JP5465006B2 - キナーゼおよびhsp90の阻害剤として有用な大環状化合物 - Google Patents
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Description
式I、II、III、IVおよびVのポコニンマクロライドの新規類似体、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供され、ならびにキナーゼ媒介もしくはHSP90媒介の疾病の治療のためのかかる化合物を備える医薬組成物が提供される。また、式I、II、III、IVおよびVの化合物を用いてキナーゼ媒介もしくはHSP90媒介の疾病の治療のための方法も示される。本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤およびHSP90の阻害剤として活性である。加えて、自動合成法を使用できる、当該化合物の調製のための改良されたプロセスを提供する。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、OH、OR、NH2、N(R)2、SR、S(O)R、S(O)2R、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(CO)R、−N(CO)N(R)2、−N(CO)OR、−O(CO)R、−(CO)R、−(CO)OR、−(CO)N(R)2、−O(CO)OR、または−O(CO)N(R)2であり、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
A1およびA2は、一緒になって−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−、−CH(ハロゲン)−CH(OH)−、1,2−シクロプロパジイルまたは1,2−オキシランであり、
B1およびB2は一緒になって、−CH2−CH2−でありまたはB1およびB2は、一緒になって共有結合を表し、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
X1は、水素、ハロゲン、OH、OR、NH2、N(R)2、NH−OR、SR、S(O)R、S(O)2R、−NH−O−(CH2)n−CO2−R、−NH−O−(CH2)n−CON(R)2でありまたはX1はX2またはX3と一緒になって共有結合を表し、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
X4およびX5はともに、=O、=S、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SORまたは=N−N−SO2Rであり、窒素に結合してい基−OR、−O−(CH2)nCOOR、−O−(CH2)nCON(R)2、−N(R)2、−N−SORまたは−N−SO2Rは、ZまたはE配置であり得またはX4およびX5のうちの一方が水素であり、他方がOH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、O(CO)N(R)2、−(CH2)nC(O)ORまたは−(CH2)nC(O)N(R)2であり、nは、0、1、2または3でありまたはX4およびX5のうちの一方がX6と一緒になって共有結合を表し、X4およびX5の他方がOH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、−N(R)2またはO(CO)N(R)2であり、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
X6は水素でありまたはX6はX4およびX5のうちの一方と一緒になって共有結合を表し、
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、低級アルキル、アシル、アリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基であり、または同一の窒素上の2つのRは、該窒素と一緒になって5〜8員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、
nは0、1、2または3である。
R7は、=O、=S、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SORまたは=N−N−SO2Rであり、窒素に結合している基−OR、−O−(CH2)nCOOR、−O−(CH2)nCON(R)2、−N(R)2、−N−SORまたは−N−SO2Rは、ZまたはE配置であり得、Rは、同一であることまたは異なることが可能である。
キナーゼおよびHSP90の阻害剤として有用であるレゾルシン酸ラクトンに基づいた新規化合物が提供される。また、該化合物を含む組成物および該化合物の調製方法も提供される。キナーゼおよびHSP−90の阻害のための化合物の使用ならびにキナーゼ媒介もしくはHSP90媒介の疾患を有する患者に、式I、II、III、IVまたはVの化合物のキナーゼ阻害有効量またはHSP90阻害有効量を投与するステップを含む、キナーゼ媒介もしくはHSP90媒介の疾患の治療のための方法が提供される。
本発明の第1の実施形態において、式Iの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、OH、OR、NH2、N(R)2、SR、S(O)R、S(O)2R、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(CO)R、−N(CO)N(R)2、−N(CO)OR、−O(CO)R、−(CO)R、−(CO)OR、−(CO)N(R)2、−O(CO)OR、または−O(CO)N(R)2であり、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
A1およびA2は、一緒になって−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−、−CH(ハロゲン)−CH(OH)−、1,2−シクロプロパジイルまたは1,2−オキシランであり、
B1およびB2は、一緒になって−CH2−CH2−でありまたはB1およびB2は、一緒になって共有結合を表し、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
X1は、水素、ハロゲン、OH、OR、NH2、N(R)2、NH−OR、SR、S(O)R、S(O)2R、−NH−O−(CH2)n−CO2−R、−NH−O−(CH2)n−CON(R)2でありまたはX1はX2またはX3と一緒になって共有結合を表し、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
X2およびX3はいずれも水素でありまたはX2およびX3のうちの一方が水素であり、他方はX1と一緒になって共有結合を表し、
X4およびX5は、一緒になって=O、=S、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SORまたは=N−N−SO2Rであり、窒素に結合している基−OR、−O−(CH2)nCOOR、−O−(CH2)nCON(R)2、−N(R)2、−N−SORまたは−N−SO2Rは、ZまたはE配置であり、またはX4およびX5のうちの一方が水素であり、他方がOH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、O(CO)N(R)2、−(CH2)nC(O)ORまたは−(CH2)nC(O)N(R)2であり、nは、0、1、2または3であり、またはX4およびX5のうちの一方がX6と一緒になって共有結合を表し、X4およびX5の他方がOH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、−N(R)2またはO(CO)N(R)2であり、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
X6は水素でありまたはX6はX4およびX5のうちの一方と一緒になって共有結合を表し、
Rは、水素、アルキル、低級アルキル、アシル、アリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基でありまたは同一の窒素上の2つのRは、該窒素と一緒になって5〜8員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、
nは0、1、2または3である。
R、R1 、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、A1およびA2は、上述の式Iのように定義され、
R7は、=O、=S、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SORまたは=N−N−SO2Rであり、窒素に結合している基−OR、−O−(CH2)nCOOR、−O−(CH2)nCON(R)2、−N(R)2、−N−SORまたは−N−SO2Rは、ZまたはE配置であり得、Rは、同一であることまたは異なることが可能である。
R1はH、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2は、一緒になって−CH=CH−であり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は=Oである。
R1はH、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2は、一緒になって−CH=CH−であり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2または=N−N−SORであり、窒素に結合している基−OR、−O−(CH2)nCOOR、−O−(CH2)nCON(R)2、−N(R)2、−N−SORまたは−N−SO2Rは、ZまたはE配置であり得る。
R1はH、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2は、一緒になって−CH=CH−または−C(OH)−C(OH)−であり、
