CN114980882A - 大麻素和番茄红素抗炎协同组合 - Google Patents

大麻素和番茄红素抗炎协同组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含大麻素和番茄红素的组合物、包含其的试剂盒、和使用其的方法，例如用于治疗患有炎症的对象。

Description

大麻素和番茄红素抗炎协同组合
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月26日提交的题为“CANNABINOID AND LYCOPENE ANTI-INFLAMMATORY SYNERGISTIC COMBINATIONS”的美国临时专利申请号62/940,293的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及包含大麻素(cannabinoid)和番茄红素的抗炎组合物。
背景技术
炎性过程(其形成非特异性免疫系统的重要部分)的特征在于一组复杂的化学和细胞变化，这些变化是宿主在面对微生物剂和其它潜在有害环境因素时进行防御所必需的。然而，在多种情况下，炎症可被不恰当地触发，和/或可持续到对宿主有害的程度。在这种情况下，可能需要抑制或预防炎性过程的一个或多个方面的发展，特别是在非传染性炎性疾病的情况下。
极大量的不同的化学介质已经显示参与炎性过程的发展和控制。许多不同实验室的最新研究已表明，一氧化氮(NO)作为多种急性和慢性炎性障碍的重要调节剂，包括各种类型的关节炎、胃肠疾病、中枢神经系统的炎性状况和某些形式的哮喘。因此，提出了抑制NO生成可以为治疗和/或管理这些炎性障碍提供有用的治疗机制。此外，在天然情况下并非为主要炎性的一些状况或状态下，抑制NO合成也显示是有用的。因此，例如，已发现抑制NO合成减少2型糖尿病个体在运动期间葡萄糖摄入至肢体组织中。
NO的体内生成是通过一氧化氮合酶(NOS)酶家族介导的，包括诱导型一氧化氮合酶(I-NOS)，其通过包括脂多糖(LPS)、干扰素γ和白细胞介素1(IL-1)的多种不同的免疫刺激物活化。
几种其它的化合物，包括多种天然产物，也已显示抑制NO生成。此类化合物包括诸如叶黄素和番茄红素之类的化合物。然而，多种天然产物NO抑制剂的功效和效力已被证明不是特别高。因此，需要天然来源的改善的抑制NO生成的组合物。
另一种非常重要的炎性介质是肿瘤坏死因子α(TNF-α)，其是由包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的多种细胞类型产生的细胞因子。TNF-α在炎性过程的早期占据关键位置并负责刺激其它因子如核因子κB的产生，进而导致多种促炎基因的活化。因此，鉴于其关键的促炎作用，TNF-α显然是抗炎剂的重要潜在治疗目标。
发明内容
结合旨在示例和说明而非限制范围的系统、工具和方法来描述和示例以下实施方式及其方面。
根据第一方面，提供了组合物，其包含大麻素和番茄红素。
根据另一方面，提供了药物组合物，其包含本发明的组合物和药学上可接受的载体。
根据另一方面，提供了用于治疗患有炎症的对象的方法，其包括向对象给予治疗有效量的本发明的组合物。
根据另一方面，提供了试剂盒，其包括：(a)番茄红素；(b)大麻素；和(c)用于番茄红素和大麻素的混合说明书。
在一些实施方式中，番茄红素与大麻素的摩尔比(m:m)是50:1(m:m)至1:10(m:m)。
在一些实施方式中，大麻素选自：四氢大麻酚(THC)、异四氢大麻酚型(iso-tetrahydrocannabinol-type)(异THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚-CZ(CBN-C2)、cannabiorcol(CBN-C1)、脱氢大麻二酚(cannabinodiol)(CBND)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(cannabigerovarinic acid)(CBGVA)、大麻环萜酚(CBC)、大麻色满酮(cannabichromanon)(CBCN)、大麻色酸(CBCA)、次大麻环萜酚(cannabichromevarin)(CBCV)、次大麻环萜酚酸(CBCVA)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、大麻艾尔松(cannabielsoin)(CBE)、大麻艾尔松酸A(cannabielsoic acid A)(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、次大麻二酚酸(cannabidivarinic acid)(CBDVA)和cannabidiorcol(CBD-C1)、大麻环酚(CBL)、大麻环酚酸(cannabicyclolic acid)(CBLA)、次大麻环酚(CBLV)、二羟基大麻酚(cannabitriol)、二羟基次大麻酚(CBTV)、乙氧基-二羟基次大麻酚(ethoxy-cannabitiolvarin)(CBTVE)、次大麻酚(CBV)、次大麻二酚(CBVD)、二羟基次大麻酚(CBTV)、乙氧基-二羟基次大麻酚(CBTVE)、大麻呋喃(CBF)、脱氢大麻呋喃(DCBF)、和cannabiripsol(CBR)、或其任何组合。
在一些实施方式中，大麻素选自：CBD、(-)-7-羟基-CBD、(-)-CBD-7-酸((-)-CBD-7-oic acid)、(-)-7-羟基-CBD的二甲基庚基同系物、(-)-CBD-7-酸的二甲基庚基同系物、或其任何组合。
在一些实施方式中，大麻素是CBD或CBDA。
在一些实施方式中，组合物包含m:m比范围为30:1(m:m)至10:1(m:m)的番茄红素和CBD。
在一些实施方式中，组合物包含m:m比范围为1:5(m:m)至1:1(m:m)的番茄红素和CBDA。
在一些实施方式中，组合物进一步包含：八氢番茄红素(phytoene)、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、虾青素、叶黄素、萜烯、多酚、或其任何组合。
在一些实施方式中，组合物进一步包含：八氢番茄红素、六氢番茄红素、或其任何组合。
在一些实施方式中，组合物是口服组合物。
在一些实施方式中，大麻素作为大麻(Cannabis)的高度纯化提取物存在。
在一些实施方式中，大麻素是合成产生的大麻素。
在一些实施方式中，药物组合物用于治疗有需要的对象的炎症。
在一些实施方式中，治疗包括减少或抑制对象中一氧化氮的生成。
在一些实施方式中，试剂盒包括用于给予m:m比范围为50:1(m:m)至1:10(m:m)的番茄红素和大麻素的说明书。
在一些实施方式中，大麻素包括CBD。
在一些实施方式中，大麻素包括CBDA。
在一些实施方式中，试剂盒用于治疗有需要的对象的炎症。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料可用于实践或测试本发明的实施方式，但以下描述了示例方法和/或材料。在有冲突的情况下，以专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和示例仅是示例性的，并不旨在必然是限制性的。
通过下文给出的详细描述，本发明的其它实施方式和全部适用范围将变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体示例虽然指示了本发明的优选实施方式，但仅以示例的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员将通过此详细描述变得显而易见。
除了以上描述的示例方面和实施方式之外，通过研究以下详细描述，其它方面和实施方式将变得显而易见。
附图说明
图1包括显示大麻二酚(CBD)对一氧化氮(NO)生成的影响的垂直条形图。巨噬细胞被刺激，并且呈现了在提高的CBD浓度的存在下NO的生成。
