CZ20004727A3

CZ20004727A3 - Deriváty pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu

Info

Publication number: CZ20004727A3
Application number: CZ20004727A
Authority: CZ
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Matthew Frank Brown; Paul Steven Changelian
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2002-03-13
Also published as: EP1087970A1; AR016499A1; JP2002518393A; CN1305480A; DK1087970T3; HRP20000885A2; TR200003719T2; SK18982000A3; KR100415791B1; DE69916833D1; HRP20000885B1; CA2335492A1; US20020019526A1; PL198640B1; JP4666762B2; SK286640B6; HK1036801A1; HUP0102574A3; GT199900090A; EA005852B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyrrol [2,3-d]pyrimidinových sloučenin, které představují inhibitory proteinu tyrosin-kinasy, jakými je například enzym kinasy JAK3 (Janus Kinase), a jako takové jsou jako imunosupresívní látky použitelné při léčbě orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších indikací, kde se předpokládá, že bude žádoucí imunosuprese.

Vynález se rovněž týká způsobu použití těchto sloučenin při léčení výše zmíněných indikací u savců, a zejména u lidí, a farmaceutických kompozic použitelných při této léčbě.

JAK3 je členem Janusovy rodiny protein tyrosinkinas. Ačkoliv se ostatní členy této rodiny exprimují v podstatě všemi tkáněmi, je exprese JAK3 omezena pouze na krvetvorné buňky. To odpovídá jejich základní roli při signalizaci realizované prostřednictvím receptorů pro IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 nekovalentní asociací JAK3 s gama řetězcem, který je společný pro tyto víceřetězcové receptory. U populace XSCID pacientů byla identifikována vážně snížená hladina JAK3 proteinu nebo genetické defekty společného gama řetězce, z čehož lze usuzovat, že imunosuprese bude mít za následek blokaci signálů generovaných JAK3 dráhou. Studie zvířat naznačily, že JAK3 nehraje významnou úlohu

01-3274-00-Ma pouze při zrání B a T lymfocitů, ale rovněž sehrávají vysoce důležitou úlohu při zachování funkce T buněk. Modulaci imunitní aktivity tímto novým mechanismem lze použít při léčení poruch T buněčné proliferace, například při odhojení transplantátů a autoimunitních onemocněních.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce

R nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

R¹ znamená skupinu obecného vzorce

R

2^y ve kterém y znamená 0, 1 nebo 2;

R⁴ se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se

01-3274-00-Ma

až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová a alkynylová skupina jsou případně substituovány deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy až 6 atomy až 6 atomy uhlíku, uhlíku, uhlíku, acyloxyskupinou s alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R⁴ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž cykloalkylové skupina je případně substituovaná deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, trifluormethylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6, atomy uhlíku;

R⁵ se zvolí z množiny sestávající z trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou až pěti karboxyskupinami, kyanoskupinami, aminoskupinami, deuterii, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu,

01-3274-00-Ma ·· ·· · · · ·· ·· • ·· · · ··· · · ♦ · • · · ··· ··· ·· ···© «· Itt ·· ···· acylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku i alkylovém zbytku, acyloxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, halogenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, trifluormethylalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, alkoxyacyl-aminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i acylovém zbytku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, alkylaminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku, R¹⁵R¹⁶NC0-0-, R¹⁵R¹⁶N-CO-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹⁵R¹⁶NS (0) m, R¹⁵R¹⁶NS (0) malkylovýrni skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R¹⁵S (O)mR¹⁶N,

01-3274-00-Ma • · ·· · · · ·· ·· • · · · · · · · · · · · ·· ntt ·· ··· ·· ····

R¹⁵S (O) _mR¹⁶N-alkylovýrni skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R¹⁵ a R¹⁶ se každý nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R⁵znamená cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, alkoxyalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku; arylalkoxyalkylovou skupinu se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, heteroarylalkoxyalkylovou skupinu s až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylthioalkylovou skupinu se až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfinylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylalkylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, alkylovou

01-3274-00-Ma • · «9 · · « ·· «9 • · * 9 9 9 9 9 ι» · » ·

9999 99 ·

9999 9999 9

999 999 999

99 99 99 99 9 99 9999 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová a alkynylová skupina jsou případně substituovány jednou až pěti kyanoskupinami, nitroskupinami, atomy halogenu, deuterii, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, acylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i acylovém zbytku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku; nebo R⁵ znamená R¹³CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹³CO-cykloalkylovou skupinu se až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, kde R¹³znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, deuteria, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo R⁵ znamená R¹⁴ nebo R¹⁴alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹⁴cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, kde R¹⁴ znamená heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém

01-3274-OO-Ma »· ··· · zbytku, arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroaralpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku;

nebo R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

kde

w.znamená 0, x znamená 0, nebo 2;

1, 2 nebo 3;

nebo R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

01-3274-00-Ma ·· 4 ·

4 4 4

kde g, h a j každý nezávisle znamená O až 3;

F, K a P každý nezávisle znamená atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸;

z množiny sestávající z atomu vodíku,

R se zvolí alkylové trifluormethýlové skupiny s 1 až 6 skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny, trifluormethylalkylové atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl(difluormethylen)alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkoxyacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku i alkoxyzbytku; alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku, dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku i v acylovém zbytku, arylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylarylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku, arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v az atomy uhlíku v 3 až 6 každém arylovém zbytku a alkylovém zbytku, cykloalkylová skupiny se atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy az

01-3274-00-Ma

uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, R¹³CO-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které

R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu

01-3274-00-Ma • · 0 · ·· · ·· 0 · · * ♦ 0 000 0 00

0 0 0 · >0

0·00 0 0 0 0 0 - 000 000 000 ίο ·· ···· ·· ·♦* ·· ···' vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo R¹⁴-alkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroaralpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminoarylovou skupinu

01-3274-00-Ma s 1 až 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, dialkylaminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku;

R⁷ a R⁸ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylové skupiny, alkoxyacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoacylové skupiny, skupiny, trifluormethylalkylové atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku, arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v trifluormethýlové skupiny s 1 až 6

01-3274-00-Ma

každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylové skupiny se 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylové skupiny, alkylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylthíoalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino-alkylové skupiny s 1

01-3274-00-Ma ·* 00 > 0 * « až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, R¹³CO-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹³COcykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, kde R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo R¹⁴; R¹⁴-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹⁴-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve kterých R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiperazino-skupinu se 6 až atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu • · 9 »99 99 9999

01-3274-00-Ma se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; nebo skupiny obecného vzorce

O

ve kterém p znamená 1, 2 nebo 3; a

Z znamená hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo NFÚR², ve které se

R¹ a R² každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidylové skupiny, alkylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiperidylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9

01-3274-00-Ma

0· 0«

·· 00 • · · 0

0 0

0000 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku, arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R⁵-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkyl (CHR⁵)alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, ve kterých R⁵ znamená hydroxy-

skupinu, acyloxyskupinu	s 1	až	6	atomy	uhlíku,
alkoxyskupinu s	1 až 6	atomy	uhlíku, piperazino-
skupinu, acylaminoskupinu	s 1	až	6	atomy	uhlíku,
alkylthioskupinu	s 1	až	6		atomy	uhlíku,
arylthioskupinu	se 6	až	10		atomy	uhlíku,
a1kylsulfinylovou	skupinu	s 1	až	6	atomy	uhlíku,
arylsulfinylovou	skupinu	se 6	až	10	atomy	uhlíku,
alkylsulfonylovou	skupinu	s 1	až	6	atomy	uhlíku,
arylsulfonylovou	skupinu	se 6	až	10	atomy	uhlíku,
aminoskupinu, alkylaminoskupinu s	5 1	až	6 atomy	uhlíku,

dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; R⁶-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo

01-3274-00-Ma

0»

0

00 alkyl(CHR⁶) alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylovém zbytku, ve který R⁶ znamená piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo je R¹ definován jako OR⁹ nebo S(O)_qR⁹, 1 nebo 2; a kde q znamená 0,

R⁹ se zvolí z množiny sestávající z trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyldifluormetnylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou až pěti kyanoskupinami, aminoskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu, alkyl-S(O)_m s 1 až 6 atomy uhlíku, kde m znamená 0, 1 karboxyskupinami, hydroxyskupinami, nebo 2; R¹⁵R¹⁶NS(O) kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R¹⁵ a se každý nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; acylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v

15_n16„ alkylovém zbytku, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁰R¹⁰N-CO-0-alkylové

01-3274-00-Ma • 4 ·· • 4 4 4

4« ·· ► 4 4 4 »4 ·· · 4 ···« skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde mají R¹⁵ a R¹⁶ výše definovaný význam; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku i alkylovém zbytku, acyloxyalkylové skupiny s acylovém i alkylovém kyanoalkylové skupiny s až 6 zbytku, až 6 atomy uhlíku v nitroskupiny, atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroalkylové skupiny s 1 až 6 atomy skupiny, trifluormethylatomy uhlíku v alkylovém 1 až 6 atomy uhlíku v uhlíku, trifluormethylové alkylové skupiny s 1 až 6 zbytku, acylaminoskupiny s acylovém zbytku, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i acylovém zbytku, aminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku nebo dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku; cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, alkoxyalkylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, alkylthio01-3274-00-Ma • 0 ·· »« · ·· 99 • · · · · · ·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 9999 alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, je případně substituována jednou až pěti kyanoskupinami, nitroskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, acylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i acylovém zbytku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku nebo dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku; R¹³CO-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹³CO-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, kde R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo heteroarylalkylové skupiny s 5

01-3274-00-Ma • ·

až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; R¹⁴, R¹⁴-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹⁴-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve kterých R¹⁴ znamená heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroaralpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku;

nebo R⁹ znamená skupinu obecného vzorce

01-3274-00-Ma • ·

kde g, h a j každý nezávisle znamená O až 6;

F, K a P znamenají každý nezávisle atom kyslíku, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸, kde mají R⁶, R⁷ a R⁸ výše definované významy;

R² a R³ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, deuteria, aminoskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina a alkoxyskupina je případně substituovaná jednou až třemi skupinami zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoalkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo R²a R³ znamená každý nezávisle cykloalkylovou skupinu se • 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthíoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkyl01-3274-00-Ma sulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

arylsulfinylovou	skupinu	se	6	až	10	atomy	uhlíku,
alkylsulfonylovou	skupinu	s	1	až	6	atomy	uhlíku,
arylsulfonylovou	skupinu	se	6	až	10	atomy	uhlíku,
acylovou skupinu	s 1 až 6	atomy	uhlíku,	alkoxy-CO-NH-

s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkylamino-COs 1. až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová skupina jsou případně substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CONH- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkoxy-CONH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy v alkylovém i alkoxyzbytku, alkoxy-CO-NH-alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkoxyzbytku, karboxyskupinami, karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, benzyloxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkoxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, arylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinami, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, arylalkoxykarbonylaminoskupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylamínoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylaminoalkylovými skupinami s 1

01-3274-00-Ma

až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinami, karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkoxykarbonylalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupinami, heterocykloalkylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku, amino-CO-NH-, alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylamino-CO-NH- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylamino-CO-NHs 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkylamino-CO-NHalkylovém zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylamino-CO-NH-alkylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylamino-CONH-alkylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoskupinami se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoalkylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v

01-3274-00-Ma arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, heteroarylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylovými skupinami se 2 až 9 atomy uhlíku;

pod podmínkou, že pokud R⁴ nebo R⁵ znamená atom vodíku, potom druhý z R⁴ a R⁵ nemůže znamenat arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

pod podmínkou, že pokud R⁴ znamená atom vodíku, nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, potom R⁵ nemůže znamenat arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; R²⁰ a R²¹ nemohou znamenat heteroarylalkylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a R¹⁴nemůže znamenat heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinylovou skupinu nebo alkylpiperidinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

pod podmínkou, že sp² a sp atomy uhlíku alkenylové nebo alkynylové skupiny nemohou být substituovány hydroxyskupinou nebo aminoskupinou;

pod podmínkou, že pokud R⁴ znamená atom vodíku, potom R⁵ nemůže znamenat aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy

01-3274-00-Ma

Λ - --- -TV»« « • · · ··· ·»·

.................

uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, furanylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy a alkylovém zbytku nebo karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

pod podmínkou, že R⁴ a R⁵ nemohou oba znamenat hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

pod podmínkou, že pokud R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom R⁵ nemůže znamenat alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku nebo karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a pod podmínkou, že R¹ nemůže znamenat karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku.

Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin a sloučenin obecného vzorce I. Kyselinami, které lze použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin výše zmíněných bazických sloučenin podle vynálezu jsou ty kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli kyselin, tj . soli obsahující farmakologicky přijatelné aniony, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, octan, laktát, citrát, kyselý citrát, kyselý citrát, vinan, hydrogenvinan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát,

01-3274-00-Ma • · · · · · benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové) soli.

Itj

1,1'Vynález se rovněž týká bazických adičních solí obecného vzorce I. Chemické báze, které lze použít jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí těchto sloučenin obecného vzorce I kyselé povahy jsou ty, které tvoří s těmito sloučeninami netoxické bazické soli neomezuj ícím přijatelných alkalických kovů (např.

Takové netoxické bazické soli zahrnují způsobem soli odvozené od farmakologicky kationů, jakými jsou například kationy draslíku a sodíku) a kationy kovů alkalických zemin (např. vápníku a hořčíku), amoniové nebo vodou rozpustné amonné adiční soli, jakými jsou například N-methylglukamin(meglumin) a nižší alkanolamoniové a další bazické soli farmaceuticky přijatelných organických aminů.

Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, není-li stanoveno jinak, zahrnuje nenasycené uhlovodíkové radikály mající přímé nebo větvené nebo cyklické skupina nebo jejich kombinace.

Výraz „alkoxyskupina, jak je zde použit, zahrnuje 0alkylové skupiny, ve kterých má alkylový zbytek výše definovaný význam.

Výraz „atom halogenu, jak je zde použit, zahrnuje, není-li stanoveno jinak, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby. Pokud, jsou tyto vazby přítomné, potom existují sloučeniny podle vynálezu jako cis a trans konfigurace a jako jejich směsi.

01-3274-00-Ma

Není-li stanoveno jinak, mohou být zde uvedené alkylové a alkenylové skupiny, a stejně tak alkylové části dalších skupin (např. alkoxyzbytek), lineární nebo větvené a rovněž mohou být cyklické (například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová) nebo mohou být lineární či větvené a mohou obsahovat cyklické části. Není-li stanoveno jinak, rozumí se výrazem halogen fluor, chlor, brom a jod.

Pokud je zde použit výraz „cykloalkylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, potom označuje cykloalkylová skupiny obsahující 0 až 2 úrovně nenasycenosti, jako např. cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, 1,3-cyklohexadienylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cykloheptenylovou skupinu, bicyklo[3.2.1]oktanovou skupinu, norbornanylovou skupinu, atd.

Výrazem „heterocykloalkylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, jak je zde použit, se rozumí pyrrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, thiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, methylendioxylová skupina, chromenylová skupina, isoxazolidinylová skupina, 1,3-oxazolidin-3-ylová skupina, isothiazolidinylová skupina, 1,3-thiazolidin-3-ylová skupina,. 1,2-pyrazolidin-2-ylová skupina, 1,3-pyrazolidin-3ylová skupina, piperidinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrothiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrothiazin-3-ylová skupina, tetrahydrothiadiazinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazin-2ylová skupina, 1,3-tetrahydrodiazin-l-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina,

01-3274-00-Ma • 0 >0

chromanylová skupina, atd. Odborník v daném oboru je seznámen s tím, že uvedené heterocykloalkylové kruhy se 2 až 9 atomy uhlíku jsou propojeny přes uhlík nebo přes sp³hybridizovaný dusíkový heteroatom.

Pokud je zde použit výraz „arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, potom označuje fenylovou nebo naftylovou skupinu.

Sloučeniny obecného farmaceuticky přijatelné vzorce I lze podávat ve formě buď samotné, nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími látkami, které modulují savčí imunitní systém nebo s protizánětlivými látkami. Tyto látky mohou zahrnovat neomezujícím způsobem cyclosporin A (např. Sandimmune nebo Neoral, rapamycin, FK506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspergualin, mycofenolat (např. Cellcept), azathioprin (např. Imuran) , daclizumab (např. Zenapax), OKT3 (např. Orthoclone), AtGam, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizánětlivé steroidy (např. prednisolone nebo dexamethasone). Tyto látky lze podávat jako součást stejné dávkové formy nebo v samostatné dávkové formě, a to stejným nebo odlišným způsobem podání a podle stejného nebo odlišného režimu podání daného standardní farmaceutickou praxí.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny isomery (např. cis a trans isomery) a všechny optické sloučeniny obecného vzorce I (např. enantiomery a diastereomery), a stejně tak racemické, diastereomerní a další směsi těchto isomerů.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, ve kterých R¹ znamená NR⁴R⁵.

01-3274-00-Ma ·· ·9 • · · · • · » • · · · ♦ · · • · ♦ · · · ·

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, ve kterých R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová a alkynylová skupina jsou případně substituovány hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R⁴ znamená cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, která může být případně substituována hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, ve kterých R⁵ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituována jedním až pěti deuterii, hydroxyskupinami, trifluormethylovými skupinami, atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, acylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku, acylamínoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkýlamino-CO- 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, R¹⁵S (O) mR¹⁶N, R¹⁵S (O) roR¹⁶N-alkylovými skupinami s 1 až znamená 0, 1 nebo atomu vodíku nebo

01-3274-00-Ma .··.

• · • · • ·

9 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde m 2 a R¹⁵ a R¹⁶ se každý nezávisle zvolí z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, ve kterých se R² a R³ každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3-až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku.

Konkrétní výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:

2-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklohexyl[propan-2-ol;

2—{3-[(2-hydroxyethyl)-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-4-methylcyklohexyl}propan-2~ol;

2-[(5-isopropenyl-2-methylcyklohexyl)-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol;

(5-isopropenyl-2-methylcyklohexyl)-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluorethyl)amin;

2-{4-methyl-3-[(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,2,2trifluorethyl)amino]cyklohexyl}propan-2-ol;

2-{4-methyl-5-[methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklohex-3-enyl}propan-2-ol;

01-3274-00-Ma ·· 9999 • 9 99 • 9 9 9

9 9

2-[1-(7H-pyrrol[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl]propan-2-ol;

2-[1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-2-y1]propan-2-ol;

(5-fluor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-isopropenyl-2-methylcyklohexyi)methylamin;

2-{3-[(5-fluor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]4-methylcyklohexyi}propan-2-ol;

(2-ethyl-4-isopropenylcyklopentyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amin;

2-{3-ethyl-4-[methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

2-{3-ethyl-4-[(2-hydroxyethyl)-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

2- [(2-ethyl-4-isopropenylcyklopentyl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol;

(5-(S)-isopropenyl-2-methylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

3- methyl-8-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ol;

2-[cykloheptyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] ethanol;

2-[cyklooktyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol;

bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; a

01-3274-00-Ma ·· ·· • · · ·

4-piperidin-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro (a) léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného z orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, Leukemie a dalších autoimunitních onemocnění nebo (b) inhibici protein tyrosin kinas nebo JAK3 (Janus Kinaše) u savce, včetně člověka, která obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčení těchto poruch a stavů, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro (a) léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného z orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, Leukemie a dalších autoimunitních onemocnění nebo (b) inhibici protein tyrosin kinas nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, která obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli samotné nebo v kombinaci s T-buněčným imunosupresorem nebo protizánětlivými látkami, které je účinné pro léčení těchto poruch a stavů, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se rovněž týká způsobu inhibice protein tyrosin kinasy nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny

01-3274-00-Ma ·· ·· • · · • · • · • · ····

• · ·· ♦ · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·» φ obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.

vyvolaných dermatitidy, ulcerativní

Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch nebo stavů zvolených z odhojení orgánového transplantátu, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupénky, cukrovky typu I a komplikací cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické autoimunitních poruch štítné žlázy, kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, Leukemie a dalších autoimunitních onemocnění- u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.

Vynález se rovněž týká způsobu inhibice protein tyrosin kinasy nebo JAK3 (Janus kinase) u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.

vyvolaných dermatitidy, ulcerativní

Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch nebo stavů zvolených z odhojení orgánového transplantátu, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupénky, cukrovky typu I a komplikací cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické autoimunitních poruch štítné žlázy, kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, Leukemie a dalších autoimunitních onemocnění u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli samotné nebo v kombinaci s T-buněčným

01-3274-00-Ma

Φ · φ · • · · « · ♦ • · · ·· ···· • · • · • · · • · «* f ··

Φ·· ·♦ re * * « 9 · * • · ♦ φ • Φ · *· ···<

imunosupresorem nebo protizánětlivými látkami, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.

01-3274-00-Ma

Následující reakční schémata ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Není-li stanoveno jinak, mají R¹, R², R³ a R⁹ v reakčních schématech a diskusi, která následuje, výše definované významy.

REAKČNÍ SCHÉMA 1

01-3274-00-Ma

REAKČNÍ SCHÉMA 2

01-3274-00-Ma

REAKČNÍ SCHÉMA 3 • · · · · · • · · · · • · * ♦ • · · · · • · · · ·· ···· ··

I · · • · ···«

01-3274-00-Ma

REAKČNÍ SCHÉMA 4

XX

XXIV

XXIII

XV

01-3274-00-Ma • ·

REAKČNÍ SCHÉMA 5 • ·

XXV

01-3274-00-Ma

REAKČNÍ SCHÉMA 6

XVII ''

R

XXVI

01-3274-00-Ma

V reakci 1 reakčního schématu 1 se 4-chlorpyrrol[2, 3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, kde R znamená benzensulfonylovou nebo benzylovou skupinu, uvedením 4-chlorpyrrol[2,3-d]pyrimidínové sloučeniny obecného vzorce XVII do reakce s benzensulfonylchloridem, benzylchloridem nebo benzylbromidem v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný nebo uhličitan draselný, a polárního aprotického rozpouštědla, například v přítomnosti dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala při teplotě přibližně 0 °C až 70 °C, výhodně při teplotě přibližně 30 °C, po dobu přibližně 1 až 3 hodiny, výhodně přibližně 2 hodiny.

V reakci 2 reakčního schématu 1 se 4-chlorpyrrol[2,3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající 4-ammopyrrol [2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XV sloučením sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce R¹!!. Tato reakce se provádí v alkoholovém rozpouštědle, jakým je například terc.butanol, methanol nebo ethanol, nebo v jiném organickém rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jakým je např. dimethyiformamid,1,4-dioxan nebo 1,2-dichlorethan, při teplotě přibližně 60 °C až 120 °C, výhodně při teplotě přibližně 80 °C. Reakce zpravidla trvá přibližně 2 hodiny až 48 hodin, výhodně přibližně 16 hodin.

V reakci 3 reakčního schématu 1 poskytne odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R znamená benzensulfonylovou skupinu, odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, přičemž tohoto odstranění ochranné skupiny se dosáhne uvedením sloučeniny obecného vzorce XV do reakce s alkalickou bází, jakou je například hydroxid

01-3274-00-Ma ft · · · · · sodný nebo hydroxid draselný, v alkoholovém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol, nebo směsi rozpouštědel, jakou je například směs alkoholu a tetrahydrofuranu nebo alkoholu a vody. Reakce se provádí při pokojové teplotě přibližně 15 minut až 1 hodinu, výhodně 30 minut. Odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R znamená benzýlovou skupinu, se provede uvedením sloučeniny obecného vzorce XV do reakce se sodíkem v amoniaku při teplotě přibližně -78 °C, přičemž reakce trvá přibližně 15 minut až 1 hodinu.

