TW505646B

TW505646B - Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds

Info

Publication number: TW505646B
Application number: TW088109926A
Authority: TW
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Matthew Frank Brown; Paul Steven Changelian
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2002-10-11
Also published as: FR14C0019I1; US6890929B2; OA11572A; US20020019526A1; NO20006453D0; JP2002518393A; SK18982000A3; BR9911365A; HK1036801A1; FR14C0019I2; CN1128800C; AP9901584A0; JP2012041365A; DE69916833T2; HRP20000885A2; GT199900090A; PA8476001A1; TR200003719T2; CA2335492C; MY125916A

Description

505646 Α7 Β7 五、發明說明（i ) 發明背景本發明係關於吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶化合物，其爲蛋白質酪胺酸激酶，如]anus激酶3 (下文中稱爲 J A K 3 )，之抑制劑，故可用於器官移植，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癖，第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病’潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他需要免疫抑制之處方中作爲免疫抑制劑。本發明亦關於使用此化合物治療哺乳類，特別是人類，上述疾病之方法，以及所用醫藥組成物。 J A K 3爲Janus蛋白質酪胺酸激酶一族中的一員。雖然此族中的其他成員幾乎爲所有的組織所表現， J A K 3的表現僅限於造血細胞。此點與其基本角色相符，其基本角色在於透過I L 一 2，I L 一 4，I L 一 7， I L — 9與I L 一 1 5之受體發出訊息（藉由JAK3與這些多鏈受體均具有之r鏈的非共價結合）。X S C I D 病患顯示嚴重的J A K 3蛋白質降低或是r鏈的基因缺陷，此現象建議免疫抑制係經由J A K 3途徑阻斷訊息而來。動物硏究建議〗A K 3不僅於B與T淋巴細胞成熟中扮演重要角色，J A K 3同時亦爲維持T淋巴細胞功能所需。經由此新穎機制調節免疫活性能證明治療T細胞增生疾病（如移植排斥與自體免疫疾病）爲有效。發明簡述本紙張尺度適用中Η國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r--------訂---------^^^1 · 經濟部智慧財產局員工消费合作社印奴 505646 A7 B7 五、發明說明（2 本發明係關於如下式之化合物

或其藥學可接受鹽；其中 R1爲如下式之基團 ^R5 (CH2)y

Rlr 其中y爲〇，1或2; R4係選自氫，（Ci — Ce)烷基，（C2—C6)烯基，（c 2 - c 6 )炔基，其中之烷基，烯基，炔基任意被氘，羥基，胺基，三氟甲基，（〇1-〇4)院氧基，（ Ci— c6)醯氧基’ （Ci—Ce)烷胺基，（ C 6 )烷基）2胺基，氰基，硝基，（C 2 \ Γ ^ 6 C 2 - C 6 )炔基或（c i 一 C 6 )醯胺基所取代爲 C 1〜烯基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消f合作社印^^ 或考P 4 C i Q )環烷基，其中之環烷基任意被^ 一飞，_ _ ’月女基’二氟甲基’ （Cl— C6)醯氧基，（C - 1 〜C s、醯 fee 基’ （Ci — C6)院胺基，（（Ci— ' 胺基’氰基，氰（C 1 一 C 6 )院基，

C )烷基，硝基，硝基（C 1 醯胺基所取代； R 係選自二氟甲基（c 1 一 c ϋ 三氟甲基（c C 6 )烷基，或（c 烷基

C

C 本紙張尺度遇用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 B7__ 五、發明說明（3 ) )烷基（二氟伸甲基）（C i — C 3 )烷基，（C 3 — C i 0 )環烷基，其中之環烷基任意被一至五個下述基團取代：竣基’飯基’胺基經基’ （Cl 一 C6)院基’（ Cl— C6)院氧基，鹵素，（Cl— C6)釀基，（Cl — C 6 )烷胺基，胺基（C i — C 6 )烷基，（C i — C 6 )烷氧基一C〇一NH，（Ci— c6)烷胺基一CO —，（ C2— C6)嫌基，（C2— C6)快基，（Cl— C6)院胺基，胺基（C i 一 C 6 )烷基，羥（C i 一 C 6 )烷基，（ Cl— C6)院氧基（Cl— C6)院基，（Cl 一 C6)釀氧基（Cl— C6)院基’硝基’截（Cl — C6)院基’鹵 (Ci— c6)烷基，硝基（C!— c6)烷基，三氟甲基，三氟甲基（C! 一 c6)烷基，（Ci— C6)醯胺基，（ Cl— C6)酿胺基（Cl— C6)院基，（Cl— C6)院氧基（Ci— c6)醯胺基，胺基（Ci—Ce)醯基，胺基 (Cl— C6)酿基（Cl 一 C6)院基，（Cl— C6)院胺基（Ci—Ce)醯基，（（Ci— C6)烷基）2胺基（ Ci-Ce)醯基，r15r16n-c〇一〇一， R15R16N— CO-CCi-Ce)烷基，（Ci— c6) 烷基一S (〇）m，R 1 5 R 1 6 N S (〇）rn， R 1 5 R 1 6 N S (〇）⑴（C i — C 6 )烷基， R 1 5 S ( 0 ) n, R 1 6 N ， R 1 5 S ( 0 ) n, R 1 6 N ( C 1 - C。）烷基，其中m爲0，1或2，R 1 5與R 1 6各選自氫或（C】—C 6 )烷基；或R 1 5爲（C 3 — C ! ◦)環烷基（ C] — C。）烷基，（C! — Ce)醯氧基（C] 一 C。）烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/V1規格(2】0 X 297公釐） ^ _ϋ ί ϋ— *1 1 ·ϋ n m ·ϋ ϋ· ί —ν n ϋ· 1 ϋ— 11 ϋ an ^ 1_1 —^1 ϋ·· ϋ i^i tmmw n I Έϋ -V-口务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印欠 505646 A7 _B7_ 五、發明說明（4 ) 基，（C 2 - C 6 )烷氧基（C i 一 C 6 )烷基，六氫吡畊基 (Ci — Cs)烷基，（Ci-Ce)醯胺基（Ci— c6) 烷基，（C6-C1Q)芳基（Ci— c6)烷氧基（Ci — c6)烷基，（c5 - c9)雜芳基（Ci — Ce)烷氧基（ Cl—C6)院基，（Cl — C6)院硫基（Cl — C6)院基，（C6— Cl。）芳硫基（Cl— C6)垸基，（Cl — C6)院基亞礦釀基（Cl — C6)院基，（C6 - ClO) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳基亞磺醯基·（ C i 一 C 6 )烷基， • ( C 1 -C 6 ) 烷基磺醯基 ( C 1 — C 6 )院基， (C 6 — C i 0 )芳基磺醯基（C i — C 6 )烷基，胺基（C 1 — C 6 ) 烷基， (C 1 - C 6 )院胺基 (Cl— C6)院基 ^ ( ( C 1 -C 6 ) 烷基） 2胺基， ( C 1 — C 6 )院基，( C 2 — C 6 )烯基， (C 2 -C 6 ) 炔基，其中之烷基，烯基，炔基任意被一至五個氰基，硝基鹵素，氖，經基，殘基，（C 1 — C 6 )醯胺基，（ C 1 一 C6)院氧基（C 1 — C 6 ) j 醯胺基，胺基（ C 1 - C 6 )醯基，（C i — C 6 )烷胺基 (C 1 - -C 6 ) 酿基，或 ( ( Cl — C6)院基） 2胺基（C 1 — C 6 )醯基所取代；或 R 5 爲 R 1 3 C 〇(C 1 —C6)院基或R 1 3 C 0 (C 3 - C 1丨 ◦)環烷基，其中R 1 3 爲 R 2 0 〇或R : 2 0 R 2 1 N，其中 R 2丨 ^與R 2 1各選自氫，氖，(c 1 一 C 6 )烷基，，（C 6 — C 1 ())芳基（Cl — C6 )烷基或 (C 5 — C 9 )雜芳基（ C 1 一 C 6 )院基；或R 5 爲 R 1 4， R 1 4 ( ；C 1 - C 6 )院基或 R 1 1 ( C 8 - C 1 0 )環烷基，其中R 14爲（ C 2 - C ί) )雜環烷基，（C】 —C G )醯基六氣批畊基 ^ (Co~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇x 297公釐） 505646 A7 ____B7 五、發明說明（5 ) C !。）芳基六氫吡畊基，（C 5 — C 9 )雜芳基六氫吡畊基，（C i — C 6 )烷基六氫吡畊基，（C 6 — C i 0 )芳基（ C i 一 C 6 )烷基六氫吡畊基，（C 5 - C 9 )雜芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡哄基，嗎啉基，硫代嗎啉基，N -六氫吡啶基，吡咯啶基，六氫吡啶基，（c i 一 C 6 )烷基六氫口比D定基’ （C 6 - C 1 0 )芳基六氫D[t π定基，（C 5 — C 9 ) 雜芳基六氫吡啶基，（C 6 — C i 0 )芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡啶基，（c5— c9)雜芳基（Cl 一 C6)烷基六氫吡啶基或（C H 一 C 6 )醯基六氫吡啶基；或R5爲如下式之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中W爲〇，1或2 ; X 爲 0，1，2 或 3 ; 或R5爲如下式之基團

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -8- 505646 A7 B7 五、發明說明（6 )

氫白選係 R

C

C 氟三基甲氟三基烷基基烷烷 \)/ \)/ 6 3 c C I I c C /IV /1\ 基 ’ 甲 } 基 C 烷C \)/ C3基 -甲 I伸 C 氟

基基甲烷伸 } 氟 3 1 C 1基 1 C 胺 C C 院 C ，) 基

c c C 氧基 C 基 C C 醯 C 基 }，

/{V c C /IV 6 基醯

C 基 - 芳 1 \)/ C C 烷基

C

C 胺

C 基芳雜

C

C C /^X 基芳

C 基烷

C 基 C

C /{\ 基芳雜 N)/ 9 C 基 C 芳一 ΊΧ \)/ 0 C 1 Γν C基一芳 6 C )

c C 基烷

基10C 院 c C 芳

C 芳 \)/ ， ο | 基 cle 院 _ C 環 6 () C 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3基 C 烷

基烷環 \)/ 6 C

C

c C 6 6

C 1 ( C 基C 氧，} 烷基10 }烷 C 6 2

C | 基 1氧 C 醯

C C /fv 基烷

C

C 基芳

C 基氧基基㉟烷胺 } }醯 6

C

C C 院c( 基} I 6 井 1 Π C 比 D _ 氫 1 六 C

C /IV 基基烷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基 1 醯 C 磺 { 亞基 C 基基烷 1 基 } 6 C硫C C烷-基 } 1 芳 6 C 雜c C } 一基 GC 1硫 c C芳

C

C C 基 C烷

C

C 基烷基胺

C

C 基烷

基 C 烷C

C

C 基醯烷磺 P亞 6)基 C 芳 C /(V 基醯磺基烷

C

C 基C 醯一磺C1 基C 芳， }基 ο 1烷 c \j

C

C 烷基

C 基中胺其基烷基烷 \J/ 6 C I C /IV 〇 /(V C 基i 烷R (0¾ C 烷

C

R 爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇x 297公釐） -9 - 505646 Λ7 Β7 五、發明說明（7 ) 尺2°〇或1^2。1^211^，其中112°與1121各選自氫，（ Cl—C6)院基，（C6— Cl〇)芳基（Cl — C6)院基或（c5— c9)雜芳基（Ci— c6)烷基；或R14 (c2 一 c6)烷基，其中R14爲（Ci—Cs)醯基六氫吡哄基，（C6 — ClQ)芳基六氣吼哄，（C5 — C 9)雑方基六氫吡哄基，（c i 一 C 6 )烷基六氫吡畊基，（C 6 — C i 〇 )芳基（Cl— C6)院基六氫卩tt畊基，（C5 — C9)雜方基（C 1 一 C 6 )院基六氯哦哄基，嗎琳基，硫代嗎琳基’ N -六氫吡啶基，吡咯啶基，六氫吡啶基，（C i — C 6 ) 烷基六氫吡啶基，（C 6 - C i Q )芳基六氫吡啶基，（C 5 一 C 9 )雜芳基六氫吡啶基，（C 6 - C i Q )芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡啶基，（C 5 - C 9 )雜芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡啶基，（c i 一 C 6 )烷氧基醯基，（C i 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I n n tmmmr n n n 一口， 1· n n mi I n tm— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 6 )院胺基劳 :基， ( :( C 1 —C 6 )院基） 2胺基醯基或（ C 1 —C 6 )醯基六氫吡啶基 > R 7 與R 8 各選白氫，( C 1 - C 6 ) 烷基，胺基，羥基 ( C 1 —C 6 )院氧基，( C 1 - C 6 ) 院胺基， (( C 1 一 C 6 ) 烷基） 2胺基 (C 1 - C 6 )醯胺基，（ C 1 — C 6 )醯 .基（C 1 — C 6 : )烷胺基，羧基， ’( ：C 1 - C 6 )烷氧醯基 5 ( C 1 -C :6 ) 院胺醯基， ( ( Cl -C 6 )烷基 ) 2胺醯基，胺醯基，三氟甲基，三氟甲基 (C 1 - C G ) 烷基， (C 1 一 C 3 ) 烷基（二氟，伸甲基 ) (Cl — • C 3 ) 烷基（二氟伸甲基 ) (Cl — C 3 )院

基’ （C (、— c 1 ϋ )芳基，（C 5 - C 9 )雜芳基，（C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公爱） -10- 505646 A7 B7 五、發明說明（8

c C C- C Γν 基芳基烷

C

C 基烷

C 基芳

C

基 C 烷 I

c C 基芳

c C C Γν 基芳

C 9 6 基芳基芳雜

c C IX T1 基烷 C 羥

C 基 C 烷| 環

C 基烷基 6 烷C 環 - IX 6 C C ( C I C Γ\ 基氧醯 C /(V 基烷

C C /IV 基氧烷

C C /IV 基畊 .十心氫六基烷

C 基烷

c C 6 6 C /(\ 基胺醯

C 基啶吼氫六基烷

c C

基、> I 氧 CO 1 院 c C 基 6 啶 C 吡| 氫六基烷

C C /{\ 基氧烷

C 基烷

1基 C 芳 (雜基} 芳 9 C ο I 1—15 c C

C

C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C

C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C /IV 基烷 C /(V 基醯磺亞 c C 基 I C烷 6 6

