JP2024510647A - オキサジアゾール置換スピロ環系化合物とその使用 - Google Patents

オキサジアゾール置換スピロ環系化合物とその使用 Download PDF

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イウ、シュイ
チャオ、ローロー
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ヒーリオイースト ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
ヒーリオイースト サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミテッド
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole

Abstract

一連の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。前記化合物は、スフィンゴシン１－リン酸受容体１に関連する疾患を治療するために使用することができ、例えば、自己免疫疾患又は炎症である。JPEG2024510647000049.jpg5779

Description

本発明は、一連のオキサジアゾール置換スピロ環系化合物とその使用に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
＜関連申請の相互引用＞
本出願は出願日が２０２１年０４月０９である中国特許出願ＣＮ２０２１１０３８４６８９．２の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
スフィンゴシン１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、細胞増殖、生存、リンパ球輸送、細胞骨格組織化及び形態形成などの幅広い生理活性を持つ多面発現性脂質メディエーターである。スフィンゴシンは、酵素セラミドの触媒作用によりセラミドから放出される。スフィンゴシンキナーゼの触媒作用により、スフィンゴシンがリン酸化されてスフィンゴシン１－リン酸（Ｓ１Ｐ）が生成され、スフィンゴシン１－リン酸受容体（Ｓ１ＰＲ）と相互作用して生理活性が生じる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）は、内皮細胞分化遺伝子１（ＥＤＧ１）としても称され、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーに属するＧタンパク質共役受容体であり、Ｓ１ＰＲ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。スフィンゴシン１－リン酸受容体（Ｓ１ＰＲ）には５つのサブタイプ（Ｓ１ＰＲ１－５）があり、そのうちスフィンゴシン１－リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）は内皮細胞膜に豊富に存在する。他のＧタンパク質共役受容体と同様に、Ｓ１ＰＲ１は細胞外でそのリガンドを検出し、細胞内シグナル伝達経路を活性化して細胞応答を引き起こす。
スフィンゴシン１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は人体において非常に重要であり、主に血管系と免疫系を調節する。小分子Ｓ１Ｐ１アゴニストと阻害剤は、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）の受容体への結合機構を模倣しており、そのシグナル伝達系において重要な生理学的役割を持つことが示されている。スフィンゴシン－１－リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）アゴニズムはリンパ球輸送を妨害し、リンパ節やその他の二次リンパ器官にリンパ球を隔離し、急速に可逆的なリンパ球減少症を引き起こす。臨床研究では、リンパ球の隔離が炎症性又は自己免疫疾患の反応を軽減し、免疫調節にとって重要であることが実証されている。
現在、スフィンゴシン－１－リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）アゴニストの体内有効性研究が開示されており、自己免疫疾患の治療又は予防に使用されている。新規なスフィンゴシン－１－リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）アゴニストの発見と使用は大きな期待を抱いている。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒ３は、それぞれ独立してＣ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここでで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
又は、Ｒ２、Ｒ３はそれらに連結された炭素原子と一緒にＣ３－７シクロアルキルを形成し、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択される。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３及び－

から選択され、ここで、前記－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、Ｒａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、Ｒｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、Ｒｃ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２、Ｒ３はそれらに連結された炭素原子と一緒に

を形成し、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明一部の実施形態は、更に上記の各変量を任意の組み合わせることにより形成される。
本発明は、更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更に化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記化合物は、

の混合物（例えば、ラセミ混合物）である。
本発明は、更に上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、更にスフィンゴシン１－リン酸受容体１に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは上記の医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、更にスフィンゴシン－１－リン酸受容体１のアゴニストとしての上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の一部の実施形態において、前記疾患は、自己免疫疾患又は炎症である。
本発明の化合物は、有意なＳ１ＰＲ１アゴニスト活性を有し、より優れたバイオアベイラビリティを有する。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の１つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」は特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち１つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
特に明記しない限り、ある基が１つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の１つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジンになる。
別途に定義しない限り、化合物に二重結合構造、例えば炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合及び窒素窒素二重結合が存在し、且つ二重結合における各原子に２つの異なる置換基が結合されている場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子における一対の孤立電子対はそれに連結されている１つの置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が（

