JP2003516405A - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物

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Abstract

(57)【要約】 式(I)： 【化１】 [式中、R1、R2及びR3は上記定義通りである]の化合物は、酵素プロテインキナーゼ、たとえばヤーヌスキナーゼ３の阻害剤であるので、臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患の免疫抑制剤として有用な治療薬である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に関し、この化合物は、プロテイ
ンキナーゼ類、たとえば酵素ヤーヌスキナーゼ３(以後、JAK3という)の阻害剤で
あるので、臓器移植、異物移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬
、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫
性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに、免
疫抑制が望ましい他の徴候に関する免疫抑制剤として有用な治療薬である。
【０００２】 本発明は、哺乳類、特にヒトでの上記徴候の処置において、かかる化合物を用
いる方法及び、それに有用な医薬組成物にも関する。 JAK3はプロテインキナーゼのヤーヌスファミリーの一員である。このファミリ
ーの他のものは本質的に全ての組織で発現されるが、JAK3の発現は造血細胞に限
定されている。これは、これらのマルチ鎖レセプターに共通のガンマ鎖とJAK3と
の非共有会合によって、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及びIL-15のレセプターを経由
するシグナル伝達の本質的な役割と一致する。XSCID患者群では、共通のガンマ
鎖の遺伝的欠陥またはJAK3タンパク質レベルがひどく低いことが同定され、この
ことから免疫抑制はJAK3経路のシグナル伝達の遮蔽に由来しなければならないこ
とが示唆されている。動物での研究から、JAK3はB及びTリンパ球成熟で重要な役
割を果たすだけでなく、JAK3はT細胞機能を維持するのに本質的に必要とされて
いることが示唆されてきた。この新規メカニズムを経る免疫活性の調節は、移植
の拒絶反応及び自己免疫疾患などのT細胞増殖性疾患の処置に有用であることが
判明した。
【０００３】 発明の概要 本発明は、式：
【０００４】
【化４】 [式中、R1は、式：
【０００５】
【化５】 [式中、ｙは０、１または２であり； R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アル
ケニル、(C2〜C6)アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、ア
ルケニル及びアルキニル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフ
ルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキル
アミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(
C2〜C6)アルキニル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換されているか；または
R4は、(C3〜C10)シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は場合
により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオ
キシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2
アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキ
ル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換され
ており； R5は、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキ
ル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルア
ミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH、(C1〜C6)アルキル
アミノ-CO-、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミ
ノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキ
シ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ
(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C 1 〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミ
ノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)
アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R 15 R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル-S(O)m、R15R1 6 NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6 )アルキルで置換されていなければならず、ここでｍは０、１または２であり、R 15 及びR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される]の基
であるか；あるいは式：
【０００６】
【化６】 [式中、aは０、１、２、３または４であり； b、c、e、f及びgはそれぞれ独立して０または１であり； dは０、１、２または３であり； XはS(O)n(ここでnは０、１または２である)、酸素、カルボニルまたは-C(=N-
シアノ)-であり； YはS(O)n(ここでｎは０、１または２である)またはカルボニルであり；及び Zはカルボニル、C(O)O-、C(O)NR-またはS(O)n(ここでｎは０、１または２であ
る)であり； R6、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素または、重水素、ヒド
ロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシル
アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シア
ノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C 1 〜C6)アルキル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで場合により置換された(C1〜C6)
アルキルからなる群から選択され； R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1
〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)
アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH、(C1
〜C6)アルキルアミノ-CO-、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6 )アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)
アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)ア
ルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル
、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシ
ルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ
(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルア
ミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N-CO-
O-、R15R16N-CO-(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1 〜C6)アルキル-S(O)m、(C1〜C6)アルキル-S(O)m-(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O
)m、R15R16NS(O)m、(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)ア
ルキル(ここで、ｍは０、１または２であり、R15及びR16はそれぞれ独立して水
素または(C1〜C6)アルキルから選択される)である]の基であり； R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3
〜C10)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルコキ
シまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ
ノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2ア
ミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シク
ロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される１〜３個の基で置換されて
いるか；または R2及びR3は、それぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロ
アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)
アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)ア
ルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスル
ホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ-
CO-NH-、(C1〜C6)アルキルアミノ-CO-、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールであり、ここで前記ヘテロアリール
、ヘテロシクロアルキル及びアリール基は、場合により１〜３個のハロ、(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C6)アルキル-CO-NH-、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH-、(C1〜C6)
アルキル-CO-NH-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH-(C1〜C6)アルキ
ル、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH-(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(
C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(
C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜
C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニ
ルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)
アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6 )アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C 6 )アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ
カルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコ
キシ-CO-NH-、(C1〜C6)アルキル-CO-NH-、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル、アミノ-CO-NH-、(C1〜C6)アルキルアミノ-CO-NH-、((C1〜C6)アルキル)2ア
ミノ-CO-NH-、(C6〜C10)アリールアミノ-CO-NH-、(C5〜C9)ヘテロアリールアミ
ノ-CO-NH-、(C1〜C6)アルキルアミノ-CO-NH-(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アル
