＳ−ＴｓＯＨ（１２．７ｍｇ，４０．８μｍｏｌ，３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物２−１０３（１２．９ｍｇ，４０．８μｍｏｌ）の溶液に２３℃で加え、混合物を５時間攪拌した。この後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２つのジアステレオ異性体の混合物として、２−１５３（１３．８ｍｇ，８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１２．３３（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），６．６７，（ｍ，２Ｈ），６．２８（２×ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，３Ｈ），５．２７−５．２２（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｂｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２４−１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｏ６Ｎａについて計算：４２３．１７７８，４２３．１７７８［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１５４の合成のための一般手順：ヒドロキシルアミンＲ２ＯＮＨ２（５．０当量）を、ピリジン／ＡｃＯＨ（５：１，０．０３Ｍ）中の化合物２−１２０（１．０当量）の溶液に加え、混合物を４０℃まで加熱した。一晩攪拌した後、溶媒をシリカゲルで、減圧下で蒸発させた。３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの混合を有するシリカゲルの短いパッド上で精製し、２つのジアステレオ異性体ｃｉｓ／ｔｒａｎｓの混合物として、化合物２−１５４（約９９％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１５４の選択された実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．５０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２４−６．１１（ｍ，２Ｈ），６．１１−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．３８（ｍ，４Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１４Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．３８（ｍ，８Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１６８．１，１６７．９，１５９．１，１５８．８，１５７．２，１５５．６，１５５．４，１５４．２，１４０．８，１３８．２，１３８．２，１３７．８，１３６．９，１３６．７，１３２．３，１３２．３，１２８．３（×２），１２８．３（×２），１２８．２，１２８．１（×２），１２８．０（×２），１２７．７，１２７．６，１２５．５，１１８．８，１１８．６，１１８．３，１０８．８，１０８．５，１０１．７，１０１．７，９３．５，９３．４，９３．１（×２），７７．２，７６．０，７５．９，７１．２，７１．０，６４．５，６４．５，６４．３，６４．３，４０．０，４０．０，３４．９，３２．４，３２．３，３１．６，３１．１，２８．９，２０．３，２０．２，１５．０（×２），１５．０（×２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ７Ｎａについて計算：５６０．２６１９，５６０．２６２７［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
化合物２−１５５の合成のための一般手順：ＰＳ−ＴｓＯＨ（１０．０当量，３．２ｍｍｏｌ．ｇ−１）を、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中の化合物２−１５４（１．０当量）の溶液に加え、懸濁液を４０℃で４時間振蕩した。この後、反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。組成生物をさらなる精製を行わずに次のステップに提出した。このように、ＤＨＰ（１．０当量）およびＰＳ−ＴｓＯＨ（溶媒量、３．２ｍｍｏｌｇ−１）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）中の該組成生物の溶液に２３℃で加え、混合物を５時間攪拌した。この後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、２−１５５の２つの異なるジアステレオ異性体１：１（収率約６５％）を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１５５の選択された実施例：極性の低いジアステレオ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，１０Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．０７−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３８（ｍ，６Ｈ），５．２３（ｓ，４Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．１３（ｍ，６Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ６Ｎａについて計算：５２８．２３５７，５２８．２５６２［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
極性の高いジアステレオ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１５−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．３８（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ６Ｎａについて計算：５２８．２３５７，５２８．２４９４［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
ポコニンＤ（２−８５）からの大員環２−１２８：ＴＢＳＣｌ（５３．６ｍｇ，３５６μｍｏｌ）およびイミダゾール（２３．６ｍｇ，３５６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のポコニンＤ（２−８５，２５ｍｇ，７１．２μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３時間室温で攪拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配）によって精製し、化合物２−１２８（４０ｍｇ，９８％）を得た。
化合物２−１５７のための一般手順：ヒドロキシルアミンＲＯＮＨ２（５．０当量）を、ピリジン／ＡｃＯＨ（５：１，２５０μＬ）中の化合物２−１２８（１．０当量）の溶液に加え、混合物を４０℃まで加熱した。一晩攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの混合物を有するシリカゲル上で濾過し、２−１５７（収率約９０％）の２つの異性体を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１５７の選択された実施例：ｃｉｓオキシム：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．４２（ｂｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｄｄ，Ｊ＝７．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１８−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｂｓ，２Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）；ｔｒａｎｓオキシム：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．４４（ｂｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｄｄ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０４−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｓ，２Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．２７（ｓ，３Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ）。