X1は、水素、ハロゲン、またはNH−ORであり、および
R7は=Oである。
R1は、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2は、一緒になって−CH=CH−または−C(OH)−C(OH)−であり、
X1は、水素、ハロゲンまたはNH−ORであり、および
R7は、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2または=N−N−SORである。
R1は、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2は、一緒になって−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−または−CH(ハロゲン)−CH(OH)−であり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は=Oである。
R1は、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2は、一緒になって−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−、または−CH(ハロゲン)−CH(OH)−であり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SOR、=N−N−SO2Rである。
R1は、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキルまたはアリールであり、および
A1およびA2は、一緒になって−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−または−CH(ハロゲン)−CH(OH)−であり、
X1は、水素、ハロゲン、NH−O−(CH2)nCOORまたはNH−O−(CH2)nCON(R)2NH−ORであり、および
R7は、=O、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SORまたは=N−N−SO2Rである。
R1は、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2は、一緒になって1,2−オキシランまたは1,2−シクロプロパジイルであり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は、=O、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SORまたは=N−N−SO2Rである。
R1は、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2は、一緒になって1,2−オキシランまたは1,2−シクロプロパジイルであり、
X1は、水素、ハロゲン、NH−OR、NH−O−(CH2)nCOOR、またはNH−O−(CH2)nCON(R)2であり、および
R7は、=O、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SORまたは=N−N−SO2Rである。
R1は、HまたはClであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は水素であり、
A1およびA2は、一緒になって−CH=CH−であり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は=Oである。
R1は、HまたはClであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は水素であり、
A1およびA2は、一緒になって−CH=CH−であり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOORまたは=N−O−(CH2)nCON(R)2である。
R1は、HまたはClであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は水素であり、
A1およびA2は、一緒になって1,2−オキシランであり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は=Oである。
R1は、HまたはClであり、
R2およびR4は独立して、OHまたはORであり、
R5は水素であり、
A1およびA2は、一緒になって1,2−オキシランであり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、および
R7は、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2である。
R1は、HまたはClであり、
R2およびR4はOHであり、
R5は水素であり、
A1およびA2は、一緒になって−CH=CH−であり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示し、
R7は、=N−O−CH2COORまたは=N−O−CH2CON(R)2であり、および
Rは、H、低級アルキルでありまたは同一の窒素上の2つのRは一緒になって、6員のヘテロシクリル環を形成する。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2が一緒になって−CH=CH−であり、および
X1がX2と一緒になって共有結合を表す、
化合物が提供される。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2が一緒になって−CH=CH−であり、および
X1が、水素、ハロゲン、NH−OR、NH−O−(CH2)nCOORまたはNH−O−(CH2)nCON(R)2である
化合物が提供される。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、および
A1およびA2が一緒になって−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−または−CH(ハロゲン)−CH(OH)−であり、
X1はX2と一緒になって共有結合を示す
化合物が提供される。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、またはアリールであり、
A1およびA2が一緒になって−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−または−CH(ハロゲン)−CH(OH)−であり、および
X1が、水素、ハロゲン、NH−OR、NH−O−(CH2)nCOOR、またはNH−O−(CH2)nCON(R)2である
化合物が提供される。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキルまたはアリールであり、
A1およびA2が一緒になって1,2−オキシランまたは1,2−シクロプロパジイルであり、および
X1はX2と一緒になって共有結合を表す
化合物が提供される。
R1は、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2が一緒になって1,2−オキシランまたは1,2−シクロプロパジイルであり、および
X1は、水素、ハロゲン、NH−OR、NH−O−(CH2)nCOOR、NH−O−(CH2)nCON(R)2である
化合物が提供される。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R6が、水素またはORであり、および
A1およびA2が一緒になって−CH=CH−である
化合物が提供される。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R6が、水素またはORであり、および
A1およびA2が一緒になって−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−、または−CH(ハロゲン)−CH(OH)−である。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R6が、水素またはORであり、
A1およびA2が一緒になって1,2−オキシランまたは1,2−シクロプロパジイルである
化合物が提供される。
R6は、(CH2)nC(O)OR、−(CH2)nC(O)N(R)2または−(CH2)nC(O)N(R)−ORであり、nは0、1、2または3であり、Rは、同一であることまたは異なることが可能である。
R1が、H、Cl、またはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、および
A1およびA2が一緒になって−CH=CH−または−CH2−CH2−である
化合物が提供される。
R1が、H、Cl、またはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキルまたはアリールであり、および
A1およびA2が一緒になって−CH(OH)−CH(OH)−、−CH(OH)−CH(ハロゲン)−または−CH(ハロゲン)−CH(OH)−である
化合物が提供される。
R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立して、OHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、および
A1およびA2が一緒になって1,2−オキシランまたは1,2−シクロプロパジイルである
化合物が提供される。
「医薬的に許容される塩」および「プロドラッグ」という用語は、患者への投与後、本明細書に記載の化合物を提供する、化合物のいずれもの医薬的に許容される型(塩、エステル、リン酸エステル、関連した基のエステルまたは塩等)を記載するために本明細書を通じて使用される。化合物が、安定した非毒性酸または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。医薬的に許容される塩または複合体という用語は、本発明の化合物の所望の生物活性を維持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す、塩または複合体を意味する。