キル)2アミノ-CO-NH-(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ-CO-NH-(C1〜
C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ-CO-NH-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C 6 )アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキル
スルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)
アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アル
キル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ
(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ルで置換されている]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【０００７】 本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の
上記塩基性化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造するのに使用する酸は、
非毒性酸付加塩、則ち医薬的に許容可能なアニオンを含有する塩類、たとえば塩
酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リ
ン酸塩(acid phosphate)、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩(acid
citrate)、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ
酸塩[則ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)]などを形成す
るようなものである。
【０００８】 本発明は、式Iの塩基付加塩にも関する。酸性である式Iの化合物の医薬的に許
容可能な塩基性塩(base salt)を製造するための試薬として使用し得る塩基性薬
品は、かかる化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒
性塩基性塩としては、そのような医薬的に許容可能なカチオン類、たとえばアル
カリ金属カチオン類(たとえばカリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カ
チオン類(たとえば、カルシウム及びマグネシウム)から誘導したもの、アンモニ
ウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばN-メチルグルカミン-(メグルミン)、
並びに低級アルカノールアンモニウム並びに医薬的に許容可能な有機アミン類の
他の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】 本明細書中で使用する「アルキル」なる用語としては、他に記載しない限り、
直鎖若しくは分岐部分またはこれらの組合せをもつ飽和の一価炭化水素基が含ま
れる。
【００１０】 本明細書中で使用する「アルコキシ」なる用語には、O-アルキル基が含まれ、
ここで「アルキル」とは上記定義通りである。 本明細書中で使用する「ハロ」なる用語としては、他に記載しない限り、フル
オロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
【００１１】 本発明の化合物は二重結合を含むことができる。かかる結合が存在する場合に
は、本発明の化合物はシス及びトランス配置として、及びそれらの混合物として
存在する。
【００１２】 他に記載しない限り、本明細書中で参照するアルキル及びアルケニル基、並び
に本明細書中で参照する他の基(たとえばアルコキシ)のアルキル部分は、線状ま
たは分岐であることができ、これらは環状(たとえばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)または線状若し
くは分岐であることもでき、環式部分を含むこともできる。他に記載しない限り
、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００１３】 本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルとは、ピロリジニル、テ
トラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チ
オピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、
イソキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1,3-
チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、
ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テ
トラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2
-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒ
ドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを意味する。当業者は、前記(C 2 〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介
していることを理解するだろう。
【００１４】 本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チア
ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリ
ル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,
4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-
チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル
、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、ペテリジニル(pteridinyl)、プ
リニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-
テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニ
ル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリ
ル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フ
タラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを意味す
る。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素原子またはsp 3 混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【００１５】 本明細書中で使用する(C6〜C10)アリールとは、フェニルまたはナフチルを意
味する。 式(I)の化合物は、単独でまたは哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の
薬剤若しくは抗炎症剤と一緒に医薬的に許容可能な形態で投与することができる
。これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ[たとえば、Sandimmune(登録商標)
またはNeoral(登録商標)、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス：tacrolimus)、
レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)、マイ
コフェノレート[たとえば、Cellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえば、l
muran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、O
KT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェ
ン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤
(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限
定されない。これらの薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または
異なる投与経路で、及び同一または異なる投与スケジュールで、同一または分離
した剤形の一環として投与することができる。
【００１６】 本発明の化合物は、全ての構造異性体(たとえばシス及びトランス異性体)を含
むものとする。本発明の化合物は不斉中心をもつので、異なるエナンチオマー形
及びジアステレオ形で存在することができる。本発明は、本発明の化合物の全て
の光学異性体及び構造異性体並びにそれらの混合物の利用、並びにそれらを使用
するかまたはそれらを含有する処置方法及び全ての医薬組成物に関する。この点
において、本発明はE及びZ配置のいずれをも含むものとする。式Iの化合物は互
変体としても存在することができる。本発明は、かかる全ての互変体及びそれら
の混合物の使用を含む。
【００１７】 本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。本
発明は、式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む、酵素ヤーヌスキナ
ーゼ３などのプロテインキナーゼ類の阻害によって処置または予防することがで
きる疾患の処置または予防方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ
またはカルボン酸基をもつ式Iの化合物は、プロドラッグに転換することができ
る。プロドラッグとしては、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカル
ボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する２個以上の(たとえば２、３また
は４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖またはアミノ酸残基の化合物が挙げら
れる。このアミノ酸残基としては、３文字記号によって一般的に表される20個の
天然アミノ酸が挙げられ、また4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモ
シン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3-メチルヒスチジン、ノルブリ
ン(norvlin)、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステ
イン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラ
ッグとしては、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基に共
有結合しているカーボネート類、カルバメート類、アミド類及びアルキルエステ
ル類の化合物も挙げられる。
【００１８】 式Iの好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニル
であり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である
化合物である。
【００１９】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボ
ニルであり、cが０であり、dが１であり、eが０であり、fが０であり、gが０で
ある化合物である。
【００２０】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボ
ニルであり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０で
ある化合物である。
【００２１】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが-C(=N=
シアノ)-であり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが
０である化合物である。
【００２２】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが０であり、cが０であり
