JP2010533164A - 高血圧を治療するための相乗効果のある併用 - Google Patents

Abstract

本発明は、血圧降下において有効な方法および組成物に関する。本組成物は、活性成分として、リコピンおよびカロテノイド、例えばルテインの併用有効量を含む。好ましい実施形態において、リコピンおよびルテインは、一緒になって、血圧降下において相乗治療効果を提供する。本組成物は、カロテノイドなどのさらなる薬剤およびトマトの含油樹脂に見出される他の植物化学物質をさらに含むことができる。

Description

本発明は、カロテノイド含有組成物ならびに心血管疾患およびこれらに伴う病態の治療、予防および進行リスクの低減におけるこれらの使用の分野に関する。本組成物は、血圧の降下において特に有用である。

カロテノイドは、特定の植物および藻類に見出される天然発生色素である。例えば、トマトの赤色およびトウモロコシの黄色はカロテノイド由来である。哺乳動物は、新たにカロテノイドを合成することはできず、それらを、食物を介して得なければならない。カロテノイドを食物から多く摂取することには、ある種の癌、心血管疾患および高血圧の発生率の減少が伴うことが示されている。皮膚の光防護作用もまた、カロテノイドを食物から多く摂取することに伴われる。リコピン、β−カロテン、フィトフルエン、フィトエン、アスタキサンチンおよびカンタキサンチンはカロテノイド（ヒトの健康、特に血管系において有益な効果を実証することが発見されている）に含まれる。

新たな証拠により、食物由来の抗酸化物質、特にカロテノイドが、内皮細胞に対する酸化的損傷を縮小することによって、心血管疾患の予防において役目を果たし得ることが示唆される［１−３］。トマトおよびこれらの製品は、カロテノイド、アスコルビン酸およびａ−トコフェロールなどの抗酸化性を有するさまざまな種類の化合物の主要な供給源の典型である。さらに、これらの消費量の多さから、トマトは、西洋の食事におけるカロテノイドの主要な供給源の典型である。カロテノイドは、細胞表面における接着分子の発現および内皮細胞に対する単球の結合を減少させる［４］。さらに、カロテノイド、ビタミンＣおよび炎症マーカー（可溶性ＩＣＡＭ、Ｃ反応性タンパク質および白血球）の逆相関が実証されている［５］。本発明の出願者らは、治療を必要としない本態性高血圧を患う個人において、トマトジュース抽出物含有カプセル（Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ（登録商標））が、収縮期および拡張期の血圧を有意に降下させることを以前に示した［６］。本出願者らは、治療を受けている中程度の高血圧患者にＬｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ（登録商標）を与えることにより、血中のリコピン濃度および亜硝酸塩（ＮＯ誘導体）レベル、の上昇に従って彼らの血圧の有意な降下をもたらすことをさらに実証した［７］。しかし、トマトジュースエッセンスの抗酸化作用の正確な部位およびその血圧降下性の機序は、知られていない。

ＵＳ５，７０５，５２６（Ｆｕｊｉｗａｒａら）は、前記患者に、有効成分としてその中にリコピンを含有する、高コレステロール血症治療薬を投与することによる、高コレステロール血症の治療方法に関し、前記リコピンは、１から２５ｍｇ／日／成人の範囲内の量で前記患者に投与される。Ｌｙｃｏｒｅｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄの名において、ＰＣＴ／ＩＬ９８／００２８６（ＷＯ９８／５７６２２）は、ヒトの血中ＬＤＬの酸化を阻害し、したがってアテローム性動脈硬化の進行を有効に阻害するための、リコピンおよびビタミンＥの相乗効果混合物の使用について記載している。

非常に多くの人々を侵している高血圧は、心血管疾患の危険性を増す。したがって、血圧を降下させる方法には、非常に関心が集まっている。

哺乳動物において血圧を降下させる方法には、少なくとも３つの周知のカテゴリー：
１）カテゴリー１：血中脂質プロフィールの長期治療−血管の断面積を拡大するためのアテローム性動脈硬化の治療、前記治療は、通常、血中のＬＤＬ濃度の低減およびＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善および血中ＬＤＬの酸化の予防／阻害を介する。
２）カテゴリー２：血液の物理的性質の治療（例えば、粘度の低下および血小板凝集の阻害／予防）；
３）カテゴリー３：血管の物理的／機械的性質の治療（例えば、動脈壁の柔軟性および血管拡張反応）
がある。

患者におけるカテゴリー１の治療は、通常長期治療後（２週間以上）に顕著であるが、カテゴリー２および３の治療は、短い期間（例えば、２日から３週間）で効果が現れる。

高血圧の原因となり得る高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化は、カテゴリー１に従って治療される。カテゴリー２および３の治療方法は、アスピリンおよびニフィジピンなどの血管拡張剤などを用いる。前記薬剤の使用には、望ましくない副作用が伴う。

Ｇａｌｌｅｙら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９７年）９２、３６１−３６５頁は、β−カロテン、ビタミンＥ、ビタミンＣおよび血圧降下に有効な他の抗酸化物質を含む経口抗酸化相乗効果のある併用を開示している。

Ｌｙｃｏｒｅｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．の名において、ＰＣＴＩＬ０２／０００５４（ＷＯ０２／０５８６８３）は、リコピン、フィトフルエン、フィトエン、アスタキサンチンおよびカンタキサンチンまたはこれらの混合物から選択される、有効量のカロテノイドを含む血圧降下のための組成物および方法を記載している。

