CN116867771A - 噁二唑取代的螺环类化合物及其应用 - Google Patents

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吴凌云
尤旭
赵乐乐
陈曙辉
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole

Abstract

提供了一系列式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物可用于制备治疗1‑磷酸鞘氨醇受体1相关疾病的药物，例如自身免疫性疾病或炎症。

Description

噁二唑取代的螺环类化合物及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2021年04月09日的中国专利申请CN202110384689.2的优先权，其全文通过引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及一系列噁二唑取代的螺环类化合物及其应用，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一种多效性脂质介体，具有广谱生理活性，包括细胞增殖，存活，淋巴细胞运输，细胞骨架组织和形态发生。鞘氨醇由酶神经酰胺催化，从神经酰胺释放。在鞘氨醇激酶催化下，鞘氨醇发生磷酸化，产生1-磷酸鞘氨醇(S1P)，并与1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)作用，产生生理活性。
1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)，也被称为内皮细胞分化基因1(EDG1)，是一种G蛋白偶联受体，属于内皮细胞分化基因(EDG)受体家族,是由S1PR1基因编码的蛋白质。1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)包括五个亚型(S1PR1-5)，其中1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)在内皮细胞膜上分布丰富。和其他G蛋白偶联受体一样，S1PR1从细胞外检测其配体，并激活细胞内信号通路，以导致细胞应答。
1-磷酸鞘氨醇(S1P)在人体中非常重要的，它主要调节血管系统和免疫系统。小分子S1P1激动剂和抑制剂模拟1-磷酸鞘氨醇(S1P)与受体结合机理，在其信号系统中被证明有重要的生理学作用。1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动会扰乱淋巴细胞运输，将淋巴细胞隔绝在淋巴结和其他二级淋巴器官中，从而导致快速可逆的淋巴细胞减少症。临床研究证明淋巴细胞隔离降低炎症或者自身免疫性疾病反应，对免疫调节是至关重要的。
目前，1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动剂的公开体内药效研究用于治疗或预防自身免疫疾病。发现和应用新型1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动剂具有广阔的前景。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
R 2选自H、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R 3分别独立地选自C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
或者，R 2、R 3和与它们相连接的碳原子一起形成C 3-7环烷基；
R a、R b和R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和COOH。
本发明的一些方案中，上述R a、R b和R c分别独立地选自F、Cl和Br，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、CN、-CH 3和 其中所述-CH 3和-OCH 3分别独立地任选被1、2或3个R a取代，R a及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-CH 3、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、 其中所述-CH 3、-CH 2CH 3、 分别独立地任选被1、2或3个R b取代，R b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自-CH 3、-CH 2CH 3、 其中所述-CH 3、-CH 2CH 3、 分别独立地任选被1、2或3个R c取代，R c及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自-CH 3、-CH 2CH 3、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2、R 3和与它们相连接的碳原子一起形成 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为 的混合物(例如外消旋混合物)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的药物组合物在制备治疗1-磷酸鞘氨醇受体1相关疾病的药物上的应用。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐作为1-磷酸鞘氨醇受体1激动剂的应用。
本发明的一些方案中，所述的疾病为自身免疫性疾病或炎症。
技术效果
本发明化合物具有显著的S1PR1激动活性，较好的生物利用度。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 和直形虚线键 除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如， 中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键 直形虚线键 或波浪线 表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连； 中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的 两端与其他基团相连； 中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连； 表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是 仍包括 这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用 表示，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C 3-7环烷基”表示由3至7个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。所述C 3-7环烷基包括C 3-6、C 3-5、C 4-7、C 4-6、C 4-5、C 5-7或C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-7环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、螺庚烷等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲 基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式： 扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
第一步
将化合物1a(2g,9.75mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在0℃下向体系中依次加入草酰氯(3.71g,29.24mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(71.24mg,974.61μmol)，反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩除去溶剂，所得的粗产品1b可以直接用于后续反应。