、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが１であり、Ｚが-C(O)-O-である
化合物である。
【００２３】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nで
あり、nが２であり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、g
が０である化合物である。
【００２４】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nで
あり、ｎが２であり、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、
gが１であり、Zがカルボニルである化合物である。
【００２５】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nで
あり、ｎが２であり、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、
gが０である化合物である。
【００２６】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボ
ニルであり、cが１であり、dが０であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが
２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２７】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nで
あり、ｎが２であり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、
gが０である化合物である。
【００２８】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが１であり、bが１であり、Ｘがカルボ
ニルであり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０で
ある化合物である。
【００２９】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nで
あり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であ
り、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３０】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nで
あり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であ
り、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３１】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素で
あり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であ
り、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３２】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素で
あり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であ
り、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３３】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボ
ニルであり、cが１であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、fが
０であり、gが０である化合物である。
【００３４】 式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボ
ニルであり、cが１であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが
２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３５】 式Iの他の好ましい化合物としては、式中、R12がシアノ、トリフルオロメチル
、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル
アミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)ア
ルキル、(C1〜C6)アルキル-S(O)mであり、ここでｍが０、１または２である化合
物が挙げられる。
【００３６】 式Iの特に特に好ましい化合物は、 メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロ
ロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； 4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリ
ジン-1-カルボン酸メチルエステル； 3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4
-イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン； 4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリ
ジン-1-カルボン酸ジメチルアミド； ([4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペ
リジン-1-カルボニル]-アミノ)-酢酸エチルエステル； 3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペ
リジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル； 3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピ
リミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン； 1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペ
リジン-1-イル]-ブト-3-イン-1-オン； 1-[3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メ
チル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン； 1-[3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-
メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン； N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ
]-N'-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；及び N-シアノ-4,N',N'-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イ
ル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００３７】 本発明は、(a)臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマ
チ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性
皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、
白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状の処置または予
防、あるいは(b)ヒトを含む哺乳類におけるプロテインキナーゼまたはヤーヌス
キナーゼ３(JAK3)の阻害の為の医薬組成物であって、かかる疾患または症状に有
効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な
キャリヤとを含む、前記組成物にも関する。
【００３８】 本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるプロテインチプロシン(typrosine)キナ
ーゼまたはヤーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害方法であって、式Iの化合物または
その医薬的に許容可能な塩の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方
法にも関する。
【００３９】 本発明は、ヒトを含む哺乳類における、臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡
、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症
、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン
病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患ま
たは症状を処置または予防する方法であって、かかる症状を処置するのに有効な
量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類に投与すること
を含む、前記方法にも関する。
【００４０】 発明の詳細な説明 以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造について説明する。他に記載し
ない限り、この反応スキーム及び議論中のR2、R3、R4及びR5は、上記定義の通り
である。
【００４１】
【化７】
【００４２】
【化８】
【００４３】
【化９】
【００４４】
【化１０】
【００４５】
【化１１】 製造例Ａの反応１では、式XXI[式中、Rは水素または保護基、たとえばベンゼ
ンスルホニルまたはベンジルである]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物
は、化合物XXIとN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨ
ードスクシンイミドと反応させることにより、式XX[式中、Yはクロロ、ブロモま
たはヨードである]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換さ
せる。この反応混合物をクロロホルム中、約１時間〜約３時間、好ましくは約１
時間、加熱して還流させる。あるいは、製造例Ａの反応１では、式XXI[式中、R
は水素である]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジンは、約−10℃〜約10℃、好ま
しくは約０℃の温度で、約５分〜約15分、好ましくは約10分間、硫酸中の硝酸と
化合物XXIとを反応させることにより、式XX[式中、Yはニトロである]の対応する
4-クロロ-5-ニトロピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。式XXI[式中、Yはニ
トロである]の化合物は、パラジウム水素化分解または塩化錫(IV)及び塩酸など
の当業者に公知の種々の条件下で化合物XXIを反応させることにより、式XX[式中
、Yはアミノである]の対応する4-クロロ-5-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジンに転
換させる。
【００４６】 製造例Ａの反応２では、式XX[式中、Rは水素である]の4-クロロ-5-ハロピロロ
[2,3-d]ピリミジン化合物は、約−78℃の温度で化合物XXをN-ブチルリチウムで
処理し、次いで形成したジアニオン中間体とハロゲン化アルキルまたはハロゲン
化ベンジルと、約−78℃〜室温の温度、好ましくは室温で反応させることにより
、式XIX[式中、R2は(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]の対応する化合物
に転換させる。あるいは、形成したジアニオンを分子酸素と反応させて、式XIX[
式中、R2はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-5-ヒドロキシピロロ[2,3-d]
ピリミジン化合物を形成する。式XX[式中、Yは塩素またはヨウ素であり、Rはベ
ンゼンスルホネートである]の化合物を、約−78℃の温度で化合物XXとN-ブチル
リチウムで処理し、続いて約−78℃の温度で塩化亜鉛を添加することによって、
式XIX[式中、R2は(C6〜C12)アリールまたはビニルである]の化合物に転換させる
。このようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存