V reakci 1 reakčního schématu 2 se 4-chlorpyrrol [2,3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R znamená atom vodíku nebo benzensulfonát, převede na 4-chlor-5halogenpyrrol [2,3-d]pyrimídinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu, uvedením sloučeniny obecného vzorce XXI do reakce s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem. Reakční směs se vaří přibližně 1 hodinu až přibližně 3 hodiny, výhodně přibližně 1 hodinu, v chloroformu pod zpětným chladičem. Alternativně se v reakci 1 reakčního schématu 2 4-chlorpyrrol[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R znamená atom vodíku, převede na odpovídající 4-chlor-5-nitropyrrol[2,3-d]pyrimídinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y znamená nitroskupinu, uvedením sloučeniny obecného vzorce XXI do reakce s kyselinou dusičnou v kyselině sírové pří teplotě přibližně -10 °C až 10' °C, výhodně přibližně při 0 °C, přičemž reakční doba dosahuje přibližně 5 minut až 15 minut, výhodně přibližně 10 minut. Sloučenina obecného vzorce XXI, kde Y znamená nitroskupinu, se převede na odpovídající 4-chlor-5aminopyrrol[2,3-d]pyrimídinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y znamená aminoskupinu, uvedením sloučeniny

01-3274-00-Ma

obecného vzorce XXI do reakce, která je odborníkům v daném oboru známa např. jako hydrogenolýza paladiem nebo chloridem cíničitým a kyselinou chlorovodíkovou.

V reakci 2 reakčního schématu 2 se 4-chlor-5halogenpyrrol[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX, kde R znamená atom vodíku, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, uvedením sloučeniny obecného vzorce XX do reakce s N-butyllithiem při teplotě přibližně -78 °C a následným uvedením takto připraveného dianíonového meziproduktu do reakce s alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně -78 °C do pokojové teploty, a výhodně při pokojové teplotě. Alternativně se dianion uvede do reakce s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídaj ící 4-chlor-5-hydroxypyrrol[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XIX, kde R² znamená hydroxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce XX, kde Y znamená atom bromu nebo jodu a R znamená benzensulfonát, se převede na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R² znamená arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo vinylovou skupinu, uvedením sloučeniny obecného vzorce XX do reakce s Nbutyllithiem při teplotě -78 °C a následným přidáním chloridu zinečnatého rovněž při teplotě -78 °C. Takto připravený meziprodukt na bázi organického zinku se následně uvede do reakce s aryljodidem nebo vinyljodidem v přítomnosti katalytického množství paladia. Reakční směs se míchá při teplotě přibližně 50 °C až 80 °C přibližně 1 hodinu až 3 hodiny, výhodně přibližně 1 hodinu.

V reakci 3 reakčního schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI uvedením sloučeniny obecného vzorce XIX do

01-3274-00-Ma

reakce s N-butyllithiem, lithiumdiisopropylaminem nebo hydrídem sodným při teplotě přibližně -78 °C v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran. Takto připravený aniontový meziprodukt se dále uvede do reakce s (a) alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě přibližně -78 °C až teplota okolí, výhodně -78 °C, pokud R³ znamená alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; (b) aldehydem nebo ketonem při teplotě přibližně -78 °C až pokojové teplotě, výhodně -78 °C, pokud R³ znamená alkoxyskupinu; a (c) chloridem zinečnatým při teplotě přibližně -78 °C až pokojové teplotě, výhodně -78 °C, a takto připravený odpovídající organozinečnatý meziprodukt se následně uvede do reakce s aryljodidem nebo vinyljodidem v přítomnosti katalytického množství paladia. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě přibližně 50 °C až 80 °C, výhodně přibližně 70 °C, přibližně 1 hodinu až 3 hodiny, výhodně přibližně 1 hodinu. Alternativně se vytvořený anion uvede do reakce s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor-6-hydroxypyrrol[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVI, kde R³ znamená hydroxyskupinu.

V reakci 1 reakčního schématu 3 se 4-chlorpyrrol[2,3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXII postupem popsaným výše v souvislosti s reakcí 3 reakčního schématu 2.

V reakci 2 reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI postupy popsanými výše v reakcích 1 a 2 obecného vzorce 3.

01-3274-00-Ma

V reakci 1 reakčního schématu 4 se 4-chlorpyrrol[2,3d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající 4-aminopyrrol[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XXIV postupem popsaným výše v reakci 2 reakčního schématu 1.

V reakci 2 reakčního schématu 4 se 4-amino-5-halogenpyrrol[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R znamená benzensulfonát a Z znamená atom bromu nebo jodu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII uvedením sloučeniny obecného vzorce XXIV’ do reakce s (a) arylborovou kyselinou, pokud R² znamená arylovou skupinu, v aprotickém rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran nebo dioxan, v přítomnosti katalytického množství paladia při teplotě přibližně 50 °C až 100 °C, výhodně přibližně 70 °C, přičemž reakční doba dosahuje přibližně 2 hodin až 48 hodin, výhodně přibližně 12 hodin; (b) alkyny, pokud R² znamená alkynylovou skupinu, v přítomnosti katalytického množství jodidu měďného a paladia a polárního rozpouštědla, jakým je například dimethylformamid, při pokojové teplotě, přičemž reakční doba dosahuje přibližně 1 hodinu až 5 hodin, výhodně přibližně 3 hodiny; a (c) alkeny nebo styreny, pokud R²znamená vinylovou skupinu nebo styrenylovou skupinu, v přítomnosti katalytického množství paladia v dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu při teplotě přibližně 80 °C až 100 °C, výhodně při 100 °C, přičemž reakce trvá přibližně 2 hodiny až 48 hodin, výhodně přibližně 48 hodin.

V reakci 3 reakčního schématu 4 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV postupem popsaným výše v reakci 3 reakčního schématu 2.

01-3274-00-Ma

44 ·· ♦ ·· ·· • · · · · · ·· ···· ·· 4 4 4 4 · · 4

4 4 4 4 9 4 9 9 4 4

4 4 4 4 9 9 9 9

5 ·· ···· ·· 944 44 4994

V reakci 1 reakčního schématu 5 se 4-chlorpyrrol[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVII převede způsobem, který naznačuje reakce 1 reakčního schématu 1, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, kde má R výše definovaný význam.

V reakci 2 reakčního schématu 5 se 4-chlorpyrrol[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVI převede sloučením sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce R'OH v přítomnosti hydroxidu sodného na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXV. Reakce' se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, a reakční směs se přibližně 2 až hodiny, výhodně 3 hodiny, vaří pod zpětným chladičem. Odstranění ochranné skupiny se provádí způsobem, který naznačuje reakce 3 reakčního schématu 1.

V reakci 1 reakčního schématu 6 se 4-chlorpyrrol[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVII převede sloučením této sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce SR⁹ v přítomnosti terč.butoxidu draselného a polárního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXVI. Výsledná reakční směs se vaří přibližně 2,5 hodiny až hodin, výhodně přibližně 3,5 hodiny, pod zpětným chladičem. Sloučenina obecného vzorce XXVI se může dále uvést do reakce s oxidačním činidlem, např. s peroxidem vodíku, oxonem, kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou nebo terč.butylperoxidem, za vzniku odpovídající 4-R⁹-sulfinylpyrrol[2,3-d]pyrimidinové nebo 4-R⁹-sulfinylpyrrol[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny.

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou bazické povahy, jsou schopné tvořit širokou škálu různých solí s různými

01-3274-00-Ma

anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv musí být tyto soli farmaceuticky přijatelné pro podání živočichům, je v praxi často žádoucí nejprve izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a tu následně jednoduše převést zpět na volnou bazickou sloučeninu uvedením do styku s alkalickým reakčním činidlem a na závěr tuto volnou bázi převést na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny. Adiční soli kyseliny a bazických sloučenin podle vynálezu lze snadno připravit uvedením bazické sloučeniny do styku s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou sůl kyseliny lze rovněž vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním do roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.Ty sloučeniny podle vynálezu, které jsou kyselé povahy, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationy. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připraví konvenčními technikami. Chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí sloučenin podle vynálezu, jsou ty báze, které s kyselinovými sloučeninami podle vynálezu tvoří netoxické bazické soli. Tyto netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené z těchto farmakologicky přijatelných kationů, například kationů sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku, atd. Tyto soli lze snadno připravit uvedením odpovídajících kyselinových sloučenin do reakce s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationy a následným odpařením získaného roztoku do sucha,

01-3274-00-Ma

0· 00 00 0 00 00

00 0 0 0 00 0 00 0

0000 00 0

000 000 000 00 0000 00 ·0· 00 0000 výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze tyto soli připravit smísením roztoků kyselinových sloučenin v nižších alkoholech s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a

0« • 0 0 0

0 » • ··

0 000 · následným odpařením výsledného roztoku do suchá stejným způsobem jako v předchozím případě. V obou případech se· pro zajištění kompletnosti reakce a pro dosažení maximálních výtěžků požadovaného finálního produktu výhodně použijí stechiometrická množství reakčních složek.

Kompozice podle vynálezu lze formulovat běžným způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze tedy formulovat pro orální bukální, intranazální, parenterální (např. intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podání nebo ve formě vhodné pro inhalaci nebo insuflaci. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat pro dlouhodobé uvolňování.

Farmaceutické kompozice určené pro orální podání mohou mít například formu tablet nebo kapslí připravených běžným způsobem s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jakými jsou například vazebná činidla (např. předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (např. stearát hořečnatý, mastek nebo silika); dezintegrační činidla (např. bramborový škrob nebo nátrium-škrobglykolát); nebo smáčecí činidla (např. nátriumlaurylsulfát). Tablety lze potahovat v daném oboru známými způsoby. Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suché produkty, které se bezprostředně před použitím smísí s vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Tyto kapalné přípravky lze připravit běžným způsobem pomocí

01-3274-00-Ma

9« 9· »9 · 99 *· • 9 9 9 99 99 9999 ·<99 99 9

9 9999 999 9 9

999 999 999

4g 99 9999 99 999 99 9999 farmaceuticky přijatelných aditiv, jakými jsou například suspendační činidla (např. sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (např. lecitin nebo klovatina); bezvodá vehikula (např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (např. methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Kompozice určená pro bukální podání může mít formu tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze formulovat pro parenterální podání formou injekce, zahrnující běžné kateterizační techniky nebo infuzi. Formulace pro injekci mohou mít formu jednotkové dávkové formy, např. ampulí nebo vícedávkových zásobníků, a mohou být formulovány s přidaným konzervačním činidlem. Tyto kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném vehikulu a mohou obsahovat formulační činidla, jakými jsou například suspendační, stabilizační a/nebo díspergační činidla. Alternativně může mít účinná složka formu prášku, která se bezprostředně před použitím smísí s vhodným vehikulem, např. sterilní voda prostá choroboplodných zárodků.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat ve formě rektálních kompozic, jakými jsou například čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující běžné báze používané u čípků, např. kakaové máslo nebo další glyceridy.

Pro účely intranazálního podání nebo podání inhalací se účinné sloučeniny podle vynálezu zpravidla dopravují ve formě roztoku nebo suspenze ze zásobníku opatřeného

01-3274-00-Ma ·« 9· · ·· ·· • · « · ···· · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 _Λ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ··*· 99 99» 99 9999 pumpičkou, který je čerpán pacientem z natlakovaného zásobníku nebo nebulizéru ve formě spreje , za použití vhodné hnací látky, např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhelnatého nebo jiného vhodného plynu. V případně natlakovaného aerosolu, lze jednotkovou dávku určit zavedením ventilu pro dopravu odměřeného množství. Natlakovaný zásobník nebo nebulizér může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (vyrobené např. z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou formu sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jakou je například laktóza nebo škrob.

Navržená dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrné dospělé osobě při léčení výše zmiňovaných stavů (např. kloubního revmatismu) je 0,1 až 1000 mg účinné složky na jednotkovou dávku, kterou by bylo možné podávat například 1 až 4x denně.

Aerosolové formulace pro léčení stavů zmiňovaných výše (např. astmatu) u průměrného dospělého člověka jsou výhodně formulovány tak, aby každá odměřená dávka neboli „vdech aerosolu obsahovala 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka s aerosolem bude 0,1 mg až 1000 mg. Podání lze realizovat několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8krát, například za předpokladu, že se pokaždé aplikují 1, 2 nebo 3 dávky.

