CN105324114B - 虾青素抗炎增效组合 - Google Patents

虾青素抗炎增效组合 Download PDF

Info

Publication number
CN105324114B
CN105324114B CN201480017284.3A CN201480017284A CN105324114B CN 105324114 B CN105324114 B CN 105324114B CN 201480017284 A CN201480017284 A CN 201480017284A CN 105324114 B CN105324114 B CN 105324114B
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
another embodiment
astaxanthin
tomato
inflammation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480017284.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105324114A (zh
Inventor
R·利维
N·哈达
T·珊德洛夫
M·塞尔卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lycored Ltd
Original Assignee
Lycored Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lycored Ltd filed Critical Lycored Ltd
Priority to CN201711367635.5A priority Critical patent/CN108245496B/zh
Publication of CN105324114A publication Critical patent/CN105324114A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105324114B publication Critical patent/CN105324114B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/81—Solanaceae (Potato family), e.g. tobacco, nightshade, tomato, belladonna, capsicum or jimsonweed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明涉及组合物，该组合物具有虾青素与番茄提取物番茄红素的增效组合，以及可任选地鼠尾草酸和/或叶黄素。更具体而言，本发明提供了组合物，该组合物具有前述化合物的增效的组合，其特别可以用于通过防止抗炎调控剂的表达或者通过防止炎症位点处巨噬细胞分泌的抗炎调控剂来抑制/防止炎症。

