CN101808626A - 治疗高血压的协同联合药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有效降低血压的方法和组合物。该组合物包含有效量的番茄红素与类胡萝卜素例如黄体素的组合作为活性成分。在优选的实施方案中，番茄红素与黄体素一起提供降低血压的协同治疗作用。该组合物可还包含另外的物质例如类胡萝卜素及在番茄含油树脂中发现的其它植物化学物质。

Description

治疗高血压的协同联合药物
发明领域
本发明涉及包含类胡萝卜素的组合物领域及其在治疗、预防心血管疾病以及与其相关的病症和降低心血管疾病以及与其相关的病症发展的风险的用途。所述组合物尤其可用于降低血压。
发明背景
类胡萝卜素为于某些植物和藻类中发现的天然存在的颜料。例如，番茄的红色和玉米的黄色源自类胡萝卜素。哺乳动物不能重新合成类胡萝卜素，并且必须通过其膳食得到它们。已经显示高水平地膳食摄取类胡萝卜素与降低某些类型的癌症、心血管疾病及高血压的发生率有关。皮肤的光保护作用也与类胡萝卜素的高水平膳食摄取有关。其中番茄红素、β-胡萝卜素、六氢番茄红素、八氢番茄红素、虾青素和角黄素(cathaxanthin)为已经被发现并证实对人体健康，尤其是对血管系统具有有益作用的类胡萝卜素。
出现的证据提示源自膳食的抗氧化剂，尤其是类胡萝卜素，可通过减少对内皮细胞的氧化性损伤在预防心血管疾病中发挥作用[1-3]。番茄及其产品代表了具有抗氧化剂特性的不同类型化合物例如类胡萝卜素、抗坏血酸和α-生育酚的主要来源。另外，由于其高消耗量，在西方膳食中番茄代表了类胡萝卜素的主要来源。类胡萝卜素减少了粘着分子在细胞表面的表达和单核细胞与内皮细胞的结合[4]。另外，在类胡萝卜素、维生素C和炎性标记；可溶性ICAM、C-反应蛋白和白细胞之间的反比关系已经得到证实[5]。本发明的申请人先前已经显示含有番茄汁提取物的胶囊(Lyc-O-Mato
Figure GPA00001055602600011
)有意义地在患有原发性高血压且不需要医学治疗的个体中降低收缩压和舒张压[6]。申请人已经进一步证实了对所治疗的中度高血压患者补充Lyc-O-Mato导致了其血压显著降低，这与血液中升高的番茄红素浓度和亚硝酸盐水平即NO衍生物一致[7]。然而，番茄汁香精的抗氧化剂作用的精确位点及其血压降低特性的机理还未知。
US 5705526(Fujiwara等)涉及了通过给予所述患者高胆固醇血症治疗剂来治疗高胆固醇血症的方法，所述治疗剂包含番茄红素作为其中的有效成分，其中所述番茄红素以1-25mg/天/成人范围内的量给予所述患者。以Lycored Natural Industries Ltd.的名义申请的PCT/IL98/00286(WO 98/57622)描述了番茄红素与维生素E的协同混合物用于抑制人血液中LDL氧化，并因此有效抑制动脉粥样硬化症发展的用途。
影响大量群体的高血压增加心血管疾病的风险。因此，降低血压的方法具有极重要的意义。
有至少三类已知的方法用于降低哺乳动物的血压：
1)类别1：对血脂特性的长期疗法-治疗动脉粥样硬化症以增加血管的截面积。所述治疗通常为通过降低血液中LDL浓度和调节LDL/HDL比例，和防止/抑制血液中LDL的氧化。
2)类别2：治疗血液的物理性质(例如降低粘度和抑制/防止血小板聚集)；
3)类别3：治疗血管的物理/机械特性(例如动脉壁的柔韧性和血管扩张剂应答)。
类别1治疗对患者的作用通常可在较长期的治疗(例如多于2周)后观察到，而类别2和3的治疗在较短时间内产生作用(例如2天-3周)。
可引起高血压的高胆固醇血症和动脉粥样硬化症按照类别1治疗。类别2和3中的治疗方法采用药物例如阿司匹林和血管舒张药物例如硝苯地平。存在与所述药物使用有关的不期望的副作用。
Galley等，Clinical Science(1997)92，361-365公开了降低血压有效的口服抗氧化剂协同联合药物(combination)，该联合药物包含β-胡萝卜素、维生素E、维生素C及其它抗氧化剂。
以Lycored Natural Industries Ltd.名义的PCT/IL02/00054(WO02/058683)描述了用于降低血压的组合物和方法，所述组合物包含有效量的类胡萝卜素，该类胡萝卜素选自番茄红素、六氢番茄红素、八氢番茄红素、虾青素和角黄素或其混合物。
需要按照类别2和3降低血压的方法，该方法没有所述副作用并且基于天然产物。
发明概述
本发明涉及在预防、减少心血管疾病和病症的发展风险，或者治疗心血管疾病和病症中有效的方法和组合物。如本文中所证实，其为类胡萝卜素与α-生育酚混合物的番茄提取物(Lyc-O-Mato
Figure GPA00001055602600031
