DE69916833T2 - Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-verbindungen - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindungen, die Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, wie dem Enzym Janus-Kinase 3 (im folgenden auch als JAK3 bezeichnet), sind und als solche eine verwendbare Therapie als Immunsuppressiva für Organtransplantationen, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und andere Indikationen, bei denen eine Immunsuppression erwünscht ist, sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren der Verwendung derartiger Verbindungen bei der Behandlung der obigen Indikationen bei Säugern, insbesondere Menschen, und der hierfür verwendbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Die WO9702266 offenbart 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, die Tyrosinproteinkinase hemmen. Die WO9807726 offenbart 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, die die Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den Epidermiswachstumsfaktor (EGF) und c-erB2-Kinase hemmen. Die EP0682027 offenbart neue und bekannte 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Tumoren und anderen proliferativen Erkrankungen, die durch Proteintyrosinkinasen vermittelt werden. Die EP0795556 offenbart neue 4-substituierte 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, die als Tyrosinkinaseinhibitoren verwendbar sind. Die WO9823613 offenbart die Verwendung von kondensierten bicy clischen Pyrimidinderivaten bei der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen, wie Krebs. Die WO9640142 offenbart mit einem heterocyclischen Ring kondensierte Pyrimidinderivate, die bei der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen, wie Krebs und Aknearten, bei Säugern verwendbar sind.
  • JAK3 ist ein Mitglied der Janus-Familie von Proteintyrosinkinasen. Obwohl die anderen Mitglieder dieser Familie von im wesentlichen allen Geweben exprimiert werden, ist die JAK3-Expression auf Hämatopoesezellen beschränkt. Dies ist mit dessen wesentlicher Rolle bei der Signalisierung über die Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 durch nicht-kovalente Assoziation von JAK3 mit der Gamma-Kette, die diesen mehrkettigen Rezeptoren gemeinsam ist, konsistent. XSCID-Patientenpopulationen mit stark verminderten Konzentrationen des JAK3-Proteins oder mit genetischen Defekten der gemeinsamen Gamma-Kette wurden identifizeirt, was nahelegt, dass eine Immunsuppression von der Blockierung der Signalisierung über den JAK3-Pfad herrührt. Untersuchungen an Lebewesen legten nahe, dass JAK3 nicht nur eine kritische Rolle bei der Reifung von B- und T-Lymphocyten spielt, sondern dass JAK3 zum Aufrechterhalten der T-Zellfunktion konstitutiv erforderlich ist. Die Modulation der Immunaktivität durch diesen neuen Mechanismus kann sich zur Behandlung von T-Zellen-proliferativen-Erkrankungen, wie Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, verwendbar erweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben; worin
    R1 eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet
    Figure 00030002
    worin y 0, 1 oder 2 bedeutet;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Nitro, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert sind; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert ist, bedeutet;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe von Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit einem bis fünf Resten von Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C2- C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert ist; oder R5 (C3-C10)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, (C2-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional mit einem bis fünf Resten von Cyano, Nitro, Halogen, Deuterium, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl oder ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl substituiert sind, bedeutet; oder R5 R13CO(C1-C6)Alkyl oder R13CO(C3-C10)Cycloalkyl, worin R13 R20O oder R20R21N, wobei R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Deuterium, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, ist, bedeutet; oder R5 R14, R14(C1-C6)Alkyl oder R14(C3-C10)Cycloalkyl, wobei R14 (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidinyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist, bedeutet;
    oder R5 eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    worin w 0, 1 oder 2 ist;
    x 0, 1, 2 oder 3 ist, bedeutet;
    oder R5 eine Gruppe der Formel
    Figure 00050002
    worin g, h und j jeweils unabhängig voneinander 0 bis 3 sind;
    F, K und P jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8 bedeuten;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1- C3)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C2-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C2-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C2-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, R13CO(C1-C6)Alkyl, wobei R13 R20O oder R20R21N, worin R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl ausgewählt sind, ist; oder R14(C2-C6)Alkyl, wobei R14 (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C1-C6)Alkoxyacyl, (C1-C6)Alkylaminoaryl, ((C1-C6)Alkyl)2aminoacyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Amino, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)amino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acyl(C1-C6)alkylamino, Carboxy, (C1-C6)Alkoxyacyl, (C1-C6)Alkylaminoacyl, ((C1-C6)Alkyl)2aminoacyl, Aminoacyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6- C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6- C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, R13CO(C1-C6)Alkyl oder R13CO(C3-C10)Cycloalkyl, wobei R13 R20O oder R20R21N, worin R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl ausgewählt sind, ist; R14, R14(C1-C6)Alkyl oder R14(C3-C10)Cycloalkyl, worin R14 (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist;
    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00070001
    worin p 0, 1, 2 oder 3 ist; und
    Z Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder NR1R2, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C1-C6)Acylpiperidyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, R5(C1-C6)Alkyl, (C1-C5)Alkyl(CHR5)(C1-C6)alkyl, worin R5 Hydroxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkoxy, Piperazino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfoxyl, (C6-C10)Arylsulfoxyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Acylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino oder Pyrrolidino ist; R6(C1-C6)Alkyl, (C1-C5)Alkyl(CHR6)(C1-C6)alkyl, worin R6 Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl bedeutet, ist, bedeutet;
    oder R1 als OR9 oder S(O)qR9 definiert ist,
    worin q 0, 1 oder 2 ist; und
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe von Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit einem bis fünf Resten von Carboxy, Cyano, Amino, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, worin m 0, 1 oder 2 ist, R15R16NS(O)m, worin m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind; (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, worin R15 und R16 wie im vorhergehenden definiert sind; (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Al kinyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl oder ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl substituiert ist; (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, wobei die Alkylgruppe optional mit einem bis fünf Resten von Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl oder ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl substituiert ist; R13CO(C1-C6)Alkyl oder R13CO(C3-C10)Cycloalkyl, wobei R13 R20O oder R20R21N, worin R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl ausgewählt sind, ist; R14, R14(C1-C6)Alkyl oder R14(C3-C10)Cycloalkyl, worin R14 (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist;
    oder R9 eine Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    worin g, h und j jeweils unabhängig voneinander 0 bis 6 sind;
    F, K und P jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8, worin R6, R7 und R8 wie im vorhergehenden definiert sind, sind, bedeutet;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Deuterium, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino(C1-C6)alkylthio, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C6-C10)Aryl; oder R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C6)Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C10)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl oder (C6-C10)Aryl bedeuten, wobei die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen optional mit einem bis drei Resten von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carb oxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl substituiert sind;
    mit dem Vorbehalt, dass, wenn entweder R4 oder R5 Wasserstoff ist, der andere Rest von R4 oder R5 nicht (C6-C10)Aryl oder (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl sein kann;
    mit dem Vorbehalt, dass, wenn R4 Wasserstoff, unsubstituiertes (C1-C6)Alkyl oder unsubstituiertes (C3-C10)Cycloalkyl ist, R5 nicht (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl sein kann; R20 und R21 nicht (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl sein können; und R14 nicht (C2-C9)Heterocycloalkyl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidinyl oder (C1-C6)Alkylpiperidinyl sein kann;
    mit dem Vorbehalt, dass die sp2- und sp-Kohlenstoffe von Alkenyl oder Alkinyl nicht mit Hydroxy oder Amino substituiert sein können;
    mit dem Vorbehalt, dass, wenn R4 Wasserstoff ist, R5 nicht Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Furanyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl oder Carboxy(C1-C6)alkyl sein kann;
    mit dem Vorbehalt, dass R4 und R5 nicht beide Hydroxy-(C1-C6)alkyl sein können;
    mit dem Vorbehalt, dass, wenn R4 (C1-C6)Alkyl ist, R5 nicht (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl oder Carboxy(C1-C6)alkyl sein kann; und
    mit dem Vorbehalt, dass R1 nicht Carboxy(C1-C6)alkylthio oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkylthio sein kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind die Salze, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat-[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Basesalze der Verbindungen der Formel I, die sauerer Natur sind, verwendet werden können, sind die Basen, die nichttoxische Basesalze mit derartigen Verbindungen bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium) abgeleiteten, Ammoniumsalze oder Additionssalze eines wasserlöslichen Amins, wie N-Methylglucamin-(meglumine) und die Niederalkanolammonium- und andere Basesalze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen derselben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" im vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst, falls nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen vorhanden sind, existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische derselben.