C 基硫烷基醯磺亞基芳

C- r-H C /(\ 基醯磺基烷 \)/ 6 C

C

C C Γν 基硫芳

C

C C 基 - 烷基烷

C 基烷

C

C 芳基烷 6 C I IX C /(V 基胺基烷 6 C- C /(\ 基醯磺基

C 基胺烷 C /(V 基胺

c C 6基 C 烷基烷

R

〇 C

3 Ν c 1 /(\ 2 〇R ο C 2 3 R R或或°0 基2 烷 R 基 R 烷與環 ο 2 )R ο 1 中 C 其

C 或 R

C

R

C

lx IX

C 爲，氫 R白中選其各

C

C 基 (芳，雜基 } 烷 " C

C- C /{\ 基芳 \)/ ο C 基烷

C

C 基烷

R

C

C 烷

C C 基 I 畊 3 吼 C氫 (六 14基 R 醯或 } 基 ο 基烷環

C

C 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -11 - 505646 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) )芳基六氫批哄，（C 5 - C 9 )雜芳基六氫D[t哄基，( C i — C 6 )烷基六氫吡哄基，（C 6 — C i Q )芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡啡基，（C 5 — C 9 )雜芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡畊基，嗎啉基，硫代嗎啉基，N —六氫口比 π定基’卩比略卩疋基’ /、Μ批卩疋基’ （C 1 一 C 6 )院基六氯口比啶基，（C 6 - C i 0 )芳基六氫吡啶基，（C 5 — C 9 )雜芳基六氫吡啶基，（c6 - C1Q)芳基（Ci— c6)烷基六氫吡啶基，（C5— C9)雜芳基（Ci—Ce)烷基六氫吡啶基，（C i 一 C 6 )醯基六氫吡啶基；或爲如下式之基團〇

其中P爲0，1，2或3; Z爲羥基，（Cx— C6)烷氧基，或NR1!^2，其中 R 1與R 2各選自氫，（C 1 — C 6 )烷基，六氫吡啶基，（ C ! — C 6 )烷基六氫吡啶基，（C 6 — C i 〇 )芳基六氫吡啶基，（C 5 — C 9 )雜芳基六氫吡啶基，（C 6 - C i 0 ) 芳基（Cl— C6)院基六氫吼D定基，（C5— C9)雜芳基 (c i 一 C 6 )烷基六氫吡啶基，（C i 一 C 6 )醯基六氫吡 B定基’ （C 6 - Cl。）芳基，（C5 - C9)雜芳基，（ Ce— Cl。）芳基（Ci — Ce)院基，（C5 - C9)雜芳基（Cl — C6)院基，（Ce - Cl。）芳基（C6 — ClO )芳基，（C'6— C]。）芳基（c6— C1D)芳基（c〗 — C 6 )烷基，（c 3 — C “）環烷基，（c 3 — C 6 )環烷基本紙張义度適用中國國家標準（CNSM4規格（1M0 X 297公釐） -12- --------------------訂---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505646 A7 _______ B7 五、發明說明（10) (c】 — cfi)烷基，R5(c! - c6)烷基，（Ci — Cs )烷基（CHR5) (Ci—Ce)烷基，其中R5爲羥基， (C! — C6)醯氧基，（Ci— C6)烷氧基，六氫吡畊基 ’ （Cl— C6)酸肢基’ （Cl —C6)院硫基’ （C6 -C1Q)芳硫基，（Ci — c6)烷基亞磺醯基，（c6 -C1Q)芳基亞磺醯基，（Ci 一 c6)烷基磺醯基，（c6 — C1Q)芳基磺醯基，胺基，（Ci-Ce)烷基胺基，（ (Cl— C6)院基）2胺基，（Cl—C6)醯基六氫D比口井基，（Ci—Ce)烷基六氫吡畊基，（C6— CiQ)芳基 (Cl— Ce)院基六氫吼哄基，（C5 - C9)雜芳基（ c i 一 C 6 )院基六氫吡畊基，嗎啉基，硫代嗎啉基，N — 六氫吡啶基，哦咯啶基；R 6 ( C i — C 6 )烷基，（C i 一 C5)烷基（CHR6) (Ci—Ce)烷基，其中R6爲六氫吼Π定基，（C 1 — C 6 )院基六氫卩比π定基，（C 6 — C 1 0 )方基六氫吼π定基’ （〇6— ClQ)芳基（Cl 一 C6)院基六氫D(tD定基，（C5 — C9)雜芳基六氫D[;[：n定基，或（ C5 — C9)雑芳基（Cl 一 C6)院基六氫定基，或R1如OR9或S (〇）qR9定義’其中q爲〇，ι 或2 ; R9係選自三氟甲基（Cx—Ce)烷基，（Ci — Cs )院基（一伸甲基）（Cl — C3)院基，（C3 — Cl〇 )環院基，其中之環院基任意被一至五個下述基團取代：羧基，氛基，胺基，羥基，（C^-Ce)烷氧基，鹵素， (C 1 — C I;)院基S (〇）⑴，其中m爲〇，1或2 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------：經濟部智慧財產局員工消費合作社印緊 -13- 505646

7 7 A B 明說明發五

C /1\ 或氫白 I 選 R 各 5 6 lx ΤΧ R R 〇 κ(\ S Ν ο 爲 m 中其 2 或

R 與

C 基烷

C

C 基醯

C /(V

C C Γν 基胺基胺烷

C xf\ 基烷 X)/ 6 C

〇 C- 基氧烷，- \)/ 6 〇 c C

R

R C I ， 1 I C 〇 ( I ，〇 H C Ν | I Ν 基胺烷

- C ο ( C ; -義 N定 6 1 上 R如 5 6 R R

C

C C 基C 烷， }基 6 C烯 R 中其

C 基與炔

C

C 基 C

C

C C Γν 基甲氟 C 基 _ 醯

基 C 胺 C 院， }基 6烷 C 基胺

C 基一烷 1 \)y C 6 Γν C基一氧 C1院羥 V3/

C 烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 基烷

C C 1 ( C 基C 氧基醯硝 C /(V 基烷

6基 C 胺 - 烷 r-Η \ly C 6 ( C 基 I 氧 1 烷C

C

C ( 三氰，，基基甲硝氟 ’ 三基’ 烷基 }烷

C /(V 基 .胺醯 \)/ 6 C C Γν 基胺基胺醯

或基醯 \)/ 6 C I IX C

C 1 IX C Γ\ 基胺 2 \)/ 基烷 \]y 6 C I T- C C κ(\ 基醯

C

C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 基 -C 烯 1 ， } C 基

C

C /(V 基烷

c C C Γν 基烷

C

， C C 基 1C 炔 1基 } C 氧 6 C 烷 C

C

C 基 C烷基} 氧 6 醯C 基 6 烷 C 環一基烷畊 ) 吼 6氫六

C

C 基烷

c C

基丨烷基 6 烷 C

C

基烷 /(V \)/ 基 C

ΤΛ LO

C 基芳

c C C /IV 基胺醯

C 基氧烷

c C

烷基， \ly 氧 CD 烷 C ) I CO IX c C I ( 1基 C硫 C烷基；芳6) 雜 C x)y I 9 -—- c C _ j 硫C 芳丨 )^ 1醯 C ?ΙΡ:

C

C 基烷

C 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇x 297公釐） -14- 505646 Α7 Β7 五、發明說明（12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳基亞碼醯基（C ! — C 6 )烷基，（C i〜C 6 )烷基磺醯基（Ci 一 C6)院基’ （c6— Ci。）芳基磺醯基 —C 6 )烷基，胺基（C i 一 C 6 )烷基’ （c i 一 c 6 )院胺基（C 1 — C 6 )院基’ （（C 1 — C 6 )烷基）2胺基， (c i 一 C 6 )烷基’其中之烷基任意被〜至五個氰基，硝基’經基，殘基，（Cl 一 Ce)醯胺基，（Ci — C6)院氧基（Cl 一 C6)醯胺基，胺基（Cl 〜c6)醯基，（ Ci— c6)烷基胺基（Ci—Cs)醯基，或（（Ci_ C 6 )烷基）2胺基（C i 一 C 6 )醯基所取代； R 1 3 c 〇 (Ci — c6)烷基或 r13c〇(c 3 _ c 1 ο ) 環烷基，其中R13爲R20〇或R20R2iN，其中r2〇與 R21各選自氫’ （Ci— C6)垸基，（C6— Ci。）芳基 (c! — c6)烷基或（c5—c9)雜芳基（Cl — C6) 烷基；R 1 4，R 1 4 ( C 1 - C 6 )烷基或 r 1 4 ( c 3 一 c10)環烷基，其中R14爲（C2— C9)雜環烷基，（經濟部智慧財產局員工消費合作社印敗 C 1 一 C6)醯基六氫卩比哄基，（C6 — C 1Q)芳基六氫口比哄基’ （C5 - C9)雜芳基六氫D比哄基，（Cl 一 Ce)院基六氫吡哄基，（C6 - ClQ)芳基（Ci—C6)烷基六氫吡畊基，（C 5 — C 9 )雜芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡畊基’嗎啉基，硫代嗎啉基，N —六氫D[t Π定基，Djt略D定基，六氫吡啶基，（C ] 一 C 6 )烷基六氫吡啶基，（C 6 -C』。）芳基六氫吡啶基，（C 5 — C 9 )雜芳基六氫吡啶基 ’ （c。一 C】。）芳基（C i — C Λ )烷基六氫吡啶基，（ C 5 - C ）雜芳基（C ] — C 6 )烷基六氫吡啶基或（C】本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2J0X297公爱） -15- 505646 A7 B7 五、發明說明（13) —C 6 )醯基六氫吡啶基；或R 9爲如下式之基團 (K)h

經濟部智慧財產局員工消費合作社印？K

其 F ，N R R 羧基，，三氟，其中素，羥 )烷胺雜芳基 (C 6 ' R C 1 0 ) ) 院基院硫基醯基，磺醯基，(C 中g，h與j各爲〇至6 ; ，仄與？各爲氧，8(〇） ’其中 d爲〇，1或2 R如上定義· 2與R3各選自氫，氘，胺基，鹵窣， ’ 趣基，硝甚， (C 2 — C 6 )烯基，（c 2 - c 6 )饮甘基，Ξ氟甲基甲氧基，（Cx—Ce)烷基，（c 〜C 6)烷氫某之院基或院氧基任意被一至三個下流I 卜逃__取代：鹵基，羧基，胺基（C i 一 C 6 )烷硫基./ 基’ （（Cl— C6)院基）2胺基，

或 C R 7 R

其中R

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C

C 雜環烷基環烷基或芳基；或是 2與R3各選自（c3 - c 王哀院氧基^ ( C 1 一 C 6 )2 胺基，（C 6 — C i 0 0 )環烷基，（C 院胺基，（（Cl 方胺基 (C 1 — c

