JP7340680B2

JP7340680B2 - Ｉｒａｋ４及びｂｔｋマルチターゲット阻害剤としてのオキサゾール化合物

Info

Publication number: JP7340680B2
Application number: JP2022500996A
Authority: JP
Inventors: ジエンフェイワン; ハイジョンタン; ジェリ; ヤンジャン; ジァンリ; シューフイチェン
Original assignee: メッドシャインディスカバリーインコーポレイテッド
Priority date: 2019-07-10
Filing date: 2020-07-10
Publication date: 2023-09-07
Anticipated expiration: 2040-07-10
Also published as: JP2022540464A; WO2021004533A1; CN114072401A; EP3998264A4; EP3998264A1; US20220267322A1; CN114072401B

Description

発明の詳細な説明

本発明は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０６１９６０２．８、出願日は２０１９年７月１０日であり；
ＣＮ２０１９１１２４０８４３．８、出願日は２０１９年１２月６日であり；
ＣＮ２０２０１０４７０４６９．７、出願日は２０２０年５月２８日である。

［技術分野］
本発明はＩＲＡＫ４及びＢＴＫのマルチターゲット阻害剤、並びにＩＲＡＫ４及びＢＴＫに関連する疾患を治療する医薬の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。

［背景技術］
インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼであり、チロシンキナーゼ（ＴＬＫ）ファミリーのメンバーに属し、インターロイキン－１、１８、３３受容体及びＴｏｌｌ様受容体が関与する自然免疫応答の重要なノードである。細胞外シグナル伝達分子がインターロイキン受容体又はＴｏｌｌ様受容体に結合した後、動員してＭｙＤ８８：ＩＲＡＫ４：ＩＲＡＫ１／２ポリタンパク質複合体を形成し、ＩＲＡＫ１／２のリン酸化を引き起こし、一連の下流シグナル伝達を仲介し、それによってｐ３８、ＪＮＫ及びＮＦ－κＢシグナル伝達経路を活性化させ、最終的に炎症性サイトカインの発現を引き起こす。臨床病理学的研究は、ＩＲＡＫ４突然変異を持つ個人は慢性肺疾患、炎症性腸疾患に対して保護効果を持っていることを示した。ＩＲＡＫ４の欠陥自体は致命的ではなく、個人は成人期まで生き残ることができ、感染のリスクは年齢とともに減少する。従って、ＩＲＡＫ４は重要な治療標的となり、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患等の様々な疾患の治療に広く使用できる。以下の図のように、ＢＡＹ－１８３０８３９とＢＡＹ－１８３４８４５はバイエル社が開発した小分子ＩＲＡＫ４阻害剤であり、現在、免疫疾患と腫瘍性疾患の臨床研究は既に行われていた。

活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、非常に攻撃的で予後効果が不良なＤＬＢＣＬであり、通常、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）経路と骨髄性分化因子８８（ＭｙＤ８８）経路の異常で現れ、これにより、核因子κＢタンパク質（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路の持続的な活性化を引き起こす。ＣＤ７９突然変異は、ＢＣＲ経路でよく現れる異常な突然変異であり、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤は、当該突然変異によって引き起こされるＮＦ－κＢシグナル伝達経路の異常な活性化を阻害でき、それによってＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞の増殖を阻害する。ＭｙＤ８８経路の異常は、約３
０％を占めるＭｙＤ^{８８Ｌ２６５Ｐ}点突然変異をメーインとし、ＩＲＡＫ４阻害剤は、異常に活性化されたＭｙＤ８８シグナル伝達経路を効果的にブロックでき、ＮＦ－κＢ経路の異常な活性化をさらにブロックする。ただし、ＭｙＤ^{８８Ｌ２６５Ｐ}突然変異を有するＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者は、異常なＭｙＤ８８シグナル伝達経路を有するため、ＢＣＲ阻害剤に対する反応が悪く、バイエル、ニンバス及びアストラゼネカの多量の研究データは、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ異種移植動物モデルにおいてＩＲＡＫ４阻害剤とＢＴＫ阻害剤の併用はイブルチニブの生体内有効性を大幅に向上できることを示している。ＢＣＲ経路とＭｙＤ８８経路の異常を同時に効果的に抑制できれば、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療するより効果的な経路であり、ＲＡＫ４とびＢＴＫの二重標的阻害剤の開発によりＮＦ－κＢ経路の遮断において２倍の効果が得られ、薬理学的メカニズムの観点から、これは非常に効率的かつ効果的な戦略であり、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者に潜在的に効果的な新しい治療法を提供する。

［発明の開示］
本発明は式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、シクロプロピル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２であり、前記Ｃ_１－６アルキル、シクロプロピル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２は１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され；
Ｒ_２はチエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及び

から選択され、前記チエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及び

は１、２、３、４又は５個のＲ_ｂで任意に置換され；

Ｔ_１はＣＨ_２、ＮＨ及びＯから選択され；
Ｒ_３はＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２から選択され、前記ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２は任意に１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＯＯＨ及び－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選択される。