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学的活性体およびラセミ体で存在し、単離され得る。本発明は、本発明の化合物の、任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオ異性体、多型体もしくは立体異性体またはこれらの混合物を包含し、本明細書に記載の有用な特性を所有する。
i) 複数の結晶の物理的分離−−個々の鏡像体の巨視的結晶を手作業で分離する方法。本方法は、分離鏡像体の結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、該結晶が、視覚的に異なる場合、使用され得る。
ii) 同時結晶化−−個々の鏡像体がラセミ化合物の溶液から別々に結晶化される方法であり、ラセミ化合物が固体の状態において集合体の場合にのみ可能である。
iii) 酵素的分割−−酵素との鏡像体に対する反応の異なる割合による、ラセミ化合物の部分的または完全な分離による方法。
iv) 酵素的不斉合成− −所望の鏡像体の鏡像異性体的に高純度のまたは豊富な生合成前駆体を得るために、合成の少なくとも1つのステップが酵素反応を使用することによる合成方法。
v) 化学的不斉合成− −所望の鏡像体が、産物において不斉(すなわち、キラリティー)を生成する条件下にてキラル触媒またはキラル補助基を使用して達成され得る、アキラル前駆体から合成される合成方法。
vi) ジアステレオマー分離−−ラセミ化合物を、個々の鏡像体をジアステレオマーに転換する鏡像異性体的に高純度の試薬(キラル補助基)と反応させる方法。得られたジアステレオマーは、次いで、この段階でのさらに独特な構造の違いおよび所望の鏡像体を得るために後に除去されるキラル補助基によって、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離される。
vii) 1次および2次不斉変換− −最終的に、原則的に全ての材料が所望の鏡像体から結晶性ジアステレオマーに変換されるように、ラセミ化合物からのジアステレオマーが所望の鏡像体からのジアステレオマーの溶液中の優勢を得るように平衡を保つ、または、所望の鏡像体からのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱す方法。所望の鏡像体は、次いで、ジアステレオマーから放出される。
viii) 動力学的分割− −本方法は、動力条件下で、キラル、非ラセミ試薬または触媒との鏡像体の異なる反応率によって、ラセミ化合物の部分的または完全な分解の(または部分的に分解された化合物のさらなる分解の)達成を意味する。
ix) 非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成− −所望の鏡像体は、非キラル出発物質から得られ、立体化学的な完全性(integrity)は、合成を通じて失われない、または最小限にのみ失われる、合成方法。
x) キラル液体クロマトグラフィー−−ラセミ化合物の鏡像体が、固定相との異なる相互作用によって、液体移動相に分離される方法。該固定相はキラル物質から作られ得る、または、該移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル物質を含むことができる。
xi) キラルガスクロマトグラフィー− −ラセミ化合物が揮発され、鏡像体が、その、固定された非ラセミキラルの吸着相を含むカラムとのガス状移動相における異なる相互作用によって分離される方法。
xii) キラル溶媒を伴う抽出−−鏡像体が、特定のキラル溶媒への1つの鏡像体の優先的な溶解によって分離される方法。
xiii) キラル細胞膜を通じて輸送−ラセミ化合物を、薄膜バリアと接触させる方法。該バリアは、一般に、2つの混和流体、1つはラセミ化合物を含み、を分離し、濃度または圧力の差等の原動力により膜バリアを通じて優先的な移動を誘発する。分離は、ラセミ化合物の1つの鏡像体のみが通過可能である、膜の非ラセミキラルの特性の結果として生じる。
本明細書における用語が範囲(すなわち、C1−4アルキル)として特定される場合には、該範囲は独立して、それぞれの範囲の要素の意味する。限定されない例として、C1−4アルキルは独立して、C1、C2、C3またはC4アルキルを意味する。同様に、1つ以上の置換基が基「から独立して選択される」と称する場合、それぞれの置換基はその群から成るいずれの要素でもあり得、これらの群から成るいずれの組み合わせも該群から分離され得ることを意味する。例えば、R1およびR2は独立して、X、YおよびZから選択される場合、これには、R1はXでありR2はXであること、R1はXでありR2はYであること、R1はXでありR2はZであること、R1はYでありR2はXであること、R1はYでありR2はYであること、R1はYでありR2はZであること、R1はZでありR2はXであること、R1はZでありR2はYであること、および、R1はZでありR2はZであるこという、群を単独に含む。
本明細書に記載の化合物は、特に、キナーゼによって媒介されるまたはHSP90によって媒介される疾病の治療または予防に有用である。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、癌転移を含む増殖性疾患の治療または予防に有用である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、キナーゼまたはHSP90に関連する炎症性疾患の治療または予防に有用である。
呼吸器疾患を罹患している哺乳類、特にヒトは、場合により医薬的に許容される担体または希釈剤中に、有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物の吸入、全身投与、経口投与、局所投与または経皮投与により治療され得る。
該化合物はまた、所望の作用を低下させない他の活性材料または所望の作用を補う材料とともに混合され得る。該活性化合物は、キナーゼまたはHSP90により媒介される疾患の治療に使用される他の薬剤とともに、すなわち、組み合わせてまたは他の薬剤と交互に、投与され得る。
ポコニンDおよびポコニンAの合成を対象にする分子合成過程は、天然のレゾルシライドを超えて拡張するレゾルシン酸ラクトンのライブラリの合成に適合された。開発した合成は、中間体および最終生成物の単離を最小化および促進するために樹脂支援または固相合成を利用する。まず、天然のレゾルシン酸ラクトンを対象にする合成プロトコルの説明を示した後、化合物のライブラリの合成の説明をする。
Ac アセチル(CH3C=O)
ADP アデノシン二リン酸
AIBN アゾビス(イソブチロニトリル)
All アリル
ATP アデノシン三リン酸
BER ホウ化水素交換樹脂
BBN ボラビジクロノナン
Bn ベンジル
Bz ベンゾイル
CAN 硝酸セリウムアンモニウム
CSA カンファースルホン酸
δ 化学シフト(NMR)
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
d.e. ジアステレオ異性体過剰率
DET 酒石酸ジエチル
DHP ジヒドロピラン
DIBALまたはDibal−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIC N,N´−ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMDO ジメチルジオキシラン
DMF ジメチルホルムアミド
DMPI デス−マーチンペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
DNA デオキシリボ核酸
dppe 1,2−ビス(ジフェニルフォスフィノ)エタン
EC50 生体内で50%有効濃度を得るために必要とされる血漿濃度
EDC 1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
e.e. 鏡像体過剰率
EOM エトキシメチル(CH3CH2OCH2−)
FDA 食品医薬品局
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
GI50 細胞増殖の50%阻害濃度に必要とされる濃度
第二世代グラブス 第2世代グラブス触媒:(ルテニウム[1,3−ビス(2,4,(Grubbs’II)6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスファン)
HMDS ヘキサメチルジシルラジド
HMPA ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBT N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
HSP90 熱ショックタンパク質90
ヒューニッヒ塩基 ジイソプロピルエチルアミン
IC50 体外で50%阻害に必要とされる薬物濃度
imid. イミダゾール
Ipc2BH Bis−イソピノカンフォリルボラン
J 結合定数
KHMDS カリウムヘキサメチルジシリルアミド
L.C. 液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド(LiN(SiMe3)2)
μM マイクロモル濃度(μmol.l−1)
MAP マイトジェン活性化タンパク質
mCPBA メタ−クロロペルオキシ安息香酸
MOM メトキシメチル(CH3OCH2−)
mRNA メッセンジャーリボ核酸
M.S. マススペクトル
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシラジド
NMR 核磁気共鳴
NMM N−メチルモルホリン
NMO N−メチルモルホリン−N−酸化物
NOE(SY) 核オーバーハウザー効果
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
PDC 重クロム酸ピリジニウム
PG 保護基
PMB パラ−メトキシベンジル
PNA ペプチド核酸
Piv ピバロイル
PS− ポリマー支持
PS−TBD (1,5,7)−トリアザ−ビシクロ[4.4.0]ドデカ−5−エン−7−メチルポリスチレン
PyrまたはPy ピリジン
