KR20100046000A - 고혈압을 치료하기 위한 상승작용적 조합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 혈압 저하에 효과적인 방법 및 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 활성 성분으로서 리코펜 및 카로티노이드, 예컨대 루테인의 조합물 유효량을 포함한다. 바람직한 양태로서, 리코펜 및 루테인은 합쳐져서 혈압 저하에서 상승작용적 효과를 제공한다. 상기 조성물은 또한 카로티노이드와 같은 부가적 물질 및 토마토 올레오레진에서 발견되는 기타 식물화학물질을 더 포함할 수 있다.

Description

고혈압을 치료하기 위한 상승작용적 조합물{SYNERGISTIC COMBINATIONS FOR TREATING HYPERTENSION}

본 발명은 카로티노이드 함유 조성물 및 심혈관 질환및 그와 관련된 상태를 치료, 예방 및 저하함에 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 이 조성물은 혈압을 저하하는데 특히 유용하다.

카로티노이드는 특정 식물 및 조류(algae)에서 발견되는 천연 산출 안료이다. 예컨대, 토마토의 붉은 색과 옥수수의 노란색은 카로티노이드에 유래한다. 포유류는 카로티노이드를 생합성할 수 없으며 음식물을 통하여 섭취해야 한다. 카로티노이드의 고 식이 섭취는 특정 유형의 암, 심혈관 질환 및 고혈압의 발생을 감소시키는 것과 관련된 것으로 드러나 있다. 피부의 광보호 효과 또한 카로티노이드의 고 식이 섭취와 관련되어 있다. 리코펜, 베타-카로텐, 피토플루엔, 피토엔, 아스탁산틴 및 카탁산틴은 카로티노이드 중에서도 인간의 건강, 특히 혈관 계에 유리한 효과를 갖는 것으로 밝혀져 있다.

새로운 증거에 따르면, 음식물-유래 산화방지제, 특히 카로티노이드는 내피세포에 대한 산화적 손상을 감소시키는 것에 의해 심혈관 질환의 예방에 중요할 역할을 할 수 있음을 보여준다[1-3]. 토마토 및 이들의 제품은 카로티노이드, 아스코르브산 및 알파-토코페롤과 같은 산화방지제 특성을 갖는 상이한 유형의 화합물의 주요 공급원을 나타낸다. 또한, 이들의 높은 소비로 인하여, 토마토는 서구 식단에서 주요한 카로티노이드 공급원이 되고 있다. 카로티노이드는 접착 분자의 세포 표면에서의 발현 및 단구의 내피세포에 대한 결합을 감소시켰다[4]. 또한, 카로티노이드, 비타민 C 및 염증성 마커와 용해성 ICAM, C-반응성 단백질 및 백혈구 사이의 역 관계가 알려져 있다[5]. 본 발명의 출원인들은 토마토-주스 추출물 함유 캅셀 (Lyc-O-Mato®)이 의약 치료를 필요로 하지 않는 본태성 고혈압에 걸린 개인에서 수축기 및 확장기 혈압을 유의미하게 감소시킴을 이전에 밝힌바 있다[6]. 본 발명자들은 또한 경증 고혈압을 치료하기 위한 Lyc-O-Mato®의 부가는 혈중의 상승된 리코펜 농도 및 NO 유도체인 니트리트 수준에 따라서 이들의 혈압의 현저한 감소를 초래함을 나타내었다[7]. 그러나, 토마토-주스 에센스의 산화방지 효과의 정확한 위치 및 그의 혈압 저하 특성의 메카니즘은 알려져 있지 않다.

US 5,705,526호(후지와라 일행)는 리코펜을 유효 성분으로 함유하는 고콜레스테롤혈증 치료제를 환자에게 투여하는 것에 의해 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 리코펜은 성인 당 1 내지 25 mg 범위 내의 양으로 환자에게 투여된다. 라이코어드 내추럴 인더스트리스 리미티드(Lycored Natural Industries Ltd) 명의의 PCT/IL98/00286호 (WO 98/57622호)는 인간의 혈액에서 LDL의 산화를 억제하기 위한 리코펜과 비타민 E의 상승작용적 혼합물의 사용을 개시하고 있고, 또 따라서 죽상동맥경화증의 진행을 효과적으로 억제한다.

다수의 사람에게 영향을 주고 있는 고혈압은 심혈관 질환의 우려를 증가시킨다. 따라서, 혈압을 저하시키는 방법에 관심이 있다.

포유류에서 혈압을 감소시키는 방법에는 적어도 3개의 공지 카테고리가 있다:

1) 카테고리 1: 혈관의 횡단면적을 증가시키기 위하여 죽상동맥경화증을 치료하는 혈액 지질 프로필에 대한 장기간 요법. 상기 치료는 보통 혈중의 LDL 농도저하 및 혈중 LDL/HDL 비율 변경, 및 혈중 LDL의 산화를 예방/억제하는 것을 통하여 행한다;

2) 카테고리 2: 혈액의 물리적 특징의 치료 (예컨대 점도 저하 및 혈소판 응집의 억제/예방);

3) 카테고리 3: 혈관의 물리적/기계적 특성의 치료 (예컨대 동맥벽의 유연성 및 혈관확장 반응).

환자에 대한 카테고리 1 치료의 효과는 보통 장기간 치료한 후에 눈에 띄는(예컨대 2 주 이상) 반면, 카테고리 2 및 3의 치료는 더 짧은 기간 이내에 효과를 나타낸다(예컨대 2일 내지 3주).

고혈압을 초래할 수 있는 고콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증은 카테고리 1에 따라 치료한다. 카테고리 2 및 3 내의 치료법은 아스피린, 및 니페디핀과 같은 혈관확장제와 같은 약물을 사용한다. 이들 약물 사용과 관련한 바람직하지 않은 부작용도 존재한다.

갤리 일행에 의한 Clinical Science (1997) 92,361-365는 베타-카로텐, 비타민 E, 비타민 C 및/또는 산화방지제를 혈압 저하에서 유효제로서 포함하는 산화방지제 상승작용적 경구 조합물을 개시한다.

라이코어드 내추럴 인더스트리스 리미티드(Lycored Natural Industries Ltd.) 명의의 PCT/IL02/00054 (WO 02/058683)호는 리코펜, 피토플루엔, 피토엔, 아스탁산틴 및 칸탁산틴 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 유효량의 카로티노이드를 포함하는 혈압 저하용 조성물 및 혈압을 저하하는 방법을 개시한다.