本発明は式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル及びシクロプロピルであり、前記Ｃ_１－６アルキル及びシクロプロピルは１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され；
Ｒ_２はチエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及び

は１、２、３、４又は５個のＲ_ｂで任意に置換され；

Ｔ_１はＣＨ_２、ＮＨ及びＯから選択され；
Ｒ_３はＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＯＯＨ及び－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選択される。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、シクロプロピル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２から選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、シクロプロピル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２は１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びシクロプロピルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びシクロプロピルは１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_１はＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、

及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２から選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。

から選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＯＨ、

から選択され、前記ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

は１、２又は３個のＲで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２はチエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、

から選択され、前記チエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、

は１、２、３、４又は５個のＲ_ｂで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２は

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２は

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２は

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_３はＣ_２－５アルキルから選択され、前記Ｃ_２－５アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され、他の変数は本発明で定義
された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_３はＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、前記ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２は１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_３は

本発明は又、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル及びシクロプロピルであり、前記Ｃ_１－６アルキル及びシクロプロピルは１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され；
Ｒ_２はフェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル及び

から選択され、前記フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及び

は１、２又は３個のＲ_ｂで任意に置換され；；

Ｔ_１はＣＨ_２、ＮＨ及びＯから選択され；
Ｒ_３はＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３及びＣ（＝Ｏ）から選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びシクロプロピルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びシクロプロピルは１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、

から選択され、前記ＣＨ_３、

はＲで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２はフェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、

から選択され、前記フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、

は１、２又は３個のＲ_ｂで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２は

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_３はＣ_２－５アルキルから選択され、前記Ｃ_２－５アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_３は

本発明は又、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容塩を提供し、

ここで、
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され；
Ｒ_２はＣ_３－８シクロアルキル及び３～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲ_ｂで任意に置換され；
Ｌ_１はＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルコキシから選択され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＨ_３から選択され；
前記３～８員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個の独立して－ＮＨ－、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_１はＣＨ_３であり、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_ｂはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２はＣ_３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３～８シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲ_ｂで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル及びシクロプロピルから選択され、前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル及びシクロプロピルは１、２又は３個のＲ_ｂで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ_２は

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌ_１はＣ_３－５アルキルから選択され、前記Ｃ_３－５アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌ_１は

であり、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの実施の態様において、下記から選択される、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩であって、

ここで、Ｌ_１はＣ_２－５アルキルから選択され、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_ｂは本発明で定義された通りである。
又、本発明の幾つかの実施の態様は前記変数の任意の組み合わせからなるものである。

本発明は又、下記式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は又、活性成分として治療有効量の前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は又、ＩＲＡＫ４及びＢＴＫに関連する疾患を治療する医薬の製造における、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。

［技術効果］
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４、ＢＴＫに対して一般的に良好な阻害活性を示す。本発明の化合物はＴＨＰ－１細胞において、一般的に良好な細胞ＴＮＦ－α生成を阻害する活性を示し、ＯＣＩ－ＬＹ１０、ＯＣＩ－ＬＹ３及びＴＭＤ－８細胞において、良好な細胞増殖を阻害する活性を示し、ヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおいて良好な生体内有効性を示した。

［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば
酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、本発明に記載のＤは重水素（^３Ｈ）である。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「（－）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。
別途に説明しない限り、楔形実線結合

及び楔形点線結合

で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合

及び棒状点線結合

で立体中心の相対配置を、波線

で楔形実線結合

又は楔形点線結合

を、或いは波線

で棒状実線結合

及び棒状点線結合

を表す。

別途に説明しない限り、化合物に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合及び窒素－窒素二重結合等の二重結合構造が存在し、かつ、二重結合の各原子にいずれも２つの異なる置換基が連結している場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線

で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。

本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

用語「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このよう
な組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、

における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合

直線破線結合

又は波線

で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

には

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ_１－６アルキルには、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ_１－６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_２－５アルキル」という用語は、２～５個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ_２－５アルキルには、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４及びＣ_５アルキルが含まれる。Ｃ_２－５アルキルの例には、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ_１－３アルキルには、Ｃ_１－２及びＣ_２－３アルキルが含まれ；それは、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）、又は多価（例えばメチレン）であり得る。Ｃ_１－３アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介し
て分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ_１－３アルコキシはＣ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_２及びＣ_３アルコキシ等を含む。Ｃ_１－３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ_３－８シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。前記Ｃ_３－８シクロアルキルには、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_４－８、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、Ｃ_５－８又はＣ_５－６シクロアルキル等が含まれ；それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_３－８シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルアルキル、［２．２．２］ジシクロオクチル等が含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「３～８員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ３～８個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～８員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記３～８員ヘテロシクロアルキルには、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。３～８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等のアシルオキシを含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキ
シベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；Ｍはｍｏｌ／Ｌを表し；Ｎ／Ａは未検出を表し；ＭｇＣｌ_２は塩化マグネシウムを表し；ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（２－アミノエチルエーテル）四酢酸を表し；Ｎａ_３ＶＯ_４はバナジン酸ナトリウムを表す。