rac ラセミ化合物
RAL レゾルシン酸ラクトン
RCM 閉環メタセシス
RedAl 水素化ビス(メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム
Rf 保持因子
RNA リボ核酸
RT 室温
SAE シャープレス不斉エポキシ化
SAR 構造活性相関
SEM 2−トリメチルシリルエトキシメトキシ
TBAF フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBAI ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBDPS t−ブチルジフェニルシリル
TBHP t−ブチルヒドロペルオキシド
TBS t−ブチルジメチルシリル
Teoc 2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
Tf トリフラート(CF3SO3)
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄膜クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
Ts トシル(p−CH3C6H4SO2)
p−TSOH パラ−トルエンスルホン酸
予備研究
合成ストラテジーを示すポコニンD(2−85)に対する後方合成切断を下記に示す。ミツノブ(Mitsunobu)エステル化、アシル化および閉環メタセシスを3つのビルディングブロックである酸2−87、アルコール(S)−2−27およびWeinrebアミド2−88を使用して、主な切断として示す。
a)チオフェノール(1.0当量)、K2CO3(1.0当量)、DMF、23℃、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.0当量)、23℃、4時間、95%、b)LDA(2.0当量)、HMPA(2.0当量)、5−ヨード−1−ペンテン(2.0当量)、−78→23℃、13時間、30%。
a)PDC(2.0当量)、DMF、23℃、12時間、定量、b)iPr2NH(2.6当量)、nBuLi(2.2当量)、HMPA、CCl4(5.0当量)、THF、−78→0℃、3時間、c)N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(2.0当量)、DMAP(触媒)、EDC(2.0当量)、CH2Cl2、23℃、4時間、88%(2ステップ)、d)iPr2NEt(0.9当量)、チオフェノール(0.9当量)、DMF、80℃、12時間、84%、e)H2O2(2.0当量)、HFIP、23℃、3時間、f)トルエン、80℃、8時間、2ステップにわたって、75%。
a)POCl3(4.0当量)、DMF、0→23→80℃、3時間、45%、b)基本手順:PGCl、iPr2NEt、CH2Cl2、23℃、1時間、それぞれのPGのための実験の項を参照、c)下表を参照。
a)2−27(1.0当量)、P(mClPh)3(2.0当量)、DIAD(2.0当量)、トルエン、23℃、3時間、59%、b)MOMCl(4.0当量)、EtiPr2N(4.0当量)、TBAI(触媒)、DMF、80℃、3時間、78%、c)LDA(2.0当量)、THF、−78℃、2−88(1.0当量)、10分間、50%、d)H2O2(2.0当量)、HFIP、23℃、3時間、e)トルエン、80℃、4時間、2ステップにわたって、68%(経路A)、2ステップにわたって、48%(PathB)、f)第2世代グラブス(5%mol)、トルエン(2mM)、還流、15分間、63%(経路A、trans/cis 4:1)、定量(経路B、trans/cis 7:1)。
a)濃HCl(ジオキサン中、2.5%)、0→23℃、1時間、79%、b)SO2Cl2、Et2OまたはCH2Cl2、0℃、またはCa(OCl)2、アセトン、H2O/AcOH、0℃。
a)LDA(2.0当量)、THF、−78℃、2−7または2−88または2−93(1.0当量)、10分間、37%(2−105)、40%(2−107)。
EOM保護基が、フェノール保護のために選択された。トレイル酸を合成するために上に記載の化学反応を使用して、モノ−EOM塩素化酸2−108を、ホルミル化オルシノール2−94aからの3つのステップにおいて合成した(スキーム7)。ortho−フェノールの選択的脱保護を、いかなるビス脱保護も行うことなく、THF/MeOHの混合物中の特定濃度のTFA(THF/TFA/MeOH 7:1.5:1(体積))を使用して達成した。さらに標準プロトコル(DIAD、PPh3、トルエン)およびortho−フェノールの再保護を使用して、Mitsunobuエステル化により、収率51%で酸2−108から化合物2−110が生成された。
a)EOMCl(4.0当量)、iPr2NEt(4.0当量)、CH2Cl2、23℃、1時間、81%、b)NaH2PO4(5.0当量)、NaClO2(5.0当量)、H2O/THF 2:1、0→23°C、12時間、89%、c)THF/TFA/MeOH 7:1.5:1、23℃、45分間、80%、d)(S)−2−27(1.0当量)、PPh3(2.0当量)、DIAD(2.0当量)、トルエン、23℃、3時間、72%、e)EOMCl(2.0当量)、EtiPr2N(2.0当量)、TBAI(触媒)、DMF、80℃、3時間、70%、f)LDA(2.0当量)、THF、−78℃、2−93(1.0当量)、10分間、52%、g)第2世代グラブス(10%mol)、トルエン(2mM)、80℃、12時間、94%、h)TFA(20%)、CH2Cl2、23℃、2時間、72%。
a)3−メルカプトフェノール(1.0当量)、K2CO3(1.0当量)、DMF、23℃、8時間後、K2CO3(1.7当量)、メリフィールド樹脂、TBAI(触媒)、12時間、50℃、98%、b)H2O2(2.0当量)、HFIP/CH2Cl21:1、12時間、c)tBuOK(1.0当量)、5−ヨード−1−ペンテン(1.0当量)、DMSO、23℃、3時間、d)トルエン、80℃、8時間、77%。
a)NaClO2(5.0当量)、NH2SO3H(5.0当量)、CH3CHO(1.0当量)、THF/H2O 5:1、0℃、0.5時間、92%、b)PS−DEAD(2.5当量、1.3mmol.g−1)、(S)−4−ペンテン−2−オール(1.0当量)、P(mClPh)3(2.0当量)、CH2Cl2、23℃、0.5時間、2−117について68%、2−110について65%、c)iPr2EtN(4.0当量)、EOMCl(4.0当量)、TBAI(触媒)、DMF、80℃、5時間、95%。
a)LDA(2.0当量)、THF、−78℃、2−114(1.0当量)、10分間、Amberlite IRC−50(20.0当量、10.0mmol.g−1)、b)第2世代グラブス(10%mol)、トルエン(2mM)、80℃、12時間、2ステップ後、2−120について40%および2−112について44%、c)PS−TsOH(10当量、3.2mmol.g−1)、MeOH、40℃、4時間、2−85について90%、2−103について92%。
ポコニンD(2−85)を利用して、ポコニンA(2−122)が、次いで、その構造を確認するためだけでなく、ポコニンDおよびラジシコールについてその生物活性を比較するために調製された。
a)DMDO(1.0当量)、CH3CN、0℃→23℃、1.5時間、79%、b)PS−TsOH(10.0当量、3.2mmol.g−1)、MeOH、40℃、1時間。
a)iPr2EtN(6.0当量)、TBSCl(3.0当量)、CH2Cl2、23℃、3時間、b)塩化オキサリル(1.0当量)、DMF(触媒)、CH2Cl2、0→23℃、1時間、c)Et3N(2.26当量)、R−(−)−ペンテン−2−オール(3.0当量)、DMAP、0→23℃、12時間、3ステップにわたって29%、d)LDA(2.0当量)、THF、−78℃、Weinreibアミド100(1.0当量)、10分間、35%、e)第2世代グラブス(10%mol)、トルエン(2mM)、80℃、12時間、79%、f)CF3COCH3、NaHCO3(7.0当量)、オキソン(4.7当量)、Na2・EDTA(4×10−4M)、CH3CN/ジメトキシメタン、0℃、2時間、83%、g)TBAF(2.2当量)、THF、23℃、20分間、80%、3:1のジアステレオ異性体の混合物。
a)PS−DEAD(2.5当量、1.3mmol.g−1)、S−(−)−4−ペンテン−2−オール(2.0当量)、P(mClPh)3(2.0当量)、トルエン、23℃、10分間、b)NaH60%(4.0当量)、SEMCl(4.0当量)、THF、0℃、2時間、2ステップにわたって72%、c)LDA(2.0当量)、THF、−78℃、Weinreibアミド2−114(1.0当量)、10分間、60%、d)第2世代グラブス(10%mol)、トルエン(2mM)、80℃、12時間、87%、e)DMDO(1.0当量)、CH3CN、0→23℃、1.5時間、83%、1:1のジアステレオ異性体の混合物、f)MgBr2・Et2O(8.0当量)、CH2Cl2、23℃、1時間、70%。
新たなアデノシン三リン酸加水分解酵素およびキナーゼ阻害剤を発見することを期待して、化合物の多様性を広げるという目的のもとに、ポコニン類似体のライブラリが、調製され、生物活性について評価された。このライブラリは、レゾルシン酸マクロライド骨格周辺の多様性の下記の5つのポイントから生じることが予想された。すなわち、パラフェノール(R1、この位置でメチル基を有する多くの天然レゾルシライド(resorcylide))、C17上の基(R2、立体化学はともに、天然レゾルシライド(resorcylide)に存在するが、メチル置換基のみ伴う)、
a)AllylMgBr(1.5当量)、THF、0.5時間、0℃、71%(2−134a)、41%(2−134b)、74%(2−134c)、b)R 2 =Ph:ビニル酢酸塩(32.5当量)、アマノリパーゼPS−CII(50mg/mmolの2−134)、23℃、30時間(1H NMRにより観察)、R 2 =Pyr、Fur:ビニル酢酸塩(10.0当量)、アマノリパーゼPS−CII(50mg/mmolの2−134)、THF、23℃、5−30時間(1H NMRにより観察)、c)K2CO3(0.8当量)、MeOH、23℃、98%((R)−2−134a)、92%((R)−2−134b)、84%((R)−2−134c)。
