JPH06279279A - 血管新生阻害剤 - Google Patents
血管新生阻害剤Info
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- JPH06279279A JPH06279279A JP5090475A JP9047593A JPH06279279A JP H06279279 A JPH06279279 A JP H06279279A JP 5090475 A JP5090475 A JP 5090475A JP 9047593 A JP9047593 A JP 9047593A JP H06279279 A JPH06279279 A JP H06279279A
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- JP
- Japan
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- compound
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- angiogenesis
- radisicol
- arterialization
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】血管新生阻害作用を有し、種々の疾患の治療に
有用な血管新生阻害剤を提供する。 【構成】 （式中、Ｒ１およびＲ２は同じにもしくは異なって水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基またはＲ３−ＣＯ−基
を示す。ただし、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜６の
アルキル基である。）で表される化合物を有効成分とす
る血管新生阻害剤。
有用な血管新生阻害剤を提供する。 【構成】 （式中、Ｒ１およびＲ２は同じにもしくは異なって水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基またはＲ３−ＣＯ−基
を示す。ただし、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜６の
アルキル基である。）で表される化合物を有効成分とす
る血管新生阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管新生阻害剤に関す
るものである。
るものである。
【０００２】
【従来の技術および課題】血管新生は、胚発生、女性性
周期による排卵または胎盤形成等のヒトまたは動物の通
常の生理的状態、創傷治癒、炎症等の修復過程のような
健常な状態で起こる一方で、毛細血管が急激に増加、増
大して組織に重篤な損傷をもたらす多くの病的状態等で
起こることが知られている。
周期による排卵または胎盤形成等のヒトまたは動物の通
常の生理的状態、創傷治癒、炎症等の修復過程のような
健常な状態で起こる一方で、毛細血管が急激に増加、増
大して組織に重篤な損傷をもたらす多くの病的状態等で
起こることが知られている。
【０００３】例えばN.Engl.J.Med.285:1182,1971には、
腫瘍細胞の増殖が腫瘍組織の毛細血管新生の増加に依存
して生じることが記載されている。
腫瘍細胞の増殖が腫瘍組織の毛細血管新生の増加に依存
して生じることが記載されている。
【０００４】また、松原らは、炎症Vol.10,No.4,July,
1990, p241〜245に、炎症過程において、毛細血管や
後毛細血管細静脈等のような小血管の新生と、単球やリ
ンパ球の細胞湿潤との間に相関があること、さらに肉芽
の増殖には栄養血管としての小血管の新生が不可欠であ
ることを報告している。
1990, p241〜245に、炎症過程において、毛細血管や
後毛細血管細静脈等のような小血管の新生と、単球やリ
ンパ球の細胞湿潤との間に相関があること、さらに肉芽
の増殖には栄養血管としての小血管の新生が不可欠であ
ることを報告している。
【０００５】また、この他の血管新生の異常亢進が関係
する疾患としては、眼科領域における糖尿病性網膜症、
後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血管新生、緑内
障、眼腫瘍およびトラコーマ等、小児科領域における血
管腫および線維性血管腫等、外科領域における肥大性は
ん痕および肉芽等、内科領域におけるリューマチ性関節
炎および浮腫性硬化症等、心臓疾患におけるアテローム
性動脈硬化症および各種腫瘍が知られている。
する疾患としては、眼科領域における糖尿病性網膜症、
後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血管新生、緑内
障、眼腫瘍およびトラコーマ等、小児科領域における血
管腫および線維性血管腫等、外科領域における肥大性は
ん痕および肉芽等、内科領域におけるリューマチ性関節
炎および浮腫性硬化症等、心臓疾患におけるアテローム
性動脈硬化症および各種腫瘍が知られている。
【０００６】このため、近年、上述の各種疾患の治療の
ために、血管新生を阻害する薬物を医薬に利用すること
が注目されている。すなわち、病的過程において小血管
の新生が起きることが知られている。
ために、血管新生を阻害する薬物を医薬に利用すること
が注目されている。すなわち、病的過程において小血管
の新生が起きることが知られている。
【０００７】例えば、癌、慢性関節リウマチ等の慢性炎
症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜内の種々の血
栓性疾患、動脈硬化、血管腫、血管線維腫または乾癬の
ような種々の疾病の治療に血管新生阻害作用を有する薬
物が有用である。
症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜内の種々の血