)与黄体素的联合药物在接近生理浓度下减少了炎性过程的第1期：嗜中性粒细胞与内皮的粘着。这些结果提示番茄红素与黄体素的联合药物在减少血管炎症、治疗高血压以及治疗和预防心血管疾病方面是有效的。这些组合物包含有效量的番茄红素与至少一种其它类胡萝卜素例如黄体素的组合作为活性成分。在优选的实施方案中，番茄红素与黄体素一起提供了降低血压的协同治疗作用。这些组合物可还包含另外的物质例如在番茄含油树脂中发现的类胡萝卜素及其它植物化学物质。
已经意外地发现番茄红素或本文所述含有番茄红素的混合物与类胡萝卜素例如黄体素的联合药物可提供治疗有效的抗高血压(即血压降低)作用。在一些实施方案中，该作用是协同的，即番茄红素与黄体素比以治疗剂量单独给予时各单一成分达到的加和性作用产生显著更好的治疗作用。优选，在治疗过程后联合疗法的总体效果将显著好于治疗剂各自的疗程单独达到的作用。由于它们的协同抗高血压作用，本发明的组合物尤其可用于与高血压相关或由高血压引起的心血管疾病的化学预防。在优选的实施方案中，番茄红素与黄体素以约1∶10-约10∶1，更优选约1∶5-约5∶1，甚至更优选约1∶1的比例提供。例示性的组合物包含番茄红素与黄体素各自约1mg-约100mg，优选番茄红素与黄体素各自约1mg-约20mg，甚至更优选约20mg的黄体素与约15mg的番茄红素。
本发明因此在一个实施方案中提供了用于在受试者中降低血压的方法，所述方法包括给予所述受试者血压降低有效量的组合物，该组合物包含番茄红素与类胡萝卜素例如黄体素。在另一个实施方案中，本发明提供了用于在受试者中降低血压的药用组合物，所述组合物包含血压降低有效量的组合物，该组合物以1∶1的比例包含番茄红素与黄体素。
在还另一个实施方案中，本发明涉及包含番茄红素与类胡萝卜素例如黄体素的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低血压。
在另一个实施方案中，本发明涉及通过给予受试者抗炎有效量的组合物，在受试者中减少血管炎症的方法，所述组合物包含番茄红素与类胡萝卜素例如黄体素。
在一个实施方案中，番茄红素与黄体素一起提供了协同治疗作用。术语“协同”及其各种语法变体意指所观察到的作用(例如降低血压)高于各组分分开给予后单独作用的合。在一个实施方案中，所观察到的物质联合作用显著高于各自作用的合。术语显著意指所观察到的p＜0.05。
番茄红素可合成制备或者自天然来源提取。优选，番茄红素在组合物中作为天然化合物提供。在一些实施方案中，番茄红素作为提取物提供，例如作为番茄含油树脂的提取物例如Lyc-O-Mato
Figure GPA00001055602600041
。在一些实施方案中，所述含油树脂还包含至少一种物质，所述物质选自生育酚、β-胡萝卜素、八氢番茄红素、六氢番茄红素、植物甾醇、番茄油和磷脂。
在一些实施方案中，所述组合物可还包含一种或多种另外的植物化学物质例如玉米黄质、虾青素和角黄素、植物甾醇和佐剂例如八氢番茄红素、六氢番茄红素和鼠尾草酸或其衍生物(例如鼠尾草酚、6，7-脱氢鼠尾草酸或7-酮基鼠尾草酸)。如果提供，这些植物化学物质相互独立，可分别加入到组合物中，或者它们可作为天然提取物的一部分，例如番茄红素提取物存在。在一些实施方案中，所述植物化学物质为合成制备的。
在一个实施方案中，本发明的组合物与常规抗高血压药物联合给予。阿司匹林和血管舒张药物例如硝苯地平为“常规抗高血压药物”的非限定性实例。
按照另一个方面，本发明的组合物以一定的形式配制用于口服使用，所述形式选自片剂、胶囊形片剂、胶囊剂、微型胶囊剂、小丸、丸剂、散剂、糖浆剂、凝胶剂、浆状物(slurry)、颗粒剂、混悬剂、分散剂、乳剂、液体制剂、溶液剂、锭剂、珠剂和微囊剂(beadlet)等。微囊剂为珠形状的多糖复合物，其中包埋含有活性物质的小液滴。在某些优选的实施方案中，所述组合物配制为软的明胶胶囊或者硬的明胶胶囊。在其它的实施方案中，所述组合物配制为微囊剂，该微囊剂基于藻酸盐(酯)、明胶或者其它天然或合成聚合物。
在本发明的还再一个方面，番茄红素与黄体素单独或者和本文所述的其它类胡萝卜素或者佐剂组合加入到功能性食品、膳食补充剂或者饮料中，以降低血压。所述组合物也可作为干燥制剂，例如作为散剂、颗粒剂、微型胶囊剂或胶囊剂分散用于重新组成为液体制剂、分散剂、乳剂或混悬剂。
根据下文给出的详细描述，其他实施方案和本发明实用性的整个范围将是显而易见的。然而，应该理解尽管表明是本发明的优选实施方案，详细描述和具体实施例仅作为例证给出，因为根据该详细描述，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将是显而易见的。
附图简述
