CN101981036B - 吡咯并[2,3-d]嘧啶及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途 - Google Patents

吡咯并[2,3-d]嘧啶及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及其中的取代基如说明书中所定义的式(I)化合物及其盐，其制备方法；含有该化合物的药物，尤其是用于一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的药物。

Description

吡咯并[2,3-D]嘧啶及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
本发明涉及以下给出的式I的7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-氨基衍生物及其盐；其制备方法；任选地在组合伴侣的存在下包含式(I)化合物的药物组合物；式(I)化合物在治疗人类或动物体(尤其是治疗增殖性疾病)的方法中的应用；式(I)化合物在生产用于治疗所述疾病的药物中的用途。 
Janus激酶(JAK)形成了具有四个成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的细胞内蛋白酪氨酸激酶家族。这些激酶在介导可引起包括细胞增殖、分化和细胞凋亡在内的多种生物学响应的细胞因子受体信号传导中是很重要的。在小鼠中的敲除实验已经表明JAK在血细胞生成中是尤其重要的。此外，还表明JAK2参与骨髓增生性疾病和癌症。已经在血液学恶性疾病以及某些实体瘤中观察到了由染色体重排和/或JAK/STAT(STAT＝信号转导和活化因子)途径的负调节剂的丧失所引起的JAK2激活。 
WO 2005/080393公开了7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-氨基衍生物，其可用于治疗与异常或失调的激酶活性有关的病症。 
Bioorganic & Medical Chemistry Letters 16(2006)，2689公开了作为粘着斑激酶抑制剂的某些7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的设计和合成。 
现在已经发现，以下给出的式I的7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-氨基衍生物具有有利的药理学性质，它们抑制例如Janus激酶如JAK2激酶和/或JAK3激酶(以及JAK-1激酶)的酪氨酸激酶活性。因此，式I化合物例如适用于治疗依赖于JAK2(和/或JAK3)激酶的酪氨酸激酶活性的疾病，尤其是增殖性疾病，例如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化伴髓外化生。通过抑制JAK-3激酶，本发明的化合物还可用作免疫抑制剂，例如用于治疗疾病如器官移植排斥、红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、皮炎、节段性回肠炎、1型糖尿病和1型糖尿病并发症。 
在第一方面，本发明涉及式I化合物或其盐： 
Figure BPA00001232741800021
其中 
R1代表未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的环烷基； 
R2代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、环烷氧基、卤代环烷基、环烷氧基、卤代环烷氧基； 
R3代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、环烷氧基、卤代环烷基、环烷氧基、卤代环烷氧基； 
或R2和/或R3连接到R5或R7上以形成稠合到R2/R3所连接的苯基环的环状部分； 
R2a代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、环烷氧基、卤代环烷基、环烷氧基、卤代环烷氧基； 
R3a代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、环烷氧基、卤代环烷基、环烷氧基、卤代环烷氧基； 
R4代表基团： 
Figure BPA00001232741800022
其中A1代表下列基团之一： 
Figure BPA00001232741800023
其中标记有*的原子键合到苯基环上； 
或 
R4代表下列基团之一： 
Figure BPA00001232741800031
R5彼此独立地代表氢、低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、卤代环烷基或与它们所连接的碳一起形成环烷基； 
R6和R7与它们所连接的氮一起代表任选取代的杂环 
或 
R6代表氢或任选取代的烷基且 
R7代表任选取代的烷基； 
R8代表烷基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、低级烷基-磺酰基、低级-卤代烷基-磺酰基、环烷基-磺酰基、卤代环烷基-磺酰基、低级烷基-亚磺酰基、低级卤代烷基-亚磺酰基、环烷基-亚磺酰基、卤代环烷基-亚磺酰基； 
R9代表H或低级烷基； 
R10代表氢、低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、卤代环烷基； 
n代表0、1或2。 
通过下面的描述、包括下面的术语集和最后的实施例可以更充分地理解本发明。为了简明起见，在本文中将该说明书中引用的出版物的公开内容引入作为参考。本文所用的术语″包括″、″含有″和″包含″在本文中以开放的、非限制性的意义来使用。 
本文给出的任何结构式都代表具有结构式所描述的结构的化合物以及某些变体或形式。具体地讲，本文给出的任何结构式的化合物可以具有不对称中心，因此以不同的对映异构形式存在。如果在式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，则该化合物可以以旋光形式或以光学异构体混合物的形式、例如以外消旋混合物的形式存在。所有光学异构体及其混合物、包括外消旋混合物都是本发明的一部分。因此，本文给出的任何给定结构式都代表外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构还可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、以互变异构体或以阻转异构体的形式存在。 另外，本文给出的任何结构式都代表该化合物的水合物、溶剂化物和多晶型及其混合物。 
本文给出的任何结构式还代表化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描述的结构，所不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子所代替。可引入本发明化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、 125I。有各种同位素标记的本发明化合物，例如向其中引入了放射性同位素例如3H、13C和14C的化合物。该同位素标记的化合物可用于代谢性研究(优选用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子成像术(PET)或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验，或用于患者的放射性治疗。尤其是，18F或标记的化合物尤其优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重同位素例如氘(即2H)的取代可得到某些由较大的代谢稳定性所产生的治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量的需要量。同位素标记的本发明化合物及其前药一般通过进行以下所述的流程或实施例和制备例中的方法通过用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制得。 
当提到本文给出的任何结构式时，对于一种具体的变量来说从一系列可能的种类中选择特定的基团并不意味着将在别处出现的该变量也定义为该基团。换言之，在变量出现一次以上的情况下，从具体列表中进行的种类选择与结构式中在别处出现的相同变量的种类选择是相互独立的(其中在上下文中被定义为优选实施方案中的一个或多个直至所有的更概括性的表述可用更具体的定义来代替，由此分别产生更优选的本发明的实施方案)。 
在使用复数形式(例如化合物、盐)的情况下，其包括单数形式(例如单一化合物、单一盐)。“一种化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在一种以上的式I化合物(或其盐)。 
式I化合物的酸加成盐优选是可药用盐。该盐在本领域是已知的。 
在该说明书中采用下面的一般性定义，除非另有说明： 
卤素(或卤代)表示氟、溴、氯或碘、尤其是氟、氯。卤素取代的基团和部分、例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单-、多-或全-卤代的。 
杂原子是除了碳和氢之外的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)。 
含碳基团、部分或分子含有1至8个、优选1至6个、更优选1至4个、最优选1或2个碳原子。具有1个以上的碳原子的任何含有非环碳的基团或部分都是直链或支链的。 
前缀“低级”或“C1-C7”表示具有最多并且包括最大值7个、特别是最多并且包括最大值4个碳原子的基团，所述的基团是直链的或是具有单个或多个分支的支链。 
“烷基”是指直链或支链烷基、优选代表直链或支链C1-12烷基、尤其优选代表直链或支链C1-7烷基；例如甲基、乙基、正-或异丙基、正-、异-、仲-或叔丁基、正戊基、正己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一烷基、正-十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基及异丁基。烷基可以是未取代的或取代的。示例性的取代基包括但不限于羟基、烷氧基、氧代(即＝O)、卤素和氨基。取代的烷基的实例是三氟甲基。环烷基也可以是烷基的取代基。这种情况下的实例是基团(烷基)-环丙基或烷烃二基-环丙基，例如-CH2-环丙基。C1-C7-烷基优选是具有从1(包括1)至7(包括7)、优选从1(包括1)至4(包括4)个碳原子的烷基，并且是直链或支链的；优选低级烷基是丁基，例如正丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基、丙基，例如正丙基或异丙基、乙基或优选甲基。 
其它基团如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚磺酰基”、“烷基氨基”、“卤代烷基”的各烷基部分具有与“烷基”的上述定义所述的相同的含义。 
“烷烃二基”是指通过两个不同的碳原子连接到基团上的直链或支链烷烃二基，优选代表直链或支链C1-12烷烃二基，尤其优选代表直链或支链C1-6烷烃二基；例如甲烷二基(-CH2-)、1，2-乙二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙二基 ((-CH(CH3)-)、1，1-、1，2-、1，3-丙二基和1，1-、1，2-、1，3-，1，4-丁二基，尤其优选甲烷二基、1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。 
“链烯烃二基”是指通过两个不同的碳原子连接到分子上的直链或支链链烯烃二基，优选代表直链或支链C2-6烷烃二基；例如-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-，尤其优选-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-。链烯烃二基可以是取代的或未取代的。 
“环烷基”是指每个碳环含有3至12个环原子的饱和或部分饱和的、单环、稠合的多环或螺多环的碳环。环烷基的说明性的实例包括下列基团：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是未取代的或取代的；在关于烷基的定义中提供了示例性的取代基。 
“芳基”是指具有6个或6个以上碳原子的芳族碳环环系；芳基优选是具有6至14个环碳原子、更优选具有6至10个环碳原子的芳族基团，例如苯基或萘基，优选苯基。芳基可以是未取代的或被一个或多个、优选最多三个、更优选最多两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：以下所述的未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯烷基、例如吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷基、例如氧代吡咯烷-1-基、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(C1-C7烷基)吡咯烷基、例如2，5-二-(C1-C7烷基)-吡咯烷-1-基、四氢呋喃基、噻吩基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、C1-C7-烷基哌啶基、哌啶-1-基、被氨基取代的哌啶-1-基或N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-低级烷基]-氨基、通过环碳原子连接的未取代的或N-低级烷基取代的哌啶基、哌嗪-1-基、低级烷基哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代或S，S-二氧代硫代吗啉代；C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷磺酰基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、单-至三-[C1-C7-烷基、卤素和/或氰基]-苯基或单-至三-[C1-C7-烷基、卤 素和/或氰基]-萘基；C3-C8-环烷基、单-至三-[C1-C7-烷基和/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤素、羟基、低级烷氧基、低级-烷氧基-低级烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘基氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、低级-烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘酰基氧基、甲酰基(CHO)、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷磺酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、例如苯基-或萘基-低级烷氧基羰基、例如苄基氧基羰基；C1-C7-烷酰基、例如乙酰基、苯甲酰基、萘酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、例如N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基，其中取代基选自低级烷基、(低级-烷氧基)-低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤代-低级烷基巯基、磺基(-SO3H)、低级烷磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、例如三氟甲磺酰基；磺酰氨基、苯磺酰氨基、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基、特别是叠氮基甲基、C1-C7-烷磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫代吗啉代磺酰基、氰基和硝基；其中以上所述的作为取代基或取代的烷基(或者是本文所述的取代的芳基、杂环基等)的取代基部分的各苯基或萘基(以及在苯氧基或萘氧基中)本身是未取代的或被一个或多个、例如最多三个、优选1或2个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代-低级烷基、例如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基和/或C1-C7-烷酰基)-氨基、硝基、羧基、低级-烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。 
“杂环基”是指不饱和的(＝在环中带有最高可能数目的共轭双键，即杂芳基)、饱和或部分饱和的杂环基团，优选是单环或在本发明的更广泛方面是二环、三环或螺环；并且具有3至24、更优选4至16、最优选5至10且最优选5或6个环原子；其中一个或多个、优选1至4、特别是1或2个碳环原子被杂原子所代替，连接的环优选具有4至12、特别是5至7个 环原子。杂环基团(杂环基)可以是未取代的或被一个或多个、特别是1至3个独立地选自以上关于取代的烷基所定义的取代基和/或选自一个或多个下列取代基的取代基所取代：氧代(＝O)、硫羰基(＝S)、亚氨基(＝NH)、亚氨基-低级烷基。此外，杂环基特别是选自下列的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮丙啶基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、 
Figure BPA00001232741800081
唑基、异 
Figure BPA00001232741800082
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、尤其是1，4-二氮杂环庚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、 
Figure BPA00001232741800083
啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩 
Figure BPA00001232741800084
嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基，所有的这些基团都是未取代的或被一个或多个、优选最多三个选自以上关于取代的芳基所述的取代基和/或选自一个或多个下列取代基的取代基所取代：氧代(＝O)、硫羰基(＝S)、亚氨基(＝NH)、亚氨基-低级烷基。 
“芳基烷基”是指通过烷基例如甲基或乙基连接到分子上的芳基，优选苯乙基或苄基、尤其是苄基。类似地，环烷基烷基和杂环基烷基代表通过烷基连接到分子上的环烷基或通过烷基连接到分子上的杂环基。在所有情况下，芳基、杂环基、环烷基和烷基可以如以上所定义的那样被取代。 
“治疗”包括预防性和治疗性治疗以及延迟疾病或病症的进展。 
“蛋白酪氨酸激酶介导的疾病”(特别是JAK2和/或JAK3激酶介导的疾病)尤其是以有益的方式(例如一种或多种症状的改善、延迟疾病的发作、 直至疾病的暂时或完全治愈)对蛋白酪氨酸激酶的抑制作用产生响应、特别是对JAK(优选JAK2和/或JAK3)激酶或TYK2的抑制作用、更尤其是JAK2激酶(其中在待治疗的疾病中，尤其可提到增殖性疾病例如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化伴髓外化生)的抑制作用和/或JAK3激酶(其中优选提到治疗(例如通过免疫抑制作用)疾病例如器官移植排斥、红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、皮炎、节段性回肠炎、1型糖尿病和由1型糖尿病所产生的并发症)的抑制作用产生响应的该病症。 
“盐”(通过“或其盐”表示的盐可单独存在或以与式I化合物的游离化合物的混合物的形式存在)优选是可药用盐。该盐例如以酸加成盐的形式、优选与有机或无机酸从带有碱性氮原子的式I化合物来形成，特别是可药用盐。适当的无机酸是例如氢卤酸、例如盐酸、硫酸或磷酸。适当的有机酸是例如羧酸或磺酸、例如富马酸或甲磺酸。为了分离或纯化的目的，还可以使用非可药用盐、例如苦味酸盐或高氯酸盐。为了治疗性应用，仅使用可药用盐或游离化合物(其中以药物制剂的形式应用)，因此这些是优选的。由于游离形式的新化合物与其盐(包括可用作中间体的那些盐、例如在新化合物的纯化或鉴别过程中)形式的化合物之间的密切关系，在适当和方便的情况下，上下文任何提及的游离化合物都应理解成还指相应的盐。 
联合是指单一剂量单位形式的固定联合或用于联合给药的套盒，其中式I化合物和组合物质(例如以下所说明的其它药物，也被称作“治疗剂”或“共活性剂”)可以同时单独给药或在一定的时间间隔内分开给药，特别是在这些时间间隔允许组合物质表现出组合的、例如协同效果的情况下。本文使用的术语“共同给药”或“联合给药”或相似术语包括将选择的组合物质向需要所述治疗的单个个体(例如患者)给药，包括其中的药物不一定以同样的给药途径给药或同时给药的治疗方案。本文所用的术语“药物联合”是指由混合或组合一种以上的活性成分所产生的产物并且包括活性成分的固定和非固定联合。术语“固定联合”是指将活性成分、例如式I化合物和组合物质以单一实体或剂量的形式同时施用给患者。术语“非固定联合”是 指将活性成分、例如式I化合物和组合物质以单独的实体形式同时、并行或连续施用给患者而没有具体的时间限制，其中所述的给药在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者也可应用于鸡尾酒疗法，例如三种或多种活性成分的给药。 
在独立、共同或以任何组合或亚组合优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中的取代基如本文所定义。 
在一种实施方案中，本发明涉及式IA化合物 
Figure BPA00001232741800101
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式IB化合物 
Figure BPA00001232741800102
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式IC化合物 
Figure BPA00001232741800103
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式ID化合物 
Figure BPA00001232741800111
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式IE化合物 
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2a和R3a都是H，即，该实施方案涉及式I’化合物或其盐： 
Figure BPA00001232741800113
其中 
R1代表未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的环烷基； 
R2代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、环烷氧基、卤代环烷基、环烷氧基、卤代环烷氧基； 
R3代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、环烷氧基、卤代环烷基、环烷氧基、卤代环烷氧基； 
R4代表基团： 
Figure BPA00001232741800121
其中A1代表下列基团之一： 
Figure BPA00001232741800122
其中标记有*的原子键合到苯基环上； 
或 
R4代表下列基团之一： 
Figure BPA00001232741800123
R5彼此独立地代表氢、低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、卤代环烷基或与它们所连接的碳一起形成环烷基； 
R6和R7与它们所连接的氮一起代表任选取代的杂环 
或 
R6代表氢或任选取代的烷基且 
R7代表任选取代的烷基； 
R8代表羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、低级烷基-磺酰基、低级-卤代烷基-磺酰基、环烷基-磺酰基、卤代环烷基-磺酰基、低级烷基-亚磺酰基、低级卤代烷基-亚磺酰基、环烷基-亚磺酰基、卤代环烷基-亚磺酰基； 
R9代表H或低级烷基； 
R10代表氢、低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、卤代环烷基； 
n代表0、1或2。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式I’A化合物 
Figure BPA00001232741800131
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式I’B化合物 
Figure BPA00001232741800132
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式I’C化合物 
Figure BPA00001232741800133
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式I’D化合物 
Figure BPA00001232741800134
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式I’E化合物 
Figure BPA00001232741800141
其中取代基如关于式I化合物所定义。 
A1优选代表直连键、羰基(-C(＝O)-)或甲烷二基(-CH2-)。 
下面的定义适用于本文所述的任何化学式。 
R1优选代表未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的芳基，其中所述的杂环基选自不饱和的、饱和的或部分饱和的杂环，它们是单环、二环、三环或螺环并且具有4至16个环原子，其中存在1至4个杂原子； 
其中所述的芳基选自具有6至14个环碳原子的芳基； 
其中所述的取代基独立地选自一个或多个、优选1至4个下列基团：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷磺酰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷-1-基、氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗 啉代、S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代、C1-C7-烷磺酰基氨基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫代吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫代吗啉代磺酰基、氰基和硝基。 
R1尤其优选代表未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的芳基其中所述的杂环基或芳基选自苯基、萘基、2，3-二氢茚基、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱( 
Figure BPA00001232741800151
二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、 
Figure BPA00001232741800152
唑、 
Figure BPA00001232741800153
唑啉、 唑烷、异 唑、异 
Figure BPA00001232741800156
唑啉、异 唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、 嗪、噻嗪、二 
Figure BPA00001232741800159
英、吗啉、嘌呤、蝶啶和相应的与苯环稠合的杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、噌林，并且其中所述的杂环基或芳基被一个或多个、优选1至3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、(氨基、C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-二烷基-氨基)-C1-C7-烷基、(氨基、C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-二烷基-氨基)-C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、S-单- 或S，S-二氧代-硫代吗啉代-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷磺酰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷-1-基、氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代、C1-C7-烷磺酰基氨基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫代吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫代吗啉代磺酰基、氰基和硝基。 
R1极其优选代表杂环基、杂芳基或芳基，在各种情况下都是未取代的或被一个或多个(优选0、1或2个取代基)所取代，其中所述的杂环基、杂芳基或芳基选自苯基、2-、3-、4-吡啶基、2-、4-、5-嘧啶基、吡嗪基、3-、4-哒嗪基、3-、4-、5-吡唑基、2-、4-、5-咪唑基、2-、4-、5-噻唑基、3-、4-、5-异噻唑基，并且其中所述的取代基选自氟、氯、氰基、C1-C4-烷基(尤其是甲基、乙基)、C1-C4-烷氧基(尤其是甲氧基)、羟基-C1-C4-烷基(尤其是2-羟基乙基)、卤代-C1-C4-烷基(尤其是CF3)、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基(尤其是甲氧基甲基)、环丙基、环戊基、环丙氧基、环戊氧基或基团 
Figure BPA00001232741800161
其中 
A2代表单键、羰基、甲二基、1，1-乙二基、1，2-乙二基 
Het代表具有5或6个环原子的饱和杂环(尤其是哌啶基、哌嗪基、吗啉基 
m代表0、1或2 
R11代表C1-C4-烷基(尤其是甲基、乙基)、C1-C4-烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C4-烷氧基羰基(尤其是叔丁氧基羰基)、羟基-C1-C4-烷基(尤其是2-羟基乙基)、卤代-C1-C4-烷基(尤其是CF3)、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基(尤其是甲氧基甲基)、环丙基、环丙氧基。 
在本文中的任何结构式中，R1优选是芳基或杂芳基，它们均如本文所定义的那样是未取代的或取代的。 
R2优选代表氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-卤代环烷氧基。 
R2尤其优选代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、环丙基、环戊基、环丙氧基或环戊氧基，在各种情况下都任选地被一个或多个选自氟和氯的取代基所取代。 
R2极其优选代表氢、氟、氯、甲基。 
R3优选代表氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-卤代环烷氧基。 
R3尤其优选代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、环丙基、环戊基、环丙氧基或环戊氧基，在各种情况下都任选地被一个或多个选自氟和氯的取代基所取代。 
R3极其优选代表氢、氟、氯、甲基。 
当R2和/或R3连接到R5或R7上以形成稠合到R2/R3所连接的苯基环的环状部分时，所形成的稠环体系优选是1，3-二氢-吲哚-2-酮，其任选地在1-位上被低级烷基例如甲基所取代，或3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。 
R2a优选代表氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-卤代环烷氧基。 
R2a尤其优选代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、环丙基、环戊基、环丙氧基或环戊氧基，在各种情况下都任选地被一个或多个选自氟和氯的取代基所取代。 
R2a极其优选代表氢、氟、氯、甲基。 
R2a更优选代表氢或甲基、甚至更优选氢。 
R3a优选代表氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-卤代环烷氧基。 
R3a尤其优选代表氢、氟、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、环丙基、环戊基、环丙氧基或环戊氧基，在各种情况下都任选地被一个或多个选自氟和氯的取代基所取代。 
R3a极其优选代表氢、氟、氯、甲基。 
R3a更优选代表氢或甲基、甚至更优选氢。 
R5优选代表氢、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基或两个R5与它们所连接的碳一起形成环丙基。 
R5尤其优选代表氢、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、环丙基。 
R5极其优选代表氢、甲基或环丙基。 
R6和R7优选与它们所连接的氮一起代表被一个或多个取代基所取代的任选取代的杂环， 
其中所述的杂环是饱和的，含有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O和S的杂原子，并且 
其中所述的取代基选自氧代(例如在C＝O或SO2中)、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-卤代环烷氧基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基。 
R6和R7极其优选与它们所连接的氮一起代表任选地被1至3个取代基取代的任选取代的杂环， 
其中所述的杂环选自吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基，并且其中所述的取代基选自氧代(例如在C＝O或SO2中)、氟、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、环丙基、环丙氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基。 
R6优选代表氢、任选取代的C1-C7-烷基，并且 
R7代表氢、任选取代的C1-C7-烷基，其中所述的取代基选自氧代(例如在C＝O或SO2中)、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-卤代环烷氧基羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基。 
R6极其优选代表氢并且 
R7极其优选代表正丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、乙基或甲基，尤其是任选取代的叔丁基，其中所述的取代基选自氧代(例如在C＝O或SO2中)、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-卤代环烷氧基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基。 
R8优选代表羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷氧基、C1-C7-烷基-磺酰基、C1-C7-卤代烷基-磺酰基、C3-C6-环烷基-磺酰基、C3-C6-卤代环烷基-磺酰基、C1-C7-烷基-亚磺酰基、C1-C7-卤代烷基-亚磺酰基、C3-C6-环烷基-亚磺酰基、C3-C6-卤代环烷基-亚磺酰基。 
R8尤其优选代表羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、卤代甲氧基、甲基羰基、甲基磺酰基(H3CSO2-)、环丙基磺酰基。 
R8极其优选代表羟基、甲氧基或甲基磺酰基。 
R9优选代表氢、C1-C7-烷基。 
R9尤其优选代表氢、C1-C4-烷基。 
R9极其优选代表氢。 
R10优选代表氢、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基。 
R10尤其优选代表氢、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、环丙基。 
R10极其优选代表氢或甲基。 
n优选代表0或1。 
n尤其优选代表0。 
n还尤其优选代表1。 
在另一个优选的实施方案中，n代表0且R8代表-SO2CH3。 
在另一个优选的实施方案中，n代表0或1且R4代表以上所定义的基团： 
Figure BPA00001232741800201
更优选其中基团如以上所定义，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基或吡咯烷基，它们均任选地被取代，最优选R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的吗 啉基，其中所述的取代基选自氧代(例如在C＝O或SO2中)、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-卤代环烷氧基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基。 
在另一个优选的实施方案中，R2和R3中的至少一个不代表氢。 
在另一个优选的实施方案中，R1是任选取代的芳基，其选自苯基、萘基，它们都是未取代的或被1至3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷磺酰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷-1-基、氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代、C1-C7-烷磺酰基氨基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫代吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫代吗啉代磺酰基、氰基和硝基；例如优选是 被一个或多个、特别是1至4个独立地选自下列的取代基所取代的苯基或萘基：C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-{[未取代的、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-取代的]-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉代和S，S-二氧代硫代吗啉代，在R2的情况下，未取代的或取代的芳基优选是未取代的或被一个或多个、特别是最多三个、更特别是最多两个取代基、优选不在邻位上、更优选不超过一个在间位上的取代基、最优选被一个在间位上的取代基和/或一个在对位上的取代基、最优选被一个在间位上的取代基或特别是一个在对位上的取代基所取代的苯基或萘基，其中所述取代基独立地选自C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷磺酰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷磺酰基氨基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫代吗啉代-磺酰基、氰基和硝基。 
在另一个优选的实施方案中，R1是任选取代的芳基，其选自苯基(特别是3，4，5-)三甲氧基苯基*、(特别是3，4-或3，5-)二甲氧基苯基*、(特别是4-)吗啉代苯基、(特别是4-)N-(2-甲氧基乙基)-氨基甲酰基苯基*或(特别是4-)N，N-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酰基苯基*、(特别是4-)二甲基氨基羰基-(特别是3-)甲基-苯基*、(特别是4-)-(优选4-)-(2-甲氧基-乙基-哌嗪-(特别是1-)基-(特别是3-)-甲基-苯基、(特别是4-)吡咯烷-1-羰基-(特别是3-)甲基-苯基*、(特别是3-)甲基-(特别是4-)-4-甲基哌嗪-1-羰基-苯基、(特别是3-或4-)4-甲基-哌嗪-1-基-苯基*、(特别是4-)-4-乙基-哌嗪-1-基-(特别是3-)甲基-苯基*、(特别是4-)-4-甲基-哌嗪-1-基-(特别是3-)氰基-苯基、(特别是4-)- 哌嗪-1-基-苯基、(特别是4-)-4-环丙基-哌嗪-1-基-苯基、(特别是4-)-4-(2-二甲基氨基乙基)-哌嗪-1-基-(特别是3-)甲基-苯基*、(特别是4-)4-异丙基-哌嗪-1-基)-(特别是3-)甲基-苯基*、(特别是4-)N，N-二乙基氨基羰基-(特别是3-)甲基-苯基*、(特别是4-)4-乙基哌嗪-1-羰基-(特别是3-)甲基-苯基、(特别是4-)-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-(特别是3-)甲基-苯基、(特别是4-)N-甲基氨基羰基-(特别是3-)甲基苯基、(特别是4-)-4-(3，3，3-三氟丙基)-哌嗪-1-基-(特别是3-)甲基-苯基、(特别是4-)-4-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基-氨基羰基-(特别是3-)甲基-苯基、(特别是4-)-甲磺酰基-苯基*、(特别是4-)[(特别是2-)-氧代-吡咯烷-1-基]-苯基、(特别是4-)N，N-二乙基氨基羰基-(特别是3-)甲氧基苯基、(特别是3-)-4-甲基哌嗪-1-基-(特别是4-)甲基-苯基、(特别是3-)-4-甲基哌嗪-1-基-(特别是4-)甲氧基-苯基*、(特别是3-或4-)-吗啉代甲基-(特别是4-或3-)甲基-苯基、(特别是2-)乙酰基氨基-二氢茚基-(特别是5-)基、(特别是2-)氧代-2，3-二氢吲哚-(特别是5-)基、(特别是4-)甲基亚磺酰基苯基、(特别是4-)甲氧基苯基、(特别是4-)甲基-(特别是3-)甲氧基苯基、(特别是4-)-N-(2-甲氧基乙基)-氨基羰基-苯基、(特别是4-)N，N-二甲基氨基甲酰基-苯基、(特别是3-)甲磺酰基氨基-苯基、(特别是4-)甲氧基羰基-(特别是3-)甲氧基-苯基、(特别是4-)N，N-二甲基氨基甲酰基-(特别是3-)甲氧基-苯基、(特别是4-)-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(特别是3-)甲基-苯基*、(特别是4-)-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨基甲酰基-(特别是3-)甲基-苯基 *、1，3-二甲基-氧代-1H-吡啶-5-基、(特别是3-或4-)吗啉代-(特别是4-或3-)甲基-苯基*、(特别是4-)吗啉代甲基-(特别是3-)甲基-苯基、(特别是4-)吗啉-1-羰基-(特别是3-)甲基-苯基、(特别是4-)-N-2-(甲氧基乙基)氨基羰基-(特别是3-)甲基-苯基、(特别是4-)-N-(3-N’.N’-二甲基氨基丙基)氨基-羰基-(特别是3-)甲基-苯基、(特别是5-)-甲基-(特别是6-)甲氧基-吡啶-3-基、(特别是4-)二甲基氨基甲酰基-(特别是3，5-)二甲基-苯基、(特别是4-)二甲基氨基甲酰基-(特别是3-)乙基-苯基、(特别是4-(4-)N，N-二甲基氨基甲酰基-(特别是3-)甲基-苯基或(特别是4-)吗啉代-(特别是3-)氰基-苯基；其中标有星号(*)的基团是特别优选的，与其中在“特别是”之后给出位置的基团一样)。 
在另一个优选的实施方案中，R1是任选取代的杂环基，其优选选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、吡咯基、咪唑基或1H-苯并咪唑基，它们都是未取代的或被1至3个独立地选自以上关于芳基R1的取代基所述的取代基、或尤其选自下列的取代基所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷磺酰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷磺酰基氨基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫代吗啉代磺酰基、硫代吗啉代亚磺酰基、氰基和硝基。 
在另一个优选的实施方案中，R1代表苯基或吡啶基，在各种情况下都任选地被1或2个取代基所取代，所述取代基选自C1-C4-烷基(尤其是甲基)、C1-C4-烷氧基(尤其是甲氧基)、卤素(尤其是氟)、N-甲基-N-哌嗪基-甲基、N-甲基-N-哌嗪基-羰基、3，5-二甲基-N-哌嗪基。 
本发明还涉及式(I)化合物的可药用前药。 
本发明还涉及式(I)化合物的可药用代谢物。 
本发明尤其涉及实施例中给出的式I化合物以及其中所述的制备方法。 
式I化合物具有如上下文所述的有价值的药理学性能。它们抑制各种蛋白酪氨酸激酶，特别是JAK2和/或JAK3-受体酪氨酸激酶。优选式I化合物表现出对JAK2和JAK3的选择性超过JAK1和TYK2激酶。最优选式I化合物表现出对JAK2的选择性超过其它JAK家族激酶，即，优选表现出对JAK2的选择性超过JAK1、JAK3和TYK2激酶。 
优选当与其它激酶例如cMet、cKit、ALK和/或PDGFRa相比较时，式I化合物表现出抑制JAK2的选择性。 
式I化合物抑制JAK2通常表现出的IC50值为＜0.003至2umol l-1，优选＜0.003至1umol l-1，更优选＜0.003至0.100umol l-1，甚至更优选＜0.003至0.050umol l-1。 
本发明化合物作为JAK/TYK激酶活性抑制剂的效果可以通过如下方法证实(结果在说明书的最后给出)： 
JAK/TYK-激酶家族的所有4种激酶均以含活性激酶结构域的纯化的重组GST-融合蛋白的形式使用。表达GST-JAK1(866-1154)、GST-JAK3(811-1124)和GST-TYK2(888-1187)并通过亲和色谱在EPK生物学单元中纯化。GST-JAK2(808-1132)购买自Invitrogen(Carlsbad，USA，#4288)。 
激酶试验基于利用LabChip 3000系统的Caliper迁移率试验。该技术类似于毛细管电泳并且利用电荷驱动底物和产物在微流体片中的分离。 
所有的激酶反应均在384孔微滴定板中以总反应体积18μl进行。试验板用0.1μl/孔待测化合物以适当的试验浓度(按照“化合物稀释液的制备”部分所述的方法制备)进行处理。通过将9μl底物混合液(由肽和ATP构成)与9μl激酶稀释液相混合而开始反应。将反应液在30℃下孵育60分钟，然后通过加入70μl停止缓冲液(100mM Hepes，5％DMSO，0.1％涂层试剂(Coating reagent)，10mM EDTA，0.015％Brij 35)终止反应。 
在所有反应中将荧光标记的合成肽用作底物。将衍生自IRS-1序列的肽(IRS-1肽，FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2)用于JAK1和TYK2并且将名称为JAK3tide(FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2)的肽用于JAK2和JAK3。具体的实验条件如表1所述： 
表1：单独的激酶试验的试验条件 
Figure BPA00001232741800261
将终止了反应的反应液转移到Caliper LabChip 3000读数器上，通过确定底物/产物比率来测定各反应的转化速率。 
化合物稀释液的制备 
将待测化合物溶于DMSO(10mM)并转移到1.4mL平底或V型Matrix管中，该管在单个化合物底座上带有独特的2D矩阵芯片。这些芯片的数量与单个化合物身份的数量相对应。如果不立即使用，则将储备液储存在-20℃下。为了进行测试程序，将小瓶解冻并通过扫描仪鉴定，由此产生可指导随后的工作步骤的工作列表。 
化合物稀释液在96孔板中制备。该格式能够对8个浓度(单一点)下的最多40个单独的待测化合物进行试验，包括4个参比化合物。该稀释方案包括预稀释板、母板和试验板的制备： 
预稀释板：将96孔聚丙烯板用作预稀释板。制备总共4个预稀释板，包括分别在板位置A1-A10上的10个待测化合物，在A11的1个标准化合物以及在A12的一个DMSO对照。所有稀释步骤均在HamiltonSTAR自动仪上完成。 
母板：将来自4个“预稀释板”的100μL单个化合物稀释液(包括标准化合物和对照)转移到384“母板”中，包括分别在90％DMSO中的下列浓度1’820、564、182、54.6、18.2、5.46、1.82和0.546μM。 