Description

虾青素抗炎增效组合
技术领域
本发明特别涉及组合物，其包含虾青素与番茄红素的增效组合，以及可任选的鼠尾草酸和/或叶黄素。更具体而言，本发明提供了包含前述化合物的增效组合的组合物，其中所述的增效组合可以特别用于抑制/防止炎症。
背景技术
炎性过程(其形成了非特异性免疫系统的重要部分)可表征为一组复杂的化学和细胞改变，其是在面临微生物试剂和其他潜在有害的环境因素时进行宿主防御所必需的。但是，在许多情况下，炎症可以被不适当地引发，和/或可以持续至达到对宿主有害的程度。在这种情况下，必需抑制或预防炎性过程的一个或多个方面的发展，特别是在非感染性炎性疾病的情况下。
极大量的不同的化学介质已经显示与炎性过程的发展和控制有关。许多不同试验室的近期研究涉及一氧化氮(NO)作为多种急性和慢性炎性紊乱的重要调控剂，包括多种关节炎、胃肠疾病、中枢神经系统的炎性状况和某种形式的哮喘。因此提出，抑制NO产生可以为治疗和/或管理这些炎性紊乱提供有用的治疗机制。此外，在天然情况下并非为主要炎性的一些状况或状态下，抑制NO合成也显示是有用的。因此，例如发现抑制NO合成可以减少2型糖尿病个体在运动过程中葡萄糖被吸收至肢体组织中。
体内NO的生产是通过一氧化氮合成酶(NOS)家族介导的，包括诱导型一氧化氮合成酶(I-NOS)，其通过许多不同的免疫学刺激(包括脂多糖(LPS)、干扰素γ和白介素1(IL-1))所激活。
多种其他的化合物(包括大量的天然产物)也已经显示出能够抑制NO产生。此类化合物包括诸如叶黄素[Rafi M.M.et al.Mol NutrFood Res.2007Mar；51(3):333-40；Choi,J.S.Nutrition.2006Jun；22(6):668-71]和番茄红素[Rafi,M.M.et al.JFoodSci.2007Jan；72(l):S069-74]之类的化合物。但是，已经证明许多天然产物NO抑制剂的功效和效力不是特别高。因此，需要天然来源的改善的抑制NO产生的组合物。
另一种特别重要的炎性介质为肿瘤坏死因子α(TNF-α)，其为多种类型的细胞所产生的细胞因子，包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞。TNF-α在炎性过程的早期占据了重要的位置，并且负责刺激其他因子的产生，例如核因子-KB，该因子相应地激活大量的促炎基因。因此，鉴于TNF-α的重要的促炎作用，其明显为抗炎试剂的、重要的潜在治疗靶物。
本发明的目的是提供可以用于抑制一种或多种重要炎性介质(例如过氧化物NO或TNF-α)的产生的组合物作为用于治疗或管理病理学状态和过程(其中涉及所述的介质)的手段。
本发明的另一个目的是提供比现有技术所报告的化合物和组合物能够更高功效地和/或效力地抑制前述炎性介质产生的组合物。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了包含番茄的番茄红素(例如但不限于)、以及虾青素的组合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了包含虾青素、鼠尾草酸和番茄的番茄红素的组合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了包含虾青素、叶黄素和番茄的番茄红素的组合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了包含虾青素、鼠尾草酸、叶黄素和番茄的番茄红素的组合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了进一步包含叶黄素,八氢番茄红素,六氢番茄红素,β-胡罗卜素,维生素E,植物固醇或它们的任意组合的组合物。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了虾青素与番茄的番茄红素的摩尔浓度比为6:1至1:2。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了虾青素与鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1至1:10。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了虾青素比番茄的番茄红素比鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:2:1至1:5:10。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了具有增效抗炎作用的组合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了治疗受到炎症折磨的受试对象的方法，该方法包括向受试对象给予治疗有效量的组合物的步骤，其中所述的组合物包含：(1)虾青素,(2)叶黄素和/或鼠尾草酸,以及(3)番茄的番茄红素，从而治疗受到炎症折磨的受试对象。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了治疗受到炎症折磨的受试对象为抑制NO,PGE2,TNF-α或它们的组合的产生。
附图简述
图1为柱状图，其示出了本发明的多种组合物(包含活性组分的组合)对LPS刺激的巨噬细胞产生NO的作用。1A提供了包含虾青素(AST)的组合物；1B提供了包含AST和鼠尾草酸(CA)的组合物；1C提供了包含番茄的番茄红素提取物和AST的组合物；而1D提供了包含叶黄素和AST的组合物。检测这些组合物对LPS诱导的巨噬细胞产生NO的作用。Y轴提供了抑制LPS刺激的巨噬细胞产生NO的量度。
图2为柱状图，其示出了本发明的多种组合物(包含活性组分的组合)对LPS刺激的巨噬细胞产生NO的作用：2A为AST,番茄的番茄红素提取物和鼠尾草酸(CA)；AST,2B为番茄的番茄红素提取物叶黄素；以及2C为AST,番茄的番茄红素提取物,叶黄素和鼠尾草酸在LPS诱导的巨噬细胞中产生NO。
图3为柱状图，其示出了本发明的多种组合物(包含活性组分的组合)对LPS刺激的巨噬细胞产生TNF-α的作用：3A为虾青素(AST)；3B为AST和鼠尾草酸(CA)；3C为番茄的番茄红素提取物和AST；以及3D为叶黄素和AST在LPS诱导的巨噬细胞中产生TNF-α。
图4为柱状图，其示出了本发明的多种组合物(包含活性组分的组合)对LPS刺激的巨噬细胞产生TNF-α的作用：4A为AST,番茄的番茄红提取物和鼠尾草酸(CA)；4B为AST,番茄的番茄红素提取物和叶黄素；以及4C为AST,番茄的番茄红素提取物,叶黄素和鼠尾草酸，在LPS诱导的巨噬细胞中产生TNF-α。
图5为柱状图，其示出了增效番茄红素与番茄提取物番茄红素的抗炎作用(LPS诱导的巨噬细胞产生NO)。
图6为柱状图，其代表了非刺激性腹膜细胞产生的过氧化物。由腹膜内注射硫胶质(thioglicollate)，细胞被激活(6B)或始发(6A)，并且反应了炎症位点中细胞的情况。如所示，与安慰剂相比，营养混合物治疗显著(p<0.01)减少(39％)了过氧化物的释放(与6.22+1.53nmoles O2/106细胞/min相比，为3.82+1.52)。
图7为柱状图，其示出了与安慰剂相比，由饮用营养素的小鼠收获的腹膜细胞所产生的NO减少(7A)(与3.72+0.88μΜ相比，为2.35+0.36)(显著意义p<0.05)。类似地，与安慰剂相比，由饮用本发明的营养素的小鼠收获的腹膜细胞所产物的PGE2(7B)和TNF-α(7C)减少(与2.72+0.33ng/ml相比，为1.75+0.26)(显著意义p<0.05)。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供了包含虾青素和番茄的番茄红素的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含虾青素、鼠尾草酸和番茄的番茄红素的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含虾青素、叶黄素和番茄的番茄红素的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含虾青素、叶黄素、鼠尾草酸和番茄的番茄红素的组合物。
在另一个实施方案中，番茄的番茄红素为由番茄植物提取的番茄红素。在另一个实施方案中，番茄的番茄红素为由番茄红素富集的番茄提取物。在另一个实施方案中，番茄的番茄红素为富集番茄红素的番茄提取物，其均为天然的。在另一个实施方案中，番茄的番茄红素为番茄的番茄红素复合物。在另一个实施方案中，番茄的番茄红素复合物包含植物营养素的复合物，其包含八氢番茄红素,六氢番茄红素,β-胡罗卜素,维生素E和植物固醇。在另一个实施方案中，番茄的番茄红素为(LycoRed Ltd.,Be'er Sheva,Israel)。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含和虾青素。
适用于制备该提取物和类似提取物的工艺在美国专利No.5,837,311中有所描述，该文献的说明书以引用方式全文并入本文。但是公认的是许多其他类型的制备过程可以用于由多种植物来源获得所述的组合物。
在另一个实施方案中，虾青素主要为二棕榈酸的酯。在另一个实施方案中，虾青素由微藻类提取和/或纯化。在另一个实施方案中，虾青素由酵母菌提取和/或纯化。在另一个实施方案中，虾青素由鲑鱼提取和/或纯化。在另一个实施方案中，虾青素由鳟鱼提取和/或纯化。在另一个实施方案中，虾青素由磷虾提取和/或纯化。在另一个实施方案中，虾青素由草虾提取和纯化。在另一个实施方案中，虾青素由龙虾提取和/或纯化。在另一个实施方案中，虾青素由甲壳纲动物提取和/或纯化。在另一个实施方案中，虾青素由羽毛类鸟(feathers bird)提出和/或纯化。在另一个实施方案中，虾青素为合成的虾青素。在另一个实施方案中，合成的虾青素通过合成途径生产，其中所述的合成途径例如但不限于在Krause,Wolfgang；Henrich,Klaus；Paust,Joachim；et al Preaparation ofAstaxanthin.DE 19509955.9Mar.18,1995中所述的合成途径。
在另一个实施方案中，虾青素是在细菌中通过改造的生产系统生产的。在另一个实施方案中，虾青素的生物合成通过玉米黄质或角黄素由β-胡萝卜素进行的。在另一个实施方案中，虾青素为3R,3'R立体异构体，3R,3'S(内消旋)立体异构体，3S,3'S立体异构体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，虾青素包含3种立体异构体的混合物(比例为大约1:2:1)。
在另一个实施方案中，虾青素(其为天然形成的化合物，并且为有效的抗氧化剂)可以用于减缓和延迟、和/或预防炎性或炎性诱导的创伤疾病或损伤的本发明的组合物中。在另一个实施方案中，本文所述的组合物具有作为抗炎性抗氧化剂的增效能力。