カテゴリー２および３に従った血圧降下の方法が必要であり、この方法は前記副作用を有し、天然産物に基づく。

米国特許第５，７０５，５２６号明細書 国際公開第９８／５７６２２号 国際公開第０２／０５８６８３号

Ｇｅｙ，Ｋ．Ｆ．，Ｈ．Ｂ．Ｓｔａｈｅｌｉｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｅｉｃｈｈｏｌｚｅｒ，Ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｃａｒｏｔｅｎｅ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｅｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｒｏｍ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ：Ｂａｓｅｌ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ，１９９３．７１（１）：ｐ．３−６． Ｋａｒｄｉｎａａｌ，Ａ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｔｈｅ ＥＵＲＡＭＩＣ Ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ，１９９３．３４２（８８８４）：ｐ．１３７９−８４． Ｓｔｒｅｅｔ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｒｕｍ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ａｒｅ ｌｏｗ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ ａｎｄ ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ？ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９４．９０（３）：ｐ．１１５４−６１． Ｍａｒｔｉｎ，Ｋ．Ｒ．，Ｄ．Ｗｕ，ａｎｄ Ｍ．Ｍｅｙｄａｎｉ，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｔｏ ｈｕｍａｎ ａｏｒｔｉｃ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０００．１５０（２）：ｐ．２６５−７４． ｖａｎ Ｈｅｒｐｅｎ−Ｂｒｏｅｋｍａｎｓ，Ｗ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｒｕｍ ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，２００４．１９（１０）：ｐ．９１５−２１． Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ，Ｙ．Ｎ．，Ｂ．Ｇａｚｅｒ，ａｎｄ Ｅ．Ｐａｒａｎ，Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｆｒｏｍ ｔｏｍａｔｏ ｅｘｔｒａｃｔ ｒｅｄｕｃｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｒａｄｅ−１ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００６．１５１（１）：ｐ．１００． Ｐａｒａｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｔａｎｄａｒｔｉｚｉｓｅｄ ｔｏｍａｔｏ ｅｘｔｒａｃｔ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｌｙｃｏｐｅｎ ｉｎ ｔｒｅａｔｅｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００５．１８：ｐ．Ａ２１３． Ｇａｌｌｅｙら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年）９２、３６１−３６５頁

（発明の要旨）
本発明は、心血管疾患および病態の予防、進行の危険性の低減または治療に有効な方法および組成物に関する。本明細書において実証されるように、生理学的濃度に近い、カロテノイドおよびα−トコフェロール混合物であるトマト抽出物（Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ（登録商標））とルテインとの併用は、炎症過程の第１段階：好中球の内皮への接着を減少させた。これらの結果は、リコピンおよびルテインの併用が、血管の炎症の減少、高血圧の治療、心血管疾患の治療および予防に有効であることを示唆する。この併用は、活性成分として、リコピンおよび少なくとも１種の他のカロテノイド、例えばルテインの併用有効量を含む。好ましい実施形態において、リコピンおよびルテインは、一緒になって、血圧降下に関して相乗治療効果を提供する。この組成物は、カロテノイドおよびトマトの含油樹脂において見出された、他の植物化学物質などのさらなる薬剤もまた含み得る。

リコピンまたは本明細書に記載のリコピン含有混合物およびルテインなどのカロテノイドの併用が、治療的に有効な降圧（すなわち、血圧降下）作用を提供できることが予期せずに発見された。いくつかの実施形態において、この効果は相乗的である、すなわち、リコピンおよびルテインが、治療用量で単独で投与された場合、各成分により達成された相加効果より有意に優れた治療効果を生み出す。好ましくは、１クールの治療後の併用治療の全体効果は、各治療薬それぞれの１クールにより達成される効果よりも有意に優れている。それらの相乗降圧作用により、本発明の組成物は、高血圧に伴う、または高血圧により引き起こされる心血管の化学的予防にとって特に有用である。好ましい実施形態において、リコピンおよびルテインは、約１：１０から約１０：１、より好ましくは、役１：５から約５：１、さらにより好ましくは、約１：１の比率で提供される。例示的組成物は、リコピンおよびルテインを、それぞれ約１ｍｇから１００ｍｇ、好ましくはリコピンおよびルテインを、それぞれ１ｍｇから約２０ｍｇ、さらにより好ましくは約２０ｍｇのルテインおよび約１５ｍｇのリコピンを含む。

したがって一実施形態において、本発明は、対象において血圧を降下させるための、リコピンおよびカロテノイド、例えばルテインを含む血圧降下有効量の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象において血圧を降下させるための、リコピンおよびルテインを１：１の比率で含む血圧降下有効量の組成物を含む、医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態において、本発明は、リコピンおよびカロテノイド、例えばルテインを含む組成物の、血圧降下用薬剤の調製のための使用に関する。

別の実施形態において、本発明は、対象において血管の炎症を減少させる、リコピンおよびカロテノイド、例えばルテインを含む抗炎症有効量の組成物を対象に投与するステップによる方法に関する。

一実施形態において、リコピンおよびルテインは、一緒になって、相乗治療効果を提供する。「相乗」という用語およびそのさまざまな文法的変形は、観察された効果（例えば、血圧降下）が、別々に投与した各成分の個々の効果の和より高いことを意味する。一実施形態において、薬剤の観察された併用効果は、個々の効果の和より有意に高い。有意という用語は、ｐ＜０．０５が観察されたことを意味する。

リコピンは、合成的に調製することも、または天然供給源から抽出することもできる。リコピンは、天然化合物として組成物に提供されることが好ましい。いくつかの実施形態において、リコピンは、抽出物、例えばＬｙｃ−ＯＭａｔｏ（登録商標）などのトマトの含油樹脂の抽出物として提供される。いくつかの実施形態において、含油樹脂は、トコフェロール、β−カロテン、フィトエン、フィトフルエン、フィトステロール、トマトオイルおよびリン脂質からなる群から選択される、少なくとも１種の薬剤をさらに含む。