상기와 같은 부작용을 갖지 않고 또 천연 산물을 기초로 하는 카테고리 2 및 3에 따른 혈압 저하 방법이 요청되고 있다.

본 발명은 심혈관 질환 및 상태의 발병 우려를 예방, 감소하거나 또는 치료하는데 효과적인 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 카로티노이드 및 α-토코페롤의 혼합물인 토마토 추출물 (Lyc-O-Mato®)과 루테인의 조합물은 가까운 생리학적 농도에서 호중구가 내피에 접착하는 염증 과정의 제1 상을 감소시킨다. 이들 결과는 리코펜 및 루테인의 조합물이 혈관 염증 감소, 고혈압 치료, 및 심혈관 질환의 치료와 예방에 효과적임을 제시한다. 상기 조성물은 활성 성분으로서 리코펜 및 적어도 1개의 다른 카로티노이드, 즉 루테인의 조합물 유효량을 포함한다. 바람직한 양태로서, 리코펜 및 루테인은 함께 혈압 저하에서 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 상기 조성물은 또한 카로티노이드와 같은 부가적인 약물 및 토마토 올레오레진(oleoresin)에서 발견되는 다른 식물화학물질(phytochemical)을 더 포함할 수 있다.

놀랍게도 본 명세서에 기재된 바와 같은 리코펜 또는 리코펜-함유 혼합물, 및 루테인과 같은 카로티노이드의 조합물이 치료적으로 효과적인 항고혈압 (즉, 혈압 저하) 효과를 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 일부 양태로서, 상기 효과는 상승작용적, 즉, 리코펜 및 루테인은 치료적 투여량으로 단독으로 투여될 때 각 개별 성분에 의해 달성되는 효과의 누적값보다 훨씬 더 우수한 치료 효과를 낸다. 바람직하게는, 치료 경로 후 조합 요법의 전체 효과는 각 치료제를 투여하는 경로에 의해 달성되는 효과에 비해 훨씬 더 우수할 것이다. 이들의 상승작용적 항고혈압 효과로 인하여, 본 발명의 조성물은 고혈압과 관련되거나, 또는 고혈압에 의해 유발되는 심혈관 질환의 화학적 예방에 특히 유용하다. 바람직한 양태로서, 리코펜 및 루테인은 약 1:10 내지 약 10:1, 더욱 바람직하게는 약 1:5 내지 약 5:1, 및 더욱 더 바람직하게는 약 1:1의 비율로 제공된다. 예시적 조성물은 약 1 mg 내지 약 100 mg의 각 리코펜 및 루테인, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 20 mg의 각 리코펜 및 루테인, 및 더욱 더 바람직하게는 약 20 mg 루테인 및 약 15 mg 리코펜을 포함한다.

따라서 본 발명의 일 양태로서, 리코펜 및 카로티노이드, 예컨대 루테인을 포함하는 혈압 저하 유효량의 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 혈압을 저하하는 방법이 제공된다. 다른 양태로서, 본 발명은 리코펜 및 루테인을 1:1 비율로 포함하는 혈압 저하 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 혈압을 저하하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.

다른 양태로서, 본 발명은 혈압 저하용 의약 제조를 위한, 리코펜 및 카로티노이드, 예컨대 루테인을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

다른 양태로서, 본 발명은 리코펜 및 카로티노이드, 예컨대 루테인을 포함하는 항염증 유효량의 조성물을 환자에 투여하는 것에 의해 환자에서 혈관 염증을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

일 양태로서, 리코펜 및 루테인은 합쳐져서 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 용어 "상승작용적" 및 그의 다양한 문법적 변형태는 관찰된 효과(즉, 혈압 저하)가 개별적으로 투여된 각 성분의 개별 효과의 합보다 더 높음을 의미한다. 일 양태로서, 상기 약물의 관찰된 조합 효과는 개별 효과의 합보다 훨씬 더 높다. 상기 용어 "현저한"은 p < 0.05 관찰된 것을 의미한다.

리코펜은 합성적으로 제조하거나 또는 천연 공급원으로부터 추출할 수 있다. 바람직하게는 리코펜은 천연 화합물로서 조성물에 제공된다. 일부 양태로서, 리코펜은 추출물로서 제공되며, 예컨대, Lyc-O- Mato®와 같은 토마토 올레오레진의 추출물로서 제공된다. 일부 양태로서, 올레오레진은 또한 토코페롤, 베타-카로텐, 피토엔, 피토플루엔, 피토스테롤, 토마토 오일, 및 인지질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 물질을 더 포함한다.

일부 양태로서, 상기 조성물은 또한 제아크산틴, 아스탁산틴 및 칸탁산틴과 같은 1 이상의 부가적인 식물화학물질(phytochemical), 피토스테롤, 및 피토엔, 피토플루엔 및 카르노식산 또는 그의 유도체 (예컨대, 카르노솔, 6,7-데히드로카르노식산 또는 7-케토카르노식산)와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다. 이들이 제공되는 경우, 이들 식물화학물질은 각각 독립적으로 상기 조성물에 별도로 부가될 수 있거나, 또는 이들은 천연 추출물의 일부로서 예컨대 리코펜 추출물로서 존재할 수 있다. 일부 양태로서, 식물화학물질은 합성적으로 제조할 수 있다.

일 양태로서, 본 발명의 조성물은 통상의 항고혈압제와 함께 투여된다. 아스피린 및 니페디핀과 같은 혈관확장제는 "통상의 항고혈압제"의 비-제한적인 예이다.

다른 요지에 따르면, 본 발명의 조성물은 정제, 당의정, 캅셀, 마이크로캅셀, 펠릿, 환약, 분말, 시럽, 젤, 슬러리, 과립, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 액체, 용액, 드라제(dragee), 비이드 및 비이드렛(beadlet) 등으로부터 선택된 형태의 경구용으로 제형화된다. 비이드렛은 활성 물질을 함유하는 소형의 방울이 끼워진 비이드 형태의 다당류 착체이다. 특정 바람직한 양태로서, 상기 조성물은 연질 젤라틴 캅셀로서 또는 경질 젤라틴 캅셀로서 제형화된다. 다른 양태로서, 상기 조성물은 알지네이트, 젤라틴 또는 천연 또는 합성 중합체를 기본으로 한 비이드렛으로서 제형화된다.

