JP2022535838A

JP2022535838A - ピロロピリミジン類化合物及びその使用

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Publication number: JP2022535838A
Application number: JP2021571814A
Authority: JP
Inventors: チエン、ウェンユアン; ウェイ、チャンチン; フー、クオピン; リー、チエン; チェン、シューホイ
Original assignee: クワンチョウジョーヨーファーマテックカンパニー，リミティド; メッドシャインディスカバリーインコーポレイテッド
Priority date: 2019-06-05
Filing date: 2020-06-05
Publication date: 2022-08-10
Anticipated expiration: 2040-06-05
Also published as: CN113939514B; AU2020288567A8; WO2020244614A1; MX2021015056A; US20220227788A1; AU2020288567B2; AU2020288567A1; CN113939514A; JP7261428B2; EP3981769A4; EP3981769A1; CA3140467A1; KR20220017995A; CA3140467C

Abstract

本発明はＪＡＫ阻害剤としてのピロロピリミジン類化合物、及びＪＡＫ１又は／及びＪＡＫ２関連疾患を治療する薬物の調製における使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩に関する。JPEG2022535838000025.jpg5453

Description

本願は以下の優先権を主張する。
ＣＮ２０１９１０４８７０５６．７、出願日：２０１９．０６．０５

本発明は、ＪＡＫ阻害剤としてのピロロピリミジン類化合物、及びＪＡＫ１又は／及びＪＡＫ２関連疾患を治療する薬物の調製における使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩に関する。

Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫｓ）は、細胞質チロシンキナーゼであり、膜受容体からＳＴＡＴ転写因子まで、サイトカインシグナルを伝達することができる。ＪＡＫファミリーには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の４つのメンバーがある。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は、様々なサイトカイン、成長因子、及びホルモンからの細胞外シグナルを細胞核に伝達し、且つ数千個のタンパク質コード遺伝子の発現を担当する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路が細胞外シグナルを転写応答に変換するには幾つかのステップが関わっている。１）細胞表面のサイトカイン受容体がその各自のサイトカイン配体と結合した後に配置が変化して受容体分子の二量化を引き起こし、これにより受容体に結合されたＪＡＫキナーゼを互いに近接させて交互的なチロシンリン酸化作用により活性化する。２）ＪＡＫが活性化された後、受容体におけるチロシン残基のリン酸化修飾を触媒し、さらにこれらのリン酸化されたチロシン部位は周囲のアミノ酸配列と「ドッキング部位」（ｄｏｃｋｉｎｇｓｉｔｅ）を形成し、同時にＳＨ２ドメインを含むＳＴＡＴタンパクはこの「ドッキング部位」に招かれる。３）最後に、キナーゼＪＡＫは受容体に結合されたＳＴＡＴタンパクのリン酸化修飾を触媒し、活性化されたＳＴＡＴタンパクは受容体から離れて二量体になった後、細胞核内に転移して特定の遺伝子を転写調節する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ細胞内のシグナル伝達は、インターフェロン、ほとんどのインターロイキン、及び様々なサイトカインと内分泌因子、例えばＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ及びＰＲＬ（ＶａｉｎｃｈｅｎｋｅｒＷ．ＥＴａｌ．（２００８）に役立つ。