图1-黄体素与含油树脂(油)或黄体素与番茄红素610(lyc)的联合药物对嗜中性粒细胞与EA.hy 926粘着的抑制的作用。
发明详述
以下描述为本发明实施方案的阐述。以下描述不视为限制，应该理解为技术人员可对本发明进行许多显而易见的变化。
本发明涉及例如通过降低血压有效治疗和预防心血管疾病的方法和组合物。已知高血压或者高血压增加发展心血管疾病的风险。因此，本发明的组合物可用于在患有高血压的个体中治疗和预防心血管疾病，高血压处于发展为心血管相关病症的危险中。本发明的组合物也有效减少血管炎症。
所述组合物包含有效量的番茄红素与类胡萝卜素，优选黄体素的组合作为活性成分。在优选的实施方案中，番茄红素与黄体素一起提供降低血压的协同治疗作用。所述组合物可还包含另外的物质例如类胡萝卜素及在番茄含油树脂中发现的其它植物化学物质。已经意外地发现番茄红素或本文所述的含有番茄红素的混合物与黄体素的联合药物可提供治疗有效的抗高血压(即血压降低)作用。在一些实施方案中，所述作用是协同的，即与以治疗剂量单独给予时各单一成分达到的加和性作用相比，番茄红素与黄体素产生显著更好的治疗作用。
番茄红素
番茄红素为存在于膳食中的主要类胡萝卜素，并且提供番茄产品的常见红色。番茄红素多于80％的膳食摄取源自番茄来源，例如番茄酱、番茄汁、意大利面酱、番茄汤和比萨酱。番茄红素可合成制备，或者可作为天然番茄提取物得到。例如，番茄红素可以名称Lyc-O-Mato
Figure GPA00001055602600061
(LycoRed，Israel)作为全天然抗氧化剂制剂得到，该抗氧化剂制剂含有番茄番茄红素、生育酚、β-胡萝卜素、八氢番茄红素、六氢番茄红素、植物甾醇、番茄油、磷脂及天然存在于番茄含油树脂中的其它重要的生物活性植物化学物质。
按照一个例示性的实施方案，在本发明组合物中，番茄红素以约0.025％w/w-约5％w/w的浓度范围提供。优选约0.25％w/w-约2.5％w/w的范围，更优选约1.5％w/w的浓度。
黄体素
黄体素及其立体异构体玉米黄质属于类胡萝卜素的叶黄素家族。绿叶蔬菜为黄体素的最佳膳食来源，并且菠菜、羽衣甘蓝和欧芹提供高水平的黄体素。纯化的结晶黄体素通常被分类为看作是安全的(GRAS)并且可被加入到食品和饮料中。纯的黄体素也可自某些植物分离，如例如在美国专利第5382714和美国专利第5648564号中描述的那样。
在一个例示性的实施方案中，本发明的组合物包含黄体素。在一些实施方案中，黄体素以约0.025％w/w-约5％w/w的浓度范围存在于组合物中。优选约0.25％w/w-约2.5％w/w的范围，更优选约2％w/w的浓度。在一些实施方案中，黄体素合成制备。在其它的实施方案中，黄体素自天然来源分离并纯化。
按照一个例示性的实施方案，在本发明组合物中，番茄红素与黄体素各自以约0.025％w/w-约5％w/w的浓度范围提供。优选约0.25％w/w-约2.5％w/w的范围，更优选约1.5％或2％w/w的浓度。
按照本发明方法的具体实施方案，将番茄红素与黄体素各自约0.1-100mg/天给予需要降低血压的受试者。为了例证而非为了限定性的目的，番茄红素与黄体素各自可以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90或100mg的量提供。在优选的实施方案中，番茄红素与黄体素以基于重量/重量比约1∶10-约10∶1，更优选约1∶5-约5∶1，更优选约1∶2-约2∶1，甚至更优选约1∶1的比例提供。在另一个实施方案中，番茄红素以约15mg的量存在，黄体素以约20mg的量存在。
给予优选口服给予，然而，血液中达到血压降低有效浓度例如番茄红素与黄体素各自约0.3-0.8μM的所有给予形式适用于本发明的目的。可通过单日剂量或多剂量给予。
按照本发明方法的具体实施方案，将总共约0.1-50mg/天的番茄红素与黄体素联合药物给予需要降低血压的受试者。给予优选口服给予，然而，血液中达到血压降低有效浓度例如番茄红素与黄体素各自约0.3-0.8μM的所有给予形式适用于本发明的目的。可通过单日剂量或多剂量给予。
类胡萝卜素
在一个目前优选的实施方案中，所述组合物还包含至少一种除番茄红素与黄体素以外的类胡萝卜素。可用于本发明的组合物和方法的类胡萝卜素可为天然存在的类胡萝卜素，这些天然类胡萝卜素发现于例如番茄产品(如番茄、番茄汁、番茄酱等)、发酵物、西瓜、番石榴、葡萄柚及其它含有这些类胡萝卜素的水果和蔬菜中。类胡萝卜素可通过采用本领域技术人员已知的提取技术，自天然来源提取类胡萝卜素得到，或者它们可采用本领域技术人员已知的任何全合成或半合成来合成制备。也考虑源自基因修饰生物的类胡萝卜素。
