ES2882192T3 - Combinaciones antiinflamatorias sinérgicas de astaxantina con licopeno y ácido carnósico - Google Patents

Combinaciones antiinflamatorias sinérgicas de astaxantina con licopeno y ácido carnósico Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende astaxantina, ácido carnósico y de 2,5 a 15 mg de licopeno de tomate, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:5.

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones antiinflamatorias sinérgicas de astaxantina con licopeno y ácido carnósico
Esta invención se dirige a; entre otras cosas, composiciones que comprenden combinaciones sinérgicas de astaxantina, ácido carnósico y licopeno y, opcionalmente, con luteína. Más específicamente, la presente invención proporciona una composición que comprende una combinación sinérgica de los compuestos mencionados anteriormente, que puede usarse, entre otras cosas, para inhibir/suprimir la inflamación.
Antecedentes de la invención
El proceso inflamatorio, que forma una parte importante del sistema inmunológico inespecífico, se caracteriza por un conjunto complejo de cambios químicos y celulares que son esenciales para la defensa del hospedero frente a agentes microbianos y otros factores ambientales potencialmente dañinos. Sin embargo, en muchos casos, la inflamación puede desencadenarse de manera inapropiada y/o puede persistir hasta un grado en que se vuelve perjudicial para el hospedero. En tales casos, puede ser necesario inhibir o prevenir el desarrollo de uno o más aspectos del proceso inflamatorio, en particular, en casos de enfermedades inflamatorias no infecciosas.
Se demostró que un gran número de diferentes mediadores químicos intervienen en el desarrollo y control del proceso inflamatorio. Estudios recientes realizados por diversos laboratorios diferentes implican al óxido nítrico (NO) como un modulador importante de una variedad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos, que incluyen diversos tipos de artritis, enfermedades gastrointestinales, afecciones inflamatorias del sistema nervioso central y determinadas formas de asma. En consecuencia, se propuso que la inhibición de la producción de NO podría proporcionar un mecanismo terapéutico útil para el tratamiento y/o atención de estos trastornos inflamatorios. Además, también se demostró que la inhibición de la síntesis de NO es útil en algunas afecciones o estados que no son de naturaleza inflamatoria mayormente. De este modo, por ejemplo, se descubrió que la inhibición de la síntesis de NO reduce la captación de glucosa en el tejido de las extremidades en individuos con diabetes tipo 2 durante el ejercicio.
La producción de NO in vivo depende de una familia de enzimas sintasas de óxido nítrico (NOS), que incluye la sintasa de óxido nítrico inducible (I-NOS), que se activa por una gran cantidad de estímulos inmunológicos diferentes, que incluyen lipopolisacáridos (LPS), interferón gamma e interleucina 1 (IL-1).
También se demostró que otros compuestos, que incluyen diversos productos naturales, inhiben la producción de NO. El último grupo incluye compuestos como la luteína [Rafi MM y otros Mol Nutr Food Res. Marzo del 2007; 51(3):333-40;Choi, J.S. Nutrition. Junio del 2006; 22(6):668-71] y licopeno [Rafi, MM y otros J Food Sci. Enero del 2007; 72(1):S069-74]. Sin embargo, se demostró que la eficacia y la potencia de muchos productos naturales inhibidores del NO no son particularmente altas. Por tanto, existe la necesidad de composiciones de origen natural mejoradas que inhiban la producción de NO.
Otro mediador inflamatorio muy importante es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), que es una citocina producida por una variedad de tipos de células, que incluyen macrófagos, neutrófilos y linfocitos. El TNF-alfa ocupa una posición clave en la etapa inicial del proceso inflamatorio y es responsable de estimular la producción de otros factores como el factor nuclear-KB, que a su vez provoca la activación de una amplia gama de genes proinflamatorios. Por tanto, dado su clave papel proinflamatorio, el TNF-alfa es claramente un importante objetivo terapéutico potencial para los agentes antiinflamatorios.
Las cápsulas que comprenden astaxantina y grosella negra están disponibles comercialmente en diversos minoristas, como Amazon (amazon.co.uk).
Los métodos para inhibir o reducir la producción de iones superóxido, NO, TNF-alfa y/o PGE2 en un mamífero se describen en el documento WO2010/0082205A1.
Los efectos antiinflamatorios de combinaciones de fitonutrientes seleccionadas se demostraron en un modelo de peritonitis en ratones, como lo describieron Hadad y Levy (2012).
La astaxantina, probablemente debido a su actividad antioxidante, inhibe la producción de mediadores inflamatorios al bloquear la activación de NF-kappaB y como consecuencia de la supresión de la actividad de IKK y la degradación de I (kappa) B-alfa, como lo describen Lee y otros (2003).
Es un propósito de la presente invención proporcionar una composición que pueda usarse para inhibir la producción de uno o más mediadores inflamatorios claves, tal como superóxido NO o TNF-alfa, como un medio para tratar o atender estados y procesos patológicos en los que están implicados dichos mediadores.
Otro propósito de la invención es proporcionar una composición que sea capaz de inhibir la producción de los mediadores inflamatorios antes mencionados con mayor eficacia y/o potencia que los compuestos y composiciones descritos en la técnica anterior.
Resumen de la invención
La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona una composición que comprende astaxantina, ácido carnósico y de 2,5 a 15 mg de licopeno de tomate, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:5.
La presente invención también proporciona una composición que comprende de 0,5 a 100 mg de astaxantina, ácido carnósico y licopeno de tomate, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:5 para su uso en el tratamiento de la inflamación en un ser humano.
En la presente descripción también se describe una composición que comprende licopeno de tomate tal como, pero sin limitarse a, Lyc-O-Mato® y astaxantina.
También se describe una composición que comprende astaxantina, ácido carnósico y licopeno de tomate.
También se describe una composición que comprende astaxantina, luteína y licopeno de tomate.
Se describe además una composición que comprende astaxantina, ácido carnósico, luteína y licopeno de tomate. En otra modalidad, la presente invención proporciona además que la composición comprende además luteína, fitoeno, fitoflueno, betacaroteno, tocoferoles, fitoesteroles o cualquier combinación de estos. En otra modalidad, la presente invención proporciona además que la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:2. En otra modalidad, la presente invención proporciona además que la relación de concentración molar de astaxantina a ácido carnósico es de 1:1 a 1:10. En otra modalidad, la presente invención proporciona además que la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate y ácido carnósico es de 1:2:1 a 1:5:10. En otra modalidad, la presente invención proporciona además que la composición tiene un efecto antiinflamatorio sinérgico.