ＪＡＫ－１、ＪＡＫ－２及びＴＹＫ－２は人体の各組織細胞に発現され、ＪＡＫ－３は主に各造血組織細胞に発現され、主に骨髓細胞、胸腺細胞、ＮＫ細胞及び活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球に存在する。ＪＡＫ１は、ＩＬ－１０、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２２、ＩＬ－２６、ＩＬ－２８、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ｇｐ１３０ファミリーのＩＬ－６及びγｃを含む他の受容体等と結合できる。ＪＡＫ１は免疫、炎症、癌等の疾病分野の新しい標的となっている。ＪＡＫ２は、ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＩＦＮ－γ及びβｃファミリーにおけるＩＬ－３、ＩＬ－５、ＧＭ－ＣＳＦ等を含む様々な受容体シグナルの調節過程で重要な役割を果たす。人体におけるＪＡＫ２遺伝子の１つの塩基突然変異ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、骨髓増殖性疾患における真性赤血球増加症（ＰＶ）、特発性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髓繊維症（ＩＭＦ）、慢性顆粒球性白血病（ＣＭＬ）等の発生と密接に関係している。ＪＡＫ３は、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１等のサイトカイン受容体複合物におけるγ鎖（γｃ）と会合することで、細胞シグナル伝達を調節する。ＪＡＫ３又はγｃ突然変異はいずれも重症複合免疫不全を引き起こすことが可能である。ＪＡＫ３の活性異常は、Ｔ細胞とＮＫ細胞の大量減少、Ｂ細胞機能の喪失として現れ、免疫システム等の正常な生物学的機能に深刻な影響を与える。その機能特徴及び特殊な組織分布に基づいて、ＪＡＫ３は免疫システム関連疾患に対して極めて魅力的な薬物標的となっている。ＴＹＫ２はＪＡＫファミリーにおける１番目のメンバーであり、ＩＦＮｓ、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７等の様々な受容体により活性化される。マウスにおいて、ＴＹＫ２の機能欠失によって、様々なサイトカイン受容体のシグナル経路に欠陥が発生し、さらにウイルス感染し、抗菌免疫機能が低下し、肺部感染の可能性等を増加させる（ＪｏｈｎＪ．Ｏ’Ｓｈｅａ，２００４，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ３，５５５－５６４）。異なるＪＡＫファミリーメンバは選択的に異なるサイトカイン受容体に結合し、シグナル伝導特異性を与えることで、異なる生理学的作用を発揮し、このような選択的な作用方式により、ＪＡＫ阻害剤が疾病治療に相対的に特異的に使用することができるようになる。例えば、ＩＬ－２又はＩＬ－４受容体は共通のγ鎖と共にＪＡＫ１及びＪＡＫ３に結合されるが、同じβ鎖を有するＩ型受容体はＪＡＫ２に結合される。ｇｐ１３０（糖タンパク１３０）を用いるＩ型受容体及びヘテロ二量体サイトカインで活性化されたＩ型受容体はＪＡＫ１／２及びＴＹＫ２を優先的に結合する。ホルモン様のサイトカインにより活性化されたＩ型受容体はＪＡＫ２キナーゼを結合して活性化する。インターフェロンのＩＩ型受容体はＪＡＫ１及びＴＹＫ２に結合するが、ＩＬ－１０サイトカインファミリーの受容体はＪＡＫ１／２及びＴＹＫ２に結合する。前記サイトカイン及びその受容体はＪＡＫファミリーメンバーとの様々な特異結合により異なる生理学的作用を引き起こし、異なる疾患の治療に可能性を提供する。ＪＡＫ１は他のＪＡＫｓとヘテロ二量化してサイトカインにより駆動された炎症促進シグナル伝達を転導する。したがって、ＪＡＫ１及び／又は他のＪＡＫの阻害は一連の炎症性疾患及び他のＪＡＫ媒介のシグナル伝達により駆動される疾患に治療効果があると予期される（ＤａｎｉｅｌｌａＭ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ、２０１７、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ１６，８４３－８６２。）。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩を提供し、

ただし、
Ｔ_１はＣＨ又はＮであり、
Ｄ_１は単結合、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ_１はＨ又はＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１－３アルキル基は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、
Ｒ_２はＨ又はＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１－３アルキル基は１、２又は３つのＲ_ｂでにより任意に置換され、
Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１－３アルキル基は１、２又は３つのＲ_ｃにより任意に置換され、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＮＨ_２から選択される。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１はＨ又はＣＨ_３であり、他の変量は本発明に定義される通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_２はＨ又はＣＨ_３であり、他の変量は本発明に定義される通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから選択され、他の変量は本発明に定義される通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３はＣＮから選択される。

本発明の幾つかの形態において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩において、化合物は、

から選択され、
ただし、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は本発明に定義される通りである。

本発明の幾つかの実施の態様は前記各変数の任意の組み合わせからなるものである。

本発明はさらに、下記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩を提供する。

。
本発明の幾つかの形態において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩は、

から選択される。
本発明はさらに、ＪＡＫ１和／又はＪＡＫ２関連疾患を治療する薬物の調製における、前記化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。

本発明の幾つかの形態において、前記薬物はリウマチ性関節炎を治療する薬物である。

本発明の化合物は、キナーゼの４つのサブタイプＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡｋ３及びＴＹＫ２の体外活性測定において、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に対する良好な選択性阻害を示す。本発明の化合物が有する高浸透性は、良好な標的組織濃度と経口生物学的利用能の実現に有利である。本発明の化合物はマウスにおいて良好な経口生物学的利用能、高い暴露量を有し、良好な体内薬効の生成に有利である。