본 발명의 다른 양태로서, 리코펜 및 루테인은 본 명세서에 기재된 바와 같이 단독으로 또는 카로티노이드 또는 보조제와 조합되어 혈압을 저하하기 위한 기능적 식품, 식이 보조제 또는 드링크류에 부가된다. 이 조성물은 액체, 분산액, 에멀젼 또는 현탁액으로 재구성하기 위한 예컨대 분말, 과립, 마이크로캅셀 또는 캅셀과 같은 건조 제형으로 분배될 수 있다.

본 발명의 다른 양태 및 본 발명의 적용성의 범위는 이하에 주어진 상세한 설명으로부터 명백할 것이다. 그러나, 본 발명으 바람직한 양태를 나타내는 상세한 설명 및 특수 실시예는 오로지 예시적으로 주어진 것일 뿐, 본 발명의 정신과 범위 내에서 다양한 변화와 변형이 가능한 것은 상세한 설명으로부터 당업자에게 분명할 것임을 명심해야 한다.

도 1은 EA.hy 926에 대한 호중구의 접착 억제에 대한 루테인 및 올레오레진(올레오)의 조합물 또는 루테인 및 리코펜 610 (lye)의 효과를 도시한다.

이하의 설명은 본 발명의 양태를 설명하는 것이다. 이하의 설명은 제한을 의미하지 않으며, 당업자들은 본 발명에 대하여 분명한 다수의 변형을 실시할 수 있음을 이해해야 한다.

본 발명은 혈압을 저하하는 것에 의해 실혈관 질환을 치료 및 예방하는데 효과적인 방법 및 조성물에 관한 것이다. 고혈압은 심혈관 질환을 발병할 우려가 높은 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 심혈관 관련 상태 발병의 우려가 있는 환자에서 심혈관 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한 혈관 염증 감소에도 효과적이다.

상기 조성물은 리코펜 및 카로티노이드, 바람직하게는 루테인의 유효량의 조합물을 활성성분으로 포함한다. 바람직한 양태로서, 리코펜 및 루테인은 합쳐져서 혈압을 저하함에 있어 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 이 조성물은 또한 카로티노이드와 같은 부가적인 물질, 및 토마토 올레오레진에서 발견되는 기타 식물화학물질을 더 포함할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 리코펜 또는 리코펜-함유 혼합물과 루테인의 조합물이, 치료적으로 유효한 항고혈압 (즉, 혈압 저하) 효과를 제공할 수 있음이 예기치 않게 밝혀졌다. 일부 양태로서, 상기 효과는 상승작용적, 예컨대, 리코펜 및 루테인은 치료적 투여량으로 투여될 때 각 개별 성분에 의해 달성되는 효과의 누계보다 훨씬 더 우수한 치료 효과를 나타낸다.

리코펜

리코펜은 식품에 존재하는 주요 카로티노이드이며 토마토 제품의 친숙한 붉은 색을 제공한다. 리코펜의 80% 이상의 고 식이 섭취는 케첩, 토마토 주스, 스파게티 소스, 토마토 수프 및 피자 소스와 같은 토마토 공급원으로부터 유도된다. 리코펜은 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 천연 토마토 추출물로서 얻을 수 있다. 예컨대, 리코펜은 토마토 리코펜, 토코페롤, 베타-카로텐, 피토엔, 피토플루엔, 피토스테롤, 토마토 오일, 인지질, 및 토마토 올레오레진에서 천연 산출되는 다른 중요한 생체활성 식물화학물질을 함유하는 모든-천연 산화방지제 제형으로서 Lyc-O-Mato® (LycoRed, Israel) 이란 상품명으로 얻을 수 있다.

1개의 예시적 양태에 따르면, 리코펜은 약 0.025% w/w 내지 약 5% w/w (중량%)의 농도 범위로 상기 조성물에 존재하도록 제공된다. 약 0.25% w/w 내지 약 2.5% w/w가 바람직하고, 또 약 1.5% w/w의 농도가 더욱 바람직하다.

루테인

루테인 및 그의 입체이성질체 제아크산틴은 카로티노이드의 크산토필 패밀리에 속한다. 녹색 잎 채소가 루테인의 가장 좋은 식이 공급원이며, 시금치, 케일 및 파슬리가 높은 수준을 제공한다. 정제된 결정성 루테인은 일반적으로 안전한 것으로 분류되었으며(GRAS) 또 식품과 음료에 부가될 수 있다. 순수한 루테인은 예컨대, US 특허 번호 5,382,714호 및 US 특허 번호 5,648,564호에 기재된 바와 같이 특정 식물로부터 분리될 수 있다.

일개 예시적 양태로서, 본 발명의 조성물은 루테인을 포함한다. 일부 양태로서, 루테인은 조성물 내에 약 0.025% w/w 내지 약 5% w/w의 농도 범위로 존재한다. 약 0.25% w/w 내지 약 2.5% w/w의 농도가 바람직하며, 또 약 2% w/w의 농도가 더욱 바람직하다. 일부 양태로서 루테인은 합성적으로 제조한다. 다른 양태로서, 루테인은 천연 공급원으로부터 분리 정제된다.

1개의 예시적 양태에 따르면, 각 리코펜 및 루테인은 본 발명의 조성물에 약 0.025% w/w 내지 약 5% w/w의 농도로 존재하도록 제공된다. 약 0.25% w/w 내지 약 2.5% w/w의 농도가 바람직하고, 약 1.5% 또는 2% w/w의 농도가 더욱 바람직하다.

본 발명의 방법의 특정 양태에 따르면, 약 0.1 내지 100 mg/일의 각 리코펜 및 루테인을 혈압 저하를 필요로 하는 환자에게 투여한다. 예시를 위하여 또 비제한적으로, 각 리코펜 및 루테인은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg의 양으로 제공될 수 있다. 바람직한 양태로서, 리코펜 및 루테인은 중량/중량 비율을 기초로 약 1:10 내지 약 10:1, 더욱 바람직하게는 약 1:5 내지 약 5:1, 더욱 더 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1, 및 더 더욱 바람직하게는 약 1:1의 비율로 제공된다. 다른 양태로서 리코펜은 약 15 mg의 양으로 존재하고, 또 루테인은 약 20 mg의 양으로 존재한다.

투여는 바람직하게는 경구 투여이지만, 혈액에서 혈압 저하에 효과적인 농도, 예컨대 약 0.3 내지 0.8 μM의 각 리코펜 및 루테인를 달성하는 모든 형태의 투여는 본 발명의 목적에 적합하다. 투여는 매일 1회 또는 다수회 투약될 수 있다.