化合物２−１５８のための一般手順：ＴＨＦ中の対応する化合物２−１５７（１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（２．５当量，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの混合物を有するシリカゲル上で濾過し、収率＞８５％の化合物２−１５８を得た。
Figure 0005465006
化合物２−１５８の選択された実施例：ｃｉｓオキシム：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０９−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．２５（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮＯ５Ｎａについて計算：４７８．１３９２，４７８．１３７２［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
ｔｒａｎｓオキシム：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．７３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．２４（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮＯ５Ｎａについて計算：４７８．１３９２，４７８．１５２２［Ｍ＋Ｎａ＋］を見出した。
Figure 0005465006
化合物（±）−２−１５９：Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−ブタン酸化物（１．７５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃まで冷却した。ヨウ化銅（１．１４ｇ，６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、その後、臭化ビニルマグネシウム（４０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液，４０ｍｍｏｌ）を１時間にわたり、滴下で加えた。その後、反応混合物を室温まで１２時間にわたり温めると、反応液は黒色化した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でゆっくり冷却し、２時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、化合物（±）−２−１５９（１．３ｇ，６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝５．８１−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005465006
化合物（±）−２−１６３：化合物２−１１２について記載した類似の方法で、化合物（±）−２−１６３を（±）−２−１６２から、収率５７％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．１８（ｓ＋ｍ，４Ｈ），４．８７−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１９５．７，１６６．６，１５４．６，１５３．８，１４７．１，１３３．３，１３２．８，１２０．７，１１７．７，１０２．９，９３．９，９３．６，７６．２，６４．８，６４．６，４５．１，４１．６，３０．７，３０．７，１８．２，１６．９，１５．０，１５．０。
Figure 0005465006
化合物（±）−２−１６４：ＰＳ−ＴｓＯＨを使用し、化合物２−８５について記載したのと類似の方法で、化合物（±）−２−１６４を（±）−２−１６３から、収率４０％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１１．５２（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ５について計算：３６５．１２，３６５．２２［Ｍ＋Ｈ＋］を見出した。
本明細書に提供された説明および実施例は単に例証目的のものであり、本発明を限定するものではない。当業者は、これらの化合物、手順および使用の多くの変更、置換および派生物を見出すであろうが、それらは、本発明の範囲内であると想定される。

Claims (12)

  1. 式ＩＩ：
    Figure 0005465006
     ［式中、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
    Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ−ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｒ）２であり、またはＸ１は、Ｘ２またはＸ３と一緒になって共有結合を示し、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
    Ｘ２およびＸ３はいずれも水素であり、またはＸ２およびＸ３のうちの一方が水素であり、他方はＸ１と一緒になって共有結合を示し、
    Ｒは、水素、アルキル、アシル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基であり、または同一の窒素上の２つのＲは、前記窒素と一緒になって、５〜８員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎは０、１、２または３であり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはヘテロシクリルであり、
    Ｒ７は、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能である］の構造を有する
    化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ５が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
    Ｒ２およびＲ４が独立してＯＨまたはＯＲであり、
    Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
    Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｘ１がＸ２と一緒になって結合を示し、
    Ｒ７が、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＨまたはＣｌであり、
    Ｒ５が、水素、メチル、プロピル、イソプロピルまたはフェニルであり、
    Ｒ７が、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｃｌであり、Ｒ５が水素である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ７が＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２であり、ｎが１である、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ５が水素であり、Ｒ７が＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２または＝Ｎ−ＯＲである、請求項５に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、以下のものからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0005465006
    Figure 0005465006
    Figure 0005465006
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    Figure 0005465006
    Figure 0005465006
    Figure 0005465006
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬として使用するための医薬組成物。
  11. アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）からなる群より選択される神経変性疾患又は癌を治療するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  12. 前記癌が、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、ホジキン病、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌または白血病である、請求項１１に記載の医薬組成物。
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