C ’ （Ce— Ci。）芳硫基，（Ci — C6)院基亞石貝 (C 6 - C 1 Q )芳基亞擴醯基，（C 1 一 C）丨兀基

C

C 芳基磺醯基

C C 6 )醯基烷氧基一C0—NH—

C

C 烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A'l規格（2]0 X 297公釐） -16- 505646 A7 B7 五、發明說明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印繫胺基一C〇一，（C5 — C9)雜芳基，（C2 — C9)雜環烷基，或（C 6 - C i。）芳基，其中之雜芳基，雜環烷基，或芳基任意被一至三個下述基團取代：鹵素，（Ci— C6)院基，（Ci — C6)院基一C〇一NH — ’ （Ci — Ce)院氧基一 C〇一 NH —，（Ci— C6)院基 —C〇一NH — (Ci— C6)院基，（Ci— C6)院氧基 -C〇一 NH — (Ci— c6)烷基，（Ci— c6)烷氧基一 CO — NH —（Ci— C6)烷氧基，羧基，羧基（Ci 一 C6)院基，殘基（Cl 一 C6)院氧基’苯甲氧碳基（ Cl — C6)院氧基，（Cl 一 C6)院氧鑛基（Cl — C6 )烷氧基，（C6-C1D)芳基，胺基，胺基（Ci-Ce )烷基，（C.i — Ce)烷氧羰胺基，（c6— C1Q)芳基 (C i — C 6 )烷氧羰胺基，（C i — C 6 )烷胺基，（（ Cl—C6)院基）2胺基，（Cl— C6)院胺基（Cl — C6)院基，（（Cl—C6)院基）2 胺基（Cl— C6) 烷基，羥基，（C i — C 6 )烷氧基，羧基，羧基（C i — c6)烷基，（Ci— c6)烷氧羰基，（Ci— C6)烷氧羰基（C i 一 C 6 )烷基，（C i 一 C 6 )烷氧基 —C〇一NH — ，（Ci 一 C6)院基一C〇一NH — ’ 氨基，（C 5 — C 9 )雜環烷基，胺基—C〇一N Η —，( C ! — C 6 )烷胺基一C 〇一N Η —， (C] — C(;)烷基）2 胺基一 CO — NH —， ( C 6 - C〗〇 )芳胺基一 C〇一N H —，（ C 5 — C 9 )雜芳胺基一 C 〇一N Η — ，（ C ] — C t、》)院胺基一C 〇一N Η — -17- 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印繁 A7 ------2Z_ 五、發明說明（15 ) (C 1 一 c 6 )院基，（C 1 — C 6 )院基）2胺基〜c Q _ -（ Cl — Ce)院基’ （〇6 - Cl Q)芳胺基— 〜NH -（Cl — Ce)院基’ （C5—C9)雜芳胺基 HMH- (Cl- C6”完基 ’（Cl、C6)院磺醯基’ （C , 一 C 6 )院礦酿胺基’ （C ! — C 6 )烷擴酿胺基 (Cl 一 Ce)院基’ （C6— CiQ)芳磺酿基，（c6_ C i q )芳磺醯胺基，（C 6 — C l ο )芳磺醯胺基（c ^ — C 6 )院基，（C 1 — C 6 )院磺醯胺基，（C i — c 6 )院磺醯胺基（Cl — C6)烷基’ （Cs - C9)雜芳基或（ C 2 — c 9 )雜環烷基；惟當R4或R5 —者爲氫，另一 R4或R5不爲（匚6 一 Cl〇)芳基或（C6— Cl。）芳基（Cl—C6)院基. 惟當R 4爲氫，未取代（c i 一 C 6 )烷基或未取代（c 3 — CiQ)環烷基’ R5不爲（C6 - Cl。）芳基（Ci—Ce )烷基；R2 ◦與R21不爲（c5— c9)雜芳基（Cl — C 6 )院基；R 1 4不爲（C 2 — C 9 )雜環院基，嗎啉基，硫代嗎啉基，N -六氫吡啶基，吡咯啶基，六氫吡π定基，或（C i 一 C 6 )烷基六氫吡啶基；惟烯基或炔基之s p 2與s p碳不被羥基或胺基取代；惟當R 4爲氫，R 5不爲胺基（C ! 一 C 6 )烷基，（ C 1 — C 6 )烷基，（C ! — C 6 )烷胺基（C〗一 C 6 )院基，（（C ! — C (;)烷基）2胺基（C ! — C 6 )烷基，呋喃基，（C】—C。）烷氧基（C 1 — c 6 )烷基，或羧（ C j — C (;)院基； --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） - 18- 505646 A7 B7 五、發明說明（16) 惟R 1與R 5二者不可均爲羥（C ! — C 6 )烷基；惟當R 1爲（C i 一 C 6 )烷基，R 5不爲（c i — C 6 )烷氧基（C i 一 C 6 )烷基，或羧（c i 一 C 6 )烷基；以及惟R 1不爲羧（c i — c 6 )烷硫基或（c i — c 6 )烷氧羰基（Ci-Ce)烷硫基。本發明亦關於式I化合物之藥學可接受酸加成鹽。用於製備前述本發明鹼化合物之藥學可接受酸加成鹽的酸爲那些可形成無毒酸加成鹽者，即，含藥學可接受陰離子之鹽，如’鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，丁二酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡糖酸鹽，蔗糖鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽’帕末酸鹽（pamoate)〔即，1 ，1 一伸甲基一二（2 一羥基一 3 -萘酸鹽）〕。本發明亦關於式I化合物之鹼加成鹽。可用於製備本發明酸性化合物之藥學可接受鹼加成鹽的化學鹼性試劑爲那些可形成無毒鹼鹽者。此等無毒鹼鹽包括，但不限於，衍生自如下藥學可接受陽離子者：如，鹼金屬陽離子（如鉀與鈉）與鹼土金屬陽離子（如鈣與鎂），銨或水溶性胺加成鹽（如N —甲基葡糖胺（meglumine ))，以及低院醇銨與其他藥學可接受有機胺之鹼鹽。文中所用「院基」一詞，除非另有指示，包括具有直本紙張尺度適用中00家標準（CNS)yy规袼（2】〇x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n n ϋ n n n 一<TJ· n n ϋ n 1· n . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 505646 Α7 Β7 五、發明說明（17) 鏈’分支或環狀部分或其組合的飽合單價基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 文中所用「烷氧基」一詞，包括〇一院基，其中的「院基」如上定義。文中所用「鹵」一詞，除非另有指示，包括氟，氯，溴或碘。本發明化合物亦可包含雙鍵。當此雙鍵存在時，本發明化合物可爲順或反式組態以及爲其混合物。除非另有指示，文中所用烷基與烯基以及其他基團（如烷氧基）中之烷基部分可爲直鏈或分支，亦可爲環狀（如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基）或含環狀部分之直鏈或分支。除非另有指示，鹵素包括氟，氯，溴或碘。文中所用（C 3 — C i Q )環烷基指含零級或二級不飽合度之環烷基，如，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基 ’環己基，環己嫌基，1，3 -環己基二燒，環庚基，環庚烯基，二環〔3 . 2 · 1〕辛烷，原冰片基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製文中所用（C 2 — C 9 )雜環烷基指吡咯啶基，四氫呋喃基’二氫咲喃基，四氫_喃基，哌喃基，硫哌喃基，氮丙啶基，環氧乙烷基，伸甲二氧基，晛烯基，異噁唑啶基 ’ 1 ，3 -噁唑啶一 3 —基，異噻唑啶基，1 ，3 —噻唑 π定—3 -基，1 ，2 —吼哩π定—2 -基，1 ，3 —卩比π坐陡一 1 一基，六氣吼π疋基’硫嗎琳基’ 1 ’ 2 -四氨嚷卩井一 2 -基，1 ，3 -四氫噻畊一 3 —基，四氫噻二哄基，嗎啉蕋，1 ，2 —四氫二畊—2 —基，1 ’ 3 —四氫二哄— -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 505646 Λ7 B7 五、發明說明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 —基，四氫吖呼基（tetrahydroazepinyl )，六氫吼哄基，晛基等。熟悉此技藝人士將可了解該（C 2 - C 9 )雜環烷基之連結係經由碳或s p 3混成氮雜原子。文中所用（C 2 - C 9 )雜芳基指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1 ，3，5 —噁二唑基，1， 2，4 一噁二唑基，1 ，2，3 -噁二唑基，1 ，3，5 一噻二唑基，1 ，2，3 —噻二唑基，1，2，4 一噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡哄基，嗒畊基，1 ，2，4 一三畊基，1，2，3 —三畊基，1，3，5 -三畊基，吡唑並〔3，4 — b〕吡啶基，哮啉基，喋啶基，嘌呤基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6，7 -二氫一 5H -〔1〕吡啶基，苯並〔b〕硫苯基，5，6，7，8 —四氫喹啉—3 —基，苯並噁唑基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基，苯並異噁唑基，苯並咪唑基，硫茚基，異硫茚基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，異吲哚基，吲哚基，吲哚啉基，吲唑基，異喹啉基，喹啉基，呔哄基，喹喏啉基，喹唑啉基，苯並噁哄基等。熟悉此技藝人士將可了解該（C 2 — C 9 )雜芳基之連結係經由碳或 s p 3混成氮雜原子。文中所用（Ce — C 1。）芳基指苯基或萘基。式（I )化合物可以其藥學可接受型式單獨使用或與一或多種其他能調節哺乳類免疫系統之藥劑或消炎劑倂用。這些藥劑包括，但不限於，環絲波靈A ( cycl〇sporin A ) (如 Sandimmune (或 Neoral ® )，瑞帕黴素（ -21 - 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） 505646 A7 ____B7______ 五、發明說明（19) rapamycin) ，F K — 5 0 6 ( tacrolimus) ’ 列夫邁（ leflunomide )，去氧司波高靈（deoxyspergualin )，黴酌酸鹽（mycophenolate)(如 Cellcept ®)，卩丫硫苹（ azathioprine )(如 Imuran ® )，代克潤巴（daclizumab ) (如 Zenapax ®)，〇 K T 3 (如 Orthoclone ®)， A T G a m，阿斯匹靈（aspirin)，乙醒替苯胺，依標波分（ibuprofen)，那普森（naproxen)，波斯肯（ piroxicam )’與消炎性類固醇（如皮尼梭隆（prednisolone )或代美薩松（dexamethasone ))。這些藥劑可爲同一劑型的一部份或是分開的劑型，而依標準用藥實務經由相同或不同的用藥途徑投予，且經由相同或不同的用藥時程。本發明化合物包括式I化合物之所有組態異構物（如順反異構物）與所有光學異構物（如鏡像異構物與非鏡像異構物），以及這些異構物的消旋、非鏡像異構、與其他混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n «ϋ HI ·ϋ n n n 一口，a n n n 1_1 ϋ 1_1 n i 較佳式I化合物爲其R 1爲N R 4 R 5。其他較佳式 I化合物爲其R 4 爲氫 '? ( C 1 一 C 6 ) 院經濟基，（ C 2 — C 6 )嫌基’ （C 2 - • C 6 )炔基，其中之烷基部智 ’烯基，炔基任意被羥基，胺基，三氟甲基， (C 1 一 C 6 慧財產 )醯氧基，（C 1 — c 6 )烷胺基，( (C ! 一 C 6 )院基）局員工 2胺基或（C 1 — C 6 )醯胺基所耳5 《代；或者R 4爲（C 3 — 消費 C 1 0 ) 環烷基，其中之環烷基任意被趨基，二氟甲基，或 (C 1 - - C 0 )醯氧基所取代。社印 -K 其他較佳式 I化合物爲其R 5 爲（ c 3〜C ]〇 )玉哀院基

-22- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印歡 505646 A7 B7_ 五、發明說明（20) ，其中之環烷基任意被一至五個下述基團取代：氘，羥基，三氟甲基，鹵素，（Ci— C6)烷基，羥（Ci—Ce) 院基，（Cl—C6)醯基，（Cl — C6)院胺基（Cl 一 Ce)醯基，（（Cl—C6)院基）2 胺基（Cl— C6) 醯基，（Ci — Ce)醯胺基，（Ci— C6)烷氧基 —CO-NH，（Ci— c6)烷胺基一 C〇一，(C 2 -C6)儲基，（C2 - C6)快基，鹵（Cl—C6)院基， (Cl— C6)醯胺基（Cl— C6)院基， R 1 5 S ( 0 ) rn R 1 6 N ^ R 1 5 S ( 0 ) m R 1 6 N ( C 1 -c6)烷基，其中m爲〇，1或2，R15與R16各選自氫或（C i 一 C 6 )烷基。其他較佳式I化合物爲其R2與R3各選自氫，鹵素， (Cl— C6)院基，（C2— C6)嫌基，（C2— C6) 炔基，（C i — C 6 )烷氧基，（C 3 — C i 0 )環烷基，（ C 3 - C i Q )環烷氧基，（C 2 — C 9 )雜環烷基，（C 5 —C9)雜芳基，或（C6— Cl。）芳基。特定較佳式I化合物如下： 2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一環己基}—丙一 2 —醇； 2 — { 3 -〔（ 2 -羥乙基）—（7 Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕n密π定一 4 一基）一胺基〕一 4 一甲基—環己基 } 一丙—2 -醇； 2 - ί (5 —異丙烯基—2 —甲基一環己基）一（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -23- 505646 A7 B7 五、發明說明（21 ) 7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一乙醇； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5 -異丙烯基一 2 —甲基—環己基）一（7H —吼咯並〔2，3-d〕嘧啶—4 —基）—（2，2，2 —三氟乙基）胺； 2 - {4 一甲基一3 —〔（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）一（2，2，2 —三氟乙基）胺基〕一環己基}—丙—2 —醇； 2_ {4 —甲基一 5 —〔甲基_ (7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕—環己一 3 —烯基} 一丙—2 -醇； 2 —〔 1 一（ 7 Η - 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一口丫丁口定一 3 -基〕—丙—2 -酉学； 2 —〔 1 — ( 7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一吖丁啶一 2 -基〕—丙一 2 —醇； (5 -氟—7H — d比略並〔2，3 — d〕喃π定一 4 — 基）—（5—異丙烯基一2—甲基一環己基）一甲胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印怒 2— {3 —〔（5 —氟—7H —吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶一 4 —基）一甲胺基〕一 4 一甲基一環己基} 一丙 —2 -醇； (2—乙基—4—異丙烯基-環戊基）—甲基一（ 7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺； 2 —丨3 —乙基—4 一〔（甲基一（7H —吡咯並〔 2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一環戊基丨一丙一 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 505646 A7 B7 五、發明說明（22 ) 2 —醇； 2— { 3 —乙基一4一〔（2 —羥乙基）一（7H — 吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一環戊基 }—丙—2 —醇； 2 —〔（2 —乙基一 4 —異丙烯基一環戊基）一（ 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕乙醇； (5 —（S)—異丙烯基_2 —甲基—環己基）一甲基—（7H -吼略並〔2，3 — d〕嘧陡一 4 一基）—胺 j 3 —甲基一 8 —（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—8 -氮雜一二環〔3 · 2 · 1〕辛一 3 —酉孚 2 —〔環庚基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 —4 一基）一胺基〕乙醇； 2 —〔環辛基—（7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕乙醇；二環〔2 · 2 . 1〕庚一2 —基—甲基一（7H —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）—胺；與 4 —六氫吡啶一 1 一基一 5 —間甲苯基一7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶。本發明亦關於如下醫藥組成物，其係用於在哺乳類，包括人類，中（a )治療或預防選自下列之疾病或狀況：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) -25- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505646 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23) 皮癬’第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎’自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他自體免疫疾病或（b )抑制蛋白質酪胺酸激酶或janus激酶3 ( J A K 3 )’其包括於此疾病或狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽；以及藥學可接受載體。本發明亦關於如下醫藥組成物，其用於在哺乳類，包括人類，中（a )治療或預防選自下列之疾病或狀況：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬’第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他自體免疫疾病或 (b )抑制蛋白質酪胺酸激酶或janus激酶3 ( J A K 3 ) ，其包括於此疾病或狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽；其係單獨存在或與T -細胞免疫抑制劑或消炎劑並存，以及藥學可接受載體。本發明亦關於在哺乳類，包括人類，中抑制蛋白質酪胺酸激酶或J a n u s激酶3 ( J A K 3 )的方法，包括投予該哺乳類有效含量之式I化合物，或其藥學可接受鹽。本發明亦關於治療或預防哺乳類，包括人類，選自下列之疾病或狀況的方法：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，.溃瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白 ----------I --I-----訂---------~ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)A‘l規格（210 X 297公釐） -26- 經濟部智慧財產局 505646 A7 ____B7_____ 五、發明說明（24) 血病及其他自體免疫疾病，其包括投予該哺乳類於此狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽。本發明亦關於抑制哺乳類，包括人類，蛋白質酪胺酸激酶或Janus激酶3 ( J A K 3 )的方法，其包括單獨投予該哺乳類於此狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽或與丁 -細胞免疫抑制劑或消炎劑倂用。本發明亦關於治療或預防哺乳類，包括人類，選自下列之疾病或狀況的方法：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癖，第I型糖尿病與糖尿病倂發症’癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎’科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他自體免疫疾病，其包括單獨投予該哺乳類於此狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽或與丁一細胞免疫抑制劑或消炎劑倂用。發明詳細說明下列反應流程圖說明本發明化合物之製備。除非另有指示，反應流程圖與討論中的R 1，R 2，R 3與R 9如上定義，消費合 η 社印製本紙張尺度剌中關家鮮（CNS)A4規格⑽x 297公餐）- -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂--------- 505646 A7 B7 五、發明說明（25) 一―Η 圖程流

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3 R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 ^ ·1111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 R * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -28- 505646 A7 B7 五、發明說明（26) 流程圖2

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IX XI — — — — — — — ·111!1111 < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 505646 A7 B7 五、發明說明（27 ) 流程圖

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XXI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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ϋ n ϋ n 一 n ϋ in n n _1 In I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 505646 A7 B7 五、發明說明（28) 流程圖4 nl

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IV XI X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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XV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） •31 - 505646 A7 B7 五、發明說明（29) 流程圖

