CN115974745A - 一类含引达省的化合物及其医药用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本公开涉及一类含引达省的化合物及其医药用途，具体而言，提供式I所示化合物或其可药用盐，该类化合物或其可药用盐具有NLRP3炎性体抑制活性，可用于治疗或预防与NLRP3相关疾病。
Description
技术领域
本公开涉及医药领域，具体涉及一类含引达省的化合物及其医药用途。
背景技术
NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)是一种蛋白编码基因，该蛋白属于核苷酸结合和寡聚化域样受体(nucleotide-binding and oligomerizationdomain-like receptors,NLRs)家族，也被称为“含脓素域蛋白3”(Inoue et al，Immunology，2013，139，1 1 -18)。该基因编码一种蛋白，该蛋白包含一个吡啶结构域，一个核苷酸结合位点结构域(NBD)和一个富含亮氨酸的重复(LRR)基序。通过响应无菌的炎性危险信号，NLRP3与衔接蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)以及酶原-1相互作用，形成NLRP3炎性体。之后，NLRP3炎性体的激活导致炎性细胞因子IL-1b和IL-18的释放，而当NLRP3炎性体的激活失调时，则会驱动许多疾病的发生。
研究表明，NLRP3炎性体的激活与多类疾病相关，包括：炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。因此，需要提供新的NLRP3炎性体通路抑制剂，来为上述疾病的治疗提供新的可选方式。
发明内容
第一方面，本公开提供如式I所示的化合物或其可药用盐，
n、m独立地选自0-3的整数；
j选自0-6的整数；
X1选自N或CR6；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5e所取代；
环A选自4-6元含氮杂环烷基、5-6元含氮杂芳基；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5a所取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5d所取代；
R5a、R5c、R5d、R5e独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基；
R5b选自C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基的取代基所取代。
在一些实施方案，式I所示的化合物或其可药用盐中，环A选自4-6元含氮杂环烷基；优选环A选自包含1-3个杂原子的4-6元含氮杂环烷基，所述杂原子选自氧原子或氮原子；
下述化合物结构不在保护范围内：
在一些实施方案，式I所示的化合物或其可药用盐中，环A选自哌啶、四氢吡咯、氮杂环丁烷，优选环A选自氮杂环丁烷。
第二方面，本公开还提供如式I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐，
R1、R2、R3、R4、X1、n、m、j的定义如式I所述。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中，R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R5b选自C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基的取代基所取代。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中，R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基、酰基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
优选R2选自甲基、甲氧基、乙基、氰基、丙基、乙氧基、硝基、苄基、5-6元杂芳基、-COOR5b；所述甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、苄基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R5b、R5c如式1中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOR5b；R5b如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中R3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；R5b、R5c如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中R3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、乙基、氰基、丙基、乙氧基、硝基、苄基、5-6元杂芳基、-COOR5b；所述甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、苄基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；R5b、R5c如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中R3选自氢、甲基、甲氧基、乙基、氰基、丙基、乙氧基、硝基、苄基、5-6元杂芳基、-COOR5b；所述甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、苄基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R5b、R5c如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中R3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOR5b；R5b如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中R5b选自C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基的取代基所取代；
优选R5b选自甲基、乙基、丙基、亚甲基环丙基、环丙基、苄基，所述甲基、乙基、丙基、亚甲基环丙基、环丙基、苄基任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基的取代基所取代。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中，R5c选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基；
优选R5c选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中R5c选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基；
优选R5c选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中，R5c选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中，R2选自卤素、甲基、乙基、氰基、甲氧基、苄基、吡啶基、苄基、亚甲基嘧啶、-COOEt、-COOPr；所述甲基、乙基、氰基、甲氧基、苄基、吡啶基、苄基、亚甲基嘧啶、-COOEt、-COOPr任选被1-2个选自卤素、氰基、羟基、硝基的基团所取代；
优选R2选自-COOEt、COOPr；所述-COOEt、-COOPr任选被1-2个选自卤素、氰基、羟基、硝基的基团所取代。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c所示的化合物或其可药用盐中，R3选自氢、卤素、甲基、乙基、氰基、甲氧基、苄基、吡啶基、苄基、亚甲基嘧啶、-COOEt、-COOPr；所述甲基、乙基、氰基、甲氧基、苄基、吡啶基、苄基、亚甲基嘧啶、-COOEt、-COOPr任选被1-2个选自卤素、氰基、羟基、硝基的基团所取代。
第三方面，本公开还提供如I-d所示的化合物或其可药用盐，
R1、R2、R3、R4、X1、n、m、j的定义如式I中所述。
第四方面，本公开还提供如I-e所示的化合物或其可药用盐，
R1、R2、R3、R4、X1、n、m、j的定义如式I中所述。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中X1选自N。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中X1选自CR6；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5e所取代；
优选X1选自CR6；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基、苄基，所述甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基、苄基任选被1-3个R5e所取代；
R5e如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中X1选自CR6；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中X1选自CR6；R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5e所取代；
优选X1选自CR6；R6选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基、苄基，所述甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基、苄基任选被1-3个R5e所取代；
R5e如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中R5e独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基；
优选R5e独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中R5e独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中R5e独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5a所取代；