栓性疾患、動脈硬化、血管腫、血管線維腫または乾癬の
ような種々の疾病の治療に血管新生阻害作用を有する薬
物が有用である。
【０００８】このような血管新生阻害作用を有する薬物
としては、例えば、前述の炎症Vol.10,No.4,July, 199
0, p241〜245に、テトラヒドロコルチゾールが開示さ
れている。
としては、例えば、前述の炎症Vol.10,No.4,July, 199
0, p241〜245に、テトラヒドロコルチゾールが開示さ
れている。
【０００９】また、慢性関節リウマチの治療に用いられ
る抗リウマチ剤のうち幾つかが血管新生阻害作用を有す
ることも開示されている。これらの抗リウマチ剤として
は、金チオマレイン酸ナトリウム、アウラノフィン(aur
anofin)またはD-ペニシラミン等のSH化合物が例示され
ている。
る抗リウマチ剤のうち幾つかが血管新生阻害作用を有す
ることも開示されている。これらの抗リウマチ剤として
は、金チオマレイン酸ナトリウム、アウラノフィン(aur
anofin)またはD-ペニシラミン等のSH化合物が例示され
ている。
【００１０】しかしながら、上述の血管新生阻害作用を
有する薬物は、臨床上、種々の問題を有する。
有する薬物は、臨床上、種々の問題を有する。
【００１１】例えば、テトラヒドロコルチゾールは、血
管新生阻害作用を発現するためには、血管新生促進作用
を有するヘパリンと併用することが必要である。
管新生阻害作用を発現するためには、血管新生促進作用
を有するヘパリンと併用することが必要である。
【００１２】一方、上述の血管新生阻害作用を有する抗
リウマチ剤の多くは、重篤な副作用を有しているため、
投薬管理上適用が難しい。
リウマチ剤の多くは、重篤な副作用を有しているため、
投薬管理上適用が難しい。
【００１３】本発明は、かかる点に鑑みてなされたもの
であり、顕著な血管新生阻害作用を有し、血管新生の異
常亢進を伴う種々の疾患の治療および予防に有用な血管
新生阻害剤を提供する。
であり、顕著な血管新生阻害作用を有し、血管新生の異
常亢進を伴う種々の疾患の治療および予防に有用な血管
新生阻害剤を提供する。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意検討を行った結果、式Iで表される
化合物が優れた血管新生阻害作用を有することを見いだ
し、これらの化合物は毒性が低く、安全性の面からも有
用であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
題を解決すべく鋭意検討を行った結果、式Iで表される
化合物が優れた血管新生阻害作用を有することを見いだ
し、これらの化合物は毒性が低く、安全性の面からも有
用であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１５】すなわち本発明は、下記式I (式中、R1およびR2は同じにもしくは異なって水素原
子、炭素数1〜6のアルキル基またはR3-CO-基を示す。た
だし、R3は水素原子または炭素数1〜6のアルキル基であ
る。)で表される化合物を有効成分とする血管新生阻害
剤(以下、式Iの化合物という)である。
子、炭素数1〜6のアルキル基またはR3-CO-基を示す。た
だし、R3は水素原子または炭素数1〜6のアルキル基であ
る。)で表される化合物を有効成分とする血管新生阻害
剤(以下、式Iの化合物という)である。
【００１６】式Iの化合物のうち、R1およびR2が共に水
素原子である化合物は、ラディシコール(Radisicol)と
呼ばれる公知の化合物[テトラヒドロン・レターズ(Tetr
ahedron Letters),1964年,365頁]であり、抗真菌作用
を有することが知られている。
素原子である化合物は、ラディシコール(Radisicol)と
呼ばれる公知の化合物[テトラヒドロン・レターズ(Tetr
ahedron Letters),1964年,365頁]であり、抗真菌作用
を有することが知られている。
【００１７】また、インビトロで殺細胞活性を有するこ
とも知られている(特公昭43-8718)。
とも知られている(特公昭43-8718)。
【００１８】しかし、ラディシコールが血管新生阻害作
用を有することは全く知られていなかったことであり、
ラディシコール以外の式の化合物についても血管新生阻
害作用を有することは全く知られておらず、本発明者ら
によって初めて明らかにされたことである。
用を有することは全く知られていなかったことであり、
ラディシコール以外の式の化合物についても血管新生阻
害作用を有することは全く知られておらず、本発明者ら
によって初めて明らかにされたことである。
【００１９】式Iの化合物のうちラディシコールは、例
えば文献[NOZAWA K & NAKAJIMAS,Journal of Natu
ral Products:Vol.42,No.4,p374〜377,1979]記載の方
法に従って得ることができる。
えば文献[NOZAWA K & NAKAJIMAS,Journal of Natu
ral Products:Vol.42,No.4,p374〜377,1979]記載の方
法に従って得ることができる。
【００２０】ラディシコール以外の式の化合物は、ラデ
ィシコールを出発原料として、水酸基をアルキル化また
はエステル化することにより容易に得ることができる。
ィシコールを出発原料として、水酸基をアルキル化また
はエステル化することにより容易に得ることができる。
【００２１】アルキル化は、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム、リチウム=ジイソプロピルア
ミド(LDA)、ナトリウム=ヘキサメチルジシラジド、水酸
化ナトリウム等の塩基を基質に対して当量以上用いて、
アニオンを生成させ、当量以上のハロゲン化アルキルと
反応させればよい。
ウム、水素化ナトリウム、リチウム=ジイソプロピルア
ミド(LDA)、ナトリウム=ヘキサメチルジシラジド、水酸
化ナトリウム等の塩基を基質に対して当量以上用いて、
アニオンを生成させ、当量以上のハロゲン化アルキルと
反応させればよい。
【００２２】溶媒としては、炭化水素、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフ
ラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスル
フォキシド(DMSO)、低級アルコール、水から選ばれる少
なくとも一つを用いればよい。反応温度としては、用い
る試薬に応じて-78°Cないし150°Cの範囲で反応を行え
ばよい。
クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフ
ラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスル
フォキシド(DMSO)、低級アルコール、水から選ばれる少
なくとも一つを用いればよい。反応温度としては、用い
る試薬に応じて-78°Cないし150°Cの範囲で反応を行え
ばよい。
【００２３】エステル化は、カルボン酸もしくはその塩
の酸塩化物、酸無水物等とラディシコールを、炭化水
素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテ
ル、THF、DMF、DMSO、低級アルコール、水、ピリジン等
のアミンを溶媒に用いて-78°Cないし150°Cの範囲で反
応させればよい。
の酸塩化物、酸無水物等とラディシコールを、炭化水
素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテ
ル、THF、DMF、DMSO、低級アルコール、水、ピリジン等
のアミンを溶媒に用いて-78°Cないし150°Cの範囲で反
応させればよい。
【００２４】また必要に応じて、クロロリン酸ジエチ
ル、シアノリン酸ジエチル、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(DCC)等の縮合剤および触媒量のジメチルアミノ
ピリジンを用いたり、酸触媒、3級アミン等の脱酸剤を
用いることもできる。
ル、シアノリン酸ジエチル、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(DCC)等の縮合剤および触媒量のジメチルアミノ
ピリジンを用いたり、酸触媒、3級アミン等の脱酸剤を
用いることもできる。
【００２５】次に式の化合物の製造の具体例を示す。
【００２６】具体例1(R1およびR2が共に水素原子) 菌体:ペニシリウム ルテオ-アウランテウム スミス
Penicillium luteo-aurantiumu Smith (IFO 8176)
は発酵研究所(大阪)より入手した。菌体は、3%麦芽抽出
粉末、0.1%ペプトン、2%寒天を含む斜面培地で維持し
た。
Penicillium luteo-aurantiumu Smith (IFO 8176)
は発酵研究所(大阪)より入手した。菌体は、3%麦芽抽出
粉末、0.1%ペプトン、2%寒天を含む斜面培地で維持し
た。
【００２７】発酵:菌体は水に3%シュクロース、0.6%NaN
O3、0.1%K2HPO4、0.05%MgSO4・7H2O、0.05%KCl、0.01%
トウモロコシ液、0.001%FeSO4・7H2O、微量のビオチ
ン、ビタミンB1を含む培養液中で生育させた。培養液の
pHは、NaOH水溶液の添加により5.5に調整した。培養液
はルー(Roux)ボトル(各200ml)に分配し、綿栓をした
後、121°C、15psiの条件でオートクレーブに30分かけ
て滅菌した。各ボトルに菌体を接種し培養した。ペニシ
リウム ルテオ-アウランテウム スミスの場合は240l
の培養液を含む1200ルーボトルを用い、27°C、21日間
の静置培養を行った。
O3、0.1%K2HPO4、0.05%MgSO4・7H2O、0.05%KCl、0.01%
トウモロコシ液、0.001%FeSO4・7H2O、微量のビオチ
ン、ビタミンB1を含む培養液中で生育させた。培養液の
pHは、NaOH水溶液の添加により5.5に調整した。培養液
はルー(Roux)ボトル(各200ml)に分配し、綿栓をした
後、121°C、15psiの条件でオートクレーブに30分かけ
て滅菌した。各ボトルに菌体を接種し培養した。ペニシ
リウム ルテオ-アウランテウム スミスの場合は240l
の培養液を含む1200ルーボトルを用い、27°C、21日間
の静置培養を行った。
【００２８】単離:培養濾液(240l)を濃HClでpH2に調整
し、1/3容量のメチレンクロライドで抽出した。抽出液
は無水硫酸ナトリウムで乾燥脱水し、溶液を減圧下で濃
縮させ、茶色の粗固体2.3gを得た。固体は30mlのベンゼ
ンに溶解し、3.2×60cmの100メッシュ シリカゲルカラ
ムにて、ベンゼン:アセトン(20:1)混液で溶出した。フ
ラクションコレクターを用いて、16mlずつ分取し、分画
84〜107を回収した。これらの画分をあわせて減圧下で
濃縮し、1.6gの粗結晶を得た。この粗結晶をベンゼンに
よる再結晶で精製し、無色針状結晶のラディシコールを
得た。
し、1/3容量のメチレンクロライドで抽出した。抽出液
は無水硫酸ナトリウムで乾燥脱水し、溶液を減圧下で濃
縮させ、茶色の粗固体2.3gを得た。固体は30mlのベンゼ
ンに溶解し、3.2×60cmの100メッシュ シリカゲルカラ
ムにて、ベンゼン:アセトン(20:1)混液で溶出した。フ
ラクションコレクターを用いて、16mlずつ分取し、分画
84〜107を回収した。これらの画分をあわせて減圧下で
濃縮し、1.6gの粗結晶を得た。この粗結晶をベンゼンに
よる再結晶で精製し、無色針状結晶のラディシコールを
得た。
【００２９】次に、式の化合物が血管新生阻害作用を有