  • Falls nicht anders angegeben, können die hier angegebenen Alkyl- und Alkenylgruppen sowie die hier angegebenen Alkyleinheiten anderer Gruppen (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten. Falls nicht anders angegeben, umfasst Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • (C3-C10)Cycloalkyl bedeutet, wenn es hier verwendet wird, Cycloalkylgruppen, die null bis zwei ungesättigte Stellen enthalten, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, 1,3-Cyclohexadien, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Bicyclo[3.2.1]octan, Norbornanyl und dgl.
  • (C2-C9)Heterocycloalkyl bezeichnet, wenn es hier verwendet wird, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylendioxyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl, Chromanyl und dgl. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindung der (C2-C9)Heterocycloalkylringe über einen Kohlenstoff oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • (C2-C9)Heteroaryl bezeichnet, wenn es hier verwendet wird, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothioazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Purinyl, 6,7-Dihydro-5H[1]pyridinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzoxazinyl und dgl. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindung der (C2-C9)Heterocycloalkylringe über ein Kohlenstoffatom oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • (C6-C10)Aryl bezeichnet, wenn es hier verwendet wird, Phenyl oder Naphthyl.
  • Verbindungen der Formel (I) können in einer pharmazeutisch akzeptablen Form entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder mit entzündungshemmenden Mitteln verabreicht werden. Diese Mittel können, ohne hierauf beschränkt zu sein, Cyclosporin A (beispielsweise Sandimmune® oder Neoral®, Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomide, Deoxyspergualin, Mycophenolate (beispielsweise Cellcept®), Azathiopren (beispielsweise Imuran®), Daclizumab (beispielsweise Zenapax®), OKT3 (beispielsweise Orthocolone®), AtGam, Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam und entzündungshemmende Steroide (beispielsweise Prednisolon oder Dexamethason) umfassen. Diese Mittel können als Teil der gleichen oder getrennter Dosierungsformen auf den gleichen oder unterschiedlichen Verabreichungswegen und nach dem gleichen oder unterschiedlichen Verabreichungsprogrammen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Konformationsisomere (beispielsweise cis- und trans-Isomere) und alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel I (beispielsweise Enantiomere und Diastereomere) sowie racemische, Diastereomeren- und andere Gemische dieser Isomere.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbin dungen, worin R1 NR4R5 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin R4 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional mit Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino oder (C1-C6)Acylamino substituiert sind; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl bedeutet, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit Hydroxy, Trifluormethyl oder (C1-C6)Acyloxy substituiert ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin R5 (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit einem bis fünf Resten von Deuterium, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Halogen (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, R15S(O)m, R16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Akoxy, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C6-C10)Aryl ausgewählt sind.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden:
    2-{4-Methyl-3-[methyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- amino]-cyclohexyl}-propan-2-ol;
    2-{3-[(2-Hydroxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-4-methyl-cyclohexyl}-propan-2-ol;
    2-[(5-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol;
    (5-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluorethyl)-amin;
    2-{4-Methyl-3-[(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amino]-cyclohexyl}-propan-2-ol;
    2-{4-Methyl-5-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclohex-3-enyl}-propan-2-ol;
    2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-azetidin-3-yl]-propan-2-ol;
    2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-azetidin-2-yl]-propan-2-ol;
    (5-Fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-methyl-amin;
    2-(3-[(5-Fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-4-methyl-cyclohexyl)-propan-2-ol;
    (2-Ethyl-4-isopropenyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    2-{3-Ethyl-4-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclopentyl}-propan-2-ol;
    2-{3-Ethyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclopentyl}-propan-2-ol;
    2-[(2-Ethyl-4-isopropenyl-cyclopentyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol;
    (5-(S)-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    3-Methyl-8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;
    2-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol;
    2-[Cyclooctyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol;
    Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin; und
    4-Piperidin-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen, oder (b) zur Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) oder (b) Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Januse-Kinase 3 (JAK3) bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bei diesen Erkrankungen oder Störungen wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen, oder (b) zur Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) oder (b) Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Januse-Kinase 3 (JAK3) bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben allein oder in Kombination mit T- Zellen-Immunsuppressiva oder entzündungshemmenden Mitteln, die bei diesen Erkrankungen oder Störungen wirksam sind, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung, die aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, das zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wirksam ist, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben allein oder in Kombination mit T-Zellen-Immunsuppressiva oder entzündungshemmenden Mitteln an den Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung, die aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben allein oder in Kombination mit T-Zellen-Immunsuppressiva oder entzündungshemmenden Mitteln, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wirksam sind, umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Falls nicht anders angegeben, sind R1, R2, R3 und R9 in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie im vorhergehenden definiert.
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00200001
  • REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00210001
  • REAKTIONSSCHEMA 3
    Figure 00220001
  • REAKTIONSSCHEMA 4
    Figure 00230001
  • REAKTIONSSCHEMA 5
    Figure 00240001
  • REAKTIONSSCHEMA 6
    Figure 00250001
  • In der Reaktion 1 von Reaktionsschema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XVII in die entsprechende Verbindung der Formel XVI, worin R Benzolsulfonyl oder Benzyl ist, durch Behandeln von XVII mit Benzolsulfonylchlorid, Benzylchlorid oder Benzylbromid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und eines polaren aprotischen Lösemittels, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis etwa 70°C, vorzugsweise etwa 30°C, während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h bis etwa 3 h, vorzugsweise etwa 2 h, gerührt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XVI in die entsprechende 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XV durch Kopplung von XVI mit einem Amin der Formel HNR4R5 umgewandelt. Die Reaktion wird in einem Alkohollösemittel, wie tert-Butanol, Methanol oder Ethanol, oder anderen hochsiedenden organischen Lösemitteln, wie Dimethyl formamid, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C und etwa 120°C, vorzugsweise bei etwa 80°C, durchgeführt. Typische Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 2 h und etwa 48 h, vorzugsweise bei etwa 16 h.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 1 wird das Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R Benzolsulfonyl ist, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I durch Behandeln von XV mit einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohollösemittel, wie Methanol oder Ethanol, oder Lösemittelgemischen, wie Alkohol/Tetrahydrofuran oder Alkohol/Wasser, durchgeführt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 15 min und etwa 1 h, vorzugsweise 30 min, durchgeführt. Das Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R Benzyl ist, wird durch Behandeln von XV mit Natrium in Ammoniak bei einer Temperatur von etwa –78°C während eines Zeitraums zwischen etwa 15 min und etwa 1 h durchgeführt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 2 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XXI, worin R Wasserstoff oder Benzolsulfonat ist, in die 4-Chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XX, worin Y Chlor, Brom oder Iod ist, durch Umsetzen von XXI mit N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder N-Iodsuccinimid umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform über einen Zeitraum zwischen etwa 1 h und etwa 3 h, vorzugsweise etwa 1 h, unter Rückflusskühlung erhitzt. Alternativ wird in Reaktion 1 von Reaktionsschema 2 das 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XXI, worin R Wasserstoff ist, in das entsprechende 4-Chlor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XX, worin Y Nitro ist, durch Umsetzen von XXI mit Salpetersäure in Schwefelsäure bei einer Temperatur zwi schen etwa –10°C und etwa 10°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, während eines Zeitraums zwischen etwa 5 min und etwa 15 min, vorzugsweise etwa 10 min, umgewandelt. Die Verbindung der Formel XXI, worin Y Nitro ist, wird in das entsprechende 4-Chlor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XX, worin Y Amino ist, durch Umsetzen von XXI unter einer Vielzahl von einem Fachmann bekannten Bedingungen, beispielsweise Palladium-Hydrogenolyse oder Zinn(IV)-chlorid und Salzsäure, umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 2 wird die 4-Chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XX, worin R Wasserstoff ist, in die entsprechende Verbindung der Formel XIX, worin R2 (C1-C6)Alkyl oder Benzyl ist, durch Behandlung von XX mit N-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78°C und Umsetzen des auf diese Weise gebildeten Dianionzwischenprodukts mit einem Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgewandelt. Alternativ wird das auf diese Weise gebildete Dianion mit molekularem Sauerstoff unter Bildung der entsprechenden 4-Chlor-5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XIX, worin R2 Hydroxy ist, umgesetzt. Die Verbindung der Formel XX, worin Y Brom oder Iod ist und R Benzolsulfonat ist, wird in die Verbindung der Formel XIX, worin R2 (C6-C12)Aryl oder Vinyl ist, durch Behandeln von XX mit n-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78°C und anschließende Zugabe von Zinkchlorid bei einer Temperatur von etwa –78°C umgewandelt. Das auf diese Weise gebildete entsprechende Organozinkzwischenprodukt wird dann mit Aryliodid oder Vinyliodid in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 80°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 3 h, vorzugsweise etwa 1 h, gerührt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 2 wird die Verbindung der Formel XIX in die entsprechende Verbindung der Formel XVI durch Behandeln von XIX mit n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von etwa –78°C in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das auf diese Weise gebildete anionische Zwischenprodukt wird weiter mit (a) einem Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei –78°C, wenn R3 Alkyl oder Benzyl ist; (b) einem Aldehyd oder Keton bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei –78°C, wenn R3 Alkoxy ist; und (c) Zinkchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei –78°C, umgesetzt, und das auf diese Weise gebildete entsprechende Organozinkzwischenprodukt dann mit einem Aryliodid oder Vinyliodid in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium umgesetzt. Das gebildete Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 80°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 3 h, vorzugsweise etwa 1 h, gerührt. Alternativ wird das auf diese Weise gebildete Anion mit molekularem Sauerstoff unter Bildung der entsprechenden 4-Chlor-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XVI, worin R3 Hydroxy ist, umgesetzt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 3 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XXI in die entsprechende Verbindung der Formel XXII gemäß dem in Reaktion 3 von Reaktionsschema 2 im vorhergehenden beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel XXII in die entsprechende Verbindung der Formel XVI gemäß den im vorhergehenden in den Reaktionen 1 und 2 von Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 4 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XX in die entsprechende 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XXIV gemäß dem in Reaktion 2 von Reaktionsschema 1 im vorhergehenden beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 4 wird die 4-Amino-4-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XXIV, worin R Benzolsulfonat ist und Z Brom oder Iod ist, in die entsprechende Verbindung der Formel XXIII durch Umsetzen von XXIV mit (a) einer Arylboronsäure, wenn R2 Aryl ist, in einem aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium(0) bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, während eines Zeitraums zwischen etwa 2 h und etwa 48 h, vorzugsweise etwa 12 h; (b) Alkinen, wenn R2 ein Alkinyl ist, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kupfer(I)-iodid und Palladium(0) und eines polaren Lösemittels, wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 5 h, vorzugsweise etwa 3 h; und (c) Alkenen oder Styrolen, wenn R2 ein Vinyl oder Styrol ist, in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium in Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C und etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 100°C, während eines Zeitraums zwischen etwa 2 h und etwa 48 h, vorzugsweise etwa 48 h umgewandelt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 4 wird die Verbindung der Formel XXIII in die entsprechende Verbindung der Formel XV gemäß dem in Reaktion 3 von Reaktionsschema 2 im vorhergehenden beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 5 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XVII in die entsprechende Verbindung der Formel XVI, worin R wie im vorhergehenden definiert ist, gemäß dem in Reaktion 1 von Reaktionsschema 1 im vorhergehenden beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 5 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XVI in die entsprechende Verbindung der Formel XXV durch Kopplung von XVI mit einer Verbindung der Formel R9OH in Gegenwart von Natriumhydroxid umgewandelt. Die Reaktion wird in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Tetarhydrofuran, durchgeführt und es wird während eines Zeitraums zwischen etwa 2 h und etwa 4 h, vorzugsweise etwa 3 h, unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Entfernen der Schutzgruppe wird gemäß dem in Reaktion 3 von Reaktionsschema 1 im vorhergehenden beschriebenen Verfahren durchgeführt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 6 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XVII in die entsprechende Verbindung der Formel XVI durch Kopplung von XVII mit einer Verbindung der Formel SR9 in Gegenwart von Kalium-tert-butoxid und eines polaren aprotischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das gebildete Reaktionsgemisch wird während eines Zeitraums zwischen etwa 2,5 und etwa 5 h, vorzugsweise etwa 3,5 h, unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Verbindung der Formel XXVI kann ferner mit einem einem Fachmann bekannten Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Oxon, 3-Chlorperoxybezoesäure oder tert-Butylperoxid, unter Bildung der entsprechenden 4-R91-Sulfinylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin- oder 4-R9-Sulfonylpyrroloverbindung umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst die Verbindung der vorliegenden Erfindung aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem basischen Reagens umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureaddtionssalz umzuwandweln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei sorgfältigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösemittel durch Zugabe einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind Basen, die nichttoxische Basesalze mit den sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen die Salze, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl. abgeleitet sind. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Mischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen von Reagentien verwendet, um eine vollständige Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. So können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Aufziehen geeigneten Form formuliert werden. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch zur langzeitigen Abgabe formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln erhalten, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstea rat, Talkum oder Siliciumdioxid), den Zerfall fördernden Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Befeuchtungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können nach einschlägig bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen erhalten, oder sie können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder gehärtete essbare Fette), Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi), nicht-wässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, was die Verwendung herkömmlicher Katheterisierungsverfahren oder Infusion umfasst, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder Mehrfachdosisbehältern, unter Zusatz eines Konservierungsmittels präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln erhalten und Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem apyrogenem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriumgrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung in der Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der vom Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraypräsentation aus einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils durch Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder einer Aufziehvorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung gemäß der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine bevorzugte Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen (beispielsweise rheumatoide Arthritis) beträgt 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen (beispielsweise Asthma) bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise so arrangiert, dass jede abgemessene Dosis oder jeder abgemessene "Stoß" des Aerosols 20 μg bis 1000 μg der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 0,1 mg bis 1000 mg. Die Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, erfolgen, wobei beispielsweise jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden.
  • Bei einer Verbindung der Formel (I), die in einer pharmazeutisch akzeptablen Form entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder mit entzündungshemmenden Mitteln verabreicht wird, können die ggf. eingearbeiteten Mittel, ohne hierauf beschränkt zu sein, Cyclosporin A (beispielsweise Sandimmune® oder Neoral®, Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomide, Deoxyspergualin, Mycophenolate (beispielsweise Cellcept®), Azathiopren (beispielsweise Imuran®), Daclizumab (beispielsweise Zenapax®), OKT3 (beispielsweise Orthocolone®), AtGam, Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam und entzündungshemmende Steroide (beispielsweise Prednisolon oder Dexamethason) sein; und derartige Mittel können als Teil der gleichen oder getrennter Dosierungsformen auf den gleichen oder unterschiedlichen Verabreichungswegen und nach dem gleichen oder unterschiedlichen Verabreichungsprogrammen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden.
  • FK506 (Tacrolimus) wird oral mit 0,10–0,15 mg/kg Körperge wicht alle 12 h in den ersten 48 h nach einer Operation gegeben. Die Dosis wird durch Absenkungskonzentrationen von Tacrolimus in Serum überwacht.
  • Cyclosporin A (orale oder intravenöse Formulierung von Sandimmune oder orale Lösung oder Kapseln von Neoral®) wird oral mit 5 mg/kg Körpergewicht alle 12 h während 48 h nach einer Operation gegeben. Die Dosis wird durch Abenkungskonzentrationen von Cyclosporin A in Blut überwacht.
  • Die aktiven Mittel können zur nachhaltigen Abgabe nach einem Fachmann bekannten Verfahren formuliert werden. Beispiele derartiger Formulierungen finden sich in den US-Patenten 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 und 3 492 397.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Hemmung von Janus-Kinase 3 und infolgedessen der Beleg ihrer Wirksamkeit zur Behandlung von durch Janus-Kinase 3 gekennzeichneten Erkrankungen oder Störungen wird durch die folgenden In-vitro-Tests gezeigt.
  • Biologischer Test
  • JAK3 (JH1:GST)-Enzymtest
  • Der JRK3-Kinasetest nutzt ein Protein, das in Baculovirusinfizierten SF9-Zellen exprimiert wird (ein Fusionsprotein aus GST und der katalytischen Domäne von humanem JAK3), das durch Affinitätschromatographie auf Glutathion-Sepharose gereinigt wurde. Das Substrat für die Reaktion ist poly-Glutaminsäure-Tyrosin (PGT (4 : 1), Sigma-Katalog Nr. P0275), das auf Nunc Maxi Sorp-Platten mit 100 μg/ml bei 37°C über Nacht aufgetragen wurde. Am Morgen nach der Auftragung werden die Platten dreimal gewaschen und in die Vertiefungen, die 100 μl eines Kinasepuffers (50 mM HEPES, pH-Wert 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0,2 μM ATP + 1 mM Na-Orthovanadat) enthalten, wird JAK3 gegeben. Die Reaktion erfolgt während 30 min bei Raumtemperatur, und die Platten werden weitere dreimal gewaschen. Die Menge von phosphoryliertem Tyrosin in einer gegebenen Vertiefung wird durch einen Standard-ELISA-Test unter Verwendung eines Anti-Phosphotyrosin-Antikörpers (ICN PY20, Katalog Nr. 69-151-1) quantitativ bestimmt.