优选R1选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、亚甲基环丙基，所述甲基、乙基、丙基、环丙基、亚甲基环丙基任选被1-3个R5a所取代；更优选R1选自氢；
R5a如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中，R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5d所取代；
优选R4独立地选自自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基、亚甲基环丙基、苯基、苄基；所述甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基、亚甲基环丙基、苯基、苄基任选被1-3个R5d所取代；
R5d如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰基；所述酰基任选被1-3个R5d所取代；
R5d如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中，R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5d所取代；
R5d如式I中所定义。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中，n、m独立地选自0-3的整数；优选n、m独立地选自1-3的整数；更优选n、m独立地选自1-2的整数；最优选n、m独立地选自1。
在一些实施方案中，如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e所示的化合物或其可药用盐中，j选自0-6的整数；优选j选自0-4的整数；更优选j选自0-2的整数。
第五方面，本公开提供了如下所示的化合物或其可药用盐
第六方面，本公开还公开了一种如第一方面至第五方面所示的化合物的同位素取代物，优选地，所述的同位素取代为氘原子取代。
第七方面，本公开还提供了一种药物组合物，包括第一方面至第五方面所述的化合物或其可药用盐、或如第六方面所述的同位素取代物和可药用赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐。
第八方面，本公开提供一种预防和/或治疗与NLRP3相关病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如第一方面至第五方面所述的化合物或其可药用盐、第六方面所述的同位素取代物或第七方面所述的药物组合物。
第九方面，本公开提供一种预防和/或治疗炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如第一方面至第五方面所述的化合物或其可药用盐、第六方面所述的同位素取代物或第七方面所述的药物组合物。
本公开还提供如第一方面至第五方面所述的化合物或其可药用盐、第六方面所述的同位素取代物或第七方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与NLRP3相关病症的药物中的用途。
本公开还提供如第一方面至第五方面所述的化合物或其可药用盐、第六方面所述的同位素取代物或第七方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的药物中的用途。
本公开还提供一种治疗和/或预防炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的前述化合物或其可药用盐、或前述药物组合物。所述炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病可具体选自：自身炎症发热综合征(如冷吡啉相关周期性综合征)，镰状细胞性贫血症，系统性红斑狼疮，肝脏相关疾病(如慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病)，炎症性关节炎相关疾病(如痛风、软骨钙化病、骨关节炎、类风湿关节炎、急性或慢性关节炎)，肾脏相关疾病(如高草酸尿症、狼疮性肾炎、高血压性肾病、血液透析相关炎症、I型或II型糖尿病和其并发症(如肾病、视网膜病))，神经炎症相关疾病(如脑部感染、急性损伤、多发性硬化症，阿尔茨海默氏病和神经退行性疾病)，心血管及代谢相关紊乱或疾病(如降低心血管疾病风险(CvRR)、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病以及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭和高血压)，伤口愈合，疤痕形成，炎性皮肤疾病(例如痤疮、化脓性汗腺炎)，哮喘，结节病，年龄相关性黄斑变性，与癌症有关的疾病/病症(例如骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓纤维化、肺癌、结肠癌)。
本公开中所述化合物可药用盐可选自无机盐或有机盐。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或者同时包含
两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本公开可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
互变异构体是有机化合物的结构异构体，通过被称为互变异构化的化学反应容易相互转化。这种反应常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和邻近的双键的转换。一些常见的互变异构对为：酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开所述化合物或其可药用盐、或其异构体的任何同位素标记的衍生物都被本公开所覆盖。能够被同位素标记的原子包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它们可分别被同位素同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘掺入)。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-C6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
术语解释：
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
“炔基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
所述环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“环烯基”指部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子。实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基或环己二烯基。环烯基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“杂环烷基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至7个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“杂环烷基”非限制性实例包括：
所述杂环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，其非限制性实例包括：
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
等等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、6至10元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。同理，“炔氧基”、“烯氧基”、“环烷氧基”、“杂环烷氧基”、“环烯氧基”的定义如上述“烷氧基”定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Shimadzu 2010Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD质谱仪。
HPLC的测定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200LC高压液相色谱仪(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C18
2.1*30mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3
150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mmI.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色谱柱；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
1-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-2-羧酸乙酯
ethyl 1-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)azetidine-2-carboxylate
在10℃下，向25毫升三口瓶中依次加入化合物1A(100mg,0.577mmol),三乙胺(200mg,1.98mmol)和四氢呋喃(10mL)。搅拌至溶解，加入三光气(59mg,0.20mmol)。70℃搅拌1小时，冷却至室温后加入氮杂环丁烷-2-羧酸乙酯(212mg,0.646mmol)。10℃下搅拌3小时，加水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。饱和食盐水洗涤(15mL×1)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化(SiO2,0-30％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(br s,1H),6.95(s,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),4.04-3.98(m,1H),3.79-3.74(m,1H),2.91-2.75(m,8H),2.52-3.47(m,2H),2.14-2.00(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z:329.2(M+H)+.
