JPH09202781A - ラディシコール誘導体 - Google Patents
ラディシコール誘導体Info
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- JPH09202781A JPH09202781A JP8010499A JP1049996A JPH09202781A JP H09202781 A JPH09202781 A JP H09202781A JP 8010499 A JP8010499 A JP 8010499A JP 1049996 A JP1049996 A JP 1049996A JP H09202781 A JPH09202781 A JP H09202781A
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Abstract
とを目的とする。 【解決手段】一般式 【化1】 (式中、R1 及びR2 は水素原子又はアシル基を示し、
Xはハロゲノ基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を
示す。)で示される化合物。
Description
有する新規なラディシコール誘導体に関する。
を示すことが知られており(特公昭43-8718 )、また、
そのフェノール性水酸基を種々のアシル基で修飾した誘
導体がin vivo においても抗腫瘍活性を示すことが知ら
れている(特開平4-226991)。
キシ基を開環した誘導体については知られていなかっ
た。
コールのエポキシ基を開環すべく検討を重ねた結果、酸
の存在下、求核剤でエポキシ基を開環した化合物が得ら
れ、該化合物が優れた抗腫瘍活性を有することを見出
し、本発明を完成した。
ラディシコール誘導体は、一般式(1)
は水素原子又はアシル基を示し、Xはハロゲノ基、ヒド
ロキシ基又は低級アルコキシ基を示す。
は、アセチル基、ヘプタノイル基、パルミトイル基、ベ
ンゾイル基等があげられ、好適にはパルミトイル基であ
る。
基、ブロモ基等があげられ、好適にはクロロ基である。
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基等があげられ、好適には、メトキシ基である。
合する炭素の立体化学により2種の異性体が存在する
が、本発明においては、そのいずれも含有する。
例示するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
アセチル基を、Bzはベンゾイル基を示す。
番の化合物があげられる。
造方法について説明する。
(2)であるラディシコール又はジアシルラディシコー
ルを酸の存在下、求核剤で処理することにより製造する
ことができる。
酸、過塩素酸等があげられ、好適には、塩酸、過塩素酸
があげられる。
タノール等があげられる。
適には、0℃乃至室温である。
するが、通常、30分乃至12時間であり、好適には1
時間乃至8時間である。
反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤例えば酢酸エチ
ル等で抽出し、抽出液より溶剤を留去した残渣をクロマ
トグラフィー及び再結晶の組合せにより精製することに
より得られる。
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口投与をあげることができる。これらの製剤
は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯
臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その
使用量は症状、年齢等により異なるが1日1〜200mg
体重、好適には1日1〜100mg体重を通常成人に対し
て、1日1回又は数回に分けて投与することができる。
に説明する。
シ−2−オキソ−3,5−ウンデカジエニル)−β−レ
ゾルシン酸−μ−ラクトン ラディシコール(5.50g) の1,4−ジオキサン(165ml)
溶液に1規定塩酸(45.3ml)を加え室温で4時間攪拌した
後、溶媒を減圧留去し水を加えて酢酸エチルにて抽出し
た。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(230〜400 meshシリ
カゲル25g、ヘキサン:酢酸エチル=1:2にて溶
出)により粗精製した。得られた粗精製物を逆相カラム
クロマトグラフィー(ナカライテスク社製、Cosmosil 7
5 C18-OPN 、水=メタノール8:2〜7:3で溶出)に
より精製し、更に水−メタノールより再結晶を行うこと
により、目的化合物(319mg)を得た。(融点115〜1
17℃) NMR スペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm :1.37(3H,d,J=
6.4Hz),1.79-1.95(2H,m),3.60(1H,d,J=16.0Hz),3.98(1
H,m),4.03(1H,d,J=16.0Hz),5.10(1H,dd,J=10.1,5.0Hz),
5.28(1H,m),5.44(1H,m),5.78(1H,m),6.03(1H,d,J=16.1H
z),6.26(1H,m),6.56(1H,s),7.12(1H,dd,J=16.1,11.2H
z),10.11(1H,s),10.56(1H,s) 。
キシ−2−オキソ−3,5−ウンデカジエニル)−β−
レゾルシン酸−μ−ラクトン ラディシコール(134mg) のメタノール(2.50ml)溶液に1
規定塩酸(1.10ml)を加え室温で2.25時間攪拌した
後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。集めた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた後に酢酸エチルを減圧留去し、得られた残留物
をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(20cm×20c
m,0.5mm厚,クロロホルム:メタノール=15:1で展
開、酢酸エチル:メタノール=10:1で溶出)により
粗精製した。得られた粗精製物を高速液体クロマトグラ
フィー(20×250mm Cosmosil 5C18-AR,水:アセトニト
リル=8:2で溶出)により目的化合物(6mg)を得
た。更に溶出(水:アセトニトリル=7:3)を続ける
ことにより実施例1の目的化合物(14mg)も伴わせて得ら
れた。
47(3H,d,J=5.9Hz),1.86-1.96(2H,m),3.16(3H,s),3.77(1
H,d,J=16.2Hz),3.90(1H,m),4.33(1H,d,J=16.2Hz),4.44
(1H,dd,J=7.9,5.9Hz),5.45(1H,m),5.74(1H,m),5.94(1H,
d,J=16.1Hz),6.33(1H,m),6.42(1H,s),7.34(1H,dd,J=16.
1,11.2Hz)。
−オキソ−3,5−ウンデカジエニル)−β−レゾルシ
ン酸−μ−ラクトン ラディシコール(520mg) の1,4−ジオキサン−水(5
ml−3ml)溶液に氷冷下70%過塩素酸(0.35ml)を加え
て室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物に水を加え
て酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に溶媒を減
圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1で溶
出)により精製し、目的化合物(107mg) を得た。
46(3H,d,J=5.9Hz),1.85(1H,m),2.12(1H,m),3.65(1H,m),
3.91(1H,d,J=15.8Hz),4.49〜4.61(2H,m),5.46(1H,m),5.