化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。

血漿ＴＮＦ－α濃度グラフである。異なる群のマウスの体重変化グラフである。相対的な体重変化（％）グラフである。腫瘍増殖曲線グラフである。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。

参照例１：中間体Ａ１の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ａ１の合成
エチルスクシニルクロリド（５０．０ｇ）をアセトニトリル（５００．０ｍＬ）に添加し、均一に攪拌し、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、２２７．８ｍＬ）を反応系に滴下し、２５℃で０．５時間攪拌した。その後、０℃で臭化水素酸酢酸溶液（９３．１ｇ、３３％を含有）を反応系に滴下し、２５℃で０．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、残留物を酢酸エチル（５００．０ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（１００ｍＬ×３）。有機相を分離し、適量の無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル～石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製した後、化合物Ａ１を得た。

参照例２：中間体Ａ２の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ａ２－１の合成
４－ブロモ－２－メチルピリジン（８．５ｇ）、オキサゾール－４－カルボン酸エチル（７．０ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）の混合溶液に酢酸セシウム（２．２ｇ）炭酸セシウム（３２．３ｇ）及びトリ（ｏ－トリル）ホスフィン（６．０ｇ）を添加した。混合物を窒素ガスで３回置換した後、１００℃で１６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させた後、珪藻土パッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）で精製した後、化合物Ａ２－１を得た。

ステップ２：化合物Ａ２の合成
化合物Ａ２－１（６．５ｇ）をメタノール（３５．０ｍＬ）及び水（３５．０ｍＬ）に溶解させ、均一に攪拌し、反応系に水酸化ナトリウム（２．２ｇ）を添加し、１５℃で２時間攪拌した。減圧濃縮してメタノールを除去し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した（１０．０ｍＬ×１）。水層を分離し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝３に調節した。
水層を減圧濃縮した後、残留物にトルエン（１０．０ｍＬ）を添加し、均一に攪拌した。濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物Ａ２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ ＝
８．８７－８．８６（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。

化合物Ａ２の合成ステップを参照して、下記表１の各フラグメント化合物を合成した。

下記表２の各中間体は、いずれも市販されている試薬であった。

実施例１：化合物ＷＸ００１の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ００１－１の合成
４－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（２５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）に溶解させた後、ピペリジン（６１．３ｇ）を添加した。１０℃で１２時間攪拌した後、反応溶液を乾燥するまで減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を添加し、スラリー化させた。濾過し、濾液を収集した。濾液を乾燥するまで減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エ
チル＝５：１～０：１）で精製して化合物ＷＸ００１－１を得た。

ステップ２：化合物ＷＸ００１－２の合成
化合物ＷＸ００１－１（５．０ｇ）及び中間体Ａ１（５．０ｇ）の混合物を窒素ガスで３回置換した後、在１００℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させた後、反応溶液を水（２００．０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ×３）を添加して抽出した。有機層を合わせ、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）で精製して化合物ＷＸ００１－２を得た。

ステップ３：化合物ＷＸ００１－３の合成
ラネーニッケル（３．０ｇ）をＷＸ００１－２（３．０ｇ）のＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液に添加し、Ｈ_２（５０Ｐｓｉ）、３０℃で続いて１時間攪拌した。濾過して触媒を除去し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮して化合物ＷＸ００１－３を得た。

ステップ４：化合物ＷＸ００１－４の合成
化合物ＷＸ００１－３（３．０ｇ）、Ａ２（２．９ｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．５ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ）をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に添加し、２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）を注ぎ、均一に攪拌した。有機層を分離し、適量の無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して化合物ＷＸ００１－４を得た。

ステップ５：化合物ＷＸ００１の合成
化合物ＷＸ００１－４（３．３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（７０．０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１０℃に冷却させた。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、１５．４ｍＬ）のエーテル溶液を反応系に滴下し、１５℃で２０分間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２０．０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、適量の無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した後、有機精製（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ％：３０％～５５％、１０分）して化合物ＷＸ００１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，
１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），
７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。

実施例１の合成ステップを参照し、違いは、実施例１におけるステップ１のＢ４（ピペリジン環）を対応フラグメント１の相応するＢフラグメントに置き換えたことであり、合
成ステップはＢｏｃの脱離、加水分解、メチルグリニャール試薬とエステルを使用して第三級アルコールを生成させるか、又は鈴木カップリング等の一般的な操作を使用することができ、最後に下記表３の各実施例を合成した。

実施例１６：化合物ＷＸ０１６の合成

合成スキーム：

実施例１６の合成ステップを参照してＷＸ０１６－１を合成し、違いは、ステップ１のピペリジンを４，４－ジメチルピペリジンに置き換えたことである。
ステップ１：化合物１６の合成
化合物ＷＸ０１６－１（１５．０ｍｇ）を水酸化ナトリウム（２．３ｍｇ）の水（１．０ｍＬ）溶液に溶解させた後、メタノール（１．０ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間反応させた。反応溶液を１．０Ｍの塩酸を使用してｐＨ＝６～７に調節した後、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×４）を使用して抽出し、有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。有機精製（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８
１５０＊２５ｍｍ＊５μｍ移動相：［（１０．０ｍＭ）のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水溶液）－アセトニトリル］；勾配：Ｂ％：１５％～５０％、１０．５分）して化合物ＷＸ０１６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．７４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）。