いくつかの実施形態において、組成物は、ゼアキサンチン、アスタキサンチンおよびカンタキサンチン、フィトステロールなどの、１種以上のさらなる植物化学物質ならびにフィトエン、フィトフルエンおよびカルノシン酸またはこれらの誘導体（例えば、カルノソール、６，７−デヒドロカルノシン酸または７−ケトカルノシン酸）などのアジュバントをさらに含むことができる。提供される場合、これらの植物化学物質は、互いに独立して、組成物に別々に加えることができ、またはこれらの植物化学物質は、天然抽出物、例えばリコピン抽出物の一部として存在できる。いくつかの実施形態において、植物化学物質は合成的に調製される。

一実施形態において、本発明の組成物は、既存の降圧薬と併せて投与される。アスピリンおよびニフェジピンなどの血管拡張薬は、「既存の降圧薬」の限定されない例である。

別の態様によれば、本発明の組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、マイクロカプセル、ペレット、丸剤、散剤、シロップ、ゲル、スラリー、顆粒、懸濁液、分散液、乳剤、液体、溶液、糖衣錠、ビーズおよび微小ビーズ（ｂｅａｄｌｅｔ）などから選択される形態での経口使用のために処方される。微小ビーズは、活性物質を含む小型の液滴が埋め込まれた、ビーズの形状の多糖類複合体である。特定の好ましい実施形態において、組成物は、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルとして処方される。他の実施形態において、組成物は、アルギン酸塩、ゼラチンまたは他の天然もしくは合成のポリマーに基づく微小ビーズとして処方される。

本発明のさらなる態様において、リコピンおよびルテインは、単独または他のカロテノイドまたは本明細書に記載のアジュバントと併用して、機能性食品、栄養補助食品または飲料に、血圧降下のために加えられる。組成物はさらに、液体、分散液、乳剤または懸濁液、として再生するための乾燥製剤、例えば散剤、顆粒、マイクロカプセルまたはカプセルとして販売できる。

本発明のさらなる実施形態および適用性のすべての範囲は、これ以降に示す詳細な説明により明らかになる。しかし、本発明の好ましい実施形態を示す詳細な説明および特定の実施例は、この詳細な説明により、本発明の精神および範囲内でさまざまな変更および改善が、当業者に明らかになると思われるので、単なる例示目的であると理解するべきである。

ＥＡ．ｈｙ９２６に対する好中球の接着の阻害に関する、ルテインおよび含油樹脂（ｏｌｅｏ）またはルテインおよびリコピン６１０（ｌｙｃ）の併用効果を示す図である。

以下の説明は、本発明の実施形態の例示である。以下の説明は、限定するものとして解釈されるべきではなく、以下の説明は、当業者は、本発明に対して多くの明らかな変形を実施できると理解するべきである。

本発明は、例えば血圧降下による心血管疾患の治療および予防において有効な方法および組成物に関する。高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、すなわち高い血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）は、心血管疾患の進行の危険性を増すことが知られている。したがって、本発明の組成物は、心血管関連病態の進行の危険性がある、高血圧を患う個人における、心血管疾患の治療および予防に有用である。本発明の組成物は、血管の炎症の減少にもまた有効である。

本組成物は、活性成分として、有効量のリコピンおよびカロテノイド、好ましくはルテインの併用を含む。好ましい実施形態において、リコピンおよびルテインは、血圧降下において、一緒になって相乗治療効果を提供する。本組成物は、カロテノイドおよびトマトの含油樹脂に見出される他の植物化学物質などのさらなる薬剤を含み得る。リコピンまたは本明細書に記載のリコピン含有混合物およびルテインの併用が、治療的に有効な降圧（すなわち、血圧降下）作用を提供できることが予期せずに発見された。いくつかの実施形態において、この効果は相乗的である、すなわち、リコピンおよびルテインが、治療用量で単独で投与された場合、各成分により達成された相加効果より有意に優れた治療効果を生み出す。

リコピン
リコピンは、食物中に存在する主要カロテノイドであり、よく目にするトマト製品の赤色を提供する。リコピンの食物からの摂取の８０％より多くが、ケチャップ、トマトジュース、スパゲッティソース、トマトスープおよびピザソースなどのトマト供給源からである。リコピンは、合成的に調製でき、または天然のトマト抽出物として得ることもできる。例えば、リコピンは、トマトのリコピン、トコフェロール、β−カロテン、フィトエン、フィトフルエン、フィトステロール、トマトオイル、リン脂質およびトマトの含油樹脂に天然に発生する他の重要な生物活性植物化学物質を含む、すべての天然抗酸化物質製剤としてＬｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ（登録商標）（ＬｙｃｏＲｅｄ、イスラエル）の名において入手可能である。

一例示的実施形態によれば、リコピンは、約０．０２５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまでの濃度範囲で本組成物提供される。約０．２５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗまでの範囲が好ましく、約１．５％ｗ／ｗの濃度がより好ましい。

ルテイン
ルテインおよびその立体異性体のゼアキサンチンは、カロテノイドのキサントフィルファミリーに属する。緑色葉野菜は、もっとも優れたルテインの食物性供給源であり、ホウレンソウ、ケールおよびパセリは高レベルで提供する。精製結晶ルテインは、安全食品認定（ＧＲＡＳ）に分類され、食品および飲料に加えることができる。純粋ルテインは、例えば、米国特許第５，３８２，７１４号明細書および米国特許第５，６４８，５６４号明細書に記載のように、特定の植物から単離できる。

一例示的実施形態において、本発明の組成物は、ルテインを含む。いくつかの実施形態において、ルテインは、約０．０２５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまでの濃度範囲で本組成物に存在する。約０．２５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗまでの範囲が好ましく、約２％ｗ／ｗの濃度がより好ましい。いくつかの実施形態において、ルテインは、合成的に調製される。他の実施形態において、ルテインは天然供給源から単離され、精製される。