在另一个实施方案中，本文所述的组合物进一步包含八氢番茄红素。在另一个实施方案中，本文所述的组合物进一步包含六氢番茄红素。在另一个实施方案中，本文所述的组合物进一步包含β-胡罗卜素。在另一个实施方案中，本文所述的组合物进一步包含维生素E。在另一个实施方案中，本文所述的组合物包含植物固醇。在另一个实施方案中，本文所述的组合物进一步包含任意2种或多种的组合：八氢番茄红素,六氢番茄红素,β-胡罗卜素,维生素E和植物固醇。在另一个实施方案中，八氢番茄红素,六氢番茄红素,β-胡罗卜素,维生素E和植物固醇是天然来源的。在另一个实施方案中，八氢番茄红素,六氢番茄红素,β-胡罗卜素,维生素E和植物固醇是由番茄衍生的。在另一个实施方案中，八氢番茄红素,六氢番茄红素,β-胡罗卜素,维生素E,植物固醇或它们的任意组合是合成生产的。在另一个实施方案中，植物固醇可以为植物固醇的组合。
在另一个实施方案中，虾青素与番茄的番茄红素的摩尔浓度比为20:1至1:5。在另一个实施方案中，虾青素与番茄的番茄红素的摩尔浓度比为15:1至1:2。在另一个实施方案中，虾青素与番茄的番茄红素的摩尔浓度比为10:1至1:5。在另一个实施方案中，虾青素与番茄的番茄红素的摩尔浓度比为6:1至1:5。在另一个实施方案中，虾青素与番茄的番茄红素的摩尔浓度比为6:1至1:2。
在另一个实施方案中，所述的组合物包含2.5至15mg番茄的番茄红素。在另一个实施方案中，所述的组合物包含5mg番茄的番茄红素。在另一个实施方案中，所述的组合物包含5至10mg番茄的番茄红素。在另一个实施方案中，所述的组合物包含0.5至100mg虾青素。在另一个实施方案中，所述的组合物包含10至100mg虾青素。在另一个实施方案中，所述的组合物包含10至50mg虾青素。在另一个实施方案中，所述的组合物包含20至50mg虾青素。在另一个实施方案中，所述的组合物包含10mg至10g鼠尾草酸。在另一个实施方案中，所述的组合物包含10mg至1g鼠尾草酸。在另一个实施方案中，所述的组合物包含10mg至500mg鼠尾草酸。在另一个实施方案中，所述的组合物包含50mg至500mg鼠尾草酸。在另一个实施方案中，所述的组合物包含100mg至500mg鼠尾草酸。
在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，虾青素与鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1至1:50。在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，虾青素与鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1至1:20。在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，虾青素与鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1至1:10。在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，虾青素与鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1至1:5。
在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，虾青素与番茄的番茄红素及鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1:1至1:20:40。在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，虾青素与番茄的番茄红素及鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1:1至1:10:20。在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，虾青素与番茄的番茄红素及鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1:1至1:10:10。在另一个实施方案中，在本发明的组合物中，虾青素与番茄的番茄红素及鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:2:1至1:5:10。
在另一个实施方案中，本发明的组合物进一步包含玉米黄质。在另一个实施方案中，本发明的组合物进一步包含叶黄素。在另一个实施方案中，叶黄素包含(3R,3'R,6'R)-β,ε-胡罗卜素-3,3'-二醇。在另一个实施方案中，叶黄素为植物叶黄素。在另一个实施方案中，叶黄素为番茄叶黄素。在另一个实施方案中，叶黄素为万寿菊叶黄素。在另一个实施方案中，叶黄素以万寿菊提取物形式提供。在另一个实施方案中，叶黄素为合成叶黄素。在另一个实施方案中，叶黄素包含皂化脂肪酸。
上文公开的组合物的成分可以为纯化的化合物、合成的化合物或者可以与其他成分存在于混合物中，例如存在于植物提取物中，例如迷迭香提取物(在鼠尾草酸的情况下)、万寿菊提取物(在叶黄素的情况下)或番茄提取物(例如其可市售得自LycoRed,Be'er Sheva,Israel，在番茄红素和其他类胡萝卜素的情况下)。在一些实施方案中，鼠尾草酸以迷迭香提取物的形式提供。在一些实施方案中，鼠尾草酸得自迷迭香提取物。
在一些实施方案中，本文所述的组合物具有增效抗炎作用。在一些实施方案中，本文所述的组合物为口服组合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物进一步包含药物或营养可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合物抑制了炎性介质和细胞因子的产生和/或分泌，其中所述的炎性介质和细胞因子在大量的哺乳动物炎性疾病的发病机理中起重要作用。在另一个实施方案中，本发明的组合物为植物营养素组合，其即刻、高效且增效地抑制LPS诱导的内部过氧化物的产生，从而使得ERK和NF-kB的激活被显著降低。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗受到炎症或感染性休克折磨的受试对象的方法，该方法包括向所述的受试对象给予治疗有效量的本文所述的组合物的步骤。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于在炎性位点处抑制由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子(例如但不限于TNF-α)的产生的方法，该方法包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的本文所述的组合物的步骤。在另一个实施方案中，本发明进一步通过了用于在炎性位点处抑制由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子(例如但不限于TNF-α)的释放的方法，该方法包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的本文所述的组合物的步骤。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗受到炎症折磨的受试对象的方法，其中所述的炎症为疾病状态的固有部分。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗类风湿性关节炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗Crohn疾病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗溃疡性结肠炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步通过了用于治疗感染性休克综合征的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗动脉粥样硬化的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗幼年型类风湿性关节炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗银屑病关节炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗骨关节炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗难治性类风湿性关节炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗慢性非类风湿性关节炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗骨质疏松症/骨再吸收的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗内毒素性休克的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗缺血再灌注损伤的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗冠心病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗脉管炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗淀粉样变的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗多发性硬化的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗脓毒病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗慢性复发性葡萄膜炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗丙型肝炎病毒感染的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗疟疾的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗溃疡性结肠炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗恶疾的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗浆细胞瘤的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗子宫内膜异位的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗Behcet疾病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗Wegenrer肉芽肿病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗自身免疫疾病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗强直性脊柱炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗常见变异型免疫缺陷病(CVID)的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗慢性移植物抗宿主病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗创伤和移植物排斥反应的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗成人型呼吸窘迫综合征的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗肺纤维化的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗复发性卵巢癌的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗淋巴细胞增生症的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗难治性多发性骨髓瘤的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗骨髓增生性疾病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗糖尿病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗幼年型糖尿病。