试验板：然后通过将100nL母板的各化合物稀释液吸入384-孔“试验板”来制备相同的试验板。然后将化合物与9μL试验成分和9μL酶相混合，相当于1∶181的稀释步骤，使得终浓度分别为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM。母板的制备通过Matrix PlateMate Plus自动仪操作并且通过HummingBird自动仪复制试验板。 
在这些研究的基础上，本发明化合物表现出治疗效果，特别是对与蛋白激酶有关的病症、特别是通过JAK/TYK激酶活性介导的增殖性疾病的治疗效果。 
STAT核易位试验： 
或者，本发明化合物作为JAK/STAT通道抑制剂的活性可按照如下方法证实(结果在说明书的最后给出)： 
以其底物信号传导子及转录激活子(STAT)的核易位为基础，用中等通量(96-孔格式)细胞自动荧光显微镜Cellomics试验可评价Janus激酶(JAK)的功能性活化。核易位可以在用融合到绿色荧光蛋白(GFP)上的STAT1稳定转染的HT1080纤维肉瘤细胞中或在用融合到绿色荧光蛋白(GFP)上的STAT5稳定转染的U-2OS骨肉瘤细胞中进行监测。用干扰素-γ(IFN-γ)刺激HT1080细胞导致STAT1-GFP的JAK1/JAK2-依赖型核易位，而用重组的人红细胞生成素(rhEpo)刺激U-2OS细胞导致STAT5-GFP的JAK2-依赖型核易位，两者均可用Cellomics Cyto/NucTrans软件包定量。可用该试验来评估STAT-GFP的核-细胞质差异(NCD)，用Hoechst染料定义核的边界。 
稳定表达GFP-STAT1的HT1080纤维肉瘤细胞的产生： 
HT1080纤维肉瘤细胞可得自ATCC并且可以在含有10％FCS的α改良的Eagle培养基中培养。将细胞用pEGFP-N2 STAT1利用Fugene 6转染试剂按照生产商的方案进行转染。转染24小时后，更换培养基并在1mg/ml遗传霉素中进行选择。 
稳定表达STAT5a-GFP和EpoR的U2OS细胞的产生： 
U-2OS骨肉瘤细胞可得自ATCC并且可以在补充有10％FCS和2mM L-谷氨酰胺的标准RPMI培养基中培养。利用Lipofectamine按照生产商的方案将细胞用STAT5a-GFP稳定转染。转染24小时后，更换培养基并用400μg/ml遗传霉素进行选择。随后利用Lipofectamine按照生产商的方案将细胞用EpoR稳定转染。转染24小时后，更换培养基并将细胞在100μg/ml潮霉素B中进行选择。 
化合物储备液的制备 
将化合物溶于DMSO至最终的储备液浓度为10mM并且等份储存在4℃下。将化合物用100％DMSO以10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0.01mM和0.003mM进行预稀释。随后将化合物用培养基稀释并将50μl加入到细胞中。待测的最终的化合物浓度为10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM和0.003μM，最终的DMSO浓度为0.1％。 
Cellomics核STAT-GFP易位试验： 
将HT1080 STAT1-GFP细胞以10'000细胞/孔的密度接种在透明底的黑色96-孔Packard View-PlatesTM中。16-24小时后，将细胞用100ng/mlIFN-γ处理2小时，用预温热的PBS洗涤两次，然后在200μl预温热的固定溶液(PBS，3.7％甲醛)中固定10分钟。将板用200μl PBS洗涤两次并在100μl DNA-染色溶液(PBS，0.5μg/ml Hoechst-33342)中避光孵育1分钟。 然后将板用PBS洗涤一次，最后在每孔中加入200μl PBS。将最终用黑色胶带覆盖的板直接读数，或储存在4℃用于以后成像。在适当的情况下，在用IFN-γ刺激前30分钟加入化合物。 
将U-2OS以12'000细胞/孔的细胞密度接种在透明底的黑色96-孔Packard View-PlatesTM中。第二天除去培养基，用含有载体(DMSO)或浓度递增的试验化合物的培养基代替并在37℃下孵育30分钟。然后通过加入10μl/孔50U/ml rhEpo达到终浓度5U/ml rhEpo将细胞刺激1小时。处理后，按照以上所述的方法将细胞固定并加工处理。 
通过Cellomics自动荧光缩微成像和分析测定STAT-GFP核易位： 
可将板在配备有汞氙白光照射源和Zeiss Axiovert反转显微镜的Cellomics ArrayscanII自动荧光显微镜平板读数器上进行读数，使用XF100双色/发射滤光片和匹配激发滤光片、10x放大率和0.3数值孔径物镜。影像的获得和分析可利用基于‘NuclearTranslocation’Bioapplication的定制的方案进行。对于每个孔来说，可以采用2个通道获得多个影像(视区)直至对最少1000个细胞进行了计数：通道1(Hoechst)＝聚焦+核遮盖。通道2(GFP)＝在遮盖区域进行信号定量，如下所述。可以首先基于Hoechst染色确定核并对各个核进行遮盖，然后以所述的核为模板产生一个圆(向内缩小1个像素)和一个3个像素宽的项圈样环(向外宽出1个像素)，然后在相应的通道中对核和细胞质的GFP强度分别进行定量。每个细胞的高含量分析产生多个测定值，并且核和细胞质遮盖之间的GFP强度差可被选择作为亚细胞STAT-GFP重新定位的衡量。将得到的值对孔内所有的细胞进行平均以得到单个测定值加上标准偏差。 
为了产生IC50值，将未处理细胞的核-细胞质STAT-GFP差用作基准，并且用下面的方程式确定核易位增加的百分率：百分率＝100*(化合物预处理和刺激的NCD-未处理的NCD)/(DMSO预处理和刺激的NCD-未处理的NCD)。在这些试验中，式(I)化合物通常在1-10000nM的范围内抑制JAK2激酶。 
式I化合物的活性还可在体内测定： 
体内JAK-2
可以按照G.Wernig，T.Mercher，R.Okabe，R.L.Levine，B.H.Lee，D.G.Gilliland，Blood第一版论文，2006年2月14日在线出版；DOI 10，1182/blood-2005-12-4824描述的方法进行试验。 
根据这些研究，本发明的式I化合物显示出尤其是对依赖于蛋白激酶的病症、尤其是由JAK2激酶活性所介导的增殖性疾病的治疗效能。 
此外，本发明的化合物还可以抑制其它蛋白激酶，例如Tyk2、c-src、Flt-3、KDR等，这些蛋白激酶各自的试验体系是本领域已知的。 
式I化合物可单独施用，或与一种或多种其它治疗剂联用，可能的联合治疗采取固定联合的形式，或将本发明化合物和一种或多种其它治疗剂交替给药或彼此独立地给药，或固定联合和一种或多种其它治疗剂的联合给药。除此之外，式I化合物还可与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、外科手术的干预或这些疗法的组合疗法相结合施用于特别是肿瘤的治疗。长期的治疗同样也可以是如上所述的其它治疗策略的上下文中的辅助治疗。其它可能的治疗是在肿瘤退化后维持患者状态的治疗，或甚至是化学预防性治疗，例如在存在风险的患者中。 
式I化合物也可以有利地与其它抗增殖剂联用。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物应答调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、 17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自康福玛治疗学公司(Conforma Therapeutics))；替莫唑胺(TEMODAL 
Figure BPA00001232741800311
)；驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自康姆纳托公司(CombinatoRx)的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂如来自艾瑞生物制药公司(Array PioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞公司(Pfizer)的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病的化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其它化学治疗化合物。此外，可选择地或另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法、包括手术、电离放射、光动力治疗、植入物如含皮质类固醇的植入物、含激素的植入物组合使用，或者它们可以用作放射增敏剂。此外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，还包括与抗炎药的组合。与抗组胺药物物质、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能的。 
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类、特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇类、特别是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可例如以其市售形式如在商标AROMASIN下施用。福美坦可例如以其市售形式如在商标LENTARON下施用。法倔唑可例如以其市售形式如在商标AFEMA下施用。阿那曲唑可例如以其市售形式如在商标ARIMIDEX下施用。来曲唑可例如以其市售形式如在商标FEMARA或FEMAR下施用。氨鲁米特可例如以其市售形式如在商标ORIMETEN下。包含芳香酶抑制剂作为化疗剂的本发明组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。 
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平对抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式如在商标NOLVADEX下施用。 盐酸雷洛昔芬可例如以其市售形式如在商标EVISTA下施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的方法来配制或者其可例如以其市售形式如在商标FASLODEX下施用。包含抗雌激素药作为化疗剂的本发明组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。 
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能够抑制雄性激素生物学效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它例如可以如US4,636,505所述配制。 
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中被公开并且可例如以其市售形式如在商标ZOLADEX下施用。阿巴瑞克可以如US 5,843,901中所公开的方法来配制。 
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可例如以其市售形式如在商标CAMPTOSAR下施用。托泊替康可例如以其市售形式如在商标HYCAMTIN下施用。 
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类抗生素，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼脂素(podophilltoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可例如以其市售形式如在商标ETOPOPHOS下施用。替尼泊苷可例如以其市售形式如在商标VM 26-BRISTOL下施用。多柔比星可例如以其市售形式如在商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN下施用。表柔比星可例如以其市售形式如在商标FARMORUBICIN下施用。伊达比星可例如以其市售形式如在商标ZAVEDOS下施用。米托蒽醌可例如以其市售形式如在商标NOVANTRON下施用。 
术语“微管活化化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长 春花生物碱类，如长春花碱且特别是硫酸长春花碱、长春花新碱且特别是硫酸长春花新碱，以及长春瑞滨、discodermolide、秋水仙碱和埃坡霉素类及其衍生物如埃坡霉素B或D及其衍生物。紫杉醇可例如以其市售形式如在商标TAXOL下施用。多西他赛可例如以其市售形式如在商标TAXOTERE下施用。硫酸长春花碱可例如以其市售形式如在商标VINBLASTIN R.P.下施用。硫酸长春花新碱可例如以其市售形式如在商标FARMISTIN下施用。discodermolide例如可以如US 5,010,099所述得到。还包括埃坡霉素衍生物，它们公开在WO 98/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中。尤其优选埃坡霉素A和/或B。 
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标CYCLOSTIN下施用。异环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标HOLOXAN下施用。 
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。进一步尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。 
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化化合物，例如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤；和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可例如以其市售形式如在商标XELODA下施用。吉西他滨可例如以其市售形式如在商标GEMZAR下施用。 
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺氯氨铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可例如以其市售形式如在 CARBOPLAT商标下施用。奥沙利铂可例如以其市售形式如在ELOXATIN商标下施用。 
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物”或“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”或“其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂激酶抑制剂，例如： 
a)靶向于、降低或抑制血小板源生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111； 
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物； 
c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物； 
或者靶向于IGF-I受团体或其生长因子的胞外结构域的抗体； 
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂； 
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物； 
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物； 
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼； 
h)靶向于、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼； 
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)； PD180970；AG957；NSC 680410；或来自派德公司(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)； 
j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK，SRC，JAK，FAK，PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)和AT7519(CDK抑制剂)； 
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自如下的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)； 
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，为均或杂二聚物)及其突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564 409、 WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、尤其是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerpetinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和 
m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向于c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体。 
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。 
术语“靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。 
术语“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。 
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。 
本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS 市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。 
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune 
Figure BPA00001232741800371
)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。 
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。 
本文所用的术语“生物应答调节剂”指淋巴因子或干扰素如干扰素γ。 
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(所述同工型例如有H-Ras、K-Ras或N-Ras)指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。 
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如替莫美他汀(telomestatin)。 
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如比格麦德(bengamide)或其衍生物。 
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。 
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司 他(AG3340)、马他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。 
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。 
术语“靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林(一种星孢素衍生物)、SU11248和MLN518。 
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-一种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。 
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、埃罗替尼(erlotinib)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan
Figure BPA00001232741800381
)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。 
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。 
术语“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C，它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。 
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，尤其是乳酸盐。 
如本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂指靶向于、降低或处置或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230。 
肿瘤细胞损害手段是指诸如电离放射等手段。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式发生的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，它是本领域已知的。参见：Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，248-275页(1993)。 
如本文所用的术语“EDG结合剂”指调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，如FTY720。 
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)；6-硫鸟嘌呤；5-氟尿嘧啶；克拉屈滨；6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合用于抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。 
如本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。 
还包括特别是WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公开的那些；如下述文献中所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述；内皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。 
如本文所用的“光动力疗法”指采用某些被称为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维替泊芬(VISUDYNE)和卟吩姆钠的化合物进行的治疗。 
如本文所用的“抑制血管的类固醇类”指阻断或抑制血管发生的化合物，如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。 
本文所用的“含有皮质类固醇的植入物”包括但不限于诸如氟轻松和地塞米松之类的化合物。 
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物应答调节剂、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各种各样的化合物或具有其它作用机理或未知作用机理的化合物。 
本发明的化合物也可用作共同治疗化合物用于与其它药物物质组合使用，如抗炎、支气管扩张或抗组胺药物物质，特别是用于治疗炎性疾病，例如上文所述的那些疾病，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与其它药物物质混合，或者可以在其它药物物质之前、同时或之后被独立地施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎或抗组胺药物物质的组合，所述的本发明的化合物和所述的药物物质在相同或不同的药物组合物中。 
适宜的抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素类如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯，或下述文献中所述的类固醇类：WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592，非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，如下述文献中所述的那些：WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特(Ariflo 
Figure BPA00001232741800411
葛兰素史克)、罗氟司特(百克顿公司(BykGulden))、V-11294A(纳普公司(Napp))、BAY19-8004(拜尔公司(bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维公司(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(赛基公司(Celgene))、SelCID(TM)CC-10004(赛基公司(Celgene))、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis)公司)、T-440(田边公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))和下述文献中所述的那些：WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、 WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805；A2a激动剂，如下述文献中所述的那些：EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083；A2b拮抗剂，如WO02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐： 
Figure BPA00001232741800421
以及WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)和WO04/033412的化合物。 
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(凯西(Chiesi)公司)，和格隆铵，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。 
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮 
Figure BPA00001232741800431
斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP2004107299中所公开的那些。 
本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂，如先灵-葆雅公司的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、武田公司(Takeda)的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂：US6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。 
用于可能组合的治疗剂尤其是一种或多种抗增殖性、细胞抑制或细胞毒性化合物，例如一种或数种选自下组物质，所述组包括但不限于多胺生物合成抑制剂，蛋白激酶抑制剂，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂，或酪氨酸蛋白激酶抑制剂如EGF受体酪氨酸激酶抑制剂如Iressa 
Figure BPA00001232741800432
，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如PTK787或Avastin 
Figure BPA00001232741800433
，或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂如STI571(Glivec 
Figure BPA00001232741800434
)，细胞因子，负生长调节剂如TGF-β或IFN-β，芳香酶抑制剂如来曲唑(Femara 
Figure BPA00001232741800435
)或阿那曲唑，SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂，抗雌激素药，拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂如紫杉醇或埃坡霉素，烷化剂，抗增殖抗代谢物如吉西他滨或卡培他滨，铂化合物如卡铂或顺铂，双膦酸类如AREDIA 
Figure BPA00001232741800436
或ZOMETA 
Figure BPA00001232741800437
，以及单克隆抗体、例如抗HER2单克隆抗体如曲妥单抗。 
由代码、通用名或商品名确定的活性剂的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。其相应的内容由此引入本文作为参考。 
上述可以与式I化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。 
因此，本发明的另一方面涉及包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的式I化合物和第二种药物的用于同时或顺序给药的组合产品。 
另一方面，本发明还提供了包含本文所定义的式I化合物或该化合物的可药用盐、或其水合物或溶剂化物和至少一种可药用载体和/或稀释剂和任选的一种或多种其它药物的药物制剂(组合物)。 
本发明化合物可以任一常规途径给药，特别是非胃肠道给药(例如以注射液或注射混悬液的形式)、肠内给药如口服给药(例如以片剂或胶囊的形式)、局部给药(例如以洗液、凝胶、软膏或乳膏的形式)、以鼻内或栓剂的形式给药。局部给药是例如对皮肤给药。局部给药的另一种形式是施用于眼睛。包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方式通过与可药用载体或稀释剂相混合来制备。 
本发明还涉及包含有效量、特别是治疗上述疾病(病症)之一有效量的式I化合物或可药用盐和一种或多种适于局部、肠内例如口服或直肠或非肠道给药并且可以是无机或有机、固体或液体的可药用载体的药物组合物。可用于口服给药的尤其是包含活性成分和稀释剂例如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊。片剂还可包含粘合剂、例如硅酸镁铝、淀粉、例如玉米、小麦或水稻淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮和，如果需要的话，崩解剂、例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐、例如海藻酸钠和/或泡腾混合物或吸收剂、染料、矫味剂和甜味剂。还可以以非肠道给药组合物的形式或输液的形式使用本发明的药用活性化合物。药物组合物可以是灭菌的和/或可包含赋形剂、例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。该药物组合物(如果需要的话，该组合物还可包含其它药用活性物质)以本身已知的方式制备，例如常规的混合、制粒、调制、溶解或冷冻干燥法，并且含有约1％至99％、特别是约1％至约20％的活性成分。 
应用于温血动物的活性成分的剂量取决于各种因素，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病情的严重程度；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；以及所用的特定化合物。具有普通技能的主治医师、临床医师或兽医能容易地确定和处方预防、阻止或控制病情发展所需要的药物的有效量。使药物的浓度最精确地达到可产生效果而没有毒性的范围内需要基于药物在靶点的利用度的动力学的给药方案。这包括考虑药物的分布、平衡和排出。施用给温血动物、例如约70kg体重的人的式I化合物或其可药用盐的剂量是每人每天优选约3mg至约5g、更优选约10mg至约1.5g，优选分成1至3个例如相同大小的单剂量给药。儿童剂量通常是成人剂量的一半。 
另一方面，本发明涉及作为药物/用作药物、尤其是用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的式I化合物或可药用盐。 
另一方面，本发明涉及式I化合物或可药用盐作为药物的活性成分、尤其是用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的用途。 
另一方面，本发明涉及式I化合物或可药用盐作为药物、尤其是用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的用途。 
另一方面，本发明涉及式I化合物或可药用盐在生产用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。 
另一方面，本发明涉及用于治疗需要所述治疗的个体、特别是用于治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病、最特别是用于需要所述治疗的患者的方法的式I化合物或该化合物的可药用盐。 
另一方面，本发明涉及用于治疗对JAK-2和/或Jak-3激酶的抑制作用有响应的疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的温血动物施用、特别是以对抗所述疾病的有效量施用式I化合物或其可药用盐，其中基团和符号具有如上所定义的含义。 
另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的式I化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。该组合物可按照常规方式制备。 
另一方面，本发明涉及在需要所述治疗的个体中治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的式I化合物。 
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含：(a)有效量的式I化合物及其可药用盐、可药用前药和药用活性代谢物；和(b)一种或多种可药用赋形剂和/或稀释剂。 
另一方面，本发明涉及用于治疗疾病、例如温血动物、包括人类的固体或液体肿瘤的药物组合物，其包含治疗所述疾病有效剂量的以上所述的式I化合物或该化合物的可药用盐和可药用载体(载体物质)。 
式I或I’的化合物可通过本身已知的方法制备，尽管这些方法以前从未应用于本发明的新化合物从而它们构成了新的方法，下面的流程解释说明了该制备方法。 
Figure BPA00001232741800461
优选制备式I化合物的方法包括 
方法a)在第一步骤中将式II化合物 
Figure BPA00001232741800471
其中取代基如关于式I化合物所定义，并且LG代表离去基团(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素，尤其是氯) 
与式IV或IV’化合物 
Figure BPA00001232741800472
其中取代基如关于式I化合物所定义，并且LG代表离去基团(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素，尤其是溴) 
在Cu-催化的Buchwald反应中反应以得到式(VI)或(VI’)化合物 
Figure BPA00001232741800473
其中取代基如以上关于式I化合物所定义， 
然后在第二步骤中将得到的式VI化合物与式(III)化合物反应 
NH2-R1    (III) 
其中R1如式I中所定义， 
以得到式I化合物； 
或者 
方法B)在第一步骤中将式II化合物 
Figure BPA00001232741800474
其中取代基如关于式I化合物所定义，并且LG代表离去基团(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素，尤其是氯) 
与式III化合物 
NH2-R1    (III) 
其中R1如式I所定义， 
在Pd-催化的Buchwald反应中反应或在酸性条件下反应以得到式(V)化合物 
Figure BPA00001232741800481
其中取代基如以上关于式I化合物所定义， 
然后在第二步骤中将得到的式V化合物与式IV化合物反应 
Figure BPA00001232741800482
其中取代基如关于式I化合物所定义，并且LG代表离去基团(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素、尤其是溴)， 
以得到式I化合物； 
并且，如果需要的话，将按照方法A)或方法B)得到的式I化合物转化成式I的不同化合物，和/或将所得到的式I化合物的盐转化成其不同的盐，和/或将所得到的游离的式I化合物转化成其盐，和/或从一种或多种不同的可得到的式I的异构体中分离一种可得到的式I化合物的异构体。 
反应条件
在上下文给出温度的情况下，必须加上“约”，因为较小的偏离所给出的数值、例如偏差±10％是可以的。所有反应均可在存在一种或多种稀释剂和/或溶剂的条件下进行。原料可以等摩尔量使用；或者，还可过量使用一种化合物，例如起到溶剂的作用或使平衡发生移动或加快反应速率。可加入适量的反应助剂例如酸、碱或催化剂，这是本领域已知的，是反应所需的并且与通常已知的方法相一致。 
Buchwald反应
该反应也被称作Buchwald氨基化或Buchwald-Hartwig反应，是本领域已知的。该反应通过过渡金属、尤其是Cu或Pd复合物或盐进行催化；在一种或多种碱性化合物(例如胺或碱金属醇盐)和一种或多种稀释剂(例如极性非质子稀释剂)的存在下发生。更多的细节可参见实施例。 
保护基
如果本文所述原料中或任何其它前体中的一个或多个其它官能团、例如羧基、羟基、氨基、巯基等是保护的或需要进行保护以避免它们参与反应或干扰反应，则这些基团是通常可用于合成肽化合物以及头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖的基团。保护基是一旦它们被除去就不再存在于最终化合物中的基团，而留下作为取代基的基团不是本文所用意义上的保护基，它们是在原料或中间体阶段加入然后除去以得到最终化合物的基团。此外，在将式I化合物转化成式I的不同化合物的情况下，还可引入和除去保护基，如果有用或需要的话。 
保护基可能已经存在于前体中并且应当保护有关的官能团以防止不需要的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基的特征是它们自身很容易离去，即不会发生不需要的副反应，通常通过乙酰解、质子分解、溶剂分解、还原、光解除去，或者还可通过酶活性、例如在类似于生理条件的条件下除去，并且它们不存在于终产物中。专家知道或容易确定哪些保护基适用于上下文提到的反应。 
通过所述保护基对所述官能团进行保护、保护基本身及其除去反应记载于例如标准参考著作，例如J.F.W.McOmie，″有机化学中的保护基″，Plenum Press，London和New York 1973、T.W.Greene，″有机合成中的保护基″，第三版，Wiley，New York 1999、″The Peptides″；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981、″Methoden der organischen Chemie″(有机化学的方法)，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke和 H.Jescheit，″ 
Figure BPA00001232741800501
Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，以及Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。 
任选的反应和转化
式I化合物可转化成式I的不同化合物。例如，在其中的R1或特别是R4带有氨基或氨基-C1-C7-烷基取代基的式I化合物中，氨基通过与相应的C1-C7-烷酰基卤化物或C1-C7-烷磺酰基卤化物例如相应的氯化物、在叔氮碱、例如三乙胺或吡啶的存在下、在不存在或存在适当溶剂、例如二氯甲烷的条件下、例如在-20至50℃的温度下、例如在约室温下反应可转化成酰基氨基，例如C1-C7-烷酰基氨基或C1-C7-烷磺酰基氨基。 
在其中的R1或特别是R4带有氰基取代基的式I化合物中，氰基可通过例如在适当的金属催化剂、例如Raney镍或Raney钴的存在下在适当的溶剂、例如低级烷醇、例如甲醇和/或乙醇中、例如在-20至50℃的温度下、例如在约室温下氢化可转化成氨基甲基。 
在其中的R1或特别是R4带有羧基(COOH)取代基的式I化合物中，后者可通过与相应的胺反应转化成酰胺基、例如N-C1-C7-烷基-氨基甲酰基，反应例如在可原位形成优选的羧基的反应性衍生物的偶联剂、例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；二(2-氧代-3- 
Figure BPA00001232741800502
唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷-1-基 
Figure BPA00001232741800503
-六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt单独或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺一起存在下进行。关于其它可能的偶联剂的综述，参见例如Klauser；Bodansky， Synthesis(1972)，453-463。将反应混合物优选在约-20至50℃、特别是0℃至30℃、例如在室温下搅拌。 
在其中的R1或特别是R4带有两个连位氨基的式I化合物中，两个氨基的两个氮原子可通过-CH＝基团进行桥接(由此与结合到原始氨基上的两个碳原子以及它们之间的键一起形成与R1或R4成环的1H-咪唑并环；例如(连位二氨基)-苯基按照该方法可转化成苯并咪唑基。反应优选通过如下方式进行：首先将带有两个连位氨基的式I化合物与甲酸在例如前一段落中提到的偶联剂、例如EDC盐酸盐、碱、例如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和优选适当溶剂、例如二氯甲烷的存在下、在例如-20至50℃、例如在约室温下反应，由此将连位氨基之一(特别是对位的)转化成甲酰基氨基。在第二步骤中，通过在酸、特别是乙酸的存在下、例如在50至110℃、例如在约100℃下加热将氨基和甲酰基氨基反应生成-N＝C-N-。 
式I化合物与成盐基团所形成的盐可按照本领域已知的方式来制备。因此，式I化合物的酸加成盐可通过用酸或用适当的阴离子交换试剂来得到。与两个酸分子所形成的盐(例如式I化合物的二卤化物)还可转化成每个化合物一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可通过加热至熔化来完成，或例如通过在高真空下在高温例如130至170℃下加热固体形式来完成，从而从每个式I化合物的分子中排出一个酸分子。所述的盐通常可转化成游离化合物、例如通过用适当的碱性化合物、例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常是碳酸钾或氢氧化钠进行处理。 
立体异构混合物、例如非对映体的混合物可按照本领域已知的方式通过适当的分离方法分离成其相应的异构体。非对映体混合物例如可通过分级结晶、色谱、溶剂分布和类似的方法而分离成其单独的非对映体。该分离可在起始化合物或式I化合物本身的水平下进行。对映体可通过形成非对映体盐例如通过与对映体纯的手性酸形成盐来分离，或通过色谱、例如通过HPLC用带有手性配体的色谱物质进行分离。 
应该强调的是，类似于该章节所述的转化的反应还可在适当的中间体水平进行(因此可用于制备相应的原料)。 
原料：
式II、III和IV的原料以及本文例如下文所述的其它原料可按照本领域已知的方法或与其相类似的方法制得，它们是本领域已知的和/或是可购买的。新原料及其制备方法同样也是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，对所用的原料和反应进行选择以便能够得到优选的化合物。 
在适当和方便时还可以盐的形式使用和/或得到的原料(包括中间体)中，取代基优选如关于式I化合物所定义。 
下面的实施例解释说明了本发明而没有限制其范围。 
温度的单位为摄氏度。除非另有说明，反应均在室温下进行。 
TLC中的Rf值表示各物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离的比值。TLC的Rf值在5x10cm TLC板、硅胶F254(Merck，Darmstadt，德国)上测定；溶剂体系在实施例中的标记如下： 
*10％甲醇/90％二氯甲烷(CH2C12) 
**5％甲醇/95％二氯甲烷 
***2％甲醇/98％二氯甲烷 
Figure BPA00001232741800521
50％己烷/50％乙酸乙酯 
Figure BPA00001232741800522
66％己烷/33％乙酸乙酯 
若无相反指示，分析HPLC的条件如下： 
方法A 
柱 SunFire C18 20x4.6mm，3.5μm 
柱温 40℃ 
洗脱剂 A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA 
流速 3.0mL/min 
梯度 在4.0分钟内从5-100％B 
方法B 
柱 Column Engineering，Inc.，Matrix，3μm C18150x4.6mm(Lot #205)。通过UV吸收在215和254nm处检测 
柱温 35℃ 
洗脱剂 A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA 
流速 1mL/min 
梯度 水(0.1％TFA)/乙腈(0.1％TFA)＝98/2洗脱1分钟，在10分钟内达到100％乙腈(0.1％TFA)，在100％洗脱2分钟(总洗脱时间：13分钟) 
方法C 
柱 Macherey-Nagel CC125/4 Nucleosil 100-3 C18 HD 
柱温 30℃ 
洗脱剂 A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA 
流速 1.0mL/min 
梯度 在7.0分钟内从2-100％B 
方法D 
柱 Macherey-Nagel CC125/4 Nucleosil 100-3 C18 HD 
柱温 30℃ 
洗脱剂 A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA 
流速 1.0mL/min 
梯度 在7.0分钟内从20-100％B 
方法E 
系统 Agilent 1100 Series+Waters Micromass ZQ 
柱 XBridge C18，3x30mm，2.5微米 
洗脱剂 A：H2O，含5％乙腈和0.8％HCOOH 
B：乙腈，含0.6％HCOOH 
流速 1.4-2.4mL/min 
梯度 在2.4分钟内从10-95％B(E1)或在2.9分钟内从1-95％B(E2) 
方法F 
柱 Macherey-Nagel CC125/4 Nucleosil 100-3 C18 HD 
柱温 30℃ 
洗脱剂 A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA 
流速 1.0mL/min 