）で表される場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２とＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシは、Ｃ１－２、Ｃ２－３，Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ３－７シクロアルキル」は、３～７個の炭素原子で構成された飽和環状炭化水素基であり、それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。前記Ｃ３－７シクロアルキルには、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ４－７、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－７又はＣ５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは１価、２価及び多価であってもよい。Ｃ３－７シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、スピロヘプタンなどを含むが、これらに限定されない。
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシなどのアシルオキシ基を含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシの副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
実施例１

ステップ1
化合物１ａ（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、反応系に順次に塩化オキサリル（３．７１ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７１．２４ｍｇ、９７４．６１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物１ｂは、直接に後の反応に使用してもよい。
ステップ２
化合物１ｄ（２８０．４３ｇ、１．５４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、反応系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６６．１５ｇ、１．４８ｍｏｌ）をバッチで加え、反応溶液を２５℃で、３時間撹拌した後、反応系にゆっくりと１ｃ（２５０ｇ、１．１８ｍｏｌ）をバッチで加え、反応溶液を２５℃で、１３時間撹拌した。他の並行バッチを合わせ（１ｄの投与量は８４０ｇ）て後処理を実行し、反応溶液に水（１６００ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（６Ｌ×５）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１．６Ｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物１ｅを得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６７及び２６９， 実測値：２６７及び２６９。
ステップ３
化合物１ｅ（７６７ｇ、２．８７ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０００ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、反応系に炭酸セシウム（７４８．４４ｇ、２．３０ｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃に昇温させ、反応系にゆっくりとニトロメタン（５２５．８１ｇ、８．６１ｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。他の並行バッチを合わせ（１ｅの投与量は７６７ｇ）て後処理を実行し、反応溶液に水（２４００ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（１０Ｌ×１及び５Ｌ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物１ｆを得た。
ステップ４
化合物１ｆ（７２５ｇ、２．２１ｍｏｌ）をエタノール（２１７５ｍＬ）及び水（７２５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、反応系に塩化アンモニウム（３５４．５４ｇ、６．６３ｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃に昇温させ、反応系にゆっくりと鉄粉末（３７０．１４ｇ、６．６３ｍｏｌ）をバッチで加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。他の並行バッチを合わせ（１ｆの投与量は７２５ｇ）て後処理を実行し、反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（８Ｌ）及び水（４Ｌ）で順次に濯ぎ、濾液を濃縮して部分溶媒を除去し、次に、反応系に水（４Ｌ）を加え、酢酸エチル（４Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した後粗生成物を得た。粗生成物を混合溶媒（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル、１／１、Ｖ／Ｖ）で、２５℃で、１２時間撹拌してスラリー化させ、濾過し、乾燥させた後化合物１ｇを得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６６及び２６８， 実測値：２６６及び２６８。
ステップ５
化合物１ｇ（５０ｇ、１７８．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解させ、２０℃で反応系にボラン－ジメチルスルフィド溶液（１０Ｍ、３５．６１ｍＬ）を一滴ずつ加え、次に、温度を７０℃に昇温させ、７０℃で１２時間撹拌した。他の並行バッチを合わせ（１ｇの投与量は５０ｇ）て後処理を実行し、８０℃で反応溶液を塩酸水溶液（１Ｍ、４００ｍＬ）に注ぎ、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、得られた水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを約９に調節し、水相をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物１ｈは、更に精製せず、直接に次の反応に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２及び２５４， 実測値：２５２及び２５４。
ステップ６
化合物１ｈ（２２ｇ、８７．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶解させ、反応系にトリエチルアミン（２１．１９ｇ、２０９．４０ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２２．８５ｇ、１０４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。他の並行バッチを合わせ（１ｈの投与量は２２ｇ）て後処理を実行し、反応系に水（８００ｍＬ）を加え、反応溶液をジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物１ｉを得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値：：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ ２９６及び２９８， 実測値：２９６及び２９８。
ステップ７
化合物１ｉ（４２．９ｇ、１２１．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（４．４６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４．６４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に順次に加え、反応系を窒素ガスで置換した後、９０℃で１２時間撹拌し、反応系に水（１０００ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で洗浄し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物１ｊを得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ ２４３， 実測値：２４３。
ステップ８
化合物１ｊ（１２．５ｇ、４１．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、反応系に順次に塩酸ヒドロキシルアミン（４．６４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．６４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後反応系に水（２００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物１ｋを更に精製せず、直接に次の反応に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ ２７６， 実測値：２７６。
ステップ９
化合物１ｋ（２．７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及び化合物１ｂ（２．０８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応系にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７７ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後反応系に水（８０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した後粗生成物を得た。粗生成物１ｌを更に精製せず、直接に次の反応に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ ４６３， 実測値：４６３。
ステップ１０
化合物１ｌ（５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、反応系に水酸化ナトリウム（１．５４ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２７℃で１２時間撹拌した。反応系に水（８０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した後粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物１ｍを得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ ４４５， 実測値：４４５。
ステップ１１
化合物１ｍ（２．１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、反応系に塩化水素酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物１ｎの塩酸塩を更に精製せず、直接に次の反応に使用した。ＭＳ－ＥＳＩの計算値：［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４０１、実測値：４０１。
ステップ１２
化合物１ｎの塩酸塩（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、反応系に順次にヨウ化カリウム（１８９．９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４８．９３ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び化合物１ｏ（６２１．４７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８５℃で１２時間撹拌した。反応系に水（３０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１～３／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物１ｐを得た。ＭＳ－ＥＳＩの計算値：［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５０１、実測値：５０１。
ステップ１３
化合物１ｐ（８１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応系に水素化ホウ素リチウム（１１０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を２０℃で０．５時間撹拌した後、７０℃に昇温させ、１２時間撹拌を続けた。反応系に塩酸水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル６２％～９２％、１０ｍｉｎ）で分離して化合物１を得た。ＭＳ－ＥＳＩの計算値：［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４７３、実測値：４７３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．４７ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１４ （ｓ， ６Ｈ）。
生物学的活性評価
試験例１：Ｓ１ＰＲ１アゴニスト活性に対する本発明の化合物の体外評価
実験目的：Ｓ１ＰＲ１に対する化合物のアゴニスト活性を検出するためである。
一．細胞処理
１．標準的な手順に従ってＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株を解凍した。
２．細胞を２０μｌの３８４ウェルマイクロプレートに接種し、３７℃で適切な時間培養した。
二．アゴニスト
１．アゴニストの測定は、細胞を試験試料と培養して反応を誘導した。
２．試験ストック溶液を緩衝液で５倍に希釈した。
３．５μｌの５倍希釈溶液を細胞に加え、３７℃で９０～１８０分間培養した。溶媒濃度は１％であった。
三．信号検出
１．１２．５μＬ又は１５μＬの体積比５０％のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬を１回加え、室温で１時間培養して検出信号を生成させた。
２．ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機器でマイクロプレートを読み取り、化学発光信号検出を実行した。
四．データ分析
１．ＣＢＩＳデータ分析キット（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して化合物活性分析を実行した。
２．計算式：
％活性＝１００％×（平均試験試料ＲＬＵ－平均溶媒ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド－平均溶媒ＲＬＵ）
実験結果は表１に示された通りである：


結論：本発明の化合物は、いずれも有意な又は予想外のＳ１ＰＲ１アゴニスト活性を有している。
試験例２：本発明の化合物の薬物動態研究
実験目的：ＳＤラットにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラット（オス、２００～３００ｇ、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、ラットに単回静脈内注射及び経口投与した。経口溶媒は、０．５％のメチルセルロース及び０．２％のＴｗｅｅｎ８０水溶液であり、静脈内注射溶媒は、５：９５のＤＭＳＯ及び１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液であった。４８時間以内に全血試料を収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、４倍体積で内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加えて更に遠心分離して上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度の定量分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、組織分布、薬物－時間曲線下の面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果は表２に示された通りである：


結論：本発明の化合物は、ＳＤラットの薬物動態において、比較的に優れたバイオアベイラビリティ、比較的に高い薬物－時間曲線下の面積及び比較的に長い半減期を有している。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。

    （ただし、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
    又は、Ｒ２、Ｒ３はそれらに連結された炭素原子と一緒にＣ３－７シクロアルキルを形成し、
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択される。）
  2. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３及び－

    から選択され、ここで、前記－ＣＨ３及び

    は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、

    から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

    から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

    は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

    から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、


    から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

    は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、

    から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２、Ｒ３はそれらに連結された炭素原子と一緒に

    を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 構造単位

    から選択される、請求項６、８又は９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 構造単位

    から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 下記の式で表される、化合物又はその薬学的に許容される塩。

  13. 前記化合物は下記の式で表される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  15. フィンゴシン－１－リン酸受容体１のアゴニスト又はスフィンゴシン１－リン酸受容体１に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  16. 前記疾患は、自己免疫疾患又は炎症である、請求項１５に記載の使用。

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