La presente descripción proporciona además una composición que comprende: (1) astaxantina, (2) ácido carnósico y (3) licopeno de tomate para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece inflamación, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de la composición, de manera tal que se trata a un sujeto que padece inflamación. En otra modalidad, la presente invención proporciona además que la composición para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece inflamación inhibe la producción de NO, PGE2, TNF-alfa o cualquier combinación de estos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 son gráficos de barras que muestran el efecto de diversas composiciones de la invención, que incluyen combinaciones de ingredientes activos, en la producción de NO por macrófagos estimulados con LPS. 1A proporciona una composición que incluye astaxantina (AST); 1B proporciona una composición que incluye AST y ácido carnósico (CA); 1C proporciona una composición que incluye extracto de licopeno de tomate y AST; y 1D proporciona una composición que incluye luteína y AST. Se ensayó el efecto de estas composiciones sobre la producción de NO en macrófagos inducidos con LPS. El eje Y proporciona una medida de inhibición de la producción de NO por macrófagos estimulados con LPS.
Figura 2. Son gráficos de barras que muestran el efecto de diversas composiciones de la invención (que incluyen combinaciones de ingredientes activos) en la producción de NO por macrófagos estimulados con LPS: 2A es AST, extracto de licopeno de tomate y ácido carnósico (CA); AST, 2 B es extracto de licopeno de tomate y luteína; y 2C es AST, extracto de licopeno de tomate, luteína y ácido carnósico sobre la producción de NO en macrófagos inducidos con LPS.
La Figura 3 son gráficos de barras que muestran el efecto de diversas composiciones de la invención (que incluyen combinaciones de ingredientes activos) en la producción de TNF-alfa por macrófagos estimulados con LPS: 3A es astaxantina (AST); 3B es AST y ácido carnósico (CA); 3C es extracto de licopeno de tomate y AST; y 3D es luteína y AST en la producción de TNF-alfa en macrófagos inducidos con LPS.
La Figura 4 son gráficos de barras que muestran el efecto de diversas composiciones de la invención (que incluyen combinaciones de ingredientes activos) en la producción de TNF-alfa por macrófagos estimulados con LPS: 4A es AST, extracto de licopeno de tomate y ácido carnósico (CA); 4B es AST, extracto de licopeno de tomate y luteína; y 4C es AST, extracto de licopeno de tomate, luteína y ácido carnósico en la producción de TNF-alfa en macrófagos inducidos con LPS.
Figura 5. Es un gráfico de barras que muestra el efecto antiinflamatorio (producción de NO de macrófagos inducidos con LPS) del licopeno sintético frente al licopeno del extracto de tomate.
La Figura 6 son gráficos de barras que representan la producción de superóxido por células peritoneales no estimuladas. Las células se activaron (6B) o cebaron (6A) debido a la inyección peritoneal de tioglicolato y reflejan la situación de las células en un sitio de inflamación. Como se muestra hay una reducción (39 %) significativa (p<0,01) en la liberación de superóxido por el tratamiento de mezcla de nutrientes en comparación con el placebo (3,82 1,52 en comparación con 6,22 ± 1,53 nmol O2/106 células/min, respectivamente).
La Figura 7 son gráficos de barras que muestran la reducción (significancia p<0,05) en la producción de NO (7A) por las células peritoneales cosechadas de ratones que se sometieron a ingestión de nutrientes en comparación con el placebo; 2,35 0,36 en comparación con 3,72 0,88 j M, respectivamente. De manera similar, hay una reducción (significativa p<0,05) en la producción de PGE2 (7B) y la producción de TNF alfa (7C) por las células peritoneales cosechadas de ratones que se sometieron a la bebida nutritiva de la invención en comparación con el placebo, 1,75 0,26 en comparación con 2,72+ 0,33 ng/ml.
Descripción detallada de la invención
En la presente descripción se describe una composición que comprende astaxantina y licopeno de tomate. La presente descripción proporciona una composición que comprende astaxantina, ácido carnósico y licopeno de tomate. En la presente descripción también se describe una composición que comprende astaxantina, luteína y licopeno de tomate. En una modalidad, la presente descripción proporciona una composición que comprende astaxantina, luteína, ácido carnósico y licopeno de tomate.
En otra modalidad, el licopeno de tomate es licopeno que se extrae de una planta de tomate. En otra modalidad, el licopeno de tomate es un extracto de tomate enriquecido con licopeno. En otra modalidad, el licopeno de tomate es un extracto de tomate rico en licopeno que es totalmente natural. En otra modalidad, el licopeno de tomate es un complejo de licopeno de tomate. En otra modalidad, el complejo de licopeno de tomate comprende un complejo de fitonutrientes que incluyen fitoeno, fitoflueno, betacaroteno, tocoferoles y fitoesteroles. En otra modalidad, el licopeno de tomate es Lyc-O-Mato® (LycoRed Ltd., Be'er Sheva, Israel). En la presente descripción también se describe una composición que comprende Lyc-O-Mato® y astaxantina.
Los procesos adecuados para preparar este extracto y extractos similares se describen en la Patente de Estados Unidos Núm. 5,837,311. Sin embargo, debe reconocerse que pueden usarse muchos otros tipos de procedimientos preparatorios para obtener la composición de una variedad de fuentes vegetales.
En otra modalidad, la astaxantina es un éster principalmente de dipalmitato. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de microalgas. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de levadura. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de salmón. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de trucha. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de camarón antártico. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de camarones. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de cangrejo de río. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de un crustáceo. En otra modalidad, la astaxantina se extrae y/o se purifica a partir de la pluma de un pájaro. En otra modalidad, la astaxantina es astaxantina sintética. En otra modalidad, la astaxantina sintética se produce mediante una ruta de síntesis tal como, pero sin limitarse a, la ruta de síntesis que se describe en Krause, Wolfgang; Henrich, Klaus; Paust, Joachim; y otros Preaparation of Astaxanthin. DE 19509955.9 18 de marzo de 1995.
En otra modalidad, la astaxantina se produce en bacterias mediante un sistema de producción por ingeniería genética. En otra modalidad, la biosíntesis de astaxantina procede del betacaroteno mediante zeaxantina o cantaxantina. En otra modalidad, la astaxantina es el estereoisómero 3R,3'R, el estereoisómero 3R,3'S (meso), el estereoisómero 3S,3'S o cualquier combinación de estos. En otra modalidad, la astaxantina contiene una mezcla de los tres estereoisómeros en una proporción de aproximadamente 1:2:1.
En otra modalidad, la astaxantina, que es un compuesto de origen natural y es un potente antioxidante, se usa en una composición de la invención para mejorar y retardar, y/o prevenir, una enfermedad o lesión traumática inflamatoria o inducida por inflamación. En otra modalidad, la composición como se describe en la presente descripción tiene una capacidad sinérgica para actuar como un antioxidante antiinflamatorio.