梯度 在7.0分钟内从2-100％B，然后用100％B洗脱2分钟 
方法G 
柱 Acquity UPLC BEH C18/2.1*50mm/1.7μm 
柱温 40℃ 
洗脱剂 A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA 
流速 1.0mL/min 
梯度 0.1分钟2％B；1.5分钟内从2至100％B；100％B 0.4分钟 
缩写词 
AIBN     α ，α’-偶氮-异丁腈 
Ar       氩气 
Bn       苄基 
Boc      丁氧基羰基 
DCM      二氯甲烷 
DIPEA    二异丙基-乙基-胺 
DME      1，2-二甲氧基乙烷 
DMF      N，N-二甲基甲酰胺 
DMSO     二甲基亚砜 
h        小时 
HATU     2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐 
HPLC     高效液相色谱 
HV       高真空 
Isolute    International Solvent Technology Ltd.，U.K.生产的Isolute
           HM-N 
LAH        氢化铝锂 
mL         毫升 
min        分钟 
MS-ES      电子喷雾质谱 
MW         微波 
Rf         TLC中的前沿比值 
rt         室温 
TBTU       [(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼 
           酸盐 
TBDPS      叔丁基二苯基甲硅烷基 
TFA        三氟乙酸 
THF        四氢呋喃 
TLC        薄层色谱 
tR         保留时间 
UV         紫外线 
原料： 
流程1-3所用的数种芳基溴和苯胺购买自商业来源。或者，芳基溴和苯胺/氨基杂环按照所举例的一般方法制得： 
用于合成芳基溴构件的一般方法I(在下式中，以2-(4-溴-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮为例)：
Figure BPA00001232741800561
上图左侧显示的化合物2-(4-溴-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮通过将相应的酰氯(A)(4-溴-苯基)-乙酰氯与吗啉和Et3N在DCM中在室温下反应来得到。以高收率得到产物。中间体酰氯(A)通过将(4-溴-苯基)-乙酸(B)和草酰氯(C)在DCM中在室温下反应来得到，并且用DMF作为反应引发剂。以良好的收率得到中间体(A)。 
或者，酰胺键的形成可通过将适当的羧酸(B)和适当的胺在HATU和N-甲基吗啉的存在下在DMF中在室温下偶联来实现。 
以下实施例所用的下列芳基溴可利用适当的原料类似地合成： 
2-(4-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 
(4-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮 
(4-溴-2-氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
2-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-乙酮 
[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(4-溴-苯基)-吗啉-4-基-甲酮 
(4-溴-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮 
4-溴-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺 
4-溴-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺 
(4-溴-苯基)-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-甲酮 
(5-溴-吡啶-2-基)-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-甲酮 
(6-溴-吡啶-3-基)-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-甲酮 
(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-甲酮 
(4-溴-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮 
(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲酮 
(4-溴-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮 
(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮 
(6-溴-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮 
(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 
(3-溴-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
2-(4-溴-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮 
[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-吗啉-4-基-甲酮 
[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 
(5-溴-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
2-(4-溴-苯基)-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮 
4-溴-2-氟-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺 
4-溴-2-氟-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺 
(4-溴-2-氟-苯基)-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮 
(4-溴-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮 
(4-溴-2-氟-苯基)-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-甲酮 
(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮。 
用于合成芳基溴构件的一般方法II(在下式中以4-(4-溴-2-甲基-苄基)-吗啉为例)：
Figure BPA00001232741800571
上图左侧显示的化合物4-(4-溴-2-甲基-苄基)-吗啉通过将相应的苄基溴(A)4-溴-1-溴甲基-2-甲基-苯与吗啉在DMF中在室温下反应来得到。以高收率得到产物。中间体苄基溴(A)通过将(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇(B)与PPh3和CBr4在DCM中在室温下反应来得到。以高收率得到中间体(A)。中间体苄基醇B通过将相应的羧酸(C)、4-溴-2-甲基-苯甲酸用LAH在THF中还原来得到。以良好的收率得到中间体(B)。 
以下实施例所用的下列芳基溴可利用适当的相应原料类似地合成： 
4-(4-溴-2-氟-苄基)-吗啉 
4-(4-溴-2-氯-苄基)-吗啉 
4-(4-溴-2-甲基-苄基)-吗啉 
4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-吗啉 
4-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-吗啉 
4-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-吗啉 
4-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-吗啉 
4-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-吗啉 
1-4-溴-2-氟-苄基)-4-乙基-哌嗪 
1-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-4-乙基-哌嗪 
4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-1-乙基-哌嗪-2-酮 
1-[4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮 
4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物 
4-(4-溴-2-氟-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物 
4-(4-溴-2-氯-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物 
1-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-4-甲基-哌嗪 
1-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-4-异丙基-哌嗪 
1-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-4-环丙基-哌嗪 
4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-3，3-二甲基-吗啉 
4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-1-甲基-哌嗪-2-酮 
4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-2-酮 
8-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-2，5-二氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬烷 
4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-顺式-2，6-二甲基-吗啉 
1-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-吡咯烷-2-酮 
1-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-3-甲氧基-氮杂环丁烷 
4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-吗啉-3-酮 
用于合成苯胺构件的一般方法III(在下式中以(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮为例)：
上图左侧显示的化合物(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮通过将相应的硝基-化合物(A)吗啉-4-基-(4-硝基-苯基)-甲酮用Pd/C或阮内镍和H2或NH4CO2H在MeOH中在室温下氢化来得到。或者，硝基还原可用SnCl2在EtOH中在90℃下来完成。中间体硝基化合物(A)通过将4-硝基-苯甲酰氯(B)和吗啉以及Et3N在DCM中在室温下反应来得到。以良好的收率得到中间体(A)。需要时，(B)的类似物从相应的羧酸衍生物通过与亚硫酰氯或草酰氯一起在DCM或二氯乙烷中加热回流2小时来得到。 
或者，酰胺键的形成还可通过将适当的羧酸衍生物(B)和适当的胺在TBTU和Et3N的存在下在THF中在0℃至室温下偶联来实现。 
以下实施例所用的下列苯胺可利用适当的相应原料类似地合成： 
4-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺 
(4-氨基-苯基)-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮 
4-氨基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺 
4-氨基-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺 
(4-氨基-2-氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(4-氨基-2-氯-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(4-氨基-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(4-氨基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮 
(4-氨基-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮 
(5-氨基-2-氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(5-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮 
5-氨基-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-2-氟-苯甲酰胺 
4-(4-氨基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
(4-氨基-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(4-氨基-吡啶-2-基)-(2，5-二氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-基)-甲酮 
(4-氨基-吡啶-2-基)-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
4-(4-氨基-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
(5-氨基-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(5-氨基-2-甲基-苯基)-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。 
用于合成苯胺构件的一般方法IV(在下式中以(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮为例)：
Figure BPA00001232741800601
上图左侧显示的化合物(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮通过将中间体(A)[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯用TFA在DCM中在室温下处理来得到。中间体化合物(A)通过将4-叔丁氧基羰基氨基-苯 甲酸(B)和N-甲基哌嗪(C)在HATU和N-甲基吗啉的存在下在DCM中在室温下偶联来得到。以良好的收率得到中间体(A)。 
对于某些苯胺构件的制备来说，无需使用Boc保护基。 
以下实施例所用的下列苯胺可利用适当的相应原料类似地合成： 
4-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺 
4-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺 
4-氨基-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺 
(5-氨基-吡啶-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 
(3-氨基-苯基)-吗啉4-基-甲酮 
(3-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
3-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺 
2-(3-氨基-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 
2-(3-氨基-苯基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮 
(4-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(5-氨基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮 
(3-氨基-苯基)-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(3-氨基-苯基)-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮 
(5-氨基-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 
用于合成苯胺构件的一般方法V(在下式中以3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基胺为例)：
Figure BPA00001232741800611
上图左侧显示的化合物3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基胺通过将中间体(A)[2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺用Pd/C和 NH4CO2H在MeOH/THF中在室温下处理来制得。中间体化合物(A)通过将2-甲氧基-5-硝基-苯酚(B)用(2-氯-乙基)-二甲基-胺(C)在NaH的存在下在DMF中在150℃下烷基化来得到。 
以下实施例所用的下列苯胺可利用适当的相应原料类似地合成： 
3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基胺 
4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺 
4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺 
3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺 
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基胺 
3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺 
4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺 
4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺 
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺 
3，5-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺 
用于合成苯胺构件的一般方法VI(在下式中以4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺为例)：
Figure BPA00001232741800621
上图左侧显示的化合物4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺通过将中间体(A)顺式-3，5-二甲基-1-(4-硝基-苄基)-哌嗪用水合SnCl2在MeOH中在室温下处理来得到。或者，硝基的还原可用Pd/C或阮内镍和H2或NH4CO2H在MeOH中在室温下来完成。中间体化合物(A)通过将顺 式-2，6-二甲基-哌嗪(B)与1-溴甲基-4-硝基-苯(C)在Et3N或DIPEA的存在下在DMF中在室温下反应来得到。需要时，(取代的)苄基溴(C)从相应的羧酸(D)通过还原成醇并转化成卤化物来合成。 
以下实施例所用的下列苯胺可利用适当的相应原料类似地合成： 
4-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(外消旋) 
4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-2-酮 
4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基甲基)-苯基胺 
4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮 
4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺 
4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺 
4-甲基-3-吗啉-4-基甲基-苯基胺 
5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺 
4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺 
4-(5-氨基-2-甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
4-(5-氨基-2-甲基-苄基)-哌嗪-2-酮 
4-(4-氨基-苄基)-1-甲基-哌嗪-2-酮 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺 
3-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
3-(2，5-二氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
4-(4-氨基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
3-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基胺(外消旋) 
3-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
1-(5-氨基-2-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇 
4-(5-氨基-2-甲基-苄基)-1-甲基-哌嗪-2-酮 
3-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-甲基-苯基胺 
4-(5-氨基-2-甲基-苄基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
1-(5-氨基-2-氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇 
4-(5-氨基-2-氯-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
4-甲基-3-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(外消旋) 
3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
1-(5-氨基-2-甲基-苄基)-吡咯烷-3-醇 
3-咪唑-1-基甲基-4-甲基-苯基胺 
4-甲基-3-吡唑-1-基甲基-苯基胺 
4-甲基-3-[1，2，4]三唑-4-基甲基-苯基胺 
3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
3-(5-氨基-2-甲基-苄基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 
[1-(5-氨基-2-甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺 
3-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-7-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
4-(4-氨基-2-甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基胺 
4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯基胺 
6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺 
4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺 
4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(外消旋) 
4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基胺 
1-(4-氨基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇 
6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基胺 
6-哌嗪-1-基甲基-吡啶-3-基胺 
4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺 
4-(4-氨基-苄基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
4-(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮 
4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基胺 
1-(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇(外消旋) 
4-甲基-3-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基甲基)-苯基胺 
4-甲基-3-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基胺 
2-[1-(5-氨基-2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-乙醇 
或者，(A)通过将2-溴甲基-1-甲基-4-硝基-苯(C)与叠氮化钠在乙醇/水1∶2中在室温下反应过夜、然后与二甲基-丙-2-炔基-胺在叔丁醇/水1∶1中在硫酸亚铜(I)(0.15eq.)和L-(+)-抗坏血酸钠(0.3eq.)的存在下形成三唑来得到。 
3-(4-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-4-甲基-苯基胺 
[1-(5-氨基-2-甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇 
或者，(B)通过将用氢化钠活化的3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯与(2-溴-乙基)-二甲基-胺在DMF中反应来得到。然后将形成的物质在二恶烷中用HCl进行Boc-脱保护得到HCl盐形式的(B)。 
4-(5-氨基-2-甲基-苄基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-2-酮 
用于合成苯胺构件的一般方法VII(在下式中以6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺为例)：
Figure BPA00001232741800651
上图左侧显示的化合物6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺通过将中间体(A)顺式-3，5-二甲基-1-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪用H2(或甲酸铵)和Pd/C(或阮内镍)在MeOH(和THF)中在室温下处理来得到。中间体化 合物(A)通过将顺式-2，6-二甲基-哌嗪(B)与2-氯-5-硝基-吡啶(C)在Et3N的存在下在THF中在室温至70℃下反应来得到。 
或者，在(B)是醇的情况下，使用2-溴-5-硝基-吡啶或者对于某些间位取代的衍生物来说，使用2-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物作为(C)在KOtBu或Cs2CO3或NaH的存在下在DMA或THF中在室温至80℃下反应。 
以下实施例所用的下列苯胺可利用适当的相应原料类似地合成： 
6-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(外消旋) 
6-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶-3-基胺 
2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙醇 
2-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶-4-基胺 
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基胺 
6-异丙氧基-吡啶-3-基胺 
4-(4-氨基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 
6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基胺 
5-氯-6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺 
2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺 
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺 
6-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺 
6-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(外消旋) 
4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
4-(5-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
6-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基胺 
5-氯-6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺 
5-氨基-2-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-烟腈 
4-(5-氨基-3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-2-酮 
1-(5-氨基-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮 
1-(5-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮 
4-(5-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-3-基胺 
6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-吡啶-3-基胺 
4-(4-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-酮 
4-(5-氨基-3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
1-(4-氨基-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮 
4-(4-氨基-吡啶-2-基)-1-甲基-哌嗪-2-酮 
6-(6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基胺(B得自WO2003042172 p.51) 
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基胺 
3-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 
6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基胺 
6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺 
6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-3-基胺 
6-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基胺 
3-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
6-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基胺 
2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-4-基胺 
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基胺 
2-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺(外消旋) 
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺 
用于合成苯胺构件的一般方法VIII(在下式中以4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺为例)：
上图左侧显示的化合物4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺通过将中间体(A)1-乙基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪用H2(或甲酸铵)和Pd/C在MeOH(和THF)中在室温下处理来得到。中间体化合物(A)通过将N-乙基-哌嗪(B)与1-氟-2-甲基-4-硝基-苯(C)在二甲基乙酰胺(DMA)中在110℃下反应20小时来得到。 
用于合成氨基吡唑构件的一般方法IX(在下式中以1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺为例)：
Figure BPA00001232741800682
上图左侧显示的化合物1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺通过将中间体(A)1-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-1H-吡唑用甲酸铵和Pd/C在MeOH中在室温下处理来得到。中间体化合物(A)通过将4-硝基-1H-吡唑(B)用1-氯-2-甲氧基-乙烷(C)在NaH的存在下在DMF中在95℃下烷基化来得到。 
以下实施例所用的下列氨基吡唑利用适当的相应原料类似地合成： 
4-(4-氨基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 
用于合成苯胺构件的一般方法X(在下式中以2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基胺为例)：
Figure BPA00001232741800691
上图左侧显示的化合物2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基胺通过将中间体(A)N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基]-乙酰胺用KOH在EtOH/水2∶1中在100℃下处理4小时来得到。中间体化合物(A)通过将N-甲基-哌嗪(C)与甲磺酸4-乙酰基氨基-吡啶-2-基甲酯(B)在DCM中在室温下在DIPEA的存在下反应来得到。中间体化合物(B)可通过将N-(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-乙酰胺(D)与甲磺酰氯在Et3N的存在下在DCM中反应来得到(或者对于(B)的氯化物类似物，与SOCl2在1，2-二氯乙烷中在少量DMF的存在下反应来得到)。中间体(D)可通过将(4-氯-吡啶-2-基)-甲醇用乙酰胺在Pd(OAc)2、4，5-双-二苯基膦基-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽和碳酸铯的存在下在二恶烷和DMF中在130℃下在微波炉中处理1小时来得到。 
以下实施例所用的下列苯胺可利用适当的相应原料类似地合成： 
2-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基胺 
2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-4-基胺 
4-(4-氨基-吡啶-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮 
2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-4-基胺 
2-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基胺 
2-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基胺(外消旋) 
4-(4-氨基-吡啶-2-基甲基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
1-(4-氨基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇 
2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-4-基胺 
2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-4-基胺 
用于合成苯胺构件的一般方法XI(在下式中以(S)-3-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯为例)：
Figure BPA00001232741800701
上图左侧显示的化合物(S)-3-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯通过将中间体(A)用水合肼在乙醇中在阮内镍的存在下在氩气氛下在室温下氢化、然后分离NO2-区域异构体来得到。为了获得中间体化合物(A)(区域异构体 的混合物)，将(S)-3-苯基-吗啉(B)的DCM溶液在-45℃下缓慢滴加到发烟硝酸的DCM溶液中。1小时后，用NaOH水溶液缓慢终止反应，然后用DCM/碳酸氢盐水溶液进行后处理。将形成的产物通过硅胶柱色谱纯化，然后用Boc-酐在DCM中在室温下进行Boc保护。 
中间体化合物(B)通过将(S)-5-苯基-吗啉-3-酮(C)用LAH在THF中在室温下还原来得到。吗啉衍生物化合物(C)通过2-氯-N-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-乙酰胺(D)在氢化钠的存在下在THF/甲苯1∶1中在0℃至室温下的环闭合来得到。中间体化合物(D)通过将溶于DCM的氯乙酰氯(F)在Et3N的存在下在0℃至室温下缓慢加入到(S)-2-氨基-2-苯基-乙醇(E)的THF溶液中来生成。 
以下实施例所用的下列苯胺可利用适当的相应原料类似地合成： 
2-(4-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(外消旋) 
(S)-3-(3-氨基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯 
实施例1：(3，4-二乙氧基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1)
该化合物按照流程1制得。 
流程1 
步骤1.1：5-溴-2-氯-嘧啶-4-基胺
将2，4-二氯-5-溴嘧啶(200g，0.88mol)缓慢加入到NH3(1000ml，7M的MeOH溶液)中，同时将反应混合物保持在10℃以下。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在60℃下加热2小时，然后再次冷却至室温并搅拌55小时。将其减压浓缩，将残余物悬浮在H2O(500ml)中。将水层用EtOAc萃取(3x)，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体状标题化合物。 
步骤1.2：1-乙氧基-丙烯
向乙氧基乙炔(120g，0.69mol，40％的己烷溶液)的甲苯(1500mL)溶液中缓慢加入三丁基氢化锡(190g，0.65mol)和AIBN(4.6g，0.028mol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩并在HV下干燥。棕色残余油(80％纯度的标题化合物)不经进一步纯化即可用于下一步骤。 
步骤1.3：2-氯-5-(2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基胺
将5-溴-2-氯-嘧啶-4-基胺(88.0g，0.43mol)、1-乙氧基-丙烯(220g，0.49mol)、Pd(PPh3)2Cl2(35.0g，0.05mol)和Et4NCl(67.0g，0.40mol)在氮气下悬浮在溶剂(750mL，DME/甲苯/H2O/EtOH 10∶1∶3∶6)中。将反应混合物加热回流24小时，冷却至室温，然后用水稀释。将水层用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，梯度洗脱，EtOAc/石油醚1∶10→1∶4)得到黄色固体状标题化合物。 
步骤1.4：2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向2-氯-5-(2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基胺(38.0g，0.19mol)的EtOH(1000ml)溶液中在室温下加入浓HCl水溶液(37％，100g，1.00mol)。将反应混合物加热回流3小时，然后减压蒸发至干。将碳酸钠水溶液(5％，500mL)加入到残余物中并将混合物用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用己烷/乙醚(4/1，250ml)重结晶得到米白色固体状标题化合物。 
步骤1.5：2-氯-7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在密封试管中，将2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(600mg，3.56mmol)、4-溴苯基甲基砜(700mg，4.10mmol)、CuI(239mg，1.23mmol)和K3PO4(2.67g，12.3mmol)悬浮在1，4-二恶烷(30mL)中。然后在室温下加入反式-1，2-二氨基环己烷(149μL，1.23mmol)。将反应小瓶用Ar冲洗并将混合物在110℃下加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在EtOAc中并用饱和NaCl水溶液洗涤(3x)。将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将固体残余物用少量EtOAc研制得到棕色固体状标题化合物。 
步骤1.6：(3，4-二乙氧基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1)
向2-氯-7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(30.0mg，0.093mmol)的BuOH(1.5mL)悬浮液中加入3，4-二乙氧基苯胺(41.0mg，0.220 mmol)和浓HCl水溶液(37％，23.0μL，0.232mmol)。将反应混合物在140℃下加热24小时，冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(Waters)纯化得到黄色固体状标题化合物(1)。HPLC：tR＝1.61分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝453。 
实施例2：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(2)
该化合物按照流程2制得。 
流程2 
Figure BPA00001232741800741
步骤2.1：2-氯-7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在密封试管中，将2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(200mg，1.24mmol)、4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-吗啉(418mg，1.36mmol)、CuI(72.1mg，0.371mmol)和K3PO4(804mg，3.71mmol)悬浮在1，4-二恶烷(8mL)中。然后在室温下加入反式-1，2-二氨基环己烷(45.0μL，0.371mmol)。将反应小瓶用Ar冲洗并将混合物在110℃下加热5小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并将有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，梯度洗脱，己烷/EtOAc 100∶0→30∶70)得到白色固体状标题化合物。 
步骤2.2：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(2)
在密封试管中，将2-氯-7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(50.0mg，0.130mmol)、(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(42.1mg，0.182mmol)、KOtBu(21.1mg，0.182mmol)和SK-CC02-A(12.5mg，0.020mmol，Pd催化剂2-(二甲基氨基甲基)-二茂铁-1-基-氯化钯(II)二降冰片基膦复合物，Fluka No.44696)在Ar气下悬浮在THF(2ml)中。将反应混合物在80℃下搅拌1.5小时，冷却至室温，然后通过Celite短柱过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(Waters)纯化得到白色固体状标题化合物(2)。HPLC：tR＝0.89分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例3：(4-异丙氧基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(3)
该化合物按照流程3制得。 
流程3 
Figure BPA00001232741800751
步骤3.1：(4-异丙氧基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-胺