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V ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -32- 505646 A7 B7 五、發明說明（30) 流程圖經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -33- 505646 A7 B7 五、發明說明（31 ) 在流程圖1的反應1中，式X V I I化合物4 一氯一吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶被轉化爲對應式X V I化合物，其中R爲苯磺醯基或苯甲基，即藉由以苯磺醯氯、苯甲基氯或苯甲基溴處理X V I I ，且係於鹼（如氫化鈉或碳酸鉀）及極性非質子溶劑（如二甲基甲醯胺或四氫呋喃）中進行。反應混合物於約0 °C — 7 0 °C，較好爲約3 0 t：，攪拌約1至3小時，較好爲約2小時。在流程圖1的反應2中，式X V I化合物4 一氯—吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶被轉化爲對應式X V化合物4 — 胺基一吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶，即藉由X V I與 Η N R 4 R 5胺類偶合。反應於醇溶劑（如第三丁醇，甲醇或乙醇）或其他高沸點溶劑（如二甲基甲醯胺，1 ，4 一二噁烷或1 ，2 —二氯乙烷）中，約6 0 t — 1 2 0 t：，較好爲約8 0 °C進行。典型反應時間爲約2至4 8小時，較好爲約1 6小時。在流程圖1的反應3中，將式X V化合物（其中r爲苯磺醯基）之保護基移除得出對應式I化合物，即藉由以鹼（如氫氧化鈉或氫氧化鉀）處理X V，且係於醇溶劑（如甲醇或乙醇）或混合溶劑（如醇/四氫呋喃或醇/水）中進行。反應於室溫進行約1 5分鐘至1小時，較好爲約 3〇分鐘。式XV化合物（其中R爲苯甲基）之保護基移除係令X V以鈉/氨水處理，且溫度爲約一 7 8 t，進行約1 5分鐘至1小時。在流程圖2的反應1中，式乂乂1化合物4—氯—吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 505646 A7 B7 五、發明說明（32) 咯並〔2 ’ 3 - d〕嘧啶（其中r爲氫或苯磺酸根）被轉化爲式XX化合物4 —氯一 5 ~~鹵d比咯並〔2，3 — d〕嘧啶（其中Y爲氯，溴或碘），即藉由X X I與N -氯丁二醯亞胺，N -溴丁二醯亞胺或n -碘丁二醯亞胺反應。反應混合物於氯仿中加熱回流約1至3小時，較好爲約1 小時。或是在流程圖2的反應1中，式X X I化合物4 一氯一吼咯並〔2，3 — d〕嘧啶（其中r爲氫）被轉化爲對應式X X化合物4 —氯一 5 -硝基吡咯並〔2，3 - d 〕嘧啶（其中Y爲硝基），即藉由X X I於硫酸中與硝酸反應，且溫度爲約一 1 0 °C至1 〇 °c，較好爲約〇 °C，進行約5分鐘至1 5分鐘，較好爲約1 〇分鐘。式X X I化合物，其中Y爲硝基被轉化爲對應式X X化合物4 -氯-5 —胺基吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（其中Y爲胺基），即藉由許多此技藝人士已知條件令X X I反應/如鈀氫解或氯化錫（I V )與鹽酸。在流程圖2的反應2中，式X X I化合物4 一氯一吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（其中R爲氫）被轉化爲對應式 X I X化合物（其中R2爲（Ci — C6)烷基或苯甲基），即藉由X X I與N —丁基鋰反應，且溫度爲約一 7 8 t：，然後令形成的二陰離子中間物與烷基鹵或苯甲基鹵於約 - 7 8 ( C至室溫，較好爲室溫反應。或是令形成的二陰離子中間物與氧分子反應形成對應式X I X化合物4 -氯一 5 -羥基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶（其中R 2爲羥基）。式XX化合物（其中Y爲溴或碘，R爲苯磺酸根）被轉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 35 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ IV 1_1 n ·ϋ J —ϋ ϋ 1 ^ · ϋ n n H ΜβΜβ . n n I βό 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 —__B7 五、發明說明（33) 化爲式X I X化合物（其中R 2爲（c 6 — c〗2 )芳基咸乙烯基）’即藉由X X與N -丁基鋰於約一 7 8 °C反應，接著於約- 7 8 °C加入氯化鋅。形成的對應有機鋅中間物再與芳基碘或乙烯基碘於催化量鈀存在時反應。反應混合物於約5 0 °C至8 0 °C，較好爲約7 0 °C，攪拌約1至3小時，較好爲約1小時。在流程圖2的反應3中，式X I X化合物被轉化爲對應式X V I化合物’即令X I X與n -丁基鋰，二異丙胺鋰或氫化鈉於約- 7 8 °C ’極性非質子溶劑（如四氫呋喃 )存在時反應。形成的陰離子中間物再與（a )烷基鹵或苯甲基鹵於約一 7 8 °C至室溫，較好爲一 7 8 °C，反應〔當R3爲院基或苯甲基〕；（13)醛或_於約一7 8°0至室溫，較好爲一 7 8 °C，反應〔當R 3爲烷氧基〕；（c )氯化鋅於約一 7 8 t：至室溫，較好爲一 7 8 °C，反應，形成的對應有機辞中間物再與方基确或乙嫌基職於催化量銷存在時反應，所得反應混合物於約5 0 t至8 0 °C，較好爲約7 0 °C ’攪拌約1至3小時，較好爲約1小時。或是令形成的陰離子中間物與氧分子反應形成對應式x V I化合物4 一氯—6 —羥基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶（其中R 3 爲經基）。 _ 在流程圖3的反應1中，式X X I化合物4 一氯d比略並〔2，3 - d〕嘧啶依上述流程圖2的反應3步驟被轉化爲對應式X X I 1化合物。在流程圖3的反應2中，式XX I I化合物依上述流本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 505646 A7 B7 五、發明說明（34) 程圖3的反應1與2步驟被轉化爲對應式X v I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在流程圖4的反應1中’式X X化合物4 一氯D[t略並〔2，3 - d〕嘧啶依上述流程圖1的反應2步驟被轉化爲對應式X X I V化合物4 一胺基吡咯並〔2，3 - d〕嚼D定。在流程圖4的反應2中，式X X I V化合物4 一胺基一 5 —鹵吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（其中R爲苯磺酸根，Z爲溴或碘））被轉化爲對應式X X I I I化合物，即令X X I V與（a )烷基硼酸〔當r 2爲芳基〕於非質子溶劑（如四氫呋喃或二噁烷）中，催化量鈀（〇 )存在時，於約5 0 °C至1 0 0 °C，較好爲約7 0 °C，反應約2至 4 8小時’較好爲約1 2小時；（b )炔〔當R 2爲炔基〕於催化量碘化亞銅（I )與鈀（〇 )存在時，極性溶劑（如二甲基甲醯胺）中，室溫下反應約1至5小時，較好爲約3小時；（c )烯或苯乙烯〔當r 2爲乙烯基或苯乙烯基〕於催化量鈀存在時，二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃中，約8 0 t：至1 0 〇 t ’較好爲約1 〇〇 °c，反應約2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印f 至4 8小時，較好爲約4 8小時。在流程圖4的反應3中，式X X I I I化合物依上述流程圖2的反應3步驟被轉化爲對應式X v化合物。在流程圖5的反應1中，式X v I I化合物4 —氯吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶依上述流程圖1的反應1步驟被轉化爲對應式X V I化合物，其中r如上定義。在流程圖5的反應2中，式XV I化合物4 —氯吡咯 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公爱） 505646 A7 B7 五、發明說明（35) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並〔2，3 - d〕嘧啶被轉化爲對應式X X v化合物，即令X V I與R 9〇Η於氫氧化鈉存在時偶合。反應於極性非質子溶劑（如四氫呋喃）中加熱回流約2至4小時，較好爲約3小時。保護基之移除依上述流程圖1的反應3步驟進行。在流程圖6的反應1中，式X V I I化合物4 一氯吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶被轉化爲對應式X X ν I化合物，即令X V I I與S R 9於第三丁醇鉀存在時，於極性非質子溶劑（如四氫呋喃）中偶合。所得反應混合物加熱回流約2 · 5至5小時，較好爲約3 · 5小時。保護基之移除依上述流程圖1的反應3步驟進行。式X X V I化合物可進一步與此技藝人士已知氧化劑（如過氧化氫，臭氧，3 -氯過苯酸，或第三丁基過氧化物）反應生成對應4 - R9 硫基吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶或4 — R 9磺醯基吡咯並〔 2，3 - d〕嘧啶化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明鹼性化合物可與各種無機及有機酸形成各種不同的鹽。雖然這些鹽必須爲藥學可接受以投予動物，實務上亦通常會以藥學不可接受鹽形式使本發明化合物自反應混合物單離出，然後再以鹼試劑處理成自由鹼，接著再轉化成藥學可接受酸加成鹽。本發明鹼性化合物之酸加成鹽可如下輕易製成：令鹼性化合物以約等量之選定的無機或有機酸於水性溶劑或有機溶劑（如甲醇或乙醇）中處理。亦司將自由驗於有機溶劑中的溶液加入適當無機或有機酸溶液中而使所需酸鹽析出。 •38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐） 505646 A7 B7 五、發明說明（36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明酸性化合物可與各種藥學可接受陽離子形成各種不同的鹼鹽。此等鹽包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，特別是鈉與鉀鹽。這些鹽均以技藝人士已知技術製成。可用於製備本發明藥學可接受鹼鹽的化學鹼性試劑爲那些可與本發明酸性化合物形成無毒鹼鹽者。此等無毒鹼鹽包括衍生自如鈉、鉀、鈣與鎂等之藥學可接受陽離子。這些鹽可如下輕易製成：以含有所需藥學可接受陽離子之水溶液處理對應酸性化合物，然後將所得溶液蒸乾，較好於減壓下。或者，令酸性化合物的低烷醇溶液與所需鹼金屬醇鹽混合，如上述方式將所得溶液蒸乾。二例中較好使用化學計量之試劑以確保反應完全與預期產物的最大產量。本發明組合物可以習用方式使用一或多種藥學可接受載體來調配。故，本發明活性化合物可被調配成適合經口、經頰、經鼻、經胃腸外（如靜脈，肌內，皮下）、或經直腸投予，或是調配成適合吸入或吹入投予之形式。本發明活性化合物亦可調配成緩慢釋出。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用於經口投予時，醫藥組成物可呈，例如，以習用方式使用如下藥學可接受賦形劑製成之錠片或膠囊：結合劑 (如預膠化玉米澱粉，聚乙烯吡略烷酮或羥丙基甲基纖維素）；塡料（如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（如硬脂酸鎂，滑石或矽石）；崩散劑（如洋芋澱粉或葡糖酸鈉）·，或溼潤劑（如月桂基硫酸鈉）。錠片亦以習用方式包衣。口服液體製劑可呈，例如，溶液，漿液或懸浮液 ’或是可呈乾燥產物，而可於用前以水或其他適宜載體重本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） 505646 A7 ____ B7 五、發明說明（37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 建。此液體製劑可以習用方式使用如下藥學可接受添加劑製成·懸浮劑（如山梨糖醇漿’甲基纖維素或氫化可食性脂肪），乳化劑（如卵磷脂或阿拉伯樹膠）；非水性載體 (如杏仁油，油狀酯或乙醇）：與防腐劑（如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨糖酸）。用於經頰投予時，組成物可呈以習用方式製成之錠片或喉糖。本發明活性化合物可被調配成適合經胃腸外注射投予 ’包括使用習知導管技術或灌注。注射配方可製成加有防 ’腐劑之單位劑型，如安飯或多劑量容器。此組成物可於油性或水性載體呈懸浮液，溶液或乳液形式，且可含有如懸浮劑’安定劑及/或分散劑。或此活性成分可呈粉末，而可於用前以適宜載體（如滅菌之無熱源水）重建。本發明活性化合物可被調配成適合經直胃投予，如栓劑或滯留灌腸劑，如含有習知栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用於經鼻或吸入投予時，本發明活性化合物一般係可呈溶液或懸浮液形式以幫浦噴灑容器（由患者來擠壓或啷出）來傳送，或以氣溶膠形式裝在加壓容器或霧化器來傳送’同時並使用適宜推進劑，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙院，二氧化碳，或其他適宜氣體。在加壓氣溶膠中，劑量可由閥來傳送一定的量。加壓容器或霧化器中可含有活性化合物之溶液或懸浮液。適合吸入器或吹入器所用之膠囊或套匣（例如由明膠製成）可調配含有本 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 505646 A7 B7 五、發明說明（38) 發明化合物與適宜粉末基質（如乳糖或澱粉）之粉末混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明活性化合物經□、經胃腸外、經頰投予至一般成人來治療上述狀況（如類風濕性關節炎）時之劑量爲 0，1至1 0 0 0 m g活性成分/單位劑量，且可例如每天投予1至4次。治療上述狀況（如氣喘）之氣溶膠配方，對一般成人之每次劑量或每 ''噴〃中較好含20至1〇〇〇 (g本發明化合物。氣溶膠之每天總劑量在0 · 1至1 〇〇〇 m g 範圍內。每天可投予數次，如2，3，4或8次，每次1 ，2或3劑。式（I)化合物可以其藥學可接受型式單獨使用或與一或多種其他能調節哺乳類免疫系統之藥劑或消炎劑倂用 ’這些藥劑包括，但不限於，環絲波靈A ( cyclosporin A )(如 Sandimmune (或 Neoral ® )，瑞帕黴素（rapamycin )，F K — 5 0 6 ( tacrolimus )，列夫邁（lefiunomide 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )，去氧司波高靈（deoxyspergualin)，黴酣酸鹽（ mycophenolate )(如 Cellcept ® )，吖硫苹（azathi〇prine )(如 Imuran ® )，代克潤巴（daclizumab )(如

Zenapax ® )，〇 K 丁 3 (如 Orthoclone ® )，ATGam，阿斯匹靈（aspirin )，乙醯替苯胺，依標波芬（ibuprofen ) ，那普森（n a ρ ι· ο X e η )，波斯肯（p i r ο X i c a m )，與消炎性類固醇（如皮尼梭隆（prednisolone)或代美薩松（ dexamethasone ))。這些藥劑可爲同一劑型的一部份或是 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505646 A7 B7 五、發明說明（39) 分開的劑型，而依標準用藥實務經由相同或不同的用藥途徑投予，且經由相同或不同的用藥時程。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F K — 5〇6 ( t a c r ο 11 m u s )係於手術後4 8小時內的每12小時口服投予0 · 10 — 0 · 15mg/kg體重。以血淸t a c r ο 1 i m u s最低濃度監測劑量。環絲波靈A ( Sandimmune 口服或靜脈注射配方，或 Neoral 口服溶液或膠囊）係於手術後4 8小時內的每1 2 小時投予5 m g / k g體重。以血中環絲波靈A最低濃度監測劑量。活性成分亦可依此技藝人士已知方法調配成緩慢釋出。此類配方的例子可參考US 3538214， 40 6 0 598 ， 4173626 ， 3119742 與 3492397。式I化合物或其藥學可接受鹽抑制；Janus激酶3的能力，以及因此治療以Janus激酶3爲特徵之狀況的有效性由下述體外分析測試展現。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製生物分析 J A__l—3 (JH1:GST)酵素分析本J A K 3激酶分析利用受竿狀病毒感染之S F 9細胞所表現之蛋白質（G S T與人類J A K 3催化區域之融合蛋白質），且其經親和性層析（穀胱甘肽-瓊脂糖）純化。反應基質爲聚榖胺酸一酪胺酸（P G 丁（ 4 : 1 ) ’ -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505646 A7 B7 _ 五、發明說明（40)