第二步
将化合物1d(280.43g,1.54mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，在25℃下向体系中分批加入叔丁醇钾(166.15g,1.48mol)，反应液在25℃下搅拌3小时后向体系中缓慢分批加入1c(250g,1.18mol)，反应液在25℃下搅拌13小时。合并其他平行批次(1d的投料量为840g)一并进行后处理，向反应液中加入水(1600mL)，反应液用乙酸乙酯(6L×5)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(1.6L×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物经过中性氧化铝柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,2/1～1/1,V/V) 分离得到化合物1e。MS-ESI计算值[M+H] +267和269,实测值267和269。
第三步
将化合物1e(767g,2.87mol)溶于二甲亚砜(3000mL)中，在25℃下向体系中加入碳酸铯(748.44g,2.30mol)，将反应液升温至70℃并缓慢向体系中滴加硝基甲烷(525.81g,8.61mol)，反应液在70℃下搅拌12小时。合并其他平行批次(1e的投料量为767g)一并进行后处理，向反应液中加入水(2400mL)，反应液用乙酸乙酯(10L×1和5L×1)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(5L×2)洗涤，经无水硫酸钠(2kg)干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物经过中性氧化铝柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离得到化合物1f。
第四步
将化合物1f(725g,2.21mol)溶于乙醇(2175mL)和水(725mL)中，在25℃下向体系中加入氯化铵(354.54g,6.63mol)，将反应液升温至80℃并缓慢分批向体系中加入铁粉(370.14g,6.63mol)，反应液在80℃下搅拌12小时。合并其他平行批次(1f的投料量为725g)一并进行后处理，将反应液过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(8L)和水(4L)淋洗，滤液浓缩除去部分溶剂后向体系中加入水(4L)，用乙酸乙酯(4L×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(3L×2)洗涤，经无水硫酸钠(2kg)干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物在混合溶剂(正庚烷/乙酸乙酯，1/1,V/V)中在25℃下打浆搅拌12小时，过滤干燥后得到化合物1g。MS-ESI计算值[M+H] +266和268,实测值266和268。
第五步
将化合物1g(50g,178.06mmol)溶于四氢呋喃(350mL)中，在20℃下向体系中逐滴加入硼烷-二甲硫醚溶液(10M,35.61mL)，随后将温度升至70℃并在70℃下搅拌12小时。合并其他平行批次(1g的投料量为50g)一并进行后处理，在80℃下将反应液倒入盐酸水溶液(1M，400mL)中，反应液用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，所得水相用饱和碳酸钠水溶液将pH调至9左右，水相用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠(100g)干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物1h不经进一步纯化可以直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H] +252和254,实测值252和254。
第六步
将化合物1h(22g,87.25mmol)溶于二氯甲烷(130mL)中，向体系中加入三乙胺(21.19g,209.40mmol)和二碳酸二叔丁酯(22.85g,104.70mmol)，反应液在20℃下搅拌12小时。合并其他平行批次(1h的投料量为22g)一并进行后处理，向体系中加入水(800mL)，反应液用二氯甲烷(500mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠(100g)干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,100/1～10/1,V/V)分离得到化合物1i。MS-ESI计算值[M-tBu+H] +296和298,实测值296和298。
第七步
将化合物1i(42.9g,121.78mmol)、三(二亚苄基丙酮)(4.46g,4.87mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙 基联苯(4.64g,9.74mmol)和氰化锌依次加入至N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中，将反应体系置换为氮气后在90℃下搅拌12小时，向体系中加入水(1000mL)，过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL×2)洗涤，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,50/1～10/1,V/V)分离得到化合物1j。MS-ESI计算值[M-tBu+H] +243,实测值243。
第八步
将化合物1j(12.5g,41.89mmol)溶于乙醇(120mL)中，向体系中依次加入盐酸羟胺(4.64g,9.74mmol)和三乙胺(4.64g,9.74mmol)，反应液在80℃下搅拌5小时。将反应液浓缩后向体系中加入水(200mL)，水相用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并的有机相用水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物1k不经进一步纯化可以直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M-tBu+H] +276,实测值276。
第九步
将化合物1k(2.7g,7.14mmol)和化合物1b(2.08g,9.28mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向体系中滴加N,N-二异丙基乙基胺(2.77g,21.41mmol)，反应液在20℃下搅拌12小时。将反应液浓缩后向体系中加入水(80mL)，水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠(10g)干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物1l不经进一步纯化可以直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M-tBu+H] +463,实测值463。
第十步
将化合物1l(5g,9.64mmol)溶于乙腈(50mL)中，向体系中加入氢氧化钠(1.54g,38.57mmol)，反应液在27℃下搅拌12小时。向体系中加入水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠(5g)干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,3/1,V/V)分离得到化合物1m。MS-ESI计算值[M-tBu+H] +445,实测值445。
第十一步
将化合物1m(2.1g,4.20mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，向体系中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,20mL)，反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩得到粗品。粗产物1n的盐酸盐不经进一步纯化可以直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H] +401,实测值401。