En otra modalidad, una composición como se describe en la presente descripción comprende además fitoeno. En otra modalidad, una composición como se describe en la presente descripción comprende además fitoflueno. En otra modalidad, una composición como se describe en la presente descripción comprende además betacaroteno. En otra modalidad, una composición como se describe en la presente descripción comprende además tocoferol. En otra modalidad, una composición como se describe en la presente descripción comprende además un fitoesterol. En otra modalidad, una composición como se describe en la presente descripción comprende además una combinación de dos o más de: fitoeno, fitoflueno, betacaroteno, tocoferol y fitoesterol. En otra modalidad, el fitoeno, el fitoflueno, el betacaroteno, el tocoferol y el fitoesterol son de origen natural. En otra modalidad, el fitoeno, fitoflueno, betacaroteno, tocoferol y fitoesterol se derivan del tomate. En otra modalidad, el fitoeno, fitoflueno, betacaroteno, tocoferol, fitoesterol o cualquier combinación de estos se produce de manera sintética. En otra modalidad, el fitoesterol puede ser una combinación de fitoesteroles.
En la presente descripción se describe una composición en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 20:1 a 1:5. En la presente descripción también se describe una composición en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 15:1 a 1:2. En la presente descripción también se describe una composición en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 10:1 a 1:5. En la invención, la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:5. En otra modalidad, la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:2.
De acuerdo con la invención, una composición como la que se describe comprende de 2,5 a 15 mg de licopeno de tomate. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende 5mg de licopeno de tomate. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende de 5 a 10 mg de licopeno de tomate. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende de 0,5 a 100 mg de astaxantina. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende de 10 a 100 mg de astaxantina. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende de 10 a 50 mg de astaxantina. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende de 20 a 50 mg de astaxantina. En la presente descripción también se describe una composición que comprende de 10 mg a 10 g de ácido carnósico. En la presente descripción también se describe una composición que comprende de 10 mg a 1 g de ácido carnósico. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende de 10 a 500 mg de ácido carnósico. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende de 50 a 500 mg de ácido carnósico. En otra modalidad, una composición como la que se describe comprende de 100 a 500 mg de ácido carnósico.
También se describe una composición en donde la relación de concentración molar de astaxantina a ácido carnósico es de 1:1 a 1:50. También se describe una composición en donde la relación de concentración molar de astaxantina a ácido carnósico es de 1:1 a 1:20. En otra modalidad, la relación de concentración molar de astaxantina a ácido carnósico en una composición de la invención es de 1:1 a 1:10. En otra modalidad, la relación de concentración molar de astaxantina a ácido carnósico en una composición de la invención es de 1:1 a 1:5.
También se describe una composición en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate y ácido carnósico es de 1:1:1 a 1:20:40. También se describe una composición en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate y ácido carnósico es de 1:1:1 a 1:10:20. También se describe una composición en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate y ácido carnósico es de 1:1:1 a 1:10:10. En otra modalidad, la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate y ácido carnósico en una composición de la invención es de 1:2:1 a 1:5:10.
También se describe una composición que comprende además zeaxantina. En otra modalidad, una composición de la invención comprende además luteína. En otra modalidad, la luteína comprende (3R, 3'R, 6'R)-beta,épsiloncaroteno-3,3'-diol. En otra modalidad, la luteína es una luteína vegetal. En otra modalidad, la luteína es luteína de tomate. En otra modalidad, la luteína es luteína de caléndula. En otra modalidad, la luteína se proporciona como extracto de caléndula. En otra modalidad, la luteína es una luteína sintética. En otra modalidad, la luteína comprende ácido graso saponificante.
Los componentes de las composiciones descritas anteriormente pueden ser compuestos purificados, compuestos sintéticos o pueden estar presentes en mezcla con otros componentes, por ejemplo en extractos de plantas como extracto de romero (en el caso del ácido carnósico), extracto de caléndula (en el caso de luteína) o un extracto de tomate (tal como Lyc-O-Mato® que está disponible comercialmente en LycoRed, Be'er Sheva, Israel, en el caso del licopeno y otros carotenoides). En algunas modalidades, el ácido carnósico se suministra como extracto de romero. En algunas modalidades, el ácido carnósico se obtiene a partir de un extracto de romero.
En algunas modalidades, una composición como se describe en la presente descripción tiene un efecto antiinflamatorio sinérgico. En algunas modalidades, una composición como se describe en la presente descripción es una composición oral. En algunas modalidades, una composición como se describe en la presente descripción comprende además un excipiente aceptable nutracéutica o farmacéuticamente.
En algunas modalidades, una composición como se describe en la presente descripción inhibe la producción y/o secreción de mediadores inflamatorios y citocinas que juegan papeles importantes en la patogénesis de un gran número de enfermedades inflamatorias de mamíferos. En otra modalidad, una composición de la invención es una combinación de fitonutrientes que provoca una inhibición inmediata, efectiva y sinérgica de la producción de superóxido interno inducida por LPS que conduce a una disminución marcada en la activación de ERK y NF-kB.
La presente invención proporciona además una composición que comprende de 0,5 a 100 mg de astaxantina, ácido carnósico y licopeno de tomate, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:5, para su uso en un método para tratar un sujeto que padece inflamación, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de la composición. También se describe una composición para su uso en un método de tratamiento del choque séptico. En otra modalidad, la presente invención proporciona además la composición para su uso en un método para inhibir la producción de citocinas proinflamatorias, tal como, entre otras, TNF-alfa, por macrófagos en sitios inflamatorios que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición como se describe en la presente descripción. En otra modalidad, la presente invención proporciona además la composición para su uso en un método para inhibir la liberación de citocinas proinflamatorias, tal como, entre otras, TNF-alfa, por macrófagos en sitios inflamatorios, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva terapéuticamente de la composición como se describe en la presente descripción.
En otra modalidad, la presente descripción proporciona además una composición que comprende astaxantina, ácido carnósico y licopeno de tomate para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece inflamación, en donde la inflamación es una parte inherente de un estado patológico. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la artritis reumatoide. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la enfermedad de Crohn. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la colitis ulcerosa. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar el síndrome de choque séptico. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la aterosclerosis. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la artritis reumatoide juvenil. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la artritis psoriásica. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la osteoartritis. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la artritis reumatoide refractaria. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la artritis no reumatoide crónica. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la osteoporosis/resorción ósea. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar el choque endotóxico. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la lesión por isquemia-reperfusión. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la enfermedad cardíaca coronaria. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar vasculitis. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la amiloidosis. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la esclerosis múltiple. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la sepsis. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la uveítis crónica recurrente. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la infección por el virus de la hepatitis C. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la malaria. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la colitis ulcerosa. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la caquexia. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar el plasmocitoma. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la endometriosis. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la enfermedad de Behcet. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la granulomatosis de Wegenrer. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar una enfermedad autoinmune. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la espondilitis anquilosante. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la inmunodeficiencia común variable (CVID). En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la enfermedad crónica de injerto contra hospedero. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar traumatismos y rechazo de trasplantes. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar el síndrome de dificultad respiratoria del adulto. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la fibrosis pulmonar. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar el cáncer recurrente de ovario. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar una enfermedad linfoproliferativa. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar mieloma múltiple refractario. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar el trastorno mieloproliferativo. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la diabetes. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la diabetes juvenil. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la meningitis. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar trastornos de hipersensibilidad de tipo retardado de la piel. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar el lupus eritematoso sistémico. En otra modalidad, la presente descripción proporciona además la composición para su uso en un método para tratar cualquier otra afección clínica que asociada de forma inherente o dependa de un proceso inflamatorio.