Sigma型錄# P 〇 2 7 5 )，以1 0 0 ( g / m L的量塗覆在Nunc Maxi Sorp盤上，並於3 7 °C過夜。塗覆後之早上，盤子淸洗三次後將】A K 3加入含1 0 0 // L激酶緩衝液〔（5〇mM HEPES，pH7.3，125mM N a C 1 j 2 4 m M MgCl2) + 0 · 2//m A 丁 P + 1 m M原釩酸鈉〕之孔中。反應於室溫進行3 0 分鐘，再將盤子淸洗三次。孔中的磷醯化酪胺酸的量以標準之E L I S A分析〔利用抗磷醯酪胺酸抗體（I C N PY2 0 ，型錄 #69 — 151 — 1)〕定量。 J A K 3激酶抑制劑之D N D 3 9 / I L - 4細胞分析 D N D 3 9 / I L — 4分析係設計用來找出 J A K 3激酶活性的抑制劑，此抑制劑爲免疫抑制及/或過敏之首要候選者。此分析使用稱爲D N D 3 9之B -細胞系，其具有安定地插入其染色體中的由細菌系I g E啓動子引導之蟲螢光素酶基因。當這些細胞以I L 一 4刺激時，J A K 3激酶（已與I L 一 4受體結合）會將訊息傳導子S ΤΑ T 6磷醯化。然後S TAT 6就結合至細菌系 I g E啓動子而開始轉錄蟲螢光素酶基因。以Promega蟲螢光素酶分析試劑系統測量這些細胞的溶胞產物中之蟲螢光素酶。註：D N D 3 9細胞係於R Ρ Μ I 1 6 4 0 (增補有 1 0 %熱鈍化FCS ’ 2mM L —穀胺酸與1〇〇單位 / m L青黴素/鏈黴素）中生長。這些細胞由1 XI 05變本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇x 297公釐) „ 43- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — -------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印爽 505646 A7 B7 五、發明說明（41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲1 X 1 0 6細胞/ m L。於星期五分成1 X 1 〇 5，而於星期一細胞將有約1 X丨Q 6。然後於這個星期中以丨：2 的比例分離’保留2 〇〇 m L於燒瓶中以備所需。於9 6孔V型底盤（n u n c )中，將3 ( 105DND39 細胞置於 IOQvl R Ρ Μ I 16 4 0 (增補有1 %熱鈍化F C S，2 m M L -榖胺酸與 1 0 0單位/m L青黴素/鏈黴素）中。化合物則以1 : 2的比例由4mM以DMS0依序稀釋至1 · 9//M，並置於9 6孔聚丙烯盤中，且在每次稀釋後更換移液管頭。將5 // L各稀釋液加入置於9 6管架內的5 〇〇 μ l R Ρ Μ I / 1 %血淸中’然後取1 2 5 a L加入細胞中，於3 7 °C ’ 5 % C〇2中培養1小時。1小時後將2 5 # l 之2 5 n g /m L I L - 4加入細胞中並混合。I L — 4的終濃度爲2 · 5 n g /m L，化合物的終濃度爲2 0 //Μ至1 5 6 nM。然後令這些細胞培養過夜歷1 6 一 1 8小時。接著令此盤於桌上型離心機中離心（2 5 0〇一 3 0 0 0 R Ρ Μ ) 5分鐘。培養物的上淸液小心地以8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印纪孔定量移液管吸出。將1 〇〇 μ L含鈣與鎂之P B S加至九粒化的細胞中，再次懸浮後移至Packard白色光學盤（ OptiPlate)。將 1 〇〇 // L Packard 之 LucLite 試劑加至光學盤各孔中。下述實例例示本發明化合物的製備，但不受其細節所限。熔點未經校正。N M R數據表爲ρ p m ( 5 )，且以試樣溶劑（CDC 1 3，除非另有標明）之氘鎖定訊號爲參本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ297公釐） -44- 505646 A7 -B7 五、發明說明42 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 考°市售試劑無純化便使用◦ T H F指四氫呋喃。D M F 指Ν ’ Ν 一二甲基甲醯胺。低解析質譜（LRmS)如下一法之一測得^Hewlett Packard 5989 ®以化學游離（銨離子 )、測得或是F! s 〇 n s (或M i c r ο M a s s )常壓化學游離（ ApC I )平臺以含〇 . 1%甲酸之50/50乙腈/水混合物作爲游離劑而測得。室溫指2 0 — 2 5 °C。實例丄甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — άΊ嘧啶一4 方法A_ 環己基一甲胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於環己酮（9 8mg/lmmo 1 )與乙酸（1 2 0 mg/2mmo 1 )之 1 ，2 —二氯乙烷（2mL)溶液中添加2 · 0 m L 2 Μ甲胺之甲醇溶液，令所得混合物於室溫攪拌4小時。加入承載於聚合物上之氫化硼（1 g /2 . 5 m m ο 1 )，令混合物於室溫攪拌1小時，過濾後於真空濃縮至乾得出6 6 m g ( 4 0 % )呈乙酸鹽之標題化合物。 Η N MR ( 4 00MHz) (CD3〇D)5： 1 1 ( ~~ 1 ·37 (n]，5H)， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（2]〇χ297公釐） 505646 五 A7 ___Β7_'發明說明43 ) •67(brd，lH，J = 12.5Hz)， •83(brd，2H，J = 18.7Hz)， •86(s，3H)，2.04(brd，2H 0 * 2 H z ) ，2.60(s，3H)， 8 2 · 9 2 ( m，1 H ) 甲基一（7 H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 二胺 2〇〇mg (1 · 3〇mmo 1) 4 —氯一7H — D 比咯並〔2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製產物（所成混應混合 Ρ Η 1 鹼化至 m g ( 1 Η 1 . 1 1 · 4 1 . 7

6〇）， 5 8 9 m 合物在密物加入水，乙醚淸 Ρ Η 1 4 8 8%) N M R 3 ( b r 1 . d〕嚼 n定（由 Davoll，J. Am. Chem. Soc·， 82，131，之方法製成），方法A之 g/5 · 21mmo 1)與 3m£ 第三丁醇封管中，1 〇〇 °C攪拌2 4小時。將此反中，以IN HCl(aq)酸化至洗二次後，以1 N氫氧化鈉（N a Ο Η ) 。過濾出析出物，真空乾燥得出2 6 3 之標題化合物，mp 1 77 — 1 8 0。(：。 (400MHz，CDC13)5: 2 2 ( m，1 Η )， 6 3 ( m，4 Η )， d’lH’J = 13.3，Hz)， 9 〇（m ， 4 Η )，本紙張&度適用中國國家標準（CNSM4規格（2]〇χ297公釐） -46 - 505646 A7 B7_ 五、發明說明（44) 3 . 2 3 ( s > 3 H ) ，4.69(br，lH)， 6.53(d，lH，J = 3.5，Hz) ， 7.〇3(d，lH，J=3.5，Hz)， 8.3〇（s，lH) ，10.6(br，lH)， LRMS： 231CM+1) 類似實例1所述方法，製成實例2 - 8 4之標題化合物。實例2 苯甲基一乙基一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺苯甲胺。熔點·· 1 7 0 — 1 7 2 t： ; L R M S : 2 5 2.3° 實例3 甲基一（S) — 1—苯基一乙基）一（7Η-吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基）—胺甲基一（S ) — 1 —苯乙胺。熔點：1 3 1 °C ;L R M S : 2 5 3。 ’ 實例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐） _ 47 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線血經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 B7__ 五、發明說明（45) 環戊基—甲基—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺環戊基甲胺。LRMS:217.3。實例5 烯丙基一環己基一（7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺烯丙基一環己胺。LRMS : 257。實例6 烯丙基一環戊基一（7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶— 4 —基）—胺烯丙基一環戊胺。熔點：1 7 3 — 1 7 5 °C ; L R M S : 2 4 3。實例7 環己基一乙基—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺環己基乙胺。LRMS:245.3。實例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 48 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印緊 505646 A7 B7_ 五、發明說明（46 ) (1 一環己基一乙基）—甲基—（7H-吡略並〔2，3 —d〕嚼π定—4 —基）—胺 (1—環己基乙基）甲胺。LRMS : 25 9 · 4。實例9 環庚基—甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺環庚基甲胺。熔點：1 7 7 - 1 7 8 °C ; L R M S : 2 4 5.3。實例1〇環辛基—甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺環辛基甲胺。熔點：1 8 8 — 1 8 9 °C ; L R M S : 2 5 9.4。實例1 1 甲基一（3 —甲基一環己基）一（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嘧啶一 4 一基）一胺甲基一（3 —甲基環己基）胺。LRMS : 2 4 5.3。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) :49 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1------訂·--------*5^血 505646 A7 B7_ 五、發明說明（47) 實例1 2 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基—（4 一甲基一環己基）一（7H —吡咯並〔2，3 一 d〕嘧啶一 4 一基）—胺甲基—（4 —甲基環己基）胺。LRMS : 2 4 5.3。實例1 3 甲基—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）-(3，3，5 —三甲基一環己基）—胺甲基—（3，3，5 —三甲基環己基）胺。LRMS :2 7 3 . 4。實例1 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製環庚基—乙基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺環庚基乙胺。熔點：1 6 8 — 1 6 9 °0;1^11¥3·· 2 5 9.4。實例1 5 環辛基一乙基—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .50 - 505646

A7 _ B7_五、發明說明（48) 一基）一胺環辛基乙胺。熔點：1 5 5 — 1 5 6 t： ; L R M S : 2 7 3.4。實例1 6 〔1 一（4一氯苯基）丙基〕甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 —基）一胺〔1 一（4 一氯苯基）丙基〕甲胺。LRMS ·· 3 0 1.7° 實例1 7 〔2 —（2 —甲氧苯基）一1—甲基乙基〕甲基一（7H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

一吡咯並〔2，3 _ d〕嘧啶—4 —基）—胺〔2— (2 —甲氧苯基）甲基乙基〕甲胺 LRMS :297.4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例1 8 (十氫萘一 1—基）甲基一（7H-吡咯並〔2，3 — d ]嘧啶一 4 一基）一胺十氫萘—1—基甲胺。LRMS : 285 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 505646 A7 _B7_ 五、發明說明（49) 實例1 9 環癸基—甲基—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺環癸基甲胺。LRMS:287.1。實例2〇環壬基一甲基一（7H —吡略並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺環壬基甲胺。LRMS:273.1。實例2 1 2 —〔環戊基一（7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕乙醇環戊胺基乙醇。熔點：1 5 6 — 1 5 8 °C ; L R M S :2 4 7 · 3。 Ύ 實例2 2 環庚基一（2 —甲氧基一乙基）一（7 Η —吡咯並〔2 ， 3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺環庚蕋―（2 —甲氧基一乙基）胺。LRMS : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) .52 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 505646 附件二(A) ··第88109926號專利申請案中文說明書修正頁民國89年7月呈五、發明說明◎〇 ) ^ 2 8 9。 [二二… (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 3 環庚基一環丙基一（7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）一胺環庚基一環丙基胺。LRMS : 27 1 · 4。實例2 5 環辛基一（2 —甲氧基一乙基）—（7H —吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺環辛基一（2 —甲氧基一乙基）胺。LRMS : 3 0 3。實例2 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53 - 附件A :第88109926號專利申請案中文說明書修正頁民國91年5月修正 5〇1646_*一， \ 9L 5/14 fr?：像，¾ η ’二·.、.1 r j _ 五、發明説明（51) 第二丁基一甲基一（7H -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺第二丁基甲胺。熔點：1 4 6 — 1 4 8 t ; L R M S :2 0 5。實例2 7 2 —〔甲基—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d]嘧啶一4 — 基）—胺基〕—1 —苯基一丙一 1 —酉学 2 —甲胺基—1—苯基—丙—1—醇。LRMS ·· 2 8 3，2 6 5 ° 實例2 8 〔2 — (4 —氯苯氧基）—1 一甲基一乙基]—甲基一（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺〔2 —（4 一氯苯氧基）一1 一甲基乙基〕甲胺。熔點：139 — 141〇C;LRMS:319，317， 18 9° 實例2 9 N —環己基—，N/ —二甲基—N— (7H —吡咯並 [2，3 - d〕口密 n定—4 —基）—丙一 1 ’ 3 — 一胺 N -環己基—，N> —二甲基丙—1，3 —二胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -54- 505646 sa ?. 20 a? _B7_ 五、發明說明較） °LRMS: 302.4。實例3〇 N — {2 —〔環己基—（7H —吡咯並〔2，3-d〕嘧卩定一 4 -基）—胺基〕乙基} 乙醯胺 N —環己胺基乙基乙醯胺。LRMS : 302 · 4。實例3 2 2 -〔環辛基—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕乙醇 2 -環辛基胺基乙醇。熔點：6 6 — 7 7 °C ; LRMS:289.4。實例3 3 (3 ，5 —二甲基一環己基）一甲基一（7H —吡咯並〔 ----------------------^—訂---------線 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 505646 A7 B7_ 五、發明說明（53) 2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）—胺 (3 ，5 —二甲基環己基）甲胺。LRMS : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 5 9.4° 實例3 4 2 —〔苯甲基—（7H —吡咯並〔2，3-d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕乙醇 2 —苯甲胺基乙醇。LRMS : 269 ，251。實例3 5 3 —〔環戊基—（7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—丙一 1 一醇 3 -環戊胺基一丙—1—醇。熔點：162 — 164 °C ; L R M S ·· 2 6 1 · 3。經濟部智慧財產局員工消費合作社印纪實例3 6 3 -〔環庚基—（7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一丙—1 一醇 3 -環庚胺基—丙—1—醇。熔點：62 — 66t; L R M S ·· 2 8 9 · 4 。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 B7__ 五、發明說明（54) 實例3 7 2 -[(十氫萘—2 -基）—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕乙醇 2 —十氫蔡一 2 —基一胺基乙醇。溶點：7 5 C ; LRMS:315。實例3 8 2 —〔（1—乙基一丙基）一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕乙醇 2 — ( 1 —乙基丙基）胺基乙醇。熔點：4 9 — 53〇C;LRMS:249.3。實例3 9 1 —〔環己基—（7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕一丁 — 2 -酉旱環己胺基—丁一 2 —醇。LRMS : 289。實例4 0 二環〔2 . 2 · 1〕庚一 2 —基一甲基一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺二環〔2 · 2 · 1〕庚—2 —基一甲胺。L R M S : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ」97公釐） ------------變--------1Τ---------$· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 B7_ 五、發明說明（55 ) 2 4 3° 實例4 1 2 ( S ) - {〔環己基—（7H-吡咯並〔2，3 — d〕嚼陡一 4 —基）一胺基〕—甲基} 環己酉学 2—(環己胺基）甲基環己醇。LRMS : 329。實例4 2 ' ⑶:.i 2 ( R ) — {〔環己·'基」（7H -吡咯並〔2，3 — d〕喃啶一 4 一基）一胺基〕一甲基}環己醇 2 —（環己胺基）甲基環己醇。LRMS : 329。實例4 3 (2 —乙基—環戊基）—甲基—（7H — d比咯並〔2，3 一 d〕嘧啶一 4 —基）一胺 (2 —乙基環戊基）甲胺。LRMS : 287。實例4 4 環壬基一甲基一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基）一胺環壬基甲胺。LRMS : 273。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ n MmmmMm emmmw ai-i tm§ it 一 1· I l 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 505646 A7 _B7五、發明說明（56 ) 實例4 5 甲基一（7H-吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一 2，4，4 一三甲基一環戊基）一胺甲基—（2，4，4 —三甲基環戊基）胺。LRMS 2 5 9° 實例4 (3 -乙基環戊基）一.甲基一（7Η -吡咯並〔2，3 d〕嘧啶—4 一基）一胺 3 —乙基環戊基）甲胺。LRMS : 4 實例4 7 (2，5 —二甲基—環己基）一甲基一（7H —吡咯並 2，3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺 (2 ，5 —二甲基環己基）甲胺。LRMS : 25 先閱讀背 © 之注意事項再填本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印f 實例4 8 (3 ，4 —二甲基—環己基）—甲基一（7 Η —吡咯並〔 2，3 — d Ί嘧啶—4 —基）—胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 χ 297公釐） -59- 505646 A7 B7_五、發明說明（57) (3 ，4 —二甲基環己基）甲胺。LRMS : 259 經濟部智慧財產局員工消費合作社印繁實例4 9 (4 一異丙基一環己基）一甲基一（7H —吡咯並〔2， 3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺 (4 一異丙基環己基）甲胺。LRMS : 273。實例5〇 (十氫萘—1—基）一甲基一（7H — 〇比略並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺 (十氫萘—1—基）甲胺。LRMS : 285。實例5 1 (2，2 —二甲基一環己基）—甲基一（7H —吡略並〔 2，3 - d〕嚼π定一 4 —基）一胺 (2 ，2 —二甲基環己基）甲胺。LRMS : 259 實例5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -60- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------：經濟部智慧財產局員工消費合作社印f 505646 A7 B7_ 五、發明說明（58) (2 —異丙基一 5 —甲基一環己基）一甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嚼π定—4 —基）—胺 (2 —異丙基一5 —甲基環己基）甲胺。LRMS : 2 8 7。實例5 3 甲基一（3 —甲基一環戊基）一（7H-吡咯並〔2，3 一 d〕嚼口定—4 —基）一胺甲基—（3 —甲基一環戊基）胺。LRMS : 231 〇實例5 4 (1—苯甲基一六氫吡啶一4 —基）一甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺 (1—苯甲基六氣吼π定一4 —基）甲胺。LRMS ·· 3 2 2° 實例5 5 (4 —第三丁基—環己基）一甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基）—胺 (4 一第三丁基環己基）甲胺。LRMS : 2 8 7。 --------------------訂---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .61 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 B7__ 五、發明說明（59) 實例5 6 — 1—基一甲基一（7H —卩比口各並〔2 ， 3 — d〕喃n定 —4 一基）一胺節一1—基一甲胺。LRMS : 265 。實例5 7 (4 一乙基一環己基）一甲基一（7H —吡咯並〔2，3 —d〕嚼π定—4 —基）—胺 (4 —乙基一環己基）甲胺。LRMS : 259。實例5 8 甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基）一 (1，2，3，4 —四氣萘一 2 —基）—胺甲基一（1 ，2 ，3 ，4 —四氣蔡一 2 —基）甲胺。 L R M S : 2 7 9。實例5 9 二環〔3 . 2 . 1〕辛—2 —基—甲基—（7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）一胺二環〔3 . 2 . 1〕辛—2 —基—甲胺◦ LRMS : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） -62- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