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗脑膜炎的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗皮肤迟发型超敏反应的方法在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗Alzheimer疾病的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗系统性红斑狼疮的方法。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗与炎性过程固有相关或者取决于炎性过程的任何其他临床状况。
在另一个实施方案中，本发明提供的是治疗受到炎症折磨的受试对象为抑制抗炎细胞因子、糖皮质激素、抗炎神经肽或脂质炎症介质的产生。在另一个实施方案中，本发明提供的是治疗受到炎症折磨的受试对象为抑制在炎性位点处NO、PGE、TNF-α或它们的任意组合的产生。在另一个实施方案中，本发明提供的是治疗受到炎症折磨的受试对象为抑制巨噬细胞产生NO、PGE、TNF-α或它们的任意组合。在另一个实施方案中，本发明提供的是治疗受到炎症折磨的受试对象为抑制嗜中性粒细胞募集至炎症位点。在另一个实施方案中，本发明提供的是治疗受到炎症折磨的受试对象为抑制炎症位点处嗜中性粒细胞的激活。在另一个实施方案中，PGE为PGE2(前列腺素E2)。
此外，本发明还提供了治疗病理学状况的方法，其中过氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2在需要此类治疗的哺乳动物受试对象中作为所述状况的调控剂或介质，其中所述的方法包括向所述的受试对象给予根据上文公开的任意一个实施方案的治疗组合物。
在另一个方面中，本发明涉及诸如本文所述的组合物在制备用于治疗多种状况的药剂中的用途，其中所述的状况对NO、TNF-α和/或PGE2生产的抑制产生应答。
在上文所述的方法的一些实施方案中，所述的受试对象为人类受试对象。在上文所述的方法的一些实施方案中，所述的受试对象为哺乳动物。在上文所述的方法的一些实施方案中，所述的受试对象为宠物。在上文所述的方法的一些实施方案中，所述的受试对象为家畜。在上文所述的方法的一些实施方案中，所述的受试对象为试验室动物。
尽管在上文公开的方法中，治疗组合物可以通过任何方便的手段给予，但是在一个实施方案中，所述的组合物以药物、营养食品、营养素或口服剂型给予。但是，在另一个优选的实施方案中，所述的治疗组合物被引入食品或饮料中。
在一个实施方案中，本发明的组合物可以提供给个人本身(individual perse)。在一个实施方案中，本发明的组合物可以作为其他药物组合物或营养食品组合物(其中其与药物可接受的载体混合)的一部分提供给个体。
在一个实施方案中，“药物组合物”或“营养食品组合物”是指使用其他的化学成分(例如生理学合适的载体和赋形剂)制备本文所述的组合物。药物组合物或营养食品组合物的目的是促进将所述的组合物给予有机体。
在一个实施方案中，“组合制备物”特别定义了“份数套件”，其意义在于上文所定义的组合伙伴可以独立地形成剂量，或者使用具有不同量的组合伙伴的不同的固定组合，即，同步地、同时地、分开地或相继地。在一些实施方案中，份数套件的份数则可以是同时给予的，或者是按时间顺序错开的，即，对于份数套件的任何份数，可以是不同的时间点，并且具有相等的或不同的时间间隔。在一些实施方案中，可以在组合制备物中给予占总量一定比例的组合伙伴。在一个实施方案中，可以改变组合制备物，例如从而应对待治疗的患者子群体的需要或者单一患者的需要，这些患者由于特定的疾病、疾病的严重性、年龄、性别或体重而具有不同的需要，这可以由本领域的技术人员容易地制得。
在一个实施方案中，短语“生理学可接受的载体”和“药物可接受的载体”可交换使用，是指以下载体或稀释剂，其不会对哺乳动物产生明显的刺激，并且不会消除给予组合物的生物活性和性质。佐剂包含在这些短语的范围内。
在一个实施方案中，“赋形剂”是指加入至药物组合物中从而进一步有利于给予活性组分的惰性物质。在一个实施方案中，赋形剂包括碳酸钙,磷酸钙,多种糖和多种淀粉,纤维素衍生物,凝胶,植物油和聚乙二醇。
用于配制和给予药品的技术可以在"Remington's Pharmaceutical Sciences,"Mack Publishing Co.,Easton,PA(最新版)中找到，该文献以引用方式全文并入本文。
在一个实施方案中，合适的给予途径包括例如口服、经粘膜、经鼻、肠或胃肠外传递，包括经肌肉、皮下和髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
在一个实施方案中，所述的制备物以局部方式而非系统方式给予，例如将制备物直接注射至患者肌体的特定区域中。在一个实施方案中，患者肌体的区域表征为炎症或包含炎性介质。
本发明考虑了剂量范围的多个实施方案。在一个实施方案中，本发明的组合物的剂量范围为0.5-2000mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为5-500mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为500-2000mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为0.1-10mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为50-500mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为5-4000mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为0.5-50mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为5-80mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为100-1000mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为1000-2000mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为200-600mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为400-1500mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为800-1500mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为500-2500mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为600-1200mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为1200-2400mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为40-60mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为2400-4000mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为450-1500mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为1500-2500mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为5-10mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为550-1500mg/天。在另一个实施方案中，“剂量”是指本发明的活性组分或活性组分的组合的量。在另一个实施方案中，“剂量”不包含赋形剂、水性溶液、缓冲剂、媒介物或任何其他惰性物质。
在一个实施方案中，剂量为200mg/天。在另一个实施方案中，剂量为300mg/天。在另一个实施方案中，剂量为400mg/天。在另一个实施方案中，剂量为500mg/天。在另一个实施方案中，剂量为600mg/天。在另一个实施方案中，剂量为700mg/天。在另一个实施方案中，剂量为800mg/天。在另一个实施方案中，剂量为900mg/天。在另一个实施方案中，剂量为1000mg/天。
在一个实施方案中，口服给予包括单位剂型，包括片剂、胶囊、锭剂、咀嚼片、悬浮剂、饮品、糖浆、果肉饮料(nectars)、饮料、乳剂等。此类单位剂型包括安全且有效量的组合物。适用于制备经口给予的单位剂型的药物可接受的载体是本领域公知的。在一些实施方案中，片剂通常包括传统的药物相容性佐剂作为：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘结剂，例如淀粉、凝胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、褐藻酸和交联羧甲基纤维素(croscarmelose)；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。在一个实施方案中，诸如二氧化硅之类的助流剂可以用于改善粉末混合物的流动特征。在一个实施方案中，就外观考虑，可以加入诸如FD&C染料之类的着色剂。诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料之类的甜味剂和风味剂为用于咀嚼片的有用的佐剂。胶囊通常包含上文所公开的一种或多种固体稀释剂。在一些实施方案中，载体成分的选择取决于第二考虑的事情，例如味道、成本和货架稳定性，其对于本发明的目的而言不是重要的，并且可以通过本领域的技术人员容易地制得。