En otra modalidad, la presente descripción proporciona una composición que se describe en la presente descripción para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece inflamación que inhibe la producción de una citocina antiinflamatoria, un glucocorticoide, un neuropéptido antiinflamatorio o un mediador de inflamación lipídica. En otra modalidad, la presente invención proporciona la composición para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece inflamación que inhibe la producción de NO, PGE, TNF-alfa o cualquier combinación de estos en un sitio de inflamación. En otra modalidad, la presente descripción proporciona la composición para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece inflamación que inhibe la producción por macrófagos de No , PGE, TNF-alfa o cualquier combinación de estos. En otra modalidad, la presente invención proporciona la composición para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece inflamación que inhibe el reclutamiento de neutrófilos en el sitio de la inflamación. En otra modalidad, la presente invención proporciona la composición para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece inflamación que inhibe la activación de los neutrófilos en el sitio de la inflamación. En otra modalidad, PGE es PGE2 (prostaglandina E2).
Además, la presente invención también proporciona una composición que se describe en la presente descripción para su uso en un método de tratamiento de afecciones patológicas en las que los iones superóxido, NO, TNF-alfa y/o PGE2 actúan como moduladores o mediadores de la afección en un mamífero que necesita tal tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición terapéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a la composición tal como se describe en la presente descripción para su uso en un método de tratamiento de la inflamación mediante la inhibición de la producción de NO, TNF-alfa y/o PGE2.
El objeto de la presente invención es un sujeto humano. En algunos de los métodos descritos anteriormente, el sujeto es un mamífero. En algunos de los métodos descritos anteriormente, el sujeto es una mascota. En algunos de los métodos descritos anteriormente, el sujeto es un animal de granja. En algunos de los métodos descritos anteriormente, el sujeto es un animal de laboratorio.
Si bien en los métodos descritos anteriormente la composición terapéutica puede administrarse por cualquier medio conveniente, en una modalidad la composición se administra en una forma de dosificación farmacéutica, nutracéutica, nutricional u oral. Sin embargo, en otra modalidad preferida, la composición terapéutica se incorpora a un alimento o bebida.
En una modalidad, la composición de la presente invención se puede proporcionar al individuo per se. En una modalidad, la composición de la presente invención se puede proporcionar al individuo como parte de una composición farmacéutica adicional o una composición nutracéutica en la que se mezcla con un portador aceptable farmacéuticamente.
En una modalidad, una "composición farmacéutica" o una "composición nutracéutica" se refiere a una preparación de una composición como se describe en la presente descripción con otros componentes químicos tal como portadores y excipientes adecuados desde el punto de vista fisiológico. El propósito de una composición farmacéutica o una composición nutracéutica es facilitar la administración de la composición a un organismo.
En una modalidad, "una preparación combinada" define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los miembros de la combinación como se definieron anteriormente pueden dosificarse de forma independiente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distintivas de los miembros de la combinación, es decir, simultáneamente, concurrentemente, por separado o secuencialmente. En algunas modalidades, las partes del kit de partes pueden administrarse entonces, por ejemplo, simultáneamente o escalonadas cronológicamente, es decir, en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales de los miembros de la combinación, en algunas modalidades, puede administrarse en la preparación combinada. En una modalidad, la preparación combinada puede variarse, por ejemplo, para hacer frente a las necesidades de una subpoblación de pacientes a tratar o las necesidades de un solo paciente, cuyas diferentes necesidades pueden deberse a una enfermedad particular, la gravedad de una enfermedad, la edad, el sexo o el peso corporal, como puede determinarlo fácilmente un experto en la técnica. En una modalidad, las frases "portador aceptable fisiológicamente" y "portador aceptable farmacéuticamente" que se usan indistintamente se refieren a un portador o diluyente que no causa irritación significativa a un mamífero y no anula la actividad biológica y las propiedades de la composición administrada. Bajo estas frases se incluye un adyuvante.
En una modalidad, "excipiente" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un ingrediente activo. En una modalidad, los excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de la celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las técnicas de formulación y administración de fármacos se encuentran en "Remington's Pharmaceutical Sciences, "Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
En una modalidad, las vías de administración adecuadas incluyen, por ejemplo, administración oral, rectal, transmucosal, transnasal, intestinal o parenteral, que incluyen inyecciones intramusculares, subcutáneas e intramedulares, así como también inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares.
En una modalidad, la preparación se administra de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante la inyección de la preparación directamente en una región específica del cuerpo de un paciente. En una modalidad, la región del cuerpo de un paciente se caracteriza por inflamación o por comprender mediadores inflamatorios.
Esta invención contempla diversas modalidades de intervalos de dosificación. La dosificación de la composición de la presente invención, en una modalidad, está en el intervalo de 0,5 a 2000 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 5-500 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 500-2000 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 0,1 a 10 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 50 a 500 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 5-4000 mg/día. En otra forma de modalidad, la dosis está en el intervalo de 0,5 a 50 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 5-80 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 100-1000 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 1000­ 2000 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 200 a 600 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 400-1500 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en un intervalo de 800-1500 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 500-2500 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en un intervalo de 600 a 1200 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 1200-2400 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 40 a 60 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en un intervalo de 2400 a 4000 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en un intervalo de 450-1500 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 1500-2500 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 5 a 10 mg/día. En otra modalidad, la dosis está en el intervalo de 550-1500 mg/día. En otra modalidad, "dosis" se refiere a la cantidad de un ingrediente activo o la combinación de ingredientes activos de la invención. En otra modalidad, la "dosis" no incluye excipientes. Soluciones acuosas, tampones, portadores o cualquier otra sustancia inerte.
En una modalidad, la dosis es 200 mg/día. En otra modalidad, la dosis es 300 mg/día. En otra modalidad, la dosis es 400 mg/día. En otra forma de modalidad, la dosis es 500 mg/día. En otra forma de modalidad, la dosis es 600 mg/día. En otra modalidad, la dosis es 700 mg/día. En otra modalidad, la dosis es 800 mg/día. En otra forma de modalidad, la dosis es 900 mg/día. En otra modalidad, la dosis es 1000 mg/día.