类胡萝卜素的实例包括但不限于α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、ζ-胡萝卜素、α-隐黄质、β-隐黄质、八氢番茄红素、六氢番茄红素、玉米黄质、虾青素、角黄素及其组合。
如果提供，这些类胡萝卜素可相互独立，分别加入到组合物中，或者它们可作为天然提取物的部分例如番茄红素提取物存在。在一些实施方案中，类胡萝卜素为合成制备的。
在另一个例示性的实施方案中，本发明的组合物包含玉米黄质-一种黄体素的立体异构体。在一个例示性的实施方案中，玉米黄质以约0.001％w/w-约2％w/w的浓度范围存在于组合物中。优选约0.025％w/w-约1％w/w的范围，更优选约0.5％w/w的浓度。在一些实施方案中，玉米黄质被合成制备。在其它的实施方案中，玉米黄质自天然来源分离和纯化。
在其它的实施方案中，玉米黄质包含在黄体素馏分(fraction)中。按照这些实施方案，黄体素与玉米黄质的总浓度为约0.035％-约7％w/w，优选在约1.5％-约2.5％w/w的范围内，更优选约2％-约2.2％w/w的总黄体素与玉米黄质。
包含类胡萝卜素的天然来源包括各种水果和蔬菜以及各种动物产品。番茄红素、八氢番茄红素和六氢番茄红素发现于番茄中。β-胡萝卜素(前维生素A)为类胡萝卜素，其给予胡萝卜橙色，并通过酶β-胡萝卜素双加氧酶催化的反应在小肠壁(肠粘膜)中转化为维生素A。α-胡萝卜素也发现于胡萝卜和混合蔬菜中。β-隐黄质(也称作隐黄质)、隐黄酚(cryptoxanthol)及羟基-β-胡萝卜素属于类胡萝卜素的叶黄素类，并且也被看作是前维生素A，因为其可在人体内转化为维生素A。β-隐黄质可发现于许多蔬菜和水果中，主要在番木瓜、芒果、桃子、橙、橘子、钟形辣椒、玉米以及西瓜中。β-隐黄质也发现于一些黄色的动物产品例如蛋黄和奶油中。虾青素发现于橙色蔬菜和深绿色多叶植物中。其也可发现于海产食品例如鲑鱼、鳟鱼、红海鲷、小虾、龙虾和鱼卵中。已知角黄素主要作为橙黄色腌制鸡油伞菌的天然颜料，但是也存在于各种低级动物、一些甲壳类动物、昆虫、鱼类和鸟类中。菠菜、羽衣甘蓝、羽衣甘蓝绿色植物、长叶生菜、韭葱、豌豆和蛋黄是良好的黄体素来源。玉米黄质的来源包括玉米、菠菜、羽衣甘蓝、橙子及其它柑橘属植物产品、莴苣、豌豆、豆食、球花甘蓝、芹菜、桃子和胡萝卜。
单一类胡萝卜素及其组合和混合物可以本发明方法给予。因此，番茄红素与八氢番茄红素；番茄红素与六氢番茄红素；以及番茄红素、八氢番茄红素和六氢番茄红素的类胡萝卜素混合物可以目前要求保护的方法和组合物给予。
佐剂
在一些实施方案中，所述组合物可还包含佐剂例如八氢番茄红素、六氢番茄红素以及鼠尾草酸或其衍生物。鼠尾草酸为自迷迭香(Rosemarinus spp)及其它草本植物提取的抗氧化剂，其已经显示以与番茄红素协同的方式抑制LDL氧化。八氢番茄红素与六氢番茄红素为发现于番茄中的类胡萝卜素，并且可发现于番茄含油树脂中。
如果提供，这些植物化学物质可相互独立，分别加入到组合物中，或者它们可作为天然提取物的部分例如番茄红素提取物存在。在一些实施方案中，植物化学物质为合成制备的。在其它的实施方案中，植物化学物质为自天然来源纯化的。
在一个实施方案中，八氢番茄红素与六氢番茄红素作为本发明组合物中的佐剂提供。在例示性的实施方案中，八氢番茄红素与六氢番茄红素以约番茄红素浓度的10％存在。在另一个例示性的实施方案中，八氢番茄红素与六氢番茄红素各自以约0.0025％w/w-约1.25％w/w的浓度范围提供。优选各植物化学物质约0.025％w/w-约0.25％w/w的范围，更优选八氢番茄红素与六氢番茄红素两者的总浓度为0.15％w/w，相当于约10％的番茄红素含量。
在其它的实施方案中，鼠尾草酸或其衍生物(例如鼠尾草酚、6，7-脱氢鼠尾草酸或7-酮基鼠尾草酸)也作为本发明组合物中的佐剂提供。鼠尾草酸或其衍生物优选以约0.025％w/w-约2.5％w/w的浓度范围提供。优选约0.25％w/w-约2％w/w的范围，更优选1％w/w的浓度。
补充剂
可任选在本发明的组合物中加入另外的物质包括矿物质、维生素以及其它的微量营养素。
在一些实施方案中，所述组合物还包含其可为氧化锌或锌盐的锌源。任何锌盐是可接受的。锌盐的实例包括但不限于氯化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、碳酸锌、硫酸锌、硼酸锌、硝酸锌和硅酸锌。在一些实施方案中，提供了约0.25％-约15％w/w锌的浓度。在优选的实施方案中，提供了约7.5％w/w锌的浓度；优选为葡萄糖酸锌的形式。
在某些实施方案中，在本发明组合物中提供了铜源。在一些实施方案中，优选氧化铜。在一些实施方案中，铜以约0.01％-约5％w/w的浓度，优选以约0.25％w/w的浓度提供。