a)(−)−α−ピネン(2.4当量)、BH3・Me2S(1.0当量)、THF、23℃で1時間、その後、4℃で12時間、76%、b)MeOH(1.2当量)、Et2O、0℃、2時間、94%、c)アリルMgBr(0.95当量)、Et2O、0→23℃、1時間、92%、d)122d−f(1.05当量)、Et2O、−100℃、0.5時間、3N NaOH、H2O235%、還流、3時間、77〜93%。アルコールの鏡像体過剰率は、3,5−ジニトロ塩化ベンゾイルを用いたアシル化後、キラルHPLC分析により測定された。
a)NaClO2(5.0当量)、NH2SO3H(5.0当量)、CH3CHO(1.0当量)、THF/H2O5:1、0℃、0.5時間、92%、b)PS−DEAD(2.5当量、1.3mmolg−1)、(R)−2−134a−gまたは(S)−2−134a−g(1.0当量)、P(mClPh)3(2.0当量)、CH2Cl2、23℃、0.5時間、60〜80%、c)iPr2EtN(4.0当量)、EOMCl(4.0当量)、TBAI(触媒)、DMF、80℃、5時間、80〜90%、d)LDA(2.0当量)、THF、−78℃、2−114(1.0当量)、10分間、Amberlite IRC−50(20.0当量、10.0mmol.g−1)、e)第2世代グラブス(10%mol)、トルエン(2mM)、80℃、12時間、2ステップ後、38〜70%。
a)PS−TsOH(10.0当量、3.2mmol.g−1)、MeOH、40℃、4時間、>90%、b)BER樹脂(1.0当量、2.5mmolg−1)、MeOH、0℃、12時間、約60%、c)Ac2O(1.2当量)、PS−NMM(1.2当量、3.20mmolg−1)、DMAP(0.05当量)、DMF、23℃、0.5時間、約80%。BER樹脂=ホウ化水素交換樹脂、PS−TsOH=スルホン酸樹脂MP、DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム、DMAP=ジメチルアミノピリジン、DMF=ジメチルホルムアミド、PS−NMM=モルホリノメチルポリスチレン。
a)PS−TMABH3CN(2.0当量、3.5mmolg−1)、CH2Cl2/AcOH 10:1、23℃、4時間、約50%、b)PPh3(2.0当量)、R2OH(2.0当量)、PS−DEAD(2.0当量、1.3mmolg−1)、CH2Cl2、23℃、8時間、約60%、c)R3X(0.9当量)、PS−TBD(2.0当量、2.9mmolg−1)、CH2Cl2、23℃、3時間、約90%、d)OsO4(0.1当量)、NMO(1.0当量)、アセトン/H2O 10:1、23℃、1時間、>70%、e)DMDO(1.2当量、アセトン中の0.04M)、CH3CN、0℃、30分間、>90%。AllOH=アリルアルコール、DMDO=ジメチルジオキシラン、NMO=4−メチルモルホリンN−酸化物、PS−DEAD=エトキシカルボニルアゾカルボキシメチルポリスチレン(ethoxycarbonylazocarboxymethyl polystyrene)、PS−TBD=TBD−メチルポリスチレン、PS−TMABH3CN=(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド
a)HCl(ジオキサン中の2.5%)、23℃、3時間、>75%、b)PS−TBD(0.5当量、2.6mmolg−1)、CH2Cl2、23℃、8時間、約90%、c)PS−TsOH(1.0当量、3.2mmolg−1)、DHP(1.0当量)、CH2Cl2、23℃、5時間、約80%、d)R2ONH2.HCl(5.0当量)、Pyr/AcOH5:1、40℃、12時間、約90%、e)PS−TsOH(10.0当量、3.2mmolg−1)、MeOH、40℃、4時間、約80%、f)PS−TsOH(触媒、3.2mmolg−1)、DHP(1.0当量)、CH2Cl2、23℃、5時間、約70%、g)TFA(20%)、CH2Cl2、23℃、2時間。DHP=ジヒドロピラン、PS−TBD=TBD−メチルポリスチレン、PS−TsOH=スルホン酸樹脂。
a)TBSCl(5.0当量)、イミダゾール(5.0当量)、DMF、23℃、3時間、約90%、b)RONH2.HCl(5.0当量)、Pyr/AcOH 5:1、40℃、12時間、約90%、c)TBAF(2.5当量)、THF、23℃、2時間、約80%。DMF=ジメチルホルムアミド、Imid.=イミダゾール、TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム、TBS−Cl=塩化tert−ブチルジメチルシリル。
a)ビニルMgBr(2.0当量)、CuI(0.3当量)、Et2O、−30→23℃、12時間、65%、b)2−159(1.0当量)、PPh3(2.0当量)、DIAD(2.0当量)、トルエン、23℃、3時間、23%、c)EOMCl(2.0当量)、NaH60%(2.0当量)、THF、0℃、2時間、66%、d)LDA(2.0当量)、THF、−78℃、2−114(1.0当量)、10分間、57%、e)第2世代グラブス(10%mol)、トルエン(2mM)、80℃、12時間、57%、f)PS−TsOH(10当量、3.2mmolg−1)、MeOH、40℃、2.5時間、40%。
化合物2−164のオキシム誘導体の合成
a)BnONH2.HClまたはNH2OCH2CO2H(5.0当量)、Pyr/AcOH 5:1、40℃、24時間、20〜35%、b)PS−TsOH(10.0当量、3.2mmolg−1)、MeOH、40℃、2.5時間、77〜80%、c)ピペリジン(1.1当量)、EDC(1.1当量)、HOBt(1.1当量)、DMF、23℃、2時間、75〜80%。
ジエンWeirebアミド12が、スキーム26に示されるプロセスに従い、調製された。Trans−3−ヘキセン二酸ジメチルエステル16が、水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するジオールに還元された。このジオールは、tert−ブチルジフェニルシリルエーテル17としてモノ保護され、遊離アルコールが、ニトリル19を介して、3ステップにおいて、アルデヒド20に変換された。アルデヒド20は、その後、Weirebアミドイリド21により処理され、ジエンWeirebアミド12を与え、これは、化合物13を調製するために使用された(スキーム24)。
ポコニン類似ライブラリのそれぞれの代表的サブセット(84化合物)を、以下に記載の手順を使用し、10μMで、24キナーゼ(AKT1、ARK5、Aurora−A、Aurora−B、B−RAF−VE、CDK2/CycA、CDK4/CycD1、CK2−<1、FAK、EPHB4、ERB2、EGF−R、IGF1−R、SRC、VEGF−R2、VEGF−R3、FLT3、INS−R、MET、PDGFR−(登録商標)、PLK1、SAK、TIE2、COT)のパネルにおいてその阻害を試験した。アッセイ方法および結果の説明を実施例24に示す。
本発明の化合物は、マウスにおける抗腫瘍活性に対して評価された。腫瘍は、70マウスの右側にHCC1954細胞を注入することにより、正常なCB17/SCIDマウスにおける腹腔内に誘発された。誘発された腫瘍が80mmの平均サイズになると、マウスは、25mg/kg、50mg/kgおよび100mg/kgの化合物a2−1で治療された。賦形剤のみ、および10mg/kgのHerceptin(登録商標)の対照を利用した。腫瘍サイズにおいて、用量依存的な縮小が、化合物2a−1で治療されたマウスについて観察された。結果は、3週間、25mg/kgの用量でさえ、Herceptin(登録商標)で治療されたマウスにおいて得られた結果より優位であった。重要なことには、最終治療後の腫瘍の再生は、3日から7日間生じず、1週間あたり1回から3回の投与スケジュールが有効であることを示した。
3匹の正常なCB17/SCIDマウスが、連続5日間、1日1回、25mg/kg、50mg/kgおよび100mg/kgの化合物2a−1で治療された。25mg/kgの濃度で治療されたマウスは、体重減少を示さなかった。50mg/kgおよび100mg/kgの用量レベルで治療されたマウスは、若干ではあるが、許容される体重減少を示した。
一般方法
すべての反応は、特に記載がない限り、無水条件下で、乾燥(無水)溶媒で窒素雰囲気下で実行された。無水溶媒を、市販のアルミナカラム(Innovative Technology,Inc.,(登録商標)VA)を通過させることによって得た。すべての置換ポリスチレン樹脂(100〜200メッシュ、1%DVB)はNovabiochem(登録商標)またはAldrich(登録商標)から購入された。第2世代グラブス触媒は、Materia Inc.(登録商標)から購入された。固相反応は、Quest(登録商標)210または丸底フラスコ上で実行され、フリット漏斗で濾過された。反応液を、可視化剤としてのUV光と、現像剤として10%のエタノール性リンモリブデン酸またはバリニン溶液および熱を使用し、0.25mmのE.Merck(登録商標)シリカゲルプレート(60F−254)上で実行された薄膜クロマトグラフィー(TLC)で観察した。E.Merck(登録商標)シリカゲル(60、粒径0.040〜0.063mm)がフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用された。PTLC(分取薄層クロマトグラフィー)を0.25mmのE.Merck(登録商標)シリカゲルプレート上で実行した。NMRスペクトルをBruker Advance−400(登録商標)装置上で記録し、内部基準として残渣非重水素化溶媒を使用して較正した。多重性を説明するために以下の略称を使用した。s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、b=広幅線。IRスペクトルは、Perkin−Elmer1600シリーズFT−IR光分計上で記録した。LC−MSは、Bruker(登録商標)マイクロTOF装置(ESI)とともにAgilent1100(登録商標)HPLCを使用して記録した。特に明記のない限り、Supelco(登録商標)C8(5cm×4.6mm、5μm粒子)カラムを、0.5ml/分の流速で、13分間、100%のH2O(0.5%HCO2H)から100%MeCNの線状溶離勾配で使用した。特に明記のない限り、LDAは、−78℃でn−ブチルリチウム(1.0当量)でTHF中のジイソプロピルアミン(1.0当量)の溶液を処理することによって、0.566Mの濃度で調製され、使用前に、この温度で30分間攪拌された。