La administración oral, en una modalidad, comprende una forma de dosificación unitaria que comprende comprimidos, cápsulas, grageas, comprimidos masticables, suspensiones, refrescos, jarabes, néctares, bebidas, emulsiones y similares. Tales formas de dosificación unitaria comprenden una cantidad segura y efectiva de la composición. Los portadores aceptables farmacéuticamente adecuados para la preparación de formas de dosificación unitarias para administración oral se conocen bien en la técnica. En algunas modalidades, los comprimidos comprenden típicamente adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tal como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. En una modalidad, pueden usarse agentes de deslizamiento tal como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvo. En una modalidad, pueden añadirse agentes colorantes, tal como los tintes FD&C, para mejorar la apariencia. Los edulcorantes y saborizantes, tal como aspartamo, sacarina, mentol, menta y aromas de frutas, son adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más diluyentes sólidos descritos anteriormente. En algunas modalidades, la selección de los componentes del portador depende de consideraciones secundarias como el sabor, el costo y la estabilidad en almacenamiento, que no son críticas para los propósitos de esta invención y pueden que se realicen fácilmente por una persona experta en la técnica.
En una modalidad, la forma de dosificación oral comprende un perfil de liberación predefinido. En una modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención comprende comprimidos, cápsulas, grageas o comprimidos masticables de liberación prolongada. En una modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención comprende comprimidos, cápsulas, grageas o comprimidos masticables de liberación lenta. En una modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención comprende comprimidos, cápsulas, grageas o comprimidos masticables de liberación inmediata. En una modalidad, la forma de dosificación oral se formula de acuerdo con el perfil de liberación deseado del ingrediente activo conocido por un experto en la técnica. En otra modalidad, la composición es una bebida o una bebida que comprende una dosis que consiste en una combinación de los ingredientes activos en una proporción o en una cantidad como se describe en la presente descripción.
Las composiciones perorales, en algunas modalidades, comprenden soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. En algunas modalidades, los portadores aceptables farmacéuticamente adecuados para la preparación de tales composiciones se conocen bien en la técnica. En algunas modalidades, las composiciones orales líquidas comprenden de aproximadamente 0,012% a aproximadamente 0,933% de los ingredientes activos, o en otra modalidad, de aproximadamente 0,033% a aproximadamente 0,7%.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos de esta invención comprenden soluciones o emulsiones, que en algunas modalidades son soluciones o emulsiones acuosas que comprenden una cantidad segura y efectiva de la composición de la presente invención y opcionalmente, otros compuestos. En algunas modalidades, las composiciones comprenden de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10,0 %p/v op/p de una combinación de ingredientes activos como se describe en la presente descripción.
Además, en otra modalidad, las composiciones se administran tópicamente en las superficies corporales y, por tanto, se formulan en una forma adecuada para la administración tópica. Las formulaciones tópicas adecuadas incluyen geles, ungüentos, cremas, lociones, gotas y similares. Para la administración tópica, la composición de la presente invención se combina con un agente o agentes terapéuticos apropiados adicionales, se preparan y se aplican como soluciones, suspensiones o emulsiones en un diluyente aceptable fisiológicamente con o sin un portador farmacéutico.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican mediante procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulado, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
En una modalidad, las composiciones para su uso de acuerdo con la presente invención se formulan de manera convencional usando uno o más portadores aceptables fisiológicamente que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los ingredientes activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. En una modalidad, la formulación depende de la vía de administración elegida.
Las composiciones también comprenden, en algunas modalidades, conservantes, tal como el cloruro de benzalconio y el timerosal y similares; agentes quelantes, como el edetato de sodio y otros; tampones, tal como fosfato, citrato y acetato; agentes de tonicidad, tal como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, manitol y otros; antioxidantes, tal como ácido ascórbico, acetilcistina, metabisulfoto de sodio y otros; agentes aromáticos; ajustadores de la viscosidad, tal como polímeros, incluida la celulosa y los derivados de la misma y alcohol polivinílico y ácido y bases para ajustar el pH de estas composiciones acuosas según sea necesario. Las composiciones también comprenden, en algunas modalidades, anestésicos locales u otros principios activos. Las composiciones pueden usarse como aerosoles, neblinas, gotas y similares.
En algunas modalidades, las composiciones incluyen soluciones acuosas de la preparación activa en forma soluble en agua. Además, las suspensiones de los ingredientes activos, en algunas modalidades, se preparan como suspensiones a base de agua o aceitosas apropiadas. Los disolventes o portadores lipófilos adecuados incluyen, en algunas modalidades, aceites grasos como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas contienen, en algunas modalidades, sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. En otra modalidad, la suspensión también contiene estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los ingredientes activos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
En algunas modalidades, las composiciones adecuadas para su uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones que contienen los ingredientes activos en una cantidad efectiva para lograr el propósito que se pretende. En algunas modalidades, una cantidad efectiva terapéuticamente significa una cantidad de ingredientes activos efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está en tratamiento.
En una modalidad, la determinación de una cantidad efectiva terapéuticamente está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores o sus componentes aceptables nutracéutica o farmacéuticamente son azúcares, tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tal como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tal como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tal como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tal como los emulsionantes de la marca Tween™; agentes humectantes, tal como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato. La elección de un portador aceptable nutracéutica o farmacéuticamente para su uso junto con el compuesto se determina básicamente de acuerdo a la forma en que se administrará el compuesto. Si el compuesto en cuestión va a inyectarse, en una modalidad, el portador aceptable nutracéutica o farmacéuticamente es solución salina fisiológica estéril, con un agente de suspensión compatible con la sangre, al cual se le ajustó el pH a aproximadamente 7,4.
Además, las composiciones comprenden además aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etilcelulosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sodio, crospovidona, goma guar, almidón glicolato sódico), tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de diversos pH y fuerza iónica, aditivos como albúmina o gelatina para evitar la absorción en las superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), potenciadores de la permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, butilado hidroxianisol), estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), agentes que aumentan la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, aspartamo, ácido cítrico), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio), auxiliares de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por ejemplo, carbómero, hidroxipropilcelulosa, lauril sulfato de sodio), revestimientos poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de revestimiento y formadores de película (por ejemplo, etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
Los componentes típicos de portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa (por ejemplo, Avicel™, RC-591), tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polióxido de etileno sorbitano (por ejemplo, polisorbato 80). Los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. En otra modalidad, las composiciones líquidas perorales también contienen uno o más componentes tal como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones también incluyen la incorporación del material activo, las composiciones de la invención, en o sobre preparaciones particuladas de compuestos poliméricos tal como ácido poliláctico, ácido polglicólico, hidrogeles, etc., o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilaminares o multilaminares, eritrocitos fantasmas o esferoplastos). Tales composiciones influirán en el estado físico, la solubilidad, la estabilidad, la velocidad de liberación in vivo y la velocidad de eliminación in vivo. También se incluyen en la invención las composiciones en partículas recubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas).