在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。この反応混合物を、約
50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間
撹拌する。
【００４７】 製造例Ａの反応３では、式XIXの化合物を、極性非プロトン性溶媒、たとえば
テトラヒドロフランの存在下、約−78℃の温度で、N-ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理することにより、式XVIの
対応する化合物に転換させる。このようにして形成したアニオン性中間体を(a)
R3がアルキルまたはベンジルの時は、約−78℃〜室温、好ましくは−78℃の温
度で、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと；(b) R3がアルコキシ
の時は、−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、アルデヒドまたはケトンと；(c)
約−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、塩化亜鉛とさらに反応させ、次いでこ
のようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下
でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。得られた反応混合物を約50
℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間、
撹拌する。あるいは、このようにして形成したアニオンを分子酸素と反応させて
、式XVI[式中、R3はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-6-ヒドロキシピロロ
[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。
【００４８】 製造例Bの反応１では、式XXIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、
製造例Ａの反応３に記載の方法に従って、式XXIIの対応する化合物に転換させる
。
【００４９】 製造例Ｂの反応２では、式XXIIの化合物を、製造例Ａの反応１及び２に記載の
方法に従って、式XVIの対応する化合物に転換させる。 スキーム１の反応１では、式XVIIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物
は、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムと、極性非プロトン性
溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、塩
化ベンゼンスルホニル、塩化ベンジルまたは臭化ベンジルで化合物XVIIを処理す
ることにより、式XVI[式中、Rはベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の対
応する化合物に転換させる。この反応混合物を約０℃〜約70℃の温度、好ましく
は約30℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約２時間撹拌する。
【００５０】 スキーム１の反応２では、式XVIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は
、化合物XVIと式HNR4R5のアミンとをカップリングさせることにより、式XVの対
応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応は、約6
0℃〜約120℃の温度、好ましくは約80℃で、アルコール溶媒、たとえばtert-ブ
タノール、メタノールまたはエタノールあるいは他の高沸点有機溶媒、たとえば
ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、1,4-ジオキサンまたは1,2-ジオクロ
ロエタン中で実施する。典型的な反応時間は約２時間〜約48時間、好ましくは約
16時間である。R5が窒素含有ヘテロシクロアルキル基であるとき、それぞれの窒
素は保護基、たとえばベンジルによって保護されなければならない。R5保護基の
除去は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン環上のR保護基に影響しないように、特定の保
護基に好適な条件下で実施する。R5保護基の除去は、ベンジルの場合、水素と触
媒、たとえば炭素上水酸化パラジウムの存在下、アルコール溶媒、たとえばエタ
ノール中で実施する。このようにして形成したR5窒素含有ヘテロシクロアルキル
基はさらに、式IIの異なる求電子性物質と反応させることができる。尿素形成に
関しては、式IIの求電子性物質、たとえばイソシアネート類、カルバメート類及
び塩化カルバモイル類を、塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの
存在下、約20℃〜約100℃の温度で、約24時間〜約72時間、溶媒、たとえばアセ
トニトリルまたはジメチルホルムアミド中で、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応
させる。アミド及びスルホンアミド形成に関しては、式IIの求電子性物質、たと
えば塩化アシル及び塩化スルホニルを、塩基、たとえばピリジンの存在下、周囲
温度で、約12時間〜約24時間、溶媒、たとえば塩化メチレン中でヘテロアルキル
基のR5窒素と反応させる。アミド形成は、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度
で、12〜24時間、カルボジイミド、たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミドの存在下で、ヘテロアルキル基とカルボン酸とを反応させ
ることによっても実施することができる。アルキル形成に関しては、式IIの求電
子性物質、たとえばα,β-不飽和アミド類、酸類、ニトリル類、エステル類及び
α-ハロアミド類を、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約1
8時間、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アシル形成は、還元剤、たと
えばナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、溶媒、たとえばメタノール中、周
囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基とアルデヒド類とを反応させ
ることによっても実施することができる。
【００５１】 スキーム１の反応３では、式Iの対応する化合物を与えるための式XV[式中、R
はベンゼンスルホニルである]の化合物からの保護基の除去は、アルコール溶媒
、たとえばメタノール若しくはエタノール中、または混合溶媒、たとえばアルコ
ール/テトラヒドロフラン若しくはアルコール/水中で、化合物XVをアルカリ塩基
、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することによって実施
する。この反応は室温で、約15分〜約１時間、好ましくは30分間実施する。式XV
[式中、Rはベンジルである]の化合物からの保護基の除去は、アンモニア中、約
−78℃の温度で、約15分〜約１時間、化合物XVをナトリウムで処理することによ
り実施する。
【００５２】 スキーム２の反応１では、式XXの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を
、スキーム１の反応２の方法に従って、式XXIVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d
]ピリミジン化合物に転換させる。
【００５３】 スキーム２の反応２では、式XXIV[式中、Rはベンゼンスルホネートであり、Z
は臭素またはヨウ素である]の4-アミノ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物
は、化合物XXIVと、(a) R2がアリールのとき、非プロトン性溶媒、たとえばテ
トラヒドロフランまたはジオキサン中、触媒量のパラジウム(0)の存在下、約50
℃〜約100℃、好ましくは約70℃で、約２時間〜約48時間、好ましくは12時間、
アリールボロン酸(arylboronic acid)と；(b)R2がアルキニルのとき、触媒量の
ヨウ化銅(I)及びパラジウム(0)と、極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの
存在下、室温で、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間、アルキン類と；及
び(c) R2がビニルまたはスチレニルのとき、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフラン中の触媒量のパラジウムの存在下、約80℃〜約100
℃の温度、好ましくは約100℃、で、約２時間〜約48時間、好ましくは約48時間
、アルケン類またはスチレン類とを反応させることにより、式XXIIIの対応する
化合物に転換させる。
【００５４】 スキーム２の反応３では、式XXIIIの化合物は、製造例Ａの反応３に記載の方
法に従って、式XVの対応する化合物に転換させる。 スキーム３の反応１では、式XVIIの化合物は、スキーム１の反応２に記載の方
法に従って、式Iの対応する化合物に転換させる。
【００５５】 塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸と広範な種類の塩を
形成することができる。かかる塩は動物に投与するのに医薬的に許容可能でなけ
ればならないが、医薬的に非許容可能な塩として反応混合物から本発明の化合物
を最初に単離し、その非許容可能な塩を続いてアルカリ性試薬との処理によって
遊離塩基化合物に単純に戻し、そしてその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加
塩に転換させることが、実際には望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は
、水性溶媒または好適な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中、こ
の塩基性化合物を選択された鉱酸または有機酸の実質的に当量で処理することに
よって容易に製造できる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の塩が容易に得ら
れる。この所望の塩は、好適な鉱酸または有機酸を溶液に添加することによって
、遊離塩基の有機溶媒中の溶液からも沈澱させることができる。
【００５６】 酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性
塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は
、全て慣用法によって製造する。本発明の医薬的に許容可能な塩基性塩を製造す
るのに試薬として使用する塩基性薬剤は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基性塩
を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩の例としては、ナトリウム
、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容可能なカチオン
から誘導したものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能なカ
チオン類を含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液
を、好ましくは減圧下で蒸発乾涸させることによって容易に製造することができ
る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属のア
ルコキシドとを混合し、次いで得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発させるこ
とによっても製造することができる。いずれにしても、試薬の化学量論量を使用
して反応を完全に実施して、最大量の所望の最終生成物を得るのが好ましい。
【００５７】 本発明の組成物は、一種以上の医薬的に許容可能なキャリヤを使用して慣用法
で配合することができる。かくして、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔
内、非経口(たとえば静脈内、筋肉内若しくは皮下)または直腸投与するために、
あるいは吸入によって投与するのに好適な形態に配合することができる。本発明
の活性化合物は、持続性輸送用にも配合することができる。
【００５８】 経口投与に関しては、医薬組成物は、たとえば結合剤(たとえばプレゼラチン
化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース)；フィラー類(たとえばラクトース、微結晶セルロースまたはリン
酸カルシウム)；潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリ
カ）；崩壊剤(たとえばジャガイモスターチまたはナトリウムスターチグリコレ
ート)；または湿潤剤(たとえばナトリウムラウリルサルフェート)などの医薬的
に許容可能な賦形剤を使用して慣用手段によって製造した錠剤またはカプセルな
どの形態をとることができる。錠剤は当業界で公知の方法によりコーティングす
ることができる。経口投与の液体製剤は、たとえば溶液、シロップまたは懸濁液
の形態をとることができるか、あるいはこれらは使用前に水または他の好適なビ
ヒクルで構築するための乾燥製品とすることができる。かかる液体製剤は、医薬
的に許容可能な添加剤、たとえば懸濁剤(たとえばソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化食用脂肪)；乳化剤(たとえばレシチンまたはアカシア
)；非水性ビヒクル(たとえばアーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコ
ール)；及び防腐剤(たとえばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート類
またはソルビン酸)で、慣用手段により製造することができる。
【００５９】 頬内投与に関しては、本組成物は、慣用法で配合した錠剤またはロゼンジの形
態をとることができる。 本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または輸液の使用を含む、注入に
よって非経口投与用に配合することができる。注射用製剤は、添加した防腐剤と
一緒に、たとえばアンプルまたは多数回用の容器中の単位剤形に配合することが
できる。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルシ
ョンなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤など
の製剤用の薬品を含むことができる。あるいは、この活性成分は、使用前に、た
とえば滅菌の発熱物質を含まない水で再構築するための粉末形にすることができ
る。
【００６０】 本発明の活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド類などの慣用の坐
薬ベースを含有する、坐薬または持続性浣腸剤(retention enema)などの直腸組
成物にも配合することができる。
【００６１】 鼻腔内投与または吸入によって投与するには、本発明の化合物は、好適な噴射
剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧容器
またはネフライザーからのエーロゾルスプレーとして、または患者によって圧搾
したり汲み上げるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で好都合に
分配される。加圧エーロゾルの場合には、単位用量は、計り取った量を輸送する
ためにバルブを備えることによって決定することができる。加圧容器またはネフ
ライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器で使用
するためのカプセルまたはカートリッジ(たとえばゼラチン製)は、ラクトースま
たはスターチなどの好適な粉末ベースと本発明の化合物との粉末混合物を含有し
て配合することができる。
【００６２】 上記参照の症状(たとえばリウマチ様関節炎)の処置のために平均的な成人ヒト
に経口、非経口または頬内投与するための本発明の活性化合物の予定量は、単位
用量当たり活性成分0.1〜1000mgであり、これをたとえば１日当たり１〜４回投
与する。
【００６３】 平均的な成人ヒトで上記参照の症状（たとえば喘息)の処置のためのエーロゾ
ル製剤は、エーロゾルのそれぞれ計量した用量または一吹き分が本発明の化合物
20μg〜1000μgを含有するように準備するのが好ましい。エーロゾルを使用する
一日分の用量は0.1mg〜1000mgの範囲内である。一日数回、たとえば２、３、４
または８回投与することができ、たとえば毎回１、２または３用量などが挙げら
れる。
【００６４】 式(I)の化合物は、単独で、または哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加
の薬剤または抗炎症剤と組み合わせて医薬的に許容可能な形態とすることができ
、これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ[たとえば、Sandimmune(登録商標)
またはNeoral(登録商標)]、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス：tacrolimus)
、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペグアリン(deoxyspergualin)、マイ
コフェノレート(mycophenolate)[たとえばCellcept(登録商標)]、アザチオプリ
ン[たとえばImuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(
登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、ア
セトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症
性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられる
が、これらに限定されず；かかる薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、
同一または異なる錠剤の一環として、同一または異なる投与経路で、同一または
異なる投与スケジュールで投与することができる。
【００６５】 FK506(タクロリムス：tacrolimus)は、術後最初の48時間以内に、12時間毎に0
.10〜0.15mg/体重kgで経口で与える。投与量は血清タクロリムストラフレベルで
モニターする。
【００６６】 シクロスポリンＡ[Sandimmune経口または静脈内製剤、またはNeoral(登録商標
)、経口溶液またはカプセル]を、術後48時間以内に、12時間毎に５mg/体重kgで
経口で与える。投与量は血中シクロスポリンAトラフレベルでモニターする。
【００６７】 活性薬剤は、当業者に公知の方法に従って持続輸送用に配合することができる
。かかる製剤の例としては、米国特許第3,538,214号、同第4,060,598号、同第4,
173,626号、同第3,119,742号、及び同第3,492,397号に知見することができる。
【００６８】 ヤーヌスキナーゼ３を阻害し、従って、ヤーヌスキナーゼ３を特徴とする疾患
または症状の処置に関し、有用性を示すための式Iの化合物またはその医薬的に
許容可能な塩の有効性は、以下のin-vitroアッセイ試験によって示される。
【００６９】 生物学的アッセイ JAK3(JH1：GST)酵素アッセイ JAK3キナーゼアッセイは、グルタチオン-セファロース上のアフィニティーク
ロマトグラフィーによって精製したバキュロウイルス感染SF9細胞中で発現させ
たタンパク質(GSTの融合タンパク質及びヒトJAK3の触媒的ドメイン)を使用する
。この反応用の基質は、37℃で一晩、100μg/mlでNunc Maxi Sorpプレート上
にコーティングした、ポリグルタミン酸−チロシン[PGT(4:1)、Sigmaカタログ#P
0275]である。コーティングの翌朝、プレートを３回洗浄し、JAK３を、キナーゼ
緩衝液[50mM HEPES、pH7.3、125mM NaCl、24mM MgCl2＋0.1ｕＭ ATP＋１mM
Naオルトバナデート]100μlを含有するウェルに添加した。反応を室温で30分
間進行させて、プレートをさらに３回洗浄した。所定のウェル中のホスホリル化
チロシンレベルを、抗-ホスホチロシン抗体(ICN PY20、カタログ#69-151-1)を
使用する標準ELISAアッセイで定量する。
【００７０】 ヒトIL-2依存性T-細胞芽球(blast)増殖の阻害 このスクリーンでは、in-vitroでのIL-2依存性T-細胞芽球増殖における化合物
の阻害効果を測定する。IL-2レセプターを介するシグナル伝達にはJAK-3が必要
なので、JAK-3の細胞活性阻害剤はIL-2依存性T-細胞芽球増殖を阻害しなければ
ならない。
【００７１】 このアッセイ用の細胞を新鮮なヒト血液から単離する。Accuspin System-His
topaque-1077(Sigma #A7054)を使用する単核細胞を分離した後、原発性(primar
y)ヒトT-細胞をLympho-KwikＴ(One Lambda，Inc.,カタログ#LK-50T)を使用する
負の選択により単離する。T-細胞を培地[RPMI＋10%熱-不活化ウシ胎児血清(Hycl
one カタログ#A-1111-L)＋１%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)]中、１
〜２×106/mlで培養し、10ug/ml PHA(Murex Diagnostics，カタログ#HA16)を
添加して増殖を誘発させる。５%CO2中、37℃で３日後、細胞を培地中で３回洗浄
し、培地＋100単位/mlヒト組換え体IL-2(R&D Systems、カタログ#202-IL)中、
１〜２×106細胞/mlの密度で再懸濁させる。１週間後、細胞はIL-2依存性であり
、等容積の培地＋IL-2 100単位/mlで１週間に２回栄養補給することによって３
週間まで維持することができる。
【００７２】 IL-2依存性T-細胞増殖を阻害する試験化合物の能力をアッセイするためには、
IL-2依存性細胞を３回洗浄し、培地中に再懸濁させ、次いで平底96-ウェルミク
ロ滴定プレート(Falcon #353075)中にプレーティングした(50,000細胞/ウェル/
0.1ml)。DMSO中の試験化合物の10mMストックから、化合物の連続２倍希釈物を10
uMで出発する三重のウェルに添加する。１時間後、IL-2 10単位/mlをそれぞれ
の試験ウェルに添加する。次いでプレートを37℃、５%CO2で、72時間培養する。
次いでプレートを3H-チミジン(0.5uCi/ウェル)(NENカタログ#NET-027A)でパルス
にかけ、さらに18時間培養する。次いで培養プレートを96-ウェルプレートハー
ベスターで回収し、増殖性細胞に含まれる3H-チミジンの量を、Packard Top C
ountシンチレーションカウンター上で計測して決定する。増殖の%阻害対試験化
合物の濃度をプロットすることによりデータを分析する。IC50値(uM)をこのプロ
ットから決定する。
【００７３】 以下の実施例は、本発明の化合物の製造について説明するものであるが、本発
明をこの詳細に限定するものではない。融点は修正していない。NMRデータはppm
(δ)で報告し、サンプル溶媒(他に記載しない限り重クロロホルム)からの重水素
ロックシグナルを参照する。市販の試薬をさらに精製することなく使用した。TH
Fはテトラヒドロフランである。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである。低解像
度マススペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を使用するHewlett P
ackard 5989(登録商標)か、またはイオン化試薬として0.1%蟻酸とアセトニトリ
ル/水の50/50混合物を使用するFisons(若しくはMicro Mass)Atmospheric Pres
sure Chemical Ionization(APCI)プラットフォームで記録した。室温または周
囲温度とは、20〜25℃である。
【００７４】
【実施例】
実施例１ 1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペ リジン-1-イル]-エタノン 方法Ａ (1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン Iorio,M.A.及びDamia,G.、Tetrahedron、26巻、5519頁(1970年)及びGriecoら
、Journal of the American Chemical Society、107巻、1768頁(1985年)(
いずれの文献も、その全体が参照として含まれる)の方法によって製造した1-ベ
ンジル-4-メチル-ピペリジン-3-オン(2.3グラム、11.5mmol)のテトラヒドロフラ
ン中の2Mメチルアミン23mLに溶解した撹拌溶液(補助溶媒として５%メタノールを
使用して変更した)に、酢酸1.4mL(23mmol)を添加し、得られた混合物をシールし
た試験管中で、室温で16時間撹拌した。トリアセトキシナトリウムボロヒドリド
(4.9グラム、23mmol)を添加し、この新しい混合物をシールした試験管中で室温
で24時間撹拌し、この時点で、1N水酸化ナトリウム(50mL)を添加して反応を停止
した。次いでこの反応混合物をエーテル(３×80mL)抽出し、混合したエーテル層
を硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥し、真空下で蒸発乾涸させると、白色固体状
の表記化合物1.7グラム(69%)が得られた。LRMS：219.1(M+1)。
【００７５】 方法Ｂ (1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-イル)-アミン Davoll、J.Am.Chem.Soc.82巻、131頁(1960年)(その全体が参照として含まれる