Sloučenina obecného vzorce I podaná ve farmaceuticky přijatelné formě buď samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími reakčními činidly, které modulují savčí imunitní systém, nebo s protizánětlivými činidly, činidly, která mohou zahrnovat neomezujícím způsobem cyclosporin A

01-3274-00-Ma

4* 44 44

4 9 4 4 4

4 4 4 4

4 «444

4 4 4 4

4444 44

44 44 · 44 4

4 9 4

4 4 9 4

4 4 4

444 44 4444 (např. Sandimmune nebo Neoral, rapamycin, FK-506 (tacrolimus) , leflunomide, deoxyspergualin, mycofenolat (např. Cellcept), azathioprin (např. Imuran), daclizumab (např. Zenapax), OKT3 (např. Orthoclone), AtGam, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizánětlivé steroidy (např. prednisolone nebo dexamethasone). Tyto látky lze podávat jako součást stejné dávkové formy nebo v samostatné dávkové formě, a to stejným nebo odlišným způsobem podání a podle stejného nebo odlišného režimu podání daného standardní farmaceutickou praxí.

FK506 (Tacrolimus) se podává orálně při dávkování 0,10 - 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin během prvních 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje na základě spodní hladiny Tacrolimu v séru.

Cyclosporin formulace, nebo podávají orálně hmotnosti každých se monitoruje na krvi.

A (Sandimmun orální nebo intravenózní Neoral orální roztok nebo kapsle) se denně při dávkování 5 mg/kg tělesné 12 hodin během 48 hodin po operaci. Dávka základě spodní hladiny Cyclosporinu A v

Účinné látky lze odborníkům v oblasti farmaceutického průmyslu známými způsoby formulovat jako prostředky určené pro dlouhodobé uvolňování účinné látky. Příklady takových prostředků lze nalézt v patentech US 3,538,214, US 4,060,598, US 4,173,626, US 3,119,742 a 3,492,397.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibovat kinasy JAK3 (Janus kinase 3) a v důsledku toho vykazovat svou účinnost při léčení poruch nebo stavů spojovaných s kinasou JAK 3

01-3274-00-Ma ·· ·· • · · <

dokazují výsledky následujících in vitro biologických testů.

Biologické testy

JAK3 (JH1:GST) Enzymatický test

Při testu na kinasu JAK3 se použil protein exprimovaný v bakulovirem infikovaných buňkách SF9 (fúzní protein GST a katalytické domény lidské JAK3) a purifikovaný afinitní chromatografií glutathion-sepharosy. Jako substrát reakci se použil poly-glutaminové kyseliny-tyrosin (4:1), Sigma katalog # P0275), nanesený na plotnách Nunc Maxi Sorp při koncentraci 100 pg/ml přes noc při teplotě 37 °C. Následující ráno se plotny třikrát propláchly a do jamek obsahujících 100 pg kinasového pufru (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl₂)+ 0,2 μΜ ATP + 1 mM Na orthovanadatu) se přidala JAK3. Reakce probíhala 30 minut při teplotě okolí a plotny se opět třikrát propláchly. Hladina fosforylovaného tyrosinu v dané jamce se kvantifikovala standardní ELISA, a pro (PGT za použití to antifosfotyrosinové protilátky (ICN PY20, kat. #69-151-1).

DND 39/IL-4 Buněčný test pro inhibitory kinasy JAK3

DND 39/IL-4 test je navržen pro vyhledávání inhibitorů aktivity kinasy JAK3, které by mohly představovat základní kandidáty pro imunosupresi a/nebo alergii. Při testu se použila B-buněčná linie označená jako DND39, která měla luciferasový gen řízený promotorem IgE bakteriální linie stabilně integrovaným do jednoho z chromozomů. Pokud se tyto buňky stimulují IL-4, potom kinasy JAK3, která je spojena s receptorem IL-4, fosforyluje snímač signálu

01-3274-00-Ma

STAT6. STATS6 následně oslepí IgE promotor bakteriální linie a zahájí transkripci luciferasového genu. Luciferasa se měří v lysatu těchto buněk pomocí luciferasového testu reakčního systému Promega.

Poznámka: Buňky DND39 se nechají růst v RPMI 1940 obohaceném 10% tepelně inaktivovaném FCS, 2 mM L-glutaminem a 100 jednotkami/ml Pen./Sterp. Buňky se udržují v rozmezí koncentrací lxlO⁵ až lxlO⁶ buněk/ml. Páteční rozdělení na lxlO⁵ buněk/ml poskytlo v pondělí přibližně lxlO⁶ buněk/ml. Následně se v průběhu týdne provedlo rozdělení v poměru -1:2 a v baňce se udržovalo 200 ml podle potřeby.

3xl0⁵ Buněk DND39 se umístilo do 100 μΐ RPMI 1640 obohaceného 1 % tepelně inaktivovaného FCS, 2 mM Lglutaminu a 100 jednotkami/ml Pen/Step v 96jamkové plotně s dnem ve tvaru V (Nunc.). Sloučeniny se postupně naředily v poměru 1:2, přičemž se vycházelo z počáteční koncentrace 4 mM a končilo se na koncentraci 1,9 μΜ. V 96jamkové polypropylenové plotně se po každém naředění vymění hroty („tips) . Potom se do 500 μΐ RPMI/1% séra v 96zkumavkovém stojanu přidá 5μ1 každého naředění. 125 μΐ Naředěných sloučenin se přidalo k buňkám a inkubovalo jednu hodinu při teplotě 37 °C v přítomnosti 5% CO₂. Po jedné hodině se k buňkám přidalo a vmíchalo 25 μΐ 25 ng/ml IL-4. Finální koncentrace IL-4 dosahovala 2,5 ng/ml a finální koncentrace sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 20 μΜ do 156 nM. Buňky se následně inkubovaly přes noc 16 až 18 hodin. Plotna se následně 5 minut odstředila při frekvenci otáček 2500 min^-1 až 3000 min’¹ na stolní odstředivce. Supernatant kultury se opatrně odstranil odsáváním pomocí osmivtokového potrubí. Do poletovaných buněk se přidalo 100 μΐ PBS společně s vápníkem a hořčíkem. Buňky se resuspendovaly v PBS a přemístily do Packard white OptiPlate. Do jamek

01-3274-00-Ma • · · 0 ···· 0 * · 0

0 ···· · · ·

0 0 · 0 · ···· · __ 0 0 0 0 0 · · · 0 «0 000· ·· ··· ·· 0000

OptiPlate se přidalo 100 μΐ reakčního činidla Packard LucLite.

Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Tavné Teploty nejsou upravované. NMR data jsou zaznamenána v dílech na milión (δ) a jsou vztaženy k deuteriovému základnímu signálu vzorku rozpouštědla (deuteriochloroform, není-li stanoveno jinak). Komerční reakční činidla se použila bez další purifikace. THF označuje tetrahydrofuran. DMF označuje N,N-dimethylformamid. Hmotnostní spektra s nízkou rozlišovací schopností (LRMS) se zaznamenala buď pomocí přístroje Hewlett Packard 5989 a za použití chemické ionizace (amonium) nebo přístroje Fisons (nebo Micro Mass) chemické platformy pro ionizaci za atmosférického tlaku (APCI), která používá směs 50/50 acetonitrilu a vody s 0,1% kyselinou mravenčí jako ionizačním činidlem. Pokojová teplota nebo teplota okolí označuje teplotu 20 °C až 25 °C. Na závěr je třeba upozornit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Cyklohexylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin

Metoda A

Cyklohexylmethylamin

Do roztoku cyklohexanonu (98 mg, 1 mmol) a kyselina octová (120 mg, 2 mmol) rozpuštěných ve 2,0 ml 1,2-dichlor01-3274-00-Ma ·» *. 4* · ·* »· ·««· »··· ·««· ·· ···· ·· ··· ......

methanu se přidaly 2,0 ml 2M roztoku methylaminu v methanolu a výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Přidal se polymerem nesený borohydrid (1 g, 2,5 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě, načež se přefiltrovala a po zahuštění do sucha za vakua poskytla 66 mg (40% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě

acetátové soli. ^XH	NMR	(400 MHz,	CD₃OD)	δ: 1,	17-1,37	(m,
5H), 1,67	(br d,	ÍH,	J = 12,5	Hz) ,	1,83	(br d,	2H,
J = 18,7 Hz)	, 1,86	(s,	3H), 2,04	(br d,	2H, J	= 10,2	Hz) ,
2,60 (s, 3H)	, 2,86-	2, 52	(m, 1H).

Metoda B

Cyklohexylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Směs 200 mg (1,3 mmol) 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidinu (připraveného způsobem podle Davolla, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131), produktu získaného za použití metody A (589 mg/5,21 mmol) a 3 ml terč.butanolu se míchala 24 hodin v uzavřené zkumavce při teplotě 100 °C. Reakční směs se přidala do vody, okyselila na pH 1 přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (vodný roztok), dvakrát propláchla diethyletherem (ether) a alkalizovala na pH 14

přidáním	IN	roztoku hydroxidu	sodného (NaOH).	Výsledná
sraženina	se	odfiltrovala a po	vysušení za vakua	poskytla
263 mg (88%	výtěžek; titulní	sloučeniny, t.t.	177 až
180 °C. ^X1	I NMR (400 MHz, CDC1₃) :	δ 1,11-1,22 (m, 1H), 1,43-
1,63 (m,	4H) ,	1,73 (br d, 1H, J = 13,3 Hz), 1,83	-1,90 (m,
4H), 3,23	(s,	3H) , 4,69 (br, 1H)	, 6, 53 (d, 1H, J =	3,5 Hz),
7,03 (d,	1H,	J = 3, 5 Hz) , 8,30	(s, 1H) , 10,6	(br, 1H).
LRMS: 231	(M+l).

Titulní sloučeniny z příkladů 2 až 84 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 1.

01-3274-00-Ma

Φ · · · φ «φφ φ · · • ΦΦ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ Φφφ φφ φφφ

Příklad 2

Benzylethyl (7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Benzylethylamin. Tavná teplota: 170 °C až 172 °C; LRMS: 252,3.

Příklad 3

Methyl-(S)-1-fenylethyl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin

Methyl-(S)-1-fenylethylamin. Tavná teplota: 131 °C;

LRMS: 253.

Příklad 4

Cyklopentylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklopentylmethylamin. LRMS: 217,3.

Příklad 5

Allylcyklohexyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Allylcyklohexylamin. LRMS: 257.

01-3274-00-Ma • 4 ·· 4 · · 4 · ·»

4 · · 4 · 4 · *44

444 444 444 «4 444« ·· «44 44 444

Příklad 6

Allylcyklopentyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Allylcyklopentylamin. Tavná teplota: 173 °C až 175 °C; LRMS: 243.

Příklad 7

Allylcyklopentyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklohexylethylamin. LRMS: 245,3.

Příklad 8 (1-cyklohexylethyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-dj pyrimidin-4-yl) amin (1-cyklohexylethyl)methylamin. LRMS: 259,4.

Příklad 9

Cykloheptylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cykloheptylmethylamin. Tavná teplota: 177 °C až 178 °C; LRMS: 245,3.

01-3274-00-Ma

9 · » ·« · ·4 · ·

9 9 9 · 9 9 9 · · * * • 9 9··9 99 «99 9· 99 9 9

Přiklad 10

Cyklooktylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklooktylmethylamin. Tavná teplota: 188 °C až 189 °C; LRMS: 259,4.

Příklad 11

Methyl(3-methylcyklohexyl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin

Methyl(3-methylcyklohexyl)amin. LRMS: 245,3.

Přiklad 12

Methyl(4-methylcyklohexyl) (7H-pyrrolL 2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin

Methyl(4-methylcyklohexyl)amin. LRMS: 245,3.

Příklad 13

Methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(3,3,5-trimethylcyklohexyl)amin

Methyl(3,3,5-trimethylcyklohexyl)amin. LRMS: 273,4.

• ·

01-3274-00-Ma

Příklad 14

Cykloheptylethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cykloheptylethylamin. Tavná teplota: 168 °C až 169 °C; LRMS: 259,4.

Příklad 15

Cyklooktylethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklooktylethylamin. Tavná teplota: 155 °C až 156 °C;

LRMS: 273,4.