実施例１６の合成ステップを参照して、下記表４の各実施例を合成し、違いは、ステップ１の４，４－ジメチルピペリジンをフラグメント１に置き換えたことである。

実施例２１：化合物ＷＸ０２１の合成

合成スキーム：

実施例１の類似の合成ステップを参照してＷＸ０２１－１を合成し、違いは、実施例１
のステップ１で、ピペリジンを使用して塩素原子を置換しなかったことである。
ステップ１：化合物ＷＸ０２１の合成
反応フラスコにＸ０２０－１（３．３ｍｇ）、Ｂ１０（３．３３ｍｇ）及びトルエン（１．０ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を添加した後、炭酸水素ナトリウム（５．７ｍｇ）及びテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．３ｍｇ）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、８０℃で１２時間攪拌した。濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルプレートで精製（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して化合物ＷＸ０２１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．７０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，６Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。

実施例２１の合成ステップを参照し、違いは、実施例２１のステップにおけるＢ１０（フェニルボロン酸）を対応フラグメント１の相応するＢフラグメントに置き換えたことであり、合成ステップは水素化及びシアノのアミドへの加水分解などの簡単な操作であり得、最後に下記表５の各実施例を合成した。

実施例３７：化合物ＷＸ０３７の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ０３７－１の合成
一つの反応フラスコに２－アミノ－４－クロロ－５－ニトロピリジン（１０．０ｇ、５７．６２ｍｍｏｌ）及びブロモジオキソ吉草酸エチル（２１．５ｇ、９７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素ガスで３回置換し、反応溶液を続いて１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液にエタノール（８０ｍＬ）を添加して続いて２時間攪拌した後、濾過し、固体を収集し、減圧濃縮して乾燥させ、化合物ＷＸ０３７－１を得た。

ステップ２：化合物ＷＸ０３７－２の合成
一つの反応フラスコにＷＸ０３７－１（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１００．０ｍＬ）を添加した後、濃硫酸（３．７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、純度：９８％）を添加し、反応溶液を８０℃で続いて１２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させた。酢酸エチル（３００．０ｍＬ）を添加して溶解させた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節し、液を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）して、ＷＸ０３７－２を得た。

ステップ３：化合物ＷＸ０３７－３の合成
一つの反応フラスコにＷＸ０３７－２（７．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（１４０．０ｍＬ）を添加した後、塩化スズ二水和物（３４．１ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００．０ｍＬ）を添加した後、アンモニア水をｐＨ＝９になるまで滴下し、その後、無水硫酸ナトリウムを添加して砂の状態になるまで攪拌し、濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）してＷＸ０３７－３を得た。

ステップ４：化合物ＷＸ０３７－４合成
一つの反応フラスコにＷＸ０３７－３（３ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ２（３．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、７．８ｍＬ）、トリ－ｎ－プロピル環状リン酸無水物の５０％の酢酸エチル溶液（２１．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、純度：５０％）及びＴＨＦ（５０．０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間攪拌した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）してＷＸ０３７－４を得た。

ステップ５：化合物ＷＸ０３７－５合成
一つの反応フラスコにＷＸ０３７－４（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｂ１９（４８６．８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、［メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィン）－３，６－ジメトキシ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２９９．６ｍｇ、３３０．５μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、８０℃で１２時間攪拌した。濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）で精製してＷＸ０３７－５を得た。

ステップ６：合物ＷＸ０３７合成
一つの反応フラスコにＷＸ０３７－５（０．０５ｇ、９２．９μｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｍ、９１９．９μＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、２５℃で２時間攪拌した。メタノールを減圧濃縮して乾燥させた後、２Ｎの塩酸でｐＨを７に調節し、その後、減圧濃縮して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＮＸ－Ｃ１８（７５＊３０ｍｍ＊３μｍ）；移動相：［（１０．０ｍＭ）を含むＮＨ_４ＨＣＯ_３の水溶液）－アセトニトリル］；勾配Ｂ％：１５％～４０％、８分間）してＷＸ０３７を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１１．５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，
１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｔ，
１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９３（ｔ，２Ｈ），２．６９－２．６５（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７の合成ステップを参照して下記表の各実施例を合成し、違いは、ステップ５のＢ－１９をフラグメント１に置き換えたことであり、最後に下記表６で表される実施例を得た。

実施例４０：化合物ＷＸ０４０の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ０４０－１の合成
ＷＸ００１－１（５．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をブロモピルビン酸エチル（４７．４ｇ、２４３．０ｍｍｏｌ、３０．４ｍＬ）が入っているボトルに添加し、当該反応溶液を９０℃で１２時間攪拌した。熱いうちに反応溶液を酢酸エチル（１５０．０ｍＬ）に注ぎ、１５℃で１５分間攪拌し、吸引濾過し、ケーキを酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で洗い流し、ケーキを減圧濃縮して乾燥させ、ＷＸ０４０－１を得た。