505646 A7 _B7___ 五、發明說明（60) 2 5 7。實例6〇甲基一（八氫一 4，7 —伸甲基一茚一5 —基）一（7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺甲基一（八氫一 4，7 —伸甲基一茚一5 —基）甲胺。L R M S : 2 8 3。實例6 1 二環〔2 . 2 . 1〕庚一 2 —基—甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺二環〔2 · 2 · 1〕庚—2 —基一甲胺。LRMS : 2 4 3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6例經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

基 I 1-1- 4卩 0 I氯 I 5 /(V 2 \_f並咯批 - Η 7 /(V I基甲胺 I \)/基 I 4 I啶嘧 /—\ d - 3 4卩-氯- 5 3 6例實 9 9 2 S Μ R L ο 安 βμ^ 甲基 -63· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505646 A7 B7_ 五、發明說明（61 ) 金剛烷一 2 —基一甲基—（7 Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 金剛烷一2 —基—甲胺。LRMS : 283。實例6 4 (十氫萘一 2 —基）—甲基—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺 (十氫萘一2 —基）甲胺。LRMS : 285。實例6 5 (3 ，5 —二甲基一環己基）一甲基—（7H —吡咯並〔 2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺 (3 ，5 —二甲基環己基）甲胺。LRMS : 259 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例6 6 二環〔3 . 3 . 1〕壬一 9 —基一甲基一（7H —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）—胺二環〔3 · 3 · 1〕壬—9 —基一甲胺。LRMS : 2 7卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐） _ _ 505646 A7 B7 五、發明說明（62) 實例6 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1—異丙基-4 —甲基一二環〔3 · 1 · 0〕己一3 — 基）一甲基—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 — 基）一胺 (1一異丙基一4一甲基一二環〔3·1·0〕己一 3 —基）一甲胺。LRMS:285。實例6 8 環丁基一甲基一（7H —吡咯並〔2，3_d〕嘧啶一 4 一基）—胺環丁基甲胺。LRMS : 203。實例6 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2，2—二甲基一環戊基）一甲基—（7H —吡咯並〔 2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）—胺 (2，2 —二甲基環戊基）甲胺。LRMS : 245 〇實例7〇 4 —〔甲基—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d ]嘧啶一4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .65 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 _B7_ 五、發明說明（63) 基）-胺基〕-環己烷羧酸乙酯 4 一〔甲胺基〕環己烷羧酸。L R M S : 3 0 3。實例7 1 (2 —異丙基一 5 —甲基一環己基）一甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺 (2 —異丙基一 5 —甲基一環己基）一甲胺。 L R M S : 2 8 7。實例7 2 (3 ，3 —二甲基一環己基）一甲基一（7Η —吡咯並〔 2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺 (3 ，3 —二甲基環己基）甲胺。LRMS : 259 〇實例7 3 1 ( S )—〔環己基—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧 π定—4 一基）一胺基〕丙-2 -酉早 1 一〔環己胺基〕丙—2 —醇。L R M S : 2 7 5.4。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 66 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 _B7_ 五、發明說明（64) 實例7 4 1 (R)—〔環己基—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕丙一 2 -醇 1—〔環己胺基〕丙—2 -醇。1^111^3: 2 7 5.4。實例7 5 3 —〔環己基—（7 Η — d比略並〔 2 ’ 3 — d〕喃u定—4 —基）—胺基〕丙—1，2 -二醇 3 —〔環己胺基〕丙—1，2 —二醇。LRMS : 2 9 1.4。實例7 6 2 —〔（十氫萘—1—基）—（7H -吡咯並〔2，3 -d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕乙醇 2 —〔（十氫萘—1_基）胺基〕乙醇。LRMS : 3 15.4。實例7 7 { 2 -〔環庚基—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂---------線* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67- 505646 A7 B7_ 五、發明說明（65 ) 4 一基）一胺基〕乙基丨胺基甲酸第三丁酯 2 —〔（環庚胺基）乙基〕胺基甲酸。L R M S : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 7 4.5。實例7 8 甲基一（3 —甲基一環己基）一（7Η —吡咯並〔2，3 一 d〕嘧啶—4 —基）—胺甲基一（3 —甲基環己基）胺。LRMS : 3 5 9.4。實例7 9 甲基一（2 —甲基一環己基）一（7H —吡咯並〔2，3 —d〕嘧啶一 4 一基）—胺甲基一（2 —甲基環己基）胺。LRMS : 3 5 9.4。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例8〇 .(2 —乙基一環己基）_甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 —基）一胺 (2 —乙基—環己基）甲胺。LRMS : 373 · 4 〇 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 B7 五、發明說明（66 ) 實例8 1 甲基一（2 —丙基一環己基）—（7H —吡咯並〔2，3 —d〕嚼D定—4 —基）—胺甲基一（2 —丙基環己基）胺。LRMS : 3 8 7.4。實例8 2 (2，4 —二甲基一環己基）一甲基一（7H —吡咯並〔 2，3 — d〕嚼π定一 4 —基）一胺 (2，4 一二甲基環己基）甲胺。LRMS : 3 7 3.4。實例8 3 甲基—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）— (2，5，5 —三甲基—環己基）一胺甲基—（2 ，5 ，5 —三甲基環己基）胺。LRMS :3 8 7 · 4。實例8 4 甲基—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505646 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明說明$7 ) ，2，5 ，5 —四甲基一環己基）一胺甲基—（2 ，2 ，5，5 —四甲基環己基）胺。 L R M S : 4 0 1。 ^_例 8 5 擐Η基一甲基一（6 —苯基一 7 Η —吡咯並〔2，3 — d_ Ί嘧啶—4 一某）一胺環己基甲胺。 1法i 7 -苯磺醯基一 4 一氱—7H —吡咯並〔2，3 - d〕嘧氮氣下，於經火焰乾燥之燒瓶中’將7 8 0 m g 6〇％氫化鈉（19.51^11!1〇1，礦油）加入3〇111乙二甲基甲醯胺（D M F )中，然後冷卻至〇 °C。於5分鐘期間緩慢加入2 ·〇g ( 1 3 · 0 m m〇1 ) 4 一氯一 7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶之D M F溶液。攪拌 1〇分鐘後氫氣（H2)停止產生。加入苯磺醯氯（ί . 7 m L / 1 3 m m ο 1 )，溫熱至室溫並攪拌1小時。加入水，濾出析出物，真空乾燥得出3 · 4 g ( 8 9 % )晶狀固體之標題化合物，m p 1 6 3 — 1 6 7 °C。本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)y\4規格（2]〇χ297公釐） -70- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 505646 A7 B7 五、發明說明鉍)

ΆΜ D —二黃醒基—4 —氯—6 一苯基—7 H —卩比略並啶氮氣下，於經火焰乾燥之燒瓶中，將0 · 5 3 m L ( 3 · 7 9mmo 1 )二異丙胺溶於5mL四氫呋喃（ THF)中，然後冷卻至一 78°C。加入正丁基鋰（ 3 · 7 5 m m ο 1 ，2 . 5 Μ己烷溶液），冷卻至0 t：並攪拌1 0分鐘。將反應混合物再次冷卻至一 7 8 °C，1 0 分鐘期間內加入1 · 〇 g ( 3 · 4 0 m m ο 1 )方法C產物之T H F ( 1 〇 m L )溶液，於一 7 8 °C攪拌1小時，其間加入 8 . 2mL (4 · l〇mmo 1) 〇 · 5M氯化鋅之T H F溶液，然後於室溫下攪拌1小時。加入碘基苯 (0 · 46mL/4 · llmmo 1)與 197mg 四（三苯膦）鈀之T H F ( 2 m L )懸浮液。所得混合物回流攪拌3小時，冷卻至室溫，然後分布於二氯甲烷與水中。水層以1 N H C 1酸化，二氯甲烷萃取兩次。合倂二氯請先閱讀背 δ 之注意事項再填本頁 I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製層燥 ο 院乾 7 ffl— N)/ 3 E 法方 4 氯〇 S : gS MM (R 鎂 L 酸。硫物，合洗化淸題水標鹽出。與得 } 1 縮 2 C 濃 + Η 空 Μ 真C Ν 後 2 10 7 以過 3 啶嘧 d- 3 2 \_i 並略吼- Η 7- 基苯- 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -71 - 505646 A7 -----B7 _ 五、發明說明〇9 ) 將方法D產物溶於1 〇 m L T H F中，於此溶液中加入5 · 〇 m L甲醇與1 · 〇 g N a〇Η。反應混合物攪拌1 5分鐘後真空濃縮，然後分布於飽和氯化銨（ Ν Η 4 c 1 )水溶液與乙酸乙酯中。水層以乙酸乙酯萃取兩次。合倂乙酸乙酯層，以鹽水淸洗，M g S〇4乾燥，過濾後真空濃縮。粗產物以矽膠層析純化（1 : 5乙酸乙酯/ 己烷沖提）得出淺黃色固體之標題化合物（0 · 5 9 g， 76%) ，mpl45°C (分解）CLRMS:230， 2 3 2 ( Μ + 2 )。 S己基一甲基一（6 —苯基一 7 Η 一 d比咯並〔2 嘧啶—4 一基）胺令方法E產物（5〇mg/〇 · 218mmo 1)與〇 . 1 2 m L N -甲基環己胺（〇 · 920mmo 1) 如方法B般反應。反應混合物真空濃縮後加入甲醇，過濾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· tmmmm 1 n n n ϋ n」0、I 1 ϋ i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 §m 7 Γν 物合化題標之澧固色黃出得物出析得所 ο 1± % RΜ Ν Η C D C Ζ ΗΜ ο ο 4 \)/ XMy \)/ Η Η Η 14 5mmm /(V /(V κίν 5 6 0 2 6 9 • ·· 1—_ τ—II - _ _ 8 7 5 14 7 Γ b /(V 7 4 4 \)y Η 3 5 /ι\ ο 3 3 δ \)y Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -72 - 505646 A7 B7_ 五、發明說明（70)

6.79(s，lH) ，7.32 — 了 .36( m，lH )，7.47 — 7.51 (m，2H)， 7.77(d，2H，J = 7.9，Hz)， 8 · 3 3 ( s，1 Η )， LRMS : 307 (M+l) 類似實例8 5所述方法，製成實例8 6之標題化合物〇實例8 6 (lH — D引d朵一 5 —基）—(6 —苯基一7H[ — d比略並〔 2 ’ 3 - d〕嚼π定—4 —基）—胺 1 Η —吲哚胺。L R M S : 3 2 6 · 4。實例8 7 環己基一甲基一（6 —甲基一7Η-吡咯並〔2，3_d 〕嚼II定—4 一基）—胺環己基甲胺。

方法G 7 —苯礦酿基一 4 —氯—6 -甲基—7H —卩比略並〔2，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） „ 73 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 _ B7 五、發明說明ο ) ]嘧啶

氮氣下，於經火焰乾燥之燒瓶中，置入0 · 5 7 m L (4 . 〇7mmo 1 )二異丙胺與 5 · OmL 無水 THF ’然後冷卻至一 7 8 °C。加入1 . 6 3 m L正丁基鋰（ 4 ·〇8 m m〇1 ，2 · 5 Μ己烷溶液），冷卻至0 °C並攪拌1 0分鐘。將反應混合物再次冷卻至一 7 8。(：，1 0 分鐘期間內加入1 · 0 g ( 3 · 4 0 m m ο 1 )方法C粗產物之無水T H F ( 1 〇 m L )溶液。所得混合物攪拌1 小時’其間加入〇 · 28m.L (4 · 50mmo 1 )碘基甲烷。反應混合物攪拌2小時，以N Η 4 C 1飽和溶液中斷反應，溫熱至室溫。混合物攪拌5分鐘，以水稀釋，然後以乙酸乙酯萃取三次。合倂萃取液，以鹽水淸洗， M g S〇4乾燥，過濾後真空濃縮得出標題化合物。 LRMS:308，310(M+2)。方法Η 生二氧二二6 —甲基一 7Η —吡咯並〔2，3 — d]嘧啶方法G產物如方法e般去保護。粗產物以己烷與二氯甲院碾製而純化得出黃色固體之標題化合物（2 5 〇 m g ’ 44%) 〇ηιρ205 (C (分解）°LRMS : 168，17〇（M+2)。

方法I 本紙適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公爱） -74- --------------------^ . I-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 ---B7 五、發明說明b ) — ( 6 ——.甲基一一吡咯並〔2，3 — d 一基）胺卞方法Η產物（50mg/〇 · 298 inmo 1)與 lOOmg (〇·883mmm〇1)N-甲基環己胺如方法B般反應。反應混合物如方法B般單離純化，但將乙醚換成乙酸乙酯。得出白色固體之標題化合物（4 2 m g ’58%) Dmp221°C (分解） H NMR(400MHz，CDCl3) 5: 1.15-1.25(m，lH)， 1.43 — 1.62(m，4H)， 1.73(brs，lH，J = 13.7，Hz)， 1·82- 1.9〇（m，4H)， 2.41(d，3H，J=〇.8，Hz)， 3.2l(s，3H) ，4.63(brs，lH)， 6.2〇（s，lH) ，8.22(s，lH)， l〇.l(brs，lH)， LRMS ： 245 (M+l) 類似實例8 7所述方法，製成實例8 8之標題化合物〇實例8 8 環己基一（6 —甲基一7 Η —吡咯並〔2，3二dj π定本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） -75 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 B7___ 五、發明說明幻 ) —4 一基）—胺環己胺。L R M S : 2 3 1 . 3。實例8 9