一例示的実施形態によれば、リコピンおよびルテインはそれぞれ、約０．０２５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまでの濃度範囲で本組成物に存在する。約０．２５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗまでの範囲が好ましく、約１．５％または約２％ｗ／ｗの濃度がより好ましい。

本発明の方法の特定の実施形態によれば、それぞれ約０．１から１００ｍｇ／日のリコピンおよびルテインを血圧降下の必要とされる対象に投与する。例示および限定されない目的で、リコピンおよびルテインを、それぞれ約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇの量で提供できる。好ましい実施形態において、リコピンおよびルテインは、重量／重量比に基づいて、約１：１０から約１０：１、より好ましくは、約１：５から約５：１、より好ましくは、約１：２から約２：１、さらにより好ましくは役１：１の比率で提供される。別の実施形態において、リコピンは約１５ｍｇの量で存在し、ルテインは約２０ｍｇの量で存在する。

投与は、経口投与が好ましいが、血圧降下に有効な血中濃度、例えば、リコピンおよびルテインがそれぞれ約０．３から０．８μＭを達成するすべての投与形態が、本発明の目的に適している。投与は、１日１回の投与または複数回投与であってもよい。

本発明の方法の特定の実施形態によれば、リコピンおよびルテインの併用の全量で、約０．１から５０ｍｇ／日を、血圧降下の必要とされる対象に投与する。投与は、経口投与が好ましいが、血圧降下に有効な血中濃度、例えば、リコピンおよびルテインがそれぞれ約０．３から０．８μＭを達成するすべての投与形態が、本発明の目的に適している。投与は、１日１回の投与または複数回投与であってもよい。

カロテノイド
現在好ましい実施形態において、本組成物は、リコピンおよびルテイン以外の少なくとも１種の他のカロテノイドを含み、本発明の組成物および方法において有用なカロテノイドは、例えばトマト製品（例えば、トマト、トマトソース、ケチャップなど）、発酵食品、スイカ、グアバ、グレープフルーツならびにこれらのカロテノイドを含む他の果物および野菜において見出される天然発生カロテノイドであってよい。カロテノイドは、当業者に公知の抽出技術を使用して、天然供給源由来のカロテノイドを抽出することにより得られ、またはカロテノイドは、当業者に公知の任意の全合成または半合成を使用し、合成的に調製できる。さらに、遺伝子組換え生物由来のカロテノイドが企図される。

カロテノイドの例は、限定するものではないが、α−カロテン、β−カロテン、ζ−カロテン、α−クリプトキサンチン、β−クリプトキサンチン、フィトエン、フィトフルエン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、カンタキサンチンおよびこれらの併用を含む。

提供する場合、これらのカロテノイドは、互いに独立して、組成物に別々に加えることができ、またはこれらのカロテノイドは、天然抽出物、例えば、リコピン抽出物の一部として存在できる。いくつかの実施形態において、カロテノイドは合成的に調製される。

別の例示的実施形態において、本発明の組成物は、ルテインの立体異性体であるゼアキサンチンを含む。一例示的実施形態において、ゼアキサンチンは、約０．００１％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗの濃度範囲で組成物中に存在する。約０．０２５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗまでの範囲が好ましく、約０．５％ｗ／ｗの濃度がより好ましい。いくつかの実施形態において、ゼアキサンチンは合成的に調製される。他の実施形態において、ゼアキサンチンは、天然供給源から単離され、精製される。

他の実施形態において、ゼアキサンチンは、ルテイン分画に含まれる。これらの実施形態によれば、ルテインおよびゼアキサンチンの全濃度は、約０．０３５％から約７％ｗ／ｗ、好ましくは約１．５％から約２．５％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約２％から約２．２％ｗ／ｗの全ルテインおよびゼアキサンチンである。

カロテノイドを含む天然供給源は、さまざまな果物および野菜ならびにさまざまな動物性製品が挙げられる。リコピン、フィトエンおよびフィトフルエンは、トマトにおいて見出される。β−カロテン（プロビタミンＡ）は、ニンジンをオレンジ色にしているカロテノイドであり、小腸（腸粘膜）の壁で、酵素のβ−カロテンジオキシゲナーゼにより触媒される反応でビタミンＡに変換される。α−カロテンもまた、ニンジンおよびミックスベジタブルに見出される。クリプトキサンチンとしても知られるβ−クリプトキサンチン、クリプトキサンチン（ｃｒｙｐｔｏｘａｎｔｈｏｌ）およびヒドロキシ−β−カロテンは、カロテノイドのキサントフィル類に属し、ヒトの体内でビタミンＡに変換され得るので、プロビタミンＡと考えられる。β−クリプトキサンチンは、多くの野菜および果物、主にパパイヤ、マンゴー、モモ、オレンジ、タンジェリン、ピーマン、トウモロコシおよびスイカにおいて見出される。β−クリプトキサンチンもまた、卵黄およびバターなどのいくつかの黄色い動物性製品に見出される。アスタキサンチンは、オレンジ色の野菜および濃い緑の野菜に見出される。アスタキサンチンはまた、サケ、マス、マダイ、小エビ、ロブスターおよび魚卵などの海の幸において見出され得る。カンタキサンチンは、オレンジイエローのアンズタケの天然色素として主に知られているが、さまざまな下等動物、いくつかの甲殻類、昆虫類、魚類および鳥類においても発生する。ホウレンソウ、ケール、コラードの若葉、ロメインレタス、リーキ、エンドウおよび卵黄は、ルテインの優れた供給源である。ゼアキサンチンの供給源は、トウモロコシ、ホウレンソウ、コラード、オレンジおよび他の柑橘類、レタス、エンドウ、豆類、ブロッコリ、セロリ、モモならびにニンジンを含む。