본 발명의 방법의 특정 양태에 따르면, 약 0.1 내지 50 mg/일의 리코펜 및 루테인의 조합물 총량을 혈압 저하를 필요로 하는 환자에게 투여한다. 투여는 바람직하게는 경구 투여이지만, 혈액에서 혈압 저하에 효과적인 농도, 예컨대 약 0.3 내지 0.8μM의 각 리코펜 및 루테인를 달성하는 모든 형태의 투여는 본 발명의 목적에 적합하다. 투여는 매일 1회 또는 다수회 투약될 수 있다.

카로티노이드

현재 바람직한 일개 양태로서, 상기 조성물은 리코펜 및 루테인 이외에 적어도 1개의 카로티노이드를 더 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 카로티노이드는 예컨대, 토마토 제품 (예컨대 토마토, 토마토 소스, 케첩 등), 발효, 수박, 구아바, 그레이프프룻, 및 카로티노이드를 함유하는 기타 과일 및 채소에서 발견되는 천연 산출 카로티노이드일 수 있다. 카로티노이드는 당업자에게 공지된 추출 수법을 이용하여 천연 공급원으로부터 카로티노이드를 추출함으로써 얻을 수 있거나, 또는 이들은 당업자에게 공지된 전체적 또는 반합성법을 이용하여 합성적으로 제조될 수 있다. 유전적으로 변형된 생물로부터 유도된 카로티노이드도 또한 고려할 수 있다.

카로티노이드의 예는 비제한적으로 α-카로텐, β-카로텐, 제타-카로텐, α-크립토크산틴, β-크립토크산틴, 피토엔, 피토플루엔, 제아크산틴, 아스탁크산틴, 칸탁산틴, 및 이들의 조합물을 포함한다.

경우에 따라, 이들 카로티노이드는 서로 독립적으로 개별적으로 상기 조성물에 부가될 수 있거나, 또는 이들은 천연 추출물, 예컨대 리코펜 추출물의 일부로서 존재할 수 있다. 일부 양태로서, 카로티노이드는 합성적으로 제조한다.

다른 예시적 양태로서, 본 발명의 조성물은 루테인의 입체이성질체인 제아크산틴을 포함한다. 일개 예시적 양태로서, 제아크산틴은 조성물 내에 약 0.001% w/w 내지 약 2% w/w의 농도로 존재한다. 약 0.025% w/w 내지 약 1% w/w 범위가 바람직하고, 또 약 0.5% w/w의 농도가 더욱 바람직하다. 일부 양태로서 제아크산틴은 합성적으로 제조한다. 다른 양태로서 제아크산틴은 천연 공급원으로부터 분리 정제된다.

다른 양태로서, 제아크산틴은 루테인 분획에 함유된다. 이들 양태에 따르면, 루테인 및 제아크산틴의 전체 농도는 약 0.035% 내지 약 7% w/w, 바람직하게는 약 1.5% 내지 약 2.5% w/w 범위, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 2.2% w/w 전체 루테인 및 제아크산틴이다.

카로티노이드를 함유하는 천연 공급원은 다양한 과일 및 채소뿐만 아니라 다양한 동물 제품을 포함한다. 리코펜, 피토엔 및 피토플루엔은 토마토에서 발견된다. 베타 카로텐 (프로비타민 A)은 당근에게 오렌지 색을 부여하는 카로티노이드이며, 또 효소 베타-카로텐 디옥시게나아제에 의해 촉진된 반응에 의해 소장의 벽(소장 점막)에서 비타민 A로 전환된다. 알파 카로텐은 당근 및 혼합 채소에서 발견된다. 크립토크산틴으로 공지된 베타-크립토크산틴, 크립토크산톨, 및 히드록시-베타-카로텐은 카로티노이드의 크산토필류에 속하며, 또한 인체에서 비타민 A로 전환될 수 있기 때문에 프로-비타민 A로 간주된다. 베타-크립토크산틴은 다수의 채소 및 과일, 주로 파파야, 망고, 복숭아, 오렌지, 탄제린, 피망, 옥수수 및 수박에서 주로 발견될 수 있다. 베타-크립토크산틴은 또한 난황 및 버터와 같은 일부 황색을 띄는 동물 제품에서 발견될 수 있다. 아스탁산틴은 오렌지색 채소 및 어두운 녹색 잎에서 발견된다. 이것은 또한 연어, 송어, 참돔, 새우, 랍스터 및 어류 알과 같은 바다식품에서도 발견될 수 있다. 칸탁산틴은 오렌지-황색 챈터렐 버섯의 천연 안료로서 주로 알려져 있지만, 다양한 하등 동물, 일부 갑각류, 곤충, 어류 및 새에서도 발견된다. 시금치, 케일, 콜라드 그린, 로메인 상추, 리크, 완두콩 및 난황이 루테인의 훌륭한 공급원이다. 제아크산틴의 공급원은 옥수수, 시금치, 콜라드, 오렌지 또는 기타 시트러스 제품, 상추, 완두콩, 콩류, 브로콜리, 셀러리, 복숭아 및 당근을 포함한다.

단일 카로티노이드뿐만 아니라 이들의 조합물 및 혼합물이 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 따라서, 리코펜 및 피토엔의 카로티노이드 혼합물; 리코펜 및 피토플루엔의 혼합물; 및 리코펜, 피토엔, 및 피토플루엔의 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에 따라서 투여될 수 있다.

보조제

일부 양태로서, 상기 조성물은 피토엔, 피토플루엔 및 카르노식산 또는 이들의 유도체와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다. 카르노식산은 로즈마리 (로즈마리누스(Rosemarinus) spp) 및 기타 허브로부터 추출된 산화방지제로서, 리코펜과 상승작용적 방식으로 LDL 산화를 억제하는 것으로 드러났다. 피토엔 및 피토플루엔은 토마토에서 발견되는 카로티노이드로서, 토마토 올레오레진에서도 발견될 수 있다.

이들이 제공되는 경우, 이들 식물화학물질은 서로 독립적으로 개별적으로 상기 조성물에 부가될 수 있거나, 또는 이들은 천연 추출물, 예컨대 리코펜 추출물의 일부로 존재할 수 있다. 일부 양태로서 식물화학물질은 합성적으로 제조한다. 다른 양태로서, 식물화학물질은 천연 공급원으로부터 정제한다.