スキーム16に図示されるように、2−95Aまたは2−95bの酸の溶液(1.0当量)、ホモアリルアルコール(1.0当量)および無水トルエン(0.05M)中のトリス−(3−クロロフェニル)ホスフィン(2.0当量)が、室温でPS−DEAD(2.5当量、1.3mmolg−1)で処理された。10分間の攪拌後、反応混合物を、シリカ上で濾過し、ヘキサン/EtOAc(10/1、100ml)およびヘキサン/EtOAc(3/1、100ml)で洗浄した。3/1の混合物を、減圧下で濃縮し、化合物2−115(60〜80%)を得た。さらなる精製を行うことなく、化合物2−115(1.0当量)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(触媒量)をDMF(0.15M)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(4.0当量)および(クロロメチル)エチルエーテル(4.0当量)で処理した。80℃で一晩攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液で数回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物2−110(80〜90%)を得た。この方法を使用して、種々な化合物2−110が調製された。
スキーム16に図示されるように、無水THF(0.2M)中の2−110または2−117の溶液(1.0当量)を、新たに作られたLDA(2.0当量)で、−78℃で処理した。その直後に、α,β−非飽和Weinrebアミド(S.V.Ley and I.R.Baxendale,Nat.Rev.Drug Discov.,1:573(2002))を、冷却溶液(1.0当量)に加えた。その後、得られた混合物を、−78℃で10分間攪拌し、Amberlite(登録商標)樹脂(20当量)を添加することよって反応停止した。室温まで温めてから、反応液を、シリカのパッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。減圧下での濃縮により、所望の化合物2−118または2−119を得た。該化合物を、さらなる精製を行わずに、メタセシス反応において直接使用した。X=Hである場合、20%の対応する1,4−添加化合物が観察され、混合物の留分を、化合物2−118/2−119および2−140(SiO2、0〜20%のEtOAc/シクロヘキサン勾配)の特性記述のために精製した。化合物2−118/2−119および2−140の説明のための実施例は以下であり、その特性記述は、それぞれ各図の下の文のとおりである。
スキーム16に図示されるように、無水トルエン(2mM)中の粗2−118または2−119(またはX=Clの場合の混合物2−118/2−119および2−140)の溶液を、第2世代グラブス触媒(0.10当量)で処理し、80℃で12時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、混合物をSiO2のパッドを通して濾過し、CH2Cl2に続いて、EtOAc/シクロヘキサン(1/1)の混合物で洗浄した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜25%のEtOAc/シクロヘキサン勾配)で精製し、化合物2−112または2−120または2−140(2ステップにわたって、60〜85%)を得た。化合物2−112または2−120および2−140の説明のための実施例は以下であり、その特性記述は、各図の下のそれぞれ文のとおりである。
化合物2−103/2−85についてのスキーム17に図示されるように、MeOh中(0.03M)の対応する化合物2−120/2−112または2−121(1.0当量)の溶液に、PS−TsOH(10.0当量、3.2mmol/g)を加え、懸濁液を40℃で1時間から4時間振蕩した。反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,0〜20%のEtOAc/シクロヘキサン勾配)で精製し、対応する脱保護された化合物2−121または化合物2−103/2−85(>90%)を得た。脱保護された化合物2−121および2−103/2−85の説明のための例は以下の通りであり、その特性は、それぞれ各図の下の文のとおりである。
スキーム17に図示されるように、MeOH(0.02M)中の対応する化合物2−141の溶液(1.0当量)に、PS−TsOH(10.0当量、3.2mmolg−1)を加え、懸濁液を40℃で4時間振蕩した。その後、反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。分取TLC(SiO2,25%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、2つのジアステレオ異性体(1:1)の混合物として2−142(約90%)を得た。化合物2−142の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
スキーム17に図示されるように、MeOH(0.02M)中の対応する化合物2−143の溶液(1.0当量)に、PS−TsOH(10.0当量、3.2mmol/g)を加え、懸濁液を40℃で4時間振蕩した。反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2,20%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、化合物2−144(収率約60%)を得た。化合物2−144の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
スキーム19に図示するように、CH2Cl2/AcOHの10/1(0.08M)中の対応する化合物2−103/2−85の溶液(1.0当量)に、23℃で(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(2.0当量、3.5mmolg−1)を加え、反応液を、出発物質が消費されるまで(4時間)TLCで観察した。次いで、樹脂を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2,30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、化合物2−146(50〜60%)を得た。化合物2−146の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを、図の下の文に示す。
スキーム19に図示するように、THF(0.05M)中の対応する化合物2−103/2−85の溶液(1.0当量)に、順番に、対応するアルコール(2.0当量)、トリフェニルホスフィン(2.0当量)およびエトキシカルボニルアゾカルボキシメチルポリスチレン(ethoxycarbonylazocarboxymethyl polystyrene)(2.0当量、1.3mmolg−1)を加えた。反応混合物を室温で8時間振蕩し、その後、樹脂を濾過し、濾液を直接PTLC(SiO2,10%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、ビスアリル化生成物を伴う、化合物2−147の混合物(78%)を得た。化合物2−147の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを、図の下の文に示す。
スキーム19に図示するように、CH2Cl2(0.05M)中の対応する化合物2−103/2−85の溶液(1.0当量)に、TBD−メチルポリスチレン(2.0当量、2.9mmolg−1)および対応する臭化アルキルまたは塩化アルキル(BrCH2COOtBu,EOMCl)(0.9当量)を23℃で加え、混合物を3時間振蕩した。樹脂を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2,30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、対応する化合物2−148(>90%)を得た。化合物2−148の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを、それぞれ各図の下の文に表す。
スキーム19に図示されるように、アセトン/H2Oの10/1(0.05M)中の化合物2−103/2−85の溶液(1.0当量)に、23℃で、OsO4(0.1当量)、NMO(1.0当量)の順次で加え、混合物を1時間攪拌した。粗混合物をシリカのプラグで濾過し、濃縮し、PTLC(SiO2,30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、2つのジアステレオ異性体の混合物として2−149(>70%)を得た。化合物2−149の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
スキーム19に図示されるように、CH3CN(0.03M)中の化合物2−103/2−85の溶液(1.0当量)に、0℃で、新たに作られたDMDO(1.2当量、アセトン中0.04M)を加え、混合物を30分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、PTLC(SiO2,30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、2つのジアステレオ異性体の混合物としてエポキシド2−150(>90%)を得た。化合物2−150の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは、各図の下の文にそれぞれ表される。