某些优选的维生素包括维生素A、维生素C和维生素E。维生素可作为天然或合成产生的化合物提供。衍生物包括优选维生素的前维生素是可以接受的。在一些优选的实施方案中，维生素A作为前维生素A，特别是β-胡萝卜素提供。在一些实施方案中，在组合物中包含以上维生素的组合。优选加入维生素E、维生素C和β-胡萝卜素。维生素E和维生素C可各自以约0.25％-约25％w/w的浓度包含在本发明的组合物中。维生素E和维生素C的可优选浓度为约12.5％。β-胡萝卜素可以约0.025％-2.5％w/w的浓度包含在本发明的组合物中。β-胡萝卜素的可优选浓度为约0.75％w/w。
治疗用途
高血压，称为“高血压”，为一种困扰全世界几乎10亿人并且为发病率和死亡率主要原因的病症。多于20％的美国人为高血压患者，并且这些美国人中的三分之一甚至没有意识到他们是高血压患者。该疾病通常是无症状的，直到发觉高血压的损害作用(例如中风、心肌梗塞、肾功能不全、视力问题等)。来自涉及多于100万个体的观察研究的数据表明由于缺血性心脏病和中风引起的死亡在所有年龄组自115mmHg收缩压和75mmHg舒张压的血压水平呈逐渐和线性增加的趋势。对于每20mmHg心缩和10mmHg舒张血压增加，死亡率增加一倍。然而，为了使在每天实践中简化诊断和治疗方法，已经确定140/90的截止值。与过去认为舒张值更重要相反，最新的指南(ESH和ESC的JNC 7 2003与2007指南)强调单纯收缩期HT的重要性。临床研究已经证实了控制单纯收缩期高血压减少总死亡率、CV死亡率、中风和心力衰竭。
基于大多数群体的研究证实甚至是适度的血压增加至正常高值，增加了各种心血管后果约2-3倍的个体风险。因此，术语“前高血压”(JNC7)和高的附加风险(ESH/ESC)已经作为治疗和预防高血压及其后果的新目标被引入。
如本文中考虑的，本发明提供了通过给予番茄红素(单独或者作为提取物、基质或组合物的部分)与类胡萝卜素例如黄体素的联合药物，用于在受试者中降低血压的有效方法。此类物质优选提供联合药物，该联合药物提供治疗血压的协同治疗作用。通过降低血压，本发明的组合物可用于化学预防和治疗心血管疾病和病症。
药用组合物
尽管活性物质番茄红素和类胡萝卜素(例如黄体素)可单独给予，该番茄红素和类胡萝卜素(例如黄体素)任选与其它类胡萝卜素、佐剂和/或补充剂组合，但是考虑这些化合物以药用组合物给予，该药用组合物含有活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂。
因此，本发明的再一个实施方案为单位剂型的药用组合物，该组合物可用于降低血压，该组合物包含黄体素和番茄红素；以及药学上可接受的载体或赋形剂。任选，所述组合物还包含至少一种类胡萝卜素例如玉米黄质、至少一种佐剂例如八氢番茄红素、六氢番茄红素和鼠尾草酸或其衍生物。所述组合物也可包含矿物质例如锌和铜和/或维生素例如维生素A(例如β-胡萝卜素)、维生素C和维生素E。
番茄红素、黄体素及另外的物质(如果提供)可分开或一起给予。应该理解当化合物分开给予时，给予可以是同时或以任何顺序序贯给予的。例如，番茄红素可在黄体素之前给予。或者，黄体素可在番茄红素之前给予。或者，所述联合药物中的不同组分可以一起，但是以分开的剂型给予。或者，不同的化合物可在相同的药用组合物中一起给予。另外，如果给予多于一种上述类别的化合物，各组分可以一起或者彼此分开给予。例如，如果给予两种或多种类胡萝卜素，它们可以分开的剂型同时或以任何顺序序贯给予，或者它们可以相同的药用组合物提供，用于同时给予。
根据本发明使用的药用组合物可以常规方式配制，采用一种或多种生理学上可接受的载体包括赋形剂和助剂，所述赋形剂和助剂便于将活性化合物加工处理成其可药用的制剂。活性物质配制为药用组合物，并以各种形式例如液体、固体和半固体形式给予哺乳动物受试者例如人患者。所述药用组合物可通过本领域技术人员已知的任何方法给予受试者，例如口服、局部、非肠道、paracancerally、跨膜、透皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内或瘤内。
对于口服给予，化合物可通过将活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体混合配制。所述组合物可以配制成本领域已知的任何固体或液体剂型，包括但不限于片剂、胶囊形片剂、胶囊剂、微型胶囊剂、小丸、丸剂、散剂、糖浆剂、凝胶剂、浆状物、颗粒剂、混悬剂、分散剂、乳剂、液体制剂、溶液剂、锭剂、珠剂和微囊剂。口服组合物可配制为即释制剂或者配制为控释或缓释制剂，该缓释制剂允许在预定的时间期间内活性成分延长释放。也考虑其它合适的制剂，这些制剂为在Zeligs等的专利第6086915号中公开的那些，其内容通过引用结合到本文中。