向2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(700mg，4.33mmol)的BuOH(10mL)悬浮液中加入4-异丙氧基苯胺(1.31g，8.66mmol)和浓HCl水溶液(37％， 1.28mL，13.0mmol)。将反应混合物在140℃下加热24小时，冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc并将有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余固体用己烷研制得到米白色固体状标题化合物。 
步骤3.2：(4-异丙氧基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(3)
在密封试管中，将(4-异丙氧基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-胺(350mg，1.17mmol)、4-溴苯基甲基砜(552mg，2.35mmol)、CuI(68.4mg，0.352mmol)和K3PO4(763mg，3.52mmol)悬浮在1，4-二恶烷(10mL)中。然后在室温下加入反式-1，2-二氨基环己烷(42.7μL，0.352mmol)。将反应小瓶用Ar冲洗并将混合物在110℃下加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(3x)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(Waters)纯化得到米白色固体状标题化合物(3)。HPLC：tR＝1.67分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝423。 
实施例4：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741800761
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.48分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝455。 
实施例5：(3，4-二甲氧基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800771
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.37分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝425。 
实施例6：N-叔丁基-4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741800772
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.73分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝482。 
实施例7：N-叔丁基-4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800773
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.71分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝446。 
实施例8：N-叔丁基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741800781
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.83分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝512。 
实施例9：N-叔丁基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800782
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.81分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝476。 
实施例10：N，N-二甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741800783
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.69分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝484。 
实施例11：(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.32分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝439。 
实施例12：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-甲基-1，2，3，4，4a，5-六氢-7H-6-氧杂-3，11b-二氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-9-基)-胺
Figure BPA00001232741800792
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.06分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝505。 
实施例13：4-{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺
Figure BPA00001232741800793
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.44分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例14：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，2，3，3-四氟
Figure BPA00001232741800794
Figure BPA00001232741800801
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝2.30分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝495。 
实施例15：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800802
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.42分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝409。 
实施例16：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800803
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.08分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝462。 
实施例17：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800811
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.09分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝463。 
实施例18：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800812
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝0.98分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝463。 
实施例19：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯基-胺
Figure BPA00001232741800813
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.46分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝365。 
实施例20：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.41分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝395。 
实施例21：N-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺
Figure BPA00001232741800821
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.07分钟(方法A)；MSES：(M+H)+＝408。 
实施例22：(2，4-二甲氧基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。MS-ES：(M+H)+＝425。 
实施例23：(3，5-二甲氧基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.62分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝425。 
实施例24：5-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基-]-2-甲氧基-苯酚
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.22分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝411。 
实施例25：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800832
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.07分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝493。 
实施例26：[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800833
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.09分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝482。 
实施例27：[3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800841
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.10分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝496。 
实施例28：{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741800842
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.02分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝491。 
实施例29：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800843
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.11分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝524。 
实施例30：{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741800851
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.33分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝478。 
实施例31：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800852
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝508。 
实施例32：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-胺
Figure BPA00001232741800853
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.05分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝507。 
实施例33：[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800861
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.09分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝480。 
实施例34：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800862
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.01分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝494。 
实施例35：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800863
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝494。 
实施例36：[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800871
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.20分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝480。 
实施例37：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741800872
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝0.98分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝449。 
实施例38：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741800873
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.98分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝477。 
实施例39：{3-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741800881
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.02分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝491。 
实施例40：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.10分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝479。 
实施例41：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741800883
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.16分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝462。 
实施例42：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741800891
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.15分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝462。 
实施例43：(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800892
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.06分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝445。 
实施例44：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741800893
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.08分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝464。 
实施例45：4-{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001232741800901
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.41分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝563。 
实施例46：2-{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001232741800902
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.92分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝534。 
实施例47：(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800903
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.08分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝445。 
实施例48：N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-苯基-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800911
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.28分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝555。 
实施例49：{3-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741800912
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.32分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝478。 
实施例50：N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800913
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.04分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝479。 
实施例51：N-(2-羟基-乙基)-4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800921
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.17分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝452。 
实施例52：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-胺
该化合物通过将实施例45用TFA在CH2Cl2中在室温下处理而制得。HPLC：tR＝1.08分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝464。 
实施例53：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-吡咯烷-2-基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741800923
该化合物通过将实施例46用TFA在CH2Cl2中在室温下处理而制得。HPLC：tR＝1.09分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝434。 
实施例54：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲氧基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741800931
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.46分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝409。 
实施例55：(4-氟-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800932
该化合物按照与实施例1相类似的方法制得。HPLC：tR＝1.52分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝383。 
实施例56：{4-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741800933
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.06分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝431。 
实施例57：{4-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.56分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝402。 
实施例58：{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741800942
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.11分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝449。 
实施例59：{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741800943
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.54分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝436。 
实施例60：1-{4-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酮
Figure BPA00001232741800944
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.71分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝347。 
实施例61：{4-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741800951
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.42分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝418。 
实施例62：4-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝461。 
实施例63：N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800953
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.23分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝459。 
实施例64：[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741800961
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.11分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝512。 
实施例65：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800962
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.04分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝493。 
实施例66：(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮
Figure BPA00001232741800963
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.02分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝519。 
实施例67：4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800971
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.10分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝521。 
实施例68：N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741800972
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.18分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝519。 
实施例69：4-{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001232741800973
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.80分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝577。 
实施例70：2-{3-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741800981
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.03分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝505。 
实施例71：{2-氟-4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741800982
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝509。 
实施例72：{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-三氟甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741800983
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.23分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝559。 
实施例73：{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.02分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝505。 
实施例74：{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741800992
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.31分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝492。 
实施例75：{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.42分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝476。 
实施例76：{2-氟-5-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801001
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.06分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝509。 
实施例77：{2-氟-5-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801002
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.38分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝496。 
实施例78：N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-2-氟-5-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741801003
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.14分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝537。 
实施例79：1-{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酮
Figure BPA00001232741801011
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.61分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝407。 
实施例80：(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801012
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝2.01分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝451。 
实施例81：(4-氟-3-甲基-苯基)-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801013
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.67分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝397。 
实施例82：{2，6-二氟-4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.76分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝494。 
实施例83：2-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮
Figure BPA00001232741801022
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.79分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝500。 
实施例84：(1-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-环丙基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801023
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.69分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝498。 
实施例85：{2-氟-4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801031
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.23分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝489。 
实施例86：1-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酮
Figure BPA00001232741801032
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.83分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝387。 
实施例87：{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001232741801033
该化合物通过将实施例69用TFA在CH2Cl2中在室温下处理来制备。MS-ES：(M+H)+＝477。 
实施例88：{2-氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801041
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.24分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝463。 
实施例89：{2，6-二氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801042
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.78分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝468。 
实施例90：{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801043
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。MS-ES：(M+H)+＝466。 
实施例91：{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801044
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。MS-ES：(M+H)+＝446。 
实施例92：{2-氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801051
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。MS-ES：(M+H)+＝450。 
实施例93：7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801052
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.02分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝477。 
实施例94：{2-氯-4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801053
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.15分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝525。 
实施例95：4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄腈
Figure BPA00001232741801061
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.77分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝390。 
实施例96：4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄腈
Figure BPA00001232741801062
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.90分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝370。 
实施例97：[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-异丙氧基-苯基)-胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.27分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝462。 
实施例98：{2-氟-4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801071
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.64分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝476。 
实施例99：{2-氯-4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801072
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.69分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝492。 
实施例100：{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.61分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝472。 
实施例101：2-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.27分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝485。 
实施例102：2-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure BPA00001232741801082
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.60分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝472。 
实施例103：(1-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-环丙基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801083
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.36分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝511。 
实施例104：1-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801091
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝443。 
实施例105：1-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001232741801092
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.72分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝428。 
实施例106：{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-异丙氧基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801093
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.25分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝489。 
实施例107：(4-异丙氧基-苯基)-[7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801101
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.27分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝428。 
实施例108：7-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-3-氟-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-异丙氧基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801102
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.14分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝475。 
实施例109：(4-异丙氧基-苯基)-[7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801103
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.23分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝444。 
实施例110：[7-(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-异丙氧基-苯基)-胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.33分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝478。 
实施例111：(4-异丙氧基-苯基)-[7-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801112
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.28分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝458。 
实施例112：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-异丙氧基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801113
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.55分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝510。 
实施例113：{7-[3-氯-4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-异丙氧基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801121
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.73分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝526。 
实施例114：1-{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙醇
Figure BPA00001232741801122
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.63分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝389。 
实施例115：(4-异丙氧基-苯基)-{7-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741801123
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.27分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝458。 
实施例116：{4-[2-(3-氯-4-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2，6-二氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801131
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝2.03分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝484。 
实施例117：(1-{4-[2-(3-氯-4-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-环丙基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801132