在一个实施方案中，口服剂型包含预定的释放规律。在一个实施方案中，本发明的口服剂型包括控释片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片。在一个实施方案中，本发明的口服剂型包括缓释片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片。在一个实施方案中，本发明的口服剂型包括速释片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片。在一个实施方案中，口服剂型是根据本领域的任一技术人员已知的、所需的活性组分释放规律配制的。在另一个实施方案中，所述的组合物为包含一定剂量的饮品或饮料，其组成了本文所述的比例或量的活性组分的组合。
在一些实施方案中，经口组合物包含液体溶液、乳剂、悬剂等。在一些实施方案中，适用于制备所述的组合物的药物可接受的载体是本领域公知的。在一些实施方案中，液体口服组合物包含大约0.012％至大约0.933％的活性组分，或者在另一个实施方案中，为大约0.033％至大约0.7％。
在一些实施方案中，用于本发明的方法中的药物组合物包括溶液或乳剂，在一些实施方案中，其为包含安全且有效量的本发明的组合物、以及可任选的其他化合物的溶液或乳剂。在一些实施方案中，所述的组合物包含大约0.01％至大约10.0％w/v或w/w的本文所述的活性组分的组合。
此外，在另一个实施方案中，所述的组合物局部给予肌体表面，并因此配制成适用于局部给予的形式。合适的局部配制物包括胶体、软膏、乳霜、洗剂、滴剂等。对于局部给予而言，本发明的组合物可以与其他一种或多种合适的治疗试剂结合，并在生理学可接受的稀释剂中制备成溶液、悬剂或乳剂(具有或不具有药物载体)并以这些形式使用。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物是通过本领域公知的工艺制备的，例如通过传统的混合、溶解、粒化、制成糖衣丸、碾成细粉、乳化、囊封、包埋或冻干工艺。
在一个实施方案中，根据本发明使用的组合物是使用包含赋形剂和助剂的一种或多种生理学可接受的载体以传统方式配制的，其有利于将活性组分加工成制药学中可以使用的制备物。在一个实施方案中，配制取决于所选的给予途径。
此外，在一些实施方案中，所述的组合物还包含：防腐剂，例如杀藻胺和硫汞撒等；螯合剂，例如依地酸钠等；缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和醋酸盐；渗透剂，例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇等；抗氧化剂，例如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、焦亚硫酸钠等；芳香剂；粘度调节剂，例如聚合物，包括纤维素及其衍生物；以及聚乙烯醇以及根据需要调节水性组合物的pH的酸和碱。此外，在一些实施方案中，所述的组合物还包含局部麻醉剂或其他活性物。所述的组合物可以用作喷雾剂、合剂(mist)、滴剂等。
在一些实施方案中，组合物包含活性制备物水溶性形式的水性溶液。此外，在一些实施方案中，活性组分的悬剂可以制备成油基或水基的悬剂。在一些实施方案中，合适的亲脂性溶液或媒介物包括：脂肪油，例如芝麻油；或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酸酯或脂质体。在一些实施方案中，水性悬剂包含可以增加悬剂的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。在另一个实施方案中，悬剂还包含合适的稳定剂或者可以增加活性组分的溶解度从而能够制备高浓度溶液的试剂。
在一些实施方案中，适用于本发明的内容的组合物包括多种组合物，其中包含有效实现预期目的的量的活性组分。在一些实施方案中，治疗有效量是指可以有效地预防、缓解或减轻待治疗受试对象的疾病或延长其生存的活性组分的量。
在一个实施方案中，治疗有效量的测定恰好在本领域那些技术人员的能力范围内。
可以用作营养食品或药物可接受的载体或其成分的物质的一些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；凝胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可属的油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化剂，例如TweenTM品牌的乳化剂；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；风味剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热源的水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。与所述的化合物联合使用的营养食品或药物可接受的载体的选择基本通过所述化合物的给予方式来测定。在一个实施方案中，如果题述化合物待注射给予，则所述的营养食品或药物可接受的载体是具有血液相容性悬浮剂的无菌生理盐水，其pH调节至大约7.4。
此外，所述的组合物进一步包含：粘结剂(例如阿拉伯树胶,玉米淀粉,凝胶,卡波姆,乙基纤维素,瓜尔豆胶,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,聚乙烯吡啶酮),崩解剂(例如玉米淀粉,马铃薯淀粉,褐藻酸,二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡啶酮,瓜尔豆胶,羟基乙酸淀粉钠),各种pH和离子强度的缓冲剂(例如Tris-HCL,醋酸盐,磷酸盐),添加剂(例如防止吸附于表面上的清蛋白或凝胶),洗涤剂(例如Tween 20,Tween 80,PluronicF68,胆酸盐),蛋白酶抑制剂,表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠),渗透增强剂,增溶剂(例如甘油,聚乙烯甘油),抗氧化剂(例如抗坏血酸,焦亚硫酸钠,丁基化羟基茴香醚),稳定剂(例如羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素),增粘剂(例如卡波姆,胶状二氧化硅,乙基纤维素,瓜尔豆胶),甜味剂(例如阿斯巴甜,柠檬酸),防腐剂(例如硫汞撒,苯甲醇,对羟苯甲酸酯),润滑剂(例如硬脂酸,硬脂酸镁,聚乙二醇,十二烷基硫酸钠),助流剂(例如胶状二氧化硅),增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯,柠檬酸三乙酯),乳化剂(例如卡波姆,羟丙基纤维素,十二烷基硫酸钠),聚合物涂料(例如泊洛沙姆或巴洛米诺马),涂料和薄膜形成剂(例如乙基纤维素,丙烯酸酯,聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮剂的载体的典型成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水、对于悬浮剂而言，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素(例如AvicelTM,RC-591)、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚环氧乙烷山梨聚糖(例如聚山梨醇酯80)。典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。在另一个实施方案中，经口液体组合物还包含一种或多种成分，例如上文公开的甜味剂、风味剂和着色剂。
此外，所述的组合物还包括将本发明的组合物的活性材料引入至聚合化合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等)的颗粒制备物中或颗粒制备物上；或者引入至脂质体、微乳剂、胶束、单层薄片或多层薄片囊泡、红细胞影或原生质球上。此类组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除率。此外，本发明还考虑了使用聚合物(例如泊洛沙姆或巴洛米诺马)包衣的颗粒组合物。
在一些实施方案中，最初通过体外检验来估计制备物的有效量或剂量。在一个实施方案中，可以在动物模型中配制一定的剂量，并且此类信息可以用于更精确地测定人类中有用的剂量。
在一个实施方案中，本文所述的组合物的毒性和治疗效力可以通过体外标准的营养食品或药物过程在细胞培养物或实验动物中测定。在一个实施方案中，由这些体外过程、细胞培养物检验和动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。在一个实施方案中，所述的剂量根据所用的剂型和使用的给予途径而改变。在一个实施方案中，医生个人可以根据患者的状态来选择确切的配制物、给予途径和剂量[例如参见Fingl,et al.,(1975)"The Pharmacological Basis ofTherapeutics",Ch.1p.l]。
在一个实施方案中，根据待治疗的状况的严重性和应答，在持续几天至几周的治疗过程中，或者直至产生治愈或者取得疾病状态的减少，剂量可以是单次给予或多次给予。
在一个实施方案中，待给予的组合物的量当然取决于待治疗的受试对象、痛苦的严重性、给予的方式、处方医生的判断等。
在一个实施方案中，还可以制备包含本发明的制备物(其在相容性的药物或营养食品载体中配制)的组合物，置于合适的容器中，并标记用于治疗所示的状况。
在一个实施方案中，本发明的组合物存在于包装或分配器装置中，例如FDA批准的试剂盒，其包含包含所述的组合物的一个或多个单位的剂型。在一个实施方案中，例如所述的包装包含金属或塑料箔，例如透明包装。在一个实施方案中，所述的包装或分配器装置附带有用于给予的说明书。在一个实施方案中，所述的包装或分配器容纳有管理制造商、营养食品或药物的使用或出售的政府机构规定形式的、与容器有关的通知，该通知反映出所述的组合物或者人类或兽医给予形式已经被批准。在一个实施方案中，该通知为美国食品药品管理局对处方药品批准的标签或者为批准的产品插件。
通过检验以下实施例，本发明的其他目的。优点和新特征对于本领域的任一普通技术人员而言是显而易见的，其无意于进行限定。此外，上文描述的以及在所附的权利要求书部分所要求的本发明的多个实施方案和方面的每一个都能在以下实施例中找到试验支持。
实施例