일 양태로서, 피토엔 및 피토플루엔은 본 발명의 조성물에 보조제로서 제공된다. 일개 예시적 양태로서, 피토엔 및 피토플루엔은 리코펜 농도의 약 10%로 존재한다. 다른 예시적 양태로서, 각 피토엔 및 피토플루엔은 약 0.0025% w/w 내지 약 1.25% w/w의 농도 범위로 제공된다. 약 0.025% w/w 내지 약 0.25% w/w 범위의 각 식물화학물질이 바람직하며, 또 리코펜 함량의 약 10%에 상응하는 0.15% w/w 전체 피토엔 및 피토플루엔 농도가 더욱 바람직하다.

다른 양태로서, 카르노식산 또는 그의 유도체, (예컨대 카르노솔, 6,7-데히드로카르노식산 또는 7-케토카르노식산)는 본 발명의 조성물에서 보조제로서 제공된다. 카르노식산 또는 그의 유도체는 바람직하게는 약 0.025% w/w 내지 약 2.5% w/w 농도 범위로 제공된다. 약 0.25% w/w 내지 약 2% w/w의 범위가 바람직하고, 1% w/w 농도가 더욱 바람직하다.

보충제

미네랄, 비타민, 및 기타 마이크로영양소를 비롯한 부가적인 물질이 본 발명의 조성물에 경우에 따라 혼입될 수 있다.

일부 양태로서, 본 발명의 조성물은 산화아연 또는 아연 염일 수 있는 아연 공급원을 더 포함할 수 있다. 어떠한 아연 염도 허용될 수 있다. 아연 염의 예는 비제한적으로 염화 아연, 아세트산 아연, 글루콘산 아연, 탄산 아연, 황산 아연, 붕산 아연, 질산 아연, 및 규산 아연을 포함하다. 일부 양태로서, 약 0.25% 내지 약 15% w/w 아연 농도가 제공된다. 바람직한 양태로서, 약 7.5% w/w 아연 농도가 제공된다; 바람직하게는 글루콘산 아연 형태이다.

특정 양태로서, 구리의 공급원이 본 발명의 조성물에 제공된다. 일부 양태로서, 산화 아연이 바람직하다. 일부 양태로서 구리는 약 0.01% 내지 약 5% w/w의 농도; 바람직하게는 약 0.25% w/w의 농도로 제공된다.

특정 바람직한 비타민은 비타민 A, 비타민 C 및 비타민 E를 포함한다. 비타민은 천연 또는 합성적으로 제조된 화합물로서 제공될 수 있다. 프로비타민을 포함한 유도체는 허용될 수 있다. 일부 바람직한 양태에서 비타민 A는 프로비타민 A로서 제공되며, 특히 β-카로텐으로서 제공될 수 있다. 일부 양태로서, 상기 비타민의 조합물도 상기 조성물에 포함된다. 비타민 E, 비타민 C 및 β-카로텐의 부가가 바람직하다. 비타민 E 및 비타민 C는 본 발명의 조성물에 약 0.25% 내지 약 25% w/w의 농도로 포함될 수 있다. 비타민 E 및 비타민 C의 바람직한 농도는 약 12.5%이다. β-카로텐은 본 발명의 조성물에 약 0.025% 내지 2.5% w/w의 농도로 포함될 수 있다. β-카로텐의 바람직한 농도는 약 0.75% w/w 이다.

치료적 용도

고혈압은 전세계적으로 거의 10억명에게 영향을 주는 상태로서 이환률 및 사망률의 가장 중요한 원인이다. 미국인의 20% 이상이 고혈압이며, 이들 미국인의 1/3은 자신이 고혈압이라는 것조차 인지하지 못하고 있다. 이 질병은 보통 고혈압의 손상적 효과 (중풍, 심근 경색, 신 부전, 시각 문제 등과 같은)가 관찰되기 전까지는 무증상이다. 1백만명 이상의 개인을 포함하는 관찰 연구로부터 얻은 데이터에 따르면, 허혈성 심장병 및 중풍에 의한 사망이 모든 연령 그룹에서 115 mmHg 수축기 혈압 수준 및 75 mmHg 확장기 혈압 수준으로부터 점진적으로 또 직선적으로 증가함을 보여준다. 혈압에서 매 20 mmHg 수축기 혈압과 10 mmHg 확장기 혈압 증가의 경우 사망률이 배가되었다. 그러나, 일상의 진료에서 진단 및치료 방법을 단순화하기 위하여, 140/90의 컷오프치를 결정하였다. 최근의 가이드라인 (JNC 7 2003 and 2007 guidelines of ESH and ESC)은 과거에는 더 중요하게 여겨졌던 확장기 혈압치에 대조적으로 수축기 HT(isolated systolic HT)의 중요성을 강조한다. 임상 연구는 수축기 고혈압 제어가 전체적인 사망률, CV 사망률, 중풍 및 심부전을 감소시킨다는 것을 보여준다.

대부분의 인구를 기본으로 한 연구는 약간의 혈압 상승 내지 높은 정상치는 다양한 심혈관 질환의 우려를 2 내지 3배 더 증가시킨다는 것을 확인시켜 준다. 따라서 용어 "전고혈압(prehypertension)" (JNC7) 및 고 부가 위험 (ESH/ESC)은 고혈압 및 그의 예후의 치료 및 예방을 위한 새로운 표적으로서 소개되었다.

본 명세서에서 고려된 바와 같이, 본 발명은 리코펜 (단독 또는 추출물, 매트릭스 또는 조성물의 일부로서) 및 루테인과 같은 카로티노이드의 조합물을 투여하는 것에 의해 환자에서 혈압을 저하하는 강력한 방법을 제공한다. 상기 물질은 바람직하게는 혈압을 치료함에 있어서 상승작용적 치료 효과를 제공하는 조합물을 제공한다. 혈압을 저하시킴으로써, 본 발명의 조성물은 심혈관 질환 및 그 상태를 화학적으로 방지하고 치료하는데 유용하다.

약학적 조성물

경우에 따라 기타 카로티노이드, 보조제 및/또는 보충제와 조합된 활성제 리코펜 및 카로티노이드 (예컨대 루테인)는 단독으로 투여될 수 있지만, 이들 화합물은 활성제와 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물로 투여될 수 있음을 고려할 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 양태로서 루테인 및 리코펜; 그리고 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 혈압을 저하하는데 유용한 단위 투여 형태의 약학적 조성물이 제공된다. 경우에 따라서, 상기 조성물은 또한 제아크산틴과 같은 적어도 1개의 카로티노이드; 피토엔, 피토플루엔 및 카르노식산 또는 그의 유도체와 같은 적어도 1개의 보조제를 더 포함한다. 상기 조성물은 아연 및 구리와 같은 미네랄, 및/또는 비타민 A (예컨대 베타 카로텐), 비타민 C 및 비타민 E과 같은 비타민을 또한 포함할 수 있다.