  • DND 39/IL-4-Zelltest für JAK3-Kinaseinhibitoren
  • Der DND 39/IL-4-Test ist so gestaltet, dass er Inhibitoren von JAK3-Kinaseaktivität, die Hauptkandidaten für immunsuppressives Verhalten und/oder Allergie sind, ermittelt. Der Test verwendet eine B-Zelllinie mit der Bezeichnung DND39, die das durch den Keimlinien-IgE-Promotor getriebene Luciferasegen stabil in einem der Chromosome integriert hat. Wenn diese Zellen mit IL-4 stimuliert werden, phosphoryliert die Kinase JAK3, die mit dem IL-4-Rezeptor verbunden ist, den Signalüberträger STAT6. STAT6 bindet dann an den Keimlinien-IgE-Promotor und startet die Transkription des Luciferasegens. Die Luciferase wird in einem Lysat dieser Zellen unter Verwendung des Luciferasetestreagenssystems von Promega ermittelt.
  • Anmerkung: Die DND39-Zellen werden in RPMI 1640, das mit 10% wärmeinaktiviertem FCS, 2 mM L-Glutamin und 100 Einheiten/ml Pen./Strep. ergänzt ist, gezüchtet. Die Zellen werden von 1 × 105 bis 1 × 106 Zellen/ml gehalten. Bei einer Aufteilung auf 1 × 105 am Freitag betragen die Zellen am Montag etwa 1 × 106. Anschließende Aufspaltung 1 : 2 während der Woche, wobei 200 ml in einem Kolben nach Bedarf gehalten werden.
  • 3 × 105 DND39-Zellen werden in 100 μl RPMI 1640, das mit 1% wärmeinaktiviertem FCS, 2 mM L-Glutamin und 100 Einheiten/ml Pen/Step ergänzt wurde, in einer Vee Bottom Plate mit 96 Vertiefungen (Nunc) ausplattiert. Die Verbindungen werden reihenmäßig 1 : 2 in DMSO ausgehend von 4 mM bis 1,9 μM in einer 96-Vertiefungen-Polypropylenplatte verdünnt, wobei die Spitzen nach jeder Verdünnung geändert werden. Dann werden 5 ml jeder Verdünnung zu 500 μl RPMI/1% Serum in einem Gestell mit 96 Röhrchen gegeben. 125 μl der Verbindungsverdünnungen werden zu den Zellen gegeben und 1 h bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Nach 1 h werden 25 μl von 25 ng/ml IL-4 zu den Zellen gegeben und vermischt. Die Endkonzentration von IL-4 beträgt 2,5 ng/ml und die Endkonzentration der Verbindung beträgt 20 μm bis 156 nM. Die Zellen werden dann über Nacht 16–18 h inkubiert. Die Platte wird dann mit 2500–3000 Umin–1 in einer Tischzentrifuge 5 min zentrifugiert. Der Kulturüberstand wird durch Absaugen mit einer Vielfalt von 8 Vertiefungen sorgfältig entfernt. 100 μl PBS mit Calcium und Magnesium wird zu den pellettisierten Zellen gegeben. Die Zellen werden in dem PBS resuspendiert und auf eine Packard White OptiPlate übertragen. 100 μl von Packard's LucLite Reagent wird zu den Vertiefungen der OptiPlate gegeben.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die jedoch nicht auf die Einzelheiten derselben beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten sind in parts per million (δ) angegeben und auf das Deuteriumlocksignal des Probenlösemittels (Deuteriochloroform, falls nicht anders angegeben) bezogen. Handelsübliche Reagentien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezeichnet Tetrahydrofuran. DMF bezeichnet N,N-Dimethylformamid. Massenspektren niedriger Auflösung (LRMS) wurden entweder auf einer Hewlett Packard 5989® unter Verwendung chemischer Ionisie rung (Ammonium) oder einer Fisons (oder Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI)-Plattform, die ein 50/50-Gemisch von Acetonitril/Wasser mit 0,1% Ameisensäure als Ionisierungsmittel verwendet, aufgezeichnet. Raum- oder Umgebungstemperatur bezeichnet 20–25°C.
  • BEISPIEL 1
  • Cyclohexyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • VERFAHREN A
  • Cyclohexylmethylamin
  • Zu einer Lösung von Cyclohexanon (98 mg/l mmol) und Essigsäure (120 mg/2 mmol), die in 2,0 ml 1,2-Dichlorethan gelöst waren, wurden 2,0 ml einer 2 M Lösung von Methylamin in Methanol gegeben, und das gebildete Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Polymergeträgertes Borhydrid (1 g/2,5 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und zur Trockne unter Vakuum eingeengt, wobei 66 mg (40%) der Titelverbindung als das Acetatsalz erhalten wurden.
    H-NMR (400 MHz) (CD3OD) δ: 1,7–1,37 (m, 5H), 1,67 (br d, 1H, J = 12,5 Hz), 1,83 (br d, 2H, J = 18,7 Hz), 1,86 (s, 3 H), 2,04 (br d, 2H, J = 10,2 Hz), 2,60 (s, 3H), 2,86–2,92 (m, 1H).
  • VERFAHREN B
  • Cyclohexyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • Ein Gemisch aus 200 mg (1,30 mmol) 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (hergestellt nach dem Verfahren von Davoll, J. Am. Chem. Soc. (1960), 82, 131), dem Produkt von Verfahren A (589 mg/5,21 mmol) und 3 ml tert-Butanol wurde in einem verschlossenen Röhrchen 24 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben, es wurde mit 1 N HCl (aq) auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, zweimal mit Di ethylether (Ether) gewaschen und mit 1 N Natriumhydroxid (NaOH) auf einen pH-Wert von 14 basisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 263 mg (88%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz) (CDCl3) δ: 1,11–1,22 (m, 1H), 1,43–1,63 (m, 4H), 1,73 (br d, 1H, J = 13,3 Hz), 1,83–1,90 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,69 (br, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,30 (s, 1H), 10,6 (br, 1H). LRMS: 231 (m + 1).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 2–84 wurden nach einem zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 2
  • Benzyl-ethyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Benzylethylamin. Schmelzpunkt: 170–172°C; LRMS: 252,3.
  • Beispiel 3
  • Methyl-(S)-1-phenyl-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-(S)-1-phenylethylamin. Schmelzpunkt: 131°C; LRMS: 253.
  • BEISPIEL 4
  • Cyclopentyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclopentylmethylamin. LRMS: 217,3.
  • BEISPIEL 5
  • Allyl-cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Allylcyclohexylamin. LRMS: 257.
  • BEISPIEL 6
  • Allyl-cyclopentyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Allylcyclopentylamin. Schmelzpunkt: 173–175°C; LRMS: 243.
  • BEISPIEL 7
  • Allyl-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclohexylethylamin. LRMS: 245,3.
  • BEISPIEL 8
  • 1-(Cyclohexyl-ethyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (1-Cyclohexylethyl)methylamin. LRMS: 259,4.
  • BEISPIEL 9
  • Cycloheptyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cycloheptylmethylamin. Schmelzpunkt: 177–178°C; LRMS: 245,3.
  • BEISPIEL 10
  • Cycloctyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclooctylmethylamin. Schmelzpunkt: 188–189°C; LRMS: 259,4.
  • BEISPIEL 11
  • Methyl-(3-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-(3-methylcyclohexyl)amin. LRMS: 245,3.
  • BEISPIEL 12
  • Methyl-(4-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-(4-methylcyclohexyl)-amin. LRMS: 245,3.
  • BEISPIEL 13
  • Methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3,3,5-trimethylcyclohexyl)-amin
    • Methyl-(3,3,5-trimethylcyclohexyl)-amin. LRMS: 273,4.
  • BEISPIEL 14
  • Cycloheptyl-ethyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cycloheptylethylamin. Schmelzpunkt: 168–169°C; LRMS: 259,4.
  • BEISPIEL 15
  • Cyclooctyl-ethyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclooctylethylamin. Schmelzpunkt: 155–156°C; LRMS: 273,4.
  • BEISPIEL 16
  • [1-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • [1-(4-Chlorphenyl)-propyl]methylamin. LRMS: 301,7.
  • BEISPIEL 17
  • [2-(2-Methoxy-phenyl)-1-methyl-ethyl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • [2-(2-Methoxy-phenyl)-1-methyl-ethyl]-methylamin. LRMS: 297,4.
  • BEISPIEL 18
  • (Decahydro-naphthalen-1-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Decahydronaphthalen-1-yl-methylamin. LRMS: 285,4.
  • BEISPIEL 19
  • Cyclodecyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclodecylmethylamin. LRMS: 287,1.
  • BEISPIEL 20
  • Cyclononyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclononylmethyl. LRMS: 273,1.
  • BEISPIEL 21
  • 2-[Cyclopentyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
    • 2-Cyclopentylaminoethanol. Schmelzpunkt: 156–158°C; LRMS: 247,3.
  • BEISPIEL 22
  • Cyclheptyl-(2-methoxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cycloheptyl-(2-methoxy-ethyl)amin. LRMS: 289.
  • BEISPIEL 23
  • Cyclheptyl-cyclopropyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cycloheptyl-cyclopropylamin. LRMS: 271,4.
  • BEISPIEL 24
  • Cycloheptyl-cyclopropyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
    • Cyclohexylaminoethanol. Schmelzpunkt: 200–201°C; LRMS: 261,3.
  • BEISPIEL 25
  • Cyclooctyl-(2-methoxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclooctyl(2-methoxy-ethyl)amin. LRMS: 303.
  • BEISPIEL 26
  • sek-Butyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • sek-Butyl-methylamin. Schmelzpunkt: 146–148°C; LRMS: 205.
  • BEISPIEL 27
  • 2-[Methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-1-phenyl-propan-1-ol
    • 2-Methyl-1-phenyl-propan-1-ol. LRMS: 283, 265.
  • BEISPIEL 28
  • [2-(4-Chlor-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • [2-(4-Chlorphenoxy)-1-methylethyl]-methylamin. Schmelzpunkt: 139–141°C; LRMS: 319, 317, 189.
  • BEISPIEL 29
  • N-Cyclohexyl-N',N'-dimethyl-N-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-propan-1,3-diamin
    • N-Cyclohexyl-N',N'-dimethylpropan-1,3-diamin. LRMS: 302,4.
  • BEISPIEL 30
  • N-{2-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethyl}-acetamid
    • N-Cyclohexylaminoethylacetamid. LRMS: 302,4.
  • BEISPIEL 31
  • 2-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
    • 2-Cyclohexylaminoethanol. Schmelzpunkt: 69–72°C; LRMS: 275,4.
  • BEISPIEL 32
  • 2-[Cyclooctyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
    • 2-Cyclooctylaminoethanol. Schmelzpunkt: 66–77°C; LRMS: 289,4.
  • BEISPIEL 33
  • (3,5-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (3,5-Dimethylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 259,4.
  • BEISPIEL 34
  • 2-[Benzyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
    • 2-Benzylaminoethanol. LRMS: 269, 251.
  • BEISPIEL 35
  • 3-[Cyclopentyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-propan-1-ol
    • 3-Cyclopentylamino-propan-1-ol. Schmelzpunkt: 162–164°C; LRMS: 261,3.
  • BEISPIEL 36
  • 3-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-propan-1-ol
    • 3-Cycloheptylaminopropan-1-ol. Schmelzpunkt: 62–66°C; LRMS: 289,4.
  • BEISPIEL 37
  • 2-[(Decahydro-naphthalen-2-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
    • 2-Decahydronaphthalen-2-yl-aminoethanol. Schmelzpunkt: 75°C; LRMS: 315.
  • BEISPIEL 38
  • 2-[(1-Ethyl-propyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
    • 2-(1-Ethylpropyl)aminoethanol. Schmelzpunkt: 49–53°C; LRMS: 249,3.
  • BEISPIEL 39
  • 1-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-butan-2-ol
    • Cyclohexylamino-butan-2-ol. LRMS: 289.
  • BEISPIEL 40
  • Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methylamin. LRMS: 243.
  • BEISPIEL 41
  • 2(S)-{[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-methyl}-cyclohexanol
    • 2-(Cyclohexylamin)methylcyclohexanol. LRMS: 329.
  • BEISPIEL 42
  • 2(R)-{[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-methyl}-cyclohexanol
    • 2-(Cyclohexylamin)methylcyclohexanol. LRMS: 329.
  • BEISPIEL 43
  • (2-Ethyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (2-Ethylcyclopentyl)methylamin. LRMS: 287.
  • BEISPIEL 44
  • Cyclononyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclononylmethylamin. LRMS: 273.
  • BEISPIEL 45
  • Methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,4,4-trimethyl-cyclopentyl)-amin
    • Methyl-2,4,4-trimethyl-cyclopentyl)-amin. LRMS: 259.
  • BEISPIEL 46
  • (3-Ethyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (3-Ethylcyclopentyl)methylamin. LRMS: 245.
  • BEISPIEL 47
  • (2,5-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (2,5-Dimethylcyclohexyl)methyl-amin. LRMS: 259.
  • BEISPIEL 48
  • (3,4-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (3,4-Dimethylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 259.
  • BEISPIEL 49
  • (4-Isopropyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (4-Isopropylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 273.
  • BEISPIEL 50
  • (Decahydro-naphthalen-1-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (Decahydronaphthalen-1-yl)methylamin. LRMS: 285.
  • BEISPIEL 51
  • (2,2-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (2,2-Dimethylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 259.
  • BEISPIEL 52
  • (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 287.
  • BEISPIEL 53
  • Methyl-(3-methyl-cyclopentyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-(3-methyl-cyclopentyl)amin. LRMS: 231.
  • BEISPIEL 54
  • (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (1-Benzyl-piperidin-4-yl)methylamin. LRMS: 322.
  • BEISPIEL 55
  • (4-tert-Butyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (4-tert-Butylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 287.
  • BEISPIEL 56
  • Indan-1-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Indan-1-yl-methylamin. LRMS: 265.
  • BEISPIEL 57
  • (4-Ethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (4-Ethylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 259.
  • BEISPIEL 58
  • Methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(1,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-amin
    • Methyl-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-amin. LRMS: 279.
  • BEISPIEL 59
  • Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl-methylamin. LRMS: 257.
  • BEISPIEL 60
  • Methyl-(octahydro-4,7-methano-inden-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-(octahydro-4,7-methano-inden-5-yl)amin. LRMS: 283.
  • BEISPIEL 61
  • Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methylamin. LRMS: 243.
  • BEISPIEL 62
  • (5-Chlor-indan-1-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (5-Chlor-indan-1-yl)methylamin. LRMS: 299.
  • BEISPIEL 63
  • Adamantan-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Adamantan-2-yl-methylamin. LRMS: 283.
  • BEISPIEL 64
  • (Decahydro-naphthalen-2-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (Decahydro-naphthalen-2-yl)methylamin. LRMS: 285.
  • BEISPIEL 65
  • (3,5-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (3,5-Dimethylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 259.
  • BEISPIEL 66
  • Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-methylamin. LRMS: 271.
  • BEISPIEL 67
  • (1-Isopropyl-4-methyl-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (1-Isopropyl-4-methylbicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-methylamin. LRMS: 285.
  • BEISPIEL 68
  • Cyclobutyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclobutylmethylamin. LRMS: 203.
  • BEISPIEL 69
  • (2,2-Dimethyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (2,2-Dimethyl-cyclopentyl)methylamin. LRMS: 245.
  • BEISPIEL 70
  • 4-[Methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclohexancarbonsäureethylester
    • 4-[Methylamino]cyclohexancarbonsäure. LRMS: 303.
  • BEISPIEL 71
  • (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)methylamin. LRMS: 287.
  • BEISPIEL 72
  • (3,3-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (3,3-Dimethyl-cyclohexyl)methylamin. LRMS: 259.
  • BEISPIEL 73
  • 1(S)-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-propan-2-ol
    • 1-[Cyclohexylamino]-propan-2-ol. LRMS: 275,4.
  • BEISPIEL 74
  • 1(R)-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-propan-2-ol
    • 1-[Cyclohexylamino]-propan-2-ol. LRMS: 275,4.
  • BEISPIEL 75
  • 3-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-propan-1,2-diol
    • 3-[Cyclohexylamino]-propan-1,2-diol. LRMS: 291,4.
  • BEISPIEL 76
  • 2-[(Decahydro-naphthalen-1-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
    • 2-[(Decahydro-naphthalen-1-yl)-amino]-ethanol. LRMS: 315,4.
  • BEISPIEL 77
  • {2-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester
    • 2-[(Cycloheptylamino)ethyl]carbaminsäure. LRMS: 374,5.
  • BEISPIEL 78
  • Methyl-(3-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-(3-methylcyclohexyl)amin. LRMS: 359,4.
  • BEISPIEL 79
  • Methyl-(2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-(2-methylcyclohexyl)amin. LRMS: 359,4.
  • BEISPIEL 80
  • (2-Ethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (2-Ethyl-cyclohexyl)methylamin. LRMS: 373,4.
  • BEISPIEL 81
  • Methyl-(2-propyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-(2-propylcyclohexyl)amin. LRMS: 387,4.
  • BEISPIEL 82
  • (2,4-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (2,4-Dimethylcyclohexyl)methylamin. LRMS: 373,4.
  • BEISPIEL 83
  • Methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,5,5-trimethyl-cyclohexyl)-amin
    • Methyl-(2,5,5-trimethylcyclohexyl)-amin. LRMS: 387,4.
  • BEISPIEL 84
  • Methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,2,5,5-tetramethyl-cyclohexyl)-amin
    • Methyl-(2,2,5,5-tetramethylcyclohexyl)-amin. LRMS: 401.
  • BEISPIEL 85
  • Cyclohexyl-methyl-(6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclohexylmethylamin.
  • VERFAHREN C
  • 7-Benzolsulfonyl-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • In einem flammgetrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 780 mg von 60%-igem Natriumhydrid (19,5 mmol) in Mineralöl zu 30 ml Dimethylformamid (DMF) gegeben und das gebildete Gemisch auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 2,0 g (13,0 mmol) 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 10 ml DMF wurde langsam während eines Zeitraums von 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt, wonach dann die Bildung von Wasserstoff (H2) aufhörte. Benzolsulfonylchlorid (1,7 ml/13,0 mmol) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Wasser wurde zugegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 3,4 g (89%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wurden. Fp 163–167°C.
  • VERFAHREN D
  • 7-Benzolsulfonyl-4-chlor-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin
  • In einem flammgetrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 0,53 ml (3,79 mmol) Diisopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (3,75 mmol als 2,5 M Lösung in Hexanen) wurde zugegeben, und das gebildete Gemisch wurde unter fortgesetztem Rühren während 10 min auf 0°C gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –78°C gekühlt, und zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 1,0 g (3,40 mmol) des Produkts von Verfahren C in 10 ml THF über einen Zeitraum von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt, und danach wurden 8,2 ml (4,10 mmol) einer 0,5 M Lösung von Zinkchlorid in THF zugegeben, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und 1 h gerührt. Iodbenzol (0,46 ml/4,11 mmol) und eine Suspension von 197 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 2 1 THF wurden zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde 3 h unter Erhitzen unter Rückflusskühlung gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschichten wurden vereinigt, mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. LRMS: 370, 372 (M + 2).
  • VERFAHREN E
  • 4-Chlor-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Das Produkt von Verfahren D wurde in 10 ml THF gelöst, und zu dieser Lösung wurden 5,0 ml Methanol und 1,0 g NaOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt, unter Vakuum eingeengt und zwischen einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (NH4Cl) und Ethylacetat verteilt. Die gebildete wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Silicagel (1 : 5) Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 0,59 g (76%) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten wurden. Fp 145°C (Zers.). LRMS: 230, 232 (M + 2).
  • VERFAHREN F
  • Cyclohexyl-methyl-(6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • Das Produkt von Verfahren E (50 mg/0,218 mmol) wurde mit 0,12 ml N-Methylcyclohexylamin (0,920 mmol) gemäß der Beschreibung in Verfahren B umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, mit Methanol versetzt, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 7 mg (10%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,18–1,25 (m, 1H), 1,47–1,66 (m, 4H), 1,75–1,90 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 4,74 (br, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,32–7,36 (m, 1H), 7,47–7,51 (m, 2H), 7,77 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 8,33 (s, 1H). LRMS: 307 (M + 1).
  • Die Titelverbindung von Beispiel 36 wurde nach einem zu dem in Beispiel 85 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 86
  • (1H-Indol-5-yl)-(6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • 1H-Indolamin. LRMS: 326,4.
  • BEISPIEL 87
  • Cyclohexyl-methyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)-amin
    • Cyclohexylmethylamin.
  • VERFAHREN G
  • 7-Benzolsulfonyl-4-chlor-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • In einen flammgetrockneten Kolben wurden unter N2 0,57 ml (4,07 mmol) Diisopropylamin und 5,0 ml trockenes THF eingetragen. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt, und 1,63 ml (4,08 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen wurden zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde auf 0°C gebracht und 10 min gerührt. Nach erneutem Kühlen des Gemischs auf –78°C wurde eine Lösung von 1,0 g (3,40 mmol) des rohen Produkts aus Verfahren C in 10 ml trockenem THF über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde 1 h gerührt, wonach dann 0,28 ml (4,50 mmol) Iodmethan zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt, mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. LRMS: 308, 310 (M + 2).
  • VERFAHREN H
  • 6-Chlor-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Das Produkt von Verfahren G wurde gemäß der Beschreibung in Verfahren E entschützt. Das rohe Produkt wurde durch Verreiben mit Hexanen und Dichlormethan gereinigt, wobei 250 mg (44%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
    Fp 205°C Zers. LRMS 168, 170 (M + 2).
  • VERFAHREN I
  • Cyclohexyl-methyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • Das Produkt von Verfahren H (50 mg/0,298 mmol) wurde mit 100 mg (0,883 mmol) N-Methylcyclohexylamin gemäß der Beschreibung in Verfahren B umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Verfahren B aufgearbeitet, wobei jedoch Ethylacetat anstelle von Ether verwendet wurde. Die Titelverbindung (42 mg, 58% Ausbeute) wurde als weißer Feststoff erhalten.
    Fp 221°C Zers. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15–1,25 (m, 1H), 1,43–1,62 (m, 4H), 1,73 (br s, 1H, J = 13,7 Hz), 1,82–1,90 (m, 4H), 2,41 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,21 (s, 3H), 4,63 (br s, 1H), 6,20 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H). LRMS: 245 (M + 1).
  • Die Titelverbindung von Beispiel 88 wurde nach einem zu dem in Beispiel 87 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 88
  • Cyclohexyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclohexylamin. LRMS: 231,3.
  • BEISPIEL 89
  • 4-Cyclohexyloxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • VERFAHREN L
  • 7-Benzyl-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (250 mg/1,63 mmol) in 12 ml DMF wurden 676 mg (4,89 mmol) Kaliumcarbonat gegeben, und das gebildete Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Benzylchlo rid (310 mg/2,45 mmol) wurde zugegeben und das neue Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend filtriert, eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (3 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 318 mg (80%) der Titelverbindung erhalten wurden. LRMS: 244,1 (M + 1).
  • VERFAHREN M
  • 7-Benzyl-4-cyclohexyloxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • In einen flammgetrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 84 mg (2,10 mmol) von 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl und 3,0 ml eingetragen, und das Gemisch auf 0°C gekühlt. Cyclohexanol (0,18 ml/1,70 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min gerührt. Eine Lösung von 102 mg (0,419 mmol) des Produkts von Verfahren L in 1,0 ml THF wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde dann in Ethylacetat aufgeschlämmt, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei 76 mg (5%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. LRMS: 308 (M + 1).
  • VERFAHREN N
  • 4-Cyclohexyloxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu flüssigem Ammoniak (6,0 ml) bei –78°C wurden 33 mg (1,43 mmol) Natrimmetall gegeben, und die gebildete dunkelblaue Lösung wurde 10 min bei –78°C gerührt. Eine Lösung von 75 mg (0,244 mmol) des Produkts von Verfahren M in 3,0 ml Ether wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 min zugegeben. Die gebildete Lösung wurde 1 h bei –78°C gerührt und anschließend unter Zugabe von 500 mg von festem Ammoniumchlorid gequencht. Nach Eindampfen auf Raumtemperatur wurde der verbliebene Feststoff mit 25 ml Ethylacetat, das 1 ml Essigsäure enthielt, 1 h verrieben. Filtration und Einengen unter Vakuum ergaben ein rohes Material, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, 1 : 2 Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, wobei 5 mg der Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27–1,35 (m, 6H), 1,62–1,67 (m, 4H), 5,30–5,36 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,37 (br s, 1H). LRMS: 218,2 (M + 1).
  • BEISPIEL 90
  • VERFAHREN O
  • 4-Cyclohexylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer Lösung von in 3,0 ml THF gelösten 100 mg (0,651 mmol) 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin wurden 0,10 ml (0,818 mmol) Cyclohexylmercaptan und 100 mg (0,847 mmol) von 95%-igem Kalium-tert-butoxid gegeben, und das gebildete Gemisch wurde 3,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetatschichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (1 : 3 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wobei 34 mg (22%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. Fp 162–163°C. 1H-NMR (400 MHz) d: 1,22–1,36 (m, 1H), 1,45–1,64 (m, 5H), 1,75–1,79 (m, 2H), 2,12–2,14 (m, 2H), 4,18–4,20 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,61 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H). LRMS: 234 (M + 1).
  • BEISPIEL 91
  • 5-Chlor-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • VERFAHREN R
  • 4,5-Dichlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (154 mg, 1,0 mmol) wurde in 6,0 ml trockenem Dichlormethan in einem flammgetrockneten Kolben suspendiert, und zu diesem Gemisch wurde N-Chlorsuccinimid (147 mg, 1,1 mmol) in einer Portion gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach dann das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und durch Filtration isoliert, wobei 137 mg (72%) der Titelverbindung als grauer Feststoff erhalten wurden.
    Fp 224–227°C (Zers.). LRMS: 188 (M + 1).
  • VERFAHREN S
  • 5-Chlor-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Das Produkt von Verfahren R (57 mg, 0,3 mmol) wurde in 3,0 ml tert-Butanol suspendiert, und zu dieser Lösung wurde Pyridin (90 μl, 0,9 mmol) gegeben, und das gebildete System wurde 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (4,0 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und dann mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde entfernt und mit 2 N NaOH auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit 2 × 15 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser, anschließend Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Abdampfen des Lösemittels ergab 45 mg eines gelben Feststoffs, der durch Silicagelchromatographie (3 : 1 Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, wobei 23 mg (32%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden. Fp 170–172°C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,67–1,74 (m, 6H), 3,65–3,67 (m, 4 H), 7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LRMS: 237 (M + 1).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 92–94 wurden nach einem zu dem in Beispiel 91 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 92
  • (5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinyl-phenyl)-amin
    • (3-Ethinylphenyl)amin. Schmelzpunkt: 250°C.
  • BEISPIEL 93
  • (5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-cycloheptyl-methyl-amin
    • Cycloheptylmethylamin. Schmelzpunkt: 152–153°C; LRMS: 279,8.
  • BEISPIEL 94
  • (5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-cyclooctyl-methyl-amin
    • Cyclooctylmethylamin. Schmelzpunkt: 151–153°C; LRMS: 293,8.
  • BEISPIEL 95
  • 5-Phenyl-4-piperidin-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • VERFAHREN T
  • 5-Brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung von in 75 ml Chloroform gelöstem 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (30 g/0,02 mol) wurden 3,5 g (0,02 mol) N-Bromsuccinimid gegeben, und das gebil dete Gemisch wurde 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 4,1 g (89%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ: 7,93 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,60 (s, 1H).
  • VERFAHREN U
  • 7-Benzolsulfonyl-5-brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer Aufschlämmung des Produkts von Verfahren T (4,1 g/0,018 mol) in DMF (15 ml), das auf 0°C gekühlt wurde, wurde 1,0 g (0,025 mol) von 60%-igem Natriumhydrid in Mineralöl gegeben, und das gebildete Gemisch wurde 15 min bei 0°C gerührt. Benzolsulfonylchlorid (3,2 g/0,018 mol) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben (15 ml) und der gebildete Feststoff durch Filtration entfernt und unter Vakuum getrocknet, wobei 5,9 g (89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • VERFAHREN V
  • 7-Benzolsulfonyl-5-brom-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Ein Gemisch von 2,0 g (5,37 mmol) des Produkts von Verfahren U und 1,1 g (13,4 mmol) Piperidin in 10 ml tert-Butanol wurde 2 h unter Rühren bei 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan (25 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 2,2 g (97%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ: 1,63–1,72 (m, 6H), 3,54–3,57 (m, 4H), 7,53 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,17–8,20 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). LRMS: 422,7, 420,7 (M + 1).
  • VERFAHREN W
  • 5-Phenyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Verfahren V (100 mg/0,237 mmol) in 1,0 ml Dioxan wurden 32 mg (0,261 mmol) Phenylboronsäure und 75 mg (0,356 mmol) Trikaliumphosphat und anschließend 7 mg (0,006 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium gegeben. Das gebildete Gemisch wurde mit Stickstoff luftfrei gemacht und 48 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,0 ml Methanol und anschließend 50 mg NaOH zugegeben, und das neue Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Gemisch wurde dann zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die Dichlormethanschichtt wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (2 : 1 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wobei 13 mg (20%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3) δ: 1,33–1,34 (m, 4H), 1,43–1,44 (m, 2H), 3,263,28 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (t, 2H, J = 8,70 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 0,8 Hz), 8,42 (s, 1H). LRMS: 279,2 (M + 1).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 96–99 wurden nach einem zu dem in Beispiel 95 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 96
  • Cyclohexyl-methyl-(5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Cyclohexylmethylamin. Schmelzpunkt: 200°C; LRMS: 307,4.
  • BEISPIEL 97
  • Cyclohexyl-[5-(4-fluor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-methyl-amin
    • Cyclohexylmethylamin. Schmelzpunkt: 200°C; LRMS: 325,4.
  • BEISPIEL 98
  • Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-(5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amin. LRMS: 305,4.
  • BEISPIEL 99
  • [5-(3-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-cyclohexyl-methyl-amin
    • Cyclohexyl-methylamin. LRMS: 455,9.
  • BEISPIEL 100
  • VERFAHREN X
  • 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer in 3,0 ml tert-Butanol suspendierten gerührten Lösung von 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril (54 mg/0,3 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren von Townsend et al., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 2102) wurde Piperidin (59 μl/0,60 mmol) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde dann 2,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in einen Scheidetrichter überführt und mit Ether (20 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit 2 × 10 ml mit 1 N HCl extrahiert, die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit einer 2 N Kaliumhydroxid(KOH)lösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde, wobei 29 mg (42%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden. Fp 209–211°C; 1H-NMR (400 MHz) (Aceton-d6) δ: 1,72–1,74 (m, 6H), 3,72–3,79 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). LRMS: 228 (M + 1).
  • BEISPIEL 101
  • 5-Ethinyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • VERFAHREN Y
  • 4-Chlor-5-iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer in 80 ml Chloroform gelösten gerührten Lösung von 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (30 g/0,02 mol) wurden 4,5 g (0,02 mol) N-Iodsuccinimid gegeben, und das gebildete Gemisch wurde 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 4,6 g (82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • VERFAHREN Z
  • 7-Benzolsulfonyl-4-chlor-5-iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde wie im vorhergehenden in Verfahren U beschrieben unter Verwendung des Produkts von Verfahren X hergestellt, wobei 5,4 g (80%) Material erhalten wurden. LRMS: 419,6 (M + 1), 279,7.
  • VERFAHREN AA
  • 7-Benzolsulfonyl-5-iod-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Verfahren V beschriebenen Verfahren unter Verwendung des Produkts von Verfahren Z hergestellt, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde. LRMS: 469 (M + 1), 329,1.
  • VERFAHREN BB
  • 7-Benzolsulfonyl-4-piperidin-1-yl-5-triethylsilanylethinyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • In einen flammgetrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 211 mg (0,5 mmol) des Produkts von Verfahren AA, 19 mg (0,1 mmol) Kupfer(I)iodid und 58 mg (0,05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium eingetragen. Zu diesem Gemisch wurden dann 0,14 ml (1,0 mmol) Triethylamin und 0,27 ml (1,5 mmol) Triethylsilylacetylen als eine Lösung in 1,5 ml trockenem DMF gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach dann 5,0 ml Wasser zugegeben wurden und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Ethylacetatextrakt wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das gebildete rohe Produkt wurde dann durch Silicagelchromatographie (7 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 194 mg (89%) der Titelverbindung erhalten wurden. LRMS: 481 (M + 1), 341.
  • VERFAHREN CC
  • 5-Ethinyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung des in 2,0 ml trockenem THF gelösten Produkts von Verfahren BB (194 mg/0,40 mmol) wurden tropfenweise 0,4 ml (0,4 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine Methanollösung (3,0 ml), die 1 g KOH enthielt, übertragen. Das neue Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (2 : 1 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wobei 72 mg (46%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden.
    Fp 179–181°C. 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3) d: 1,72 (br 2, 6H), 3,20 (s, 1H), 3,82–3,83 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LRMS: 227 (M + 1).

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00670001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin R1 eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet
    Figure 00670002
    worin y 0, 1 oder 2 bedeutet; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Nitro, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert sind; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1- C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert ist, bedeutet; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe von Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit einem bis fünf Resten von Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert ist; oder R5 (C3-C10)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, (C2-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional mit einem bis fünf Resten von Cyano, Nitro, Halogen, Deuterium, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl oder ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl substituiert sind, bedeutet; oder R5 R13CO(C1-C6)Alkyl oder R13CO(C3-C10)Cycloalkyl, worin R13 R20O oder R20R21N, wobei R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Deuterium, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, ist, bedeutet; oder R5 R14, R14(C1-C6)Alkyl oder R14(C3-C10)Cycloalkyl, wobei R14 (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidinyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist, bedeutet; oder R5 eine Gruppe der Formel
    Figure 00690001
    worin w 0, 1 oder 2 ist; x 0, 1, 2 oder 3 ist, bedeutet; oder R5 eine Gruppe der Formel
    Figure 00700001
    worin g, h und j jeweils unabhängig voneinander 0 bis 3 sind; F, K und P jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8 bedeuten; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C2-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C2-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C2-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, R13CO(C1-C6)Alkyl, wobei R13 R20O oder R20R21N, worin R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl ausgewählt sind, ist; oder R14(C2- C6)Alkyl, wobei R14 (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C1-C6)Alkoxyacyl, (C1-C6)Alkylaminoaryl, ((C1-C6)Alkyl)2aminoacyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist; R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Amino, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)amino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acyl(C1-C6)alkylamino, Carboxy, (C1-C6)Alkoxyacyl, (C1-C6)Alkylaminoacyl, ((C1-C6)Alkyl)2aminoacyl, Aminoacyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, R13CO(C1-C6)Alkyl oder R13CO(C3-C10)Cycloalkyl, wobei R13 R20O oder R20R21N, worin R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl ausgewählt sind, ist; R14, R14(C1-C6)Alkyl oder R14(C3-C10)Cycloalkyl, worin R14 (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00720001
    worin p 0, 1, 2 oder 3 ist; und Z Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder NR1R2, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C1-C6)Acylpiperidyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, R5 (C1-C6)Alkyl, (C1-C5)Alkyl(CHR5)(C1-C6)alkyl, worin R5 Hydroxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkoxy, Piperazino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkyl sulfoxyl, (C6-C10)Arylsulfoxyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Acylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino oder Pyrrolidino ist; R6(C1-C6)Alkyl, (C1-C5)Alkyl(CHR6)(C1-C6)alkyl, worin R6 Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl bedeutet, ist, bedeutet; oder R1 als OR9 oder S(O)qR9 definiert ist, worin q 0, 1 oder 2 ist; und R9 ausgewählt ist aus der Gruppe von Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit einem bis fünf Resten von Carboxy, Cyano, Amino, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, worin m 0, 1 oder 2 ist, R15R16NS(O)m, worin m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind; (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, worin R15 und R16 wie im vorhergehenden definiert sind; (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl; Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl oder ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl substituiert ist; (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1- C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, wobei die Alkylgruppe optional mit einem bis fünf Resten von Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl oder ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl substituiert ist; R13CO(C1-C6)Alkyl oder R13CO(C3-C10)Cycloalkyl, wobei R13 R20O oder R20R21N, worin R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl ausgewählt sind, ist; R14, R14(C1-C6)Alkyl oder R14(C3-C10)Cycloalkyl, worin R14 (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist; oder R9 eine Gruppe der Formel
    Figure 00740001
    worin g, h und j jeweils unabhängig voneinander 0 bis 6 sind; F, K und P jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8, worin R6, R7 und R8 wie im vorhergehenden definiert sind, sind, bedeutet; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Deuterium, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino(C1-C6)alkylthio, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C6-C10)Aryl; oder R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C6)Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C10)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl oder (C6-C10)Aryl bedeuten, wobei die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen optional mit einem bis drei Resten von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6- C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl substituiert sind; mit dem Vorbehalt, dass, wenn entweder R4 oder R5 Wasserstoff ist, der andere Rest von R4 oder R5 nicht (C6-C10)Aryl oder (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl sein kann; mit dem Vorbehalt, dass, wenn R4 Wasserstoff, unsubstituiertes (C1-C6)Alkyl oder unsubstituiertes (C3-C10)Cycloalkyl ist, R5 nicht (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl sein kann; R20 und R21 nicht (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl sein können; und R14 nicht (C2-C9)Heterocycloalkyl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidinyl oder (C1-C6)Alkylpiperidinyl sein kann; mit dem Vorbehalt, dass die sp2- und sp-Kohlenstoffe von Alkenyl oder Alkinyl nicht mit Hydroxy oder Amino substituiert sein können; mit dem Vorbehalt, dass, wenn R4 Wasserstoff ist, R5 nicht Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Furanyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl oder Carboxy(C1-C6)alkyl sein kann; mit dem Vorbehalt, dass R4 und R5 nicht beide Hydroxy(C1-C6)Alkyl sein können; mit dem Vorbehalt, dass, wenn R4 (C1-C6)Alkyl ist, R5 nicht (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl oder Carboxy(C1-C6)alkyl sein kann; und mit dem Vorbehalt, dass R1 nicht Carboxy(C1-C6)alkylthio oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkylthio sein kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 NR4R5 bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional mit Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino oder (C1-C6)Acylamino substituiert sind; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl bedeutet, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit Hydroxy, Trifluormethyl oder (C1-C6)Acyloxy substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit einem bis fünf Resten von Deuterium, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1- C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Halogen (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, R15S(O)m, R16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Akoxy, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C6-C10)Aryl ausgewählt sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclohexyl}-propan-2-ol; 2-{3-[(2-Hydroxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-4-methyl-cyclohexyl}-propan-2-ol; 2-[(5-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol; (5-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluorethyl)-amin; 2-{4-Methyl-3-[(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amino]-cyclohexyl}-propan-2-ol; 2-{4-Methyl-5-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclohex-3-enyl}-propan-2-ol; 2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-azetidin-3-yl]-propan-2-ol; 2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-azetidin-2-yl]-propan-2-ol; (5-Fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5- isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-methyl-amin; 2-(3-[(5-Fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-4-methyl-cyclohexyl)-propan-2-ol; (2-Ethyl-4-isopropenyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin; 2-{3-Ethyl-4-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclopentyl}-propan-2-ol; 2-{3-Ethyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclopentyl}-propan-2-ol; 2-[(2-Ethyl-4-isopropenyl-cyclopentyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol; (5-(S)-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin; 3-Methyl-8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol; 2-[Cyclooctyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol; Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin; und 4-Piperidin-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung in der Medizin.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur kurativen, palliativen oder prophylaktischen Behandlung (a) einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, ato pische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen, oder (b) zur Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3).
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  10. Verwendung einer Kombination einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder mit einem oder mehreren entzündungshemmenden Mitteln zur Herstellung eines Medikaments zur kurativen, palliativen oder prophylaktischen Behandlung (a) einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen, oder (b) zur Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3).
  11. Verwendung eines Kits zur Herstellung eines Medikaments zur kurativen, palliativen oder prophylaktischen Behandlung (a) einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen, oder (b) zur Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3), wobei das Kit umfasst: (i) eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben umfasst; (ii) eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die entweder ein oder mehrere zusätzliche Mittel, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder ein oder mehrere entzündungshemmende Mittel umfasst; und (iii) einen Behälter zur Aufnahme der ersten und zweiten Zusammensetzung.
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