通常，本文使用的系统命名法和本发明采用的试验室过程包括化学、分子、生物化学和细胞生物学技术。此类技术在文献中由全面的说明。例如参见"Molecular Cloning:Alaboratory Manual"Sambrook et al.,(1989)；"Current Protocols in MolecularBiology"Volumes I-III Ausubel,R.M.,ed.(1994)；"Cell Biology:ALaboratoryHandbook",Volumes I-III Cellis,J.E.,ed.(1994)；John McMurry和Tadhg Begley的TheOrganic Chemistry of Biological Pathways(Roberts and Company,2005)；RichardSilverman的Organic Chemistry of Enzyme-Catalyzed Reactions(Academic Press,2002)；Leroy"Skip"G Wade的Organic Chemistry(6th Edition)；T.W.Graham Solomons和Craig Fryhle的Organic Chemistry。
材料和方法
细胞
腹膜内注射1.5mL硫代硫酸盐肉汤(4％)，4天后收获，由6-8周龄的雄性ICR小鼠(Harlanjsrael)的腹膜腔分离巨噬细胞并收集培养物腹膜巨噬细胞。使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)3次洗涤腹膜巨噬细胞，并且在适当的时候，实施红细胞的低渗裂解，从而得到高度富集(90-95％)的巨噬细胞群。使用FITC缀合的大鼠抗小鼠F4/80(MCA497F；Serotec,Oxford,UK)，通过流式细胞仪技术，通过FACS分析(Becton-Dickinson,Mountain View,CA,USA)来识别巨噬细胞。对于各样品而言，分析10000光散射门控的活细胞。在37℃下，在5％CO2气氛中，使腹膜巨噬细胞(1X106细胞/孔)在96孔板的包含10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Beit-Haemek,Israel)的RPMI 1640培养基中培养。使用得自鼠伤寒沙门氏菌血清型的1mg/ml LPS在本文所述的不同组合缺乏或存在下刺激细胞(参见实施例部分中的附图)。将植物营养素溶解于二甲基亚砜(DMSO；最终浓度为5mM)中。对混合物进行涡流处理并在37摄氏度下在水浴中温育10min(在摇动条件下)，并在超声波浴中超声处理15秒(3次)。通过将适量的化合物加入至温暖的培养基中来由原液制备化合物的工作浓度。通过将0.5ml异丙醇和包含0.025％BHT的1.5ml己烷/二氯甲烷(l/5v/v)加入至1ml培养基中来计算溶液的最终浓度。对溶液进行涡流处理，并通过在3000rpm下离心10min来分离液相。实施分光光度测量法来测量番茄红素、虾青素、叶黄素和β-胡萝卜素的浓度。向对照中加入适量的DMSO(0.1-0.2％)，并关联对照来计算各试管中的百分抑制率。
TNF-α生产的检验
通过ELISA试剂盒(Biolegend,SanDiego,CA,USA)来定量细胞培养上清液中TNF-α的浓度。
实施例1：本发明组合物对巨噬细胞的抗炎作用
通过LPS刺激的巨噬细胞产生NO和TNF-α的抑制来检测抗炎作用。
下图示出了虾青素以剂量依赖的方式抑制了NO(图1)和TNF-α(图3)的产生。
本试验证明0.5-2μΜ虾青素与1μΜ番茄的番茄红素提取物LycoMato(LM)的组合(但是不具有1μΜ叶黄素或1μΜ鼠尾草酸(图1和3))的组合的增效抑制(与相加效应相比，p<0.001)。水平线上方的字母S测定了增效作用。
将1μΜ鼠尾草酸加入至0.1-1μΜ虾青素和1μΜLycoMato(LM)的组合中产生了比缺乏鼠尾草酸下取得的作用更高的增效抑制(与相加效应相比，p<0.001)(图2和4)。
虾青素与LycoMato和叶黄素的组合的抑制作用低于具有LycoMato和鼠尾草酸的虾青素的作用(图2和4)。
最后，4种植物营养素的作用与具有LycoMato和鼠尾草酸的虾青素的作用无显著性差异(图2和4)。
实施例2：番茄的番茄红素在其抗炎活性中比合成番茄红素更有效(通过NO的产生 而测量的)
发现，番茄的番茄红素提取物在减少巨噬细胞产生的NO中比合成番茄红素有效得多(图5)。记录对促炎介质分泌的增效抑制，其中所述的促炎介质是由与具有叶黄素,虾青素,b-胡罗卜素和鼠尾草酸的的组合预温育的、LPS刺激的巨噬细胞产生的。发现，这种新组合对于目前的医学迹象而言出人意料地有效。
此外，记录对NO产生的增效抑制，其中所述的NO是由与(LM)和虾青素的组合预温育的、LPS刺激的巨噬细胞产生的(图1)。
如图2所示，记录对NO产生的增效抑制，其中所述的NO是由与(1)(LM),鼠尾草酸和虾青素的组合，或者(2)(LM),叶黄素和虾青素的组合预温育的、LPS刺激的巨噬细胞产生的。
如图3所示，记录对TNF-α产生的增效抑制，其中所述的TNF-α是由与(LM)和虾青素的组合预温育的、LPS刺激的巨噬细胞产生的。
如图3所示，记录对TNF-α产生的增效抑制，其中所述的TNF-α是由与(1)(LM),鼠尾草酸和虾青素的组合,(2)(LM),叶黄素和虾青素的组合，或者(3)(LM),鼠尾草酸,叶黄素和虾青素的组合预温育的、LPS刺激的巨噬细胞产生的。
实施例3：在无矩形腹膜炎的小鼠模型中测定番茄的番茄红素提取物+虾青素+鼠 尾草酸的混合物的体内抗炎作用方法
无菌腹膜炎的小鼠模型-向6至8周龄的平均体重为30gr的雄性ICR小鼠(HarlanLaboratories,Israel)随意喂食内齿动物食物(#19520 Kofolk,Pethach Tikva,Israel)，并自由逆渗透过滤水。将动物安置在具有无菌的静置微隔离笼中，笼中处于12:12光暗循环、18-26℃和30-70％相对湿度下。在诱导腹膜炎之前的7天中，小鼠接受补充有虾青素,鼠尾草酸(1:0.5:1，使用的的定量为10mg/kg)的饮用水。在微乳剂中制备上述补充剂，所述的微乳剂包含：0.3％棕榈酸抗坏血酸酯、0.3％α维生素E、9.34％中链甘油三酸酯、13％聚山梨醇酯80。不具有任何营养素的微乳剂作为安慰剂。动物饮用4ml/水/天，因此叶黄素,鼠尾草酸的植物营养素摄入分别为10:4.9:6.6mg/Kg/day。通过腹膜内注射无菌硫代硫酸盐溶液(4％w/v，处于PBS中)来诱导无菌腹膜炎。在该模型中，在最初的24h中将嗜中性粒细胞募集至腹膜腔(炎症位点处)中，然后被单核细胞-嗜中性粒细胞取代。在24h后收集腹膜细胞，从而分离嗜中性粒细胞，或者在4天后，使用8ml RPMI培养基2次洗涤腹膜腔来收集巨噬细胞。使用PBS 3次洗涤腹膜细胞，并且在适当的时候，实施红细胞的低渗裂解，从而在诱导腹膜炎后的24h收获高度同源的(90％)嗜中性粒细胞群，以及在4天后收集得到高度同源(90％)的巨噬细胞群。使用FITC缀合的大鼠抗小鼠嗜中性粒细胞(MCA771F)、FITC缀合的大鼠抗小鼠F4/80(MCA497F)和FITC缀合的大鼠抗小鼠CD3(MCA500F)(Serotec,Oxford,England)在FACS(BectonDickinson,Mountain View,CA)上通过流式细胞仪技术，分别针对嗜中性粒细胞、单核细胞-巨噬细胞和淋巴细胞的特征来识别腹膜细胞。
体重
在供应营养素或安慰剂的第一天和结束时取得各小鼠的体重。在所研究的各组之间体重增加无差异。
嗜中性粒细胞产生的过氧化物
通过微量滴定板技术，嗜中性粒细胞产生的过氧化物阴离子(O2 -)测量作为亚铁细胞色素c产生的可由过氧化物歧化酶抑制的减少。嗜中性粒细胞(5x 105细胞/孔)悬浮于包含亚铁细胞色素c的100ul HBSS中(150mM)。使用PMA(50ng/ml)诱导刺激。亚铁细胞色素c减少后，在Thermomax Microplate Reader(Molecular Devices,Melno Park,Calif.,USA)上在30min内2min间隔下，550nm下的吸光率改变。测定过氧化物生成的最大速率，并使用消光系数E550＝21mM-1 cm-1，将该速率表示为纳摩尔O2 -/106细胞/10min。
巨噬细胞培养
将腹膜巨噬细胞培养于96孔板的(2x 105细胞/孔)、包含10％FCS,2mM L-谷氨酰胺,100U/ml青霉素,100μg/ml链霉素(Beit-Haemek,Israel)的RPMI 1640培养基中。加入LPS，并将巨噬细胞在37℃下5％CO2气氛中培养16-24h。
NO产生的检验
使用Griess试剂和亚硝酸钠作为标准品，通过检验亚硝酸盐的水平来测定细胞培养物的上清液中NO的水平。
PGE2产生的检验
收集细胞培养物的上清液并立即储存在-70℃下。通过使用右旋糖苷包衣的碳放射免疫检验方案来收集细胞培养物上清液。简言之，在500ul抗PGE2抗血清(Sigma Israel,Rehovot,Israel)存在下，将100ul样品或PGE2标准品(Sigma Israel,Rehovot,Israel)温育30min。接着，在4℃下在24h内加入[3H]PGE2(AmershamBiosciences,NJ,USA)。24h后，将200ul冰冷的右旋糖苷包衣的碳悬剂加入至各管中，并在冰上温育10min。在4℃下在3500RPM下将所述的管离心15min。计数包含[3H]PGE2-抗PGE2复合物的500ul上清液(Packard Spectrometry 1900CA)，并计算PGE2的量。
TNF产生的检验
通过ELISA试剂盒(Biolegend Inc.,San Diego,CA)定量细胞培养物上清液中TNF-α的浓度，其中所述的上清液被收集并立即储存在-70℃下。
统计分析
数据以平均值+SEM的方式表示。使用Student's配对双尾t检验来测定用于各组之间进行比较的统计学意义。
结果
在腹膜诱导的24h时分离的小鼠腹膜嗜中性粒细胞中测量过氧化物的产生(n＝10只小鼠/组)。图6示出由非刺激的腹膜细胞产生的过氧化物。这些细胞由于腹膜注射硫代硫酸盐而始发，并反映了炎症位点处细胞的情况。如所示，与安慰剂相比，通过营养混合物治疗，过氧化物的释放显著(p<0.01)减少(39％)(与6.22+1.53 nmoles O2/106细胞/min相比，为3.82+1.52)。
此外，细胞的刺激(在感染的情况下)使得过氧化物有效释放(比未刺激时高7.5倍)，并且与安慰剂小鼠细胞释放的过氧化物无显著性差异(分别为28.96和34.84nmolesO2/106细胞/min)。由补充剂(混合物)治疗的小鼠得到的细胞在刺激后产生过氧化物的速率足以反抗感染。
这些结果证明LycoMato,虾青素和鼠尾草酸混合物的组合具有显著的抗炎作用，其中所述的组合通过使嗜中性粒细胞达到炎症位点而显著减少自发游离自由基的释放。因此，喂食营养素可以防止嗜中性粒细胞在感染位点的混乱的作用，但是在受到感染攻击时不会减弱它们释放过氧化物的潜在作用。
此外，在感染位点处嗜中性粒细胞释放的促炎剂上来研究营养素治疗的促炎作用。小鼠接受补充剂或安慰剂，7天后，在4天中诱导腹膜炎(n＝10只小鼠/组)。针对NO的产生、PGE2的产生和TNF-α的产生来分析使用0.5ug/ml LPS培养24h的分离腹膜细胞的上清液。
如图7所示，与安慰剂(3.72+0.88μΜ)相比，由饮用营养素的小鼠收获的腹膜细胞中，所产生的NO减少(显著性意义p<0.05)(2.72+0.33ng/ml)。类似地，与安慰剂(3.72+0.88μΜ)相比，由饮用营养素的小鼠收获的腹膜细胞中，所产生的PGE2减少(显著性意义p<0.05)(1.75+0.26)。同样，与安慰剂(99.55+24.03pg/ml)相比，由饮用营养素的小鼠收获的腹膜细胞中，所产生的TNF-α减少(显著性意义p<0.05)(78.91+13.8)。