)の方法に従って製造した4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.4グラム、15.9mm
ol)と、方法Ａからの生成物(1.7グラム、7.95mmol)をトリエチルアミン２当量に
溶解させた溶液を、シールした試験管中、100℃で３時間、加熱した。室温に冷
却し、減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；ジ
クロロメタン中３%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物1.3グラム(
50%)が得られた。LRMS：336.1(M+1)。
【００７６】 方法Ｃ メチル-(4-メチル-ピペリジン-3-イル)-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル )-アミン エタノール15mL中に溶解した方法Ｂの生成物(0.7グラム、2.19mmol)に、2N塩
酸1.5mLを添加し、反応混合物を窒素パージにより脱気した。次いでこの反応混
合物に、炭素上20%水酸化パラジウム(50%水)(Aldrich)を添加し、得られた混合
物を水素50psi雰囲気下、室温で２日間振盪(Parr-Shaker)した。セライトで濾過
し反応混合物を減圧下で蒸発乾涸させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(
シリカ；ジクロロメタン中５%メタノール)で精製すると、表記化合物0.48グラム
(90%)が得られた。LRMS：246.1(M+1)。
【００７７】 方法Ｄ 1-[メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリ ジン-1-イル]-エタノン 10：１のジクロロメタン/ピリジン５mLに溶解させた方法Ｃの生成物(0.03グラ
ム、0.114mmol)の撹拌溶液に、塩化アセチル(0.018グラム、0.228mmol)を添加し
、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン
と飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)との間で分配した。有機層を再び飽和NaHCO3で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾涸させた。残渣を分取薄層
クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ；ジクロロメタン中４%メタノール)で精製す
ると、無色油状の表記化合物0.005mg(15%)が得られた。LRMS：288.1(M+1)。
【００７８】 実施例２〜26の表記化合物は、実施例１の記載と類似の方法により製造した。 実施例２ [1-(2-アミノ-エタンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル(7H-
ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン [1-(2-アミノ-エタンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミ
ン。LRMS：353。
【００７９】 実施例３ (1-エタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル(7H-ピロロ[2,3-d ]ピリミジン-4-イル)-アミン (1-エタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：3
38。
【００８０】 実施例４ [1-(ブタン-1-スルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル(7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン [1-(ブタン-1-スルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LR
MS：366。
【００８１】 実施例５ 4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリ
ジン-1-カルボン酸イソブチルエステル 4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル。LRM
S：346。
【００８２】 実施例６ N-(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-
ピペリジン-1-スルホニル]-エチル)-プロピオンアミド N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピ
オンアミド。LRMS：409。
【００８３】 実施例７ (2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピ
ペリジン-1-スルホニル]-エチル)-カルバミン酸メチルエステル [2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-カルバミ
ン酸メチルエステル。LRMS：411。
【００８４】 実施例８ N-(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-
ピペリジン-1-スルホニル]-エチル)-イソブチルアミド N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-イソブ
チルアミド。LRMS：423。
【００８５】 実施例９ (1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ ン-4-イル)-アミン (1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：310。
【００８６】 実施例１０ (1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ ン-4-イル)-アミン (1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：324。
【００８７】 実施例１１ メチル-[1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d] ピリミジン-4-イル)-アミン (1-プロピルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：338。
【００８８】 実施例１２ [1-(ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピ
リミジン-4-イル)-アミン (1-ブチルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：352。
【００８９】 実施例１３ 2,2-ジメチル-N-(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イ ル)-アミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-エチル)-プロピオンアミド 2,2-ジメチル-N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エ
チル]-プロピオンアミド。LRMS：437。
【００９０】 実施例１４ 3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペ リジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル 3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオニトリ
ル。LRMS：313。
【００９１】 実施例１５ (3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピ
ペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル [3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カル
バミン酸tert-ブチルエステル。LRMS：417。
【００９２】 実施例１６ メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。
LRMS：352。
【００９３】 実施例１７ 3-アミノ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ア
ミノ]-ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン 3-アミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン
。LRMS：317。
【００９４】 実施例１８ 2-メトキシ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-
アミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン 2-メトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRM
S：318。
【００９５】 実施例１９ 2-ジメチルアミノ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-
イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン 2-ジメチルアミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノ
ン。LRMS：331。
【００９６】 実施例２０ (3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピ
ペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル [3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カル
バミン酸tert-ブチルエステル。LRMS：417。
【００９７】 実施例２１ 3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4 -イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン 3,3,3-トリフルオロ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロ
パン-1-オン。
【００９８】 実施例２２ N-(2-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-
ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル)-アセトアミド N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アセ
トアミド。LRMS：345。
【００９９】 実施例２３ 3-エトキシ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-
アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン 3-エトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オ
ン。LRMS：346。
【０１００】 実施例２４ 4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリ
ジン-1-カルボン酸メチルアミド 4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミド。LRMS：303
。
【０１０１】 実施例２５ 4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリ
ジン-1-カルボン酸ジエチルアミド 4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミド。LRMS：3
45。
【０１０２】 実施例２６ メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルホニル)-ピペリジン-3-イル ]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルホニル)-ピペリジン-3-イル
]-アミン。LRMS：367。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フラナガン，マーク・エドワード アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ムンチホフ，マイケル・ジョン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF02 GG04 HH04 4C086 AA01 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZB05 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC35