Příklad 16 [1-(4-Chlorfenyl)propyl]methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin [1-(4-Chlorfenyl)propyl]methylamin. LRMS: 301,7.

Přiklad 17 [2-(2-Methoxyfenyl)-1-methylethyl]methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrlmidin-4-yl)amin [2r(2-Methoxyfenyl)-1-methylethyl]methylamin. LRMS: 297,4.

Příklad 18 (Dekahydronaftalen-l-yl)methyl (7H-pyrrol [2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

01-3274-00-Ma

4 ·· 4 4 4 44 · · • •«4 4 «44 4 · » 4

Dekahydronaftalen-l-yl-methylamín. LRMS: 235,4.

444 444 444

4444 44 ··· 4· 4444

Příklad 19

Cyklodecylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklodecylmethylamin. LRMS: 287,1.

Příklad 20

Cyklononylmethyl (7H-pyrrol [ 2 , 3-d] pyrimidir.-4-yl) amin

Cyklononylmethyl. LRMS: 273,1.

Příklad 21

2-[Cyklopentyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol

2-Cyklopentylaminoethanol. Tavná teplota: 156 °C až 158 °C; LRMS: 247,3.

Příklad 22

Cykloheptyl(2-methoxyethyl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cykloheptyl(2-methoxyethyl)amin. LRMS: 289.

01-3274-00-Ma ·· ·» · · 9 ·9 • ♦ « 9 9 ♦ 9· · · · · • · « 9 9 9 »9 ·

9 9 · 9 · · 9 9 9 • 99 ··· · · · · · » · ·· «·· 9· ····

Příklad 23

Cykloheptylcyklopropyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cykloheptylcyklopropylamin. LRMS: 271,4.

Příklad 24

Cykloheptylcyklopropyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminoethanol

Cyklohexylaminoethanol. Tavná teplota: 200 °C až 201 °C; LRMS: 261,3.

Příklad 25

Cyklooktyl(2-methoxyethyl) (7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin

Cyklooktyl(2-methoxyethyl)amin. LRMS: 303.

Příklad 26 sek.Butylmethyl (7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin sek.Butylmethylamin. Tavná teplota: 146 °C až 148 °C; LRMS: 205 °C.

01-3274-00-Ma

Příklad 27

2-[Methyl(7H-pyrrol[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1fenylpropan-l-ol

2-Methyl-l-fenylpropan-ol. LRMS: 283, 265.

Přiklad 28 [2 - (4-Chlorfenoxy) -1-met hýle thyl ] methyl (7H-pyrrol [2,3-d]'pyrimidin-4-yl)amin [2-(4-Chlorfenoxy)-l-methylethyl]methylamin. Tavná teplota: 139 °C až 141 °C; LRMS? 319, 317, 189.

Příklad 29

N-Cyklohexyl-N',N'-dimethyl-N-(7H-pyrroi[2,3-d]pyrimidin-4-yl)propan-1,3-diamin

N-Cyklohexyl-N',N'-dimethylpropan. LRMS: 302,4.

Příklad 30

N-{2-[Cyklohexyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl}acetamid

N-Cyklohexylaminoethylacetamid. LRMS: 302,4.

01-3274-00-Ma

Příklad 31

2-[Cykloheptyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrlmidin-4-yl)amino]ethanol

2-Cyklohexylaminoethanol. Tavná teplota: 69 °C až 72 °C; LRMS: 275,4.

Příklad 32

2-[Cyklooktyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol

2-Cyklooktylaminoethanol. Tavná teplota: 66 °C až 77 °C; LRMS: 289,4.

Příklad 33 (3,5-Dimethylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (3,5-Dimethylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 259,4.

Příklad 34

2-[Benzyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol

2-Benzylaminoethanol. LRMS: 269, 251.

01-3274-00-Ma

Příklad 35

3-[Cyklopentyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propan-l-ol

3-Cyklopentylaminopropan-l-ol. Tavná teplota: 162 °C až 164 °C; LRMS: 261,3.

Příklad 36

3-[Cykloheptyl(7H~pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propan-l-ol

3-Cykloheptylaminopropan-l-ol. Tavná teplota: 62 °C až 66 °C; LRMS: 289,4.

Příklad 37

2-[(Dekahydronaftalen-2-yl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol

2-Dekahydronaftalen-2-ylaminoethanol. Tavná teplota: 75 °C; LRMS: 315.

Příklad 38

2-[(1-Ethylpropyl) (7H-pyrrol[2,3-d]pyrímidín-4-yl)amino]ethanol

2-(1-Ethylpropyl)aminoethanol. Tavná teplota: 49 °C až °C; LRMS: 249,3.

01-3274-00-Ma

Příklad 39

1-[Cyklohexyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]butan-2— ol

Cyklohexylaminobutan-2-ol. LRMS: 289.

Příklad 40

Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethylamin. LRMS: 243.

Příklad 41

2(S)—{[CyklohexylpH-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]methyl}cyklohexanol

2-(Cyklohexylamin)methylcyklohexanol. LRMS: 329.

Příklad 42

2(R){[Cyklohexyl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]methyl}cyklohexanol

2-,(Cyklohexylamin)methylcyklohexanol. LRMS: 329.

01-3274-00-Ma

Příklad 43 (2 Ethylcyklopentyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin (2-Ethylcyklopentyl)methylamin. LRMS: 287.

Příklad 44

Cyklononylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin

Cyklononylmethylamin. LRMS: 273.

Příklad 45

Methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(2,4,4-trimethylcyklopentyl)amin

Methyl-2,4,4-trimethylcyklopentylamin. LRMS: 259.

Příklad 46 (3-Ethylcyklopentyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin (3-Ethylcyklopentyl)methylamin. LRMS: 245.

01-3274-00-Ma

ΦΦΦ φφ φφφφ φ» φφ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φφ φφφφ

Příklad 47 (2,5-Dimethylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (2,5-Dimethylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 259.

Příklad 48 (3, 4-Dimethylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (3,4-Dimethylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 259.

Příklad 49 (4-Isopropylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4 -yl)amin (4-isopropylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 273.

Příklad 50 (Dekahydronaftalen-l-yl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (Dekahydronaftalen-l-yl)methylamin. LRMS: 285.

Příklad 51

01-3274-00-Ma

• · · · · « · · · · · · · · *« ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ·«·· (2,2-Dimethylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (2,2-Dimethylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 259.

Příklad 52 (2-1sopropy1-5-methylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (2-Isopropyl-5-methylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 287.

Příklad 53

Methyl-(3-methylcyklopentyl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4yl)amin

Methyl(3-methylcyklopentyl)amin.LRMS: 231.

Příklad 54 (l-Benzylpiperidin-4-yl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Benzylpiperidin-4-yl)methylamin. LRMS: 322.

Příklad 55 (4-terč.Butylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (4-terč.Butylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 287.

01-3274-00-Ma

4 4 • · • 4

4

4444

4« • 4 4 4

4 4

4 4 •4 4444

4« »4

Příklad 56

Indan-l-ylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl) amin

Indan-l-ylmethylamin. LRMS: 265.

Příklad 57 (4-Ethylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-4yl)amin (4-Ethylcyklohexyl)methylamin. LRMS:259.

Příklad 58

Methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) (1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)amin

Methyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)amin. LRMS: 279.

Příklad 59

Bicyklo[3.2.1]okt-2-ylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-4yl)amin

Bicyklo[3.2.1]okt-ylmethylamin. LRMS: 257.

Příklad 60

Methyl(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

01-3274-00-Ma ·· «* * • · · · · • · · ί • · « · · ·* ► · * · » « · ·« >·<· ·· ··«·

Methyl(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)amin

LRMS: 283.

Příklad 61

Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethylamin. LRMS: 243.

Příklad 62 (5-Chlorindan-l-yl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4yl)amin (5-Chlorindan-l-yl)methylamin. LRMS: 299.

Příklad 63

Adamantan-2-ylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yi)amin

Adamantan-2-ylmethylamin. LRMS: 283.

Příklad 64 (Dekahydronaftalen-2-yl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (Dekahydronaftalen-2-yl)methylamin. LRMS: 285.

01-3274-00-Ma • ·

Příklad 65 (3,5-Dimethylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin ( 3,5-Dimethylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 259.

Příklad 66

Bicyklo[3.3.1]non-9ylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Bicyklo[3.3.1]non-9-ylmethylamin. LRMS: 271.

Příklad 67 (1-Isopropyl-4-methylbicyklo[3.3.1]hex-3-yl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Isopropyl-4-methylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)methylamin. LRMS: 285.

Příklad 68

Cyklobutylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklobutylmethylamin. LRMS: 203.

Příklad 69 (2,2-Dimethylcyklopentyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin4-yl)amin

01-3274-00-Ma • · ·· ···· • · · (2,2-Dimethylcyklopentyl)methylamin. LRMS: 245.

Přiklad 70

Ethylester kyseliny 4-(methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklohexankarboxylové

Kyselina 4-[methylamino]cyklohexankarboxylové. LRMS: 303.

Přiklad 71 (2-Isopropyl-5-methylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (2-Isopropyl-5-methylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 287.

Přiklad 72 (3,3-Dimethylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (3,3-Dimethylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 259.

Příklad 73

1(S)-[Cyklohexyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propan-2-ol

1-[Cyklohexylamino]propan-2-ol. LRMS: 275,4.

01-3274-00-Ma • ·

Příklad 74

1-(R)-[Cyklohexyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propan-2-ol

1-[Cyklohexylamino]propan-2-ol. LRMS: 275,4.

Příklad 75

3-[Cyklohexyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propan-1,2-diol

3-[Cyklohexylamino]propan-1,2-diol. LRMS: 291,4.

Příklad 76

2-[(Dekahydronaftalen-l-yl) (7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]ethanol

2-[(Dekahydronaftalen-l-yl)amino]ethanol. LRMS: 315,4.

Příklad 77

Terč.butylester kyseliny {2-[Cykloheptyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl}karbamové

Kyselina 2-[(cykloheptylamino)ethyl]karbamová. LRMS: 374,5.

Příklad 78

Methyl(3-methylcyklohexy1)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

01-3274-00-Ma • 4 ·· 4 4 4 • · · 4

4444 44

4 ·

4 4

4444

Methyl(3-methylcyklohexyl)amin . LRMS: 359,4.

Příklad 79

Methyl(2-methylcyklohexyi)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Methyl(2-methylcyklohexyl)amin. LRMS: 359,4.

Přiklad 80 (2-Ethylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (2-Ethylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 373,4.

Příklad 81

Methyl(2-propylcyklohexyl)(7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amin

Methyl(2-propylcyklohexyl)amin. LRMS: 387,4.

Příklad 82 (2, 4-Dimethylcyklohexyi) methyl (7H-pyrrol [2,3-d] pyrimidin-4-yl)amin (2,4-Dimethylcyklohexyl)methylamin. LRMS: 373,4.

01-3274-00-Ma

Příklad 83

Methyl(7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)(2,5,5-trimethylcyklohexyl) amin

Methyl(2,5,5-trimethylcyklohexyl)amin. LRMS: 387,4.

Příklad 84

Methyl(7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)(2,2,5,5-tetramethylcyklohexyl) amin

Methyl(2,2,5,5-tetramethylcyklohexyl)amin. LRMS: 401.

Příklad 85

Cyklohexylmethyl(6-fenyl-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4yl)amin

Cyklohexylmethylamin.

Metoda C

7-Benzensulfonyl-4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

V baňce vysušené plamenem se pod dusíkem přidalo do 30 ml dimethylformamidu (DMF) 780 mg 60% hydridu sodného (19,5 mmol) v minerálním oleji a výsledná směs se ochladila na 0 °C. Během 5 minut se pozvolna přidal roztok 2,0 g (13,0 mmol) 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidinu v 10 ml DMF. Reakční směs se míchala 10 minut až ustal vývoj vodíku (H₂) . Přidal se benzensulfonylchlorid (1,7 ml/13,0 mmol) a reakční směs se jednu hodinu ohřívala na teplotu okolí.

01-3274-00-Ma

Přidala se voda a výsledná sraženina se odfiltrovala a po vysušení za vakua poskytla 3,4 g (89% výtěžek) titulní sloučeninu ve formě krystalické pevné látky, t.t. 163 °C až

167 °C.