En algunas modalidades, la preparación de una cantidad o dosis efectiva puede estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro. En una modalidad, puede formularse una dosis en modelos animales y dicha información puede usarse para determinar con mayor precisión dosis útiles en humanos.
En una modalidad, la toxicidad y la eficacia terapéutica de la composición que se describe en la presente descripción pueden determinarse mediante procedimientos nutracéuticos o farmacéuticos in vitro estándares, en cultivos celulares o animales de experimentación. En una modalidad, los datos obtenidos de estos ensayos en cultivo celular e in vitro y estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para uso en humanos. En una modalidad, las dosis varían en dependencia de la forma de dosificación empleada y la vía de administración que se usa. En una modalidad, el médico individual puede elegir la formulación, la vía de administración y la dosificación exactas tomando en cuenta el estado del paciente. [Véase, por ejemplo, Fingl, y otros, (1975) "The Pharmacological Basis of Therapeutics", cap. 1 p.1].
En una modalidad, en dependencia de la gravedad y la capacidad de respuesta de la afección a tratar, la dosificación puede ser de una o diversas administraciones, con un curso de tratamiento que dura desde diversos días hasta diversas semanas o hasta que se logra la curación o la disminución del estado patológico.
En una modalidad, la cantidad de una composición a administrar dependerá, por supuesto, del sujeto que se trata, la gravedad de la aflicción, la forma de administración, el criterio del médico que prescribe, etc.
En una modalidad, las composiciones que incluyen la preparación de la presente invención formuladas en un portador compatible nutracéutica o farmacéuticamente también se preparan, se colocan en un recipiente apropiado y se etiquetan para el tratamiento de una afección indicada.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención se presentan en un paquete o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la f Da , que contiene una o más formas de dosificación unitarias que contienen la composición. En una modalidad, el paquete, por ejemplo, comprende una hoja de metal o plástico, tal como un blíster. En una modalidad, el paquete o dispositivo dispensador se acompaña de instrucciones para su administración. En una modalidad, el paquete o dispensador se acomoda por un aviso asociado con el contenedor en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de nutracéuticos o farmacéuticos, tal aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma de las composiciones o la administración veterinaria o a seres humanos. Dicho aviso, en una modalidad, es un etiquetado aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos para medicamentos por prescripción o de un prospecto de producto aprobado.
Objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la presente invención resultarán evidentes para un experto en la técnica tras el examen de los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitantes. Además, cada una de las diversas modalidades y aspectos de la presente invención según se define y reivindica en la sección de reivindicaciones más adelante encuentra apoyo experimental en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Generalmente, la nomenclatura que se usa en la presente descripción y los procedimientos de laboratorio que se usan en la presente invención incluyen técnicas químicas, moleculares, bioquímicas y de biología celular. Estas técnicas se explican a fondo en la literatura. Véase, por ejemplo, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook y otros, (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volúmenes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volúmenes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); The Organic Chemistry of Biological Pathways por John McMurry y Tadhg Begley (Roberts and Company, 2005); Organic Chemistry of Enzyme-Catalyzed Reactions por Richard Silverman (Academic Press, 2002); Organic Chemistry (6ta Edición) por Leroy "Skip" G Wade; Organic Chemistry por T. W. Graham Solomons y Craig Fryhle.
Material y métodos
Células
Aislamiento y cultivo de macrófagos. Se colectaron macrófagos peritoneales de la cavidad peritoneal de ratones ICR macho de 6 a 8 semanas de edad (Harlan, Israel) después de una inyección intraperitoneal de 1,5 ml de caldo de tioglicolato (4%) 4 días antes de cosechar. Los macrófagos peritoneales se lavaron tres veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y, cuando fue apropiado, se realizó una lisis hipotónica de eritrocitos, lo que produjo una población de células altamente enriquecida en macrófagos (90-95%). Los macrófagos se identificaron mediante análisis FACS (Becton-Dickinson, Mountain View, CA, Estados Unidos) usando anti-F4/80 de ratón conjugado a FITC de rata (MCA497F; Serotec, Oxford, Reino Unido) mediante microfluorimetría de flujo. Para cada muestra, se analizaron 10000 células viables filtradas de acuerdo a la dispersión de la luz. Los macrófagos peritoneales (células 1x106/pocillo) se cultivaron en placas de 96 pocillos a 37 °C en una atmósfera de 5% de CO2 en medio RPMI 1640 que contenía 10 % de suero fetal de ternera, 2 mM de L-glutamina. Penicilina 100 U/ml. 100 mg/ml de estreptomicina (Beit-Haemek, Israel). Las células se estimularon con 1 mg/ml de LPS de Salmonella entérica serotipo typhimurium en ausencia o presencia de una combinación diferente como se describe en la presente descripción (véanse las figuras en la sección de ejemplos). Los fitonutrientes se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO; en una concentración final de 5mM). La mezcla se agitó con vórtex y se incubó en un baño de agua a 37 °C (con agitación) durante 10 minutos y se sometió a sonicación en un baño de ultrasonido durante 15 segundos tres veces. Las concentraciones de trabajo de los compuestos se prepararon a partir de la solución concentrada mediante la adición de volúmenes apropiados al medio de cultivo calentado. La concentración final en solución se calculó mediante la adición de 0,5 ml de isopropanol y 1,5 ml de hexano/diclorometano (1/5 v/v) que contenía BHT al 0,025% a 1 ml del medio de cultivo. La solución se agitó con vórtex y las fases líquidas se separaron mediante centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos. Se realizó espectrofotometría para medir las concentraciones de licopeno, astaxantina, luteína, b-caroteno. A los controles se les añadió volúmenes apropiados de DMSO (0,1-0,2%) y se calculó el porcentaje de inhibición en cada tubo de ensayo con respecto a su control.
Ensayo de producción de TNF-alfa
Las concentraciones de TNF-alfa en sobrenadantes de cultivos celulares se cuantificaron mediante kits de ELISA (Biolegend, San Diego, CA, Estados Unidos).
EJEMPLO 1
EL EFECTO ANTIINFLAMATORIO DE LA COMPOSICIÓN DE LA PRESENTE INVENCIÓN EN LOS MACRÓFAGOS
El efecto antiinflamatorio se detectó mediante la inhibición de la producción de NO y de la producción de TNF alfa por macrófagos estimulados por LPS.
Las siguientes figuras muestran que la astaxantina inhibió la producción de NO (Figura 1) y TNF alfa (Figura 3) en una manera dependiente de la dosis.