スキーム20に示すように、ジオキサン(0.05M)中の化合物2−120の溶液(1.0当量)に23℃で濃HCl(20当量)を加え、混合物を3時間攪拌した。その後、反応液シリカゲルのプラグを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、PTLC(SiO2,30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、2つのジアステレオ異性体の混合物である化合物2−151(>75%)を得た。化合物2−151の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは、それぞれ各図の下の文のとおりである。
スキーム20に図示されるように、CH2Cl2(5ml)中の化合物2−151の溶液(95mg,270μmol)に、23℃で、PS−TBD(51mg,2.6mmol/g)を加え、混合物を8時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,0〜30%のEtOAc/シクロヘキサン勾配)で精製し、2−103(X=Cl,R=Me)(84mg,98%)を得た。
スキーム20に図示されるように、CH2Cl2(1ml)中の化合物2−103の溶液(X=Cl,R=Me)(12.9mg,40.8μmol)に、23℃でDHP(3.7μL,40.8μmol)およびPS−TsOH(12.7mg,40.8μmol,3.2mmol/g)を加え、混合物を5時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。PTLC(SiO2,30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、2つのジアステレオ異性体の混合物として2−153(13.8mg,85%)を得た。化合物2−153の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは、図の下の文に示す。
スキーム20に図示されるように、ピリジン/AcOH(5/1,0.03M)中の対応する化合物2−120の溶液(1.0当量)に、対応するヒドロキシルアミン(5.0当量)を加え、混合物を40℃まで加熱した。一晩攪拌した後、溶媒をSiO2で、減圧下で蒸発した。蒸発させた後、30%のEtOAc/シクロヘキサンの混合物でSiO2の短経路での化合物の溶離により、2つのジアステレオ異性体cis/transの混合物として2−154(約99%)を得た。化合物2−154の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは図の下の文に示す。
スキーム20に図示されるように、MeOH(0.02M)中の化合物2−154の溶液(1.0当量)に、PS−TsOH(10.0当量,3.2mmol/g)を加え、懸濁液を40℃で4時間振蕩した。反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらなる精製を行わずに次のステップへ提出した。このように、該粗生成物のCH2Cl2(0.02M)中の溶液に、23℃でDHP(1.0当量)およびPS−TsOH(触媒,3.2mmol/g)を加え、混合物を5時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、PTLC(SiO2,30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製し、2−155の2つの異なるジアステレオ異性体1:1(約65%)を得た。化合物2−155の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは、図の下の文に示す。
1H NMR(CDCl3,400MHz,25℃)δ11.61(s,1H),9.27(s,1H),7.41−7.33(m,5H),6.62(d,J=16.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.15−6.07(m,1H),5.50−5.38(m,3H),5.16(s,2H),5.04(d,J=10.5Hz,1H),4.30(d,J=15.2Hz,1H),4.24(d,J=10.5Hz,1H),3.84(d,J=15.2Hz,1H),3.66(t,J=11.4Hz,1H),2.71−2.65(m,1H),2.28−2.08(m,6H),1.73−1.64(m,5H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);HRMS(ESI)m/z528.2494([M+Na+],C30H35NO6Naは、528.2357を必要とする。
スキーム21に図示されるように、DMF(5ml)中のポコニンDの溶液(2−85,X=ClおよびR=Me)(25mg,71.2μmol)に、TBSCl(53.6mg,356μmol)およびイミダゾール(23.6mg,356μmol)を加え、混合物を3時間、室温で攪拌した。カラムクロマトグラフィー(SiO20〜30%のEtOAc/シクロヘキサン勾配)で精製し、蒸発させた後、2−128(40mg,98%)を得た。化合物2−128の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データを図の下の文に示す。
スキーム21に図示されるように、ピリジン/AcOH(5/1,250μL)中の化合物2−128の溶液(1.0当量)に、対応するヒドロキシルアミン(5.0当量)を加え、混合物を40℃まで加熱した。一晩攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、30%のEtOAc/シクロヘキサンの混合物とともにSiO2上で濾過し、蒸発させた後、約90%の2つの異性体2−157を得た。化合物2−157の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは図の下の文に示す。
スキーム21に図示されるように、THF中の対応する化合物2−157の溶液(1.0当量)に、TBAF(2.5当量、THF中1M溶液)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、30%のEtOAc/シクロヘキサンの混合物とともにSiO2上で濾過し、蒸発させた後、収率>85%で化合物2−158を得た。化合物2−158の説明のための実施例は以下であり、その特性記述データは図の下の文に示す。
Trans:1H NMR(CDCl3,400MHz,25℃)δ11.73(s,1H),7.32−7.26(m,5H),6.64(s,1H),6.50(d,J=16.4Hz,1H),6.06−5.98(m,2H),5.43−5.24(m,3H),4.91(s,2H),4.22(s,2H),2.61−2.55(m,1H),2.46−2.33(m,2H),2.20−2.02(m,3H),0.98(t,J=6.4Hz,3H);HRMS(ESI)m/z478.1522([M+Na+],C25H26ClNO5Naは、478.1392を必要とする)。
スキーム25に図示されるように、化合物2a−1の調製は、市販のオルシノール、8から始まる。以下の説明は、限定を企図したものではなく、代替の類似物を同一の一般手順で調製することができる。
ポコニン類似ライブラリー(84化合物)の代表的なサブセットを、以下に記載の手順を使用し、10mMで、24キナーゼ(AKT1,ARK5,Aurora−A,Aurora−B,B−RAF−VE,CDK2/CycA,CDK4/CycD1,CK2−(登録商標)1,FAK,EPHB4,ERB2,EGF−R,IGF1−R,SRC,VEGF−R2,VEGF−R3,FLT3,INS−R,MET,PDGFR−(登録商標),PLK1,SAK,TIE2,COT)のパネルにおいてその阻害を試験した。
24タンパク質キナーゼのキナーゼ活性を測定するために、放射計タンパク質キナーゼアッセイ(33PanQinase(登録商標) Activity Assay)を使用した。すべてのキナーゼアッセイは、50μl反応量で、Perkin Elmer(Boston,MA,USA)からの96ウェルのFlashPlatesTMで行った。反応カクテルを、以下の順序で4つのステップでピペットした。
・ 20μlのアッセイ緩衝液
・ 5μlのATP溶液(H2O中)
・ 5μlの試験化合物(10%のDMSO中)
・ 10μlの基質/10μlの酵素溶液(事前混合)
各アッセイプレートの列1(n=8)の総数の中央値を「低対照」と定義した。該値は、タンパク質キナーゼは存在しないが、基質が存在するプレートに対する放射能の非特定結合を反映する。各アッセイプレート(n=8)の列7の総数の中央値は、「高対照」、すなわち、いかなる阻害も存在しない完全活性とみなされる。高制御と低制御との間の違いは、100%活性とみなされる。
Res.活性(%)=100×[(化合物のcpm−低対照)/(高対照−低対照)]
モノシリン(monocillin)II(2−103)またはポコニンA(2−125)のジオール類似体等のいくつかの密接に関連する類似体に加え、ラジシコール(2−1)、ポコニンD(2−85)およびポコニンA(2−122)は、上に説明の方法を使用し、ゲルダナマイシンで競合アッセイにおいてHSP90親和性について最初に評価した。(V.Zhou et al.,Anal.Biochem.,331,349(2004))。結果を以下に示す。