ステップ２：化合物ＷＸ０４０－２の合成
ラネーニッケル（９４２．０ｍｇ）をアルゴン保護下の水素化ボトルに添加し、その後、エタノール（３０．０ｍＬ）で濡らせ、ＷＸ０４０－１（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、当該反応を２５℃、水素ガス５０Ｐｓｉ下で２時間攪拌した。反応溶液を珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、ＷＸ０４０－２を得た。

ステップ３：化合物ＷＸ０４０－３の合成
ＷＸ０４０－２（２００ｍｇ、６９３．６μｍｏｌ）、Ａ２（１７０．０ｍｇ、８３２．３４μｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９５．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６８．９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３６２．
４μＬ）を無水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）が入っているボトルに添加し、当該反応溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０．０ｍＬ）に注ぎ、液を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離（石油エーテルから石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）し、洗浄してＷＸ０４０－３を得た。

ステップ４：化合物ＷＸ０４０の合成
メチルマグネシウムクロリド（３．０ｍｏｌ／Ｌ、４．２ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）が入っているボトルに添加し、窒素ガスの保護、２０℃下でＷＸ０４０－３（１００．０ｍｇ、２１０．７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）に溶解させて前記反応溶液に滴下し、当該反溶溶液を２０℃で０．５時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０．０ｍＬ）に添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×４）で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をプレートで分離（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）・精製してＷＸ０４０を得た。
^１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４） δ＝９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．１１－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１及び実施例４０の合成ステップを参照して、下記表の各実施例を合成し、違いは、右下のピペリジンをフラグメント１に置き換えたことであり、最後に下記表７で表される実施例を得た。

実施例４２：化合物ＷＸ０４２の合成

合成スキーム：

実施例１の合成ステップを参照してＷＸ０４２－１を合成し、違いは、ステップ２のＡ１をブロモアセト酢酸エチルに置き換えたことであった。
ステップ１：化合物ＷＸ０４２－２の合成
化合物ＷＸ０４２－１（０．８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、－１０℃に冷却させ、リチウム四水素アルミニウム（１５５．４ｍｇ）をバッチで反応系に添加し、当該反応溶液を－１０℃で１時間攪拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１００．０ｍＬ）で有機層を洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１００：０．２５で精製してＷＸ０４２－２を得た。

ステップ２：化合物ＷＸ０４２－３の合成
化合物ＷＸ０４２－２（２００．０ｍｇ）をクロロホルム（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（１３６．０ｍｇ）を添加し、１０℃に冷却させた後、１０分間攪拌し、その後、ゆっくりとメタンスルホニルクロリド（７７．０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。当該反応溶液をゆっくりと２５℃に昇温させ、続いて２
０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後ＷＸ０４２－３を得た。

ステップ３：化合物ＷＸ０４２の合成
化合物ＷＸ０４２－３（０．２ｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（７０．１ｍｇ、６８６．３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化カリウム（１８９．８ｍｇ）を添加した。当該反応溶液をマイクロ波装置８０℃（０ｂａｒ）で１時間反応させた。反応溶液に１０．０ｍＬの酢酸エチルを添加して希釈させた後、半飽和食塩水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、液を分離し、水層を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×４）で抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を有機精製（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＢＥＨＣ１８１００＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ％：３０％～５０％、６分間）した後、凍結乾燥させてＷＸ０４２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．８７（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．８６（ｍ，４Ｈ），
１．６７（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２の合成ステップを参照して下記表の各実施例を合成し、違いは、右下のピペリジンをフラグメント１に置き換えたことであり、最後に下記表８で表される実施例を得た。

試験例１：体外ＩＲＡＫ４キナーゼ活性評価
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ）
を使用してＩＣ_５０値を検出し、ヒトＩＲＡＫ４に対する試験化合物の阻害能力を評価した。

緩衝液条件：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。

試験ステップ：室温で試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの溶液に製造して準備した。基質を新しく製造した緩衝液に溶解させ、それに試験ＩＲＡＫ４キナーゼを添加し、均一に混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を使用して、試験化合物を含むＤＭＳＯ溶液を前記均一に混合した反応溶液に添加した。１５分間インキュベーションした後、^３３Ｐ－ＡＴＰを添加して反応を開始させた。室温で１２０分間反応させた後、反応液点をＰ８１イオン交換濾紙（ワットマン＃３６９８－９１５）にスポットした。０．７５％のリン酸溶液で濾紙を繰り返して洗浄した後、濾紙上に残っているリン酸化基質の放射能を測定した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含有するキナーゼ活性と空白群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性を比較することで表され、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用したカーブフィッティングによってＩＣ_５０値を得、実験結果は表９に示された通りであった。

結論：本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４に対して一般的に良好な阻害活性を示した。
試験例２：体外ＢＴＫキナーゼ活性評価：
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ）を使用してＩＣ_５０値を検出し、ヒトＢＴＫに対する試験化合物の阻害能力を評価した。