Metoda D

7-Benzensulfonyl-4-chlor-6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

V baňce vysušené plamenem se pod dusíkem rozpustilo 0,53 ml (3,79 mmol) diisopropylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu (THF) a roztok se ochladil na -78 °C. Přidalo se n-butyllithium (3,75 mmol ve formě 2,5M roztoku v hexanech) a výsledná směs se během lOminutového kontinuálního míchání ohřálo na 0 °C. Reakční směs se opět ochladila na -78 °C a do této směsi se v průběhu 10 minut přidal 1,0 g (3,40 mmol) produktu získaného pomocí metody C v 10 ml THF. Reakční směs se míchala 1 hodinu při teplotě -78 °C a během této doby se přidalo 8,2 ml (4,10 mmol) 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu a reakční směs se během 1 hodiny ohřála na pokojovou teplotu. Přidaly se jodbenzen (0,46 ml, 4,11 mmol) a suspenze 197 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia ve 2 ml THF. Výsledná směs se míchala 3 hodiny za refluxu, ochladila na pokojovou teplotu a frakcionalizovala mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se okyselila IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala dichlormethanem. Dichlormethanové vrstvy se sloučily, propláchly IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, vysušily nad síranem hořečnatým (MgSOJ , přefiltrovaly a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu. LRMS: 370, 372 (M+2).

01-3274-00-Ma ·· ·* »· · ·· ·· ·*·* ···· ···· • · ·«·· , . .

• · ···· ···· · ··· ··» ···

........... ......

Metoda Ε

4-chlor-6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Produkt získaný pomocí metody D se rozpustil v 10 ml THF a do tohoto roztoku se přidalo 5,0 ml methanolu a 1,0 g hydroxidu sodného. Reakční směs se 15 minut míchala, zahustila za vakua a frakcionalizovala mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného (NH₄C1) a ethylacetát. Výsledná vodná vrstva se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se sloučily, propláchly solankou, vysušily nad síranem hořečnatým (MgSO₄) , přefiltrovaly a zahustily za vakua. Surový produkt se purifikoval pomocí silikagelové chromatografie (eluční soustava: směs 1:5 ethylacetátu a hexanu) a poskytl 0,59 g (76% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bledě žluté pevné látky, t.t. 145 °C (rozkl.). LRMS: 230, 232 (M+2).

Metoda F

Cyklohexylmethyl-(6-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amin

Produkt získaný pomocí metody E (50 mg, 0,218 mmol) se uvedl do reakce s 0,12 ml N-methylcyklohexylaminu (0,920 mmol) způsobem popsaným v rámci metody B. Reakční směs se zahustila za vakua, přidal se methanol a výsledná sraženina se odfiltrovala a poskytla 7 mg (10% výtěžek)

titulní sloučeniny	ve	formě žluté pevné	látky. ²H NMR
(400 MHz, CDC1₃) δ:	1, 18	-1,25 (m, 1H), 1,47-	-1,66 (m, 4H),
1,75-1,90 (m, 5H),	3,30	(s, 3H) , 4,74 (br,	1H), 6,79 (s,
1H) , 7,32-7,36 (m,	1H) ,	7,47-7,51 (m, 2H) ,	7,77 (d, 2H,

J = 7,9 Hz), 8,33 (s, 1H). LRMS: 307 (M+l).

01-3274-00-Ma ·· ·· • · 9

9» • 9

9 9 ·« 9999

Příklad 86 (lH-Indol-5-yl)(6-fenyl-7H-pyrrol[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

1H-Indolamin. LRMS: 326,4.

Příklad 87

Cyklohexylmethyl(6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklohexylmethylamin.

Metoda G

7-Benzensulfonyl-4-chlor-6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do plamenem vysušené baňky se pod dusíkem umístilo 0,57 ml (4,07 mmol) diisopropylaminu a 5,0 ml bezvodého THF. Roztok se ochladil na -78 °C a přidalo se 1,63 ml (4,08 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech. Výsledná směs se ohřála na 0 °C a 10 minut míchala. Potom se směs opět ochladila na -78 °C a v průběhu 10 minut se přidal roztok 1,0 g (3,40 mmol) surového produktu získaného pomocí metody C v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se jednu hodinu míchala a během této doby se přidalo 0,28 ml (4,50 mmol) jodmethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchala, ochladila nasyceným roztokem chloridu amonného a ohřála na pokojovou teplotu. Směs se 5 minut míchala, naředila vodou a třikrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se propláchly solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a po odpaření

01-3274-00-Ma

9 •	*9 •	9 •	9 9	• 9 9 9	99	>9 9 9 T
9 •	• ♦
•	•	9	9	•	9	•	•
	9999	• 9			9·		9*99

rozpouštědla za vakua poskytli titulní sloučeninu. LRMS: 308, 310 (M+2) .

Metoda H

4-Chlor-6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Produkt získaný metodou G se zbavil ochranné skupiny způsobem popsaným v rámci metody E. Surový produkt se purifikoval triturací s hexany a dichlormethanem a poskytl 250 mg (44% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. T.t. 205 °C (rozkl.). LRMS: 168, 170 (M+2).

Metoda I

Cyklohexylmethyl(6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Produkt získaný metodou H (50 mg, 0,298 mmol) se uvedl do reakce se 100 mg (0,883 mmol) N-methylcyklohexylaminu způsobem popsaným v rámci metody B. Reakční směs se zpracovala způsobem popsaným v rámci metody B s tou výjimkou, že se namísto etheru použil ethylacetát. Titulní sloučenina (42 mg, 58% výtěžek) se získala ve formě bílé pevné látky. T.t. 221 °C (rozkl.). ⁴Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,15-1,25 (m, IH) , 1,43-1,62 (m, 4H) , 1,73 (br s, IH, ' J = 13,7 Hz), 1,82-1,90 (m, 4H) , 2,41 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,21 (s, 3H) , 4,63 (br s, IH) , 6,20 (s, IH) , 8,22 (s, IH), 10,1 (br s, IH). LRMS: 245 (M+l).

Titulní sloučenina z příkladu 88 se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 87.

01-3274-00-Ma

Příklad 88

Cyklohexyl(6-methyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklohexylamin. LRMS: 231,3.

Příklad 89

4-Cyklohexyloxy-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Metoda L

7-Benzyl-4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin (250 mg, 1,63 mmol) ve 12 ml DMF se přidalo 676 mg (4,89 mmol) uhličitanu draselného a výsledná směs se míchala 20 minut za pokojové teploty. Přidal se benzylchlorid (312 mg, 2,45 mmol) a nová směs se míchal 24 hodin za pokojové teploty a následně přefiltrovala, zahustila a získaný produkt . se purifikoval silikagelovou chromatografií (eluční soustava: směs 3:1 hexany a ethylacetátu) a poskytl 318 mg (80%) titulní sloučeniny. LRMS: 244,1 (M+l).

Metoda M

7-Benzyl-4-cyklohexyloxy-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do baňky vysušené plamenem se pod dusíkem umístilo mg (2,10 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v minerálním oleji a 3,0 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladila na °C. Přidal se cyklohexanol (0,18 ml, 1,70 mmol) a reakční směs se míchala 5 minut. Přidal se roztok 102 mg

01-3274-00-Ma (0,419 mmol) produktu metody L v 1,0 ml THF a směs se vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs okyselila přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a zahustila za vakua. Získaný zbytek se následně suspendoval v ethylacetátu, přefiltroval a filtrát po zahuštění za vakua poskytl 76 mg (59% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě oleje. LRMS: 308 (M+l).

Metoda N

4-Cyklohexyloxy-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do kapalného amoniaku (6,0 ml) se při teplotě -78 °C přidalo 33 mg (1,43 mmol) kovového sodíku a výsledný tmavě modrý roztok se míchal 10 minut při -78 °C. Během 5 minut se po kapkách přidal roztok 75 mg (0,244 mmol) produktu z metody M ve 3 ml etheru. Výsledný roztok se míchal 1 hodinu při -78 °C a po přidání 500 mg pevného chloridu amonného následovalo ochlazení. Po odpaření za pokojové teploty se zbývající pevná látka 1 hodinu triturovala se 25 ml ethylacetátu obsahujícího 1 ml kyseliny octové. Filtrace a zahuštění za vakua poskytly surový materiál, který se purifikoval preparativní chromatografií na tenké vrstvě (silikagei; eluční soustava: směs 2:1 ethylacetátu a hexanů) a poskytl 5 mg titulní sloučeniny. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,27-1,35 (m, 6H) , 1,62-1, 67 (m, 4H) , 5,30-5,36 (m, ÍH), 6,55 (d, ÍH, J = 3,2 Hz), 7,11 (d, ÍH,

J = 3,2 Hz), 8,37 (br s, 1H). LRMS: 218,2 (M+l).

01-3274-00-Ma

Přiklad 90

Metoda O

4-Cyklohexylsulfanyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do roztoku 100 mg (0,651 mmol) 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidinu ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidalo 0,10 ml (0,818 mmol) cyklohexylmerkaptanu a 100 mg (0,847 mmol) 95% terč.butoxidu draselného a získaná směs se 3,5 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs okyselila 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a zahustila za vakua. Získaný zbytek se frakcionalizoval mezi ethylacetát a IN roztok kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a ethylacetátové vrstvy se sloučily, propláchly solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a odpařily za vakua. Surový produkt se purifikoval silikagelovou chromatografií (eluční soustava: směs 1:3

ethylacetátu a hexanů) a	poskytl 34	mg	(22%	výtěžek)
titulní sloučeniny ve	formě	bílé pevné	látky. T	.t. 162 °C
až 163 °C. ^ΧΗ NMR (400	MHz) δ	: 1,22-1,36	(m₍	- IH),	1,45-1,64
(m, 5H), 1,75-1,79 (m	, 2H) ,	2,12-2,14	(m,	2H) ,	4,18-4,20
(m, IH), 6, 50 (d,	IH,	J = 3,7 Hz)	1	7,19	(d, IH,
J = 3,5 Hz), 8,61 (s,	IH) ,	10,0 (br í	3,	IH) .	LRMS: 234

(M+l).

Příklad 91

5-chlor-4~piperidin-l-yl-7H~pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Metoda R

01-3274-00-Ma • · ««·4

4,5-Dichlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin (154 mg, 1,0 mmol) se suspendoval v 6,0 ml bezvodého dichlormethanu v plamenem vysušené baňce a do této směsi se najednou přidal N-chlorsukcinimid (147 mg, 1,1 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchala při pokojové teplotě a během této doby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se trituroval s vodou a po izolaci filtrací poskytl 137 mg (72% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě šedé pevné látky, t.t. 224 °C až 227 °C (rozkl.). LRMS: 188 (M+l).

Metoda S

5-Chlor-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyr

Produkt získaný metodou R (57 mg, 0,3 mmol) se suspendoval ve 3,0 ml terč.butanolu a do tohoto roztoku se přidal piperidin (90 μ1, 0,9 mmol) výsledný systém se hodinu vařil pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidala se voda (4,0 ml).

Hodnota pH roztoku se nastavila přidáním IN kyseliny chlorovodíkové na pH 1 směs se roztoku následně propláchla etherem. Vodná vrstva se odstranila a přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se její pH hodnota nastavila na pH 12. Roztok se následně 2krát extrahoval vždy 15 ml dichlormethanu a sloučené organické extrakty se propláchly vodou, potom solankou a vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytlo 45 mg žluté pevné látky, která se purifikovala silikagelovou chromatografii (eluční soustava: směs 3:1 ethylacetát a hexany) a poskytla 23 mg (32% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. T.t. 170 °C až 172 °C.

01-3274-00-Ma

Φ φ ⁴Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1, 67-1,74 (m, 6H) , 3,65-3,67 (m,

4H), 7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LRMS: 237 (M+l).

Titulní sloučeniny z příkladů 92 až 94 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 91.

Příklad 92

5-Chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-yl)(3-ethynylfenyl)amin

3-Ethynylfenylamin. Tavná teplota: 250 °C.

Příklad 93 (5-Chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)cykloheptylmethylamin

Cykloheptylmethylamin. Tavná teplota: 152 °C až 153 °C; LRMS: 279,8.