単独のカロテノイドならびにこれらの併用および混合物は、本発明の方法で投与できる。したがって、リコピンおよびフィトエン；リコピンおよびフィトフルエン；ならびにリコピン、フィトエンおよびフィトフルエンのカロテノイド混合物は、本発明で請求する方法および組成物で投与できる。

アジュバント
いくつかの実施形態において、本組成物は、フィトエン、フィトフルエンおよびカルノシン酸またはこれらの誘導体などのアジュバントをさらに含むことができる。カルノシン酸は、ローズマリー（ロセマリヌス属種（Ｒｏｓｅｍａｒｉｎｕｓ ｓｐｐ））および他のハーブから抽出される抗酸化物質であり、これらは、リコピンと相乗的にＬＤＬの酸化を阻害することが示されている。フィトエンおよびフィトフルエンは、トマトにおいて見出されるカロテノイドであり、トマトの含油樹脂においても見出され得る。

提供する場合、これらの植物化学物質は、互いに独立して、組成物に別々に加えることができ、またはこれらの植物化学物質は、天然抽出物、例えば、リコピン抽出物の一部として存在できる。いくつかの実施形態において、植物化学物質は合成的に調製される。他の実施形態において、植物化学物質は天然供給源から精製される。

一実施形態において、フィトエンおよびフィトフルエンは、本組成物にアジュバントとして提供される。例示的実施形態において、フィトエンおよびフィトフルエンは、リコピン濃度の約１０％で存在する。別の例示的実施形態において、フィトエンおよびフィトフルエンはそれぞれ、約０．００２５％ｗ／ｗから約１．２５％ｗ／ｗの濃度範囲で提供される。各植物化学物質の約０．０２５％ｗ／ｗから約０．２５％ｗ／ｗまでの範囲が好ましい。リコピン含有量の約１０％に相当する、フィトエンおよびフィトフルエン両方を合わせて０．１５％ｗ／ｗの濃度がより好ましい。

他の実施形態において、カルノシン酸またはこれらの誘導体（例えば、カルノソール、６，７−デヒドロカルノシン酸または７−ケトカルノシン酸）が、本発明の組成物にアジュバントとしてさらに提供される。カルノシン酸またはその誘導体は、約０．０２５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗまでの濃度範囲で本組成物に提供されることが好ましい。約０．２５％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗまでの範囲が好ましく、約１％ｗ／ｗの濃度がより好ましい。

補助剤
ミネラル、ビタミンおよび他の微量栄養素を含むさらなる薬剤を、場合によって本発明の組成物に組み込むことができる。

いくつかの実施形態において、本組成物は、亜鉛供給源をさらに含み、これらは酸化亜鉛または亜鉛塩であってよい。任意の亜鉛塩が許容可能である。亜鉛塩の例は、限定するものではないが、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、炭酸亜鉛、硫酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、硝酸亜鉛およびケイ酸亜鉛を含む。いくつかの実施形態において、約０．２５％から約１５％ｗ／ｗの濃度の亜鉛が提供される。好ましい実施形態において、約７．５％ｗ／ｗの濃度の亜鉛が提供され、グルコン酸亜鉛の形態が好ましい。

特定の実施形態において、銅の供給源が本発明の組成物に提供される。いくつかの実施形態において、酸化第二銅が好ましい。いくつかの実施形態において、銅は、約０．０１％から約５％ｗ／ｗの濃度で提供され、約０．２５％ｗ／ｗの濃度が好ましい。

特定の好ましいビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥを含む。ビタミンは、天然としてもまたは合成的に作製された化合物として提供されてもよい。好ましいビタミンのプロビタミンを含む誘導体は、許容可能である。いくつかの好ましい実施形態において、ビタミンＡは、プロビタミンＡ、特にβ−カロテンとして提供される。いくつかの実施形態において、上記のビタミンの併用が組成物に含まれる。ビタミンＥ、ビタミンＣおよびβ−カロテンの添加が好ましい。ビタミンＥおよびビタミンＣは、それぞれ約０．２５％から約２５％ｗ／ｗの濃度で本組成物に含むことができる。ビタミンＥおよびビタミンＣの好ましい濃度は、約１２．５％である。β−カロテンは、約０．０２５％から２．５％ｗ／ｗの濃度で本組成物に含むことができる。β−カロテンの好ましい濃度は、約０．７５％ｗ／ｗである。

治療上の使用
「高血圧」と呼ばれる高い血圧は、世界中で約１０億人が患っている病態であり、罹患率および死亡率の主因である。アメリカ人の２０％より多くが高血圧であり、これらのアメリカ人の１／３が、彼らが高血圧であることに気付いてさえいない。この疾患は、通常、高血圧の損傷効果（脳卒中、心筋梗塞、腎機能障害、視力障害など）が観察されるまで無症状である。百万人を超える観察研究のデータは、すべての年齢群において、収縮期１１５ｍｍＨｇおよび拡張期７５ｍｍＨｇの血圧レベルから虚血性心疾患および脳卒中による死亡が徐々に、直線的に増加することを示唆している。血圧において、収縮期２０ｍｍＨｇおよび拡張期１０ｍｍＨｇごとに、死亡率が倍増している。しかし、日々の実践において、診断的および治療的研究を簡潔にするために、１４０／９０のカットオフ値を確定した。近年のガイドライン（ＪＮＣ ７ ２００３およびＥＳＨおよびＥＳＣの２００７ガイドライン）は、過去にはより重要であると考えられていた拡張期の値と対比して、収縮期ＨＴが分離していることの重要性を強調する。臨床研究により、収縮期高血圧の分離を調節することで、全死亡率、ＣＶ死亡率、脳卒中および心疾患が減少することが実証された。