리코펜, 루테인 및 부가적 물질(제공되는 경우)은, 별개로 투여되거나 또는 함께 투여할 수 있다. 이들 화합물을 별도로 투여할 때, 투여는 동시에 실시하거나 또는 임의 순서로 순차적으로 실시할 수 있음을 이해해야 한다. 예컨대, 리코펜을 투여한 다음 루테인을 투여할 수 있다. 다르게는, 루테인이 리코펜 이전에 투여될 수 있다. 다르게는, 상이한 성분의 조합을 함께 투여할 수 있지만, 별도의 투여 형태로 투여할 수도 있다. 다르게는, 상이한 화합물은 동일한 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있다. 또한, 1 이상의 상술한 유형의 화합물을 투여할 경우, 각 성분은 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 예컨대 2 이상의 카로티노이드를 투여하는 경우, 이들은 별도의 투여 형태로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 동시 투여를 위해 동일 약학적 조성물로 제공될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 활성제는 약학적 조성물로 제형화되며 인간 환자와 같은 포유류 환자에게 액체, 고체 및 반고체와 같은 다양한 형태로 투여된다. 상기 약학적 조성물은 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로, 암 부근에, 경점막적으로, 경피적으로, 근육내, 정맥내, 피부내, 피하적으로, 복강내, 측내실내, 두개내 또는 종양내 투여와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 환자에 투여될 수 있다.

경구 투여를 위해, 상기 화합물들은 활성 화합물을 당해 분야에 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 당해 분야에 공지된 임의의 고체 또는 액체 투여 형태로 제형화되며, 이들 제형은 비제한적으로 정제, 당의정, 캅셀, 마이크로캅셀, 펠릿, 환약, 분말, 시럽, 젤, 슬러리, 과립, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 액체, 용액, 드라제, 비이드 및 비이드렛을 포함한다. 경구 조성물은 즉각적 방출 제형으로서 제형화되거나, 또는 예정된 시간에 걸쳐 활성 성분이 장시간 동안 방출되게 하는 제어방출형 또는 서방형 제형으로 제형화될 수 있다. 다른 적합한 제형은 특허 번호 6,086,915호 (Zeligs 등에게 허여)에 기재되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

고체 제형으로 적합한 부형제는 비제한적으로 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당과 같은 충전제; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말 등과 같은 녹말계 부형제; 젤라틴, 검 트라가칸트; 마이크로결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스계 부형제를 포함한다. 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 교차결합된 PVP와 같은 중합체도 또한 사용될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 또한 결합제 (예컨대 아카시아, 옥수수 녹말, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로오스, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈), 붕해제 (예컨대 옥수수 녹말, 감자 녹말, 알긴산, 이산화 실리콘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 나트륨 녹말 글리콜레이트), 계면활성제 (예컨대 나트륨 라우릴 설페이트), 및 윤활제 (예컨대 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트)를 더 포함할 수 있다.

액체 제형의 경우, 약학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비- 수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 염수 및 완충된 매질을 비롯한 현탁액을 포함한다. 오일의 예는 비제한적으로 석유, 동물 기원, 식물 기원, 또는 합성 기원의 오일, 예컨대, 땅콩유, 콩유, 광유, 올리브유, 해바라기유, 및 어류 간유를 포함한다.

바람직한 경구 약학적 조성물은 젤라틴으로 제조된 캅셀뿐만 아니라 젤라틴 및 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀폐 캅셀을 포함한다. 연질 캅셀에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 부가될 수 있다. 특정 바람직한 양태로서, 캅셀은 동물 기원의 성분을 배제하며 또 채식주의자 및 절대채식주의자에게 허용될 수 있다.

연질 젤라틴 캅셀 및 그의 제조방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 비제한적인 예는 미국특허 번호 6,217,902호; 6,258,380호; 5,916,591호, 및 4,891,229호에서 찾아 볼 수 있으며, 이들 전부는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

당업자에게 공지된 다른 허용가능한 부형제 및 첨가제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있으며, 이들의 예는 예컨대 안정화제, 용해화제, 등장성 향상제, 완충제 물질, 방부제, 점증제, 착화제 및 기타 부형제, 뿐만 아니라 부가적인 치료제를 포함한다.

용해화제는 예컨대, 틸록사폴, 지방산 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 에테르 또는 이들 화합물의 혼합물일 수 있다. 용해화제의 특정 예는 폴리옥시에틸화된 피마자유 예컨대, 시판품 Cremophor^® 또는 Cremophor^® RH40을 포함한다. 용해화제의 다른 예는 틸록사폴이다. 이용된 농도는 특히 활성 성분의 농도에 따라 달라진다. 부가량은 전형적으로 활성성분을 용해화하는데 충분한 양이다. 예컨대, 용해화제의 농도는 활성 성분의 농도의 0.1 내지 5000 배이다.

완충제 물질의 예는 아세테이트, 아스코르베이트, 보레이트, 수소 카보네이트/카보네이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 포스페이트, 프로피오네이트 및 TRIS (tromethamine) 완충제이다. 부가된 완충제 물질의 양은 예컨대, 생리학적으로 허용되는 pH 범위를 확실히 하고 유지하는데 필요한 양이다. pH 범위는 전형적으로 5 내지 9 범위, 바람직하게는 5.2 내지 8.5이다.

등장성 향상제는 이온성 및 비-이온성제(화합물)로부터 선택된다. 예컨대, 이온성 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할로겐화물을 포함하며, 예컨대 CaCl₂, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr 또는 NaCl이거나, 또는 붕산이다. 비-이온성 등장성 향상제는 예컨대, 우레아, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 또는 덱스트로오스이다. 예컨대, 충분한 등장성 향상제는 삼투압이 약 50 내지 1000 mOsmol인 즉시 사용가능한 안과학적 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있다.

방부제의 예는 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈옥소늄과 같은 4급 암모늄 염 또는 중합성 4급 암모늄 염, 예컨대, 티오머살, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트 또는 페닐머큐릭 보레이트와 같은 티오살리실산의 알킬-수은 염, 예컨대, 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤과 같은 파라벤, 예컨대, 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올과 같은 알코올, 예컨대, 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 비구아니드와 같은 구아니딘 유도체, 또는 소르브산을 포함한다. 적절한 경우, 충분량의 방부제를 안과학적 조성물에 부가함으로써, 사용하는 동안 미생물에 의해 유발되는 2차 감염을 방지하도록 한다.