实施例2
1-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯
ethyl 1-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)piperidine-3-carboxylate
采用与实施例1相类似的合成方法，将氮杂环丁烷-2-羧酸乙酯替换为哌啶-3-羧酸乙酯，制得标题化合物2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),6.58(s,1H),4.24-4.15(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.58-3.53(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.89-2.70(m,8H),2.63-2.60(m,1H),2.10-1.94(m,6H),1.62-1.57(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z:357.3(M+H)+.
实施例3
1-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸乙酯
ethyl 1-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)azetidine-3-carboxylate
在10℃下，向25毫升三口瓶中依次加入化合物1A(100mg,0.577mmol)，三乙胺(234mg,2.31mmol)和四氢呋喃(3mL)。搅拌至溶解，加入三光气(60mg,0.20mmol)。60℃搅拌30分钟，降温至10℃。加入氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(96mg,0.58mmol)。10℃搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL×2)洗涤。合并滤液，减压浓缩，剩余物经制备HPLC纯化得到化合物3(60mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),6.90(s,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.07(t,J＝8.4Hz,2H),3.92(t,J＝6.0Hz,2H),3.49-3.42(m,1H),2.80(t,J＝7.2Hz,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,4H),1.99-1.91(m,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z:329.2(M+H)+.
实施例4
1-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸异丙酯
Isopropyl 1-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)azetidine-3-carboxylate
第一步：
在25℃下，向100毫升三口瓶中依次加入化合物1A(500mg,2.89mmol)，三乙胺(1.2mL,8.7mmol)和四氢呋喃(20mL)。搅拌至溶解，加入三光气(342mg,1.15mmol)。氮气保护，80℃搅拌4小时。降温到25℃，加入氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(498mg,4.33mmol)。25℃下搅拌过夜。减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)打浆，过滤。滤液减压浓缩，得到化合物2A(600mg)。粗品无需纯化，直接用于下一步反应。LC-MS:m/z 315.1(M+H)+.
第二步：
在25℃下，向100毫升单口瓶中加入化合物2A(600mg,1.91mmol)，甲醇(20mL)和水(2mL)。搅拌至溶解，加入氢氧化锂溶液(0.2mL,6.0mmol)。75℃下搅拌2小时。减压浓缩，加水(10mL)稀释，2M盐酸调pH＝6。二氯甲烷萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到化合物3A(350mg)。粗品无需纯化，直接用于下一步反应。LC-MS:m/z 301.1(M+H)+.
第三步：
在25℃下，向50mL单口瓶中加入化合物3A(100mg,0.333mmol)，异丙醇(40mg,0.666mmol)和二氯甲烷(10mL)。搅拌至溶解，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(64mg,0.333mmol)。搅拌16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经制备HPLC纯化(碳酸氢铵/乙腈/水体系)得到化合物4(29.45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),6.90(s,1H),4.99-4.93(m,1H),4.04(t,J＝8.6Hz,2H),3.90(dd,J＝8.2,5.8Hz,2H),3.43-3.32(m,1H),2.80(t,J＝7.2Hz,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,4H),1.96-1.91(m,4H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H).LC-MS:m/z:343.2(M+H)+
实施例5
1-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸乙酯
ethyl 1-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-3-methylazetidine-3-carboxylate
第一步：
室温下，向40毫升反应瓶中加入化合物1B(0.17mL,0.93mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。搅拌至溶解，依次加入碘乙烷(0.1mL,1.4mmol)和碳酸钾(193mg,1.40mmol)。室温搅拌2小时，过滤。向滤液中加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥。40℃下减压浓缩，得到化合物2(226mg)。粗品无需纯化，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22-4.17(m,4H),3.66(d,J＝8.8Hz,2H)1.53(s,3H)1.44(s,9H)1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z:188.1(M+H-56)+.