大部分の集団ベースの研究により、正常な高い値に対するわずかな血圧の増加でさえ、さまざまな心血管の結果の個々の危険性を、およそ２から３倍増加させることが確認される。したがって、「高血圧前症」（ＪＮＣ７）および高度追加リスク（ＥＳＨ／ＥＳＣ）という用語が、高血圧およびその結果の治療および予防の新たな標的として導入された。

本明細書において企図されるように、本発明は、対象において血圧を降下させる強力な方法を、リコピン（または、抽出物、マトリックスもしくは組成物の一部としてのいずれか）およびルテイン単独などのカロテノイドの併用を投与することによって提供する。薬剤は、血圧の治療において、相乗的治療効果を提供する併用を提供することが好ましい。血圧が降下することで、本発明の組成物は、心血管疾患および病態の化学的予防および治療において有用である。

医薬組成物
活性薬剤のリコピンおよびカロテノイド（例えば、ルテイン）は、単独で、場合によって他のカロテノイド、アジュバントおよび／または補助剤と併用し投与できるが、これらの化合物を、活性成分と合わせて医薬として許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物で投与することを企図する。

したがって、本発明のさらなる実施形態は、血圧降下に有用な単位剤形の医薬組成物であり、本組成物はルテインおよびリコピンならびに医薬として許容可能な担体または賦形剤を含む。場合によって、この組成物は、ゼアキサンチンなどの少なくとも１種のカロテノイド、フィトエン、フィトフルエンおよびカルノシン酸またはこれらの誘導体などの、少なくとも１種のアジュバントをさらに含む。本組成物は、亜鉛および銅などのミネラルおよび／またはビタミンＡ（例えばβ−カロテン）、ビタミンＣおよびビタミンＥなどのビタミンもまた含むことができる。

リコピン、ルテインおよび追加の薬剤は、提供する場合、別々にまたは一緒に投与できる。化合物を別々に投与する場合、投与は同時であっても、連続であっても、いずれの順番であってもよいことは理解されるべきである。例えば、リコピンに続いてルテインを投与できる。または、ルテインをリコピンの前に投与できる。または、さまざまな成分の組合せを、一緒に、しかし別の剤形で投与できる。または、さまざまな化合物を、一緒に同じ医薬組成物中で投与できる。さらに、前述のクラスの化合物を複数投与する場合、各成分は、一緒または他とは別に投与できる。例えば、２種以上のカロテノイドを投与する場合、それらは、異なる剤形で、同時であっても、連続であっても、いずれの順番であっても投与でき、またはそれらは、同時投与のために、同じ医薬組成物中に提供されてもよい。

本発明による使用のための医薬組成物は、活性化合物の、医薬的に使用できる調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む、１種以上の生理学的に許容可能な担体を使用する既存の方法で処方できる。活性薬剤は、医薬組成物として処方され、ヒト患者などの哺乳動物対象に、液体、固体および半固体などのさまざまな形態で投与される。医薬組成物は、対象に、経口、局所的、非経口、癌近傍（ｐａｒａｃａｎｃｅｒａｌｌｙ）、経粘膜的、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、脳室内または腫瘍内などの、当業者に公知な任意の方法により投与できる。

経口投与に関しては、化合物は、活性化合物と当分野において公知の医薬として許容可能な担体とを組み合わせることによって処方できる。組成物は、限定するものではないが、錠剤、カプレット、カプセル、マイクロカプセル、ペレット、丸剤、散剤、シロップ、ゲル、スラリー、顆粒、懸濁液、分散液、乳剤、液体、溶液、糖衣錠、ビーズおよび微小ビーズ（ｂｅａｄｌｅｔ）を含む、当分野において公知の、任意の固体または液体の剤形で処方できる。経口組成物は、即時放出製剤として、または所定の期間にわたって活性成分の放出を延長することが可能な、放出制御製剤は持続放出製剤として処方できる。他の適切な製剤は、Ｚｅｌｉｇｓらの特許第６，０８６，９１５号明細書に記載のものであり、その内容は、参照により本明細書に組み込まれ、この他の適切な製剤もまた企図される。

固体製剤のための適切な賦形剤は、限定するものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプンベースの賦形剤、ゼラチン、トラガカントゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースベースの賦形剤を含む。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰなどのポリマーもまた使用できる。さらに、組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、グアガム、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ））、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）ならびに滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）を、さらに含むことができる。

液体製剤に関しては、医薬として許容可能な担体は、水性または非水性の液体、懸濁液、乳剤またはオイルであってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび注射可能な有機エステルである。水性担体は、水、アルコール溶液／水溶液、乳剤または食塩水もしくは緩衝化媒体を含む懸濁液が挙げられる。オイルの例は、限定するものではないが、石油、動物、植物または合成起源の、例えば、ピーナッツ油、大豆油、オリーブオイル、ヒマワリ油および魚の肝油が挙げられる。

好ましい経口医薬組成物は、ゼラチン製のカプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟性の密閉カプセルを含む。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されてよい。さらに、安定剤を加えてもよい。特定の好ましい実施形態において、カプセルは、動物起源の成分を排除し、ベジタリアンおよび完全菜食主義者にも許容可能である。

軟ゼラチンカプセルおよびそれらの調製方法は、当分野において公知である。限定されない例は、米国特許第６，２１７，９０２号、第６，２５８，３８０号、第５，９１６，５９１号および第４，８９１，２２９号に見出すことができ、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。

当業者に公知の他の許容可能な賦形剤および添加剤、例えば、安定剤、可溶化剤、等張化剤、緩衝物質、保存料、増粘剤、錯化剤および他の賦形剤ならびに追加の治療薬を、本発明の組成物に含むことができる。