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.47分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝501。 
实施例118：(3-氯-4-甲基-苯基)-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。MS-ES：(M+H)+＝452。 
实施例119：(3-氯-4-甲基-苯基)-[7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801141
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.33分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝434。 
实施例120：(3-氯-4-甲基-苯基)-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741801142
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.38分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝479。 
实施例121：(3-氯-4-甲基-苯基)-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741801143
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.73分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝500。 
实施例122：(1-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-环丙基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.33分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝485。 
实施例123：(4-氟-3-甲基-苯基)-[7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801152
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.18分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝418。 
实施例124：{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-氟-3-甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801153
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.24分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝463。 
实施例125：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-氟-3-甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801161
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.53分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝484。 
实施例126：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-异丙氧基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801162
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.32分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝480。 
实施例127：(4-氟-3-甲基-苯基)-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801163
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.26分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝436。 
实施例128：(3-氯-4-甲基-苯基)-[7-(3，5-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.48分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝470。 
实施例129：(3-氯-4-甲基-苯基)-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741801172
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.96分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝518。 
实施例130：(3-氯-4-甲基-苯基)-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741801173
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.51分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝497。 
实施例131：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-氟-3-甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801181
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.39分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝454。 
实施例132：{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-氟-3-甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801182
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.35分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝481。 
实施例133：1-(4-{2，6-二氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801183
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.26分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝495。 
实施例134：4-{2，6-二氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基}-1-乙基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801191
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.43分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝495。 
实施例135：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲氧基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801192
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.15分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝466。 
实施例136：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄腈
Figure BPA00001232741801193
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.38分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝447。 
实施例137：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-氟-3-甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801201
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.71分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝502。 
实施例138：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.08分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝535。 
实施例139：[7-(4-甲烷亚磺酰基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-对甲苯基-胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.96分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝377；TLC***：Rf＝0.22 
实施例140：[7-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-对甲苯基-胺
Figure BPA00001232741801211
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.23分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝393；TLC***：Rf＝0.42 
实施例141：1-吗啉-4-基-2-[4-(2-对甲苯基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酮
Figure BPA00001232741801212
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.36分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝428；TLC 
Figure BPA00001232741801213
：Rf＝0.14 
实施例142：2-{4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure BPA00001232741801214
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.27分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝462；TLC 
Figure BPA00001232741801215
：Rf＝0.23 
实施例143：1-吗啉-4-基-2-[4-(2-苯基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酮
Figure BPA00001232741801221
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.04分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝414；TLC 
Figure BPA00001232741801222
：Rf＝0.11 
实施例144：1-吗啉-4-基-2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酮
Figure BPA00001232741801223
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝9.22分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝482；TLC 
Figure BPA00001232741801224
：Rf＝0.12 
实施例145：1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酮
Figure BPA00001232741801225
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.15分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝495；TLC*：Rf＝0.29 
实施例146：[7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-对甲苯基-胺
Figure BPA00001232741801231
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.28分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝400；TLC 
Figure BPA00001232741801232
：Rf＝0.17 
实施例147：(3，4-二乙氧基-苯基)-[7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.47分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝474 
实施例148：2-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801241
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.50分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝455；TLC*：Rf＝0.36 
实施例149：1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-对甲苯基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酮
Figure BPA00001232741801242
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.25分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝441；TLC*：Rf＝0.37 
实施例150：2-{4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801243
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.21分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝475；TLC*：Rf＝0.36 
实施例151：{2-氟-4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801251
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.40分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝466；TLC ：Rf＝0.16 
实施例152：{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801253
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.76分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝446；TLC 
Figure BPA00001232741801254
：Rf＝0.26 
实施例153：(4-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801261
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.03分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝547；TLC**：Rf＝0.29 
实施例154：{2-氟-4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801262
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.26分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝479；TLC**：Rf＝0.23 
实施例155：{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801263
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.45分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝459；TLC**：Rf＝0.31 
实施例156：2-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-1-(1，1-二氧化物-1-硫代吗啉-4-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801271
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.51分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝508；TLC**：Rf＝0.67 
实施例157：{4-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801272
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.03分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝517；TLC*：Rf＝0.29 
实施例158：{2-氟-4-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801273
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝6.71分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝548；TLC*：Rf＝0.57 
实施例159：(1-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-环丙基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801281
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.20分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝495；TLC**：Rf＝0.11 
实施例160：(3，4-二甲基-苯基)-[7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801282
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.80分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝414；TLC**：Rf＝0.21 
实施例161：2-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801291
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。但是在吡咯并嘧啶核的合成过程中，按照实施例1所述的方法用三丁基-(1-丙炔基)-锡代替三丁基-(2-乙氧基-乙烯基)-氢化锡以得到2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。HPLC：tR＝7.76分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝469；TLC**：Rf＝0.31 
实施例162：2-{4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801292
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。但是在吡咯并嘧啶核的合成过程中，按照实施例1所述的方法用三丁基-(1-丙炔基)-锡代替三丁基-(2-乙氧基-乙烯基)-氢化锡以得到2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。HPLC：tR＝7.31分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝489；TLC***：Rf＝0.20 
实施例163：(3，4-二甲基-苯基)-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801301
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。但是在吡咯并嘧啶核的合成过程中，按照实施例1所述的方法用三丁基-(1-丙炔基)-锡代替三丁基-(2-乙氧基-乙烯基)-氢化锡以得到2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。HPLC：tR＝7.58分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝446；TLC***：Rf＝0.40 
实施例164：(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801302
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。但是在吡咯并嘧啶核的合成过程中，按照实施例1所述的方法用三丁基-(1-丙炔基)-锡代替三丁基-(2-乙氧基-乙烯基)-氢化锡以得到2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。HPLC：tR＝7.23分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝466；TLC***：Rf＝0.32 
实施例165：2-{4-[2-(3，4-二乙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801303
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.53分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝529；TLC*：Rf＝0.43 
实施例166：2-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure BPA00001232741801311
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.63分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝442；TLC**：Rf＝0.30 
实施例167：2-{4-[2-(3，4-二乙氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801312
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。但是在吡咯并嘧啶核的合成过程中，按照实施例1所述的方法用三丁基-(1-丙炔基)-锡代替三丁基-(2-乙氧基-乙烯基)-氢化锡以得到2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。HPLC：tR＝7.52分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝529；TLC*：Rf＝0.50 
实施例168：(3，4-二乙氧基-苯基)-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。但是在吡咯并嘧啶核的合成过程中，按照实施例1所述的方法用三丁基-(1-丙炔基)-锡代替三丁基-(2-乙氧基-乙烯基)-氢化锡以得到2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。HPLC：tR＝7.49分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝506；TLC***：Rf＝0.24 
实施例169：{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801322
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.54分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝428；TLC*：Rf＝0.66 
实施例170：{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801331
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.36分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝441；TLC**：Rf＝0.18 
实施例171：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801332
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.93分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝562。 
实施例172：2-{3-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801333
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.93分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝576。 
实施例173：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801341
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.93分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝534。 
实施例174：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801342
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.93分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝520。 
实施例175：{4-[7-(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801343
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝533。 
实施例176：[7-(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲氧基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801351
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.19分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝464。 
实施例177：[7-(3-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3，4-二乙氧基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801352
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.28分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝508。 
实施例178：{4-[7-(3，5-二氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801353
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝519。 
实施例179：[7-(3，5-二氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲氧基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801361
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.21分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝450。 
实施例180：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-苯基-胺
Figure BPA00001232741801362
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.53分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝470。 
实施例181：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.20分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝471。 
实施例182：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-吡啶-3-基-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.17分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝471。 
实施例183：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-吡啶-4-基-胺
Figure BPA00001232741801372
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.21分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝471。 
实施例184：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-甲氧基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801373
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.52分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝514。 
实施例185：4-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苄腈
Figure BPA00001232741801381
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.78分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝495。 
实施例186：(4-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-2-三氟甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801382
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.35分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝664。 
实施例187：(4-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801383
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.36分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝583。 
实施例188：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801391
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.14分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝596。 
实施例189：{2，6-二氟-4-[2-(4-甲氧基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.18分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝493。 
实施例190：(4-{2-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801393
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.98分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝596。 
实施例191：(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2，6-二氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.93分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝575。 
实施例192：{2，6-二氟-4-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801402
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.96分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例193：(4-异丙氧基-苯基)-{7-[4-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741801403
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.28分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝458。 
实施例194：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-异丙氧基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801411
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.73分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝528。 
实施例195：{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801412
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.07分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝536。 
实施例196：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801413
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.92分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例197：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801421
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.94分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝521。 
实施例198：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801422
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.94分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝521。 
实施例199：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801423
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.93分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝534。 
实施例200：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801431
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.17分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝602。 
实施例201：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-三氟甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801432
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.08分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝616。 
实施例202：{3-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801433
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.09分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝535。 
实施例203：{3-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741801441
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.89分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例204：(2，6-二氟-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801442
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.43分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝616。 
实施例205：(2，6-二氟-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801443
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.10分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例206：{2，6-二氟-4-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801451
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.17分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝535。 
实施例207：(2，6-二氟-4-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801452
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.20分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝534。 
实施例208：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯基-胺
Figure BPA00001232741801453
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.16分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝422。 
实施例209：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基-胺
Figure BPA00001232741801461
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.95分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝423。 
实施例210：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡啶-3-基-胺
Figure BPA00001232741801462
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.93分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝423。 
实施例211：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡啶-4-基-胺
Figure BPA00001232741801463
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.96分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝423。 
实施例212：2-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure BPA00001232741801471
该化合物按照类似于实施例3的方法(流程3)制得。HPLC：tR＝7.59分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝485；TLC**：Rf＝0.17 
实施例213：{2，6-二氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801472
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.78分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝468。 
实施例214：[2，6-二氟-4-(2-苯基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801473
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.60分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝436。 
实施例215：{2，6-二氟-4-[2-(吡啶-2-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801481
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.24分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝437。 
实施例216：{2，6-二氟-4-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801482
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.22分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝437。 
实施例217：{2，6-二氟-4-[2-(吡啶-4-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801483
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.24分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝437。 
实施例218：{2，6-二氟-4-[2-(嘧啶-4-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801491
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.15分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝438。 
实施例219：{2，6-二氟-4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801492
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.26分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝451。 
实施例220：{2，6-二氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801493