用于固体制剂的合适赋形剂包括但不限于填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；基于淀粉的赋形剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉等；明胶、黄芪胶、基于纤维素的赋形剂例如微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟丙基纤维素等。也可使用聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联PVP。另外，组合物可还包含粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、淀粉羟乙酸钠)、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)和润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可为水或非水溶液、悬浮液、乳液或者油。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和注射用有机酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳液或者悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油的实例包括但不限于石油、动物、植物或者合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。
优选的口服药用组合物包括由明胶制成的胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。在软胶囊剂中，活性化合物可溶解或者悬浮于合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或者液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。在某些优选的实施方案中，胶囊剂排除动物来源的组分，并且对素食者和严守素食注意的人来讲是可以接受的。
软明胶胶囊和制备它们的方法是本领域已知的。非限定性实例可在美国专利第6217902、6258380、5916591和4891229中发现，这些专利均通过引用结合到本文中。
本领域技术人员已知的其它可接受的赋形剂和添加剂可包含在本发明的组合物中，例如稳定剂、增溶剂、张力增强剂、缓冲物质、防腐剂、增稠剂、络合剂及其它赋形剂以及另外的治疗剂。
增溶剂可为例如泰洛沙泊、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚或那些化合物的混合物。增溶剂的具体实例为聚氧乙基化蓖麻油例如市售产品Cremophor
Figure GPA00001055602600141
或Cremophor
Figure GPA00001055602600142
RH40。增溶剂的另一个实例为泰洛沙泊。所采用的浓度尤其取决于活性成分的浓度。所加入的量通常足以使活性成分增溶。例如，增溶剂的浓度为活性成分浓度的0.1-5000倍。
缓冲剂物质的实例为乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)缓冲剂。所加入缓冲剂物质的量为例如确保和维持生理学上可耐受的pH范围必需的量。pH范围一般地在5-9，优选在5.2-8.5的范围内。
张力增强剂选自离子和非离子型试剂。例如，离子型化合物包括碱金属或者碱土金属卤化物例如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl或者硼酸。非离子型张力增强剂为例如尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或者葡萄糖。例如，加入足够的张力增强剂以赋予即可使用的眼用组合物约50-1000mOsmol的摩尔渗透压浓度。
防腐剂的实例为季铵盐例如苯扎氯铵、苯佐氯铵或聚合物季铵盐、硫代水杨酸的烷基-汞盐，例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞、对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，醇类例如氯丁醇、苄醇或者苯乙醇，胍衍生物例如氯己啶或聚六亚甲基双胍，或者山梨酸。合适时，向眼用组合物中加入足够量的防腐剂以确保防止使用期间由微生物引起的二次污染。