可溶化剤は、例えば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエステル、またはこれらの化合物の混合物であってよい。可溶化剤の特定の例は、例えば、ポリオキシエチル化ヒマシ油の市販の製品Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である。可溶化剤の別の例は、チロキサポールである。使用濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。加える量は、通常活性成分を可溶化するためで十分である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の０．１から５０００倍までである。

緩衝物質の例は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩およびＴＲＩＳ（トロメタミン）バッファーである。加える緩衝物質の量は、例えば、生理的に耐え得るｐＨ範囲を確保および維持するために必要な量である。ｐＨ範囲は通常、５から９、好ましくは、５．２から８．５の範囲である。

等張化剤は、イオン性または非イオン性の薬剤から選択される。例えば、イオン性化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、例えば、ＣａＣｌ_２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒもしくはＮａＣｌまたはホウ酸などを含む。非イオン性等張化剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールまたはデキストロースである。例えば、十分な等張化剤を加え、使える状態の眼科用組成物に、およそ５０から１０００ｍＯｓｍｏｌまでのオスモル濃度を与える。

保存料の例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウムまたはポリマー状第４級アンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩、例えばチオマーサル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀などのチオサリチル酸のアルキル水銀塩、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのパラベン、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールなどのアルコール、例えばクロロヘキシジン（ｃｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）またはポリヘキサメチレンビグアニドなどのグアニジン誘導体、またはソルビン酸である。必要に応じて、十分量の保存料を眼科用組成物に加え、微生物により引き起こされる使用中の二次汚染に対する保護を確実にする。

本発明の組成物は、例えば乳化剤、湿潤剤などの毒性のない賦形剤、または例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、３００、４００および６００）もしくはＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）（Ｃａｒｂｏｗａｘｌ０００、１５００、４０００、６０００および１００００）などの充填剤、をさらに含むことができる。所望に応じて使用できる他の賦形剤を以下に記載するが、これらは、賦形剤候補の範囲を決して限定するものではない。それらは、ＥＤＴＡ二ナトリウムもしくはＥＤＴＡなどの錯化剤、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化物質、チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムもしくはモノチオグリセロールなどの安定剤、または他の賦形剤、例えば、ラウリン酸ソルビトールエステル、オレイン酸トリエタノールアミンもしくはパルミチン酸エステルなどであってよい。

場合によって、懸濁液は、適切な安定剤または化合物の可溶度を増加させる薬剤をさらに含有することができ、濃厚溶液を調製可能にできる。例えば、米国特許第５，５７６，３１１号は、シクロデキストリン系懸濁化剤を含む、安定な薬剤水性懸濁液を教示しており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。他の有用な製剤は、サブミクロンの眼球用乳剤、例えば、米国特許第５，４９６，８１１号に開示されたような目薬送達媒体を含み、その内容は、本明細書にすべてを説明したかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

加える賦形剤の量および型は、具体的な必要条件に従い、一般的には重量で、およそ０．０００１からおよそ９０％の範囲である。

投与される組成物の量は、当然ながら、治療される対象、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断を含む多くの因子に依存する。しかし、用いる用量は、一般的に患者の年齢、性別、治療される疾患の重症度を含む多くの因子に依存する。

好ましくは、調製物は、単位剤形であり、経口投与を意図する。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位剤形に分割される。単位剤形は、包装された調製物であってよく、分離量の調製物を含む包装、例えば、バイアルまたはアンプルに入った錠剤、カプセルおよび散剤であってよい。単位剤形は、カプセル、カシェットもしくは錠剤それ自体であってもよく、または包装形態の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。

本発明の組成物の投薬スケジュールは、具体的な適用および活性成分の効力に従って、変更可能である。適切な投薬量の決定は、当業者の技量内である。便宜上、１日１回の投与が好ましい。または、１日の投与量すべてを分割し、１日２回、１日３回など、１日の間で分けて投与してもよい。週２回、週に１回、月に２回および月に１回の投与もまた企図される。

以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をさらに十分に例示するために提示する。しかし、それらは、発明の広範な範囲を限定するものと解釈するべきでは決してない。当業者は、本明細書に開示の原理の多くの変形および改善を、本発明の範囲を逸脱することなく容易に考案することができる。

実施例１
好中球の内皮細胞への接着に関するリコピンおよびルテインの効果
好中球の接着の増加は、血管内の炎症過程における第１ステップの１つである。好中球およびこれらのＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼの含有量が高いことは、血管ＲＯＳ（反応性酸化性種）の産生において主要な役割を担っている。これらの遊離の酸化的ラジカルは、血管ＮＯと相互に作用し、血管ＮＯレベルを低下させ、血管壁中の主要な血管拡張物質として作用する。血管の酸化ストレスは、自然な高血圧動物および実験的高血圧動物において実証されている。臨床研究により、本態性高血圧の患者においてＲＯＳ産生が増加し、ＮＯレベルが低下することが実証された。さらに、酸化ストレスを減少させ、ＮＯの生物学的利用能を上昇させる任意の介入は、高血圧患者のＢＰレベルを降下させる。

本発明の出願者らは、リコピン、ルテインおよび７％のＬｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ（登録商標）が、好中球の、サイトカイン誘導性内皮細胞系（ＥＡｈｙ．９２６）への接着を、同程度（６０±１５％）に減少させることにより、内皮機能を改善できることを示した。しかし、これらの効果は、これらの化合物が高濃度である場合：ルテインが４−５μＭ、リコピン６１０が２−３μＭおよびＬｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ（登録商標）が１−２μＭリコピンにより観察された。血清中のカロテノイド濃度が＜１μＭであるので、本出願者らは、これらの化合物の生理学的濃度の併用が、好中球のＥＡ．ｈｙ９２６内皮細胞系への接着を相乗的に阻害するという仮説を検証した。