Příklad 94 (5-Chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl-)cyklooktylmethylamin

Cyklooktylmethylamin. Tavná teplota: 151 °C až 153 °C; LRMS: 293,8.

01-3274-00-Ma • ·

Přiklad 95

5-Fenyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Metoda T

5-Brom-4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidinu (30 mg, 0,02 mol) rozpuštěného v 75 ml chloroformu se přidalo 3,5 g (0,02 mol) N-bromsukcinamidu a výsledná směs se vařila 1 hodinu pod zpětných chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se sraženina odstranila filtrací a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 4,1 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny. ⁷Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 7,93 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,60 (s, 1H) .

Metoda U

7-Benzensulfonyl-5-brom-4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do suspenze produktu získaného metodou T (4,1 g, 0,018 mol) v DMF (15 ml) a ochlazené na 0 °C se přidalo 1,0 g (0,025 mol) 60% roztoku hydridu sodného v minerálním oleji a výsledná směs se míchala 15 minut při 0 °C. Přidal se benzensulfonylchlorid (3,2 g, 0,018 mol) a reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a 2 hodiny míchala. Následně se . přidá voda (15 ml) a výsledná pevná látka se odfiltrovala a po vysušení za vakua poskytla 5,9 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny.

01-3274-00-Ma

Metoda V

7-Benzensulfonyl-5-brom-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Směs 2,0 g (5,37 mmol) produktu připraveného metodou U a 1,1 g (13,4 mmol) piperidinu v 10 ml terč. butanolu se 2 hodiny míchala při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs frakcionalizovala mezi dichlormethan (25 ml) a vodu (25 ml) . Dichlormethanové vrstva se vysušila nad bezvodým síranem sodným (Na2SO₄) a po zahuštění do sucha za vakua poskytla 2,2 g (97% výtěžku) titulní sloučeniny. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,63-1,72 (m, 6H), 3,54-3,57 (m, 4H), 7,53 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,17-8,20 (m, 2H) , 8,43 (s, 1H). LRMS: 422,7, 420,7 (M+l).

Metoda W

5-Fenyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku produktu připraveného metodou V (100 mg, 0,237 mmol) v 1,0 ml dioxanu se přidalo 32 mg (0,261 mmol) kyseliny fenylborité a 75 mg (0,356 mmol) fosforečnanu draselného a následně 7 mg (0,006 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia. Výsledná směs se odplynila pomocí dusíku a míchala 48 hodin při 100 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidal 1,0 ml methanolu a následně 50 mg hydroxidu sodného a nová směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Výsledná směs se následně frakcionalizovala mezi dichlormethan a vodu, dichlormethanová vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a za vakua zahustila do sucha. Surový produkt se

01-3274-00-Ma «· · ·» · · • · · · « * · · • · » # · * • · · · · · · • · · · · · «· ··· ♦ # ·«*· purifikoval silikagelovou chromatografií (eluční soustava: směs 2:1 ethylacetátu a hexanů) a poskytl 13 mg (20%

výtěžek) titulní sloučeniny.	⁴H	NMR	(400 MHz,	cdci₃;	I δ:
1,33-1,34 (m, 4H) , 1,43-1,44	(m,	2H) ,	3,26-3,28	(m,	4H) ,
7,12 (s, IH), 7,27 (t, IH,	J =	= 7,2	Hz), 7,38	(t,	2H,
J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J	= 0	, 8 Hz	) a 8,42	(s,	1H) .

LRMS: 279,2 (M+l).

Titulní sloučeniny z příkladů 96 až 99 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 95.

Příklad 96

Cyklohexylmethyl(5-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Cyklohexylmethylamin. Tavná teplota: 200 °C; LRMS: 307,4.

Příklad 97

Cyklohexyl-[5-(4-fluorfenyl)-7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]methylamin

Cyklohexylmethylamin. Tavná teplota: 220 °C; LRMS: 325,4.

Příklad 98

Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl(5-fenyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin4-yl)amin

Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamin. LRMS: 305,4.

01-3274-00-Ma « »

Příklad 99 [5-(3-Chlorfenyl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl]cyklohexylmethylamin

Cyklohexylmethylamin. LRMS: 455,9.

Příklad 100

Metoda X

4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-5-karbonitrii

Do míchaného roztoku 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-5-karbonitrolu (54 mg, 0,3 mmol) (připraveného způsobem podle Townsenda a kol., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2102) suspendovaného ve 3,0 ml terč.butanolu se přidal piperidin (59 μΐ, 0,60 mmol). Výsledná směs se následně vařila 2,5 hodiny pod zpětným chladičem a po ochlazení na pokojovou teplotu se přemístila do děličky a naředila etherem (20 ml). Roztok se dvakrát extrahoval vždy 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, pH hodnota sloučených vodných vrstev se přidáním 2N roztoku hydroxidu draselného upravila na pH 7 za vzniku sraženiny, která se jímala filtrací, propláchla vodou a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 29 mg (42% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky. T.t. 209 °C až 211 °C; ¹H NMR (400 MHz, aceton-de) δ: 1,72-1,74 (m, 6H) , 3,72-3,79 (m, 4H), 8,12 (s, IH), 8,29 (s, IH). LRMS: 228 (M+l).

01-3274-00-Ma • 0

000 0

0000

Přiklad 101

5-Ethynyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[ 2,3-d] pyrimidin

Metoda Y

4-Chlor-5-jod-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku 4-chlor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidinu (30 g, 0,02 mol) rozpuštěného v 80 ml chloroformu se přidalo 4,5 g (0,02 mol) N-jodsukcinimidu a výsledná směs se vařila 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se sraženina odstranila filtrací a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 4,6 g (82% výtěžek) titulní sloučeniny.

Metoda Z

7-Benzensulfonyl-4-chlor-5-jod-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Způsobem popsaným v rámci metody U a za použití produktu připraveného metodou X se získalo 5,4 g (80% výtěžek) titulní sloučeniny. LRMS: 419,6 (M+1), 279,7.

Metoda AA

7,-Benzensulf onyl-5-j od-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol [2, 3-d] pyrimidin

Způsobem popsaným v rámci metody V a za použití produktu z metody Z se připravila titulní sloučenina. LRMS: 469 (M+1), 329,1.

01-3274-00-Ma

Metoda BB

7-Benzensulfanyl-4-piperidin-l-yl-5-triethylsilanylethynyl7H-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin

Do plamenem vysušené baňky se pod dusíkem umístilo 211 mg (0,5 mmol) produktu z metody AA, 19 mg (0,1 mmol) jodidu měďného a 58 mg (0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) paladia . Do směsi se následně přidalo 0,14 ml (1,0 mmol) triethylaminu a 0,27 ml (1,5 mmol) triethylsilylcetylenu ve formě roztoku v 1,5 ml bezvodého DMF. Výsledná směs se míchala 3 hodiny za pokojové teploty a během této doby se přidalo 5,0 ml vody a získaná směs se extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil za vakua. Výsledný surový produkt se následně purifikoval silikagelovou chromatografií (eluční soustava: směs 7:1 hexanů a ethylacetátu) a poskytl 194 mg (89% výtěžek) titulní sloučeniny. LRMS: 481 (M+l), 341.

Metoda CC

5-Ethynyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Do míchaného roztoku produktu z metody BB (194 mg, 0,40 mmol) rozpuštěného ve 2,0 ml bezvodého THF se po kapkách přidalo 0,4 ml (0,4 mmol) 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchala 10 minut při pokojové teplotě a následně přenesla do methanolového roztoku (3,0 ml) obsahujícího 1 g hydroxidu draselného. Získaná směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě a následně zahustila za vakua. Zbytek se frakcionalizoval mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová

01-3274-00-Ma • · · * · · ♦ · 4« »4*4 · » ·· 4 · 4 4 • 4 4 4 4 4 ·· * *44 » »4» * 4 *· .·· · · ·

.. .... »· ... .» ....

vrstva se propláchla vodou a solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a za vakua zahustila do sucha. Surový produkt se purifikoval silikagelovou chromatografií (eluční soustava: směs 2:1 ethylacetátu a hexanů) a poskytl

72 mg (64%	výtěžek) titulní	sloučeniny	ve	formě bílé
krystalické	pevné látky.	T.t.	179 °C až	181	°C. ⁷Η NMR
(400 MHz, CDC1₃) δ: 1,72	(br s,	6H) , 3,2 0	(s,	IH) , 3,82-
3,83 (m, 4H)	, 7,47 (s, IH)	, 8,35	(s, IH). LRMS:	227 (M+l).

01-3274-00-Ma

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • 4 4 4 4 • 4 4 · « 4 • 4 4 · ·

4 · 4 4 4 4 4 4 ·* ···«

1. Sloučenina obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R¹ znamená skupinu obecného vzorce ve kterém y znamená 0, 1 nebo 2;

R⁴ se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová a alkynylová skupina jsou případně substituovány deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy

01-3274-00-Ma uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R⁴ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž cykloalkylová skupina je případně substituovaná deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až S atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, trifluormethylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6, atomy uhlíku;

R⁵ se zvolí z množiny sestávající z trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou až pěti karboxyskupínamí, kyanoskupinami, aminoskupinami, deuterii, hydroxy skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu, acylovými skupinami s 1 až alkylaminoskupinami s 1 až 6 aminoalkylovými skupinami s 1 až atomy atomy uhlíku, uhlíku,

6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku,

01-3274-00-Ma • 9 alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku i alkylovém zbytku, acyloxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, halogenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, trifluormethylalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i acylovém zbytku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylovýmí skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, alkylaminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku, R¹⁵R¹⁶NC0-0-, R¹⁵R¹⁶N-CO-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹⁵R¹⁶NS (0) m, R¹⁵R¹⁶NS (0) malkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R¹⁵S (0) mR¹⁶N, R¹⁵S (0)_mR¹⁶N-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R¹⁵ a

R¹⁶ se každý nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R⁵znamená cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v

01-3274-00-Ma ·♦ 99 ·« 9 99 99 •999 99 99 · 9 9 9

9 9 9999 99 9

9 9 9999 9999 9

999 999 999

99 9999 99 999 99 99«9 alkylovém zbytku, acyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, alkoxyalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém 1 alkylovém zbytku; arylalkoxyalkylovou skupinu se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, heteroarylalkoxyalkylovou skupinu s

5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylthioalkylovou skupinu se

6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfinylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylalkylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylóvé zbytku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylóvé zbytku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová a alkynylová skupina jsou případně substituovány jednou až pěti kyanoskupinami, nitroskupinami, atomy halogenu, deuterii, hydroxyskupinami, karboxyskupinami,

01-3274-00-Ma

AA AA «A A AA AA

AAAA AAAA AAAA

AA AAAA AA ♦

A A AAAA AAAA A

AAA AAA AAA

94 ** *··* ** ·** ·* *·*’ acylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i acylovém zbytku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku nebo dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku; nebo R⁵ znamená R¹³CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹³CO-cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, kde R¹³znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, deuteria, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo R⁵ znamená R¹⁴ nebo R¹⁴alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹⁴cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, kde R¹⁴ znamená heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidino01-3274-00-Ma skupinu, piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroaralpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku;

nebo R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

kde w znamená 0, 1 nebo 2; x znamená 0, 1, 2 nebo 3;

nebo R⁵ znamená skupinu obecného vzorce kde g, h a j každý nezávisle znamená 0 až 3;

01-3274-00-Ma

4 · 4

4* ····

4*4 44 4444

F, K a P každý nezávisle znamená atom kyslíku, S(O)d, kde d znamená 0, 1 nebo 2, NR⁶ nebo CR⁷R⁸;

R⁶ se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl(difluormethylen)alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkoxyacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku' v acylovém zbytku i alkoxyzbytku; alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku, dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku i v acylovém zbytku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku, arylarylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6

01-3274-00-Ma • 9 ·9 ·· 9 99 99

9 · 9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 9999 99 9 • 9 · · 9 9 9 9 · 9 9

9*9 999 999

99 99·· ·· 999 ·9 ··*· atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, R¹³CO-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které