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、R1は、式： 【化２】 [式中、ｙは０、１または２であり； R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アル
    ケニル、(C2〜C6)アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、ア
    ルケニル及びアルキニル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフ
    ルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキル
    アミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(
    C2〜C6)アルキニル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換されているか；または R4は、(C3〜C10)シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は場合
    により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオ
    キシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2
    アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキ
    ル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換され
    ており； R5は、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキ
    ル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルア
    ミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH、(C1〜C6)アルキル
    アミノ-CO-、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミ
    ノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキ
    シ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ
    (C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C 1 〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミ
    ノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)
    アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R 15 R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル-S(O)m、R15R1 6 NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6 )アルキルで置換されていなければならず、ここでｍは０、１または２であり、R 15 及びR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される]の基
    であるか；あるいは式： 【化３】 [式中、aは０、１、２、３または４であり； b、c、e、f及びgはそれぞれ独立して０または１であり； dは０、１、２または３であり； XはS(O)n(ここでnは０、１または２である)、酸素、カルボニルまたは-C(=N-
    シアノ)-であり； YはS(O)n(ここでｎは０、１または２である)またはカルボニルであり；及び Zはカルボニル、C(O)O-、C(O)NR-またはS(O)n(ここでｎは０、１または２であ
    る)であり； R6、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素または、重水素、ヒド
    ロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシル
    アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シア
    ノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C 1 〜C6)アルキル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで場合により置換された(C1〜C6)
    アルキルからなる群から選択され； R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフ
    ルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1
    〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)
    アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH、(C1
    〜C6)アルキルアミノ-CO-、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6 )アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)
    アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)ア
    ルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシ
    ルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ
    (C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルア
    ミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N-CO-
    O-、R15R16N-CO-(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1 〜C6)アルキル-S(O)m、(C1〜C6)アルキル-S(O)m-(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O
    )m、R15R16NS(O)m、(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)ア
    ルキル(ここで、ｍは０、１または２であり、R15及びR16はそれぞれ独立して水
    素または(C1〜C6)アルキルから選択される)である]の基であり； R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、
    ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3
    〜C10)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルコキ
    シまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ
    ノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2ア
    ミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シク
    ロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される１〜３個の基で置換されて
    いるか；または R2及びR3は、それぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロ
    アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)
    アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)ア
    ルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスル
    ホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ-
    CO-NH-、(C1〜C6)アルキルアミノ-CO-、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテ
    ロシクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールであり、ここで前記ヘテロアリール
    、ヘテロシクロアルキル及びアリール基は、場合により１〜３個のハロ、(C1〜C 6 )アルキル、(C1〜C6)アルキル-CO-NH-、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH-、(C1〜C6)
    アルキル-CO-NH-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH-(C1〜C6)アルキ
    ル、(C1〜C6)アルコキシ-CO-NH-(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(
    C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(
    C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜
    C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニ
    ルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)
    アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6 )アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C 6 )アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ
    カルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコ
    キシ-CO-NH-、(C1〜C6)アルキル-CO-NH-、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキ
    ル、アミノ-CO-NH-、(C1〜C6)アルキルアミノ-CO-NH-、((C1〜C6)アルキル)2ア
    ミノ-CO-NH-、(C6〜C10)アリールアミノ-CO-NH-、(C5〜C9)ヘテロアリールアミ
    ノ-CO-NH-、(C1〜C6)アルキルアミノ-CO-NH-(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アル
    キル)2アミノ-CO-NH-(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ-CO-NH-(C1〜
    C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ-CO-NH-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C 6 )アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキル
    スルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)
    アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アル
    キル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ
    (C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
    ルで置換されている]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが０で
    あり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である、請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが０で