图2包括显示CBD对细胞活力的影响的垂直条形图。在提高的CBD浓度的存在下进行MTT测定。灰色垂直线表示在25μM或更高浓度的CBD存在下孵育细胞导致显著的细胞毒性。
图3包括显示番茄红素(0.5μM、1μM和2μM)对NO生成的影响的垂直条形图。
图4包括显示CBD(0.05μM、0.1μM、和0.5μM)对NO生成的影响的垂直条形图。
图5包括显示番茄红素和CBD的组合抗炎作用的垂直条形图。细胞补充有番茄红素(0.5μM、1μM和2μM)和CBD(0.05μM)两者。在浓度范围为0.5μM至1μM番茄红素和0.05μM CBD下，观察到显著的协同抗炎作用。
图6包括显示番茄红素和CBD的组合抗炎作用的垂直条形图。细胞补充有番茄红素(0.5μM、1μM和2μM)和CBD(0.1μM)两者。在浓度范围为1μM至2μM番茄红素和0.1μM CBD下，观察到显著的协同抗炎作用。
图7包括显示番茄红素和CBD的组合抗炎作用的垂直条形图。细胞补充有番茄红素(0.5μM、1μM、和2.5μM)和CBD(0.1μM)两者。在浓度范围为1μM至2.5μM番茄红素和0.1μM CBD下，观察到显著的协同抗炎作用。
图8A-图8B包括显示番茄红素和CBDA的组合抗炎作用的垂直条形图。(8A)显示CBDA(2.5μM、5μM、和10μM)对NO生成的影响的垂直条形图。(8B)细胞补充或不补充番茄红素(1μM)以及补充或不补充CBDA(0.625μM、1.25μM、和2.5μM)。在浓度为1μM番茄红素和2.5μMCBDA下观察到显著的协同抗炎作用。
具体实施方式
在一个实施方式中，本发明提供了包含大麻素和类胡萝卜素的组合物。在一个实施方式中，本发明提供了包含大麻素和番茄红素的组合物。在一个实施方式中，本发明提供了包含CBD和番茄红素的组合物。在一个实施方式中，本发明提供了包含CBDA和番茄红素的组合物。
在一个实施方式中，从植物或植物材料提取番茄红素。在一个实施方式中，从番茄植物或番茄材料提取番茄红素。在另一实施方式中，番茄红素是化学合成的。在另一实施方式中，番茄红素是生物合成的和/或是生物合成的番茄红素。
如本文所用，术语“生物合成的番茄红素”指代例如通过发酵由微生物生成的番茄红素。
在一些实施方式中，组合物包含番茄产物。在一些实施方式中，组合物包含番茄植物提取物。在另一实施方式中，组合物包含
Figure BDA0003752936570000041
(LycoRed Ltd.,Be'er Sheva,Israel)，美国专利号5,837,311(其说明书通过引用整体并入本文中)中对其进行了描述。
如本文所用，术语“大麻素”指代对大麻素受体(CNR)显示出直接或间接活性的化学化合物。存在两种主要的大麻素受体，CNR1(也称为CB1)和CNR2(也称为CB2)。已表明具有大麻素活性的其它受体包括GPR55受体、GPR18受体和TRPV1受体。
在一些实施方式中，大麻素是化学合成的。在一些实施方式中，大麻素是合成产生的大麻素。在一些实施方式中，从植物或植物部分提取大麻素(例如，植物物种中存在的或源自大麻植物物种的“植物大麻素”)。在一些实施方式中，大麻素以大麻的高度纯化提取物存在。在一些实施方式中，通过微生物发酵或等效的生物合成方法产生大麻素。
如本文所用，术语“合成产生的”指代大麻素由人产生或由人合成。在一些实施方式中，合成包括“人造”。在一些实施方式中，合成包括体外培养、生长、加工、操纵、或其任何组合。
在一些实施方式中，合成包括化学合成。在一些实施方式中，合成包括生物合成。在一些实施方式中，生物合成包括利用细胞或无细胞系统的合成。在一些实施方式中，无细胞系统包括包含至少一个细胞隔室和/或特定蛋白质和/或分子例如大分子的系统，其能够在体外产生和/或分泌大麻素。在一些实施方式中，系统不包含细胞。在一些实施方式中，系统不包含活细胞。在一些实施方式中，系统缺乏细胞。
如本文所用，术语“生物合成的大麻素”包括在体外培养和/或环境中——例如生物反应器、发酵罐或其任何等同物，其对于本领域普通技术人员而言是显而易见适用于培养细胞的，例如，诸如用于产生大麻素——由细胞产生的任何大麻素。在一些实施方式中，产生生物合成的大麻素的细胞是植物细胞。在一些实施方式中，产生生物合成的大麻素的细胞是微生物细胞。在一些实施方式中，生物合成的大麻素由在合适条件下培养的植物细胞产生和/或分泌。在一些实施方式中，生物合成的大麻素由在合适条件下培养的微生物产生和/或分泌。在一些实施方式中，微生物选自：细菌、真菌、酵母、或其任何组合。在一些实施方式中，植物细胞包括植物细胞系、原代植物细胞培养物、原代植物器官培养物、或其任何组合。在一些实施方式中，细胞是分离的细胞。在一些实施方式中，细胞是完整细胞、幼稚细胞、野生型细胞、正常细胞、或其任何组合。在一些实施方式中，细胞是遗传和/或基因组修饰的细胞。在一些实施方式中，细胞被遗传和/或基因组修饰以产生和/或分泌大麻素。
在一些实施方式中，生物合成的大麻素包括通过发酵产生的大麻素。
用于遗传和/或基因组修饰细胞以产生和/或分泌大麻素的方法是常见的并且对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。此类方法的非限制性示例包括但不限于导入编码能够产生和/或分泌大麻素的至少一种基因产物的基因和/或等效核酸材料。参与产生内源性大麻素的酶的非限制性示例包括但不限于Abh4(α/β-水解酶4)；溶血PLD(溶血磷脂酶D)；sPLA2(分泌型磷脂酶A2)、PLC(磷脂酶C)；NAPE-PLD(对N-酰基-磷脂酰乙醇胺具有选择性的磷脂酶D)；和NAT(反式-N-酰基转移酶)等。
根据一些实施方式，大麻素选自：四氢大麻酚(THC)、异四氢大麻酚(异THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚-CZ(CBN-C2)、cannabiorcol(CBN-C1)、脱氢大麻二酚(CBND)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、大麻环萜酚(CBC)、大麻色满酮(CBCN)、大麻色酸(CBCA)、次大麻环萜酚(CBCV)、次大麻环萜酚酸(CBCVA)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、次大麻二酚酸(CBDVA)和cannabidiorcol(CBD-C1)、大麻环酚(CBL)、大麻环酚酸(CBLA)、次大麻环酚(CBLV)、二羟基大麻酚、二羟基次大麻酚(CBTV)、乙氧基-二羟基次大麻酚(CBTVE)、次大麻酚(CBV)、次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚、二羟基次大麻酚(CBTV)、乙氧基-二羟基次大麻酚(CBTVE)、大麻呋喃(CBF)、脱氢大麻呋喃(DCBF)、cannabiripsol(CBR)、或其任何组合。
如本文所用，术语“大麻素”包括多种大麻素。在一些实施方式中，多种大麻素包括：至少2种大麻素、至少3种大麻素、至少4种大麻素、至少5种大麻素、至少6种大麻素、或至少10种大麻素、或其间的任何值和范围。每种可能性代表本发明的单独实施方式。在一些实施方式中，所述多种大麻素包括：1至5种大麻素、2至12种大麻素、3至8种大麻素、4至15种大麻素、或2至10种大麻素。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，多种大麻素包括所有天然存在的大麻素(植物大麻素)。在一些实施方式中，所述多种大麻素包括所有化学合成的大麻素。在一些实施方式中，所述多种大麻素包括一种或多种天然存在的大麻素，以及一种或多种化学合成的大麻素。
在一些实施方式中，本发明的组合物包含大麻二酚(CBD)。
在一些实施方式中，大麻素包括CBD或者是CBD。