別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその有効成分を指す。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、用語「シス及びトランス異性体」又は「幾何異性体」は二重結合又は環形成炭素原子単結合が自由に回転できないことにより引き起こされる。

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、且つ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「（－）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。

別途に説明しない限り、化合物に二重結合構造、例えば、炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合、及び窒素窒素二重結合が存在し、且つ二重結合における各原子はいずれも２つの異なる置換基が連結されている場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子上の１対の孤立電子はそれに連結されるいつの置換基とみなされる）、該化合物において二重結合における原子とその置換基との間が波線

で連結されると、該化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体、又はこの２種類の異性体の混合物を表す。例えば、下記の式（Ａ）は、該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一異性体として存在するか、式（Ａ－１）及び式（Ａ－２）の２種類の異性体の混合物として存在することを表す。下記の式（Ｂ）は、該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一異性体として存在するか、式（Ｂ－１）及び式（Ｂ－２）の２種類の異性体の混合物として存在することを表す。下記の式（Ｃ）は、該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一異性体として存在するか、式（Ｃ－１）及び式（Ｃ－２）の２種類の異性体の混合物として存在することを表す。

別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは、室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、且つ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学平衡を達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケトン－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケトン－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、且つ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意」又は「任意に」とは、後述する事象又は状況は可能であるが、必ずしも発生しないことを意味し、その説明は前記事象又は状況が発生する場合及び前記事件又は状況が発生しない場合を含む。

用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常で且つ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、且ついずれの場合においてもＲが独立な選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせのみに安定した化合物になる場合だけ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうち１つの変量が単結合から選択される場合、それに連結される２つの基が直接連結していることを示し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおいてＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚであることを示す。

一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。

別途に説明しない限り、ある基が１つの又は複数の連結可能な部位を有する場合、この基の任意の１つ又は複数の部位は化学結合により他の基と連結することができる。この化学結合の連結方式が位置決めされず、且つ連結可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を連結するとき、この部位のＨ原子の数は連結される化学結合の数とともに減少して対応する価数の基になる。前記部位と他の基とが連結された化学結合は

で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３における直線実線結合は、この基における酸素原子を介して他の基と連結することを表す。

における直線点線結合は、この基における窒素原子の両端を介して他の基と連結することを表す。

の波線は、このフェニル基における１と２位の炭素原子を介して他の基と連結することを表す。

は、このピペリジニル基における任意の連結可能な部位は１つの化学結合を介して他の基と連結できることを示し、少なくとも

の４種類の連結方法を含み、たとえ－Ｎ－にＨ原子が描かれても、

の連結方法の基を含み、ただ、１つの化学結合を連結するとき、この部位のＨは１つ減少して対応する一価のピペリジニル基になる。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ_１－３アルキルはＣ_１－２及びＣ_２－３アルキルなどを含み、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ_１－３アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「ハロゲン化」又は「ハロゲン」という用語自身又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等のアシルオキシを含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
＜実施例１＞化合物１－１３の合成

ステップ１：０℃で、水素化ナトリウム（１５．９２ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ、６０％純度、１．１ｅｑ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）懸濁液に、（４－メトキシフェニル）メタノール（５０ｇ、３６１．８９ｍｍｏｌ、４５．０５ｍＬ、１ｅｑ）を加え、０．５時間攪拌した後、３－ブロモ－１－プロピン（５９．１９ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ、４２．８９ｍＬ、１．１ｅｑ）を徐々に反応系に加え、得られた溶液を０℃で２．５時間攪拌し、２５℃で１６時間攪拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、反応が完全で且つ１つの新しい主生成物を生成したことを示し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を順に水（２００ｍＬ×２）と食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製し、化合物１－２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：２５℃で、５－ブロモ－２－ヨード－ピリジン（５０ｇ、１７６．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、化合物１－２（３４．１４ｇ、１９３．７４ｍｍｏｌ、２５．００ｍＬ、１．１ｅｑ）、ヨウ化第一銅（３．３５ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ピペリジン（４４．９９ｇ、５２８．３７ｍｍｏｌ、５２．１８ｍＬ、３ｅｑ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．１８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素ガスで３回置換し、得られた溶液を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、反応が完全で且つ１つの新しい主生成物を生成したことを示し、反応液を珪藻土でろ過してろ液を得て、減圧濃縮させた後、残留物を８００ｍＬ酢酸エチルで溶解した後、順に３００ｍＬ水と３００ｍＬ食塩水で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０－３０／１）により、化合物１－３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）。