第二步：
室温下，向50毫升单口瓶中加入化合物2B(226mg,0.929mmol)和二氯甲烷(4mL)。搅拌至溶解，加入三氟乙酸(4mL)。室温搅拌2小时。40℃下减压浓缩，得到化合3B(383mg)。粗品无需纯化，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.36(d,J＝11.6Hz,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(d,J＝11.2Hz,2H),1.59(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z:144.2(M+H)+.
第三步：
室温下，向10毫升单口瓶中加入化合物3B(155mg,0.603mmol)和乙腈(4mL)。搅拌至溶解，依次加入4-异氰酸酯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(100mg,0.502mmol)和三乙胺(0.2mL,1.5mmol)。室温搅拌2小时，减压浓缩，剩余物经高效液相纯化(甲酸/乙腈/水体系)得到化合物5(95.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),6.91(s,1H),4.07-4.21(m,4H),3.65(d,J＝8.0Hz,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,4H),2.70(t,J＝7.2Hz,4H),1.98-1.94(m,4H),1.48(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z:343.1(M+H)+.
实施例6
1-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-羧酸乙酯
ethyl 1-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)pyrrolidine-3-carboxylate
采用与实施例1相类似的合成方法，将氮杂环丁烷-2-羧酸乙酯替换为吡咯烷-3-羧酸乙酯，制得标题化合物6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),5.68(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.73-3.69(m,2H),3.64-3.58(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.89(t,J＝8.4Hz,4H),2.79(t,J＝8.4Hz,4H),2.30-2.21(m,1H),2.09-1.98(m,4H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z:343.2(M+H)+.
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些测试例并非意味着限制本公开中的范围。
测试例1THP-1细胞中NLRP3炎症小体活性抑制实验
1.实验材料
2.实验步骤
将THP-1细胞重悬于RPMI1640，10％ FBS，1％ P/S的细胞培养基中，调整细胞密度为1×106/mL，把10mL THP-1细胞铺在直径10cm的细胞培养皿中，加入PMA分化处理，PMA的终浓度为10ng/mL。细胞在37℃，5％二氧化碳的细胞培养箱里孵育24小时后，取出培养皿，去除上清及未贴壁的细胞，将细胞消化后重悬，以105个/孔的数量接种在96孔板中。细胞板放入培养箱中孵育过夜，12小时后取出，去掉培养基，加入50uL新鲜的含有200ng/mL LPS的培养基，置于37℃，5％二氧化碳的细胞培养箱里孵育3.5小时。同时，在试管中以DMSO配制浓度为30mM的化合物储备溶液，然后以DMSO为溶剂，根据需要梯度稀释样品，最后稀释333倍于培养基中。在96孔板中每孔转移50uL待测样品，于37℃，5％二氧化碳的细胞培养箱中孵育0.5小时。取出96孔板，再向每孔加入50uL含有15uM Negericin的培养基，于37℃，5％二氧化碳的细胞培养箱中孵育1小时。取出细胞板，离心后取上清，按照ELISA Kit试剂盒说明书操作，检测IL-1β。细胞板中的细胞加入试剂，按照CellTiter-Glo Luminescent CellViability Assay Kit的说明书操作，检测细胞活性。
表1
| 编号 | IC50 |
| 实施例1 | B |
| 实施例2 | C |
| 实施例3 | A |
| 实施例4 | A |
| 实施例5 | A |
| 实施例6 | B |
注：A<10uM；10uM<B<50uM；50uM<C<100uM。
Claims (39)
1.如式I所示的化合物或其可药用盐，
其中，
n、m独立地选自0-3的整数；
j选自0-6的整数；
X1选自N或CR6；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5e所取代；
环A选自4-6元含氮杂环烷基、5-6元含氮杂芳基；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5a所取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5d所取代；
R5a、R5c、R5d、R5e独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基；
R5b选自C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基的取代基所取代；
下述化合物结构不在保护范围内：
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
环A选自4-6元含氮杂环烷基；优选环A选自包含1-3个杂原子的4-6元含氮杂环烷基，所述杂原子选自氧原子或氮原子。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
环A选自哌啶、四氢吡咯、氮杂环丁烷，优选环A选自氮杂环丁烷。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其为
R1、R2、R3、R4、X1、n、m、j的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R5b选自C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基的取代基所取代；
R5b、R5c如权利要求1中所定义。
6.如权利要求5中所述的化合物或其可药用盐，其中
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基、酰基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
优选R2选自甲基、甲氧基、乙基、氰基、丙基、乙氧基、硝基、苄基、5-6元杂芳基、-
COOR5b；所述甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、苄基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R5b、R5c如权利要求1中所定义。
7.如权利要求5中所述的化合物或其可药用盐，其中
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOR5b；
R5b如权利要求1中所定义。
8.如权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基、-COOR5b；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R5b、R5c如权利要求1中所定义。
9.如权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自氢、甲基、甲氧基、乙基、氰基、丙基、乙氧基、硝基、苄基、5-6元杂芳基、-
COOR5b；所述甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、苄基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5c所取代；
R5b、R5c如权利要求1中所定义。