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.39分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝467。 
实施例221：{2，6-二氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801501
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.05分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝535。 
实施例222：{4-[2-(5，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801502
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.33分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝447。 
实施例223：{2，6-二氟-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801503
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.21分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝433。 
实施例224：{2-氟-4-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801511
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.17分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝419。 
实施例225：{2-氟-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.29分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝449。 
实施例226：{2-氟-4-[2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801513
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.52分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝477。 
实施例227：{2-氟-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801521
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.91分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝487。 
实施例228：5-{7-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-甲腈
Figure BPA00001232741801522
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.71分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝444。 
实施例229：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
Figure BPA00001232741801523
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.15分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝380。 
实施例230：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.26分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝396。 
实施例231：{4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801532
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.57分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝458。 
实施例232：{4-[2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801533
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.42分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝459。 
实施例233：{4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801541
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.64分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝432。 
实施例234：{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801542
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.20分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝431。 
实施例235：5-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-2-甲腈
Figure BPA00001232741801543
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.55分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝426。 
实施例236：吗啉-4-基-{4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲酮
Figure BPA00001232741801551
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.76分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝469。 
实施例237：4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苄腈
Figure BPA00001232741801552
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.58分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝425。 
实施例238：{4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801553
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝415。 
实施例239：{4-[2-(4-甲氧基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801561
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.36分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝444。 
实施例240：{4-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801562
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.57分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝444。 
实施例241：{2，6-二氟-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801563
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.18分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝440。 
实施例242：{2，6-二氟-4-[2-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801571
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.27分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝451。 
实施例243：(2，6-二氟-4-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801572
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝535。 
实施例244：[7-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。MS-ES：(M+H)+＝495。 
实施例245：(2，6-二氟-4-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801581
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.13分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例246：{2，6-二氟-4-[2-(噻唑-2-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801582
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.26分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝443。 
实施例247：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.85分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝426。 
实施例248：{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801591
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.97分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝536。 
实施例249：(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[23-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲酮
Figure BPA00001232741801592
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.09分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝463。 
实施例250：(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲酮
Figure BPA00001232741801593
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.15分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝479。 
实施例251：(2，6-二氟-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801601
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.23分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝484。 
实施例252：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-胺
Figure BPA00001232741801602
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.90分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝470。 
实施例253：{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801603
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.05分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝404。 
实施例254：7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801611
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.92分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例255：(4-{2-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801612
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.11分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝562。 
实施例256：4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基甲基)-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801613
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.90分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝546。 
实施例257：4-{2-[4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801621
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.08分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝560。 
实施例258：4-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801622
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.87分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝534。 
实施例259：4-(4-{7-[3，5-二氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苄基)-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801623
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.11分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例260：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741801631
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.93分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝548。 
实施例261：(4-{2-[4-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(外消旋)
Figure BPA00001232741801632
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.12分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝562。 
实施例262：{2，6-二氟-4-[2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801633
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。MS-ES：(M+H)+＝521。 
实施例263：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-胺
Figure BPA00001232741801641
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。MS-ES：(M+H)+＝507。 
实施例264：[2，6-二氟-4-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801642
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.37分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝565。 
实施例265：2-(4-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙醇
Figure BPA00001232741801643
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.91分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝551。 
实施例266：(4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801651
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.37分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝549。 
实施例267：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741801652
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.99分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝535。 
实施例268：(4-{2-[6-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801653
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.43分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝547。 
实施例269：(4-{2-[6-((2R，5S)-2，5-二-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(外消旋)
Figure BPA00001232741801661
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.46分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝549。 
实施例270：[6-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶-3-基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801662
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.99分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝533。 
实施例271：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741801663
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.02分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝535。 
实施例272：[6-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶-3-基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801671
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.23分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝476。 
实施例273：[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801672
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.29分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝478。 
实施例274：[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741801673
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.30分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝478。 
实施例275：[2-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶-4-基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801681
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.43分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝476。 
实施例276：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-胺
Figure BPA00001232741801682
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。MS-ES：(M+H)+＝465。 
实施例277：环丙基-(4-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-甲醇
Figure BPA00001232741801683
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝3.20分钟(方法D)；MS-ES：(M+H)+＝456。 
实施例278：4-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苄腈
Figure BPA00001232741801691
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝3.21分钟(方法D)；MS-ES：(M+H)+＝411。 
实施例279：1-(4-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-乙醇
Figure BPA00001232741801692
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝2.80分钟(方法D)；MS-ES：(M+H)+＝430。 
实施例280：(2，6-二氟-4-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-甲醇
Figure BPA00001232741801693
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝2.83分钟(方法D)；MS-ES：(M+H)+＝452。 
实施例281：(4-{2-[2-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶-4-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801701
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.61分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝547。 
实施例282：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-胺
Figure BPA00001232741801702
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4N HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝4.19分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝450。 
实施例283：1-(4-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吡咯烷-2-酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝3.03分钟(方法D)；MS-ES：(M+H)+＝469。 
实施例284：2-(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801711
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝6.74分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝553；TLC**：Rf＝0.10 
实施例285：[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801712
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝6.75分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝530；TLC**：Rf＝0.21 
实施例286：2-{4-[2-(3，4-二乙氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-1-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801713
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。但是在第一步中使用2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。该原料通过在吡咯并嘧啶的合成中在Stille偶联中使用三丁基-(1-丙炔基)锡来制得，如实施例1的反应流程所示。HPLC：tR＝8.46分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝582；TLC**：Rf＝0.51 
实施例287：{4-[2-(3，4-二乙氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801721
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。但是在第一步中使用2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。该原料通过在吡咯并嘧啶的合成中在Stille偶联中使用三丁基-(1-丙炔基)锡来制得，如实施例1的反应流程所示。HPLC：tR＝8.59分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝520；TLC 
Figure BPA00001232741801722
：Rf＝0.22 
实施例288：{2-氟-4-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[23-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.22分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝517；TLC*：Rf＝0.37 
实施例289：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801731
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.85分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝450；TLC 
Figure BPA00001232741801732
：Rf＝0.41 
实施例290：(3，4-二甲基-苯基)-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741801733
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.88分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝498；TLC 
Figure BPA00001232741801734
：Rf＝0.32 
实施例291：{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.49分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝494；TLC ：Rf＝0.28 
实施例292：1-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-2-(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-乙酮
Figure BPA00001232741801741
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.37分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝606；TLC**：Rf＝0.34 
实施例293：(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801742
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.47分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝544；TLC**：Rf＝0.35 
实施例294：{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801751
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.66分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝442；TLC**：Rf＝0.48 
实施例295：{4-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801752
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.95分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝482；TLC**：Rf＝0.46 
实施例296：{4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801753
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.29分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝462；TLC**：Rf＝0.25 
实施例297：4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741801761
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.71分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝489；TLC**：Rf＝0.33 
实施例298：4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001232741801762
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.37分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝502；TLC*：Rf＝0.24 
实施例299：(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-甲酮
Figure BPA00001232741801771
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.67分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝487；TLC*：Rf＝0.30 
实施例300：{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.27分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝471；TLC*：Rf＝0.50 
实施例301：2-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure BPA00001232741801773
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.25分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝418；TLC*：Rf＝0.55 
实施例302：{2-氟-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801781
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.23分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝422；TLC*：Rf＝0.50 
实施例303：{2-氟-4-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801782
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.67分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝462；TLC*：Rf＝0.59 
实施例304：{7-[3，5-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(3，4-二甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801791
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.97分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝463；TLC**：Rf＝0.17 
实施例305：{7-[3，5-二氟-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(3，4-二甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801792
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.15分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝491；TLC**：Rf＝0.32 
实施例306：{7-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(3，4-二甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801793
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.50分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝489；TLC**：Rf＝0.50 
实施例307：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-胺
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.80分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝466；TLC*：Rf＝0.77 
实施例308：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801802
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.81分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝514；TLC*：Rf＝0.67 
实施例309：{7-[4-(3，3-二甲基-吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(3，4-二甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801811
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.23分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝478；TLC*：Rf＝0.80 
实施例310：4-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2，6-二氟-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801812
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.05分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝477；TLC*：Rf＝0.67 
实施例311：{4-[2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801813
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.94分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝436；TLC*：Rf＝0.37 
实施例312：4-{4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2，6-二氟-苄基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801821
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.81分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝463；TLC*：Rf＝0.61 
实施例313：{2-氟-4-[2-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801822
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。终产物通过在酸性条件下(4M HCl的二恶烷溶液)裂解Boc-保护基来得到。HPLC：tR＝6.83分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝516 
实施例314：{2，6-二氟-4-[2-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801823
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。终产物通过在酸性条件下(4M HCl的二恶烷溶液)裂解Boc-保护基来得到。HPLC：tR＝7.00分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝534 
实施例315：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。终产物通过在酸性条件下(4M HCl的二恶烷溶液)裂解Boc-保护基来得到。HPLC：tR＝6.60分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝520 
实施例316：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801832
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.42分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝549；TLC*：Rf＝0.11 
实施例317：[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801841
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.91分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝492 
实施例318：1-(4-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001232741801842
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.61分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562；TLC*：Rf＝0.25 
实施例319：1-(4-{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.01分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝505；TLC*：Rf＝0.21 
实施例320：4-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝8.04分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝595；TLC*：Rf＝0.43 
实施例321：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-胺
Figure BPA00001232741801852
该化合物从实施例320通过在酸性条件下(4M HCl的二恶烷溶液)裂解Boc-保护基来得到。HPLC：tR＝6.13分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝495 
实施例322：1-[4-(4-{7-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure BPA00001232741801861
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.23分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝558；TLC*：Rf＝0.25 
实施例323：1-[4-(4-{7-[3，5-二氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure BPA00001232741801862
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.46分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝576；TLC*：Rf＝0.18 
实施例324：[2-氟-4-(2-对甲苯基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝8.47分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝432 
实施例325：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-对甲苯基-胺
Figure BPA00001232741801871
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝7.60分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝436；TLC*：Rf＝0.77 
实施例326：(2-氟-4-{2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.30分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝544；TLC*：Rf＝0.35 
实施例327：{2-氟-4-[2-(4-甲基-3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801873
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.44分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝531；TLC*：Rf＝0.48 
实施例328：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801881
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.32分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝478；TLC*：Rf＝0.56 