第十二步
将化合物1n的盐酸盐(1g,2.29mmol)溶于乙腈(15mL)中，向体系中依次加入碘化钾(189.96mg,1.14mmol)、碳酸钾(948.93mg,6.87mmol)和化合物1o(621.47mg,3.43mmol)，反应液在85℃下搅拌12小时。向体系中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠(5g)干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,5/1～3/1,V/V)分离得到化合物 1p。MS-ESI计算值[M+H] +501,实测值501。
第十三步
将化合物1p(810mg,1.62mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向体系中滴加硼氢化锂(110mg,5.05mmol)，反应液在20℃下搅拌0.5小时后升温至70℃继续搅拌12小时。向体系中加入盐酸水溶液(1N,30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠(10g)干燥、过滤、浓缩后得到粗品。粗产物粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge C18 150×50mm×10μm；流动相:10mmol/L的碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度:乙腈62％-92％,10min)分离得到化合物1。MS-ESI计算值[M+H] +473,实测值473。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.47-8.41(m,2H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),5.00-4.94(m,1H),3.47(s,2H),3.31-3.27(m,2H),3.11-3.03(m,1H),3.03-2.95(m,3H),2.30-2.22(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.48(d,J＝6.1Hz,6H),1.14(s,6H)。
生物学活性评价
测试例1：体外评价本发明化合物对S1PR1激动活性
实验目的：检测化合物对S1PR1激动活性
一.细胞处理
1.按照标准程序将PathHunter细胞株解冻；
2.将细胞接种在20微升的384孔的微孔板，37℃下温育适当时间
二.激动剂
1.对于激动剂测定，细胞与待测样品培养以诱导反应进行；
2.待测储存液以5倍稀释到缓冲液；
3.5微升的5倍稀释液加入到细胞中，37℃下温育90-180分钟。溶媒浓度为1％。
三.信号检测
1.单次加入12.5微升或15微升50％体积比的PathHunter检测试剂，然后室温温育1小时，生成检测信号；
2.用PerkinElmer EnvisionTM仪器读取微板，进行化学发光信号检测。
四.数据分析
1.使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)进行化合物活性分析；
2.计算公式：
％活性＝100％×(平均测试样品RLU-平均溶媒RLU)/(平均最大对照配体-平均溶媒RLU)实验结果如表1所示：
表1 S1PR1激动活性测试结果
供试品 S1PR1激动活性，Emax
化合物1 0.657nM,110％
结论：本发明化合物均具有显著甚至意料不到的S1PR1激动活性。
测试例2：本发明化合物的药代动力学研究
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：
Sprague Dawley大鼠(雄性,200-300g,7～9周龄,上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，给予大鼠单次静脉注射及口服给药。口服溶媒为0.5％甲基纤维素和0.2％土温80水溶液，静脉注射的溶媒为5:95的DMSO和10％羟丙基-β-环糊精水溶液。收集48小时内的全血样品,3000g离心15分钟,分离上清得血浆样品,加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白,离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样,以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度,并计算药代参数,如达峰浓度,达峰时间,清除率,半衰期,药时曲线下面积,生物利用度等。
实验结果如表2所示：
表2 药代动力学测试结果
结论：本发明化合物在SD大鼠药代动力学中表现出较好的生物利用度，较高的药时曲线下面积和较长的半衰期。

Claims (16)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
    R 2选自H、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
    R 3选自C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；或者，R 2、R 3和与它们相连接的碳原子一起形成C 3-7环烷基；
    R a、R b和R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和COOH。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R a、R b和R c分别独立地选自F、Cl和Br。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、CN、-CH 3和- 其中所述-CH 3和 分别独立地任选被1、2或3个R a取代。
  4. 根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-CH 3、
  5. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、 其中所述-CH 3、-CH 2CH 3、 分别独立地任选被1、2或3个R b取代。
  6. 根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、
  7. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自-CH 3、-CH 2CH 3、 其中所述-CH 3、-CH 2CH 3、 分别独立地任选被1、2或3个R c取代。
  8. 根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自-CH 3、-CH 2CH 3、
  9. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2、R 3和与它们相连接的碳原子一起形成
  10. 根据权利要求6、8或9任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  11. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  12. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
  13. 根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
  14. 一种药物组合物，其包含权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
  15. 根据权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物作为1‐磷酸鞘氨醇受体1激动剂或者在制备治疗1‐磷酸鞘氨醇受体1相关疾病的药物上的应用。
  16. 根据权利要求15所述的应用，所述疾病为自身免疫性疾病或炎症。
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