ステップ３：０℃で、化合物１－３（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、得られた溶液を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、反応原料が少し残り且つ１つの新しい主な生成物を生成したことを示す。そして、０℃で攪拌しながら、反応系に３２ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルを徐々に加え、大量の灰白色固体が徐々に析出し、ろ過して乾燥させ、化合物１－４を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝９．６８－９．６１（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，３Ｈ）。

ステップ４：２５℃で、化合物１－４（１０ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液に炭酸銀（１０．０７ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、２ｅｑ）を加え、得られた溶液を４０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、反応液を珪藻土でろ過してろ液を得て、減圧濃縮させた後、残留物を２００ｍＬ酢酸エチルで溶解した後、順に１００ｍＬ水と１００ｍＬ食塩水で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０－５／１）により、化合物１－５を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝８．５０－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，３Ｈ）。

ステップ５：２５℃で、化合物１－５（４．７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチルカルバメート（５．３３ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８．８２ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルオキサキサントン（７８３．２６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６１９．７９ｍｇ、６７６．８３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を順に加え、反応系を窒素ガスで３回置換し、得られた溶液を１００℃で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、反応液を珪藻土でろ過してろ液を得て、濾過ケーキを１００ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を順に１００ｍＬ水と１００ｍＬ食塩水で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０－２０／１）、化合物１－６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４３９７、測定値３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：２５℃で、窒素の保護下で、化合物１－６（４ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に二酸化白金（９３３．３３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、４．０８ｅ－１ｅｑ）を加え、反応系をＨ_２で３回置換し、得られた溶液をＨ_２（３ＭＰａ）７０℃で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、反応液を珪藻土でろ過してろ液を得て、減圧濃縮させた後、化合物１－７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４４０１、測定値４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．０７－５．９８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，１Ｈ）。

ステップ７：０℃で、化合物１－７（４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１２．３３ｇ、１０８．１０ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、１０．８５ｅｑ）を加え、得られた溶液を２５℃で２時間攪拌し、ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、減圧濃縮させた後、化合物１－８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ１８１、測定値１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：２５℃で、４－クロロ－７－（ｐ－トルエンスルホニル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１－８（１．８１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．５６ｇ、７４．００ｍｍｏｌ、１２．８９ｍＬ、７．８５ｅｑ）を加え、得られた溶液を１１０℃で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、反応液を徐々に５０ｍＬ水に加え、淡褐色の固体が徐々に析出し、ろ過して乾燥させ、化合物１－９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３Ｓ４５２、測定値４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．３０－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９９－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ９：２５℃で、化合物１－９（２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒に、二酸化マンガン（５．７６ｇ、６６．２９ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を加え、得られた溶液を６５℃で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、反応液を珪藻土でろ過してろ液を得て、減圧濃縮させた後、化合物１－１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ４５０、測定値４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：２５℃で、化合物１－１０（２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３７０．１９ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）と酢酸ナトリウム（５０９．８３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を２５℃で０．５時間攪拌した後、８０℃で１．５ｈ攪拌した。ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、反応液を減圧濃縮させた後に残留物を得て、残留物を５０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を１００ｍＬ食塩水で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、化合物１－１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_３Ｓ４６５、測定値４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１１：２５℃で、化合物１－１１（１．４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィン２，４，６－トリオキシド（９．５７ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、８．９４ｍＬ、５０％純度、５ｅｑ）を加えた。１０分間攪拌した後、反応系にトリエチルアミン（４．５６ｇ、４５．１１ｍｍｏｌ、６．２８ｍＬ、１５ｅｑ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０－１／１）により精製し、化合物１－１２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝８．４１－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ１２：２５℃で、化合物１－１２（２．７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１９．３１ｍＬ、３．２ｅｑ）を加え、得られた溶液を６５℃で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳは、原料の反応が完全で生成物を生成したことを示し、反応混合物を減圧濃縮させて溶媒を除去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に調節し、ろ過し、そしてキラル分割（キラルカラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ－３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ_２であり、Ｂ相はＭＥＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）である；勾配：ＢｉｎＡｆｒｏｍ５％ｔｏ４０％；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３５Ｃ；背圧：１００Ｂａｒ）により、（Ｒ又はＳ）化合物１－１３（保持時間：１．６５６分間）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_７２９３、測定値２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１２．８０－１２．５６（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ）。