Claims (12)

1.一种包含虾青素、鼠尾草酸和番茄的番茄红素的组合物，其中虾青素与番茄的番茄红素的摩尔浓度比为6:1至1:5。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物进一步包含八氢番茄红素,六氢番茄红素,β-胡罗卜素,维生素E,植物固醇或它们的任意组合。
3.权利要求1所述的组合物，其中虾青素与鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:1至1:10。
4.权利要求1所述的组合物，其中虾青素与番茄的番茄红素及鼠尾草酸的摩尔浓度比为1:2:1至1:5:10。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物具有增效抗炎作用。
6.权利要求1所述的组合物，其进一步包含叶黄素。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物为口服组合物。
8.权利要求1所述的组合物，其进一步包含营养食品或药物可接受的赋形剂。
9.治疗有效量的权利要求1-8任一项的组合物在制备用于治疗受到炎症折磨的受试对象的药物中的用途。
10.权利要求9所述的用途，其中所述的治疗受到炎症折磨的受试对象为在所述的受试对象中在炎症位点处抑制巨噬细胞产生的促炎介质。
11.权利要求9所述的用途，其中所述的治疗受到炎症折磨的受试对象为在所述的受试对象中抑制NO,PGE2,TNF-α或它们的任意组合的产生。
12.权利要求9所述的用途，其中所述的治疗受到炎症折磨的受试对象为在所述的受试对象中抑制嗜中性粒细胞募集至所述的炎症位点，抑制嗜中性粒细胞在所述的炎症位点的激活，或者它们的组合。
CN201480017284.3A 2013-03-19 2014-03-13 虾青素抗炎增效组合 Active CN105324114B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711367635.5A CN108245496B (zh) 2013-03-19 2014-03-13 虾青素抗炎增效组合