如本文所用，术语“大麻二酚”或“CBD”指代以下大麻素：其占大麻(Cannabissativa)提取物的上至40％，并且被认为是主要的非精神活性大麻素，显著缺乏任何认知和精神作用。CBD具有强力的抗炎和免疫抑制作用。CBD显示抑制癌细胞生长并减少焦虑和恶心。CBD，也称为2-[(6R)-3-甲基-6-丙-l-烯-2-基-l环己-2-烯基]-5戊基苯-l,3-二醇(2-[(6R)-3-Methyl-6-prop-l-en-2-yl-lcyclohex-2-envyl]-5pentylbenzene-l,3-diol)具有分子式C21H30O2。
用于CBD的大麻素可以以纯化形式(例如，90％纯度以上，例如合成形式)或以大麻精油(例如，获自毛状体(trichome)提取物)提供给本文所述的组合物。可以从大麻的单一株系或从多个株系(或遗传背景)中提取所述油，其中根据预期用途选择大麻的遗传背景。
在一些实施方式中，大麻素包括CBDA或者是CBDA。
在一些实施方式中，大麻素选自CBD、CBDA、或其组合。在一些实施方式中，大麻素是CBD或CBDA。
如本文所用，术语“大麻二酚酸”或“CBDA”指代CBD的酸前体。
在一些实施方式中，组合物包含大麻植物提取物。在一些实施方式中，大麻是大麻(hemp)。在一些实施方式中，本文所述的大麻素和/或萜烯是从大麻提取和/或分离的。
如本文所用，大麻提取物可源自选自以下的任意株系：Ringo’s Gift、或Harle-Tsu(两者均来自Southern Humboldt Seed Collective)、或ACDC株系、或Cannatonic株系、或Dieseltonic或Hammershark(四种全都来自Resin Seeds)、或Charlotte's web(来自Charlotte's Web Holdings)、或Felina 32、或Santhica 27、或Futura 75、或Antal、或Kompolti Hybrid-TC、或Kompolti、或KC Dóra(七种全都来自Hempoint,s.r.o.)、或Avidekel、或Metatron或Michael、或Rephael(四种全都来自Tikun olam)、或EpiOne Oil(来自Better)、或Tachllta Till(来自Seach)、或Remedy(来自Remedy)、或Berry Blossom、或Queen Dream、或Cherry blossom、或Cobbler Hemp、或Wife Hemp、或Chardonnay Hemp或Cherry Wine(七种全都来自Blue Forest Farms)、或Elektra、或Lifter(两者均来自Oregon CBD)、或Fermion、或Gliana、或Jubileu、或Monoica、或Carmagnola、或Tisza、或Markant、或Fewdora 17、或Silvana、或Dacia、或CS Selected Carmagnola、或KC Zuzana、或Ratza、或Finola、或Eletta Campana、或Tiborszallasi。
在另一实施方式中，本文所述的组合物进一步包含八氢番茄红素。在另一实施方式中，本文所述的组合物进一步包含六氢番茄红素。在另一实施方式中，本文所述的组合物进一步包含β胡萝卜素。在另一实施方式中，本文所述的组合物进一步包含生育酚。在另一实施方式中，本文所述的组合物进一步包含植物甾醇。在另一实施方式中，本文所述的组合物进一步包含虾青素。在一些实施方式中，组合物进一步包含萜烯。在一些实施方式中，本文所述的组合物进一步包含多酚。
在另一实施方式中，八氢番茄红素、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、萜烯、和多酚中的任一种源自植物或植物材料，诸如但不限于番茄。在另一实施方式中，合成产生以下中的任一种：八氢番茄红素、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、萜烯、和多酚。
在另一实施方式中，植物甾醇可以是植物甾醇类的组合。
在另一实施方式中，萜烯可以是萜烯类的组合。
在另一实施方式中，多酚可以是多酚类的组合。
在一些实施方式中，番茄红素与大麻素的摩尔浓度/摩尔浓度比(m:m)是50:1(m:m)至1:10(m:m)、50:1(m:m)至1:5(m:m)、50:1(m:m)至1:2.5(m:m)、50:1(m:m)至1:1(m:m)、40:1(m:m)至1:5(m:m)、30:1(m:m)至1:2(m:m)、25:1(m:m)至1:2(m:m)、20:1(m:m)至1:2.5(m:m)、15:1(m:m)至1:1(m:m)、10:1(m:m)至1:1.5(m:m)、10:1(m:m)至1:3(m:m)、或10:1(m:m)至1:1(m:m)。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，番茄红素与大麻素的m:m比是10:1(m:m)至20:1。在一些实施方式中，番茄红素与大麻素的m:m比是10:1(m:m)。在一些实施方式中，番茄红素与大麻素的m:m比是25:1。
在一些实施方式中，番茄红素与CBD的m:m是50:1(m:m)至5:1(m:m)、40:1(m:m)至5:1(m:m)、30:1(m:m)至5:1(m:m)、20:1(m:m)至5:1(m:m)、10:1(m:m)至5:1(m:m)、7.5:1(m:m)至4:1(m:m)、5:1(m:m)至1:1(m:m)、25:1(m:m)至10:1(m:m)、或20:1(m:m)至10:1(m:m)。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，番茄红素与CBD的m:m比是10:1(m:m)。在一些实施方式中，番茄红素与CBD的m:m比是20:1(m:m)。在一些实施方式中，番茄红素与CBD的m:m比是25:1(m:m)。
在一些实施方式中，番茄红素与CBDA的m:m是1:1(m:m)至1:50(m:m)、1:1(m:m)至1:40(m:m)、1:1(m:m)至1:30(m:m)、1:1(m:m)至1:20(m:m)、1:1(m:m)至1:15(m:m)、1:1(m:m)至1:10(m:m)、1:1(m:m)至1:5(m:m)、或1:1(m:m)至1:4(m:m)、1:1(m:m)至1:3(m:m)、1:1(m:m)至1:2.5(m:m)、或1:1(m:m)至1:2(m:m)。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，番茄红素与CBDA的m:m比是1:1.5(m:m)。在一些实施方式中，番茄红素与CBD的m:m比是1:2(m:m)。在一些实施方式中，番茄红素与CBD的m:m比是1:2.5(m:m)。在一些实施方式中，番茄红素与CBD的m:m比是1:3(m:m)。
在另一实施方式中，大麻素与番茄红素的重量/重量比是1:99(w/w)至99:1(w/w)。在另一实施方式中，大麻素与番茄红素的重量/重量比是1:80(w/w)至80:1(w/w)。在另一实施方式中，大麻素与番茄红素的重量/重量比是1:55(w/w)至55:1(w/w)。在另一实施方式中，大麻素与番茄红素的重量/重量比是1:30(w/w)至30:1(w/w)。在另一实施方式中，大麻素与番茄红素的重量/重量比是1:10(w/w)至10:1(w/w)。
在一些实施方式中，组合物包含下列浓度的番茄红素：至少0.5μM、至少1μM、至少1.5μM、至少2μM、至少3μM、至少4μM、至少5μM、至少6μM、至少7μM、至少8μM、或至少9μM、或其间的任何值和范围。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，组合物包含0.01μM至1,000μM浓度的番茄红素。在一些实施方式中，组合物包含0.5μM至10μM浓度的番茄红素。
在另一实施方式中，所描述的组合物包含2.5至15mg番茄红素。在另一实施方式中，所描述的组合物包含5mg番茄红素。在另一实施方式中，所描述的组合物包含5至10mg番茄红素。
在一些实施方式中，组合物包含下列浓度的大麻素：至少0.05μM、至少0.07μM、至少0.08μM、至少0.09μM、至少0.1μM、至少0.2μM、至少0.3μM、或至少0.4μM、或其间的任何值和范围。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，组合物包含0.01μM至1μM浓度的大麻素。在一些实施方式中，组合物包含0.05μM至0.5μM浓度的大麻素。
在另一实施方式中，所描述的组合物包含0.1至1mg的大麻素。在另一实施方式中，所描述的组合物包含0.5至20mg的大麻素。在另一实施方式中，所描述的组合物包含0.01至2mg的大麻素。在另一实施方式中，所描述的组合物包含10至100mg的大麻素。
在另一实施方式中，本发明的组合物进一步包含玉米黄质。在另一实施方式中，本发明的组合物进一步包含叶黄素。在另一实施方式中，叶黄素包括(3R,3'R,6'R)-β,ε-胡萝卜素-3,3'-二醇。在另一实施方式中，叶黄素是植物叶黄素。在另一实施方式中，叶黄素是化学合成的叶黄素。在另一实施方式中，叶黄素是番茄叶黄素。在另一实施方式中，叶黄素是万寿菊(marigold)叶黄素。在另一实施方式中，叶黄素作为万寿菊提取物提供。
在一些实施方式中，本文所述的组合物抑制炎性介质和细胞因子的产生和/或分泌，所述炎性介质和细胞因子在大量哺乳动物炎性疾病的发病机制中起重要作用。在另一实施方式中，本发明的组合物引起即刻、有效或协同地抑制LPS诱导的内部超氧化物的产生，从而导致ERK和核因子κB(NF-kB)活化或其任何组合显著降低。
在另一实施方式中，本发明涉及用于治疗患有炎症的对象的方法。
在另一实施方式中，本发明的方法包括向患有炎症的对象给予治疗有效量的包含大麻素和番茄红素的组合物的步骤。
在另一实施方式中，所述方法包括在炎性位点处抑制促炎细胞因子诸如但不限于巨噬细胞和单核细胞导致的TNF-α的产生、释放或两者。
在一个实施方式中，炎症是疾病状态的固有部分。
在另一实施方式中，疾病选自：类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠道易激综合征(IBS)、感染性休克综合征、动脉粥样硬化、青少年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、难治性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松/骨吸收、内毒素性休克、局部缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)、冠心病、血管炎、淀粉状变性、多发性硬化、脓毒症、慢性复发性眼葡萄膜炎、丙型肝炎病毒感染、疟疾、溃疡性结肠炎、恶病质、浆细胞瘤、子宫内膜组织异位、贝切特氏病、韦格纳氏肉芽肿病、自身免疫性疾病、强直性脊柱炎、普通可变免疫缺陷症(CVID)、慢性移植物抗宿主疾病、创伤和移植物排斥、成人呼吸窘迫综合征、肺纤维化、复发性卵巢癌、淋巴增生症、难治性多发性骨髓瘤、骨髓增生障碍、糖尿病、青少年糖尿病、脑膜炎、皮肤迟发型超敏反应障碍(skin delayedtype hypersensitivity disorders)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮、或与炎性过程固有相关或取决于炎性过程的任何其它临床状况。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗患有炎症的对象是抑制抗炎细胞因子、糖皮质激素、抗炎神经肽、脂质炎症介质、或其组合的产生。在另一实施方式中，本发明提供了治疗患有炎症的对象是抑制在炎症位点处一氧化氮(NO)、前列腺素E(PGE)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、或其任何组合的产生。在另一实施方式中，本发明提供了治疗患有炎症的对象是抑制巨噬细胞产生的NO、PGE、TNF-α、或其任何组合。在另一实施方式中，本发明提供了治疗患有炎症的对象是抑制嗜中性粒细胞募集到炎症位点。在另一实施方式中，本发明提供了治疗患有炎症的对象是抑制炎症位点处嗜中性粒细胞的活化。在另一实施方式中，PGE是PGE2(前列腺素E2)。
在一些实施方式中，对象是哺乳动物。在一些实施方式中，对象是人类对象。
在一些实施方式中，本文所述的组合物具有抗炎作用。在一些实施方式中，本文所述的组合物具有协同抗炎作用。在一些实施方式中，本文所述的组合物是口服组合物。在一些实施方式中，本文所述的组合物进一步包含药学或营养食品学上(nutraceutically)可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，提供了包含本发明的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方式中，组合物是药物组合物。在一个实施方式中，组合物是营养食品(nutraceutical)组合物。在另一实施方式中，组合物被并入食品或饮料中。
在一些实施方式中，本发明的组合物用于治疗炎症。
在一些实施方式中，提供了用于治疗有需要的对象的炎症的组合物。
在一个实施方式中，本发明的组合物可被提供给个体本身。在一个实施方式中，本发明的组合物可以作为药物组合物或营养食品组合物——其中其与药学上或营养食品学上可接受的赋形剂混合——的一部分提供给个体。
在一个实施方式中，“药物组合物”或“营养食品组合物”指代本文所述的组合物与其它化学组分如生理学上合适的载体和赋形剂的制剂。
在一个实施方式中，短语“生理学上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”可互换使用，指代不会对哺乳动物造成显著刺激并且不会消除所给予组合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。佐剂包含在这些短语的范围内。
在一个实施方式中，“赋形剂”指代添加到药物组合物中以进一步促进活性成分给予的惰性物质。在一个实施方式中，赋形剂包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
用于配制和给予药物的技术在最新版本的“Remington's PharmaceuticalSciences,”Mack Publishing Co.,Easton,PA中找到，其通过引用整体并入本文。
在一个实施方式中，合适的给予途径例如包括口服、直肠、经粘膜、经鼻、肠或肠胃外递送，包括肌肉内、皮下和髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。
在一个实施方式中，制剂以局部而非全身方式给予，例如，通过将制剂直接注射到患者身体的特定区域中。在一个实施方式中，患者身体区域的特征在于炎症或包含炎性介质。