生物活性測定
実験例１：Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２キナーゼの体外活性測定
実験材料
組換えヒト由来ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２プロテアーゼ、主な装置及び試薬はいずれもイギリスのＥｕｒｏｆｉｎｓ社より提供される。
実験方法

ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の希釈：２０ｍＭ３－（Ｎ－モルホリン）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１ｍＭＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５．５％グリセリン、０．１％ β－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ；ＪＡＫ１の希釈：２０ｍＭＴＲＩＳ、０．２ｍＭＥＤＴＡ、０．１％ β－メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５．５％グリセリン。すべての化合物を１００％のＤＭＳＯ溶液に調製して最終測定濃度５０倍に達する。測定化合物を３倍の濃度勾配で希釈し、終濃度は１０μＭから０．００１μＭまでの計９個の濃度であり、ＤＭＳＯの検出反応における含有量は２％である。該化合物の作動原液を反応の第一成分として測定孔に添加し、そして以下の詳しい測定形態に従って他の成分を加えた。
ＪＡＫ１（ｈ）酵素反応

ＪＡＫ１（ｈ）を２０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７．５、０．２ｍＭＥＤＴＡ、５００μＭＭＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともにインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始し、室温で４０分間インキュベートした後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。そして１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下して４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーション計数した。
ＪＡＫ２（ｈ）酵素反応

ＪＡＫ２（ｈ）を８ｍＭＭＯＰＳｐＨ７．０、０．２ｍＭＥＤＴＡ、１００μＭＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともにインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始し、室温で４０分間インキュベートした後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。そして１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下して４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーション計数した。
ＪＡＫ３（ｈ）酵素反応

ＪＡＫ３（ｈ）を８ｍＭＭＯＰＳｐＨ７．０、０．２ｍＭＥＤＴＡ、５００μＭＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともにインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始し、室温で４０分間インキュベートした後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。そして１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下して４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーション計数した。
ＴＹＫ２（ｈ）酵素反応

ＴＹＫ２（ｈ）を８ｍＭＭＯＰＳｐＨ７．０，０．２ｍＭＥＤＴＡ、２５０μＭＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともにインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始し、室温で４０分間インキュベートした後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。そして１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下して４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーション計数した。
データ分析
ＩＣ_５０結果はＩＤＢＳ社のＸＬＦＩＴ５（２０５公式）により分析したものであり、具体的に表１に示された。

結論：本発明の化合物はキナーゼの４つのサブタイプＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡｋ３及びＴＹＫ２の体外活性測定において、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に対する良好な選択性阻害を示す。

実験例２：浸透性試験
実験材料
転送緩衝液はＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液）と１０ｍｍＨＥＰＥＳ［Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ′－（２－エタンスルホン酸）溶液］であり、ｐＨ値は７．４０±０．０５である；Ｃａｃｏ－２細胞はＡＴＣＣから購入される。
実験方法

Ｃａｃｏ－２細胞を１×１０^５細胞／ｃｍ^２でポリエチレン膜（ＰＥＴ）の９６孔ＢＤ挿入板に接種し、２１～２８日目まで、４～５日毎に１回培地を更新し、融合細胞単層を形成した。試験化合物は２μＭで双方向試験を行い、二重孔を設けた。ジゴキシン双方向１０μＭ、ナドロール及びメトプロロール双方向２μＭ。最終ＤＭＳＯ濃度を１％未満に調整した。培養プレートを３７±１℃のＣＯ_２培養箱で２時間培養し、飽和湿度で５％濃度のＣＯ_２で培養し、揺れないようにした。すべてのサンプルを内部標準を含むアセトニトリルと混合した後、４０００回転／分で１０分間遠心し、そして１００μＬの蒸留水で１００μＬの上澄み液を希釈してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により、分析物／内部標準物のピーク面積比で、供試品の初期溶液、供試品溶液及び供試品溶液における供試品と対照品の濃度を定量した。転送試験後、蛍光素黄反発反応法でＣａｃｏ－２細胞の単層完全性を測定し、見かけ浸透係数及び排出率を計算した。
実験結果
実験結果は表２－１に示された。