リコピン６１０および含油樹脂を、１：１２倍に、ルテインを１：８倍に希釈し、約０．２μＭのリコピン６１０、約０．１２５μＭ含油樹脂および約０．６μＭルテインを得た。

低濃度のルテインおよび含油樹脂による接着の阻害は、それぞれ５６±１５％および約１２±３０％であり、それらの併用は、相乗効果である９１±９％をもたらした（図１Ａ）。しかし、低濃度のリコピンによる阻害は、４０±２２％であり、ルテインとの併用は相加阻害（９１±２１％、図１Ｂ）のみをもたらした。

好中球のＥＡ．ｈｙ９２６細胞への接着を、内皮細胞がＴＮＦαにより誘導された後に測定し、それらの併用による接着において６０±１０％の増加をもたらし、ＴＮＦαにより誘導された接着のパーセントとして計算した。

結果は、カロテノイドおよびα−トコフェロールの混合物であるトマト抽出物（Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ（登録商標））およびルテインの、生理的濃度に近い併用が、炎症過程の第１段階：好中球の内皮細胞への接着、を減少させたことを実証した。

これらの結果は、リコピンおよびルテインの併用が、高血圧の治療および心血管疾患の予防および治療に有効であることを示唆する。

本発明の特定の実施形態を例示し、説明したが、本発明が、本明細書に記載の実施形態に限定されないことは明らかである。多くの改善、変更、変形、置き換えおよび同等物が、以下の特許請求の範囲に記載の、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者には明らかである。

Claims (33)

1. 対象において血圧を降下させるための方法であって、リコピンおよび少なくとも１種のカロテノイドを含む血圧降下有効量の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
2. 対象において血管の炎症を減少させるための方法であって、リコピンおよび少なくとも１種のカロテノイドを含む抗炎症有効量の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
3. カロテノイドがルテインである、請求項１または２の方法。
4. リコピンおよびルテインが一緒になって、相乗治療効果を提供する、請求項３に記載の方法。
5. リコピンおよびルテインの相乗効果のある併用が、好中球のサイトカイン誘導性内皮細胞への接着を減少させることによって内皮機能を改善する、請求項４に記載の方法。
6. リコピンが天然トマト抽出物として提供される、請求項１または２に記載の方法。
7. リコピンがトマトの含油樹脂から抽出される、請求項６に記載の方法。
8. 含油樹脂が、トコフェロール、β−カロテン、フィトエン、フィトフルエン、フィトステロール、トマトオイルおよびリン脂質からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含む、請求項６に記載の方法。
9. 組成物が、フィトエン、フィトフルエン、フィトステロール、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、カンタキサンチンおよびカルノシン酸またはこれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
10. 組成物が、既存の降圧薬と併用して投与される、請求項１または２に記載の方法。
11. 組成物が、経口投与される、請求項１または２に記載の方法。
12. 組成物が、錠剤、カプレット、カプセル、マイクロカプセル、ペレット、丸剤、散剤、シロップ、ゲル、スラリー、顆粒、懸濁液、分散液、乳剤、液体、溶液、糖衣錠、ビーズおよび微小ビーズからなる群から選択される形態である、請求項１１に記載の方法。
13. 組成物が、軟ゼラチンカプセルの形態である、請求項１２の方法。
14. リコピンとルテインの比率が、約１：１０から約１０：１である、請求項３の方法。
15. リコピンとルテインの比率が約１：１である、請求項１４の方法。
16. リコピンおよびルテインの量が、それぞれ約１ｍｇから約１００ｍｇである、請求項３の方法。
17. リコピンおよびルテインの量が、それぞれ約１５ｍｇおよび２０ｍｇである、請求項１６の方法。
18. 対象において血圧を降下させるための医薬組成物であって、血圧降下有効量のリコピンおよびルテインを含み、リコピンとルテインの比率が約１：１０から約１０：１である医薬組成物。
19. リコピンとルテインの比率が約１：１である、請求項１８の組成物。
20. リコピンおよびルテインの量が、それぞれ約１ｍｇから約１００ｍｇである、請求項１８の組成物。
21. リコピンおよびルテインの量が、それぞれ約１５ｍｇおよび２０ｍｇである、請求項２０の組成物。
22. リコピンおよびルテインが一緒になって、相乗治療効果を提供する、請求項１８に記載の組成物。
23. リコピンおよびルテインの相乗併用のある効果が、好中球のサイトカイン誘導性内皮細胞への接着を減少させることによって、内皮機能を改善する、請求項２３に記載の組成物。
24. リコピンが天然トマト抽出物として提供される、請求項１８に記載の組成物。
25. リコピンがトマトの含油樹脂から抽出される、請求項２４に記載の組成物。
26. 含油樹脂が、トコフェロール、β−カロテン、フィトエン、フィトフルエン、フィトステロール、トマトオイルおよびリン脂質からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
27. フィトエン、フィトフルエン、フィトステロール、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、カンタキサンチンおよびカルノシン酸またはこれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
28. １種以上の既存の降圧薬をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
29. 経口投与用に処方された、請求項１８に記載の組成物。
30. 組成物が、錠剤、カプレット、カプセル、マイクロカプセル、ペレット、丸剤、散剤、シロップ、ゲル、スラリー、顆粒、懸濁液、分散液、乳剤、液体、溶液、糖衣錠、ビーズおよび微小ビーズからなる群から選択される形態である、請求項２９に記載の組成物。
31. 軟ゼラチンカプセルの形態である、請求項２９に記載の組成物。
32. 血圧降下のための薬剤の製造のための、請求項１８から３１に記載の組成物の使用。
33. 血管の炎症を減少させるための薬剤の製造のための、請求項１８から３１に記載の組成物の使用。

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