本发明的组合物可包含另外的非毒性赋形剂例如乳化剂、湿润剂或填充剂，例如聚乙二醇(PEG200、300、400和600)或者Carbowax
Figure GPA00001055602600151
(Carbowax1000、1500、4000、6000和10000)。以下列出了可使用的其它赋形剂(如果需要)，但是它们无意以任何方式限制可能的赋形剂的范围。它们可为络合剂例如二钠-EDTA或EDTA、抗氧化剂例如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基-羟基茴香醚、丁基-羟基甲苯；稳定剂例如硫脲、硫代山梨醇、琥珀酸二辛酯磺酸钠或一硫代甘油；或者其它赋形剂例如月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺油酸酯或者棕榈酸酯。
任选，混悬剂也可包含合适的稳定剂或者试剂，其增加化合物的溶解度以允许制备浓溶液。例如，美国专利第5576311号(其内容通过引用结合到本文中)教授了药物的稳定含水混悬剂，其包含环糊精类型的悬浮剂。其它有用的制剂包括亚微米眼用乳剂，例如，在美国专利第5496811号中公开的眼用药物释放溶媒，其内容通过引用结合到本文中，好像本文中充分描述的那样。
所加入赋形剂的量和类型根据具体要求，并且通常在约0.0001-约90％(重量)的范围内。
所给予组合物的量当然将取决于多种因素，包括所治疗的受试者、病痛困扰的严重性、给予方式和开具处方医生的判断。然而，所采用的剂量将通常取决于多种因素，包括患者的年龄和性别以及所治疗疾病的严重性。
优选，制剂为打算用于口服给予的单位剂型。在这样的形式中，制剂被细分为单位剂量，该单位剂量含有合适量的活性组分。单位剂型可为包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿形式的散剂。在包装形式中，单位剂型也可为胶囊剂、扁囊剂或片剂本身或者其可为合适数目的任何这些剂型。
本发明组合物的给药方案可根据活性成分的具体用途和效力变化。确定合适的剂量在本领域技术人员的技能范围内。为了方便起见，优选单日剂量。或者，总日剂量可分开，并在一天内分部分给予，例如每天2次、每天3次等。也考虑一周两次、一周一次、一月两次和一月一次给予。
提供以下实施例，以便更加充分地阐述本发明的某些实施方案。然而，它们决不应该视为对本发明宽范围的限制。本领域技术人员可容易的设计本文公开原理的许多变化和修改，而不背离本发明的范围。
                        实验细节部分
实施例1：番茄红素与黄体素对嗜中性粒细胞与内皮细胞粘着的作用
增加嗜中性粒细胞的粘着为血管内炎性过程的首要步骤之一。嗜中性粒细胞及其高含量的NAD(P)H氧化酶在血管ROS(反应性氧化性物质)的产生中具有主要作用。这些氧化性自由基与血管NO相互作用并降低其水平，和作为血管壁中主要血管舒张物质的作用。在自发性和实验性高血压动物中已经证实血管的氧化应力。临床研究证实了在原发性高血压患者中ROS产生增加和NO水平降低。另外，降低氧化应力或增加NO生物利用度的任何干预降低了高血压患者中的BP水平。
本发明的申请人已经显示番茄红素、黄体素和7％Lyc-O-Mato可通过将嗜中性粒细胞与细胞因子诱导的内皮细胞系(EAhy.926)的粘着减少到类似的程度(60±15％)，来改善内皮功能。然而，用高浓度的这些化合物观察到这些作用：黄体素4-5μM、番茄红素610 2-3μM和Lyc-O-Mato
Figure GPA00001055602600172
1-2μM番茄红素。因为血清中类胡萝卜素的浓度＜1μM，申请人检验了该假设，即生理浓度的这些化合物的组合将协同抑制嗜中性粒细胞与EA.hy 926内皮细胞系的粘着。
将番茄红素610与含油树脂稀释1∶12倍，和将黄体素稀释1∶8倍，产生～0.2μM番茄红素610、～0.125μM含油树脂和～0.6μM黄体素。
用较低浓度的黄体素与含油树脂，粘着的抑制作用分别为56±15％和-12±30％，并且它们的组合导致协同效果91±9％(图1A)。然而，用较低浓度番茄红素的抑制作用为40±22％，且与黄体素组合仅导致加和性抑制作用(91±21％-图1B)。
在用TNFα诱导内皮细胞后，测量嗜中性粒细胞与EA.hy 926细胞的粘着，由于它们的组合导致粘着增加60±10％，所述粘着以由TNFα诱导的粘着的百分数计算。
结果证实了其为类胡萝卜素与α-生育酚混合物的番茄提取物(Lyc-O-Mato)与黄体素的联合药物在接近生理浓度下，减少炎性过程的第1期：嗜中性粒细胞与内皮的粘着。