することについて、実験例を挙げて説明する。
することについて、実験例を挙げて説明する。
【００３０】実験例1(血管新生阻害作用) 血管新生阻害作用は、孵化鶏卵漿尿膜移植法(CAM法)に
従っておこなった。
従っておこなった。
【００３１】すなわち37°Cで4、5日間培養した鶏卵卵
殼の2ヵ所にキリを用いて穴を開け、側部の穴から、卵
白約3mlを注射器で吸引除去した。上部の卵殼と漿尿膜
を剥離させ、卵殼と卵殼膜を除去し、胚と漿尿膜を露出
させた。直径3〜5mmの漿尿膜を実験に使用した。漿尿膜
上にシリコンリングをのせ、その中に種々の濃度の式の
化合物を含むEV(エチレンビニルアセテートコポリマー)
ペレットをおいた。対照群としては、薬剤を含まないEV
ペレットをおいた。
殼の2ヵ所にキリを用いて穴を開け、側部の穴から、卵
白約3mlを注射器で吸引除去した。上部の卵殼と漿尿膜
を剥離させ、卵殼と卵殼膜を除去し、胚と漿尿膜を露出
させた。直径3〜5mmの漿尿膜を実験に使用した。漿尿膜
上にシリコンリングをのせ、その中に種々の濃度の式の
化合物を含むEV(エチレンビニルアセテートコポリマー)
ペレットをおいた。対照群としては、薬剤を含まないEV
ペレットをおいた。
【００３２】鶏卵上部を金属の蓋で覆い、移植後、さら
に37°Cで2日間培養した後、イントラリピッドを適当量
漿尿膜内に注入し、血管網をより見やすくした。
に37°Cで2日間培養した後、イントラリピッドを適当量
漿尿膜内に注入し、血管網をより見やすくした。
【００３３】血管新生阻害作用は、漿尿膜の無血管野を
測定することにより求めた。すなわち、径3mm以上の無
血管野を陽性とし、陽性の出現頻度を観察した。
測定することにより求めた。すなわち、径3mm以上の無
血管野を陽性とし、陽性の出現頻度を観察した。
【００３４】なおEVは、孵化鶏卵漿尿膜移植法に障害を
及ぼす不純物を除去するため、等量のエタノールで十分
に洗浄した後に使用した。
及ぼす不純物を除去するため、等量のエタノールで十分
に洗浄した後に使用した。
【００３５】結果を表1に示した。
【００３６】表1
【００３７】実験例2(血管内皮細胞の増殖) 牛頚動脈の血管内皮細胞の増殖に対する式の化合物の効
果を以下に示す方法で測定した。
果を以下に示す方法で測定した。
【００３８】すなわち、内皮細胞(5×103cell/well)を5
%牛胎児血清(FBS)を追加した1mlの培養液[25mMのHEPES
DMEM (Dulbecco’s modified Eagle’s medium)]
を含む24穴マルチディッシュ(24-multi well dishes)
に入れ、37°C、5%二酸化炭素-95%空気加湿インキュベ
ーターで5時間インキュベートした。
%牛胎児血清(FBS)を追加した1mlの培養液[25mMのHEPES
DMEM (Dulbecco’s modified Eagle’s medium)]
を含む24穴マルチディッシュ(24-multi well dishes)
に入れ、37°C、5%二酸化炭素-95%空気加湿インキュベ
ーターで5時間インキュベートした。
【００３９】種々の濃度の5%エタノール培養液に溶解し
た式の化合物各20μlを直接ウェルに添加し、37°C、5%
二酸化炭素-95%空気加湿インキュベーターにて72時間イ
ンキュベートした(この時、エタノールの最終濃度は0.1
%である)。細胞はトリプシナイズした後、コールターカ
ウンターZBIにて測定した。
た式の化合物各20μlを直接ウェルに添加し、37°C、5%
二酸化炭素-95%空気加湿インキュベーターにて72時間イ
ンキュベートした(この時、エタノールの最終濃度は0.1
%である)。細胞はトリプシナイズした後、コールターカ
ウンターZBIにて測定した。
【００４０】結果を表2に示した。
【００４１】表2
【００４２】実験例3(血管内皮細胞から培養液中に分泌
されるプラスミノーゲンアクチベータ活性) 血管内皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベター(Pla
sminogen activator)の分泌に対する式の化合物の効果
を以下に示す方法で測定した。
されるプラスミノーゲンアクチベータ活性) 血管内皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベター(Pla
sminogen activator)の分泌に対する式の化合物の効果
を以下に示す方法で測定した。
【００４３】すなわち、10%FBSを添加した1mlの培養液
(basal medium)を含む24穴マルチディッシュ(Falcon
24-multiwell dishes)に血管内皮細胞2×105cell/wel
l)を入れ、37°C、5%二酸化炭素-95%空気加湿インキュ
ベーターにて16時間インキュベートした後、細胞を血清
無添加培養液(serum-free basal medium)で2回慎重に
洗浄し、種々の濃度の式の化合物を含む1mlの培養液(ba
sal medium)で同様の条件で培養した(この時、エタノ
ールの最終濃度は0.1%である)。
(basal medium)を含む24穴マルチディッシュ(Falcon
24-multiwell dishes)に血管内皮細胞2×105cell/wel
l)を入れ、37°C、5%二酸化炭素-95%空気加湿インキュ
ベーターにて16時間インキュベートした後、細胞を血清
無添加培養液(serum-free basal medium)で2回慎重に
洗浄し、種々の濃度の式の化合物を含む1mlの培養液(ba
sal medium)で同様の条件で培養した(この時、エタノ
ールの最終濃度は0.1%である)。
【００４４】24時間培養後血清無添加培養液を回収し、
遠心分離した。上清中のプラスミノーゲンアクチベター
(uPA)活性はプラスミノーゲンと合成基質S-2251を用い
て測定した。同時に24時間後の細胞数についてもコール
ターカウンターにて測定した。
遠心分離した。上清中のプラスミノーゲンアクチベター
(uPA)活性はプラスミノーゲンと合成基質S-2251を用い
て測定した。同時に24時間後の細胞数についてもコール
ターカウンターにて測定した。
【００４５】活性は、105cellあたりのウロキナーゼ(Ur
okinase)単位(u)にてあらわした。血管新生抑制(angio
static)ステロイドのメドロキシプロゲステロンアセ
テート(medroxyprogesterone acetate,MPA)は、内皮細
胞からのuPA分泌を抑制することから陽性対照とした。
okinase)単位(u)にてあらわした。血管新生抑制(angio
static)ステロイドのメドロキシプロゲステロンアセ
テート(medroxyprogesterone acetate,MPA)は、内皮細
胞からのuPA分泌を抑制することから陽性対照とした。
【００４６】結果を表3に示した。
【００４７】表3
【００４８】上記の結果から、式の化合物が血管新生阻
害作用、血管内皮細胞の増殖抑制作用、プラスミノーゲ
ンアクチベター分泌抑制作用を有することが確認され
た。
害作用、血管内皮細胞の増殖抑制作用、プラスミノーゲ
ンアクチベター分泌抑制作用を有することが確認され
た。
【００４９】なお、実験期間中、毒性作用と思われる所
見は認められなかった。
見は認められなかった。
【００５０】従って式の化合物は、顕著な血管新生阻害
作用を有し、安全性が高いことから、血管新生によって
もたらされる疾患の治療に対して有用である。
作用を有し、安全性が高いことから、血管新生によって
もたらされる疾患の治療に対して有用である。
【００５１】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。
ついて説明する。
【００５２】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。
【００５３】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として50mg〜300mgを、1日数
回に分けての服用が適当と思われる。
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として50mg〜300mgを、1日数
回に分けての服用が適当と思われる。
【００５４】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【００５５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。
【００５６】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。
【００５７】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００５８】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。
【００５９】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
【００６０】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。
【００６１】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。
【００６２】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として1日5mg〜30mgまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として1日5mg〜30mgまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
【００６３】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。
【００６４】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
【００６５】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。 [製剤例1]
【００６６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００６７】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００６８】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 具体例1で得られた化合物 10g 計 100g
【００６９】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。
【００７０】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００７１】[製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 具体例1で得られた化合物 10g 計 145g
【００７２】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００７３】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００７４】[製剤例4]
【００７５】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。
【００７６】この顆粒剤1gには、具体例1で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。