实施例329：[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741801882
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.75分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝560；TLC*：Rf＝0.23 
实施例330：(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.16分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝556；TLC*：Rf＝0.30 
实施例331：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741801892
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.72分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝548；TLC*：Rf＝0.35 
实施例332：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801893
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.45分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝534 
实施例333：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801901
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.90分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝477 
实施例334：4-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801902
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.55分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝548；TLC*：Rf＝0.39 
实施例335：4-{4-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801911
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.04分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝491；TLC**：Rf＝0.10 
实施例336：{2-氟-4-[2-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741801912
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝7.10分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝530 
实施例337：4-(4-{7-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苄基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801913
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.19分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝544；TLC*：Rf＝0.27 
实施例338：1-[4-(4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure BPA00001232741801921
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.02分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝540；TLC*：Rf＝0.24 
实施例339：4-(4-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-2-酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.70分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝575；TLC*：Rf＝0.15 
实施例340：4-(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-2-酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.76分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝573；TLC*：Rf＝0.15 
实施例341：4-(2，6-二氟-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苄基)-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801932
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.47分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝533 
实施例342：4-(4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801933
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.42分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝548 
实施例343：4-(2，6-二氟-4-{2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苄基)-哌嗪-2-酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.77分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝561；TLC*：Rf＝0.18 
实施例344：4-{2，6-二氟-4-[2-(4-甲基-3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741801942
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.88分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝548；TLC*：Rf＝0.35 
实施例345：N-叔丁基-4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝8.02分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝560；TLC*：Rf＝0.18 
实施例346：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((R)-3-甲基-4-吡咯烷-2-基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741801952
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。相应的Boc-保护的苯胺按照J.Am.Chem.Soc.2006，128，3538-3539所述的方法用4-溴-3-甲基-苯基胺作为原料来得到。HPLC：tR＝0.58分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝505 
实施例347：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇(外消旋)
Figure BPA00001232741801953
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用TBDPS-保护的醇衍生物来制得。最后的脱保护用1M TBAF的THF溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝0.57分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝508 
实施例348：N-叔丁基-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741801961
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.82分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝520；TLC*：Rf＝0.12 
实施例349：4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741801962
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.71分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝464；TLC*：Rf＝0.03 
实施例350：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-4-基]-胺
Figure BPA00001232741801971
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.67分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝523 
实施例351：N-叔丁基-4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741801972
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.77分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝535；TLC*：Rf＝0.05 
实施例352：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基]-胺
Figure BPA00001232741801973
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.58分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝552 
实施例353：N-叔丁基-4-{2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741801981
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝8.07分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝548；TLC*：Rf＝0.22 
实施例354：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741801982
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的吗啉衍生物来制得。最后的脱保护用1M HCl的EtOH溶液在60℃下来完成。HPLC：tR＝0.59分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝507 
实施例355：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.73分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562；TLC*：Rf＝0.22 
实施例356：N-叔丁基-4-{2-[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺(外消旋)
Figure BPA00001232741801992
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.77分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝535；TLC*：Rf＝0.04 
实施例357：4-{2-[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺(外消旋)
Figure BPA00001232741801993
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.64分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝479；TLC*：Rf＝0.14 
实施例358：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(2，5-二氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802001
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.93分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝577；TLC*：Rf＝0.58 
实施例359：(4-{2-[3-(2，5-二氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-基甲基)-4-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741802002
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.60分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝573；TLC*：Rf＝0.51 
实施例360：[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-{7-[4-(2，5-二氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.65分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝577；TLC(15％甲醇/85％二氯甲烷)：Rf＝0.16 
实施例361：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741802011
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.47分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝549；TLC(15％甲醇/85％-二氯甲烷)：Rf＝0.15 
实施例362：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-(2，5-二氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.95分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝578；TLC(15％甲醇/85％-二氯甲烷)：Rf＝0.47 
实施例363：N-叔丁基-4-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741802021
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝8.03分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝535；TLC*：Rf＝0.10 
实施例364：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802022
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC(外消旋混合物)：tR＝3.62分钟和4.37分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝575 
实施例365：[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802023
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.94分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝574；TLC*：Rf＝0.38 
实施例366：(4-{2-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.62分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝570；TLC*：Rf＝0.55 
实施例367：(4-{2-[3-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741802032
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.41分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝558 
实施例368：4-{2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741802041
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.84分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝492；TLC*：Rf＝0.03 
实施例369：4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.67分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝479；TLC(50％甲醇/50％二氯甲烷)：Rf＝0.26 
实施例370：4-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-哌嗪-1-甲醛
Figure BPA00001232741802043
该化合物通过将[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-胺(实施例332)用甲酸4-硝基-苯 基酯在三乙胺的存在下在THF中处理来得到。HPLC：tR＝6.84分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562 
实施例371：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741802051
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.53分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝563；TLC(15％甲醇/85％二氯甲烷)：Rf＝0.28 
实施例372：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基)-胺
Figure BPA00001232741802052
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.52分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝521；TLC(64％甲醇/32％二氯甲烷/4％氨水24％)：Rf＝0.49 
实施例373：[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基甲基)-4-甲基-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.62分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝560 
实施例374：(4-{2-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基甲基)-4-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741802062
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.33分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝556 
实施例375：丙烷-2-磺酸(4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-酰胺
Figure BPA00001232741802063
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.26分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝521；TLC(50％甲醇/50％二氯甲烷)：Rf＝0.30 
实施例376：N-叔丁基-4-[2-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741802071
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝7.86分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝534；TLC(50％甲醇/50％二氯甲烷)：Rf＝0.09 
实施例377：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802072
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.90分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝521 
实施例378：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802081
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.73分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562；TLC(100％甲醇)：Rf＝0.11 
实施例379：(4-{2-[3-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(外消旋)
Figure BPA00001232741802082
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.38分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝558；TLC(100％甲醇)：Rf＝0.12 
实施例380：N-(4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BPA00001232741802083
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.89分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝493；TLC(50％甲醇/50％二氯甲烷)：Rf＝0.25 
实施例381：{2-氟-4-[2-(4-哌啶-4-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741802091
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用三氟乙酰基-保护的哌啶衍生物来制得。最后的脱保护用K2CO3的甲醇/水溶液在室温下来完成。相应的苯胺通过专利WO98/05292 p.104-105化合物(111)所述的方法得到，然后进行硝基还原。HPLC：tR＝7.52分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝515；TLC(50％甲醇/50％二氯甲烷)：Rf＝0.06 
实施例382：4-{2，6-二氟-4-[2-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基}-哌嗪-2-酮
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.64分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝547 
实施例383：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802101
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用三氟乙酰基-保护的哌啶衍生物来制得。最后的脱保护用K2CO3的甲醇/水溶液在室温下来完成。相应的苯胺通过专利WO98/05292 p.104-105化合物(111)所述的方法得到，然后进行硝基还原。HPLC：tR＝6.93分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝519；TLC(49％甲醇/49％二氯甲烷/2％7N氨的甲醇溶液)：Rf＝0.06 
实施例384：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基]-胺
Figure BPA00001232741802102
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.57分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例385：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802111
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.03分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562 
实施例386：(4-{2-[3-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741802112
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.82分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝558 
实施例387：N-叔丁基-4-{2-[3-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-甲基-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741802113
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝8.06分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562；TLC(33％甲醇/67％二氯甲烷)：Rf＝0.23 
实施例388：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基甲基}-吡咯烷-3-醇(外消旋)
Figure BPA00001232741802121
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.00分钟(方法C)；MS-ES：(M)+＝521 
实施例389：3-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1-酮
Figure BPA00001232741802122
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.60分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝574 
实施例390：{4-[7-(3，5-二-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001232741802131
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.37分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例391：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基]-胺
Figure BPA00001232741802132
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.75分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例392：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-胺
Figure BPA00001232741802133
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.67分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝536；TLC(33％甲醇/66％二氯甲烷/1％氨水24％)：Rf＝0.28 
实施例393：[7-(3，5-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802141
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.08分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝555；TLC*：Rf＝0.63 
实施例394：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-醇
Figure BPA00001232741802142
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.67分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝521；TLC(20％甲醇/80％二氯甲烷)：Rf＝0.36 
实施例395：4-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802151
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.83分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562 
实施例396：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-{2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-4-基}-胺
Figure BPA00001232741802152
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.51分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝592 
实施例397：4-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.00分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝579 
实施例398：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-{3-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-甲基-苯基}-胺
Figure BPA00001232741802161
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.81分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝605 
实施例399：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802162
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.76分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝548；TLC*：Rf＝0.27 
实施例400：1-{2-氯-5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-醇
Figure BPA00001232741802171
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.04分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝541 
实施例401：(4-氯-3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802172
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.93分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝554 
实施例402：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-4-基]-胺
Figure BPA00001232741802173
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.71分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝542 
实施例403：(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-(2-氟-4-{2-[4-甲基-3-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-甲酮(外消旋)
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.74分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝646；TLC*：Rf＝0.41 
实施例404：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802182
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.25分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝602；TLC*：Rf＝0.31 
实施例405：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802191
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.02分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝535；TLC*：Rf＝0.19 
实施例406：(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基)-(2-氟-4-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-甲酮
Figure BPA00001232741802192
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.18分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝579 
实施例407：[2-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802193
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.81分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝561 
实施例408：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802201
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.85分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝589 
实施例409：1-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基甲基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802202
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.38分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例410：4-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-1-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802211
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.86分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝619；TLC*：Rf＝0.14 
实施例411：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-吡咯烷-3-醇(外消旋)
Figure BPA00001232741802212
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.81分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝535；TLC*含1％氨水24％：Rf＝0.66 
实施例412：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-咪唑-1-基甲基-4-甲基-苯基)-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.90分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝516；TLC*：Rf＝0.52 
实施例413：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-吡唑-1-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802221
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.81分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝516；TLC*：Rf＝0.77 
实施例414：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-[1，2，4]三唑-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802222
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.30分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝517；TLC*：Rf＝0.40 
实施例415：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-4-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802231
该化合物通过1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-哌嗪-2-酮(实施例399)与甲醛和氰基硼氢化钠的甲醇/DCM 2∶1溶液在室温下反应来得到。HPLC：tR＝6.91分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562；TLC*：Rf＝0.28 
实施例416：1-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基甲基}-吡咯烷-3-醇(外消旋)
Figure BPA00001232741802232
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.45分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝522 
实施例417：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-l]-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802233
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.22分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例418：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(4-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802241
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.11分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝574；TLC*：Rf＝0.19 
实施例419：(1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲醇
Figure BPA00001232741802242
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.19分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝547；TLC*：Rf＝0.31 
实施例420：[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基甲基)-4-甲基-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802251
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝6.98分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝521 
实施例421：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802252
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.63分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝596；TLC*：Rf＝0.17 
实施例422：4-(5-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-苄基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802253
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.71分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝610；TLC*：Rf＝0.23 
实施例423：1-(5-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇
Figure BPA00001232741802261
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.55分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝569；TLC*：Rf＝0.14 
实施例424：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-1，4-环氮烷桥-萘-6-基)-胺
Figure BPA00001232741802262
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的衍生物来制得。最后的脱保护依次用4M HCl的二恶烷溶液和TFA在室温下来完成。苯胺构件由专利WO 2007/072158 p.45流程4所述的方法得到。HPLC：tR＝6.78分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝489；TLC(33％甲醇/67％二氯甲烷)：Rf＝0.52 
实施例425：1-(5-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-苄基)-吡咯烷-3-醇(外消旋)
Figure BPA00001232741802271
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.68分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝583；TLC*：Rf＝0.10 
实施例426：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-4-基]-胺(外消旋)
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.77分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝536 
实施例427：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-4-基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802273
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.79分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例428：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802281