4 一環己氧基一 7 Η —吡略並〔2，3 — d〕嘧啶方法L 7 -苯甲基一 4 一氯一 7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶於攪拌.中之4 —氯—7H -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（25〇mg/l · 63mmo 1)的 DMF (12 mL)溶液中加入676mg (4 · 89mmo 1)碳酸鉀，然後令所得混合物於室溫攪拌2 0分鐘。加入苯甲基氯（31〇mg/2.45mmol)，於室溫攪拌24 小時後過濾濃縮。殘留物以矽膠層析純化（3 : 1己烷/ 乙酸乙酯沖提）得出標題化合物（3 1 8 m g，8 0 % ) °LRMS:244.1 (M+1) 方法Μ 7 —苯甲基一4 —環己氧基—7Η —吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶氮氣下，於經火焰乾燥之燒瓶中，置入84mg ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（2]ϋ X 297公釐） .76 - . --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 Α7 --- Β7 五、發明說明h ) 2 · 1 0 m m ◦ 1 ) 6 0 %氫化鈉於礦油中以及3 · 0 m L 丁 H F，然後冷卻至〇 °C。加入環己醇（ ◦ · l8mL/l · 70mmo 1)並攪拌5分鐘。加入 iOSnig (〇· 419mmo 1)方法 L 產物之 THF (1 · 0 m L )溶液。所得混合物攪拌3小時，冷卻至室溫’以2 N H C 1中和至ρ Η 1，然後真空濃縮。殘留物於乙酸乙酯中漿化，過濾後真空濃縮得出油狀標題化合物（76mg，59%) °LRMS : 308 (M+1) 〇方法i ijzA己氧基—7H —吡咯並〔2，3 — 將33mg (1 · 43mmo 1)鈉金屬加入 —7 8 °C液態氨（6 · 0 m L )中，令所成深藍色溶液於 —7 8°C攪拌1 0分鐘。於5分鐘期間逐滴加入7 5mg

(〇· 244mmo 1)方法Μ產物之乙醚（3 · 〇mL )溶液。所得溶液於一 7 8 °C攪拌1小時，加入5 〇〇 m g氯化銨固體而中斷反應。室溫蒸乾，殘留固體以2 5 m L乙酸乙酯（含1 m L乙酸）碾製1小時。過濾後真空濃縮得出粗產物，以製備用薄層層析純化（矽膠；2 : 1 乙酸乙酯/己烷）得出5 m g標題化合物。 1 H NMR(400MHz，CDC13)5: 1 · 2 7 — 1 3 5 ( m，6 Η )，本紙張&度適用中國國家標準（CNSM4規格（2]〇χ297公釐） -77- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印梁 505646 A7 ______ B7 五、發明說明作） 1.62 — 1.67 (m，4H)， 5·3〇-5·36(ηι，1Η)， 6.55(d，lH，J = 3.2，Hz)， 7.11(d，lH，J = 3.2，Hz)， 8.37(brs，lH)， LRMS：218.2(M+1) 實例9〇方法〇 4 一環己硫基一 7 H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶

於 l〇〇mg (〇 · 651mmo 1) 4 —氯一 7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶之T H F ( 3 · 0 m L )溶液中加入〇· 10mL (〇 · 818mmo 1)環己基硫醇與l〇〇mg (〇 · 847mmo 1) 95%第三丁醇鉀，所成溶液加熱回流3 · 5小時。冷卻至室溫，以2 N H C 1中和至ρ Η 1，然後真空濃縮。令殘留物分布於乙酸乙酯與1 N H C 1 。水層以乙酸乙酯萃取，合倂乙酸乙酯層，以鹽水淸洗，M g S〇4乾燥，過濾後真空濃縮。粗產物以矽膠層析純化（1 : 3乙酸乙酯/己烷沖提）得出白色固體之標題化合物（3 4 m g，2 2 % )。 Μ ρ 1 6 2 — 1 6 3 t： 3 H NMR ( 4 00MHz) d ：本紙张尺度適用中0國家標準（CNS)yy規格（2]0X297公釐） -78 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明說明作) ， + )M 64940HHHC 00 CO D^ r-H CXI 1± r-H r—I • · _ · 0 y my 1 1 1 2 4 d d s 2 I I I I - (((: 2 5 5 2 8 0 9 Is oo 4 7 >—I >—I LO i—I CDM *··♦♦··· l± I—i ϊ—/ C\J 00 i—^ /l\ /l\ /(\ /l\ r\ \ϊ/ Η 一—I XJ N)/ s z z Γ Η H b ， rs rs ， /#{\ \)/ \1/ \ly Nn/ NMy LO nw J1 Jl ΤΊ_ Jl T1 ΤΓ rr _U1 _h- . . . 15221330 1 f y 1 f ^ ^ I—ImmmmmJJ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Di-h M六 - 4 I I 5 2 \—/並咯哦 I Η 7 一 I基i 3 '--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

方法R 4，5 —二氯—7 Η —吡略_並〔2，3二d〕—唆啶於經火焰乾燥之燒瓶中，將4 一氯一 7 Η -吼咯並〔 2 ，3 — d〕嘧啶（1 5 4 m g / 1 · 0 m m ο 1 )懸浮於6·OmL無水二氯甲烷中，一次加入N—氯丁二醯亞胺（1 4 7 m g，1 · 1 m m ο 1 )。令所得混合物於室溫攪拌1 8小時，然後於減壓下移去溶劑。殘留物以水碾製，過濾而單離出1 3 7 m g ( 7 2 % )灰色固體之標題本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 x 297公釐） -79- 505646 A7 ___B7 _ 五、發明說明) 化合物，mp 224 — 227 (C (分解）°LRMS :1 8 8 ( Μ + 1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

方法S 1 一氯一 4 一六氫吡啶—1 一基一 7Η —吡咯並〔2，3 —d〕嘧π定令方法R產物（5 7 m g / 〇 · 3 m m ο 1 )懸浮於 3 · 0 m L第三丁醇，於此溶液中加入六氫吡啶（9 〇 // L，〇 · 9 m m ο 1 )，然後加熱回流1小诗。冷卻至室溫，加入水（4 · 0 m L )。以1 N H C 1調整至 PHI，然後以乙醚淸洗。移去水層，以2Ν N a Ο Η 調整至pHl 2。然後以二氯甲烷萃取（2x 1 5mL) ，合倂有機層，以水與鹽水淸洗，M g S〇4乾燥。蒸去溶劑得出4 5 m g黃色固體，以矽膠層析純化（3 : 1乙酸乙酯/己烷）23mg (32%)得出淺黃色固體之標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ρ Μ ο 7 1 4 7 Η C 4 I (7617 . . ) οο 1 3 S 2 I - (: 7 5 〇 S 6 6 1 Μ . . . R τ-Η οο VI _—^ Η R Μ Ν OC 2 7 C D C Ζ Η Μ ο ο Μ m m 8 S ，， /,ν \)/ \jy ~_ Η Η 3 6 4 · Η 本紙张尺度適用中國國家標準（CRSM〗规格（2]ϋ X 297公釐） _ 8〇 - 505646 A7 _B7_ 五、發明說明阼）類似實例9 1所述方法，製成實例9 2 — 9 4之標題化合物。實例9 2 (5 -氯—7H — d比略並〔2，3 - d〕喃D定—4 —基）一（3 —乙烯苯基）—胺 3 -乙烯基苯基胺。熔點：2 5 0 °C。實例9 3 (5 -氯—7H — d比略並〔2，3 - d〕喃D定—4 —基） —環庚基—甲基—胺環庚基—甲胺。熔點：152 — 153 °C; LRMS :2 7 9.8° 實例9 4 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基 I 4- 啶嘧 i—\ d 一 3| 2 5 / 並咯I 吼 I Η 7- 氯| I 5

胺一基甲 I 基辛環I 點熔〇胺甲。 _ 8 基 · 辛 3 環 9 2 SΜ R L OC 3 5 1—Η- 1± 5 5 9 例實本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]ϋ X 297公釐） _ 81 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505646 A7 ____B7 五、發明說明扣) i 苹—基二4 —六氫吡啶一 1 —基一 7 Η —吡咯並〔2， —3 - d〕屬啶方法τ -5_~.湊.- 4 -氯—7H - 口比咯並〔2 ’ 3 — d〕嚼 π定 4 一氯一7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（3 0 g /〇· 〇2mo 1)溶於7 5mL氯仿中，攪拌中加入N 一溴丁二醯亞胺（3.5g，〇.〇2mol)，令所得混合物回流1小時。冷卻至室溫，過濾出析出物，減壓下乾燥得出4 · 1 g ( 8 9 % )標題化合物。 1 H NMR (400MHz，CDC13) 5 : 7 .93 (d5 1Η» J = 2- 8,Hz)， 8 · 6 Ο ( s，1 Η )

方法U 7 —苯磺醯基—5 —溴一 4 一氯一 7H —吡咯並〔 —d〕口密d定於〇t：的方法T產物（4 · 1 g / 0 · 0 1 8 πι 〇 1 )之DMF (15mL)淤漿中加入1 · Og ( 〇· 0 2 5 m ο 1 ) 6 0 %氫化鈉於礦油中，然後令所得混合物於0 T：攪拌1 5分鐘。加入苯磺醯氯（3 · 2 g / --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]ϋχ 297公釐） -82- 505646 A7 B7__ 五、發明說明$〇 ) 0 * 0 1 8 ^ 〇 1 )，混合物溫熱至室溫並且攪拌2小時。加入水（1 5 m L )，過濾出所得固體，真空乾燥得出 5 · 9 g ( 8 9 % )標題化合物。方法上 — 5 二溴—4 —六氣吡啶一 1 —基一 7H — 2 ，3 — d〕嘧啶令方法U產物（2 · Og/5 · 37mmo 1)與六氫吼11 疋（1 · lg，13 · 4mmo 1)於 10mL 第三丁醇中在6 0 ( C加熱攪拌2小時。冷卻至室溫後，分布於二氯甲烷（2 5mL)與水（2 5mL)中。二氯甲烷層以硫酸鈉（N a 2 S〇4 )乾燥，真空濃縮至乾得出 2 · 2 g ( 9 7 % )標題化合物。 1 H NMR (4〇〇MHz ，CDC1s) 5: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

+ z ， c M H t o ( ，，’ /OAW V» o 1 . · H H · 6 8 o 6 4 2 · I 2 ，， || 7 7 4 mmJ ， 1 ，， c c ， } ) 7 2 7 H H 8 H . 7— LO 00 r—< ， j—I CV1 . . J 5 \ly - CM 1 3 t s z s 4 I - ( ( H ( : 3 4 3 0 ， 3S 6 5 5 6 o 4 M • . . . . .R 1 3 7 7 2 8 L m /(\ ------------—------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) w法一方一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（2】ϋ X 297公釐） -83- Η 2 I 一 ) J Η 505646 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明$1 ) —苯基—4 —六氫吡啶—1 一基一 7H —吡咯亦r ? 3 — d〕嚼d定於方法 V 產物（l〇〇mg/〇 · 237mmo 1 )溶於1 · 0 m L二噁烷之攪拌溶液中，加入3 2 m g ( 〇· 26 1mmo 1)苯基硼酸與 75mg (〇 · 3 56 mmo 1 )磷酸三鉀，然後加入7mg (〇 · 006 m m ο 1 )四（三苯膦）鈀。所得混合物以氮氣去氣，於 1〇0 °C攪拌4 8小時。冷卻至室溫，加入5 〇 m g N a Ο Η，然後於室溫再攪拌1小時。所得混合物分布於二氯甲烷與水中，二氯甲烷層以M g S〇4乾燥，真空下濃縮至乾。粗產物以矽膠層析純化（2 : 1乙酸乙酯/己烷 )得出1 3 m g ( 2 0 % )標題化合物。 1 H NMR(400MHz，CDC13)5: 1.33-1.34(m，4H)， 1 .43-1 .44 (m，2H)， 3.26 — 3.28(m，4H)， 7 · 1 2 ( s，1 Η )， 7.27(t，lH，J = 7.2，Hz)， 7 . 3 8 ( t，2H，J=8.〇，Hz)， 7.45(d，2H，J=〇.8，Hz)， 8 · 4 2 ( s，1 H )， LRMS：279.2(M+1) 類似實例9 5所述方法，製成實例9 6 — 9 9之標題本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A<1規格（2]〇χ 297公爱） -84- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505646 A7 _B7_ 五、發明說明（82) 化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 6 環己基一甲基一（5 —苯基一 7H —吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶一 4 —基）一胺環己基甲胺。熔點：2 0 0 t： ; L R M S : 3 0 7.4。實例9 7 環己基—〔5 — (4 -氟苯基）一 7Η —吡咯並〔2，3 一 d〕嘧啶—4 一基）一甲基一胺環己基甲胺。熔點：2 2 0 °C ; L R M S : 3 2 5.4。實例9 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製環 2 2 庚 2 基 I Η 7 I 基苯- 5 2 N_i 並略 5 ο 3 環 9 9 例 3 2 d 2 胺- \1/ 基 I 4 I 啶嘧 S Μ R L ο 胺甲 I 基 I 2 I 庚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） _ - 505646 A7 B7_______ 五、發明說明幻) ί 5 — ( 3 —氯苯基）—7H —吡咯並 ί 2，3 二啶一 4 一基）一環己基一甲基一胺環己基甲胺。LRMS:455.9。實例1〇〇

方法X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將拌中之甲腈（ J. Am. 成）的加熱回乙醚（ (10 7，過 (42 Μ ρ 1 Η 1 . 7 3 . 7 六氫吼 π定（59//L/0 · 6〇mmo 加入攪 4 一氯一 7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 1 2 54mg/〇 . 3mmo Chem. Soc.,1 9 6 9 ，9 第三丁醇（3 · 0 m L )懸流2 · 5小時，冷卻至室溫 2〇m L )稀釋。此溶液以 m L )，合倂水層，以2 N 濾收集析出物，水洗後減壓 % )無色固體之標題化合物 )(依 Townsend 等 .，2 1 0 2，之方法浮液中。令所得混後移至分液漏斗中 1N HC1萃取 N a〇Η將ρ H 下乾燥’得出人，製合物，以調 I 訂線 9 m 2 爲 g 0 9-2

°C NMR (400MHz)(丙酮一 d 2 — 1 . 7 4 ( m，6 Η )， 2 — 3 · 7 9 ( m，4 Η )， 1 —六氫吡啶一 1—基一7H —吡咯並〔2，3 ^^丄嚼 2 啶一 5 —甲腈 505646 A7 B7 五、發明說明（84 ) 8.12(s，lH) ，8.29(s，lH)， LRMS ： 228 (M+l)

方法Y 4 —氯—5 -碘—7Η-吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶 4 —氯—7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（30g /0 · 02mo 1)溶於8〇mL氯仿中，攪拌中加入N —碘丁二醯亞胺（4 · 5g，0 · 02mo 1)，令所得混合物回流1小時。冷卻至室溫，過濾出析出物，減壓下乾燥得出4 · 6 g ( 8 2 % )標題化合物。

方法Z 7 -苯磺醯基—4 —氯—5 -碘—7H -吡咯並〔2，3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 陡嘧 I—\ d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 5 ， ( ) 物 1 合 + 化 Μ 題 C 標 6 成· 製 9 物 1 產 4 X : 法 S 方 Μ 由 R 述 L 所。 U\)/ 〇法%7 方 ο · 如 8 9 ， Τ g 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505646 A7 B7