Este experimento demostró la inhibición sinérgica (p<0,001 en comparación con el efecto aditivo) por combinaciones de astaxantina en el intervalo de 0,5-2 pM con extracto de licopeno de tomate 1 pM LycoMato (LM), pero no con luteína 1 pM o ácido carnósico 1 pM (Figuras 1 y 3). La letra S sobre las líneas horizontales determina el efecto sinérgico
La adición de ácido carnósico 1 pM a las combinaciones de astaxantina en el intervalo de 0,1-1 pM con LycoMato (LM) 1 pM provocó una inhibición sinérgica (p<0,001 en comparación con el efecto aditivo) (Figuras 2 y 4) que fue mayor que el efecto que se logró en ausencia de ácido carnósico.
El efecto inhibidor de las combinaciones de astaxantina con LycoMato y luteína fue menor que el de astaxantina con LycoMato y ácido carnósico (Figuras 2 y 4).
Por último, el efecto de los cuatro fitonutrientes no fue significativamente diferente al efecto de la astaxantina con LycoMato y ácido carnósico (Figuras 2 y 4).
EJEMPLO 2: EL LICOPENO DE TOMATE ES MUCHO MÁS EFECTIVO QUE EL LICOPENO SINTÉTICO EN SU ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA MEDIDA MEDIANTE LA PRODUCCIÓN DE NO
Se descubrió que el extracto de licopeno de tomate es mucho más efectivo que el licopeno sintético para reducir la producción de NO por los macrófagos (Figura 5). Se registró la inhibición sinérgica de la secreción de mediadores proinflamatorios por macrófagos estimulados con LPS que se incubaron previamente con combinaciones de Lyc-O-Mato® con luteína, astaxantina, b-caroteno y ácido carnósico. Se encontró que esta nueva combinación fue inesperadamente efectiva para las indicaciones médicas actuales.
Además, se observó una inhibición sinérgica de la producción de NO por macrófagos estimulados con LPS que se incubaron previamente con una combinación de Lyc-O-Mato® (LM) y astaxantina (Figura 1).
Como se muestra en la Figura 2, se observó una inhibición sinérgica para la producción de NO por macrófagos estimulados con LPS que se incubaron previamente con una combinación de: (1) Lyc-O-Mato® (LM), ácido carnósico y astaxantina o (2) Lyc-O-Mato® (LM), luteína y astaxantina, se registraron.
Como se muestra en la Figura 3, se observó una inhibición sinérgica para la producción de TNF-alfa por macrófagos estimulados con LPS que se incubaron previamente con una combinación de Lyc-O-Mato® (LM) y astaxantina.
Como se muestra en la Figura 3, se observó una inhibición sinérgica para la producción de TNF-alfa por macrófagos estimulados con LPS que se incubaron previamente con una combinación de: (1) Lyc-O-Mato® (LM), ácido carnósico y astaxantina, (2) Lyc-O-Mato® (LM), luteína y astaxantina, o (3) Lyc-O-Mato® (LM), ácido carnósico, luteína y astaxantina.
EJEMPLO 3: SE DETERMINÓ EL EFECTO ANTIINFLAMATORIO IN VIVO DE UNA MEZCLA DE EXTRACTO DE LICOPENO DE TOMATE ASTAXANTINA ÁCIDO CARNÓSICO EN UN MODELO DE PERITONITIS ESTÉRIL EN RATÓN
Métodos
Modelo de ratón de peritonitis estéril - Ratones ICR macho de seis a ocho semanas de edad (Harlan Laboratories, Israel), con un peso promedio de 30 g, se alimentaron ad libitum con comida para roedores (# 19520 Kofolk, Pethach Tikva, Israel) y dispusieron libremente de agua filtrada por ósmosis inversa. Los animales se alojaron en jaulas de microaislador estático con lecho de viruta de pino estéril en ciclos de luz y oscuridad 12:12, 18­ 26 grados Celsius y 30-70% de humedad relativa. Los ratones recibieron en el agua de beber una suplementación de Lyc-O-Mato®, astaxantina, ácido carnósico en una proporción de 1:0,5:1 (la cantidad de Lyc-O-Mato® que se usó fue de 10 mg/kg) durante 7 días antes de la inducción de peritonitis. Este suplemento se preparó en microemulsión que contenía: palmitato de ascorbilo al 0,3%, alfa tocoferol al 0,3%, triglicéridos de cadena media al 9,34%, polisorbato 80 al 13%. La microemulsión sin nutrientes sirvió como placebo. Los animales bebieron 4ml/agua al día; por tanto, la ingesta de fitonutrientes de LycOMato®, luteína, ácido carnósico fue de 10:4,9:6,6 mg/kg/día, respectivamente. Se indujo peritonitis estéril mediante inyección intraperitoneal de una solución de tioglicolato estéril (4%p/v en PBS). En este modelo, los neutrófilos se reclutan en la cavidad peritoneal (el sitio de la inflamación) durante las primeras 24 horas y luego se reemplazan por monocitos-macrófagos. Las células peritoneales se cosecharon después de 24 h para aislar neutrófilos o después de 4 días para colectar macrófagos mediante dos lavados de la cavidad peritoneal con 8 ml de medio RPMI. Las células peritoneales se lavaron tres veces con PBS y, cuando fue apropiado, se realizó una lisis hipotónica de eritrocitos, lo que produjo una población de células de neutrófilos altamente homogénea (90%) que se cosechó 24 h después de la inducción de peritonitis y una población de células de macrófagos altamente homogénea (90%) que se colectó 4 días después. Las células peritoneales se identificaron mediante microfluorimetría de flujo en FACS (Becton Dickinson, Mountain View, CA) mediante el uso de anti-neutrófilos de ratón conjugado a FITC de rata (MCA771F), anti-F4/80 de ratón conjugado a FITC de rata (MCA497F) y anti-CD3 de ratón conjugado a FITC de rata (MCA500F) (Serotec, Oxford, Inglaterra) para la caracterización de neutrófilos, monocitos-macrófagos y linfocitos, respectivamente.
Peso corporal
Los pesos corporales de cada ratón se tomaron el primer día del suministro de nutrientes o placebo y al finalizar. No hubo diferencia en el aumento de peso entre los grupos estudiados.
Producción de superóxidos por los neutrófilos
La producción de anión superóxido (O2 ') por los neutrófilos se midió como la reducción de ferricitocromo c que puede inhibirse por la superóxido dismutasa, mediante la técnica de placa de microtitulación. Los neutrófilos (5 x 105 células/pocillo) se suspendieron en 100 pl de HBSS que contiene ferricitocromo c (150 mM). La estimulación se indujo con PMA (50ng/ml). A la reducción del ferricitocromo c le siguió un cambio de absorbancia a 550 nm a intervalos de 2 minutos durante 30 minutos en un lector de microplacas Thermomax (Molecular Devices, Melno Park, CA, Estados Unidos). Las velocidades máximas de generación de superóxido se determinaron y expresaron como nanomol O2VI06 células/10 min mediante el uso del coeficiente de extinción E550 = 21 mM'1 cirr1
Cultivo de células de macrófagos
Los macrófagos peritoneales se cultivaron en medio RPMI 1640 que contiene 10% de FCS, 2mM L-glutamina, 100U/ml de penicilina, 100g/ml de estreptomicina (Beit-Haemek, Israel) en placas de 96pocillos (2 x 105 células/pocillo). Se añadió LPS y los macrófagos se cultivaron a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5% durante 16-24 h.