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的衍生物来制得。最后的脱保护用4M HCl的二恶烷溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝7.43分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝582；TLC*：Rf＝0.15 
实施例429：[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741802282
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.74分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝597；TLC*：Rf＝0.06 
实施例430：[5-氯-6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741802283
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝8.33分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝617；TLC*：Rf＝0.15 
实施例431：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-胺
Figure BPA00001232741802291
该化合物按照与实施例2相类似的方法利用从氢化6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚所得到的苯胺衍生物来制得。HPLC：tR＝6.71分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝463；TLC**：Rf＝0.24 
实施例432：[3，5-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.86分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝627 
实施例433：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3，5-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802301
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.04分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝579 
实施例434：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-胺(外消旋)
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.78分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝562 
实施例435：[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺(外消旋)
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.57分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝610 
实施例436：[3-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-7-基甲基)-4-甲基-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802311
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.37分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝545 
实施例437：(4-{2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741802312
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.10分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝526；TLC*：Rf＝0.23 
实施例438：[7-(4-乙基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802321
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝4.79分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝414 
实施例439：3-甲基-4-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苄腈
Figure BPA00001232741802322
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝4.45分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝425 
实施例440：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802323
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.29分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝569 
实施例441：[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741802331
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.40分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝583；TLC(20％甲醇/80％二氯甲烷)：Rf＝0.32 
实施例442：[2-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡啶-4-基]-{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001232741802332
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.48分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝581；TLC(20％甲醇/80％二氯甲烷)：Rf＝0.38 
实施例443：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802341
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.36分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝569 
实施例444：{7-[4-(1，1-二氧化物-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝4.29分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝555 
实施例445：2，6-二氟-4-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苄腈
Figure BPA00001232741802343
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝4.74分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝447 
实施例446：[7-(3，5-二氟-4-甲氧基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802351
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。相应的芳基溴通过(4-溴-2，6-二氟-苯基)-甲醇与碘甲烷在氢化钠的存在下在THF中反应来得到。HPLC：tR＝4.69分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝466 
实施例447：{7-[4-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802352
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.14分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例448：1-甲基-5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BPA00001232741802353
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝4.25分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝455 
实施例449：{7-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802361
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。相应的芳基溴通过1-(4-溴-苯基)-乙醇与碘甲烷在Ar下在氢化钠的存在下在THF中反应来得到。HPLC：tR＝4.54分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝444 
实施例450：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802362
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝6.71分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝588；TLC(53％氯仿，36％甲醇，10％水，0.5％乙酸)：Rf＝0.25 
实施例451：{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741802371
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.94分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝562 
实施例452：{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741802372
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.00分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝576 
实施例453：[7-(3，5-二氟-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802381
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.74分钟(方法E1)；MS-ES：(M+H)+＝436 
实施例454：{7-[4-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-胺
Figure BPA00001232741802382
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝1.14分钟(方法E2)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例455：{3-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741802383
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.97分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝562 
实施例456：[2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802391
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.96分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝547 
实施例457：[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802392
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.89分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝547 
实施例458：1-(4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苄基)-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001232741802401
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.81分钟(方法E1)；MS-ES：(M+H)+＝533 
实施例459：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-{3-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.02分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝574 
实施例460：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802403
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝3.96分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝534 
实施例461：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802411
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.01分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝562 
实施例462：1-(4-{2-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苄基)-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001232741802412
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.70分钟(方法E1)；MS-ES：(M+H)+＝546 
实施例463：1-{2，6-二氟-4-[2-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基}-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001232741802421
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝0.72分钟(方法E1)；MS-ES：(M+H)+＝532 
实施例464：N-叔丁基-4-{2-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯磺酰胺
Figure BPA00001232741802422
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.76分钟(方法E1)；MS-ES：(M+H)+＝548 
实施例465：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-{6-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-胺
Figure BPA00001232741802431
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.84分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝578 
实施例466：{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001232741802432
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.99分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例467：2-(1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苄基}-1H-吡唑-4-基)-乙醇
Figure BPA00001232741802433
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.34分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝560；TLC*：Rf＝0.36 
实施例468：6-{2-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.49分钟(方法E1)；MS-ES：(M+H)+＝482 
实施例469：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802442
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.06分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝575 
实施例470：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802451
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝3.91分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝521 
实施例471：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802452
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.19分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝541 
实施例472：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802461
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.12分钟(方法E2)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例473：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802462
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝.01分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝548 
实施例474：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((S)-4-哌嗪-2-基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802463
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。用于该合成的苯胺从2-(4-硝基-苯基)-哌嗪(外消旋)通过Boc-保护、硝基还原和手性分离(用于实施例475的另一种对映体)来制得。HPLC：tR＝0.68分钟(方法E2)；MS-ES：(M+H)+＝506 
实施例475：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((R)-4-哌嗪-2-基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802471
该化合物按照与实施例2相类似的方法制得，并且代表实施例474的对映体。HPLC：tR＝0.68分钟(方法E2)；MS-ES：(M+H)+＝506 
实施例476：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802472
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.24分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝588 
实施例477：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802481
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.06分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝566 
实施例478：1-{5-[7-(3，5-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-4-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802482
该化合物通过1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-2-酮(实施例470)与甲醛和氰基硼氢化钠的甲醇/DCM 2∶1溶液在室温下反应来得到。HPLC：tR＝3.94分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例479：1-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-醇
Figure BPA00001232741802491
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.97分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝507 
实施例480：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-胺
Figure BPA00001232741802492
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.20分钟(方法E2)；MS-ES：(M+H)+＝522 
实施例481：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802493
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝8.11分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝530；TLC*：Rf＝0.67 
实施例482：{7-[3，5-二氟-4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802501
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝4.05分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝534 
实施例483：4-(4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苄基)-吗啉-3-酮
Figure BPA00001232741802502
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.58分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝563 
实施例484：4-(4-{2-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，6-二氟-苄基)-吗啉-3-酮
Figure BPA00001232741802511
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.40分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝562 
实施例485：4-{2，6-二氟-4-[2-(4-甲基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基}-吗啉-3-酮
Figure BPA00001232741802512
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝4.44分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝548 
实施例486：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(6-哌嗪-1-基甲基-吡啶-3-基)-胺
Figure BPA00001232741802513
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝1.12分钟(方法E)；MS-ES：(M+H)+＝521 
实施例487：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(5-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-胺
Figure BPA00001232741802521
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝3.99分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝521 
实施例488：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802522
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.16分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例489：[5-氯-6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-[7-(3，5二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.42分钟(方法F)；MS-ES：(M+H)+＝569 
实施例490：5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-烟腈
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.34分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝560 
实施例491：4-{3-氯-5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802533
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.56分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝555 
实施例492：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802541
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.04分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例493：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-吡啶-2-基}-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802542
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝3.54分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝563 
实施例494：[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802543
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝7.25分钟(方法B)；MS-ES：(M+H)+＝568 
实施例495：1-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-吡啶-2-基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802551
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝3.98分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例496：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802552
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.67分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝603 
实施例497：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802561
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.07分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝565 
实施例498：1-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802562
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝3.96分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝534 
实施例499：(4-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741802563
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.27分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝531 
实施例500：4-{4-[7-(3，5-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802571
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.20分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝521 
实施例501：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-胺
Figure BPA00001232741802572
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝3.92分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝506 
实施例502：(5-氯-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802581
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的哌嗪衍生物制得。最后的脱保护用TFA的CH2Cl2溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝4.27分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝541 
实施例503：1-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802582
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.00分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例504：4-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802583
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.23分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例505：4-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001232741802591
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.06分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝549 
实施例506：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802592
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝4.17分钟(方法C)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例507：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((S)-3-吗啉-3-基-苯基)-胺
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的吗啉衍生物来制得。最后的脱保护用HCl的EtOH溶液在60℃下来完成。HPLC：tR＝0.60分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝507 
实施例508：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-((S)-4-乙基-吗啉-3-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802601
该化合物通过将[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((S)-3-吗啉-3-基-苯基)-胺(实施例507)用乙醛的甲醇溶液和氰基硼氢化钠在室温至60℃下处理来得到。HPLC：tR＝0.63分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝535 
实施例509：[7-(3，5-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[4-((S)-4-甲基-吗啉-3-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001232741802602
该化合物通过将[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((S)-3-吗啉-3-基-苯基)-胺(实施例507)用甲醛的甲醇溶液和氰基硼氢化钠在室温至60℃下处理来得到。HPLC：tR＝0.61分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝521 
实施例510：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.61分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝549；TLC(10％甲醇/90％二氯甲烷/1％氨水)：Rf＝0.18 
实施例511：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-3-基-苯基)-胺
Figure BPA00001232741802612
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的吗啉衍生物来制得。最后的脱保护用1.25M HCl的EtOH溶液在60℃下来完成。HPLC：tR＝0.61分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝507；TLC(10％甲醇/90％二氯甲烷/1％氨水)：Rf＝0.50 
实施例512：[6-(6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802621
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.65分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝571 
实施例513：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802622
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.59分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝552 
实施例514：[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
该化合物按照类似于实施例2的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的氮杂环丁烷衍生物制得。最后的脱保护用1.25M HCl的EtOH溶液在60℃下来完成。HPLC：tR＝0.55分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝538 
实施例515：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802631
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.71分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝523 
实施例516：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802632
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.67分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝497 
实施例517：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BPA00001232741802633
该化合物按照类似于实施例2的方法制得。HPLC：tR＝0.74分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝537 
实施例518：2-{5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙醇
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用TBDPS-保护的醇衍生物来制得。最后的脱保护用1M TBAF的THF溶液在室温下来完成。HPLC：tR＝0.60分钟(方法G)和MS-ES：(M+H)+＝483。 
实施例519：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(吡咯烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-胺(外消旋)
Figure BPA00001232741802642
该化合物按照与实施例2相类似的方法在步骤2.2中利用Boc-保护的吡咯烷衍生物来制得。最后的脱保护用1.25M HCl的EtOH溶液在50℃下来完成。HPLC：tR＝0.58分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝508 
实施例520：{4-[(S)-4-(2-苄基氧基-乙基)-吗啉-3-基]-苯基}-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001232741802651
该化合物通过将[7-(3，5-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-3-基-苯基)-胺(实施例511)用苄氧基乙醛的甲醇溶液和氰基硼氢化钠在60℃下处理来得到。HPLC：tR＝0.78分钟(方法G)； 
MS-ES：(M+H)+＝641 
实施例521：2-((S)-3-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基)-乙醇
Figure BPA00001232741802652
该化合物通过将[7-(3，5-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-((S)-4-吗啉-3-基-苯基)-胺(实施例511)用(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙醛的甲醇溶液和氰基硼氢化钠在60℃下处理来得到，然后用TBAF的THF溶液脱保护。HPLC：tR＝0.60分钟(方法G)；MS-ES：(M+H)+＝551 
实施例522：{3-氟-4-[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001232741802661
该化合物按照类似于实施例3的方法制得。HPLC：tR＝1.60分钟(方法A)；MS-ES：(M+H)+＝476。 
实施例523：软胶囊
按照如下描述制备5000粒软明胶胶囊，每粒胶囊含有作为活性成分的0.05g前述实施例所述的式I化合物之一： 
将250g粉碎的活性成分悬浮在2L Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，然后在湿粉碎机中研磨。然后利用胶囊填充机将0.419g混合物引入到软明胶胶囊中。 
试验
将本发明化合物进行试验以测定其抑制JAK2和/或STAT1或STAT5易位通道的能力，如上所述的那样。结果如表2所示： 
表2：JAK2和STAT1/STAT5易位通道的抑制作用 
Figure BPA00001232741802663
Figure BPA00001232741802671
Figure BPA00001232741802681
Figure BPA00001232741802691
Figure BPA00001232741802701
Figure BPA00001232741802711
Figure BPA00001232741802721
Figure BPA00001232741802731
如表2所示，实施例1-522的化合物表现出的JAK2抑制IC50值为＜0.003-2.1μmol l-1，尤其是＜0.003-0.05μmol l-1。 
与其它激酶例如cMet、cKit、ALK和PDGFRa相比，本发明化合物选择性地抑制JAK2，结果如表3所示。 
将该化合物在基于抗体的激酶磷酸化试验中利用cMet、cKit、ALK和PDGFRα激酶的重组结构域和通用的磷酸酪氨酸肽底物进行试验。 LanthaScreenTM是利用镧系元素螯合物检测时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)以测定各种结合伴侣之间的相互作用。在TR-FRET激酶试验中，将长寿命的镧系元素供体物质结合到可特异性结合激酶反应的磷酸化产物的抗体上，所述产物用适当的受体荧光团标记。该抗体-介导的相互作用使得镧系元素供体和受体靠近，从而发生共振能量转移，导致可检测到的FRET的增加。LanthaScreen在室温下进行并通过加入停止溶液终止反应，然后加入Tb-标记的P-20抗体。在黑暗中孵育后，将板转移到荧光读数器上计数。在所有试验中，化合物对酶活性的作用均来自线性进程曲线并且由一次读数确定(终点测定法)。 
表3： 
还可以将本发明化合物进行如上所述的试验以测定其抑制JAK1的能力。在该试验中，实施例1-522的化合物表现出的IC50值为＜0.003-＞10μmol l-1。 
还可以将本发明化合物进行如上所述的试验以测定其抑制JAK3的能力。在该试验中，实施例1-522的化合物表现出的IC50值为＜0.003-＞10μmol l-1。 
还可以将本发明化合物进行如上所述的试验以测定其抑制TYK2的能力。在该试验中，实施例1-522的化合物表现出的IC50值为＜0.003-＞10μmol l-1。 
Figure IPA00001232741300011
Figure IPA00001232741300021

Claims (9)

1.化合物或其可药用盐，所述化合物为[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺，并且其具有如下结构式：
Figure FSB00001092838600011
2.权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的化合物在生产用于治疗一种或多种JAK2激酶介导的疾病的药物中的用途。
3.权利要求2所述的用途，其中JAK2激酶介导的疾病是增殖性疾病。
4.权利要求3所述的用途，其中JAK2激酶介导的疾病是肿瘤疾病、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症或骨髓纤维化伴髓外化生。
5.权利要求3所述的用途，其中JAK2激酶介导的疾病是白血病。
6.权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的化合物在生产用于治疗皮炎的药物中的用途。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的化合物和一种或多种可药用载体物质和/或稀释剂。
8.适用于同时或依次给药的联合的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的化合物；治疗有效量的一种或多种组合伴侣；一种或多种可药用载体物质和/或稀释剂。
9.用于治疗JAK2激酶介导的疾病的权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的联合的药物组合物。
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