五、發明說明〇5 ) 方法A A 7 -苯磺醯基—5 -碘—4 一六氫吡啶—1 —某—7Η

吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶如方法V所述由方法Z產物製成標題化合物 LRMS:469 (M+1)，329.7。方法B B 7 —苯礒醯基—4 —六氫吡啶一 1 —基一 5 —三乙砂烷基

請先閱讀背面之注意事項再董f 本 · 頁I

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乙;炔基一 7 Η — d比口各並〔2 ’ 3 — d 〕嘧π定於經火焰乾燥之燒瓶中，置入2 1 1 m g ( 〇 · 5 mm〇 1 )方法 AA 產物，1 9mg (〇 · Immo 1 ) 碘化亞銅（I)與58mg (0 · 〇5mmo 1)四（三苯膦）銷。然後加入0·14mL(1·〇mmoI): 乙胺與0 · 27mL (1 .5mm〇1)三乙梦、色舞 (溶於1 · 5 m L無水D M F中）。所得混合物於室溫擾拌3小時，然後加入5 · 0 m L水，接著以乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯萃取液以M g S〇4乾燥，然後真空_ 縮。粗產物以矽膠層析純化（7 : 1己烷/乙酸乙酯）得出標題化合物。LRMS : 481 (M+1) ，341。方法C C 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]ϋ X 297公釐） _ 88 _ ---訂--------^線 505646 A7 ^__B7_ 五、發明說明鉍 ) 5 —乙快:基一4 —六氫口比11定一1 —基一7 Η — d比d各並〔2 ，3 - d〕嘧啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法 BB 產物（194mg/〇 · 40mmo 1)溶於2·OmL無水THF中，攪拌中逐滴加入〇·4mL (〇· 4 m m ο 1 ) 1 Μ氟化四丁銨之T H F溶液，令所得混合物於室溫攪拌1 0分鐘，然後移至含1 g K〇Η 之甲醇溶液（3 . 0 m L )，再於室溫攪拌1 5分鐘，真空下濃縮。令殘留物分布於水與乙酸乙酯中，乙酸乙酯層以水與鹽水淸洗，M g S〇4乾燥，過濾後真空濃縮至乾。粗產物以矽膠層析純化（2 ·· 1乙酸乙酯/己烷）得出 7 2 m g ( 6 4 % )白色晶狀之固體標題化合物。 Μ ρ 179-181。。 1 H NMR (400MHz) ( C D C 1 3 ) d ： 1.72(brs，6H) ，3.20(s，lH)， 3.82-3.83 (m，4H)， 7.47(s，lH)，8.35(s，lH)， LRMS ： 227 (M+l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐） 50獅 0 02:07pm

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65908

Structure enz IC50 (micromoter) MW 0.0045 320,86 το 0,07275 302,42 6.98 302.34 vX} > w nO 0.2225 368.486 ά$ 1.S665 450.44 0,1915 384.411 0¾ 0,5035 274,37 0.2425 344,345 0.061 372.4 0.423666667 244.34 Cp6 1.479 288.4 /^Vs. N ^ li 0.105 356,356 I i 1,017 288 4"" 年月 g r多89·?，2ίΙ;緒充

Page 1 02：08pm From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT 118S/3 8604410435 T-832 P.03/18 F-509 65908 0.00575 284.41 0.418 436-41 1.4985 298.44 祕 c«„ D.0195 372.3S9 拆N 3.1135 400.45 (¾ 0,478 242.32 N广N CHj 0.916 316.281 ΘΑ c", 0.311 344,345 二:.0.r ό：Λ p* ^ 0.009 309.418 CH, 0.538333333 272.4 1.1665 270.38 1.445666667 286.1 ίΐ> 0 0655 316 406

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Jul-12-00 02:08pm From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT 118S/3 8604410435 T-832 P.04/18 F-569 CV乂V‘ 1,9185 373-5 0,1425 318.41 0.005333333 286,42 0J96 242.33 σ备 3.6385 306.41 3?^ η 0.409 357.547 nf 0.002 327.436 0.170333333 343,47 备' 1.074 359475 0¾ 1,3085 256.34 4 ρ广 0.1095 314,43 初. Q.1395 386.427 0522 318.44 ώ-Γ i

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From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT 118S/3 8604410435 T-832 P.05/18 F-569 rV〜 0.1425 359.51$ 03 Γ* 2.554 255^2 0,2285 372.389 1.243 230.32 α；^ ¢0 0.214333333 272.4 2.367 314-43 0,122 284.4 Ά: ~1 % 1.525 282.3$ a 0,041 368.448 《Λ 0.1465 316.406 ^c"〇 r- Pi 0.3645 371.574 0.33S5 372.389 σώ 2.481 1 i_ 450 44

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From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT 118S/3 8604410435 T-832 P.06/18 F-569 65908 0,5375 374.372 0,281 358.372 0.5795 284.4 2,870333333 280.33 9i 0.3345 357.647 0.009 300,45 ^ — 0.68325 314.43 π.·.η 丫 Cl% ί^τ Q.104666667 301.438 0.062 258.37 0,353333333 228.3 二XV 0.0165 315 422 f ! ! 387.53^ 2^5' 0418 α$ 2.0355 434 44 I !__

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Jul-12-00 02:08pm From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT 118S/3 8604410435 65908 T-832 P.07/18 F-5S9 cS° iH 1.2955 230.31 广 0 077857143 287.411 0 479333333 230.32 i- 0.916 431.4 承' 0 009333333 309.41 9¾ 0-8715 328.46 π,Λπ. 0.084 386.43 όό 0.073666667 292.81 0.9855 416.409 々X) 7.3795 286.424 0 51075 244.34 丫？ °σ"χ? 1.305 I 301 4 0.489333333 \ 258.37 i

Page 6 5〇被触。2:_

From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT 118S/3 8604410435 T-832 P.08/18 F-569 65908 0 173 373.5 4.858666667 244.34 σ4 7.03 445.42 —.0.227 372.518 6.057 、 306,41 咚、A σ> 5 525 …284-4 % ^ yVw 0.973666667 270.38 to 0.1365 358.372 0.107 398438 0.162 2721 πΊ‘ 1.6755 270.38 0.141 401.557 w l v> vX> 1 231 3D3

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JuT-12-00 02：09pm From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT 118S/3 8604410435 T-832 P.09/18 F-569 65908

Qx> 0 246 258.37 n^cr^ 2.087 288.352 n•、厂 0.116 398 438 C' j♦-C«· d> 2,0375 324,46 ·. · vmvw Mm 258.36 0,1215 H 0.879 256.35 0.49625 244.34 时 1 0.065 1 ! 358,37 ^rCr^ 〜c 0 517 386.427 0,8025 386,43 n.c-r^- Cn· 0018 300.54 O n^n 0 2025 230.32 1 ά ' 2 542 J 404.52

PageS _儀丨隱隱画咖麵· 65908 T-832 P.10/18 F-569 0.1655 396.422 -vt> Cii C 0 0202 302.41 0.356333333 287,368 CQ ά> 1.310333333 260.33 r«=^N 0 437666667 244.34 CO 0 521333333 260.34 C '' | ! 0.6885 t I 448,43 t fi ^ 0.010036036 284.41 〆：t :x _ 0 063666667 432.57 ^ 2 688333333 244.34 ¢0 u Q.0Q35 311.433 ό:>" η* ^ 0 027333333 288 396 .… ·… .—· 一 iV^ T 、人 Ν’ ^ 0.05 327.433

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Jul-12-00 02：09pm From-PHZER INC PATENT DEPARTMENT Π8S/3 8604410435 T-832 P.11/18 65908 i^rr^ 0.108 372.518 a， 0.453 246.32 3 953 328.46 aS:?· 5 818666667 301.44 卞. 0.3635 371.53 0.422333333 288.4 0.044 286 38 4。卜 cn4 1.101666667 1 258.37 £ 0.0885 343476 ^：V> cL ^ N Q.00425 284.4 你‘ 1.8305 412.808 > h ^nv i x> ^r· 0.094 I I 357,503 I 0 2635 304.4^"

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Cb 0-4345 244.34 0.4215 372.399 Λ> V 一 0.0155 356.472 ¢: Χχ> 0 1455 329,449 CO·人 & 0 329 301.395 <χ> 0 138 288.4 ^ C.. 0.0325 329,45 :維 0.205 I 372.399 执 ’ 0.415 358.372 & '0454333333 216.29 0.1095 285.4 >- 0 1975 401.557 雜 0 434 378 363

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From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT 118S/3 8604410435 T-832 P.13/18 F-509 65908 & "1 0 56825 » 244.34 0 1375 358 37 # ， . 0 158 1 i 1 258 37' 收.: 0.012666667 ； ;286 38 厂r、 Q 563333333 290 37 ά> ΎΤ 0 0528 397.447 无 I 4.25 I 454.86 0.085 370.384 0.0615 372 4 HjC .一一 0 714 284 41 % 0 739 230.2 i :/^0 0 2395 1 ! 372 399' -V人· · r\C · >、· w、 ? - a a. CQ° 0.285181818 301.395

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From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT I18S/3 8604410435 T-832 P.16/18 F-569 65908 r， ; On.- ; Vx> 0.047 ί 315 422 -r- •w·， :X〜 1.841 390 49 1 2395 202.26 V ^ I > O f 1 M 〇 ’ 0.4415 I 387 529 q 6λ n 1 014 188.25 0 3455 ) 420.41"" ι)χ> 。丫 0.043 359.432 0.1935 266 77 σ力 I 二::〇、广 ί 丨 0 0304 I 368.486 0 175 359.519 少rCO M,C ! 0.3855 \ 398.438 〜々5c 0.1865 I 302 41 ! Q ά> 2 207666667 I l I 216.3

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JuΗ2-00 02:1 0pm From-PFIZER INC PATENT DEPARTMENT Π8S/3 8604410435 T-832 P.18/18 65908 饮 ! 0.1158 244.34 Ok〜^ *0 0.302 274.37 ¢0 8.863 387.41 r. 丫 X. TX> 0.3155 400.572 n.cp 0.0488 433 499

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Claims

5霸％，正補无 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍附件A 第88 1 09926號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國9 1年7月25日修正 1 . 一種如下式之化合物， R1 〇2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或其藥學可接受鹽；其中 R 1爲如下式之基團 R5R4\N/(CH2)y X 其中y爲0，1或2 ; R4係（Cl— C6)院基或（C2 — C6)傭基，其中之烷基與烯基任意被羥基或（c i - C 4 )烷氧基所取代；或者R 4爲（C 3 — C i。）環烷基； R 5係爲（C 3 - C i Q )環烷基，其中環烷基任意被一至五個（C i 一 C 6 )烷基取代，或R5爲如下式之基團

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505646 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍其中W爲〇，1或2 ; X爲2或3 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或R1爲OR9或S (〇）qR9定義，其中R9爲（ C 3 — C 6 )環烷基，Q爲〇，1或2 ; R2與R3各選自氫，（Ci — C6)烷基， (C2— C6)燒基’ （C 2—C6)快基’鹵素，氰基’以及苯基（此苯基可任意被鹵素取代）。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1爲 N R 4 R 5 〇 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4爲 (Ci— C6)烷基或（C2 - C6)烯基，其中之烷基與燒基任意被羥基所取代；或者R 4爲（C 3 - C i 〇 )環烷基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 5爲（ C 3 - C i。）環烷基，其中之環烷基任意被一至五個 (C 1 一 C 6 )院基取代。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2與R 3 各選自氫，鹵素，（Ci — Ce)烷基，（C2— C6)烯基，（C 2 - C 6 )炔基或苯基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其選自 2 — {4 —曱基—3—〔曱基7 Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—環己基丨—丙一 2 一醇； 2 -丨3 - 〔（ 2 —羥乙基）—（7 Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕—4 一甲基—環己基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 505646 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 } 一丙—2 -醇； 2 -〔（5 -異丙烯基一 2 -甲基一環己基）一（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 Η -吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一乙醇； (5 —異丙烯基—2 -甲基一環己基）一（7 Η -口比略並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 —基）—（2，2 ，2 —三氟乙基）胺； 2 — (4 —甲基—3 — 〔（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）一（2，2 ，2 -三氟乙基）胺基〕一環己基丨一丙一 2 -醇； 2 —丨4 —甲基—5 —〔甲基—（7H -吡咯並〔2 ，3 - d〕卩密D定—4 —基）—胺基〕一環己一 3 -傭基} 一丙—2 -醇； 2 — 〔 1 — ( 7 Η — d比略並〔2 ，3 — d〕D密 π定—4 一基）一吖丁啶一 3 -基〕—丙一 2 -醇； 2 — 〔 1 — ( 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 -基）丫丁 B定-2 -基〕-丙- 2 -酉学；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5 —氟一 7 Η -吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 — 基）一（5 —異丙烯基一 2 —甲基—環己基）一甲胺； 2 — {3 — 〔（5 —赢—7H — 口比咯並〔2，3 - d 〕嘧啶一 4 —基）一甲胺基〕—4 一甲基一環己基丨一丙 —2 —醇； (2 —乙基一 4 一異丙烯基一環戊基）一甲基一（ 7 Η -吡略並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）一胺；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 505646 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 — { 3 —乙基—4 —〔（甲基—（7 Η —吡咯並〔 2 ，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一環戊基丨一丙一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —醇； 2 — { 3 —乙基—4 — 〔（2 —羥乙基）—（7H — 吡略並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一環戊基 }—丙—2 —醇； 2 —〔（2 —乙基一 4 一異丙烯基一環戊基）一（ 7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕乙醇； (5 - （S) -異丙烯基—2 —甲基一環己基）—甲基一（7 Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺 3 —甲基一8 — ( 7 Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶 —4 —基）—8 —氮雜—二環〔3 · 2 · 1〕辛—3 —醇 2 —〔環庚基一（7 Η —吡略並〔2，3 - d〕嘧啶 —4 —基）—胺基〕乙醇； 2 —〔環辛基一（7 Η -吡略並〔2，3 - d〕嘧啶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 4 一基）—胺基〕乙醇；二環〔2 · 2 . 1〕庚—2 —.基—申基—（7 Η —吡略並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）一胺；與 4 一六氫吡啶一 1 —基—5 —間甲苯基—7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶。 · 7 . —種用於抑制蛋白質酪胺酸激酶之醫藥組成物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505646 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其包括如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學可接受鹽作爲活性成分；以及藥學可接受載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 .如申請專利範圍第7項之藥學組成物，係用於在晡乳類中，特別是人類，治療或預防選自下列之疾病或狀況：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎 ’牛皮癬，第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎 ’科隆氏疾病，’阿滋海默氏疾病，白血病及其他自體免疫疾病。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受鹽，係用於哺乳類中，包括人類，抑制蛋白質酪胺酸激酶或 Janus 激酶 3 ( J A K 3 )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 〇 .如申請專利範圍第9項之化合物，或其藥學可接受鹽，係用於哺乳類中，包括人類，治療或預防選自下列之疾病或狀況：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化’類風濕性關節炎，牛皮癖，第I型糖尿病與糖尿病倂發症’ 癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病.，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病’白血病及其他自體免疫疾病。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 -