본 발명의 조성물은 또한 비-독성 부형제, 예컨대, 유화제, 습윤제 또는 충전제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 200, 300, 400 및 600) 또는 Carbowax^® (CarbowaxlOOO, 1500, 4000, 6000 및 10000)를 더 포함할 수 있다. 필요에 따라 사용될 수 있는 기타 부형제는 이하에 수록하지만, 이들은 가능한 부형제의 범위를 제한하지 않는다. 이들은 디나트륨-EDTA 또는 EDTA와 같은 착화제, 예컨대 아스코르브산, 아세틸시스테인, 시스테인, 나트륨 수소 설파이트, 부틸-히드록시아니솔, 부틸-히드록시톨루엔과 같은 산화방지제; 예컨대 티오우레아, 티오소르비톨, 나트륨 디옥틸 설포숙시네이트 또는 모노티오글리세롤과 같은 안정화제; 또는 예컨대, 라우르산 소르비톨 에스테르, 메탄올 아민 올레에이트 또는 팔미트산 에스테르와 같은 기타 부형제를 포함한다.

경우에 따라, 현탁액은 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜서 농축액 제조를 허용하는 물질을 또한 함유할 수 있다. 예컨대, 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있는 US 특허 번호 5,576,311호는 시클로덱스트린 유형 현탁제를 포함하는 약물의 안정한 수성 현탁액을 개시한다. 다른 유용한 제형은 서브미크론 안약 에멀젼, 예컨대 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 US 특허 번호 5,496,811호에 개시된 바와 같은 안과 약물 전달 비히클을 포함한다. 부가된 부형제의 양 및 유형은 특정 요건에 맞추어서 정하며 일반적으로 약 0.0001 내지 약 90 중량% 범위이다.

투여될 조성물의 양은 물론 치료할 환자, 증상의 심각도, 투여 방식 및 처방하는 의사를 비롯한 다수 인자에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 투여량은 일반적으로 환자의 연령과 성별 및 치료할 질병의 심각도를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라진다.

바람직하게는, 제제는 경구 투여를 위한 단위 투약 형태(unit dosage form)이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 나눠진다. 이러한 단위 투여 형태는 포장된 제제, 구별되는 양의 제제, 예컨대 정제, 캅셀, 및 분말을 바이얼 또는 앰플로 함유하는 포장일 수 있다. 단위 투여 형태는 캅셀, 카세제(cachet) 또는 정제 자체일 수 있거나 또는 적절한 수로 포장 형태로 될 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여 스케쥴은 특정 적용 용도 및 활성 성분의 세기에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량의 결정은 당업자의 기술에 속한다. 편의를 위하여, 단일한 매일 투여량이 바람직하다. 다르게는, 전체의 매일 투여량은 나뉠 수 있고 매일 2회, 매일 3회 등과 같이 하루 동안 일정량씩 투여될 수 있다. 2주, 1주, 2개월 및 1개월 투여도 또한 고려할 수 있다.

이하의 실시예는 본 발명의 특정 양태를 더욱 자세하게 설명하기 위하여 제시된다. 그러나 이들은 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다. 당업자라면 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 본 명세서에 기재된 원리를 용이하게 다수 변형 및 수정할 수 있을 것이다.

실험의 상세한 내용

내피 세포에 대하여 호중구가 접착하는 것에 대한 리코펜 및 루테인의 효과

호중구의 증가된 접착성은 혈관내 염증 과정에서 첫 단계 중의 하나이다. 호중구 및 이들의 높은 함량의 NAD(P)H 옥시다아제는 혈관의 ROS (반응성 산화성 종)의 생성에 중요한 역할을 갖는다. 이들 자유 산화성 라디칼은 혈관 NO와 상호반응하여 그의 양을 감소시키고 또 혈관벽에서 혈관 확장성 물질로서 효과를 나타낸다. 혈관 산화성 스트레스는 자연발생 고혈압 및 실험적 고혈압 동물에서 나타났다. 임상 연구는 본태성 고혈압 환자에서 ROS 생산 증가와 NO 수준의 감소를 나타내었다. 또한 산화적 스트레스를 감소시키거나 또는 NO의 생체이용률을 증가시키는 임의의 간섭은 고혈압 환자에서 BP 수준을 감소시켰다.

본 발명의 출원인은 리코펜, 루테인 및 7% Lyc-O-Mato®는 호중구가 사이토카인-유도된 내피 세포주(EAhy. 926)에 접착하는 것을 유사한 정도(60 ± 15%)로 감소시키는 것에 의해 내피 작용을 향상시킬 수 있음을 밝혔다. 그러나, 이들 효과는 고농도의 이들 화합물, 즉 루테인 4-5 μM, 리코펜 610 2-3 μM 및 Lyc-O-Mato® 1-2 μM 리코펜의 경우에 관찰되었다. 혈청 중의 카로티노이드 농도는 <1 μM 이므로, 본 출원인들은 이들 화합물의 생리학적 농도의 조합이 상승작용적으로 호중구가 EA.hy 926 내피 세포주에 접착하는 것을 억제할 것이라는 가정을 시험하였다.

리코펜 610 및 올레오레진을 1:12 배로 희석하였고 또 루테인은 1:8 배로 희석하여 0.2 μM 리코펜 610, ~0.125 μM 올레오레진 및 ~0.6 μM 루테인을 얻었다.

낮은 농도의 루테인 및 올레오레진을 사용한 접착 억제는 각각 56±15% 및 -12± 30% 이었고, 이들의 조합은 상승작용적 효과 91±9% (Fig.1 A)를 초래하였다. 그러나, 더 낮은 농도의 리코펜을 사용한 억제는 40±22% 이었고 또 루테인과의 조합물은 부가적 억제만을 초래하였다 (91±21% - Fig IB).

호중구가 EA.hy 926 세포에 접착하는 것은 내피세포가 TNFα에 의해 유도된 후 측정하며, 그 조합으로부터 접착에서 60±10% 증가를 초래하며, 이는 TNFα에 의해 유도된 접착%로서 산출된다.

이 결과는 토마토 추출물(Lyc-O-Mato®, 카로티노이드 및 α-토코페롤의 혼합물임)과 루테인의 조합물이 생리학적 농도 근처에서 염증 과정의 제1 단계: 호중구가 내피에 접착하는 것을 감소시킴을 나타낸다.