    あり、dが１であり、eが０であり、fが０であり、gが０である、請求項１に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１で
    あり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である、請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 aが０であり、bが１であり、Ｘが-C(=N=シアノ)-であり、cが
    １であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である、請求項１に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 aが０であり、bが０であり、cが０であり、dが０であり、eが
    ０であり、fが０であり、gが１であり、Ｚが-C(O)-O-である、請求項１に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、nが２であり、
    cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である、請求項
    １に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり
    、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、gが１であり、Zがカ
    ルボニルである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり
    、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、gが０である、請求
    項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１
    であり、dが０であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０で
    あり、gが０である、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であ
    り、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である、請
    求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 aが１であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１
    であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である、請求項１に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、cが０であり
    、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、
    gが０である、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、cが０であり
    、dが２、３または４であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、f
    が１であり、gが０である、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素であり、cが０であり
    、dが２、３または４であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、f
    が１であり、gが０である、請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素であり、cが０であり
    、dが２、３または４であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、f
    が０であり、gが０である、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１
    であり、dが２、３または４であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、fが０であ
    り、gが０である、請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１
    であり、dが２、３または４であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２で
    あり、fが１であり、gが０である、請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、ト
    リフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アル
    キル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキ
    ル-S(O)mであり、ここでｍが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記化合物が、 メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロ
    ロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； 4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリ
    ジン-1-カルボン酸メチルエステル； 3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4
    -イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン； 4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリ
    ジン-1-カルボン酸ジメチルアミド； ([4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペ
    リジン-1-カルボニル]-アミノ)-酢酸エチルエステル； 3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペ
    リジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル； 3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピ
    リミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン； 1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペ
    リジン-1-イル]-ブト-3-イン-1-オン； 1-[3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メ
    チル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン； 1-[3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-
    メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン； N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ
    ]-N'-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；及び N-シアノ-4,N',N'-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イ
    ル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 (a)臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、
    リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アト
    ピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマ
    ー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状の処置ま
    たは予防、あるいは(b)ヒトを含む哺乳類におけるプロテインキナーゼまたはヤ
    ーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害の為の医薬組成物であって、かかる疾患または症
    状に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医
    薬的に許容可能なキャリヤとを含む、前記組成物。
  22. 【請求項２２】 (a)臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、
    リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アト
    ピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマ
    ー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状の処置ま
    たは予防、あるいは(b)ヒトを含む哺乳類におけるプロテインキナーゼまたはヤ
    ーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害のための医薬組成物であって、単独でまたは哺乳
    類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤若しくは抗炎症剤と組み合わせた、
    かかる疾患または症状に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に
    許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む、前記組成物。
  23. 【請求項２３】 ヒトを含む哺乳類におけるプロテインキナーゼまたはヤーヌ
    スキナーゼ３(JAK3)の阻害方法であって、請求項１に記載の化合物またはその医
    薬的に許容可能な塩の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
  24. 【請求項２４】 ヒトを含む哺乳類における臓器移植拒絶反応、異物移植術、
    狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、I型糖尿病及び糖尿病由来の合
    併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クロ
    ーン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾
    患または症状を処置または予防する方法であって、かかる症状の処置に有効な量
    の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類に投与
    することを含む、前記方法。
  25. 【請求項２５】 ヒトを含む哺乳類においてプロテインキナーゼまたはヤーヌ
    スキナーゼ３(JAK3)を阻害する方法であって、単独または哺乳類の免疫系を調節
    する一種以上の追加の薬剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて、有効量の式１の化
    合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類に投与することを含む、前記
    方法。
  26. 【請求項２６】 ヒトを含む哺乳類における臓器移植拒絶反応、異物移植術、
    狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合
    併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クロ
    ーン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾
    患または症状を処置または予防するための方法であって、単独または哺乳類の免
    疫系を調節する一種以上の追加の薬剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて、かかる
    症状の処置に有効な量の式１の化合物または医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類
    に投与することを含む、前記方法。
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