Ensayo de producción de NO
Los niveles de NO en los sobrenadantes de cultivos celulares se determinaron analizando los niveles de nitrito usando como estándares el reactivo de Griess y nitrito de sodio.
Ensayo de producción de PGE?
Se colectaron los sobrenadantes de cultivos celulares y se almacenaron inmediatamente a -70 °C. Los niveles de PGE2 se determinaron mediante el uso del protocolo de radioinmunoensayo de carbón vegetal recubierto de dextrano. Brevemente, se incubaron 100 pl de muestra o estándar de PGE2 (Sigma Israel, Rehovot, Israel) en presencia de 500 pl de anti-suero anti-PGE2 (Sigma Israel, Rehovot, Israel) durante 30 minutos. A continuación, se añadió [3H]PGE2 (Amersham Biosciences, NJ, Estados Unidos) durante 24 h a 4°C. Después de 24 h se añadió a cada tubo 200 pl de suspensión fría de carbón vegetal revestido con dextrano y se incubaron durante 10 minutos en hielo. Los tubos se centrifugaron a 3500 RPM durante 15 min a 4°C. Se contaron 500 pl de sobrenadantes que contenían complejos [3H]PGE2-anti-PGE2 (espectrometría de Packard 1900CA) y se calculó la cantidad de PGE2. Ensayo de producción de TNFa
Se cuantificaron las concentraciones de TNFa en los sobrenadantes de cultivos celulares, que se colectaron y almacenaron inmediatamente a -70 °C, mediante kits de ELISA (Biolegend Inc., San Diego, CA).
Análisis estadístico
Los datos se presentan como la promedio ± SEM. La significancia estadística para las comparaciones entre grupos se determinó mediante la prueba t de Student pareada de dos colas.
RESULTADOS
La producción de superóxido se midió en ratones con neutrófilos peritoneales aislados a las 24 h de la inducción de la peritonitis (n=10 ratones en cada grupo). La Figura 6 presenta la producción de superóxido por células peritoneales no estimuladas. Estas células se cebaron mediante la inyección peritoneal de tioglicolato y reflejan la situación de las células en un sitio de inflamación. Como se muestra, hay una reducción (39%) significativa (p<0,01) en la liberación de superóxido debido al tratamiento con la mezcla de nutrientes en comparación con el placebo (3,82 ± 1,52 en comparación con 6,22 ± 1,53 nmol O2/106 células/min, respectivamente).
Además, la estimulación de las células (como en el caso de infecciones) dio como resultado una liberación efectiva de superóxidos (7,5 veces mayor que sin estimulación) y sin diferencias significativas (p=ns) en la liberación de superóxido por células de ratones placebo (28,96 y 34,84 nmol de O2/IO6 células/min, respectivamente). La velocidad de estimulación de la producción de superóxido de las células de ratones tratados con suplementos (mezcla) es suficiente para combatir la infección.
Estos resultados demuestran el efecto antiinflamatorio significativo de la combinación de LycoMato, astaxantina y mezcla de ácido carnósico que redujo significativamente la liberación de radicales libres espontáneos por los neutrófilos que llegan al sitio de inflamación. Por lo tanto, la alimentación con nutrientes previno el efecto delirante de los neutrófilos en el sitio de inflamación, pero no disminuyó su potencial para liberar superóxido cuando una infección los ataca.
También se estudió el efecto antiinflamatorio del tratamiento con nutrientes sobre los agentes proinflamatorios liberados por los macrófagos en el sitio de inflamación. Los ratones recibieron la suplementación o el placebo durante 7 días antes de la inducción de peritonitis por 4 días (n=10 ratones para cada grupo). Se analizó el sobrenadante de células peritoneales aisladas que se cultivaron durante 24 h con 0,5 mg/ml de LPS para determinar la producción de NO, la producción de PGE2 y la producción de TNFa.
Como se muestra en la Figura 7, hay una reducción (significancia p<0,05) en la producción de NO por las células peritoneales que se cosecharon de ratones que se sometieron a la ingesta de nutrientes en comparación con el placebo; 2,35 ± 0,36 en comparación con 3,72 ± 0,88 pM, respectivamente. De manera similar, hay una reducción (significativa p<0,05) en la producción de PGE2 por las células peritoneales que se cosecharon de ratones que se sometieron a la ingesta de nutrientes en comparación con el placebo, 1,75 ± 0,26 en comparación con 2,72 ± 0,33 ng/ml. Igualmente, la producción de TNFa por las células peritoneales que se cosecharon de ratones que se sometieron a la ingesta de nutrientes en comparación con el placebo, 78,91 ± 13,8 en comparación con 99,55 ± 24,03 pg/ml.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende astaxantina, ácido carnósico y de 2,5 a 15 mg de licopeno de tomate, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:5.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende además fitoeno, fitoflueno, betacaroteno, un tocoferol, fitoesteroles o cualquier combinación de estos.
3. La composición de la reivindicación 1, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:2.
4. La composición de la reivindicación 1, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a ácido carnósico es de 1:1 a 1:10.
5. La composición de la reivindicación 1, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate y ácido carnósico es de 1:2:1 a 1:5:10.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha composición tiene un efecto antiinflamatorio sinérgico.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además luteína.
8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha composición es una composición oral.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un excipiente aceptable nutracéutica o farmacéuticamente.
10. Una composición que comprende de 0,5 a 100 mg de astaxantina, ácido carnósico y licopeno de tomate, en donde la relación de concentración molar de astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:5 para su uso en el tratamiento de la inflamación en humanos.
11. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho tratamiento inhibe la producción de mediador proinflamatorio en un macrófago en un sitio de inflamación.
12. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho tratamiento inhibe la producción de NO, PGE2, TNF-alfa o cualquier combinación de estos.
13. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho tratamiento inhibe el reclutamiento de neutrófilos en el sitio de inflamación, inhibe la activación de neutrófilos en el sitio de inflamación o una combinación de estos.
14. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la relación de concentración molar de: astaxantina a licopeno de tomate es de 6:1 a 1:2, astaxantina a ácido carnósico es de 1:1 a 1:10, o astaxantina a licopeno de tomate al ácido carnósico es de 1:2:1 a 1:5:10.
15. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicha composición comprende además fitoeno, fitoflueno, betacaroteno, un tocoferol, fitoesteroles o cualquier combinación de estos.
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