結論：本発明の化合物は特徴的な高浸透性を有し、良好な標的組織濃度及び経口生物学的利用能の実現に有利である。
注：ＮＤ：検出されず。

実験例３：薬物動態学（ＰＫ）試験

試験化合物を溶解した後に得られた清澄溶液をそれぞれ尾静脈注射及び胃内投与により雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）又はラット（ＳＤ）体内（一晩断食、７～８週齢）に投与した。被験化合物を投与した後、静脈注射群（１ｍｇ／ｋｇ）を０．１１７、０．３３３、１，２、４、７及び２４時間に、胃内投与群（３ｍｇ／ｋｇ）を０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、それぞれ下顎静脈から採血して遠心した後に血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬の血中濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３薬物動態学ソフトで、非房室モデル線形対数台形法で関連薬物動態学パラメーターを計算した。測定結果は以下の通りである。

注：Ｔ_１／２：半減期；Ｃ_ｍａｘ：ピーク濃度；
ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}：０時間から無限大まで推定するときの血漿濃度－時間曲線下面積；
Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：生物学的利用能。
結論：本発明の化合物はマウスにおいて良好な経口生物学的利用能、高い暴露量を有し、良好な体内薬効の発生に有利である。

実験例４：ラットアジュバントに誘導される関節炎（ＡＩＡ）の体内薬効研究
実験過程：
ラットアジュバント関節炎モデルを用いて本発明の化合物の関節炎治療作用を検証した。雌、体重１６０～１８０グラムのＬｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、左後足に０．１ｍｌの結核マイコバクテリア懸濁液を皮下注射した。モデリング１３日後にグループに分けて対応する被験化合物を投与し、例えば、ラットにそれぞれ異なる投与量を投与し（具体的な投与量は表４－２に示され、被験化合物１～１３を［５％ＤＭＳＯ、９５％（１２％ＳＢＥ－β－ＣＤ）、０．５％ＭＣ）］混合溶媒に溶解し、一日２回、雌Ｌｅｗｉｓラット（各投与量群の被験動物数は８である）に経口投与した。２週間連続投与し、その間にラットの状態を観察し、足体積の腫脹状況を記録して採点し、採点基準は表４－１に示された。

実験結果：

化合物１－１３の２つの投与量治療群は、動物の発病による体重低下傾向に対して有意な緩和効果を有し、且つ低、中の投与量群（３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ）は２０日から溶媒対照群と比較して有意な差異が現れ、良好な体重回復効果を示した。化合物１－１３は、関節炎の臨床点数と足体積の上昇を抑制し、且つこの抑制効果は用量依存性を呈する。化合物１－１３１０ｍｇ／ｋｇの効果は最も有意である（１５日から、溶媒対照群と比較して有意な差異がある）。この群の平均関節炎の臨床点数は１３日目のピーク値６点から、実験終点である２７日目の１．４点まで低下し、且つ溶媒対照群と比較して有意な差異がある。

結論：本発明の化合物１－１３は投与量（３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ）において有意な治療効果を示し（阻害率は溶媒対照群に比べてＰ＜０．０００１である）、且つ本発明の化合物１－１３は良好な投与量（３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ）効果の正の相関性を示した。

Claims

式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩。

（ただし、
Ｔ_１はＣＨ又はＮであり、
Ｄ_１は単結合、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ_１はＨ又はＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１－３アルキル基は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、
Ｒ_２はＨ又はＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１－３アルキル基は１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され、
Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１－３アルキル基は１、２又は３つのＲ_ｃにより任意に置換され、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＮＨ_２から選択される。）
Ｒ_１はＨ又はＣＨ_３である請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_２はＨ又はＣＨ_３である請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから選択される請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_３はＣＮから選択される請求項４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩。
化合物が下記式から選択される請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩。

（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は請求項１～５のいずれか一項に定義される通りである。）
下記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩。
下記から選択される請求項７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容できる塩。
ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患を治療する薬物の調製における、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
前記薬物はリウマチ性関節炎を治療する薬物であることを特徴とする請求項９に記載の使用。