試験ステップ：室温で試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの溶液に製造して準備した。基質を新しく製造した緩衝液に溶解させ、それに試験ＢＴＫキナーゼを添加し、均一に混合した。ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物をＥｃｈｏ５５０（Ａｃｏｕｓｔｉｃ
ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｎａｎｏｌｉｔｅｒｒａｎｇｅ）を使用してキナーゼ反応混合物に添加した。室温で２０分間インキュベーションした後、^３３Ｐ－ＡＴＰを添加して反応を開始させた。室温で２時間反応させた後、反応液点をＰ８１イオン交換濾紙を使用して、濾過－結合方法で放射能を検出した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含有するキナーゼ活性と空白群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性を比較することで表され、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用したカーブフィッティングによってＩＣ_５０値を得、実験結果は表１０に示される通りであった。

結論：本発明の化合物は、ＢＴＫに対して一般的に良好な阻害活性を示した。
試験例３：体外ＴＨＰ－１細胞学の活性評価
ＴＨＰ－１細胞学ＴＮＦａＥＬＩＳＡ実験
１．実験材料：
ＴＨＰ－１ヒト急性単球性白血病細胞系はＡＴＣＣ（Ｃａｔ＃ＴＩＢ－２０２）から購入し、３７℃、５％のＣＯ_２のインキュベーターで培養した。培地の成分はＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃２２４００－１０５）であり、添加した成分は１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１００９１１４８）；１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１５１４０）；０．０５ｍＭの２－Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ｍ６２５０）である。
２．実験方法：
ＴＮＦ－αＥｌｉｓａキットを使用して、細胞培養上清サンプルの中のＴＮＦ－αの含有量を検出した。ＴＮＦ－αは、１５０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ｌ６５２９）でＴＨＰ－１細胞を刺激して産生した。

対数増殖期の通常培養されたＴＨＰ－１細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５９９）に所定の濃度（１＊１０^５／１００μＬ）で播種した後、細胞培養インキュベーターに入れて培養した。２時間後、異なる濃度の１６．７μＬの試験化合物（８＊最終濃度）を添加し、インキュベーターで培養した。１時間後、１６．７μＬの１２００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを添加し、インキュベーターで培養した。１８時間後、遠心分離して培養上清サンプルを収集し、ＴＮＦ－αＥｌｉｓａキットを使用してＴＮＦ－αの含有量を検出することができた。最後に、エンビジョンプレートリーダーでＯＤ信号（ＯＤ４５０－ＯＤ５７０）を読み取った。
３．データ分析：
ＯＤ４５０－ＯＤ５７０信号値を抑制率％に変換した。

抑制率％＝（ＺＰＥ－ｓａｍｐｌｅ）／（ＺＰＥ－ＨＰＥ）＊１００。
「ＨＰＥ」はＬＰＳ刺激のない細胞の対照ウェルのＯＤ４５０－ＯＤ５７０信号値を表し、「ＺＰＥ」はＬＰＳ刺激のある細胞の対照ウェルのＯＤ４５０－ＯＤ５７０信号値を表した。ＥｘｃｅｌアドインのＸＬＦｉｔを使用して化合物のＩＣ_５０値を計算した。

方程式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）。
結果の要約は表１１に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、ＴＨＰ－１細胞活性実験において一般に、良好な細胞ＴＮＦ－αの産生を阻害する活性を示した。
試験例４：体外ＯＣＩ－ＬＹ１０及びＴＭＤ－８細胞学の活性評価
１．実験材料
ＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトＢ細胞リンパ腫細胞であり、３７℃、５％のＣＯ_２のインキュベーターで培養した。培地の成分はＩＭＤＭ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１２４４００５３）であり、添加した成分は２０％のＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００８４．０３）；１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｃａｔ＃ＳＶ３００１０）であった。
ＴＭＤ８ヒトＢ細胞リンパ腫細胞であり、３７℃、５％のＣＯ_２のインキュベーターで培養した。培地の成分はＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃２２４００－０８９）であり、添加した成分は１０％のＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００８４．０３）；１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｃａｔ＃ＳＶ３００１０）であった。
２．実験方法
腫瘍細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０及びＴＭＤ８を使用して、化合物の体外腫瘍細胞の増殖を阻害する効果を検出した。腫瘍細胞株を３７℃、５％のＣＯ_２インキュベーターで指定の培養条件下で培養し、定期的に継代培養し、対数増殖期の細胞を取り、カウントして、９６ウェルプレートに広げた（各ウェルの細胞を適切な濃度に調整し、各ウェルに合計９０個の細胞懸濁液を添加した）。３７℃、５％のＣＯ_２インキュベーターで一晩培養した後、異なる濃度の薬物（１０μＬの薬物溶液を添加）を添加して３日間処理した後、各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏワーキングソリューションを添加し、光を避けるために細胞プレートをアルミホイルで包んだ。オービタルシェーカーで培養プレートを２分間振とうして細胞溶解を誘導し、室温で１０分間放置して発光信号を安定させ、２１０４ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光信号を検出した。
３．データ分析
下記公式を使用して、試験化合物の阻害率を計算（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒａｔｅ、ＩＲ）した：
ＩＲ（％）＝（１－（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵ空白対照群）／（ＲＬＵ溶媒対照群－ＲＬＵ空白対照群））＊１００％。

Ｅｘｃｅｌで異なる濃度の化合物の阻害率を計算した後、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、抑制曲線グラフを作成し、最小抑制率、最大抑制率及びＩＣ_５０を含む関連パラメーターを計算した。
４．実験結果
結果は表１２に示めされた通りである。

結論：本発明の化合物はそれぞれのＯＣＩ－ＬＹ１０及びＴＭＤ－８細胞株において、細胞増殖に対して一般的に良好な阻害活性を示した。
注：「／」は未検出を表す。

試験例５：体外ＯＣＩ－ＬＹ３細胞学の活性の評価
１．実験細胞株情報と細胞培養
当該実験で使用された腫瘍細胞株は、ＮａｎｊｉｎｇＫｅｂａｉＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．から提供されたものであり、具体的な情報は下記表１３に示される通りである。

２．実験方法

腫瘍細胞株ＯＣＩ－ＬＹ３を使用して、化合物の体外腫瘍細胞の増殖を阻害する効果を検出した。ＯＣＩ－ＬＹ３細胞株を３７℃、５％のＣＯ_２の条件下で培養し、対数増殖期に達した細胞を取り実験プレートに広げた。細胞を回収し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培地を再懸濁し、９６ウェルプレートに広げた。３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで一晩培養した後、異なる濃度の医薬（１０μＬの製造した試験化合物希釈液を添加）を添加し、７２時間培養し、細胞培養プレートとＣＴＧ試薬を光を避けて室温で３０分間培養し、室温に戻せた。生物学的安全キャビネットで光を避けて１００μＬ／ウェルのＣＴＧ溶液を添加し、振とうプレートマシンで光を避けて２分間振とうし、室温で光を避けて１０分間培養した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０４ＭｕＬｔｉｌａｂｅｌＲｅａｄｅｒを使用して、発光値を読み取り、記録した。
３．データ処理及び分析
各薬物濃度下で測定された発光値結果を、空白対照群の発光値で正規化され、当該値とＤＭＳＯ群の比率を細胞阻害率（％）にした。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して、薬物濃度の対数（ｌｏｇ薬物濃度）を阻害率に対してプロッし、ソフトウェアは、非線形回帰（ＮｏｎｌｉｎｅａｒＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）対正規化応答アルゴリズムを自動的に適合させて、ＩＣ_５０値と９５％信頼限界の値を計算した。
４．実験結果
実験結果は表１４に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、ＯＣＩ－ＬＹ３細胞株における細胞の増殖に対していずれも有意な阻害効果を有した。
試験例６：リポポリコラーゲン（ＬＰＳ）によって誘発されたＳＤラットにおけるＴＮＦ－α分泌の生体内薬力学的研究
１．モデリングと薬物投与
ＳＤラットそれぞれに溶媒、陽性薬物デキサメタゾン（ＤＥＸ、０．５ｍｇ／ｋｇ）及び試験化合物を経口投与し、投与０．５時間後にＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。ＬＰＳ注射の２時間後、動物をＣＯ_２で安楽死させ、心臓の血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む抗凝固チューブに入れ、抗凝固血液の一部を遠心分離し、血漿を－８０℃で凍結保存した。
２．ＴＮＦ－αの検出
血漿を－８０℃で冷蔵庫から取り出し、室温で解凍し、血漿中のＴＮＦ－αの濃度をＥＬＩＳＡキットの説明書に従って検出した。
３．統計学処理
実験データは平均±標準誤差（平均±ＳＥＭ）で表され、ＴＮＦ－αのレベルは一元配置分散（Ｏｎｅ－ｗａｙＡＮＯＶＡ）で分析し、ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。リポポリコラーゲン（ＬＰＳ）によって誘発されたＳＤラットにおけるＴＮＦ－α分泌の生体内薬力学的研究の結果は図１に示された通りである。
４．実験結果
図１の結果は、ＳＤラットにＷＸ００１を経口投与した後、化合物はリポポリコラーゲン（ＬＰＳ）によって誘発されたＴＮＦ－α分泌に対して有意な阻害効果を示し、２０ｍｐｋの用量での有効性は、０．５ｍｐｋの用量でのデキサメタゾン（ＤＥＸ）有効性と同じであることを示した。

実験例７：ヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍マウスモデルにおけるＷＸ００１の生体内薬力学的研究
１．実験目的
本実験の目的は、ＣＢ１７ＳＣＩＤマウスモデルにおけるヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍に対するＷＸ００１試験薬の有効性を研究することである。
２．実験材料
ＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトＢ細胞リンパ腫細胞であり、３７℃、５％のＣＯ_２のインキュベーターで培養した。培地の成分はＩＭＤＭ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１２４４００５３）であり、添加した成分は２０％のＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００８４．０３）；１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｃａｔ＃ＳＶ３００１０）である。
３．実験方法
ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍細胞を培養継代し、０．２ｍＬ（１×１０^７個）のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を各ヌードマウスの右背部に皮下接種し（マトリゲル、体積比１：１）、平均腫瘍体積が１６７ｍｍ^３に達したときに群分け投与を開始した。毎日動物の健康と死亡をモニタリングし、腫瘍の成長の観察と行動活動、食物と水の摂取量、体重の変化（週に２回の体重の測定）、腫瘍の大きさ（週に２回腫瘍の体積を測定）、身体的兆候又はその他の異常などの動物の日常の行動に対する薬物治療の効果を定期的に検査した。
４．データ分析
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制、遅延、又は治癒されたか否かを調査することである。腫瘍体積（ＴＶ）の測定、化合物の抗腫瘍効果ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算などが含まれた。

ＴＶ＝０．５ａ×ｂ^２、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を示す。
ＴＧＩ（％）＝（１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積））×１００％。

Ｔ／Ｃ％＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％（Ｔ_ＲＴＶ：治療群ＲＴＶ；Ｃ_ＲＴＶ：陽性対処群ＲＴＶ）。腫瘍測定の結果に基づいて相対的な腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算公式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０であり、ここで、Ｖ_０は群分け投与時（すなわちｄ_０）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖ_ｔは特定の測定での平均腫瘍体積であり、Ｔ_ＲＴＶとＣ_ＲＴＶは同じ日のデータを取った。
５．実験結果
５．１．死亡率、罹患率、及び体重の変化
実験動物の体重は、薬物毒性を間接的に測定する参照指標とした。１８日間の投与（ＰＧ－Ｄ１－Ｄ１８）後、実験群のすべてのマウスは正常であり、良好な薬剤耐性を示した。

ヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍メスＣＢ１７ＳＣＩＤマウスモデルの体重に対するＷＸ００１化合物の効果は、図２及び図３に示された通りである。図２は、ＷＸ化合物の投与後のヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍モデル担癌マウスの体重変化を示す。データポイントは群内の平均体重を表し、誤差線は標準誤差（ＳＥＭ）を表す。図３に示された相対的な体重変化は、投与開始時の動物の体重に基づいて計算された。データポイントは群内の平均体重変化率を表し、誤差線は標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
５．２．腫瘍増殖曲線
図４は、ＷＸ００１化合物の投与後のヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍モデル担癌マウスの腫瘍増殖曲線を示す。データポイントは群内の平均腫瘍体積を表し、誤差線は標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
６．実験結果及び考察
本実験では、ヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおけるＷＸ００１化合物の生体内有効性を評価した。異なる時点での各郡の腫瘍体積は図４に示された通りである。

投与開始から１８日後、イブルチニブ（１０ｍｐｋ）群のＴ／Ｃ値は３９％であり、ＴＧＩ値は８５％、ｐ値は＜０．００１であった。ＷＸ００１（５０ｍｐｋ）群のＴ／Ｃ値は２２％であり、ＴＧＩ値は１０９％であり、ｐ＜０．００１であり、溶媒対照群と比較して、有意な抗腫瘍効果があり、イブルチニブ（１０ｍｐｋ）群よりも有意に優れていた。

ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞株はＭｙＤ８８－Ｌ２６５ＰとＢＣＲ（ＣＤ７９Ａ／Ｂ）の二重突然変異に大きく依存するＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株である。ＩＲＡＫ４とＢＴＫの二重標的阻害剤ＷＸ００１（５０ｍｐｋ）は、単剤として有意な抗腫瘍効果（ＴＧＩ＝１０９％）を示し、イブルチニブ（１０ｍｐｋ）の単剤効果（ＴＧＩ＝８５％）よりも有意に優れていて、ＩＲＡＫ４／ＢＴＫ二重経路を同時に阻害する有意な効果を表し、動物の耐性が良好であった。

Claims

式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

（ここで、
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、シクロプロピル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２であり、前記Ｃ_１－６アルキル、シクロプロピル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２は１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換され；
Ｒ_２はチエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及び

から選択され、前記チエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及び

は１、２、３、４又は５個のＲ_ｂで任意に置換され；
Ｔ_１はＣＨ_２、ＮＨ及びＯから選択され；
Ｒ_３はＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２から選択され、前記ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２は１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＯＯＨ及び－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選択される。）
Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、シクロプロピル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２から選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、シクロプロピル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２は１、２又は３個のＲ_ａで任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１はＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、

及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＯＨ、

から選択され、前記ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

は１、２又は３個のＲで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、

から選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２はチエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、

から選択され、前記チエニル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、

は１、２、３、４又は５個のＲ_ｂで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２は

から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２は

から選択される、請求項１又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３はＣ_２－５アルキルから選択され、前記Ｃ_２－５アルキルは１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３はＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、前記ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２は１、２又は３個のＲ_ｃで任意に置換される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３は

から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
下記から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

（ここで、Ｌ_１はＣ_２－５アルキルから選択され、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_ｂは請求項１～１１のいずれか１項に記載された通りである。）
下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
活性成分として治療有効量の請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
ＩＲＡＫ４及びＢＴＫに関連する疾患を治療する医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１４に記載の医薬組成物の使用。