10.如权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOR5b；R5b如权利要求1中所定义。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R5b选自C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基的基团所取代；
优选R5b选自甲基、乙基、丙基、亚甲基环丙基、环丙基、苄基，所述甲基、乙基、丙基、亚甲基环丙基、环丙基、苄基任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基的基团所取代。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R5c选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基；
优选R5c选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R5c选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基；
优选R5c选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R5c选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R2选自卤素、甲基、乙基、氰基、甲氧基、苄基、吡啶基、苄基、亚甲基嘧啶、-COOEt、-COOPr；所述甲基、乙基、氰基、甲氧基、苄基、吡啶基、苄基、亚甲基嘧啶、-COOEt、-COOPr任选被1-2个选自卤素、氰基、羟基、硝基的基团所取代；
优选R2选自-COOEt、COOPr；所述-COOEt、-COOPr任选被1-2个选自卤素、氰基、羟基、硝基的基团所取代。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自氢、卤素、甲基、乙基、氰基、甲氧基、苄基、吡啶基、苄基、亚甲基嘧啶、-
COOEt、-COOPr；所述甲基、乙基、氰基、甲氧基、苄基、吡啶基、苄基、亚甲基嘧啶、-COOEt、-COOPr任选被1-2个选自卤素、氰基、羟基、硝基的基团所取代。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R1、R2、R3、R4、X1、n、m、j的定义如权利要求1所述。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R1、R2、R3、R4、X1、n、m、j的定义如权利要求1所述。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
X1选自N。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
X1选自CR6；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5e所取代；
优选X1选自CR6；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基、苄基，所述甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基、苄基任选被1-3个R5e所取代，R5e如权利要求1中所定义。
21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
X1选自CR6；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基。
22.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
X1选自CR6；R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5e所取代；
优选X1选自CR6；R6选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基、苄基，所述甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、苯基、苄基任选被1-3个R5e所取代，R5e如权利要求1中所定义。
23.如权利要求1-18、20、22中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5e独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基。
24.如权利要求1-18、20、22中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5e独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基。
25.如权利要求1-18、20、22中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5e独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5a所取代；
优选R1选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、亚甲基环丙基，所述甲基、乙基、丙基、环丙基、亚甲基环丙基任选被1-3个R5a所取代；
更优选R1选自氢；
R5a如权利要求1中所定义。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、酰基任选被1-3个R5d所取代；
R5d如权利要求1中所定义。
28.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰基；所述酰基任选被1-3个R5d所取代；
R5d如权利要求1中所定义。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、6-10元芳基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被1-3个R5d所取代；
R5d如权利要求1中所定义。
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R4独立地选自自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基、亚甲基环丙基、苯基、苄基；所述甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基、亚甲基环丙基、苯基、苄基任选被1-3个R5d所取代；
R5d如权利要求1中所定义。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
n、m独立地选自0-3的整数；
优选n、m独立地选自1-3的整数；
更优选n、m独立地选自1-2的整数；
最优选n、m独立地选自1。
32.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
j选自0-6的整数；
优选j选自0-4的整数；
更优选j选自0-2的整数。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其可药用盐，选自
34.一种如权利要求1-33中任一项所示的化合物的同位素取代物，优选地，所述的同位素取代为氘原子取代。
35.一种药物组合物，包括权利要求1-33中任一项的所述的化合物或其可药用盐、或权利要求34所述的同位素取代物和可药用赋形剂。
36.一种预防和/或治疗与NLRP3相关病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-33任一项所述的化合物或其可药用盐、权利要求34所述的同位素取代物或权利要求35所述的药物组合物。
37.一种预防和/或治疗炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-33任一项所述的化合物或其可药用盐、权利要求34所述的同位素取代物或权利要求35所述的药物组合物。
38.权利要求1-33任一项所述的化合物或其可药用盐、权利要求34所述的同位素取代物或权利要求35所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与NLRP3相关病症的药物中的用途。
39.权利要求1-33任一项所述的化合物或其可药用盐、权利要求34所述的同位素取代物或权利要求35所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的药物中的用途。
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