在一个实施方式中，本发明的组合物的剂量在0.5-2,000mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在5-500mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在500-2,000mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在0.1-10mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在50-500mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在5-4,000mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在0.5-50mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在5-80mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在100-1,000mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在1,000-2,000mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在200-600mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在400-1,500mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在800-1,500mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在500-2,500mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在600-1,200mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在1,200-2,400mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在40-60mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在2,400-4,000mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在450-1,500mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在1,500-2,500mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在5-10mg/天的范围内。在另一实施方式中，剂量在550-1,500mg/天的范围内。
在一个实施方式中，剂量是至少200mg/天。在另一实施方式中，剂量是至少300mg/天。在另一实施方式中，剂量是至少400mg/天。在另一实施方式中，剂量是至少500mg/天。在另一实施方式中，剂量是至少600mg/天。在另一实施方式中，剂量是至少700mg/天。在另一实施方式中，剂量是至少800mg/天。在另一实施方式中，剂量是至少900mg/天。在另一实施方式中，剂量是至少1,000mg/天。
如本文所用，术语“剂量”指代本发明的活性成分或活性成分的组合的量。在另一实施方式中，“剂量”不包括赋形剂。在一些实施方式中，赋形剂是水溶液、缓冲液、媒介物、或任何其它惰性物质。
在一个实施方式中，口服给予包括单位剂型，包括片剂、胶囊、锭剂、咀嚼片剂、悬浮液、饮品、糖浆、果肉饮料(甘美饮料，nectars)、饮料、乳液等。这种单位剂型包括安全且有效的量的组合物。适用于制备用于经口给予的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域公知的。在一些实施方式中，片剂一般包括常规的药学相容性佐剂作为：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。在一个实施方式中，可以使用助流剂(glidants)如二氧化硅来改善粉末混合物的流动特性。在一个实施方式中，就外观而言，可以添加着色剂如FD&C染料。甜味剂和调味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷和水果香料，是咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊一般包括以上公开的一种或多种固体稀释剂。在一些实施方式中，载体组分的选择取决于第二考虑的事情，例如味道、成本和货架稳定性，这对于本发明的目的不是关键的，并且可由本领域技术人员容易地进行。
在一个实施方式中，口服剂型包括预定的释放特征(profile)。在一个实施方式中，本发明的口服剂型包含延长释放片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片剂。在一个实施方式中，本发明的口服剂型包含缓慢释放片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片剂。在一个实施方式中，本发明的口服剂型包含立即释放片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片剂。在一个实施方式中，根据本领域技术人员已知的所期望的活性成分释放特征来配制口服剂型。在另一实施方式中，组合物是包含一定剂量的饮品或饮料，其组成了本文所述的比例或量的活性成分的组合。
在一些实施方式中，口服组合物包含液体溶液、乳液、悬浮液等。在一些实施方式中，适用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域公知的。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物通过本领域公知的方法制造，例如，通过常规的混合、溶解、造粒、制成糖衣丸(dragee-making)、碾成细粉、乳化、包封、包埋或冻干方法。
在一个实施方式中，根据本发明使用的组合物是利用包括赋形剂和助剂的一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制的，所述载体促进将活性成分加工成可药用的制剂。在一个实施方式中，制剂取决于所选择的给予途径。
在一些实施方式中，组合物进一步包含防腐剂，其选自：苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，例如依地酸钠等；缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；等渗剂，例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇等；抗氧化剂，例如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、焦亚硫酸钠等；芳香剂；粘度调节剂，例如聚合物，包括纤维素及其衍生物；以及聚乙烯醇和根据需要调节组合物pH的酸和碱。
在一些实施方式中，适用于本发明背景下的组合物包含有效实现预期目的例如减少炎性反应的量的活性成分(一种或多种)。在一些实施方式中，治疗有效量意为有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长被治疗对象的存活的活性成分的量。
在一个实施方式中，治疗有效量的测定恰好在本领域技术人员的能力范围内。
在一些实施方式中，可最初通过体外测定估计有效的量或剂量的制剂。在一个实施方式中，可以在动物模型中配制剂量，并且此类信息可用于更精确地测定在人类中有用的剂量。
可用作营养食品或药学上可接受的载体或其组分的物质的一些示例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可属(Theobroma)油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TweenTM品牌的乳化剂；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；制片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。与化合物结合使用的营养食品或药学上可接受的载体的选择基本上由化合物的给予方式确定。如果要注射主题化合物，则在一个实施方式中，营养食品或药学上可接受的载体是具有血液相容性悬浮剂的无菌生理盐水，其pH调节至约7.4。