이들 결과는 리코펜 및 루테인의 조합물이 고혈압 치료 및 심혈관 질환의 치료와 예방에 효과적임을 나타낸다. 본 발명의 특정 양태를 설명하고 기재하였지만, 본 발명은 이들 양태에 제한되지 않음은 분명하다. 수많은 변형, 변화, 변이, 치환 및 상당물은 이하에 기재된 특허청구범위에 기재된 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다.

참고문헌:

1. Gey, K.F., H.B. Stahelin, and M. Eichholzer, Poor plasma status of carotene and vitamin C is associated with higher mortality from ischemic heart disease and stroke: Basel Prospective Study. CHn Investig, 1993.71(1): p.3-6.

2. Kardinaal, A.F., et al., Antioxidants in adipose tissue and risk of myocardial infarction: the EURAMIC Study. Lancet, 1993.342(8884): p. 1379-84.

3. Street, D. A., et al., Serum antioxidants and myocardial infarction. Are low levels of carotenoids and alpha-tocopherol risk factors for myocardial infarction? Circulation, 1994. 90(3): p. 1154-61.

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5. van Herpen-Broekmans, W.M., et al., Serum carotenoids and vitamins in relation to markers of endothelial function and inflammation. Eur J Epidemiol, 2004. 19(10): p. 915-21.

6. Engelhard, Y.N., B. Gazer, and E. Paran, Natural antioxidants from tomato extract reduce blood pressure in patients with grade-1 hypertension: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Am Heart J, 2006. 151(1): p. 100.

7. Paran, E., et al., Effect of standartizised tomato extract on blood pressure, endothelial function and plasma lycopen in treated hypertensive patients. AmJ. Hypertens, 2005. 18: p. A213.

Claims (33)

1. 리코펜 및 적어도 1개의 카로티노이드를 포함하는 혈압 저하 유효량의 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 혈압을 저하하는 방법.
2. 리코펜 및 적어도 1개의 카로티노이드를 포함하는 항염증 유효량의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 혈관 염증을 감소시키는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카로티노이드가 루테인인 방법.
4. 제 3항에 있어서, 리코펜 및 루테인이 합쳐져서 상승작용성 치료 효과를 제공하는 방법.
5. 제 4항에 있어서, 리코펜 및 루테인의 상승작용적 조합이 호중구가 사이토카인-유도된 내피 세포에 접착하는 것을 감소시키는 것에 의해 내피 작용을 개선하는 방법.
6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 리코펜이 천연 토마토 추출물로서 제공되는 방법.
7. 제 6항에 있어서, 리코펜이 토마토 올레오레진으로부터 추출된 것인 방법.
8. 제 6항에 있어서, 상기 올레오레진은 토코페롤, 베타-카로텐, 피토엔, 피토플루엔, 피토스테롤, 토마토 오일, 및 인지질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 물질을 더 포함하는 방법.
9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 피토엔, 피토플루엔, 피토스테롤, 제아크산틴, 아스탁산틴, 칸탁산틴 및 카르노식산 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 물질을 더 포함하는 방법.
10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 통상의 항고혈압제와 함께 조합되어 투여되는 방법.
11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 경구적으로 투여되는 방법.
12. 제 11항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 당의정, 캅셀, 마이크로캅셀, 펠릿, 환약, 분말, 시럽, 젤, 슬러리, 과립, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 액체, 용액, 드라제, 비이드 및 비이드렛으로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 방법.
13. 제 12항에 있어서, 상기 조성물은 연질 젤라틴 캅셀 형태인 방법.
14. 제 3항에 있어서, 리코펜 대 루테인 비율이 약 1:10 내지 약 10:1인 방법.
15. 제 14항에 있어서, 리코펜 대 루테인 비율이 약 1:1인 방법.
16. 제 3항에 있어서, 리코펜 및 루테인의 각각의 양이 약 1 mg 내지 약 100 mg인 방법.
17. 제 16항에 있어서, 리코펜 및 루테인의 양이 각각 약 15 mg 및 20 mg인 방법.
18. 리코펜 및 루테인의 혈압 저하 유효량을 포함하고, 또 리코펜 대 루테인의 비율이 약 1:10 내지 약 10:1인, 환자에서 혈압을 저하시키기 위한 약학적 조성물.
19. 제 18항에 있어서, 리코펜 대 루테인의 비율이 약 1:1인 조성물.
20. 제 18항에 있어서, 리코펜 및 루테인의 각각의 양이 약 1 mg 내지 약 100 mg인 조성물.
21. 제 20항에 있어서, 리코펜 밀 루테인의 양이 각각 약 15 mg 및 20 mg인 조성물.
22. 제 18항에 있어서, 리코펜 및 루테인이 합쳐져서 상승작용적 치료 효과를 제공하는 조성물.
23. 제 22항에 있어서, 리코펜 및 루테인의 상승작용적 조합은 호중구가 사이토카인-유도된 내피세포에 접착하는 것을 감소시키는 것에 의해 내피 작용을 개선하는 조성물.
24. 제 18항에 있어서, 리코펜이 천연 토마토 추출물로서 제공되는 조성물.
25. 제 24항에 있어서, 리코펜이 토마토 올레오레진으로부터 추출된 것인 조성물.
26. 제 25항에 있어서, 상기 올레오레진은 토코페롤, 베타-카로텐, 피토엔, 피토플루엔, 피토스테롤, 토마토 오일, 및 인지질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 물질을 더 포함하는 조성물.
27. 제 18항에 있어서, 상기 조성물은 피토엔, 피토플루엔, 피토스테롤, 제아크산틴, 아스탁산틴, 칸탁산틴 및 카르노식산 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 물질을 더 포함하는 조성물.
28. 제 18항에 있어서, 1 이상의 통상의 항고혈압제를 더 포함하는 조성물.
29. 제 18항에 있어서, 경구적으로 투여되는 조성물.
30. 제 29항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 당의정, 캅셀, 마이크로캅셀, 펠릿, 환약, 분말, 시럽, 젤, 슬러리, 과립, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 액체, 용액, 드라제, 비이드 및 비이드렛으로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 조성물.
31. 제 29항에 있어서, 연질 젤라틴 캅셀 형태인 조성물.
32. 혈압 저하용 의약을 제조하기 위한 제 18항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
33. 혈관 염증을 감소시키기 위한 의약을 제조하기 위한 제 18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
    

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