腫瘍細胞を、37℃で、加湿雰囲気(5%CO2、95%大気)で付着性単層として成長させた。培地は、2mML−グルタミン(Ref BE12−702F,Cambrex,Verviers,Belgium)を含有するRPMI1640であり、10%のウシ胎仔血清を補った(Ref DE14−801E,Cambrex)。実験的な使用のため、トリプシンヴェルセンでの5分間の処理によって付着性腫瘍細胞を培養フラスコから分離し、(Ref02−007E,Cambrex)、カルシウムまたはマグネシウム(Ref BE10−543F,Cambrex)を伴わないハンクス培地(Hanks’ medium)で希釈し、完全培地にの添加により中和した。使用の前に、細胞を血球計で数え、生存能力を0.25%のトリパンブルー排除で評価した。製造者使用説明書に従い、MycoAlert(登録商標) Mycoplasma Detection Kit(Ref LT07−318,Cambrex)を使用してマイコプラズマ検出を行った。MycoAlert(登録商標) Assayは、マイコプラズマの酵素の活性を利用する選択的生化学試験である。生存能力のあるマイコプラズマを溶解し、酵素はADPからATPへの変換に触媒作用を及ぼすMycoAlert(登録商標)基質と反応する。MycoAlert(登録商標)基質の添加の前および後両方について試料のATPのレベルを測定することにより、マイコプラズマの存在または非存在を示す比率を得ることが可能である。マイコプラズマ試験は、細胞株の培養浮遊物からの複写において検査し、陽性対照および陰性対照と比較した(MycoAlert(登録商標) Assay Control Set,Ref LT07−518,Cambrex)(Internal Standard Operating Procedure No TEC−007/002)。HCC1954およびSK−BR−3腫瘍細胞(ウェルごとに5,000細胞)の双方を、96ウェル平底マイクロ滴定プレート(Ref167008,Nunc,Dutscher,Brumath,France)にプレートし、10%のFBSを補った190μlの薬剤を使用しない培地での処理の前に、37℃で24時間培養した。HCC1954およびSK−BR−3腫瘍細胞株の両方は、1/4希釈ステップにおいて、パクリタキセル(10−7から10−12Mの範囲)ならびに、試験すべき試験物質(10−6から10−11Mの範囲)の5つの濃度で72時間培養された。細胞(190μl)は、5%のCO2下、37℃で試験物質を含有する10%FBSで補った、200μlの最終量の培地に培養される。1つの実験は、各濃度を、4回重複してて行われた。対照細胞は対応する賦形剤のみで処理される。処理の最後に、細胞傷害性活性をMTSアッセイによって評価した。試験物質の体外細胞傷害性活性は、テトラゾリウム化合物(MTS,3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)およびPMSという名称の電子結合試薬(フェナジンメトスルフェート)を使用するMTSアッセイによって明らかとなった。MTSは、MTT同様に、細胞によってホルマザン産物に生物還元され、該ホルマザン産物は、処理せずに培地に直接溶解する(これはMTTとは異なる)。
2−95c:1H NMR(400MHz,(CD3)2CO,25℃):TM=6.48(d,J=2.2Hz,1H),6.45(d,J=2.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),2.33(s,3H)。
2−94j:1H NMR(400MHz,(CD3)2CO,25℃):TM7.58(d,J=7.0Hz,4H),7.47−7.35(m,10H),7.31−7.21(m,6H),6.31(s,1H),5.89(s,1H),2.35(s,3H),1.05(s,9H),0.93(s,9H)。
2−95d:1H NMR(400MHz,(CD3)2CO,25℃):δ=6.77(s,1H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),2.35(s,3H)。
2−95h:1H NMR(400MHz,(CD3)2CO,25℃):δ=6.71(s,1H),5.43(s,2H),3.85(t,J=8.2Hz,2H),2.71(s,3H),1.00(t,J=8.2Hz,2H),0.04(s,9H)。
2−95i:1H NMR(400MHz,(CD3)2CO,25℃):δ=7.82−7.80(m,4H),7.55−7.48(m,6H),6.02(s,1H),2.74(s,3H),1.17(s,9H)。
2−95k:1H NMR(400MHz,(CD3)2CO,25℃):δ=7.48−7.34(m,12H),7.23−7.16(m,8H),5.93(s,1H),2.54(s,3H),1.05(s,9H),1.02(s,9H)。
2−95e:1H NMR(400MHz,(CD3)2CO,25℃):δ=6.76(d,J=1.9Hz,1H),6.60(d,J=1.6Hz,1H),5.25(s,4H),3.75−3.69(m,4H),2.31(s,3H),1.18(t,J=7.0Hz,6H)。
2−95g:1H NMR(400MHz,(CD3)2CO,25℃):δ=12.13(bs,1H),6.46(s,2H),5.30(s,2H),3.73(q,J=7.0Hz,4H),2.58(s,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
2−124:NMR(詳細な値の割り当ては、生成物2−124が化合物の4つの混合物を表すため、不可能である)におけるオレフィン性プロトンの遊離に基づくα,β−共役システム上のMeOH−添加として特徴付けられた化合物2−124;HRMS(ESI−TOF):m/z:C19H24ClO7についての計算:399.1211,399.1030[M+H+]が見出された。
化合物2−144の合成のための一般手順:PS−TsOH(10.0当量、3.2mmol.g−1)を、MeOH(0.02M)中の対応する化合物2−143(1.0当量)の溶液に加え、懸濁液を40℃で4時間振蕩した。この後、反応混合物を濾過し、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。分取TLC(シリカゲル、20%のEtOAc/シクロヘキサン)によって精製し、化合物2−144(収率約60%)を得た。
Claims (12)
- 式II:
R2、R3、R4およびR5は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、OH、OR、NH2、N(R)2、SR、S(O)R、S(O)2R、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(CO)R、−N(CO)N(R)2、−N(CO)OR、−O(CO)R、−(CO)R、−(CO)OR、−(CO)N(R)2、−O(CO)ORまたは−O(CO)N(R)2であり、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
A1およびA2は、一緒になって−CH2−CH2−または−CH=CH−であり、
X1は、水素、ハロゲン、OH、OR、NH2、N(R)2、NH−OR、SR、S(O)R、S(O)2R、−NH−O−(CH2)n−CO2−R、−NH−O−(CH2)n−CON(R)2であり、またはX1は、X2またはX3と一緒になって共有結合を示し、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能であり、
X2およびX3はいずれも水素であり、またはX2およびX3のうちの一方が水素であり、他方はX1と一緒になって共有結合を示し、
Rは、水素、アルキル、アシル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基であり、または同一の窒素上の2つのRは、前記窒素と一緒になって、5〜8員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、
nは0、1、2または3であり、
R1は、水素、ハロゲンまたはヘテロシクリルであり、
R7は、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SORまたは=N−N−SO2Rであり、それぞれのRは、同一であることまたは異なることが可能である]の構造を有する
化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R5が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- A1およびA2が、一緒になって−CH=CH−である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、Clまたはヘテロシクリルであり、
R2およびR4が独立してOHまたはORであり、
R5が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
A1およびA2が、一緒になって−CH=CH−であり、
X1がX2と一緒になって結合を示し、
R7が、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2、=N−N(R)2、=N−N−SOR、=N−N−SO2Rである、請求項1に記載の化合物。 - R1がHまたはClであり、
R5が、水素、メチル、プロピル、イソプロピルまたはフェニルであり、
R7が、=N−OR、=N−O−(CH2)nCOORまたは=N−O−(CH2)nCON(R)2である、請求項4に記載の化合物。 - R1が、Clであり、R5が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R7が=N−O−(CH2)nCOORまたは=N−O−(CH2)nCON(R)2であり、nが1である、請求項5に記載の化合物。
- R5が水素であり、R7が=N−O−(CH2)nCOOR、=N−O−(CH2)nCON(R)2または=N−ORである、請求項5に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬として使用するための医薬組成物。
- アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(AML)からなる群より選択される神経変性疾患又は癌を治療するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記癌が、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、ホジキン病、口腔(buccal cavity)癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌または白血病である、請求項11に記載の医薬組成物。
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