另外，组合物进一步包含：粘合剂(例如，阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔豆胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔豆胶、羟基乙酸淀粉钠)、各种pH和离子强度的缓冲液(例如，Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、添加剂(例如防止吸附于表面上的白蛋白或明胶)、洗涤剂(例如，Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)、渗透增强剂、增溶剂(例如，甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚)、稳定剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔豆胶)、甜味剂(例如，阿斯巴甜、柠檬酸)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如，卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣(例如，泊洛沙姆或泊洛沙胺(poloxamines))、包衣和/或薄膜形成剂(例如，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂、或其任何组合。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素(例如，AVICELTM,RC-591)、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚环氧乙烷脱水山梨糖醇(例如，聚山梨醇酯80)。典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。在另一实施方式中，经口液体组合物还含有一种或多种组分，例如以上公开的甜味剂、调味剂和着色剂。
在一个实施方式中，本文所述的组合物的毒性和治疗功效可以通过标准的营养食品或药物程序在体外、在细胞培养物或实验动物中测定。在一个实施方式中，从这些体外和细胞培养物测定以及动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的剂量范围。在一个实施方式中，剂量根据所采用的剂型和所利用的给予途径而变化。在一个实施方式中，准确的制剂、给予途径和剂量可以由个体医生根据患者的状况来选择。[参见例如，Fingl,et al.,(1975)"The Pharmacological Basis of Therapeutics",Ch.1p.1]。
在一个实施方式中，根据待治疗状况的严重性和反应性，在持续数天至数周的治疗过程中或直至产生治愈或实现疾病状态的减少，给药可以是单次给予或多次给予。
在一个实施方式中，待给予的组合物的量取决于被治疗的对象、痛苦的严重性、给予方式、处方医师的判断等，或其任何组合。
在一个实施方式中，还可制备包含配制在相容性药物或营养食品载体中的本发明制剂的组合物，将其置于适当的容器中，并标记用于治疗所示的状况。
在一个实施方式中，本发明的组合物存在于包装或分配器装置如FDA批准的试剂盒中，其含有包含所述组合物的一个或多个单位的剂型。在一个实施方式中，包装例如包括金属或塑料箔，如泡罩包装(blister pack)。在一个实施方式中，包装或分配器装置附带有用于给予的说明书。在一个实施方式中，包装或分配器容纳有管理制造商、营养食品或药物的使用或出售的政府机构规定形式的与容器有关的通知，该通知反映出组合物或者人类或兽医给予形式已经被批准。在一个实施方式中，此类通知为美国食品药品管理局对处方药品批准的标签或者为批准的产品插件。
在一个实施方式中，“组合制剂”特别定义了“份数套件(kit of parts)”，其意义在于上文所定义的组合伙伴可以独立地给药，或者使用具有不同量的组合伙伴的不同的固定组合，即，同步地、同时地、分开地或相继地给药。在一些实施方式中，份数套件的份数则可以是例如同步给予的，或者是按时间顺序错开的，即，对于份数套件的任何份数，可以是不同的时间点并且具有相等的或不同的时间间隔。在一些实施方式中，可以在组合制剂中给予占总量一定比例的组合伙伴。在一个实施方式中，可以改变组合制剂，例如从而应对待治疗的患者子群体的需要或者单一患者的需要，这些患者由于特定的疾病、疾病的严重性、年龄、性别或体重而具有不同的需要，这可以由本领域技术人员容易地做出。
根据一些实施方式，本发明提供了试剂盒，其包括：(a)大麻素；和(b)番茄红素。
根据一些实施方式，本发明提供了试剂盒，其包括：(a)大麻素；(b)番茄红素；和(c)用于大麻素和番茄红素的混合说明书。
在一些实施方式中，大麻素包括CBD或CBDA或者是CBD或CBDA。在一些实施方式中，大麻素包括CBD和CBDA。
在一些实施方式中，试剂盒用于治疗有需要的对象的炎症。
在另一实施方式中，试剂盒进一步包含：八氢番茄红素、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、虾青素、叶黄素、萜烯、多酚、或其任何组合。
根据一些实施方式，通过混合大麻素和番茄红素，并且例如通过口服途径给予通过混合大麻素和番茄红素形成的组合物来使用试剂盒。
根据另一实施方式，通过混合：(a)大麻素；(b)番茄红素；和(c)选自以下的化合物：八氢番茄红素、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、虾青素、叶黄素、萜烯、多酚、或其任何组合，并且例如通过口服途径给予形成的组合物来使用试剂盒。
在一些实施方式中，试剂盒包含用于混合m:m比范围为50:1(m:m)至1:10(m:m)、50:1(m:m)至1:5(m:m)、50:1(m:m)至1:2.5(m:m)、50:1(m:m)至1:1(m:m)、40:1(m:m)至1:5(m:m)、30:1(m:m)至1:2(m:m)、25:1(m:m)至1:2(m:m)、20:1(m:m)至1:2.5(m:m)、15:1(m:m)至1:1(m:m)、10:1(m:m)至1:1.5(m:m)、10:1(m:m)至1:3(m:m)、或10:1(m:m)至1:1(m:m)的(a)番茄红素；和(b)大麻素的说明书。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，试剂盒包含用于混合m:m比范围为50:1(m:m)至5:1(m:m)、40:1(m:m)至5:1(m:m)、30:1(m:m)至5:1(m:m)、20:1(m:m)至5:1(m:m)、10:1(m:m)至5:1(m:m)、7.5:1(m:m)至4:1(m:m)、5:1(m:m)至1:1(m:m)、25:1(m:m)至10:1(m:m)、或20:1(m:m)至10:1(m:m)的(a)番茄红素；和(b)CBD的说明书。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，试剂盒包含用于混合m:m比范围为1:1(m:m)至1:50(m:m)、1:1(m:m)至1:40(m:m)、1:1(m:m)至1:30(m:m)、1:1(m:m)至1:20(m:m)、1:1(m:m)至1:15(m:m)、1:1(m:m)至1:10(m:m)、1:1(m:m)至1:5(m:m)、或1:1(m:m)至1:4(m:m)、1:1(m:m)至1:3(m:m)、1:1(m:m)至1:2.5(m:m)、或1:1(m:m)至1:2(m:m)的(a)番茄红素；和(b)CBDA的说明书。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中，试剂盒包含用于混合重量/重量比范围为1:99(w/w)至99:1(w/w)、1:80(w/w)至80:1(w/w)、1:55(w/w)至55:1(w/w)、1:30(w/w)至30:1(w/w)、或1:10(w/w)至10:1(w/w)的(a)大麻素；和(b)番茄红素的说明书。每种可能性代表本发明的单独实施方式。
在主题试剂盒的一些实施方式中，大麻素和番茄红素被包装在容器内。在主题试剂盒的一些实施方式中，容器进一步包含选自以下的化合物：八氢番茄红素、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、虾青素、叶黄素、萜烯、多酚、或其任何组合。
在一些实施方式中，容器由选自以下的材料制成：薄壁膜或塑料(透明或不透明)、纸板基(paperboard-based)、箔、硬质塑料、金属(例如，铝)、玻璃等。
在一些实施方式中，如下所述包装试剂盒的内容物，以允许储存这些组分直到其需要时。
在一些实施方式中，试剂盒的一些或所有组分可被包装在合适的包装中以保持无菌。
在主题试剂盒的一些实施方式中，以下中的任一种：(a)大麻素；(b)番茄红素；和(c)选自以下的化合物：八氢番茄红素、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、虾青素、叶黄素、萜烯、多酚、或其任何组合，被储存在试剂盒主要容纳元件内的单独容器中，例如，盒或类似结构，可以是或可以不是气密容器，例如，以进一步保持试剂盒的一些或所有组分的无菌性。
在一些实施方式中，试剂盒中提供的以下中的任一种：(a)大麻素；(b)番茄红素；和(c)选自以下的化合物：八氢番茄红素、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、虾青素、叶黄素、萜烯、多酚、或其任何组合的剂量可足以用于单次施加或用于多次施加。
在一些实施方式中，试剂盒容纳用于制备本文公开的组合物以及如何实践本发明方法的说明书。
在一些实施方式中，试剂盒进一步包含测量用具，如注射器、量匙、或量杯。
在检验以下不旨在是限制性的示例后，本发明的其它目的、优点和新颖特征对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。另外，上文描述和在以下权利要求部分中要求保护的本发明的各种实施方式和方面中的每一个得到以下示例的实验支持。
实施例
总体上，本文使用的命名法和本发明中采用的实验室程序包括化学、分子、生物化学和细胞生物学技术。这些技术在文献中被详尽地解释。参见，例如，"Molecular Cloning:A laboratory Manual"Sambrook et al.,(1989)；"Current Protocols in MolecularBiology"第I-III卷Ausubel,R.M.,ed.(1994)；"Cell Biology:A Laboratory Handbook"，第I-III卷Cellis,J.E.,ed.(1994)；John McMurry和Tadhg Begley的The OrganicChemistry of Biological Pathways(Roberts and Company,2005)；Richard Silverman的Organic Chemistry of Enzyme-Catalyzed Reactions(Academic Press,2002)；Leroy"Skip"G Wade的Organic Chemistry(第6版)；T.W.Graham Solomons和Craig Fryhle的Organic Chemistry。
材料和方法
系统模型——脂多糖(LPS)攻击的腹膜巨噬细胞
巨噬细胞分离和细胞培养——从6-8周龄雄性ICR小鼠(Harlan,Israel)的腹膜腔收集腹膜巨噬细胞，该小鼠在收获前4天给予1.5ml巯基乙酸盐肉汤(4％)的腹膜内注射。用PBS洗涤腹膜巨噬细胞3次，并且如果需要，实施红细胞的低渗裂解，从而得到90-95％的纯度。通过荧光激发细胞分类(FACS)分析来鉴别巨噬细胞——使用FITC缀合的大鼠抗小鼠F4/80(MCA497F；Serotec,Oxford,England)，通过在FACS(Becton Dickinson,MountainView,CA)上的流动显微荧光测定法。对于每个样品，分析10,000个光散射门控的活细胞(light scatter-gated viable cells)。在37℃下，在5％CO2气氛中，使腹膜巨噬细胞和鼠巨噬细胞系RAW264.7在96孔板(1×106个细胞/孔)的含有10％FCS、2mM L-谷氨酰胺；100U/ml青霉素；100μg/ml链霉素(Beit-Haemek,Israel)的RPMI 1640培养基中培养。在存在或不存在食物番茄红素或CBD及其组合的情况下，用LPS(1μg/ml)刺激细胞。
将成分溶解在DMSO(终浓度为5mM)中。将混合物剧烈涡旋并在37℃下振荡10min，并在超声发生器浴中超声处理15秒×3次。通过添加适当体积的温暖的培养基，由该储备溶液获得期望的浓度。
溶液中的浓度被计算为1ml的最高终浓度0.5ml异丙醇+含有0.025％BHT的1.5己烷/二氯甲烷(1:5v/v)。将溶液涡旋，并通过在3,000rpm下离心10min来分离相。
进行光谱分析以检测在471nm处具有特征峰的番茄红素的水平。
向对照组中添加适当体积的DMSO(0.1-0.2％)。相对于相关和相应的对照来计算每个实验组的百分比抑制。
NO生成测定——通过用Griess试剂和标准品亚硝酸钠测定亚硝酸盐水平来测定细胞培养物的上清液中的NO水平。
使用Student’s配对双尾t检验来测定组间比较的统计学显著性。数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
在添加LPS之前1h将腹膜巨噬细胞与化合物一起孵育并培养过夜。测定培养物的上清液中的NO生成，并测定未处理的巨噬细胞的抑制％。
系列实验包括以下：番茄红素抑制NO生成的剂量依赖(摩尔浓度范围为0.1-5μM)；CBD抑制NO生成的剂量依赖(摩尔浓度范围为1-10μM)；以及番茄红素和CBD的组合(番茄红素+CBD)对抑制NO生成的影响。
系统模型——从血液中分离的LPS攻击的人单核细胞
在存在各种浓度的番茄红素、大麻二酚酸(CBDA)、番茄提取物和大麻提取物的情况下，用炎性刺激物体外处理骨髓来源的巨噬细胞。作为炎性结果，监测一氧化氮(NO)。
测试材料的预筛选(安全性/活力测试)——用各种浓度的测试材料、溶剂和基准来培养细胞以测定用于后续研究的安全浓度范围。测试了番茄红素和大麻提取物的连续稀释液(5个浓度，一式三份)。将细胞与这些材料一起孵育24h或过夜，并在处理期结束时利用XTT/MTT/LDH测定法测定细胞活力的变化。
使用测试材料和基准进行的全面研究——用番茄和大麻提取物处理细胞24小时以测定活力。然后如下处理细胞；(1)仅有培养基(未刺激的对照)，(2)LPS刺激——10μg/mL，(3)IC50浓度下各个粗的提取物(番茄/大麻)，(4)LPS+粗的提取物，(5)对照抑制剂，和(6)LPS+对照抑制剂。以5种不同的比例1:10、1:5、1:1、5:1、10:1测试番茄和大麻提取物以及基准(番茄红素、CBDA)。
测定各处理的一氧化氮生成。
实施例1
番茄红素和大麻素的抗炎协同作用
发明人最初检查了大麻二酚(CBD)对一氧化氮(NO)生成的单独的影响。刺激巨噬细胞，并在提高的CBD浓度(范围为0.05μM至50μM)的存在下检查NO生成。发明人发现NO生成抑制％以CBD剂量依赖性方式提高(图1)。尽管如此，发现25μM或更高浓度的CBD对细胞具有高毒性(图2)。
因此，为了检查番茄红素和CBD是否存在协同抗炎作用，发明人用0.05μM至0.5μM浓度的CBD(图4中描绘了单独的作用)和浓度范围为0.5μM至2μM的番茄红素(图3中描绘了单独的作用)处理刺激后的巨噬细胞。
发明人表明，将0.05μM CBD添加至浓度范围为0.5μM至1μM的番茄红素中对NO生成的抑制作用提高了约10-15％(图5)。进一步，发明人表明，将0.1μM CBD添加至浓度范围为1μM至2μM的番茄红素中对NO生成的抑制作用提高了约25％(图6)。
进一步，发明人检查了番茄红素和CBDA的组合是否也具有抗炎作用。发明人表明，CBDA以剂量依赖性方式抑制NO生成(图8A)。进一步，发明人表明，将2.5μM CBDA添加至1μM浓度的番茄红素中对NO生成的抑制作用提高了6倍(图8B)。
实施例2
将CBD与Lycomato、虾青素、或其组合混合。Lycomato是番茄油树脂，包含：番茄红素6％或7％(w/w)、八氢番茄红素和六氢番茄红素1.5％(w/w)、生育酚1.5％(w/w)、植物甾醇2％(w/w)和来自番茄的脂质。如下测试组合物：(a)体外——对LPS诱导的THP单核细胞进行TNFα测定；(b)体内——急性葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎小鼠模型；和慢性IL-10敲除模式；以及(c)IBD/IBS临床研究。此组合涉及促进消化系统的健康和功能。
实施例3
将Lycomato 6％或7％(如上所述)或Cardiomato(即，包含1:1(5.8％(w/w):5.8％(w/w))比的番茄红素与植物甾醇的番茄油树脂)与CBD混合。如下测试组合物：(a)体外——对LPS诱导的THP单核细胞进行TNFα测定；(b)体内——ApoE敲除模式；以及(c)以内皮功能为终点的临床研究。此组合涉及促进动脉和心血管系统的健康和安康(wellbeing)。
实施例4
将CBD与Lycomato 6％或7％(如上所述)、叶黄素、虾青素、或其组合混合。如下测试组合物：(a)体外——从小神经胶质脑细胞分泌促炎介质；(b)体内——接种人Aβ42肽的小鼠；小鼠脑室内注射纤维状Aβ；和APP×PS1转基因小鼠；以及(c)以焦虑、空间迷失方向和记忆功能的症状缓解为终点的临床研究。此种组合涉及提高老年人的记忆力、减少焦虑和改善空间协调性(例如，第三年龄的年长者)。
实施例5
将CBD与Lycomato DAL或Lycomato CTC混合。Lycomato DAL是番茄红素少于1％(w/w)而其它植物营养素同Lycomato 6％的番茄油树脂。CTC是12倍浓缩的番茄精华(serum)(水溶性化合物)。CTC含有酮糖胺(ketosamines)。如下测试组合物：(a)体外——巨噬细胞免疫细胞模型中炎性过程的调节；(b)以关节疼痛症状缓解和活动性为终点的临床研究(例如，开放标签研究)。此组合涉及促进关节和软骨组织的柔韧性和健康。
实施例6
将CBD与Lycomato(如上所述)、Lycomato DAL(如上所述)或金番茄混合。金番茄包含：八氢番茄红素和六氢番茄红素6-8％(w/w)；ζ胡萝卜素1.5-2％(w/w)；番茄红素0.1％(w/w)、生育酚2.5％(w/w)、植物甾醇～1％(w/w)和来自番茄的脂质。如下测试组合物：(a)体外——雌激素活化的乳房、子宫或骨细胞中的激素平衡和抗氧化反应；(b)以月经不适的症状缓解和激素平衡为终点的临床研究(例如，开放标签研究)。此组合涉及促进减少经期疼痛、不适和虚弱，并缓解经后综合征(post menstrual syndrome)(PMS)症状。
虽然已具体描述了本发明，但是本领域技术人员将理解可以做出多种变型和修改。因此，本发明不应被解释为限于具体描述的实施方式，并且本发明的范围和概念通过参考所附权利要求将会更容易地理解。

Claims (23)

1.组合物，其包含大麻素和番茄红素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述番茄红素与所述大麻素的摩尔比(m:m)是50:1(m:m)至1:10(m:m)。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述大麻素选自：四氢大麻酚(THC)、异四氢大麻酚型(异THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚-CZ(CBN-C2)、cannabiorcol(CBN-C1)、脱氢大麻二酚(CBND)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、大麻环萜酚(CBC)、大麻色满酮(CBCN)、大麻色酸(CBCA)、次大麻环萜酚(CBCV)、次大麻环萜酚酸(CBCVA)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、次大麻二酚酸(CBDVA)、和cannabidiorcol(CBD-C1)、大麻环酚(CBL)、大麻环酚酸(CBLA)、次大麻环酚(CBLV)、二羟基大麻酚、二羟基次大麻酚(CBTV)、乙氧基-二羟基次大麻酚(CBTVE)、次大麻酚(CBV)、次大麻二酚(CBVD)、二羟基次大麻酚(CBTV)、乙氧基-二羟基次大麻酚(CBTVE)、大麻呋喃(CBF)、脱氢大麻呋喃(DCBF)、和cannabiripsol(CBR)、或其任何组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述大麻素选自：CBD、(-)-7-羟基-CBD、(-)-CBD-7-酸、(-)-7-羟基-CBD的二甲基庚基同系物、(-)-CBD-7-酸的二甲基庚基同系物、或其任何组合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述大麻素是CBD或CBDA。
6.根据权利要求5所述的组合物，其包含m:m比范围为30:1(m:m)至10:1(m:m)的所述番茄红素和所述CBD。
7.根据权利要求5所述的组合物，其包含m:m比范围为1:5(m:m)至1:1(m:m)的所述番茄红素和所述CBDA。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其进一步包含：八氢番茄红素、六氢番茄红素、β胡萝卜素、生育酚、植物甾醇、虾青素、叶黄素、萜烯、多酚、或其任何组合。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其进一步包含：八氢番茄红素、六氢番茄红素、或其任何组合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服组合物。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述大麻素作为大麻(Cannabis)的高度纯化提取物存在。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述大麻素是合成产生的大麻素。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的组合物和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其用于治疗有需要的对象中的炎症。
15.用于治疗患有炎症的对象的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述治疗包括减少或抑制所述对象中一氧化氮的生成。
17.试剂盒，其包括：(a)番茄红素；(b)大麻素；和(c)用于所述番茄红素和所述大麻素的混合说明书。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其包括用于给予m:m比范围为50:1(m:m)至1:10(m:m)的所述番茄红素和所述大麻素的说明书。
19.根据权利要求17或18所述的试剂盒，其中所述大麻素作为大麻的高度纯化提取物存在。
20.根据权利要求17或18所述的试剂盒，其中所述大麻素是合成产生的大麻素。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的试剂盒，其中所述大麻素包括CBD。
22.根据权利要求17-20中任一项所述的试剂盒，其中所述大麻素包括CBDA。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的试剂盒，其用于治疗有需要的对象中的炎症。
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