【００７７】[製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35g 具体例1で得られた化合物 10g 計 131.5g
【００７８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。
【００７９】この顆粒剤1gには、具体例1で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。
【００８０】[製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 具体例1で得られた化合物 10g 計 100g
【００８１】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。
し、200mgを2号カプセルに充填した。
【００８２】このカプセル剤1カプセルには、具体例1で
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。
【００８３】[製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 具体例1で得た化合物 1g 全量 100g
【００８４】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式◆ (式中、R1およびR2は同じにもしくは異なって水素原
子、炭素数1〜6のアルキル基またはR3-CO-基を示す。た
だし、R3は水素原子または炭素数1〜6のアルキル基であ
る。)で表される化合物を有効成分とする血管新生阻害
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5090475A JPH06279279A (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | 血管新生阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5090475A JPH06279279A (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | 血管新生阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279279A true JPH06279279A (ja) | 1994-10-04 |
Family
ID=13999614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5090475A Pending JPH06279279A (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | 血管新生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06279279A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018780A1 (fr) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de radicicol |
| WO2009105755A2 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Nexgenix Pharmaceuticals | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics |
| US8067412B2 (en) | 2006-08-11 | 2011-11-29 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
-
1993
- 1993-03-26 JP JP5090475A patent/JPH06279279A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018780A1 (fr) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de radicicol |
| US6239168B1 (en) | 1996-10-25 | 2001-05-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| US6316491B1 (en) | 1996-10-25 | 2001-11-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| US6635662B2 (en) | 1996-10-25 | 2003-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| US8067412B2 (en) | 2006-08-11 | 2011-11-29 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
| US8450305B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-05-28 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
| WO2009105755A2 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Nexgenix Pharmaceuticals | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics |
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