这些结果提示番茄红素与黄体素的联合药物在治疗高血压方面是有效的，并用于治疗和预防心血管疾病。
尽管本发明的某些实施方案已经举例说明和描述，但是应该清楚的是本发明不限于本文描述的实施方案。许多修改、变化、变体、取代和等同物对本领域技术人员而言将是显而易见的，而不会背离本发明的精神和范围，本发明的精神和范围如随后的权利要求书所述。
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Claims (33)

1.一种在受试者中降低血压的方法，所述方法包括给予所述受试者血压降低有效量的组合物的步骤，所述组合物包含番茄红素与至少一种类胡萝卜素。
2.一种在受试者中减少血管炎症的方法，所述方法包括给予所述受试者抗炎有效量的组合物的步骤，所述组合物包含番茄红素与至少一种类胡萝卜素。
3.权利要求1或2的方法，其中所述类胡萝卜素为黄体素。
4.权利要求3的方法，其中所述番茄红素与黄体素一起提供协同治疗作用。
5.权利要求4的方法，其中所述番茄红素与黄体素的协同联合药物通过减少嗜中性粒细胞与细胞因子诱导的内皮细胞的粘着改善内皮功能。
6.权利要求1或2的方法，其中所述番茄红素作为天然番茄提取物提供。
7.权利要求6的方法，其中所述番茄红素自番茄含油树脂中提取。
8.权利要求6的方法，其中所述含油树脂还包含至少一种选自以下的物质：生育酚、β-胡萝卜素、八氢番茄红素、六氢番茄红素、植物甾醇、番茄油和磷脂。
9.权利要求1或2的方法，其中所述组合物还包含至少一种选自以下的物质：八氢番茄红素、六氢番茄红素、植物甾醇、玉米黄质、虾青素、角黄素和鼠尾草酸或其衍生物。
10.权利要求1或2的方法，其中所述组合物与常规抗高血压药物联合给予。
11.权利要求1或2的方法，其中所述组合物口服给予。
12.权利要求11的方法，其中所述组合物为选自以下的形式：片剂、胶囊形片剂、胶囊剂、微型胶囊剂、小丸、丸剂、散剂、糖浆剂、凝胶剂、浆状物、颗粒剂、混悬剂、分散剂、乳剂、液体制剂、溶液剂、锭剂、珠剂和微囊剂
13.权利要求12的方法，其中所述组合物为软明胶胶囊剂的形式。
14.权利要求3的方法，其中番茄红素与黄体素的比例为约1∶10-约10∶1。
15.权利要求14的方法，其中番茄红素与黄体素的比例为约1∶1。
16.权利要求3的方法，其中所述番茄红素与黄体素各自的量为约1mg-约100mg。
17.权利要求16的方法，其中番茄红素与黄体素的量分别为约15mg和20mg。
18.一种用于在受试者中降低血压的药用组合物，所述组合物包含血压降低有效量的番茄红素与黄体素，其中番茄红素与黄体素的比例为约1∶10-约10∶1。
19.权利要求18的组合物，其中番茄红素与黄体素的比例为约1∶1。
20.权利要求18的组合物，其中所述番茄红素与黄体素各自的量为约1mg-约100mg。
21.权利要求20的组合物，其中番茄红素与黄体素的量分别为约15mg和20mg。
22.权利要求18的组合物，其中所述番茄红素与黄体素一起提供协同治疗作用。
23.权利要求23的组合物，所述番茄红素与黄体素的协同联合药物通过减少嗜中性粒细胞与细胞因子诱导的内皮细胞的粘着改善内皮功能。
24.权利要求18的组合物，其中所述番茄红素作为天然番茄提取物提供。
25.权利要求24的组合物，其中所述番茄红素自番茄含油树脂中提取。
26.权利要求25的组合物，其中所述含油树脂还包含至少一种选自以下的物质：生育酚、β-胡萝卜素、八氢番茄红素、六氢番茄红素、植物甾醇、番茄油和磷脂。
27.权利要求18的组合物，所述组合物还包含至少一种选自以下的物质：八氢番茄红素、六氢番茄红素、植物甾醇、玉米黄质、虾青素、角黄素和鼠尾草酸或其衍生物。
28.权利要求18的组合物，所述组合物还包含一种或多种常规抗高血压药物。
29.权利要求18的组合物，所述组合物配制用于口服给予。
30.权利要求29的组合物，所述组合物为选自以下的形式：片剂、胶囊形片剂、胶囊剂、微型胶囊剂、小丸、丸剂、散剂、糖浆剂、凝胶剂、浆状物、颗粒剂、混悬剂、分散剂、乳剂、液体制剂、溶液剂、锭剂、珠剂和微囊剂。
31.权利要求29的组合物，所述组合物为软明胶胶囊剂的形式。
32.权利要求18-31的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低血压。
33.权利要求18-31的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少血管炎症。
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