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361803191P 2013-03-19 2013-03-19
US61/803,191 2013-03-19
PCT/IL2014/050272 WO2014147610A1 (en) 2013-03-19 2014-03-13 Astaxanthin anti-inflammatory synergistic combinations

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711367635.5A Division CN108245496B (zh) 2013-03-19 2014-03-13 虾青素抗炎增效组合

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105324114A CN105324114A (zh) 2016-02-10
CN105324114B true CN105324114B (zh) 2018-01-30

Family

ID=51579386

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711367635.5A Active CN108245496B (zh) 2013-03-19 2014-03-13 虾青素抗炎增效组合
CN201480017284.3A Active CN105324114B (zh) 2013-03-19 2014-03-13 虾青素抗炎增效组合

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711367635.5A Active CN108245496B (zh) 2013-03-19 2014-03-13 虾青素抗炎增效组合

Country Status (8)

Country Link
US (3) US9468609B2 (zh)
EP (1) EP2976070B1 (zh)
JP (2) JP2016514723A (zh)
CN (2) CN108245496B (zh)
AU (1) AU2014233756B2 (zh)
ES (1) ES2882192T3 (zh)
PL (1) PL2976070T3 (zh)
WO (1) WO2014147610A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL141038A (en) * 2001-01-23 2006-10-05 Lycored Natural Prod Ind Ltd Use of carotenoids for the preparation of substances for the treatment of high blood pressure
IL146496A0 (en) 2001-11-14 2002-07-25 Lycored Natural Prod Ind Ltd Carotenoid composition and method for protecting skin
US9901562B2 (en) * 2013-04-04 2018-02-27 Lycored Ltd. Anti-inflammatory omega-3 synergistic combinations
JP2018528174A (ja) * 2015-08-20 2018-09-27 アイ．ビー．アール．イスラエリ バイオテクノロジー リサーチ リミテッド 抗ウイルス活性を有するカロテノイド組成物およびその用途
CN107823196A (zh) * 2017-11-24 2018-03-23 广西医科大学 鼠尾草酸在制备治疗类风湿性关节炎药物方面的应用
AU2019309497A1 (en) * 2018-07-23 2021-03-11 Lycored Ltd. Lycopene compositions and methods for protecting skin against ultraviolet radiation
JP2023508257A (ja) * 2019-11-26 2023-03-02 ライコレッド リミテッド． カンナビノイドおよびリコピンの抗炎症性の相乗的組み合わせ
US20210196772A1 (en) * 2019-12-27 2021-07-01 Grove Collaborative, Inc. Confections for skin protection: compositions, methods for making, and applications thereof
JP7317203B2 (ja) * 2020-01-10 2023-07-28 中国科学院化学研究所 自己修復又は繰返し使用可能な製品、その製造方法及び適用
FR3107455B1 (fr) * 2020-02-26 2022-07-01 Clarins Lab Composition cosmétique comprenant de l’astaxanthine et un melange d’antioxydants
US11938152B2 (en) 2020-08-06 2024-03-26 Kedar N Prasad High-dose antioxidants in cancer treatment
US20230127442A1 (en) * 2021-10-26 2023-04-27 Kemin Industries, Inc. Compositions for increasing ethanol production and related methods
CN115737617A (zh) * 2022-11-18 2023-03-07 中国人民解放军总医院第五医学中心 鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗和/或预防ⅰ型干扰素病药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1720030A (zh) * 2002-12-06 2006-01-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 番茄红素的新用途
CN101808626A (zh) * 2007-07-12 2010-08-18 利库德有限公司 治疗高血压的协同联合药物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837311A (en) 1993-12-13 1998-11-17 Makhteshim Chemical Works Ltd. Industrial processing of tomatoes and product thereof
IL146449A0 (en) * 2001-11-12 2002-07-25 Lycored Natural Prod Ind Ltd Method and pharmaceutical preparations for reducing the activity of cells
EP1476143A1 (en) * 2002-02-15 2004-11-17 DSM IP Assets B.V. Compositions comprising lycopene for the treatment and prevention of angiogenesis associated pathologies
EP1938810B1 (en) * 2005-09-30 2014-06-18 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Ameliorating agent for metabolic syndrome
CA2749202C (en) * 2009-01-19 2019-11-26 Lycored Ltd. The use of compositions comprising carnosic acid and two or more carotenoids in the treatment of inflammation
JP2010208972A (ja) * 2009-03-09 2010-09-24 Kao Corp エンドセリン発現抑制剤
MX346576B (es) * 2010-10-27 2017-03-24 Nestec Sa Metodos y composiciones adecuados para promover piel sana.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1720030A (zh) * 2002-12-06 2006-01-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 番茄红素的新用途
CN101808626A (zh) * 2007-07-12 2010-08-18 利库德有限公司 治疗高血压的协同联合药物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Astaxanthin Inhibits Nitric Oxide Production and Inflammatory Gene Expression by Suppressing IκB Kinase-dependent NF-κB Activation;Seon-Jin Lee等;《Molecules and Cells》;20031231;第16卷(第1期);97-105 *
The synergistic anti-inflammatory effects of lycopene,lutein, β-carotene, and carnosic acid combinations via redox-based inhibition of NF-kB signaling;Nurit Hadad等;《Free Radical Biology and Medicine》;20120802;第53卷(第7期);1381-1391 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2976070T3 (pl) 2021-12-27
ES2882192T3 (es) 2021-12-01
EP2976070B1 (en) 2021-05-12
CN105324114A (zh) 2016-02-10
EP2976070A1 (en) 2016-01-27
AU2014233756A1 (en) 2015-10-22
JP2018203773A (ja) 2018-12-27
WO2014147610A1 (en) 2014-09-25
US9468609B2 (en) 2016-10-18
US10245239B2 (en) 2019-04-02
US9895323B2 (en) 2018-02-20
CN108245496B (zh) 2021-07-16
JP6636108B2 (ja) 2020-01-29
AU2014233756B2 (en) 2017-02-02
US20180147159A1 (en) 2018-05-31
US20170027884A1 (en) 2017-02-02
CN108245496A (zh) 2018-07-06
EP2976070A4 (en) 2016-11-09
US20160038440A1 (en) 2016-02-11
JP2016514723A (ja) 2016-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105324114B (zh) 虾青素抗炎增效组合
JP6803898B2 (ja) オメガ−３脂肪酸およびトマトリコペンを含む抗炎症性相乗的組み合わせ
JP6209579B2 (ja) 補助化療薬品とされる医薬組成物その用途
CA2804622A1 (en) Anti-viral properties of aloe vera and acquired immune deficiency syndrome (aids) treatment
JP2011016852A (ja) 前立腺疾病を治療するためのヨクイニン油軟カプセル剤
JP2007008878A (ja) 非運動性及び非急性ストレス性疲労の治療剤
CN106038534A (zh) 冬凌草甲素在制备抗抑郁症药物中的用途
JP2007031302A (ja) アディポネクチン産生促進剤、及び代謝異常症候群予防剤
CN101518645A (zh) 海洋胶原肽在制备保护肾脏功能、延缓慢性肾衰进程药物、保健食品或食品中的用途
CN103860578A (zh) 香菇多糖作为抗抑郁症药物的用途
CN104489650A (zh) 一种具有降血脂功能的青刺果保健食品及其制备方法
JP2023550772A (ja) 酪酸アルギニンを含む非経口栄養製剤
JPH01224326A (ja) 抗寄生虫剤
WO2016066102A1 (zh) 舞茸及舞茸多糖d组分在制备抗抑郁药物中的用途
CN107412220A (zh) 一种含紫杉醇组合物及其制备方法
OA17066A (en) Anti-viral properties of aloe vera and Aquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) treatment.
JP2014505725A (ja) 前立腺がん治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant