SK286640B6

SK286640B6 - Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva

Info

Publication number: SK286640B6
Application number: SK1898-2000A
Authority: SK
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Matthew Frank Brown; Paul Steven Changelian
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2009-03-05
Also published as: FR14C0019I1; US6890929B2; OA11572A; US20020019526A1; NO20006453D0; JP2002518393A; SK18982000A3; BR9911365A; HK1036801A1; FR14C0019I2; TW505646B; CN1128800C; AP9901584A0; JP2012041365A; DE69916833T2; HRP20000885A2; GT199900090A; PA8476001A1; TR200003719T2; CA2335492C

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú inhibítormi enzýmu proteín tyrozín kinázy, akým je napríklad kináza JAK3 (Janus Kinase), a sú imunosupresívne činidlá použiteľné pri liečbe odhojenia orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetu typu I a komplikácií vyvolaných diabetom, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení.

Description

Vynález sa týka pyrol[2,3-d]pyrimidinových zlúčenín, ktoré predstavujú inhibítory proteínu tyrozín kinázy, akými je napríklad enzým kinázy JAK3 (Janus Kinase), a samy osebe sú ako imunosupresívne látky použiteľné pri liečbe orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetesu typu 1 a komplikácii vyvolaných diabetesom, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších indikácií, kde sa predpokladá, že bude žiaduca imunosupresia.

JAK3 je člen Janusovej rodiny proteín tyrozín kináz. Hoci sa ostatné členy tejto rodiny exprimujú v podstate všetkými tkanivami, je expresia JAK3 obmedzená iba na krv tvoriace bunky. To zodpovedá ich základnej úlohe pri signalizácii realizovanej prostredníctvom receptorov pre IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 nekovalentnou asociáciou JAK3 s gama reťazcom, ktorý je spoločný pre tieto viacreťazcové receptory. Pri populácii XSCID pacientov bola identifikovaná vážne znížená hladina JAK3 proteínu alebo genetické defekty spoločného gama reťazca a z toho je možné usúdiť, že imunosupresia bude mať za následok blokáciu signálov generovaných JAK3 dráhou. Štúdie zvierat naznačili, že JAK3 nemá významnú úlohu iba pri zreti B a T lymfocytov, ale rovnako má vysoko dôležitú úlohu pri zachovaní funkcie T buniek. Moduláciu imunitnej aktivity týmto novým mechanizmom je možné použiť pri liečení porúch T bunkovej proliferácie, napríklad pri odhojeni transplantátov a autoimunitných ochoreniach.

Zlúčeniny štruktúrne blízke nárokovaným pyrol[2,3-d]-pyrimidínovým zlúčeninám, ktoré riešia rovnaký problém, ktorý je riešený v rámci vynálezu, totiž inhibíciu tyrozín kináz, sú opísané v patentových dokumentoch WO 97/02266 A, WO 98/07726 A, EP 682 027 A, EP 795 556 A, WO 98/23613 A a WO 96/40142 A. Z výsledkov biologických testov vykonaných s nárokovanými zlúčeninami je zrejmé, že nárokované zlúčeniny majií aspoň rovnako dobrú biologickú účinnosť pri inhibícii tyrozín kináz ako uvedené známe zlúčeniny a splňujú navyše požiadavku rozšírenia spektra zlúčenín s touto biologickou účinnosťou.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca

-«•vvW r’ x(CH₂), v ktorom y znamená 0, 1 alebo 2;

R⁴ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová a alkynylová skupina sú prípadne substituované deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R⁴ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, pričom cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, trifluórmetylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁵ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z trifluórmetyl-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénalkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou až piatimi karboxyskupinami, kyanoskupinami, aminoskupinami, deutérii, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, atómami halogénu, acylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku i alkylovom zvyšku, acyloxy-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, halogénalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetylalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i acylovom zvyšku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoacylalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, alkylaminoacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶N-CO-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-S(O)ra s 1 až 6 atómami uhlíka, R^l5R^l5NS(O)m, R^,5R¹⁶NS(O)malkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R^l5S(O)_mR¹⁶N-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R¹⁵ a R¹⁶ sa každý nezávisle zvolí z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R⁵ znamená cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, alkoxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku; arylalkoxyalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, heteroarylalkoxyalkylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; aryltioalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfmylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová a alkynylová skupina sú prípadne substituované jednou až piatimi kyanoskupinami, nitroskupinami, atómami halogénu, deutérii, hydroxyskupinami, karboxy-skupinami, acylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i acylovom zvyšku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku; alebo R⁵ znamená R¹³CO-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R^l3CO-cykloalkylovú skupinu s až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, kde R¹³ znamená R²⁰O alebo R²⁰R²¹N, kde R¹⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, deutéria, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R⁵ znamená R¹⁴ alebo R¹⁴-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R¹⁴cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, kde R¹⁴ znamená heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, arylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylpipera zinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroaralpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku;

alebo R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca

kde w znamená 0,1 alebo 2;

x znamená 0, 1, 2 alebo 3;

alebo R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca

kde g, h a j každý nezávisle znamená 0 až 3;

F, K a P každý nezávisle znamená atóm kyslíka, S(O)d, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸;

R⁶ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl(difluórmetylén)-alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkoxyacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku i alkoxyzvyšku; alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku, dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku i v acylovom zvyšku, arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylarylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku, arylarylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cykloalkylovcj skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy-skupine a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alky lovom zvyšku, arylalkoxyalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aryltioalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfinylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, R¹³CO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v ktorej R¹³ znamená R²⁰O alebo R^2OR^2IN, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo R¹⁴-alkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v ktorej

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, arylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkyl-piperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylaminoarylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, dialkylaminoacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku;

R⁷ a R⁸ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku asi až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovej skupiny, alkoxyacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoacylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénalkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylarylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku, arylarylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylovej skupiny, alkylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkoxyalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aryltioalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfinylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, R¹³CO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R¹³CO-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, kde R¹³ znamená R²⁰O alebo R²⁰R^2lN, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R¹⁴; R¹⁴-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R¹⁴-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, v ktorých R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; arylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiperazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; alebo skupiny všeobecného vzorca

v ktorom p znamená 1, 2 alebo 3; a

Z znamená hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo NP'R², v ktorej sa

R¹ a R² každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, piperidylovej skupiny, alkylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiperidylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylarylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku, arylarylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, R⁵-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkyl(CHR⁵)-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, v ktorých R’ znamená hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiperazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu alebo pyrolidinoskupinu; R⁶-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl (CHR⁶) alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v prvom alkylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkylovom zvyšku, v ktorej R⁶ znamená piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uh líka v arylovom zvyšku, heteroarylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo je R¹ definovaný ako OR⁹ alebo S(O)_qR⁹, kde q znamená 0, 1 alebo 2; a

R⁹ sa zvoli z množiny skladajúcej sa z trifluórmetylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénalkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná jednou až piatimi karboxyskupinami, kyanoskupinami, aminoskupinami, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, atómami halogénu, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, kde m znamená 0, 1 alebo 2; R¹⁵R¹⁶NS(O)m, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R¹⁵ a R¹⁶ sa každý nezávisle zvolí z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; acylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, R¹⁵R¹⁶N-CO-O-, R¹⁵R^l6N-CO-0-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde majú R¹⁵ a R¹⁶ definovaný význam; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku i alkylovom zvyšku, acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, nitroskupiny, kyanoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i acylovom zvyšku, aminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku alebo dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku; cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, alkoxyalkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, arylalkoxyalkylovej skupiny so 6 až 10 atómu uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aryltioalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfinylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, je prípadne substituovaná jednou až piatimi kyanoskupinami, nitroskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, acylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i acylovom zvyšku, anúnoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku alebo dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku; R^l3CO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R^l3CO-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, kde R¹³ znamená R²⁰O alebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R¹⁴, R¹⁴-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R¹⁴-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, v ktorých R¹⁴ znamená heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, arylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroaralpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku;

alebo R⁹ znamená skupinu všeobecného vzorca

(Π), kde g, h a j každý nezávisle znamená 0 až 6;

F, K a P znamenajú každý nezávisle atóm kyslíka, S(O)d, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸, kde majú R⁶, R⁷ a R⁸ definované významy;

R² a R³ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, deutéria, aminoskupiny, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, trifluór-metylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová skupina a alkoxyskupina je prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami zvolenými z atómu halogénu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoalkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 9 atómami uhlíka alebo arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka; alebo R² a R³ znamená každý nezávisle cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfínylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, pričom heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová skupina sú prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkoxy-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami v alkylovom i alkoxyzvyšku, alkoxy-CO-NH-alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkoxyzvyšku, karboxyskupinami, karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, benzyloxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkoxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, arylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupinami, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, arylalkoxykarbonylaminoskupinami so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinami, karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkoxykarbonylalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupinami, heterocykloalkylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka, amino-CO-ΝΗ-, alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylamino-CO-NH- so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylamino-CO-NH- s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylamino-CO-NH-alkylovom zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylamino-CO-NH-alkylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonyl-aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylaminoskupinami so 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylaminoalkylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, heteroarylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylovými skupinami s 2 až 9 atómami uhlíka;

pod podmienkou, že pokiaľ R⁴ alebo R⁵ znamená atóm vodíka, potom druhý z R⁴ a R⁵ nemôže znamenať arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

pod podmienkou, že pokiaľ R⁴ znamená atóm vodíka, nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nenasýtenú cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, potom R⁵ nemôže znamenať arylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R²⁰ a R²¹ nemôžu znamenať heteroarylalkylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a R¹⁴ nemôže znamenať heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidinylovú skupinu alebo alkylpiperidinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

pod podmienkou, že sp² a sp atómy uhlíka alkenylovej alebo alkynylovej skupiny nemôžu byť substituované hydroxyskupmou alebo amino skupinou;

pod podmienkou, že pokiaľ R⁴ znamená atóm vodíka, potom R⁵ nemôže znamenať aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, furanylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy a alkylovom zvyšku alebo karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

pod podmienkou, že R⁴ a R⁵ nemôžu obidva znamenať hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pod podmienkou, že pokiaľ R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, potom R’ nemôže znamenať alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku alebo karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a pod podmienkou, že R¹ nemôže znamenať karboxyalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku.

Vynález sa rovnako týka farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín a zlúčenín všeobecného vzorca (I). Kyselinami, ktoré je možné použiť na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu sú tie kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli kyselín, t. j. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, ako sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogénsíran, fosforečnan, hydrogénfosforečnan, octan, laktát, citrát, kyslý citrát, vínan, hydrogénvínan, sukcinát, maleát, íumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát,p-toluénsulfonát a pamoát (t. j. l,l'-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové soli).

Vynález sa rovnako týka bázických adičných solí všeobecného vzorca (I). Chemické bázy, ktoré je možné použiť ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí týchto zlúčenín všeobecného vzorca (1) s kyslou povahou sú tie, ktoTé tvoria s týmito zlúčeninami netoxické bázické soli. Také netoxické bázické soli zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, ako sú napríklad katióny alkalických kovov (napr. draslíka a sodíka) a katióny kovov alkalických zemín (napr. vápnika a horčíka), amóniové alebo vodou rozpustné amónne adičné soli, ako sú napríklad N-metylglukamin (meglumin) a nižšie alkanol-amóniové a ďalšie bázické soli farmaceutický prijateľných organických amínov.

Výraz „alkylová skupina“, ako sa tu používa, keď to nie je stanovené inak, zahŕňa nenasýtené uhľovodíkové radikály majúce priame alebo vetvené, alebo cyklické skupiny alebo ich kombinácie.

Výraz „alkoxyskupina“, ako sa tu používa, zahŕňa O-alkylové skupiny, v ktorých má alkylový zvyšok definovaný význam.

Výraz „atóm halogénu“, ako sa tu používa, zahŕňa, keď to nie je stanovené inak, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať dvojné väzby. Pokiaľ sú tieto väzby prítomné, potom existujú zlúčeniny podľa vynálezu ako cis a trans konfigurácie a ako ich zmesi.

Keď to nie je stanovené inak, môžu byť tu uvedené alkylové a alkenylové skupiny, a rovnako alkylové časti ďalších skupín (napr. alkoxyzvyšok), lineárne alebo vetvené a rovnako môžu byť cyklické (napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová) alebo môžu byť lineárne alebo vetvené a môžu obsahovať cyklické časti. Keď to nie je stanovené inak, rozumie sa výrazom halogén fluór, chlór, bróm a jód.

Pokiaľ sa tu používa výraz „cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka“, potom označuje cykloalkylové skupiny obsahujúce 0 až 2 úrovne nenasýtenosti, ako napr. cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, 1,3-cyklohexadienylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cykloheptenylovú skupinu, bicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, norbomanylovú skupinu a pod.

Výrazom „heterocykloalkylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, ako sa tu používa, sa rozumie pyrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, tiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, metyléndioxylová skupina, chromenylová skupina, izoxazolidinylová skupina, l,3-oxazolidin-3-ylová skupina, izotiazolidinylová skupina, l,3-tiazolidin-3-ylová skupina, l,2-pyrazolidin-2-ylová skupina, l,3-pyrazolidin-3-ylová skupina, piperidinylová skupina, tiomorfolinylová skupina, l,2-tetrahydrotiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrotiazin-3-ylová skupina, tetrahydrotiadiazinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrodiazin-l-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, chromanylová skupina a pod. Odborník v danom odbore je zoznámený s tým, že uvedené heterocykloalkylové kruhy s 2 až 9 atómami uhlíka sú pripojené cez uhlík alebo cez sp³ hybridizovaný dusíkový heteroatóm.

Pokiaľ je tu použitý výraz „arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka“, potom označuje fenylovú alebo naftylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podávať vo farmaceutický prijateľnej forme buď samotnej, alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími látkami, ktoré modulujú cicavčí imunitný systém alebo s protizápalovými látkami. Tieto látky môžu zahŕňať neobmedzujúcim spôsobom cyclosporin A (napr. Sandimmune alebo Neoral, rapamycín, FK-506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspergualin, mycofenolat (napr. Cellcept), azatioprin (napr. Imuran), daclizumab (napr. Zenapax), OKT3 (napr. Orthoclone), AtGam, aspirín, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizápalové steroidy (napr. prednizolone alebo dexamethasone). Tieto látky je možné podávať ako súčasť rovnakej dávkovej formy alebo v samostatnej dávkovej forme, a to rovnakým alebo odlišným spôsobom podania a podľa rovnakého alebo odlišného režimu podania daného štandardnou farmaceutickou praxou.

Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú všetky izoméry (napr. cis a trans izoméry) a všetky optické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (napr. enantioméry a diastereoméry), a rovnako tak racemické, diastereoméme a ďalšie zmesi týchto izomérov.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tie zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená NR⁴R⁵.

Ďalší výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tie zlúčeniny, v ktorých R⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová a alkynylová skupina sú prípadne substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R⁴ znamená cykloalkylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tie zlúčeniny, v ktorých R⁵ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až piatimi deutérii, hydroxyskupinami, trifluór-metylovými skupinami, atómami halogénu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, acylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku, acylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylamino-CO- 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, R^l5S(O)mR^lí>N', R¹⁵S(O)mR¹⁶N-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde m znamená 0,1 alebo 2 a R¹⁵ a R¹⁶sa každý nezávisle zvolí z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú ty zlúčeniny, v ktorých sa R² a R³ každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka alebo arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka.

Konkrétne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú:

2-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]cyklohexyl}propan-2-ol; 2-{3-[(2-hydroxyetyl)-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-4-metylcyklohexyl}propan-2-ol;

2-[(5-izopropenyl-2-metylcyklohexyl)-(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]etanol; (5-izopropenyl-2-metylcyklohexyl)-(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluóretyl)amín; 2-{4-metyl-3-[(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,2,2-trifluóretyl)amino]cyklohexyl}propan-2-ol; 2-{4-metyl-5-[metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]cyklohex-3-enyl}propan-2-ol; 2-[l-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl]propan-2-ol; 2-[l-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidm-2-yl]propan-2-ol;

(5-fluór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-izopropenyl-2-metylcyklohexyl)metylamin; 2-{3-[(5-fluór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)metylamino]-4-metylcyklohexyl}propán-2-ol; (2-etyl-4-izopropenylcyklopentyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyriniidm-4-yl)amín; 2-{3-etyl-4-[metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidm-4-yl)-amino]cyklopentyl}propan-2-ol; 2-{3-etyl-4-[(2-hydroxyetyl)-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

2- [(2-etyl-4-izopropenylcyklopentyl)(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]etanol; (5-(S)-izopropenyl-2-metylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín;

3- metyl-8-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-ol;

2-[cykloheptyl(7H-pyrol[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]etanol; 2-[cyklooktyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]etanol; bicyklo[2.2. l]hept-2-ylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín a

4- piperidin-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín.

Vynález sa rovnako týka definovanej zlúčeniny alebo jej farmaceutickej soli na použitie v medicíne.

Vynález sa rovnako týka použitia uvedenej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe liečiva na (a) liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného z odhojenia orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetu typu I a komplikácií vyvolaných diabetom, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení alebo (b) inhibíciu proteín tyrozín kináz alebo JAK3 (Janus Kinase) u cicavcov, vrátane človeka.

Vynález sa rovnako týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej uvedenú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález sa rovnako týka použitia kombinácie uvedenej zlúčeniny s jedným alebo viacerými ďalšími činidlami, ktoré modulujú cicavčí imunitný systém alebo s protizápalovými látkami pri výrobe liečiva na (a) liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného z odhojenia orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetu typu I a komplikácií vyvolaných diabetom, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení alebo (b) inhibíciu proteín tyrozín kináz alebo JAK3 (Janus Kinase).

Vynález sa rovnako týka použitia súpravy pri príprave liečiva na (a) liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov zvolených z odhojenia orgánového transplantátu, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetu typu I a komplikácií vyvolaných diabetom. rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení alebo (b) inhibíciu proteín tyrozín kináz alebo JAK3 (Janus Kinase), pričom súprava obsahuje (i) prvú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu definovanú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ;

(ii) druhú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu buď jedno, alebo viac činidiel, ktoré modulujú cicavčí imunitný systém, alebo jedno, alebo viac protizápalovývch činidiel; a (iii) zásobník na pojatie prvej a druhej kompozície.

Nasledujúce reakčné schémy ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Keď to nie je stanovené inak, majú R¹, R², R³ a R⁹ v reakčných schémach a diskusii, ktorá nasleduje, definované významy.

Reakčná schéma 1 (XVII)

Reakčná schéma 1 - pokračovanie

(XVI)

Reakčná schéma 2

Reakčná schéma 3

Reakčná schéma 4

Cl

R

(XXI) (XXII) (XXIII) (XV)

Reakčná schéma 5

(XVII)

Reakčná schéma 6

(XVI) (XXV)

(XVII)

(XXVI)

V reakcii 1 reakčnej schémy 1 sa 4-chlórpyrol[2,3-d]-pyrimidinová zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI), kde R znamená benzénsulfonylovú alebo benzylovú skupinu, uvedením 4-chlórpyrol[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) do reakcie s benzénsulfonylchloridom, benzyl-chloridom alebo bcnzylbromidom v prítomnosti bázy, ako je naprí10 klad hydrid sodný alebo uhličitan draselný, a polárneho aprotického rozpúšťadla, napríklad v prítomnosti di metylformamidu alebo tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote približne 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote približne 30 °C, približne 1 až 3 hodiny, výhodne približne 2 hodiny.

V reakcii 2 reakčnej schémy 1 sa 4-chlórpyrol[2,3-d]-pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) premení na zodpovedajúcu 4-aminopyrol[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) zlúčením zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹!!. Táto reakcia sa vykonáva v alkoholovom rozpúšťadle, ako je napríklad terc-butanol, metanol alebo etanol, alebo v inom organickom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako je napr. dimetylformamid,l,4-dioxán alebo 1,2-dichlóretán, pri teplote približne 60 °C až 120 °C, výhodne pri teplote približne 80 °C. Reakcia spravidla trvá približne 2 hodiny až 48 hodín, výhodne približne 16 hodín.

V reakcii 3 reakčnej schémy 1 poskytne odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R znamená benzénsulfonylovú skupinu, zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pričom toto odstránenie ochrannej skupiny sa dosiahne uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) do reakcie s alkalickou bázou, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, v alkoholovom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol, alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad zmes alkoholu a tetrahydrofuránu alebo alkoholu a vody. Reakcia sa uskutočňuje pri izbovej teplote približne 15 minút až 1 hodinu, výhodne 30 minút. Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R znamená benzylovú skupinu, sa vykoná uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) do reakcie sa sodíkom v amoniaku pri teplote približne -78 °C, pričom reakcia trvá približne 15 minút až 1 hodinu.

V reakcii 1 reakčnej schémy 2 sa 4-chlórpyrol[2,3-d]-pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), kde R znamená atóm vodíka alebo benzénsulfonát, premení na 4-chlór-5-halogénpyrol[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorce (XX), kde Y znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) do reakcie s N-chlórsukcínimidom, N-brómsukcínimidom alebo N-jód-sukcínimidom. Reakčná zmes sa varí približne 1 hodinu až približne 3 hodiny, výhodne približne 1 hodinu, v chloroforme pod spätným chladičom. Alternatívne sa v reakcii 1 reakčnej schémy 2 4-chlórpyrol[2,3-djpyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), kde R znamená atóm vodíka, premení na zodpovedajúcu 4-chlór-5-nitropyrol [2,3-d]pyrimidinovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XX), kde Y znamená nitroskupinu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) do reakcie s kyselinou dusičnou v kyseline sírovej pri teplote približne -10 °C až 10 °C, výhodne približne pri 0 °C, pričom reakčný čas dosahuje približne 5 minút až 15 minút, výhodne približne 10 minút. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), kde Y znamená nitroskupinu, sa premení na zodpovedajúcu 4-chlór-5-aminopyrol[2,3-d]-pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XX), kde Y znamená aminoskupinu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) do reakcie, ktorá je odborníkom v danom odbore známa napr. ako hydrogenolýza paládiom alebo chloridom cíničitým a kyselinou chlorovodíkovou.

V reakcii 2 reakčnej schémy 2 sa 4-chlór-5-halogén-pyrol[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde R znamená atóm vodíka, premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX), kde R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) do reakcie s N-butyllítiom pri teplote približne -78 °C a následným uvedením takto pripraveného dianiónového medziproduktu do reakcie s alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od približne -78 °C do izbovej teploty, a výhodne pri izbovej teplote. Alternatívne sa dianión uvedie do reakcie s molekulárnym kyslíkom za vzniku zodpovedajúcej 4-chlór-5-hydroxypyrol-[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX), kde R² znamená hydroxy skupinu. Zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde Y znamená atóm brómu alebo jódu a R znamená benzén-sulfonát, sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX), kde R² znamená arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo vinylovú skupinu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) do reakcie s N-butyllítiom pri teplote -78 °C a následným pridaním chloridu zinočnatého rovnako pri teplote -78 °C. Takto pripravený medziprodukt na báze organického zinku sa následne uvedie do reakcie s aryljodidom alebo vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Reakčná zmes sa mieša pri teplote približne 50 °C až 80 °C približne 1 hodinu až 3 hodiny, výhodne približne 1 hodinu.

V reakcii 3 reakčnej schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI) uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) do reakcie s N-butyllítiom, lítiumdiizopropylamínom alebo hydridom sodným pri teplote približne -78 °C v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. Takto pripravený aniónový medziprodukt sa ďalej uvedie do reakcie s (a) alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom pri teplote približne -78 °C až teplote okolia, výhodne -78 °C, pokial R³ znamená alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu; (b) aldehydom alebo ketónom pri teplote približne -78 °C až izbovej teplote, výhodne -78 °C, pokial R³ znamená alkoxyskupinu; a (c) chloridom zinočnatým pri teplote približne -78 °C až izbovej teplote, výhodne -78 °C, a takto pripravený zodpovedajúci organo-zinočnatý medziprodukt sa následne uvedie do reakcie s aryljodidom alebo vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote približne 50 °C až 80 °C, výhodne približne 70 ^CC, približne 1 hodinu až 3 hodiny, výhodne približne 1 hodinu. Alter natívne sa vytvorený anión uvedie do reakcie s molekulárnym kyslíkom za vzniku zodpovedajúcej 4-chlór-6-hydroxy-pyrol[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), kde R³ znamená hydroxyskupinu.

V reakcii 1 reakčnej schémy 3 sa 4-chlórpyrol[2,3-d]-pyrimidinová zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XXII) opísaným postupom v súvislosti s reakciou 3 reakčnej schémy 2.

V reakcii 2 reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXII) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI) opísanými postupmi v reakciách 1 a 2 všeobecného vzorca (3).

V reakcii 1 reakčnej schémy 4 sa 4-chlórpyrol[2,3-d]-pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XX) premení na zodpovedajúcu 4-aminopyrol[2,3-d]pyrimidmovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIV) opísaným postupom v reakcii 2 reakčnej schémy 1.

V reakcii 2 reakčnej schémy 4 sa 4-amino-5-halogénpyrol[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV), kde R znamená benzénsulfonát a Z znamená atóm brómu alebo jódu, premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIII) uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV) do reakcie s (a) arylbórovou kyselinou, pokial R² znamená arylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, v prítomnosti katalytického množstva paládia pri teplote približne 50 °C až 100 °C, výhodne približne 70 °C, pričom reakčný čas dosahuje približne 2 hodiny až 48 hodín, výhodne približne 12 hodín; (b) alkínmi, pokial R² znamená alkynylovú skupinu, v prítomnosti katalytického množstva jodidu med’ného a paládia a polárneho rozpúšťadla, ako je napríklad dimetylformamid, pri izbovej teplote, pričom reakčný čas dosahuje približne 1 hodinu až 5 hodín, výhodne približne 3 hodiny; a (c) alkénmi alebo styrénmi, pokial R² znamená vinylovú skupinu alebo styrenylovú skupinu, v prítomnosti katalytického množstva paládia v dimetylformamide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne pri teplote približne 80 °C až 100 °C, výhodne pri 100 °C, pričom reakcia trvá približne 2 hodiny až 48 hodín, výhodne približne 48 hodín.

V reakcii 3 reakčnej schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXIII) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) opísaným postupom v reakcii 3 reakčnej schémy 2.

V reakcii 1 reakčnej schémy 5 sa 4-chlórpyrol[2,3-d]-pyrimidmovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) premení spôsobom, ktorý naznačuje reakcia 1 reakčnej schémy 1, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI), kde má R definovaný význam.

V reakcií 2 reakčnej schémy 5 sa 4-chlórpyrol[2,3-d]-pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) premení zlúčením zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁹OH v prítomnosti hydroxidu sodného na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XXV). Reakcia sa vykoná v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, a reakčná zmes sa približne 2 až 4 hodiny, výhodne 3 hodiny, varí pod spätným chladičom. Odstránenie ochrannej skupiny sa vykoná spôsobom, ktorý naznačuje reakcia 3 reakčnej schémy 1.

V reakcii 1 reakčnej schémy 6 sa 4-chlórpyrol[2,3-d]-pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) premení zlúčením tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) so zlúčeninou všeobecného vzorca SR⁹v prítomnosti terc-butoxidu draselného a polárneho rozpúšťadla, napr. tetra-hydrofúránu, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XXVI). Výsledná reakčná zmes sa varí približne 2,5-hodiny až 5 hodín, výhodne približne 3,5-hodiny, pod spätným chladičom. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI) sa môže ďalej uviesť do reakcie s oxidačným činidlom, napr. s peroxidom vodíka, oxónom, kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou alebo rerc-butylperoxidom, za vzniku zodpovedajúcej 4-R⁹-sulfinyl-pyrol[2,3-d]pyrimidmovej alebo 4-R⁹-sulfinyl-pyrol[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť širokú škálu rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci musia byť tieto soli farmaceutický prijateľné na podanie živočíchom, je v praxi často žiaduce najskôr izolovať zlúčeninu podľa vynálezu z reakčnej zmesi ako farmaceutický neprijateľnú soľ a tu následne jednoducho premeniť späť na voľnú bázickú zlúčeninu uvedením do styku s alkalickým reakčným činidlom a na záver túto voľnú bázu premeniť na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny. Adičné soli kyseliny a bázických zlúčenín podľa vynálezu je možné ľahko pripraviť uvedením bázickej zlúčeniny do styku s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa ľahko získa požadovaná pevná soľ. Požadovanú soľ kyseliny je možné rovnako vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle pridaním do roztoku vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny. Tie zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady takých solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a predovšetkým sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa pripravia konvenčnými technikami. Chemickými bázami, ktoré sa používajú ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických soli zlúčenín podľa vynálezu, sú tie bázy, ktoré s kyselinovými zlúčeninami podľa vynálezu tvoria netoxické bázické soli. Tieto netoxické bázické soli zahŕňajú soli odvodené z týchto farmakologicky prijateľných katiónov, napríklad katiónov sodíka, draslíka, vápnika, horčíka a pod. Tieto soli je možne ľahko pripraviť uvedením zodpovedajúcich kyselinových zlúčenín do reakcie s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a následným odparením získané ho roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné tieto soli pripraviť zmiešaním roztokov kyselinových zlúčenín v nižších alkoholoch s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a následným odparením výsledného roztoku do sucha rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcom prípade. V obidvoch prípadoch sa na zaistenie kompletnosti reakcie a na dosiahnutie maximálnych výťažkov požadovaného finálneho produktu výhodne použijú stechiometrické množstvá reakčných zložiek.

Kompozície podľa vynálezu je možné formulovať bežným spôsobom pri použití jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné teda formulovať na orálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napr. intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podanie, alebo vo forme vhodnej na inhaláciu alebo insufláciu. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné rovnako formulovať na dlhodobé uvoľňovanie.

Farmaceutické kompozície určené na orálne podanie môžu mať napríklad formu tabliet alebo kapsúl pripravených bežným spôsobom s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako sú napríklad väzbové činidlá (napr. predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropyl-metylcelulóza); plnivá (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (napr. stearát horečnatý, mastenec alebo silika); dezintegračné činidlá (napr. zemiakový škrob alebo nátrium-škrob-glykolát) alebo namáčacie činidlá (napr. nátriumlauryl-sulfát). Tablety je možné poťahovať v danom odbore známymi spôsobmi. Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť prítomné ako suché produkty, ktoré sa bezprostredne pred použitím zmiešajú s vodou alebo iným vhodným vehikulom. Tieto kvapalné prípravky je možné pripraviť bežným spôsobom pomocou farmaceutický prijateľných aditiv, akými sú napríklad suspenzačné činidlá (napr. sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačné činidlá (napr. lecitín alebo živica); bezvodé vehikula (napr. mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol) a konzervačné činidlá (napr. metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).

Kompozícia určená na bukálne podanie môže mať formu tabliet alebo pastiliek formulovaných bežným spôsobom.

Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné formulovať na parenterálne podanie formou injekcie, zahŕňajúce bežné katetrizačné techniky alebo infúziu. Formulácie na injekcie môžu mať formu jednotkovej dávkovej formy, napr. ampúl alebo viacdávkových zásobníkov, a môžu byť formulované s pridaným konzervačným činidlom. Tieto kompozície môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikule a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako sú napríklad suspenzačné, stabilizačné a^zalebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže mať účinná zložka formu prášku, ktorá sa bezprostredne pred použitím zmieša s vhodným vehikulom, napr. sterilnou vodou bez choroboplodných zárodkov.

Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné rovnako formulovať vo forme rektálnych kompozícií, ako sú napríklad čapíky alebo retenčné klystíry, napr. obsahujúce bežné bázy používané pri čapíkoch, napr. kakaové maslo alebo ďalšie glyceridy.

Na účely intranazálneho podanie alebo podania inhaláciou sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu spravidla dopravujú vo forme roztoku alebo suspenzie zo zásobníka vybaveného pumpičkou, ktorý je čerpaný pacientom z natlakovaného zásobníka alebo nebulizéru vo forme spreja, pri použití vhodnej hnacej látky, napr. dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhoľnatého alebo iného vhodného plynu. V prípade natlakovaného aerosólu je možné jednotkovú dávku určiť zavedením ventilu na dopravu odmeraného množstva. Natlakovaný zásobník alebo nebulizer môže obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsuly a patróny (vyrobené napr. zo želatíny) na použitie v inhalátore alebo insuflátore môžu obsahovať práškovú formu zlúčeniny podľa vynálezu a vhodnú práškovú bázu, ako je napríklad laktóza alebo škrob.

Navrhnutá dávka účinných zlúčenín podľa vynálezu na orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernej dospelej osobe pri liečení uvedených stavov (napr. kĺbového reumatizmu) je 0,1 až 1 000 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku, ktorú by bolo možné podávať napríklad 1 až 4 x denne.

Aerosólové formulácie na liečenie uvedených stavov (napr. astmy) u priemerného dospelého človeka sú výhodne formulované tak, aby každá odmeraná dávka čiže „vdych“ aerosólu obsahovala 20 pg až 1 000 pg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka s aerosólom bude 0,1 mg až 1 000 mg. Podanie je možné realizovať niekoľkokrát denne, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 krát, napríklad za predpokladu, že sa vždy aplikujú 1, 2 alebo 3 dávky.

Zlúčenina všeobecného vzorca (1) môže byť podaná vo farmaceutický prijateľnej forme buď samotná alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími reakčnými činidlami, ktoré modulujú cicavčí imunitný systém, alebo s protizápalovými činidlami, ktoré môžu zahŕňať neobmedzujúcim spôsobom cyclosporin A (napr. Sandimmune alebo Neoral, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leílunomide, deoxyspergualin, mycofenolat (napr. Cellcept), azatioprin (napr. Imuran), daclizumab (napr. Zenapax), OKT3 (napr. Orthoclone), AtGam, aspirín, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizápalové steroidy (napr. prednizolone alebo dexamethasone). Tieto látky je možné podávať ako súčasť rovnakej dávkovej formy alebo v samostat nej dávkovej forme, a to rovnakým alebo odlišným spôsobom podania a podľa rovnakého alebo odlišného režimu podania daného štandardnou farmaceutickou praxou.

FK506 (Tacrolimus) sa podáva orálne pri dávkovaní 0,10 - 0,15 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín počas prvých 48 hodín po operácii. Dávka sa monitoruje na základe spodnej hladiny Tacrolimu v sére.

Cyclosporin A (Sandimmun orálna alebo intravenózna formulácia, alebo Neoral orálny roztok alebo kapsula) sa podávajú orálne denne pri dávkovaní 5 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín počas 48 hodín po operácii. Dávka sa monitoruje na základe spodnej hladiny Cyclosporinu A v krvi.

Účinné látky je možné odborníkom v oblasti farmaceutického priemyslu známymi spôsobmi formulovať ako prostriedky určené na dlhodobé uvoľňovanie účinnej látky. Príklady takých prostriedkov je možné nájsť v patentoch US 3,538,214, US 4,060,598, US 4,173,626, US 3,119,742 a 3,492,397.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí inhibovať kinázy JAK3 (Janus Kinase 3) a v dôsledku toho mať svoju účinnosť pri liečení porúch alebo stavov spojovaných s kinázou JAK 3 dokazujú výsledky nasledujúcich in vitro biologických testov.

Biologické testy

JAK3 (JH1:GST) Enzymatický test

Pri teste na kinázu JAK3 sa použil proteín exprimovaný v bakulovírusom infikovaných bunkách SF9 (fúzny proteín GST a katalytické domény ľudskej JAK3) a purifíkovaný afinitnou chromatografiou glutatiónsepharosy. Ako substrát na reakciu sa použili poly-glutamínové kyseliny-tyrozín (PGT (4 : 1), Sigma katalóg, č. P0275), nanesený na platniach Nunc Maxi Sorp pri koncentrácii 100 pg/ml cez noc pri teplote 37 °C. Nasledujúce ráno sa platne trikrát prepláchli a do jamiek obsahujúcich 100 pg kinázového tlmivého roztoku (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCL) + 0,2 μΜ ATP + 1 mM Na ortovanadátu) sa pridala JAK3. Reakcia prebiehala 30 minút pri teplote okolia a platne sa opäť trikrát prepláchli. Hladina fosforylovaného tyrozínu v danej jamke sa kvantifikovala štandardnou ELISA, a to pri použití antifosfotyrozínovej protilátky (ICN PY20, kat. č. 69-151-1).

DND 39/IL-4 Bunkový test pre inhibítory kinázy JAK3

DND 39/IL-4 test je navrhnutý na vyhľadávanie inhibítorov aktivity kinázy JAK3, ktoré by mohli predstavovať základné kandidáty na imunosupresiu a/alebo alergiu. Pri teste sa použila B-bunková línia označená ako DND39, ktorá mala luciferázový gén riadený promótorom IgE bakteriálnej línie stabilne integrovaným do jedného z chromozómov. Pokiaľ sa tieto bunky stimulujú IL-4, potom kináza JAK3, ktorá je spojená s receptorom IL-4, fosforyluje snímač signálu STAT6. STATS6 následne oslepí IgE promótor bakteriálnej línie a začne transkripciu luciferázového génu. Luciferáza sa mieri v lyzáte týchto buniek pomocou luciferázového testu reakčného systému Promega.

Poznámka: Bunky DND39 sa nechajú rásť v RPMI 1940 obohatenom 10 % tepelne inaktivovaného FCS, 2 mM L-glutamínom a 100 jednotkami/ml Pen./Sterp. Bunky sa udržujú v rozmedzí koncentrácií lxlO⁵ až lxlO⁶ buniek/ml. Piatkové rozdelenie na lxlO⁵ buniek/ml poskytlo v pondelok približne lxlO⁶ buniek/ml. Následne sa počas týždňa vykonalo rozdelenie v pomere 1 : 2 a v banke sa udržovalo 200 ml podľa potreby.

3xl0'⁵ buniek DND39 sa umiestnilo do 100 ul RPMI 1640 obohateného 1 % tepelne inaktivovaného FCS, 2 mM L-glutamínu a 100 jednotkami/ml Pen./Step. v 96-jamkovej platni s dnom v tvare V (Nunc). Zlúčeniny sa postupne nariedili v pomere 1 : 2, pričom sa vychádzalo z počiatočnej koncentrácie 4 mM a končilo sa na koncentrácii 1,9 μΜ. V 96-jamkovej polypropylénovej platni sa po každom nariedení vymenia hroty („tips“). Potom sa do 500 μΐ RPMI/1 % séra v 96-skúmavkovom stojane pridalo 5 μΐ každého nariedenia.

125 μΐ nariedených zlúčenín sa pridalo k bunkám a inkubovalo jednu hodinu pri teplote 37 °C v prítomnosti 5 % CO₂. Po jednej hodine sa k bunkám pridalo a vmiešalo 25 μΐ 25 ng/ml IL-4. Finálna koncentrácia IL-4 dosahovala 2,5 ng/ml a finálna koncentrácia zlúčeniny sa pohybovala v rozmedzí od 20 μΜ do 156 nM. Bunky sa následne inkubovali cez noc 16 až 18 hodín. Platňa sa následne 5 minút odstredila pri frekvencii otáčok 2 500 min.’¹ až 3 000 min.'¹ na stolnej odstredivke. Supematant kultúry sa opatrne odstránil odsávaním pomocou potrubia s ôsmimi vtokmi. Do poletovaných buniek sa pridalo 100 μΐ PBS spoločne s vápnikom a horčíkom. Bunky sa resuspendovali v PBS a premiestnili do Packard White OptiPlate. Do jamiek OptiPlate sa pridalo 100 μΐ reakčného činidla Packard LucLite.

Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Tavné teploty nie sú upravované. NMR údaje sú zaznamenané v dieloch na milión (5) a sú vztiahnuté k deutériovému základnému signálu vzorky rozpúšťadla (deutériochloroform, keď to nie je stanovené inak). Komerčné reakčné činidlá sa použili bez ďalšej purifikácie. THF označuje tetrahydrofurán. DMF označuje Ν,Ν-dimetylformamid. Hmotnostné spektrá s nízkou rozlišovacou schopnosťou (LRMS) sa zaznamenali buď pomocou pristroja Hewlett Packard 5989 a pri použití chemickej ionizácie (amónium), alebo prístroja Fizons (alebo Micro Mass) chemickej platformy pre ionizáciu za atmosférického tlaku (APC1), ktorá používa zmes 50 : 50 acetonitrilu a vody s 0,1 % kyselinou mravčou ako ionizačným činidlom. Izbová teplota alebo teplota okolia označuje teplotu 20 °C až °C. Na záver je potrebné upozorniť, že nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Cyklohexylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Metóda A

Cyklohexylmetylamín

Do roztoku cyklohexanónu (98 mg, 1 mmol) a kyseliny octovej (120 mg, 2 mmol) rozpustených v 2,0 ml

I, 2-dichlórmetánu sa pridali 2,0 ml 2M roztoku metylaminu v metanole a výsledná zmes sa miešala 4 hodiny pri izbovej teplote. Pridal sa polymérom nesený bórohydrid (1 g, 2,5 mmol) a zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa prefiltrovala a po zahustení do sucha za vákua poskytla 66 mg (40 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme acetátovej soli. 'H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 1,17-1,37 (m, 5H), 1,67 (br d, 1H, J = 12,5 Hz), 1,83 (br d, 2H, J = 18,7 Hz), 1,86 (s, 3H), 2,04 (br d, 2H, J = 10,2 Hz), 2,60 (s, 3H), 2,86-2,92 (m, 1H).

Metóda B

Cyklohexylmetyl(7H-pyrol[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)amin

Zmes 200 mg (1,3 mmol) 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu (pripraveného spôsobom podľa Davolla,

J. Am. Chem. Soc, (1960), 82, 131), produktu získaného pri použití metódy A (589 mg/5,21 mmol) a 3 ml ŕerc-butanolu sa miešala 24 hodín v uzatvorenej skúmavke pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa pridala do vody, okyslila na pH 1 pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (vodný roztok), dvakrát prepláchla dietyléterom (éter) a alkalizovala na pH 14 pridaním IN roztoku hydroxidu sodného (NaOH). Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení za vákua poskytla 263 mg (88 % výťažok) titulnej zlúčeniny, 1.1. 177 až 180 °C. ‘H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,11-1,22 (m, 1H), 1,43-1,63 (m, 4H), 1,73 (br d, 1H, J = 13,3 Hz), 1, 83-1,90 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,69 (br, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,30 (s, 1H), 10,6 (br, 1H). LRMS: 231 (M+l).

Titulné zlúčeniny z príkladov 2 až 84 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 1.

Príklad 2

Benzyletyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Benzyletylamín. Tavná teplota: 170 °C až 172 °C; LRMS: 252,3.

Príklad 3

Metyl-(S)-l-fenyletyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Metyl-(S)-1-fenyletylamin. Tavné teplota: 131 °C; LRMS: 253.

Príklad 19

Cyklopentylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Cyklopentylmetylamín. LRMS: 217,3.

Príklad 5

Alylcyklohexyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Alylcyklohexylamín. LRMS: 257.

Príklad 6

Alylcyklopentyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Alylcyklopentylamín. Tavná teplota: 173 °C až 175 °C; LRMS: 24 3.

Príklad 7

Alylcyklopentyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Cyklohexyletylamín. LRMS: 245,3.

Príklad 8 (1 -Cyklohexyletyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (l-Cyklohexyletyl)metylamín. LRMS: 259,4.

Príklad 20

Cykloheptylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín Cykloheptylmetylamín. Tavná teplota: 177 ³C až 178 °C; LRMS; 245,3.

Príklad 10

Cyklooktylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidm-4-yl)amín Cyklooktylmetylamín. Tavná teplota: 188 °C až 189 °C; LRMS: 259,4.

Príklad 11

Metyl(3-metylcyklohexyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amín Metyl(3-metylcyklohexyl)amín. LRMS: 245,3.

Príklad 12

Metyl(4-metylcyklohexyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amín Metyl(4-metylcyklohexyl)amín. LRMS: 245,3.

Príklad 13

Metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(3,3,5-trimetyl-cyklohexyl)amín Metyl(3, 3,5-trimetylcyklohexyl)amín. LRMS: 273, 4.

Príklad 14

Cykloheptyletyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín Cykloheptyletylamín. Tavná teplota: 168 °C až 169 °C; LRMS: 259,4.

Príklad 15

Cyklooktyletyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)ainín Cyklooktyletylamín. Tavná teplota: 155 °C až 156 °C; LRMS: 273,4.

Príklad 16 [l-(4-Chlórfenyl)propyl]metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín [l-(4-Chlórfenyl)propyl]metylamín. LRMS: 301,7.

Príklad 17 [2-(2-Metoxyfcnyl)-1 -metyletyl]metyl(7H-pyrol[2, 3-d]-pyrimidin-4-yl)amín [2-(2-Metoxyfenyl)-l-metyletyl]metylamín. LRMS: 297,4.

Príklad 20 (Dekahydronaftalen-l-yl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín Dekahydronaftalen-l-yl-metylamín. LRMS: 285,4.

Príklad 19

Cyklodecylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín Cyklodecylmetylamín. LRMS: 287,1.

Príklad 20

Cyklononylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amín Cyklononylmetyl. LRMS: 273,1.

Príklad 21

2-[Cyklopentyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]etanol 2-Cyklopentylaminoetanol. Tavná teplota: 156 °C až 158 °C; LRMS: 247,3.

Príklad 22

Cykloheptyl(2-metoxyetyl) (7H-pyrol[2,3-d]pyrirnidin-4-yl)amín

Cykloheptyl(2-metoxyetyl)amín. LRMS: 289.

Príklad 21

Cykloheptylcyklopropyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Cykloheptylcyklopropylamín. LRMS: 271,4.

Príklad 24

Cykloheptylcyklopropyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-aminoetanol

Cyklohexylaminoetanol. Tavná teplota: 200 °C až 201 °C; LRMS: 261,3.

Príklad 25

Cyklooktyl(2-metoxyetyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amín

Cyklooktyl(2-metoxyetyl)amín. LRMS: 303.

Príklad 26 sek-Butylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín sek-Butylmetylamín. Tavná teplota: 146 °C až 148 °C; LRMS: 205 °C.

Príklad 21

2-[Metyl(7H-pyrol[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-l-fenyl-propan-l-ol

2-Metyl-l-fenylpropan-ol. LRMS: 283, 265.

Príklad 28 [2-(4-Chlórfenoxy)-1 -metyletyl]metyl(7H-pyrol[2, 3-d]-pyrimidin-4-yl)amín [2-(4-Chlórfenoxy)-l-metyletyl]metylamín. Tavná teplota: 139 °C až 141 °C; LRMS: 319, 317, 189.

Príklad 29

N-Cyklohexyl-N',N'-dimetyl-N-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)propán-l,3-dianun N-Cyklohexyl-N',N'-dimetylpropán. LRMS: 302,4.

Príklad 30

N- {2-[Cyklohexyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-etyl} acetamid N-Cyklohexylaminoetylacetamid. LRMS: 302,4.

Príklad 21

2-[Cykloheptyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amino]etanol

2-Cyklohexylaminoetanol. Tavná teplota: 69 °C až 72 °C; LRMS: 275,4.

Príklad 32 2-[Cyklooktyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]etanol 2-Cyklooktylaminoetanol. Tavná teplota: 66 °C až 77 °C; LRMS: 289,4.

Príklad 33 (3,5-Dimetylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (3,5-Dimetylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 259,4.

Príklad 34

2- [Benzyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]etanol

2- Benzylaminoetanol. LRMS: 269, 251.

Príklad 21

3- [Cyklopentyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)armno]-propan-l-ol

3- Cyklopentylaminopropan-l-ol. Tavná teplota: 162 °C až 164 °C; LRMS: 261,3.

Príklad 36 3-[Cykloheptyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-propan-l-ol

3-Cykloheptylaminopropan-l-ol. Tavná teplota: 62 °C až 66 °C; LRMS: 289,4.

Príklad 37 2-[(Dekahydronaftalen-2-yl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]etanol 2-Dekahydronaftalen-2-ylaminoetanol. Tavná teplota: 75 °C; LRMS: 315.

Príklad 38 2-[(l-Etylpropyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-etanol 2-(l-Etylpropyl)aminoetanol. Tavná teplota: 49 °C až 53 °C; LRMS: 249,3.

Príklad 22 l-[Cyklohexyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidm-4-yl)amino]-butan-2-ol

Cyklohexylaminobutan-2-ol. LRMS: 289.

Príklad 40

Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrinndin-4-yl)amín Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmetylamín. LRMS: 243.

Príklad 41 2(S)-{[Cyklohexyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-metyl}cyklohexanol 2-(Cyklohexylamín)metylcyklohexanol. LRMS: 329.

Príklad 42 2(R){[Cyklohexyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-metyl}cyklohexanol 2-(Cyklohexylamín)metylcyklohexanol. LRMS: 329.

Príklad 22 (2-Etylcyklopentyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amín (2-Etylcyklopentyl)metylamín. LRMS: 287.

Príklad 44

Cyklononylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amín

Cyklononylmetylamín. LRMS: 273.

Príklad 45

Metyl(7H-pyrol[ 2,3-d]pyrnnidin-4-yl)(2,4,4-trimetyl-cyklopentyl)amín Metyl-2,4,4-trimetylcyklopentylamín. LRMS: 259.

Príklad 46 (3-Etylcyklopentyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amín (3-Etylcyklopentyl)metylamín. LRMS: 245.

Príklad 22 (2,5-Dimetylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidm-4-yl)amm (2,5-Dimetylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 259.

Príklad 48 (3,4-Dimetylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (3,4-Dimetylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 259.

Príklad 49 (4-Izopropylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amín (4-Izopropylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 273.

Príklad 50 (Dekahydronaftalen-l-yl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (Dekahydronaftalen-l-yl)metylamín. LRMS: 285.

Príklad 51 (2,2-Dimetylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyTÍmidin-4-yl)amín (2,2-Dimetylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 259.

Príklad 52 (2-Izopropyl-5-metylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amín (2-Izopropyl-5-metylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 287.

SK 286640 Β6

Príklad 53

Metyl-(3-metylcyklopentyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidiii-4-yl)amín

Metyl(3-metylcyklopentyl)amín. LRMS: 231.

Príklad 54 (l-Benzylpiperidin-4-yl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (l-Benzylpiperidin-4-yl)metylamín. LRMS: 322.

Príklad 55 (4-fórc-Butylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidm-4-yl)amín (4-ŕerc-Butylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 287.

Príklad 23

Indan-l-ylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amín Indan-l-ylmetylamín. LRMS: 265.

Príklad 57 (4-Etylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyriinidin-4-yl)armn (4-Etylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 259.

Príklad 58

Metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidm-4-yl)(l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-yl)amín Metyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)amín. LRMS: 279.

Príklad 59

Bicyklo[3.2.1]okt-2-ylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amín Bicyklo[3.2.1]oktylmetylamín. LRMS: 257.

Príklad 60

Metyl(oktahydro-4,7-metanoinden-5-yl)(7H-pyrol[2,3-d]-pyrímidin-4-yl)amín Metyl(oktahydro-4,7-metanoinden-5-yl)amín. LRMS: 283.

Príklad 23

Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmetylamín. LRMS: 243.

Príklad 62 (5-Chlóríndan-l-yl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aniín (5-Chlórindan-l-yl)metylamín. LRMS: 299.

Príklad 63

Adamantan-2-ylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín Adamantan-2-ylmetylamín. LRMS: 283.

Príklad 64 (Dekahydronaftalen-2-yl)metyl(7H-pyrol[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (Dekahydronaftalen-2-yl)metylamín. LRMS: 285.

Príklad 65 (3,5-Dimetylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (3,5-Dimetylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 259.

Príklad 23

Bicyklo[3.3.1]non-9-ylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín Bicyklo[3.3.1]non-9-ylmetylamín. LRMS: 271.

Príklad 67 (l-Izopropyl-4-metylbicyklo[3.3.1]hex-3-yl)metyl(7H-pyrol-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (l-Izopropyl-4-metylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)metylamín. LRMS: 285.

Príklad 68

Cyklobutylmetyl(7H-pyrol[ 2,3-d]pyrimídin-4-yl)amín Cyklobutylmetylamin. LRMS: 203.

Príklad 69 (2,2-Dimetylcyklopentyl)metyl(7H-pyrol[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amm (2,2-Dimetylcyklopcntyl)metylamín. LRMS: 245.

Príklad 70

Ľtylester kyseliny 4-(metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklohexánkarboxylovej Kyselina 4-[metylamino]cyklohexánkarboxylová. LRMS: 303.

Príklad 71 (2-Izopropyl-5-metylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amín (2-Izopropyl-5-metylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 287.

Príklad 72 (3,3-Dimetylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)ainín (3,3-Dimetylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 259.

Príklad 73 l(S)-[Cyklohexyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-propan-2-ol l-[Cyklohexylamino]propan-2-ol. LRMS: 275,4.

Príklad 74

1- (R)-[Cyklohexyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-propan-2-ol

1- [Cyklohexylamino]propan-2-ol. LRMS: 275,4.

Príklad 75

3-[Cyklohexyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propán-l,2-diol

3-[Cyklohexylamino]propán-l,2-diol. LRMS: 291,4.

Príklad 76

2- [(Dekahydronaftalen-l-yl)(7H-pyTol[2,3-d]-pyrimidín-4-yl)amino]etanol

2- [(Dekahydronaftalen-l-yl)amino]etanol. LRMS: 315,4.

Príklad 77

7erc-butylester kyseliny {2-[cykloheptyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]etyl}karbámovej Kyselina 2-[(cykloheptylamino)etyl]karbámová. LRMS: 374,5.

Príklad 78

Metyl(3-metylcyklohexyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amín

Metyl(3-metylcyklohexyl)amín. LRMS: 359,4.

Príklad 79

Metyl(2-metylcyklohexyl)(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amín Metyl(2-metylcyklohexyl)amín. LRMS: 359,4.

Príklad 80 (2-Etylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (2-Etylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 373,4.

Príklad 81

Metyl(2-propylcyklohexyl)(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amín Metyl(2-propylcyklohexyl)amin. LRMS: 387,4.

Príklad 82 (2,4-Dimetylcyklohexyl)metyl(7H-pyrol[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amín (2,4-Dimetylcyklohexyl)metylamín. LRMS: 373,4.

Príklad 83 Metyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)(2,5,5-trimetyl-cyklohexyl)amín

Metyl(2,5,5-trimetylcyklohexyl)amín. LRMS: 387,4.

Príklad 84

Metyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)(2,2,5,5-tetrametylcyklohexyl)amin

Metyl(2,2,5,5-tetrametylcyklohexyl)amin. LRMS: 401.

Príklad 85

Cyklohexylmetyl(6-fenyl-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Cyklohexylmetylamín.

Metóda C

7-Benzénsulfonyl-4-chlór-7H-pyrol[2, 3-d]pyrimidín

V banke vysušenej plameňom sa pod dusíkom pridalo do 30 ml dimetylformamidu (DMF) 780 mg 60 % hydridu sodného (19,5 mmol) v minerálnom oleji a výsledná zmes sa ochladila na 0 °C. Počas 5 minút sa pomaly pridal roztok 2,0 g (13,0 mmol) 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu v 10 ml DMF. Reakčná zmes sa miešala 10 minút až ustal vývoj vodíka (H₂). Pridal sa benzénsulfonylchlorid (1,7 ml/13,0 mmol) a reakčná zmes sa jednu hodinu ohrievala na teplotu okolia. Pridala sa voda a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení za vákua poskytla 3,4 g (89 % výťažok) titulnej zlúčeninu vo forme kryštalickej pevnej látky, t. t. 163 °C až 167 °C.

Metóda D

7-Benzénsulfonyl-4-chlór-6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

V banke vysušenej plameňom sa pod dusíkom rozpustilo 0,53 ml (3,79 mmol) diizopropylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztok sa ochladil na -78 °C. Pridalo sa n-butyllítium (3,75 mmol vo forme 2,5M roztoku v hexánoch) a výsledná zmes sa počas 10 minútového kontinuálneho miešania ohriala na 0 °C. Reakčná zmes sa opäť ochladila na -78 °C a do tejto zmesi sa počas 10 minút pridal 1,0 g (3,40 mmol) produktu získaného pomocou metódy C v 10 ml THF. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote -78 °C a v tomto čase sa pridalo 8,2 ml (4,10 mmol) 0,5M roztoku chloridu zinočnatého v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa počas 1 hodiny ohriala na izbovú teplotu. Pridali sa jódbenzén (0,46 ml, 4,11 mmol) a suspenzia 197 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia v 2 ml THF. Výsledná zmes sa miešala 3 hodiny za refluxu, ochladila na izbovú teplotu a ftakcionalizovala medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa okyslila IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Dichlórmetánové vrstvy sa zlúčili, prepláchli IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, vysušili nad síranom horečnatým (MgSO₄), prefiltrovali a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu. LRMS: 370, 372 (M+2).

Metóda E

4-Chlór-6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Produkt získaný pomocou metódy D sa rozpustil v 10 ml THF a do tohto roztoku sa pridalo 5,0 ml metanolu a 1,0 g hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa 15 minút miešala, zahustila za vákua a ftakcionalizovala medzi nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (NH₄C1) a etylacetát Výsledná vodná vrstva sa dvakrát extrahovala etylacetátom. Etylacetátové vrstvy sa zlúčili, prepláchli solankou, vysušili nad síranom horečnatým (MgSO₄), prefiltrovali a zahustili za vákua. Surový produkt sa purifikoval pomocou silikagélovej chromatografie (elučná sústava: zmes 1 : 5 etylacetátu a hexánu) a poskytol 0,59 g (76 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bledožltej pevnej látky, 1.1. 145 °C (rozkl.). LRMS: 230, 232 (M+2).

Metóda F

Cyklohexylmetyl-(6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin

Produkt získaný pomocou metódy E (50 mg, 0,218 mmol) sa uviedol do reakcie s 0,12 ml N-metylcyklohexylamínu (0,920 mmol) spôsobom opísaným v rámci metódy B. Reakčná zmes sa zahustila za vákua, pridal sa metanol a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a poskytla 7 mg (10 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky. 'H NMR (400MHz, CDC1₃) δ: 1,18-1,25 (m, 1H), 1,47-1,66 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 5H), 3,30 (s, 3H) , 4,74 (br, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,32-7, 36 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,77 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 8,33 (s, 1H). LRMS: 307 (M+l).

Príklad 86 (lH-Indol-5-yl)(6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín 1H-Indolamín. LRMS: 326,4.

Príklad 87

Cyklohexylmetyl(6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidm-4-yl)amín

Cyklohexylmetylamín.

Metóda G

7-Benzénsulfonyl-4-chlór-6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

Do plameňom vysušenej banky sa pod dusíkom umiestnilo 0,57 ml (4,07 mmol) diizopropylamínu a 5,0 ml bezvodého THF. Roztok sa ochladil na -78 °C a pridalo sa 1,63 ml (4,08 mmol) 2,5M roztoku n-butyllítia v hexánoch. Výsledná zmes sa ohriala na 0 °C a 10 minút miešala. Potom sa zmes opäť ochladila na -78 °C a počas 10 minút sa pridal roztok 1,0 g (3,40 mmol) surového produktu získaného pomocou metódy C v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa jednu hodinu miešala a v tomto čase sa pridalo 0,28 ml (4,50 mmol) jódmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala, ochladila nasýteným roztokom chloridu amónneho a ohriala na izbovú teplotu. Zmes sa 5 minút miešala, nariedila vodou a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené extrakty sa prepláchli solankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a po odparení rozpúšťadla za vákua poskytli titulnú zlúčeninu. LRMS: 308, 310 (M+2).

Metóda H

4-Chlór-6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Produkt získaný metódou G sa zbavil ochrannej skupiny spôsobom opísaným v rámci metódy E. Surový produkt sa purifikoval trituráciou s hexánmi a dichlórmetánom a poskytol 250 mg (44 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky. T. t. 205 °C (rozkl.). LRMS: 168, 170 (M+2).

Metóda I

Cyklohexylmetyl(6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Produkt získaný metódou H (50 mg, 0,298 mmol) sa uviedol do reakcie so 100 mg (0,883 mmol) N-metylcyklohexylamínu spôsobom opísaným v rámci metódy B. Reakčná zmes sa spracovala spôsobom opísaným v rámci metódy B s tou výnimkou, že sa namiesto éteru použil etylacetát. Titulná zlúčenina (42 mg, 58 % výťažok) sa získala vo forme bielej pevnej látky. T. t. 221 °C (rozkl.). 'H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,15-1,25 (m, 1H), 1,43-1, 62 (m, 4H), 1,73 (br s, 1H, J = 13,7 Hz), 1, 82-1,90 (m, 4H), 2,41 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,21 (s, 3H), 4,63 (br s, 1H), 6,20 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H). LRMS: 245 (M+l).

Titulná zlúčenina z príkladu 88 sa pripravila spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 87.

Príklad 88

Cyklohexyl(6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Cyklohexylamín. LRMS: 231,3.

Príklad 89

4-Cyklohexyloxy-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Metóda L

7-Benzyl-4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do miešaného roztoku 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidinu (250 mg, 1,63 mmol) v 12 ml DMF sa pridalo 676 mg (4,89 mmol) uhličitanu draselného a výsledná zmes sa miešala 20 minút pri izbovej teplote. Pridal sa benzylchlorid (312 mg, 2,45 mmol) a nová zmes sa miešala 24 hodín za izbovej teploty a následne prefiltrovala, zahustila a získaný produkt sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 3 : 1 hexánov a etylacetátu) a poskytol 318 mg (80 %) titulnej zlúčeniny. LRMS: 244,1 (M+l).

Metóda M 7-Benzyl-4-cyklohexyloxy-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do banky vysušenej plameňom sa pod dusíkom umiestnilo 84 mg (2,10 mmol) 60 % roztoku hydridu sodného v minerálnom oleji a 3,0 ml tetrahydrof uránu a zmes sa ochladila na 0 °C. Pridal sa cyklohexanol (0,18 ml, 1,70 mmol) a reakčná zmes sa miešala 5 minút. Pridal sa roztok 102 mg (0,419 mmol) produktu metódy L v 1,0 ml THF a zmes sa varila 3 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes okyslila pridaním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a zahustila za vákua. Získaný zvyšok sa následne suspendoval v etylacetáte, preflitroval a filtrát po zahustení za vákua poskytol 76 mg (59 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme oleja. LRMS: 308 (M+l).

Metóda N

4-Cyklohexyloxy-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do kvapalného amoniaku (6,0 ml) sa pri teplote -78 °C pridalo 33 mg (1,43 mmol) kovového sodíka a výsledný tmavomodrý roztok sa miešal 10 minút pri -78 °C. Počas 5 minút sa po kvapkách pridal roztok 75 mg (0,244 mmol) produktu z metódy M v 3 ml éteru. Výsledný roztok sa miešal 1 hodinu pri -78 °C a po pridaní 500 mg pevného chloridu amónneho nasledovalo ochladenie. Po odparení za izbovej teploty sa zostávajúca pevná látka 1 hodinu triturovala s 25 ml etylacetátu obsahujúceho 1 ml kyseliny octovej. Filtrácia a zahustenie za vákua poskytli surový materiál, ktorý sa purifikoval preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (silikagél; elučná sústava: zmes 2 : 1 etylacetátu a hexánov) a poskytol 5 mg titulnej zlúčeniny. 'R NMR (400 MHz, CDC1₃) 5: 1,27-1,35 (m, 6H), 1,62-1,67 (m, 4H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,37 (br s, 1H). LRMS: 218,2 (M+l).

Príklad 90 Metóda O

4- Cyklohexylsulfanyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do roztoku 100 mg (0,651 mmol) 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu v 3 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,10 ml (0,818 mmol) cyklohexylmerkaptánu a 100 mg (0,847 mmol) 95 % terc-butoxidu draselného a získaná zmes sa 3,5 hodiny varila pod spätným chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes okyslila 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a zahustila za vákua. Získaný zvyšok sa frakcionalizoval medzi etylacetát a IN roztok kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom a etylacetátové vrstvy sa zlúčili, prepláchli solankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefíltrovali a odparili za vákua. Surový produkt sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 1 : 3 etylacetátu a hexánov) a poskytol 34 mg (22 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. T. t. 162 °C až 163 °C. 'H NMR (400 MHz) δ: 1, 22-1,36 (m, 1H), 1, 45-1,64 (m, 5H), 1, 75-1, 79 (m, 2H), 2,12-2,14 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,61 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H). LRMS: 234 (M+l).

Príklad 91

5- Chlór-4-piperidin-l-yl-7H-pyroÍ[2,3-d]pyrimidín

Metóda R

4,5-Dichlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

4-Chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín (154 mg, 1,0 mmol) sa suspendoval v 6,0 ml bezvodého dichlórmetánu v plameňom vysušenej banke a do tejto zmesi sa naraz pridal N-chlórsukcínimid (147 mg, 1,1 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín miešala pri izbovej teplote a v tomto čase sa pri zníženom tlaku odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa trituroval s vodou a po izolácii filtráciou poskytol 137 mg (72 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme šedej pevnej látky, 1.1. 224 °C až 227 °C (rozkl.). LRMS: 188 (M+l).

Metóda S

5-Chlór-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Produkt získaný metódou R (57 mg, 0,3 mmol) sa suspendoval v 3,0 ml íerc-butanolu a do tohto roztoku sa pridal piperidín (90 μΐ, 0,9 mmol) a výsledný systém sa 1 hodinu varil pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridala sa voda (4,0 ml). Hodnota pH roztoku sa nastavila pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a zmes sa následne prepláchla éterom. Vodná vrstva sa odstránila a pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného sa jej pH hodnota nastavila na pH 12. Roztok sa následne 2-krát extrahoval vždy 15 ml dichlórmetánu a zlúčené organické extrakty sa prepláchli vodou, potom solankou a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Odparenie rozpúšťadla poskytlo 45 mg žltej pevnej látky, ktorá sa purifikovala silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 3 : 1 etylacetátu a hexánov) a poskytla 23 mg (32 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky. T. t. 170 °C až 172 °C. 'H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1, 67-1, 74 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LRMS: 237 (M+l). Titulné zlúčeniny z príkladov 92 až 94 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 91.

Príklad 92

5-Chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-yl)(3-etynylfenyl)amín

3-Etynylfenylamín. Tavná teplota: 250 °C.

Príklad 93 (5-Chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)cykloheptylmetyl-amín

Cykloheptylmetylamín. Tavná teplota: 152 °C až 153 °C; LRMS: 279,8.

Príklad 94 (5-Chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidm-4-yl-)cyklooktylmetyl-amín

Cyklooktylmetylamín. Tavná teplota: 151 °C až 153 °C; LRMS: 293,8.

Príklad 95

-F enyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-djpyrimidí n

Metóda T

5-Bróm-4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do miešaného roztoku 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu (30 mg, 0,02 mol) rozpusteného v 75 ml chloroformu sa pridalo 3,5 g (0,02 mol) N-brómsukcínamidu a výsledná zmes sa varila 1 hodinu pod spätných chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu sa zrazenina odstránila filtráciou a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 4,1 g (89 % výťažok) titulnej zlúčeniny. 'H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 7,93 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,60 (s, 1H).

Metóda U

7-Benzénsulfonyl-5-bróm-4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do suspenzie produktu získaného metódou T (4,1 g, 0,018 mol) v DMF (15 ml) a ochladenej na 0 °C sa pridalo 1,0 g (0,025 mol) 60 % roztoku hydridu sodného v minerálnom oleji a výsledná zmes sa miešala 15 minút pri 0 °C. Pridal sa benzénsulfonylchlorid (3,2 g, 0,018 mol) a reakčná zmes sa ohriala na izbovú teplotu a 2 hodiny miešala. Následne sa pridala voda (15 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltrovala a po vysušení za vákua poskytla 5,9 g (89 % výťažok) titulnej zlúčeniny.

Metóda V 7-Benzénsulfonyl-5-bróm-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]-pyrirmdín

Zmes 2,0 g (5,37 mmol) produktu pripraveného metódou U a 1,1 g (13,4 mmol) piperidínu v 10 ml terc-butanolu sa 2 hodiny miešala pri 60 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes frakcionalizovala medzi dichlórmetán (25 ml) a vodu (25 ml). Dichlórmetánová vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným (Na₂SO₄) a po zahustení do sucha za vákua poskytla 2,2 g (97 % výťažok) titulnej zlúčeniny. 'H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ : 1, 63-1, 72 (m, 6H), 3,54-3, 57 (m, 4H), 7,53 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,17-8,20 (m, 2H) , 8,43 (s, 1H). LRMS: 422,7, 420,7 (M+l).

Metóda W

5-Fenyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do miešaného roztoku produktu pripraveného metódou V (100 mg, 0, 237 mmol) v 1,0 ml dioxánu sa pridalo 32 mg (0, 261 mmol) kyseliny fenylboritej a 75 mg (0,356 mmol) fosforečnanu draselného a následne 7 mg (0,006 mmol) tetrakis(trifenylfosfm)paládia. Výsledná zmes sa odplynila pomocou dusíka a miešala 48 hodín pri 100 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridal 1,0 ml metanolu a následne 50 mg hydroxidu sodného a nová zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Výsledná zmes sa následne frakcionalizovala medzi dichlórmetán a vodu, dichlórmetánová vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a za vákua zahustila do sucha. Surový produkt sa purifíkoval silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 2 : 1 etylacetátu a hexánov) a poskytol 13 mg (20 % výťažok) titulnej zlúčeniny. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,33-1, 34 (m, 4H), 1, 43-1, 44 (m, 2H), 3, 26-3,28 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 211, J = 0,8 Hz) a 8,42 (s, 1H). LRMS: 279,2 (M+l).

Titulné zlúčeniny z príkladov 96 až 99 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 95.

Príklad 96 Cyklohexylmetyl(5-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Cyklohexylmetylamin. Tavná teplota: 200 °C; LRMS: 307,4.

Príklad 97 Cyklohexyl-[5-(4-fluórfenyl)-7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]metylamín

Cyklohexylmetylamin. Tavná teplota: 220 °C; LRMS: 325,4.

Príklad 98

Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl(5-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamín. LRMS: 305,4.

Príklad 99 [5-(3-Chlórfenyl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl]cyklohexylmetylamín

Cyklohexylmetylamín. LRMS: 455,9.

Príklad 100

Metóda X

4- Piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín-5-karbonitril

Do miešaného roztoku 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín-5-karbonitrolu (54 mg, 0,3 mmol) (pripraveného spôsobom podľa Townsenda a kol., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2102) suspendovaného v 3,0 ml terc-butanolu sa pridal piperidín (59 μΐ, 0,60 mmol). Výsledná zmes sa následne varila 2,5 hodiny pod spätným chladičom a po ochladení na izbovú teplotu sa premiestnila do deliaceho zariadenia a nariedila éterom (20 ml). Roztok sa dvakrát extrahoval vždy 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pH hodnota zlúčených vodných vrstiev sa pridaním 2N roztoku hydroxidu draselného upravila na pH 7 za vzniku zrazeniny, ktorá sa zberala filtráciou, prepláchla vodou a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 29 mg (42 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej pevnej látky. T. t. 209 °C až 211 °C; ’H NMR (400 MHz, acetón-d₆) δ: 1, 72-1, 74 (m, 6H), 3, 72-3,79 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). LRMS: 228 (M+l).

Príklad 101

5- Etynyl-4-piperídin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Metóda Y

4- C hlór-5-j ód-7H-pyrol[2,3 -djpyrimidín

Do miešaného roztoku 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu (30 g, 0,02 mol) rozpusteného v 80 ml chloroformu sa pridalo 4,5 g (0,02 mol) N-jódsukcínimidu a výsledná zmes sa varila 1 hodinu pod spätným chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu sa zrazenina odstránila filtráciou a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 4,6 g (82 % výťažok) titulnej zlúčeniny.

Metóda Z

7-Benzénsulfonyl-4-chlór-5-jód-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Spôsobom opísaným v rámci metódy U a pri použití produktu pripraveného metódou X sa získalo 5,4 g (80 % výťažok) titulnej zlúčeniny. LRMS: 419,6 (M+l), 279,7.

Metóda AA

7-Benzénsulfonyl-5-jód-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2, 3-d]-pyrimidín

Spôsobom opísaným v rámci metódy V a pri použití produktu z metódy Z sa pripravila titulná zlúčenina. LRMS: 469 (M+l), 329,1.

Metóda BB 7-Benzénsulfonyl-4-piperidm-l-yl-5-trietylsilanyletynyl-7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidín

Do plameňom vysušenej banky sa pod dusíkom umiestnilo 211 mg (0,5 mmol) produktu z metódy AA, 19 mg (0,1 mmol) jodidu med’ného a 58 mg (0,05 mmol) tetrakis(trifenyl-fosfin)paládia. Do zmesi sa následne pridalo 0,14 ml (1,0 mmol) trietylamínu a 0,27 ml (1,5 mmol) trietylsilyl-etylénu vo forme roztoku v 1,5 ml bezvodého DMF. Výsledná zmes sa miešala 3 hodiny za izbovej teploty a v tomto čase sa pridalo 5,0 ml vody a získaná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil za vákua. Výsledný surový produkt sa následne purifíkoval silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 7 : 1 hexánov a etylacetátu) a poskytol 194 mg (89 % výťažok) titulnej zlúčeniny. LRMS: 481 (M+l), 341.

Metóda CC

5- Etynyl-4-piperídin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do miešaného roztoku produktu z metódy BB (194 mg, 0,40 mmol) rozpusteného v 2,0 ml bezvodého THF sa po kvapkách pridalo 0,4 ml (0,4 mmol) IM roztoku tetrabutyl-amóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa miešala 10 minút pri izbovej teplote a následne preniesla do metanolového roztoku (3,0 ml) obsahujúceho 1 g hydroxidu draselného. Získaná zmes sa miešala 15 minút pri izbovej teplote a následne zahustila za vákua. Zvyšok sa frakcionalizoval medzi vodu a etylacetát, etylacetátová vrstva sa prepláchla vodou a solankou, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a za vákua zahustila do sucha. Surový produkt sa purifíkoval silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 2 : 1 etylacetátu a hexánov) a poskytol 72 mg (64 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. T. t. 179 °C až 181 °C. ‘H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,72 (br s, 6H), 3,20 (s, 1H), 3,82-3,83 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LRMS: 227 (M+l).

Claims

1. Pyrol[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca

R⁵

Rk_N/(CHA —

v ktorom y znamená 0, 1 alebo 2;

R⁴ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová a alkynylová skupina sú prípadne substituované deutériom, hydroxyskupinou,aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R⁴ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, pričom cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná deutériom, hydroxyskupinou, amino-skupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, trifluórmetylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁵ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z trifluórmetyl-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénalkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou až piatimi karboxyskupinami, kyanoskupinami, aminoskupinami, deutérii, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, atómami halogénu, acylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku i alkylovom zvyšku, acyloxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, halogénalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetylalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoalkylovými skupinami s ľ až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i acylovom zvyšku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoacylalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, alkylaminoacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku, R^I5R¹⁶N-CO-O-, R^l5R¹⁶N-CO-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, R¹⁵R^l6NS(O)m, R^l5R¹⁶NS(O)malkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, R^l5S(O)mR¹⁶N, R^l5S(O)_mR^l6N-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R¹⁵ a R¹⁵ sa každý nezávisle zvolí z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R⁵ znamená cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, alkoxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku; arylalkoxyalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, heteroarylalkoxyalkylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; aryltioalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfmylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfinylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová a alkynylová skupina sú prípadne substituované jednou až piatimi kyanoskupinami, nitroskupinami, atómami halogénu, deutérii, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, acylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i acylovom zvyšku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku alebo dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku; alebo R⁵ znamená R^l3CO-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R^l3CO-cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, kde R¹³znamená R²⁰O alebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, deutéria, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R⁵ znamená R¹⁴ alebo R¹⁴-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R¹⁴cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, kde R¹⁴ znamená heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, arylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroaryl-piparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroaralpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo acyl-piperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku;

alebo R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca kde w znamená 0, 1 alebo 2; x znamená 0, 1, 2 alebo 3; alebo R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca kde g, h a j každý nezávisle znamená 0 až 3;

F, K a P každý nezávisle znamená atóm kyslíka, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸;

R⁶ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl(difluórmetylén)-alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkoxyacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku i alkoxyzvyšku; alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku, dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku i v acylovom zvyšku, arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylarylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku, arylarylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxy-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkoxyalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aryltioalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfmylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfinylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylamino-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, R¹³CO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v ktorej

R¹³ znamená R'°O alebo R^2OR^2IN, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvoli z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alebo heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R^,4-alkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v ktorej

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, arylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroaryl alkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroaralpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylaminoarylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, dialkylamino acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku;

R⁷ a R⁸ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovej skupiny, alkoxyacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoacylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénalkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, hetero-arylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylarylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku, arylarylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylovej skupiny, alkylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkoxyalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aryltioalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfmylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfinylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylamino-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, R¹³CO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R^,JCO-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, kde R¹³ znamená R²⁰O alebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku asi až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R¹⁴; R^l4-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R¹⁴-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, v ktorých R¹⁴ znamená acyl-piparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; arylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkyl-piparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiperazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiparazinoskupmu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu. piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; alebo skupiny všeobecného vzorca (III), v ktorom p znamená 1, 2 alebo 3; a

Z znamená hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo NR’r², v ktorej sa

R¹ a R² každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, piperidylovej skupiny, alkylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiperidylovej skupiny s 5 až

9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylarylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku, arylarylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, R⁵-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkyl(CHR⁵)-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, v ktorých R⁵ znamená hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkyl-sulfmylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiperazmoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpíperazinoskupinu s

5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu alebo pyrolidinoskupinu; R⁶-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl(CHR⁶) alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v prvom alkylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkylovom zvyšku, v ktorých R⁶ znamená piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku alebo heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo jc R¹ definovaný ako OR⁹ alebo S(O)_qR⁹, kde q znamená 0, 1 alebo 2; a

R⁹ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z trifluórmetyl-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyldifluórmetylénalkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo piatimi karboxyskupinami, kyanoskupinami, aminoskupinami, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, atómami halogénu, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, kde m znamená 0, 1 alebo 2; R¹⁵R¹⁶NS(O)m, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R¹⁵ a R¹⁶ sa každý nezávisle zvolí z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; acylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, R^I5R^I6N-CO-O-, R^,5R^l6N-CO-0-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde majú R¹⁵ a R¹⁶ definovaný význam; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku i alkylovom zvyšku, acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, nitroskupiny, kyanoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetyl-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoskupiny s 1 až

6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i acylovom zvyšku, aminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku alebo dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, alkoxyalkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, arylalkoxyalkylovej skupiny so 6 až

10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, heteroarylal koxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aryltioalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfmyl-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfinylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, je prípadne substituovaná jednou až piatimi kyanoskupinami, nitroskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, acylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyacylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i acylovom zvyšku, aminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku alebo dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku; R^l3CO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R^l3CO-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, kde R¹³ znamená R²⁰O alebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo hetero-arylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R¹⁴, R¹⁴-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R^l4-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, v ktorých R¹⁴ znamená heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku, arylpiparazinoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkylpiparazino skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylovú skupinu, alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, arylalkylpiperidylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku;

alebo R⁹ znamená skupinu všeobecného vzorca kde g, h a j každý nezávisle znamená 0 až 6;

F, K a P znamenajú každý nezávisle atóm kyslíka, S(O)j, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸, kde majú R⁶, R⁷ a R⁸ definované významy;

R² a R³ sa každý nezávisle zvoli z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, deutéria, aminoskupiny, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová skupina a alkoxyskupina sú prípadne substituované jednou až tromi skupinami zvolenými z atómu halogénu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoalkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 9 atómami uhlíka alebo arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka; alebo R² a R³ znamená každý nezávisle cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aryl-aminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, pričom heteroarylová, heterocykloalkylovú a arylová skupina sú prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkoxy-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami v alkylovom i alkoxyzvyšku, alkoxy-CO-NH-alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkoxyzvyšku, karboxyskupinami, karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, benzyloxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkoxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, arylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupinami, aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, arylalkoxykarbonylaminoskupinami so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinami, karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkoxykarbonylalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupinami, heterocykloalkylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka, amino-CO-ΝΗ-, alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylamino-CO-NH- so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, heteroarylamino-CO-NH- s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, alkylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylamino-CO-NHalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylamino-CO-NH-alkylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, heteroarylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylsulfonylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylaminoskupinami so 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylaminoalkylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, heteroarylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylovými skupinami s 2 až 9 atómami uhlíka;

pod podmienkou, že pokial R⁴ alebo R⁵ znamená atóm vodíka, potom druhý z R⁴ a R⁵ nemôže znamenať arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

pod podmienkou, že pokiaľ R⁴ znamená atóm vodíka, nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nenasýtenú cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, potom R’ nemôže znamenať arylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R²⁰ a R²¹ nemôžu znamenať heteroarylalkylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a R¹⁴ nemôže znamenať heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidinylovú skupinu alebo alkylpiperidinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

pod podmienkou, že sp² a sp atómy uhlíka alkenylovej alebo alkynylovej skupiny nemôžu byť substituované hydroxyskupinou alebo aminoskupinou;

pod podmienkou, že R⁴ a R⁵ nemôžu obidva znamenať hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pod podmienkou, že pokiaľ R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, potom R⁵ nemôže znamenať alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku alebo karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a pod podmienkou, že R¹ nemôže znamenať karboxyalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku.

2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená NR⁴R⁵.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová a alkynylová skupina sú pripadne substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R⁴ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.

4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R⁵ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až piatimi deutérii, hydroxyskupinami, trifluórmetylovými skupinami, atómami halogénu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, acylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku, dialkylaminoacylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom i acylovom zvyšku, acylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, alkylamino-CO- 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl-aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom i alkylovom zvyšku, R^l5S(O)mR¹⁶N, R^l5S(O)raR¹⁶N-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R¹⁵ a R¹⁶ sa každý nezávisle zvolí z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.

5. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde sa R² a R³ každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka alebo arylovej skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka.

6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zvolená z množiny zahŕňajúcej:

2-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]cyklohexyl}propan-2-ol; 2-{3-[(2-hydroxyetyl)-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-amino]-4-metylcyklohexyl}propan-2-ol; 2-[(5-izopropenyl-2-metylcyklohexyl)-(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]etanol; (5-izopropenyl-2-metylcyklohexyl)-(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluóretyl)amín; 2-{4-metyl-3-[(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,2,2-trifluóretyl)amino]cyklohexyl}propan-2-ol; 2-{4-metyl-5-[metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]cyklohex-3-enyl}propan-2-ol; 2-[l-(7H-pyrol[2, 3-d]pyrimidm-4-yl)azetidin-3-yl]propan-2-ol; 2-[l-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-2-yl]propan-2-ol; (5-fluór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-izopropenyl-2-metyleyklohexyl)metylamín; 2-{3-[(5-fluór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)metylamino]-4-metylcyklohexyl}propán-2-ol; (2-etyl-4-izopropenylcyklopentyl)metyl(7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidin-4-yľ)amm·, 2-{3-etyl-4-[metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]cyklopentyl}propán-2-ol; 2-{3-etyl-4-[(2-hydroxyetyl)-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

3- metyl-8-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-ol; 2-[cykloheptyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-etanol; 2-[cyklooktyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]etanol;

bicyklo[2.2. l]hept-2-ylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín a

4- pipcridin-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín.

7. Zlúčenina podľa niektorého nároku 1 až 6 alebo jej farmaceutická soľ na použitie v medicíne.

8. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na (a) liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného z odhojenia orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetu typu I a komplikácií vyvolaných diabetom, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení alebo (b) inhibíciu proteín tyrozín kináz alebo JAK3 (Janus Kinase) u cicavcov, vrátane človeka.

9. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.

10. Použitie kombinácie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6 s jedným alebo viacerými ďalšími činidlami, ktoré modulujú cicavčí imunitný systém alebo s protizápalovými látkami pri výrobe liečiva na (a) liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného z odhojenia orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetu typu I a komplikácií vyvolaných diabetom, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení alebo (b) inhibiciu proteín tyrozín kináz alebo JAK.3 (Janus Kinase).

11. Použitie súpravy pri príprave liečiva na (a) liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov zvolených z odhojenia orgánového transplantátu, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetu typu I a komplikácií vyvolaných diabetom, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení alebo (b) inhibíciu proteín tyrozín kináz alebo JAK3 (Janus Kinase), pričom súprava obsahuje (i) prvú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ;

(ii) druhú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu buď jedno alebo, viac činidiel, ktoré modulujú cicavčí imunitný systém, alebo jedno, alebo viac protizápalovývch činidiel; a (iii) zásobník na pojatie prvej a druhej kompozície.