R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

01-3274-00-Ma

00 00 ·· 0 00 00

0 0 0 0 0 000 0 00 · • 0 *000 00 0

0« 000 0 0000 0

000 000 000 • 0 0000 00 000 00 0000 nebo R¹⁴-alkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroaralpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminoarylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, dialkylaminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku;

01-3274-00-Ma

• · 9 9 ·· * · • 9 · • · 9 • 9 • 9 • 99 9 9 99 9 9 • i · • • · • 9 • • ·· ·· ··♦ 99 9999

R⁷ a R⁸ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyiové skupiny, alkoxyacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, skupiny, atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku, arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až alkylovém zbytku, cykloalkylové skupiny se 3 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 aminoacylové skupiny, trifluormethylalkylové trifluormethylové skupiny s 1 až 6

6 atomy uhlíku v az až • ·· ··

9· · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ····

01-3274-00-Ma

100 *· ·· • · >

• · • · * • · ···# ·· • · • · atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylové skupiny, alkylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, R¹³CO-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹³COcykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, kde R¹³ znamená R²⁰O nebo

01-3274-00-Ma

9 9 9 9 · · · ·· * ·

9 9 9 9 · · ·♦ ···« ·« 9999 9 * 9 • 9 9999 999« 9

-ι/Λ-1 999 «99 999 iUl 99 9999 99 999 99 9999

R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo R¹⁴; R¹⁴-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹⁴-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve kterých R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku; nebo skupiny obecného vzorce

01-3274-00-Ma • φφφ φ · φ · φφφ φ φ *

102 ♦ · · · φ · φ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ ve kterém ρ znamená 1, 2 nebo 3; a

Z znamená hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo NFdR², ve které se

R¹ a R² každý nezávisle zvolí z množiny sestávající- z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidylové skupiny, alkylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiperidylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylpiperidylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až β atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9

- atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylarylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku, arylarylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v každém arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6

01-3274-00-Ma ·· 4 4 4 4 4 44 44 •444 44 44 4 · 4 4

44 4 4 4 4 44 4

44 4444 4 4 · 4 4

444 444 · 4 4

44 4444 44 444 44 4444

103 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R⁵-alkylové skupiny s 1 až

6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkyl (CHR⁵) -

alkylové skupiny alkylovém zbytku, s 1 až , ve kt 6 atomy uhlíku v každém erých R⁵ znamená hydroxy- skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, píperazíno- skupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylovou skupinu se 6 až 1.0 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu ε ; 1 až 6 atomy uhlíku,

dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; R^s-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl(CHR⁶)alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylovém zbytku, ve který R⁵ znamená piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém

01-3274-00-Ma • · · · » · · · ···· • · ···· · · · • · ·· ·· · · 4 · ·

1 η /i ♦ · * · · ♦ · · · zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku nebo heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

nebo je R¹ definován jako OR⁹ nebo S(O)_qR⁹, kde q znamená 0, 1 nebo 2; a

R⁹ se zvolí z množiny sestávající z trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyldifluormethylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo pěti kyanoskupinami, aminoskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu, alkyl-S (O)_m s 1 až 6 atomy uhlíku, kde m znamená 0, 1 karboxyskupinami, hydroxyskupinami, nebo 2; R¹⁵R¹⁶NS (O) >16 kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R

R^±D se každý nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; acylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶N-C0-0-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde mají R¹⁵ a R^le výše definovaný význam; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,

01-3274-00-Ma

0 00 0 0 · 0 0 · 0 · *0 ···· · * ·

00 0 · · 0 0000 0

105 ·· ···· ·* ·»· ·· ···· alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku i alkylovém zbytku, acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, nitroskupiny, kyanoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylová skupiny, trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i acylovém zbytku, aminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku nebo dialkylaminoacylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém í alkylovém zbytku, alkoxyalkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperazinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, arylalkoxyalkylové skupiny se 6 až 10 atomů uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, heteroarylalkoxyalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, alkylthioalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylthioalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku

01-3274-00-Ma

106 v alkylovém zbytku, alkylsulfinylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfinylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylalkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, je případně substituována jednou až pěti kyanoskupinami, nitroskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, acylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i acylovém zbytku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku nebo dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku; R¹³CO-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo R¹³CO-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, kde R¹³ znamená R²⁰O nebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo heteroarylalkylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; R¹⁴, R¹⁴-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo

01-3274-00-Ma

-ι r\ ·-) ··· · · · · · ·

J_ u / *· ···· ·· ··· ·· ···

R¹⁴-cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve kterých R¹⁴ znamená heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku, arylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylpiparazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylovou skupinu, alkylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, arylalkylpiperidylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylpiperidylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo acylpiperidylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém zbytku;

nebo R⁹ znamená skupinu obecného vzorce

01-3274-00-Ma «

108 «··· kde g, h a j každý nezávisle znamená 0 až 6;

R² a R³ se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, deuteria, aminoskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina a alkoxyskupina jsou případně substituovány jednou až třemi skupinami zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoalkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo R²a R³ znamená každý nezávisle cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy

uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkyl- sulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,

01-3274-00-Ma

109 acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkylamino-CO»· · ·· · alkylovém zbytku, 9 atomy uhlíku, až 9 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v heteroarylovou skupinu s 5 až heterocykloalkylovou skupinu se 2 nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová skupina jsou případně substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CONH- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkoxy-CONH-alkylovýmí skupinami s 1 až 6 atomy v alkylovém i alkoxyzbytku, alkoxy-CO-NH-alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkoxyzbytku, karboxyskupinami, karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, benzyloxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkoxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, arylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinami, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, arylalkoxykarbonylaminoskupinamí se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminoskupinami s 1 až aminoskupinami s 1 až 6 alkylovém zbytku, alkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinami,

6 atomy uhlíku, dialkylatomy uhlíku v každém

01-3274-00-Ma

0 ·

0 0 0 0

0 0 0 0 0

110 « 00 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0 « « 0 0 0

00 0000

000 ·· 0000 karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkoxykarbonylalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupinami, heterocykloalkylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku, amino-CO-NH-, alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylamino-CO-NH- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, heteroarylamino-CO-NHs 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku, alkylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkylamino-CO-NHalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylamino-CO-NH-alkylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylamino-CONH-alkylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylsulfonylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoskupinami se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoalkylovými skupinami se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém

01-3274-00-Ma

44 44

111 alkylovém zbytku, heteroarylovými skupinami s 5 až 9 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylovými skupinami se 2 až 9 atomy uhlíku;

4 4 • 4 ·44 « * ·

44 4444 pod podmínkou, že pokud R⁴ nebo R⁵ znamená atom vodíku, potom druhý z R⁴ a R⁵ nemůže znamenat arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

pod podmínkou, že pokud R⁴ znamená atom vodíku, potom R⁵ nemůže znamenat aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, furanylovou

01-3274-00-Ma • · ·· «4 · ·· · » • · · · «··· · · · · ·· · · · · ♦ · ·

112 « · · 9·· · « · • · ···· ·· ··· ·· ♦··· skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy a alkylovém zbytku nebo karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

pod podmínkou, že pokud R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom R⁵ nemůže znamenat alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku nebo karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a pod podmínkou, že R¹ nemůže znamenat karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo

alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku. 2 . znamená Sloučenina podle nároku 1 NR⁴R⁵. obecného vzorce I, kde R¹ 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až i 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž

alkylová, alkenylová a alkynylová skupina jsou případně substituovány hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R⁴ znamená cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, která může

01-3274-00-Ma • · ♦ A A A AA A A A A

AA AAAA A· *

113

AAA A A A AA#

AA AAAA AA AAA AA AAAA být případně substituována hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁵znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituována jedním až pěti deuterii, hydroxyskupinami, trifluor-methylovými skupinami, atomy s 1 až 6 atomy uhlíku,

1 až 6 atomy uhlíku, až 6 atomy uhlíku, halogenu, alkylovými skupinami hydroxyalkylovými skupinami s acylovými skupinami s 1 alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i acylovém zbytku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém i acylovém zbytku, acylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylamino-CO- 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v acylovém i alkylovém zbytku, R¹⁵S (O) mR¹⁶N, R¹⁵S (O) mR¹⁵N-alkylovýrni skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R¹⁵ a R¹⁶ se každý nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde se R² a R³ každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku,

01-3274-00-Ma

-1-1/1 000 000 000 11^ 00 0000 ·♦ 000 0· 0001 alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku.

6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I zvolená z množiny zahrnující:

2-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklohexyl}propan-2-ol;

2-{3-[(2-hydroxyethyl)-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-4-methylcyklohexyl}propan-2-ol ;

2-[(5-isopropenyl-2-methylcyklohexyl)-(7H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]ethanol;

(5-isopropenyl-2-methylcyklohexyl)-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluorethyl)amin;

2-{4-methyl-3-[(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,2,2trifluorethyl)amino]cyklohexyl}propan-2-ol ;

2-{4-methyl-5-[methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklohex-3-enyl}propan-2-ol;

2-[1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl]propan-2-ol;

2-[1-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-2-yl]propan-2-ol;

01-3274-00-Ma • 0 0 0 0 0 00 000 0

00 0··0 00 0

115

000 000 000 00 0000 00 000 00 0000 (5-fluor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-isopropenyl-2-methylcyklohexyl)methylamin;

2-{3-[(5-fluor-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]4-methylcyklohexyl}propan-2-ol;

(2-ethyl-4-isopropenylcyklopentyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amin;

2-{3-ethyl-4-[methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

2-{3-ethyl-4-[(2-hydroxyethyl)-(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

2- [(2-ethyl-4-isopropenylcyklopentyl)(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol;

(5-(S)-isopropenyl-2-methylcyklohexyl)methyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
3- methyl-8- (7H-pyrrol [2,3-d] pyrimidin-4-yl·) -8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ol;

2-[cykloheptyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] ethanol;

2-[cyklooktyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethanol;

bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl(7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; a
4- piperidin-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin.
7. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného z orgánových

01-3274-00-Ma • · · · · ·

116 transplantátů, sžíravého vředu, kloubového revmatismu, lupénky, komplikací vyvolaných cukrovkou, roztroušené sklerózy, cukrovky typu I a rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších autoimunitních onemocnění nebo (b) inhibici protein tyrosin kinas nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, vyznačená tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčení těchto poruch a stavů, a farmaceuticky přijatelný nosič.
8. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného z orgánových transplantátů, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupénky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších autoimunitních onemocnění nebo (b) inhibici protein tyrosin kinas nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, vyznačená tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují savčí imunitní systém, nebo s protizánětlivými látkami, které je účinné pro léčení těchto poruch a stavů, a farmaceuticky přijatelný nosič.

01-3274-00-Ma ·· 00 ·0 · ·· 00

0·· » 0 00 0 00 0 • · · · · · 0 0 • 0 0 0 · 000 0 · ---, ,00 000 000 117 00 00·0 00 0*0 ·0 0000
9. Způsob inhibice protein tyrosin kinasy nebo JAK3 (Janus Kinase) u savce, včetně člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
10. Způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů zvolených z odhojení orgánového transplantátu, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších autoimunitních onemocnění u savce, včetně člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.
11. Způsob inhibice protein tyrosin kinasy nebo JAK3 (Janus kinase) u savce, včetně člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují savčí imunitní systém, nebo s protizánětlivými látkami uvedenému savci.
12. Způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů zvolených z odhojení orgánového transplantátu, sžíravého vředu, roztroušené sklerózy, kloubového revmatismu, ./

01-3274-00-Ma • 9 99 ·» · ·· ··

9 9 9 « β 9 99 9999 • 9 · · 9 · · 9 9

118 «99 999 «9« • 9 999« 99 999 99 9999 lupenky, cukrovky typu I a komplikací vyvolaných cukrovkou, rakoviny, astmatu, atopické dermatitidy, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukemie a dalších autoimunitních onemocnění u savce, včetně člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly, která modulují savčí imunitní systém, nebo s protizánětlivými látkami, které je účinné při léčení tohoto stavu, uvedenému savci.