89〜6.04(2H,m),6.14(1H,t,J=10.6Hz),6.46(1H,s),7.39
(1H,dd,J=15.8,10.6Hz) 。
クロロ−8,10−ジヒドロキシ−2−オキソ−3,5
−ウンデカジエニル)−β−レゾルシン酸−μ−ラクト
ン 14,16−O−ジパルミトイルラディシコール(6.10
g) の1,4−ジオキサン(71ml)溶液に12規定塩酸(6.
05ml)を加え室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後
に溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:
1で溶出)により粗精製し、2度の再結晶(ヘキサン−
酢酸エチル、及び、ヘキサン−塩化メチレン)により精
製し、目的化合物(536mg) を白色固体として得た。
88(6H,t,J=6.8Hz),1.21 〜1.47(48H,m),1.48(3H,d,J=6.
2Hz),1.57(1H,m),1.68〜1.81(4H,m),1.89(1H,m),2.05(1
H,m),2.52 〜2.64(4H,m),3.84(1H,m),3.94(1H,d,J=15.8
Hz),4.38(1H,d,J=15.8Hz),5.00(1H,dd,J=10.1,5.9Hz),
5.24(1H,m),5.90(1H,m),6.02(1H,d,J=16.1Hz),6.14(1H,
t,J=10.4Hz),7.01(1H,s),7.36(1H,m)。
クロロ−8,10−ジヒドロキシ−2−オキソ−3,5
−ウンデカジエニル)−β−レゾルシン酸−μ−ラクト
ン 実施例4において、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーから目的物の粗精製物を溶出後、さらに流出して本実
施例の目的化合物の粗精製物を得、2度の再結晶(ヘキ
サン−酢酸エチル及びヘキサン−塩化メチレン)により
精製し、目的化合物(432mg) を白色固体として得た。
88(6H,t,J=6.8Hz),1.18 〜1.48(48H,m),1.50(3H,d,J=6.
2Hz),1.58(1H,m),1.68〜1.82(4H,m),2.02(1H,m),2.12(1
H,m),2.53 〜2.66(4H,m),3.93(1H,d,J=16.1Hz),3.93 〜
4.02(1H,m),4.32(1H,d,J=16.1Hz),4.97(1H,dd,J=9.5,6.
6Hz),5.52(1H,m),5.78(1H,m),6.03(1H,d,J=16.2Hz),6.2
2(1H,m),6.95(1H,dd,J=16.2,11.0Hz),7.01(1H,s)。
た殺細胞作用を示し、生体内において、優れた抗腫瘍活
性を示し、癌の治療に有用である。
乳類(例えば、モルモット、マウス、ラット、ネコ、イ
ヌ若しくはサル)を使用した動物の生体内試験により示
すことができる。
は、例えば、下記に示した方法で行うことができる。
ート(NUNC)にRERF-LC-MA(ヒト肺癌)3 ×102 cells あ
るいはKU-2(ヒト腎癌)5 ×102 cells を100μl の
懸濁液(培養液:FCS 10%含むRPMI-1640 )として播
き、37℃、5%CO2 下で24時間培養した。その後、
試験化合物を含む100μl の培養液を加え、37℃、
5%CO2 下で48時間培養した。次に200μl の培養
液で3回洗って試験化合物を除き、37℃、5%CO2 下
で96時間培養した。その後、1mg/kg のMTT[3−
(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフ
ェニルテトラゾリウムブロミド、同仁化学研究所]試薬
を50μl 加え、37℃、5%CO2 下で4時間培養後、
上清を除き、150μl のジメチルスルホキシドを入れ
5分間プレートシェイカーで攪拌し、フォルマザンを溶
解させた。この溶解液のOD54onm を測定することにより
得られる結果を、試験化合物を加えずに試験した対照試
験の結果と比較することにより殺細胞率(%)を求め、
グラフにより50%細胞増殖を抑制する濃度(IC50値)
を求めることができる。
腫瘍活性は、例えば、ヒト乳癌MC2株を移植したヌード
マウスに対して、本発明の化合物を投与することにより
示すことができる。
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 (式中、R1 及びR2 は水素原子又はアシル基を示し、
Xはハロゲノ基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を
示す。)で示される化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8010499A JPH09202781A (ja) | 1996-01-25 | 1996-01-25 | ラディシコール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8010499A JPH09202781A (ja) | 1996-01-25 | 1996-01-25 | ラディシコール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09202781A true JPH09202781A (ja) | 1997-08-05 |
Family
ID=11751896
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8010499A Pending JPH09202781A (ja) | 1996-01-25 | 1996-01-25 | ラディシコール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09202781A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998018780A1 (fr) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de radicicol |
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WO2009105755A2 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Nexgenix Pharmaceuticals | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics |
US8067412B2 (en) | 2006-08-11 | 2011-11-29 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
-
1996
- 1996-01-25 JP JP8010499A patent/JPH09202781A/ja active Pending
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US6316491B1 (en) | 1996-10-25 | 2001-11-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
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US8450305B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-05-28 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
WO2009105755A2 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Nexgenix Pharmaceuticals | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics |
EP2254880A2 (en) * | 2008-02-21 | 2010-12-01 | Nexgenix Pharmaceuticals | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics |
EP2254880A4 (en) * | 2008-02-21 | 2012-02-15 | Nexgenix Pharmaceuticals | MACROCYCLIC PRODRUG COMPOUNDS SUITABLE AS THERAPEUTICS |
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